CH629793A5 - Procede de preparation de nouveaux derives de l'oxepane. - Google Patents

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CH629793A5
CH629793A5 CH75181A CH75181A CH629793A5 CH 629793 A5 CH629793 A5 CH 629793A5 CH 75181 A CH75181 A CH 75181A CH 75181 A CH75181 A CH 75181A CH 629793 A5 CH629793 A5 CH 629793A5
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CH
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nonenyl
dimethyl
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oxo
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Ramesh Kanojia
Michael Wachter
Robert Chen
Original Assignee
Ortho Pharma Corp
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Description

L'invention a pour objet un procédé de préparation de nouveaux dérivés de l'oxépane; ces dérivés répondent aux formules:
CV„R3
(Ih)
CH3 R
,(CH2}nCH2OH
(HIB) et
Les symboles dans ces formules ont les significations suivantes:
/X
R2 represente ou X est de l'hydrogène, et Y est: de
\Y
l'hydrogène; du méthyle; un hydroxy; un alcoxy inférieur où le groupe alcoxy a une chaîne droite ou ramifiée et contient de 1 à 8 atomes de carbone; un cycloalcoxy où le groupe cycloalcoxyl contient par exemple de 3 à 6 atomes de carbone; un phénoxy; un phénoxy substitué où le substituant est par exemple un groupe nitro, halo ou alcoyle inférieur ayant de 1 à 5 atomes de carbone; un hétérocycloalkyloxy où l'hétêroatome est par exemple de l'azote, de l'oxygène ou du soufre et le groupe hétérocycloalcoyle contient par exemple de 4 à 5 atomes de carbone; un radical -OCOR' (R' est un alcoyle inférieur à chaîne droite ou ramifiée contenant de 1 à 8 atomes de carbone); un cycloalcoyle contenant par exemple de 3 à 6 atomes de carbone, un phényle, un phényle substitué où le substituant est par exemple un groupe nitro, halo, alcoyle inférieur où le groupe alcoyle contient par exemple de 1 à 5 atomes de carbone, un hydroxy, un alcoxy inférieur où le groupe alcoxy contient par exemple de 1 à 5 atomes de carbone, un aryle comme un phényle ou un phényle substitué où le substituant est par exemple un groupe nitro, halo ou alcoyle inférieur ayant de 1 à 5 atomes de carbone et un aryloxy comme phénoxy et un phénoxy substitué où le substituant est par exemple un groupe nitro, halo ou alcoyle inférieur ayant de 1 à 5 atomes de carbone, à condition qu'il n'y ait par exemple pas plus de trois substituants sur le noyau phényle en tout moment; ou bien Y est un radical nitrate -0N02 ou phosphate -0P(0)(0H)2; un thiol -SH; un alkylthio où le groupe alcoyle contient par exemple de 1 à 8 atomes de carbone; un arylthio comme un phénylthio ou un phénylthio substitué où le substituant sur le groupe phényle est par exemple tel que défini ci-dessus; un halogène; un groupe amino; un radical alkylamino où le groupe alkyle contient par exemple de 1 à 8 atomes de carbone; un dialkylamino où chaque groupe alkyle contient par exemple de 1 à 8 atomes de carbone; un arylamino comme un phénylamino ou un phénylamino substitué où 40 le substituant est par exemple tel que défini ci-dessus; les sels d'addition d'acide acceptables en pharmacie de ces groupements aminés comme des chlorhydrates ou des bromhydrates par exemple; Y peut aussi signifier un radical -OCONHR où R est de l'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur contenant de 1 à 8 atomes de carbone; 45 ou bien X est un hydroxy et Y est alors un groupe cyano; un alcoyle inférieur (à chaîne droite ou ramifiée), un alkényle inférieur ou un alkinyle inférieur où le groupe alcoyle contient de 1 à 8 atomes de carbone et les groupes alkényle et alkinyle contiennent de 2 à 8 atomes de carbone; du propadiényle; du benzyle; du benzyle so substitué où le substituant est par exemple un groupe nitro, halo ou alcoyle inférieur ayant de 1 à 5 atomes de carbone; du phényle; du phényle substitué où le substituant sur le groupe phényle est par exemple tel que défini ci-dessus;
R2 peut également signifier un groupe bivalent alcoxyimino où le 55 groupe alcoxy contient par exemple de 1 à 8 atomes de carbone; aryloxyimino comme un phényloxyimino ou un phényloxyimino substitué où le substituant sur le groupe phényle est par exemple tel que défini ci-dessus; un acyloxyimino où le groupe acyle est par exemple dérivé d'un acide alcanoïque inférieur ayant de 1 à 8 atomes 60 de carbone ou d'un acide aromatique comme l'acide benzoïque ou l'acide benzoïque substitué où le substituant est un groupe nitro, halo ou un alcoyle inférieur ayant de 1 à 5 atomes de carbone, par exemple; un groupe éthylènedioxy; éthylènedithio; éthylènethioxy; dialcoxy comme du diméthoxy, du diéthoxy, du dibutoxy et analo-65 gue; thiazolidinyle ou un alkylidène où le groupe alcoyle contient par exemple de 1 à 8 atomes de carbone;
R3 est -CHR2 où R2 a la signification déjà définie ci-dessus, ou bien R3 est un radical carboxy; -COORa où Ra est un alcoyle
