CH312563A - Verfahren zur Herstellung eines Morphinan-Abkömmlings - Google Patents

Description

  <B>Verfahren</B>     zur        Herstellung        eines        Morphinan-Abkömmlings       Es wurde gefunden, dass das bisher unbe  kannte     2,17-Dimethyl-3-oxy-morphinan    eine  ausgesprochene hustenlindernde     Wirkung    hat,  ohne dabei gleichzeitig     analgetisch    zu     wirken.     Diese Eigenschaft kommt in gleicher Weise  der     racemischen,    (-)- und (+)-Form zu.  



  Gemäss der vorliegenden Erfindung ge  winnt man     2,17-Dimethyl-3-oxy-morphinan,     indem man ein     3-Oxy-N-methyl-morphinan     mit Formalin oder einer Formalin abgeben  den Verbindung und einem     sekundären        ali-          phatischen    Amin     umsetzt        (Mannich-Reaktion)     und das entstehende     2-Dialkylaminomethyl-3-          oxy-N-methyl-morphinan    einer     katalytischen          Hydrierung        unterwirft.    Dabei wird das se  kundäre Amin hydrierend abgespalten.

   Man  erhält     racemisches,    (+)- oder     (-)-2,17-Di-          methyl-3-oxy-morphinan,    je nachdem man von       racem.,        (-f-)-    oder     (-)-3-Oxy-N-methyl-mor-          phinan    ausgeht. Diese Basen können mit  Säuren in wasserlösliche     Salze    übergeführt  werden.  



  Für die Umsetzung nach     Mannich        wird     zweckmässig die     3-Oxy-N-methyl-morphinan-          base    in einem     Lösungsmittel,    z. B.     Methyl-,     Äthyl- oder     Butylalkohol,    gelöst und zusam  men mit einem     sekundären    Amin, z. B.     Di-          äthylamin    oder     Dibutylamin,    in     Gegenwart     von Formalin oder     Paraformaldehyd    in an  sich bekannter     Weise    längere Zeit unter Rück  flusskühlung gekocht.

   Die entstehenden     2-Di-          alkylaminomethyl-3-oxy-N-methyl-morphinane     sind starke Basen, die mit Säuren wasserlös-    liehe     Salze    bilden. Zur     Überführung    in     2,17-          Dimethyl-3-oxy-morphinan    werden sie zweck  mässig als Basen in einem Lösungsmittel, wie  Methanol oder     Äthanol,    bei erhöhtem Druck  und erhöhter Temperatur     in.    Gegenwart von       Hydrierkatalysatoren    hydriert. Bei etwa  50 Atü und 150  C ist die hydrierende Ab  spaltung des sekundären Amins     innert    kur  zer Zeit beendigt.

   Die     2,17-Dimethyl-3-oxy-          morphinane    werden durch Einengen gewon  nen Sie bilden als Basen farblose     Kristalle,     die     in    Wasser schwer, in den     gebräuchlichen     organischen     Lösungsmitteln    leicht löslich sind.       Mit        Säuren,    z. B.     Salzsäure,    Bromwasserstoff  säure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Wein  säure, bilden sie     wasseilösliche        Salze.    Sie sol  len als     hustenlindernde    Mittel Verwendung  finden.  



  <I>Beispiel 1</I>  Man kocht ein     Gemisch    von 257 Gewichts  teilen     rac.        3-Oxy-N-methyl-morphinan    mit 80  Gewichtsteilen     Diäthylamin    und 50 Gewichts  teilen     Paraformaldehyd    in 1000 Raumteilen       Äthylalkohol    während 10 Stunden am Rück  fluss. Nach dem     Abdestillieren    des Alkohols  und des überschüssigen     Diäthylamins        wird     mit 500 Gewichtsteilen Wasser versetzt und  mit Salzsäure bei schwach kongosaurer Reak  tion in Lösung gebracht.

   Die klare Lösung  wird mit     .Ammoniak    versetzt, bis keine Trü  bung mehr entsteht, und die ausfallende Base  in Benzol     aufgenommen.    Der nach dem Ver  jagen des Benzols verbleibende Rückstand           (340-345        Gewichtsteile)        wird:    in 700 Raum  teilen absolutem Alkohol gelöst, mit etwa 220  Raumteilen     48o/oiger        Bromwasserstoffsäure     schwach kongosauer gestellt     und    mit Äther  bis zur Trübung versetzt, worauf bald Kri  stallisation     einsetzt.    Der Kristallbrei wird  nach     gründlichem        Kühlen    geputscht.

   Durch       Trocknen    gewinnt man so praktisch quanti  tativ     rac.        2-Diäthylaminomethyl-3-oxy-N-me-          thyl-morphinan-dihydrobroinid    vom Schmelz  punkt     252-253     C.  



