AT251776B - Verfahren zur Herstellung neuer Acyloxyacetale von Cortisonderivaten - Google Patents

Description

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  Verfahren zur Herstellung neuer Acyloxyacetale von
Cortisonderivaten 
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Acyloxyacetale von Cortisonderivaten. 



  Es ist bereits bekannt, dass sich mit Cortisonderivaten, an deren   C -Atomen   in den Stellungen 16 und 17 je eine Hydroxygruppe sitzt, Acetale bilden lassen. Die entstehenden Acetale sind stabil. Ein Teil dieser bekannten Acetale wurde mit Hilfe von aliphatischen und cycloaliphatischen Aldehyden, sowie von Ketonen, wie Aceton, Methyläthylketon und Cyclohexan, hergestellt. Diese Acetale haben antiinflammatorische Eigenschaften, und unter den bekannten Acetalen besitzen diejenigen, die mit Hilfe von Diethylketon gebildet wurden, die beste Wirkung. 



   Die Erfindung stellt eine Weiterentwicklung dieser Methodik dar, wobei Acyloxyalkylalkylketone statt Dimethylketon als Umsetzungskomponenten verwendet werden. 



   Das erfindungsgemässe Verfahren besteht darin, dass Verbindungen der allgemeinen Formel : 
 EMI1.1 
 worin   R und R   je eine niedrige Alkylgruppe mit vorzugsweise ein oder zwei C-Atomen bedeuten, X für Fluor steht und Y Fluor oder Wasserstoff darstellt, dadurch hergestellt werden, dass man eine Verbindung der Formel : 

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 EMI2.1 
 mit einem Acyloxyalkylalkylketon der Formel : 
 EMI2.2 
 worin Rl und R die obige Bedeutung haben, umsetzt. 



   Die neuen Verbindungen eignen sich für sowohl externen als auch internen Gebrauch am Menschen. 



   Eine der Verbindungen,   u. zw. das Acetyloxymethylmethylketonacetal des 9a-Fluor-16a-hydroxy-   prednisolons, hat sich als besonders wirksam erwiesen. Die Verbindung wurde gegenüber Triamcinolon- 
 EMI2.3 
 tration beider Substanzen 0,   025je.   Die neue, nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellte Verbindung wurde dabei mit 104 Punkten, Triamcinolonacetonid mit 87 Punkten bewertet. Der    LD50 -Wert   der neuen Verbindung beträgt 700 mg/kg, während der des Triamcinolonacetonids 250 mg/kg ist. Im folgenden werden Beispiele der Herstellung von Acetalen gemäss der Erfindung angegeben : 
 EMI2.4 
 Keton reagieren, während man die Temperatur allmählich von   200C   auf maximal 30 - 350C erhöht.

   Nach beendeter Reaktion wird die Lösung bis   zum PH-Wert 6   neutralisiert und dannfiltriert. Die Mutterlauge wird im Vakuum auf ihr halbes Volumen eingedampft, und durch Zusatz von 600 ml doppeltdestilliertem Wasser wird das   9a-Fluor-16a-hydroxyprednisolon-acetolacetatacetal   als Öl ausgefällt. 



  Man löst das Öl in etwa 200 ml Isopropanol, behandelt es anschliessend mit Aktivkohle, filtriert, und dampft die Mutterlauge völlig ein. Das Acetal wird 12 Tage lang im Exsiccator getrocknet, wobei es kristallisiert. Der Schmelzpunkt ist wie bei den meisten Acetoniden etwas unscharf und liegt bei 130 bis   145 C.   Die Ausbeute beträgt   80go.   



   Beispiel 2 : Wenn man beim Verfahren gemäss Beispiel 1   9a -Fluor-16a -hydroxyprednisolon   durch Fluocinolon der Formel : 

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 EMI3.1 
 ersetzt, entsteht als Endprodukt   Fluocinolon-Acetol & cetatacetalalt Öl   mit derselben Ausbeute. Es besitzt einen äusserst starken glycocorticoiden Effekt, während eine mineralocorticoide Wirkung nicht vorhanden ist. Seine entzündungshemmende und antiallergische Wirkung ist, verglichen mit Prednisolon, stark erhöht. 



   Die erfindungsgemäss erhältliche Verbindung kann in Form von Salben, Cremes, Gelees, Tabletten, Alkohollösungen oder einer andern üblichen pharmazeutischen Zubereitungsform verwendet werden, wobei die Konzentration an Wirkstoff mindestens so hoch sein kann wie bei bekannten pharmazeutischen Präparaten,   z. B.   Triamcinolonacetonid enthaltenden Produkten, und zweckmässig zwischen 0, 02 und 0,05   Gel.-%   beträgt. Die Zubereitung ist besonders zur äusserlichen Behandlung von Hauterkrankungen wirksam. 

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Claims (1)

1. PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung neuer Acyloxyacetale von Cortisonderivaten der allgemeinen Formel : EMI3.2 worin Rl und R je eine niedrige Alkylgruppe mit vorzugsweise 1 oder 2 Kohlenstoffatomen bedeutet, X EMI3.3 <Desc/Clms Page number 4> EMI4.1 EMI4.2 EMI4.3 EMI4.4 peraturbereich von 20 bis 350C stattfindet.

   3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass als Ausgangsverbindung 9 a-Fluor-16a -hydroxyprednisolon verwendet wird.

   4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass als Ausgangsverbindung eine Verbindung der Formel : EMI4.5 verwendet wird.