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Die
Erfindung betrifft Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
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Verfahren
zu deren Herstellung, pharmazeutische, kosmetische Zusammensetzungen
oder Darreichungsformen, welche diese Verbindungen enthalten, Verfahren
zur Kontrazeption durch Verabreichung dieser pharmazeutischen Zusammensetzungen,
sowie die Verwendung dieser Verbindungen zur Herstellung von Arzneimitteln.
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Eine
der meist angewendeten Methoden der Empfängnisverhütung
(Kontrazeption) stellt die Verabreichung bzw. Applikation von Steroidhormonen
wie Östrogenen in Kombination mit Gestagenen dar. Viele
der heutzutage eingesetzten, kommerziell erhältlichen,
hormonellen Kontrazeptiva weisen jedoch häufig Nebenwirkungen
auf, welche dazu führen können, dass die Einnahme
des Kontrazeptivums unterbrochen werden muss und somit keine effiziente
Therapie bzw. Empfängnisverhütung mehr gewährleistet
ist.
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Eine
Aufgabe der Erfindung besteht darin, Verbindungen zur Verfügung
zu stellen, welche sich als pharmazeutische Wirkstoffe eignen und
Vorteile gegenüber herkömmlichen pharmazeutischen
Wirkstoffen aufweisen. Die pharmazeutischen Wirkstoffe sollten insbesondere
zur Kontrazeption geeignet sein.
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Diese
Aufgabe wird durch den Gegenstand der Patentansprüche gelöst.
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Es
wurde überraschend gefunden, dass die Verbindungen der
allgemeinen Formel (I) Affinität zum humanen Progesteronrezeptor
aufweisen und daher insbesondere als pharmazeutische Wirkstoffe
geeignet sind, beispielsweise zur Hormonersatz-Therapie oder zur
Kontrazeption.
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Ein
Gegenstand der Erfindung betrifft eine Verbindung der allgemeinen
Formel (I)
wobei
A entweder ein
Schwefelatom ist, p = 0 und q = 1 oder 2 ist; oder ein Phosphoratom
ist und p = 1 und q = 0 oder 1 ist;
R
1 und
R
2 jeweils unabhängig voneinander
-H, -OH oder -OCO-R
3 sind;
R
3, R
4, R
5,
R
6 und R
7 jeweils
unabhängig voneinander jeweils -H oder ein linearer oder
verzweigter Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen
sind, wobei der Kohlenwasserstoffrest unsubstituiert oder mit ggf. 1,
2, 3, 4 oder 5 Substituenten substituiert ist unabhängig
voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus -F,
-Cl, -Br, -I und -OH;
oder deren pharmazeutisch verträgliche
Salze und/oder Solvate.
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Sofern
zum Zwecke der Beschreibung auf Verbindungen der allgemeinen Formel
(I) verwiesen wird, sind die pharmazeutisch verträglichen
Salze oder Solvate mit umfasst, auch wenn diese nicht jeweils ausdrücklich
erwähnt werden.
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Ist
A ein Phosphoratom, so ist p = 1 und q = 0 oder 1. Ist q = 0, so
weist das Phosphoratom die Oxidationszahl III auf und es handelt
es sich bei der Verbindung der allgemeinen Formel (I) um ein Phosphonat. Aus
Gründen der Übersichtlichkeit ist in der allgemeinen
Formel (I) die tautomere Form nicht berücksichtigt, ein
Fachmann erkennt jedoch, dass je nach Bedeutung von R6 und
R7 auch die tautomere Form vorliegen kann.
Ist q = 1, so weist das Phosphoratom die Oxidationszahl IV auf und
es handelt es sich bei der Verbindung der allgemeinen Formel (I)
um ein Phosphat.
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Ist
A ein Schwefelatom, so ist p = 0 und q = 1 oder 2. Ist q = 1, so
weist das Schwefelatom die Oxidationszahl IV auf und es handelt
sich bei der Verbindung der allgemeinen Formel (I) um ein Sulfit.
Ist q = 2, so weist das Schwefelatom die Oxidationszahl VI auf und
es handelt sich bei der Verbindung der allgemeinen Formel (I) um
ein Sulfat.
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Unter
einem linearen oder verzweigten Kohlenwasserstoffrest ist im Sinne
der Beschreibung ein azyklischer, gesättigter (=Alkyl)
bzw. einfach oder mehrfach ungesättigter (z. B. = Alkenyl
bzw. Alkinyl) Kohlenwasserstoffrest zu verstehen. Ist der Kohlenwasserstoffrest
ungesättigt, so kann er wenigstens eine Doppelbindung und/oder
eine Dreifachbindung, bevorzugt 1, 2 oder 3 Doppelbindungen und/oder
Dreifachbindungen aufweisen. Als geeignete lineare oder verzweigte,
gesättigte oder ungesättigte Kohlenwasserstoffreste
seien beispielhaft Methyl, Ethyl, n-Propyl, iso-Propyl, n-Butyl,
iso-Butyl, 2-Butyl, tert-Butyl, n-Pentyl, neo-Pentyl, n-Hexyl, n-Heptyl,
n-Octyl, n-Nonyl, n-Decyl, Ethenyl, 1-Propenyl, 2-Propenyl, 1-Butenyl,
2-Butenyl, 3-Butenyl, 1-Pentenyl, 2-Pentenyl, 3-Pentenyl, 4-Pentenyl,
Hexenyl, -CH=CH-CH=CH-CH3 und -CH2-CH2-CH=CH2 genannt.
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Bevorzugt
sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), wobei A ein Schwefelatom
mit p = 0 und q = 2 ist;
R1 und R2 jeweils unabhängig voneinander
-H, -OH oder -OCO-R3 sind; und
R4 und R5 jeweils
unabhängig voneinander -C1-6-Alkyl,
vorzugsweise Methyl, sind,
und
R3,
R6 und R7 jeweils
die vorstehend genannte Bedeutung haben;
jeweils ggf. in Form
entsprechender pharmazeutisch verträglicher Salze und/oder
entsprechender Solvate.
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Bevorzugt
sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I-A),
wobei p, q, R
1,
R
2, R
3, R
4, R
5, R
6 und
R
7 jeweils die vorstehend genannte Bedeutung
haben; jeweils ggf. in Form entsprechender pharmazeutisch verträglicher
Salze und/oder entsprechender Solvate.
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Besonders
bevorzugt sind Verbindungen mit der allgemeinen Formel (I) oder
(I-A), wobei R1 -H ist; und die übrigen
Reste die vorstehend aufgeführte Bedeutung haben; jeweils
ggf. in Form entsprechender pharmazeutisch verträglicher
Salze und/oder entsprechender Solvate.
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Weiterhin
bevorzugt sind Verbindungen mit der allgemeinen Formel (I) oder
(I-A), wobei R2 -H ist; und die übrigen
Reste die vorstehend aufgeführte Bedeutung haben; jeweils
ggf. in Form entsprechender pharmazeutisch verträglicher
Salze und/oder entsprechender Solvate. Insbesondere bevorzugt sind
Verbindungen mit der allgemeinen Formel (I) oder (I-A), wobei sowohl
R1 als auch R2 -H
ist; und die übrigen Reste die vorstehend aufgeführte
Bedeutung haben; jeweils ggf. in Form entsprechender pharmazeutisch
verträglicher Salze und/oder entsprechender Solvate.
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Bevorzugt
sind auch Verbindungen mit der allgemeinen Formel (I) oder (I-A),
wobei R4 -C1-6-Alkyl,
vorzugsweise Methyl ist; und die übrigen Reste die vorstehend
aufgeführte Bedeutung haben; jeweils ggf. in Form entsprechender
pharmazeutisch verträglicher Salze und/oder entsprechender
Solvate. Weiterhin bevorzugt sind Verbindungen mit der allgemeinen
Formel (I) oder (I-A), wobei R5 -C1-6-Alkyl, vorzugsweise Methyl ist; und die übrigen
Reste die vorstehend aufgeführte Bedeutung haben; jeweils
ggf. in Form entsprechender pharmazeutisch verträglicher
Salze und/oder entsprechender Solvate. Insbesondere bevorzugt sind
Verbindungen mit der allgemeinen Formel (I) oder (I-A), wobei sowohl
R4 als auch R5 jeweils
unabhängig voneinander -C1-6-Alkyl, vorzugsweise
Methyl sind; und die übrigen Reste die vorstehend aufgeführte
Bedeutung haben; jeweils ggf. in Form entsprechender pharmazeutisch
verträglicher Salze und/oder entsprechender Solvate.
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Weiterhin
bevorzugt sind Verbindungen mit der allgemeinen Formel (I) oder
(I-A), wobei R1 -H und R2 -OH
oder -OCO-C1-6-Alkyl ist; oder R1 -OH oder -OCO-C1-6-Alkyl
und R2 -H ist; und die übrigen
Reste die vorstehend aufgeführte Bedeutung haben; jeweils
ggf. in Form entsprechender pharmazeutisch verträglicher
Salze und/oder entsprechender Solvate.
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Weiterhin
bevorzugt sind Verbindungen mit der allgemeinen Formel (I-B), (I-B'),
(I-B''), (I-C), (I-C') oder (I-C'')
wobei
B, B', B'', C, C' und C'' für einen Rest stehen, der ausgewählt
ist aus der Gruppe bestehend aus
und wobei
M
n+ ein pharmazeutisch verträgliches
Kation mit n = 1, 2 oder 3 ist; jeweils ggf. in Form entsprechender
pharmazeutisch verträglicher Salze und/oder entsprechender
Solvate.
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Unter
einem pharmazeutisch verträglichen Kation ist im Sinne
der Beschreibung vorzugsweise ein Kation zu verstehen, welches monovalent
(1 positive Ladung), divalent (2 positive Ladungen) oder trivalent
(3 positive Ladungen) ist und physiologisch allgemein unbedenklich
ist. Bevorzugt leitet sich das Kation von einer organischen oder
anorganischen Base ab.
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In
einer bevorzugten Ausführungsform handelt es sich bei dem
Kation um ein Metallkation, vorzugsweise ausgewählt aus
der Gruppe bestehend aus Kationen von Hauptgruppenmetallen, insbesondere
Alkalimetallen und Erdalkalimetallen, und Übergangsmetallen.
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In
einer anderen bevorzugten Ausführungsform handelt es sich
bei dem Kation um ein organisches Kation, vorzugsweise um eine quartäre
Ammoniumverbindung N+RR'R''R''', wobei R,
R', R'' und R''' vorzugsweise unabhängig voneinander -H
oder -C1-C8-Alkyl
sind, jeweils ggf. mit einem Rest -OH substituiert, oder zumindest
zwei der Reste R, R', R'' und R''' einen gesättigten, ungesättigten
oder aromatischen vier-, fünf-, sechs- oder siebengliedrigen
Ring bilden. Andere organische Kationen, welche sich von organischen
Basen ableiten, sind die protonierten Formen von Ammoniak, Ethylendiamin,
Ethanolamin, 1H-Imidazol, Diethylamin, Piperazin, Deanol, Diethanolymin,
Pyrrolidin, Betain, 2-(Diethylamino)ethanol, Tromethamin, Cholin,
Morpholin, Lysin, Triethanolamin, L-Arginin, N-Methylglucamin, Benethamin,
Benzathin, Hydrabamin, etc.
