CN101356187A - 制备n－[3－氨基－1－(环丁基甲基)－2,3－二氧代丙基]－3－{n－[(叔丁基氨基)羰基]－3－甲基－l－缬氨酰基}－6,6－二甲基－3－氮杂双环[3.1.0]已烷－2－甲酰胺及相关化合物的氧化方法 - Google Patents

制备n－[3－氨基－1－(环丁基甲基)－2,3－二氧代丙基]－3－{n－[(叔丁基氨基)羰基]－3－甲基－l－缬氨酰基}－6,6－二甲基－3－氮杂双环[3.1.0]已烷－2－甲酰胺及相关化合物的氧化方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及式I化合物的制备方法：其中R1为烷基；R2为烷基；且R3是任选取代的环烷基烷基，所述方法包括氧化式II化合物，其中R1、R2和R3如上所述，得到式I化合物。

Description

制备N-[3-氨基-1-(环丁基甲基)-2，3-二氧代丙基]-3-{N-[(叔丁基氨基)羰基]-3-甲基-L-缬氨酰基}-6，6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-甲酰胺及相关化合物的氧化方法
发明领域
本发明涉及一种新的氧化方法，用于制备具有下式A结构：
Figure A20068005071100081
的N-[3-氨基-1-(环丁基甲基)-2，3-二氧代丙基]-3-{N-[(叔丁基氨基)羰基]-3-甲基-L-缬氨酰基}-6，6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-甲酰胺化合物及其它相关化合物，包括所有立体异构体。
发明背景
(1R，2S，5S)-N-[3-氨基-1-(环丁基甲基)-2，3-二氧代丙基]-3-{N-[(叔丁基氨基)羰基]-3-甲基-L-缬氨酰基}-6，6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-甲酰胺，描述于美国专利公开号No.2003/0126324A1，以及于2002年1月18日递交的共同未决的美国专利申请No.10/052,386，于2004年6月15日递交的美国专利申请No.10/867,600、10/867,601和10/867,602，所有这些都通过引用而并入本文。
式A化合物是丙型肝炎病毒(“HCV”)蛋白酶抑制剂，用于治疗丙型肝炎及相关疾病。特别地，式A化合物是HCV NS3/NS4a丝氨酸蛋白酶的抑制剂。
仍然需要用于治疗或预防或改善一种或多种丙型肝炎症状的化合物。
由于丙型肝炎病毒(“HCV”)蛋白酶抑制剂的重要性，所以制备这些拮抗剂的新的、新颖方法一直都是关注的焦点。
方法概述
在一方面，本发明涉及式I化合物(包括所有的立体异构体、旋光异构体(rotomer)、对映异构体和非对映体)的制备方法：
Figure A20068005071100091
其中
R1为烷基；
R2为烷基；和
R3是任选取代的环烷基烷基，
所述方法通过氧化式II化合物
Figure A20068005071100092
本发明制备式I化合物的氧化方法具备几个优点，包括提供简单的一步氧化步骤来形成高产率的式I化合物。
发明详述
除非另有说明，上文及说明书全文中所用的下列术语具有如下意义：
