JP2013032370A - Ｎ−［３−アミノ−１−（シクロブチルメチル）−２，３−ジオキソプロピル］−３−｛Ｎ−［（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）カルボニル］−３−メチル−Ｌ−バリル｝−６，６−ジメチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボキサミドおよび関連化合物を調製するための酸化プロセス - Google Patents

Abstract

【課題】Ｃ型肝炎の1種以上の症状の処置、予防もしくは改善において有用な化合物の提供。
【解決手段】式Ｉの化合物（ここで、Ｒ^１はアルキルであり；Ｒ^２はアルキルであり、そしてＲ^３は必要に応じて置換されたシクロアルキルアルキルである）を調製するためのプロセスに関連しており、このプロセスは、式Ｉの化合物を得るために、Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^３が上記で定義したとおりの式の化合物を酸化する工程を包含する。この酸化反応は、代表的には、酸化剤を使用して実施され、別の実施形態においてはさらに触媒を使用し、好ましくはさらに共触媒を使用する。

【選択図】なし

Description

（発明の分野）
本発明は、式Ａの以下の構造：

を有する、Ｎ−［３−アミノ−１−（シクロブチルメチル）−２，３−ジオキソプロピル］−３−｛Ｎ−［（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）カルボニル］−３−メチル−Ｌ−バリル｝−６，６−ジメチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボキサミド化合物および他の関連化合物（全ての立体異性体を含む）を調製するための新規な酸化プロセスに関連している。

（発明の背景）
（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）−Ｎ−［３−アミノ−１−（シクロブチルメチル）−２，３−ジオキソプロピル］−３−｛Ｎ−［（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）カルボニル］−３−メチル−Ｌ−バリル｝−６，６−ジメチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボキサミドは、特許文献１および同時係属中の米国特許出願第１０／０５２，３８６号（２００２年１月１８日に出願された）、米国特許出願第１０／８６７，６００号、米国特許出願第１０／８６７，６０１号および米国特許出願第１０／８６７，６０２号（全て、２００４年６月１５日に出願された）中に開示されており、これらの全ては、本明細書中に参考として援用される。

式Ａの化合物は、Ｃ型肝炎および関連障害を処置するのに有用であるＣ型肝炎ウイルス（「ＨＣＶ」）プロテアーゼインヒビターである。特に、式Ａの化合物は、ＨＣＶ ＮＳ３／ＮＳ４ａセリンプロテアーゼのインヒビターである。

米国特許出願公開第２００３／０１２６３２４号明細書

Ｃ型肝炎の1種以上の症状の処置、予防もしくは改善において有用な化合物の必要性が
存在する。

Ｃ型肝炎ウイルス（「ＨＣＶ」）プロテアーゼインヒビターの重要性の観点から、このようなアンタゴニストを作るための新たな新規の方法は、常に関心の的である。

（発明の要旨）
一局面において、本願は、式Ｉ：

の化合物（全ての立体異性体、回転異性体、エナンチオマーおよびジアステレオマー（ｄｉａｓｔｅｒｏｍｅｒ）を含む）を、式ＩＩ

の化合物を酸化することによって作製するプロセスに関連しており、ここで、
Ｒ^１はアルキルであり；
Ｒ^２はアルキルであり；そして
Ｒ^３は必要に応じて置換されたシクロアルキルアルキルである。

式Ｉの化合物を作るための本発明の酸化プロセスは、いくつかの利点（式Ｉの化合物を高収率で形成するための、単純な１工程の酸化手順の提供を含む）を有する。
例えば、本発明は、以下を提供する。
（項目１）
式Ｉ：

の化合物を調製するためのプロセスであって、ここで、
Ｒ ^１ がアルキルであり；
Ｒ ^２ がアルキルであり；そして
Ｒ ^３ が必要に応じて置換されたシクロアルキルアルキルであり、
ここで、該プロセスは、式ＩＩ：

