CN101479389A - 丙肝病毒感染生物标记 - Google Patents

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Abstract

描述了与丙肝病毒感染相关的基因信号组。附图1展示了用VX－950或安慰剂对照治疗后的HCV感染患者中的中值HCV RNA水平(y轴)随时间(x轴)的线图。

Description

丙肝病毒感染生物标记
相关申请的交叉参照
本申请要求2006年4月26日提交的、序列号为60/795,520的美国申请的优先权。在先申请所公开的内容视为本申请公开内容的一部分(且通过引用并入本申请公开内容)。
技术领域
本发明涉及丙肝病毒(HCV)感染，更确切地涉及HCV感染的信号组。
背景技术
丙肝病毒(“HCV”)感染是一个值得重视的人类医疗问题。HCV被认为是大多数非甲型、非乙型肝炎的形成原因，估计其全球血清感染率为3％(A.Alberti等人，“Natural History of Hepatitis C，”(1999)J.Hepatology，31，(Suppl.1)，pp.17-24)。仅在美国就有将近四百万人被感染(M.J.Alter等人，“The Epidemiologyof ViralHepatitis in the United States，”(1994)Gastroenterol.Clin.North Am.，23，pp.437-455；M.J.Alter“Hepatitis CVirusInfection in the United States，”(1999)J.Hepatology，31，(Suppl.1)，pp.88-91)。
在第一次接触HCV之后，仅有约20％的感染个体发展成急性临床肝炎(acute clinical hepatitis)，而其余个体似乎自发地克服了感染。然而，在几乎70％的情况中，病毒会建立持续几十年的慢性感染(S.Iwarson，“The Natural Course of Chronic Hepatitis，”(1994)FEMS Microbiology Reviews，14，pp.201-204；D.Lavanchy，“Global Surveillance and Control of Hepatitis C，”(1999)J.Viral Hepatitis，6，pp.35-47)。这通常会导致肝炎复发和逐步恶化，并由此常常导致更严重的疾病状态，比如硬化和肝细胞癌(M.C.Kew，“Hepatitis C and Hepatocellular Carcinoma”，(1994)FEMSMicrobiology Reviews，14，pp.211-220；I.Saito等人，“HepatitisCVirus Infection is Associated with the Development ofHepatocellular Carcinoma，”(1990)Proc.Natl.Acad.Sci.USA，87，pp.6547-6549)。据估计，全球有1.7亿人感染了HCV。在下一个十年中，由于目前已感染的患者中较大部分将进入他们感染后的第三个十年，由丙肝引起的死亡数量预计将显著提高。不幸的是，对于缓解慢性HCV的发展尚无普遍有效的治疗方法。
概述
本发明人已经鉴定了一组与HCV感染相关的基因，例如，一个信号组。本发明人也已经确定，VX-950的抗病毒活性会导致基因表达的变化，例如，用VX-950治疗将导致该信号组正常化，由此治疗14天后的基因转录物水平更类似于在未感染受试者中所观察到的水平。而且，本发明人还建立了一个基线(baseline)基因表达组，其包括基因，例如，能够受监控并与治疗(例如，VX-950给药)结果相关(任选地，预示治疗结果)的干扰素敏感基因(interferon-sensitivegene，ISG)。
一方面，本文描述了一种评估受试者(例如，疑似带有病毒感染(例如HCV感染)的受试者，)，例如，是否带有丙肝病毒(HCV)感染(例如，慢性HCV)或者丙肝病毒感染水平的方法。该方法包括，提供对受试者中一个基因信号组中的基因表达的评估，其中所述信号组具有以下特性：它包括多个在病毒感染个体与未感染个体间差异表达的基因，且其包含足够数量的差异表达基因以便该信号组中各基因在受试者中的差异表达(例如，与未感染参照相比)以不超过约15、约10、约5、约2.5、或约1％的假阳性(其中假阳性意指当受试者未被感染时将其鉴定为病毒感染者)预示感染；和提供来自该受试者该组各基因的表达与参照值间的比较，由此对受试者作出评估。
在一些实施方案中，该比较包括，比较受试者中与未感染参照中的表达，且其中该基因信号组中各基因的差异表达表示，第一状态，例如，感染或第一感染可能性，以及该信号组中少于全部基因的差异表达表示第二状态，例如，未感染或第二感染可能性。
在一些实施方案中，参照是来自一个或更多个，例如，一群，未感染受试者的表达值。
在一些实施方案中，该比较包括，比较受试者中与感染参照中的表达，且其中该基因信号组中各基因的非差异(例如，类似的)表达表示，第一状态，例如，感染或第一感染可能性，以及该信号组中少于全部基因的非差异(例如，类似的)表达表示第二状态，例如，未感染或第二感染可能性。
在一些实施方案中，参照是来自一个或更多个，例如，一群，病毒感染受试者的表达值。
在一些实施方案中，评估受试者的外周血。
在一些实施方案中，在向受试者施用病毒蛋白酶抑制剂之前进行评估。
在其他实施方案中，在向受试者施用病毒蛋白酶抑制剂的期间或者之后进行评估(在选地与在施用该抑制剂之前进行评估相结合)。
在一些实施方案中，抑制剂为VX-950、SCH-503034或BILN-261(ciluprevir)。
在一些实施方案中，该方法包括测定例如在RNA或蛋白质水平确定的受试者中干扰素敏感基因(ISG)的施用后基因表达水平，以提供施用后测定值；并将该施用后测定值与参照值比较，(例如，该参照值可以是进行抗病毒治疗之前的ISG表达水平)，由此对受试者进行评估，例如，确定该受试者是否为应答增强者或非应答增强者。
在一些实施方案中，该方法包括测定例如在RNA或蛋白质水平确定的受试者中干扰素敏感基因(ISG)的施用前基因表达水平，以提供施用前测定值；并将该施用前测定值与参照值比较，(例如，该参照值可以是开始进行抗病毒治疗之后的ISG表达水平)，由此对受试者进行评估，例如，确定该受试者是否为应答增强者或非应答增强者。
在一些实施方案中，基因信号组包括多个与丙肝病毒(HCV)感染(例如，慢性感染)相关的基因。在一些实施方案中，基因信号组包括表2中列出的多个基因。在一些实施方案中，基因信号组包括表2所列基因的至少约10％、约20％、约30％、约40％、约50％、约60％、约70％、约80％、约90％、约95％、约96％、约97％、约98、或约99％。
在一些实施方案中，基因信号组包括来自一个或多个，例如以下各个类别(例如，本体论(ontology)类别)的基因：生物生理过程；免疫应答(例如，IFIT2、IFIT3、IFIT4、IFI5、IFI16、IFI27、IFI30、IFI35、IFI44、IFITM1、IFITM2、IFITM3、MX1)；防御应答(例如，ITGB1)；对生物刺激物的应答(例如，CCR1)；对刺激物的应答(例如，OGG1)；对胁迫的应答(例如，CEBP/B)；对害虫、病原体或寄生虫的应答(例如，IFI27)；或对病毒的应答(例如，IRF7，PLSCR1)。在一些实施方案中，基因信号组包括来自本文所述2、3、4、5、6、7或8个基因本体论类别中每个类别的基因。在一些实施方案中，信号组包括来自本文所述2、3、4、5、6、7或8个基因本体论类别中每个类别的多个基因。
在一些实施方案中，基因信号组包括一个或多个干扰素敏感基因(ISG)。在一些实施方案中，ISG选自：IFIT1、RSAD2、IFIT2、IFI16、IFI44、IFIT2、IFIT5、PLSCR1、IFIT3、IFI35、IFITM1、IFITM3、IFI30、IFITM1、IFITM2、GIP2、OAS3、IFIT3、MX1、IFIL44L、IFI27、IFIT2A、PRSAD或IFITA。在一些实施方案中，基因信号组包括以下中至少1、2、3、4、5、6、7、8、9个或全部：GIP2、OAS3、IFIT3、MX1、IFIL44L、PLSCR1、IFI27、IFIT2A、PRSAD或IFITA。
在一些实施方案中，基因信号组包括至少20、40、60、80、100、150或200个基因。
在其他实施方案中，基因信号组包括不超过20、40、60、80、100、150或200个基因。
在一些实施方案中，基因信号组包括表2所列基因。
在一些实施方案中，基因信号组包括至少10、20、30、40或50个在感染时比未感染时更高表达的基因。
在其他实施方案中，基因信号组包括至少10、20、30、40或50个在未感染时比感染时更高表达的基因。
在一些实施方案中，该方法包括将受试者划分为诊断类别。
在一些实施方案中，该方法包括选择受试者以进行治疗。
在一些实施方案中，该方法还包括提供对受试者、第三方支付人、保险公司、雇主、雇主发起的健康计划、HMO、政府实体、卫生保健提供者、治疗医师、HMO、医院、出售或提供药物的实体的评估。
一方面，本文描述了一种评估受试者HCV感染(例如，慢性HCV)治疗的效力的方法。该方法包括给予治疗；并进行本文所述的评估，由此评估治疗的效力。
在一些实施方案中，该方法包括提供对第一时间点受试者中与HCV感染相关的第一基因表达水平的确定，(例如，其中所述第一时间点是在给予抗-HCV疗法(例如，HCV蛋白酶抑制剂，例如，VX-950)前或在开始该疗法后约1、2、3、4或5天内)；提供在第一时间点后的第二时间点对受试者中第二基因表达水平的确定，且优选第二时间点在开始给予抗-HCV疗法之后(例如，其中所述第二时间点取为第一个时间点后至少1、2、3、4、5或更多天，或者其中所述第二时间点是开始给予抗-HCV疗法后7、8、9、10、11、12、13、14或更多天)；和提供对第一和第二基因表达水平的比较，其中第一和第二时间点间的相同基因表达水平(例如，水平相差不超过约60％、约50％、约40％、约30％、约20％、约10％、约5％、约2％、或约1％)表示有效治疗。
在一些实施方案中，提供第一和第二基因表达水平的比较包括一个或多个干扰素敏感基因(ISG)的水平的比较。在一些实施方案中，ISG选自：IFIT1、RSAD2、IFIT2、IFI16、IFI44、IFIT2、IFIT5、PLSCR1、IFIT3、IFI35、IFITM1、IFITM3、IFI30、IFITM1、IFITM2、GIP2、OAS3、IFIT3、MX1、IFIL44L、IFI27、IFIT2A、PRSAD或IFITA。在一些优选实施方案中，比较GIP2、OAS3、IFIT3、MX1、IFIL44L、PLSCR1、IFI27、IFIT2A、PRSAD或IFITA中至少1、2、3、4、5、6、7、8、9个或全部的第一和第二水平。
另一方面，本文描述了一种评估受试者HCV感染(例如，慢性HCV)治疗的效力的方法。该方法包括提供对第一时间点受试者中与HCV感染相关的第一基因表达水平的确定，(例如，其中所述第一时间点是在给予抗-HCV疗法(例如，HCV蛋白酶抑制剂，例如，VX-950)前或在开始该疗法后约1、2、3、4或5天内)；提供在第一时间点后的第二时间点对受试者中第二基因表达水平的确定，且优选第二时间点在开始给予抗-HCV疗法之后(例如，其中所述第二时间点取为第一个时间点后至少1、2、3、4、5或更多天，或者其中所述第二时间点是开始给予抗-HCV疗法后7、8、9、10、11、12、13、14或更多天)；和提供第一和第二基因表达水平与对照基因表达水平的比较，其中与第一水平和对照水平间的差异相比，第二水平和对照水平间的较小差异表示治疗有效。
在一些实施方案中，该对照对应于一个非-HCV感染受试者或一群未感染受试者中的水平。
另一方面，本文描述了一种评估用于治疗受试者HCV感染(例如，慢性HCV)的药物的效力的方法。该方法包括提供对第一时间点受试者中与HCV感染相关的第一基因表达水平的确定，(例如，其中所述第一时间点是在给予抗-HCV疗法(例如，HCV蛋白酶抑制剂，例如，VX-950)前或在开始该疗法后约1、2、3、4或5天内)；提供在第一时间点后的第二时间点对受试者中第二基因表达水平的确定，且优选第二时间点在开始给予抗-HCV疗法之后(例如，其中所述第二时间点取为第一个时间点后至少1、2、3、4、5或更多天或者其中所述第二时间点是开始给予抗-HCV疗法后7、8、9、10、11、12、13、14或更多天)；和提供对第一和第二基因表达水平的比较，其中第一和第二时间点间的相同基因表达水平(例如，水平相差不超过约60％、约50％、约40％、约30％、约20％、约10％、约5％、约2％、或约1％)表示药物的有效。
在一些实施方案中，第一和第二基因表达水平的比较包括比较一个或多个干扰素敏感基因(ISG)的水平。在一些实施方案中，ISG选自：IFIT1、RSAD2、IFIT2、IFI16、IFI44、IFIT2、IFIT5、PLSCR1、IFIT3、IFI35、IFITM1、IFITM3、IFI30、IFITM1、IFITM2、GIP2、OAS3、IFIT3、MX1、IFIL44L、IFI27、IFIT2A、PRSAD或IFITA。在一些优选实施方案中，比较GIP2、OAS3、IFIT3、MX1、IFIL44L、PLSCR1、IFI27、IFIT2A、PRSAD或IFITA中至少1、2、3、4、5、6、7、8、9个或全部的第一和第二水平。
另一方面，本文描述了一种评估一种药物用于治疗受试者HCV感染(例如，慢性HCV)的效力的方法。该方法包括提供对第一时间点受试者中与HCV感染相关的第一基因表达水平的确定，(例如，其中所述第一时间点是在给予抗-HCV疗法(例如，HCV蛋白酶抑制剂，例如，VX-950)前或在开始该疗法后约1、2、3、4或5天内)；提供在第一时间点后的第二时间点对受试者中第二基因表达水平的确定，且优选第二时间点在开始给予抗-HCV疗法之后(例如，其中所述第二时间点取为第一个时间点后至少1、2、3、4、5或更多天或者其中所述第二时间点是开始给予抗-HCV疗法后7、8、9、10、11、12、13、14或更多天)；和提供第一和第二基因表达水平与对照基因表达水平的比较，其中与第一水平和对照水平间的差异相比，第二水平和对照水平间的较小差异表示治疗的有效。
在一些实施方案中，就表2所列多个基因确定了与HCV感染相关的基因表达。
在一些实施方案中，多个包括表2所列基因的至少约10％、约20％、约30％、约40％、约50％、约60％、约70％、约80％、约90％、约95％、约96％、约97％、约98、或约99％。在一些实施方案中，多个包括表2所列基因。
在一些实施方案中，多个包括来自一个或多个，例如以下各个类别(例如，本体论类别)的基因：生物生理过程；免疫应答(例如，IFIT2、IFIT3、IFIT4、IFI5、IFI16、IFI27、IFI30、IFI35、IFI44、IFITM1、IFITM2、IFITM3、MX1)；防御应答(例如，ITGB1)；对生物刺激物的应答(例如，CCR1)；对刺激物的应答(例如，OGG1)；对胁迫的应答(例如，CEBP/B)；对害虫、病原体或寄生虫的应答(例如，IFI27)；或对病毒的应答(例如，IRF7，PLSCR1)。在一些实施方案中，多个包括来自本文所述2、3、4、5、6、7或8个基因本体论类别中每个类别的基因。在一些实施方案中，多个包括来自本文所述2、3、4、5、6、7或8个基因本体论类别中每个类别的多个基因。
另一方面，本文描述了一种监控受试者HCV感染(例如，慢性HCV)治疗的方法，包括给予治疗(例如，本文所述治疗)，进行本文所述评估，由此对治疗进行监控。
在一些实施方案中，该方法包括提供对第一时间点受试者中与HCV感染相关的第一基因表达水平的确定，(例如，其中所述第一时间点是在给予抗-HCV疗法(例如，HCV蛋白酶抑制剂，例如，VX-950)前或在开始该疗法后约1、2、3、4或5天内)；提供在第一时间点后的第二时间点对受试者中第二基因表达水平的确定，且优选第二时间点在开始给予抗-HCV疗法之后(例如，其中所述第二时间点取为第一个时间点后至少1、2、3、4、5或更多天或者其中所述第二时间点是开始给予抗-HCV疗法后7、8、9、10、11、12、13、14或更多天)；提供对第一和第二基因表达水平的比较；和提供对第一和第二时间点间基因表达水平是否相同(例如，水平相差不超过约60％、约50％、约40％、约30％、约20％、约10％、约5％、约2％、或约1％)的确定，由此对治疗进行监控。
在一些实施方案中，第一和第二基因表达水平的比较包括比较一个或多个干扰素敏感基因(ISG)的水平。在一些实施方案中，ISG选自：IFIT1、RSAD2、IFIT2、IFI16、IFI44、IFIT2、IFIT5、PLSCR1、IFIT3、IFI35、IFITM1、IFITM3、IFI30、IFITM1、IFITM2、GIP2、OAS3、IFIT3、MX1、IFIL44L、IFI27、IFIT2A、PRSAD或IFITA。在一些优选实施方案中，比较GIP2、OAS3、IFIT3、MX1、IFIL44L、PLSCR1、IFI27、IFIT2A、PRSAD或IFITA中至少1、2、3、4、5、6、7、8、9个或全部的第一和第二水平。
另一方面，本文描述了一种监控受试者HCV感染(例如，慢性HCV)治疗的方法。该方法包括提供对第一时间点受试者中与HCV感染相关的第一基因表达水平的确定，(例如，其中所述第一时间点是在给予抗-HCV疗法(例如，HCV蛋白酶抑制剂，例如，VX-950)前或在开始该疗法后约1、2、3、4或5天内)；提供在第一时间点后的第二时间点对受试者中第二基因表达水平的确定，且优选第二时间点在开始给予抗-HCV疗法之后(例如，其中所述第二时间点取为第一个时间点后至少1、2、3、4、5或更多天或者其中所述第二时间点是开始给予抗-HCV疗法后7、8、9、10、11、12、13、14或更多天)；和提供第一和第二基因表达水平与对照基因转录物水平的比较，由此对治疗进行监控。
在一些实施方案中，就表2所列多个基因确定了与HCV感染相关的基因表达。在一些实施方案中，多个包括表2所列基因的至少约10％、约20％、约30％、约40％、约50％、约60％、约70％、约80％、约90％、约95％、约96％、约97％、约98、或约99％。在一些实施方案中，多个包括表2所列基因。
在一些实施方案中，多个包括来自一个或多个，例如以下各个类别(例如，本体论类别)的基因：生物生理过程；免疫应答(例如，IFIT2、IFIT3、IFIT4、IFI5、IFI16、IFI27、IFI30、IFI35、IFI44、IFITM1、IFITM2、IFITM3、MX1)；防御应答(例如，ITGB1)；对生物刺激物的应答(例如，CCR1)；对刺激物的应答(例如，OGG1)；对胁迫的应答(例如，CEBP/B)；对害虫、病原体或寄生虫的应答(例如，IFI27)；或对病毒的应答(例如，IRF7，PLSCR1)。
在一些实施方案中，多个包括来自本文所述2、3、4、5、6、7或8个基因本体论类别中每个类别的基因。
一方面，本文描述了一种评估治疗受试者中HCV感染(例如，慢性HCV)的候选药物的方法。该方法包括提供对第一时间点受试者中与HCV感染相关的第一基因表达水平的确定，(例如，其中所述第一时间点是在给予抗-HCV疗法(例如，HCV蛋白酶抑制剂，例如，VX-950)前或在开始该疗法后约1、2、3、4或5天内)；提供在第一时间点后的第二时间点对受试者中第二基因表达水平的确定，且优选第二时间点在开始给予抗-HCV疗法之后(例如，其中所述第二时间点取为第一个时间点后至少1、2、3、4、5或更多天或者其中所述第二时间点是开始给予抗-HCV疗法后7、8、9、10、11、12、13、14或更多天)；提供对第一和第二基因表达水平的比较；和确定第一和第二时间点间基因表达水平是否相同(例如，水平相差不超过约60％、约50％、约40％、约30％、约20％、约10％、约5％、约2％、或约1％)，由此对候选药物进行评估。
在一些实施方案中，第一和第二基因表达水平的比较包括比较一个或多个干扰素敏感基因(ISG)的水平。在一些实施方案中，ISG选自：IFIT1、RSAD2、IFIT2、IFI16、IFI44、IFIT2、IFIT5、PLSCR1、IFIT3、IFI35、IFITM1、IFITM3、IFI30、IFITM1、IFITM2、GIP2、OAS3、IFIT3、MX1、IFIL44L、IFI27、IFIT2A、PRSAD或IFITA。在一些优选实施方案中，比较GIP2、OAS3、IFIT3、MX1、IFIL44L、PLSCR1、IFI27、IFIT2A、PRSAD或IFITA中至少1、2、3、4、5、6、7、8、9个或全部的第一和第二水平。
另一方面，本文描述了一种评估治疗受试者中HCV感染(例如，慢性HCV)的候选药物的方法。该方法包括提供对第一时间点受试者中与HCV感染相关的第一基因表达水平的确定，(例如，其中所述第一时间点是在给予抗-HCV疗法(例如，HCV蛋白酶抑制剂，例如，VX-950)前或在开始该疗法后约1、2、3、4或5天内)；提供在第一时间点后的第二时间点对受试者中第二基因表达水平的确定，且优选第二时间点在开始给予抗-HCV疗法之后(例如，其中所述第二时间点取为第一个时间点后至少1、2、3、4、5或更多天或者其中所述第二时间点是开始给予抗-HCV疗法后7、8、9、10、11、12、13、14或更多天)；提供第一和第二基因表达水平与对照基因表达水平的比较；和提供对第二水平和对照水平间(与第一水平和对照水平间的差异相比)是否存在更小差异的确定，由此评估候选药物。
在一些实施方案中，本文描述了就表2所列多个基因确定与HCV感染相关的基因表达。在一些实施方案中，多个包括表2所列基因的至少约10％、约20％、约30％、约40％、约50％、约60％、约70％、约80％、约90％、约95％、约96％、约97％、约98、或约99％。在一些实施方案中，多个包括表2所列基因。
在一些实施方案中，多个包括来自一个或多个，例如以下各个类别(例如，本体论类别)的基因：生物生理过程；免疫应答(例如，IFIT2、IFIT3、IFIT4、IFI5、IFI16、IFI27、IFI30、IFI35、IFI44、IFITM1、IFITM2、IFITM3、MX1)；防御应答(例如，ITGB1)；对生物刺激物的应答(例如，CCR1)；对刺激物的应答(例如，OGG1)；对胁迫的应答(例如，CEBP/B)；对害虫、病原体或寄生虫的应答(例如，IFI27)；或对病毒的应答(例如，IRF7，PLSCR1)。在一些实施方案中，多个包括来自本文所述2、3、4、5、6、7或8个基因本质类别中每个类别的基因。
另一方面，本文描述了一种选择对HCV感染受试者的蛋白酶抑制剂治疗(例如，用VX-950治疗)的持续时间的方法。该方法包括提供对患者是否为应答增强者或非应答增强者的评估；和进行以下至少一项：(1)如果受试者是应答增强者，选择第一治疗持续时间，和(2)如果受试者是非应答增强者，选择第二治疗持续时间，其中第一治疗比第二治疗短。
在一些实施方案中，患者为非应答增强者，并选择超过52、48、36、24、18、12、10、8、4或2周的治疗持续时间。在其他实施方案中，患者为应答增强者，并选择少于52、48、36、24、18、12、10、8、4或2周的治疗持续时间。
另一方面，本文描述了一种选择对受试者中HCV感染(例如，慢性HCV)的蛋白酶抑制剂治疗(例如，VX-950治疗)的持续时间的方法。该方法包括提供对第一时间点受试者中与HCV感染相关的第一基因表达水平的确定，(例如，其中所述第一时间点是在给予抗-HCV疗法(例如，HCV蛋白酶抑制剂，例如，VX-950)前或在开始该疗法后约1、2、3、4或5天内)；提供在第一时间点后的第二时间点对受试者中第二基因表达水平的确定，且优选第二时间点在开始给予抗-HCV疗法之后(例如，其中所述第二时间点取为第一个时间点后至少1、2、3、4、5或更多天或者其中所述第二时间点是开始给予抗-HCV疗法后7、8、9、10、11、12、13、14或更多天)；和提供第一和第二基因表达水平的比较，且如果出现相同的基因表达水平(例如，水平相差不超过约60％、约50％、约40％、约30％、约20％、约10％、约5％、约2％、或约1％)，则选择第一治疗持续时间，以及如果不出现相同的水平，则选择第二治疗持续时间，其中第一治疗短于第二治疗。
在一些实施方案中，第一持续时间少于52、48、36、24、18、12、10、8、4或2周。
在一些实施方案中，第二持续时间多于52、48、36、24、18、12、10、8、4或2周。
在一些实施方案中，第一和第二基因表达水平的比较包括比较一种或多种干扰素敏感基因(ISG)的水平。在一些实施方案中，ISG选自：IFIT1、RSAD2、IFIT2、IFI16、IFI44、IFIT2、IFIT5、PLSCR1、IFIT3、IFI35、IFITM1、IFITM3、IFI30、IFITM1、IFITM2、GIP2、OAS3、IFIT3、MX1、IFIL44L、IFI27、IFIT2A、PRSAD或IFITA。在一些优选实施方案中，比较GIP2、OAS3、IFIT3、MX1、IFIL44L、PLSCR1、IFI27、IFIT2A、PRSAD或IFITA中至少1、2、3、4、5、6、7、8、9个或全部的第一和第二水平。
一方面，本文描述了一种评估受试者以确定，例如，受试者是否为抗病毒治疗(例如，抗HCV-病毒治疗)的应答增强者或非应答增强者的方法。该方法包括任选地，向该受试者施用一种病毒蛋白酶抑制剂，例如，VX-950；提供该受试者中干扰素敏感基因(ISG)的施用后的基因表达水平值，(例如，在RNA或蛋白质水平测定的)；提供该施用后值与参照值(例如，该参照值可以是给予抗病毒治疗之前ISG的表达水平)的比较，由此对该受试者进行评估，例如，确定该受试者是否为应答增强者或非应答增强者。
在一些实施方案中，该方法包括将该受试者归类，以及任选地，例如，在计算机可读档案中，记录下该划分。
在一些实施方案中，该评估包括确定该受试者是否为应答增强者。在其他实施方案中，该评估包括确定该受试者是否为非应答增强者。
在一些实施方案中，该评估包括提供基于其对该受试者作出决定的信息(例如，关于抗病毒剂(例如，VX-950)治疗持续时间的决定，或关于应当对该受试者施用何种治疗的决定，等等)。
在一些实施方案中，该方法还包括为预选治疗选择受试者的步骤。
在一些实施方案中，该方法还包括选择受试者中HCV感染(例如，慢性HCV)的治疗持续时间的步骤。
在一些实施方案中，受试者为应答增强者的确定，意味着，较短的治疗持续时间能够/应当/将应用于该受试者(例如，比向非应答增强者推荐的治疗短，或持续时间比目前用现有抗病毒疗法(例如，干扰素和ribavarin组合疗法)所使用的持续时间更短，例如，52、48、36或24周)，以及任选地，将该指示记入档案。
在一些实施方案中，某受试者为非应答增强者的确定，意味着，较短的治疗持续时间对于该受试者是相反的指示(例如，比目前用现有抗病毒疗法(例如，干扰素和ribavarin组合疗法)所使用的持续时间更短，例如，52、48、36或24周)，以及任选地，将该指示记入档案。