“烷基”是指直链或支链的脂肪烃基，链中含有约1至约20个碳原子。优选的烷基链中含有约1至约12个碳原子。更优选的烷基链中含有约1至约6个碳原子。支链是指在直链烷基上连有一个或多个低级烷基，例如甲基、乙基或丙基。“低级烷基”是指直链或支链的链中具有约1至约6个碳原子的基团。术语“取代烷基”是指烷基可以被一个或多个相同或不同的取代基取代，每个取代基独立选自：卤基、烷基、芳基、环烷基、氰基、羟基、烷氧基、烷硫基、氨基、-NH(烷基)、-NH(环烷基)、-N(烷基)2、羧基和-C(O)O-烷基。适当烷基的非限制例子包括：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、正戊基、庚基、壬基、癸基、氟甲基、三氟甲基和环丙基甲基。
“烯基”是指包含至少一个碳碳双键的且可以是直链或支链的脂肪烃基，链中含有约2至约15个碳原子。优选的烯基链中含有约2至约12个碳原子；更优选地，链中含有约2至约6个碳原子。支链是指在直链烯基上连有一个或多个低级烷基，例如甲基、乙基或丙基。“低级烯基”是指直链或支链的链中具有约2至约6个碳原子的基团。术语“取代烯基”是指烯基可以被一个或多个相同或不同的取代基取代，每个取代基独立选自：卤基、烷基、芳基、环烷基、氰基和烷氧基。适当烯基的非限制例子包括：乙烯基、丙烯基、正丁烯基、3-甲基丁-2-烯基、正戊烯基、辛烯基和癸烯基。
“芳基”是指含有约6至约14个碳原子、优选约6至约10个碳原子的芳香单环或多环系统。芳基可以任选被一个或多个如本文所规定的相同或不同的“环系统取代基”取代。适当芳基的非限制例子包括苯基和萘基。
“杂芳基”是指含有约5至约14个环原子、优选约5至约10个环原子的芳香单环或多环的环系统，其中一个或多个环原子是除碳之外的元素，如氮、氧或硫，可含有其中之一或同时含有几种。优选的杂芳基包含约5至约6个环原子。所述“杂芳基”可以任选被一个或多个如本文所规定的相同或不同的“环系统取代基”取代。杂芳基根名之前的前缀氮杂、氧杂、硫杂是指分别至少有作为环原子存在的氮原子、氧原子或硫原子。杂芳基的氮原子可以任选被氧化成相应的N-氧化物。适当杂芳基的非限制例子包括：吡啶基、吡嗪基、呋喃基、噻吩基、嘧啶基、异噁唑基、异噻唑基、噁唑基、噻唑基、吡唑基、呋咱基(furazanyl)、吡咯基、吡唑基、三唑基、1，2，4-噻二唑基、吡嗪基、哒嗪基、喹喔啉基、酞嗪基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、咪唑并[2，1-b]噻唑基、苯并呋咱基、吲哚基、氮杂吲哚基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、喹啉基、咪唑基、噻吩并吡啶基、喹唑啉基、噻吩并嘧啶基、吡咯并吡啶基、咪唑并吡啶基、异喹啉基、苯并氮杂吲哚基、1，2，4-三嗪基、苯并噻唑基等。
“芳烷基”是指芳基-烷基，其中芳基和烷基如前所述。优选的芳烷基包括低级烷基。适当芳烷基的非限制例子包括：苯甲基、2-苯乙基和萘甲基。经由烷基与母体部分相连。
“烷芳基”是指烷基-芳基，其中烷基和芳基如前所述。优选的烷基芳基包括低级烷基。适当烷芳基的非限制例子包括：邻甲苯基、对甲苯基和二甲苯基。经由芳基与母体部分相连。
“环烷基”是指含有约3至约10个碳原子、优选约5至约10个碳原子的非芳香单环或多环的环系统。优选的环烷基环含有约5至约7个环原子。所述环烷基可以任选被一个或多个如上所规定的相同或不同的“环系统取代基”取代。适当单环环烷基的非限制例子包括：环丙基、环戊基、环己基、环庚基等。适当多环环烷基的非限制例子包括：1-萘烷、降冰片基、金刚烷基等。
“卤基”是指氟基、氯基、溴基或碘基。优选氟基、氯基或溴基，更优选氟基和氯基。
“卤素”是指氟、氯、溴或碘。优选氟、氯或溴，更优选氟和氯。
