JP2016082984A - 遺伝子分析のための方法 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】複数の二対立遺伝子多型座位での個体の遺伝子型に基づいて個体のスコアを決定する段階、およびそのスコアを少なくとも一つの閾値と比較する段階によって、多因子形質を発症または示す個体のリスクを決定する方法。
【選択図】図1
Description
ヒトの染色体を構成するDNAは、体内の全てのタンパク質の産生を指示する説明書を提供する。これらのタンパク質は、生命にとって必須の機能を行う。タンパク質をコードするDNA配列に変化が起これば、コードされるタンパク質の変化または変異が起こり、このように、細胞の正常な機能に影響を及ぼす。環境は疾患においてしばしば重要な役割を果たすが、個体のDNAにおける変化および/または変異は、心血管、代謝、感染疾患、癌および自己免疫障害を含む、ほぼ全てのヒト疾患に直接関係している。その上、遺伝学、特にヒトの遺伝学を知ることによって、多くの疾患がいくつかの遺伝子またはその産物の複雑な相互作用に起因することが理解されるようになった。例えば、I型およびII型糖尿病は、それぞれが自身の変異パターンを有する多数の遺伝子に連鎖している。
本出願は、複数の二対立遺伝子多型座位での個体の遺伝子型に基づいて個体のスコアを決定する段階、およびそのスコアを少なくとも一つの閾値と比較する段階によって、多因子形質を発症または示す個体のリスクを決定する方法を開示する。特定の態様において、多型座位のそれぞれに関して、個体の遺伝子型は、関連する対立遺伝子に関してホモ接合、無関係な対立遺伝子に関してホモ接合、またはヘテロ接合であってもよい。個体のスコアが閾値より大きい場合、個体は、多因子形質を発症または示すリスクを有すると見なされ、個体のスコアが閾値に等しいまたは閾値より低い場合、個体は、多因子形質を発症または示すリスクを有しないと見なされるであろう。個体のスコアが一つの閾値より大きいが、もう一つの閾値より低いまたは等しい場合、個体は、多因子形質を発症または示す中間のリスクを有すると見なされるであろう。
全般
本発明の特定の態様は、例えば疾患もしくは他の障害の発症、または薬物に対する正もしくは負の反応であってもよい、多因子形質を発症または示す個体の素因を非常に確実に決定するための方法を提供する。この決定は、そのそれぞれが、多因子形質の発現に関与している遺伝的要因である、複数の遺伝子座での個体の遺伝子型に基づく。方法はさらに、それぞれの遺伝的要因が多因子形質の発現に影響を及ぼす程度または方法を知らずにそのような決定を行う利益を提供する。代わりに、本発明の方法は多数の遺伝的要因の累積効果に依存し、それによって当業者は、多因子形質の発生に関連していることが決定されている複数の遺伝子座での個体の遺伝子型に基づいて、個体が多因子形質を発症または示す尤度の正確な予測を行うことができる。
本発明の一つの局面において、多因子形質の発現に関連した多型座位の組およびそれらの多型座位に対応する関連対立遺伝子は、関連試験を行うことによって同定され、関連対立遺伝子はさらに、症例群または対照群のメンバーでない個体が、多因子形質の発症または発現に対して遺伝的に素因を有するか否かを決定するために用いられる。多因子形質は、疾患もしくは他の医学的障害の発現、それに対する感受性、もしくは抵抗性、薬物もしくは他の治療レジメに対する反応、またはもう一つの身体的もしくは精神的特徴のような、任意のタイプの表現型形質であってもよい。例えば、一つの態様において、多因子形質は疾患であって、関連試験は、疾患を示す個体群(症例)の遺伝子組成を、疾患を示さない個体群(対照)の遺伝子組成と比較する。多因子である疾患の例には、喘息および他の肺疾患、乾癬、失読症、不妊、痛風、白内障、肥満、糖尿病、消化管障害、癌、心血管疾患、卒中、高血圧症、注意欠陥障害、統合失調症、繰うつ病、骨粗鬆症、免疫系の障害、多発性硬化症、アテローム性動脈硬化症、およびてんかんが含まれるがそれらに限定されるわけではない。