DE1952461C3 - 17 alpha-Acetoxy-7 alpha-alkylthioprogesterone Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel - Google Patents

17 alpha-Acetoxy-7 alpha-alkylthioprogesterone Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel

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DE1952461C3
DE1952461C3 DE19691952461 DE1952461A DE1952461C3 DE 1952461 C3 DE1952461 C3 DE 1952461C3 DE 19691952461 DE19691952461 DE 19691952461 DE 1952461 A DE1952461 A DE 1952461A DE 1952461 C3 DE1952461 C3 DE 1952461C3
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acetoxy
alpha
alkylthioprogesterone
ion exchange
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Tatsuya Kon
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    • A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
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Description

(I)
in der R ein Alkylrest mit 1 bis 5 C-Atomen ist.
2. 1 Ta-Acetoxy-Td-methylthioprogesteron.
3. 1 7u-Acetoxy- Ta-äthylthioprogesteron.
4. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man 17<i-Acetoxypregna-4,6-dien-3,20-dion mit einem Aikylmercaptan mit 1 bis 5 C-Atomen in Gegenwart eines Ionenaustauscherharzes vom quartären Ammoniumtyp in der OH-Form umsetzt.
5. Arzneipräparat, enthaltend ein 17rt-Acetoxy-7«-alkyIthioprogesteron nach Anspruch 1 und gegebenenfalls übliche pharmakologisch verträgliche Trägerstoffe.
Die Erfindung betrifft 17a-Acetoxy-7a-alkylthioprogesterone der allgemeinen Formel I
CH,
C=O
OCOCH3
SR
in der R ein Alkylrest mit 1 bis 5 C-Atomen, z. B. eine Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl- oder n-Butylgruppe, ist. Diese Verbindungen haben Progesteronwirkung ohne wesentliche androgene oder östrogene Wirkung und eignen sich besonders zur oralen Verabreichung.
Nach der Erfindung werden die 17«-Acetoxy-7«-alkylthioprogesterone I hergestellt, indem man 17ri-Acetoxypregna-4,6-dien-3,20-dion mit einem Aikylmercaptan mit 1 bis 5 C-Atomen, z. B. Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl- oder n-Butylmercaptan, in Gegenwart eines Ionenaustauscherharzes vom quartären Ammoniumtyp in der OH-Form umsetzt. Spezielle Beispiele für solche Ionenaustauscherharze sind hydrophile Harze, z. B. Amberlite IRA-441 oder Dowex 2x8, und hydrophobe Harze, z. B. Amberlyst A-29.
Das Gemisch aus dem Ausgangssteroid, dem Aikylmercaptan und dem Harz wird in einer Menge, die der dreifachen Menge des Steroids entspricht, gegebenenfalls in einem Lösungsmittel etwa 15 Stunden bei Raumtemperatur, z. B. 10 bis 200C, oder 2 bis 5 Stunden bei 50 bis 800C unter Rühren umgesetzt. Beim Clauberg-Test an Kaninchen (Journal of Phvsioloay 83,145 [1935]) ist die Progesteronaktiviiiit von 1 la - Aceloxy - 7« - methylthioprogesteron (I: R = CH3) zehnmal so groß wie die von 17«-Acetoxyprogesteron. Außerdem weist das erstere die dreißig-
fache Antiovulationsaktivität und die sechsfache Deci-
duoma-Bildungsaktivität im Vergleich zu letzterem
auf Andere 17(i-Acetoxy-7,z-alkylthioprogesterone !
besitzen eine ähnlich hohe Progesteronaktivitat.
In weiteren Vergleichsversuchen wurde die über-
is legenheit der Verbindungen gegenüber 17«-Acetoxyprogesteron nachgewiesen.
Versuchsmethode
j Proliferation des Endometriums
bei Claubeig-Kaninchen
Infantilen weiblichen Kaninchen mit einem Körpergewicht von 750 bis 950 g wurden 7 Tage lang täglich 5 γ östron subcutan verabreicht. Danach wurde di · Verbindung einmal iäglich 7 Tage lang oral verabreicht. Am 8. Tage wurden die Tiere geopfert und die Proliferation des" Endometriums makroskopisch Ivobachtet.
2. Hemmung der induzierten Ovulation
bei Kaninchen
Weibliche Kaninchen post partum wurden 24 Stunden vor der Kopulation mit der Testverbindung b. js handelt. 24 Stunden nach der Kopulation wurden die Bauchhöhlen geöffnet, um die Anwesenheit von Gelbkörpern in den Ovarien festzustellen.
In der Tabelle sind die Ergebnisse zusammengestellt.
(I) Testverbindunc
17u-Acetoxyprogesteron
17u-Acetoxy-7u-methyl-
thioprogesteron
17</-Acetoxy-7(i-älhyl-
thioprogesteron
17<*-Acetoxy-7«-propyl-
thioprogesteron
S5 17a-Acetoxy-7«-iso-
propylthioprogesteron
17«-Acetoxy-7n-butyl-
thioprogesteron
*) mg/Kaninchen p. o.
Clauberg-Tesl
1.5
0.15
0,36
0,30
0,36
0,30
Verhältnis
1.00
!0.00
4.16
5.00
4.16
5,00
Ovulationshemmung
ED,,,*) 30.0
1.0
1.0
30,0
9,0
30,0
Verhältnis
30,00
30.00
