DE856149C

DE856149C - Verfahren zur Herstellung von Verbindungen von Sexualhormonen

Info

Publication number: DE856149C
Application number: DEB4459D
Authority: DE
Inventors: Adolf Dr Hagedorn; Fritz Dr Johannessohn; Erich Dr Rabald
Original assignee: Boehringer Mannheim GmbH
Current assignee: Roche Diagnostics GmbH
Priority date: 1938-06-16
Filing date: 1938-06-16
Publication date: 1952-11-20

Description

Verfahren zur Herstellung von Verbindungen von Sexualhormonen In der deutschen Patentschrift 65ooS9 wurde g@-zeigt, daß man Sexualhormone in Glykoside überführen kann, die wertvolle physiologische Eigenschaften besitzest. Außerdem unterscheiden sie sich von den Grundkörpern durch eine gewisse Wasserlöslichkeit.
Es wurde gefunden. daß inan die Wasserlöslichkeit solcher C,lykosi(le von Sexualhormonen ohne Beeinträchti;tin- ihrer guten physiologischen Wirkung noch ganz erheblich, auf das iofache und selbst noch mehr, steigern kann, «-enn man sie in (il@.kosi(lpliosl)liorsäureester Überführt. Dies ist bei der bekannten Schwerlöslichkeit der Sexualliorinone in bVasser von großer Bedeutung für die Therapie.
Die neuen Verbindungen können aus Sexualhormonen der männlich und v-eiblich wirksamen Reihen sowie ihren hormonwirksamen Derivaten nach den üblichen @Ietho<len der 1-lerstellting \-on Phosphorsäureestern gewonnen werden. Dabei kann man an den Sexualhormonen selbst gleichzeitig die Verzuckerung und Phosphorylierung vornehmen, itidein man sie z. B. mit phosphorylierten Zuckerft umsetzt, wobei sowohl die Zuckerkomponente wie auch die Phosphorkomponente substituiert :ein können, oder auch die Glykoside direkt phosphorylieren. Es muß als überraschend angesehen werden, daß eine solche Phosphorylierting dieser komplizierten Verbindungen möglich ist. ohne (lall eine Abspaltung von Zuckerresten eintritt.
Eine 1)eson(lere Bedeutung besitzen die neuen Verb tidungen auch noch insofern, als man in den sauren Estern die Wasserstotte durch Metalle, beispielsweise durch das physiologisch wirksame Calcium oder Natrium und Kalium. ersetzen oder noch @@-eiter sul)stittiieren kann. Auch die Hydroxy1-gruppen können gegebenenfalls ausgetauscht und substituiert werden.
Die britische Patentschrift 463 163 betrifft die Herstellung von Estern von Oxyketonen der Androstan- und Androstenreihe mit solchen Säuren, die neben der veresternden noch eine salzbildende Gruppe enthalten, unter anderen mit der Phosphorsäure. Im Gegensatz zu diesen gewöhnlichen Estern handelt es sich bei den Verfahrensprodukten der vorliegenden Erfindung um phosphorylierte Glykoside von Sexualhormonen, wobei also der Säurerest an der Zuckerkomponente des Moleküls verankert ist. Auch physiologisch unterscheiden sich die beiden Verbindungsarten. So tritt z. B. nach der Injektion des Phosphorsäureesters des Oestradiols eine Steigerung der Atmung und des Blutdrucks ein, wobei es zu einem plötzlichen, mehrmals wiederholten Abfall des Blutdrucks kommt, während z. B. das gemäß unserem Verfahren herzustellende phosphorylierte 0estradiölglukosidBlutdruck und Atmung unbeeinflußt läßt. Diese Befunde ergeben sich eindeutig aus auf Grund von Vergleichsversuchen am Kaninchen aufgezeichneten Kurven. Bei intravenöser Injektion gleicher Mengen ist demgemäß die Verträglichkeit z. B. des phosphorylierten Oestradiolglukosids besser als die des Phosphorsäureesters des Oestradiols.