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Beispielhaft
seien als pharmazeutisch verträgliche Kationen H+, Li+, Na+, K+, Mg2+, Ca2+, Al3+, Mn2+, Fe2+, Fe3+, Co2+, Co3+, Ni2+, Cu+, Cu2+, Ag+, Zn2+, NH4 +,
N(C1-C8-Alykl)4 +, Triethanolammonium,
tris-(Hydroxymethyl)aminomethan+ und Pyridinium+ genannt. Bezüglich weiterer Einzelheiten
kann beispielsweise vollumfänglich verwiesen werden auf P.
H. Stahl et al., Handbook of Pharmaceutical Salts, Properties, Selection
and Use, Wiley-VCH.
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Besonders
bevorzugt sind Verbindungen ausgewählt aus der Gruppe bestehend
aus
wobei
M
n+ ein pharmazeutisch verträgliches
Kation ist, das ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend
aus Li
+, Na
+, K
+, NH
4 +,
Ag
+, Mg
2+, Ca
2+, Fe
2+, Fe
3+, Al
3+ und Pyridinium
+; jeweils ggf. in Form entsprechender Solvate.
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Besonders
bevorzugt ist eine Verbindung ausgewählt aus der Gruppe
bestehend aus
wobei
M
n+ ein pharmazeutisch verträgliches
Kation ist, das ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend
aus Li
+, Na
+, K
+, NH
4 +,
Ag
+, Mg
2+, Ca
2+, Fe
2+, Fe
3+, Al
3+ und Pyridinium
+; jeweils ggf. in Form entsprechender Solvate.
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Besonders
bevorzugt ist eine Verbindung ausgewählt aus der Gruppe
bestehend aus
jeweils
ggf. in Form entsprechender Solvate.
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Insbesondere
bevorzugt ist die Verbindung
jeweils ggf. in Form entsprechender
pharmazeutisch verträglicher Salze und/oder entsprechender
Solvate.
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Ein
weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung
von Verbindungen der allgemeinen Formeln (I), (I-A), (I-B), (I-B'),
(I-B''), (I-C), (I-C') und (I-C'') umfassend (a) die Umsetzung einer
Verbindung der allgemeinen Formel (II)
wobei R
1,
R
2, R
4 und R
5 jeweils die vorstehend angegebene Bedeutung
haben, mit einem Halogenid oder Anhydrid der Schwefligen Säure,
der Schwefelsäure, der Phosphorigen Säure oder
der Phosphorsäure, vorzugsweise in einem geeigneten Lösemittel,
vorzugsweise bei einer Temperatur von –20°C bis
100°C, bevorzugter bei einer Temperatur von 0°C
bis 100°C, noch bevorzugter bei einer Temperatur von 5°C
bis 70°C am bevorzugtesten bei einer Temperatur von 10°C
bis 50°C und insbesondere bei einer Temperatur von 15°C
bis 25°C.
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In
einer bevorzugten Ausführungsform ist das Anhydrid der
Schwefelsäure komplexiert mit Pyridin {Pyridin·SO3}, mit Dimethylformamid {(HCON(CH3)2·SO3}, mit N-Ethyldiisopropylamin {[(CH3)2CH]2NCH2CH3·SO3}, mit Triethylamin {(CH3CH2)3N·SO3} oder mit Trimethylamin {(CH3)3N·SO3}.
Besonders bevorzugt ist das Anhydrid der Schwefelsäure
mit Pyridin komplexiert.
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Bevorzugt
umfasst das erfindungsgemäße Verfahren als weiteren
Schritt (b) die Überführung des in Schritt (a)
erhaltenen Produkts in ein (anderes) pharmazeutisch verträgliches
Salz. Methoden zur Überführung eines Salzes in
ein anderes Salz (Metathese) sind dem Fachmann bekannt.
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Die
vorstehend beschriebenen Umsetzungen können jeweils unter üblichen,
dem Fachmann geläufigen Bedingungen, beispielsweise in
Hinblick auf Druck oder Reihenfolge der Zugabe der Komponenten durchgeführt
werden. Ggf. kann die gemäß den jeweiligen Bedingungen
optimale Verfahrensführung vom Fachmann durch einfache
Vorversuche ermittelt werden.
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Ein
weiterer Gegenstand der Erfindung betrifft Verbindungen der allgemeinen
Formeln (I), (I-A), (I-B), (I-B'), (I-B''), (I-C), (I-C') und (I-C'')
(I-B), (I-B'), (I-B''), (I-C), (I-C') oder (I-C''), erhältlich
durch das vorstehend genannte Verfahren.
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Die
nach den vorstehend beschriebenen Umsetzungen erhaltenen Zwischen-
und Endprodukte können jeweils, falls gewünscht
und/oder erforderlich, nach üblichen, dem Fachmann bekannten
Methoden gereinigt und/oder isoliert werden. Geeignete Reinigungsverfahren
sind beispielsweise Extraktionsverfahren und chromatographische
Verfahren.
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Sämtliche
der vorstehend beschriebenen Verfahrensschritte sowie jeweils auch
die Reinigung und/oder Isolierung von Zwischen- oder Endprodukten
können teilweise oder vollständig unter einer
Inertgasatmosphäre, vorzugsweise unter Stickstoffatmosphäre,
durchgeführt werden.
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Die
erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen
Formel (I), (I-A), (I-B), (I-B'), (I-B''), (I-B'''), (I-C'), (I-C'')
und (I-C''') – welche nachfolgend als Verbindungen der
allgemeinen Formel (I) bezeichnet werden – sowie ggf. jeweils
entsprechende Stereoisomere können nach üblichen,
dem Fachmann bekannten Verfahren in Form entsprechender Salze, insbesondere
in Form entsprechender physiologisch verträglicher Salze
erhalten werden.
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Die
erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen
Formel (I) sowie ggf. entsprechende Stereoisomere und jeweils deren
pharmazeutisch/physiologisch verträgliche Salze können
nach üblichen, dem Fachmann bekannten Verfahren auch in
Form ihrer Solvate, insbesondere in Form ihrer Hydrate erhalten
werden.
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Die
erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen
Formel (I) und ggf. entsprechende Stereoisomere sowie jeweils die
entsprechenden pharmazeutisch/physiologisch verträglichen
Salze und Solvate erscheinen toxikologisch unbedenklich. Darüber
hinaus können diese Verbindungen eine höhere Halbwertszeit als
beispielsweise Trimegeston aufweisen, weshalb sich diese Verbindungen
besonders als pharmazeutische Wirkstoffe in pharmazeutischen Zusammensetzungen
oder zur Kontrazeption eignen.
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In
einer bevorzugten Ausführungsform weisen die erfindungsgemäßen
Verbindungen der Formel (I) eine relative Bindungsaffinität
zum humanen Progesteron-Rezeptor von mindestens 10%, bevorzugter
mindestens 15%, noch bevorzugter mindestens 20%, am bevorzugtesten
mindestens 25%, mindestens 30%, mindestens 35%, mindestens 40%,
mindestens 45%, mindestens 50% oder mindestens 55% und insbesondere mindestens
60%, mindestens 65%, mindestens 70%, mindestens 75%, mindestens
80%, mindestens 85%, mindestens 90%, oder mindestens 95% auf, wobei
als Referenzsubstanz zur Bindung an den humanen Progesteronrezeptor
Progesteron eingesetzt wird (= 100%-Wert). Die vorstehend genannte
Bindungsaffinität zum humanen Progesteronrezeptor wird
hierbei vorzugsweise gemäß
EP-A 808 845 oder wie in
I.
Lacroix et al., Bioorganic & Medicinal
Chemistry, 1999, 7, 2329–2341 bestimmt.
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Ein
weiterer Gegenstand der Erfindung betrifft eine pharmazeutische
Zusammensetzung enthaltend wenigstens eine Verbindung der allgemeinen
Formel (I), jeweils ggf. in Form entsprechender pharmazeutisch verträglicher
Salze und/oder entsprechender Solvate. Die erfindungsgemäße
pharmazeutische Zusammensetzung kann eines oder mehrere Salze einer
oder mehrerer dieser Verbindungen aufweisen.
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Bevorzugt
enthält die pharmazeutische Zusammensetzung einen oder
mehrere pharmazeutisch verträglicher Hilfsstoffe. Die Menge
der Verbindung der allgemeinen Formel (I) in der erfindungsgemäßen,
pharmazeutischen Zusammensetzung beträgt bevorzugt mindestens
100 μg, bevorzugter mindestens 200 μg, noch bevorzugter
mindestens 300 μg, am bevorzugtesten mindestens 400 μg
und insbesondere mindestens 500 μg. In einer bevorzugten
Ausführungsform liegt die Menge der Verbindung der allgemeinen
Formel (I) in der erfindungsgemäßen, pharmazeutischen
Zusammensetzung im Bereich von 500 μg bis 3.000 μg,
bevorzugter von 510 bis 2.500 μg, noch bevorzugter von
525 bis 2.000 μg, am bevorzugtesten von 550 bis 1.500 μg und
insbesondere von 600 bis 900 μg. In einer anderen bevorzugten
Ausführungsform entspricht die Menge der Verbindung der
allgemeinen Formel (I) in der erfindungsgemäßen,
pharmazeutischen Zusammensetzung einer Äquivalentdosis
von Trimegeston von mindestens 100 μg, bevorzugter mindestens
200 μg, noch bevorzugter mindestens 300 μg, am
bevorzugtesten mindestens 400 μg und insbesondere mindestens
500 μg. In einer bevorzugten Ausführungsform entspricht
die Menge der Verbindung der allgemeinen Formel (I) in der erfindungsgemäßen,
pharmazeutischen Zusammensetzung einer Äquivalentdosis
von Trimegeston im Bereich von 500 μg bis 3.000 μg,
bevorzugter von 510 bis 2.500 μg, noch bevorzugter von
525 bis 2.000 μg, am bevorzugtesten von 550 bis 1.500 μg
und insbesondere von 600 bis 900 μg.
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Die Äquivalentdosis
der Verbindung der allgemeinen Formel (I) im Vergleich zu Trimegeston
wird dabei so gewählt, dass die gestagene Aktivität
derjenigen entspricht, welche die Verabreichung von Trimegeston in
der angegebenen Menge hervorrufen würde. Geeignete Verfahren
zur Bestimmung der Äquivalentdosis sind dem Fachmann bekannt.
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Vorzugsweise
enthält die pharmazeutische Zusammensetzung die wenigstens
eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) bevorzugt in einer Menge
von 0,001 bis 99,999 Gew.-%, bevorzugter 0,1 bis 99,9 Gew.-%, noch
bevorzugter 0,5 bis 75 Gew.-%, am bevorzugtesten 1,0 bis 50 Gew.-%
und insbesondere 2,0 bis 25 Gew.-%, jeweils bezogen auf das Gesamtgewicht
der pharmazeutischen Zusammensetzung.
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In
einer bevorzugten Ausführungsform enthält die
pharmazeutische Zusammensetzung neben den erfindungsgemäßen
Verbindungen der allgemeinen Formel (I) zusätzlich wenigstens
ein Gestagen, das vorzugsweise ausgewählt ist aus der Gruppe
bestehend aus Allylestrenol, Chlormadinon, Cyproteron, Danazol,
Demegeston, Desogestrel, Dienogest, Drospirenon, Dydrogesteron,
Ethisteron, Etynodiol, Gestoden, Gestonoron, Hydroxyprogesteron,
Levonorgestrel, Lynestrenol, Medroxyprogesteron, Medrogeston, Megestrol,
Methylestrenolon, Methylnortestosteron, Nomegestrol, Norethisteron,
Norethynodrel, Norgestrel, Norgestimat, Progesteron, Promegeston,
Tibolon, Trimegeston, 1β-Hydroxytrimegeston und 6β-Hydroxytrimegeston.