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inférieur à chaîne droite ou ramifiée contenant de 1 à 8 atomes de carbone, un cycloalcoyle contenant par exemple de 3 à 6 atomes de carbone, un phényle ou un phényle substitué où le substituant sur le groupe phényle est par exemple tel que défini ci-dessus; ou R3 est un groupement -COR" où R" est un groupe amino alkylamino ou dialkylamino où le groupe alcoyle contient par exemple de 1 à 8 atomes de carbone, ou arylamino comme un benzamino ou un benzamino substitué où le substituant sur le groupe phényle est tel que défini ci-dessus; un groupe hydrazino, alkylhydrazino ou dialkyl-hydrazino où le groupe alcoyle contient de préférence de 1 à 8 atomes de carbone, un groupe arylhydrazino comme un phénylhydrazino ou un phénylhydrazino substitué où le substituant sur le groupe phényle est tel que défini ci-dessus, un arylsulfonylhydrazino comme un phénylsulfonylhydrazino par exemple, ou un phénylsulfonyl-hydrazino substitué où le substituant est tel que défini ci-dessus; un groupe cyano; et leurs sels d'ammonium, de métaux alcalin et de métaux alcalino-terreux où R3 est un carboxy;
R4 est de l'hydrogène, un méthyle ou un méthylényle;
R5 est de l'hydrogène, un hydroxy, ou -OCOR'" où R'" est un alcoyle inférieur contenant de 1 à 8 atomes de carbone;
R7 est de l'hydrogène, un radical alcoxy inférieur où le groupe alcoxy contient de 1 à 8 atomes de carbone, ou -OCOR"' où R"' est un alcoyle inférieur contenant de 1 à 8 atomes de carbone, et
R8 est -COOH et les sels d'ammonium, de métaux alcalins et de métaux alcalino-terreux; -CH2OH; cyano ou -COORa où Ra est tel que défini ci-dessus 00-C0NH2; et n est un nombre entier de 0 à 5.
Sont exclus de la formule Ih les composés où n est 0 et a et c sont insaturés, b et f sont saturés, R2 est -XY où X et Y sont de l'hydrogène et un hydroxy, R3 est -CH2OH et R4 est de l'hydrogène ainsi que les composés où n est 0, a et b sont insaturés, c et f sont saturés, Ri est un groupe oxo, R2 est -XY où X et Y sont de l'hydrogène et un hydroxy, R3 est -CH2OH, R4 est du méthyle et Rs est de l'hydrogène si le carbone à la position 3 a la configuration R et si l'orientation à la double liaison a a la configuration E.
Comme on peut le voir des structures ci-dessus, les chaînes latérales s'étendant à partir des positions 2 et 6 du noyau oxépane peuvent être saturées ou insaturées. De plus la liaison entre les carbones 3 et 4 du noyau peut également être saturée ou insaturée. Les points d'insaturation sur le noyau et les chaînes latérales sont indiqués par les lettres a, b, c et f. Cependant, si il y a une double liaison en b, il n'y a pas de double liaison en c et f. Quand a est insaturé, la configuration autour de la double liaison en a peut être soit E ou Z. On comprendra par conséquent, à moins que cela ne soit indiqué autrement, que quand la matière première dans un exemple donné a une configuration 6E, le produit aura une configuration 6E et quand la matière première a une configuration 6Z, le produit aura également une configuration 6Z. Le carbone à la position 3 peut avoir la configuration R ou la configuration S.
Dans le brevet autrichien N° 348668 est décrite une méthode pour obtenir des composés distincts à partir de la plante zoapatle. La plante zoapatle est un buisson d'environ 2 m de haut qui pousse à l'état sauvage au Mexique. En botanique, elle est connue sous le nom de Montanoa tomentosa selon Cervantes, Fam. Compositae, Tribe Heliantheae; une autre variété de la sorte est Montanoafloribunda. La plante est décrite en plus de détail dans l'ouvrage Las Plantas Médicinales de Mexico, troisième édition, Editions Botas (1944).
La plante a été utilisée pendant des siècles sous la forme d'un «thé» ou autres préparations aqueuses brutes principalement comme moyen pour induire l'accouchement chez les êtres humains. Son utilisation comme agent d'évacuation utérine a été décrite dans la 5 littérature, mais des études chimiques et pharmacologiques définitives n'ont pas été décrites. Le terme «agent d'évacuation utérine» indique un agent qui force l'utérus des animaux à sang chaud à se contracter ou à expulser son contenu. De tels agents sont généralement employés pour induire les règles, expulser un embryon io hydatiforme, expulser ou résorber un fœtus, induire l'avortement ou un accouchement retardé dans des situations où le contenu de l'utérus, comme le fœtus ou le placenta doivent être évacués.
Par suite des étapes de purification décrites dans le brevet ci-dessus, deux composés distincts sont isolés. L'un des composés est 15 2S,3R-6E-(2-hydroxyéthylidène)-2-méthyl-2-(4,8-diméthyl-5-oxo-7-nonényl)-oxépan-3-ol et l'autre est 2S,3R-6E-(2-hydroxyéthyl-idène)-2-mêthyl-2-(5-oxo-4,7,8-triméthyl-6E-nonényl)-oxépan-3-ol. Ces composés sont les matières premières des nouveaux composés selon l'invention, et ne font pas partie de la présente invention. 20 Les composés selon la présente invention sont préparés par le procédé défini dans la revendication 1 en utilisant les composés se présentant naturellement comme matières premières. Les composés qui sont préparés pour une série donnée sont généralement employés comme matières premières pour tous les autres composés de cette 25 série.