在一些实施方案中，提供施用后值与参照值的比较包括：提供对第一时间点受试者中施用后ISG水平的确定(例如，其中所述第一时间点是开始施用抗-HCV疗法后6、7、8、9、10、11、12、13、14或更多天)；在第一时间点之前的第二时间点提供对受试者中与HCV感染有关的基因表达参照值的确定(例如，其中所述第二时间点是在施用抗-HCV疗法(例如，HCV蛋白酶抑制剂，例如，VX-950)前，或在开始该疗法后约1、2、3、4或5天内)；和提供基因表达的施用后水平与参照值的比较，其中施用后水平与参照值间相同的基因表达水平(例如，水平相差不超过约60％、约50％、约40％、约30％、约20％、约10％、约5％、约2％、或约1％)表示该受试者为应答增强者。
在一些实施方案中，ISG选自：IFIT1、RSAD2、IFIT2、IFI16、IFI44、IFIT2、IFIT5、PLSCR1、IFIT3、IFI35、IFITM1、IFITM3、IFI30、IFITM1、IFITM2、GIP2、OAS3、IFIT3、MX1、IFIL44L、IFI27、IFIT2A、PRSAD或IFITA。在一些优选实施方案中，比较GIP2、OAS3、IFIT3、MX1、IFIL44L、PLSCR1、IFI27、IFIT2A、PRSAD或IFITA中至少1、2、3、4、5、6、7、8、9个或全部的第一和第二水平。
另一方面，本文描述了一种预测HCV感染(例如，慢性HCV)受试者治疗结果的方法。该方法包括利用本文所述的方法来确定该受试者是否为应答增强者(例如，通过施用蛋白酶抑制剂，确定施用后基因表达(例如，ISG的)水平值，和比较该施用后值与参照值)，其中该受试者为应答增强者的确定预示一个令人满意的治疗结果。在一些实施方案中，受试者是人，例如，诊断为患有病毒病症(例如，HCV)的人。该病症是慢性的或急性的。
在一些实施方案中，向受试者施用病毒蛋白酶抑制剂，例如，该病毒蛋白酶抑制剂(例如，VX-950)抑制HCV蛋白酶(例如，NS3/4A蛋白酶).在一些实施方案中，抑制剂为VX-950，SCH-503034或BILN-261(ciluprevir)。
在一些实施方案中，该病症为丙肝病毒感染(例如，基因型1、2或3HCV感染)。
在一些实施方案中，受试者是人，例如，诊断为患有HCV基因型1、2或3的人，对以前的治疗应答良好(例如，成功)或者不好(例如，失败)的人，以前经历过特定治疗的人，未曾经历过HCV感染治疗的人，已经诊断为被另一种病毒(例如，乙肝和/或HIV)共感染的人。
在一些实施方案中，该方法包括提供施用后值与参照值的比较，和包括确定该施用后值与该参照值是否具有预先确定的关系，例如，确定该施用后值与该参照值是否相差不超过1、5、10、20、30、40或50％。
在一些实施方案中，评估ISG。在一些实施方案中，ISG选自：IFIT1、RSAD2、IFIT2、IFI16、IFI44、IFIT2、IFIT5、PLSCR1、IFIT3、IFI35、IFITM1、IFITM3、IFI30、IFITM1、IFITM2、GIP2、OAS3、IFIT3、MX1、IFIL44L、IFI27、IFIT2A、PRSAD和IFITA。在一些实施方案中，ISG选自：GIP2、OAS3、IFIT3、MX1、IFIL44L、PLSCR1、IFI27、IFIT2A、PRSAD和IFITA。
在一些实施方案中，该参照值是受试者中第一时间点(例如，其中所述第一时间点是施用抗-HCV疗法(例如，HCV蛋白酶抑制剂，例如，VX-950)之前，或在开始该疗法后1、2、3、4或5天内)的干扰素敏感基因(ISG)基因表达水平。在一些实施方案中，ISG的施用后值是第一时间点之后至少1、2、3、4、5或更多天或开始施用抗-HCV疗法后7、8、9、10、11、12、13、14或更多天受试者中呈现的水平。在一些实施方案中，确定了随后的施用后值，该随后的确定值是施用后值之后1、2、3、4、5、6、7、8、9或10天受试者中呈现的ISG水平。在一些实施方案中，该施用后值是单个ISG表达的函数。在一些实施方案中，该施用后值是至少2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20或24个ISG表达的函数，其中ISG例如，选自：IFIT1、RSAD2、IFIT2、IFI16、IFI44、IFIT2、IFIT5、PLSCR1、IFIT3、IFI35、IFITM1、IFITM3、IFI30、IFITM1、IFITM2、GIP2、OAS3、IFIT3、MX1、IFIL44L、IFI27、IFIT2A、PRSAD和IFITA。在一些实施方案中，该施用后值是至少2、3、4、5、6、7、8、9或10个ISG表达的函数，其中ISG例如，选自：GIP2、OAS3、IFIT3、MX1、IFIL44L、PLSCR1、IFI27、IFIT2A、PRSAD和IFITA。在一些实施方案中，该施用后值是至少2个，但不超过3、4、5、6、7、8、9、10、15、20或24个ISG表达的函数，其中ISG例如，选自：IFIT1、RSAD2、IFIT2、IFI16、IFI44、IFIT2、IFIT5、PLSCR1、IFIT3、IFI35、IFITM1、IFITM3、IFI30、IFITM1、IFITM2、GIP2、OAS3、IFIT3、MX1、IFIL44L、IFI27、IFIT2A、PRSAD和IFITA。在一些实施方案中，从外周血测定施用后值、参照值(如果它是从患者测定的话)和随后的施用后值中的一个、两个或全部，如果测定了一个的话。在一些实施方案中，参照值是以下的函数：从患者测定的表达水平和/或其是从一个或多个其他受试者(例如，一群人)中测定的水平的函数的水平。
另一方面，本文描述了一种为带有HCV感染的受试者选择使用蛋白酶抑制剂(例如，VX-950)的治疗过程的付费类别的方法。该方法包括提供(例如，接收)关于患者是否为应答增强者或非应答增强者的评估；和进行以下至少一项：(1)如果该受试者为应答增强者，则选择第一付费类别，和(2)如果该受试者为非应答增强者，则选择第二付费类别。
在一些实施方案中，将患者划分为第一类别，且该划分许可第一持续时间的治疗过程的付费。在一些实施方案中，患者为应答增强者，且许可少于52、48、36、24、18、12、10、8、4或2周的治疗持续时间。
在一些实施方案中，将患者划分为第二类别，且该划分许可第二持续时间的治疗过程的付费。在一些实施方案中，患者为非应答增强者，且许可多于52、48、36、24、18、12、10、8、4或2周的治疗持续时间。
另一方面，本文描述了一种为带有HCV感染的受试者选择使用蛋白酶抑制剂(例如，VX-950)的治疗过程的付费类别的方法。该方法包括提供对第一时间点受试者中与HCV感染相关的第一基因表达水平的确定，(例如，其中所述第一时间点是在给予抗-HCV疗法(例如，HCV蛋白酶抑制剂，例如，VX-950)前或在开始该疗法后约1、2、3、4或5天内)；提供在第一时间点后的第二时间点对受试者中第二基因表达水平的确定，且优选第二时间点在开始给予抗-HCV疗法之后(例如，其中所述第二时间点取为第一个时间点后至少1、2、3、4、5或更多天或者其中所述第二时间点是开始给予抗-HCV疗法后7、8、9、10、11、12、13、14或更多天)；和提供第一和第二基因表达水平的比较，以及如果出现相同的基因表达水平(例如，水平相差不超过约60％、约50％、约40％、约30％、约20％、约10％、约5％、约2％、或约1％)，则选择第一付费类别，如果不出现相同的水平则选择第二付费类别。
在一些实施方案中，将患者划分为第一类别，且该划分许可第一持续时间的治疗过程的付费。在一些实施方案中，患者为应答增强者，且许可少于52、48、36、24、18、12、10、8、4或2周的治疗持续时间。
在一些实施方案中，将患者划分为第二类别，且该划分许可第二持续时间的治疗过程的付费。在一些实施方案中，患者为非应答增强者，且许可多于52、48、36、24、18、12、10、8、4或2周的治疗持续时间。
在一些实施方案中，提供一个或多个干扰素敏感基因(ISG)的表达水平。在一些实施方案中，ISG选自：IFIT1、RSAD2、IFIT2、IFI16、IFI44、IFIT2、IFIT5、PLSCR1、IFIT3、IFI35、IFITM1、IFITM3、IFI30、IFITM1、IFITM2、GIP2、OAS3、IFIT3、MX1、IFIL44L、IFI27、IFIT2A、PRSAD或IFITA。在一些实施方案中，提供以下至少1、2、3、4、5、6、7、8、9个或全部的表达水平：GIP2、OAS3、IFIT3、MX1、IFIL44L、PLSCR1、IFI27、IFIT2A、PRSAD或IFITA。
一方面，本文描述了一种提供基于其对受试者作出决定的信息的方法或者作出这样的决定的方法。该方法包括提供(例如，通过接收)对受试者的评估，其中所述评估通过本文所述方法作出，例如在选地通过向受试者施用病毒蛋白酶抑制剂，例如，VX-950；提供施用后受试者中干扰素敏感基因(ISG)的基因表达水平的确定，由此提供施用后值；提供施用后水平与参照值的比较，由此，提供基于其对受试者作出决定的信息，或作出决定。
在一些实施方案中，该方法包括作出决定。
在一些实施方案中，该方法包括与另一团体交流信息(例如，通过计算机、压缩磁盘、电话、传真、电子邮件或信件)。
在一些实施方案中，该决定包括为付费选择受试者，如果该受试者是应答增强者作出或许可第一行为过程的付费，以及如果该受试者是非应答增强者作出或许可第二行为过程的付费。
在一些实施方案中，该决定包括如果该施用后值与参照值具有第一预测关系则选择第一行为过程，以及如果该施用后值与参照值具有第二预测关系则选择第二行为过程。
在一些实施方案中，该决定包括如果该受试者是应答增强者则选择第一行为过程，以及如果该受试者是非应答增强者则选择第二行为过程。
在一些实施方案中，该受试者是应答增强者，以及该行为过程是许可一个治疗过程。在一些实施方案中，该治疗过程短于向另一个其为非应答增强者的类似受试者提供的治疗过程，例如，该治疗过程短于52、48、36、24、18、12、10、8、4或2周。
在一些实施方案中，受试者是应答增强者以及该行为过程将受试者划分为第一类。在一些实施方案中，划分为第一类将允许偿付向该受试者提供的治疗。在一些实施方案中，偿付是由第一团体向第二团体进行的。在一些实施方案中，第一团体不是患者(例如，受试者)。在一些实施方案中，第一团体选自第三方支付人、保险公司、雇主、雇主发起的健康计划、HMO或政府实体。在一些实施方案中，第二团体选自受试者、卫生保健提供者、治疗医师、HMO、医院、政府实体或销售或供应药物的实体。在一些实施方案中，第一团体是保险公司，第二团体选自受试者、卫生保健提供者、治疗医师、HMO、医院、政府实体或销售或供应药物的实体。在一些实施方案中，第一团体是政府实体，第二团体选自受试者、卫生保健提供者、治疗医师、HMO、医院、政府实体或销售或供应药物的实体。
在一些实施方案中，受试者是非应答增强者，以及该行为过程是许可一个治疗过程。在一些实施方案中，该治疗过程长于向另一个其为应答增强者的类似受试者提供的治疗过程，例如，该治疗过程长于52、48、36、24、18、12、10、8、4或2周。在一些实施方案中，受试者是非应答增强者以及该行为过程将受试者划分为第二类。在一些实施方案中，划分为第二类将允许偿付向该患者(例如，受试者)提供的治疗，例如，周期长于预选周期的治疗(例如，长于对应答增强者的治疗周期)。在一些实施方案中，偿付是由第一团体向第二团体进行的。在一些实施方案中，第一团体不是受试者。在一些实施方案中，第一团体选自第三方支付人、保险公司、雇主、雇主发起的健康计划、HMO或政府实体。在一些实施方案中，第二团体选自受试者、卫生保健提供者、治疗医师、HMO、医院、政府实体或销售或供应药物的实体。在一些实施方案中，第一团体是保险公司，第二团体选自受试者、卫生保健提供者、治疗医师、HMO、医院、政府实体或销售或供应药物的实体。在一些实施方案中，第一团体是政府实体，第二团体选自受试者、卫生保健提供者、治疗医师、HMO、医院、政府实体或销售或供应药物的实体。
在一些实施方案中，受试者是人，例如，诊断为病患有毒病症的人。
在一些实施方案中，病毒蛋白酶抑制剂抑制HCV蛋白酶，例如，NS3/4A蛋白酶。
在一些实施方案中，该病症是慢性或急性的。
在一些实施方案中，该病是丙肝病毒感染(例如，基因型1、2或3HCV感染)。在一些实施方案中，受试者是人，例如，诊断为患有HCV基因型1、2或3的人，对以前的治疗应答良好(例如，成功)或者不好(例如，失败)的人，以前经历过特定治疗的人，未曾经历过HCV感染治疗的人，已经诊断为被另一种病毒(例如，乙肝和/或HIV)共感染的人。
在一些实施方案中，比较施用后水平与参照值，包括确定该施用后水平是否与该参照值具有预先确定的关系，例如，确定该施用后值与该参照值相差是否不超过1、5、10、20、30、40或50％。
在一些实施方案中，抑制剂为VX-950、SCH-503034或BILN-261(ciluprevir)。
在一些实施方案中，ISG选自：IFIT1、RSAD2、IFIT2、IFI16、IFI44、IFIT2、IFIT5、PLSCR1、IFIT3、IFI35、IFITM1、IFITM3、IFI30、IFITM1、IFITM2、GIP2、OAS3、IFIT3、MX1、IFIL44L、IFI27、IFIT2A、PRSAD和IFITA。在一些优选实施方案中，ISG选自：GIP2、OAS3、IFIT3、MX1、IFIL44L、PLSCR1、IFI27、IFIT2A、PRSAD和IFITA。
在一些实施方案中，参照值是第一时间点受试者中干扰素敏感基因(ISG)的基因表达水平(例如，其中所述第一时间点是在给予抗-HCV疗法(例如，HCV蛋白酶抑制剂，例如，VX-950)前或在开始该疗法后约1、2、3、4或5天内)。
在一些实施方案中，ISG的施用后值是第一时间点后至少1、2、3、4、5或更多天或开始施用抗-HCV疗法后7、8、9、10、11、12、13、14或更多天受试者中实现的水平。
在一些实施方案中，确定一个随后的施用后值，该随后的确定值是施用后值之后1、2、3、4、5、6、7、8、9或10天受试者中呈现的ISG水平。
在一些实施方案中，该施用后值是单个ISG表达的函数。在一些实施方案中，该施用后值是至少2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20或24个ISG表达的函数，其中ISG例如，选自：IFIT1、RSAD2、IFIT2、IFI16、IFI44、IFIT2、IFIT5、PLSCR1、IFIT3、IFI35、IFITM1、IFITM3、IFI30、IFITM1、IFITM2、GIP2、OAS3、IFIT3、MX1、IFIL44L、IFI27、IFIT2A、PRSAD和IFITA。在一些实施方案中，该施用后值是至少2、3、4、5、6、7、8、9或10个ISG表达的函数，其中ISG例如，选自：GIP2、OAS3、IFIT3、MX1、IFIL44L、PLSCR1、IFI27、IFIT2A、PRSAD和IFITA。在一些实施方案中，该施用后值是至少2个，但不超过3、4、5、6、7、8、9、10、15、20或25个ISG表达的函数，其中ISG例如，选自：IFIT1、RSAD2、IFIT2、IFI16、IFI44、IFIT2、IFIT5、PLSCR1、IFIT3、IFI35、IFITM1、IFITM3、IFI30、IFITM1、IFITM2、GIP2、OAS3、IFIT3、MX1、IFIL44L、IFI27、IFIT2A、PRSAD和IFITA。在一些实施方案中，该施用后值是至少两个ISG表达的函数，其中该值是与各ISG相关的固有表达值。
在一些实施方案中，从外周血测定施用后值、参照值(如果它是从患者测定的话)和随后的施用后值中的一个、两个或全部，如果测定了一个的话。
在一些实施方案中，参照值是以下的函数：从患者测定的水平和/或其为从一个或多个其他受试者(例如，一群人)中测定的水平的函数的水平。
另一方面，本文描述了一种为带有HCV感染的受试者选择使用蛋白酶抑制剂的治疗过程的付费类别的方法。该方法包括将受试者鉴定为应答增强者，并批准、作出、许可、接收、转送或另外地允许偿付所选治疗过程，例如，一个比如果该受试者已被鉴定为非应答增强者更短的治疗过程(例如，短于52、48、36、24、18、12、10、8、4或2周)。
另一方面，本文描述了一种为带有HCV感染的受试者选择使用蛋白酶抑制剂的治疗过程的付费类别的方法。该方法包括将受试者鉴定为非应答增强者，并批准、作出、许可、接收、转送或另外地允许偿付所选治疗过程，例如，一个比如果该受试者已被鉴定为应答增强者更长的治疗过程(例如，多于52、48、36、24、18、12、10、8、4或2周)。
一方面，本文描述了一种制作数据档案的方法。该方法包括向档案(例如计算机可读档案)中输入本文所述方法的结果。在一些实施方案中，该档案可在国际互联网上获得。在一些实施方案中，该档案由第三方支付人、保险公司、雇主、雇主发起的健康计划、HMO或政府实体，或卫生保健提供者、治疗医师、HMO、医院、政府实体或销售或供应药物的受体进行评估，或者另外地依赖于本文所述方法。
另一方面，本文描述了一种数据档案(例如，计算机可读档案)，其中该档案包括来自本文所述方法的结果。在一些实施方案中，该档案可在国际互联网上获得。在一些实施方案中，该档案由第三方支付人、保险公司、雇主、雇主发起的健康计划、HMO或政府实体，或卫生保健提供者、治疗医师、HMO、医院、政府实体或销售或供应药物的实体进行评估和/或转送。
一方面，本文描述了一种提供数据的方法。该方法包括提供本文所述数据，例如，由本文所述方法产生的数据，以提供一个档案，例如，本文所述档案，该档案用于确定是否提供付费。在一些实施方案中，数据通过计算机、压缩磁盘、电话、传真、电子邮件或信件提供。在一些实施方案中，这些数据由第一团体向第二团体提供。在一些实施方案中，第一团体选自受试者、卫生保健提供者、治疗医师、HMO、医院、政府实体或销售或供应药物的实体。在一些实施方案中，第二团体选自第三方支付人、保险公司、雇主、雇主发起的健康计划、HMO或政府实体。在一些实施方案中，第一团体选自受试者、卫生保健提供者、治疗医师、HMO、医院、保险公司或销售或供应药物的实体，以及第二团体是政府实体。在一些实施方案中，第一团体选自受试者、卫生保健提供者、治疗医师、HMO、医院、保险公司或销售或供应药物的实体，以及第二团体是保险公司。
另一方面，本文描述了一个探针信号组，其具有本文所述信号组中各基因的探针(例如，其中各个基因在病毒感染个体和非感染个体间差异表达的多个基因)并包含足够数量的差异表达基因，从而使得如果信号组中的各基因与非感染参照相比差异表达，则可以以不超过约15、约10、约5、约2.5、或约1％的假阳性预测感染。
在一些实施方案中，该探针信号组包括表2所列多个基因的探针。在一些实施方案中，该探针信号组包括表2所列基因中的至少约10％、约20％、约30％、约40％、约50％、约60％、约70％、约80％、约90％、约95％、约96％、约97％、约98、或约99％的探针。在一些实施方案中，该探针信号组包括表2所列基因的探针。
在一些实施方案中，该探针信号组包括来自一个或多个，例如以下各个类别(例如，本体论类别)的基因的探针：生物生理过程；免疫应答(例如，IFIT2、IFIT3、IFIT4、IFI5、IFI16、IFI27、IFI30、IFI35、IFI44、IFITM1、IFITM2、IFITM3、MX1)；防御应答(例如，ITGB1)；对生物刺激物的应答(例如，CCR1)；对刺激物的应答(例如，OGG1)；对胁迫的应答(例如，CEBP/B)；对害虫、病原体或寄生虫的应答(例如，IFI27)；或对病毒的应答(例如，IRF7，PLSCR1)。在一些实施方案中，该探针信号组包括来自2、3、4、5、6、7或8个基因本体论类别中每个类别的基因的探针。
在一些实施方案中，该探针信号组包括一个或多个干扰素敏感基因(ISG)的探针。在一些实施方案中，ISG选自：IFIT1、RSAD2、IFIT2、IFI16、IFI44、IFIT2、IFIT5、PLSCR1、IFIT3、IFI35、IFITM1、IFITM3、IFI30、IFITM1、IFITM2、GIP2、OAS3、IFIT3、MX1、IFIL44L、IFI27、IFIT2A、PRSAD或IFITA。在一些优选实施方案中，该探针信号组包括以下中至少1、2、3、4、5、6、7、8、9个或全部的探针：GIP2、OAS3、IFIT3、MX1、IFIL44L、PLSCR1、IFI27、IFIT2A、PRSAD或IFITA。
在一些实施方案中，该探针信号组包括至少20、40、60、80、100、150或200个基因的探针。
在一些实施方案中，该探针信号组包括不超过20、40、60、80、100、150或200个基因的探针。
另一方面，本文描述了一种档案(例如，计算机可读档案)，其包括一份呈现于该信号组中的各基因的清单和表达值。在一些实施方案中，该档案包括各基因的多于一个的值，其中为各基因提供第一值(例如，预处理，例如，其中第一值在施用抗-HCV疗法前或在开始该疗法后1、2、3、4或5天内的第一时间点获得)和第二值(例如，其中第二值在治疗后获得，例如，在第一时间点后至少1、2、3、4、5或更多天，或在开始抗-HCV疗法后7、8、9、10、11、12、13、14或更多天)。
一方面，本文描述了一种传送本文所述档案的方法。该方法包括第一团体向第二团体传送档案，例如，通过计算机、压缩磁盘、电话、传真、电子邮件或信件。在一些实施方案中，第二团体选自受试者、卫生保健提供者、治疗医师、HMO、医院、政府实体或销售或供应药物的实体。在一些实施方案中，第一团体是保险公司或政府实体，且第二团体选自受试者、卫生保健提供者、治疗医师、HMO、医院、政府实体或销售或供应药物的实体。在一些实施方案中，第一团体是保险公司或政府实体，且第二团体选自受试者、卫生保健提供者、治疗医师、HMO、医院、保险公司或销售或供应药物的实体。
另一方面，本文描述了一种阵列，其包括多个空间上可区分的区域，各区域具有特异于来自本文所述基因信号组的基因的探针，且该阵列具有至少一个下述特性：
如果存在针对不同于信号组中那些基因的基因的探针特异性的空间上可区分区域，则针对信号组特异性探针的空间上可区分区域占该阵列中总探针特异性空间上可区分区域的至少10、20、30、50、75、80、90、99％；
阵列上存在不超过10、100、500、1,000、5,000或10,000个针对不同于信号组中那些基因的基因的探针特异性的空间上可区分区域；
该阵列与源自已被施用蛋白酶抑制剂，例如，VX-950、SCH-503034或BILN-261(ciluprevir)的受试者的核酸接触；或
该阵列与源自带有HCV的受试者的核酸接触。
在一些实施方案中，该阵列包括两重或三重的具有特异于基因信号组中基因的探针的1、5、10、20个或全部区域。
另一方面，本文描述了一种提供数据的方法。该方法包括提供通过将本文所述包含多个空间上可区分区域的阵列与来自受试者(例如，本文所述受试者)的核酸样品接触获得的杂交数据，以及提供这样的数据的档案。
在一些实施方案中，受试者患有HCV感染。
在一些实施方案中，档案包括在向受试者施用蛋白酶抑制剂(例如，VX-950)之前使来自受试者的核酸杂交获得的数据。
在一些实施方案中，档案包括在向受试者施用蛋白酶抑制剂(例如，VX-950)之后使来自受试者的核酸杂交获得的数据。
在一些实施方案中，档案包括其为施用前后数据比较的函数的值。
另一方面，与非应答增强者相比，在给药(例如，用VX-950)之前对应答增强者中ISG基因表达比率的评估证明，对于许多ISG，与非应答增强者中的水平相比，给药前的表达水平被提高了(参见，例如，表5)。因此，可以为受试者测定ISG的水平，例如，表5所示ISG(例如，IFIT4、IFI44L、RSAD2、IFIT2、IFIT3、IFI16、IFI44、IFIT5、PLSCR1)，从而产生其为受试者中ISG水平的函数的值。之后将受试者的这一值与参照值比较。例如，如果该受试者的值与来自一个应答增强者(或一群应答增强者)的值比较且该受试者的值类似于这个参照值，则这可用于预测该受试者也将是应答增强者。如果该受试者的值与来自一个非应答增强者(或一群非应答增强者)的值比较且该受试者的值类似于这个参照值，则这可用于预测该受试者可能不是应答增强者。本文描述了作为应答增强者或非应答增强者的分类结果。
本文所使用的术语“基因表达”指比如RNA(例如，mRNA)水平、cDNA水平和蛋白质水平这样的基因表达水平标记。本文所使用的术语“基因转录物”既指特定基因的全长转录物，也指允许将该部分鉴定为(例如，特异性)对应于特定全长转录物、特定异构体、剪接变体或其他变体、或其多态物的该转录物的一部分(例如，寡核苷酸，例如，探针)。因此，术语“基因转录物”还包括特定基因转录物的生物标记，例如，可存在于二维阵列(例如基因芯片)上的生物标记。
本文所使用的“基因信号组”指多个基因转录物(各基因转录物在病毒(例如，HCV)感染受试者和非感染受试者中差异表达)，且包含足够数量的差异表达基因，由此如果该信号组中的各基因与非感染参照(例如，一个非感染个体或一群非感染个体)相比差异表达，即可预测待确定其中是否存在感染的测试受试者中的感染。该信号组可以以不超过约15％、约10％、约5％、约2.5％、或约1％的假阳性预测感染(例如，HCV感染)的存在。该信号组可对假发现率预设一个限制(例如，低于约10％、约5％、约2.5％、或约1％)。
如本文所述，例如，可以通过检测RNA或cDNA水平或由给定基因转录物编码的多肽水平来测量基因表达。
如本文所述，“干扰素敏感基因”(ISG)指其表达受干扰素信号影响的基因，例如，干扰素信号可导致ISG表达的升高或降低。例如，ISG可在其5′上游区域带有干扰素刺激应答元件(ISRE)。
如本文所述，术语“值”(例如，确定的值、施用后值、参照值)指作为基因转录物表达水平的函数的值。例如，基因的值可基于该基因的表达水平(例如，RNA或蛋白质水平)。该值不需要等于测定的表达水平。例如，得到一个值可包括减去背景值，通过某些测定因素放大水平，确定一群受试者的平均水平，和/或其他调节值。
术语“信号组的标准化”指，受试者的信号相对于参照(例如，一个非-HCV感染受试者或一群非-HCV感染受试者)的信号变化小于约50％、约40％、约30％、约20％、约10％、约5％、约4％、约3％、约2％、或约1％。
“应答增强者”，如本文所述，指与“非-应答增强者”相比，对抗-病毒治疗(例如，抗-病毒蛋白酶治疗，例如，VX-950)的应答显著更快的受试者，从这个意义上，应答增强者中病毒滴度下降显著更快。在一个实施方案中，应答增强者将具有不超过约35％、约50％、约60％、或约75％的类似非应答增强者的病毒滴度，此处滴度可以以治疗开始后14天的血液中病毒(例如，HCV)RNA/ml的国际单位(I.U.)测量。例如，在治疗开始后的14天，应答增强者可具有低于或等于35I.U.的HCV RNA/ml，而““非应答增强者”在治疗开始后的14天可具有大于或等于100I.U.的HCV RNA/ml(例如，其中滴度可用COBAS AmpliPrep/COBAS TAQMANTM HCV Test(Roche MolecularDiagnostics)测定)。可选择地，应答增强者还可通过ISG表达鉴定。在一些实施方案中，例如，其中比较了第一和第二ISG水平的实施方案，在第一和第二时间点之间，例如，第一时间点是在施用抗-HCV疗法之前或开始施用抗-HCV疗法的1、2、3、4或5天内，以及第二时间点是在开始施用抗-HCV疗法之后，例如，其中所述第二时间点取为第一时间点后至少1、2、3、4、5更多天或其中所述第二时间点是开始施用抗-HCV疗法后7、8、9、10、11、12、13、14或更多天，相同的基因转录物水平(例如，水平相差不超过约60％、约50％、约40％、约30％、约20％、约10％、约5％、约2％、或约1％)表示该受试者是应答增强者和，例如，应答增强者的治疗持续时间可短于非应答增强者。
