JPH11512726A - 塩基性、環状、光学活性のα−アミノ酸の連続的製造方法 - Google Patents
塩基性、環状、光学活性のα−アミノ酸の連続的製造方法Info
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- JPH11512726A JPH11512726A JP9513784A JP51378497A JPH11512726A JP H11512726 A JPH11512726 A JP H11512726A JP 9513784 A JP9513784 A JP 9513784A JP 51378497 A JP51378497 A JP 51378497A JP H11512726 A JPH11512726 A JP H11512726A
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Abstract
(57)【要約】
光学活性酸を用いて母液中に残留した塩対のアミノ酸ないしはアミノ酸誘導体のラセミ化をすることによる、ジアステレオマー塩対を経ることによる、一般式(I)で示される塩基性、環状、光学活性のα−アミノ酸の製造方法。
Description
【発明の詳細な説明】
塩基性、環状、光学活性のα−アミノ酸の連続的製造方法
本発明は、一般式I
〔式中、
n、mは相互に独立して0、1、2又は3を表わし、
YはCXR1又はヘテロ原子、例えばN原子、O原子又はS原子、この場合、該
ヘテロ原子はそれ自体H原子、C1〜C6−アルキル基、ベンジル基、ホルミル基
、COR2基又はCO2R3基で置換されていてもよい、を表わし、場合によって
はヒドロキシ基、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はNO2基によって2−、
3−又は4位で置換されていてもよいベンジル基を表わし、
XはH原子、NH2基、OH基、F原子、Cl原子又はBr原子を表わし、
R1基はH原子、C1〜C6−アルキル基、ベンジル基、ホルミル基、COR2基又
はCO2R3基を表わし、
R2基はC1〜C6−アルキル基、フェニル基、ベンジル基、NH2基、NO2−フ
ェニル基又はNO2−ベンジル基を表わし、
R3基はC1〜C6−アルキル基、フェニル基、ベンジル基、NO2−フェニル基又
はNO2−ベンジル基を表わし、
*はR−もしくはS−立体配置の炭素原子を表わす〕で示される塩基性、環状、
光学活性のα−アミノ酸の新規の製造方法に関する。
一般的式Iのキラルα−アミノ酸は、薬品工業にとって特に重要な成分である
。従って、例えば式II
で示されるタンパク質から生じたものではない(S)−立体配置のピペラジンカ
ルボン酸は、式III
で示されるHIV−プロテナーゼ抑制剤L−735,
525(Tetrahedron Lett.1994,35,673-676)の中間体である。当業者にと
って一般的に公知であるとおり(J.Jacques,Enantiomeres,Racemates and Re
solutions,Wiley,New York,1981)、一般式Iのラセミ化合物は、種々の溶剤
中で光学活性の酸とともにそのジアステレオマー塩対に変換されることができ、
かつ分別結晶によって分離されることができる。
式IIのキラルアミノ酸の合成は、例えば芳香族複素環式ピラジンカルボン酸か
ら出発するHelv.Chim.Acta 1960,888〜896に記載されている。合成の際の重
要な段階は、ジアステレオマー塩対を経て、光学活性の(S)−樟脳スルホン酸
[(S)−CSA]を用いて、式IVの(S,S)−塩対を収率約50%のみ[ジ
アステレオマー対に対して(正確な収率は、上記の参考文献には示されていない
)]、即ち全体収率約25%で得るための、(R,S)−ピペラジンカルボン酸
のラセミ化合物の分割である。
古典的なラセミ化合物の分割の場合の中程度の収率の他に、合成順序の終了後
に通常、鏡像異性体が廃棄物として生じ、その結果、該鏡像異性体は工業プロセ
スにとって非経済的、それどころか使用不可能である
と見なされなければならない。
さらに、キラルα−アミノ酸が、触媒量のアルデヒド(Tetrahedron Lett.19
83,24,4457‐4460)、アルカリ性条件下でのアルデヒド及び金属イオン(特開
昭42−13445号公報(JP 42-13445))の添加によって、ならびに加圧下の
水中での加熱によって(米国特許第3213106号明細書)、強い塩基又は酸