の化合物の酸化反応を実施し、式Ｉの化合物を得る工程を包含し、ここで、Ｒ ^１ 、Ｒ ^２ およびＲ ^３ は上記で定義したとおりである、プロセス。
（項目２）
前記酸化反応が、ＮａＣｌＯ、Ｃａ（ＯＣｌ） _２ 、およびＮａＢｒＯ _３ からなる群より選択される酸化剤を使用して実施される、項目１に記載のプロセス。
（項目３）
約１〜約２当量の前記酸化剤が使用される、項目２に記載のプロセス。
（項目４）
前記酸化反応がさらに触媒を使用する、項目２に記載のプロセス。
（項目５）
式ＩＩの化合物を基にして、前記触媒が約０．１〜約３当量の量で前記反応において存在する、項目４に記載のプロセス。
（項目６）
前記触媒が、ＴＥＭＰＯ、４−メトキシＴＥＭＰＯおよび４−アミノＴＥＭＰＯからなる群より選択される、項目４に記載のプロセス。
（項目７）
前記酸化反応がさらに共触媒を使用する、項目４に記載のプロセス。
（項目８）
前記共触媒が、臭化カリウムもしくは臭化ナトリウムである、項目７に記載のプロセス。
（項目９）
第二の共触媒を包含する、項目７に記載のプロセス。
（項目１０）
前記共触媒が、酢酸カリウムもしくは酢酸ナトリウムである、項目７に記載のプロセス。
（項目１１）
共触媒の量が、約０．１〜約３当量である、項目１０に記載のプロセス。
（項目１２）
前記酸化反応がさらに酸を使用する、項目１に記載のプロセス。
（項目１３）
酸の量が、約０．１〜約３当量の範囲である、項目１２に記載のプロセス。
（項目１４）
前記酸が、酢酸、ＣｌＣＨ _２ ＣＯＯＨ、Ｃｌ _２ ＣＨＣＯＯＨ、Ｃｌ _３ ＣＣＯＯＨおよびＣＦ _３ ＣＯＯＨからなる群より選択される、項目１２に記載のプロセス。
（項目１５）
前記酸化反応の温度が、約０℃〜約８０℃の範囲である、項目１に記載のプロセス。
（項目１６）
前記反応の温度が、約１０℃〜約５０℃の範囲である、項目１に記載のプロセス。
（項目１７）
前記酸化剤がＮａＯＣｌであり、前記触媒がＴＥＭＰＯであり、そして前記共触媒がＫＢｒである、項目８に記載のプロセス。
（項目１８）
前記酸化反応の温度が、約１５℃〜約３０℃の範囲である、項目１に記載のプロセス。
（項目１９）
Ｒ ^１ およびＲ ^２ がｔ−ブチルであり、そしてＲ ^３ がシクロブチルメチルである、項目１７に記載のプロセス。
（項目２０）
前記酸化反応工程の後に、触媒除去試薬を加える工程をさらに包含する、項目４に記載のプロセス。
（項目２１）
前記触媒除去試薬が、アスコルビン酸、無機酸およびこれらの混合物からなる群より選択される、項目２０に記載のプロセス。
（項目２２）
前記触媒除去試薬がアスコルビン酸であり、そして該アスコルビン酸が、約０．１〜約３当量の量で加えられる、項目２１に記載のプロセス。
（項目２３）
前記触媒除去試薬が、約３Ｎ〜約５Ｎの濃度のＨＣｌであり、該ＨＣｌが、式ＩＩの化合物の重量を基にして、約１〜約１０倍の容量の量で加えられる、項目２０に記載のプロセス。
（項目２４）
式ＩＡ：

の化合物を調製するためのプロセスであって、ここで、
Ｒ ^１ がアルキルであり；
Ｒ ^２ がアルキルであり；そして
Ｒ ^３ が必要に応じて置換されたシクロアルキルアルキルであり、
ここで、該プロセスは、式ＩＩＡ：

の化合物の酸化反応を実施して、式ＩＡの化合物を得る工程を包含し、ここで、Ｒ ^１ 、Ｒ ^２ およびＲ ^３ は上記で定義したとおりである、プロセス。
（項目２５）
前記酸化反応が、ＮａＣｌＯ、Ｃａ（ＯＣｌ） _２ 、およびＮａＢｒＯ _３ からなる群より選択される酸化剤を使用して実施される、項目２４に記載のプロセス。
（項目２６）
Ｒ ^１ およびＲ ^２ がｔｅｒｔ−ブチルであり、そしてＲ ^３ がシクロブチルアルキルである、項目２５に記載のプロセス。
（項目２７）
式ＩＢ：

の化合物を調製するためのプロセスであって、ここで、
Ｒ ^１ がアルキルであり；
Ｒ ^２ がアルキルであり；そして
Ｒ ^３ が必要に応じて置換されたシクロアルキルアルキルであり、
ここで、該プロセスは、式ＩＩＢ：

の化合物の酸化反応を実施して、式ＩＢの化合物を得る工程を包含し、ここで、Ｒ ^１ 、Ｒ ^２ およびＲ ^３ は上記で定義したとおりである、プロセス。
（項目２８）
前記酸化反応が、ＮａＣｌＯ、Ｃａ（ＯＣｌ） _２ 、およびＮａＢｒＯ _３ からなる群より選択される酸化剤を使用して実施される、項目２７に記載のプロセス。
（項目２９）
Ｒ ^１ およびＲ ^２ がｔｅｒｔ−ブチルであり、そしてＲ ^３ がシクロブチルアルキルである、項目２８に記載のプロセス。
（項目３０）
式ＩＣ：

の化合物を調製するためのプロセスであって、ここで、
Ｒ ^１ がアルキルであり；
Ｒ ^２ がアルキルであり；そして
Ｒ ^３ が必要に応じて置換されたシクロアルキルアルキルであり、
ここで、該プロセスは、式ＩＩＣ：

の化合物の酸化反応を実施して、式ＩＣの化合物を得る工程を包含し、ここで、Ｒ ^１ 、Ｒ ^２ およびＲ ^３ は上記で定義したとおりである、プロセス。
（項目３１）
前記酸化反応が、ＮａＣｌＯ、Ｃａ（ＯＣｌ） _２ 、およびＮａＢｒＯ _３ からなる群より選択される酸化剤を使用して実施される、項目３０に記載のプロセス。
（項目３２）
Ｒ ^１ およびＲ ^２ がｔｅｒｔ−ブチルであり、そしてＲ ^３ がシクロブチルアルキルである、項目３１に記載のプロセス。
（項目３３）
式ＩＤ：

