Verfahren zur Herstellung organischer Verbindungen Es ist dureh unsere LTnt.ersuchungen be kannt, dass sieh aus Rauwolfia serpentina Benth. ein Alkaloid mit sedativer Wirkung in reiner Form gewinnen lässt, das R.eserpin benannt wurde (Experientia, Vol. VIII, Seite 338<B>[1952]).</B> Reserpin zeigt.
auch eine ausgeprägte blutdruel@senkende Wirkung und besitzt. als hypotensives --Mittel grosse thera- pentisehe Bedeutung. Es lässt sich aus Pflan zenmaterial der Rauwolfiaarten isolieren, wie z. B. naeh dem am Schluss des Beispiels 1 an gegebenen Verfahren.
Tiber die Konstitution des Reserpins ist bis jetzt nichts bekannt- geworden.
Es wurde gefunden, da.ss man unerwarte- tcrweise dureli Behandlung von Reserpin finit .tacken alka.lisehen verseifenden Mitteln zu einer neuen Carbonsäure gelangen kann.
Sie \oll den Namen Reserpsäure tragen. Reserp- sä ure besitzt, wie sieh aus unsern Untersu- chungen ergeben hat,
neben einer freien Carb- ox@-lg-ruppe eine freie Hydroxylgrizppe und kann durch folgende Formel repräsentiert werden
EMI0001.0051
worin Res den in Reserpin an die veresterte Hydroxyl- und Carboxylgruppe gebundenen; zweiwertigen organischen Rest. bedeutet.
Die vorliegende Erfindung betrifft nun die Herstellung von Estern der Reserpsäure, in denen die Carboxylgruppe verestert ist, die Hydroxy lgruppe aber nicht.
Die Erfindung betrifft insbesondere die Herstellung der jenigen Ester, in denen die Carboxylgruppe mit Alkanolen, vorzugsweise niederen, wie Äthanol, Propanol, Butanol, vor allein aber 111ethanol, verestert und die H,ydroxylgi-lippe frei ist.
Reserpsä.ureester, in denen die Carboxyl- gruppe verestert ist, Salze der genannten Verbindungen sowie die. quaternären Animo- niumverbindungen der Reserpsäureester sind neu, Die erfindungsgemäss erhältlichen Reserp- säureester können als Zwischenprodukte zur Herstellung von Heilmitteln mit reserpin- ähn.liclier Wirkung dienen.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der Reserpsäureester mit. freier Hydroxylgruppe oder deren Salzen ist da durch gekennzeiehnet, dass man Reserpsäure oder ein Salz derselben zu .einem Monoester mit freier Hy droxylgruppe verestert. Die Ver- esterung kann mit solehen veresternden Mit teln erfolgen,
die eine Carboxylgruppe in eine veresterte Carboxylgruppe überführen. Man kann dabei die Reserpsäure direkt oder über ihre funktionellen Derivate in ihre Ester um wandeln. Vorzugsweise setzt man Reserpsäure mit Diazoalkanen um, oder man verestert Reserpsäure mit Alkoholen, insbesondere Al- kanolen, in Gegenwart. starker Säuren, wie der Halogenwasserstoffsäuren.
Je nach der Arbeitsweise erhält man die Reserpsäureester in freier Form oder als Salze. Da die Reserpsäureester eine basische Gruppe aufweisen, können sie Salze mit Säuren bil den. So lassen sich die -erhaltenen Reserp- säureester beispielsweise durch Behandeln mit anorganischen oder organischen Säuren, wie Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure, Oxyäthansul- fonsäure, Toluolsulfonsäure, Essigsäure,Wein- säure, Zitronensäure, in Salze mit Säuren überführen.
Aus den Salzen können die Re serpsäureester wieder in freier Form gewon nen werden. Von diesen können durch Be handlung mit quaternisierenden Mitteln qua- ternäre Ammoniumsalze hergestellt werden, so z. B. durch Umsetzung mit reaktionsfähi gen Estern niederer Alkanole, z.
B. Alkyl- halogeniden, Dialkylsulfa.ten oder den Alkyl- estern organischer Sulfonsäuren, wie der To- luolsulfonsällre.
Die Ausgangsstoffe können auch in Form der -genannten Salze verwendet werden. So ist es z. B. möglich, Reserpsäure in Form des Hydrochlorids mit Diazoalkanen umzusetzen.