“环系统取代基”是指连在芳香或非芳香环系统上的取代基，例如取代环系统的有效氢。环系统取代基可以相同或不同，每个可独立选自：芳基、杂芳基、芳烷基、烷芳基、芳烯基、杂芳烷基、烷基杂芳基、杂芳烯基、羟基、羟基烷基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、酰基、芳酰基、卤基、硝基、氰基、羧基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、芳烷氧基羰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、烷基亚磺酰基、芳基亚磺酰基、杂芳基亚磺酰基、烷硫基、芳硫基、杂芳硫基、芳烷基硫基、杂芳烷基硫基、环烷基、环烯基、杂环基(heterocyclyl)、杂环烯基、Y1Y2N-、Y1Y2N-烷基-、Y1Y2NC(O)-和Y1Y2NSO2-，其中Y1和Y2可以相同或不同，且独立选自氢、烷基、芳基和芳烷基。
“环烯基”是指含有约3至约10个碳原子，优选约5至约10个碳原子的、包含至少一个碳碳双键的非芳香单环或多环的环系统。优选的环烯基环包含约5至约7个环原子。所述环烯基可以任选被一个或多个如上所规定的相同或不同的“环系统取代基”取代。适当的单环环烯基的非限制例子包括：环戊烯基、环己烯基、环庚烯基等。适当多环环烯基的非限制例子是降冰片烯基。
“环烷基烷基”是指环烷基-烷基，其中环烷基和烷基如前所述。所述环烷基部分可以任选被一个或多个“环系统取代基”取代。所述烷基部分可以被一个或多个如上所述的烷基取代基取代。
“杂环烯基”是指含有约3至约10个环原子，优选约5至约10个环原子的非芳香单环或多环的环系统，其中环系统中一个或多个原子是除碳之外的元素，如氮、氧或硫原子，可含有其中之一或同时含有几种，而且其包含至少一个碳碳双键或碳氮双键。环系统中没有相邻的氧和/或硫原子。优选的杂环烯基环包含约5至约6个环原子。杂环烯基根名之前的前缀氮杂、氧杂或硫杂是指分别至少有作为环原子存在的氮、氧或硫原子。所述杂环烯基可以任选被一个或多个环系统取代基取代，其中“环系统取代基”如上所述。杂环烯基的氮或硫原子可以任选被氧化成相应的N-氧化物、S-氧化物或S，S-二氧化物。适当的单环氮杂环烯基的非限制例子包括：1，2，3，4-四氢吡啶、1，2-二氢吡啶基、1，4-二氢吡啶基、1，2，3，6-四氢吡啶、1，4，5，6-四氢嘧啶、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、2-咪唑啉基、2-吡唑啉基等。适当氧杂环烯基的非限制例子包括：3，4-二氢-2H-吡喃、二氢呋喃基、氟代二氢呋喃基等。适当多环氧杂环烯基的非限制例子是7-氧杂双环[2.2.1]庚烯基。适当的单环硫杂环烯基环的非限制例子包括二氢噻吩基、二氢硫代吡喃基等。
“杂环基”是指含有约3至约10个环原子，优选约5至约10个环原子的非芳香饱和的单环或多环的环系统，其中环系统中一个或多个原子是除碳之外的元素，如氮、氧或硫，可含有其中之一或同时含有几种。环系统中没有相邻的氧和/或硫原子。优选的杂环基包含约5至约6个环原子。杂环基根名之前的前缀氮杂、氧杂或硫杂是指分别至少有作为环原子存在的氮、氧或硫原子。所述杂环基可以任选被一个或多个如前所述的相同或不同的“环系统取代基”取代。杂环基的氮或硫原子可以任选被氧化成相应的N-氧化物、S-氧化物或S，S-二氧化物。适当的单环杂环基环的非限制例子包括：哌啶基、吡咯烷基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、噻唑烷基、1，3-二氧戊环基(dioxolanyl)、1，4-二噁烷基(dioxanyl)、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢硫代吡喃基等。