L'extrait initial dont on obtient des substances purifiées, est préparé à partir de la plante zoapatle par une série d'étapes d'extraction et de purification. Ces procédures sont décrites en détail dans le brevet US N° 372918. Le matériau obtenu par suite de ce 30 processus de purification est un mélange contenant au moins 3 composants comme cela peut être mis en évidence par Chromatographie en phase gazeuse. La présence de substances d'évacuation utérine dans le mélange est déterminée par utilisation des procédures employées pour la détection de contractions utérines et de l'interrup-35 tion de la grossesse chez les animaux femelles.
On a également trouvé que les composés selon la présente invention possédaient des propriétés d'évacuation utérine. Ils sont efficaces pour induire des contractions utérines quand on les administre à des doses comprises entre environ 0,25 mg/kg et environ 40 100 mg/kg. Les composés sont efficaces pour interrompre la grossesse à des doses comprises entre environ 2,5 mg/kg et 400 mg/kg. La dose réelle employée dépendra de la sorte de l'animal auquel le composé sera administré. Les composés peuvent être administrés dans des formules préparées selon des pratiques pharmaceutiques 45 acceptables. Les formules appropriées comprennent des solutions, des suspensions et des dosages solides dans des véhicules acceptables en pharmacie. On peut les administrer de façon orale ou intraveineuse ou de toute façon classique selon des pratiques pharmaceuti- ' ques acceptables.
so En plus de leur activité d'évacuation utérine, de nombreux composés de formule III possèdent une activité utile comme sédatifs du système nerveux central. On a observé une activité à des doses n'atteignant que 3,7 mg/kg.
L'invention sera décrite plus en détail dans ce qui suit sans que 55 cela ne puisse en aucun cas la limiter. Les préparations illustrent des méthodes pour obtenir les composés de départ.
Préparation A:
2S,3R-6E-(2-hydroxyéthylidène)-2-méthyl-2-(4,8-diméthyl-5-oxo-7-nonényl)-oxépan-3-ol.
CH20H
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L'extrait brut obtenu en extrayant les feuilles de la plante zoapatle (50 g) est dissous dans l'éther (51) et la solution résultante est filtrée et lavée avec une solution de bicarbonate de soude saturé (500 ml). L'éther est séché sur du sulfate de sodium anhydre, filtré et concentré à siccité pour donner une huile jaune claire (44,6 g). Cette huile est alors dissoute dans du chloroforme (400 ml) et la solution est ajoutée à une colonne (101,6mm x 1,22 m) et 2,5 kg d'acide silicique neutre dans du chloroforme. La colonne est éluée avec du chloroforme, des mélanges de chloroforme-isopropanol et les fractions sont recueillies. Les fractions sont évaporées jusqu'à siccité sous vide à une température inférieure à 40°C. La colonne est éluée comme suit:
Fraction
Volume/Fraction (ml)
Eluant
1-7
650
CHC13
8-30
500
isopropanol:CHCl3 (1:47,7)
31-60
500
isopropanol:CHCl3 (1:33,3)
61-105
500
isopropanol:CHCl3 (1:28,6)
La composition des fractions est contrôlée par Chromatographie en couche mince [gel de silice, isopropanol-chloroforme (1:12,5)] et par chromagraphie en phase gazeuse, 3% de OV17 [méthyl silicone-phényl silicone (1:1)] en colonne en utilisant un essai programmé (150-250°). Les fractions numéro 78-84 sont combinées et le solvant est enlevé sous vide pour donner un résidu huileux (5,1 g) qui contient au moins trois composants comme cela est indiqué par Chromatographie en phase gazeuse.
Une partie du résidu (3,2 g) est alors dissoute dans du benzène (50 ml) et la solution est ajoutée à une colonne (5,6 mm x 889 mm) garnie de 2 kg de OR-PVA Merck-O-Gel 2000 (copolymère d'acétate de vinyle qui gonfle dans des solvants organiques, produit par E. M. Merck, Inc.) préparé dans du benzène. La colonne est éluée avec du benzène. On utilise une Chromatographie en couche mince et une Chromatographie en phase gazeuse pour contrôler la composition des fractions.
Fraction
Volume/Fraction (ml)
1-7 8-45
1000 300
Les fractions 23-33 contiennent 1,73 g (54%) du matériau appliqué.
La fraction 31 est évaporée pour donner du 2S,3R-6E-(2-hydr-oxyéthylidène)-2-méthyl-2-(4,8-diméthyl-5-oxo-7-nonényl)-oxépan-3-ol sous forme d'une huile (0,326 g) ayant les caractéristiques spectrales qui suivent:
Infrarouge (net) ja: 2,91 et 5,88
Résonance magnétique nucléaire (CDC13-TMS)8:
5,41 (m, 2, >C = CH-CH2OH et O
II
> C=CH-CH2-C-) ; 4,20 (d, 2, C=CH-CH2OH);
I
4,15 (s, 2, C-0-CH2-C=); 3,58 [large t, 1, >CH(OH)];
O
II
3,18 (d, 2, C=CH-CH2-C-); 1,71 [d, 6, C=C-(CH3)2];
Spectographie de masse: [m/e]: 320 [M-18], 251, 233,221,171, 143,141,137,125, 113,97,95,81,69 Ionisation chimique: M+ +H=339 Poids moléculaire: 338
Préparation B:
2S,3R-3-Acétoxy-6-(2-acétoxyéthylidène)-2-mèthyl-2-(4,8-diméthyl-5-oxo-7-nonényl)-oxépane.