口唇/口蓋裂、先天性心欠損、および神経管欠損のような、特定の発達異常も同様にこの分類に含まれる。もう一つの態様において、他因子形質は、薬物に対する反応であり、関連試験は、薬物に対して特定の反応を示す個体群(症例)の遺伝子組成を、特定の反応を示さない個体群(対照)の遺伝子組成と比較する。一つの局面において、薬物反応は、薬物の有効性に関連してもよい。例えば、薬物は、症例群における個体にとって非常に有効であって、対照群における個体にとって有効性が不良であってもよく、またはこの逆であってもよい。もう一つの局面において、薬物反応は、薬物の投与に反応した有害事象に関連してもよい。例えば、症例群の個体は薬物に反応して有害事象を示してもよく、対照群の個体は、有害事象を示さなくてもよい。特定の多因子形質と組み合わせて本発明の方法を用いることを記述する様々な例が本明細書において提供されるが、これらの例は、本発明の範囲を制限すると解釈されず、それらは、その発現が複数の遺伝子座位を含む任意の多因子形質と共に本明細書において示される方法を用いることを含む。
「SNP」または「一塩基多型」という用語は、例えば、生存している生物のDNAにおける一つの窒素塩基位置での個体間の遺伝子変化を指す。SNPsは、ゲノム中に認められ、個体間の遺伝子変化の多くは、SNP座での変化により、しばしばこの遺伝子の変化によって、個体間の表現型の変化が起こる。本発明において用いられるSNPおよびそのそれぞれの対立遺伝子は、公共のデータベース(U.C. Santa Cruz Human Genome Browser Gateway(http://genome.ucsc.edu/cgi-bin/hgGateway))もしくはNCBI dbSNPウェブサイト(http://www.ncbi.nlm.nih.gov/SNP/)のような多くの起源に由来してもよく、または2002年3月26日に提出された、「Methods for Genomic Analysis」と題する米国特許出願第10/106,097号、および2002年10月31日に提出された「Human Genomic Polymorphisms」と題する第10/284,444号に記述されるように、実験的に決定してもよい。SNPsを用いることは、本明細書に示した態様のいくつかにおいて記述されるが、他の二対立遺伝子遺伝子マーカーも同様に用いてもよいと理解されるであろう。二対立遺伝子遺伝子マーカーは、二つの多型型または対立遺伝子を有するマーカーである。先に述べたように、形質に関連する二対立遺伝子遺伝子マーカーに関して、対照群と比較して症例群の遺伝子組成においてより多く存在する対立遺伝子を「関連対立遺伝子」と呼び、他の対立遺伝子を「非関連対立遺伝子」と呼んでもよい。このように、所定の形質(例えば、疾患または薬物反応)に関連するそれぞれの二対立遺伝子多型に関して、対応する関連対立遺伝子が存在する。本明細書において示される方法と共に用いてもよい他の二対立遺伝子多型には、多ヌクレオチド変化、挿入、欠失、および転座が含まれるがそれらに限定されるわけではない。本明細書においてDNAという言及には、アンプリコンのようなDNAの誘導体、RNA転写物、cDNA、DNA類似体等が含まれてもよいとさらに認識されるであろう。関連試験においてスクリーニングされる多型座位は、二倍体または半数体状態であってもよく、理想的には、ゲノム全体の部位に由来するであろう。