の化合物を調製するためのプロセスであって、ここで、
Ｒ ^１ がアルキルであり；
Ｒ ^２ がアルキルであり；そして
Ｒ ^３ が必要に応じて置換されたシクロアルキルアルキルであり、
ここで、該プロセスは、式ＩＩＤ：

の化合物の酸化反応を実施し、式ＩＤの化合物を得る工程を包含し、ここで、Ｒ ^１ 、Ｒ ^２ およびＲ ^３ は上記で定義したとおりである、プロセス。
（項目３４）
前記酸化反応が、ＮａＣｌＯ、Ｃａ（ＯＣｌ） _２ 、およびＮａＢｒＯ _３ からなる群より選択される酸化剤を使用して実施される、項目３３に記載のプロセス。
（項目３５）
Ｒ ^１ およびＲ ^２ がｔｅｒｔ−ブチルであり、そしてＲ ^３ がシクロブチルアルキルである、項目３４に記載のプロセス。
（項目３６）
選択される前記酸が酢酸である、項目１４に記載のプロセス。
（項目３７）
前記酢酸に水が加えられる、項目３６に記載のプロセス。

（詳細な説明）
上記および本明細書にわたって使用される場合、以下の用語は、他に示されない限り、以下の意味を有すると理解されるべきである：
「アルキル」は、直鎖状でも分枝状でもよく、約１〜約２０個の炭素原子を鎖中に含む脂肪族炭化水素基を意味する。好ましいアルキル基は、鎖中に約１〜約１２個の炭素原子を含む。さらに好ましいアルキル基は、鎖中に約１〜約６個の炭素原子を含む。分枝状とは、１つ以上の低級アルキル基（例えば、メチル、エチルもしくはプロピル）が直鎖状のアルキル鎖に結合していることを意味する。「低級アルキル」は、直鎖状でも分枝状でもよい鎖中に約１〜約６個の炭素原子を有する基を意味する。用語「置換アルキル」は、１つ以上の置換基によって置換され得るアルキル基を意味し、ここでこの置換基は同じであっても異なっていてもよく、それぞれの置換基は、ハロ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、アミノ、−ＮＨ（アルキル）、−ＮＨ（シクロアルキル）、−Ｎ（アルキル）_２、カルボキシおよび−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルからなる群より独立して選択される。適切なアルキル基の非限定的な例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ヘプチル、ノニルおよびデシル、フルオロメチル、トリフルオロメチルおよびシクロプロピルメチルが挙げられる。

「アルケニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含む脂肪族炭化水素基を意味し、ここで、この鎖は直鎖状でも分枝状でもよく、そしてこの基は、鎖中に約２〜約１５個の炭素原子を含む。好ましいアルケニル基は、鎖中に約２〜約１２個の炭素原子を有しており；さらに好ましくは、鎖中に約２〜約６個の炭素原子を有する。分枝状とは、１つ以上の低級アルキル基（例えば、メチル、エチルもしくはプロピル）が直鎖状のアルケニル鎖に結合していることを意味する。「低級アルケニル」は、約２〜約６個の炭素原子が鎖中にあることを意味し、この鎖は、直鎖状でも分枝状でもよい。用語「置換アルケニル」は、１つ以上の置換基によって置換され得るアルケニル基を意味し、ここでこの置換基は同じであっても異なっていてもよく、各置換基は、ハロ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シアノおよびアルコキシからなる群より独立して選択される。適切なアルケニル基の非限定的な例としては、エテニル、プロペニル、ｎ−ブテニル、３−メチルブト−２−エニル、ｎ−ペンテニル、オクテニルおよびデセニルが挙げられる。

「アリール」は、約６〜約１４個の炭素原子（好ましくは約６〜約１０個の炭素原子）を含む芳香族の単環式もしくは多環式の環系を意味する。アリール基は、１つ以上の同じでも異なっていてもよい「環系置換基」で必要に応じて置換され得、これは本明細書中で定義するとおりである。適切なアリール基の非限定的な例としては、フェニルおよびナフチルが挙げられる。

「ヘテロアリール」は、約５〜約１４個の環原子（好ましくは約５〜約１０個の環原子）を含む芳香族の単環式もしくは多環式の環系であって、ここで、環原子のうちの１個以上は炭素とは異なる元素（１つもしくは組み合わせ）であり、例えば、窒素、酸素もしくは硫黄であるものを意味する。好ましいヘテロアリールは、約５〜約６個の環原子を含む。「ヘテロアリール」は、１つ以上の同じでも異なっていてもよい「環系置換基」によって必要に応じて置換され得、これは本明細書中で定義するとおりである。ヘテロアリールの語幹名（ｒｏｏｔ ｎａｍｅ）の前の接頭辞のアザ、オキサもしくはチアはそれぞれ、少なくとも窒素原子、酸素原子もしくは硫黄原子が環原子として存在することを意味する。ヘテロアリールの窒素原子は、対応するＮ−酸化物へと必要に応じて酸化され得る。適切なヘテロアリールの非限定的な例としては、ピリジル、ピラジニル、フラニル、チエニル、ピリミジニル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、フラザニル、ピロリル、ピラゾリル、トリアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、キノキサリニル、フタラジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリル、ベンゾフラザニル、インドリル、アザインドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチエニル、キノリニル、イミダゾリル、チエノピリジル、キナゾリニル、チエノピリミジル、ピロロピリジル、イミダゾピリジル、イソキノリニル、ベンゾアザインドリル、１，２，４−トリアジニル、ベンゾチアゾリルなどが挙げられる。

