CN104558106A - 一种治疗丙肝药物的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及治疗丙肝的药物特拉匹韦及其中间体的制备方法，属于制药技术领域。本发明的方法通过使用二氯异氰尿酸钠等为氧化剂，可以氧化制备得到特拉匹韦，异构体杂质低；通过使用2-肟氰基乙酸乙酯等为活化剂，能够提高酰胺化反应的反应效率，获得高纯度的中间体和目标产物。本发明提供的工艺操作简便，成本低，适于工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及一种治疗丙肝的药物的制备方法，属于制药领域。
背景技术
丙肝，是一种由丙型肝炎病毒(Hepatitis C virus,HCV)感染引起的病毒性肝炎，具有传染性，可导致肝脏慢性炎症坏死、纤维化、肝癌等。
特拉匹韦(Telaprevir)，是一种用于治疗丙肝的新型药物，化学名为(1S,3aR,6aS)-2-[(2S)-2-({(2S)-2-环己基-2-[(2-吡嗪基羰基)氨基]乙酰基}氨基)-3,3-二甲基丁酰基]-N-[(3S)-1-(环丙基氨基)-1,2-二氧代己烷-3-基]-八氢环戊二烯并[c]吡咯-1-甲酰胺，其结构式如式(I)所示：
特拉匹韦的分子结构具有六个手性中心和五个酰胺结构，对在生产过程中控制其立体异构体含量和杂质含量提出了极大的挑战，开发一种制备高纯度、符合质量要求且能够进行工业化的工艺路线有着重要的意义。本发明研究了其制备方法，获得了可以制备高纯度高质量的产品且可以工业化生产的工艺路线。
发明内容
本发明提供了一种可工业化生产的新的制备特拉匹韦的方法，本发明的方法可以获得高纯度的立体异构体单一的特拉匹韦，且易于操作控制，成本低。
化合物(02)是合成特拉匹韦的重要中间体，化合物(02)经过氧化可最终得到特拉匹韦。化合物(02)含有五个酰胺结构，将其中的酰胺结构从左到右分别编号为C1，C2，C3，C4，C5。化合物(02)结构式和酰胺结构的编号如下式(02)所示：
化合物(02)可以通过在C1，C2，C3，C4，或C5处切断后对应的酰基片段化合物和相应的胺基片段化合物进行酰胺化得到；其中大的酰基片段化合物或胺基片段化合物如果其结构中仍然含有酰胺结构则又可以通过其内部酰胺结构处相应的位点切断后得到的相对小的酰基片段化合物和相应的小的胺基片段化合物进行酰胺化得到；这些反应的共同点是都需要经过酰胺化反应。现有技术中，WO2002018369，WO2007109080，WO2010126881，WO2010151487等文献主要报道了从C4位点处切断后相应的酰基片段化合物和相应的胺基片段化合物进行酰胺化反应制备化合物(02)的方法，但是鲜有文献报道对其他位点处切断后相应的酰基片段和胺基片段进行酰胺化反应制制备化合物(02)。现有技术WO2002018369，WO2010126881，WO2011103932等文献也报道了从C4位点处切断后获得的相应酰基片段的制备方法，其主要通过2-甲酸吡嗪与不同的胺基片段经过酰胺化反应和其它反应等多个步骤获得。尚未有文献报道由从其他位点处切断后得到的酰基片段化合物和相应的胺基片段化合物进行酰胺化反应制备化合物(02)的方法。现有技术中，这些酰胺化反应的反应条件主要为使用1-羟基-7-偶氮苯并三氮唑(HOAT)，1-羟基苯并三唑(HOBT)，六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基(PyBOP)等和1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(EDC)，N,N'-二环己基碳二亚胺(DCC)等和碱的组合试剂，然后或经过色谱柱纯化，这些反应条件存在使用的反应试剂昂贵，或反应收率低，或需要使用色谱柱纯化提纯而难以工业化应用，或操作复杂等不足之处，不适于于工业化大规模生产。
本发明通过研究，发现一种特别的活化剂可以使得化合物(02)可以通过在C1，C2，C3，C4，或C5任意处切断得到的大酰基片段化合物和相应的大胺基片段化合物在使用所述活化剂条件下进行酰胺化反应制备得到。
因此，第一方面，本发明提供了一种化合物(02)的制备方法，化合物(02)可以通过在C1，C2，C3，C4，或C5任意处切断得到的大酰基片段化合物和相应的大胺基片段化合物在使用本发明提供的特别的活化剂下进行酰胺化反应制备得到。
具体地说，化合物(02)可以通过以下大酰基片段化合物或其盐和相应的大胺基片段化合物或其盐在特别的活化剂存在下进行酰胺化反应制备，包括：
第一种方式：酰基片段化合物(C1-1)和相应的胺基片段化合物(C1-2)在特别的活化剂存在下进行酰胺化反应得到化合物(02)：
第二种方式：酰基片段化合物(C2-1)和相应的胺基片段化合物(C2-2)在特别的活化剂存在下进行酰胺化反应得到化合物(02)：
第三种方式：酰基片段化合物(C3-1)和相应的胺基片段化合物(C3-2)在特别的活化剂存在下进行酰胺化反应得到化合物(02)：
第四种方式：酰基片段化合物(C4-1)和相应的胺基片段化合物(C4-2)在特别的活化剂存在下进行酰胺化反应得到化合物(02)：
第五种方式：酰基片段化合物(C5-1)和相应的胺基片段化合物(C5-2)在特别的活化剂存在下进行酰胺化反应得到化合物(02)：
其中各大酰基片段和大胺基片段如果其结构中仍然含有酰胺结构，则可以通过其内部酰胺结构切断后得到的相应的小酰基片段或其盐和小胺基片段或其盐在本发明提供的特别的活化剂条件下进行酰胺化反应而制备得到，包括而不限于此的实例有：
(1).胺基片段化合物(C2-2)可以通过酰基片段化合物(C2-2A)和相应的胺基片段化合物(C3-2)在特别的活化剂存在下进行酰胺化反应，制备得到(C2-2)前体，(C2-2)前体经过脱保护基反应等步骤得到胺基片段化合物(C2-2)：
(2).酰基片段化合物(C4-1)可以通过酰基片段化合物(C2-1)和相应的胺基片段化合物(C4-1B)在特别的活化剂存在下进行酰胺化反应，制备得到(C4-1)前体，(C4-1)前体经过脱保护基反应等步骤得到胺基片段化合物(C4-1)：
或者，
(3).酰基片段化合物(C4-1)可以通过酰基片段化合物(C3-1)和相应的胺基片段化合物(C4-1B-2)在特别的活化剂存在下进行酰胺化反应，制备得到(C4-1)前体，(C4-1)前体经过脱保护基反应或者水解反应等步骤得到胺基片段化合物(C4-1)：
(4).胺基片段化合物(C4-1B)可以通过酰基片段化合物(C2-2A)和相应的胺基片段化合物(C4-1B-2)在特别的活化剂存在下进行酰胺化反应，制备得到(C4-1B)前体，(C4-1B)前体经过脱保护基反应等步骤得到胺基片段化合物(C4-1B)：
(5).胺基片段化合物(C3-2)可以通过酰基片段化合物(C4-1B-3)和胺基片段化合物(C4-2)在特别的活化剂存在下进行酰胺化反应，然后经过脱保护基反应等步骤制备得到：
(6).酰基片段化合物(C3-1)可以通过酰基片段化合物(C2-1)和胺基片段化合物(C2-2A-2)在特别的活化剂存在下进行酰胺化反应，然后经过脱保护基反应等步骤制备得到：
(7).酰基片段化合物(C2-1)可以通过酰基片段化合物(C1-1)和胺基片段化合物(C2-1B)在特别的活化剂存在下进行酰胺化反应，然后经过脱保护基反应等步骤制备得到：
(8).胺基片段化合物(C2-2)也可以通过酰基片段化合物(C4-1B-4)和相应的胺基片段化合物(C4-2)在特别的活化剂存在下进行酰胺化反应，然后经过脱保护基反应等步骤得到：
上述各酰基片段化合物和/或胺基片段化合物中，R1为氨基的保护基团，选自叔丁氧羰基，苄氧基羰基；R2为羟基或者羧基的保护基团，所述羧基的保护基团选自C1-C8(1个-8个碳)烷氧基、苄氧基；LG1和LG2各自独立地选自氢，羟基，卤素，对甲苯磺酰基，甲磺酰基，三氟甲磺酰基，三氟乙酰基，对甲苯磺酰氧基，甲磺酰氧基，三氟甲磺酰氧基，三氟乙酰氧基，叔丁氧基，叔丁氧羰基，叔丁基二甲基硅基，苄氧基，苄氧基羰基，对甲氧基苄基，苄基，芴甲氧羰基，三苯甲基，三甲基硅基，四氢吡喃基，邻苯二甲酰基，和咪唑基等。
在一些实施方式中，LG1选自氢，羟基，卤素，咪唑基。
在一些实施方式中，LG2选自氢，对甲苯磺酰基，甲磺酰基，三氟甲磺酰基，三氟乙酰基，叔丁氧羰基，叔丁基二甲基硅基，苄氧基羰基，对甲氧基苄基，苄基，三苯甲基，三甲基硅基，邻苯二甲酰基等。在一些具体实施方式中，LG2选自氢，对甲苯磺酰基，叔丁氧羰基，苄氧基羰基，邻苯二甲酰基。在一些具体实施方式中，LG2选自氢，叔丁氧羰基，苄氧基羰基。在一些具体实施方式中，LG2为氢。
在一些实施方式中，LG1选自羟基，卤素，咪唑基；LG2为氢。
在一些实施方式中，LG1为羟基，LG2为氢。