可以为特定受试者组，例如，雄性、雌性、HCV基因型1、2或3、特定年龄组、种族、对以前的治疗(例如，相同或不同的治疗)应答良好或不好的受试者、以前经历过特定治疗(例如，相同或不同的治疗)的受试者、未曾经历过任何HCV感染治疗的受试者、已诊断为被另一种病毒(例如，乙肝和/或HIV)共感染且可能经历过或未曾经历过针对其他病毒的治疗的受试者、患有酒精性肝病的受试者等，评估本文所述的信号组。
所有引用的专利、专利申请和参照文献均以其全文通过引用并入本文。在有冲突的情况下，以本申请为准。
以下附图和说明书中阐述了本发明的一个或多个实施方案的细节。根据说明书和附图以及权利要求书，本发明的其他特征、目的和优点是显而易见的。
说明书附图
附图1是展示用VX-950或安慰剂对照治疗后的HCV感染患者中的中值HCV RNA水平(y轴)随时间(x轴)的线图。
附图2是描述接受VX-950的患者随时间与健康受试者基因表达水平之间相关性的图。
附图3A、3B和3C展示，相同水平的IFN-敏感基因(ISG)与血浆HCV RNA水平的减少间的相关性。附图3A显示，IFN-诱导的基因表达水平的平均比率(第14天vs.给药前)。相同的ISG表达水平存在统计学上的显著差异。附图3B显示五个应答增强者(最左栏)中的相同ISG水平，他们在第14天未检测到HCV RNA。附图3C显示Affymetrix基因芯片结果的定量实时PCR验证。附图3B显示了三组各自的特异ISG的基因表达调制(左上版显示应答增强者的结果，而右上和底部版显示非-应答增强者的结果)。
发明详述
本发明人已经鉴定了与慢性HCV感染相关的信号组。可以将一个或多个信号基因，例如，用于诊断HCV感染，预测携带HCV的受试者的治疗结果，选择治疗方案，对给定治疗选择剂量，评估药物候选物，和/或选择治疗方案的持续时间。多个信号基因转录物的表达模式或水平能够与给定治疗方案或结果预测相关联。
而且，本发明人已经鉴定了能够在HCV感染下改变其表达水平的干扰素敏感基因(ISGs)。对于实现了无法检测血浆HCV状态的受试者(例如，应答增强者)，观察到了相同的ISG表达，例如，在外周血中(例如，单核细胞)。因此，ISG的基线和/或相同的表达水平可用于预测治疗结果。
丙肝病毒感染
丙肝：丙肝是肝脏的一种病毒感染，是导致急性肝炎和慢性肝脏疾病(包括硬化和肝癌)的主要原因。HCV是病毒(A、B、C、D和E)中的一种，这几种病毒导致了绝大多数的病毒性肝炎案例。HCV是黄病毒科(flaviviridae)家族中的一种包被RNA病毒，它似乎具有较窄的宿主范围。人类和黑猩猩是仅有的已知对感染敏感的物种，这两个物种都发展出相似的疾病。该病毒的一个重要特征是其基因组的相对易变性，这可能与其诱导慢性感染的高度倾向性(80％)有关。
临床症状出现之前HCV感染的诱导阶段(incubation period)在15到150天之间。在急性感染中，最常见的症状是疲劳和黄疸；然而，大多数病例(60％至70％之间)，甚至那些发展成慢性感染的病例，都是没有症状的。HCV感染的其他症状包括：黑尿、腹痛、没有食欲和恶心。
约80％的新感染患者逐步发展成慢性感染。慢性感染者中约10％到20％发展成硬化，慢性感染者中1％到5％在20年到30年期间发展成肝癌。多数不带乙肝病毒的肝癌患者表现出HCV感染的迹象。当丙肝与其他肝脏症状并存时，它还会恶化潜在的肝脏疾病。尤其是，肝脏疾病在酒精性肝脏疾病和HCV感染患者中发展更迅速。
B细胞、单核细胞和树突细胞摄入HCV颗粒，颗粒的降解会释放出使外周血细胞中基因表达活化的病毒蛋白和dsRNA。血浆HCV RNA的清除和病毒颗粒的减少可使信号组标准化。258-基因信号组差异表达的持续以及标准化的缺失与HCV RNA(例如，2-3logs血浆HCV RNA)的存在相关。
诊断：HCV的诊断测试用于通过筛选供体血液和血浆来防止感染、建立临床诊断和根据患者的医疗管理作出更好的决定。目前商业上可获得的诊断测试是基于探测HCV特定抗体的酶免疫吸附检测法(EIA)。EIA可探测超过95％的慢性感染患者，但只能探测50％至70％的急性感染。
鉴定与单独HCV抗原相互作用的抗体的重组免疫印迹检测法(RIBA)可用作验证阳性EIA结果的补充测试。
借助扩增方法(例如，聚合酶链式反应(PCR)或支链DNA检测法)的HCV RNA测试也可用于验证血清学结果以及用于评估抗病毒疗法的有效性。阳性结果表示存在活性感染和有可能传播感染和/或发展成慢性肝脏疾病。
基因型：存在六个已知基因型和超过50个HCV亚型，基因型信息有助于定义丙肝流行病学。知道HCV的基因型或血清型(基因型特异性抗体)有助于对治疗方法作出推荐和提出建议。基因型2和3的患者对利用α干扰素的疗法或α干扰素与利巴韦林(ribavirin)的联合疗法的应答几乎是基因型1患者的三倍。此外，当采用联合疗法时，所推荐的治疗持续时间依赖于基因型。对于基因型2和3的患者，24周的联合治疗过程是适宜的，而对于基因型1患者，常推荐48周的疗程。为此，测试HCV基因型在临床上通常是很有帮助的。
干扰素敏感基因(ISG)
干扰素(IFN)被分作两个不同的类型，根据其细胞来源、诱导物和抗原性以及功能特性称作I型(IFN-α，IFN-β，IFN-Ω，IFN-τ)和II型(IFN-γ)。干扰素与其特异性高亲合质膜受体结合后影响许多基因的表达。这些基因的产物单独或者协同介导IFN的抗病毒、生长抑制或免疫调节活性。大多数而非所有IFN敏感基因的一个常见特征是存在一个由IFN应答增强子(通常位于该基因的5′上游区域)组成的DNA元件。该元件，称作干扰素刺激应答元件(ISRE)，与在IFN-受体-引发的信号转导后从胞质转位到细胞核的核因子结合。这些因子与ISRE的结合代表了刺激RNA-聚合酶-II-介导的从IFN-敏感基因的转录中的初始事件。根据响应IFN的细胞的性质以及所涉及的基因，所诱导的转录可以被延长或者快速终止。转录的快速终止在一些情况下依赖于IFN-诱导的蛋白质合成，以及还涉及与ISRE结合的因子。ISG参与介导IFN的抗病毒效应。ISG包括维持免疫细胞功能的基因，其中包括参与抗原加工和呈递、T-细胞活化、淋巴细胞流通和效应子功能的基因。ISG能够增强对抗病毒(例如，HCV)的免疫。ISG的例子示于表5。
在清除了血浆HCV RNA的受试者中可看到相同的ISG表达。这可以反映已经恢复的内在抗病毒防御和干扰素分泌，并可作为对于清除剩余HCV感染肝细胞来说至关重要的有效免疫应答再度出现的信号。可以对ISG和其他与获得性免疫有关的基因的表达进行监控以建立与治疗结果的潜在相关性，并对治疗结果作出预测。而且，利用ISG(例如，表5所列ISG)的基因或蛋白疗法可单独或者作为抗-病毒(例如，抗-HCV)疗法的一部分使用，例如，利用ISG的基因或蛋白疗法可与抗-病毒剂(例如，HCV蛋白酶抑制剂，例如，VX-950、SCH-503034、或BILN-261(ciluprevir))联用。
HCV的治疗
比如干扰素这样的单独或与利巴韦林联合使用的抗病毒药物，可用于治疗慢性丙肝患者。单独用干扰素(或PEG化干扰素)(例如，干扰素-α)治疗对约10％至20％的患者有效。与利巴韦林联用的干扰素(或PEG化干扰素)对约30％至50％的患者有效。其他治疗包括VX-950，单独或与干扰素(或PEG化干扰素)和/或利巴韦林、或另一种抗-病毒或免疫调节剂联用。
不存在针对HCV的疫苗。研究正在进行中，但是HCV基因组的高度易变性使疫苗开发变得很复杂。
本文所述发明可用作对携带HCV受试者的评估的一部分和/或用于选择适宜的治疗方案，例如，VX-950单独或与另一试剂联用，或本文所述另一疗法(例如，另一单一疗法或联合疗法)。例如，本文所述方法和试剂可用于为受试者(例如，已被鉴定为应答增强者或非应答增强者的受试者)选择治疗方案。
VX-950
VX-950是一种竞争性、可逆的缩氨酸模拟的HCV NS3/4A蛋白酶抑制剂，其具有3nM的稳定状态结合常数(ki*)(以及Ki为8nM)，其描述于国际申请WO 02/018369中。
VX-950的结构为：
Figure A200780023526D00381
VX-950
VX-950是高度不溶于水。VX-950可通过本领域技术人员已知方法制备(参见，例如，国际申请WO 02/18369和WO 2005/123076；美国申请NO.11/147,524(于2005年6月8日申请))。如美国申请No.60/764,654(于2006年2月2日申请)、60/784,427(于2006年3月20日申请)、60/784,428(于2006年3月20日申请)、60/784,275(于2006年3月20日申请)、11/687,716(于2007年3月10日申请)、11/687,779(于2007年3月19日申请)、PCT申请PCT/US2007/061456(于2007年2月1日申请)所述，VX-950可制成片剂。
VX-950对NS3/4A的抑制可恢复IFN信号，并阻断肝细胞中的病毒复制和TRIF/CARDIF的切割，由此在肝细胞中恢复能够活化内在抗-病毒防御的IRF3和RIG-1信号传导和ISG转录，包括IFNβ的产生。
利用VX-950治疗
VX-950单一疗法：约0.01至约100mg/kg体重/天，优选约10至约100mg/kg体重/天的VX-950剂量水平可用于预防和治疗HCV介导的疾病。在一些实施方案中，包括每人(基于以约70kg计的人平均大小)约0.4至约10g/天的剂量水平，例如约1至约4g/天，优选约2至约3.5g/天。典型地，根据本发明，本发明的药物组合物以约1至约5次/天，优选约1至约3次/天施用，或者可选择地，连续灌注施用。在一些实施方案中，利用可控释放剂型施用VX-950。在一些实施方案中，这可以帮助提供相对稳定的VX-950血液水平。
在一些实施方案中，施用无定形VX-950。无定形VX-950的剂量可以是标准剂量，例如，约1g至约5g一天，更优选约2g至约4g一天，更优选约2g至约3g一天，例如，约2.25g或约2.5g一天。例如，可以向受试者一天施用三次约450mg、750mg或1250mg的剂量。可以每天给予两次1250mg的剂量。例如，可以向患者施用约2.25g/天的无定形VX-950，例如，一天施用约750mg三次。这样的剂量可以以，例如，三份250mg剂量一天三次或两份375mg剂量一天三次施用。在一些实施方案中，250mg剂量存在于约700mg片剂中。在一些实施方案中，该375mg剂量存在于约800mg片剂中。作为另一个例子，可以向患者施用约2.5g/天的无定形VX-950，例如，一天施用约1250mg两次。作为另一个例子，可以向患者施用约1g至约2g无定形VX-950，例如，向患者施用约1.35g无定形VX-950，例如，一天施用三次约450mg。可以以，例如，喷雾干燥分散体或片剂(例如，含有VX-950的片剂，例如，以喷雾干燥分散体形式)施用无定形VX-950。
在一些实施方案中，本文所述的VX-950固体(例如，喷雾干燥的)分散体包含至少约50％，至少约55％，至少约60％，至少约65％，至少约70％，至少约75％，至少约80％，至少约85％或更多VX-950(例如，无定形VX-950)。由于对于给定量的这些分散体可包括更大量的VX-950(例如，更大重量百分比的VX-950)，对于等重量的固体分散体，在药物组合物中可以掺入更大量的VX-950，由此提高该组合物中活性成分的载量。因此，接受VX-950的受试者可摄取更少剂量的VX-950而仍然摄入等量药物。例如，为接受750mg剂量的VX-950，受试者可摄入两份375mg剂量的含有本文所述固体分散体的VX-950而非三份250mg剂量。这对于某些患者可以是一项改进或者是优选剂量。作为另一个例子，固体分散体中VX-950载量的提高可允许以固定总剂量的药物组合物向受试者施用更大剂量的VX-950(例如，标准大小的片剂可包含更大百分数(由此包含更大剂量)的无定形VX-950)。反之，无定形VX-950载量的提高可允许以小的总药物组合物剂量向受试者施用固定剂量的无定形(例如，标准剂量的无定形VX-950可以更小的片剂形式施用)。
在一些实施方案中，无定形VX-950不是100％有效或纯的(例如，效用或纯度为至少约90％、至少约92％、至少约93％、至少约94％、至少约95％、至少约96％、至少约97％、至少约98％或至少约99％效用)，在这种情况下，上述剂量指向患者施用的有效或纯VX-950的量而非VX-950总量。这些剂量可以作为单一疗法和/或作为，例如，下文所述的联合疗法的一部分向患者施用。
这样的施用可作为慢性或急性疗法。可与载体材料组合以产生单剂量形式的活性成分的量将根据治疗的受试者和特定给药模式而变化。一个典型的制剂将含有约5％至约95％活性化合物(w/w)。优选的，这样的制剂含有约20％至约80％、约25％至约70％、约30％至约60％的活性化合物。
当本文公开的组合物或方法涉及VX-950与一种或多种其他治疗剂或预防剂的组合时，化合物和其他试剂都应当以单一疗法方案中正常施用剂量的约10至100％之间，更优选约10至80％之间的剂量水平存在。
随着患者状况的改善，如果必要的话，可以施用维持量的本文所公开的化合物、组合物或组合。之后，施用剂量或频率，或二者都可以减少，例如，减为约1/2或1/4或更低的施用剂量或频率，与症状相关，减少到当症状已被减轻至目标水平时维持改善的状况的水平，应当停止治疗。然而患者可能在长期内在疾病症状复发时需要断续的治疗。
还应当理解，对任一特定患者的特定剂量和治疗方案将依赖于多种因素，包括特定所使用的特定化合物的活性、年龄、体重、整体健康、性别、食谱、给药时间、排泄速率、药物组合、受试者以前接受的任何治疗的影响以及治疗医师的判断和待治疗的特定疾病的严重程度。活性成分的量还将依赖于特别描述的化合物以及组合物中其他抗病毒剂的存在或缺失和性质。
联合疗法
超过一种治疗剂可用于治疗HCV。
在一些实施方案中，两种或多种治疗HCV的试剂可同时开始或在彼此的1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或更多天之内开始，或者任选地，可顺序施用。在联合疗法中，第一和第二试剂的疗程可以是相同的，可以交迭但是不同，或者可以顺序进行，例如，给予第一试剂疗程后给予第二试剂的疗程。在一个优选实施方案中，两种治疗剂的水平都以疗法的至少一部分存在。
在一些实施方案中，向受试者施用蛋白酶抑制剂，例如，VX-950，并测定ISG(例如，本文所述的一种或多种ISG)表达。在一些实施方案中，在施用蛋白酶抑制剂之前，或者在开始施用后约1、2、3、4或5天内(第一时间点)和/或第一时间点后至少1、2、3、4、5或更多天或开始施用蛋白酶抑制剂后至少7、8、9、10、11、12、13、14或更多天，以及任选地另一时间点测定ISG表达。如果在超过一个时间点测定ISG表达，可以比较ISG表达水平。例如，如本文所述，如果ISG水平在两个时间点相同，则可将受试者归类为应答增强者；如果ISG水平不是相同的，则该受试者可归类为非应答增强者。如本文所述，受试者的分类可用于决定治疗方案。在一个或多个时间点测定ISG水平之后，任选地可以开始第二疗法(例如，同时继续用蛋白酶抑制剂的第一治疗)，例如，可向受试者施用干扰素、ribavarin、第二种蛋白酶抑制剂、或本文所述其他疗法。第二疗法可以在第一疗法开始后约1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或更多天内开始。第二疗法可保持第一疗法的治疗持续时间，或者长于或短于第一疗法所使用的时间。例如，第二疗法可采用以前已知的该疗法(例如，peg-干扰素或ribavarin)的剂量和持续时长。
可单独或在联合疗法(例如，与其中所述另一种试剂或与VX-950)中用于治疗HCV感染的例子描述于国际公开文本WO 02/18369。该文所特别详述的联合法可与本文所述的方法联合。本文所述方法和试剂可用于为受试者(例如，已被鉴定为应答增强者或非应答增强者的受试者)选择治疗方案(例如，联合疗法)。
VX-950联合疗法：VX-950能够任选地与含有其他试剂(例如，选自免疫调节剂、抗病毒剂、HCV蛋白酶抑制剂、HCV生命循环中另一靶物的抑制剂、内部核糖体入口抑制剂、广谱病毒抑制剂、细胞色素P-450抑制剂或其组合)的另一成分一起施用。
因此，在另一种实施方案中，本发明提供了一种方法，包括施用根据本发明的任何形式的VX-950、任何固体分散体、或任何组合物、CYP抑制剂以及另一种抗病毒剂，优选抗-HCV剂。这样的抗-病毒剂包括但不限于，免疫调节剂，比如α-、β-、和γ-干扰素、PEG化衍生干扰素-α化合物和胸腺素；其他抗-病毒剂，比如利巴韦林、三环癸胺和替比夫定(telbivudine)；其他丙肝蛋白酶抑制剂(NS2-NS3抑制剂和NS3/NS4A抑制剂)；HCV生命循环中其他靶物的抑制剂，包括解旋酶、聚合酶和金属蛋白酶抑制剂；内部核糖体入口抑制剂；广谱病毒抑制剂，比如IMPDH抑制剂(例如，美国专利No.5,807,876、6,498,178、6,344,465、6,054,472的化合物；国际申请WO 97/40028、WO 98/40381、WO 00/56331，和霉酚酸及其衍生物，且包括但不限于VX-497、VX-148和/或VX-944)；或上述任意组合。
一种优选联合疗法包括，本文所述无定形VX-950与干扰素-，例如，PEG化的衍生干扰素-α(例如，PEG化的干扰素-α-2a；例如，PEGASYS
Figure A200780023526D0042112445QIETU
，例如，以其标准剂量)的制剂。例如，本文所述片剂形式的，例如，无定形VX-950剂量(例如，如上述)，例如，约2g至约3g(例如，2.5g，2.25g(例如，750mg一天三次))，可一天施用三次，PEG化干扰素-α-2a可以以标准剂量施用，例如，通过皮下施用180μg每周一次，例如，48或52周。作为另一个例子，VX-950可与PEG化干扰素-α-2和利巴韦林二者一起施用。例如，约2g至约3g(例如，约2.5g、约2.25g(例如，750mg一天三次))本文所述片剂形式的无定形VX-950一天施用三次，对于基因型1患者，可联合180μg PEG化干扰素-α-2a(例如，
Figure A200780023526D00431
)一周一次和利巴韦林(例如，(1-β-D-呋喃核糖基-1H-1，2，4-三氮唑-3-甲酰胺，可获自ICNPharmaceuticals，Inc.，Costa Mesa，CA；描述于Merck Index，entry 8365，Twelfth Edition)1000-1200mg/天，例如，48或52周，或者对于基因型2或3丙肝患者，可联合180μgPEG化干扰素-α-2a一周一次加利巴韦林800mg/天。
可与VX-950联合使用的其他试剂包括描述于各种已公布美国专利申请中的那些试剂。这些公布文本提供可在本发明方法中与VX-950联合使用的化合物和方法的其他教导，尤其是治疗肝炎。预期可与本发明的方法和组合物联合使用任何这样的方法和组合物。为简便的目的，这些公布文本公开的内容以公开号指代。这样的示使性公布文本包括美国公布文本No.20040058982、20050192212、20050080005、20050062522、20050020503、20040229818、20040229817、20040224900、20040186125、20040171626、20040110747、20040072788、20040067901、20030191067、20030187018、20030186895、20030181363、20020147160、20040082574、20050192212、20050187192、20050187165、20050049220、和US20050222236。
试剂的其他例子包括但不限于，ALBUFERONTM(铝-干扰素α)，可获自Human Genome Sciences；
Figure A200780023526D00433
(peg化干扰素α-2b，可获自Schering Corporation，Kenilworth，NJ)；
Figure A200780023526D00434
(
Figure A200780023526D00435
干扰素α-2b，可获自Schering Corporation，Kenilworth，NJ)；
Figure A200780023526D00436
(Schering Corporation，Kenilworth，NJ)；
Figure A200780023526D00437
(Hoffmann-La Roche，Nutley，NJ)；
Figure A200780023526D00438
(peg化干扰素α-2a，可获自Hoffmann-La Roche，Nutley，NJ)；
Figure A200780023526D00439
(重组干扰素α-2a，可获自Hoffmann-La Roche，Nutley，NJ)；
Figure A200780023526D00441
(干扰素α2，可获自Boehringer IngelheimPharmaceutical，Inc.，Ridgefield，CT)；
Figure A200780023526D00442
(天然α干扰素的纯化混合物，例如Sumiferon，可获自Sumitomo，Japan)；
Figure A200780023526D00443
(干扰素αn1，可获自Glaxo WellcomeLtd.，GreatBritain)；
Figure A200780023526D00444
(由Interferon Sciences制造的天然α干扰素混合物，并可获自Purdue Frederick Co.，CT)；α-干扰素；天然α干扰素2a；天然α干扰素2b；PEG化α干扰素2a或2b；共有(consensus)α干扰素(Amgen，Inc.，Newbury Park，CA)；
Figure A200780023526D00445
(Schering Plough，干扰素-α2B+利巴韦林)；PEG化干扰素α(Reddy，K.R.等人“Efficacy and Safety of Pegylated(40-kd)Interferon α -2a Compared with Interferon α -2a inNoncirrhotic Patients with Chronic Hepatitis C”(Hepatology，33，pp.433-438(2001)；共有干扰素
Figure A200780023526D00446
(Kao，J.H.，等人，“Efficacy of Consensus interferon in the Treatment ofChronic Hepatitis”J.Gastroenterol.Hepatol.15，pp.1418-1423(2000)；淋巴母细胞或“天然”干扰素；干扰素τ(Clayette，P.等人，“IFN-tau，A New interferon Type I with Antiretroviralactivity”Pathol.Biol.(Paris)47，pp.553-559(1999)；白介素-2(Davis，G.L.等人，“Future Options for the Managementof Hepatitis C.”Seminars in Liver Disease，19，pp.103-112(1999)；白介素-6(Davis等人“Future Options for the Managementof Hepatitis C.”Seminars in Liver Disease 19，pp.103-112(1999)；白介素-12(Davis，G.L.等人，“Future Options for the Managementof Hepatitis C.”Seminars in Liver Disease，19，pp.103-112(1999)；以及增强1型辅助T细胞应答发展的化合物(Davis等人，“Future Options for the Management of Hepatitis C.”Seminarsin Liver Disease，19，pp.103-112(1999))。还包括刺激细胞中干扰素合成的化合物(Tazulakhova，E.B.等人，“RussianExperience in Screening，analysis，and Clinical Application ofNovel interferon Inducers”J.Interferon Cytokine Res.，21 pp.65-73)包括但不限于，单独或与妥布拉霉素联合的双链RNA，和咪喹莫特(Imiquimod)(3M Pharmaceuticals；Sauder，D.N.“Immunomodulatory and Pharmacologic Properties of Imiquimod＂J.Am.Acad.Dermatol.，43pp.S6-11(2000)。此外，可用本文所述方法就适宜性测试已知蛋白酶抑制剂(例如，HCV蛋白酶抑制剂)。
各种试剂可配制成分开的剂量形式。可选择地，为降低向患者施用的剂量形式的数量，各试剂可以以任意组合共同配制。例如，VX-950可配制成一个剂量形式，其他试剂可一起配制或配制成另一剂量形式。VX-950可在，例如，给予其他试剂之前、之后或期间给药。
根据本发明的方法还可包括施用细胞色素P450单加氧酶(CYP)抑制剂的步骤。CYP抑制剂可用于提高受CYP抑制的化合物(例如，VX-950)的肝脏浓度和/或血液水平。
改进药物的药物动力学的益处(例如，通过施用CYP抑制剂)是本领域普遍接受的。通过施用CYP抑制剂，本发明使蛋白酶抑制剂，VX-950的代谢降低。由此改进了蛋白酶抑制剂的药物动力学。改进药物的药物动力学的益处是本领域普遍接受的。这样的改进可导致蛋白酶抑制剂的血液水平提高。对于HCV疗法更重要的是，该改进可导致蛋白酶抑制剂在肝脏中的浓度提高。
在一种本发明的方法中，与在CYP抑制剂缺失的情况下蛋白酶抑制剂的血液水平相比，所施用的CYP抑制剂的量足以提高VX-950的血液水平。有利的是，在一种本发明的方法中，甚至由此可以使用更低剂量的蛋白酶抑制剂(相对于单独施用蛋白酶抑制剂)。
因此，本发明的另一实施方案提供一种在接受VX-950的患者中的提高VX-950血液水平或肝脏浓度的方法，包括向患者施用治疗有效量的VX-950和细胞色素P450单加氧酶抑制剂。
除治疗丙肝感染患者外，本发明的方法还可用于预防患者感染丙肝，例如，可能经受输血的患者。因此，本发明的一个实施方案提供了一种预防丙肝病毒感染患者的方法(例如，预防性治疗)，包括向患者施用a)根据本发明的VX-950制剂或任何组合物；以及任选地，b)细胞色素P450单加氧酶抑制剂。
如技术人员所将意识到的，如果本发明的方法被用于对患者进行预防性治疗，且该患者感染有丙肝病毒，则之后该方法可治疗该感染。因此，本发明的一个实施方案提供根据本发明的VX-950或任何组合物以及任选地细胞色素P450单加氧酶抑制剂，其中抑制剂在该组合中是治疗有效量的，以治疗或预防患者中的丙肝感染。