「アラルキル」は、アリール−アルキル−基を意味し、ここで、アリールおよびアルキルは、上記のとおりである。好ましいアラルキルは、低級アルキル基を含む。適切なアラルキル基の非限定的な例としては、ベンジル、２−フェネチルおよびナフタレニルメチルが挙げられる。親部分への結合は、アルキルを介してである。

「アルキルアリール」は、アルキル−アリール基を意味し、ここで、アルキルおよびアリールは、上記のとおりである。好ましいアルキルアリールは、低級アルキル基を含む。適切なアルキルアリール基の非限定的な例としては、ｏ−トリル、ｐ−トリルおよびキシリルが挙げられる。親部分への結合は、アリールを介してである。

「シクロアルキル」は、約３〜約１０個の炭素原子（好ましくは約５〜約１０個の炭素原子）を含む非芳香族の単環式もしくは多環式の環系を意味する。好ましいシクロアルキル環は約５〜約７個の環原子を含む。シクロアルキルは、１つ以上の同じであっても異なっていてもよい「環系置換基」で必要に応じて置換され得、それらは上記で定義したとおりである。適切な単環式シクロアルキルの非限定的な例として、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどが挙げられる。適切な多環式シクロアルキルの非限定的な例として、１−デカリン、ノルボルニル、アダマンチルなどが挙げられる。

「ハロ」は、フルオロ基、クロロ基、ブロモ基もしくはヨード基を意味する。好ましいのは、フルオロ、クロロもしくはブロモであり、さらに好ましいのは、フルオロおよびクロロである。

「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素もしくはヨウ素を意味する。好ましいのは、フッ素、塩素および臭素であり、さらに好ましいのは、フッ素および塩素である。

「環系置換基」は、芳香族もしくは非芳香族の環系に結合した置換基を意味し、例えば、環系上の利用可能な水素にとって代わる。環系置換基は、同じでも異なっていてもよく、各置換基は、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルキルアリール、アラルケニル、ヘテロアラルキル、アルキルヘテロアリール、ヘテロアラルケニル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、アシル、アロイル、ハロ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、ヘテロアリールスルフィニル、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アラルキルチオ、ヘテロアラルキルチオ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、Ｙ_１Ｙ_２Ｎ−、Ｙ_１Ｙ_２Ｎ−アルキル−、Ｙ_１Ｙ_２ＮＣ（Ｏ）−およびＹ_１Ｙ_２ＮＳＯ_２−からなる群より独立して選択され、ここで、Ｙ_１およびＹ_２は、同じでも異なっていてもよく、そして、水素、アルキル、アリールおよびアラルキルからなる群より独立して選択される。

「シクロアルケニル」は、約３〜約１０個の炭素原子（好ましくは、約５〜約１０個の炭素原子）を含む、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含む非芳香族の単環式もしくは多環式の環系を意味する。好ましいシクロアルケニル環は、約５〜約７個の環原子を含む。シクロアルケニルは、１つ以上の同じであっても異なっていてもよい「環系置換基」で必要に応じて置換され得、それらは上記で定義したとおりである。適切な単環式シクロアルケニルの非限定的な例として、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニルなどが挙げられる。適切な多環式シクロアルケニルの非限定的な例はノルボルニレニルである。

「シクロアルキルアルキル」は、シクロアルキル−アルキル基を意味し、ここで、シクロアルキル基およびアルキル基は、上記のとおりである。シクロアルキル部分は、１つ以上の「環系置換基」で必要に応じて置換され得る。アルキル部分は、上記で定義したとおりの1つ以上のアルキル置換基で置換され得る。

「ヘテロシクレニル」は、約３〜約１０個の環原子（好ましくは、約５〜約１０個の環原子）を含む非芳香族の単環式もしくは多環式の環系であって、ここで、環系中の原子のうちの１個以上が炭素とは異なる元素（１個もしくは組み合わせ）（例えば、窒素原子、酸素原子、もしくは硫黄原子）であり、そして少なくとも１つの炭素−炭素二重結合もしくは炭素−窒素二重結合を有するものを意味する。この環系内には隣接した酸素原子および／もしくは硫黄原子は存在しない。好ましいヘテロシクレニル環は約５〜約６個の環原子を含む。ヘテロシクレニルの根名の前の接頭辞のアザ、オキサもしくはチアはそれぞれ、少なくとも窒素原子、酸素原子もしくは硫黄原子が環原子として存在することを意味する。ヘテロシクレニルは、１個以上の環系置換基によって必要に応じて置換され得、「環系置換基」は、上記で定義したとおりである。ヘテロシクレニルの窒素原子もしくは硫黄原子は、対応するＮ−酸化物、Ｓ−酸化物もしくはＳ，Ｓ−二酸化物へと必要に応じて酸化され得る。適切な単環式アザヘテロシクレニル基の非限定的な例としては、１，２，３，４−テトラヒドロピリジン、１，２−ジヒドロピリジル、１，４−ジヒドロピリジニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジン、１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン、２−ピロリニル、３−ピロリニル、２−イミダゾリニル、２−ピラゾリニルなどが挙げられる。適切なオキサヘテロシクレニル基の非限定的な例としては、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン、ジヒドロフラニル、フルオロジヒドロフラニルなどが挙げられる。適切な単環式オキサヘテロシクレニル基の例は、７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプテニルである。適切な単環式チアヘテロシクレニル環の非限定的な例としては、ジヒドロチオフェニル、ジヒドロチオピラニルなどが挙げられる。