“芳烯基”是指芳基-烯基，其中芳基和烯基如前所述。优选的芳烯基包含低级烯基。适当芳烯基的非限制例子包括：2-苯乙烯基和2-萘乙烯基。经由烯基与母体部分相连。
“杂芳烷基”是指杂芳基-烷基，其中杂芳基和烷基如前所述。优选的杂芳烷基包含低级烷基。适当杂芳烷基的非限制例子包括：吡啶基甲基、2-(呋喃-3-基)乙基和喹啉-3-基甲基。经由烷基与母体部分相连。
“杂芳烯基”是指杂芳基-烯基，其中杂芳基和烯基如前所述。优选的杂芳烯基包含低级烯基。适当杂芳烯基的非限制例子包括：2-(吡啶-3-基)乙烯基和2-(喹啉-3-基)乙烯基。经由烯基与母体部分相连。
“羟基烷基”是指HO-烷基，其中烷基如前所述。优选的羟基烷基包含低级烷基。适当羟基烷基的非限制例子包括：羟甲基和2-羟乙基。
“酰基”是指R-C(O)-基，其中R为，例如氢或上列定义中所述的任一基团。这些基团的例子包括：H-C(O)-、烷基-C(O)-、烯基-C(O)-、炔基-C(O)-、环烷基-C(O)-、环烯基-C(O)-或环炔基-C(O)-基。经由羰基与母体部分相连。优选的酰基包含低级烷基。适当酰基的非限制例子包括：甲酰基、乙酰基、丙酰基、2-甲基丙酰基、丁酰基和环己酰基。
“芳酰基”是指芳基-C(O)-基，其中芳基如前所述。经由羰基与母体部分相连。适当基团的非限制例子包括：苯甲酰基及1-和2-萘甲酰基。
“烷氧基”是指烷基-O-基，其中烷基如前所述。适当烷氧基的非限制例子包括：甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基和正丁氧基和庚氧基。经由醚氧与母体部分相连。
“芳氧基”是指芳基-O-基，其中芳基如前所述。适当芳氧基的非限制例子包括：苯氧基和萘氧基。经由醚氧与母体部分相连。
“芳烷氧基”是指芳烷基-O-基，其中芳烷基如前所述。适当芳烷氧基的非限制例子包括：苯甲氧基和1-或2-萘甲氧基。经由醚氧与母体部分相连。
“烷氨基”是指-NH2或-NH3 +基，其中氮上一个或多个氢原子被如上所述的烷基取代。
“芳氨基”是指-NH2或-NH3 +基，其中氮上一个或多个氢原子被如上所述的芳基取代。
“烷硫基”是指烷基-S-基，其中烷基如前所述。适当烷硫基的非限制例子包括：甲硫基、乙硫基、异-丙硫基和庚硫基。经由硫与母体部分相连。
“芳硫基”是指芳基-S-基，其中芳基如前所述。适当芳硫基的非限制例子包括：苯硫基和萘硫基。经由硫与母体部分相连。
“芳烷基硫基”是指芳烷基-S-基，其中芳烷基如前所述。适当芳烷基硫基的非限制例子是苯甲基硫基。经由硫与母体部分相连。
“烷氧基羰基”是指烷基-O-CO-基。适当的烷氧基羰基的非限制例子包括：甲氧基羰基和乙氧基羰基。经由羰基与母体部分相连。
“芳氧基羰基”是指芳基-O-C(O)-基。适当芳氧基羰基的非限制例子包括：苯氧基羰基和萘氧基羰基。经由羰基与母体部分相连。
“芳烷氧基羰基”是指芳烷基-O-C(O)-基。适当的芳烷氧基羰基的非限制例子是苯甲氧基羰基。经由羰基与母体部分相连。
“烷基磺酰基”是指烷基-S(O2)-基。优选基团是其中烷基为低级烷基的那些。经由磺酰基与母体部分相连。
“烷基亚磺酰基”是指烷基-S(O)-基。优选基团是其中烷基为低级烷基的那些。经由亚磺酰基与母体部分相连。
“芳基磺酰基”是指芳基-S(O2)-基。经由磺酰基与母体部分相连。
“芳基亚磺酰基”是指芳基-S(O)-基。经由亚磺酰基与母体部分相连。
术语“任选被取代”是指任选被规定的基团、自由基或部分取代。