在一些实施方式中，R2选自甲氧基，乙氧基，叔丁氧基，苄氧基。
所述活化剂选自2-肟氰基乙酸乙酯和1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺或其盐酸盐(EDC.HCl)的组合，2-肟氰基乙酸乙酯和N,N'-二环己基碳二亚胺(DCC)的组合，或2-肟氰基乙酸乙酯和二异丙基碳二亚胺(DIC)的组合。
在一些实施方式中，所述活化剂为2-肟氰基乙酸乙酯和1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺或其盐酸盐的组合。
在一些实施方式中，所述活化剂为2-肟氰基乙酸乙酯和N,N'-二环己基碳二亚胺的组合。
在一些实施方式中，所述活化剂为2-肟氰基乙酸乙酯和二异丙基碳二亚胺的组合。
在一些实施方式中，酰基片段化合物和相应的胺基片段化合物在2-肟氰基乙酸乙酯存在下进行酰胺化反应，然后得到化合物(02)。
在一些实施方式中，酰基片段化合物和相应的胺基片段化合物在加入2-肟氰基乙酸乙酯和1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐条件下进行酰胺化反应，然后得到化合物(02)。
在一些实施方式中，LG1为羟基，LG2为氢，酰基片段化合物和相应的胺基片段化合物在特别的活化剂存在下进行酰胺化反应，然后得到化合物(02)；活化剂选自2-肟氰基乙酸乙酯和1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺或其盐酸盐的组合，2-肟氰基乙酸乙酯和N,N'-二环己基碳二亚胺的组合，或2-肟氰基乙酸乙酯和二异丙基碳二亚胺的组合。
在一些实施方式中，LG1为羟基，LG2为氢，酰基片段化合物和相应的胺基片段化合物在加入活化剂条件下进行酰胺化反应，然后得到化合物(02)；活化剂为2-肟氰基乙酸乙酯和1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺或其盐酸盐的组合。
在一些实施方式中，LG1为羟基，LG2为氢，酰基片段化合物和相应的胺基片段化合物在加入活化剂条件下进行酰胺化反应，然后得到化合物(02)；活化剂为2-肟氰基乙酸乙酯和N,N'-二环己基碳二亚胺的组合。
在一些实施方式中，LG1为羟基，LG2为氢，酰基片段化合物和相应的胺基片段化合物在加入活化剂条件下进行酰胺化反应，然后得到化合物(02)；活化剂为2-肟氰基乙酸乙酯和二异丙基碳二亚胺的组合。
在一些实施方式中，LG1为羟基，LG2为氢，酰基片段化合物和相应的胺基片段化合物在加入2-肟氰基乙酸乙酯和1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐条件下进行酰胺化反应，然后得到化合物(02)。
在一些实施方式中，不分离化合物(02)，直接进行下一步氧化反应。
制备化合物(02)的过程中，酰基片段化合物或其盐和相应的胺基片段化合物或其盐反应，可以控制反应温度以得到高质量高收率的产品。在一些实施方式中，酰基片段化合物或其盐和相应的胺基片段化合物或其盐在-10℃-40℃反应；在一些实施方式中，酰基片段化合物或其盐和相应的胺基片段化合物或其盐在-5℃-30℃条件下反应；在一些实施方式中，酰基片段化合物或其盐和相应的胺基片段化合物或其盐在10℃-25℃条件下反应；在一些实施方式中，酰基片段化合物或其盐和相应的胺基片段化合物或其盐在20℃-30℃条件下反应；在一些实施方式中，酰基片段化合物或其盐和相应的胺基片段化合物或其盐在5℃-15℃条件下反应；在一些实施方式中，酰基片段化合物或其盐和相应的胺基片段化合物或其盐在0℃-20℃条件下反应；在一些实施方式中，酰基片段化合物或其盐和相应的胺基片段化合物或其盐在-5℃-5℃条件下反应。
制备化合物(02)的过程中，酰基片段化合物或其盐和相应的胺基片段化合物或其盐反应，反应溶剂为不与原料发生反应的惰性溶剂，惰性溶剂包括但不限于：醚类溶剂，选自四氢呋喃(THF)，2-甲基四氢呋喃，1,4-二氧六环，甲基叔丁基醚，异丙醚，或其组合；烃类溶剂，选自二氯甲烷，三氯甲烷，四氯化碳，甲苯，二甲苯，或其组合；酯类溶剂，选自乙酸甲酯，乙酸乙酯，乙酸异丙酯，或其组合；N,N-二甲基甲酰胺(DMF)，二甲基亚砜(DMSO)，1-甲基-2-吡咯烷酮；或其组合等。在一些实施方式中，所述反应溶剂为二氯甲烷，或甲苯。所述惰性溶剂的用量，1克胺基片段化合物，溶剂用量为3mL-30mL；在一些实施方式中，溶剂用量为3mL-20mL；在一些实施方式中，溶剂用量为5mL-15mL；在一些实施方式中，溶剂用量为8mL-12mL。
制备化合物(02)的过程中，酰基片段化合物或其盐和相应的胺基片段化合物或其盐反应，酰基片段化合物或其盐和相应的胺基片段化合物或其盐的投料摩尔比为1:1-1.5:1。在一些实施方式中，酰基片段化合物或其盐和相应的胺基片段化合物或其盐的投料摩尔比为1.01:1-1.2:1；在一些实施方式中，酰基片段化合物或其盐和相应的胺基片段化合物或其盐的投料摩尔比为1.01:1-1.1:1；在一些实施方式中，酰基片段化合物或其盐和相应的胺基片段化合物或其盐的投料摩尔比为1.02:1-1.06:1。
制备化合物(02)的过程中，酰基片段化合物或其盐和相应的胺基片段化合物或其盐反应，活化剂与胺基片段化合物或其盐的投料摩尔比为0.1:1-2.5:1。在一些实施方式中，活化剂与胺基片段化合物或其盐的投料摩尔比为1:1-2:1；在一些实施方式中，活化剂与胺基片段化合物或其盐的投料摩尔比为1.2:1-1.9:1；在一些实施方式中，活化剂与胺基片段化合物或其盐的投料摩尔比为1.4:1-1.8:1。2-肟氰基乙酸乙酯与胺基片段化合物或其盐的投料摩尔比为0.1:1-0.5:1或者0.18:1-0.45:1或者0.2:1-0.4:1。
在通过上述酰胺化反应方式获得目标产物的过程中，可根据反应物和/或目标产物的不同而增加上保护基反应或脱保护基反应或水解反应等反应步骤。
在一些实施方式中，一种制备化合物(02)的方法包括：酰基片段化合物(C2-1)或其盐和相应的胺基片段化合物(C2-2)或其盐在加入2-肟氰基乙酸乙酯和1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐条件下进行酰胺化反应，制备得到化合物(02)。
在一些实施方式中，一种制备化合物(02)的方法包括：酰基片段化合物(C2-1)或其盐和相应的胺基片段化合物(C2-2)或其盐在加入2-肟氰基乙酸乙酯和1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐条件下进行酰胺化反应；其中，酰基片段化合物(C2-1)和相应的胺基片段化合物(C2-2)的投料摩尔比为1:1-1.1:1；胺基片段化合物(C2-2)与2-肟氰基乙酸乙酯的投料摩尔比为1:0.2-1:0.4；胺基片段化合物(C2-2)与1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐的投料摩尔比为1:1.4-1:1.8；所述酰基片段化合物与相应的胺基片段化合物酰化的反应温度为10℃-35℃或者反应温度为20℃-30℃。
在一些实施方式中，一种制备化合物(02)的方法包括：酰基片段化合物(C2-1)或其盐和相应的胺基片段化合物(C2-2)或其盐在活化剂存在下进行酰胺化反应，然后得到化合物(02)；所述胺基片段化合物(C2-2)由酰基片段化合物(C2-2A)或其盐与相应的胺基片段化合物(C3-2)或其盐在活化剂存在下进行酰胺化反应，得到(C2-2)前体化合物，然后经过脱保护基反应等步骤制备得到；如路线1所示：
在一些实施方式中，一种制备化合物(02)的方法包括：酰基片段化合物(C2-1)或其盐和相应的胺基片段化合物(C2-2)或其盐在2-肟氰基乙酸乙酯和1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐存在下反应，然后得到化合物(02)；所述胺基片段化合物(C2-2)由酰基片段化合物(C2-2A)或其盐与相应的胺基片段化合物(C3-2)或其盐在2-肟氰基乙酸乙酯和1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐存在下反应，得到(C2-2)前体化合物，然后经过脱保护基反应等步骤制备得到，其中，R1为叔丁氧羰基(Boc)，LG1为羟基，LG2为氢。
在一些实施方式中，一种制备化合物(02)的方法包括：酰基片段化合物(C3-1)或其盐与相应的胺基片段化合物(C3-2)或其盐在活化剂存在下进行酰胺化反应，然后得到化合物(02)，如路线2所示：