Une solution de 2S,3R-6-(2-hydroxyéthylidène)-2-méthyl-2-(4,8-diméthyl-5-oxo-7-nonényl)-oxépan-3-ol (500 mg) dans de la Pyridine sèche (6 ml) est traitée, sous agitation à la température ambiante sous de l'azote, avec de l'anhydride acétique (3 ml). Après agitation pendant 18 h à la température ambiante, le mélange est évaporé sous vide jusqu'à siccité, est traité avec du méthanol (1 ml) et est de nouveau évaporé sous vide jusqu'à siccité. Le résidu est chromatographié sur une colonne SilicAR en utilisant comme solvant d'élution, de l'acétate d'éthyle-cyclohexane (1:20). La fraction la moins polaire est éluée pour donner du 2S,3R-3-acétoxy-
6-(2-acétoxy-éthylidène)-2-méthyl-2-(4,8-diméthyl-5-oxo-
7-nonényl)oxépane (200 mg):
Infrarouge (net) (j., 5,75,5,83 et 6,2
Résonance magnétique nucléaire CDC13-TMS8:1,06 (d, J=7 Hz, 3H, -CH-CH3); 1,14 (s, 3H, -O-C-CH); 1,60 et 1,70 [chacun s, 3H, HC=C-(CH3)2]; 2,03 (s, 6H, -OCO-CH3); 3,11 (d, J=8Hz, 2H, -CH2-C); 4,08 (s, 2H, CH2-0-C), 4,60 (d, J=8Hz, 2H, C=CH-CH2-OAc); 4,80 (m, 1H, CH-OAc); 5,1-5,5 (m, 2H, (CH3)2-C=CH, C=CH-CH2-OAc).
Si, dans le processus ci-dessus, on emploie de l'anhydride propionique et de l'anhydride benzoïque à la place de l'anhydride acétique, on obtient les esters propionate et benzoate correspondants.
Exemple 1:
2S,3R-3-Acétoxy-6-(2-acétoxyéthylidène)-2-méthyl-2-(4,8-diméthyl-5-hydroxy-7-nonényl)-oxépane.
A un mélange de 2S,3R-3-acétoxy-6-(2-acétoxyéthylidène)-
2-méthyl-2-(4,8-diméthyl-5-oxo-7-nonényl)-oxépane (400 mg) et de méthanol (10 ml), on ajoute un excès de borohydrate de sodium (100 mg) à 0° sous azote. Le mélange est agité pendant 2 h puis est traité avec du chlorure d'ammonium saturé (20 ml) et de l'éther (100 ml). La couche organique est séchée et évaporée pour donner un résidu brun et huileux qui est chromatographié sur une colonne de SilicAR en utilisant comme solvant d'élution de l'éther-éther de pétrole (1:1). La fraction majeure est éluée pour donner du 2S,3R-3-acétoxy-6-(2-acétoxyéthylidène)-2-méthyl-2-(4,8-diméthyl-5-hydroxy-7-nonényl)-oxépane (356 mg):
Infrarouge (net) u.: 2,86 et 5,78
Résonance magnétique nucléaire CDC13-TMS8: 5,3 (m, 2H, =C H-CH2OAc, CH = C(CH3)2,4,7 (m, 3H,OCH2, HC-OAc, 4,1 (bs, 2H, =CH-CH20Ac), 3,45 (m, IH, HCOH), 2,03 (s, 6H, CH3-C=0).
Exemple 2:
2S,3R-6-(2-Hydroxyéthylidène)-2méthyl-2-(4,8-diméthyI-5-hydroxy-7-nonényl)-oxépan-3-ol.
Du 2S,3R-6-(2-Hydroxyéthylidène)-2-méthyl-2-(4,8-diméthyl-5-oxo-7-nonényl)-oxépan-3-ol (700 mg) est dissous dans de l'éthanol absolu (20 ml), on y ajoute lentement du borohydrate de sodium (115 mg) en agitant, et le mélange réactionnel est agité à la température ambiante pendant 18 h. La réaction est éteinte en ajoutant de l'eau (10 ml) puis de l'acide chlorhydrique à 5% (environ
3-5 ml) jusqu'à ce que la solution soit neutre. La phase aqueuse est extraite avec du chlorure de méthylène, filtrée à travers un papier séparant les phases et le solvant est enlevé sous vide. Le résidu (660mg) est chromatographié sur plaque sur du gel de silice en utilisant comme solvant de développement, de l'isopropanol-chloro-forme (1:9). La bande majeure est éluée avec de l'isopropanol-chloroforme (1:1) pour donner du 2S,3R-6-(2-hydroxyéthylidène)-2-méthyl-2-(4,8-diméthyl-5-hydroxy-7-nonényl)-oxépan-3-ol
(424mg):
Infrarouge (net) [a: 2,95 et 6,0
Résonance magnétique nucléaire TMS-CDC138: 0,91 (d, J=5Hz, 3H, -CH-CH3); 1,14 (s, 3H, -0-C-CH3); 1,65 et 1,71 [chacun s, 6H,
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
629793
6
HC=C-(CH3)2]; 3,33-3,63 (m, 2H, -CH-OH); 4,15 (d, J = 6Hz, 4H, C=CH-CH2-OH, -CH2-0-R); 5,13-5,56 [multiplet, 2H, C=CH -CH2OH; (CH3)2-C=CH].
