JPS6136830B2 - - Google Patents
Info
- Publication number
- JPS6136830B2 JPS6136830B2 JP57016176A JP1617682A JPS6136830B2 JP S6136830 B2 JPS6136830 B2 JP S6136830B2 JP 57016176 A JP57016176 A JP 57016176A JP 1617682 A JP1617682 A JP 1617682A JP S6136830 B2 JPS6136830 B2 JP S6136830B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- indolyl
- amino
- propionyloxy
- hydroxy
- acetic acid
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired
Links
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 9
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 9
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 7
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical group CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 51
- -1 Ethyl D,L-2-[3-(5-hydroxy-3-indolyl)-2-amino-propionyloxy]acetic acid Chemical compound 0.000 claims description 38
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 32
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 32
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 claims description 12
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 11
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 claims description 10
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 9
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 7
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N phenol group Chemical group C1(=CC=CC=C1)O ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 6
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims description 5
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 5
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 5
- SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N Dodecane Natural products CCCCCCCCCCCC SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 claims description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 4
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 claims description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 claims description 3
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 claims description 2
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 238000010531 catalytic reduction reaction Methods 0.000 claims description 2
- 238000009833 condensation Methods 0.000 claims description 2
- 230000005494 condensation Effects 0.000 claims description 2
- 125000003438 dodecyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 2
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 claims description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 claims 2
- UQDJGEHQDNVPGU-UHFFFAOYSA-N serine phosphoethanolamine Chemical compound [NH3+]CCOP([O-])(=O)OCC([NH3+])C([O-])=O UQDJGEHQDNVPGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- HJYGWLFMHCJRJG-UHFFFAOYSA-N 2-propanoyloxyacetic acid Chemical compound CCC(=O)OCC(O)=O HJYGWLFMHCJRJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 claims 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 claims 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 claims 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 abstract description 2
- HZVOZRGWRWCICA-UHFFFAOYSA-N methanediyl Chemical compound [CH2] HZVOZRGWRWCICA-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 230000002295 serotoninergic effect Effects 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 45
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 37
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 33
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 20
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 20
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 18
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 15
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 14
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 14
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 14
- 239000000047 product Substances 0.000 description 14
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- LDCYZAJDBXYCGN-VIFPVBQESA-N 5-hydroxy-L-tryptophan Chemical compound C1=C(O)C=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 LDCYZAJDBXYCGN-VIFPVBQESA-N 0.000 description 10
- 239000010779 crude oil Substances 0.000 description 10
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- LDCYZAJDBXYCGN-UHFFFAOYSA-N 5-hydroxytryptophan Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 LDCYZAJDBXYCGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 8