本发明提供了式I化合物(包括各种异构体和药学上可接受的盐)的制备方法。应理解的是，可以对本发明说明书进行修改，以提供各种所需的异构体和盐，其涵盖于本发明的范围内。
本发明的一个实施方式涉及式IA化合物的制备方法，
Figure A20068005071100151
其中R1、R2和R3如上所述，
所述方法包括氧化式IIA化合物
Figure A20068005071100161
以得到式IA化合物。
本发明的另一个实施方式是式IB化合物的制备方法
Figure A20068005071100162
其中R1、R2和R3如上所述，
所述方法包括氧化式IIB化合物
Figure A20068005071100163
以得到式IB化合物。
本发明的另一个实施方式是式IC化合物的制备方法
Figure A20068005071100171
其中R1、R2和R3如上所述，
所述方法包括氧化式IIC化合物
Figure A20068005071100172
以得到式IC化合物。
本发明的另一个实施方式是式ID化合物的制备方法
Figure A20068005071100173
其中R1、R2和R3如上所述，
所述方法包括氧化式IID化合物
以得到式ID化合物。
式II化合物可以依照现有技术中的方法来制备，例如美国专利公布号No.US 2003/0216325A1和US 2004/0254117A9，两者都通过引用而并入本文。应理解的是，无需过多实验可对本文所述方法进行修改，以制备具体所需的起始物料。
将式II化合物氧化为式I化合物的氧化剂的非限制例子包括：Na(ClO)，Ca(OCl)2和NaBrO3。相对于式II化合物，氧化剂的常用量约0至4个当量，例如约1至约2个当量。
在本发明的一些实施方式中，所述方法优选包括使用催化剂和任选使用助催化剂。可用于本发明方法的催化剂的非限制例子包括：四甲基哌啶氧化物(TEMPO)、2-甲氧基TEMPO，和4-氨基TEMPO。相对于式II化合物，催化剂的常用量约0.1至约3个当量，例如约1至约2个当量。
在本发明的一些实施方式中，反应混合物中优选含有至少一种助催化剂。适当助催化剂的非限制例子包括：金属醋酸盐，例如醋酸钠、醋酸锂或醋酸钾，金属卤化物，例如溴化钠、溴化钾或碘化钠。助催化剂的使用量为0至饱和，更优选为0至约2个当量或者约0.5至约1.5个当量，最优选约0.9个当量，全都是相对于式II化合物而言。如果存在的话，方法中优选存在1或2种助催化剂。
本发明方法的另一个实施方式包括酸的存在。酸的非限制例子包括：醋酸或卤代醋酸，例如ClCH2COOH、Cl2CHCOOH，Cl3CCOOH和CF3COOH。相对于式II化合物，所述酸的常用量可以约0.1至约3个当量，例如约1至约2个当量。
溶剂的非限制例子包括：酯、醚、水或其混合物。可以使用两相溶剂系统，例如含有叔丁基甲醚和水的系统。优选的溶剂是甲基叔丁基醚(MTBE)。
进行氧化的温度约0℃至约80℃，例如约10℃至约50℃，另一个实施例是约15℃至约30℃。
在本发明的一些实施方式中，优选通过使选自式IIA、IIB、IIC和IID的化合物与氧化剂、催化剂、一种或两种助催化剂和酸在溶剂或溶剂混合物中相接触而进行氧化。
在本发明方法的一些使用催化剂的实施方式中，在氧化步骤之后，优选还包括通过向反应混合物中加入催化剂去除剂来去除催化剂的步骤。催化剂去除剂的例子包括但不限于，抗坏血酸及一种或多种矿物酸，例如HCl和HBr，及两种或多种酸的混合物。所述催化剂去除剂的常用量为0至约4个当量，更优选约0.1至约3个当量或者约1至约3个当量。