Les composés qui suivent sont préparés par la méthode de l'exemple 2 en remplaçant le 2S,3R-6-(2-hydroxyéthylidène)-2-méthyl-2-(4,8-diméthyl-5-oxo-7-nonényl)-oxépan-3-ol par une quantité équivalente de la matière première appropriée.
Rj: -OH R2: -OH R3: -CH2OH i: insaturé s: saturé
r4
Rs a
b c
ch3
h i
i s
h h
s s
s ch3
h s
s s
h
—
s s
i h
h i
s s
ch3
h s
i s
ch3
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h h
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s
=ch2
h i
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ch3
—
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i h
h s
i s
ii
S
h s
s s
ch3
—
s s
i h
oh i
i s
h oh s
s s
h oh i
s s
h oh s
i s
25
40
Préparation C:
2S,3R,6R-6-(2-Oxoéthyl)-2-méthyl-2-(4,8-diméthyl-5-oxo-7-nonényl)-3,6-oxydooxépane.
Une solution de 2S,3R-6-(2-hydroxyéthylidène)-2-méthyl-2-(4,8-diméthyl-5-oxo-7-nonényl)-oxépan-3-ol(l,0 g) dans du chlorure de méthylène (250 ml) est agitée avec du bioxyde de manganèse (2,2 g) à la température ambiante sous azote pendant 17 h. Le bioxyde de manganèse est filtré, lavé avec du chlorure de méthylène et le solvant est enlevé sous vide.,
Le résidu est chromatographié sur plaques sur du gel de silice, en utilisant comme solvant de développement, de l'acétate d'éthyle-chloroforme (4:1). La bande d'absorption des rayons ultraviolets la moins polaire est éluée avec de l'acétate d'éthyle-chloroforme (4:1) pour donner du 2S,3R,6R-6-(2-oxoéthyl)-2-méthyl-2-(4,8-diméthyl-5-oxo-7-nonényl)-3,6-oxydooxépane (850 mg):
Infrarouge (net) (x: 3,63 (CHO), 5,80 (>C=0, H-C=0) Résonance magnétique nucléaire (CDCi3)S: 1,06 (d, J=7Hz, 3H, (CH-CH3), 1,30 (s, 3H, -0-C0CH3), 1,63 et 1,75 [chacun s, chacun 3H, C=C- (CH3)2], 2,60 (d,J=2Hz, 2H, -CH2-CHO), 3,13 (d,J = 8Hz, 2H, -CH2-CO); 3,29 et 3,73 (chacun d, J = 11Hz, 2H,
>-C-0-CH2-C-<), 3,81 (larges, 1H, H-è-O-C), 5,25 [m, 1H.HC-
I
C=(CH3)2], 9,78 (t, J=2Hz, 1H, -CH2-CHO).
Les composés qui suivent sont préparés par la méthode de cette préparation en remplaçant le 2S,3R-6-(2-hydroxyéthylidène)-2-méthyl-2-(4,8-diméthyl-5-oxo-7-nonényl)-oxépan-3-ol par une quantité équivalente de la matière première appropriée.
r,: =0
R4 »
GH
—
r2: -cho
H C
CH
i: insaturé
3
3
3
s: saturé
R3
r4
b c
ch3
h i
s ch3
h s
s h
h i
s
=ch2
h s
s ch3
—
s i
h oh i
s h
oh s
s
Exemple 3:
2S,3R,6R-6-(2-Hydroxyéthyl)-2-méthyl-2-(4,8-diméthyl-5-hydroxy-7-nonényl)-3,6-oxydooxépane.
Une solution de 2S,3R,6R-6-(oxoéthyl)-2-méthyl-2-(4,8-diméthyl-5-oxo-7-nonényl)-3,6-oxydooxépane (200 mg) dans l'éthanol (10 ml) est traitée avec du borohydrate de sodium (55 mg) à la température ambiante sous azote pendant 18 h. L'éthanol est enlevé sous vide, le résidu est dilué avec de l'eau (5 ml) et neutralisé avec de l'acide chlorhydrique à 5%. La solution aqueuse est extraite avec du chlorure de méthylène (2 x 50 ml) et la couche organique est séchée et le solvant est enlevé sous vide. Le résidu est chromatographié sur plaque sur du gel de silice en utilisant de l'isopropanol-chloroforme (1:9) comme solvant de développement. La bande majeure est éluée avec de l'isopropanol-chloroforme (1:1) pour donner du 2S,3R,6R-6-(2-hydroxyéthyl)-2-méthyl-2-(4,8-diméthyl-5-hydroxy-7-nonényl)-3,6-oxydooxépane (152 mg):
Infrarouge (net) |a: 2,90 (OH)
Résonance magnétique nucléaire (CDC13)8:0,88 (d, J=6Hz, 3H, CH3-CH-CH-C-OH), 1,32 (s, 3H, -0-C-CH3), 1,63 et 1,72 [chacun s, chacun 3H, (CH3)2 -C=CH], 3,08-3,70 (total 6H, H-C-<0) dont 3,18 et 3,60 (chacun d, J= 12Hz, chacun 1H, >-C-0-CH2 -C-<),
3,60 (t, J=6Hz, 3H, H-^-O-C et CH2-CH2-OH) sont clairement visibles et 3,20-3,40 (large m, IH, H-C-OH) est diffusé; 5,12 [m, 1H, (CH3)2-C=CH],
45 Les composés qui suivent sont préparés par la méthode de l'exemple 3 en remplaçant le 2S,3R,6R-6-(oxoéthyl)-2-méthyl-2-(4,8-diméthyl-5-oxo-7-nonényl)-3,6-oxydooxépane par une quantité équivalente de la matière première appropriée.