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 8
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 8
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 8
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 7
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229940000681 5-hydroxytryptophan Drugs 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 6
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 5
- WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N formic acid ethyl ester Natural products CCOC=O WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N methane;palladium Chemical compound C.[Pd] UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 5
- OMIHGPLIXGGMJB-UHFFFAOYSA-N 7-oxabicyclo[4.1.0]hepta-1,3,5-triene Chemical compound C1=CC=C2OC2=C1 OMIHGPLIXGGMJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 1-[6-[4-(5-chloro-6-methyl-1H-indazol-4-yl)-5-methyl-3-(1-methylindazol-5-yl)pyrazol-1-yl]-2-azaspiro[3.3]heptan-2-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound ClC=1C(=C2C=NNC2=CC=1C)C=1C(=NN(C=1C)C1CC2(CN(C2)C(C=C)=O)C1)C=1C=C2C=NN(C2=CC=1)C AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SXBHTALTCMWKHK-UHFFFAOYSA-N 2-(phenylmethoxycarbonylamino)-3-(5-phenylmethoxycarbonyloxy-1h-indol-3-yl)propanoic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1COC(=O)NC(C(=O)O)CC(C1=C2)=CNC1=CC=C2OC(=O)OCC1=CC=CC=C1 SXBHTALTCMWKHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DUUGKQCEGZLZNO-UHFFFAOYSA-N 5-hydroxyindoleacetic acid Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CC(=O)O)=CNC2=C1 DUUGKQCEGZLZNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- GMEXDIGLKKXCMP-AWEZNQCLSA-N (2-butoxy-2-oxoethyl) (2S)-2-amino-3-(5-hydroxy-1H-indol-3-yl)propanoate Chemical compound CCCCOC(=O)COC(=O)[C@@H](N)CC1=CNC2=CC=C(O)C=C12 GMEXDIGLKKXCMP-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 2
- KTBPPBZDSTVTRC-LBPRGKRZSA-N (2-ethoxy-2-oxoethyl) (2S)-2-amino-3-(5-hydroxy-1H-indol-3-yl)propanoate Chemical compound CCOC(=O)COC(=O)[C@@H](N)CC1=CNC2=CC=C(O)C=C12 KTBPPBZDSTVTRC-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 2
- OJTZDYDFNWNWDA-NSHDSACASA-N (2-methoxy-2-oxoethyl) (2S)-2-amino-3-(5-hydroxy-1H-indol-3-yl)propanoate Chemical compound COC(=O)COC(=O)[C@@H](N)CC1=CNC2=CC=C(O)C=C12 OJTZDYDFNWNWDA-NSHDSACASA-N 0.000 description 2
- WNXQBGGRCHKMDT-SFHVURJKSA-N (2-octoxy-2-oxoethyl) (2S)-2-amino-3-(5-hydroxy-1H-indol-3-yl)propanoate Chemical compound CCCCCCCCOC(=O)COC(=O)[C@@H](N)CC1=CNC2=CC=C(O)C=C12 WNXQBGGRCHKMDT-SFHVURJKSA-N 0.000 description 2
- SIXGIXIGINHDBG-ZDUSSCGKSA-N (2-oxo-2-propoxyethyl) (2S)-2-amino-3-(5-hydroxy-1H-indol-3-yl)propanoate Chemical compound CCCOC(=O)COC(=O)[C@@H](N)CC1=CNC2=CC=C(O)C=C12 SIXGIXIGINHDBG-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 2
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 description 2
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 description 2
- ALVIEFYRZDDAHD-MHTVFEQDSA-N [2-(3,3-dimethylbutan-2-yloxy)-2-oxoethyl] (2S)-2-amino-3-(5-hydroxy-1H-indol-3-yl)propanoate Chemical compound OC=1C=C2C(=CNC2=CC=1)C[C@@H](C(=O)OCC(=O)OC(C)C(C)(C)C)N ALVIEFYRZDDAHD-MHTVFEQDSA-N 0.000 description 2
- HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N benzyl chloroformate Chemical compound ClC(=O)OCC1=CC=CC=C1 HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002306 biochemical method Methods 0.000 description 2
- YJRGMUWRPCPLNH-UHFFFAOYSA-N butyl 2-chloroacetate Chemical compound CCCCOC(=O)CCl YJRGMUWRPCPLNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-N chloroacetic acid Chemical compound OC(=O)CCl FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940106681 chloroacetic acid Drugs 0.000 description 2
- JPPYCWJDINILKY-UHFFFAOYSA-N dodecyl 2-chloroacetate Chemical compound CCCCCCCCCCCCOC(=O)CCl JPPYCWJDINILKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- LJWKFGGDMBPPAZ-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;toluene Chemical compound CCOCC.CC1=CC=CC=C1 LJWKFGGDMBPPAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEUUMBGHMNQHGO-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroacetate Chemical compound CCOC(=O)CCl VEUUMBGHMNQHGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 125000003136 n-heptyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- NNXMXUSTTDFBDE-UHFFFAOYSA-N octyl 2-chloroacetate Chemical compound CCCCCCCCOC(=O)CCl NNXMXUSTTDFBDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 2
