CH329197A - Verfahren zur Gewinnung eines sedativen Wirkstoffes - Google Patents

Verfahren zur Gewinnung eines sedativen Wirkstoffes

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CH329197A
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reserpine
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Schlittler Emil Dr Prof
Johannes Dr Mueller
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Ciba Geigy
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    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D459/00Heterocyclic compounds containing benz [g] indolo [2, 3-a] quinolizine ring systems, e.g. yohimbine; 16, 18-lactones thereof, e.g. reserpic acid lactone

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description


   <Desc/Clms Page number 1> 
    Verfahren      zur      Gewinnung   eines sedativen    Wirkstoffes      Gegenstand   der vorliegenden Erfindung    ist   ein Verfahren zur Gewinnung eines    sedativen      Wirkstoffes   aus    Pflanzen   der    Rauwolfia-Arten   in reiner Form, insbesondere aus dem    Wurzel-      material   von    Rauwolfia      serpent.ina      Benth.   Dieser Wirkstoff wird nachfolgend als    Reserpin   bezeichnet. 



  Es ist bekannt, dass sich aus Pflanzen von    R.auwolfia-Arten   Extrakte mit einer sedativen Wirkung, deren Träger bis heute noch nicht    isoliert   worden ist, gewinnen lassen. 



  Es wurde nun gefunden, dass man zu    Rmerpin   in reiner Form gelangen kann,    wenn.   man einen sedativ    wirksamen,   mit Hilfe eines    nieht-alkoholischen      organischen   Lösungsmittels aus Pflanzenmaterial von    Rauwolfia-Arten   erhaltenen    Extrakt   mit einem    wässrigen,   schwach sauren Mittel    behandelt.,   wobei man eine    wässrige   Lösung erhält, welche das entsprechende    Reserpinsalz   enthält,

   dass man das    Reserpinsalz   mit einem mit Wasser höchstens    teilweise   mischbaren organischen Lösungsmittel behandelt und dass man alsdann das    Reserpin   unter    Verwendung   eines    Adsorp-      tionsmittels   isoliert. Dabei kann man z. B. die durch Extraktion der    wässrigen   sauren Lösung erhaltene    Reserpinsalzlösung   direkt mit einem mit Wasser    höchstens   teilweise mischbaren organischen Lösungsmittel behandeln, oder man kann auch ein aus der wässrig- sauren Lösung gewonnenes festes Salz    des      Reserpins   mit dem organischen    Lösungsmittel   behandeln. 



     Reserpin      bildet,   aus Aceton in der    Hitze      umkristallisiert,   schwach gelbliche    Kristalle   vom F. 262-263  (unter Zersetzung); [a] D -117  (Chloroform). Es lässt sich auch aus einer Mischung von    Chloroform   und Äther    umkristallisieren.      Reserpin   ist eine schwache    Base   und- bildet ein    schwerlösliches      Hydro-      chlorid   vom F. 221  (unter    Zersetztng)   und ein    Pikrat   vom F. 183-186 .

   Das leicht lösliche Acetat ist nur in    überschüssiger   verdünnter Essigsäure    beständig.   Ausserdem ist    das      Reserpin      urilöslich   in Wasser und    Petrol.-      äther,   mässig löslich in    Benzol,   Äther, kaltem Alkohol und kaltem Aceton und leicht löslich z. B. in Chloroform, 10     /o      iger      Essigsäure      und   verdünnter    Phosphorsäure.   



  Das pharmakologische    Wirkungsbild   des    Reserpins      ist   komplex. Es zeigt    vorwiegend   eine    starke   und langdauernde zentralsedative und    blutdrucksenkende   Wirkung. Niedere    Dosen   genügen, um die Tiere für-mehrere Stunden in einen ruhigen Schlaf    zu   versetzen, aus dem sie vorübergehend wieder aufgeweckt werden können. Es ist für    Reserpin   charakteristisch,    dass   auch hohe Dosen keine    narko-      tische      Wirlting   besitzen, sondern dass die Tiere    aufweckbar   bleiben.

   Das    Reserpin   soll    therapeutische      Verwendung   finden. 