50
55
R,: OH R2: CH2OH i: insaturé s: saturé
Rs
R4
b c
ch3
h i
s h
h s
s ch3
h s
s h
h
1
s
=ch2
h s
s ch3
—
s
1
h oh
1
s h
oh s
s
7
629793
Exemple 4:
2S,3R,6S-6-Carboxy-2-méthyl-2-(5-hydroxy-4,8-diméthyl-7-nonényl)-3,6-oxydooxépane.
En suivant le processus de l'exemple 2 mais en remplaçant le 2S,3R,6E-6-(2-hydroxyéthylidène)-2-méthyl-2-(4,8-diméthyl-5-oxo-7-nonényl)-oxépan-3-ol par une quantité équivalente de 2S,3R,6S-6-carboxy-2-méthyl-2-(4,8-diméthyl-5-oxo-7-nonényl)-3,6-oxydooxépane, on obtient du 2S,3R-6S-6-carboxy-2-méthyl-2-(5-hydroxy-4,8-diméthyl-7-nonényl)-3,6-oxydooxépane.
Infrarouge (net) |x: 2,78-4,00 (br), 5,78 (s)
Résonance magnétique nucléaire CDCI3-TMSS: 5,3 [br, 1H, (CH3)2-C=CH)], 3,8 (m, 4H, C-CH2-0-C et -O-C-CH-O, -HOCH-), 1,75 (bs; 3H, CH3-C = C), 1,62 (bs, 3H, CH3-C=C).
Exemple 5:
2S,3R-3-Acétoxy-6-(2-hydroxyéthylidène)-2-méthyl-2(4,8-diméthyl-5-hydroxy-7-nonényl)-oxépane.
Une solution de 2S,3R-3-acétoxy-6-(2-hydroxyéthylidène)-2-méthyl-2-(4,8-diméthyl-5-oxo-7-nonényl)-oxépane (380 mg) dans l'éthanol absolu ( 10 ml) est traitée avec du borohydrate de sodium (60 mg) à la température ambinate pendant 18 h. La solution est diluée avec de l'eau (5 ml) suivie de 5% d'acide chlorhydrique jusqu'à ce que la solution soit neutre. La phase aqueuse est extraite avec du chlorure de méthylène et la phase organique est lavée avec une solution saturée de sel, séchée et évaporée pour donner du 2S,3R-3-acétoxy-6-(2-hydroxyéthylidène)-2-méthyl-2-(4,8-diméthyl-
5-hydroxy-7-nonényl)-oxépane.
Exemple 6:
2S,3R-3-Acétoxy-2-méthyl-6-carbamoylméthylène-2-(4,8-di-méthyl-5-hydroxy-7-nonényl)-oxépane.
A une solution de 2S,3R-3-acétoxy-2-méthyl-6-carbamoyl-méthylène-2-(4,8-diméthyl-5-oxo-7-nonényl)-oxépane (381 mg) dans l'éthanol (20 ml) à 0°, on ajoute lentement du borohydrure de sodium (40 mg) et le mélange est agité à 0° pendant 5 min. Le mélange est alors rapidement traité avec une solution aqueuse saturée de chlorure d'ammonium et est extrait avec du chloroforme. L'extrait dans le chloroforme est lavé avec de la saumure, séché et évaporé à siccité sous vide pour donner du 2S,3R-3-acétoxy-2-méthyl-6-carbamoyl-méthylène-2-(4,8-diméthyl-5-hydroxy-7-nonényl)-oxépane.
De même, en remplaçant le 2S,3R-3-acétoxy-2-méthyl-
6-carbamoylméthylène-2-(4,8-diméthyl-5-oxo-7-nonényl)-oxépane par les cétoamides appropriés dans le processus de l'exemple 6, on forme les hydroxyamides correspondants.
Les composés qui suivent sont préparés par la méthode de l'exemple 6 en remplaçant le 2S,3R-3-acétoxy-2-méthyl-6-carbamoylméthylène-2-(4,8-diméthyl-5-oxo-7-nonényl)-oxépane par une quantité équivalente de la matière première appropriée.
R4
R5
R*
R,
a b
c h
h ch3
h i
i s
II
n x h
c2h5
c2h5
i s
s ch3
—
c4h9
h i
s i
h h
ch3
ch3
s i
s
= ch2
h h
c2hs s
s s
ch3
—
h ch3
s s
i
Exemple 7:
2S,3R,6R-2-Méthyl-6-cyanométhyl-2-(4,8-diméthyl-5-hydroxy-7-nonényl)-3,6-oxydooxépane.
En suivant le processus de l'exemple 2 mais en remplaçant le 2S,3R-6-(2-hydroxyéthylidène)-2-méthyl-2-(4,8-diméthyl-5-oxo-7-nonényl)-oxépan-3-ol par une quantité équivalente de 2S,3R,6R-2-mêthyl-6-cyanométhyl-2-(4,8-diméthyl-5-oxo-7-nonényl)-3,6-oxydooxépane on obtient du 2S,3R,6R-2-méthyl-6-cyanométhyl-2-(4,8-diméthyl-5-hydroxy-7-nonényl)-3,6-oxydooxépane.
Les composés qui suivent sont préparés par la méthode de l'exemple 7 en remplaçant le 2S,3R,6R-2-méthyl-6-cyanométhyl-2-(4,8-diméthyl-5-oxo-7-nonényl)-3,6-oxydooxépane par une quantité équivalente de la matière première appropriée.