在一些使用矿物酸作为催化剂去除剂的实施方式中，优选使用浓度约1N至约5N的矿物酸。在一些使用HCl作为催化剂去除剂的实施方式中，优选使用浓度约3.5N的HCl。在一些使用矿物酸作为催化剂去除剂的实施方式中，优选矿物酸的使用量是所用催化剂量的约1至约10倍。
R1和R2的优选基团包括：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基或叔丁基。特别优选的化合物中R1和R2都为叔丁基。
R4的优选基团包括：式-(CH2)n-R4基团，其中R4选自：环丙基、环丁基、环戊基和环己基，n为1至10的整数，更优选1至5。特别优选的化合物是n为1且R4为环丁基的那些。
代表性的例证方法描述于以下反应流程图中。应当理解的是，尽管以下例证流程图描述了几个代表性发明化合物的制备，但是适当的取代可以导致基于这种取代的所需化合物的形成。这些变更预期涵盖于本发明范围之内。
提供以下非限制实施例来进一步说明本发明。对于本领域技术人员来说显而易见的是，可以对本发明公开内容(原料、方法和反应条件)进行许多修改、变更和改动。所有这些修改、变更和改动预期都涵盖于本发明的精神和范围之内。
实施例
(1R，2S，5S)-N-[3-氨基-1-(环丁基甲基)-2，3-二氧代丙基]-3-{N-[(叔丁基氨基)羰基]-3-甲基-L-缬氨酰基}-6，6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-甲酰胺(下面流程A中结构2的化合物)的制备
流程A
Figure A20068005071100201
除非另有说明，以下缩写在下列实施例中具有所述意义：
g＝克
ml＝毫升
eq＝当量
mmol＝毫摩尔
DMF＝二甲基甲酰胺
NaOAc＝醋酸钠
TEMPO＝2，2，6，6-四甲基-1-哌啶氧化物自由基(来自Aldrich，直接使用)
MTBE＝甲基叔丁醚
NaOCl＝次氯酸钠
Equiv＝当量
除非另有说明，所有溶剂都是商业品，且所有试剂都直接使用。
实施例1：在反应混合物中使用醋酸水溶液来制备化合物2
向1升的三颈瓶中，加入KBr(10克，84毫摩尔)、NaOAc(10克，122毫摩尔)、化合物1(50克，96毫摩尔)和TEMPO(15克，96毫摩尔)，再加入500毫升MTBE。以350至400转/分钟(rpm)搅拌反应混合物，温度维持在10℃至20℃。向反应混合物中加入醋酸(50毫升，874毫摩尔)和水(5毫升)，将两相混合物搅拌15分钟。连续地，用两小时时间，向反应混合物中加入158毫升的0.82M的NaOCl溶液(130毫摩尔)。当全部NaOCl溶液已加入时，保持温度下再搅拌反应混合物3小时。加入水(50毫升)。分层，有机层用水洗两次(2×250毫升)。将抗坏血酸溶液(由50克抗坏血酸钠，200毫升水和50毫升的4N HCl制得)加入到有机层中，搅拌混合物约1小时。分层之后，有机层用水洗涤两次(2×250毫升)。通过低温(0至5℃)蒸馏溶剂来浓缩有机层，直至总体积约350毫升。于约0℃用30分钟将浓缩后的有机层逐滴加入到含有2升正庚烷的3升烧瓶中，产生白色沉淀。过滤收集白色沉淀，用正庚烷(400毫升)洗涤，在真空干燥箱中干燥(25℃2小时，35℃8小时，45℃8小时)。获得白色粉末的产物(通常产率94至96％)。1H NMR，δ0.84(d，J＝2.3Hz，3H)，0.90-1.02(m，9H)，0.99(d，J＝4.0Hz，3H)，1.24(s，9H)，1.40-1.86(m，7H)，1.90-2.10(m，3H)，2.25-2.40(m，1H)，3.75(dd，J＝5.3和10.4Hz，1H)，4.10(dd，J＝6.8和10.4Hz，1H)，4.4(dd，J＝3.0和5.3Hz，2H)，5.17(dddd，J＝4.6，8.1，8.1和10.4Hz，1H)，5.3(br s，2H)，6.71(d，J＝14.7Hz，1H)，6.90(dd，J＝2.3和19.0Hz，1H)，以及7.34(dd，J＝7.1和20.2Hz，1H)。