在一些实施方式中，一种制备化合物(02)的方法包括：酰基片段化合物(C3-1)或其盐和相应的胺基片段化合物(C3-2)或其盐在加入活化剂条件下反应得到化合物(02)。
在一些实施方式中，一种制备化合物(02)的方法包括：酰基片段化合物(C3-1)或其盐和相应的胺基片段化合物(C3-2)或其盐在加入2-肟氰基乙酸乙酯和1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐条件下反应得到化合物(02)。
在一些实施方式中，一种制备化合物(02)的方法包括：酰基片段化合物(C3-1)或其盐和相应的胺基片段化合物(C3-2)或其盐在加入2-肟氰基乙酸乙酯和1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐条件下反应；其中，酰基片段化合物(C3-1)和相应的胺基片段化合物(C3-2)的投料摩尔比为1:1-1.1:1；胺基片段化合物(C3-2)与2-肟氰基乙酸乙酯的投料摩尔比为1:0.2-1:0.4；胺基片段化合物(C3-2)与1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐的投料摩尔比为1:1.4-1:1.8；反应温度为20℃-30℃。
在一些实施方式中，一种制备化合物(02)的方法包括：酰基片段化合物(C3-1)或其盐和相应的胺基片段化合物(C3-2)或其盐在加入2-肟氰基乙酸乙酯和1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐条件下反应得到化合物(02)；其中，LG1为羟基，LG2为氢。
在一些实施方式中，一种制备化合物(02)的方法包括：酰基片段化合物(C4-1)或其盐和相应的胺基片段化合物(C4-2)或其盐在加入活化剂条件下反应。
在一些实施方式中，一种制备化合物(02)的方法包括：酰基片段化合物(C4-1)或其盐和相应的胺基片段化合物(C4-2)或其盐在加入2-肟氰基乙酸乙酯和1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐条件下反应。
在一些实施方式中，一种制备化合物(02)的方法包括：酰基片段化合物(C4-1)或其盐和相应的胺基片段化合物(C4-2)或其盐在加入2-肟氰基乙酸乙酯和1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐条件下反应；其中，酰基片段化合物(C4-1)或其盐和相应的胺基片段化合物(C4-2)或其盐的投料摩尔比为1.2:1-1:1；胺基片段化合物(C4-2)与2-肟氰基乙酸乙酯的投料摩尔比为1:0.2-1:0.4；胺基片段化合物(C4-2)与1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐的投料摩尔比为1:1.4-1:1.8；反应温度为约-5℃至约10℃。
在一些实施方式中，一种制备化合物(02)的方法包括：酰基片段化合物(C4-1)或其盐与相应的胺基片段化合物(C4-2)或其盐在活化剂存在下进行酰胺化反应，然后得到化合物(02)；化合物(C4-1)或其盐由酰基片段化合物(C2-1)或其盐与相应的胺基片段化合物(C4-1B)或其盐在活化剂存在下进行酰胺化反应，然后经过脱保护基或水解等反应而制备得到。
在一些实施方式中，一种制备化合物(02)的方法包括：酰基片段化合物(C4-1)或其盐与相应的胺基片段化合物(C4-2)或其盐在活化剂存在下进行酰胺化反应，然后得到化合物(02)；酰基片段化合物(C4-1)或其盐由酰基片段化合物(C2-1)或其盐与相应的胺基片段化合物(C4-1B)或其盐在活化剂存在下进行酰胺化反应，然后经过水解反应等步骤而制备得到；胺基片段化合物(C4-1B)或其盐由酰基片段化合物(C2-2A)或其盐与相应的胺基片段化合物(C4-1B-2)或其盐在活化剂存在下进行酰胺化反应，然后经过脱保护基等反应而制备得到；如路线3所示：
在一些实施方式中，一种制备化合物(02)的方法包括：酰基片段化合物(C4-1)或其盐与相应的胺基片段化合物(C4-2)或其盐在2-肟氰基乙酸乙酯和1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐存在下进行酰胺化反应，得到化合物(02)；酰基片段化合物(C4-1)或其盐由酰基片段化合物(C2-1)或其盐与相应的胺基片段化合物(C4-1B)或其盐在2-肟氰基乙酸乙酯和1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐存在下反应，然后经过水解反应等步骤而制备得到；胺基片段化合物(C4-1B)或其盐由酰基片段化合物(C2-2A)或其盐与相应的胺基片段化合物(C4-1B-2)或其盐在2-肟氰基乙酸乙酯和1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐存在下反应，然后经过脱保护基反应等步骤而制备得到；其中，R1为叔丁氧羰基(Boc)，R2为甲氧基或乙氧基，LG1为羟基，LG2为氢。
在一些实施方式中，一种制备化合物(02)的方法包括：酰基片段化合物(C4-1)或其盐与相应的胺基片段化合物(C4-2)或其盐在活化剂存在下进行酰胺化反应，然后得到化合物(02)；酰基片段化合物(C4-1)或其盐由酰基片段化合物(C3-1)或其盐与相应的胺基片段化合物(C4-1B-2)或其盐在活化剂存在下进行酰胺化反应，然后经过脱保护基或水解等反应而制备得到，如路线4所示：
在一些实施方式中，一种制备化合物(02)的方法包括：酰基片段化合物(C4-1)或其盐与相应的胺基片段化合物(C4-2)或其盐在2-肟氰基乙酸乙酯和1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐存在下经过酰胺化反应，得到化合物(02)；酰基片段化合物(C4-1)或其盐由酰基片段化合物(C3-1)或其盐与相应的胺基片段化合物(C4-1B-2)或其盐在2-肟氰基乙酸乙酯和1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐存在下经过酰胺化反应，然后经过脱保护基或水解反应等步骤而制备得到；其中，LG1为羟基，LG2为氢，R2为甲氧基或乙氧基。
另一方面，一种制备胺基片段化合物(C2-2)的方法包括：胺基片段化合物(C3-2)或其盐与相应的酰基片段化合物(C2-2A)或其盐在特别的活化剂存在下进行酰胺化反应，然后经过脱保护基反应等步骤，得到胺基片段化合物(C2-2)。具体地说，一种制备胺基片段化合物(C2-2)的方法包括：胺基片段化合物(C3-2)或其盐与相应的酰基片段化合物(C2-2A)或其盐在加入活化剂的条件下进行酰胺化反应，得到(C2-2)前体化合物，然后经过脱保护基等反应，得到胺基片段化合物(C2-2)。
在一些实施方式中，胺基片段化合物(C3-2)或其盐与相应的酰基片段化合物(C2-2A)或其盐在活化剂存在下进行酰胺化反应，活化剂为2-肟氰基乙酸乙酯和1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺或其盐酸盐的组合。
在一些实施方式中，胺基片段化合物(C3-2)或其盐与相应的酰基片段化合物(C2-2A)或其盐在活化剂存在下经过酰胺化反应，然后经过脱保护基反应等步骤得到胺基片段化合物(C2-2)；R1为叔丁氧羰基，LG1为羟基，LG2为氢；活化剂为2-肟氰基乙酸乙酯和1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺或其盐酸盐。
在一些实施方式中，通过胺基片段化合物(C3-2)或其盐和相应的酰基片段化合物(C2-2A)或其盐反应来制备获得胺基片段化合物(C2-2)的过程中需要进行脱保护基反应；在一些实施方式中，使用盐酸或三氟乙酸脱保护基。
在一些实施方式中，胺基片段化合物(C3-2)或其盐和相应的酰基片段化合物(C2-2A)在-10℃-15℃下反应；在一些实施方式中，胺基片段化合物(C3-2)或其盐和相应的酰基片段化合物(C2-2A)在-5℃-10℃条件下反应；在一些实施方式中，胺基片段化合物(C3-2)或其盐和相应的酰基片段化合物(C2-2A)在-5℃-5℃条件下反应。
在一些实施方式中，2-肟氰基乙酸乙酯与胺基片段化合物(C3-2)的投料摩尔比为0.18:1-0.4:1；1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐与胺基片段化合物(C3-2)的投料摩尔比为1.4:1-1.8:1。