如果本发明的实施方案涉及CYP抑制剂，则在本发明的方法中可使用任何能够改进VX-950药物动力学的CYP抑制剂。这些CYP抑制剂包括但不限于，利托纳韦(ritonavir)(国际申请WO 94/14436)、酮康唑(ketoconazole)、醋竹桃霉素(troleandomycin)、4-甲基吡唑(4-methyl pyrazole)、环孢菌素(cyclosporin)、氯美噻唑(clomethiazole)、西咪替丁(cimetidine)、伊曲康唑(itraconazole)、氟康唑(fluconazole)、咪康唑(miconazole)、氟伏沙明(fluvoxamine)、氟西汀(fluoxetine)、奈法唑酮(nefazodone)、舍曲林(sertraline)、茚地纳韦(indinavir)、奈芬纳韦(nelfinavir)、氨普纳韦(amprenavir)、呋山那韦(fosamprenavir)、沙喹那韦(saquinavir)、洛匹那韦(lopinavir)、地拉韦啶(delavirdine)、红霉素(erythromycin)、VX-944和VX-497。优选的CYP抑制剂包括利托纳韦、酮康唑、醋竹桃霉素、4-甲基吡唑、环孢菌素和氯美噻唑。对于优选的利托纳韦剂量形式，参见美国专利No.6,037,157，以及其中所引述的文件：美国专利No.5,484,801、美国申请NO.08/402,690和国际申请WO 95/07696和WO 95/09614)。
VX-944的结构如下：
Figure A200780023526D00461
VX-497是一种IMPDH抑制剂。VX-497、PEG化干扰素-α(IFN-α)和利巴韦林的联合目前正在临床开发中用于治疗HCV(W.Markland等人，(2000)Antimicrobial & Antiviral Chemotherapy，44，p.859；美国专利No.6,541,496)。
VX-497的结构如下：
Figure A200780023526D00471
VX-497
测定化合物抑制细胞色素P450单加氧酶活性的方法是已知的(参见美国专利No.6,037,157 and Yun，等人(1993)Drug Metabolism& Disposition，vol.21，pp.403-407)。
本发明中所使用的CYP抑制剂可以是仅一种同工酶或超过一种同工酶的抑制剂。如果该CYP抑制剂抑制超过一种同工酶，则该抑制剂可以对一种同工酶的抑制比对另一种同工酶的抑制更有选择性。任何这样的CYP抑制剂均可用于本发明的方法。
在本发明的方法中，该CYP抑制剂可与根据本发明的VX-950制剂或任何组合物以相同剂量形式或分开的剂量形式共同施用。
如果组合中的CYP抑制剂与其他成分以分开的剂量形式施用，则各抑制剂可以大概同时施用。可选择地，CYP抑制剂可以在组合施用附近的任何时间施用。也即，CYP抑制剂可在该组合中各成分之前、同时或之后施用。施用的时间段应当是使得CYP抑制剂影响组合中的成分(优选为VX-950)的代谢。例如，如果VX-950首先施用，则CYP抑制剂应当在VX-950被充分代谢和/或排出(例如，在VX-950的半衰期内)之前施用。
核酸和蛋白质分析
本文所述信号组基因(或其编码的多肽)可用于诊断HCV，和/或预测携带HCV的受试者的治疗结果。此外，该信号中一个或多个(或全部)基因(或其所编码的多肽)的水平可用于选择治疗方案，选择给定治疗的剂量，和/或选择治疗方案的持续时间。例如，两个或多个时间点(例如，在治疗之前或治疗开始后的1、2、3、4或5天内以及其他时间点，例如，第一时间点之后至少1、2、3、4、5或更多天或开始治疗后7、8、9、10、11、12、13、14或更多天)的ISG水平可用于预测受试者对给定疗法(例如，VX-950)的应答。作为另一个例子，多个基因(例如，ISG)的表达模式或水平能够与给定治疗方案或结果预测相关联。
技术人员可以获得许多探测基因(例如，本文所述信号组中一个或多个基因的核酸和/或其编码蛋白)(例如，ISG)表达以及探测表达水平的方法。这些方法包括基于杂交的核酸探测方法(例如，PCR或RNA印迹)和基于抗体的蛋白质探测方法(例如，蛋白质印迹、放射免疫检测法(RIA)或ELISA)。
可利用本领域已知的核酸或杂交或扩增技术来确定信号组基因的表达水平(例如，利用PCR或RNA印迹)。样品(例如，取自患有丙肝的受试者)中的表达水平可与参照或对照中(例如，健康受试者中的水平)的水平进行定量或定性比较。
阵列对于表征样品，例如，来自受试者(例如，携带丙肝的受试者)的样品，是尤其有用的分子工具。例如，带有多种基因(或多种蛋白质)的捕获探针(包括本文所述信号组的基因的探针)的阵列可用在本文所述方法中。本文所述信号组核酸和/或编码的蛋白的改变的表达可用于评估样品，例如，来自受试者的样品，从而，例如，预测该受试者对治疗(例如，用VX-950治疗)的应答。
阵列在基底上可以有许多地址，例如，可定位位点。特征化阵列可设定成许多版本，以下描述了其非限制性例子。基底可以是不透明的、半透明的或透明的。地址可以以一个维度分布在基底上，例如线性阵列；可以以两个维度分布，例如，平面阵列；或以三维度分布，例如，三维阵列。固体基底可以是任何便利的形状或形式，例如，方形、矩形、卵形或圆形。
阵列可通过许多方法制作，例如，照相平版印刷法(参见，例如，美国专利No.5,143,854；5,510,270；和5,527,681)、机械法(例如，美国专利No.5,384,261所述的导向流法(directed-flowmethods))、基于针的方法(pin based methods)(例如，如美国专利No.5,288,514所述)和基于珠(bead based)的技术(例如，如PCT US/93/04145中所述)。
捕获探针可以是单链核酸、双链核酸(例如，其在杂交前或杂交过程中变性)或带有单链区域和双链区域的核酸。优选地，捕获探针是单链的。捕获探针可根据多种标准进行选择，且优选通过带有最优化参数的计算机程序设计。可选择捕获探针以与基因的序列富集(例如，非均聚化的)区杂交。捕获探针的Tm可通过谨慎选择互补区域和长度进行优化。理想的是，阵列上所有捕获探针的Tm是相似的，例如，在彼此的20、10、5、3或2℃范围内。
分离的核酸优选为可通过常规方法分离的mRNA，例如，包括DNase处理以除去基因组DNA和与偶联于固体基底上的oligo-dT杂交(例如，如Current Protocols in Molecular Biology，John Wiley & Sons，N.Y所述)。洗涤基底，洗提mRNA。
分离的mRNA可，例如，通过rtPCR(例如，如美国专利No.4,683,202所述)逆转录和任选地进行扩增。核酸可以是，例如，PCR扩增产物(美国专利No.4,683,196和4,683,202)；滚环扩增产物(“RCA，”美国专利No.5,714,320)，等温RNA扩增或NASBA产物(美国专利No.5,130,238；5,409,818；和5,554,517)，以及链置换扩增产物(美国专利No.5,455,166)。扩增过程中可对核酸进行标记，例如，通过掺入标记的核苷酸。优选的标记例子包括荧光标记，例如，红色荧光染料Cy5(Amersham)或绿色荧光染料Cy3(Amersham)，和化学发光标记，例如，如美国专利No.4,277,437所述。可选择地，核酸可用生物素标记，且在杂交后用标记的链霉抗生物素蛋白检测，例如，链霉抗生物素蛋白-藻红蛋白(Molecular Probes)。
标记的核酸可与阵列接触。此外，对照核酸或参照核酸可与相同阵列接触。对照核酸或参照核酸可用不同于样品核酸的标记进行标记，例如，具有不同发射最大值的标记。标记的核酸可在杂交条件下与阵列接触。可以洗涤阵列，然后对其成像以探测阵列上各个地址的荧光。对照和样品核酸中的表达水平可彼此或与参照值进行比较。
由信号组基因编码的多肽的表达水平可利用多肽特异性抗体进行确定(例如，利用蛋白质印迹或ELISA)。样品(例如，来自携带丙肝的受试者的样品)中的多肽水平可与参照或对照中的水平(例如，健康受试者中的水平)进行定量或者定性比较。
此外，可以利用带有各多肽的抗体捕获探针的多肽阵列快速平行地测定多个蛋白质(比如本文所提供的信号组的多个基因转录物)的表达水平。多肽特异性抗体可通过本领域广泛已知的方法产生。本文所提供的基因转录物的多肽水平(例如，ISG)可在来自受试者的生物学样品(例如，血液、血清或血浆)中测定。
已经开发出了低密度(96孔板)蛋白质阵列，其中蛋白质被点到硝酸纤维素膜上(Ge(2000)Nucleic Acids Res.28，e3，I-VII)。通过将蛋白质点到聚偏氟乙烯(PVDF)形成了用于抗体筛选的高密度蛋白质阵列(222×222mm内100,000个样品)(Lueking等人(1999)Anal.Biochem.270：103-111)。亦参见，例如，Mendoza等人(1999).Biotechniques 27：778-788；MacBeath and Schreiber(2000)Science289：1760-1763；和De Wildt等人(2000)Nature Biotech.18：989-994。这些本领域已知方法以及其他方法可用于产生探测样品中多肽(例如，由信号组基因转录物编码的多肽)丰度的抗体阵列。为了随后利用偶联于荧光标记的链霉抗生物素蛋白进行探测，样品可进行标记，例如，通过生物素化标记。然后可扫描阵列以测定各地址的结合。可将样品中的结合量与对照或参照中的结合量进行比较。
本发明的核酸和多肽阵列可用于广泛的应用。例如，这些阵列可用于分析来自受试者的样品(例如，外周血或来自肝脏活组织检查的组织)。将样品与以前获得的数据，例如，已知临床样本、其他患者样品、健康(非感染)对照或获自一群受试者的数据，进行比较。这些阵列还可用于表征细胞培养物样品，例如，确定参数改变后的细胞状态，例如，向患者施用抗-HCV疗法，例如，VX-950。
表达数据可存储于数据库中，例如，比如SQL数据库这样的关系数据库(例如，Oracle或Sybase数据库环境)。数据库可以带有多个列表。例如，原始表达数据可存储于一个表中，其中各栏对应于一个被检测基因(例如，信号的基因转录物)，例如，一个地址或一个阵列以及各行可对应于一个样品。一张单独的表可存储鉴定人和样品信息，例如，所使用阵列的批号、日期以及其他质量控制信息。
如Golub等人((1999)Science 286：531)中所述，从阵列上的基因表达分析获得的表达图可用于比较处于多种状态的样品和/或细胞。在一个实施方案中，评估本文所提供的基因转录物的表达(例如，mRNA表达或蛋白质表达)信息，例如，通过比较参照值，例如，来自健康受试者的对照值。参照值还可获自统计学分析，例如，以提供一群受试者的参照值，例如，年龄和性别匹配受试者，例如，正常受试者和带有HCV的受试者，例如，特定HCV基因型或经历过特定HCV疗法的受试者。与特定参照(例如，与风险相关群体的参照)或正常群体的统计学相似性可用于提供对受试者(例如，已诊断为携带HCV的受试者)的测评(例如，预测治疗结果)。
适于治疗的受试者还可就信号组基因转录物的表达和/或活性进行评估。如果特定基因转录物的表达和/或活性相对于参照，例如，参照值(例如，与正常相关的参照值)有所提高，则可将受试者鉴定为适于治疗(例如，给予VX-950)。
可就本文所述基因的表达和/或活性对正在施用本文所述试剂(例如，VX-950)或其他治疗的受试者如所述进行评估。可在多个时间评估受试者，例如，在治疗过程中的多个时间，例如，在治疗性治疗方案过程中，和/或在开始该方案之前。对受试者的治疗可根据该受试者如何应答该疗法作出改变。例如，基因表达或活性的改变(例如，信号的标准化)可表示应答性。
由某一试剂介导的特定效应可能显示统计学显著(例如，P值<0.05或0.02)差异(例如，相对于未治疗受试者、对照受试者、或其他参照)。统计学显著性可通过任何本领域已知方法确定。示例性统计学检验包括：学生T-检验、Mann Whitney U非参数检验和Wilcoxon非参数统计学检验。一些统计学显著相关性具有小于0.05或0.02的P值。
评估遗传材料的方法
有多种评估遗传材料以提供遗传信息的方法。这些方法可用于评估包括信号组基因的基因座。这些方法可用于评估一个或更多个核苷酸，例如，基因的编码或非编码区域，例如，在调控区域中(例如，启动子、编码非翻译区或内含子的区域等)。
可利用生物物理技术(例如，杂交、电泳等等)、测序、基于酶的技术及其组合分析核酸样品。例如，样品核酸与核酸微阵列的杂交可用于评估mRNA群体中的序列和评估遗传多态性。其他基于杂交的技术包括序列特异性引物结合(例如，PCR或LCR)；DNA(例如基因组DNA)的Southern分析；RNA(例如，mRNA)的Northern分析；基于荧光探针的技术(参见，例如，Beaudet等人(2001)Genome Res.11(4)：600-608)；和等位基因特异性扩增。酶促技术包括限制性酶消化；测序；和单碱基延伸(SBE)。这些以及其他技术是本领域技术人员所熟知的。
电泳技术包括毛细管电泳和单链构象多态性(SSCP)检测(参见，例如，Myers等人(1985)Nature 313：495-8和Ganguly(2002)HumMutat.19(4)：334-42)。其他生物物理学方法包括变性高压液相色谱(DHPLC)。
在一个实施方案中，可利用依赖于选择性PCR扩增的等位基因特异性扩增技术获得遗传信息。用作特异性扩增引物的寡核苷酸可以在该分子的中央(以便扩增依赖于差异杂交)(Gibbs等人(1989)Nucl.Acids Res.17：2437-2448)或者一个引物的3’最末端携带目的突变，其中在适宜条件下错配能够防止或减少聚合酶延伸(Prossner(1993)Tibtech 11：238)。此外，还有可能在突变区域中引入限制性位点以产生基于切割的检测(Gasparini等人(1992)Mol.Cell Probes 6：1)。在另一实施方案中，可利用用于扩增的Taq连接酶进行扩增(Ba rany(1991)Proc.Natl.Acad.Sci USA 88：189)。在这样的情况下，只有在5’序列的3’末端存在完美匹配才会发生连接，从而使得有可能通过寻找扩增的出现和缺失来探测特定位点处已知突变的存在。
探测序列的酶仍方法包括基于扩增的方法，比如聚合酶链式反应(PCR；Saiki，等人(1985)Science 230：1350-1354)和连接酶链式反应(LCR；Wu.等人(1989)Genomics 4：560-569；Barringer等人(1990)，Gene 1989：117-122；F.Barany(1991)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 1988：189-193)；基于转录的方法借助RNA聚合酶利用RNA合成来扩增核酸(美国专利No.6,066,457；6,132,997；和5,716,785；Sarkar等人，(1989)Science 244：331-34；Stofler等人，(1988)Science 239：491)；NASBA(美国专利No.5,130,238；5,409,818；和5,554,517)；滚环扩增(RCA；美国专利No.5,854,033和6,143,495)和链置换扩增(SDA；美国专利No.5,455,166和5,624,825)。扩增方法可与其他技术联合使用。
其他酶促技术包括利用聚合酶(例如，DNA聚合酶及其变体)测序，比如单碱基延伸技术。参见，例如，美国专利No.6,294,336；6,013,431；和5,952,174。
基于荧光的技术也可用于探测核酸多态性。例如，不同的终止子ddNTP可用不同的荧光染料标记。引物可退火在多态性附近或与之紧相邻，多态性位点的核苷酸可通过掺入的荧光染料类型(例如，“颜色”)进行探测。
与微阵列的杂交也可用于探测多态性，包括SNP。例如，一组不同的寡核苷酸，其在寡核苷酸的不同位置带有多态性核苷酸，可定位在核酸阵列上。杂交程度作为位置与特异于其他等位基因的寡核苷酸的杂交的函数，可用于确定是否存在特定的多态性。参见，例如，美国专利No.6,066,454。
在一种实施中，杂交探针可包括一个或多个其他错配以使得复合物形成不稳定和使得检测方法更加敏感。该错配可直接相邻于所考察的位置，或者在所考察位置的10、7、5、4、3或2个核苷酸范围内。还可选择具有特定Tm的杂交探针，例如，45-60℃之间、55-65℃之间或60-75℃之间。在一个多重检测中，Tm可选择在彼此的5、3或2℃之内。
还有可能对特定基因座的核酸直接测序(例如，基因转录物基因座)，例如，通过扩增和测序，或扩增、克隆和测序。可以使用高通量自动(例如，基于毛细管或微芯片的)测序装置。在另一个实施方案中，分析目的蛋白质的序列从而推断其遗传序列。分析蛋白质序列的方法包括蛋白质测序、质谱法、序列/表位特异性免疫球蛋白和蛋白酶消化。
试剂盒和试剂
本文所述转录信号的一个或多个基因转录物可用作试剂盒的组分或作为试剂，例如，诊断试剂盒或诊断试剂。例如，对应于一个或多个本文所述基因(或本文所述一个或多个信号组)的核酸(或其互补物)(例如，寡核苷酸，例如，探针)可以是核酸阵列的成员，样品(例如，来自受试者的样品，例如，待评估HCV感染的受试者)可与之杂交从而探测基因表达水平。例如，本文所述的信号组可存在于阵列上从用于TAQMAN
Figure A200780023526D0042112445QIETU
基因表达检测(Applied Biosystems)(例如，acustom TAQMAN
Figure A200780023526D0042112445QIETU
 assay)，例如，用于384-孔板形式，例如，利用标准程序。对受试者样品(例如，外周血)的诊断评估可以，例如，在医生办公室、医院实验室或合同实验室完成。
核酸可含有全长基因转录物(或其互补物)、或允许其在所选择的杂交条件下与样品中的核酸互补物(或核酸)特异性结合的转录物片段(或其互补物)(例如，核苷酸，例如，探针)。然后可将水平与对照或参照值比较。对照或参照值可以是试剂盒的一部分，或者可选择地，试剂盒可包含其上定位有参照信息的互联网地址。可选择地，对应于本文所述一个或多个基因的核酸(或其互补物)可作为能够用于探测本文所述基因转录物存在及其水平的试剂(例如，诊断试剂)提供。例如，核酸(或其互补物)可用可探测标记进行标记并与来自样品的核酸杂交。然后杂交水平可与参照值比较。参照值可与试剂一起提供，或者可选择地，该试剂可包含其上定位参照信息的国际互联网地址。
同样地，对应于本文所述基因的多肽可用作试剂或试剂盒的组分。多肽可以是全长多肽或其片段，所述片段允许其与特异于该片段所来源的蛋白质的抗体或配体(例如，受体配体或结合部分或其片段)特异性结合或允许对该蛋白质的其他特异性鉴定。在另一实施方案中，特异于由基因转录物编码的一个或多个多肽的抗体(包括完整和/或全长免疫球蛋白类型IgA、IgG(例如，IgG1、IgG2、IgG3、IgG4)、IgE、IgD、IgM(及其亚型)和抗体片段，例如，单链抗体、Fab片段、F(ab′)2片段、Fd片段、Fv片段、和dAb片段)可用作检测多肽的试剂或试剂盒的组分。例如，样品可以在允许抗体与其抗原结合的条件下与抗体接触，然后可探测结合的存在和/或其量(例如，通过ELISA)。任何一种试剂盒均可任选地包括其使用说明书(例如，如何使用该试剂盒预测治疗结果或选择治疗方案，等等)或者可以包含其中提供说明书的国际互联网地址链接。这些试剂也可以与其使用说明书(例如，如何使用这些试剂预测治疗结果或选择治疗方案，等等)或者其中提供说明书的国际互联网地址链接一起提供。
作为一个例子，本文所述多个基因(例如，信号组)在来自受试者的样品中的表达模式可与来自参照(例如，特定疗法(例如，给予VX-950)的应答增强者或非应答增强者或非感染受试者)的相同基因的表达模式进行比较。从该比较，可以预测，例如，受试者样品是否与应答增强者具有相同或相似的基因转录物表达形式；可以预测该受试者也将对给定疗法作出良好应答。表达模式是否相同或者相似可以由本领域技术人员根据本领域知识进行确定，且能够任选地包括统计学方法。
试剂盒和试剂可用于，例如，诊断HCV、预测携带HCV受试者的治疗结果(例如，如果该受试者被给予特定疗法)、选择治疗方案(例如，单一疗法或者联合疗法)、选择给定治疗的剂量和/或选择治疗方案的持续时间。
其他用途
在一种方法中，向第三方，例如，医院、诊所、政府实体、偿还方或保险公司(例如，人寿保险公司)提供(例如，交流，例如，电子交流)关于受试者基因表达水平的信息，例如，评估本文所述信号组(例如，HCV感染信号组)的结果。例如，医疗程序的选择，医疗程序的付费，偿还方作出的付费，或者服务或保险的费用，可以是这些信息的函数。例如，第三方接收这些信息，至少部分地根据这些信息作出决定，以及任选地交流这些信息或者根据该信息对程序、付费、付费水平、保险项目等作出选择。
在一个实施方案中，将保险(例如，人寿或医疗保险)的保险费用评估为关于一个或多个基因(例如，本文所述的信号组，例如，HCV感染信号组)表达水平的信息的函数。例如，如果本文所述信号组的基因在被保险候选人(或者寻求保险项目的候选人)与参照值(例如，非HCV-感染者)之间差异表达，则可以提高保险费用(例如，提高一定百分比)。作为另一个例子，如果在用病毒蛋白酶抑制剂(例如，VX-950)治疗后，HCV-感染的被保险候选人或寻求保险项目的HCV-感染候选人中的ISG水平保持不变(如本文所述)，则可以降低保险费用。还可以根据基因表达水平，例如，对本文所述信号组的评估结果(例如，HCV感染的信号组)，决定保险费用比例。例如，为分散风险可以将保险费用评估为，例如，基因表达水平(例如，对本文所述信号组(例如，HCV感染的信号组)的评估结果)的函数。在另一个例子中，将保险费用评估为从应答增强者或非应答增强者受试者获得的保险精算数据的函数。
可将关于基因表达水平的信息，例如，对本文所述信号组(例如，HCV感染的信号组)的评估结果用于，例如，人寿保险程序中。该信息可以并入关于该受试者的概图。该概图中的其他信息包括，例如，出生日期、性别、婚姻状态、银行信息、信用信息、子女等等。作为关于基因表达水平，例如，对本文所述信号组(例如，HCV感染的信号组)的评估结果的信息，以及概图中一个或多个其他款项的信息的函数，可以推荐一项保险政策。保险费用和风险评估也可以评估为信号组信息的函数。在一种实施中，基于是应答增强者或非应答增强者进行打分。
在一个实施方案中，通过确定是否批准为支付向受试者提供的服务或治疗而转移基金(或作出本文所提到的其他决定)的职能，分析关于基因表达水平的信息，例如，对本文所述信号组(例如，HCV感染的信号组)的评估结果。例如，对本文所述信号组的分析结果可能指示该受试者为非应答增强者，这暗示了需要更长的治疗过程，由此得到一个表示或导致批准为向受试者提供的服务或治疗(例如，更长持续时间的抗-HCV疗法(例如，VX-950疗法))支付费用的结果。例如，一个实体，例如，医院、提供护理者、政府实体或保险公司或者其他支付或者偿还医疗费用的实体，可利用本文所述方法的结果来决定，一个团体，例如不是受试者患者的团体，是否将为向该患者提供的服务(例如，特定单一疗法或联合疗法，和/或特定持续时间的疗法)或治疗付费。例如，第一实体，例如，保险公司，可利用本文所述方法的结果来决定是否向患者或代表患者提供经济支付，例如是否向第三方，例如，货物或服务的卖主、医院、医师或其他护理提供者，偿还向患者提供的服务或治疗。例如，第一实体，例如，保险公司，可利用本文所述方法的结果来决定是否继续、不继续招募一个个体进入保险计划或方案，例如，健康保险或者人寿保险计划或方案。
实施例
进行部分试验以鉴定与临床样品中慢性HCV感染有关的最小组基因转录物，建立可能包括基因的外周血中的基线基因表达数据组(例如，信号组)以监控和关联治疗结果，和确定VX-950的抗-病毒活性是否导致与血浆中病毒清除一致的外周血细胞中基因表达的变化。
来自健康和HCV受试者的基线外周血样品的比较鉴定了与HCV感染相关的坚定的统计学显著的258个基因的组(信号组)(5％假发现率)。HCV感染患者中一部分表达变化改变相当大的量(2-倍至5-倍)，并反映出对以前已经显示与宿主抗病毒应答相关的基因的调控。在给予VX-95014天后，这些基因的表达倾向于向在健康受试者中观察到的水平正常化，这表示VX-950使该信号组正常化，并导致HCV血浆病毒载量的中值下降4.4-log(例如，在给予750mg VX-950的受试者中)。VX-950给药期间，干扰素敏感基因(ISG)在外周血中持续不变的水平与抗病毒应答的提高有关。
不限于任何理论，似乎VX-950对NS3/4A的抑制可恢复IFN信号、阻断肝细胞中的病毒复制、以及阻断TRIF/CARDIF的切割，由此恢复激活肝细胞中包括IFNβ的产生在内的内在抗病毒防御的IRF3&RIG-1信号和ISG转录。此外，据认为，关于HCV RNA的血浆清除，B细胞、单核细胞和树突细胞可摄入并降解HCV颗粒，而且降解释放出激活外周血细胞中的基因表达的病毒蛋白质和dsRNA。血浆HCV RNA的清除和病毒颗粒的消除能导致基因表达信号的正常化。相反，在存在2-3log血浆HCV RNA下，基因表达持续(例如，和未出现正常化)。最后，似乎ISG在清除血浆HCV RNA受试者中的持续表达可以反映出内在抗病毒防御的恢复和干扰素的分泌。ISG的这一持续表达可能是对于清除剩余HCV感染肝细胞至关重要的有效免疫应答再次出现的信号。因此，可以对ISG和其他与获得性免疫有关的基因的表达进行监控以建立与治疗结果的潜在相关性。
实施例1：材料和方法
本文所给出的研究包括各有六名健康受试者的四组，施用安慰剂、450q8h或750q8h或1250mg q12h VX-950五天；以及四组携带HCV的受试者，施用安慰剂(六名受试者)、450(十名受试者)q8h或750VX-950(八名受试者)q8h或1250mg(十名受试者)q12h十四天。
RNA分离：在给药前以及第五天从健康受试者、以及在给药前和第七天、第十四天和后续时间从HCV受试者收集外周全血(2.5ml)。根据标准利用PAXGENE BLOOD RNATM试管和方法(Qiagen)分离总RNA。用GLOBINCLEARTM Human Globin mRNA Removal Kit(Ambion)减少球蛋白转录物。
转录分析：在球蛋白减少后利用Affymetrix U133v2.0基因阵列进行转录分析。RNA用标准方法制得并与Affymetrix Human GenomeU133 plus 2.0阵列杂交。
数据分析：用Bioconductor(一种用于分析和理解基因组数据的软件(Bioconductor.org)，主要以R程序语言为基础)处理数据。利用Bioconductor中的GCRMA包预处理数据，在用RMA(robustmulti-array)进行标准化中，它可以利用探针的GC含量在探针水平标准化。
利用SAM算法(Significance Analysis of Microarrays)鉴定统计学显著差异表达基因，假发现率为5％。
聚类：然后利用Bioconductor“heatmap”功能将统计学显著差异表达的基因进行基因和受试者的层次(合并)聚类，以鉴定出能够将两个组区分开的最小组。
实施例2：HCV感染受试者的人口统计学
对慢性HCV感染携带受试者的研究包括六名接受安慰剂的受试者，十名以450mg q8h给予VX-950的受试者，八名以750mg q8h给予VX-950的受试者，和十名以1250mg q12h给予VX-950的受试者。组间的受试者人口统计学是相当的，除了在750mg剂量组中雌性更多些。接受VX-950的28名受试者中仅有五名未曾接受在先的HCV疗法。受试者人口统计学示于表1。
表1：受试者人口统计学：
 