- 229920001467 poly(styrenesulfonates) Polymers 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- 239000013598 vector Substances 0.000 description 2
- NUTZPBPXIHDOJP-QFIPXVFZSA-N (2-dodecoxy-2-oxoethyl) (2S)-2-amino-3-(5-hydroxy-1H-indol-3-yl)propanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCOC(=O)COC(=O)[C@@H](N)CC1=CNC2=CC=C(O)C=C12 NUTZPBPXIHDOJP-QFIPXVFZSA-N 0.000 description 1
- UFTPVSIVOGOAFK-HKBQPEDESA-N (2-hexoxy-2-oxoethyl) (2S)-2-(phenylmethoxycarbonylamino)-3-(5-phenylmethoxycarbonyloxy-1H-indol-3-yl)propanoate Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)OC(=O)OC=1C=C2C(=CNC2=CC=1)C[C@@H](C(=O)OCC(=O)OCCCCCC)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 UFTPVSIVOGOAFK-HKBQPEDESA-N 0.000 description 1
- WNJQDNPXSSRYLL-INIZCTEOSA-N (2-hexoxy-2-oxoethyl) (2S)-2-amino-3-(5-hydroxy-1H-indol-3-yl)propanoate Chemical compound CCCCCCOC(=O)COC(=O)[C@@H](N)CC1=CNC2=CC=C(O)C=C12 WNJQDNPXSSRYLL-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- SCTIKXCQGSMUCA-XIFFEERXSA-N (2-octoxy-2-oxoethyl) (2S)-2-(phenylmethoxycarbonylamino)-3-(5-phenylmethoxycarbonyloxy-1H-indol-3-yl)propanoate Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)OC(=O)OC=1C=C2C(=CNC2=CC=1)C[C@@H](C(=O)OCC(=O)OCCCCCCCC)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 SCTIKXCQGSMUCA-XIFFEERXSA-N 0.000 description 1
- IWBQVOVUTMNOJK-PMERELPUSA-N (2-oxo-2-pentoxyethyl) (2S)-2-(phenylmethoxycarbonylamino)-3-(5-phenylmethoxycarbonyloxy-1H-indol-3-yl)propanoate Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)OC(=O)OC=1C=C2C(=CNC2=CC=1)C[C@@H](C(=O)OCC(=O)OCCCCC)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 IWBQVOVUTMNOJK-PMERELPUSA-N 0.000 description 1
- TYRGLVWXHJRKMT-MRVPVSSYSA-N (2r)-2-(phenylmethoxycarbonylamino)propanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](C)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 TYRGLVWXHJRKMT-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 1
- SXBHTALTCMWKHK-DEOSSOPVSA-N (2s)-2-(phenylmethoxycarbonylamino)-3-(5-phenylmethoxycarbonyloxy-1h-indol-3-yl)propanoic acid Chemical compound C([C@@H](C(=O)O)NC(=O)OCC=1C=CC=CC=1)C(C1=C2)=CNC1=CC=C2OC(=O)OCC1=CC=CC=C1 SXBHTALTCMWKHK-DEOSSOPVSA-N 0.000 description 1
- FDWFFCURSPACFQ-UHFFFAOYSA-N 2-[(2-phenylacetyl)amino]propanoic acid Chemical compound OC(=O)C(C)NC(=O)CC1=CC=CC=C1 FDWFFCURSPACFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WFIYPADYPQQLNN-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(4-bromopyrazol-1-yl)ethyl]isoindole-1,3-dione Chemical compound C1=C(Br)C=NN1CCN1C(=O)C2=CC=CC=C2C1=O WFIYPADYPQQLNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LKFJVZRSORUMET-UHFFFAOYSA-N 2-[2-amino-3-(1h-indol-3-yl)propanoyl]oxyacetic acid Chemical class C1=CC=C2C(CC(N)C(=O)OCC(O)=O)=CNC2=C1 LKFJVZRSORUMET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QQWACHGKILUHGB-UHFFFAOYSA-N 2-isocyanatopropanoic acid Chemical compound OC(=O)C(C)N=C=O QQWACHGKILUHGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004031 Carboxy-Lyases Human genes 0.000 description 1
- 108090000489 Carboxy-Lyases Proteins 0.000 description 1
- VGCXGMAHQTYDJK-UHFFFAOYSA-N Chloroacetyl chloride Chemical compound ClCC(Cl)=O VGCXGMAHQTYDJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940123736 Decarboxylase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010048669 Terminal state Diseases 0.000 description 1
- KNAVSOVDWNIXBT-JHXAUMMHSA-N [2-(1-adamantylmethoxy)-2-oxoethyl] (2S)-2-amino-3-(5-hydroxy-1H-indol-3-yl)propanoate Chemical compound N[C@@H](CC1=CNC2=CC=C(O)C=C12)C(=O)OCC(=O)OCC12CC3CC(CC(C3)C1)C2 KNAVSOVDWNIXBT-JHXAUMMHSA-N 0.000 description 1
- CBXMYUKXSLEKFT-POYPGSECSA-N [2-(3,3-dimethylbutan-2-yloxy)-2-oxoethyl] (2S)-2-(phenylmethoxycarbonylamino)-3-(5-phenylmethoxycarbonyloxy-1H-indol-3-yl)propanoate Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)OC(=O)OC=1C=C2C(=CNC2=CC=1)C[C@@H](C(=O)OCC(=O)OC(C)C(C)(C)C)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 CBXMYUKXSLEKFT-POYPGSECSA-N 0.000 description 1