Bevorzugte pharmazeutisch verträgliche Ester der vorstehend
aufgeführten Gestagene sind Acetate (z. B. Chlormadinonacetat,
Medroxyprogesteronacetat, Megestrolacetat, Norethisteronacetat),
Capronate (z. B. Hydroxyprogesteroncapronat) und Enantate (z. B.
Norethisteronenantat).
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Bevorzugt
entspricht die Menge des zusätzlichen Gestagens einer Äquivalentdosis
von 100 bis 5.000 μg, bevorzugter 250 bis 4.000 μg,
noch bevorzugter 500 bis 3.500 μg, am bevorzugtesten 750
bis 3.000 μg und insbesondere 1.000 bis 2.500 μg
Chlormadinonacetat.
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Die Äquivalentdosis
zu Chlormadinonacetat kann durch eine äquivalente Menge
jedes geeigneten Gestagens verwirklicht werden, wobei die Menge
dabei so gewählt wird, dass die gestagene Aktivität
derjenigen entspricht, weiche die Verabreichung von Chlormadinonacetat
in der angegebenen Menge hervorrufen würde. Es ist auch
möglich dass zwei oder mehrere unterschiedliche Gestagene
in einer Menge eingesetzt werden, die insgesamt der angegebenen Äquivalentdosis
entspricht. Geeignete Verfahren zur Bestimmung der Äquivalentdosis
sind dem Fachmann bekannt.
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In
einer bevorzugten Ausführungsform enthält die
pharmazeutische Zusammensetzung zusätzlich wenigstens ein Östrogen,
das vorzugsweise ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend
aus Chlorotrianisen, Dienestrol, Diethylstilbestrol, Estradiol (17β-Estradiol),
Estriol, Estron, Ethinylestradiol, Estradiolbenzoat, Hexestrol,
Mestranol, Methallenestril, Methylestrenol, Promestrien und konjugierten Östrogenen
bzw. deren pharmazeutisch verträglichen Estern, wie beispielsweise
Valerate, wobei insbesondere bevorzugt als zusätzliche Östrogenkomponente
Ethinylestradiol bzw. eine Kombination aus Ethinylestradiol und
Estradiol (17β-Estradiol) sind.
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In
einer bevorzugten Ausführungsform enthält die
pharmazeutische Zusammensetzung eine Kombination aus wenigstens
einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) und wenigstens ein zusätzliches
der vorstehend aufgeführten Gestagene und/oder wenigstens
eines der vorstehend aufgeführten Östrogene. Besonders
bevorzugt enthält die pharmazeutische Zusammensetzung eine
Kombination aus wenigstens einer Verbindung der allgemeinen Formel
(I) und Ethinylestradiol oder eine Kombination aus wenigstens einer
Verbindung der allgemeinen Formel (I) und einer Kombination aus
Ethinylestradiol und Estradiol (17β-Estradiol).
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Die
pharmazeutische Zusammensetzung kann flüssig (z. B. Lösung,
Dispersion, Suspension, Emulsion), pastös oder fest (z.
B. Pulver, Granulat) sein. Vorzugsweise ist sie fest.
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Bevorzugt
enthält die pharmazeutische Zusammensetzung neben wenigstens
einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) und ggf. zumindest einem Östrogen
und/oder zumindest einem weiteren Gestagen zusätzlich wenigstens
ein eisenhältiges Präparat, Folsäure
und/oder Folinsäure.
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Beispiele
für eisenhaltige Präparate sind Eisen(II)-Präparate,
wie z. B. Eisen(II)sulfat, Eisen(II)carbonat, Eisen(II)chlorid,
Eisen(II)tartrat, Eisen(II)gluconat, Eisen(II)aspartat, Eisen(II)glycinsulfat,
Eisen(II)fumarat, Eisen(II)ascorbat, Eisen(II)iodat, Eisen(II)succinat
und Ammoniumeisen(II)sulfat; und Eisen(III)-Präparate,
wie z. B. Eisen(III)-Natriumcitrat, Eisen(III)oxid-Sachharose-Komplex,
Natriumferedetat, Eisen(III)hydroxid, Dextriferron, Eisen(III)citrat,
Chondroitinsulfat-Eisen(III)-Komplex, Eisen(III)-Acetyltransferrin,
Eisen(III)-Proteinsuccinylat und Kalium-Eisen(III)-Phosphat-Citrat-Komplex.
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Die
Folsäure bzw. deren Derivat liegt dabei bevorzugt in freier
Form oder als Salz, beispielseise als Calciumfolat vor.
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Neben
wenigstens einer Verbindung der allgemeinen Formel (I), jeweils
ggf. in Form entsprechender pharmazeutisch verträglicher
Salze und/oder entsprechender Solvate und ggf. einem weiteren Gestagen und/oder
wenigstens einem Östrogen, enthält die pharmazeutische
Zusammensetzung bevorzugt zusätzlich einen oder mehrere
Hilfsstoffe, die vorzugsweise ausgewählt werden aus der
Gruppe bestehend aus Salzbildnern, Puffern, Emulgatoren, Einbettungsmittel,
Verdickungsmitteln, Penetrationspromotoren, Filmbildnern, Bindemitteln,
Gleitmitteln, oberflächenaktiven Stoffen, Weichmachern,
Zerfallsbeschleunigern, Lösungsmitteln, Befeuchtungsmitteln,
Gelbildnern, Konservierungsmitteln, Stabilisatoren (Reduktionsmitteln,
Antioxidantien), Formtrennmitteln, Füllmitteln, Schmiermittel,
Chelatbildnern, Aromazusätzen, Duftstoffen und Farbstoffen.
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Geeignete
Puffer, die für die pharmazeutische Zusammensetzung verwendet
werden können, sind dem Fachmann bekannt. So kann als Puffer
beispielsweise Bernsteinsäure, Zitronensäure,
Milchsäure, Phosphorsäure, Trinatriumphosphat,
Dinatriumhydrogenphosphat, Natriumdihydrogenphosphat, Natriumcarbonat, Natriumhydrogencarbonat,
sowie Kombinationen aus Milchsäure mit Natriumhydroxid
eingesetzt werden. Mit dem Puffer, der vorzugsweise eine Mischung
aus Zitronensäure und Dinatriumhydrogenphosphat ist, wird
vorzugsweise der pH-Wert auf 2,0–5,5 eingestellt.
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Emulgatoren
werden vorzugsweise in solchen Mengen beigegeben, dass sie ein gleichmäßiges
Vermischen der Komponenten der erfindungsgemäßen,
pharmazeutischen Zusammensetzung ermöglichen. Übliche
Emulgatoren umfassen vorzugsweise anionische, kationische und/oder
nichtionische Tenside. Beispiele für derartige Emulgatoren
umfassen vorzugsweise Kaliumstearat, Natriumstearat, Ammoniumstearat,
Triethanolaminstearat, Glycerin Monostearat, Natriumlauryl-5-sulfat,
Natriumacetylsulfat, N-(stearoyl-colamino formylmethyl)-pyridium,
N-soja-N-ethyl morpholinium ethosulfat, Alkyl-dimethyl-benzyl ammoniumchlorid,
Diisobutylphenoxytheoxyethyl-dimethyl-benzyl-ammoniumchlorid, Acetylpyridiumchlorid,
Monostearat, Polyoxyethylenstearat, Polyoxyethylensorbitan-monostearat,
Sorbitan, Propylenglycol-monostearat und/oder ethoxyliertes Lanolin.
Der Emulgator wird vorzugsweise in einer Menge von 0,1 bis 10 Gew.-%,
bezogen auf das Gesamtgewicht der erfindungsgemäßen,
pharmazeutischen Zusammensetzung eingesetzt.
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Beispiele
für Einbettungsmittel sind Carnaubawachs, Montanglycolwachs,
Stearinpalmitinsäure, Glyceroltrioleat und Cetylstearylalkohol.
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Verdickungsmittel,
die vorzugsweise in der erfindungsgemäßen Zusammensetzung
enthalten sein können, umfassen beispielsweise Candelilla,
Carnauba- und mikrokristalline Wachse, Carbomer und Polyethylen-Verdicker.
Das Verdickungsmittel wird vorzugsweise in einer Menge von 0,5 bis
2 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der erfindungsgemäßen,
pharmazeutischen Zusammensetzung eingesetzt.
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Geeignete
Penetrationspromotoren im Sinne der Beschreibung umfassen vorzugsweise
Penetrationspromotoren, die ausgewählt sind aus der Gruppe
umfassend Säureamide und Amine. Besonders bevorzugt wird
als Penetrationspromotor Harnstoff eingesetzt. Der Penetrationspromotor
wird vorzugsweise in einer Menge von 0,5 bis 10 Gew.-%, bezogen
auf das Gesamtgewicht der erfindungsgemäßen, pharmazeutischen Zusammensetzung
eingesetzt.
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Beispiele
für Filmbildner sind Schellack, Methylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose
(HPMC), Hydroxypropylcellulose, Hydroxyethylcellulose, Ethylcellulose,
Polyacrylate und Polymethacrylate.
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Bindemittel
verleihen einer pharmazeutischen Zusammensetzung kohäsive
Eigenschaften und verbessern beispielsweise die Granulierbarkeit.
Geeignete Bindemittel sind z. B. Hydroxypropylcellulose, Stärke, Celluloseether,
Polyvinylpyrrolidon (Povidon), Hydroxypropylmethylcellulose, Gelatine
und Zucker, z. B. Saccharose und Glucosesirup. Die Bindemittel können
einen Gewichtsanteil von bevorzugt 0,5 bis 5,0 Gew.-% ausmachen
bezogen auf das Gesamtgewicht der pharmazeutischen Zusammensetzung.
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Gleitmittel
werden einer pharmazeutischen Zusammensetzung zugesetzt, um ihr
Fließverhalten bei der Granulierung zu verbessern, um das
Anhaften der Zusammensetzung an den Geräten zur Granulierung bzw.
Verpressung zu verhindern, um die Reibung zwischen den Partikeln
zu verringern und um das Herauslösen der Tabletten aus
den Pressformen zu erleichtern. Geeignete Gleitmittel sind z. B.
Talk, langkettige Fettsäuren wie Stearinsäure
und Palmitinsäure, deren Salze wie Magnesiumstearat und
Calciumstearat, Polyethylenglykol und hydrierte pflanzliche Öle.
Die Gleitmittel können einen Gewichtsanteil von bevorzugt
0,25 bis 3,0 Gew.-% ausmachen bezogen auf das Gesamtgewicht der
pharmazeutischen Zusammensetzung.
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Von
den Gleitmitteln werden üblicherweise Fließverbesserer
unterschieden, welche der Zusammensetzung nach der Granulierung
und vor der Tablettierung zugesetzt werden, um das Verklumpen der
Granulen zu verhindern. Ein geeigneter Fließverbesserer
ist z. B. kolloidales Siliziumdioxid. Die Fließverbesserer
können einen Gewichtsanteil von bevorzugt 0,1 bis 3,0 Gew.-%
ausmachen bezogen auf das Gesamtgewicht der pharmazeutischen Zusammensetzung.