安慰剂(n＝6) 450mg q8h(n＝10) 750mg q8h(n＝8) 1250mg q12h(n＝10)
雄性/雌性 3/3 8/2 3/5 8/2
中值年龄(岁) 53 47 52 44
中值体重(kg) 77.2 78.5 75.0 70.0
治疗-首次用于实验 2 1 1 3
中值HCV RNA(log10)* 6.38 6.45 6.13 6.48
 
平均HCV RNA(log10)* 6.28 6.54 6.18 6.46
*：HCV RNA水平利用COBAS AmpliPrep/COBAS TAQMANTM HCV Test(Roche Molecular Diagnostics)测定。
实施例3：VX-950治疗降低HCV病毒载量
在实施例2所述各组中检查HCV感染受试者中的HCV病毒载量。如附图1所示，安慰剂组受试者在病毒载量(空心圆)上没有显著变化，而所有VX-950给药受试者在病毒载量上有>2-log的初始下降。所有给药组在前2-3天显示RNA水平急剧下降。初始急剧下降3天后，在750mg给药组中观察到较为缓慢的RNA下降(菱形)，但中值HCVRNA在第14天末仍然在下降。在该检测中，对于450mg(方形)和1250mg(三角形)给药组，RNA水平或多或少保持稳定且甚至有再次升高的趋势。
实施例4：HCV感染的信号组
层次聚类分析揭示了与慢性HCV感染相关的信号组。在健康和HCV感染受试者中差异表达的基因在给药前时间点的比较揭示HCV感染的信号组。该信号组由258个与慢性HCV感染有关的基因组成(FDR<5％)。在基线水平鉴定了基线该258信号组，也即在开始VX-950给药之前。此外，如实施例5所述，在给予VX-950时，HCV感染患者的表达水平朝着健康水平转变。
258基因的完整列表，包括Affymetrix探针组ID、基因代号、基因描述、GO(基因本体论)生物学过程、GL分子功能和GL细胞成分在内，提供于表2。
表2：HCV信号组的基因
 
Affymetrix探针组ID   基因代号 基因描述 GO生物学过程    GO分子功能 GO细胞成分    
1557961_s_at --- --- --- --- ---
227353_at --- --- --- --- ---
228412_at --- 智人(人类)胎儿脑的全长Cdna克隆Cs0Df004Yg03   ---    --- ---
228549_at --- --- --- --- ---
228758_at --- 假定的Loc389185 --- --- ---
232253_at --- 由Ak128882支持的假定基因 --- --- ---
238768_at --- 假定的Loc388969 --- --- ---
204567_s_at ABCG1 Atp-结合表达盒，亚家族G(White)，成员1 脂质运输///胆固醇代谢///激素刺激物的探测///对有机物的应答///胆固醇动态平衡///运输///脂质运输///运输  核苷酸结合///Atp结合///L-色氨酸转运蛋白活性///嘌呤核苷酸转运蛋白活性///透酶活性///Atp酶活性///Atp酶活性，与物质的跨膜运动偶联///蛋白质二聚化活性///Atp结合///核苷-三磷酸酯酶活性///Atp酶活性，与物质的跨膜运动偶联///Atp酶活性，与物质的跨膜运动偶联     膜级分///内质网///高尔基体叠层///膜///膜组成部分///质膜组成部分
213017_at ABHD3 含自水解酶结构域3            --- 催化活性///水解酶活性              ---
202323_s_at ACBD3 含酰基辅酶A结合结构域3 类固醇生物合成///细胞内蛋白质运输///脂质生物合成     酰基辅酶A结合///蛋白质载体活性 线粒体///高尔基体叠层///膜
 
Affymetrix探针组ID   基因代号     基因描述 GO生物学过程     GO分子功能 GO细胞成分      
201786_s_at ADAR 腺苷脱氨酶，Rna特异性 Mrna加工///Rna编辑///抗微生物体液应答(见于脊椎动物)///碱基转换或取代编辑///Rna加工       Dna结合///双链Rna结合///双链Rna腺苷脱氨酶活性///水解酶活性///金属离子结合///双链Rna腺苷脱氨酶活性///Rna结合///双链Rna腺苷脱氨酶活性///腺苷脱氨酶活性///锌离子结合///双链Rna腺苷脱氨酶活性              细胞核///胞质///细胞内///细胞核
239171_at ADD3 内收蛋白3(γ) --- 细胞骨架的结构组成///钙调蛋白结合               细胞骨架///膜///膜   
202912_at ADM 肾上腺髓质素 Camp生物合成///孕酮生物合成///信号转导///细胞-细胞信号///怀孕///排泄///循环///受伤应答     激素活性///受体结合 胞外空间///可溶级分///细胞外区域
200849_s_at AHCYL1 S-腺苷高半胱氨酸水解酶样1    单碳化合物代谢   腺苷高半胱氨酸酶活性///水解酶活性               ---
225555_x_at AKIP Aurora激酶A相互作用蛋白1 对有丝分裂的负调控///对蛋白质水解的正调控       蛋白质结合 细胞核///细胞核
 
Affymetrix探针组ID  基因代号 基因描述 GO生物学过程 GO分子功能 GO细胞成分 
222715_s_at AP1GBP1 Ap1γ亚基结合蛋白质1 细胞内蛋白质运输///内吞作用///运输///蛋白质运输      钙离子结合 高尔基体叠层///膜///Ap-1接头复合物///胞质///高尔基体     
209870_s_at APBA2 淀粉样β(A4)前体蛋白质结合，家族A，成员2(X11样)  神经系统发育///蛋白质运输///运输   蛋白质结合///蛋白质结合///蛋白质结合 ---
228520_s_at APLP2 淀粉样β(A4)前体样蛋白质2 G-蛋白偶联受体蛋白信号途径 Dna结合///丝氨酸型内肽酶抑制剂活性///蛋白质结合///Dna结合///内肽酶抑制活性///结合 细胞核///膜组成部分///细胞核///膜组成部分    
221653_x_at APOL2 脱脂载脂蛋白L，2 脂质代谢///脂质运输///急性期反应///发育///胆固醇代谢///脂蛋白代谢///运输 受体结合///高密度脂蛋白结合///脂质结合///脂质结合 细胞外区域///细胞内
225707_at ARL6IP6 Adp-核糖基化样因子6相互作用蛋白6    --- --- ---
 
Affymetrix探针组ID  基因代号 基因描述 GO生物学过程 GO分子功能 GO细胞成分 
209824_s_at ARNTL 芳烃受体核转位蛋白样 转录调控，Dna-依赖性///信号转导///昼夜节律///转录///转录调控       转录因子活性///信号转导物活性///Dna结合///转录调控物活性///受体活性 细胞核
208836_at ATP1B3 Atp酶，Na+/K+运输，β3多肽 运输///钾离子运输///钠离子运输    钠：钾交换Atp酶活性///钾离子结合///钠离子结合///钠：钾交换Atp酶活性 钠：钾交换Atp酶复合物///膜///膜组成部分  
214149_s_at ATP6V0E Atp酶，H+运输，溶酶体9Kda，V)O亚基E 离子运输///偶联质子运输的Atp合成///质子运输///运输///质子运输  转运蛋白活性///水解酶活性///氢运输Atp合成酶活性，回转机制///氢转运Atp酶活性，回转机制///氢离子转运蛋白活性///氢运输Atp酶活性，回转机制 膜级分///质子转运二区室ATP酶复合体///膜组成部分
236307_at BACH2 Btb和Cnc同源物1，碱性亮氨酸拉链转录因子2        转录///转录调控，Dna-依赖性     Dna结合///蛋白质结合 细胞核
 
Affymetrix探针组ID   基因代号     基因描述 GO生物学过程 GO分子功能 GO细胞成分  
203140_at BCL6 B-Cell Cll/淋巴瘤6(锌指蛋白51)///B-CellCll/淋巴瘤6(锌指蛋白51) 从Rna聚合酶Ii启动子的负转录调控///转录///转录调控，Dna-依赖性///炎症应答///细胞增殖的正调控///转录调控，Dna-依赖性 转录因子活性///蛋白质结合///锌离子结合///金属离子结合///核酸结合///Dna结合///蛋白质结合       介体复合物///细胞核///细胞核
228617_at BIRC4BP Xiap相关因子-1       --- 锌离子结合 ---
243509_at BTG1 B-细胞转位基因1，抗增殖 精细胞发育///细胞增殖的负调控///细胞迁移///细胞生长的负调控///凋亡调控///酶活性的正调控///转录调控///内皮细胞分化的正调控///成肌细胞分化的正调控///血管生成的正调控                 转录辅因子活性///激酶结合///蛋白质结合///酶结合 细胞核///细胞核///细胞质
203944_x_at BTN2A1 嗜乳脂蛋白，亚家族2，成员A1 脂质代谢 --- 膜组成部分///质膜组成部分   
205298_s_at BTN2A2 嗜乳脂蛋白，亚家族2，成员A2         --- --- 膜组成部分  
201457_x_at BUB3 不受苯并咪唑抑制的Bub3芽殖3同源物(酵母)        有丝分裂///有丝分裂纺锤体检查点///细胞增殖///有丝分裂检查点   --- 动粒///细胞核  
 
Affymetrix探针组ID   基因代号 基因描述 GO生物学过程 GO分子功能 GO细胞成分 
222464_s_at C10orf119 染色体10开放阅读框119 --- --- ---
219471_at C13orf18 染色体13开放阅读框18 --- 蛋白质磷酸酯酶抑制剂活性             ---
222458_s_at C1orf108 染色体1开放阅读框108 --- --- ---
212003_at C1orf144 染色体1开放阅读框144 --- --- ---
217835_x_at C20orf24 染色体20开放阅读框24 --- --- ---
216032_s_at C20orf47 染色体20开放阅读框47 --- --- 膜组成部分  
223145_s_at C6orf166 染色体6开放阅读框166 --- --- ---
243271_at C7orf6 含Sterileα基序结构域9样          --- --- ---
207181_s_at CASP7 胱天蛋白酶7，凋亡相关半胱胺酸肽酶 蛋白质水解///凋亡程序///凋亡///凋亡   蛋白质结合///肽酶活性///半胱氨酸-型肽酶活性///胱天蛋白酶活性///半胱氨酸-型肽酶活性///水解酶活性         细胞质
视紫红质样受体活性///受体活性///蛋白质结合///C-C趋化因子受体活性///信号转导物活性///G-蛋白质偶联受体活性///趋化因子受体活性               质膜///质膜组成部分///膜组成部分///质膜   
 