「ヘテロシクリル」は、約３〜約１０個の環原子を含む非芳香族の飽和した単環式もしくは多環式の環系を意味し、好ましくは約５〜約１０個の環原子であり、ここで、環系内の１つ以上の原子は炭素とは異なる元素であり、例えば、窒素、酸素、もしくは硫黄のどれか１つか、もしくはそれらの組み合わせである。環系内には隣接した酸素原子および／もしくは硫黄原子は存在しない。好ましいヘテロシクリルは、約５〜約６個の環原子を含む。ヘテロシクリルの根名の前の接頭辞のアザ、オキサもしくはチアはそれぞれ、少なくとも窒素原子、酸素原子もしくは硫黄原子が環原子として存在することを意味する。ヘテロシクリルは、１つ以上の同じであっても異なっていてもよい「環系置換基」によって必要に応じて置換され得、それらは本明細書中で定義したとおりである。ヘテロシクリルの窒素原子もしくは硫黄原子は、対応するＮ−酸化物、Ｓ−酸化物もしくはＳ，Ｓ−二酸化物へと必要に応じて酸化され得る。適切な単環式のヘテロシクリル環の非限定的な例として、ピペリジル、ピロリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアゾリジニル、１，３−ジオキソラニル、１，４−ジオキサニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオピラニルなどが挙げられる。

「アラルケニル」は、アリール−アルケニル−基を意味し、ここで、アリールおよびアルケニルは上記のとおりである。好ましいアラルケニルは、低級アルケニル基を含む。適切なアラルケニル基の非限定的な例としては、２−フェネテニルおよび２−ナフチルエテニルが挙げられる。親部分への結合はアルケニルを介してである。

「ヘテロアラルキル」は、ヘテロアリール−アルキル−基を意味し、ここで、ヘテロアリールおよびアルキルは上記のとおりである。好ましいヘテロアラルキルは、低級アルキル基を含む。適切なアラルキル基の非限定的な例としては、ピリジルメチル、２−（フラン−３−イル）エチルおよびキノリン−３−イルメチルが挙げられる。親部分への結合は、アルキルを介してである。

「ヘテロアラルケニル」は、ヘテロアリール−アルケニル−基を意味し、ここで、ヘテロアリールおよびアルケニルは上記のとおりである。好ましいヘテロアラルケニルは、低級アルケニル基を含む。適切なヘテロアラルケニル基の非限定的な例としては、２−（ピリド−３−イル）エテニルおよび２−（キノリン−３−イル）エテニルが挙げられる。親部分への結合は、アルケニルを介してである。

「ヒドロキシアルキル」は、ＨＯ−アルキル−基を意味し、ここで、アルキルは上記に定義したとおりである。好ましいヒドロキシアルキルは、低級アルキルを含む。適切なヒドロキシアルキル基の非限定的な例としては、ヒドロキシメチルおよび２−ヒドロキシエチルが挙げられる。

「アシル」は、Ｒ−Ｃ（Ｏ）−基を意味し、ここで、Ｒは例えば、水素もしくは上記で列挙した定義において記載した基のうちの任意のものである。このような基の例としては、Ｈ−Ｃ（Ｏ）−、アルキル−Ｃ（Ｏ）−、アルケニル−Ｃ（Ｏ）−、アルキニル−Ｃ（Ｏ）−、シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）−、シクロアルケニル−Ｃ（Ｏ）−もしくはシクロアルキニル−Ｃ（Ｏ）−基が挙げられる。親部分への結合は、カルボニルを介してである。好ましいアシルは、低級アルキルを含む。適切なアシル基の非限定的な例としては、ホルミル、アセチル、プロパノイル、２−メチルプロパノイル、ブタノイルおよびシクロヘキサノイルが挙げられる。

「アロイル」は、アリール−Ｃ（Ｏ）−基を意味し、ここで、アリール基は上記のとおりである。親部分への結合は、カルボニルを介してである。適切な基の非限定的な例としては、ベンゾイルならびに１−および２−ナフトイルが挙げられる。

「アルコキシ」は、アルキル−Ｏ−基を意味し、ここで、アルキル基は上記のとおりである。適切なアルコキシ基の非限定的な例としては、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシおよびヘプトキシが挙げられる。親部分への結合は、エーテル酸素を介してである。

「アリールオキシ」は、アリール−Ｏ−基を意味し、ここで、アリール基は上記のとおりである。適切なアリールオキシ基の非限定的な例としては、フェノキシおよびナフトキシが挙げられる。親部分への結合は、エーテル酸素を介してである。

