DE1952461B2 - 17 alpha Acetoxy 7 alpha alkyl thioprogesterone Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arznei mittel - Google Patents

17 alpha Acetoxy 7 alpha alkyl thioprogesterone Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arznei mittel

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DE1952461B2 DE19691952461 DE1952461A DE1952461B2 DE 1952461 B2 DE1952461 B2 DE 1952461B2 DE 19691952461 DE19691952461 DE 19691952461 DE 1952461 A DE1952461 A DE 1952461A DE 1952461 B2 DE1952461 B2 DE 1952461B2
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    • A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
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Description

in der R ein Alkylrest mit 1 bis 5 C-Atomen ist. 2. 17a-Aceloxy-7,i-methylthioprogesteron.
4. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen :o nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man 17<i-Acetoxypregna-4.6-dien-3,20-dion mit einem Alkylmercaptan mit 1 bis 5 C-Atomen in Gegenwart eines lonenaustauscherharzes vom quartären Ammoniumtyp in der OH-Form um- :s setzt.
5. Arzneipräparat, enthaltend ein 17«-Acetoxy-7'i-alkylthioprogesteron nach Anspruch 1 und gegebenenfalls übliche pharmakologisch verträgliche Trägerstoffe.
Die Erfindung betrifft 17<i-Acetoxy-7<i-alkylthioprogesterone der allgemeinen Formel I
SR
dreifachen Menge des Steroids entspricht, gegebenenfalls in einem Lösungsmittel etwa !5 Stunden bei Raumtemperatur, z. B. 10 bis 2Or'C, oder 2 bis 5 Stunden bei 50 bis 80 C unter Rühren umgesetzt.
Beim Clauberg-Test an Kaninchen (Journal of Physiology. S3.145 [1935] I ist die Progesleronaklhiiüi von 17,! - Acetoxy - In - methylthioprogesteron (1:R = CH,) zehnmal so groß wie die von 17-i-Acetoxyprogesteron. Außerdem weist das erstere die dreißigfache Antiovulationsaktivität und die sechsfache Deciduoma-Bildungsaktivitüt im Vergleich zu letzterem auf. Andere r7,i-Acetoxy-7,»-alkylthioprogesterone I besitzen eine ähnlich hohe Progesteronaktivität.
in weiteren Vergleichsversuchen wurde die f'berlesenheit der Verbindungen gegenüber 17«-Acetoxyprogesteron η ichgewiesen.
Versuchsmethode
1. Proliferation des Endometriums
bei Clauberg-Kaninchen
Infantilen weiblichen Kaninchen mit einem Körpergewicht von 750 bis 950 g wurden 7 Tage lang täglich 5 γ östron subcutan verabreicht. Danach wurde die Verbindung einmal täglich 7 Tage lang oral verabreicht. Am 8. Tage wurden die Tiere geopfert und die Proliferation des Endometriums makroskopisch beobachtet.
2. Hemmung der induzierten Ovulation
bei Kaninchen
Weibliche Kaninchen post partum wurden 24 Stunden vor der Kopulation mit der Testverbindung behandelt. 24 Stunden nach der Kopulation wurden die Bauchhöhlen geöffnet, um die Anwesenheit von Gelbkörpern in den Ovarien festzustellen.
In der Tabelle sind die Ergebnisse zusammengestellt.
■4°
(I)
in der R ein Alkylrest mit 1 bis 5 C-Atomen, z. B. eine Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl- oder n-Butylgruppe, ist. Diese Verbindungen haben Progesteronwirkung ohne wesentliche androgene oder östrogene Wirkung und eignen sich besonders zur oralen Verabreichung.
Nach der Erfindung werden die 17«-Acetoxy-7«-alkylthioprogesterone I hergestellt, indem man 17ii-Acctoxypregna-4,6-dien-3,20-dion mit einem Alkylmercaptan mit 1 bis 5 C-Atomen, z. B. Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl- oder n-Butylmercaptan, in Gegenwart eines Ionenaustauscherharzes vom quartären Ammoniumtyp in der OH-Form umsetzt. Spezielle Beispiele für solche Ionenaustauscherharze sind hydrophile Harze, z. B. Amberlite IRA-441 oder Dowex 2x8, und hydrophobe Harze, z. B. Amberlyst A-29.
Das Gemisch aus dem Ausgangssteroid, dem Alkylmercaptan und dem Harz wird in einer Menge, die der
fto Teslverbindung
17ii-Acetoxyprogesteron
17u-Acetoxy-7n-methyl-
thioprogesteron
17u-Acetoxy-7«-äthyl-
thioprogesteron
17ii-Acetoxy-7d-propyl-
thioprogesteron
17((-Acetoxy-7(i-iso-
propylthioprogesteron
17a-Acetoxy-7«-butyl-
thioprogesteron
*) mg/Kaninchen p. o.
Claubcrg-Tcsl Ver
hältnis
ED20*) 1,00
1.5 10,00
0,15 4,16
0.36 5,00
0,30 4,16
0,36 5,00
0.30
Ovulationshemmung
ED20*) Ver
hältnis
30,0 1.00
1,0 30.00
1,0 30.00
30,0 1.00
9,0 3.33
30,0 1,00