另一方面，一种制备酰基片段化合物(C4-1)的方法包括：酰基片段化合物(C2-1)或其盐与相应的胺基片段化合物(C4-1B)或其盐在特别的活化剂存在下进行酰胺化反应，然后经过脱保护基反应等步骤，得到酰基片段化合物(C4-1)。具体地说，一种制备酰基片段化合物(C4-1)的方法包括：酰基片段化合物(C2-1)或其盐与相应的胺基片段化合物(C4-1B)或其盐在加入活化剂的条件下进行酰胺化反应，得到(C4-1)前体化合物，然后经过脱保护基反应等步骤，得到酰基片段化合物(C4-1)。在一些实施方式中，一种制备酰基片段化合物(C4-1)的方法包括：酰基片段化合物(C2-1)或其盐与相应的胺基片段化合物(C4-1B)或其盐在活化剂存在下进行酰胺化反应，然后经过脱保护基反应等步骤，得到酰基片段化合物(C4-1)；其中相应的胺基片段化合物(C4-1B)由酰基片段化合物(C2-2A)和相应的胺基片段化合物(C4-1B-2)在活化剂存在下进行酰胺化反应，然后经过脱保护基反应等步骤制备得到。
在一些实施方式中，一种制备酰基片段化合物(C4-1)的方法包括：酰基片段化合物(C2-1)或其盐与相应的胺基片段化合物(C4-1B)或其盐在活化剂存在下进行酰胺化反应，然后经过脱保护基反应等步骤，得到酰基片段化合物(C4-1)；其中胺基片段化合物(C4-1B)由酰基片段化合物(C2-2A)和相应的胺基片段化合物(C4-1B-2)在活化剂存在下进行酰胺化反应，然后经过脱保护基反应等步骤制备得到；所述活化剂为2-肟氰基乙酸乙酯和1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐的组合；其中，R1为叔丁氧羰基，R2为甲氧基或乙氧基，LG1为羟基，LG2为氢。
另一方面，一种制备酰基片段化合物(C4-1)的方法包括：酰基片段化合物(C3-1)或其盐与相应的胺基片段化合物(C4-1B-2)或其盐在特别的活化剂存在下进行酰胺化反应，然后经过脱保护基反应等步骤，得到酰基片段化合物(C4-1)。
在一些实施方式中，酰基片段化合物(C3-1)或其盐与相应的胺基片段化合物(C4-1B-2)或其盐在特别的活化剂存在下进行酰胺化反应，活化剂为2-肟氰基乙酸乙酯和1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺或其盐酸盐的组合；其中，R2为甲氧基或乙氧基，LG1为羟基，LG2为氢。
另一方面，一种制备胺基片段化合物(C4-1B)的方法包括：将酰基片段化合物(C2-2A)或其盐和相应的胺基片段化合物(C4-1B-2)或其盐在特别的活化剂存在下进行酰胺化反应，然后经过脱保护基反应等步骤，得到胺基片段化合物(C4-1B)。具体地说，一种制备胺基片段化合物(C4-1B)的方法包括：将酰基片段化合物(C2-2A)或其盐和相应的胺基片段化合物(C4-1B-2)或其盐在加入活化剂条件下进行酰胺化反应，得到(C4-1B)前体化合物，然后经过脱保护基反应等步骤，得到胺基片段化合物(C4-1B)。
在一些实施方式中，制备胺基片段化合物(C4-1B)的过程中，酰基片段化合物(C2-2A)或其盐与或相应的胺基片段化合物(C4-1B-2)或其盐在活化剂存在下进行酰胺化反应，活化剂为2-肟氰基乙酸乙酯和1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺或其盐酸盐的组合。
在一些实施方式中，酰基片段化合物(C2-2A)或其盐与或相应的胺基片段化合物(C4-1B-2)其盐在活化剂存在下进行酰胺化反应，然后经过脱保护基反应等步骤，得到胺基片段化合物(C4-1B)；R1为叔丁氧羰基，R2为甲氧基或乙氧基，LG1为羟基，LG2为氢；活化剂为2-肟氰基乙酸乙酯和1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐。
在一些实施方式中，通过酰基片段化合物(C2-2A)或其盐和相应的胺基片段化合物(C4-1B-2)或其盐反应来制备获得胺基片段化合物(C2-2)的过程中需要进行脱保护基反应；在一些实施方式中，使用盐酸或三氟乙酸脱保护基。
本发明中，所述化合物(C2-1)，化合物(C2-2A)，化合物(C4-1B-2)，或化合物(C4-2)可以按照WO2002018369，WO2005058821，WO2007022459，WO2008106130，WO2011103932等专利申请公开的方法或其它已知的方法制备得到或者直接购买得到。
发明人通过研究发现，在制备化合物(02)时，环己基所在的手性中心容易差向异构化而生成式(Z-A)所示的差向异构体杂质；在将化合物(02)氧化制备特拉匹韦时，杂质(Z-A)对应生成式(Z-B)所示的差向异构体杂质。发明人通过研究发现，使用本发明所述的特别的活化剂则有利于降低这些差向异构体杂质的生成，使这些异构体杂质控制在较低的范围，并且还可以控制、降低其它杂质的生成。杂质(Z-A)和杂质(Z-B)结构：
因此，本发明提供的所述特拉匹韦中间体(02)，或其中间体如化合物(C2-2)、化合物(C4-1)、化合物(C4-1B)的制备方法，一方面，在所述的特别的活化剂作用下，可以避免异构体及其它杂质增多，获得的产物的立体构型单一，可获得高质量的中间体，易于操作控制，成本低，适于工业化生产；另一方面，如前所述，本发明的方法为制备特拉匹韦(02)提供多种选择方案，可以根据试剂的易得性及试剂的成本来自由选择制备方法。
第二方面，本发明提供了一种制备特拉匹韦的方法。一种制备特拉匹韦的方法包括：化合物(02)在氧化剂存在下氧化。
所述氧化剂选自二氯异氰尿酸钠，三氯异氰尿酸钠，三氯异氰尿酸，二氯异氰尿酸，氯溴异氰尿酸，或其水合物，或其组合。
具体地说，一种制备特拉匹韦的方法包括：化合物(02)在氧化剂、碱试剂、催化剂、助催化剂存在下氧化。
所述碱试剂选自碳酸氢钠，碳酸氢钾，乙酸钠，或其组合。
所述催化剂为2,2,6,6-四甲基哌啶氧(TEMPO)或其衍生物或者含有TEMPO结构的物质。
所述助催化剂选自溴化钠，溴化钾，亚硝酸钠(NaNO2)，氯化铁/亚硝酸钠(FeCl3/NaNO2)，溴/亚硝酸钠(Br2/NaNO2)，三溴化吡啶嗡/亚硝酸钠(PyHBr3/NaNO2)，N-溴代丁二酰亚胺/亚硝酸钠(NBS/NaNO2)，1,3-二溴-5,5-二甲基乙内酰脲/亚硝酸钠，亚硝酸叔丁酯/氢溴酸，碘，高碘酸钠(NaIO4)，邻碘酰苯甲酸，二乙酸碘苯(PhI(AcO)2)，或其组合。
在一些实施方式中，所述氧化剂选自二氯异氰尿酸钠或其水合物，三氯异氰尿酸，或其组合；在一些实施方式中，所述氧化剂为二氯异氰尿酸钠。
在一些实施方式中，所述助催化剂选自溴化钠，溴化钾，NaNO2，或其组合。
在一些实施方式中，化合物(02)在氧化剂，碱试剂，2,2,6,6-四甲基哌啶氧，助催化剂存在下进行氧化；氧化剂选自二氯异氰尿酸钠或其水合物，三氯异氰尿酸钠，或其组合；碱试剂选自碳酸氢钠，碳酸氢钾，或其组合；助催化剂选自溴化钠，溴化钾，或其组合。
在一些实施方式中，化合物(02)在氧化剂，碱试剂，2,2,6,6-四甲基哌啶氧，助催化剂存在下进行氧化；氧化剂选自二氯异氰尿酸钠或其水合物；碱试剂选自碳酸氢钠，碳酸氢钾，或其组合；助催化剂选自溴化钠，溴化钾，或其组合。
在一些实施方式中，化合物(02)在二氯异氰尿酸钠或其水合物、2,2,6,6-四甲基哌啶氧、溴化钠、碳酸氢钠存在下进行氧化反应。
在一些实施方式中，化合物(02)在二氯甲烷中进行氧化反应。
化合物(02)氧化反应过程中，化合物(02)与氧化剂的投料摩尔比为1:0.8-1:1.2。在一些实施方式中，化合物(02)与氧化剂的投料摩尔比为1:0.9-1:1.1。
化合物(02)氧化反应过程中，化合物(02)与2,2,6,6-四甲基哌啶氧的投料摩尔比为1:0.01-1:0.1。在一些实施方式中，化合物(02)与2,2,6,6-四甲基哌啶氧的投料摩尔比为1:0.03-1:0.05。
化合物(02)氧化反应过程中，2,2,6,6-四甲基哌啶氧与助催化剂的投料摩尔比为0.95:1-1:1.05。在一些实施方式中，2,2,6,6-四甲基哌啶氧与助催化剂的投料摩尔比为1:1。
化合物(02)氧化反应过程中，化合物(02)与碱试剂的投料摩尔比为1:0.02-1:0.5。在一些实施方式中，化合物(02)与碱试剂的投料摩尔比为1:0.2-1:0.4。
化合物(02)氧化反应过程中，反应溶剂的用量为每1克化合物(02)使用二氯甲烷3mL-30mL。在一些实施方式中，反应溶剂用量为每1克化合物(02)使用二氯甲烷5mL-20mL。在一些实施方式中，反应溶剂用量为每1克化合物(02)使用二氯甲烷8mL-15mL。在一些实施方式中，反应溶剂用量为每1克化合物(02)使用二氯甲烷7mL-12mL。
化合物(02)氧化反应过程中，可以通过控制反应温度以避免杂质增多。在一些实施方式中，反应温度控制为-10℃-5℃；在一些实施方式中，反应温度控制为-5℃-5℃；在一些实施方式中，反应温度控制为-5℃-2℃；在一些实施方式中，反应温度控制为0℃-2℃。
