DE1253268B - Verfahren zur Herstellung neuer Acyloxyacetale von Cortisonderivaten - Google Patents
Verfahren zur Herstellung neuer Acyloxyacetale von CortisonderivatenInfo
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Description
DEUTSCHES
PATENTAMT
Deutsche KL: 12 ο-25/06
Nummer: 1 253 268
Aktenzeichen: A 47920 IV b/12 ο
Anmeldetag: 17. Dezember 1964
Auslegetag: 2. November 1967
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung
von Acyloxyacetalen von Cortisonderivaten. Es war bereits bekannt, daß Cortisonderivate, die
in 16- und 17-Stellung durch je eine Hydroxygruppe substituiert sind, Acetale bilden lassen. Die entstehenden
Acetale sind stabil. Ein Teil dieser bereits bekannten Acetale wurde mit Hilfe aliphatischer
und cycloaliphatischer Aldehyde sowie solcher Ketone, wie Aceton, Methylethylketon und Cyclohexanon,
dargestellt. Diese Acetale haben antiinflammatorische Eigenschaften, " und unter den
bekannten Acetalen besitzen diejenigen, die mit Hilfe von Dimethylketon gebildet wurden, die beste
Wirkung.
Die Erfindung ist eine Weiterentwicklung jener i«;
Acetale, die mit Dimethylketon hergestellt wurden. Gemäß der Erfindung wird daher ein Verfahren
zur Herstellung neuer Acyloxyacctale von Cortisonderivaten der allgemeinen Formel
2 — OH
HO
CH> — O -- C — R>
Il ο
ι
in welcher Y Fluor oder Wasserstoff bedeutet und Ri und R2 je eine Alkylgruppe mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen
bezeichnen, beansprucht, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man in an sich bekannter
Weise 9« - Fluor - 16α - hydroxyprednisolon oder 6«,9a - Difluor -16a - hydroxyprednisolon mit einem
Acyloxyalkylketon der allgemeinen Formel
Verfahren zur Herstellung
neuer Acyloxyacetale von Cortisonderivaten
Anmelder:
Aktiebolaget Bofors, Bofors (Schweden)
Vertreter:
Dipl.-Chem. Dr. W. Koch, Dr.-Ing. R. Glawe
und Dipl.-Ing. K. Delfs, Patentanwälte,
Hamburg-Großflottbek, Waitzstr. 12
und Dipl.-Ing. K. Delfs, Patentanwälte,
Hamburg-Großflottbek, Waitzstr. 12
Als Erfinder benannt:
Dr. phil. Bo Thuresson af Ekenstam, Mölndal;
Bror Gösta Pettersson, Karlskoga (Schweden)
Beanspruchte Priorität:
Schweden vom 10. Januar 1964 (262)
Ri
= C
OCOR2
in der Ri und R2 die vorstehende Bedeutung haben,
umsetzt.
Die neuen Verbindungen eignen sich für sowohl externen als auch internen Gebrauch beim Menschen.
Eine der verfahrensgemäß herstellbaren Verbindungen,
und zwar das Acetyloxymethylmethylketonacetal des 9o-Fluor-16a-hydroxyprednisoIons,
hat sich bei Versuchen gemäß der double-blind-Methode
(vgl. H c r r i c k und C a 11 e 11, Clinical
Testing of new Drugs, S. 172) an Menschen als bedeutend wirksamer erwiesen als andere, bekannte
Acetale von Cortisonderivaten. Bei der Bestimmung der antiphlogistischen Wirkung wurde es mit Triamcinolonacetonid
verglichen. Die Konzentration beider Substanzen betrug 0,025%. Folgende Wirkungsskala
wurde verwendet:
: entspricht 4,
-i- entspricht 3,
± entspricht 2,
— entspricht 1,
= entspricht 0.
709 610/442
IO
Das neue Präparat erhielt 104 und das bereits bekannte 87 Punkte. Der LDso-Wert der neuen
Substanz beträgt 700 mg/kg, während der des bekannten Präparates 250 mg/kg ist.
Die erfindungsgemäß herstellbare Verbindung kann in Salben, Gele und Tabletten eingebracht werden. Die folgenden Beispiele erläutern das erfindungsgemäße Verfahren.
Die erfindungsgemäß herstellbare Verbindung kann in Salben, Gele und Tabletten eingebracht werden. Die folgenden Beispiele erläutern das erfindungsgemäße Verfahren.
In einer sorgfältig getrockneten Mischung von 300 ml Dioxan und 100 g Hydroxyacetonacetat
läßt man 20 g 9a-Fluor-16a-hydroxyprednisolon in saurem Medium unter Umrühren 20 Stunden mit
dem Keton reagieren, während man die Temperatur allmählich von 2O0C auf maximal 30 bis 350C
erhöht. Nach beendeter Reaktion wird die Lösung bis zum pH-Wert 6 neutralisiert und dann filtriert.
Die Mutterlauge wird im Vakuum auf ihr halbes Volumen eingedunstet, und durch Zusatz von 600 ml
doppeltdestilliertem Wasser wird das 9a - Fluor-16a - hydroxyprednisolon - acetolacetatacetal als öl
abgeschieden. Das öl löst man in etwa 200 ml Isopropanol, behandelt anschließend mit aktiver
Kohle, filtriert und dunstet die Mutterlauge völlig ein. Das Acetal wird 12 Tage im Exsikkator getrocknet,
wobei es kristallisiert. Der Schmelzpunkt ist wie bei den meisten Acetoniden etwas unscharf
und liegt bei 130 bis 1450C. Die Ausbeute beträgt 80%.
Wenn man beim Verfahren gemäß Beispiel 1 9a-Fluor-l6a-hydroxyprednisolon durch 6a,9a-Difluor-16a-hydroxyprednisolon
(Fluocinolon) ersetzt, entsteht als Endprodukt Fluocinolon-acetolacetatacetal
mit derselben Ausbeute. Das Produkt wurde als öl gewonnen.
Claims (2)
1. Verfahren zur Herstellung neuer Acyloxyacetale von Cortisonderivaten der allgemeinen
Formel
HO
21CH2 — OH
in welcher Y Fluor oder Wasserstoff bedeutet und Ri und R2 je eine Alkylgruppe mit 1 oder
2 Kohlenstoffatomen bezeichnen, dadurch
gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise 9a-Fluor-16a-hydroxyprednisolon
oder 6a,9a-Difluor-16<i-hydroxyprednisolon
mit einem Acyloxyalkylketon der allgemeinen Formel
/Rl
O = C( /OCOR2
O = C( /OCOR2
in der Ri und R2 die vorstehende Bedeutung
haben, umsetzt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Reaktion im Temperaturbereich
von 20 bis 35 "C stattfindet.
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