实施例2：在反应混合物中使用冰醋酸来制备化合物2
向2升的三颈瓶中，加入KBr(20克，168毫摩尔)、NaOAc(20克，243毫摩尔)、化合物1(100克，192毫摩尔)和TEMPO(30克，192毫摩尔)，再加入800毫升MTBE。以350至400转/分钟(rpm)搅拌反应混合物，温度维持在10℃至20℃。加入醋酸(70毫升，1223毫摩尔，直接使用)，再搅拌混合物15分钟。连续地，用两小时时间，向反应混合物中加入315毫升的0.73M的NaOCl溶液(230毫摩尔)。当全部NaOCl溶液已加入时，再继续搅拌3小时。3小时后向反应混合物中加入水(100毫升)。分层，有机层用水洗涤一次(500毫升)。将抗坏血酸溶液(由100克抗坏血酸钠、456毫升水和44毫升的36％HCl制得)加入到有机层中，搅拌混合物约2小时。分层之后，加入3.5N的HCl溶液，并搅拌约30分钟。分层后，有机层用水洗涤三次(3×500毫升)。然后，于约-10至约0℃用30分钟将该有机层逐滴加入到含有3升正庚烷的5升烧瓶中。过滤白色沉淀，用正庚烷(600毫升)洗涤，在真空干燥箱中干燥(25℃2小时，35℃8小时，45℃8小时)。获得白色粉末的产物(产率93％)。1H NMR，δ0.84(d，J＝2.3Hz，3H)，0.90-1.02(m，9H)，0.99(d，J＝4.0Hz，3H)，1.24(s，9H)，1.40-1.86(m，7H)，1.90-2.10(m，3H)，2.25-2.40(m，1H)，3.75(dd，J＝5.3和10.4Hz，1H)，4.10(dd，J＝6.8和10.4Hz，1H)，4.4(dd，J＝3.0和5.3Hz，2H)，5.17(dddd，J＝4.6，8.1，8.1和10.4Hz，1H)，5.3(br S，2H)，6.71(d，J＝14.7Hz，1H)，6.90(dd，J＝2.3和19.0Hz，1H)，以及7.34(dd，J＝7.1和20.2Hz，1H)。
应当明白的是，可以对本文所公开的实施方式和实施例进行各种修改。因此，上面的说明书不应解释为具有限制性，而仅仅是优选实施方式的例证。本领域技术人员可以做出各种修改的预想，其涵盖于这里权利要求书的范围和精神之内。

Claims (37)

1.一种制备式I化合物的方法：
Figure A2006800507110002C1
其中
R1为烷基；
R2为烷基；和
R3是任选取代的环烷基烷基，
所述方法包括对式II化合物进行氧化反应，
Figure A2006800507110002C2
其中R1、R2和R3如上所述，
得到式I化合物。
2.权利要求1的方法，其中进行所述氧化反应所用的氧化剂选自NaClO、Ca(OCl)2和NaBrO3。
3.权利要求2的方法，其中氧化剂的使用量约1至约2个当量。
4.权利要求2的方法，其中所述氧化反应还使用催化剂。
5.权利要求4的方法，其中反应中催化剂的存在量基于式II化合物，约0.1至约3个当量。
6.权利要求4的方法，其中所述催化剂选自TEMPO、4-甲氧基TEMPO和4-氨基TEMPO。
7.权利要求4的方法，其中所述氧化反应还使用助催化剂。
8.权利要求7的方法，其中所述助催化剂为溴化钾或溴化钠。
9.权利要求7的方法，其包括第二种助催化剂。