 <Desc/Clms Page number 2> 

    Als      Ausgangsmaterial   bedient man sich z. B.    eines   rohen,    vorzugsweise   zur Trockne einbedampften    Extraktes   des fein zerriebenen Pflanzenmaterials von    Ral-twollia-Art.en,   insbesondere des    Wurzelmaterials   von    Rauwolfia      serpentina      Benth:,   wobei    ass   Extraktionsmittel    besonders   schwach- oder    umpolare,   mit Wasser nur    teilweise   mischbare    Lösungsmittel   in Betracht kommen, wie z.

   B.    Chloroform,      Äthylenchlorid,      Methylenehlorid,      Trichlorät.hy-      len,   Benzol oder    Essigester   bzw. ihre Gemische. Dieser Extrakt kann zweckmässig noch mit    Wasser   gewaschen werden. 



  Zur    Gewinnung      des      Wirkstoffes   wird z. B. der    genannte   Extrakt mit einem    wässrigen   sauren Mittel, insbesondere der    wässrigen   Lösung    -einer   niederen Fettsäure; wie z. B. der    Ameisensäure,   Essigsäure,    Propionsäure,.   oder einer    Phosphorsäure   oder    eines   sauren Salzes einer mehrbasischen Säure, mehrmals extrahiert. Die so    erhaltene   sedativ    wirksame   saure    Lösung   kann zur Weiterverarbeitung z. B. auf ein kleineres Volumen eingeengt oder mit Wasser verdünnt oder    unverändert   belassen werden.

   Dieser Auszug wird dann mit einem    organischen      Lösiunbmsmittel,   vorzugsweise mit einem    halogenierten   Kohlenwasserstoff, wie Chloroform,    Äthylenchlorid,      Methylenchlorid   oder    Trichloräthylen   oder auch mit Benzol oder    Essigester   mehrmals extrahiert.

   Die organische Lösung wird dann am besten neutral gewaschen, wodurch die Base wieder freigesetzt wird;    und   zur Trockne eingedampft.    Anschliessend   wird der    Eindampfrücl#stand   an einem    Adsorptiorismittel,=      insbesondere      einem      mittelstarken      Adsorptionsmittel,   wie mässig aktivem    Aluminiumoxyd,   Kieselsäure,     I3yflo       (Markenprodukt),   oder einem andern Silikat,    chromatographiert.   Das    Reserpin   lässt sich    durch      Petroläther-Benzol-Gemische,   Benzol    und:

        Benzol-Aceton-Gemische      eluieren.   Es    kristallisiert   in Gegenwart von wenig Aceton    spontan.   Die    Reinigung   kann z. B. durch    Uin-      kristallisieren   aus heissem Aceton, Alkohol. oder aus einer    Chloroform-Äther-Mischung   vorgenommen werden. 



  Im nachfolgenden Beispiel besteht zwischen    Gewichtsteil      und      Volumteil   die -gleiche Bezie-    hung   wie    zwischen   Gramm und Kubikzentimeter. Die Temperaturen sind in    CeIsiusgra-      den   angegeben. 



     Beispiel   1000 Gewichtsteile gemahlene Wurzeln von    Rauwolfia      serpentina      Benth.   werden mit 4000    Volumteilen      Äthylenchlorid   während 24 Stunden am    Rückfluss   extrahiert. Die Extraktlösung wird unter    vermindertem   Druck auf ein    Vohimen   von 500    Volumteilen   eingeengt und 100    Gewichtsteile       I4yrlo    (Super    Cel)   und 300    Volumteile   Wasser hinzugegeben.

   Dann wird das    Äthylenchlorid   im Vakuum    vollständig      entfernt,   das zurückbleibende Gemisch    abgenutscht   -und noch wiederholt mit Wasser gewaschen. Der unlösliche Rückstand wird wiederholt mit    2n-Essigsäure      ausgeknet.et   und die    gesammelten      essigsauren   Lösungen    d'reinial   mit Chloroform    extrahiert.   Die vereinigten    Chloroformextrakte   werden mit    Na-      triumbicarbanatlösung   und    '\Vasser   gewaschen, m it Natriumsulfat getrocknet und im V    ahtium   zur Trockne eingedampft.

   34    Gewichtsteile      des   so erhaltenen    Rückstandes   werden in 400    Volumteilen   Benzol gelöst, mit 100    Volum-      teilen      Petroläther   versetzt., wobei ein Teil der Substanz.    ausflockt,   und auf eine Säule von 800 Gewichtsteilen Aluminiumoxyd gegeben.