In den nachfolgenden Beispielen besteht zwischen Gewichtsteil und Volumteil die gleiche: Beziehung wie zwischen Gramm und Kubikzentimeter. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
<I>Beispiel 1</I> Zu einer Suspension von 1,2 Gewichtstei len Res.erpsäurehydrochlorid in 50 Volum- teilen eines Gemisches von 1:1-Äther-Methanol gibt man einen überschuss ätherischer Diazo- methanlösung;
dabei geht der grösste Teil des ungelösten Materials in Lösung. Nach 18- stündigem Stehen bei Raumtemperatur de- stilliert man das überschüssige Diazometha.n ab, filtriert und dampft die entstandene Lö sung im Vakuum bei einer unterhalb 40 lie genden Temperatur zur Trockne ein.
Das so erhaltene kristalline Methylreserpat schmilzt nach dem Umkristallisieren aus lIethanol- Ä ther bei 240-24\_' . Es kommt. ihm die Bruttoformel C.,H3,0.N., zu und seine Ana lyse ergibt die folgenden Werte in Prozenten: C = 66,68; H = 7,34; I\T = 7.06; 0 = 18,92 (als Differenz); [a]D = -101 30 (in Chloroform).
Der Ester ist unlöslich in Wasser und löslich in Methanol, Äthanol und Chloroform. Sein Ultra-violettspektrum in Äthanol zeigt. Maxima bei 226 mIc (E <I>=</I> 33 830), 270 mu (a = 5090) und 298 m,a (E = 6080) und Mi nima bei 252-254 mcc <I>(a</I> = 4110) und 282 mzc (E = 4070).
Im Infrarotteil des Spek trums zeigt. die in einem Kohlenwasserstoff (Nujol) aufgeschlämmte Verbindung charak- teristisehe Absorptionsbanden bei den folgan- den in reziproken Zentimetern angegebenen Frequenzen: 3510, 3365, 2850-2950 (breite Bande), l724, 1632, 1578, 1500, 1465, 1380, 1362, 1355, l340, l332, 1312, 1298, 1268, 1245, l225, 1202, 1155, 1088, 1068, 1055, 1040, 1030, 1020, 1008, 970, 940, 912, 890, 860, 848, 835, 785, 770, 753, 720, 710, 655 und 625.
0,5 Gewichtsteile Methylreserpa.t erden in einer Lösung von 5 Volumteilen Methy l jodid in 20 Volumteilen Aeeton gelöst und während 18 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Die erhaltene Mischung, wird zur Trockne eingedampft, Aeeton zugegeben und wieder verdampft und das entstandene gelbe Pulver mit Aceton gewaschen. Das er haltene Met.hylreserpa,t-methiodid ist schwach hygroskopisch und schmilzt bei 205-215 (Zers.).
Das als Ausgangsstoff verwendete Reserp- säurehydroehlorid wird wie folgt hergestellt: 1 Gewichtsteil Reserpin wird mit 40 Vo- lumteilen n-methanolischcr Kalilauge in Stickstoff-Atmosphäre während 1-11/2 Stun den unter Rückfluss gekocht.. Dann kühlt. man die Lösung, stellt sie mit 1:
1-Salzsäure (6 n- Salzsäure) auf ein pH von 1-2 ein und ent fernt das entstandene Kaliumchlorid durch Filtrieren, worauf man das Filtrat beinahe zur Trockne eindampft. Der Rückstand wird zweimal mit 25 Volumteilen Äther angerührt und dann teilweise in 25 Volumteilen Me thanol gelöst. Man dampft beinahe zur Trockne ein und zieht den Rückstand erneut mit. zweimal 25 Volumteilen: Äther aus.
Dann löst. man in 50 Volumteilen Methanol, stellt den PH-Wert durch Zugabe von n-methanoli- selrer Kalilauge auf ungefähr 6 ein und dampft beinahe zur Trockne ein. Auf Zugabe von 50 Volumteilen Chloroform löst, sich der grösste Anteil des Rückstandes. Nach dem Abfiltrieren vom entstandenen Kaliimrchlorid dampft man den Chlorofo,rmextrakt ein.
Der Rückstand bildet rohe Reserpsä.ure, welche durch Zusatz von Methanol und Wärmen auf dem Wasserbad kristallisiert. Äther wird dann tropfenweise zur Vervollständigung der Kristallisation zugegeben, worauf die Kristalle abfiltriert und mit Äther gewaschen werden. Die so in Form ihres Hydrochlorids erhaltene Reserpsäure schmilzt bei 255 bis 258 .
Das verwendete R.eserpin kann nach fol gender Methode isoliert werden: 7000 Gewichtsteile gepulverter Wurzel rinde von Rauwolfia serpentina. Benth. wer den mit<B>35000</B> Volumteilen Methanol pereo- liert. Nach dem Eindampfen des inethanoli- sehen Extraktes erhält man 1050 Volumteile eines stark gefärbten Pulvers.