- 238000010306 acid treatment Methods 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- RTEXIPZMMDUXMR-UHFFFAOYSA-N benzene;ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O.C1=CC=CC=C1 RTEXIPZMMDUXMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004217 benzyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- MDHYEMXUFSJLGV-UHFFFAOYSA-N beta-phenethyl acetate Natural products CC(=O)OCCC1=CC=CC=C1 MDHYEMXUFSJLGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010256 biochemical assay Methods 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000008499 blood brain barrier function Effects 0.000 description 1
- 210000001218 blood-brain barrier Anatomy 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 230000007177 brain activity Effects 0.000 description 1
- 210000005013 brain tissue Anatomy 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 210000004720 cerebrum Anatomy 0.000 description 1
- 229920001429 chelating resin Polymers 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 1
- 239000003954 decarboxylase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000006114 decarboxylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 239000012156 elution solvent Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001506 fluorescence spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- JUFPTDUONWPUBM-UHFFFAOYSA-N heptyl 2-chloroacetate Chemical compound CCCCCCCOC(=O)CCl JUFPTDUONWPUBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QKGYJVXSKCDGOK-UHFFFAOYSA-N hexane;propan-2-ol Chemical compound CC(C)O.CCCCCC QKGYJVXSKCDGOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OJGRZJILAIHWIY-UHFFFAOYSA-N hexyl 2-chloroacetate Chemical compound CCCCCCOC(=O)CCl OJGRZJILAIHWIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002475 indoles Chemical class 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000008991 intestinal motility Effects 0.000 description 1
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- QABLOFMHHSOFRJ-UHFFFAOYSA-N methyl 2-chloroacetate Chemical compound COC(=O)CCl QABLOFMHHSOFRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 239000000712 neurohormone Substances 0.000 description 1
- 102000008434 neuropeptide hormone activity proteins Human genes 0.000 description 1
- 108040002669 neuropeptide hormone activity proteins Proteins 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 229960002888 oxitriptan Drugs 0.000 description 1
- SAOZOMQLKLWJAN-UHFFFAOYSA-N pentyl 2-chloroacetate Chemical compound CCCCCOC(=O)CCl SAOZOMQLKLWJAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZWLUXSQADUDCSB-UHFFFAOYSA-N phthalaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1C=O ZWLUXSQADUDCSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DFOXKPDFWGNLJU-UHFFFAOYSA-N pinacolyl alcohol Chemical compound CC(O)C(C)(C)C DFOXKPDFWGNLJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- QJZNRCWAXUGABH-UHFFFAOYSA-N propyl 2-chloroacetate Chemical compound CCCOC(=O)CCl QJZNRCWAXUGABH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 230000006340 racemization Effects 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- KKCBUQHMOMHUOY-UHFFFAOYSA-N sodium oxide Chemical compound [O-2].[Na+].[Na+] KKCBUQHMOMHUOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910001948 sodium oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 231100000820 toxicity test Toxicity 0.000 description 1
- ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N triethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN(CC)CC ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/18—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D209/20—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals substituted additionally by nitrogen atoms, e.g. tryptophane
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
本発明は、新規な２―〔３―（３―インドリ
ル）―２―アミノ―プロピオニルオキシ〕酢酸誘
導体、その製造方法及びそれを含有する医薬に関
する。 セロトニン（又は５―ヒドロキシトリプタミ
ン）が生体内でその生物的活性により演ずる役割
は知られている。腸の運動性の調節、平滑筋への
作用及び血管収縮作用の他に、精神運動及び精神
擬態作用をも示し、脳の活動におけるケミカルメ
デイエーターとして重要な位置を占める実際の神
経ホルモンを構成する。 セロトニン系の欠乏（セロトニンは主に銀親和
性細胞から分泌され、特に消化管のレベル及び脳
内のレベルの欠乏）は、精神医学上及び神経学上
の様々な重篤な障害を引き起こし得る。前もつて
調製したセロトニンをセロトニン不足の系へ供給
することが不可能であるため、その直前の前駆体
即ち下記式で示される５―ヒドロキシトリプトフ
アン（５―HTP）が現在においてもなおセロト
ニン類似の最も良いベクターである。 しかしながら、その様なベクターの投与は無視
できない欠点を有する。即ち、５―ヒドロキシト
リプトフアンをセロトニンへ変換するデカルボキ
シラーゼは末梢組織に広く分布しているため、脳
内への到達する５―HTPの相当量の損失が起き