Die 17(/-Acetoxy-7fi-alkylthioprogesterone I können zur praktischen Verwendung in üblichen Darreichungsformen hergestellt werden, z. B. als Pulver, Tabletten, Pillen, Kapseln, Lösung, Emulsion oder Suspension, unter Verwendung der üblichen, pharmazeutisch verträglichen Träger, Vehikel, Gleitmittel oder Puffer.
Beispiel 1
17.i-Acetoxy-7.!-methylthiüprogesteron Ein Gemisch aus 25 ml Mcthylmcrcaptan. 25 ml Dioxan und 2.5 g quarternäres Ammonium-Ionenaustauschcrharz Amberlyst A-29 (OM-Forml der Rohm und Haas Co. werden zu 3 g 17.<-Acetox>pregna-4.6-dien-3.20-dion gegeben. Das erhaltene' Gemisch wird bei Raumtemperatur 24 Stunden gerührt und anschließend von Ionenaustauscherharze" abfiltricrt. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhält 3,1 g Rohprodukt. Durch Umkristallisieren aus Methanol werden 2.8 « der reinen Verbindung vom F. 200 bis 203 C erhalten Lr/] -4.91 (C = 1.4 in Chloroform). ;.^-OH240nvi (,: 15 400).
Beispiel 2 n.j-Acetoxy^i-äthylthioprogestcron
100 ml Äthylmercaptan und 5 g quartcrnärei Ammonium-Ione'Viustauscherharz Amberlyst A-29 (OH-Form) der Rohm und Haas Co. werden zu 5 g 17a-Acetoxypregna-4,6-dien-3.20-dion gegeben. Das erhaltene Gemisch wird 2 Stunden unter Rückfluß gekocht. Nach dem Entfernen ües Ionenaustauscherharzes durch Filtration wird das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhält 5,5 g Rohprodukt. Durch Umkristallisieren aus Aceton erhält man 5.2 g der reinen Verbindung vom F. 224 bis 227 C.
Ο]?-7 -19,9° (C = 1,00 in Chloroform). ;.££>OH 241 mu U: 16 700).
Ln]? -27,9 (C = 1.11 in Chloroform). ;.£,H'OH 241 πΐμΐ,: 16 700).
Beispiel 5 17(i-Acetoxy-7n-butylthioprogesteron
80 ml n-Butylmercaptan und 3 g quarternäres Ammonium-Ionenaustauscherharz Amberlyst A-29 (OH-Form)dcr Rohmund Haas Co. werden zu 3 g 17«-Acctoxypregna-4,6-dien-3.20-dion gegeben. Das erhaltene Gemisch wird 3 Stunden unter Rühren r>uf 60"C erwärmt. Nach dem Entfernen des Ionenaustauscherharzes durch Filtration wird das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhält 3.4 g Rohprodukt. Durch Umkristallisieren aus Aceton Hexan erhält man ~.2 ε der reinen Verbindung vom F. 132 bis 133° C.
O]S -29,7° (C = 1.19 in Chloroform). λ^>οη 241 ιημ(,·: 16 780).
Beispiel 6
Beispiel 3 17(i-Acetoxy-7i!-n-propylthioprogesteron
80 ml n-Propylmercaptan ur ! 3 g quarternäres Ammonium-IonenaustauscherharzAmberlitelRA^l (OH-Form) der Rohm und Haas Co. werden zu 3 g 17r;-Acetoxypregna-4,6-d?en-3,20-dion gegeben. Das erhaltene Gemisch wird 3 Stunden unter Rühren auf 50 C erwärmt. Nach dem Entfernen des Ionenaustauscherharzes durch Filtration wird das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhält 3.2 g Rohprodukt. Durch Umkristallisieren aus Aceton erhält man 3,0 g der reinen Verbindung vom F. 191 bis 193°C.
Ln]I7 -29,8° (C = 0,99 in Chloroform). ;.££>0H 241 ΓημΟ··: 16 800).
Beispiel 4
17«-Acetoxy-7n-isopropylthioprogesteron so
80 ml Isopropylmercaptan und 3 g quarternäres Ammonium-Ionenaustauscherharz Amberlyst A-29 (OH-Form) der Rohm und Haas Co. werden zu 3 g 17fi-Acetoxypregna-4,6-dien-3,20-dion gegeben. Das erhaltene Gemisch wird 3 Stunden unter Rühren auf 60°C erhitzt. Nach dem Entfernen des lonenaustauscherharzes durch Filtration wird das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhält 3,3 g Rohprodukt. Durch Umkristallisieren aus Aceton erhält man 3.1 g der reinen Verbindung vom F. 215 (.0 bis 218° C.
Bestandteile
17a-Acetoxy-7(i-methylthioprogesteron
Lactose
Gelatine
Maisstärke
Magnesiumstearat
Talkum
Gramm
5,0 63,0
1,0 25,7
0,3
5,0
Die obengenannten Stoffe werden in an sich bekannter Weise miteinander vermischt, granuliert und tablettiert; man erhält 1000 Tabletten von jeweils 100 mg Gewicht.
B e i s ρ i e '. 7
Bestandteile Gramm
17(i-Acetoxy-7a-methyl-
thioprogesteron
Lactose		 5,0
55,0
1,0
33,05
0,4
5,5
0.05
Gelatine
Maisstärke
Magnesiumstearat
Talkum
Äthynyl-Oestradiol
Die obengenannten Stoffe werden in an sich bekannter Weise miteinander vermischt, granuliert und tablettiert. Man erhält 1000 Tabletten von jeweils 100 mg Gewicht.
Das zur Herstellung der 17n-Acetoxy-7a-alkylthioprogesterone verwendete 17<z-Acetoxypregria-4,6-dien-3,20-dion ist bekannt (vgl. Gazz. Chira. Ital., 91 [1961], S. 545).

Claims (1)

1 952 Patentansprüche:
1. 17«-Acetoxy-7'i-alkylthioprogesterone der allgemeinen Formel I
CH3
C = O
-; OCOCH3
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