一つの態様において、関連する対立遺伝子の同定を確認するために、第二の症例および第二の対照集団を用いて、関連試験を繰り返す。この第二の関連試験は、第一の関連試験からのそれらの関連対立遺伝子がなおも、新しい組の症例および対照の相対的対立遺伝子頻度に基づいて関連対立遺伝子として同定されるか否かを決定し、「同じ結果が得られた」それらがそれによって関連SNPであると確認されている。特定の態様において、第一の関連試験においてスクリーニングされた多型座位を、第二の確認関連試験において同様にスクリーニングする。他の態様において、第一の関連試験においてスクリーニングされた多型座位のサブセットを、第二の確認関連試験においてスクリーニングする。特定の態様において、第二の関連試験においてスクリーニングされる多型座位の組は、第一の関連試験によって同定された関連多型座位を含む。例えば、第一の関連試験においてSNP 30,000個が疾患の発生に関連していると同定される場合、次に、それらのSNP 30,000個を、疾患を示す個体の第二の症例群および疾患を示さない第二の対照群が選択される第二の関連試験においてスクリーニングする。特定の態様において、第二の症例群は、同じ基準に従って第一の症例群として選択され、第二の対照群は同じ基準に従って第一の対照群として選択される。一つの局面において、第一および第二の症例群ならびに第一および第二の対照群は、共通のメンバーを有しない。プールされたまたは個々の遺伝子型同定法を用いて、第二の関連試験を行ってもよい。
本発明の一つの態様において、それぞれの疾患関連SNP座における症例群および対照群の個体の遺伝子型を用いて、症例群を対照群と区別する多因子形質の発症に関して個体の素因を決定するために用いられる一連のカットオフ値を発見する。
PPV=(sens)(prev)/[(sens)(prev)+(1-spec)(1-prev)]
NPV=(spec)(1-prev)/[(spec)(1-prev)+(1-sens)(prev)]
一つまたはそれ以上の閾値が同定された後、症例または対照群のメンバーではない個体(「試験個体」)を、試験して、個体が対象形質を発症または示すリスクを決定してもよい。本発明の特定の態様において、試験個体は症例および対照群における個体と同じ種である。試験個体は、関連SNP座位のそれぞれにおいて遺伝子型を同定される。SNP座位のそれぞれでの遺伝子型に基づいて、当初の症例および対照群における個体に関してスコアを計算した方法と同じ方法で、試験個体に関してスコアを計算する。本発明の一つの態様において、試験個体に関する計算スコアを一つまたはそれ以上の閾値と比較して、個体が疾患を示す可能性があるか否かを決定する。例えば、試験個体が、第一の閾値より大きいスコアを有する場合、試験個体が疾患を発症するまたは示すか否かを考慮してもよく、試験個体のスコアが第二の閾値に等しいまたは小さい場合、試験個体は、疾患を発症するリスクが低いと見なされる可能性がある。第一および第二の閾値は、同じまたは異なる値であってもよい。例えば、第一および第二の閾値の双方に関して55を選択する態様において、55より大きいスコアを有する試験個体は疾患を発症する可能性があると診断され、スコア55またはそれ未満を有する試験個体は、疾患を発症する可能性が低いと診断されるであろう。さらに、疾患の発生率ならびに遺伝子試験の感度および特異性に基づいて、試験によって高リスクと同定された人が疾患を有するまたは発症する確率または尤度を計算してもよい(例えば、先に考察したような試験前オッズ)。同様に、試験によってリスクが低いと同定された人が、疾患を有しないおよび疾患を発症しない確率または尤度を計算してもよい。
予防的測定は、異なる多くの疾患を予防するために成功するが、これらの測定は個体が、疾患の発症前に疾患を発症するリスクを有すると同定されうる場合に限って成功する。多因子疾患の発症は、その発症に影響を及ぼす複雑な組の要因のために、予測することが特に困難である。そのため、個体は自身が多因子疾患を発症するリスクを有することを知らず、これでは疾患の予防には遅すぎる。示された方法は、それらの患者のケアに関して医師が医学的決定を行うための貴重なツールとして役立つ可能性があることは当業者には明確であろう。リスクの決定は、医学的介入が正当化されているか否か、およびどの介入が所定の個体にとって最も適当であるかを決定するために用いられる個体の臨床分析の重要な局面である(Bucher et al.(1994)BMJ 309(6957):761〜764;Forrow et al.(1992)Am.J. Med 92(2)121〜124)。