「アラルキルオキシ」は、アラルキル−Ｏ−基を意味し、ここで、アラルキル基は上記のとおりである。適切なアラルキルオキシ基の非限定的な例としては、ベンジルオキシおよび１−ナフタレンメトキシもしくは２−ナフタレンメトキシが挙げられる。親部分への結合は、エーテル酸素を介してである。

「アルキルアミノ」は、−ＮＨ_２もしくは−ＮＨ_３ ^＋基を意味し、ここで、窒素上の１つ以上の水素原子は、上記で定義したとおりのアルキル基によってとって代えられる。

「アリールアミノ」は、−ＮＨ_２もしくは−ＮＨ_３ ^＋基を意味し、ここで、窒素上の１つ以上の水素原子は、上記で定義したとおりのアリール基によってとって代えられる。

「アルキルチオ」は、アルキル−Ｓ−基を意味し、ここで、アルキル基は上記のとおりである。適切なアルキルチオ基の非限定的な例としては、メチルチオ、エチルチオ、ｉ−プロピルチオおよびヘプチルチオが挙げられる。親部分への結合は、硫黄を介してである。

「アリールチオ」は、アリール−Ｓ−基を意味し、ここで、アリール基は上記のとおりである。適切なアリールチオ基の非限定的な例としては、フェニルチオおよびナフチルチオが挙げられる。親部分への結合は、硫黄を介してである。

「アラルキルチオ」は、アラルキル−Ｓ−基を意味し、ここで、アラルキル基は上記のとおりである。適切なアラルキルチオ基の非限定的な例は、ベンジルチオである。親部分への結合は、硫黄を介してである。

「アルコキシカルボニル」は、アルキル−Ｏ−ＣＯ−基を意味する。適切なアルコキシカルボニル基の非限定的な例としては、メトキシカルボニルおよびエトキシカルボニルが挙げられる。親部分への結合は、カルボニルを介してである。

「アリールオキシカルボニル」は、アリール−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−基を意味する。適切なアリールオキシカルボニル基の非限定的な例としては、フェノキシカルボニルおよびナフトキシカルボニルが挙げられる。親部分への結合は、カルボニルを介してである。

「アラルコキシカルボニル」は、アラルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−基を意味する。適切なアラルコキシカルボニル基の非限定的な例は、ベンジルオキシカルボニルである。親部分への結合は、カルボニルを介してである。

「アルキルスルホニル」は、アルキル−Ｓ（Ｏ_２）−基を意味する。好ましい基は、アルキル基が低級アルキルである基である。親部分への結合は、スルホニルを介してである。

「アルキルスルフィニル」は、アルキル−Ｓ（Ｏ）−基を意味する。好ましい基は、アルキル基が低級アルキルである基である。親部分への結合は、スルフィニルを介してである。

「アリールスルホニル」は、アリール−Ｓ（Ｏ_２）−基を意味する。親部分への結合は、スルホニルを介してである。

「アリールスルフィニル」は、アリール−Ｓ（Ｏ）−基を意味する。親部分への結合は、スルフィニルを介してである。

用語、「必要に応じて置換された」は、特定の基、ラジカルもしくは部分での必要に応じた置換を意味する。

本開示は、式Ｉの化合物（種々の異性体および薬学的に受容可能な塩を含む）を調製するための方法を提供する。様々な所望の異性体および塩を提供するために本記載は改変され得ることは理解され、これは本発明の範囲内である。

本発明の一実施形態は、

を含む式ＩＡの化合物を作るためのプロセスに関連しており、
ここで、Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^３は上記のとおりであり、
このプロセスは、式ＩＩＡ

の化合物を酸化して式ＩＡの化合物を得る工程を包含する。

本発明の別の実施形態は、式ＩＢ

の化合物を作るためのプロセスに関連しており、
ここで、Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^３は上記のとおりであり、
このプロセスは、式ＩＩＢ

の化合物を酸化して式ＩＢの化合物を得る工程を包含する。

本発明の別の実施形態は、式ＩＣ

の化合物を作るためのプロセスに関連しており、
ここで、Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^３は上記のとおりであり、
このプロセスは、式ＩＩＣ

の化合物を酸化して式ＩＣの化合物を得る工程を包含する。

本発明の別の実施形態は、式ＩＤ

の化合物を作るためのプロセスに関連しており、
ここで、Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^３は上記のとおりであり、
このプロセスは、式ＩＩＤ

の化合物を酸化して式ＩＤの化合物を得る工程を包含する。

式ＩＩの化合物は、先行文献（例えば、米国特許出願公開第２００３／０２１６３２５
Ａ１および米国特許出願公開第２００４／０２５４１１７ Ａ９中において見出されるものであり、両方とも本明細書中で参考として援用される）において見出されるプロセスにしたがって調製され得る。これらにおいて開示されているプロセスは、特に望ましい出発物質を調製するために、過度な実験をせずに改変され得ることは理解される。

式ＩＩの化合物を式Ｉの化合物に酸化する酸化剤の非限定的な例としては、Ｎａ（ＣｌＯ）、Ｃａ（ＯＣｌ）_２、およびＮａＢｒＯ_３が挙げられる。酸化剤は、一般的には、式ＩＩの化合物に関しては、約０〜４当量（例えば、約１〜約２当量）の範囲で使用され得る。