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Weiterhin
können auch oberflächenaktive Stoffe (Tenside),
die nichtionische, kationische, anionische und/oder ampholytische
Eigenschaften besitzen, enthalten sein. Bevorzugt werden nichtionische
oberflächenaktive Stoffe für die pharmazeutische
Zusammensetzung verwendet, die vorzugsweise Sorbitanester, wie Sorbitan-monolaurat,
Sorbitan-monoolat, Sorbitan-monoisostearat; Polyoxyethylen-sorbitanester,
wie Polyoxyethylen-sorbitan-monoisostearat, Polyoxyethylen-sorbitan-monolaurat,
Polyoxyethylen-sorbitanmonooleat; Glycerinester, wie Glycerin-monoisostearat,
Glycerin-monomyristat; Polyoxyethylenglycerinether, wie Polyoxyethylenglycerin
monoisostearat, Polyoxyethylenglycerin-monomyristat; Polyglycerinfettsäureester,
wie Diglycerin-monostearat, Decaglycerin-decaisostearat, Diglycerin-diisostearat;
Glycerinfettsäureester, wie Glycerin-monocaprat, Glycerin-monolaurat,
Glycerin-monomyristat, Glycerin-monopalmitat, Glycerin-monooleat, Glycerin-monostearat,
Glycerin-monolinoleat, Glycerin-monoisostearat, Glycerin-monodilinoleat,
Glycerinmonodi-caprat; Polyoxyethylenglycerinfettsäureester,
wie Polyoxyethylenglycerin-monomyristat, Polyoxyethylenglycerin-monooleat,
Polyoxyethylenglycerin-monostearat; Polyoxyethylen-verzweigte Alkylether,
wie Polyoxyethylen-octyl-dodecylalkohol, Polyoxyethylen-2-decyl-tetradecylalkohol;
Polyoxyethylenalkylether, wie Polyoxyethylen-oleyl-alkoholether,
Polyoxyethylen-acetylalkoholether; Polyoxyethylen-hydrogenierte
Castorölfettsäureester, wie Polyoxyethylen-hydrogeniertes
Castoröl, Polyoxyethylen-dihydrocholesterolether, Polyoxyethylen-hydrogeniertes
Castoröl isostearat und/oder Polyoxyethylenalkylarylether,
wie Polyoxyethylen-octylphenolether umfassen.
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Anionische
oberflächenaktive Stoffe umfassen vorzugsweise Salze, wie
Diethanolaminsalz, Triethanolaminsalz, Aminosäurensalz,
Natriumsalz, Kaliumsalz; höherer Fettsäuren, wie Ölsäure,
Stearinsäure, Isostearinsäure, Palmitinsäure,
Myristinsäure, Ethercarbonsäurealkaline Salze
und N-Acylaminosäurensalze. Der oberflächenaktive
Stoff wird vorzugsweise in einer Menge von 0,1 bis 10 Gew.-%, bezogen
auf das Gesamtgewicht der erfindungsgemäßen, pharmazeutischen
Zusammensetzung eingesetzt.
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Weichmacher
können ebenfalls in der erfindungsgemäßen,
pharmazeutischen Zusammensetzung enthalten sein. Übliche
Weichmacher sind vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe
umfassend Öle und Wachse, Silikonöle, Triglyceridester,
Azetoglyceridester, ethoxylierte Glyceride, Alkylester, Alkenylester,
Fettsäuren, Fettalkohole, Fettalkoholester, Lanolin und
dessen Derivate, mehrfach hydrierte Alkohole und deren Ether, mehrfach
hydrierte Alkoholester, Wachsester, Bienenwachs-Derivate, pflanzliche
Wachse, Phospholipide, Sterole und Amide. Die Weichmacher werden
vorzugsweise in einer Menge von 1 bis 25 Gew.-%, bezogen auf das
Gesamtgewicht der erfindungsgemäßen Zusammensetzung
eingesetzt.
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Zerfallsbeschleuniger
(Tablettensprengmittel) werden einer pharmazeutischen Zusammensetzung
zugesetzt, um den Zerfall einer aus der Zusammensetzung hergestellten
Tablette zu begünstigen. Geeignete Tablettensprengmittel
sind z. B. modifizierte oder unmodifizierte Stärke (z.
B. Maisstärke, Weizenstärke, Kartoffelstärke,
etc.), Tonmineralien, quervernetztes Polyvinylpyrrolidon, modifizierte
oder unmodifizierte Cellulose (z. B. niedrig substituierte Natriumcarboxymethylcellulose),
Gummi oder Algine. Die Tablettensprengmittel können einen
Gewichtsanteil von bevorzugt 5,0 bis 50 Gew.-%, bevorzugter 5,0
bis 15 Gew.-% ausmachen bezogen auf das Gesamtgewicht der pharmazeutischen
Zusammensetzung.
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Lösungsmittel
können auch in der erfindungsgemäßen
pharmazeutischen Zusammensetzung enthalten sein, z. B. Wasser, Ethanol,
Mischungen aus Wasser und Ethanol, Propylenglykol oder Glycerol.
Bevorzugt ist die pharmazeutische Zusammensetzung jedoch frei von
Lösungsmitteln, d. h. sie weist eine (Rest-)Feuchte von
weniger als 10 Gew.-%, bevorzugter weniger als 5,0 Gew.-%, noch
bevorzugter weniger als 2,0 Gew.-%, am bevorzugtesten weniger als
1,0 Gew.-% und insbesondere weniger als 0,5 Gew.-% auf bezogen auf
das Gesamtgewicht der pharmazeutischen Zusammensetzung.
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Ein
Beispiel für ein Befeuchtungsmittel ist Glycerin.
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Für
die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen geeignete
Gelbildner umfassen vorzugsweise natürliche oder synthetische
Polymere. Natürliche Polymere sind vorzugsweise ausgewählt
aus der Gruppe umfassend Agar-Agar, Alginsäure, Alginat,
amidiertes Pektin, Propylenglycolalginat, Carbomer, Carrageenan, Casein,
Dammar-Gummi, Dextrine, Furcellaran, Gelatine, Guargummi, Guarkernmehl,
Gellan, Ghatti-Gummi, Gummi arabicum, Gummi aus Fichtensaft, Johannisbrotkernmehl,
Karayagummi, Kerstin, Konjakmehl, L-HPC, Locust Bean Gum, Mastix,
Pektin, Schellack, (ggf. modifizierte) Stärke, Tarakernmehl,
Traganth, Xanthangummi und deren Derivate. Bevorzugte synthetische
Polymere, die als Geliermittel für die erfindungsgemäße
Zusammensetzung eingesetzt werden können sind ausgewählt
aus der Gruppe umfassend Acrylsäurepolymere, Carbomer,
Polyacrylamide und Alkylenoxidpolymere. Die Gelbildner werden vorzugsweise
in einer Menge von 0,1 bis 5 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht
der erfindungsgemäßen Zusammensetzung eingesetzt.
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Konservierungsmittel
können auch in der erfindungsgemäßen
pharmazeutischen Zusammensetzung enthalten sein. Beispiele für
Konservierungsmittel sind Alkohole (z. B. Ethanol, Chlorbutanol,
Phenylethylalkohol oder Benzylalkohol), Säuren (z. B. Sorbinsäure
oder Benzoesäure), Phenolderivate (z. B. Phenol, Chresol oder
Chlorkresol) oder Organo-Quecksilber-Verbindungen wie beispielsweise
Phenylmercurinitrat oder Thiomersal. Die Konservierungsmittel werden
vorzugsweisein einer Menge von 0,001 bis 15 Gew.-%, bezogen auf das
Gesamtgewicht der erfindungsgemäßen, pharmazeutischen
Zusammensetzung verwendet.
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Als
Stabilisatoren können Antioxidantien und/oder Reduktionsmittel
eingesetzt werden. Insbesondere bevorzugt wird für die
pharmazeutische Zusammensetzung wenigstens ein Reduktionsmittel
ausgewählt aus der Gruppe, umfassend Sulfite, wie Natriumsulfit,
Kaliumsulfit, Ammoniumsulfit, Natriumhydrogensulfit, Kaliumhydrogensulfit,
Natriumbisulfit, Calciumsulfit, Calciumhydrogensulfit, Kaliumbisulfit,
Natriumdisulfit, Ammoniumhydrogensulfit, Natriummetabisulfit, Kaliummetabisulfit;
Mercaptocarbonsäuren, wie 2-Mercaptopropionsäure,
3-Mercaptopropionsäure, Mercapto-Bernsteinsäure,
Thioglycolsäure, Ammoniumthioglycolat, Natrium-thioglycolat,
L-Cystein, Dimercapto-Adipinsäure; Mercapto-amine, wie
L-Cysteinethylester, L-Cysteinmethylester, N-acetyl-L-cystein, Cysteamin;
Mercaptoamide, wie Thioglycolamid, N-hydroxyethyl-mercapto-acetamid,
N-methyl-mercapto-acetamid, 2-Mercapto-propionamid; Hydroxide, wie
Guanidinhydroxid, Natriumhydroxid; Alkohole und Diole, wie Resorcinol,
Thioglycerin, Glycerolmonothioglycolat, Glycolthioglycolat; Di-thio-Verbindungen,
wie Dihydroliponsäure, Natrium-dihydroliponsäure,
Dithiothreitol, 1,3-dithiopropanol; Lithiumchlorid, Tris(hydroxymethyl)phosphin,
Thioglycolhydrazid, 2-Mercaptoethansulfonsäure, Homocysteinthiolacton,
Polythiolpolymere, Salze von Hydrogensulfids, Amine in alkalischer
Lösung, Salze von Hydrogencyanid, Borohydrid, Dithionit,
Estersalze von Sulphoxylaten, Ameisensäure, Oxalsäure,
Diazolidinyl-Harnstoff, Iodopropynylbutylcarbamat, Chloromethylisotiazolinon,
Methylisothiazolinon, Butylparaben, Ethylparaben, Methylparaben,
Propylparaben, Isobutylparaben und Phenoxyethanol. Die Reduktionsmittel
werden vorzugsweisein einer Menge von 0,001 bis 2 Gew.-%, bezogen
auf das Gesamtgewicht der erfindungsgemäßen, pharmazeutischen
Zusammensetzung verwendet.
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Vorzugsweise
wird als Antioxidantien-Komponente für die pharmazeutische
Zusammensetzung wenigstens ein Antioxidans ausgewählt aus
der Gruppe umfassend Ascorbinsäure (Vitamin C), Natrium-L-Ascorbat,
Calcium-L-Ascorbat, Ascorbylpalmitat, Butylhydroxyanisol, Butylhydroxytoluol,
Calcium-Di-natrium-EDTA, Propylgallat, Octylgallat, Dodecylgallat
(Laurylgallat), Isoascorbinsäure, Natriumisoascorbat, Lecithin,
Milchsäure, Polyphosphat, Schwefeldioxid, Selen, Tocopherol
(Vitamin E), α-Tocopherol, γ-Tocopherol, δ-Tocopherol,
Zinn-II-Chlorid, Zitronensäure, Natriumcitrat und Kaliumcitrat
verwendet. Das Antioxidans wird vorzugsweise in einer Menge von
0,001 bis 2 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der erfindungsgemäßen,
pharmazeutischen Zusammensetzung verwendet.
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Füllmittel
erhöhen die Masse und das Volumen einer pharmazeutischen
Zusammensetzung. Geeignete Füllmittel sind z. B. Laktose,
Mannit, Sorbit, Cellulose, mikrokristalline Cellulose, Xylit, Dextrose,
Fructose, Stärke, Calciumcarbonat (E 170), Calciumphosphat,
NaCaPO4, Magnesiumcarbonat, Sucrose und
Mischungen daraus. Die Füllmittel können einen Gewichtsanteil
von bevorzugt 70 bis 95 Gew.-% ausmachen bezogen auf das Gesamtgewicht
der pharmazeutischen Zusammensetzung.