関連SNPの組は、疾患の予防のための治療薬を開発するために有用となる可能性がある。一つの局面において、同定された遺伝子を遺伝子治療のために用いてもよい。例えば、同定された遺伝子が疾患を示す個体においてダウンレギュレートされることが判明した場合、遺伝子のアップレギュレーションは、試験個体における疾患の発病を予防するために有効な戦略となりうるであろう。同定された遺伝子のアップレギュレーションは、疾患に関連しない遺伝子の対立遺伝子を発現ベクターに組み入れる段階、およびベクターを生物にさらに導入して、それによって生物における遺伝子の発現をアップレギュレートさせる段階によって行ってもよい。そのようなベクターは一般的に、レシピエントゲノムにおける核酸配列の挿入を提供するために、プロモーター配列の付近に存在する簡便な制限部位を有する。転写開始領域、標的遺伝子またはその断片、および転写終了領域を含む転写カセットを調製してもよい。転写カセットを、細胞において一過性または安定に維持されうる多様なベクター、例えばプラスミド、レトロウイルス、例えばレンチウイルス、アデノウイルス等に導入してもよい。遺伝子またはタンパク質産物を、ウイルス感染、マイクロインジェクション、または小胞の融合を含む任意の数の経路によって組織または宿主細胞に直接導入してもよい。ジェット注入も同様に、Furth et al., Anal.Biochem, 205:365〜68(1992)によって記述されるように、筋肉内投与のために用いてもよい。または、DNAを金微粒子上にコーティングして、これを、文献(例えば、Tang, et al., Nature 356:152〜54(1992)を参照されたい)に記述されるように粒子衝突装置または「遺伝子銃」によって皮内送達してもよい。
他の態様において、本発明の方法によって同定された関連SNPの組を薬学ゲノム学および医薬品開発に用いる。共通の多因子疾患に関して利用できる治療選択肢はかなりの数であることから、どの群の治療選択肢が所定の患者にとって最も有効であるかを決定することはしばしば難しい。典型的に、いくつかの治療選択肢を試みて初めて安全かつ有効である治療を発見するであろう。そのあいだに患者は疾患の作用を受け続け、おそらく調べた治療選択肢の一つまたはそれ以上に反応して有害事象を経験するであろう。本明細書に示した方法は、治療レジメの開始前に患者集団を階層化するために有用である。薬物または他の医学治療に対する患者の反応に関連した多型座位が同定される。反応は有害事象であってもよく、または治療の有効性に関連してもよい。関連座位を用いて患者集団をスクリーニングして、患者の関連座位に関連する遺伝子プロフィールを作製して、これはどの個体が薬物または医学治療を受けるべきであって、どの個体がそうでないかを医師が決定するために役立つであろう。例えば、有害事象を示す素因を有する個体および薬物に対して有効な反応を有する可能性が低い個体を、その薬物による治療から除外してもよく、その代わりに代わりの手段(異なる薬物または他の医学治療)によって治療してもよい。
Claims (64)
- 以下の段階を含む、個体が多因子形質を発症または示す尤度を評価する方法:
a)複数の二対立遺伝子多型座位で個体の遺伝子型を決定する段階であって、複数のそれぞれが関連対立遺伝子と非関連対立遺伝子とを有し、さらに遺伝子型が関連対立遺伝子に関してホモ接合、および非関連対立遺伝子に関してヘテロ接合、ホモ接合からなる群より選択される段階;
b)段階a)において決定された遺伝子型に基づいて個体のスコアを算出する段階;および