Dieses wird wiederholt. mit. Wasser, dann 5mal mit 1500 Volumteilen 10o/oiger wässriger Essigsäure behandelt und der ölige nicht gelöste Anteil durch Zentrifugieren abgetrennt. Die erhal tene braune essigsaure Lösung wird hierauf entweder bei tiefer Temperatur eingedickt oder mit der Hälfte ihres Volumens Wasser verdünnt. und besitzt dann einen PH-Wert von ungefähr 3,9. Diese Lösung extrahiert man irr 3-l Malen mit im ganzen 3400-4000 Vo- luniteilen Chloroform.
Dann wäscht. man die Chloroformextrakte einmal mit Kalium carbonatlösung, zweimal mit Wasser, trocknet mit Natriumsulfat und dampft. im Vakuum zur Trockne ein. Die 70-80 Gewichtsteile des so erhaltenen grünbraun gefärbten Pulvers werden in Benzol gelöst, auf eine Säule von l000-1200 Gewichtsteilen neutralem Ahimi- niumoxyd (Wirksamkeit 2-3 nach Brock- mann) gegossen und mit Benzol entwickelt.
Zuerst erhält man eine kleine Menge eines gelben Öls, dann 0,9 Gewichtsteile eines phy siologisch unwirksamen kristallinen Materials vom F. 238-239 und dann folgen die sedativ wirksamen Komponenten. Sobald der Haupt anteil der aktiven Komponenten eluiert ist, wäscht man die Kolonne mit einer Mischung von 2 Volumteilen Benzol und 1 Volumteil Aceton, wodurch der Rest des sedativen Wirkstoffes und ein physiologisch unwirk samer Anteil, der bei 141-143 schmilzt, herausgelöst werden.
Man dampft, die Frak tionen, welche die sedativen Wirkstoffe ent halten, zur Trockne ein, kristallisiert den Rückstand aus heissem Aceton und einer Mi schung von Chloroform-Äther um und erhält so 6,5-7 Gewichtsteile Reserpin als beinahe farblose Kristalle (F. 262-263 ) (Zer setzung) ; [cal D = --117 (Chloroform).
<I>Beispiel 2</I> 0,267 Gewichtsteile Reserpsäure werden in 25 Volumteilen Methanol, das 2 Tropfen Wasser enthält, suspendiert und 30 Volum- teile einer Lösung von 0,57 Gewichtsteilen Diazomethan in Äther zugegeben. Man lässt die Reaktionsmischung während 24 Stunden bei Raumtemperatur stehen, dampft das überschüssige Diazomethan und einen Teil des Äthers bei gleichzeitigem Einleiten von Stickstoff ab und dickt die Lösung im Va kuum zu einem gelben öl ein.
Beim Stehen kristallisiert das so erhaltene Methylreserpat, das man aus Methanol umkristallisiert. Beispiel <I>3</I> Man gibt 300 Volumteile einer Lösung von 0,5 Gewichtsteilen Dia.zoäthan in Äther in kleinen Portionen zu einer Suspension von 0,2 Gewichtsteilen Reserpsäure in 10 Volum- teilen Methanol zu, destilliert nach ungefähr 16stündigem Stehen bei Raumtemperatur den Äther und das Diazomethan unter Stick stoff ab und engt, die methanolische Lösung sehr stark ein.
Man fügt dann Äther zu, filtriert die Mischung und dampft das Fil trat im Vakuum zur Trockne ein. Der erhal tene glasartige Rückstand ist Äthylreserpat. <I>Beispiel 4</I> Eine Lösung von ungefähr 1,2 Gewichts teilen Diazoäthan in 230 Volumteilen Äther wird zu einer Lösung von 4 Gewichtsteilen Reserpsäurehydrachlorid in 75 Volumteilen Äthanol zugegeben und über Nacht bei Raum temperatur stehengelassen.
Dann treibt man das überschüssige Diazomethan aus der Lö sung, indem man Stickstoffgas durehperlen lässt, und engt die Lösung im Vakuum zu einem Sirup ein. Ungefähr 100 Volumteile Essigsäureäthylester werden dann zugege ben, die Mischung .etwas erwärmt und von wenig ungelöstem Harz abfiltriert. Abdamp fen des Essigsäureäthylesters ergibt semi- kristallines Äthylreserpat,
das nach Um- kristallisieren aus Aceton bei 220-225 schmilzt.
Auf ähnliche Weise können weitere Ester der Resez-psäure, z. B. der Propyl- und Butyl- ester, mit den entsprechenden Diazoalkanen hergestellt werden. Ferner lassen sich anstelle der Diazoa.lkane die entsprechenden Alkohole in Gegenwart saurer Katalysatoren, wie Salz säure, zur Veresterung der Reserpsäure ver wenden, wobei die Veresterungsmittel in äqui valenter Menge oder im Überschuss angewen det werden können.