Affymetrix探针组ID     基因代号     基因描述 GO生物学过程 GO分子功能 GO细胞成分     
205098_at CCR1 趋化因子(C-C基序)受体1 趋化性///炎症应答///细胞粘附///G-蛋白信号，与环核苷酸二级信是偶联的///胞质钙离子浓度升高///细胞-细胞信号///细胞因子和趋化因子介导的信号途径///信号转导///G蛋白偶联受体蛋白质信号途径///趋化性///免疫应答///细胞表面受体连接的信号转导///受伤应答          
203547_at CD4 Cd4抗原(P55)///Cd4抗原(P55) 免疫应答///细胞粘附///跨膜受体蛋白质酪氨酸激酶信号途径///T细胞分化///T细胞选择///白介素2生物合成的正调控///免疫应答///信号转导///细胞表面受体连接的信号转导///酶连接的受体蛋白质信号途径     跨膜受体活性///共同受体活性///MhcII类蛋白质结合///蛋白质结合///锌离子结合///受体活性///共同受体活性///受体活性 质膜///膜组成部分///T细胞受体复合物///质膜///膜
 
Affymetrix探针组ID       基因代号 基因描述 GO生物学过程 GO分子功能 GO细胞成分
209287_s_at CDC42EP3 Cdc42效应蛋白(Rho Gtp酶结合)3          细胞形状调控 --- 细胞骨架
212501_at CEBPB Ccaat/增强子结合蛋白质(C/Ebp)，β 转录///转录调控，Dna-依赖性///从Rna聚合酶II启动子开始的转录///急性期反应///炎症应答///免疫应答     转录因子活性///Dna结合///Dna结合 细胞核///细胞核
205212_s_at CENTB1 半人马蛋白，β1 细胞内信号级联反应///Gtp酶活性的调控///信号转导         磷脂酶C活性///Gtp酶激活剂活性///金属离子结合///锌离子结合 ---
205212_s_at CENTB1 半人巴蛋白，β1 细胞内信号级联反应///Gtp酶活性的调控///信号转导         磷脂酶C活性///Gtp酶激活剂活性///金属离子结合///锌离子结合 ---
234562_x_at CKLFSF8 趋化因子样因子超家族8 趋化性///感官知觉 细胞因子活性 胞外空间///膜///入膜组成部分        
206207_at CLC 夏雷晶体蛋白质///夏雷晶体蛋白质 磷脂代谢///发育///脂质分解代谢///抗微生物体液应答(见于脊椎动物)    溶血磷酯酶活性///丝氨酸酯酶活性///糖类结合//水解酶活性         ---
 
Affymetrix探针组ID   基因代号     基因描述 GO生物学过程 GO分子功能 GO细胞成分  
202160_at CREBBP Creb结合蛋白质(Rubinstein-Taybi综合征) 对组织缺氧的应答///转录调控，Dna-依赖性///蛋白质复合物组装///信号转导///动态平衡///转录///转录调控，Dna-依赖性///转录调控///信号转导///转录调控     转录因子活性///转录辅激活剂活性///组蛋白酰基转移酶活性///信号转导物活性///蛋白质结合///锌离子结合///转移酶活性///金属离子结合///蛋白质结合///转录辅因子活性///转录辅激活剂活性///蛋白质结合///转录辅激活剂活性 细胞核///胞质///细胞核
212180_at CRKL V-Crk肉瘤病毒Ct10致癌基因同源物(鸟类)样 蛋白质氨基酸磷酶代///细胞运动///细胞内信号级联反应///Jnk级联反应///Ras蛋白信号转导///细胞内信号级联反应         蛋白质-酪氨酸激酶活性///Sh3/Sh2接头活性///蛋白质结合///信号转导物活性 ---
214743_at CUTL1 Cut样1，Ccaat取代蛋白(果蝇) 从Rna聚合酶II启动子的负转录调控///转录///发育///转录调控，Dna-依赖性///发育///从Rna聚合酶II启动子的转录调控   转录因子活性///Rna聚合酶II转录因子活性///Dna结合 细胞核
 
Affymetrix探针组ID   基因代号     基因描述 GO生物学过程 GO分子功能 GO细胞成分  
214743_at CUTL1 Cut样1，Ccaat取代蛋白(果蝇) 从Rna聚合酶II启动子的负转录调控///转录///发育///转录调控，Dna-依赖性///发育///从Rna聚合酶II启动子的转录调控               转录因子活性///Rna聚合酶II转录因子活性///Dna结合 细胞核
209164_s_at CYB561 细胞色素B-561 电子运输///运输///前体代谢物和能量的产生 细胞色素-B5还原酶活性///铁离子结合///金属离子结合 质膜组成部分///膜组成部分 
221903_s_at CYLD 圆柱瘤病(Turban肿瘤综合征) 泛素依赖性蛋白质分解代谢///泛素循环///细胞周期///细胞周期进程的负调控///泛素依赖性蛋白质分解代谢             半胱氨酸-型内肽酶活性///泛素硫醇酯酶活性///泛素硫酶酯酶活性///肽酶活性///半胱氨酸-型肽酶活性///水解酶活性             细胞骨架
200794_x_at DAZAP2 Daz相关蛋白2           --- --- ---
209782_s_at DBP 白蛋白启动子的D位点(白蛋白D-Box)结合蛋白       转录///从Rna聚合酶II启动子的转录调控///节律过程///转录调控，Dna-依赖性 Dna结合///Rna聚合酶II转录因子活性 细胞核
 
Affymetrix探针组ID   基因代号     基因描述 GO生物学过程 GO分子功能 GO细胞成分  
224009_x_at DHRS9 脱氢酶/还原酶(Sdr家族)成员9 雄性激素代谢///孕酮代谢///9-顺-视黄酸生物合成///代谢///上皮细胞分化///视黄醇代谢///雄性激素代谢///上皮细胞分化///视黄醇代谢///9-顺-视黄酸生物合成       乙醇脱氢酶活性///视黄醇脱氢酶活性///3-α(17-β)-羟基类固醇脱氢酶(Nad+)活性///氧化还原酶活性///消旋酶和差向同工酶活性///乙醇脱氢酶活性///视黄醇脱氢酶活性///3-α(17-β)-羟基类固醇脱氢酶(Nad+)活性 微粒体///融入内质网膜///膜///微粒体///融入内质网膜
208810_at DNAJB6 Dnaj(Hsp40)同源物，亚家族B，成员6 蛋白质折叠///对未折叠蛋白质的应答         热休克蛋白质结合///未折叠蛋白质结合 ---
209188_x_at DR1 转录下调因子1，Tbp结合(负辅因子2)        从Rna聚合酶II启动子的负转录调控///转录///转录调控，Dna-依赖性     Dna结合///转录辅阻遏物活性///转录因子结合///Dna结合 细胞核
225415_at DTX3L Deltex3样(果蝇)   蛋白质泛素化 泛素蛋白连接酶活性///锌离子结合///金属离子结合                泛素连接酶复合物
208891_at DUSP6 双特异性磷酸酶6 向细胞循环行进的调控///Mapk活性的失活///蛋白质氨基酸去磷酸化///蛋白质氨基酸去磷酸化           蛋白质丝氨酸/苏氨酸磷酸酶活性///蛋白质酪氨酸磷酸酶活性///水解酶活性///Map激酶磷酸酶活性///磷酸蛋白质磷酸酯酶活性///蛋白质酪氨酸/苏氨酸/苏氨酸磷酸酶活性                   可溶级分///细胞质
212830_at EGFL5 Egf样-结构域，多重5  --- 结构分子活性///钙离子结合                  膜组成部分  
 
Affymetrix探针组ID   基因代号     基因描述     GO生物学过程 GO分子功能 GO细胞成分  
221497_x_at EGLN1 EglNine同同源物1(线虫) 蛋白质代谢 铁离子结合///氧化还原酶活性///氧化还原酶活性，作用于合并分子氧的单供体，合并二原子氧///氧化还原酶活性，作用于成对供体，合并或还原分子氧，2-酮戊二酸作为一个供体，和合并一个原子，各个氧进入两个供体///L-抗坏血酸结合///金属离子结合///锌离子结合    细胞溶胶
214805_at EIF4A1 真核翻译起始因子4A，同工型1 蛋白质生物合成 核苷酸结合///Dna结合///Rna结合///转录起始因子活性///蛋白质结合///Atp结合///Atp-依赖性解旋酶活性///水解酶活性///核酸结合///解旋酶活性             ---
213579_s_at EP300 E1A结合蛋白质P300 对组织缺氧的应答///转录调控，Dna-依赖性///凋亡///细胞周期///信号转导///神经系统发育///动态平衡///转录调控///转录///转录调控    转录因子活性///转录辅激活剂活性///组蛋白酰基转移酶活性///蛋白质C-末端结合///锌离子结合///转移酶活性///金属离子结合///蛋白质结合///转录因子结合///Dna结合///转录辅因子活性///转录辅激活剂活性///蛋白质结合///转录辅激活剂活性                  细胞核///细胞核
229966_at EWSR1 Ewing肉瘤断列点区1 转录///转录调控，Dna-依赖性 核苷酸结合///Rna结合///钙调蛋白结合///锌离子结合///金属离子结合///核酸结合///Rna结合///Dna结合///转录因子活性     细胞核
 
Affymetrix探针组ID   基因代号 基因描述 GO生物学过程        GO分子功能 GO细胞成分
215206_at EXT1 外生骨疣(多样)1 骨骼发育///糖胺聚糖生物合成///细胞周期///信号转导///硫酸类肝素蛋白聚糖生物合成///负调控细胞周期进程     转移酶活性，转移糖基///葡糖醛酸基-N-乙酰葡糖氨基-蛋白聚糖4-α-N-乙酰葡糖氨基转移酶转移酶活性///N-乙酰葡糖氨基-蛋白聚糖4-β-葡糖醛酸转移酶活性///转移酶活性///N-乙酰葡糖氨基-蛋白聚糖4-β-葡糖醛酸转移酶活性            内质网膜///高尔基体叠层///膜///膜组成部分///内质网膜组成部分///内质网///膜组成部分///内质网///高尔基体        
224840_at FKBP5 Fk506结合蛋白质5 蛋白质折叠///蛋白质折叠 肽基-脯氨酸顺反同工酶活性///Fk506结合///同工酶活性///未折叠蛋白质结合///蛋白质结合///结合     细胞核
218999_at FLJ11000 假定的蛋白质Flj11000  --- --- ---
218035_s_at FLJ20273 Rna-结合蛋白         --- 核苷酸结合///核酸结合///Rna结合        ---
219717_at FLJ20280 假定的蛋白质F1j20280 --- --- ---
222751_at FLJ22313 假定的蛋白质F1j22313 蛋白质修饰 --- ---
219359_at FLJ22635 假定的蛋白质F1j22635 --- --- ---
230012_at FLJ34790 假定的蛋白质F1j34790 --- --- ---
211074_at FOLR1 叶酸受体1(成人)///叶酸受体1(成人) 受体介导的内吞作用///叶酸转运         受体活性///叶酸结合///受体活性///叶酸结合                   膜级分///质膜组成部分///膜   
 
Affymetrix探针组ID   基因代号     基因描述 GO生物学过程 GO分子功能 GO细胞成分  
209189_at FOS V-Fos Fbj鼠科骨肉瘤病毒癌基因同源物 Dna甲基化///从Rna聚合酶II启动子的转录调控///炎症应答///转录调控，Dna-依赖性         Dna结合///特定的Rna聚合酶II转录因子活性 细胞核///细胞核  
228188_at FOSL2 Fos样抗原2 从Rna聚合酶II启动子的转录调控///细胞死亡///转录调控，Dna-依赖性    转录因子活性///Dna结合 细胞核///细胞核  
200959_at FUS 融合(涉及恶性脂肪肉瘤中的T(12；16)) 免疫应答 核苷酸结合///Dna结合///Rna结合///蛋白质结合///锌离子结合///金属离子结合///核酸结合///Rna结合///肿瘤坏死因子受体结合       细胞核///细胞核///膜  
205483_s_at G1P2 干扰素，α-可诱导的蛋白质(克隆Ifi-15K) 蛋白质修饰///免疫应答///细胞-细胞信号 蛋白质结合 胞外空间///细胞质  
204415_at G1P3 干扰素，α-可诱导的蛋白质(克隆Ifi-6-16)     免疫应答///对害虫、病原体或寄生虫的应答///免疫应答                 --- 膜组成部分  
212804_s_at GAPVD1 Gtp酶激活蛋白质和Vps9结构域1           --- --- ---
209604_s_at GATA3 Gata结合蛋白质3 转录///转录调控，Dna-依赖性///从Rna聚合酶II启动子的转录///防御应答///对声音的感官知觉///形态发生                转录因子活性///金属离子结合///Dna结合///转录因子活性///锌离子结合///Dna结合              细胞核
235574_at GBP4 鸟苷酸结合蛋白质4        免疫应答 Gtp酶活性///Gtp结合///核苷酸结合              ---
 
Affymetrix探针组ID   基因代号 基因描述 GO生物学过程 GO分子功能 GO细胞成分     
203925_at GCLM 谷氨酸半胱氨酸连接酶，修饰基因亚基 半胱胺酸代谢///谷胱甘肽生物合成 谷氨酸半胱氨酸连接酶活性///氧化还原酶活性///连接酶活性     ---
202615_at GNAQ 鸟嘌呤核苷酸结合蛋白质(G蛋白质)，Q多肽 蛋白质氨基酸Adp-核糖基化///信号转导///G-蛋白偶联受体蛋白质信号途径///磷脂肪酶C活化///血液凝固         核苷酸结合///Gtp酶活性///信号转导物活性///Gtp结合///鸟苷酸核苷酸结合 胞质///异三聚G-蛋白质复合物///质膜
220404_at GPR97 G蛋白质-偶联受体97 信号转导///神经肽信号途径///G-蛋白偶联受体蛋白质信号途径       受体活性///G-蛋白质偶联受体活性///信号转导物活性    膜///膜组成部分///膜组成部分     
211630_s_at GSS 谷胱甘肽合成酶///谷胱甘肽合成酶 氨基酸代谢///谷胱甘肽生物合成///应答氧化压力///神经系统发育 核苷酸结合///谷胱甘肽合酶活性///Atp结合///连接酶活性///谷胱甘肽合酶活性       ---
204805_s_at H1FX H1组蛋白家族，成员X 核小体组装///染色体组织和生源论(见于真核生物)///核小体组装    Dna结合///Dna结合 核小体///细胞核///染色体///核小体     
214500_at H2AFY H2A组蛋白家族，成员Y 核小体组装///染色体组织和生源论(见于真核生物)///剂量补偿///核小体组装       Dna结合///Dna结合 核小体///细胞核///染色体///Barr小体///核小体   
 
Affymetrix探针组ID   基因代号     基因描述 GO生物学过程 GO分子功能 GO细胞成分  
201007_at HADHB 羟酰基-辅酶A脱氢酶/3-酮酯酰基-辅酶A硫解酶/烯酰-酶A水合酶(三功能蛋白质)，β亚基 脂质代谢///脂肪酸代谢///脂肪酸β-氧化///脂肪酸生物合成 3-羟酰基-辅酶a脱氢酶活性///乙酰-辅酶a C-酰基转移酶活性///烯酰-辅酶a水合酶活性///酰基转移酶活性///转移酶活性///乙酰-辅酶a C-酰基转移酶活性///催化活性         线粒体膜///线粒体
217937_s_at HDAC7A 组蛋白脱乙酰基酶7A 细胞周期进程的调控///转录///转录调控，Dna-依赖性///炎症应答///神经系统发育///染色质修饰///B细胞分化///横纹肌发育负调控///染色质修饰///B细胞活化   组蛋白脱乙酰基酶活性///转录因子结合///特定的转录抑制子活性///水解酶活性///蛋白质结合 组蛋白脱乙酰基酶复合物///细胞核///胞质///细胞核
219863_at HERC5 Hect结构域和Rld 5 调控周期蛋白依赖性蛋白质激酶活性///泛素循环///蛋白质修饰       泛素-蛋白连接酶活性///连接酶活性 细胞内
 
Affymetrix探针组ID   基因代号     基因描述 GO生物学过程 GO分子功能 GO细胞成分     
202814_s_at HEXIM1 六亚甲基二乙酰胺可诱导1 从Rna聚合酶II启动子的负转录调控///负调控周期蛋白依赖性蛋白质激酶活性 蛋白质结合///周期蛋白依赖性蛋白质激酶抑制剂活性///转录抑制子活性///Snrna结合    细胞核///细胞质
204689_at HHEX 造血表达同源异形框 转录调控，Dna-依赖性///发育///抗微生物体液应答(见于脊椎动物)///发育///转录调控     转录因子活性///Dna结合///转录因子活性///Dna结合 细胞核///细胞核
1558561_at HM13 组织相容性(Minor)13 --- 蛋白质结合///肽酶活性///D-丙氨酰-D-丙氨酸内肽酶活性///水解酶活性  内质网///膜组成部分
200014_s_at HNRPC 异源核核糖核蛋白C(C1/C2)///异源核核糖核蛋白C(C1/C2) Rna剪接 核苷酸结合///Rna结合///核酸结合///Rna结合 异源核核糖核蛋白复合物///细胞核///核糖核蛋白复合体///细胞核      
214918_at HNRPM 异源核核糖核蛋白M --- 核苷酸结合///Rna结合///跨膜受体活性///核酸结合///受体活性 膜级分///细胞核///质膜///质膜组成部分///核糖核蛋白复合体
 
Affymetrix探针组ID   基因代号     基因描述 GO生物学过程 GO分子功能      GO细胞成分  
231271_x_at HSCARG Hscarg蛋白质 调控氮利用 转录抑制子活性  
202581_at HSPA1B 热休克70Kda蛋白质1B Mrna分解代谢///蛋白质折叠///对未折叠蛋白质的应答///蛋白质生物合成///翻译延伸///对未折叠蛋白质的应答 核苷酸结合///Atp结合///未折叠蛋白质结合///蛋白质结合///翻译延伸因子活性///Gtp结合        细胞核///胞质///细胞质
212493_s_at HYPB 亨廷顿蛋白相互作用蛋白B              --- --- ---
202439_s_at IDS 艾杜糖醛酸2-硫酸酯酶(Hunter综合征) 代谢///糖胺聚糖代谢 艾杜糖醛酸-2-硫酸酯酶活性///硫脂水解酶活性///水解酶活性///艾杜糖醛酸-2-硫酸酯酶活性      溶酶体///溶酶体
218611_at IER5 即时早期应答5 --- --- ---
202411_at IFI27 干扰素，α可诱导的蛋白质27 免疫应答///对害虫、病原体或寄生虫的应答 --- 膜组成部分///膜组成部分 
204439_at IFI44L 干扰素诱导的蛋白质44样               --- --- ---
203153_at IFIT1 带有tetratricopeptide重复的干扰素诱导的蛋白质1///带有tetratricopeptide重复的干扰素诱导的蛋白质1            免疫应答 结合 细胞质
217502_at IFIT2 带有tetratricopeptide重复的干扰素诱导的蛋白质2            免疫应答 结合 ---
229450_at IFIT3 带有tetratricopeptide重复的干扰素诱导的蛋白质3            免疫应答 结合 ---
 
Affymetrix探针组ID   基因代号     基因描述 GO生物学过程 GO分子功能 GO细胞成分  
203595_s_at IFIT5 带有tetratricipeptide重复的干扰素诱导的蛋白质5         免疫应答 结合 ---
201642_at IFNGR2 干扰素γ受体2(干扰素γ转导蛋白1) 细胞表面受体连接的信号转导///应答病毒///应答病原菌 受体活性///促红细胞生成素/干扰素类(D200-结构域)细胞因子受体活性///干扰素-γ受体活性 质膜组成部分///膜///膜组成部分  
203126_at IMPA2 肌醇(Myo)-1(或4)-单磷酸酶2 磷酸盐代谢///信号转导 镁离子结合///肌醇-1(或4)-单磷酸酶活性///水解酶活性///肌醇或磷脂酰肌醇磷酸酶活性///肌醇-1(或4)-单磷酸酶活性///金属离子结合      ---
203275_at IRF2 干扰素调控因子2 从Rna聚合酶II启动子的负转录调控///转录///转录调控，Dna-依赖的///免疫应答///细胞增殖       转录因子活性///Rna聚合酶II转录因子活性///Dna结合 细胞核
 
Affymetrix探针组ID   基因代号     基因描述 GO生物学过程 GO分子功能 GO细胞成分      
208436_s_at IRF7 干扰素调控因子7 从Rna聚合酶II启动子的负转录调控///转录///转录调控，Dna-依赖性///从Rna聚合酶II启动子的转录起始///炎症应答///应答DNA损伤刺激///应答病毒///宿主免疫应答的被动病毒诱导///宿主免疫应答的病毒诱导///应答病毒///负转录调控            转录因子活性///特定的Rna聚合酶II转录因子活性///Dna结合///Rna聚合酶II转录因子活性///Dna结合///转录抑制子活性 细胞核///胞质///细胞核///细胞核
203882_at ISGF3G 干扰素-刺激的转录因子3，γ48Kda 转录///转录调控，Dna-依赖性///从Rna聚合酶II启动子的转录///免疫应答///细胞表面受体连接的信号转导///应答病毒///蛋白质泛素化              转录因子活性///泛素-蛋白质连接酶活性///锌离子结合///金属离子结合///Dna结合///转录因子活性     泛素连接酶复合物///细胞核///胞质///细胞核
1553530_a_at ITGB1 整联蛋白，β1(纤连蛋白受体，β多肽，抗原Cd29诱导Mdf2，Msk12)       细胞防御应答///细胞粘附///嗜同性细胞粘附///细胞基质附着///整联蛋白-介导的信号途径///发育              受体活性///蛋白质结合///蛋白质结合///蛋白质二聚化活性///蛋白质自结合      整联蛋白复合物///整联蛋白复合物///膜组成部分      
209907_s_at ITSN2 交叉蛋白2 内吞作用 Sh3/Sh2接头活性///钙离子结合///蛋白质结合    ---
 
Affymetrix探针组ID       基因代号 基因描述 GO生物学过程 GO分子功能 GO细胞成分
223412_at KBTBD7 含Kelch重复和Btb(Poz)结构域7    --- 蛋白质结合 ---
227647_at KCNE3 钾离子电压门控通道，Isk-相关家族，成员3 离子运输///钾离子运输///运输 钾离子电压门控通道活性///钾离子结合///离子通道活性///电压门控离子通道活性          电压门控钾离子通道复合物///膜///膜组成部分  
200617_at KIAA0152 Kiaa0152 --- --- 膜组成部分      
226808_at KIAA0543 可能的小鼠Sco-Spondin的直向同源物            转录调控，Dna-依赖性///细胞粘附         核酸结合///蛋白质二聚化活性         细胞内
229001_at KIAA1443 Kiaa1443 转录调控，Dna-依赖性         转录因子活性 细胞核
233893_s_at KIAA1530 Kiaa1530蛋白质 --- --- ---
231956_at KIAA1618 Kiaa1618 --- 催化活性 ---
226720_at KIAA1935 Kiaa1935蛋白质 --- 甲基转移酶活性///转移酶活性         ---
219371_s_at KLF2 Kruppe1样因子2(肺) 转录///转录调控，Dna-依赖性 转录因子活性///锌离子结合///转录激活剂活性///金属离子结合///核酸结合///Dna结合   细胞核///细胞核
1555832_s_at KLF6 Kruppe1样因子6 转录///转录调控，Dna-依赖性///B细胞分化///转录调控，Dna-依赖性///细胞生长    Dna结合///锌离子结合///转录激活剂活性///金属离子结合///核酸结合 细胞核///细胞核
210313_at LILRA4 白细胞免疫球蛋白样受体，亚家族A(含Tm结构域)，成员4            免疫应答 受体活性 膜组成部分
215838_at LILRA5 白细胞免疫球蛋白样受体，亚家族A(含Tm结构域)，成员5            --- --- ---
 