c)スコアと少なくとも一つの閾値との比較を行う段階であって、該比較を用いて個体の多因子形質を発症または示す尤度を評価する、および個体の適当な治療コースを決定する段階。 - 多因子形質を示す症例群および多因子形質を示さない対照群で関連試験を行い、その結果、対照群より症例群において有意により多く存在する多型座位の対立遺伝子の組を決定することによって複数の二対立遺伝子多型座位に関する関連対立遺伝子および非関連対立遺伝子を同定する段階をさらに含み、ここで該対立遺伝子の組またはそのサブセットが関連対立遺伝子である、請求項1記載の方法。
- 症例群および対照群がそれぞれ少なくとも50個体を含む、請求項2記載の方法。
- 症例群および対照群の少なくとも一つが少なくとも100個体を含む、請求項2記載の方法。
- 症例群および対照群の少なくとも一つが少なくとも200個体を含む、請求項2記載の方法。
- 症例群および対照群の少なくとも一つが少なくとも500個体を含む、請求項2記載の方法。
- 症例群および対照群が、哺乳類、爬虫類、両生類、魚類、鳥類、甲殻類、昆虫、植物、細菌、ウイルス、または太古代生物である個体を含む、請求項2記載の方法。
- 症例群および対照群がヒトである個体を含む、請求項2記載の方法。
- 症例群および対照群が関連試験を行う前にマッチしている、請求項2記載の方法。
- 関連試験を行う段階が、以下の段階をさらに含む、請求項2記載の方法:
a)複数の二対立遺伝子多型座位を含む一組の多型座位において症例群および対照群の遺伝子型を同定する段階;
b)症例群および対照群のそれぞれに関する多型座位の組のそれぞれに関して相対的対立遺伝子頻度を計算する段階;
c)多型座位の組のそれぞれに関して、症例群に関して計算した相対的対立遺伝子頻度を、対照群に関して計算した相対的対立遺伝子頻度と比較して、その結果、多型座位の組のサブセットを同定する段階であって、該サブセットのそれぞれが対照群より症例群に関して有意に異なる相対的対立遺伝子頻度を有する段階;ならびに
d)対照群より症例群においてより多く存在するサブセットのそれぞれに関する対立遺伝子を決定する段階であって、該対立遺伝子が該関連対立遺伝子の一つである段階。 - 多型座位の組が少なくとも約500の多型座位を含む、請求項10記載の方法。
- 多型座位の組が少なくとも約1000の多型座位を含む、請求項10記載の方法。
- 多型座位の組が少なくとも約10,000の多型座位を含む、請求項10記載の方法。
- 多型座位の組が少なくとも約100,000の多型座位を含む、請求項10記載の方法。
- 多型座位の組が少なくとも約1,000,000の多型座位を含む、請求項10記載の方法。
- 多型座位の組が、個体のゲノムにおける一つまたはそれ以上の染色体からの多型座位を含む、請求項10記載の方法。
- 多型座位の組が、個体のゲノムにおけるあらゆる染色体からの多型座位を含む、請求項10記載の方法。
- 多型座位の組が、個体のゲノムにおけるあらゆる染色体からの複数の多型座位を含む、請求項10記載の方法。
- 関連試験が、個体の遺伝子型同定法を用いて行われる、請求項2記載の方法。
- 関連試験が、プールされた遺伝子型同定法を用いて行われる、請求項2記載の方法。
- 個体の遺伝子型同定法を用いて症例群および対照群で第二の関連試験を行い、その結果、第二の関連試験に基づいてどの関連対立遺伝子が対照群より症例群において有意により多く存在するかを決定することにより、関連対立遺伝子を確認する段階をさらに含み、ここで第二の関連試験に基づいて対照群より症例群において有意により多く存在する関連対立遺伝子が確認された関連対立遺伝子である、請求項20記載の方法。
- 多因子形質を示す第二の症例群および多因子形質を示さない第二の対照群で第二の関連試験を行い、その結果、どの関連対立遺伝子が第二の対照群より第二の症例群において有意により多く存在するかを決定することにより、関連対立遺伝子を確認する段階をさらに含み、ここで第二の対照群より第二の症例群において有意により多く存在する関連対立遺伝子が確認された関連対立遺伝子である、請求項2記載の方法。