本発明のいくつかの実施形態において、プロセスに関しては、触媒、そして必要に応じて共触媒の使用を包含することが好ましい。本発明のプロセスにおいて使用され得る触媒の非限定的な例としては、テトラメチルピペリジニルオキシ（ＴＥＭＰＯ）、２−メトキシＴＥＭＰＯおよび４−アミノＴＥＭＰＯが挙げられる。触媒は一般的には、式ＩＩの化合物に関しては、約０．１〜約３当量（例えば、約１〜約２当量）の範囲で使用され得る。

本発明のいくつかの実施形態において、少なくとも１つの共触媒が反応混合物中に存在することが好ましい。適切な共触媒の非限定的な例としては、金属酢酸塩（例えば、酢酸ナトリウム、酢酸リチウムもしくは酢酸カリウム）、ハロゲン化金属（例えば、臭化ナトリウム、臭化カリウムもしくはヨウ化ナトリウム）が挙げられる。共触媒は、０〜飽和の範囲の量で使用され得、さらに好ましくは、０〜約２当量もしくは約０．５〜約１．５当量であり、最も好ましくは、約０．９当量であり、全ては、式ＩＩの化合物に関してである。共触媒が存在する場合、好ましくは、１つもしくは２つの共触媒がプロセス中に存在する。

本発明のプロセスの別の実施形態は、酸の存在を包含する。酸の非限定的な例としては、酢酸もしくはハロゲン化酢酸（例えば、ＣｌＣＨ_２ＣＯＯＨ、Ｃｌ_２ＣＨＣＯＯＨ、Ｃｌ_３ＣＣＯＯＨおよびＣＦ_３ＣＯＯＨ）が挙げられる。酸は一般的には、式ＩＩの化合物に関しては、約０．１〜約３当量（例えば、約１〜約２当量）の範囲で使用され得る。

溶媒の非限定的な例としては、エステル、エーテル、水もしくはこれらの混合物が挙げられる。２相性溶媒系（例えば、ｔ−ブチルメチルエーテルと水とを含む系）が使用され得る。好ましくは、溶媒は、メチル三級ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）である。

酸化は、約０℃〜約８０℃の範囲（例えば、約１０℃〜約５０℃、そしてさらなる例としては、約１５℃〜約３０℃）で実施され得る。

本発明のいくつかの実施形態において、式ＩＩＡ、ＩＩＢ、ＩＩＣおよびＩＩＤの化合物から選択される化合物と、酸化剤、触媒、１つもしくは２つの共触媒および酸とを、溶媒もしくは溶媒混合物中で接触させて酸化を実施することが好まれる。

触媒を使用する本発明のプロセスのいくつかの実施形態において、酸化工程の後に、反応混合物に触媒除去試薬を加えることによって触媒を除去する工程をさらに包含することが好ましい。触媒除去試薬の例としては、アルコルビン酸および１つ以上の無機酸（例えば、ＨＣｌおよびＨＢｒ）ならびにこれらの２つ以上の混合物が挙げられるが、これらに限定されない。触媒除去試薬は一般的には、０〜約４当量、さらに好ましくは、約０．１〜約３当量もしくは約１〜約３当量の範囲で使用され得る。

無機酸を触媒除去試薬として使用するいくつかの実施形態において、無機酸を約１Ｎ〜約５Ｎの濃度で使用することが好ましい。ＨＣｌを触媒除去試薬として使用するいくつかの実施形態において、約３．５の濃度のＨＣｌを使用することが好ましい。無機酸を触媒除去試薬として使用するいくつかの実施形態において、使用される触媒の約１〜約１０倍の量の無機酸を使用することが好ましい。

Ｒ^１およびＲ^２の好ましい基としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソ−ブチルもしくはｔｅｒｔ−ブチルが挙げられる。特に好ましいのは、Ｒ^１およびＲ^２の両方がｔｅｒｔ−ブチルである化合物である。

Ｒ^４の好ましい基としては、式−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｒ^４の基が挙げられ、ここで、Ｒ^４は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルからなる群より選択される部分であり、そしてｎは、１〜１０（さらに好ましくは、１〜５）の整数である。特に好ましい化合物は、ｎが１でありそしてＲ^４がシクロブチルである化合物である。

代表的な例示的手順は、以下の反応スキームにて略述されている。以下の例示的スキームは少数の代表的な本発明の化合物の調製を記載しているが、適切な置換が、このような置換を基に所望する化合物の形成に至ることを理解されるべきである。このような変更は本発明の範囲内であることが企図される。

本発明をさらに例示するために以下の非限定的な実施例が提供される。本開示に関する（物質、方法および反応条件の両方に関する）多くの改変、変更および代案が実施され得ることは当業者には明らかとなる。このような改変、変更および代案は、本発明の意図および範囲内であることが意図される。

（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）−Ｎ−［３−アミノ−１−（シクロブチルメチル）−２，３−ジオキソプロピル］−３−｛Ｎ−［（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）カルボニル］−３−メチル−Ｌ−バリル｝−６，６−ジメチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボキサミド（下のスキームＡ中の構造２の化合物）の調製