Die 17«-Acetoxy-7«-alkylthioprogeslerone I können zur praktischen Verwendung in üblichen Daneichungsformen hergestellt werden, z. B. als Pulver, (yf, Tabletten, Pillen, Kapseln, Lösung, Emulsion oder Suspension, unter Verwendung der üblichen, pharmazeutisch verträglichen Träger, Vehikel, Gleitmittel oder Puffer.
Beispiel 1
nu-Acetoxy^ri-methylthioprogesteron
Ein Gemisch aus 25 ml Methylmercaptan, 25 ml Dioxan und 2,5 g quarternäres Ammonium-Ionenaustauscherharz Amberlyst A-29 (OH-Form) der Rohm und Haas Co. werden zu 3 g 17«-Acetoxypregna-4,6-dien-3,20-dion gegeben. Das erhaltene Gemisch wird bei Raumtemperatur 24 Stunden gerührt und anschließend von lonenaustauscherharz abfiltriert. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhält 3,1 g Rohprodukt. Durch Umkristallisieren aus Methanol werden 2,8 g der reinen Verbindung vom F. 200 bis 203°C erhalten. [«]? -4.9° (C = 1,4 in Chloroform). /.^'OH240ma (f: 15 400).
Beispiel 2
Hii-Acetoxy^a-äthylthioprogesteron
100 ml Äthylmercaptan und 5 g quarternäres Ammonium-Ionenaustauscherharz Amberlyst A-29 (OH-Form) der Rohm und Haas Co. werden zu 5 g 17«-Aceloxypregna-4,6-dien-3,20-dion gegeben. Das erhaltene Gemisch wird 2 Stunden unter Rückfluß gekocht. Nach dem Entfernen des Ionenaustauscherharzes durch Filtration wird das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhält 5,5 g Rohprodukt. Durch Umkristallisieren aus Aceton erhall man 5,2 g der reinen Verbindung vom F. 224 bis 227 C.
[a]f - 19,9" (C = 1,00 in Chloroform). /&»»0Η 241 πΐμ(<: 16 700).
Beispiel 3
17fi-Acctoxy-7«-n-propylthioprogesteron
80 ml n-Propylmercapian und 3 g quarternäres Ammonium-IonenaustauscherharzAmberliteIRA-441 (OH-Form) der Rohm und Haas Co. werden zu 3 g 17«-Acetoxypregna-4,6-dien-3,20-dion gegeben. Das erhaltene Gemisch wird 3 Stunden unter Rühren auf 50°C erwärmt. Nach dem Entfernen des lonenaustauscherharzes durch Filtration wird das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhält 3,2 g Rohprodukt. Durch Umkristallisieren aus Aceton erhält man 3,0 g der reinen Verbindung vom F. 191 bis 193° C. 4 s
[η]? -29,8" (C = 0,99 in Chloroform). /£i,»>OH 241 Γημ(>: 16 800).
Beispiel 4
17a-Acetoxy-7«-isopropylthioprogesteron sü
80 ml Isopropylmercaptan und 3 g quarternäres Ammonium-Ionenaustauscherharz Amberlyst A-29 (OH-Form) der Rohm und Haas Co. werden zu 3 g 17«-Acetoxypregna-4,6-dien-3,20-dion gegeben. Das erhaltene Gemisch wird 3 Stunden unter Rühren auf 60° C erhitzt. Nach dem Entfernen des Ionenaustauecherharzes durch Filtration wird das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhält 3,3 g Rohprodukt. Durch Umkristallisieren aus Aceton erhält man 3,1 g der reinen Verbindung vom F. 215 <,o bis 218° C.
[«]? -27,9 (C = 1,11 in Chloroform). /.££>OH 241ΐημ(ί: 16 700).
Beispiel 5
17«-Acetoxy-7«-butyIthioprogesteron
80 ml n-Butylmercaptan und 3 g quarternäres Ammonium-Ionenaustauscherharz Amberlyst A-29 (OH-Form) der Rohm und Haas Co. werden zu 3 g 17u-Acetoxypregna-4,6-dien-3,20-dion gegeben. Das erhaltene Gemisch wird 3 Stunden unter Rühren auf 60° C erwärmt. Nach dem Entfernen des Ionenaustauscherharzes durch Filtration wird das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhält 3,4 g Rohprodukt. Durch Umkristallisieren aus Aceton/ Hexan erhält man 3,2 g der reinen Verbindung vom F. 132 bis 133° C.
[α]? -29,7° (C = 1,19 in Chloroform). /£#0H 241 πΐμ (f: 16 780).
Beispiel 6
.15 Bestundteile
17«-Acetoxy-7rt-me thyl-
thioprogesteron
Lactose
Gelatine
Maisstärke
Magnesiumstearat
Talkum
Gramm
5,0
63,0
1.0
25,7
0,3
5,0
Die obengenannten Stoffe werden in an sich bekannter Weise miteinander vermischt, granuliert und tablettiert; man erhält 1000 Tabletten von jeweils 100 mg Gewicht.
Beispiel 7
Bestandteile Gramm
17</-Acetoxy-7a-methyl-
thioprosesteron
Lactose 		5,0
55,0
1,0
33,05
0,4
5,5
0,05
Gelatine
Maisstärke
Magnesiumstearat
Talkum
Äthynyl-Oestradiol
Die obengenannten Stoffe werden in an sich bekannter Weise miteinander vermischt, granuliert und tablettiert. Man erhält 1000 Tabletten von jeweils 100 mg Gewicht.
Das zur Herstellung der 17u-Acetoxy-7«-alkyIthioprogesterone verwendete 17a-Acetoxypregna-4,6-dien-3,20-dion ist bekannt (vgl. Gazz. Chim. Ital., 91 [1961], S. 545).

Claims (1)

Patentansprüche:
1. 17a-Acetoxy-7u-alkylthioprogesterone der allgemeinen Formel I
CH3
C = O
OCOCH3
DE19691952461 1969-10-17 1969-10-17 17 alpha-Acetoxy-7 alpha-alkylthioprogesterone Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel Expired DE1952461C3 (de)

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DE1952461B2 DE1952461B2 (de) 1973-10-25
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