10.权利要求7的方法，其中所述助催化剂为醋酸钾或醋酸钠。
11.权利要求10的方法，其中助催化剂的量约0.1至约3个当量。
12.权利要求1的方法，其中所述氧化反应还使用酸。
13.权利要求12的方法，其中酸的量约0.1至约3个当量。
14.权利要求12的方法，其中所述酸选自醋酸、ClCH2COOH、Cl2CHCOOH、Cl3CCOOH和CF3COOH。
15.权利要求1的方法，其中所述氧化反应温度约0℃至约80℃。
16.权利要求1的方法，其中所述反应温度约10℃至约50℃。
17.权利要求8的方法，其中所述氧化剂为NaOCl，催化剂为TEMPO，助催化剂为KBr。
18.权利要求1的方法，其中所述氧化反应温度约15℃至约30℃。
19.权利要求17的方法，其中R1和R2为叔丁基，R3为环丁基甲基。
20.权利要求4的方法，其还包括：在氧化反应步骤之后加入催化剂去除剂的步骤。
21.权利要求20的方法，其中所述催化剂去除剂选自：抗坏血酸、矿物酸及其混合物。
22.权利要求21的方法，其中所述催化剂去除剂为抗坏血酸，加入量约0.1至约3个当量。
23.权利要求20的方法，其中所述催化剂去除剂为浓度约3N至约5N的HCl，加入量约1至约10倍体积，基于式II化合物的重量计。
24.一种制备式IA化合物的方法
其中
R1为烷基；
R2为烷基；和
R3是任选取代的环烷基烷基，
所述方法包括对式IIA化合物进行氧化反应，
Figure A2006800507110004C2
其中R1、R2和R3如上所述，
得到式IA化合物。
25.权利要求24的方法，其中进行所述氧化反应所用的氧化剂选自NaClO、Ca(OCl)2和NaBrO3。
26.权利要求25的方法，其中R1和R2为叔丁基，且R3为环丁基烷基。
27.一种制备式IB化合物的方法
Figure A2006800507110005C1
其中
R1为烷基；
R2为烷基；和
R3是任选取代的环烷基烷基，
所述方法包括对式IIB化合物进行氧化反应，
Figure A2006800507110005C2
其中R1、R2和R3如上所述，
得到式IIB化合物。
28.权利要求27的方法，其中进行所述氧化反应所用的氧化剂选自NaClO、Ca(OCl)2和NaBrO3。
29.权利要求28的方法，其中R1和R2为叔丁基，且R3为环丁基烷基。
30.一种制备式IC化合物的方法
其中
R1为烷基；
R2为烷基；和
R3是任选取代的环烷基烷基，
所述方法包括对式IIC化合物进行氧化反应，
Figure A2006800507110006C2
其中R1、R2和R3如上所述，
得到式IC化合物。
31.权利要求30的方法，其中进行所述氧化反应所用的氧化剂选自NaClO、Ca(OCl)2和NaBrO3。
32.权利要求31的方法，其中R1和R2为叔丁基，且R3为环丁基烷基。
33.一种制备式ID化合物的方法
Figure A2006800507110007C1
其中
R1为烷基；
R2为烷基；和
R3是任选取代的环烷基烷基，
所述方法包括对式IID化合物进行氧化反应，
Figure A2006800507110007C2
其中R1、R2和R3如上所述，
得到式ID化合物。
34.权利要求33的方法，其中进行所述氧化反应所用的氧化剂选自NaClO、Ca(OCl)2和NaBrO3。
35.权利要求34的方法，其中R1和R2为叔丁基，且R3为环丁基烷基。
36.权利要求14的方法，其中选择的酸为醋酸。
37.权利要求36的方法，其中把水加到醋酸中。
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