化合物(02)氧化反应过程中，通过监测化合物(02)的剩余量判断反应是否完全，在化合物(02)剩余量不多于1％时或者不多于0.5％或不多于0.1％时，认为反应完全，可终止反应。
在一些实施方式中，一种制备特拉匹韦的方法包括：化合物(02)在氧化剂存在下氧化，所述化合物(02)通过本发明所述制备化合物(02)的方法制备得到。
在一些实施方式中，一种制备特拉匹韦的方法包括：化合物(02)在氧化剂、碱试剂、催化剂、助催化剂条件下氧化，所述氧化剂选自次二氯异氰尿酸钠，三氯异氰尿酸钠，三氯异氰尿酸，二氯异氰尿酸，氯溴异氰尿酸，或其水合物，或其组合；所述化合物(02)通过本发明所述制备化合物(02)的方法由酰基片段化合物和胺基片段化合物或其盐在特别的活化剂条件下进行酰胺化反应等步骤制备得到。
本发明提供了一种新的可工业化生产的制备特拉匹韦的方法，本发明的方法易于操作控制，成本低，获得的特拉匹韦纯度等方面符合质量要求，能够用于药物制剂。
附图说明
图1示实施例II-1所得油状化合物(02)的HPLC检测结果，图中数值分别表示峰的保留时间和峰的面积百分率(％)，其中化合物(02)的保留时间为9.58min，差向异构体杂质化合物(Z-A)的保留时间为11.74min；
图2示实施例II-2所得油状化合物(02)的HPLC检测结果，图中数值分别表示峰的保留时间和峰的面积百分率(％)，其中，化合物(02)的保留时间为10.44min，差向异构体杂质化合物(Z-A)的保留时间为13.359min；
图3示实施例III-1所得特拉匹韦粗品的HPLC检测结果，图中数值分别表示峰的保留时间和峰的面积百分率(％)，其中，特拉匹韦的保留时间为39.02min，差向异构体杂质化合物(Z-B)的保留时间为52.09min，含量为1.45％；
图4示实施例III-1所得特拉匹韦纯品的HPLC检测结果图，图中数值分别表示峰的保留时间和峰的面积百分率(％)，其中，特拉匹韦的保留时间为41.68min，差向异构体杂质化合物(Z-B)的保留时间为56.02min，含量0.01％。
具体实施方式
为进一步理解本发明，下面结合实施例对本发明进行详细说明。
其中，实施例中，“g”指克，“mL”指毫升。“室温”指操作发生地的环境温度，为20℃-30℃。
以下实施例中，LG1为羟基，LG2为氢，R1为叔丁氧羰基，R2为甲氧基；若LG1，LG2，R1，R2为其它基团，参照以下实施例施行。
实施例I-1：制备化合物(C3-2)
参照专利申请WO2008106130中公开的方法制备得到(C3-2)前体白色固体，取63.00g，加水120mL，搅拌，控温20℃-30℃滴加浓盐酸75g，加毕，搅拌2小时-3小时(原料剩余量少于0.5％视为反应完全)，停止反应；以二氯甲烷洗涤2次，每次80mL；分层，去除有机层；水层用25％(质量浓度)氢氧化钠水溶液调节pH至强碱性，20℃搅拌2-3小时后过滤，水洗涤，所得固体60℃真空干燥24小时，得到固体产物(C3-2)43.23g，HPLC：98.64％。
实施例I-2：制备化合物(C3-2)前体
室温下，反应器中加入40.25g的(1S,3aR,6aS)-2-(叔丁氧羰基)八氢环戊烯并[c]吡咯-1甲酸，加入二氯甲烷480mL，加入43.15g的1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐，降温至0℃-5℃，加入4.50g的2-肟氰基乙酸乙酯，加入27.94g化合物(C4-2)，控温0℃-5℃搅拌反应4小时-5小时(化合物(C4-2)少于0.5％)，停止反应，向反应体系中加入水200mL，用50％(质量浓度)硫酸氢钠水溶液调节pH＝3-4，静置，分层，去除水层，有机层分别用200mL水洗涤2次；将有机层用无水硫酸钠干燥后浓缩至干，得到产物(C3-2)前体58.41g，HPLC：98.24％，各单个杂质低于1％。
实施例I-3：制备化合物(C2-2)
室温下，反应器中加入32.35g化合物(C3-2)(HPLC：98.53％)，350mL二氯甲烷，然后加入28.80g的1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐，搅拌控温为-5℃-0℃，再加入25.45g的(S)-2-((叔丁氧羰基)氨基)-3,3-二甲基丁酸，加入2.85g的2-肟氰基乙酸乙酯；控温为-5℃-0℃搅拌反应3小时-4小时(化合物(C3-2)的剩余量少于0.5％)，停止反应；向反应体系中加水250mL，用50％(质量浓度)硫酸氢钠水溶液调节pH＝3-4，静置，分层，去除水层，有机层分别用200mL水洗涤2次；将有机层用无水硫酸钠干燥后浓缩至干，得到固体(C2-2)前体，HPLC：99.41％，各单个杂质低于0.5％。所得固体中加入丙酮380mL，室温下缓慢滴加浓盐酸50g，搅拌反应至原料剩余量不超过0.5％，停止反应；40℃减压蒸馏至无馏分蒸出时停止，残留物中加水150mL，加入二氯甲烷100mL，用25％(质量浓度)氢氧化钠水溶液将混合液调至强碱性，分层，然后水相分别用200mL二氯甲烷萃取2次，将有机相用无水硫酸钠干燥后真空浓缩至干得化合物(C2-2)42.43g，HPLC：98.76％，质谱：m/z＝437.3[M+1]。
实施例I-4：制备化合物(C4-1B)
室温下，反应器中加入5.14g(1S,3aR,6aS)-八氢环戊烯并[c]吡咯-1-羧酸甲酯盐酸盐(化合物(C4-1B-2盐酸盐))，室温下，加入6.36g(S)-2-((叔丁氧羰基)氨基)-3,3-二甲基丁酸，100mL二氯甲烷，搅拌混合；然后加入0.75g的2-肟氰基乙酸乙酯，加入7.20g的1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐；搅拌反应3-4小时(化合物(C4-1B-2)的剩余量少于1.0％，认为反应完全)，停止反应；向反应体系中加水60mL，用50％(质量浓度)硫酸氢钠水溶液调节pH＝3-4，静置，分层，去除水层，有机层用60mL水洗涤；将有机层用无水硫酸钠干燥后浓缩至干，得到(C4-1B)前体：9.63g，HPLC：94.31％，各单个杂低于1％。所得油状物中加入甲醇80mL，滴加三甲基氯硅烷10mL，搅拌反应21小时-23小时，减压蒸馏，除去溶剂，得化合物(C4-1B)：6.31g，HPLC：95.69％，质谱:m/z＝283.2[M+1]。
实施例I-5：制备化合物(C4-1)前体
反应器中加入(S)-2-环己基-2-(吡嗪-2-甲酰胺)乙酸11.35g，化合物(C4-1B)11.77g(HPLC：96.08％)，室温下，加入200mL二氯甲烷，搅拌混合；控温20℃-25℃，加入2-肟氰基乙酸乙酯1.25g，加入1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐12.30g；搅拌反应4小时-5小时(化合物(C4-1B)的剩余量少于1.0％时认为反应完全)，停止反应，向反应体系中加水80mL，用50％(质量浓度)硫酸氢钠水溶液调节pH至3-4，静置，分层，去除水层，有机层依次用水，5％(质量浓度)碳酸氢钠，水各50mL洗涤；将有机层用无水硫酸钠干燥后浓缩至干，得到产物化合物(C4-1)前体：20.70g，HPLC：91.38％，各单个杂低于1.5％。
所得(C4-1)前体可用氢氧化钠进行酯水解，得到化合物(C4-1)。
实施例II-1：制备化合物(02)
反应器中加入(S)-2-环己基-2-(吡嗪-2-甲酰胺)乙酸(即化合物(C2-1))13.85g，取实施例I-3所得化合物(C2-2)21.83g(HPLC：98.76％)，室温下，加入二氯甲烷200mL，搅拌混合；控温20℃-25℃，加入2-肟氰基乙酸乙酯1.45g，1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐14.40g；搅拌反应4小时-5小时(化合物(C2-2)的剩余量少于0.5％时认为反应完全)，停止反应，向反应体系中加水80mL，用50％(质量浓度)硫酸氢钠水溶液调节pH＝3-4，静置，分层，去除水层，有机层用80mL水洗涤；将有机层用无水硫酸钠干燥后浓缩至干，得到油状物化合物(02)：35.80g，HPLC：92.5％，各单个杂质低于1.5％，差向异构体杂质(Z-A)低于1％；取部分产物用二氯甲烷/乙酸乙酯纯化后得到浅黄色固体，检测HPLC，质谱和核磁氢谱，HPLC：98.78％，质谱：m/z＝682.4[M+1]，核磁氢谱：1H NMR(600MHz,氘代DMSO)：0.47(m,2H),0.58(m,2H),0.78(t,J＝7.2Hz,3H),0.80-1.83(m,21H),0.94(s,9H),2.58(m,1H),2.65(m,1H),2.70(m,1H),3.64(dd,J＝3.2,10.6Hz,1H),3.77(dd,J＝7.8.10.2Hz,1H),3.80(dd,J＝4.0,5.8Hz 1H),4.04(m,1H),4.26(d,J＝3.0Hz,1H),4.56(d,J＝9.2Hz,1H),4.69(dd,J＝6.4,9.0Hz,1H),5.56(d,J＝5.8Hz,1H),7.58(d,J＝9.1Hz,1H),7.69(d,J＝4.6Hz,1H),8.23(d,J＝9.2Hz,1H),8.51(d,J＝9.1Hz,1H),8.77(dd,J＝1.5,2.4Hz,1H),8.91(d,J＝2.5Hz,1H),9.19(d,J＝1.4Hz,1H)。