る。 本発明の目的は、末梢組織での脱炭酸に対して
より抵抗性があり且つ大脳で５―HTPとしてよ
り良く再生し、それによつて脳血液関門通過時の
均衝を増加する５―HTPの新規な誘導体を提供
することにある。 本発明の更なる目的は、末消のデカルボキシラ
ーゼ阻害剤を導入することなく、末消での５―
HTPの損失を大幅に減ずることにより、脳の生
体内セロトニンレベルを増加させることにある。 本発明の化合物は、下記一般式 〔式中、Ｒは水素原子、直鎖若しくは分枝状の
炭素数１〜12個のアルキル基又はメチレン基が結
合することのある炭素数５〜16個の単脂環若しく
は多脂環炭化水素基を示す。〕 で表わされる２―〔３―（３―インドリル）―２
―アミノ―プロピオニルオキシ〕酢酸誘導体及び
それらの薬理的に許容できる付加塩である。 本発明による化合物は、ヒト及び動物の治療特
に精神医学の分野において脳内セロトニンレベル
増加薬として極めて有用な医薬である。 本発明の他の一面によれば、下記反応式に示さ
れる如く、本発明の誘導体の製造方法が提供され
る。 即ち、出発の酸〔〕のフエノール及び（又
は）アミン官能基をR2OCO―基（R2は芳香族基
を有することのある脂肪族又は芳香族保護基を示
す。）で保護して化合物（）とし、Ｘ―CH2―
COOR（），（Ｘはハロゲン原子好ましくは塩素
原子又は臭素原子を示す。Ｒは前記に同じ。）と
反応させエステル化して化合物（）とする。次
にフエノール及び（又は）アミン官能基の保護基
を脱保護して目的物（）を得る。本発明の製造
方法の好ましい実施態様によれば、アミン及び
（又は）フエノール官能基はＸ―COOR2（）及
びN3COOR2（）（Ｘ及びR2は前記に同じ。）か
らなる群から選ばれる試薬により保護される。 本発明による他の有利な実施態様では、３―
（５―ヒドロキシ―３―インドリル）酸誘導体を
保護試薬Ｘ―COOR2との縮合はハロゲン化水素
酸を受容する塩基の存在下ジメチルホルムアミド
等の非プロトン性溶媒中で行なわれる。 本発明によれば、アミノ基及び（又は）水酸基
の脱保護は酸処理により行なわれる。本発明によ
る製造方法の他の修正では、アミノ基及び（又
は）水酸基の脱保護が接触還元により果たされ
る。 実際の上記反応は、一級アミンの窒素原子の結
合する不斉炭素の位置での立体化学に影響しな
い。光学活性誘導体のラセミ化は起きないことが
観察される。 また本発明の化合物（）を薬理的に許容でき
る付加塩とすることもできる。 ここまでに述べた特徴の他に、本発明が包含す
る他の特徴は以下の記載から明らかになるであろ
う。 本発明の新規誘導体の製造方法の実施例と薬理
試験の以下の記述により本発明はより良く理解さ
れるであろう。 しかしながら、これらの実施例は、本発明の生
成物及び製造方法の単なる若干の例を示すものに
過ぎず、これにより本発明の範囲が限定されるも
のではない。 尚、化学式（）の生成物のNMR（1H）スペ
クトルは、すべて次の特性シグナルを示す。 δ（ppm）：6.6〜7.6（ｍ，4H，芳香性プロト
ン）、4.7（ｓ，2H，
ル）―２―アミノ―プロピオニルオキシ〕酢酸誘
導体、その製造方法及びそれを含有する医薬に関
する。 セロトニン（又は５―ヒドロキシトリプタミ
ン）が生体内でその生物的活性により演ずる役割
は知られている。腸の運動性の調節、平滑筋への
作用及び血管収縮作用の他に、精神運動及び精神
擬態作用をも示し、脳の活動におけるケミカルメ
デイエーターとして重要な位置を占める実際の神
経ホルモンを構成する。 セロトニン系の欠乏（セロトニンは主に銀親和
性細胞から分泌され、特に消化管のレベル及び脳
内のレベルの欠乏）は、精神医学上及び神経学上
の様々な重篤な障害を引き起こし得る。前もつて
調製したセロトニンをセロトニン不足の系へ供給
することが不可能であるため、その直前の前駆体
即ち下記式で示される５―ヒドロキシトリプトフ
アン（５―HTP）が現在においてもなおセロト
ニン類似の最も良いベクターである。 しかしながら、その様なベクターの投与は無視
できない欠点を有する。即ち、５―ヒドロキシト
リプトフアンをセロトニンへ変換するデカルボキ
シラーゼは末梢組織に広く分布しているため、脳
内への到達する５―HTPの相当量の損失が起き
る。 本発明の目的は、末梢組織での脱炭酸に対して
より抵抗性があり且つ大脳で５―HTPとしてよ
り良く再生し、それによつて脳血液関門通過時の
均衝を増加する５―HTPの新規な誘導体を提供
することにある。 本発明の更なる目的は、末消のデカルボキシラ
ーゼ阻害剤を導入することなく、末消での５―
HTPの損失を大幅に減ずることにより、脳の生
体内セロトニンレベルを増加させることにある。 本発明の化合物は、下記一般式 〔式中、Ｒは水素原子、直鎖若しくは分枝状の
炭素数１〜12個のアルキル基又はメチレン基が結
合することのある炭素数５〜16個の単脂環若しく
は多脂環炭化水素基を示す。〕 で表わされる２―〔３―（３―インドリル）―２
―アミノ―プロピオニルオキシ〕酢酸誘導体及び
それらの薬理的に許容できる付加塩である。 本発明による化合物は、ヒト及び動物の治療特
に精神医学の分野において脳内セロトニンレベル
増加薬として極めて有用な医薬である。 本発明の他の一面によれば、下記反応式に示さ
れる如く、本発明の誘導体の製造方法が提供され
る。 即ち、出発の酸〔〕のフエノール及び（又
は）アミン官能基をR2OCO―基（R2は芳香族基
を有することのある脂肪族又は芳香族保護基を示
す。）で保護して化合物（）とし、Ｘ―CH2―
COOR（），（Ｘはハロゲン原子好ましくは塩素
原子又は臭素原子を示す。Ｒは前記に同じ。）と
反応させエステル化して化合物（）とする。次
にフエノール及び（又は）アミン官能基の保護基
を脱保護して目的物（）を得る。本発明の製造
方法の好ましい実施態様によれば、アミン及び
（又は）フエノール官能基はＸ―COOR2（）及
びN3COOR2（）（Ｘ及びR2は前記に同じ。）か
らなる群から選ばれる試薬により保護される。 本発明による他の有利な実施態様では、３―
（５―ヒドロキシ―３―インドリル）酸誘導体を
保護試薬Ｘ―COOR2との縮合はハロゲン化水素
酸を受容する塩基の存在下ジメチルホルムアミド
等の非プロトン性溶媒中で行なわれる。 本発明によれば、アミノ基及び（又は）水酸基
の脱保護は酸処理により行なわれる。本発明によ
る製造方法の他の修正では、アミノ基及び（又
は）水酸基の脱保護が接触還元により果たされ
る。 実際の上記反応は、一級アミンの窒素原子の結
合する不斉炭素の位置での立体化学に影響しな
い。光学活性誘導体のラセミ化は起きないことが
観察される。 また本発明の化合物（）を薬理的に許容でき
る付加塩とすることもできる。 ここまでに述べた特徴の他に、本発明が包含す
る他の特徴は以下の記載から明らかになるであろ
う。 本発明の新規誘導体の製造方法の実施例と薬理
試験の以下の記述により本発明はより良く理解さ
れるであろう。 しかしながら、これらの実施例は、本発明の生
成物及び製造方法の単なる若干の例を示すものに
過ぎず、これにより本発明の範囲が限定されるも
のではない。 尚、化学式（）の生成物のNMR（1H）スペ
クトルは、すべて次の特性シグナルを示す。 δ（ppm）：6.6〜7.6（ｍ，4H，芳香性プロト
ン）、4.7（ｓ，2H，
窒素雰囲気下常温で、Ｄ，Ｌ―５―ヒドロキシ
―トリプトフアン44ｇ（0.2モル）を水酸化ナト
リウム６ｇを含有する水１に溶解し、クロロ蟻
酸ベンジル 28.5mlをアセトン150mlに溶解した
ものに、希水酸化ナトリウムを加えてPH9.5に保
ちつつ２時間かけて加えた。室温で数時間撹拌
後、アセトンを減圧下留去し、得られたアルカリ
性水溶液を過剰の冷希塩酸に流し込んだ。沈殿を
別し、すばやく洗浄し、空気や光に当てないよ
うにして乾燥した。粗製物（Ｒdt＝100％）を、
光を遮蔽して、シリカゲルクロマトグラフイーに
かけベンゼン―メタノール混合物で溶出して精製
した。融点80℃の純粋な生成物26ｇ（Ｒdt＝37
％）を得た。 ｅ エチル Ｄ，Ｌ―２―〔３―（５―ヒドロキ
シ―３―インドリル）２―ベンジルオキシカル
ボニルアミノ―プロピオニルオキシ〕アセテー
ト Ｄ，Ｌ―３―（５―ヒドロキシ―３―インドリ
ル）―２―ベンジルオキシカルボニルアミノ―プ
ロピオン酸（実施例1d）で得たもの）17.7ｇ
（0.05モル）、沃化ナトリウム0.5ｇ、クロロ酢酸
エチル6.1ｇ（0.05モル）、ジシクロヘキシルアミ
ン10ml及びジメチルホルムアミド100mlの混合物
を常温で20時間撹拌し、次いで実施例1b）と同
様にして処理した。残渣の粗オイルをシリカゲル
クロマトグラフイーにかけ、ベンゼン―酢酸エチ
ル混合物で溶出した。得られた粘稠なオイル16.2
ｇはシリカゲルTLC（溶媒系、トルエン：蟻酸
エチル：蟻酸＝80：40：５）においてRf；0.55に
単一のスポツトのみを示した。 NMR（1H）スペクトルは次の特性シグナルを
示した。 δ（inDMSO―ｄ〓（ppm）：7.3（ｓ，5H，
ベンジル基の芳香性プロトン）、6.8〜7.2
（ｍ，4H，インドール基の芳香性プロト
ン）、5.2（ｓ，2H，ベンジル基のメチレン
プロトン）、4.7（ｓ，2H，
―トリプトフアン44ｇ（0.2モル）を水酸化ナト
リウム６ｇを含有する水１に溶解し、クロロ蟻
酸ベンジル 28.5mlをアセトン150mlに溶解した
ものに、希水酸化ナトリウムを加えてPH9.5に保
ちつつ２時間かけて加えた。室温で数時間撹拌
後、アセトンを減圧下留去し、得られたアルカリ
性水溶液を過剰の冷希塩酸に流し込んだ。沈殿を
別し、すばやく洗浄し、空気や光に当てないよ
うにして乾燥した。粗製物（Ｒdt＝100％）を、
光を遮蔽して、シリカゲルクロマトグラフイーに
かけベンゼン―メタノール混合物で溶出して精製