  504     Gewichtsteile    dieser     Verbindung    wer  den in 600     Raumteilen    Wasser gelöst und dar  aus die Base mit     Ammoniak    abgeschieden. Sie       ;wird        in    Äther     aufgenommen,    der Äther     ab-          destilliert,    der     Rückstand    (342 Gewichtsteile)  in 1600     Raumteilen    Methanol gelöst     und    in       Gegenwart    von     Palladitunkohle    bei 50 Atü       und    150  C hydrierend gespalten.

   Die vom  Katalysator getrennte Lösung     wird    im     Teil-          vakuum.    eingeengt. Der Rückstand     wird    in  2000     Raumteilen    Benzol     unter        Erwärmen    ge  löst. Beim Abkühlen     kristallisieren    grosse       Kristalle    des     rae.        2,17-Dimethyl-3-oxy-morphi-          nans,    die     ein        Mol    Kristallbenzol enthalten.

    Sie werden geputscht und getrocknet.     Schmelz-          punkt        unter    vorherigem     Sintern    89-92  C.  



  Diese     Kristalle    werden     in    Wasser mit ver  dünnter     Salzsäure        in.        Lösung    gebracht, die  Lösung zur Entfernung des     Kristallbenzols     eingeengt     und    hierauf das     rae.        2,17-Dimethyl-          3-oxy-morphinan-hydrochlorid        kristallisieren     gelassen.

   Es     kristallisiert    als Monohydrat, das  nach dem     Trocknen    an der Luft bei     etwa    40      C     unter     Aufschäumen    bei 149-150  C     schmilzt.     Die daraus hergestellte Base     schmilzt    bei 183  bis 184  C.

   Das     rae.        2,17-Dimethyl-3-oxy-mor-          phinan-hydrochlorid    ist in Wasser     mit        prak-          tisch    neutraler Reaktion     ziemlich    leicht, in       Alkohol    leicht, in Äther     umlöslich.     



       Beispiel   <I>2</I>  Kocht man 257 Gewichtsteile     rac.        3-Oxy-          N-met4yl-morphinan    mit 180 Gewichtsteilen       Dibutylamin    und 180     Gewichtsteilen        Para-          formaldehyd    in 2000 Raumteilen     Alkohol    12       Stunden    am     Rückfluss,    so gewinnt man bei  der Aufarbeitung nach Beispiel 1 das     rae.            2-Dibutylaminomethyl-3-oxy-N-methyl-mor-          phinan    als klares,

       in.    verdünnten Säuren lös  liches Öl.  



  Es wird ohne Reinigung der hydrierenden  Spaltung unterworfen. Dabei     gewinnt    man  nach der Arbeitsweise des Beispiels 1 neben       Dibutylamin,    das wieder verwendet werden  kann, das     rae.        .2,17-Dimethyl-3-oxy-morphi-          nan,    das die in Beispiel 1 beschriebenen Ei  genschaften aufweist.  



  <I>Beispiel 3</I>  Behandelt man     (-)-3-Oxy-N-methyl-mor-          phinan    nach Beispiel 1, so erhält man das  (-) - 2,17     -Dimethyl    - 3 -     oxy-morphinan-hydro-          chlorid    als Monohydrat. Es     schmilzt    bei 171  bis 173  C, die daraus hergestellte Base bei  203-204  C; [a] D = -36,3     für    c = 3,0 in  H20.  



  Genau dieselben Eigenschaften, nur ent  gegengesetzte     Drehung,    zeigt das     in    gleicher       Weise    aus     (-f-)        -3-Oxy-N-methyl-morphinan    er  hältliche     (-f-)        -2,17-Dimethyl-3-oxy-mor        phinan.  

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von 2,17-Di- methyl-3-oxy-morphinan, dadurch gekenn zeichnet, dass man ein 3-Oxy-N-methyl-mor- phinan mit.Formalin oder einer Formalin abgebenden Verbindung und einem sekundä ren aliphatischen Amin umsetzt und das ent stehende 2 -Dialkylaminomethyl- 3 - oxy-N-me- thyl-morphinan einer katalytischen Hydrie rung

   unterwirft. Das racemische 2,17-Dimethyl-3-oxy-mor- phinan schmilzt bei 183-184 C. Die aus Ben zol erhältlichen Kristalle enthalten ein Mol Kristallbenzol und schmelzen unter vorheri gem Sintern bei 89-92 C.

   Das Hydrochlo- rid des Racemats kristallisiert als Monohydrat und schmilzt bei 149-150 C. Die optisch aktiven Formen schmelzen bei 2U3-204 C und ihre I3ydrochlorid-monohydrate bei 171 bis 173 C.