实施例II-2：制备化合物(02)
反应器中加入(S)-2-环己基-2-(吡嗪-2-甲酰胺)乙酸(即化合物(C2-1))14.00g，化合物(C2-2)21.83g(HPLC：97.93％)，室温下，加入二氯甲烷150mL，搅拌混合；控温10℃-15℃，加入2-肟氰基乙酸乙酯2.75g，1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐14.40g；搅拌反应4小时-5小时(化合物(C2-2)的剩余量少于0.5％时认为反应完全)，停止反应，向反应体系中加水100mL，用50％(质量浓度)硫酸氢钠水溶液调节pH＝3-4，静置，分层，去除水层，有机层用60mL水洗涤；将有机层用无水硫酸钠干燥后直接进行下一步氧化反应，HPLC：92.35％，各单个杂质低于1.5％，差向异构体杂质(Z-A)低于1％。
实施例II-3：制备化合物(02)
反应器中加入32.34g化合物(C3-2)(实施例I-1所得)，室温下，加入41.38g(S)-2-((S)-2-环己基-2-(吡嗪-2-甲酰胺)乙酰胺)-3,3-二甲基丁酸，180mL二氯甲烷，搅拌混合；控温20℃-25℃，加入含2-肟氰基乙酸乙酯3.13g，1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐30.70g和180mL二氯甲烷的混合液；控温20℃-30℃搅拌反应至化合物(C3-2)的剩余量少于1.0％，停止反应，向反应体系中加水170mL，用50％(质量浓度)硫酸氢钠水溶液调节pH＝3-4，静置，分层，去除水层，有机层用150mL水洗涤；将有机层用无水硫酸钠干燥后浓缩至干，得油状产物化合物(02)：69.55g，HPLC：92.64％，各单个杂质低于1.5％，差向异构体杂质(Z-A)低于1％；取部分产物用二氯甲烷/乙酸乙酯纯化后检测质谱和核磁氢谱，与实施例II-1所得产物一致。
实施例II-4：制备化合物(02)
反应器中加入30.50g化合物(C3-2)(HPLC：97.93％)，室温下，加入37.25g(S)-2-((S)-2-环己基-2-(吡嗪-2-甲酰胺)乙酰胺)-3,3-二甲基丁酸(即化合物(C3-1))，200mL二氯甲烷，搅拌混合；然后在室温下加入包括2.70g的2-肟氰基乙酸乙酯，27.10g的1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐和160mL的二氯甲烷的混合液；室温搅拌反应3-4小时(化合物(C3-2)的剩余量少于0.5％)，停止反应；向反应体系中加水150mL，用50％(质量浓度)硫酸氢钠水溶液调节pH＝3-4，静置，分层，去除水层，有机层用150mL水洗涤；将有机层用无水硫酸钠干燥后直接进行下一步氧化反应，HPLC：91.97％，各单个杂质低于1.5％，差向异构体杂质(Z-A)低于1％。
实施例II-5：制备化合物(02)
反应器中加入9.31g化合物(C4-2)，室温下，加入28.00g化合物(C4-1)(HPLC：96.95％)，200mL二氯甲烷，搅拌混合；控温20℃-25℃，加入2-肟氰基乙酸乙酯1.42g，1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐14.40g；控温20℃-25℃搅拌反应至化合物(C4-2)的剩余量少于1％，停止反应，向反应体系中加水150mL，用50％(质量浓度)硫酸氢钠水溶液调节pH＝3-4，静置，分层，去除水层，有机层用120mL水洗涤；将有机层用无水硫酸钠干燥后浓缩至干，得到油状物产物化合物(02)：34.46g，HPLC：91.14％，各单个杂质低于1.5％，差向异构体杂质(Z-A)低于1％；取部分产物用二氯甲烷/乙酸乙酯纯化后检测质谱和核磁氢谱，与实施例II-1所得产物一致。
实施例II-6：制备化合物(02)
反应器中加入18.65g化合物(C4-2)，室温下，加入55.65g化合物(C4-1)(HPLC：96.83％)，400mL二氯甲烷，搅拌混合；控温20℃-25℃，加入2-肟氰基乙酸乙酯3.00g，1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐29.50g；控温20℃-25℃搅拌反应至化合物(C4-2)的剩余量少于0.5％，停止反应，向反应体系中加水300mL，用50％(质量浓度)硫酸氢钠水溶液调节pH＝3-4，静置，分层，去除水层，有机层用280mL水洗涤；将有机层用无水硫酸钠干燥后直接进行下一步氧化反应，HPLC：92.24％，各单个杂质低于1.5％，差向异构体杂质(Z-A)低于1％。
实施例III-1：制备特拉匹韦
将64.20g(HPLC：92.5％)化合物(02)溶于500mL二氯甲烷中，降温至-5℃-0℃，加入0.59g 2,2,6,6-四甲基哌啶氧(TEMPO)，0.39g溴化钠和5％(质量浓度)碳酸氢钠水溶液257mL，搅拌30分钟；滴加8.5％(质量浓度)的含20.73g二氯异氰尿酸钠的水溶液，反应至化合物(02)剩余量少于0.5％，结束反应；向反应体系中加入20％(质量浓度)的亚硫酸氢钠水溶液至淀粉碘化钾试纸检测不变蓝为止，继续搅拌30分钟；升温至室温，过滤，滤饼依次用水和二氯甲烷各150mL洗涤，合并滤液后静置分层，收集有机相，有机相用150mL水洗涤一次；有机相用无水硫酸钠干燥后，40℃真空浓缩，得到粗品黄色固体60.87g，HPLC：93.36％，各单个杂质低于1.5％，差向异构体杂质(Z-B)低于1.5％；然后用乙酸乙酯/二氯甲烷重结晶，得到纯品白色固体特拉匹韦52.15g，HPLC：99.91％；重结晶后的母液中回收得到产物4.5g；质谱：m/z＝680.3[M+1]，1H NMR(600MHz,氘代DMSO):d＝9.19(d,J＝1.4Hz,1H),8.91(d,J＝24.5Hz,1H),8.76(dd,J＝1.5,2.5Hz,1H),8.71(d,J＝5.3Hz,1H),8.49(d,J＝9.2Hz,1H),8.25(d,J＝6.8Hz,1H),8.21(d,J＝8.9Hz,1H),4.94(m,1H),4.68(dd,J＝6.5,9.0Hz,1H),4.53(d,J＝9.0Hz,1H),4.27(d,J＝3.5Hz,1H),3.74(dd,J＝8.0,10Hz,1H),2.74(m,1H),3.64(d,J＝3.5Hz,1H),0.92(s,9H),0.87(t,3H),0.84-1.40(m,23H),0.65(m,2H),0.56(m,2H)。
实施例III-2：制备特拉匹韦
将68.44g(HPLC：92.64％)化合物(02)溶于550mL二氯甲烷中，降温至0-5℃，加入0.60g TEMPO，0.39g溴化钠和5％(质量浓度)碳酸氢钠水溶液274mL，搅拌30分钟；滴加8.5％(质量浓度)的含22.00g二氯异氰尿酸钠的水溶液，反应至化合物(02)剩余量少于0.5％，结束反应；向反应体系中加入20％(质量浓度)的亚硫酸氢钠水溶液至淀粉碘化钾试纸检测不变蓝为止，继续搅拌1小时；升温至室温，过滤，滤饼依次用水和二氯甲烷各180mL洗涤，合并滤液后静置分层，收集有机相，有机相用150mL水洗涤一次；有机相用无水硫酸钠干燥后，40℃真空浓缩，得到黄色固体67.08g，HPLC：91.42％，各单个杂质低于1.5％，差向异构体(Z-B)低于1.5％；然后用乙酸乙酯/二氯甲烷重结晶，得到白色固体特拉匹韦58.04g，HPLC：99.94％。
实施例III-3：制备特拉匹韦