- 以下の段階を含む方法によって少なくとも一つの閾値の一つを決定する段階をさらに含む、請求項2記載の方法:
a)症例群および対照群のそれぞれのメンバーに関するスコアを計算する段階;
b)一連のリスクカットオフ値を選択する段階;
c)一連のリスクカットオフ値のそれぞれに関して、感度、特異性、PPV、NPV、精度、相対リスク、LR+、およびLR-の少なくとも一つを含む値の組を算出する段階;
d)該値の組に基づいて少なくとも一つの閾値の一つとして、一連のリスクカットオフ値の一つを選択し、それによって少なくとも一つの閾値の一つを決定する段階。 - 症例群および対照群のそれぞれのメンバーに関するスコアを計算する段階が、以下の段階を含む、請求項23記載の方法:
a)複数の二対立遺伝子多型座位で、関連対立遺伝子に関してホモ接合、および非関連対立遺伝子に関してヘテロ接合、ホモ接合からなる群より選択される遺伝子型を各メンバーに関して決定する段階;
b)関連対立遺伝子ではない対立遺伝子に関してホモ接合である遺伝子型を有する多型座位のそれぞれにゼロの値を割付する段階;
c)ヘテロ接合である遺伝子型を有する多型座位のそれぞれに1の値を割付する段階;
d)関連対立遺伝子に関してホモ接合である遺伝子型を有する多型座位のそれぞれに2の値を割付する段階;
e)全ての多型座位に関して段階a)からc)において決定された値を合計し、それによって症例群および対照群のそれぞれのメンバーに関するスコアを計算する段階。 - 一連のリスクカットオフ値を選択する段階が以下の段階を含む、請求項23記載の方法:
症例群および対照群のそれぞれのメンバーに関して計算されたスコアから最高スコアを同定する段階;
1から最高スコアまでである、リスクカットオフ範囲を決定する段階;
リスクカットオフ範囲の中から一連の値を選択して、それによって該一連のリスクカットオフ値を選択する段階。 - リスクカットオフ範囲の中から一連の値を選択する段階が、以下の段階からなる群より選択される方法を含む、請求項25記載の方法:
リスクカットオフ範囲内のあらゆる値を選択する段階;
リスクカットオフ範囲内のあらゆるn番目の値を選択する段階;
リスクカットオフ範囲を除して百分率にし、リスクカットオフ範囲のあらゆるn番目のパーセント値で値を選択する段階;
リスクカットオフ範囲の上部または下部からより、リスクカットオフ範囲の中央部分から多数の値を選択する段階;および
リスクカットオフ範囲の中央部分からより、リスクカットオフ範囲の上部または下部から多数の値を選択する段階。 - 所定のリスクカットオフ値に関して、感度が、所定のリスクカットオフ値より大きいスコアを有する症例群のメンバーの比率を決定することによって算出され、比率が所定のリスクカットオフ値に関する感度である、請求項23記載の方法。
- 所定のリスクカットオフ値に関して、特異性が、所定のリスクカットオフ値に等しいまたはそれ未満であるスコアを有する対照群のメンバーの比率を決定することによって算出され、比率が所定のリスクカットオフ値に関する特異性である、請求項23記載の方法。
- 少なくとも一つの閾値の一つを決定する段階が、多因子形質の少なくとも一つおよび個体に関する予備の臨床知識を用いることをさらに含む、請求項23記載の方法。
- 予備の臨床知識に、多因子形質の重症度が含まれる、請求項29記載の方法。
- 予備の臨床知識に、多因子形質の発生率が含まれる、請求項29記載の方法。
- 少なくとも一つの閾値の一つを決定する段階がさらに、c)において算出された感度および特異性に基づいてROC曲線を用いる段階を含み、ROC曲線のグラフによる表示がプロットと呼ばれる、請求項23記載の方法。
- 少なくとも一つの閾値の一つを決定する段階が、プロットの左上角に最も近いROC曲線の部分から少なくとも一つの閾値の一つを選択する段階をさらに含む、請求項32記載の方法。
- 該部分がROC曲線の約20%を含む、請求項33記載の方法。