した。融点80℃の純粋な生成物26ｇ（Ｒdt＝37
％）を得た。 ｅ エチル Ｄ，Ｌ―２―〔３―（５―ヒドロキ
シ―３―インドリル）２―ベンジルオキシカル
ボニルアミノ―プロピオニルオキシ〕アセテー
ト Ｄ，Ｌ―３―（５―ヒドロキシ―３―インドリ
ル）―２―ベンジルオキシカルボニルアミノ―プ
ロピオン酸（実施例1d）で得たもの）17.7ｇ
（0.05モル）、沃化ナトリウム0.5ｇ、クロロ酢酸
エチル6.1ｇ（0.05モル）、ジシクロヘキシルアミ
ン10ml及びジメチルホルムアミド100mlの混合物
を常温で20時間撹拌し、次いで実施例1b）と同
様にして処理した。残渣の粗オイルをシリカゲル
クロマトグラフイーにかけ、ベンゼン―酢酸エチ
ル混合物で溶出した。得られた粘稠なオイル16.2
ｇはシリカゲルTLC（溶媒系、トルエン：蟻酸
エチル：蟻酸＝80：40：５）においてRf；0.55に
単一のスポツトのみを示した。 NMR（1H）スペクトルは次の特性シグナルを
示した。 δ（inDMSO―ｄ〓（ppm）：7.3（ｓ，5H，
ベンジル基の芳香性プロトン）、6.8〜7.2
（ｍ，4H，インドール基の芳香性プロト
ン）、5.2（ｓ，2H，ベンジル基のメチレン
プロトン）、4.7（ｓ，2H，
【式】）、4.2（ｍ，2H，―CH2―
CH3）、4.2（ｍ，1H，
【式】）、3.3（ｍ，2H，
【式】）、1.2（ｔ，3H，―CH2―
CH3）
ｆ エチル Ｄ，Ｌ―２―〔３―（５―ヒドロキ
シ―３―インドリル）―２―アミノ―プロピオ
ニルオキシ〕アセテート 上記で得た誘導体8.8ｇ（0.020モル）をイソプ
ロパノール150ml中５％パラジウム―炭素１ｇの
存在下で、水素添加した。実施例1c）に従つて処
理して、融点93〜94℃の化合物を得た。これは実
施例1a），1b），1c）に、この順序で、従つて得
られるものと同一であつた。 実施例 ２ ブチル Ｄ，Ｌ―２―〔３―（５―ヒドロキシ
―３―インドリル）―２―アミノ―プロピオニ
ルオキシ〕アセテート 〔一般式（）、Ｒ＝C4H9〕 ａ ブチル Ｄ，Ｌ―２―〔３―（５―ベンジル
オキシカルボニルオキシ―３―インドリル）―
２―ベンジルオキシカルボニルアミノ―プロピ
オニルオキシ〕アセテート 常温下、下記試薬を混合した。 Ｄ，Ｌ―３―（５―ベンジルオキシカルボニル
オキシ―３―インドリル）―２―ベンジルオキシ
カルボニルアミノ―プロピオン酸（実施例1a）で
得たもの）100ｇ（0.2モル）、ジシクロヘキシル
アミン40ml（0.2モル）、クロロ酢酸ブチル 28.3
ml（0.2モル）、ジメチルホルムアミド600ml及び
沃化ナトリウム２ｇ。 次いで混合物を実施例1b）と同様にして処理
した。 粗製物125ｇを得た。これはイソプロパノール
次いでエタノールで結晶化し精製できる。かくし
て目的物を得る。融点90℃（コフラー）。 ｂ ブチル Ｄ，Ｌ―２―〔３―（５―ヒドロキ
シ―３―インドリル）―２―アミノ―プロピオ
ニルオキシ〕アセテート 上記で得た化合物25ｇを、イソプロパノール
500ml中で５％パラジウム―炭素2.5ｇの存在下に
水素添加した。理論量の水素が吸収された時、触
媒を去し、溶媒を留去し、酢酸エチルに溶解し
た。水洗後溶媒を留去し、生成物をシリカゲルク
ロマトグラフイーにより精製し、目的物を得た。
収率50％、融点90℃。 実施例 ３ オクチル Ｄ，Ｌ―２―〔３―（５―ヒドロキ
シ―３―インドリル）―２―アミノ―プロピオ
ニルオキシ〕アセテート 〔一般式（）、Ｒ＝C8H17〕 ａ オクチル Ｄ，Ｌ―２―〔３―（５―ベンジ
ルオキシカルボニルオキシ―３―インドリル）
―２―ベンジルオキシカルボニルアミノ―プロ
ピオニルオキシ〕アセテート Ｄ，Ｌ―３―（５―ベンジルオキシカルボニル
オキシ―３―インドリル）―２―ベンジルオキシ
カルボニルアミノ―プロピオン酸100ｇ（0.2モ
ル）、ジメチルホルムアミド600ml、ジシクロヘキ
シルアミン40ml（0.2モル）、沃化ナトリウム２ｇ
及びクロロ酢酸オクチル41.3ｇ（0.2モル）の混
合物を20時間撹拌し、次いで実施例1b）と同様
にして処理した。組製物をキシレンから再結晶し
て、美しい白色結晶36ｇを得た。融点96℃。 ｂ オクチル Ｄ，Ｌ―２―〔３―（５―ヒドロ
キシ―３―インドリル）―２―アミノ―プロピ
オニルオキシ〕アセテート 大気圧下に上記で得た化合物50ｇ（0.075モ
ル）を、イソプロパノール500ml中５％パラジウ
ム―炭素５ｇの存在下に水素添加した。理論量の
水素が消費された時、触媒を去し、蒸発乾固
後、酢酸エチルに溶解した。有機層を水洗し、暗
所で処理し次いで溶媒を留去した。粗オイルを得
これをシクロヘキサンで結晶化した。融点91℃。 実施例 ４ ドデシル Ｄ，Ｌ―２―〔３―（５―ヒドロキ
シ―３―インドリル）―２―アミノ―プロピオ
ニルオキシ〕アセテート 〔一般式（）、Ｒ＝C12H25〕 ａ ドデシル Ｄ，Ｌ―２―〔３―（５―ベンジ
ルオキシカルボニルオキシ―３―インドリル）
―２―ベンジルオキシカルボニルアミノ―プロ
ピオニルオキシ〕アセテート Ｄ，Ｌ―３―（５―ベンジルオキシカルボニル
オキシ―３―インドリル）―２―ベンジルオキシ
カルボニルアミノ―プロピオン酸（実施例1a）で
得たもの）25ｇ（0.05モル）、ジメチルホルムア
ミド200ml、ジシクロヘキシルアミン10ml、沃化
ナトリウム500mg及クロロ酢酸ドデシル13.2ｇを
混合し、混合物を実施例1b）と同様にして処理
した。生成物をイソプロパノール―ヘキサン混液
から再結晶した。 ｂ ドデシル Ｄ，Ｌ―２―〔３―（５―ヒドロ
キシ―３―インドリル）―２―アミノ―プロピ
オニルオキシ〕アセテート 上記で得た化合物25ｇを、イソプロパノール
500ml中で５％パラジウム―炭素2.5ｇの存在下に
水素添加した。論理量の水素が吸収された時、触
媒を去し、蒸発乾固し、酢酸エチルに溶解し、
水洗した。塩酸で処理することにより、直接塩酸
塩を単離できる。融点122〜124℃。 実施例 ５ メチル Ｌ―２―〔３―（５―ヒドロキシ―３
―インドリル）―２―アミノ―プロピオニルオ
キシ〕アセテート 〔一般式（）、Ｒ＝CH3〕 ａ Ｌ―３―（５―ベンジルオキシカルボニルオ
キシ―３―インドリル）―２―ベンジルオキシ
カルボニルアミノ―プロピオン酸 窒素雰囲気下、Ｌ―５―ヒドロキシトリプトフ
アン220ｇを水５に溶解し、ラセミ化合物につ
き実施例1a）で用いた方法に従い、クロロ蟻酸ベ
ンジルで処理した。上記により粗オイル（93％）
を得た。粗製物をＤ―Ｌ化合物につき用いた方法
に従い精製した。白色結晶を収率40％で得た。融
点145〜146℃、〔α〕２１ Ｄ＝−7.1゜（Ｃ＝0.5％、無
水エタノール）、−9.9゜（Ｃ＝１％、アセトン）。 ｂ メチル Ｌ―２―〔３―（５―ベンジルオキ
シカルボニルオキシ―３―インドリル）―２―
ベンジルオキシカルボニルアミノ―プロピオニ
ルオキシ〕アセテート Ｌ―３―（５―ベンジルオキシカルボニルオキ
シ―３―インドリル）―２―ベンジルオキシカル
ボニルアミノ―プロピオン酸（実施例5a）で得た
もの）50ｇ（0.1モル）、ジメチルホルムアミド
300ml、ジシクロヘキシルアミン20ml、沃化ナト
リウム１ｇ及びクロロ酢酸メチル11ｇ（0.1モ
ル）の混合物を20時間撹拌し、実施例1b）と同
様にして処理した。溶媒を留去後、ベンゼン―エ
ーテル混液を展開溶媒としてシリカゲルクロマト
グラフイーにより精製した。純粋なオイルは、ト
ルエン80、蟻酸エチル40及び蟻酸５の系における
シリカ板上C.C.MにおいてRf＝0.6の単一スポツ
トのみを有していた。これをそのまま下記工程に
用いた。 ｃ メチル Ｌ―２―〔３―（５―ヒドロキシ―
３―インドリル）―２―アミノ―プロピオニル
オキシ〕アセテート 上記化合物28ｇ（0.05モル）をイソプロパノー
ル溶液とし、５％パラジウム―炭素2.5ｇの存在
下に水素添加した。理論量の水素が固定された
時、触媒を去し、溶媒を留去し、酢酸エチルで
抽出し、水洗し、次いで溶媒留去の後ベンゼンで
再結晶した。白色結晶（収率50％）を得た。融点
125℃（コフラー）、〔α〕２５ Ｄ＝−59゜（Ｃ＝１％
、
アセトン）。 実施例 ６ エチル Ｌ―２―〔３―（５―ヒドロキシ―３
―インドリル）―２―アミノプロピオニルオキ
シ〕アセテート 〔一般式（）、Ｒ＝C2H5〕 ａ エチル Ｌ―２―〔３―（５―ベンジルオキ
シカルボニルオキシ―３―インドリル）―２―
ベンジルオキシカルボニルアミノ―プロピオニ
ルオキシ〕アセテート 実施例5a）で得たＬ―３―（５―ベンジルオキ
シカルボニルオキシ―３―インドリル）―２―ベ
ンジルオキシカルボニルアミノ―プロピオン酸50
ｇ（0.1モル）、ジメチルホルムアミド300ml、ジ
シクロヘキシルアミン20ml、沃化ナトリウム１ｇ
及びクロロ酢酸エチル10.5mlの混合物を、20時間
撹拌し、実施例1b）と同様に処理した。溶媒を
完全に留去して、褐色オイル51ｇを得た。これは
トルエン80、蟻酸エチル40及び蟻酸５の系におけ
るキ―ゼルゲルTICにおいてRf＝0.6の単一スポ
ツトのみを与えた。生成物のIR分析結果では、
3400cm-1及び1740cm-1に特徴的なバンドが認めら
れた。 〔α〕２５ Ｄ＝−22.55゜（Ｃ＝１％、エタノール） ｂ エチル Ｌ―２―〔３―（５―ヒドロキシ―
３―インドリル）―２―アミノ―プロピオニル
オキシ〕アセテート 大気圧下に上記で得た化合物49ｇ（0.0854モ
ル）をイソプロパノールの溶液とし、５％パラジ
ウム―炭素2.5ｇの存在下に水素添加した。理論
量の水素が固定された時、触媒を去し、溶媒を
留去し、酢酸エチル中に溶解し、水洗後暗所で処
理し溶媒を留去した。残渣を再度イソプロパノー
ル中の溶解し、塩酸塩とし（これは冷所で結晶化
する）、過し、水洗し、乾燥した。塩酸塩20.8