他に示されない限り、以下の略語は下の実施例中においては記載される意味を有する：ｇ＝グラム
ｍＬ＝ミリリットル
ｅｑ＝当量
ｍｍｏｌ＝ミリモル
ＤＭＦ＝ジメチルホルムアミド
ＮａＯＡｃ＝酢酸ナトリウム
ＴＥＭＰＯ＝２，２，６，６−テトラメチル−１−ピペリジニルオキシ遊離ラジカル（Ａｌｄｒｉｃｈから入手可能であり、そしてそのまま使用される）
ＭＴＢＥ＝メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル
ＮａＯＣｌ＝次亜塩素酸ナトリウム
Ｅｑｕｉｖ＝当量
他に示されない限り、全ての溶媒は市販物品であり、全ての試薬はそのまま使用された。

（実施例１：水性酢酸を反応混合物中で使用した化合物２の調製）
１Ｌの３つ首フラスコに、ＫＢｒ（１０ｇ、８４ｍｍｏｌ）、ＮａＯＡｃ（１０ｇ、１２２ｍｍｏｌ）、化合物１（５０ｇ、９６ｍｍｏｌ）およびＴＥＭＰＯ（１５ｇ、９６ｍｍｏｌ）を入れ、その後、５００ｍＬのＭＴＢＥを入れる。この反応混合物を、３５０〜４００ｒｐｍで攪拌し、そして温度を１０℃〜２０℃の温度に保つ。酢酸（５０ｍＬ、８７４ｍｍｏｌ）および水（５ｍＬ）をこの反応混合物中に加え、そして２相の混合物を１５分間激しく攪拌する。継続して２時間の間に、１５８ｍＬのＮａＯＣｌ（１３０ｍｍｏｌ）の０．８２Ｍ溶液をこの反応混合物に加える。全てのＮａＯＣｌ溶液を加えたら、この反応混合物を温度を保ちながらさらに３時間攪拌する。水（５０ｍＬ）を加える。層を分離させ、有機層を水（２×２５０ｍＬ）で２回洗浄する。アスコルビン酸の溶液（５０ｇのアスコルビン酸ナトリウム、２００ｍＬの水、および５０ｍＬの４Ｎ ＨＣｌから調製される）をこの有機層に加え、そしてこの混合物を約１時間攪拌する。層を分離させた後、有機層を水（２×２５０ｍＬ）で２回洗浄する。有機層を、総容量が約３５０ｍＬになるまで低温（０〜５℃）で溶媒を蒸留させて、濃縮する。濃縮された有機層を、２Ｌのｎ−ヘプタンを有する３Ｌのフラスコに約０℃で３０分にわたって滴下して、白色沈殿物を得る。この白色沈殿物をろ過によって収集し、ｎ−ヘプタン（４００ｍＬ）で洗浄し、そして真空オーブン内で乾燥させる（２５℃で２時間、３５℃で８時間、そして４５℃で８時間）。生成物を白色粉末として得る（典型的には、９４〜９６％収率）。

（実施例２：氷酢酸を反応混合物中で使用した化合物２の調製）
２Ｌの３つ首フラスコに、ＫＢｒ（２０ｇ、１６８ｍｍｏｌ）、ＮａＯＡｃ（２０ｇ、２４３ｍｍｏｌ）、化合物１（１００ｇ、１９２ｍｍｏｌ）およびＴＥＭＰＯ（３０ｇ、１９２ｍｍｏｌ）を加え、続いて８００ｍＬのＭＴＢＥを加えた。この反応混合物を、この反応混合物の温度を１０℃〜２０℃に保ちながら３５０〜４００ｒｐｍで攪拌した。酢酸（７０ｍＬ、１２２３ｍｍｏｌ、そのまま使用する）を加え、そしてこの混合物をさらに１５分間激しく攪拌した。継続して２時間の間に、３１５ｍｌのＮａＯＣｌ（２３０ｍｍｏｌ）の０．７３Ｍ溶液をこの反応混合物に加えた。全てのＮａＯＣｌ溶液を加えたら、激しい攪拌をさらに３時間続けた。この３時間の最後に水（１００ｍＬ）をこの反応混合物に加えた。層を分離させ、そして有機層を水（５００ｍＬ）で１回洗浄した。アスコルビン酸の溶液（１００ｇのアスコルビン酸ナトリウム、４５６ｍＬの水および４４ｍＬの３６％ ＨＣｌから調製される）を有機層に加え、そしてこの混合物を約２時間攪拌した。層を分離させ、その後、３．５Ｎ ＨＣＬの溶液を加え、そして約３０分攪拌した。層を分離させた後、有機層を水（３×５００ｍＬ）で３回洗浄した。その後、この有機層を、３Ｌのｎ−ヘプタンを有する５Ｌフラスコに３０分にわたって約−１０℃〜約０℃で滴下した。白色沈殿物をろ過し、ｎ−ヘプタン（６００ｍＬ）で洗浄し、そして真空オーブン中で乾燥させた（２５℃で２時間、３５℃で８時間、そして４５℃で８時間）。生成物を白色粉末として得た（９３％収率）。

本明細書中に開示されている実施形態および実施例に関して種々の改変がなされ得ることは理解される。したがって、上の記載は、限定的に解釈されるべきではなく、好ましい実施形態の単なる例示として理解されるべきである。当業者は、種々の改変は本明細書に添付される特許請求の範囲の範囲および意図内であることを予見する。

Claims (1)

1. 明細書中に記載の発明。