DE2006484C3

DE2006484C3 - Verfahren zur Herstellung von Creatinol-O-dihydrogenphosphat

Info

Publication number: DE2006484C3
Application number: DE19702006484
Authority: DE
Inventors: Cesare Prof. Como Casagrande; Giorgio Prof. Mailand Ferrari
Original assignee: Siphar SA
Current assignee: Siphar SA
Priority date: 1969-11-18
Filing date: 1970-02-13
Publication date: 1973-09-13
Also published as: CH516596A; DE2006484B2; FR2071570A5; DE2006484A1; JPS4821930B1

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Creatinol-O-dihydrogenphosphat durch Phosphorylierung des Creatinol-Hydrobromids.

Hs ist bekannt. Phosphorsäure mit Aminoalkoholen über die entsprechenden Salze in die Phosphorsäuremcnoester zu überführen. Jedoch wurde dieses Verfahren bisher auf einen Alkohol, der mit einer Guadino-Gruppe substituiert ist. unter Erzielung praktisch brauchbarer Ausbeuten noch nicht angewandt. Die Erfindung geht daher von der Aufgabe aus, ein unter relativ großer Ausbeute anwendbares Verfahren zur Herstellung von Creatinol-O-dihydrogenphosphat durch Phosphorylierung des Creatinol-Hydrobromids vorzuschlagen.

Die Aufgabe wird erfindungsgemäß dadurch gelöst, daß man ein Creatinol-Hydrohalogenid mittels Natronlauge oder Natriumäthylal zu Creatinol umsetzt, dieses anschließend mit Orthophosphorsäure in das Salz der Orthophosphorsäure umwandelt und dieses unter vermindertem Druck zum Schmelzen erhitzt.

Creaiinoi-Diuydrugcnphosphat (Forme! I) ist eine Substanz von großem therapeutischem Interesse, insbesondere für die Behandlung von Myokardiopathien.

H₂N CH₃ OH

C-N-CH₂CH₂O-P^ (I)

HN O OH

Diese Verbindung kann nach dem erfindungsgemäßen Verfahren mit guter Ausbeute aus einem Creatinolsalz mit Orthophosphorsäure durch einfache Wasserabspaltung erhalten werden, wobei sich die Anwendung von Phosphorylierungsmitteln erübrigt. Das neue Herstellungsverfahren kann durch folgende Gleichungen dargestellt werden;

NaOH

H₇N

HN

H₂N

HN

CH,

C-N-CH₂-CH₂-OH · HBr

^C-N-CH₂-CH₂-OH

H, N

HN

H-, N

CH₃

C-N-CH₂-CH₂-OH · H₃PO₄

CH₃

-> C-N-CH₂-CH₁-OP

HN O OH

Ausgehend von Creatinolbromhydrat oder einem anderen S;il/. des Creatinols mit einer anderen Halogenwassi toffsäure kann durch Behandlung mit Natronlauge in alkoholischer Lösung \.'~c entsprechende Base erhalten werden. Aus dieser läßt sich das entsprechende Salz mit Orthophosphorsäure herstellen. Es ist besonders vorteilhaft, dieses Salz durch direkte Umsetzung der Base mit Orthophosphorsäure in ihrer alkoholischen Lösung ohne Isolierung der freien Base herzustellen.

Das derart erhaltene Phosphorsäuresalz kann sodann bei einer Temperatur von 160 bis 200 C im Vakuum geschmolzen werden, wobei Creatinol-O-dihydrogenphosphat gebildet wird. Man erhall den Phosphorsäureester des Creatinols in einem für die Verwendung als Heilmittel erforderlichen Reinheitsgrad durch einfache Umkristallisation aus Gemischen geeigneter Lösungsmittel mit Wasser. Hierzu eignen sich z. B Gemische von Wasser mit Alkohol oder von Wasser mit Aceton oder auch einfach Wasser allein.

Aus dem Keakiionspiuuulvi !asseri sich ferner d;c Salze des Creatinol-O-dihydrogenphosphats mit organischen oder anorganischen Basen herstellen, die sich für pharmazeutische Zwecke eignen, z. B. das Mononatriumsalz.

Das folgende Beispiel dient der Erläuterung.

B e i s ρ i e

Zu 2 1 einer molaren Lösung von Natriumhydroxyd oder Natriumäthylat in absolutem Alkohol werden portionsweise unter Rühren 396 g Creatinolbromhydrat zugesetzt, das sich rasch auflöst. Das Gemisch wird abgekühlt und das ausgeschiedene Natriumbromid abfiltriert. Auf diese Weise erhält man eine molare Lösung von Creatinol.

Diese wird mit der notwendigen Menge Orthophosphorsäure (1 Mol/Liter) behandelt. Das sich abscheidende Salz wird gesammelt, in Wasser gelöst, mit Aceton wieder ausgefällt und anschließend in absolutem Alkohol suspendiert. Diese Suspension wird während einer Stunde bewegt und anschließend das Salz abfiltriert, welches einen Schmelzpunkt von 165 bis 166 C aufweist.

200 g dieses Phosphorsäuresalzes werden unter einem Druck von 1 bis 10 mm auf 165° C erhitzt. Das gebildete Wasser wird auf diese Weise sofort aus dem Gemisch entfernt. Nach 40 bis 50 Minuten wird die Masse gekühlt und in 80%igem Alkohol aufgenommen. Das Produkt, welches sich ausscheidet, wird gesammelt und umkristallisiert, indem man es bei 60^cC in Wasser löst und die doppelte Volumenmenge Alkohol, bezogen auf das verwendete Wasser, zusetzt. Auf diese Weise erhält man das Creatinol-O-dihydrogenphosphat, rein für pharmazeutische Zwecke, Schmelzpunkt: 242°C.

Claims

Patentanspruch:

Verfahren zur Herstellung von Creatinol-O-dihydrogenphosphat durch Phosphorylierung des Creatinol-Hydrobromids. dadurch gekennzeichnet, daß man ein Creatinol-Hydrohalogenid mittels Nutronlauge oder Natriumäthylat zu Creatinol umsetzt, dieses anschließend mit Orthophosphorsäure in das Salz der Orthophosphorsäure umwandelt und dieses unter vermindertem Druck zum Schmelzen erhitzt.

H₃PO₄