R,: OH
R2: CeeN i: insaturé s: saturé
R4 R-j ^2
Exemple 8:
2S,3R,6R-2-Méthyl-6-carbomoylméthyl-2-(4,8-diméthyl-
5-hydroxy-7-nonényl)-3,6-oxydooxépane.
En suivant le processus de l'exemple 7 mais en remplaçant le 40 2S,3R,6R-2-méthyl-6-cyanométhyl-l-(4,8-diméthyl-5-oxo-7-nonényl)-3,6-oxydooxépane par une quantité équivalente de 2S,3R,6R-2-méthyl-6-carbamoylméthyl-2-(4,8-diméthyl-5-oxo-7-nonényl)-3,6-oxydooxépane on obtient du 2S,3R,6R-2-méthyl-
6-carbamoylméthyl-2-(4,8-diméthyl-5-hydroxy-7-nonényl)-45 3,6-oxydooxépane.
Les composés qui suivent sont préparés par la méthode de l'exemple 7 en remplaçant le 2S,3R,6R-2-méthyl-6-carbamoyl-méthyl-2-(4,8-diméthyl-5-oxo-7-nonényl)-3,6-oxydooxépane par une quantité équivalente de la matière première appropriée.
R,: -OH R2: -OAC /R6 R3: -CON' i: insature^R? s: saturé
insature saturé
r4
r5
ra r,
a b
c ch3
h c2h5
h i
i s
h h
h h
s s
s ch3
h
-ch2-c6h5
h s
s s
h
—
ch3
ch3
s s
i h
h c2hs c2h5
i s
s ch3
h
-c«h5
c6h5
s i
s ch3
h h
h i
s s
r3
r4
rs r6
b c
ch3
h h
h i
s h
h ch3
ch3
s s
ch3
h c2h5
h s
s h
h c6h5
c6h5
i s
=ch2
h
-ch2c6h5
h s
s ch3
—
ch3
h s
s
629793
8
Préparation de la matière première (extrait brut) :
10 kg de feuilles fraîches ou séchées de la plante zoapatle et 113,551 d'eau sont introduits dans un réservoir en acier inoxydable à chemise de vapeur de 378,51. Le mélange est chauffé à 98-100°C pendant 2 'A h avec une agitation périodique. Le mélange chaud est filtré à travers de la gaze pour donner un thé sombre ayant environ 94,61 de volume. Le résidu solide dans le réservoir est lavé avec 151 d'eau chaude, filtré et le filtrat est combiné avec le thé obtenu ci-dessus. Les extraits aqueux combinés sont extraits avec 113,551 d'acétate d'éthyle. Le mélange est vigoureusement agité et on le laisse décanter. La couche supérieure mousseuse est enlevée en la siphonnant pour rompre l'êmulsion, et on sépare autant d'acétate de méthyle que possible. On ajoute encore 75,71 d'acétate d'éthyle au mélange, et on répète le procédé ci-dessus. Les extraits combinés dans l'acétate d'éthyle sont évaporés à 50° C sous vide. Le résidu est extrait avec 3 parties de benzène chaud (70-80°) (101 au total). Les extraits dans le benzène sont évaporés à 50°C sous vide et le résidu est lavé trois fois avec 81 au total d'hexane sous reflux. Le résidu lavé dans l'hexane est dissous dans 21 d'acétone, on ajoute 10 g de Nuchar, et le mélange est agité pendant 1 h à la température ambiante. Le charbon de bois est enlevé par filtration, et le filtrat est évaporé par distillation à 30° C sous vide pour donner 69 g d'extrait brut. Cet extrait brut est utilisé comme matière première dans les exemples 1 et 25.
Le processus général qui suit est un processus standard employé pour détecter les contractions utérines chez les animaux femelles.
Processus I:
Des lapins adultes femelles de Nouvelle-Zélande sont anesthésiés avec du sodium pentobarbital et subissent une ovariectomie. A la suite d'une période de rétablissement d'une semaine, les lapins sont traités par voie souscutanée de 5 ftg/j de 17 ß-estradiol pendant 6 j consécutifs, suivi d'un traitement avec 1,0 mg/j par voie souscutanée, de progestérone pendant 7 j consécutifs. L'utérus et les oviductes des 5 lapins sont perfusés 72 h après la dernière dose de progestéro selon la méthode de Heilman et Coli (Fertil Steril. 23:221-229) avec de légères modifications. L'oviducte et l'utérus subissent une perfusion à raison de 53 |xl/min. L'utérus est perfusé avec un tube s'étendant de 1,0 cm dans l'orifice de l'utérus à partir de l'extrémité du côté de io l'oviducte. L'utérus est ligaturé à la jonction utéro-tubale. Une autre canule est insérée de 1,0 cm dans l'utérus à travers une petite incision dans le vagin, pour recueillir le perfusat. Le matériau à examiner est administré par voie intraveineuse à travers la veine jugulaire dans un véhicule qui contient du polyéthylène glycol 200, du polyéthylène 15 glycol 400, de l'éthanol et un tampon phosphate. La canule est attachée à un transducteur Stathan P23-Dc qui à son tour est couplé à un polygraphe modèle Grass 5 et les contractions de l'utérus sont mesurées.
Le processus général qui suit est un processus standard employé 20 pour détecter l'interruption de grossesse après implantation.