Beispiel i 2,0 g Oestronglukosid werden in iao g eisgekühltem Pyridin gelöst. In die auch weiter mit Eis gekühlte Lösung werden dann 8 g Phosphoroxychlorid in 40 ccm eisgekühltem Pyridin gelöst eingetragen. Man läßt jetzt 2 Stunden im Dunkeln stehen und fügt dann eine eisgekühlte Mischung von 4o g Wasser und 4o g Pyridin hinzu. Darauf läßt man noch 1/f Stunde unter Eiskühlung stehen, bis das überflüssige Phosphoroxychlorid zerstört ist. Nun wird mit io g Silbercarbonat geschüttelt und dann bei Temperaturen, die 35° nicht übersteigen, das Pyridin abdestilliert. Nach erfolgter Filtration wird das Silber mit Schwefelwasserstoff aus der Lösung ausgeschieden und der im Wasser gelöste Schwefelwasserstoff darauf mit Stickstoff verdrängt. Es wird jetzt Calciumhydroxyd oder Calciumbicarbonat im überschuß zugegeben und dann filtriert. Die durch Vakuumdestillation bei einer 35°nicht übersteigendenTemperatur ziemlich weitgehend eingeengte Lösung wird mit Methylalkohol versetzt. Hierbei scheidet sich noch in Lösung befindliches Calciumhydroxyd aus, von dein dann abfiltriert wird. Das Filtrat wird nun in einer flachen Schale im Vakuumexsikkator über Phosphorpentoxyd völlig zur Trockne eingedampft. Man erhält in einer Ausbeute von etwa 72 % das Calciumsalz des phosphorylierten Oestronglukosids. Beispiele Es wird in der gleichen Weise wie im Beispiel i verfahren, nur wird an Stelle von Oestronglukosid Oestradiollaktosid verwendet. Ausbeute 65%. Beispiel 3 Zu einer eisgekühlten Lösung von 3 g Testosteronglukosid in 2000 ccm Pyridin werden io g Phosphoroxychlorid gegeben und das Gemisch unter Eiskühlung i Stunde sich selbst überlassen. In das hierauf auf Zimmertemperatur gebrachte Reaktionsgemisch werden zur Zerstörung des überschüssigen Phosphoroxyclilorids Eisstückchen und Natriumacetat eingetragen. Dann wird mit 2o g Silbercarbonat versetzt und das Pyridin im Vakuum bei einer Temperatur unter 35° abdestilliert. Die weitere Aufarbeitung erfolgt wie im Beispiel i. Die erhaltene Calciumsalzlösung wird dann quantitati\' mit verdünnter Sodalösung umgesetzt und das in einer Ausbeute von etwa go% erhaltene Natriumsalz des phosphorylierten Testosteronglukosids im Vakuum über P'hosphorpentoxyd zur Trockne eingedampft. Beispiel 4 Es wird genau wie im Beispiel 3 gearbeitet, nur wird an Stelle von Testosteronglukosid das Glukosid des Dehydroandrosterons verwendet. Die Ausbeute ist fast die gleiche wie dort (etwa 88%). Beispiel s 5 g Acetontrockenhefe werden mit 20 ccm Wasser fein zerrieben und mit 2o ccm einer i%igen Lösung von Oestradi01-3-glukosid versetzt, dazu werden 3 ccm einer o,15 molaren Phosphatlösung gegeben und die Mischung auf ein PH von 7,4 eingestellt. Nach Zugabe von einigen Kubikzentimetern Toluol wird i Stunde bei 37° geschüttelt, dann wird abfiltriert und das Filtrat mit io g Silbercarbonat geschüttelt. Darauf wird wieder abfiltriert und das Filtrat mit Chloroform ausgeschüttelt. Die wäßrige Phase wird, wie im Beispiel i, weiterbehandelt. Man erhält in einer Ausbeute von 16% das Calciumsalz des phosphorylierten Oestradiolglukosids. Beispiel 6 An Stelle von Acetontrockenhefe werden zur Phosphorylierung von Oestradiol-3-glukosid 8 g einer durch sorgfältiges Abschaben der Schleimhaut frischer Därme erhaltenen Substanz verwendet. Ausbeute 230/0.

Claims

PATENTANSPRUCH: Verfahren zur Herstellung von Verbindungen von Sexualhormonen, dadurch gekennzeichnet, daß man Sexualhormone oder ihre hormonwirksamen Derivate, insbesondere. ihre Glykoside, nach den für die Phosphorylierung üblichen Methoden in Glykosidphosphorsäureester überführt. Angezogene Druckschriften: Britische Patentschrift Nr. 463 163; deutsche Patentschrift Nr. 6oo 628.