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Beispiele
für Schmiermittel sind Stearinsäure, Magnesiumstearat,
Calciumstearat und Zinkstearat.
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Beispiele
für Chelatbildner sind Zitronensäure, Phenylalanin,
Natriumcalciumedetat und Dinatriumedetat (EDTA-Na2).
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Die
pharmazeutische Zusammensetzung kann vorzugsweise wenigstens einen
Duftstoff und/oder einen Farbstoff enthalten. Besonders bevorzugt
enthält die pharmazeutische Zusammensetzung als Duftstoff bzw.
Aromazusatz wenigstens eine natürliche oder naturidentische
Verbindung ausgewählt aus der Gruppe umfassend Anethol,
Benzaldehyd, Benzylacetat, Benzylalkohol, Benzylformiat, iso-Bornylacetat,
Camphen, Neral, Citronellal, Citronellol, Citronellylacetat, para-Cymen,
Decanal, Dihydrolinalool, Dihydromyrcenol, Dimethylphenylcarbinol,
Eukalyptol, Geraniol, Geranylacetat, Geranylnitril, cis-3-Hexenylacetat,
Hydroxycitronellal, Limonen, Linalool, Linalooloxid, Linalylacetat,
Linalylpropionat, Methylanthranilat, alpha-Methylionon, Methylnonylacetaldehyd,
Methylphenylcarbinylacetat, Menthon, iso-Menthon, Myrcen, Myrcenylacetat,
Myrcenol, Nerol, Nerylacetat, Nonylacetat, Phenylethylalkohol, alpha-Pinen,
beta-Pinen, gamma-Terpinen, alpha-Terpinol, beta-Terpinol, Terpinylacetat,
para-tert-Butylcyclohexylacetat, alpha-Amylzimtaldehyd, Amylsalicylat,
Caryophyllen, Cedren, Zimtalkohol, Dimethylbenzylcarbinylacetat,
Ethylvanillin, Eugenol, iso-Eugenol, Tricyclodecenylacetat, Piperonal,
3-cis-Hexenylsalicylat, Hexylsalicylat, Lilial, gamma-Methylionon,
Nerolidol, Patschulialkohol, Phenylhexanol, beta-Selinen, Trichlormethylphenylcarbinylacetat,
Triethylcitrat, Vanillin, Dimethoxybenzaldehyd, Benzophenon, Ethylenbrassylat,
Galaxolid, Hexylzimtaldehyd, Lyral, Methylcedrylon, Methyl-betanaphthylketon,
Moschusketon, Phenylethylphenylacetat, Ambrettolid, Cyclohexylsalicylat,
delta-Nonalacton, delta-Undecalacton, Dodecalacton, Ethylundecylenat,
Exaltolid, gamma-Undecalacton, Hexadecanolid, Myristicin und Moschusxylol.
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Als
Duftstoff bzw. Aromazusatz für die pharmazeutische Zusammensetzung
kann auch wenigstens eine natürlich vorkommende Mischung
von Duftstoffen bzw. Aromazusätzen verwendet werden. Insbesondere eignet
sich wenigstens ein Duftstoff- bzw. Aromazusatz-Mischung ausgewählt
aus der Gruppe umfassend Rosmarinöl, Sandelholzöl,
Veilchenöl, Zitronengrasöl, Lavendelblütenöl,
Eukalyptusöl, Pfefferminzöl, Kamillenöl,
Nelkenblätteröl, Zimtöl, Thymianöl,
Teebaumöl, Cajeputöl, Niaouliöl, Manukaöl,
Zitrusöl, Latschenkiefernöl, Jasminöl,
Geraniumöl, Kümmelöl, Fichtennadelöl,
Bergamotteöl, Terpentinöl, Linalolöl, Blutorangenöl, Cypressenöl,
Edeltannenöl, Fenchelöl, Grapefruitöl,
Ingweröl, Kiefernadelöl, Lavandinöl,
Limetteöl, Mandarinenöl, Melissenöl,
Myrrhenöl, Patchouliöl, Rosenholzöl und
Thujaöl genannt. Der Duftstoff bzw. Aromazusatz wird vorzugsweise
in einer Menge von 0,001 bis 2 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht
der erfindungsgemäßen, pharmazeutischen Zusammensetzung
eingesetzt.
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Bevorzugt
verwendete Farbstoffe für die pharmazeutische Zusammensetzung
umfassen:
- A) anorganische und organische Pigmente,
wie beispielsweise Titanoxid, Zirkonoxid, Ceroxid, Zinkoxid, Eisenoxid,
Preußisch-Blau, Kohleschwärze, Calciumlake und
Aluminiumlake.
- B) fettlösliche Farbstoffe, wie beispielsweise Sudanrot,
DC Red 17, DC Green 6, Beta-Caroten, Sojaöl, Sudanbraun,
DC Yellow 11, DC Violet 2, DC Orange 5 und Quinoline Yellow.
- C) wasserlösliche Farbstoffe, wie beispielsweise Eisensulfate,
(Rhodamine), Methylenblau und natürliche Farbstoffe.
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Der
Farbstoff wird vorzugsweise in einer Menge von 0,001 bis 2 Gew.-%,
bezogen auf das Gesamtgewicht der erfindungsgemäßen,
pharmazeutischen Zusammensetzung eingesetzt.
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In
einer bevorzugten Ausführungsform enthält die
erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung
neben wenigstens einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) und
ggf.
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zumindest
einem Östrogen und/oder zumindest einem weiteren Gestagen
folgende Hilfsstoffe in folgenden bevorzugten Mengen (Prozentangaben
sind auf das Gesamtgewicht der pharmazeutische Zusammensetzung bezogen):
Inhaltsstoff | bevorzugt
[Gew.-%] | bevorzugter
[Gew.-%] | insbesondere
[Gew.-%] |
HPMC | 1,0
bis 7,5 | 2,5
bis 5,0 | 3,0
bis 5,0 |
Titandioxid | 0,1
bis 2,0 | 0,5
bis 1,5 | 0,7
bis 1,2 |
Stärke | 10
bis 60 | 20
bis 40 | 25
bis 35 |
Laktose | 25
bis 80 | 40
bis 70 | 50
bis 65 |
Stearinsäure | 0,1
bis 2,5 | 0,2
bis 1,5 | 0,3
bis 1,0 |
Talkum | 0,1
bis 5,0 | 0,5
bis 2,5 | 0,9
bis 1,5 |
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Die
Herstellung der erfindungsgemäßen pharmazeutischen
Zusammensetzung erfolgt mittels der üblichen, aus dem Stande
der Technik bekannten Mitteln, Vorrichtungen, Methoden und Verfahren,
wie sie beispielsweise in
"Remington's Pharmaceutical Sciences",
Herausgeber A.R. Gennaro, 17. Auflage, Mack Publishing Company,
Esston, Pa, 1985, insbesondere in Teil 8, Kapitel 76 bis 93 beschrieben
sind.
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Ein
weiterer Gegenstand der Erfindung betrifft eine pharmazeutische
Darreichungsform umfassend die vorstehend beschriebene pharmazeutische
Zusammensetzung.
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So
kann die erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung
als flüssige, halbfeste oder feste Darreichungsform, beispielsweise
in Form von Suspensionen, Salben, Cremes, Lotionen, Gelen, Emulsionen, Tabletten,
Kapseln, Dragees, Pulvern, Suppositorien, Pflastern, Vaginalringen,
Vaginalstäbchen, Implantaten, Intrauterinpessaren, Hormonspiralen,
Spritzen oder Depot-Ampullen vorliegen. Die erfindungsgemäße
Darreichungsform liegt vorzugsweise als Tablette, Filmtabelle, Dragee,
Kapsel, Pelletformulierung, Suppositorium, Transdermalpflaster oder
Vaginalring vor. Geeignete Ausführungsformen sind dem Fachmann
grundsätzlich bekannt.
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Sofern
die pharmazeutische Zusammensetzung als feste Darreichungsform formuliert
ist, kann diese auch in multipartikulärer Form, bevorzugt
in Form von Mikrotabletten, Mikrokapseln, Mikropellets, Aufbaupellets,
Granulaten, Extrudaten, Sphäroiden, Perlen oder Pellets
vorliegen, ggf. in Kapseln abgefüllt oder zu (Film-)Tabletten
verpresst sein, wobei auch Trockenkompaktierungen möglich
sind.
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Sofern
die pharmazeutische Zusammensetzung als flüssige oder pastöse
Darreichungsform formuliert ist, kann diese beispielsweise als Flüssigkeit,
Schaum, Creme, Gel, Paste, Balsam, Spray, Salbe, Lotion, Spülung
(„Conditioner"), Tonikum, Tinktur, Milch, Mus, Pulver zum
Auflösen, Emulsion (Öl-in-Wasser, Wasser-in-Öl),
Serum, Öl, Shampoo, Suspension, wie Liposome oder Nanosome,
oder als Dispersion vorliegen.
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Die
erfindungsgemäße Darreichungsform ist bevorzugt
zur einmal, zweimal oder dreimal täglichen Verabreichung
konfektioniert, vorzugsweise zur oralen Verabreichung. Besonders
bevorzugt ist eine Darreichungsform, vorzugsweise zur oralen Verabreichung,
enthaltend die vorstehend beschriebene pharmazeutische Zusammensetzung,
welche in Form von Tageseinheiten zur Verfügung gestellt
wird.
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Die
erfindungsgemäße Darreichungsform kann die Verbindung
der allgemeinen Formel (I) sofort (immediate release) oder kontrolliert
(controlled release) freisetzen. Erfolgt die Freisetzung kontrolliert,
so kann sie beispielsweise zeitlich verzögert (delayed
release), hinhaltend (sustained release) oder gepulst (pulsed release,
repeat action release) erfolgen.
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Sofern
die erfindungsgemäße Darreichungsform Hilfsstoffe
beinhaltet, so entsprechen diese den vorstehend aufgeführten
Hilfsstoffen, welche auch für die Formulierung der erfindungsgemäßen
pharmazeutischen Zusammensetzung eingesetzt werden können.
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In
einer bevorzugten Ausführungsform enthält die
erfindungsgemäße Darreichungsform vorzugsweise in
Form von Tageseinheiten, vorzugsweise zur oralen Verabreichung,
die Verbindung der allgemeinen Formel in einer Menge von 0,001 bis
99,999 Gew.-%, bevorzugter 0,1 bis 99,9 Gew.-%, noch bevorzugter
0,5 bis 75 Gew.-%, am bevorzugtesten 1,0 bis 50 Gew.-% und insbesondere
2,0 bis 25 Gew.-%, jeweils bezogen auf das Gesamtgewicht der Darreichungsform.
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Die
in der erfindungsgemäßen Darreichungsform enthaltene
Dosis der Verbindung der allgemeinen Formel (I) beträgt
bevorzugt mindestens 100 μg, bevorzugter mindestens 200 μg,
noch bevorzugter mindestens 300 μg, am bevorzugtesten mindestens
400 μg und insbesondere mindestens 500 μg. In
einer bevorzugten Ausführungsform liegt die Dosis der Verbindung
der allgemeinen Formel (I) in der erfindungsgemäßen
Darreichungsform im Bereich von 500 μg bis 3.000 μg,
bevorzugter von 510 bis 2.500 μg, noch bevorzugter von 525
bis 2.000 μg, am bevorzugtesten von 550 bis 1.500 μg
und insbesondere von 600 bis 900 μg. In einer bevorzugten
Ausführungsform liegt die Verbindung der allgemeinen Formel
(I) in einer solchen Menge vor, dass ihre Dosis der Äquivalentdosis
von Trimegeston im vorstehend definierten Bereich entspricht.