ｇ（収率71％）を得た。融点257〜260℃。 該塩酸塩は希釈アンモニア水で処理する塩基と
なり、これを過、水洗及び乾燥して、美しい白
色結晶を得た。融点136℃、アセトニトリル130、
水15及び酢酸５の系におけるキーゼルゲルTLC
でのRf値0.4（単一スポツト）、 〔α〕２５ Ｄ＝−60.4゜（Ｃ＝１％、アセトン）。 実施例 ７ n′―プロピル Ｌ―２―〔３―（５―ヒドロキ
シ―３―インドリル）―２―アミノ―プロピオ
ニルオキシ〕アセテート 〔一般式（）、Ｒ＝C3H7〕 ａ プロピル Ｌ―２―〔３―（５―ヒドロキシ
―３―インドリル）―２―アミノ―プロピオニ
ルオキシ〕アセテート 実施例5a）で得たＬ―３―（５―ベンジルオキ
シカルボニルオキシ―３―インドリル）―２―ベ
ンジルオキシカルボニルアミノ―プロピオン酸50
ｇ（0.1モル）、ジメチルホルムアミド300ml、ジ
シクロヘキシルアミン20ml、沃化ナトリウム１ｇ
及びクロロ酢酸ｎ―プロピル12mlの混合物を、20
時間撹拌し、実施例1b）と同様に処理した。溶
媒を留去後、粗オイルを、ベンゼン―エーテル混
液を溶出溶媒とするシリカゲルクロマトグラフイ
ーにより精製した。純粋なオイル（収率60％）
は、トルエン80、蟻酸エチル40及び蟻酸５の系に
おけるシリカゲルTLCにおいてRf＝0.5の単一ス
ポツトのみを与えた。 〔α〕２５ Ｄ＝−25°（Ｃ＝１％、エタノール）。 ｂ ｎ―プロピル Ｌ―２―〔３―（５―ヒドロ
キシ―３―インドリル）―２―アミノ―プロピ
オニルオキシ〕アセテート 大気圧下に上記で得た化合物29.5ｇ（0.05モ
ル）をイソプロパノール500mlの溶液とし、５％
パラジウム―炭素2.5ｇの存在下に水素添加し
た。理論量の水素が固定された時、触媒を去
し、溶媒を留去し、酢酸エチルに溶解し、水洗し
た。溶媒を留去し、ベンゼンで再結晶した。純粋
な目的物を得た（収率55％）。融点97℃、 〔α〕D＝−58.5゜（Ｃ＝１％、アセトン）。 実施例 ８ ｎ―ブチル Ｌ―２―〔３―（５―ヒドロキシ
―３―インドリル）―２―アミノ―プロピオニ
ルオキシ〕アセテート 〔一般式（）、Ｒ＝C4H9〕 ａ ブチル Ｌ―２―〔３―（５―ベンジルオキ
シカルボニルオキシ―３―インドリル）―２―
ベンジルオキシカルボニルアミノ―プロピオニ
ルオキシ〕アセテート 実施例５）で得たＬ―３―（５―ベンジルオキ
シカルボニルオキシ―３―インドリル）―２―ベ
ンジルオキシカルボニルアミノ―プロピオン酸50
ｇ（0.1モル）、ジメチルホルムアミド300ml、ジ
シクロヘキシルアミン20ml、沃化ナトリウム１ｇ
及びクロロ酢酸ｎ―ブチル14.2ml（0.1モル）の
混合物を、20時間撹拌し、実施例1b）と同様に
処理した。得られたオイル（収率80％）は、トル
エン80、蟻酸エチル40及び蟻酸５の系におけるシ
リカゲルTLCにおいてRf＝0.5の単一スポツトの
みを与えた。 ｂ ｎ―ブチル Ｌ―２―〔３―（５―ヒドロキ
シ―３―インドリル）―２―アミノ―プロピオ
ニルオキシ〕アセテート 大気圧下に上記で得た化合物37.5ｇ（0.057モ
ル）をイソプロパノール500mlの溶媒とし、５％
パラジウム―炭素2.5ｇの存在下に水素添加し
た。理論量の水素が吸収された時、触媒を去
し、溶媒を留去し、酢酸エチルに溶解し、水洗し
た。溶媒を留去後、粗オイル23.5ｇを得た。これ
を酢酸エチルに溶解し、水洗後溶媒を留去して、
純粋な目的物を得た（収率51％）。融点96℃（コ
フラー）、〔α〕２５ Ｄ＝＋2.7゜（Ｃ＝１％、エタノ
ー
ル）、−51゜（Ｃ＝１％、アセトン）。 実施例 ９ ｎ―ペンチル Ｌ―２―〔３―（５―ヒドロキ
シ―３―インドリル）―２―アミノ―プロピオ
ニルオキシ〕アセテート 〔一般式（）、Ｒ＝C5H14〕 ａ ｎ―ペンチル Ｌ―２―〔３―（５―ベンジ
ルオキシカルボニルオキシ―３―インドリル）
―２―ベンジルオキシカルボニルアミノ―プロ
ピオニルオキシ〕アセテート 実施例5a）で得たＬ―３―〔３―（５―ベンジ
ルオキシカルボニルオキシ―３―インドリル）―
２―ベンジルオキシカルボニルアミノ―プロピオ
ン酸50ｇ（0.1モル）、ジメチルホルムアミド300
ml、ジシクロヘキシルアミン20ml、沃化ナトリウ
ム１ｇ及びクロロ酢酸ｎ―ペンチル16.5ml（0.1
モル）の混合物を、20時間撹拌し、実施例1b）
と同様に処理した。粗製オイルをベンゼン―エー
テル混液を溶出溶媒とするシリカゲルカラムクロ
マトグラフイーにより精製した。純粋なオイルを
収率62％で得た。これは前述した溶媒系における
シリカゲルC.C.MにおいてRf＝0.55の単一スポツ
トのみを与えた。 ｂ ｎ―ペンチル Ｌ―２―〔３―（５―ヒドロ
キシ―３―インドリル）―２―アミノ―プロピ
オニルオキシ〕アセテート 上記ａ）で得た化合物30ｇ（0.05モル）をイソ
プロパノール400mlの溶液とし、５％パラジウム
―炭素2.5ｇの存在下に水素添加した。理論量の
水素が吸収された時、触媒を去し、蒸発乾固
し、酢酸エチルに溶解し、水洗した。溶媒を留去
後、粗オイルをベンゼンから結晶化した。純粋な
目的物を得た（収率45％）。融点97℃、〔α〕２２ Ｄ＝
−50.5゜（Ｃ＝１％、アセトン）。 実施例 10 ｎ―ヘキシル Ｌ―２―〔３―（５―ヒドロキ
シ―３―インドリル）―２―アミノ―プロピオ
ニルオキシ〕アセテート 〔一般式（）、Ｒ＝C6H13〕 ａ ｎ―ヘキシル Ｌ―２―〔３―（５―ベンジ
ルオキシカルボニルオキシ―３―インドリル）
―２―ベンジルオキシカルボニルアミノ―プロ
ピオニルオキシ〕アセテート 実施例5a）で得たＬ―２―〔３―（５―ベンジ
ルオキシカルボニルオキシ―３―インドリル）―
２―ベンンジルカルボニルアミノ―プロピオン酸
50ｇ（0.1モル）、ジメチルホルムアミド300ml、
ジシクロヘキシルアミン20ml（0.1モル）、沃化ナ
トリウム１ｇ及びクロロ酢酸ｎ―ヘキシル18ｇ
（0.1モル）の混合物を、20時間撹拌し、実施例
1b）と同様に処理した。粗オイルをベンゼン―
エーテル混液を用い、シリカゲルクロマトグラフ
イーにかけた。純粋なフラクシヨンは66％の収率
を示し、これは通常の溶媒系でのシリカゲル
TLCで単一スポツトを与えた。以下これをその
まま次の工程に用いた。 ｂ ｎ―ヘキシル Ｌ―２―〔３―（５―ヒドロ
キシ―３―インドリル）―２―アミノ―プロピ
オニルオキシ〕アセテート 大気圧下に上記で得た化合物20ｇ（0.047モ
ル）をイソプロパノール500mlの溶液とし、５％
パラジウム―炭素2.5ｇのの存在下に水素添加し
た。理論量の水素が吸収された時、触媒を去
し、アルコールを留去し、酢酸エチルに溶解し、
注意して水洗した。溶媒を留去後ベンゼンで結晶
化し、白色結晶を得た（収率70％）。融点99℃
（コフラー）、〔α〕２２ Ｄ＝−51゜（Ｃ＝１％、アセ
ト
ン）。 実施例 11 ｎ―ヘプチル Ｌ―２―〔３―（５―ヒドロキ
シ―３―インドリル）―２―アミノ―プロピオ
ニルオキシ〕アセテート 〔一般式（）、Ｒ＝C7H15〕 ａ ｎ―ヘプチル Ｌ―２―〔３―（５―ベンジ
ルオキシカルボニルオキシ―３―インドリル）
―２―ベンジルオキシカルボニルアミノ―プロ
ピオニルオキシ〕アセテート 実施例5a）で得たＬ―３―（５―ベンジルオキ
シカルボニルオキシ―３―インドリル）―２―ベ
ンジルオキシカルボニルアミノ―プロピオン酸50
ｇ（0.1モル）、ジメチルホルムアミド300ml、ジ
シクロヘキシルアミン20ml（0.1モル）、沃化ナト
リウム１ｇ及びクロロ酢酸ｎ―ヘプチル19.5ｇ
（0.1モル）の混合物を、20時間撹拌し、実施例
1b）と同様に処理した。ベンゼン―エーテル混
液を用いたシリカゲルクロマトグラフイーにより
精製後、粗オイルを収率71％で得た。これは通常
の溶媒系でRf＝0.55の単一スポツトを与えた。
〔α〕２２ Ｄ＝−13゜（Ｃ＝１％、無水エタノール）。 ｂ ｎ―ヘプチル Ｌ―２―〔３―（５―ヒドロ
キシ―３―インドリル）―２―アミノ―プロピ
オニルオキシ〕アセテート 上記ａ）で得られた化合物32ｇ（0.05モル）を
５％パラジウム―炭素2.5ｇの存在下イソプロパ
ノール400ml中で水素添加した。理論量の水素が
吸収された時、触媒を去し、溶媒を留去した
後、酢酸エチルで抽出し、次に水洗した。酢酸エ
チルを留去後、残渣をベンゼン中で再結晶して、
白色結晶10ｇを得た。融点99℃、〔α〕２２ Ｄ＝−50.7
゜（Ｃ＝１％、アセトン） 実施例 12 ｎ―オクチル Ｌ―２―〔３―（５―ヒドロキ
シ―３―インドリル）―２―アミノ―プロピオ
ニルオキシ〕アセテート 〔一般式（）、Ｒ＝C8H17〕 ａ ｎ―オクチル Ｌ―２―〔３―（５―ベンジ
ルオキシカルボニルオキシ―３―インドリル）
―２―ベンジルオキシカルボニルアミノ―プロ
ピオニルオキシ〕アセテート 実施例5a）で得られたＬ―３―（５―ベンジル
オキシカルボニルオキシ―３―インドリル）―２
―ベンジルオキシカルボニルアミノ―プロピオン
酸50ｇ（0.1モル）、ジメチルホルムアミド300
ml、ジシクロヘキシルアミン20ml、沃化ナトリウ
ム１ｇ及びクロロ酢酸ｎ―オクチル20.5（0.1モ
ル）の混合物を20時間撹拌し、実施例1b）に従
つて処理した。 粗オイル51ｇ（収率77％）を得た。これは通常
の溶媒系でのシリカゲルTLCにおいてRf＝0.6と
いう単一のスポツトを有していた。〔α〕２５ Ｄ＝−
13.9゜（ｃ＝１％、エタノール） ｂ ｎ―オクチル Ｌ―２―〔３―（５―ヒドロ
キシ―３―インドリル）―２―アミノ―プロピ
オニルオキシ〕アセテート 上記ａ）で得られた化合物30ｇ（0.045モル）
を５％パラジウム―炭素2.5ｇの存在下イソプロ
パノール400ml中で水素添加した。理論量の水素
が吸収された時、触媒を去し、溶媒を留去した
後、酢酸エチルで抽出し、次に水洗した。溶媒を
留去後、残渣をベンゼン中で再結晶して、白色結