反应器中加入(S)-2-环己基-2-(吡嗪-2-甲酰胺)乙酸(即化合物(C2-1))27.65g，化合物(C2-2)44.46g(HPLC：98.21％)，室温下，加入二氯甲烷350mL，搅拌混合；控温20℃-25℃，加入2-肟氰基乙酸乙酯2.85g，1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐28.76g；搅拌反应4小时-5小时(化合物(C2-2)的剩余量少于0.5％时认为反应完全)，停止反应，向反应体系中加水150mL，用50％(质量浓度)硫酸氢钠水溶液调节pH＝3-4，静置，分层，去除水层，有机层用150mL水洗涤；将有机层用无水硫酸钠干燥5小时，然后过滤除去固体；所得有机相(HPLC：92.01％)中加入200mL二氯甲烷，降温至-5℃-0℃，加入0.59g 2,2,6,6-四甲基哌啶氧，0.39g溴化钠和5％(质量浓度)碳酸氢钠水溶液257mL，搅拌30分钟；滴加8.5％(质量浓度)的含20.73g二氯异氰尿酸钠的水溶液，反应至化合物(02)剩余量少于0.5％，结束反应；向反应体系中加入20％(质量浓度)的亚硫酸氢钠水溶液至淀粉碘化钾试纸检测不变蓝为止，继续搅拌30分钟；升温至室温，过滤，滤饼依次用水和二氯甲烷各150mL洗涤，合并滤液后静置分层，收集有机相，有机相用150mL水洗涤一次；有机相用无水硫酸钠干燥后，40℃真空浓缩，得到黄色固体65.28g，HPLC：96.23％，各单个杂质低于1％，差向异构体杂质(Z-B)低于0.5％；然后用乙酸乙酯/二氯甲烷重结晶，得到白色固体特拉匹韦55.13g，HPLC：99.93％；重结晶后的母液中回收得到产物4.86g。
实施例III-4：制备特拉匹韦
反应器中加入31.25g化合物(C3-2)(HPLC：97.93％)，室温下，加入37.24g(S)-2-((S)-2-环己基-2-(吡嗪-2-甲酰胺)乙酰胺)-3,3-二甲基丁酸，160mL二氯甲烷，搅拌混合；然后在室温下加入包括2.68g的，27.10g的1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐和160mL的二氯甲烷的混合液；搅拌反应2-3小时(化合物(C3-2)的剩余量少于1.0％)，停止反应；向反应体系中加水150mL，用50％(质量浓度)硫酸氢钠水溶液调节pH＝3-4，静置，分层，去除水层，有机层用150mL水洗涤；将有机层用无水硫酸钠干燥4小时，然后过滤除去固体；所得有机相(HPLC：92.7％)中加入200mL二氯甲烷，降温至-5℃-0℃，加入0.59g 2,2,6,6-四甲基哌啶氧，0.39g溴化钠和5％(质量浓度)碳酸氢钠水溶液257mL，搅拌30分钟；滴加8.5％(质量浓度)的含20.73g二氯异氰尿酸钠的水溶液，反应至化合物(02)剩余量少于0.5％，结束反应；向反应体系中加入20％(质量浓度)的亚硫酸氢钠水溶液至淀粉碘化钾试纸检测不变蓝为止，继续搅拌30分钟；升温至室温，过滤，滤饼依次用水和二氯甲烷各150mL洗涤，合并滤液后静置分层，收集有机相，有机相用150mL水洗涤一次；有机相用无水硫酸钠干燥后，40℃真空浓缩，得到黄色固体60.21g，HPLC：96.16％，各单个杂质低于1％，差向异构体(Z-B)低于0.5％；然后用乙酸乙酯/二氯甲烷重结晶，得到白色固体特拉匹韦50.14g，HPLC：99.93％；重结晶后的母液中回收得到产物4.86g。
实施例III-5：制备特拉匹韦
将6.84g(HPLC：92.64％)化合物(02)溶于50mL二氯甲烷中，降温至0℃-5℃，加入0.070g TEMPO，0.047g溴化钠和5％(质量浓度)碳酸氢钠水溶液30mL，搅拌30分钟；分批加入2.33g三氯异氰尿酸，反应至化合物(02)剩余量少于0.5％，结束反应；向反应体系中加入20％(质量浓度)的亚硫酸氢钠水溶液至淀粉碘化钾试纸检测不变蓝为止，继续搅拌1小时；升温至室温，过滤，滤饼依次用水和二氯甲烷各15mL洗涤，合并滤液后静置分层，收集有机相，有机相用15mL水洗涤一次；有机相用无水硫酸钠干燥后，40℃真空浓缩，得到黄色物6.74g，HPLC：95.81％，各单个杂质低于1％，差向异构体(Z-B)低于1％；然后用乙酸乙酯/二氯甲烷重结晶，得到白色固体特拉匹韦5.53g，HPLC：99.93％。
对照实施例
实施例IV-1：
反应器中加入1.41g实施例I-3所得化合物(C2-2)(HPLC：98.76％)，控温25℃，加入0.86g化合物(C2-1)(与实施例II-1所用原料相同)，10mL二氯甲烷，控温25℃搅拌，加入0.49g的1-羟基-7-偶氮苯并三氮唑(HOAT)，0.75g的1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐，搅拌5分钟后加入三乙胺0.55mL，继续搅拌反应5小时；停止反应，加水5mL，有机相用50％(质量浓度)硫酸氢钠水溶液调节pH至3-4，然后用水，饱和碳酸氢钠水溶液和水各5mL依次洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，有机相HPLC检测，发现产物中目标产物为86.10％，差向异构体杂质(Z-A)为8.31％，最大未知杂质2.60％。
实施例IV-2：
反应器中加入0.50g化合物(C3-2)(与实施例II-3所用原料相同)，控温0℃，加入0.59g(S)-2-((S)-2-环己基-2-(吡嗪-2-甲酰胺)乙酰胺)-3,3-二甲基丁酸(即化合物(C3-1)，与实施例II-3所用原料相同)，10mL二氯甲烷，控温0℃搅拌，加入0.23g的1-羟基-7-偶氮苯并三氮唑(HOAT)，0.36g的1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐，搅拌5分钟后升温至室温搅拌1小时，加入三乙胺0.25mL，继续搅拌反应20小时；停止反应，加水5mL，有机相用50％(质量浓度)硫酸氢钠水溶液调节pH至3-4，然后用水，饱和碳酸氢钠水溶液和水各5mL依次洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，有机相HPLC检测，发现目标产物化合物(02)与差向异构体杂质(Z-A)比例近似为1:1(HPLC：41.81％/37.92％)，最大未知杂质4.14％。
实施例IV-3：
室温下，反应器中加入0.50g化合物(C3-2)(与实施例II-3所用原料相同)，0.59g(S)-2-((S)-2-环己基-2-(吡嗪-2-甲酰胺)乙酰胺)-3,3-二甲基丁酸(即化合物(C3-1)，与实施例II-3所用原料相同)，10mL二氯甲烷，搅拌，加入0.23g的1-羟基苯并三唑(HOBT)，0.38g的N,N'-二环己基碳二亚胺(DCC)，搅拌反应18小时；停止反应，加水15mL，过滤后分液，有机相用硫酸氢钠水溶液(pH＝3)，水，饱和碳酸氢钠水溶液和水各5mL依次洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，有机相HPLC检测，发现目标产物化合物(02)与差向异构体杂质(Z-A)比例约为2:1(HPLC：44.76％/19.11％)，最大未知杂质9.19％。
实施例IV-4：
室温下，反应器中加入0.65g的化合物(C2-2A)(与实施例I-3所用原料相同)，加入0.90g的化合物(C3-2)(与实施例I-3所用原料相同)，加入二氯甲烷10mL，搅拌，加入0.64g的1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐；控温20℃-30℃加入0.42g的1-羟基苯并三唑(HOBT)，加入三乙胺0.5mL，搅拌反应5小时，停止反应，用硫酸氢钠水溶液(pH＝3)洗涤反应液，有大量三乙胺的盐形成，过滤，分液收集有机相。将有机相依次用水、饱和碳酸氢钠水溶液和水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥后减压浓缩得浅黄色固体，产物检测HPLC：78.22％，最大未知杂质9.04％。
检测实施例
1.特拉匹韦的高效液相(HPLC)检测方法
本发明中，特拉匹韦的高效液相(HPLC)检测方法和条件为：高效液相色谱仪(紫外检测器)；色谱柱型号：Durashell RP-18(4.6*250mm，5μm)；流速：1.0mL/min；检测波长：270nm；柱温：30℃；进样量：2μL；按照下表梯度洗脱(后运行5min)：
| 时间(min) | 流动相A(％) | 流动相B(％) |
| 0 | 100 | 0 |
| 45 | 73 | 27 |
| 55 | 10 | 90 |
| 63 | 10 | 90 |
流动相A：取三水合磷酸氢二钾约2.28g，溶于1000mL水中，用磷酸调节pH至7.5，混匀，过0.2μm滤膜。取上述溶液550mL与甲醇450mL混匀，即得；B相：甲醇(色谱纯)。