- ROC曲線上の任意の他のデータポイントより、プロットの左上角により近いROC曲線上のデータポイントに対応するリスクカットオフ値を、少なくとも一つの閾値の一つとして選択する段階をさらに含み、ROC曲線上のそれぞれのデータポイントが異なるリスクカットオフ値に対応する、請求項32記載の方法。
- 以下をさらに含む、請求項32記載の方法:
a)プロットの左上角に最も近いROC曲線上の位置を決定して、該位置に対応する感度および特異性を決定する段階;
b)その感度および特異性が該位置に対応する感度および特異性に最も近いリスクカットオフ値を同定するために、症例群および対照群のそれぞれのメンバーのスコアを分析する段階であって、その感度および特異性が該位置に対応する感度および特異性に最も近いリスクカットオフ値が、少なくとも一つの閾値の一つである段階。 - 所定のリスクカットオフ値に関して相対リスクが、以下の段階を含む方法によって算出される、請求項23記載の方法:
a)所定のリスクカットオフ値と少なくとも同じ大きさであるスコアを有する症例群のメンバーの百分率を決定する段階;
b)所定のリスクカットオフ値と少なくとも同じ大きさであるスコアを有する対照群のメンバーの百分率を決定する段階;
c)相対リスクを算出するために、a)において決定された百分率をb)において決定された百分率で除する段階。 - 相対リスクに多因子形質の発生率を掛けることによって、所定のリスクカットオフ値に等しいスコアを有する所定の個体が、該多因子形質を発症または示すリスクを計算する段階をさらに含む、請求項37記載の方法。
- 所定のリスクカットオフ値に関して、PPVが、所定のリスクカットオフ値より高いスコアを有する症例群のメンバーの数を、所定のリスクカットオフ値より大きいスコアを有する症例群および対照群のメンバーの数で除することによって計算される、請求項23記載の方法。
- 所定のリスクカットオフ値に関して、NPVが、所定のリスクカットオフ値より低いスコアを有する対照群のメンバーの数を、所定のリスクカットオフ値より低いスコアを有する症例群および対照群のメンバーの数で除することによって算出される、請求項23記載の方法。
- 多型座位がSNPである、請求項1記載の方法。
- 個体が哺乳類、爬虫類、両生類、魚類、鳥類、甲殻類、昆虫、植物、細菌、ウイルス、および太古代生物からなる群より選択される、請求項1記載の方法。
- 個体がヒトである、請求項1記載の方法。
- スコアを算出する段階がさらに以下の段階を含む、請求項1記載の方法:
a)関連対立遺伝子ではない対立遺伝子に関してホモ接合である遺伝子型を有する多型座位のそれぞれにゼロの値を割付する段階;
b)ヘテロ接合である遺伝子型を有する多型座位のそれぞれに1の値を割付する段階;
c)関連遺対立遺伝子に関してホモ接合である遺伝子型を有する多型座位のそれぞれに2の値を割付する段階;
d)全ての多型座位に関して段階a)からc)の段階において決定された値を合計し、それによって個体に関するスコアを算出する段階。 - 多因子形質が疾患である、請求項1記載の方法。
- スコアが少なくとも一つの閾値の一つより大きい場合、疾患を予防するための手段を講じる段階をさらに含む、請求項45記載の方法。
- 疾患が薬物に対する有害反応の公知のリスクを付与する、請求項45記載の方法。
- スコアが少なくとも一つの閾値の一つより大きい場合、個体を薬物による治療から除外する段階をさらに含む、請求項47記載の方法。
- 個体が疾患の家族歴を有する、請求項45記載の方法。
- 個体が疾患の症状を示す、請求項45記載の方法。
- 多因子形質が薬物に対する反応である、請求項1記載の方法。
- 反応が薬物に対する有効な反応の欠如である、請求項51記載の方法。
- スコアが少なくとも一つの閾値の一つより大きい場合に、個体を薬物による治療から除外する段階をさらに含む、請求項52記載の方法。
- 反応が薬物の投与によって引き起こされた有害事象である、請求項51記載の方法。
