DE1048585B - Verfahren zur Herstellung von Salzen von Reserpsäurediestern - Google Patents

Description

DEUTSCHES

Im Hauptpatent 1033 211 wird die Herstellung von Reserpsäuremono- und -diestern und auch diejenige von Rescinnamin, dem 3,4,5-Trimethoxyzimtsäureester des Reserpsäuremethylesters, wie auch die Herstellung von Salzen von Reserpinsäurediestern beschrieben. Die Gewinnung von Reserpin, der 3,4,5-Trimethoxybenzoesäureester des Reserpsäuremethylesters, und dessen Salzen ist in der britischen Patentschrift 734 108 und in der entsprechenden indischen Patentschrift 47 806 und die Herstellung von Lösungen von Reserpin in Gegenwart von Ascorbinsäure in der britischen Patentschrift 739_80Q. beschrieben. Ferner wird in der Zeitschrift' Helvetica Chimica Acta, Bd. 38, 1955, S. 270 bis 283, gezeigt, daß Reserpilin, ein Alkaloid, das einen wesentlich anderen chemischen Aufbau besitzt, ein gut wasserlösliches Phosphat bilden kann. Es ist ferner bekannt, daß Rescinnamin, ein wertvolles beruhigend und blutdrucksenkend wirksames Alkaloid, wasserunlöslich und somit für Lösungen zum Einspritzen nur wenig geeignet ist. Auch das salzsaure und schwefelsaure Salz dieser Verbindung besitzt nicht die für eine solche Verabreichung gewünschte Wasserlöslichkeit.

Es wurde nun gefunden, daß man ein gut wasserlösliches und nicht giftiges Salz des Rescinnamins herstellen kann, wenn man Rescinnamin in sein phosphorsaures Salz überführt. Man kann dabei in an sich bekannter Weise arbeiten. So läßt sich Rescinnamin oder eines seiner Salze mit Phosphorsäure oder einem seiner Salze umsetzen. Vorzugsweise löst man Rescinnamin in methanolischer Phosphorsäure und fällt das entstandene Salz mit Äther.

Das neue Salz ist überraschend gut in Wasser löslich und somit in hervorragender Weise für wässerige Lösungen zum Einspritzen geeignet, die die gleiche Wirksamkeit zeigen wie das wasserunlösliche Rescinnamin selbst. Solche Lösungen können ungefähr 0,1 bis zu ungefähr 250 mg, vorzugsweise ungefähr 0,2 bis 50 mg Rescinnaminphosphat je Einzel dose enthalten.

Die folgenden Versuchswerte zeigen, daß das Rescinnaminphosphat 4mal löslicher ist als das Hydrochlorid und lOmal löslicher als das entsprechende Sulfat. '

Löslichkeit in Wasser bei 30° C

45 Rescinnamin (Base) unlöslich

Rescinnaminhydrochlorid 1,25 mg je cm³

Rescinnaminsulfat 0,5 mg je cm³

Rescinnaminphosphat 5,0 mg je cm³

Ferner löst sich das getrocknete Salz überraschend gut wieder in destilliertem Wasser. Dies zeigen die folgenden Versuchswerte.

Je 1,1 cm³ einer wäßrigen Lösung von A, die vorher durch ein steriles Filter filtriert wird, gibt man in Verfahren zur Herstellung von Salzen von Reserpsäurediestern

Zusatz zum Patent 1 033 211

Anmelder: CIBA Aktiengesellschaft, Basel (Schweiz)

Vertreter: Dipl.-Ing. E. Splanemann, Patentanwalt, Hamburg 36, Neuer Wall 10

Beanspruchte Priorität: V. St. v. Amerika vom 1. Dezember 1955

Emil Schüttler, Madison, N. J. (V. St. Α.), ist als Erfinder genannt worden

sterile Ampullen, friert die Lösung bei —40° C ein und trocknet sie im Hochvakuum. Unter trockenem Stickstoff werden dann die Ampullen verschlossen. Nach dem Wiederöffnen der Ampullen gibt man in jede 1 cm³ steriles Wasser. Klare Lösungen werden gerade wieder erhalten mit

A. Rescinnaminhydrochlorid 0,80 mg je cm³

Rescinnaminsulfat 0,32 mg je cm³

Rescinnaminphosphat 5,0 mg je cm³

Die Erfindung wird im nachfolgenden Beispiel beschrieben.

Beispiel

10 g Rescinnamin werden in einer Lösung von 2,01g 85°/oiger Phosphorsäure in .30 cm³ Methanol gelöst, und die Lösung wird filtriert, um Spuren des Ungelösten zu entfernen. Zum Filtrat fügt man unter gutem Rühren 300 cm³ Äther, rührt die Mischung dann noch einige Minuten und filtriert das ausgefallene Salz auf einem Buchner-Trichter ab. Man wäscht es mit 200 cm³ Äther und saugt im Vakuum ab. Das Salz wäscht man dann, um die restliche Phosphorsäure zu entfernen, zweimal mit je 50 cm³ einer Mischung aus Äther und Methanol im Verhältnis 8:2 und endlich mehrere Male mit wenig Äther, trocknet

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es bei Zimmertemperatur über Calciumchlorid und Phosphorpentoxyd 2 Tage im Vakuum bei' ungefähr 20 mm Queclisilberdruck und über Phosphdrpentoxyd weitere 18 Stunden bei ungefähr 1 mm Quecksilberdruck. Man erhält 10,6 g schwach gelbliches Rescinnaminphosphat, das ungefähr 2 Mol Wasser enthält. Es sintert bei 181° C und schmilzt bei 183 bis 188° C. Durch verstärktes Trocknen erhält man das Rescinnaminphosphat wasserfrei; F. = 185 bis 190° C.

Eine zum Einspritzen geeignete Lösung dieser Verbindung läßt sich auf folgende Weise herstellen: Man löst 100 mg Rescinnaminphosphat in 10 cm³ Wasser, nitriert die Lösung durch ein Mikroporzellanfilter, worauf die sterile Lösung unmittelbar verwendet werden kann.

Claims (2)

Patentansprüche:

1. Verfahren zur Herstellung von Salzen von Reserpsäurediestern nach Patent 1033 211, dadurch gekennzeichnet, daß man Rescinnamin in an sich bekannter Weise mit Phosphorsäure in das Rescinnaminphosphat überführt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man Rescinnamin in methanolischer Phosphorsäure löst und das entstandene Salz mit Äther ausfällt.

In Betracht gezogene Druckschriften:
Britische Patentschriften Nr. 734 108, 739 800;
indische Patentschrift Nr. 47 806;
Helvetica Chimica Acta, Bd. 38,1955, S. 270 bis 283.

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