中で(A.Neubergerin,M.L.Anson,J.T.Edsall,Advances in Protein Che
mistry,Academic Press,New York 1948,4,5.339)及び、脂肪族カルボン酸
中で(Chem.Pharm.Bull.1970,18,1788‐1793)ラセミ化されることができ
ることは、公知である。上記のラセミ化方法の欠点は、しばしばラセミ化速度が
低すぎることであり、もしくは使用されたα−アミノ酸が反応条件下で部分的に
分解する。
従って本発明の課題は、上記の欠点を回避し、かつ相応する鏡像異性体をキラ
ル酸を用いることによって50%を越える収率で得ることを可能にし、この場合
、簡単な工業的実施可能性に主として着目されなければならない、塩基性、環状
、ラセミのアミノ酸のためのラセミ化合物の分割方法を見いだすことである。
上記の課題は、本発明によれば、
a) 式V
〔式中、n、m、X、Y及びR1は上記の意味を有し、Racは隣接する炭素原子が
ラセミであることを表わす〕で示される塩基性、環状α−アミノ酸のラセミ化合
物を
b)光学活性の補助酸(Hilfssaeure)と反応させて式VI
〔式中、n、m、X、Y、R1及びRacは上記の意味を有し、pはキラル酸とα−
アミノ酸のモル比を表わし、この場合、pは塩基中心(basischen Zentren)の数
に依存しておりかつ1〜6の数を表わす〕
で示される塩対に変換し、かつ
c) 得られた式VII
〔式中、n、m、X、Y、R1、*及びpは上記の意味を有する〕で示されるジ
アステレオマー塩対を母液から分離し、かつ
d) 母液に、ラセミ化合物の分割に使用される相応するキラル補助酸を添加し
かつラセミ化し、その後に母液を
e) 引き続き、式V
〔式中、n、m、X、Y、Rac及びR1は上記の意味を有する〕で示される塩基性
、環状アミノ酸のラセミ化合物を用いて増量しかつ、得られた式VIのジアステレ
オマー塩対から、
f) 改めて式VII
〔式中、n、m、X、Y、R、*及びpは上記の意味を有する〕で示されるジア
ステレオマー塩対を母液から分離し、既にc)で得られたジアステレオマー塩対
と合わせ、かつこれから
g) アミノ酸を遊離することによって解決される。
意外にも本発明によればラセミ化合物の分割に使用されるキラル補助酸は、同
様にジアステレオマー塩対のラセミ化に、化学収量及びキラル情報の顕著な損失
が生じることなく使用することができる。このことは、まったく通常のことでは
なく、それというのも、一方では反応条件及びキラル補助酸によってα−アミノ
酸ないしはα−アミノ酸誘導体は、ラセミ化されるが、しかしながらキラル補助
酸自体は、ラセミ化されない。
この場合には有利に反応順序d)〜f)は、順次繰り返し(連続的に)行なわ
れ、このことは同様に化学収量及びキラル情報の顕著な損失なしに行なわれる。
上記の方法は、相応するキラル酸の添加による母液の穏やかなラセミ化、ジア
ステレオマー塩対の高い収率及びキラル助剤の回収を可能にし、このことによっ
て本発明による方法は、著しく経済的であることを示す。
その相応するジアステレオマー塩対を経る、古典的なラセミ化合物の分割によ
る、その鏡像異性体への塩基性、ラセミのアミノ酸の最初の分離は、公知方法で
行なわれる(Bull.Chem.Soc.Jpn.1969,62,109‐113)。このために式Iの
ラセミ化合物は、例えば水、アセトン、エステル、例えば酢酸メチルエステル、
酢酸エチルエステル、酢酸イソプロピルエステル、又はアルコール、例えばメタ
ノール、エタノール、イソプロパノール、n−ブタノール、t−ブタノール、又
は上記のもしくは他の極性の溶剤の混合物中に、有利に水中に溶解され、かつ1
〜10当量、有利に1〜6当量のキラル補助酸、例えばリンゴ酸、乳酸、酒石酸
、O,O′−ジベンゾイル酒石酸、ジトルイル酒石酸、ピログルタミン酸、ブロ
モ樟脳スルホン酸、樟脳スルホン酸又はマンデル酸のエナンチオマーが添加され
る。この結晶化されたジアステレオマー塩対は、母液から分離され、かつ精製の
ために再結晶させることができる。
引き続き、ラセミ化合物の分割の溶液の母液に、母液のジアステレオマー塩対
の結晶化によって採取されたキラル補助酸の相応する重量%の量又は数倍の量は
、添加され、かつ反応溶液中に残留したα−アミノ酸ないしはα−アミノ酸誘導
体は、場合によっては温度
120℃〜25℃、有利に70℃〜30℃でラセミ化される。ラセミ化が困難で