Affymetrix探针组ID   基因代号 基因描述 GO生物学过程 GO分子功能 GO细胞成分  
200704_at LITAF 脂多糖诱导的Tnf因子 转录///从Rna聚合酶II启动子的转录调控///正调控I-Kb激酶/Nf-κb级联反应///转录调控，Dna-依赖性  Rna聚合酶II转录因子活性///信号转导物活性 细胞核
220036_s_at LMBR1L 肢区域1同源物(小鼠)样     --- 受体活性 ---
226375_at LMTK2 Lemur酪氨酸激酶2 蛋白质氨基酸磷酸化///蛋白质氨基酸自磷酸化///蛋白质氨基酸磷酸化///蛋白质氨基酸磷酸化///蛋白质氨基酸自磷酸化 蛋白质丝氨酸/苏氨酸激酶活性///蛋白质磷酸酯酶抑制剂活性///蛋白质结合///Atp结合///核苷酸结合///蛋白质激酶活性///蛋白质-酪氨酸激酶活性///Atp结合///激酶活性///转移酶活性///蛋白质结合///蛋白质丝氨酸/苏氨酸激酶活性///蛋白质磷酸酯酶抑制剂活性///Atp结合              膜组成部分///膜组成部分
226702_at L0C129607 假定的蛋白质Loc129607 Dtdp生物合成///Dttp生物合成            胸苷酸激酶活性///Atp结合///激酶活性          ---
224990_at L0C201895 假定的蛋白质Loc201895 --- 蛋白质结合 ---
226640_at L0C221955 Kccr13L 脂质代谢 三酰基甘油脂肪酶活性 ---
225794_s_at L0C91689 由A1449243支持的假定基因       --- --- ---
228320_x_at L0C92558 假定的蛋白质Loc92558 --- --- ---
 
Affymetrix探针组ID   基因代号     基因描述 GO生物学过程 GO分子功能 GO细胞成分  
204692_at LRCH4 含富亮氨酸重复和钙调蛋白同源物(Ch)结构域4              神经系统发育 --- ---
223552_at LRRC4 含富亮氨酸重复4              --- --- 膜组成部分  
205859_at LY86 淋巴细胞抗原86 凋亡///炎症应答///体液免疫应答///信号转导///细胞增殖///免疫应答   信号转导物活性 质膜
226748_at LYSMD2 Lysm，含推定的肽聚糖-结合，结构域2        细胞壁分解代谢 --- ---
207922_s_at MAEA 巨噬细胞成红血细胞粘附蛋白 凋亡///细胞粘附///发育 --- 膜级分///质膜组成部分 
204970_s_at MAFG V-Maf肌腱膜纤维肉瘤致癌基因同源物G(鸟类)           转录///转录调控，Dna-依赖性///从Rna聚合酶II启动子的转录 转录因子活性///Dna结合 核染质///细胞核   
228582_x_at MALAT1 与肺腺癌相关的转移转录物1(非编码Rna)    --- --- ---
232333_at MAML2 Mastermind样2(果蝇) 转录///转录调控，Dna-依赖性///Notch信号途径///正调控从Rna聚合酶II启动子的转录///Notch信号途径          转录辅激活剂活性///催化活性///蛋白质结合///Camp反应元件结合蛋白质结合     细胞核///细胞核
 
Affymetrix探针组ID   基因代号 基因描述 GO生物学过程 GO分子功能 GO细胞成分 
232726_at MAML3 Mastermind样3(果蝇) 转录///转录调控，Dna-依赖性///Notch信号途径///正调控从Rna聚合酶II启动子的转录           转录辅激活剂活性 细胞核
208785_s_at MAP1LC3B 微管相关蛋白质1轻链3β 泛素循环///细胞自吞噬 蛋白质结合 微管///膜///自吞噬泡///细胞器膜///液泡    
203837_at MAP3K5 有丝分裂激活蛋白质激酶激酶激酶5 Mapkkk级联反应///蛋白质氨基酸磷酸化///凋亡///对胁迫的应答///J???nk活性的活化///细胞外信号诱导的凋亡诱导 核苷酸结合///镁离子结合///蛋白质丝氨酸/苏氨酸激酶活性///Map激酶激酶激酶活性///蛋白质-酪氨酸激酶活性///Atp结合///转移酶活性///蛋白质自结合///蛋白质结合///蛋白质激酶活性///激酶活性///金属离子结合   ---
1552264_a_at MAPK1 有丝分裂激活蛋白激酶1 蛋白质氨基酸磷酸化///凋亡诱导///趋化性///对胁迫的应答///细胞///信号转导///突触传递 核苷酸结合///蛋白质丝氨酸/苏氨酸激酶活性///Map激酶活性///蛋白质-酪氨酸激酶活性///Atp结合///转移酶活性///蛋白质激酶活性///Map激酶活性///激酶活性              ---
211574_s_at MCP 膜辅因子蛋白质(Cd46，滋养层-淋巴细胞交叉反应抗原) 免疫应答///补体活化，经典途径///先天性免疫应答///补体活化 受体活性 质膜///质膜组成部分///膜组成部分    
 
Affymetrix探针组ID   基因代号 基因描述 GO生物学过程 GO分子功能 GO细胞成分  
225742_at MDM4 Mdm4，转化的3T3细胞双微体4，P53结合蛋白质(小鼠) 从Rna聚合酶II启动子的负转录调控///蛋白质复合物组装///凋亡///细胞增殖///对细胞增殖的负调控///蛋白质泛素化///负调控蛋白质分解代谢///G0至G1转变///蛋白质稳定化   泛素-蛋白连接酶活性///蛋白质结合///锌离子结合///金属离子结合///锌离子结合 泛素连接酶复合物///细胞核///细胞核
223264_at MESDC1 中胚层发育候选物1    --- --- ---
206522_at MGAM 麦芽糖酶葡糖淀粉酶(α-葡糖苷酶) 碳水化合物代谢///淀粉分解代谢 葡聚糖1，4-α-葡糖苷酶活性///水解酶活性，水解O???-糖基化合物///α-葡糖苷酶活性///催化活性///水解酶活性///水解酶活性，作用于糖基键///催化活性         膜组成部分
225568_at MGC14141 假定的蛋白质Mgc14141 --- --- ---
221756_at MGC17330 Hgf1基因///Hgf1基因    --- --- ---
244716_x_at MGC23244 假定的蛋白质Mgc23244 --- --- ---
 
Affymetrix探针组ID   基因代号 基因描述 G0生物学过程     GO分子功能 GO细胞成分
225995_x_at MGC52000 Cxyorf1相关蛋白质 --- --- ---
201298_s_at MOBK1B Mob1，Mps One结合物激酶激活剂样1B(酵母)         ---- 金属离子结合///锌离子结合           ---
222555_s_at MRPL44 线粒体核糖体蛋白质L44 Rna加工 双链Rna结合///核糖体结构成分///内切核酸酶活性///核糖核酸酶Iii活性///水解酶活性///Rna结合///核酸酶活性    线粒体///核糖核蛋白复合体///细胞内
232724_at MS4A6A 膜-跨越4-结构域，亚家族A，成员6A   信号转导 受体活性 膜组成部分  
218773_s_at MSRB2 甲硫氨酸亚砜还原酶B2 蛋白质修复 蛋白质-甲硫氨酸-R-氧化物还原酶活性///转录因子活性///锌离子结合///氧化还原酶活性      线粒体
216336_x_at MT1K 金属硫蛋白1M --- 铜离子结合///镉离子结合///金属离子结合      ---
202086_at MX1 粘病毒(流感病毒)抗性1，干扰素可诱导的蛋白质P78(小鼠)///粘病毒(流感病毒)抗性1，干扰素可诱导的蛋白质P78(小鼠)   凋亡诱导///免疫应答///信号转导///应答病毒///防御应答 核苷酸结合///Gtp酶活性///Gtp结合///Gtp结合///Gtp酶活性 细胞质
 
Affymetrix探针组ID   基因代号     基因描述 GO生物学过程        GO分子功能 GO细胞成分     
204994_at MX2 粘病毒(流感病毒)抗性2(小鼠)       免疫应答///应答病毒///防御应答    核苷酸结合///Gtp酶活性///Gtp结合///Gtp酶活性     细胞核///细胞质     
203360_s_at MYCBP C-Myc结合蛋白 转录///转录调控，Dna-依赖性 转录辅激活剂活性///蛋白质结合 细胞核///线粒体///胞质///细胞核///细胞质 
220319_s_at MYLIP 肌球蛋白调控轻链相互作用蛋白质 细胞运动///神经系统发育///蛋白质泛素化///泛素循环///蛋白质泛素化 泛素-蛋白连接酶活性///细胞骨架蛋白质结合///锌离子结合///连接酶活性///金属离子结合///蛋白质结合///泛素-蛋白连接酶活性///结合///细胞骨架蛋白质结合  泛素连接酶复合物///胞质///细胞骨架///膜///细胞内
1567013_at NFE2L2 核因子(类红细胞-衍生的2)样2 转录///转录调控，Dna-依赖性///从Rna聚合酶II启动子的转录 转录因子活性///Dna结合///丝氨酸型内肽酶抑制剂活性 细胞核
203574_at NFIL3 核因子，白介素3调控的 转录调控，Dna-依赖性///从Rna聚合酶II启动子的转录///免疫应答         Dna结合///Dna结合///转录因子活性///转录辅阻遏物活性 细胞核///细胞核
217830_s_at NSFL1C Nsf11(P97)辅因子(P47) --- 脂质结合 细胞核///高尔基体叠层
222424_s_at NUCKS1 核酪蛋白激酶和周期蛋白依赖性激酶底物1  --- 激酶活性 细胞核
 
Affymetrix探针组ID   基因代号 基因描述 GO生物学过程 GO分子功能 GO细胞成分  
211973_at NUDT3 Nudix(核苷二磷酸盐连接的部分X)-型基序3 细胞内信号级联反应///细胞-细胞信号///二腺苷聚磷酸盐分解代谢///钙离子介导的信号///环-核苷酸-介导的信号///调控从细胞核的Rna输出///细胞内运输           镁离子结合///二磷酸肌醇-聚磷酸盐二磷酸酶活性///水解酶活性///二磷酸肌醇-聚磷酸盐二磷酸酶活性///金属离子结合///二磷酸肌醇-聚磷酸盐二磷酸酶活性  细胞内
204972_at OAS2 2′-5′-寡腺苷酸合成酶2，69/71Kda 核苷碱基，核苷，核苷酸和核酸代谢///免疫应答 Rna结合///Atp结合///转移酶活性///核苷酸基转移酶活性///核酸结合        微粒体///膜  
218400_at OAS3 2′-5′-寡腺苷酸合成酶3，100Kda 核苷碱基，核苷，核苷酸和核酸代谢///免疫应答 Rna结合///Atp结合///转移酶活性///核苷酸基转移酶活性///核酸结合        微粒体
205660_at OASL 2′-5′-寡腺苷酸合成酶样 蛋白质修饰///免疫应答 Dna结合///双链Rna结合///Atp结合///转移酶活性///甲状腺激素受体结合///核酸结合///Rna结合     核仁///细胞质
201599_at OAT 鸟氨酸氨基转移酶(旋纹萎缩) 氨基酸代谢///鸟氨酸代谢///病毒感知 鸟氨酸-氧-酸转氨酶活性///转移酶活性///磷酸吡哆醛结合///鸟氨酸-氧-酸转氨酶活性///转氨酶活性 线粒体基质///线粒体///线粒体  
 
Affymetrix探针组ID   基因代号 基因描述 GO生物学过程        GO分子功能 GO细胞成分  
205760_s_at OGG1 8-氧鸟嘌呤Dna糖基化酶 碳水化合物代谢///碱基切除修复///Dna修复///碱基切除修复///应答Dna损伤刺激///Dna修复 损伤Dna结合///内切核酸酶活性///嘌呤-特定的氧化碱基损伤DnaN-糖基化酶活性///水解酶活性，作用于糖基键///裂合酶活性///Dna结合///催化活性///Dna-(非嘌呤或非嘧啶位点)裂合酶活性///嘌呤-特定的氧化碱基损伤Dna N-糖基化酶活性///水解酶活性///嘌呤-特定的氧化碱基损伤DnaN-糖基化酶活性         核质///线粒体///细胞核
207091_at P2RX7 嘌呤能受体P2X，配体门控离子通道，7 离子运输///信号转导///运输///运输 受体活性///Atp门控阳离子通道活性///离子通道活性///Atp结合///受体活性 质膜组成部分///膜///膜组成部分  
218809_at PANK2 泛酸激酶2(Hallervorden-Spatz综合征)           辅酶A生物合成 核苷酸结合///泛酸激酶活性///Atp结合///转移酶活性///激酶活性                  ---
223220_s_at PARP9 聚(Adp-核糖)聚合酶家族，成员9 蛋白质氨基酸Adp-核糖基化///细胞迁移   Nad+Adp-核糖基转移酶活性 细胞核///细胞核  
 
Affymetrix探针组ID   基因代号     基因描述 GO生物学过程 GO分子功能 GO细胞成分 
203708_at PDE4B 磷酸二酯酶4B，Camp-特定的(磷酸二酯酶E4Dunce同源物，果蝇)   信号转导 Camp-特定的磷酸二酯酶活性///水解酶活性///催化活性///3′，5′-环-核苷酸磷酸二酯酶活性 可溶级分///不可溶级分
207668_x_at PDIA6 蛋白质二硫化物同工酶家族A，成员6        电子运输///蛋白质折叠 蛋白质二硫化物同工酶活性///电子转运蛋白活性///同工酶活性///蛋白质二硫化物同工酶活性                 内质网
202464_s_at PFKFB3 6-磷酸果糖-2-激酶/果糖-2，6-二磷酸酶3 果糖2，6-二磷酸盐代谢///果糖2，6-二磷酸盐代谢///代谢 核苷酸结合///催化活性///6-磷酸果糖-2-激酶活性///果糖-2，6-二磷酸盐2-磷酸酶活性///Atp结合///激酶活性///转移酶活性///水解酶活性///6-磷酸果糖2-激酶活性            ---
218517_at PHF17 Phd指蛋白质17 转录调控，Dna-依赖性///凋亡///对胁迫的应答///对细胞生长的负调控///凋亡///对胁迫的应答///对细胞生长的负调控           蛋白质结合///锌离子结合///蛋白质结合///蛋白质结合 细胞核///胞质///细胞核///细胞质
203278_s_at PHF21A Phd指蛋白质21A 转录调控，Dna-依赖性///转录 蛋白质结合///锌离子结合///Dna结合///解旋酶活性///金属离子结合              ---
 
Affymetrix探针组ID   基因代号     基因描述 G0生物学过程         GO分子功能 GO细胞成分 
203691_at PI3 肽酶抑制剂3，皮肤衍生的(Ska1p)///肽酶抑制剂3，皮肤衍生的(Ska1p) 交配 丝氨酸型内肽酶抑制剂活性///蛋白质结合///内肽酶抑制剂活性///丝氨酸型内肽酶抑制剂活性///内肽酶抑制剂活性 胞外基质(见于后生动物)///细胞外区域
210845_s-at PLAUR 纤溶酶原激活剂，尿激酶受体 细胞运动///趋化性///细胞表面受体连接的信号转导///血液凝固///蛋白质水解调控///信号转导///血液凝固       蛋白质结合///U-纤溶酶原激活剂受体活性///受体活性///U-纤溶酶原激活剂受体活性///受体活性///受体活性///激酶活性     质膜///细胞表面///膜组成部分///膜外部///膜
202430-s-at PLSCR1 磷脂scramblase1 应答病毒///磷酸脂质拼接///血小板活化 钙离子结合///磷酸脂质拼接酶活性///钙离子结合          质膜///膜组成部分
 
Affymetrix探针组ID   基因代号     基因描述 GO生物学过程 GO分子功能      G0细胞成分      
200695_at PPP2R1A 蛋白质磷酸酯酶2(以前是2A)，调控亚基A(Pr65)，α同工型 细胞周期进程的调控///Mapk活性的失活///Dna复制调控///翻译调控///蛋白质复合物组装///蛋白质氨基酸去磷酸化///神经酰胺代谢///凋亡诱导///Rna剪接///对有机物的应答///第二信使介导的信号转导///调控Wnt受体信号途径///调控细胞粘附///对细胞生长的负调控///生长调控///负调控Stat3蛋白质酪氨酸磷酸化///转录调控///细胞分化调控         抗原结合///磷酸蛋白质磷酸酯酶活性///蛋白质结合///蛋白质磷酸酯酶2A型调控因子活性///水解酶活性///蛋白质异二聚化活性///结合 蛋白质磷酸酯酶2A型复合物///可溶级分///细胞核///线粒体///细胞溶胶///微管细胞骨架///膜
201859_at PRG1 蛋白聚糖1，分泌颗粒    --- --- ---
201762_s_at PSME2 蛋白酶体(Prosome，macropain)激活剂亚基2(Pa28β) 免疫应答 蛋白酶体激活剂活性 蛋白酶体复合物(见于真核生物)///蛋白酶体激活剂复合物///细胞溶胶///蛋白质复合物
 
Affymetrix探针组ID   基因代号     基因描述 GO生物学过程        GO分子功能 GO细胞成分 
201433_s_at PTDSS1 磷脂酰丝氨酸合酶1 磷脂酰苏氨酸生物合成///磷脂生物合成     转移酶活性 膜组成部分
200730_s_at PTP4A1 蛋白质酪氨酸磷酸酶Iva型，成员1 蛋白质氨基酸去磷酸化///细胞周期///发育  蛋白质酪氨酸磷酸酶活性///水解酶活性///磷酸蛋白质磷酸酯酶活性         内质网///膜
208616_s_at PTP4A2 蛋白质酪氨酸磷酸酶型Iva，成员2 蛋白质氨基酸去磷酸化 异戊二烯化蛋白质酪氨酸磷酸酶活性///水解酶活性///磷酸蛋白质磷酸酯酶活性///蛋白质酪氨酸磷酸酶活性             膜
205174_s_at QPCT 谷氨酰肽环转移酶(谷氨酰环化酶) 蛋白质修饰///蛋白质水解 肽酶活性///酰基转移酶活性///谷氨酰肽环转移酶活性///转移酶活性    ---
209514_s_at RAB27A Rab27A，Ras癌基因家族成员 细胞内蛋白质运输///小Gtp酶介导的信号转导///蛋白质运输     核苷酸结合///Gtp酶活性///Gtp结合 ---
221808_at RAB9A Rab9A，Ras癌基因家族成员 细胞内蛋白质运输///小Gtp酶介导的信号转导///运输///蛋白质运输       核苷酸结合///Gtp酶活性///Gtp结合 高尔基体叠层///溶酶体///晚核内体
202100_at RALB V-Ral猿白血病病毒致癌基因同源物B(Ras相关；Gtp结合蛋白质)            细胞内蛋白质运输///信号转导///小Gtp酶介导的信号转导          核苷酸结合///Gtp结合///Gtp结合 ---
 
Affymetrix探针组ID   基因代号     基因描述 GO生物学过程    GO分子功能 GO细胞成分
244674_at RBM6 Rna结合基序蛋白质6      Rna加工 核苷酸结合///Dna结合///Rna结合///核酸结合///Rna结合         细胞核///细胞内///细胞核         
217775_s_at RDH11 视黄醇脱氢酶11(全反式和9-顺式) 代谢///视黄醇代谢///光受体维持///病毒感知     视黄醇脱氢酶活性///氧化还原酶活性 细胞内///内质网///膜组成部分
229285_at RNASEL RNA酶L(2′，5′-寡异腺苷酸合成酶-依赖性) Mrna加工///蛋白质氨基酸磷酸化///蛋白质氨基酸磷酸化   Rna结合///蛋白质丝氨酸/苏氨酸激酶活性///Atp结合///水解酶活性///内切核糖核酸酶活性，产生5′-磷酸单酯///金属离子结合///核苷酸结合///蛋白质激酶活性///激酶活性///转移酶活性   ---
225414_at RNF149 环指蛋白质149 蛋白质水解///蛋白质泛素化       泛素-蛋白连接酶活性///肽酶活性///锌离子结合 泛素连接酶复合物
224947_at RNF26 Ring指蛋白质26   蛋白质泛素化     泛素-蛋白连接酶活性///锌离子结合///金属离子结合///锌离子结合      泛素连接酶复合物///细胞核          
219035_s_at RNF34 Ring指蛋白质34 凋亡///蛋白质泛素化///泛素循环 泛素-蛋白连接酶活性///锌离子结合///金属离子结合                   泛素连接酶复合物///细胞核///膜     
211976_at RPL35 核糖体蛋白质L35 蛋白质生物合成///蛋白质生物合成 Mrna结合///核糖体结构成分///核糖体结构成分 核仁///核糖体///细胞溶质大核糖体亚基(见于真核生物)///细胞内///核糖核蛋白复合体
 
Affymetrix探针组ID   基因代号     基因描述 GO生物学过程 GO分子功能   GO细胞成分
213797_at RSAD2 含自由基S-腺苷甲硫氨酸结构域2 --- 催化活性///铁离子结合   ---
210968_s_at RTN4 Reticulon4 负调控抗-凋亡///负调控轴突延伸///凋亡调控///凋亡         蛋白质结合 核膜///内质网///膜组成部分///内质网膜组成部分///内质网 
222986_s_at SCOTIN Scotin 正调控I-κb激酶/Nf-κb级联反应 信号转导物活性   细胞核
202228_s_at SDFR1 基质细胞衍生因子受体1    --- 受体活性 膜
209206_at SEC22L1 Sec22小泡转运蛋白质样1(啤酒酵母) Er向高尔基体运输///蛋白质运输///小泡介导的运输///运输///Er向高尔基体运输         --- 内质网膜///高尔基体叠层///膜组成部分///内质网          
201582_at SEC23B Sec23同源物B(啤酒酵母) 细胞内蛋白质运输///Er向高尔基体运输///小泡介导的运输///运输///蛋白质运输            蛋白质结合 内质网///高尔基体叠层///膜///Copii膜泡衣被         
 
Affymetrix探针组ID   基因代号 基因描述 GO生物学过程        GO分子功能 GO细胞成分 
212268_at SERPINB1 Serpin肽酶抑制剂，CladeB(卵清蛋白)，成员1      --- 丝氨酸型内肽酶抑制剂活性///内肽酶抑制活性///丝氨酸型内肽抑制剂活性 细胞质
208313_s_at SF1 剪接因子1 剪接体组装///转录///转录调控，Dna-依赖性///核Mrna剪接，经由剪接体///Mrna加工           Rna聚合酶II转录因子活性///转录辅阻遏物活性///Rna结合///金属离子结合///核酸结合///Rna结合///锌离子结合///核酸结合///金属离子结合              剪接体复合物///核糖体///细胞核///细胞核  
225056_at SIPA1L2 信号诱导的增殖相关1样2   --- Gtp酶激活剂活性///蛋白质结合         ---
203761_at SLA Src样-接头///Src样-接头  细胞内信号级联反应   Sh3/Sh2接头活性 ---
205896_at SLC22A4 溶质载体家族22(有机阳离子运输蛋白)，成员4 离子运输///钠离子运输///液体分泌///有机阳离子运输///运输 核苷酸结合///Atp结合///有机阳离子载体活性///离子运输蛋白活性///协同载体活性///钠离子结合///核苷酸结合///运输蛋白活性 质膜///质膜组成部分///膜///膜组成部分    
218749_s_at SLC24A6 溶质载体家族24(钠/钾/钙交换蛋白)，成员6      --- --- 膜组成部分
 