样品溶液：取样品约50mg，置25mL容量瓶中，加入约300μL二氯甲烷溶解，再用乙腈水溶液(体积比6:4)定容，摇匀，即得。
空白溶液：取300μL二氯甲烷，用乙腈水溶液(体积比6:4)稀释至25mL。
梯度洗脱：系统平衡后，取空白溶液进样1针，样品溶液进样1针，按面积归一化法(扣除溶剂峰、空白峰)计算样品中各组分的含量。
HPLC检测可因仪器，试剂，操作者的不同而导致结果存在差异。
2.化合物(02)的HPLC检测方法
化合物(02)的HPLC检测方法和条件：高效液相色谱仪(紫外检测器)；色谱柱型号：Waters XBridgeBEH C18XP Column(4.6*75mm，2.5μm)；流速：1.0mL/min；检测波长：210nm；柱温：60℃；进样量：5μL；按照下表梯度洗脱(后运行3min)：
| 时间(min) | 流动相A(％) | 流动相B(％) |
| 0 | 85 | 15 |
| 5 | 65 | 35 |
| 18 | 65 | 35 |
| 28 | 22 | 78 |
| 33 | 22 | 78 |
流动相：A相：取三水合磷酸氢二钾约2.28g，溶于1000mL水中，用磷酸调节pH至7.5，混匀，过0.2μm滤膜。取上述溶液900mL及100mL乙腈，混匀，即得；B相：乙腈(色谱纯)；
样品溶液：取样品约25mg，称定，用适量乙腈-水(体积比1:1)溶解，过0.2μm滤膜，即得；
空白溶液：取乙腈-水(体积比1:1)过0.2μm滤膜，即得；
梯度洗脱：系统平衡后，取空白溶液进样1针，样品溶液进样1针，按面积归一化法(扣除溶剂峰、空白峰)计算样品中各组分的含量。
其它化合物的HPLC检测参照化合物(02)的检测方法检测。
HPLC图谱中，横坐标表示保留时间，单位为分钟(Minutes或者min)；纵坐标表示峰面积百分率，相应峰的保留时间和百分率数值标示于图谱中，部分低于0.05％的峰未标出。
HPLC检测可因仪器，试剂，操作者的不同而导致结果存在差异。
3.核磁共振氢谱检测试验：
核磁共振氢谱(NMR-1H)检测方法为：使用氘代DMSO为溶剂，采用Bruker Avance 600MHz核磁共振仪。
以上实施例的说明只是用于帮助理解本发明的方法及其核心思想。应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以对本发明进行若干改进和修饰，这些改进和修饰也落入本发明权利要求的保护范围内。
Claims (10)
1.一种制备特拉匹韦的方法，包括：化合物(02)在氧化剂、碱试剂、催化剂和助催化剂存在下氧化，制得特拉匹韦；
其中，
所述氧化剂为二氯异氰尿酸钠，三氯异氰尿酸钠，三氯异氰尿酸，二氯异氰尿酸，氯溴异氰尿酸，或其水合物，或其组合；
所述碱试剂为碳酸氢钠，碳酸氢钾，或其组合；
所述催化剂为2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物；
所述助催化剂为溴化钠，溴化钾，或其组合。
2.根据权利要求1所述的方法，其进一步包括：溶剂中，酰基片段化合物(C2-1)或其盐与胺基片段化合物(C2-2)或其盐，或者酰基片段化合物(C3-1)或其盐与胺基片段化合物(C3-2)或其盐，或者酰基片段化合物(C4-1)或其盐与胺基片段化合物(C4-2)或其盐，在加入活化剂条件下进行酰胺化反应，制得化合物(02)，
其中，
LG1为氢，羟基，卤素，或咪唑基；LG2为氢，叔丁氧羰基，或苄氧基羰基；
所述活化剂为2-肟氰基乙酸乙酯和1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺的组合，2-肟氰基乙酸乙酯和1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐的组合，2-肟氰基乙酸乙酯和N,N′-二环己基碳二亚胺的组合，或2-肟氰基乙酸乙酯和二异丙基碳二亚胺的组合。
3.根据权利要求2所述的方法，其中化合物(C2-2)的制备方法包括：溶剂中，酰基片段化合物(C2-2A)或其盐与所述胺基片段化合物(C3-2)或其盐在加入所述活化剂条件下进行酰胺化反应，
其中，所述R1为叔丁氧羰基，或苄氧基羰基；
或者，
其中化合物(C4-1)的制备方法包括：溶剂中，所述酰基片段化合物(C2-1)或其盐和胺基片段化合物(C4-1B)或其盐在加入所述活化剂条件下进行酰胺化反应，
其中，所述R2为羟基，甲氧基，乙氧基，叔丁氧基，或苄氧基。
4.根据权利要求3所述的方法，其中化合物(C4-1B)的制备方法包括：溶剂中，酰基片段化合物(C2-2A)或其盐与胺基片段化合物(C4-1B-2)或其盐在加入所述活化剂条件下进行酰胺化反应，
5.根据权利要求2-4任一所述的方法，所述2-肟氰基乙酸乙酯与胺基片段化合物或其盐的投料摩尔比为0.1:1-0.5:1。
6.根据权利要求2-4任一所述的方法，所述溶剂为二氯甲烷，每1克胺基片段化合物，溶剂用量为3mL-30mL。
7.根据权利要求2-4任一所述的方法，所述酰基片段化合物或其盐与胺基片段化合物或其盐的投料摩尔比为1.01:1-1.1:5。
8.根据权利要求2所述的方法，所述酰胺化反应的反应温度为20℃-30℃。
9.根据权利要求3所述的方法，其中化合物(C2-2)的制备方法中的酰胺化反应的反应温度为-5℃-10℃；其中化合物(C4-1)的制备方法中的酰胺化反应的反应温度为20℃-30℃。
10.根据权利要求1-9任一所述的方法，化合物(02)与氧化剂的投料摩尔比为1:0.9-1:1.1；化合物(02)与碱试剂的投料摩尔比为1:0.2-1:0.4；化合物(02)与催化剂的投料摩尔比为1:0.03-1:0.05；催化剂与助催化剂的投料摩尔比为0.95:1-1.05:1。
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Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN105085291A (zh) * | 2015-07-29 | 2015-11-25 | 杭州海尔希畜牧科技有限公司 | 一种制备甜菜碱的方法 |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2002018369A2 (en) * | 2000-08-31 | 2002-03-07 | Eli Lilly And Company | Peptidomimetic protease inhibitors |
| WO2008106130A2 (en) * | 2007-02-26 | 2008-09-04 | Achillion Pharmaceuticals, Inc. | Tertiary amine substituted peptides useful as inhibitors of hcv replication |
| CN102639499A (zh) * | 2009-04-27 | 2012-08-15 | 弗特克斯药品有限公司 | 方法和中间体 |
-
2014
- 2014-10-19 CN CN201410553286.6A patent/CN104558106B/zh active Active
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2002018369A2 (en) * | 2000-08-31 | 2002-03-07 | Eli Lilly And Company | Peptidomimetic protease inhibitors |
| CN101633636A (zh) * | 2000-08-31 | 2010-01-27 | 弗特克斯药品有限公司 | 模拟肽蛋白酶抑制剂 |
| WO2008106130A2 (en) * | 2007-02-26 | 2008-09-04 | Achillion Pharmaceuticals, Inc. | Tertiary amine substituted peptides useful as inhibitors of hcv replication |
| CN102639499A (zh) * | 2009-04-27 | 2012-08-15 | 弗特克斯药品有限公司 | 方法和中间体 |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN105085291A (zh) * | 2015-07-29 | 2015-11-25 | 杭州海尔希畜牧科技有限公司 | 一种制备甜菜碱的方法 |
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