あるアミノ酸の場合には、反応溶液にアルデヒド、例えばサリチルアルデヒド又
はベンズアルデヒド0.01〜3当量、有利に0.05〜0.1当量は、添加さ
れる。
その後に溶液は、最初のモル比又は数倍の式Iのラセミアミノ酸ないしはアミ
ノ酸誘導体で増量され、かつ場合によっては同じ意味で立体配置された塩対で再
度接種される。
式Vのジアステレオマー塩対からの式Iのキラルアミノ酸の遊離は、同様に自
体公知の方法で行なわれる(Helvetica Chim.Acta 1960,888‐896)。このた
めに式VIIのジアステレオマー塩は、例えば水、アセトン、エステル、例えば酢
酸メチルエステル、酢酸エチルエステル、酢酸イソプロピルエステル、又はアル
コール、例えばメタノール、エタノール、イソプロパノール、n−ブタノール、
t−ブタノール、又はこれら溶剤の混合物中に、有利に水中に溶解されるか又は
懸濁され、かつ無機塩基、例えば炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム又は苛性
ソーダ液或いは有機塩基、例えばアンモニア、トリエチルアミン又はN−メチル
モルホリンで処理され、かつ得られた式Iのアミノ酸は、溶液中で後処理される
か又は結晶化によって単離される。
有利に式VIIのジアステレオマー塩対は、H2O中に
溶解され、かつ自体公知の方法(Helv.Chim.Acta 1960,888参照)でイオン交
換体を用いて分離される。
特に有利に式VIIのジアステレオマー塩対は、H2O中に溶解され、かつ塩基性
イオン交換体、例えばアンバーライトIR−120(Amberlite IR-120(登録商標
))に供給される。アミノ酸が該イオン交換体で吸収され、かつ引き続き、公知方
法で遊離されている間に、キラル補助酸は上記方法で直接回収されることができ
る。
このようにして製造的に簡単な方法でキラル補助酸は、ほぼ定量的に再使用す
ることができ、このことは、経費的理由及び自然環境保護の見地からプロセス全
体に対して著しく重要なことである。
式Iの化合物は、文献から公知でありかつHelvetica Chim.Acta 1960,888〜
896の場合と同様にして製造可能である。
次に上記の方法は、例につき詳説するが、この例に限定されるものではない。
実施例
例1
(S)−ピペラジンカルボン酸 x 2(S)−CSA
70℃に加熱された(R,S)−ピペラジンカルボン酸29.3g(225m
モル)とH2O170mlの溶液に(S)−樟脳スルホン酸[(S)−CSA]
120.3g(515mモル、2.3当量)を少量ずつ添加し、かつ室温に冷却
させる。この帯黄色の溶液に種結晶[(S,S)−ジアステレオマー]を添加し
た後に該溶液を結晶化のために約16時間放置する。この形成された硬質の無色
の結晶を吸引濾過し、かつ工業EtOH20mlで洗浄する(重要: エタノー
ル性洗浄液を母液と一緒にしないこと)。結晶生成物[(S,S)−立体配置を
有するジアステレオマー塩対]のジアステレオマー比は、キラルHPLCによっ
て測定する。結晶の乾燥後に生成物32.7gが得られる。次に母液を(S)−
CSA25.6gで増量し、かつ還流下に6時間加熱する。その後に熱時(70
〜90℃)にラセミの(R,S)−ピペラジンカルボン酸7.15gを添加し、
かつ室温に冷却させる。改めて接種し、結晶化のために放置し、かつ上記の場合
と同様にして後処理する。この連続した処理は、なおさらに4回実施し、その性
質を以下に記載する。
*キラルHPLCによって測定された
純度: 1H−NMRによる>95%
例2
(S)−ピペラジンカルボン酸
(S)−ピペラジンカルボン酸 x2(S)−CSA71.4g(120mモ
ル)をH2O300ml中に溶解させ、かつカチオン交換体によってアンバーラ
イトIR 120(Amberlite IR 120(登録商標))(480ml)に導通する。引
き続き、該イオン交換体を中和するまで洗浄し、溶出液を乾燥するまで蒸発濃縮
させ、かつ真空乾燥後に(S)−樟脳スルホン酸が得られ、54.1g(97%
)でエナンチオマー純粋で再循環される。引き続き、イオン交換体を順次5%の
NH3溶液及びH2O1.2lで溶離する。合わせた溶出液を乾燥するまで蒸発濃
縮させる。得られた無色の固体を熱いH2O約50ml中に溶解し、かつこの生
成物を工業エタノールを用いて撹拌下に沈殿させる。遊離のエナンチオマー純粋
なアミノ酸を吸引濾過し、かつ真空乾燥庫中で60℃で乾燥する。