Affymetrix探针组ID   基因代号     基因描述 GO生物学过程 GO分子功能 GO细胞成分
202497_x_at SLC2A3 溶质载体家族2(易化葡葡糖转运蛋白)，成员3 碳水化合物代谢///碳水化合物运输///葡萄糖运输///运输///发育///精子发生///细胞分化   转运蛋白活性///糖载体活性///葡萄糖转运蛋白活性///葡萄糖转运蛋白活性 膜级分///膜///膜组成部分///膜组成部分
235013_at SLC31A1 溶质载体家族31(铜离子转运蛋白)，成员1 离子运输///铜离子运输///铜离子运输///运输   铜离子转运蛋白活性///铜离子转运蛋白活性///铜离子结合  质膜组成部分///膜组成部分    
225175_s_at SLC44A2 溶质载体家族44，成员2          运输///正调控I-Kb激酶/Nf-κb级联反应            信号转导物活性 膜组成部分
209131_s_at SNAP23 突触小体相关蛋白质，23Kda 运输///蛋白质运输///后高尔基运输///膜泡定向///膜融合        T-Snare活性 膜///突触小体///质膜
208821_at SNRPB 小核核糖核蛋白质多肽B和B1 Mrna加工///Rna剪接///核Mrna剪接，经剪接小体 Rna结合///蛋白质结合 剪接体复合物///小核核糖核蛋白复合体///小核核糖核蛋白复合体///细胞核///核糖核蛋白复合体///小核核糖核蛋白质复合物    
221561_at SOAT1 固醇O-酰基转移酶(酰基-辅酶A：胆固醇酰基转移酶)1     脂质代谢///循环///类固醇代谢///胆固醇代谢///胆固醇代谢  固醇O-酰基转移酶活性///酰基转移酶活性///酰基转移酶活性///转移酶活性                内质网///膜///膜组成部分///内质网   
208012_x_at SP110 Sp110核小体蛋白质 转录///转录调控，Dna-依赖性///电子运输 Dna结合///促红细胞生成素/干扰素类(D200-结构域)细胞因子受体信号转导物活性///蛋白质结合///锌离子结合///金属离子结合///Dna结合///电子转运蛋白活性     细胞核///细胞核
 
Affymetrix探针组ID   基因代号     基因描述 GO生物学过程        GO分子功能  GO细胞成分  
221769_at SPSB3 含Spla/兰尼碱受体结构域和Socs盒3              细胞内信号级联反应   --- ---
217995_at SQRDL 硫化物醌还原酶样(酵母)(Sulfide QuinoneReductase-Like(yeast)) --- 氧化还原酶活性     线粒体  
201247_at SREBF2 固醇调控元件结合转录因子2 从Rna聚合酶II启动子开始的转录调控///脂质代谢///类固醇代谢///胆固醇代谢///转录///转录调控，Dna-依赖的///脂质代谢///转录调控         Dna结合///Rna聚合酶II转录因子活性///蛋白质结合///转录调控物活性 细胞核///内质网///高尔基体叠层///融入膜组成部分
208921_s_at SRI 抗药蛋白 调控动作电位///运输///细胞内铁离子掩蔽///调控横纹肌收缩///心脏发育///肌肉发育///心脏收缩速率调控       受体结合///钙通道调控物活性///钙离子结合 细胞质
210190_at STX11 突触融合蛋白11 细胞内蛋白质运输///膜融合///运输///蛋白质运输 Snap受体活性///蛋白质运输物活性     高尔基体叠层///膜  
 
Affymetrix探针组ID   基因代号 基因描述 GO生物学过程 GO分子功能 GO细胞成分  
208831_x_at SUPT6H Ty6的阻抑基因同源物(啤酒酵母) 核苷碱基，核苷，核苷酸和核酸代谢///核染质重构///转录调控，Dna-依赖性///细胞内信号级联反应///转录///转录调控，Dna-依赖性     转录因子活性///Rna结合///水解酶活性，作用于酯键 细胞核///细胞核
229723_at TAGAP T-细胞活化Gtp酶激活蛋白质        --- 鸟苷-核苷酸交换因子活性        ---
202307_s_at TAP1 转运蛋白1，Atp-结合表达盒，亚家族B(Mdr/Tap) 运输///寡肽运输///免疫应答///蛋白质运输///肽运输 核苷酸结合///转运蛋白活性///Atp结合///寡肽转运蛋白活性///Atp酶活性///Atp酶活性，与物质的跨膜运动偶联///蛋白质二聚化活性///核苷-三磷酸酯酶活性            内质网///膜组成部分///膜组成部分
 
Affymetrix探针组ID   基因代号     基因描述 GO生物学过程        GO分子功能 GO细胞成分     
201174_s_at TERF2IP 端粒重复结合因子2，相互作用蛋白质 端粒酶依赖性端粒维持///转录调控///端粒维持///转录///转录调控，Dna-依赖的       端粒Dna结合///Dna结合///受体活性 核染色体///染色体，端粒区///细胞核///染色体  
205016_at TGFA 转化生长因子，α 细胞周期进程的调控///细胞-细胞信号///细胞增殖///细胞增殖 蛋白质-酪氨酸激酶活性///信号转导物活性///表皮生长因子受体激活配体活性///蛋白质结合///生长因子活性 胞外空间///可溶级分///质膜///质膜组成部分///膜组成部分      
230651_at THOC2 Tho复合物2 核Mrna剪接，经剪接体///从细胞核输出Mrna///运输///Mrna加工  Rna结合 细胞核
242617_at TMED8 含跨膜Emp24蛋白质运输结构域8        细胞内蛋白质运输 蛋白质载体活性 膜
217795_s_at TMEM43 跨膜蛋白质43         --- --- 膜组成部分      
200620_at TMEM59 跨膜蛋白质59         --- --- 膜组成部分      
203839_s_at TNK2 酪氨酸激酶，非受体，2 蛋白质氨基酸磷酸化///细胞骨架组织和生源论///小Gtp酶介导的信号转导 核苷酸结合///蛋白质丝氨酸/苏氨酸激酶活性///非膜跨越蛋白质酪氨酸激酶活性///Gtp酶抑制剂活性///蛋白质结合///Atp结合///转移酶活性///蛋白质激酶活性///蛋白质-酪氨酸激酶活性///激酶活性        胞质
 
Affymetrix探针组ID   基因代号     基因描述 GO生物学过程 GO分子功能 GO细胞成分 
221507_at TNPO2 转运蛋白2(输入蛋白3，核周蛋白β2B) 向细胞核输入蛋白质，停靠///蛋白质运输///运输 结合///核定位序列结合///蛋白质转运蛋白活性 细胞核///核孔///胞质///细胞核///细胞质  
237895_at TNRC6B 含三核苷酸重复6B 细胞内蛋白质运输///小Gtp酶介导的信号转导///蛋白质运输      核苷酸结合///Gtp结合 ---
217914_at221571_at TPCN1TRAF3 2孔片段通道(TwoPore SegmentChannel)1Tnf受体-相关因子3 运输///离子运输///阳离子运输凋亡诱导/// 离子通道活性///阳离子通道活性///钙离子结合泛素-蛋白连接酶活 膜///膜组成部分泛素连
信号转导///蛋白质泛素化///凋亡调控///凋亡///信号转导     性///信号转导物活性///蛋白质结合///锌离子结合///金属离子结合///受体活性     接酶复合物
216749_at TRERF1 转录调控因子1 类固醇生物合成///胆固醇分解代谢///发育///动态平衡///转录调控///正转录调控，Dna-依赖性///激素生物合成的调控 转录因子活性///转录因子结合///锌离子结合///Dna回折活性///Rna聚合酶II转录中介因子活性///配体依赖性核受体转录辅激活剂活性///金属离子结合///核酸结合///Dna结合 细胞核///细胞核
203148_s_at TRIM14 含三部分基序(TripartiteMotif-containing)14                区室特化 蛋白质结合///锌离子结合///金属离子结合 ///细胞质胞内
210705_s_at TRIM5 含三部分基序5 蛋白质泛素化///泛素循环 泛素-蛋白连接酶活性///锌离子结合///连接酶活性///金属离子结合      泛素连接酶复合物///细胞内  
 
Affymetrix探针组ID   基因代号     基因描述 GO生物学过程        GO分子功能 GO细胞成分 
220558_x_at TSPAN32 tetraspanin32 细胞-细胞信号 --- 膜组成部分///膜组成部分    
1557073_s_at TTBK2 τ微管蛋白激酶2 蛋白质氨基酸磷酸化 核苷酸结合///蛋白质激酶活性///Atp结合///激酶活性///转移酶活性///结构分子活性        中间丝
202335_s_at UBE2B 泛素-结合酶E2B(Rad6同源物) Dna修复///泛素循环///蛋白质修饰///对Dna损伤刺激的应答 泛素-蛋白连接酶活性///泛素样激活酶活性///连接酶活性    细胞核///膜
200668_s_at UBE2D3 泛素-结合酶E2D3(Ubc4/5同源物，酵母) 泛素循环///蛋白质修饰 泛素-蛋白连接酶活性///蛋白质结合///泛素样激活酶活性///连接酶活性        ---
215737_x_at USF2 上游转录因子2，C-Fos相互作用 转录调控，Dna-依赖性///转录///转录调控 转录因子活性///Rna聚合酶II转录因子活性///Dna结合///转录调控物活性         细胞核
201557_at VAMP2 膜泡相关膜蛋白质2(小突触泡蛋白2) 膜泡-介导的运输 --- 膜组成部分///突触小体///突触    
 
Affymetrix探针组ID   基因代号     基因描述 GO生物学过程    GO分子功能 GO细胞成分     
204254_s_at VDR 维生素D(1，25-二氢维生素D3)受体 转录///转录调控，Dna-依赖性///信号转导///负转录调控 转录因子活性///类固醇激素受体活性///蛋白质结合///维生素D3受体活性///金属离子结合///Dna结合///蛋白质结合///Dna结合///受体活性///配体依赖性核受体活性///锌离子结合///Dna结合          细胞核
217234_s_at VIL2 绒毛蛋白2(埃兹蛋白) 细胞骨架锚定///细胞形状调控 结构分子活性///细胞骨架蛋白质结合///蛋白质结合///结合 胞质///细胞骨架///微绒毛///膜///肌动蛋白丝///皮层细胞骨架      
1562955_at WDFY1 含Wd重复和Fyve结构域1    --- 磷脂酰肌醇结合///锌离子结合///金属离子结合///锌离子结合              细胞核///初级内体///细胞溶胶
208743_s_at YWHAB 酪氨酸3-单加氧酶/色氨酸5-单加氧酶活化蛋白质，β多肽 --- 单加氧酶活性///蛋白质结构域特异性结合///蛋白质结合///蛋白质结合 ---
217741_s_at ZA20D2 锌指，含A20结构域2      --- Dna结合///锌离子结合///金属离子结合  ---
222357_at ZBTB20 含Zinc指和Btb结构域20   转录///转录调控，Dna-依赖性         Dna结合///蛋白质结合///锌离子结合///金属离子结合       细胞核
219062_s_at ZCCHC2 锌指，含Cchc结构域2      --- 核酸结合///金属离子结合///锌离子结合                ---
鉴定了许多与病毒应答、细胞防御有关的基因以及免疫应答基因。该信号组中的代表性基因列表示于表3.
表3：慢性HCV感染信号组中的代表性基因：
 
探针组ID 基因代号 基因名称 G0生物学过程    
201642_at IFNGR2 干扰素γ受体2 病毒应答
202086_at MX1 粘病毒(流感病毒)抗性1 病毒应答
202430_s_at PLSCR1 磷脂scramblase 1 病毒应答
203882_at ISGF3G 干扰素刺激转录因子3，γ48Kda 病毒应答
204994_at MX2 粘病毒(流感病毒)抗性2 病毒应答
208436_s_at IRF7 干扰素调控因子7 病毒诱导的宿主免疫应答病毒应答
1553530_a_at ITGB1 整联蛋白，β1(纤连蛋白受体，β多肽，抗原Cd29包括Mdf2、Msk12)             细胞防御应答    
探针组ID 基因代号 基因名称 G0生物学过程    
1553530_a_at ITGB1 整联蛋白，β1(纤连蛋白受体，β多肽，抗原Cd29包括Mdf2、Msk12)             细胞防御应答    
1555832_s_at KLF6 Kuppe1-样因子6 B细胞增殖，转录调控，DNA依赖性   
200959_at FUS 融合(涉及恶性脂肪肉瘤中的T(12；16)) 免疫应答
201762_s_at FSME2 蛋白酶体(Prosome，Nacropain)激活剂亚基2(Pa28β)                          免疫应答
201786_S_at ADAR 腺苷脱氨酶，Rna特异性 抗微生物体液应答(见于脊椎动物)     
202086_at MX1 粘病毒(流感病毒)抗性1，干扰素可诱导蛋白质P78(小鼠)///粘病毒(流感病毒)抗性1，干扰素可诱导蛋白质P78(小鼠)    免疫应答，对病毒的应答    
GO＝基因本体论
实施例5：经过14天的治疗过程VX-950使信号组正常化
在给予VX-950后，可观察到基因表达水平朝向健康受试者水平正常化的趋势。Δ表达水平计算为各患者的干扰素(IFN)-敏感基因(ISG)表达水平的平均比率(第0天vs14天)，显示于log10标尺上。Δ病毒载量计算为各患者的病毒载量比率(第0天vs第14天)，显示于log10标尺上。就健康受试者在给予VX-950五天后，就HCV感染患者在给药前和给予VX-950七天、十四天和二十八天后测定与健康受试者水平的相关性。结果示于附图2。
实施例6：HCV感染富集宿主抗病毒基因类别的基因
在HCV感染受试者中，基因表达分析揭示，与宿主应答病毒感染有关的基因本体论(GO)类别的显著过度呈现(表4)。还观察到，显著富集了已知的干扰素敏感基因(ISG)(p<10-6)(其中p值代表这样一种可能性，即该功能类别中基因富集是随机的。)
表4：富含宿主抗病毒GO类别的信号组：
基因本体论类别                  p-值         #改变的基因          #基因芯片上的基因
免疫应答                       3.4 x 10-7          30                   566
对生物刺激的应答               4.1 x 10-8          36                   705
对刺激物的应答                 7.7 x 10-8          50                   1230
防御应答                       7.5 x 10-7          31                   620
对害虫、病原体或寄生虫的应答   1.3 x 10-4          19                   378
胁迫应答                       1.0 x 10-5          31                   701
对病毒的应答                   4.5 x 10-4          6                    51
该信号组中其他基因映射至宿主免疫应答功能以及与宿主抗病毒防御机制相关的其他关键生物学功能。例如，这些基因映射至与生物生理过程、免疫应答、防御应答、对生物刺激物的应答、对外部刺激物的应答、对刺激物的应答、对外部生物刺激物的应答、对胁迫的应答、对害虫、病原体和寄生虫的应答、对病毒的应答相关的功能。
实施例7：与血浆HCV RNA水平减少相关的IFN敏感基因给药前表达 水平
表5显示在给予VX-950之前，应答增强者和非应答增强者之间IFN-敏感基因(ISG)表达水平的比率(该比率是应答增强者的表达水平比非应答增强者的表达水平)。这些基因的给药前表达水平与血浆HCV RNA减少相关。
表5：应答增强者和其他受试者间的ISG水平比率
 
Affymetrix探针组ID   基因名称 基因代号 GO生物学过程 比率
201353_at 具有tetratricopeptide重复的干扰素诱导蛋白质1           IFITI 免疫应答 8.57
204439_at 干扰素诱导的蛋白质44样           IFI44L 4.17
213797_at 含自由基S-腺苷甲硫氨酸结构域2 RSAD2 4.11
226757_at 具有tetratricopeptide重复的干扰素诱导蛋白质2           IFIT2 免疫应答 3.48
204747_at 具有tetratricopeptide重复的干扰素诱导蛋白质3           IFIT3 免疫应答 2.91
206332_s_at 干扰素，γ可诱导蛋白质16             IFI16 免疫应答DNA依赖的转录调控          2.79
208966_x_at 干扰素，γ可诱导蛋白质16             IFI16 免疫应答DNA依赖的转录调控          2.75
214453_s_at 干扰素诱导蛋白质44               IFI44 免疫应答 2.73
217502_at 具有tetratricopeptide重复的干扰素诱导蛋白质2           IFIT2 免疫应答 2.73
203595_s_at 具有tetratricopeptide重复的干扰素诱导蛋白质5           IFIT5 免疫应答 2.68
 
229450_at 具有tetratricopeptide重复的干扰素诱导蛋白质3           IFIT3 免疫应答 2.46
208965_s_at 干扰素，γ可诱导蛋白质16             IFI16 免疫应答DNA依赖的转录调控          2.45
203596_s_at 具有tetratricopeptide重复的干扰素诱导蛋白质5           IFIT5 免疫应答 1.69
202446_s_at 磷脂scramblase酶1               PLSCR1 对病毒的应答磷脂拼接酶   1.42
202086_at 粘病毒(流感病毒)抗性1            MX1 免疫应答，信号转导           1.39
202411_at 干扰素，α可诱导蛋白质27             IFI27 免疫应答 1.16
209417_s_at 干扰素诱导的蛋白质35             IFI35 免疫应答 1.11
201601_x_at 干扰素诱导的跨膜蛋白1(9-27)      IFITM1 免疫应答细胞增殖负调控           1.01
212203_s_at 干扰素诱导的跨膜蛋白3(1-8U)      IFITM3 免疫应答 1.01
201422_at 干扰素，γ可诱导蛋白质30             IFI30 免疫应答 0.93
214022_s_at 干扰素诱导的跨膜蛋白1(9-27)      IFITM1 免疫应答细胞增殖负调控           0.93
201315_x_at 干扰素诱导的跨膜蛋白2(1-8D)      IFITM2 免疫应答 0.82
实施例8：干扰素-敏感基因持续不变的水平与血浆HCV RNA水平 降低相关
在给药前以及在施用VX-950后第14天在HCV-感染的应答增强者和非应答增强者中检查了所选择的干扰素-敏感基因(ISGs)的表达水平。ISG表达水平(第14天(d14)vs.给药前(dO))的平均比率示于附图3A。ISG持续不变的表达水平在两组间存在统计学显著差异，其中应答增强者具有持续不变的ISG表达水平。列出了各组中的离群值基因。因此，在少至14天中，第14天的ISG表达水平基线的比较能够潜在地预测VX-950给药结果。
附图3B显示在五名应答增强者(最左栏)和16名非应答增强者中，第14天和第0天相比，表达水平的变化以及HCV病毒载量的变化。五名在第14天无法检测到HCV RNA的应答增强者，具有保持不变的IFN-敏感基因(ISGs)水平，如其表达水平的最小变化所示。
附图3C显示Affymetrix基因芯片结果的定量实时PCR验证。显示了对3B中各组的特定ISG的基因表达调制(左上版显示应答增强者的结果，而右上和下版显示非应答增强者的结果)。整体趋势证实，基因芯片图谱(profiling)数据。在应答增强者和非应答增强者间还存在个体基因水平表达差异(例如，GIP2，PLSCR)。
从这些结果来看，似乎VX-950给药期间，外周血中持续不变的干扰素诱导基因的水平与最佳抗病毒应答相关。
实施例9：特定HCV亚组的信号组
表2中所示的信号组通过利用无监控聚类方法(unsupervisedclustering method)从无先验偏差(priori bias)的临床感染HCV的受试者群体获得。所选择组的信号组可根据本文所提供的教导来制备。例如，信号组可针对特定HCV感染受试者亚组产生，例如：雄性，雌性，HCV基因型1、2或3，特定年龄组，种族，对以前的治疗应答良好或应答不好的受试者，以前已经经历过特定治疗的受试者，未曾经历过HCV感染治疗的受试者，已诊断为被其他病毒(例如，乙肝和/或HIV)共感染的受试者，等等。
从这样的分析获得的信息可如本文所述进行利用。
已经描述了本文所述的许多实施方案。然而，应理解的是，可以作出许多改变而不背离本发明的精神和范围。因此，其他实施方案也在以下权利要求范围内。

Claims (30)

1.一种评估受试者的方法，该方法包括：
提供对基因信号组中的基因在受试者中表达的评估，其中所述信号组具有以下特性：
它包括多个均在病毒感染个体与未感染个体间差异表达的基因，
它包含足够数量的差异表达基因以便该信号组中各基因在受试者中的差异表达以不超过约15％的假阳性预示感染；和
提供来自该受试者的该组中各基因的表达与参照值间的比较，由此对受试者作出评估。
2.权利要求1的方法，其中所述比较包括将受试者中的表达与未感染参照进行比较和其中基因信号组中各基因的差异表达表示第一状态，和信号组中少于全部基因的差异表达表示第二状态。
3.权利要求2的方法，其中第一状态包括感染或第一感染可能性。
4.权利要求2的方法，其中第二状态包括未感染和或第二感染可能性。
5.权利要求1的方法，其中参照是来自一个或多个未感染受试者的表达值。
6.权利要求1的方法，其中所述比较包括将受试者中的表达与感染参照进行比较和其中基因信号组中各基因的非差异表达表示第一状态，和信号组中少于全部基因的非差异表达表示第二状态。
7.权利要求6的方法，其中第一状态包括感染或第一感染可能性。
8.权利要求6的方法，其中第二状态包括未感染和或第二感染可能性。
9.权利要求6的方法，其中参照是来自一个或更多个病毒感染受试者的表达值。
10.权利要求1的方法，其中对来自受试者的外周血进行评估。
11.权利要求1的方法，其中评估发生在向受试者施用病毒蛋白酶抑制剂之前。
12.权利要求11的方法，其中所述抑制剂为VX-950、SCH-503034或BILN-261(ciluprevir)。
13.权利要求1的方法，其中评估发生在向受试者施用病毒蛋白酶抑制剂的期间或之后。
14.权利要求13的方法，其中所述抑制剂为VX-950、SCH-503034或BILN-261(ciluprevir)。
15.权利要求1的方法，其中方法包括确定受试者中干扰素敏感基因(ISG)的施用后基因表达水平，以提供施用后确定值；和
将该施用后确定值与参照值作比较，由此对受试者作出评估。
16.权利要求15的方法，其中所述参照值包括施用抗病毒治疗之前的ISG的表达水平。
17.权利要求1的方法，其中基因信号组包含多个与丙肝病毒(HCV)感染相关的基因。
18.权利要求1的方法，其中基因信号组包含至少约10％的表2所列基因。
19.权利要求1的方法，其中基因信号组包含来自一个或多个以下类别的基因：生物生理过程、免疫应答、防御应答、对生物刺激物的应答、对刺激物的应答、对胁迫的应答、对害虫、病原体或寄生虫的应答、或对病毒的应答。
20.权利要求1的方法，其中基因信号组包含一个或多个干扰素-敏感基因(ISG)。
21.权利要求20的方法，其中ISG选自：IFIT1，RSAD2，IFIT2，IFI16，IFI44，IFIT2，IFIT5，PLSCR1，IFIT3，IFI35，IFITM1，IFITM3，IFI30，IFITM1，IFITM2，GIP2，OAS3，IFIT3，MX1，IFIL44L，IFI27，IFIT2A，PRSAD或IFITA。
22.权利要求20的方法，其中基因信号组包含以下中的至少1个：GIP2，OAS3，IFIT3，MX1，IFIL44L，PLSCR1，IFI27，IFIT2A，PRSAD或IFITA。
23.一种评估受试者中HCV感染治疗的效力的方法，该方法包括：
给予治疗；
进行权利要求1的评估，
由此评估治疗的效力。
24.一种评估用于治疗受试者中HCV感染的药物的效力的方法，该方法包括：
提供对第一时间点受试者中与HCV感染相关的第一基因表达水平的确定；
提供对第二时间点该受试者中的第二基因表达水平的确定；和
提供第一和第二基因表达水平的比较，其中第一和第二时间点之间相同的基因表达水平表示药物的有效。
25.权利要求24的方法，其中第一和第二基因表达水平的比较包括比较一个或多个干扰素-敏感基因(ISG)。
26.权利要求25的方法，其中ISG选自：IFIT1，RSAD2，IFIT2，IFI16，IFI44，IFIT2，IFIT5，PLSCR1，IFIT3，IFI35，IFITM1，IFITM3，IFI30，IFITM1，IFITM2，GIP2，OAS3，IFIT3，MX1，IFIL44L，IFI27，IFIT2A，PRSAD或IFITA。
27.权利要求25的方法，其中比较了以下中至少一个的第一和第二水平：GIP2，OAS3，IFIT3，MX1，IFIL44L，PLSCR1，IFI27，IFIT2A，PRSAD或IFITA。
28.一种评估用于治疗受试者中HCV感染的药物的效力的方法，该方法包括：
提供对第一时间点受试者中与HCV感染相关的第一基因表达水平的确定；
提供对第二时间点该受试者中的第二基因表达水平的确定；和
提供第一和第二基因表达水平与对照基因表达水平的比较，其中与第一水平和对照水平间的差异相比较，第二水平和对照水平间的差异小表示药物的有效。
29.权利要求28的方法，其中针对表2所列多个基因确定与HCV感染相关的基因表达。
30.权利要求29的方法，其中所述多个包括表2所列基因的至少约10％。
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