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Liegt
die Verbindung der allgemeinen Formel (I) in Kombination mit wenigstens
einem Östrogen vor, vorzugsweise mit Ethinylestradiol,
so entspricht die Dosis des Östrogens in der Darreichungsform
vorzugsweise einer äquivalenten Dosis von 5,0 bis 55 μg,
bevorzugter 10 bis 50 μg, noch bevorzugter 15 bis 48 μg,
am bevorzugtesten 20 bis 45 μg und insbesondere 22 bis
40 μg Ethinylestradiol. Sind mehrere Östrogene
enthalten, so entspricht deren Gesamtdosis vorzugsweise den vorstehend
genannten Äquivalentdosen.
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Die Äquivalentdosis
zu Ethinylestradiol kann durch eine äquivalente Menge jedes
geeigneten Östrogens verwirklicht werden, wobei die Menge
dabei so gewählt wird, dass die östrogene Aktivität,
vorzugsweise die Ovulationsinhibition, derjenigen entspricht, welche
die Verabreichung von Ethinylestradiol in der angegebenen Menge
hervorrufen würde. Es ist auch möglich, dass zwei
oder mehrere unterschiedliche Östrogene, beispielsweise
Ethinylestradiol in Kombination mit Estradiol, in einer Menge eingesetzt
werden, die insgesamt der angegebenen Äquivalentdosis entspricht.
Geeignete Verfahren zur Bestimmung der Äquivalentdosis
sind dem Fachmann bekannt.
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Besonders
bevorzugte Ausführungsformen für Kombinationen
einer täglichen Dosierung X von wenigstens einer Verbindung
der allgemeinen Formel (I) mit der täglichen Dosierungen
Y von Ethinylestradiol, welche in der erfindungsgemäßen
pharmazeutischen Darreichungsform enthalten sein können,
sind in nachfolgender Tabelle zusammengefasst:
Verbindung
der allgemeinen Formel (I) | Ethinylestradiol |
500 ≤ X ≤ 3.000 μg | 10 μg ≤ Y ≤ 50 μg |
510 ≤ X ≤ 2.500 μg | 12 μg ≤ Y ≤ 48 μg |
525 ≤ X ≤ 2.000 μg | 15 μg ≤ Y ≤ 45 μg |
550 ≤ X ≤ 1.500 μg | 18 μg ≤ Y ≤ 42 μg |
600 ≤ X ≤ 900 μg | 20 μg ≤ Y ≤ 40 μg |
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In
einer bevorzugten Ausführungsform liegt die Verbindung
der allgemeinen Formel (I) in einer solchen Menge vor, dass ihre
Dosis der Äquivalentdosis X von Trimegeston im vorstehend
definierten Bereich entspricht.
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Besonders
bevorzugte Ausführungsformen für Kombinationen
der täglichen Dosierung X von wenigstens einer Verbindung
der allgemeinen Formel (I) mit der täglichen Dosierungen
Y von Ethinylestradiol und der täglichen Dosierung Z von
Estradiol (17β-Estradiol), welche in der erfindungsgemäßen
Darreichungsform enthalten sein können, sind in nachfolgender
Tabelle zusammengefasst:
Verbindung
der allgemeinen Formel (I) | Ethinylestradiol | Estradiol |
500 ≤ X ≤ 3.000 μg | 1,0 μg ≤ Y ≤ 10 μg | 1.000 μg ≤ Z ≤ 10.000 μg |
510 ≤ X ≤ 2.500 μg | 2,0 μg ≤ Y ≤ 10 μg | 1.100 μg ≤ Z ≤ 9.000 μg |
525 ≤ X ≤ 2.000 μg | 3,0 μg ≤ Y ≤ 9,5 μg | 1.200 μg ≤ Z ≤ 8.000 μg |
550 ≤ X ≤ 1.500 μg | 4,0 μg ≤ Y ≤ 9,5 μg | 1.300 μg ≤ Z ≤ 7.000 μg |
600 ≤ X ≤ 900 μg | 5,0 μg ≤ Y ≤ 9,0 μg | 1.400 μg ≤ Z ≤ 6.000 μg |
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In
einer bevorzugten Ausführungsform liegt die Verbindung
der allgemeinen Formel (I) in einer solchen Menge vor, dass ihre
Dosis der Äquivalentdosis X von Trimegeston im vorstehend
definierten Bereich entspricht.
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Ein
weiterer Gegenstand der Erfindung betrifft eine kosmetische Zusammensetzung,
welche wenigstens eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) enthält.
Bevorzugt dient die kosmetische Zusammensetzung der Pflege der Haut
und/oder der Haare, vorzugsweise durch topische Anwendung.
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Als
kosmetische Hilfsstoffe sind vorzugsweise die üblichen
Hilfsstoffe solcher Zusammensetzungen geeignet. In diesem Zusammenhang
kann beispielsweise vollumfänglich ver wiesen werden auf H.
P. Fiedler, Lexikon der Hilfsstoffe für Pharmazie, Kosmetik
und angrenzende technische Gebiete, Editio Cantor Aulendorff, 2002.
Vorzugsweise können die vorstehend aufgeführten
Hilfsstoffe zum Einsatz kommen, welche auch in der erfindungsgemäßen
pharmazeutischen Zusammensetzungen enthalten sein können.
Diese Hilfsstoffe sind physiologisch verträglich und die
Mengen der jeweiligen Komponenten sind vorzugsweise so gewählt, dass
die erfindungsgemäße, kosmetische Zusammensetzung
konform mit der EU Kosmetikrichtlinie 76/768/EEC bzw. der EU-Richtlinie
95/17/EC ist.
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Die
Auswahl der Hilfsstoffe sowie deren einzusetzende Mengen hängt
davon ab, ob die erfindungsgemäße pharmazeutische
bzw. kosmetische Zusammensetzung oral, topisch, subkutan, parenteral,
intradermal, vaginal oder lokal appliziert bzw. verabreicht werden
soll, wobei eine orale, vaginale, subkutane, oder transdermalen
Anwendung besonders bevorzugt ist. Oral oder perkutan anwendbare
Zubereitungsformen können die Verbindung der allgemeinen
Formel (I) auch verzögert freisetzen.
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Ein
weiterer Gegenstand der Erfindung betrifft ein Verfahren zur Kontrazeption
umfassend die vorzugsweise orale Verabreichung wenigstens einer
Verbindung der allgemeinen Formel (I) bzw. der vorstehend beschriebenen
pharmazeutischen Zusammensetzung oder der vorstehend beschriebenen
pharmazeutischen Darreichungsform an eine Frau im gebärfähigen
Alter an wenigstens 21, bevorzugt 21 bis 26, bevorzugter 22 bis
25 und am bevorzugtesten 23 oder 24 aufeinander folgenden Tagen
eines vorzugsweise 28-tägigen Menstruationszyklus', beginnend
am Tag 1 des Menstruationszyklus', wobei an zumindest einem, bevorzugt
zumindest an 2, bevorzugter zumindest an 5, noch bevorzugter zumindest
an 8, am bevorzugtesten zumindest an 14 und insbesondere an allen
der wenigstens 21 aufeinander folgenden Tage die tägliche
Dosierung der Verbindung der allgemeinen Formel (I) im Bereich von
500 μg bis 3.000 μg, bevorzugter von 510 bis 2.500 μg, noch
bevorzugter von 525 bis 2.000 μg, am bevorzugtesten von
550 bis 1.500 μg und insbesondere von 600 bis 900 μg
liegt.
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In
einer bevorzugten Ausführungsform beträgt die
tägliche Dosierung der Verbindung der allgemeinen Formel
(I) eine solche Menge, dass ihre Dosis der Äquivalentdosis
von Trimegeston im vorstehend definierten Bereich entspricht.
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In
einer bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäßen
Verfahrens wird an zumindest einem, vorzugsweise an allen der wenigstens
21 aufeinander folgenden Tage wenigstens eine Verbindung der allgemeinen
Formel (I) in Kombination mit zumindest einem Östrogen
verabreicht, wobei das Östrogen vorzugsweise ausgewählt
ist aus der Gruppe beste hend aus Chlorotrianisen, Dienestrol, Diethylstilbestrol,
Estradiol (17β-Estradiol), Estriol, Estron, Ethinylestradiol,
Estradiolbenzoat, Hexestrol, Mestranol, Methallenestril, Methylestrenol,
Promestrien und konjugierten Östrogenen bzw. deren pharmazeutisch
verträglichen Estern, wie beispielsweise Valerate. Insbesondere
bevorzugt umfasst die zusätzliche Östrogenkomponente
Ethinylestradiol bzw. eine Kombination aus Ethinylestradiol und
Estradiol (17β-Estradiol), wobei die Menge der Östrogenkomponente
vorzugsweise einer äquivalenten Dosis von 5,0 bis 55 μg,
bevorzugter 10 bis 50 μg, noch bevorzugter 15 bis 48 μg,
am bevorzugtesten 20 bis 45 μg und insbesondere 22 bis
40 μg Ethinylestradiol entspricht. Werden mehrere Östrogene
eingesetzt, so entspricht deren tägliche Gesamtdosierung
vorzugsweise den vorstehend genannten Äquivalentdosen.
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In
einer besonders bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäßen
Verfahrens erfolgt an keinem Tag der zumindest 21 aufeinander folgenden
Tage die Verabreichung eines Östrogens ohne die Verabreichung
von wenigstens einer erfindungsgemäßen Verbindung
der Formel (I).
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In
einer bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäßen
Verfahrens ist an jedem der wenigstens 21, bevorzugter wenigstens
22, noch bevorzugter wenigstens 23, am bevorzugtesten wenigstens
24 und insbesondere wenigstens 25 aufeinander folgenden Tage die
tägliche Dosierung der Verbindung der Formel (I) gleich
(= einphasiges Schema), wobei die Verabreichung vorzugsweise jeweils
in Kombination mit zumindest einem Östrogen erfolgt.
-
In
einer anderen bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäßen
Verfahrens werden die wenigstens 21, bevorzugter wenigstens 22,
noch bevorzugter wenigstens 23, am bevorzugtesten wenigstens 24 und
insbesondere wenigstens 25 aufeinander folgenden Tage in zwei, drei
oder mehr Gruppen von Tagen aufgeteilt, wobei an allen Tagen innerhalb
einer Gruppe die tägliche Dosierung der Verbindung der
allgemeinen Formel (I) gleich ist, jedoch an aufeinander folgenden
Tagen unterschiedlicher Gruppen die tägliche Dosierung der
Verbindung der allgemeinen Formel (I) unterschiedlich ist (= mehrphasiges
Schema), und wobei die Verabreichung vorzugsweise jeweils in Kombination
mit zumindest einem Östrogen erfolgt.