収率: 15.14g(97%)
純度: 1H−NMRによる>95%
エナンチオマー純度: >99%
【手続補正書】
【提出日】1998年6月10日
【補正内容】
(1) 明細書第8頁第15行〜第16行の「ジトルイル酒石酸」を「ジトロイル
酒石酸」と補正する。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1.一般式I 〔式中、 n、mは相互に独立して0、1、2又は3を表わし、 YはN原子、この場合、該N原子はH原子、C1〜C6−アルキル基、ベンジ ル基、ホルミル基、COR2基又はCO2R3基で置換されていてもよい、を表わ し、場合によってはヒドロキシ基、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はNO2 基によって2−、3−又は4位で置換されていてもよいベンジル基を表わし、 XはH原子、NH2基、OH基、F原子、Cl原子又はBr原子を表わし、 R1基はH原子、C1〜C6−アルキル基、ベンジル基、ホルミル基、COR2 基又はCO2R3基を表わし、 R2基はC1〜C6−アルキル基、フェニル基、ベンジル基、NH2基、NO2 −フェニル基又はNO2 −ベンジル基を表わし、 R3基はC1〜C6−アルキル基、フェニル基、ベンジル基、NO2−フェニル 基又はNO2−ベンジル基を表わし、 *はR−もしくはS−立体配置の炭素原子を表わす〕 で示される塩基性、環状、光学活性のα−アミノ酸の製造方法において、 a) 式V 〔式中、n、m、X、Y及びR1は上記の意味を有し、Racは隣接する炭素原 子がラセミであることを表わす〕で示される塩基性、環状α−アミノ酸のラセミ 化合物を b)光学活性の補助酸と反応させて式VI 〔式中、n、m、X、Y、R1及びRacは上記の意 味を有し、pはキラル酸とα−アミノ酸のモル比を表わし、この場合、pは塩基 中心の数に依存しておりかつ1〜6の数を表わす〕 で示される塩対に変換し、かつ c) 得られた式VII 〔式中、n、m、X、Y、R1、*及びpは上記の意味を有する〕で示され るジアステレオマー塩対を母液から分離し、かつ d) 母液に、ラセミ化合物の分割に使用される相応するキラル補助酸を添 加しかつラセミ化し、その後に母液を e) 引き続き、式V 〔式中、n、m、X、Y、Rac及びR1は上記の意味を有する〕で示される塩 基性、環状アミノ酸のラセミ化合物を用いて増量しかつ、得られた式VI のジアステレオマー塩対から、 f) 改めて式VII 〔式中、n、m、X、Y、R、*及びpは上記の意味を有する〕で示される ジアステレオマー塩対を母液から分離し、既にc)で得られたジアステレオマー 塩対と合わせ、かつこれから g) アミノ酸を遊離することを特徴とする、塩基性、環状、光学活性のα −アミノ酸の製造方法。 2.α−アミノ酸として(R,S)−ピペラジンカルボン酸、及びキラル補助酸 として(S)−樟脳スルホン酸を使用する、請求項1記載の方法。 3.反応順序d)〜f)を順次繰り返し(連続的に)行なう、請求項1記載の方 法。 4.ジアステレオマー塩対の分別結晶のための溶剤として水、アセトン、エステ ル、例えば酢酸メチルエステル、酢酸エチルエステル、酢酸イソプロピルエステ ル、又はアルコール、例えばメタノール、エタノール、イソプロパノール、n− ブタノール、t−ブタノール、又はこれら溶剤の混合物を 使用する、請求項1記載の方法。 5.光学活性酸としてリンゴ酸、乳酸、酒石酸、O,O′−ジベンゾイル酒石酸 、ジトロイル酒石酸、ピログルタミン酸、ブロモ樟脳スルホン酸、樟脳スルホン 酸又はマンデル酸のエナンチオマーをラセミ化合物の分割に使用する、請求項1 記載の方法。 6.母液中に残留した塩対のアミノ酸ないしはアミノ酸誘導体のラセミ化に、ジ アステレオマー塩対の結晶化によって反応溶液から採取された量の光学活性酸を 使用する、請求項1記載の方法。 7.母液中に残留した塩対のアミノ酸ないしはアミノ酸誘導体のラセミ化を温度 120℃〜25℃、有利に70℃〜30℃で行なう、請求項1記載の方法。 8.アミノ酸ないしはアミノ酸誘導体のラセミ化の際に母液溶液にアルデヒド、 有利にサリチルアルデヒド又はベンズアルデヒドを添加する、請求項1記載の方 法。 9.アルデヒドを0.01〜3当量、有利に0.05〜0.1当量で添加する、 請求項8記載の方法。
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