- スコアが少なくとも一つの閾値の一つより大きい場合に、個体を薬物の投与から除外する段階をさらに含む、請求項54記載の方法。
- 反応が後発品に対する有効な反応であって、後発品が、少なくとも一つの商標付きの薬物を含む薬物のクラスに存在し、個体が後発品に対して有効な反応を有する尤度を用いて、該後発品が個体に投与されるか否かが決定される、請求項51記載の方法。
- 反応が後発品に対する有効な反応であって、後発品が少なくとも一つの商標付きの薬物を含む薬物のクラスに存在し、個体の、後発品に対して有効な反応を有する尤度を用いて、商標付きの薬物による治療が償還されるか否かが決定される、請求項51記載の方法。
- 比較によって、スコアが少なくとも一つの閾値の一つより大きいこと、および個体が多因子形質を示す可能性があると評価されることが判明する、請求項1記載の方法。
- 比較によって、スコアが少なくとも一つの閾値の一つより小さいまたは等しいこと、および個体が多因子形質を示す可能性が低いと評価されることが判明する、請求項1記載の方法。
- 比較によって、スコアが少なくとも一つの閾値の第一の値より小さいまたは等しいこと、および少なくとも一つの閾値の第二の値より大きいことが明らかになり、さらに個体の適当な治療コースを決定するためにさらなる因子を用いる段階を含む、請求項1記載の方法。
- さらなる要因に、多因子形質に関する情報、個体に関する情報、可能性がある治療選択肢に関する情報、個体からの入力、および管理機関からの入力からなる群の少なくとも一つの要因が含まれる、請求項60記載の方法。
- 生体試料における請求項1記載の関連対立遺伝子を検出するように設計された核酸プローブを含む診断または予後アッセイ。
- プローブが固体基板に結合している、請求項62記載のアッセイ。
- 以下の段階を含む、多因子形質を発症するまたは示す個体の尤度を評価する方法:
a)複数の二対立遺伝子多型座位で個体の遺伝子型を決定する段階であって、複数のそれぞれが関連対立遺伝子および非関連対立遺伝子を有し、さらに遺伝子型が関連対立遺伝子に関してホモ接合、および非関連対立遺伝子に関してヘテロ接合、ホモ接合からなる群より選択される、ならびにさらに多因子形質を示す症例群と多因子形質を示さない対照群で関連試験を行い、その結果、対照群より症例群において有意により多く存在する多型座位の対立遺伝子の組を決定することによって、関連対立遺伝子および非関連対立遺伝子が同定され、ここで、対立遺伝子の組が関連対立遺伝子であり、およびさらに症例群および対照群が関連試験を行う前にマッチする段階;
b)a)において決定された遺伝子型に基づいて個体のスコアを算出する段階であって、スコアを算出する段階が関連対立遺伝子ではない対立遺伝子に関してホモ接合である遺伝子型を有する多型座位のそれぞれにゼロの値を割付する段階;ヘテロ接合である遺伝子型を有する多型座位のそれぞれに1の値を割付する段階;関連対立遺伝子に関してホモ接合である遺伝子型を有する多型座位のそれぞれに2の値を割付する段階;および多型座位の全てに割付された値を合計し、それによって個体のスコアを算出する段階;ならびに
c)スコアと少なくとも一つの閾値との比較を行う段階であって、比較が、個体の適当な治療コースを決定するために用いられ、少なくとも一つの閾値のそれぞれが、症例群および対照群のそれぞれのメンバーのスコアを計算する段階;一連のリスクカットオフ値を選択する段階;感度、特異性、PPV、NPV、精度、相対リスク、LR+、LR-、多因子形質に関する臨床データ、個体に関する臨床データ、可能性がある治療選択肢に関する臨床データ、および少なくとも一つの管理機関からの入力の少なくとも一つを含む情報を編集する段階;一連のリスクカットオフ値の一つを、該情報に基づいて少なくとも一つの閾値のそれぞれとして選択し、それによって少なくとも一つの閾値のそれぞれを決定する段階を含む方法によって決定される段階。
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