-
Bevorzugte
Schemata sind in nachfolgender Tabelle aufgeführt, wobei
die tägliche Dosis der Verbindung der allgemeinen Formel
(I) A1, A2 bzw. A3 und die tägliche Dosis des zumindest
einen Östrogens B ist:
| Anzahl
der Phasen |
1 | 2 | 2 | 3 | 3 | 3 | 4 | 4 |
Ausführungsform
Nr. | 1 | 21 | 22 | 31 | 32 | 33 | 41 | 42 |
Dauer gesamt
[Tage von 28] | 21–25 | 21–25 | 21–25 | 21–25 | 21–25 | 21–25 | 21–25 | 21–25 |
1 | Dauer
[Tage] | 21–25 | 7–13 | 7–13 | 3–8 | 3–8 | 3–8 | 3–8 | 3–8 |
Dosis
Verbindung Formel (I) | A1 | A2 | A1 | A2 | A2 | A1 | A2 | A2 |
Dosis Östrogen
(Äquivalentdosis zu Ethinylestradiol) | B | B | B | B | B | B | B | B |
2 | Dauer
[Tage] | | 12–18 | 12–18 | 4–15 | 4–15 | 4–15 | 4–15 | 4–15 |
Dosis
Verbindung Formel (I) | A1 | A2 | A2 | A1 | A2 | A1 | A2 |
Dosis Östrogen
(Äquivalentdosis zu Ethinylestradiol) | B | B | B | B | B | B | B |
3 | Dauer
[Tage] | | | | 4–15 | 4–15 | 4–15 | 4–15 | 4–15 |
Dosis
Verbindung Formel (I) | A1 | A2 | A2 | A2 | A1 |
Dosis Östrogen
(Äquivalentdosis zu Ethinylestradiol) | B | B | B | B | B |
4 | Dauer
[Tage] | | | | | | | 2–5 | 2–5 |
Dosis
Verbindung Formel (I) | A3 | A3 |
Dosis Östrogen
(Äquivalentdosis zu Ethinylestradiol) | B | B |
-
Die
jeweiligen Wertebereiche der Dosierungen für die jeweiligen
Kombinationen von A1, A2, A3 und B für jede einzelne dieser
Ausführungsformen Nr. 1, 2
1, 2
2, 3
1, 3
2,
3
3, 4
1 und 4
2 sind nachfolgender Tabelle zu entnehmen,
wobei die Dosierung B des zumindest einen Östrogens als Äquivalentdosis
zu Ethinylestradiol angegeben ist:
| bevorzugt | bevorzugter | noch
bevorzugter | insbesondere |
A1 | 510–990 μg | 525–975 μg | 550–950 μg | 550–750 μg |
A2 | 40–990 μg | 40–750 μg | 120–750 μg | 260–500 μg |
A3 | 0–990 μg | 0–750 μg | 0–500 μg | 260–500 μg |
B | 5,0–55 μg | 10–50 μg | 20–45 μg | 25–40 μg |
-
In
einer bevorzugten Ausführungsform liegt die Verbindung
der allgemeinen Formel (I) in einer solchen Menge vor, dass ihre
Dosis der Äquivalentdosis A1, A2 bzw. A3 von Trimegeston
im vorstehend definierten Bereich entspricht.
-
In
einer bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäßen
Verfahrens erfolgt die Verabreichung der wenigstens einen Verbindung
der allgemeinen Formel (I) nicht an allen Tagen des vorzugsweise
28-tägigen Menstruationszyklus'. Vielmehr ist es bevorzugt,
dass an den Tagen, welche sich an die wenigstens 21 aufeinander
folgenden Tage anschließen,
- – ein
Placebo,
- – ein eisenhaltiges pharmazeutisch verträgliches
Präparat oder
- – ein folsäurehaltiges Präparat verabreicht
wird;
- – oder überhaupt keine Verabreichung erfolgt.
-
Auf
diese Weise wird erreicht, dass der Menstruationszyklus durch die
Entzugsblutung beendet wird, so dass ein neuer Menstruationszyklus
beginnen kann. Bevorzugt ist der Menstruationszyklus 28-tägig.
-
Gemäß einer
anderen bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäßen
Verfahrens ist es jedoch auch möglich, dass der Menstruationszyklus
länger als 28-tägig ist. Dies kann erfindungsgemäß dadurch erreicht
werden, dass die Absetzung der wenigstens einen Verbindung der allgemeinen
Formel (I) (und ggf. zumindest eines Östrogens und/oder
zumindest eines weiteren Gestagens) erst zu einem späteren
Zeitpunkt erfolgt, so dass die Entzugsblutung auch erst zu einem
späteren Zeitpunkt stattfindet und damit der Menstruationszyklus
auch erst zu einem späteren Zeitpunkt endet. In dieser
Ausführungsform erfolgt die Verabreichung der wenigstens
einen Verbindung der allgemeinen Formel (I) bevorzugt an mehr als
28 aufeinander folgenden Tagen.
-
Bevorzugt
erfolgt die (ununterbrochene) Verabreichung der wenigstens einen
Verbindung der allgemeinen Formel (I) bei dieser Ausführungsform
an wenigstens 42 oder 56, bevorzugter wenigstens 63, noch bevorzugter
wenigstens 84, am bevorzugtesten wenigstens 105 oder 112 und insbesondere
wenigstens 126 oder 140 aufeinander folgenden Tagen, so dass innerhalb
dieses Zeitraums keine Auslösung der Entzugsblutung beabsichtigt
ist. Der zusammenhängende Zeitraum, in dem eine tägliche
Verabreichung der wenigstens einen Verbindung der allgemeinen Formel
(I) erfolgt, kann erfindungsgemäß auch noch länger
sein. So ist es grundsätzlich möglich, eine Verabreichung
der wenigstens einen Verbindung der allgemeinen Formel (I) über ein
Jahr oder mehrere Jahre hinweg an allen aufeinander folgenden Tagen
vorzunehmen, ohne dass es zu einer Entzugsblutung kommt.
-
In
einer bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäßen
Verfahrens wird zumindest an einem der wenigstens 21 aufeinander
folgenden Tage die wenigstens eine Verbindung der allgemeinen Formel
(I) in Kombination mit zumindest einem weiteren Gestagen verabreicht.
Die bei einer derartigen Kombination eingesetzten Gestagene sowie
deren entsprechende, jeweilige Dosierungen entsprechen jenen der
vorstehend aufgeführten, erfindungsgemäßen
pharmazeutischen Zusammensetzung.
-
Das
erfindungsgemäße Verfahren wird während
mindestens eines Menstruationszyklus' durchgeführt. Bevorzugt
wird das erfindungsgemäße Verfahren während
mehrerer, insbesondere während mindestens 6 aufeinander
folgenden Menstruationszyklen durchgeführt.
-
Ein
weiterer Aspekt der Erfindung betrifft ein Kit umfassend zumindest
eine der vorstehend beschriebenen, erfindungsgemäßen
Darreichungsformen. Bevorzugt ist das erfindungsgemäße
Kit zur jeweils einmal täglichen Verabreichung der darin
enthaltenen Darreichungsformen ausgelegt.
-
Das
Kit ist bevorzugt so zusammengestellt, dass mit Hilfe der in dem
Kit enthaltenen, erfindungsgemäßen Darreichungsformen
das vorstehend beschriebene, erfindungsgemäße
Verfahren zur Kontrazeption durchgeführt werden kann, ohne
dass weitere, erfindungsgemäße Darreichungsformen,
welche nicht in dem Kit enthalten sind, beschafft werden müssen.
Bevorzugt enthält das Kit für einen Tag jeweils
eine Darreichungsform, da die Verabreichung bevorzugt einmal täglich
erfolgt.
-
Ist
der Menstruationszyklus 28-tägig, so umfasst das erfindungsgemäße
Kit bevorzugt wenigstens so viele erfindungsgemäße
Darreichungsformen wie erforderlich sind, um wenigstens eine Verbindung
der allgemeinen Formel (I) an wenigstens 21 aufeinander folgenden
Tagen eines 28-tägigen Menstruationszyklus' zu verabreichen.
Wird die wenigstens eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) an
weniger als 28 Tagen verabreicht, so kann das erfindungsgemäße
Kit für die verbleibenden Tage bis zum Ablauf der 28 Tage
des Menstruationszyklus' entweder überhaupt keine Darreichungsformen,
eisenhaltige Präparate, folsäurehaltige Präparate
oder Placebos, vorzugsweise ein eisenhaltiges Präparat,
enthalten. Dabei ist es erforderlich, dass zumindest eine der Darreichungsformen
des erfindungsgemäßen Kits eine erfindungsgemäße
Darreichungsform ist.
-
Ist
der Menstruationszyklus verlängert, d. h. ist er mehr als
28-tägig, so ist in dem erfindungsgemäßen Kit
die Anzahl der enthaltenden Darreichungsformen entsprechend vergrößert,
wobei wiederum wenigstens eine der enthaltenden Darreichungsformen
eine vorstehend beschriebene erfindungsgemäße
Darreichungsform ist.
-
In
einer bevorzugten Ausführungsform umfasst das erfindungsgemäße
Kit alle Darreichungsformen, welche zur Verabreichung von wenigstens
einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) für mindestens
einen oder zwei, bevorzugter mindestens drei, noch bevorzugter mindestens
vier, am bevorzugtesten mindestens fünf und insbesondere
mindestens sechs Menstruationszyklen erforderlich sind.
-
In
einer bevorzugten Ausführungsform ist das erfindungsgemäße
Kit für eine ein- oder mehrphasige Verabreichung von wenigstens
einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) in Kombination mit einem Östrogen
ausgelegt. Der Menstruationszyklus ist dabei bevorzugt 28- tägig.
Bei den zwei-, drei und vierphasigen Schemata ist die tägliche
Dosierung der wenigstens einen Verbindung der allgemeinen Formel
(I) und des Östrogens an allen Tagen innerhalb einer Phase
jeweils konstant und an zwei aufeinanderfolgenden Tagen verschiedener
Phasen verschieden.
-
Bevorzugte
Ausführungsformen Nr. 1, 2
1, 2
2, 3
1, 3
2,
3
3, 4
1 und 4
2 des erfindungsgemäßen
Kits umfassen insgesamt 21–25 erfindungsgemäße
Darreichungsformen, wobei diese je nach Anzahl der Phasen die wenigstens
eine erfindungsgemäße Verbindung der allgemeinen
Formel (I) in den Dosierungen A1, A2, A3 und zumindest ein Östrogen
in der Dosierung B gemäß nachfolgender Tabelle
enthalten:
| Anzahl
der Phasen |
1 | 2 | 2 | 3 | 3 | 3 | 4 | 4 |
Ausführungsform
Nr. | 1 | 21 | 22 | 31 | 32 | 33 | 41 | 42 |
Dauer gesamt
[Tage von 28] | 21–25 | 21–25 | 21–25 | 21–25 | 21–25 | 21–25 | 21–25 | 21–25 |
1 | Dauer
[Tage] | 21–25 | 7–13 | 7–13 | 3–8 | 3–8 | 3–8 | 3–8 | 3–8 |
Dosis
Verbindung Formel (I) | A1 | A2 | A1 | A2 | A2 | A1 | A2 | A2 |
Dosis Östrogen
(Äquivalentdosis zu Ethinylestradiol) | B | B | B | B | B | B | B | B |
2 | Dauer
[Tage] | | 12–18 | 12–18 | 4–15 | 4–15 | 4–15 | 4–15 | 4–15 |
Dosis
Verbindung Formel (I) | A1 | A2 | A2 | A1 | A2 | A1 | A2 |
Dosis Östrogen
(Äquivalentdosis zu Ethinylestradiol) | B | B | B | B | B | B | B |
3 | Dauer
[Tage] | | | | 4–15 | 4–15 | 4–15 | 4–15 | 4–15 |
Dosis
Verbindung Formel (I) | A1 | A2 | A2 | A2 | A1 |
Dosis Östrogen
(Äquivalentdosis zu Ethinylestradiol) | B | B | B | B | B |
4 | Dauer
[Tage] | | | | | | | 2–5 | 2–5 |
Dosis
Verbindung Formel (I) | A3 | A3 |
Dosis Östrogen
(Äquivalentdosis zu Ethinylestradiol) | B | B |
-
Die
jeweiligen Wertebereiche der Dosierungen für die jeweiligen
Kombinationen von A1, A2, A3 und B für jede einzelne dieser
Ausführungsformen Nr. 1, 2
1, 2
2, 3
1, 3
2,
3
3, 4
1 und 4
2 sind nachfolgender Tabelle zu entnehmen,
wobei die Dosierung B des zumindest einen Östrogens als Äquivalentdosis
zu Ethinylestradiol angegeben ist:
| bevorzugt | bevorzugter | noch
bevorzugter | insbesondere |
A1 | 510–990 μg | 525–975 μg | 550–950 μg | 550–750 μg |
A2 | 40–990 μg | 40–750 μg | 120–750 μg | 260–500 μg |
A3 | 0–990 μg | 0–750 μg | 0–500 μg | 260–500 μg |
B | 5,0–55 μg | 10–50 μg | 20–45 μg | 25–40 μg |
-
In
einer bevorzugten Ausführungsform liegt die Verbindung
der allgemeinen Formel (I) in einer solchen Menge vor, dass ihre
Dosis der Äquivalentdosis A1, A2 bzw. A3 von Trimegeston
im vorstehend definierten Bereich entspricht.