   Dann wird mit einem Gemisch von    Petroläther      und   Benzol im    Volumverhältnis   1 : 4 nachgewaschen, -    gegebenenfalls   unter Druck, wobei    zuerst   ein    inaktives   hellgelbes Öl, hernach etwa 0,6    Gewichtsteile   einer inaktiven    Kristallfraktion   vom F. 238-239  und anschliessend die oft von einem roten Farbstoff begleitete sedativ wirksame    Substanz      eluiert   wird.

   Nun wird das    erste      Lösungs-      mittelgemisch   nacheinander durch Benzol und .ein    Gemisch   von Benzol und Aceton im    Volum-      verhältnis   2:1    ersetzt,   wodurch der letzte    Rest   des aktiven Materials    aufs   der Säule entfernt    wird.   Die    Eltiatfraktionen   werden nach dem    Eindampfen   mit wenig Aceton versetzt und kristallisieren    meist   innert kurzer Zeit. Durch    Abnutschen   und Waschen mit. einem Gemisch    aus   gleichen    Volumteilen   Aceton und Äther und mit Aceton kann die kristallisierte Substanz leicht isoliert werden.

   Man 

 <Desc/Clms Page number 3> 

 erhält 4,5-5    Gewichtsteile   eines    Rohkxristalli-      sates   vom F. etwa 250 . Die weitere Reinigung geschieht durch    Umlösen   aus heissem Aceton oder aus einem Gemisch von Chloroform und Äther, wobei das fast farblose    Re-      serpin   vom F. 262-263  (unter Zersetzung) und    [a]   D -118  (Chloroform) erhalten wird.

Claims (1)

  1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Gewinnung von R.eserpin, dadurch gekennzeichnet., dass man einen sedativ wirksamen, mit Hilfe eines nichtalkoholischen organischen Lösungsmittels aus Pflanzenmaterial von Rauwolfia-Arten erhaltenen Extrakt mit.
    einem wässrigen, schwach sauren Mittel behandelt, wobei man eine wässrige Lösung erhält, welche das entsprechende Re- serpinsalz enthält, dass man das Reserpinsalz mit einem mit Wasser höchstens teilweise mischbaren organischen Lösungsmittel behandelt und da.ss man alsdann d'as Reserpin unter Verwendung eines Adsorptionsmittels isoliert. UNTERANSPRÜ CHE 1.
    Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet-, dass man die erhaltene wässrige, saure, sedativ wirksame Lösung mit einem mit Wasser höchstens teilweise mischbaren organischen Lösungsmittel behandelt. 2. Verfahren nach Patentanspruch und Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man von Wurzelmaterial von Rauwolfia- Arten ausgeht. 3. Verfahren nach Patentanspruch und den Unteransprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man von Rauwolfia serpen- tina Benth. ausgeht. 4.
    Verfahren nach Patentanspruch und den Unteransprtiehen 1-3, dadurch gekennzeichnet, .dass man als wässriges, saures Mittel die wässrige Lösung einer niederen Fettsäure verwendet. 5. Verfahren nach Patentanspruch und den Unteransprüchen 1-3, dadurch gekennzeichnet, dass man als wässriges, saures Mittel eine verdünnte, wässrige Lösung einer Phosphorsäure .verwendet. 6.
    Verfahren nach Patentanspruch und den Unteransprüchen 1-5, dadurch gekennzeichnet., dass man die erhaltene sedativ wirksame saure Lösung mit einem Halogenkohlenwasserstoff extrahiert. 7. Verfahren nach Patentanspruch und den Unteransprüchen 1-6, dadurch gekennzeichnet, dass man .den erhaltenen organischen Extrakt mit einem Adsorptionsmittel be@an- delt und das Reserpin durch Kristallisation reinigt. B.
    Verfahren nach Patentanspruch und den Unteransprüchen 1-7, dadurch gekennzeichnet, dass man den erhaltenen organischen Extrakt an Aluminiumoxyd chromatogra- phiert und das Reserpin durch Kristallisation reinigt. >
CH329197D 1953-06-26 1953-06-26 Verfahren zur Gewinnung eines sedativen Wirkstoffes CH329197A (de)

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