Processus II:
Des cobayes femelles et adultes de souche Hartley sont placés en co-habitation continue (de façon monogame) avec des mâles jusqu'à 25 ce que l'on trouve un bouchon vaginal (bouchon de copulation) dans la cage. Ce moment est considéré comme étant le jôur 1 de la gestation. Des groupes de 5 à 6 femelles reçoivent les matériaux d'essai par voie intrapéritonéale dans un véhicule se composant d'une émulsion d'huile de sésame et d'eau au 22e j de la gestation. Les 30 cobayes sont sacrifiés entre le 25e et le 45e j de la gestation, et on examine l'évidence d'une résorption ou d'un avortement.
R

Claims (3)

629793
1. Procédé de préparation de nouveaux dérivés d'oxépane de formule:
OH
CH
(Id)
CH
dans laquelle:
D représente les trois groupements:
(CH_) CH-OH
ou
CH
/X
R2 représente où X est de l'hydrogène et Y est de I'hydro-\Y
gène ou un groupement méthyle, hydroxyle, alcoxy inférieur, cyclo-alcoxy, phénoxy substitué ou non, hétérocycloalcoxy, -OCOR' R' étant un groupement alkyle inférieur; ou bien Y est un groupe cyclo-âlkyle, phényle substitué ou non; -0N02, phosphate -0P(0)(0H)2, thiol-5H, alkylthio, arylthio, un halogène, un radical amino, alkyla-mino, dialkylamino, arylamino, ou les sels d'addition d'acide des groupements aminés ci-dessus, un groupement acylamino ou -OCONHR où R est de l'hydrogène ou un radical alkyle inférieur, ou bien X est -OH et Y est alors cyano, alkyle inférieur, alkényle inférieur, alkinyle inférieur, propadiényle, benzyle substitué ou non ou phényle substitué ou non, ou
R2 représente un radical bivalent alcoxyimino, aryloxyimino, acyloxyimino, éthylènedioxy, éthylènedithio, éthylènethiooxy, dial-coxy, thiazolidinyle ou alkylidène;
R3 est un groupe -CHR2 où R2 a la signification déjà donnée, ou bien R3 est un radical carboxy, -COORa où Ra est un groupement alkyle inférieur, cycloalkyle, phényle ou.phényle substitué; ou -COR" où R" est un groupement amino, alkylamino, dialkylamino, arylamino, hydrazino, alkylhydrazino, dialkylhydrazino, arylhydra-zino, arylsulfonylhydrazino ou cyano, et les sels d'ammonium, de métaux alcalins et alcalino-terreux correspondants, si R3 = -COOH, R4 est -H, -CH3 ou =CH2j R5 est -H, -OH ou -OCO(alkyle inférieur),
R7 est de l'hydrogène, un radical alcoxy inférieur ou -OCO(alkyle inférieur);
R8 est -COOH et les sels d'ammonium, de métal alcalin ou alcalino-terreux de ce groupe, -CH2OH, -CN, -COOR3 ou -CONH2, et n est un nombre entier de 0 à 5,
étant entendu que C3 a une autre configuration que R et la double liaison a une autre configuration que E si n = 0, a et c = insaturés, b et f = saturés
/H /H r2 = ou' , R3 = -CH2OH et R4 = H,
\OH \H
/H
et étant encore entendu que R2 = , R3 = -CH2OH,
\oH
R4 = -CH3 et R5 = H si n = 0, a et b = insaturés et c et f sont saturés,
caractérisé en ce qu'on soumet un composé de départ de formule:
CH
R
CH
où D représente les groupements Ib ou IVb ci-dessus ou HIB' de formule:
CH
à une réduction sélective du groupe oxo.
2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on réduit au moyen de NaBH4.
3. Procédé selon la revendication 1 pour la préparation de 2S,3R-6-(2-hydroxyéthylidène)-2-méthyl-2-(4,8-diméthyl-5-hydroxy-7-nonényl)-oxépan-3-ol, par réaction de 2S, 3R-6-(2-hydroxy-éthylidène)-2-méthyl-2-(4,8-diméthyl-5-oxo-7-nonényl)-oxépan-3-ol avec du NaBH4.
4. Procédé selon la revendication 1 pour la préparation de 2S,3R-3-acétoxy-6-(2-acétoxyéthylidène)-2-méthyl-2-(4,8-diméthyl-
5-hydroxy-7-nonényl)-oxépan par réaction de 2S,3R-3-acétoxy-
6-(2-acétoxyéthylidène)-2-méthyl-2-(4,8-diméthyl-5-oxo-7-nonényl)-oxépane avec du NaBH4.
5. Procédé selon la revendication 1 pour la préparation de 2S,3R,6R-6-(2-hydroxyéthyl)-2-mêthyl-2-(4,8-diméthyl-5-hydroxy-
7-nonényl)-3,6-oxydooxépane par réaction de 2S,3R,6R-6-(2-oxoéthyl)-2-méthyl-2-(4,8-diméthyl-5-oxo-7-nonényl)-3,6-oxydooxépane avec du NaBH4.
6. Procédé selon la revendication 1 pour la préparation de 2S,3R,6S-6-carboxy-2-méthyl-2-(4,8-diméthyl-5-hydroxy-7-nonényl)-3,6-oxydooxépane par réaction de 2S,3R,6S-6-carboxy-2-méthyl-2-(4,8-diméthyl-5-oxo-7-nonényl)-3,6-oxydooxépaneavec du NaBH4.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
2
REVENDICATIONS
3 629793
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