-
Bevorzugt
wird die Verbindung der allgemeinen Formel (I) in Kombination mit
Ethinylestradiol oder in Kombination mit Ethinylestradiol und Estradiol
(17β-Estradiol) eingesetzt.
-
Bei
den zwei-, drei und vierphasigen Schemata ist die tägliche
Dosierung der Verbindung der allgemeinen Formel (I) und des Östrogens
an allen Tagen innerhalb einer Phase jeweils konstant und an zwei
aufeinanderfolgenden Tagen verschiedener Phasen verschieden.
-
Die
Einnahme von wenigstens einer Verbindung der allgemeinen Formel
(I), ggf. in Kombination mit einem Östrogen und/oder einem
weiteren Gestagen, ggf. für einen Zeitraum von mehr als
28 Tagen, kann auch aus therapeutischen Gründen erfolgen,
wie z. B. zur Behandlung und/oder Vorbeugung von wenigstens einer der
Beschwerden bzw. Erkrankungen ausgewählt aus der Gruppe
bestehend aus Rosazea; Psoriasis; Blutungsstörungen; Dysmenorrhoe
(Regelbeschwerden); menstruationszyklusabhängigen Erkrankungen,
wie Endometriose, polyzystischem, ovariellen Syndrom (PCOS), Uterus
myomatosus, funktionellen Zysten, menstruationszyklusabhängigen
Stimmungsschwankungen, prämenstrueller dysphorischer Störung
(PMDD), prämenstruellem Syndrom (PMS) und Kopfschmerzen/Migräne;
menstruationszyklusbeeinflussten Erkrankungen, wie Epilepsie, Multiple
Sklerose, Diabetes mellitus, Depression, Schizophrenie, Asthma und
Morbus Parkinson; und androgeninduzierten Störungen, wie
Seborrhoe, Akne, androgenetischer Alopezie und Hirsutismus.
-
Ein
weiterer Gegenstand der Erfindung betrifft daher die Behandlung
und/oder Vorbeugung von wenigstens einer der Beschwerden bzw. Erkrankungen
ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Rosazea; Psoriasis;
Blutungsstörungen; Dysmenorrhoe (Regelbeschwerden); menstruationszyklusabhängigen
Erkrankungen, wie Endometriose, polyzystischem, ovariellen Syndrom
(PCOS), Uterus myomatosus, funktionellen Zysten, menstruationszyklusabhängigen
Stimmungsschwankungen, prämenstrueller dysphorischer Störung (PMDD),
prämenstruellem Syndrom (PMS) und Kopfschmerzen/Migräne;
menstruationszyklusbeeinflussten Erkrankungen, wie Epilepsie, Multiple
Sklerose, Diabetes mellitus, Depression, Schizophrenie, Asthma und Morbus
Parkinson; und androgeninduzierten Störungen, wie Seborrhoe,
Akne, androgenetischer Alopezie und Hirsutismus durch die erfindungsgemäße
pharmazeutische Zusammensetzung bzw. Darreichungsform, welche sich
insbesondere auch zur Kontrazeption eignet.
-
Ein
weiterer Gegenstand der Erfindung betrifft die Verwendung einer
Verbindung der allgemeinen Formel (I) als Medikament.
-
Ein
weiterer Gegenstand der Erfindung betrifft die Verwendung von wenigstens
einer Verbindung der allgemeinen Formel (I), ggf. in Kombination
mit wenigstens einem Östrogen und/oder einem weiteren Gestagen,
zur Herstellung einer vorstehend beschriebenen Darreichungsform
zur Hormonersatz-Therapie (HRT).
-
Ein
weiterer Gegenstand der Erfindung betrifft die Verwendung von wenigstens
einer Verbindung der allgemeinen Formel (I), ggf. in Kombination
mit wenigstens einem Östrogen und/oder einem weiteren Gestagen,
zur Herstellung einer vorstehend beschriebenen Darreichungsform
zur Behandlung und/oder Vorbeugung von wenigstens einer der Beschwerden
bzw. Erkrankungen ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Rosazea;
Psoriasis; Blutungsstörungen; Dysmenorrhoe (Regelbeschwerden);
menstruationszyklusabhängigen Erkrankungen, wie Endometriose,
polyzystischem, ovariellen Syndrom (PCOS), Uterus myomatosus, funktionellen
Zysten, menstruationszyklusabhängigen Stimmungsschwankungen,
prämenstrueller dysphorischer Störung (PMDD),
prämenstruellem Syndrom (PMS) und Kopfschmerzen/Migräne;
menstruationszyklusbeeinflussten Erkrankungen, wie Epilepsie, Multiple
Sklerose, Diabetes mellitus, Depression, Schizophrenie, Asthma und
Morbus Parkinson; und androgeninduzierten Störungen, wie
Seborrhoe, Akne, androgenetischer Alopezie und Hirsutismus.
-
Die
folgenden Beispiele dienen zur näheren Erläuterung
der Erfindung, sind jedoch nicht einschränkend auszulegen.
-
Trimegeston-Sulfat-Pyridiniumsalz:
-
Die
Synthese wurde angelehnt an das in der
DE 1 152 105 beschriebene Verfahren
für 17α-Hydroxyprogesteron durchgeführt.
Trimegestonsulfat-Pyridiniumsalz wurde direkt aus Trimegeston (1)
durch Umsetzung mit Schwefeltrioxid (als Pyridinkomplex; (2)) in
Pyridin hergestellt:
-
Die
Reagenzien Schwefeltrioxid-Pyridinkomplex und Pyridin wurden von
der Firma Sigma-Aldrich erworben und ohne weitere Aufreinigung in
die Synthese eingesetzt.
-
Durchführung:
-
Trimegeston
(3,18 g; 9,29 mmol) und Schwefeltrioxid-Pyridinkomplex (1,63 g;
10,24 mmol) wurden in Pyridin (16,5 ml) gelöst. Der Ansatz
wurde zwei Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die hiernach
durchgeführte Reaktionskontrolle per Dünnschichtchromatographie
(Kieselgel; Essigester/n-Hexan/Methanol: 2/2/1) zeigte vollständigen
Umsatz an. Das Reaktionsgemisch wurde mit 0,1 ml Wasser versetzt
und 30 Minuten gerührt. Anschließend wurde das
Reaktionsgemisch mit 165 ml Diethylether versetzt und weitere zwei
Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Der ausgefallene Feststoff
wurde über eine Glasfilterfritte abgesaugt, gründlich mit
Diethylether gewaschen und zunächst an der Luft (ca. 1
Stunde) und anschließend im Hochvakuum (4 Stunden) getrocknet.
Ausbeute:
4,51 g (97,0 %) beigefarbener Feststoff, [α]D = –166,1
(c = 1,0; MeOH)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)j
b = 0,77 (s, 3H); 1,11 (s, 3H);
1,09-1,39 (m, 3H); 1,28 (d, J = 6,5 Hz, 3H); 1,48-1,60 (m, 2H);
1,62-1,73 (m, 1H); 1,81-1,89 (m, 1H); 2,01-2,18 (m, 2H); 2,20-2,59
(m, 7H); 2,78 (dd, J = 15,6/3,5 Hz, 1H); 2,89 (dt, J = 14,6/5,0 Hz,
1H); 4,93 (q, J = 6,5 Hz, 1H); 5,57 (s, 1H); 8,12 (dd, J = 7,5/6,8
Hz, 2H); 8,65 (dt, J = 7,5/1,5 Hz, 1H); 8,96 (dd, J = 6,5/1,5 Hz,
2H) ppm.
13C-NMR (100 MHz, DMSO-d6h
δ = 14,94; 18,33; 20,98;
23,46; 25,04; 25,17; 27,18; 30,12; 30,60; 31, 91; 36,63; 38,85;
44,63; 50,34; 59,93; 72,71; 121,25; 124,55; 127,16; 142,24; 146,18;
156,57; 197,83; 211,16 ppm.
-
Die
relative Affinität von Trimegeston-Sulfat an den humanen
Progesteron-Rezeptor wurde experimentell bestimmt und mit den 6β-OH-
und den 1β-OH-Metaboliten von Trimegeston (vgl.
EP-A 808 845 ) verglichen.
Die Ergebnisse sind in nachfolgender Tabelle zusammengestellt:
Verbindung | relative
Bindungsaffinität an Progesteron-Rezeptor |
Progesteron | ≡ 100 |
6β-OH-Trimegeston | 12 |
1β-OH-Trimegeston | 64 |
Trimegeston-Sulfat | 40 |
-
Wie
die Daten belegen, weist das erfindungsgemäße
Trimegeston-Sulfat eine relative Affinität an den Progesteron-Rezeptor
von 40% der Affinität des natürlichen Progesterons
auf.
-
ZITATE ENTHALTEN IN DER BESCHREIBUNG
-
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Patent- bzw. Gebrauchsmusteranmeldung. Das DPMA übernimmt
keinerlei Haftung für etwaige Fehler oder Auslassungen.
-
Zitierte Patentliteratur
-
- - EP 808845
A [0037, 0134]
- - DE 1152105 [0131]
-
Zitierte Nicht-Patentliteratur
-
- - P. H. Stahl
et al., Handbook of Pharmaceutical Salts, Properties, Selection
and Use, Wiley-VCH [0022]
- - I. Lacroix et al., Bioorganic & Medicinal Chemistry, 1999, 7, 2329–2341 [0037]
- - "Remington's Pharmaceutical Sciences", Herausgeber A.R. Gennaro,
17. Auflage, Mack Publishing Company, Esston, Pa, 1985, insbesondere
in Teil 8, Kapitel 76 bis 93 [0080]
- - H. P. Fiedler, Lexikon der Hilfsstoffe für Pharmazie,
Kosmetik und angrenzende technische Gebiete, Editio Cantor Aulendorff,
2002 [0097]