晶10.9ｇ（収率48％）を得た。融点105℃、〔α〕D
＝＋0.71゜（Ｃ＝１％、無水エタノール）、−52.0
゜（Ｃ＝１％、無水アセトン） 実施例 13 ｎ―ドデシル Ｌ―２―〔３―（５―ヒドロキ
シ―３―インドリル）―２―アミノ―プロピオ
ニルオキシ〕アセテート 〔一般式（）、Ｒ＝C12H25〕 ａ ｎ―ドデシル Ｌ―２―〔３―（５―ヒドロ
キシ―３―インドリル）―２―アミノ―プロピ
オニルオキシ〕アセテート 実施例5a）で得られたＬ―３―（５―ベンジル
オキシカルボニルオキシ―３―インドリル）―２
―ベンジルオキシカルボニルアミノ―プロピオン
酸50ｇ（0.1モル）、ジシクロヘキシルアミン20
ml、沃化ナトリウム１ｇ、クロロ酢酸ｎ―ドデシ
ル26.4ｇ及びジメチルホルムアミド300mlの混合
物を20時間撹拌し、実施例1b）に従つて処理し
た。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフイーに
より精製した。純粋なフラクシヨンは通常の溶媒
系におけるTLCにて単一のスポツトのみを示し
た（収率80％）。 ｂ ｎ―ドデシル Ｌ―２―〔３―（５―ヒドロ
キシ―３―インドリル）―２―アミノ―プロピ
オニルオキシ）アセテート 大気圧下上記で得られた化合物77.4ｇを、５％
パラジウム―炭素７ｇの存在下イソプロパノール
1.5中で水素添加した。理論量の水素が吸収さ
れた時、触媒を去し、蒸発乾固し、酢酸エチル
で抽出し、水洗した。溶媒を留去後、残渣をベン
ゼン中で２回再結晶して、純粋な生成物を収率60
％で得た。融点107.5℃、〔α〕２５ Ｄ＋0.17゜（Ｃ＝
１
％、エタノール）、−42.2゜（Ｃ＝１％、アセト
ン）。 実施例 14 （３，３―ジメチル）―２―ブチル Ｌ―２―
〔３―（５―ヒドロキシ―３―インドリル）―
２―アミノ―プロピオニルオキシ〕アセテート 〔一般式（）、
シ―３―インドリル）―２―アミノ―プロピオ
ニルオキシ〕アセテート 上記で得た誘導体8.8ｇ（0.020モル）をイソプ
ロパノール150ml中５％パラジウム―炭素１ｇの
存在下で、水素添加した。実施例1c）に従つて処
理して、融点93〜94℃の化合物を得た。これは実
施例1a），1b），1c）に、この順序で、従つて得
られるものと同一であつた。 実施例 ２ ブチル Ｄ，Ｌ―２―〔３―（５―ヒドロキシ
―３―インドリル）―２―アミノ―プロピオニ
ルオキシ〕アセテート 〔一般式（）、Ｒ＝C4H9〕 ａ ブチル Ｄ，Ｌ―２―〔３―（５―ベンジル
オキシカルボニルオキシ―３―インドリル）―
２―ベンジルオキシカルボニルアミノ―プロピ
オニルオキシ〕アセテート 常温下、下記試薬を混合した。 Ｄ，Ｌ―３―（５―ベンジルオキシカルボニル
オキシ―３―インドリル）―２―ベンジルオキシ
カルボニルアミノ―プロピオン酸（実施例1a）で
得たもの）100ｇ（0.2モル）、ジシクロヘキシル
アミン40ml（0.2モル）、クロロ酢酸ブチル 28.3
ml（0.2モル）、ジメチルホルムアミド600ml及び
沃化ナトリウム２ｇ。 次いで混合物を実施例1b）と同様にして処理
した。 粗製物125ｇを得た。これはイソプロパノール
次いでエタノールで結晶化し精製できる。かくし
て目的物を得る。融点90℃（コフラー）。 ｂ ブチル Ｄ，Ｌ―２―〔３―（５―ヒドロキ
シ―３―インドリル）―２―アミノ―プロピオ
ニルオキシ〕アセテート 上記で得た化合物25ｇを、イソプロパノール
500ml中で５％パラジウム―炭素2.5ｇの存在下に
水素添加した。理論量の水素が吸収された時、触
媒を去し、溶媒を留去し、酢酸エチルに溶解し
た。水洗後溶媒を留去し、生成物をシリカゲルク
ロマトグラフイーにより精製し、目的物を得た。
収率50％、融点90℃。 実施例 ３ オクチル Ｄ，Ｌ―２―〔３―（５―ヒドロキ
シ―３―インドリル）―２―アミノ―プロピオ
ニルオキシ〕アセテート 〔一般式（）、Ｒ＝C8H17〕 ａ オクチル Ｄ，Ｌ―２―〔３―（５―ベンジ
ルオキシカルボニルオキシ―３―インドリル）
―２―ベンジルオキシカルボニルアミノ―プロ
ピオニルオキシ〕アセテート Ｄ，Ｌ―３―（５―ベンジルオキシカルボニル
オキシ―３―インドリル）―２―ベンジルオキシ
カルボニルアミノ―プロピオン酸100ｇ（0.2モ
ル）、ジメチルホルムアミド600ml、ジシクロヘキ
シルアミン40ml（0.2モル）、沃化ナトリウム２ｇ
及びクロロ酢酸オクチル41.3ｇ（0.2モル）の混
合物を20時間撹拌し、次いで実施例1b）と同様
にして処理した。組製物をキシレンから再結晶し
て、美しい白色結晶36ｇを得た。融点96℃。 ｂ オクチル Ｄ，Ｌ―２―〔３―（５―ヒドロ
キシ―３―インドリル）―２―アミノ―プロピ
オニルオキシ〕アセテート 大気圧下に上記で得た化合物50ｇ（0.075モ
ル）を、イソプロパノール500ml中５％パラジウ
ム―炭素５ｇの存在下に水素添加した。理論量の
水素が消費された時、触媒を去し、蒸発乾固
後、酢酸エチルに溶解した。有機層を水洗し、暗
所で処理し次いで溶媒を留去した。粗オイルを得
これをシクロヘキサンで結晶化した。融点91℃。 実施例 ４ ドデシル Ｄ，Ｌ―２―〔３―（５―ヒドロキ
シ―３―インドリル）―２―アミノ―プロピオ
ニルオキシ〕アセテート 〔一般式（）、Ｒ＝C12H25〕 ａ ドデシル Ｄ，Ｌ―２―〔３―（５―ベンジ
ルオキシカルボニルオキシ―３―インドリル）
―２―ベンジルオキシカルボニルアミノ―プロ
ピオニルオキシ〕アセテート Ｄ，Ｌ―３―（５―ベンジルオキシカルボニル
オキシ―３―インドリル）―２―ベンジルオキシ
カルボニルアミノ―プロピオン酸（実施例1a）で
得たもの）25ｇ（0.05モル）、ジメチルホルムア
ミド200ml、ジシクロヘキシルアミン10ml、沃化
ナトリウム500mg及クロロ酢酸ドデシル13.2ｇを
混合し、混合物を実施例1b）と同様にして処理
した。生成物をイソプロパノール―ヘキサン混液
から再結晶した。 ｂ ドデシル Ｄ，Ｌ―２―〔３―（５―ヒドロ
キシ―３―インドリル）―２―アミノ―プロピ
オニルオキシ〕アセテート 上記で得た化合物25ｇを、イソプロパノール
500ml中で５％パラジウム―炭素2.5ｇの存在下に
水素添加した。論理量の水素が吸収された時、触
媒を去し、蒸発乾固し、酢酸エチルに溶解し、
水洗した。塩酸で処理することにより、直接塩酸
塩を単離できる。融点122〜124℃。 実施例 ５ メチル Ｌ―２―〔３―（５―ヒドロキシ―３
―インドリル）―２―アミノ―プロピオニルオ
キシ〕アセテート 〔一般式（）、Ｒ＝CH3〕 ａ Ｌ―３―（５―ベンジルオキシカルボニルオ
キシ―３―インドリル）―２―ベンジルオキシ
カルボニルアミノ―プロピオン酸 窒素雰囲気下、Ｌ―５―ヒドロキシトリプトフ
アン220ｇを水５に溶解し、ラセミ化合物につ
き実施例1a）で用いた方法に従い、クロロ蟻酸ベ
ンジルで処理した。上記により粗オイル（93％）
を得た。粗製物をＤ―Ｌ化合物につき用いた方法
に従い精製した。白色結晶を収率40％で得た。融
点145〜146℃、〔α〕２１ Ｄ＝−7.1゜（Ｃ＝0.5％、無
水エタノール）、−9.9゜（Ｃ＝１％、アセトン）。 ｂ メチル Ｌ―２―〔３―（５―ベンジルオキ
シカルボニルオキシ―３―インドリル）―２―
ベンジルオキシカルボニルアミノ―プロピオニ
ルオキシ〕アセテート Ｌ―３―（５―ベンジルオキシカルボニルオキ
シ―３―インドリル）―２―ベンジルオキシカル
ボニルアミノ―プロピオン酸（実施例5a）で得た
もの）50ｇ（0.1モル）、ジメチルホルムアミド
300ml、ジシクロヘキシルアミン20ml、沃化ナト
リウム１ｇ及びクロロ酢酸メチル11ｇ（0.1モ
ル）の混合物を20時間撹拌し、実施例1b）と同
様にして処理した。溶媒を留去後、ベンゼン―エ
ーテル混液を展開溶媒としてシリカゲルクロマト
グラフイーにより精製した。純粋なオイルは、ト
ルエン80、蟻酸エチル40及び蟻酸５の系における
シリカ板上C.C.MにおいてRf＝0.6の単一スポツ
トのみを有していた。これをそのまま下記工程に
用いた。 ｃ メチル Ｌ―２―〔３―（５―ヒドロキシ―
３―インドリル）―２―アミノ―プロピオニル
オキシ〕アセテート 上記化合物28ｇ（0.05モル）をイソプロパノー
ル溶液とし、５％パラジウム―炭素2.5ｇの存在
下に水素添加した。理論量の水素が固定された
時、触媒を去し、溶媒を留去し、酢酸エチルで
抽出し、水洗し、次いで溶媒留去の後ベンゼンで
再結晶した。白色結晶（収率50％）を得た。融点
125℃（コフラー）、〔α〕２５ Ｄ＝−59゜（Ｃ＝１％
、
アセトン）。 実施例 ６ エチル Ｌ―２―〔３―（５―ヒドロキシ―３
―インドリル）―２―アミノプロピオニルオキ
シ〕アセテート 〔一般式（）、Ｒ＝C2H5〕 ａ エチル Ｌ―２―〔３―（５―ベンジルオキ
シカルボニルオキシ―３―インドリル）―２―
ベンジルオキシカルボニルアミノ―プロピオニ
ルオキシ〕アセテート 実施例5a）で得たＬ―３―（５―ベンジルオキ
シカルボニルオキシ―３―インドリル）―２―ベ
ンジルオキシカルボニルアミノ―プロピオン酸50
ｇ（0.1モル）、ジメチルホルムアミド300ml、ジ
シクロヘキシルアミン20ml、沃化ナトリウム１ｇ
及びクロロ酢酸エチル10.5mlの混合物を、20時間
撹拌し、実施例1b）と同様に処理した。溶媒を
完全に留去して、褐色オイル51ｇを得た。これは
トルエン80、蟻酸エチル40及び蟻酸５の系におけ
るキ―ゼルゲルTICにおいてRf＝0.6の単一スポ
ツトのみを与えた。生成物のIR分析結果では、
3400cm-1及び1740cm-1に特徴的なバンドが認めら
れた。 〔α〕２５ Ｄ＝−22.55゜（Ｃ＝１％、エタノール） ｂ エチル Ｌ―２―〔３―（５―ヒドロキシ―
３―インドリル）―２―アミノ―プロピオニル
オキシ〕アセテート 大気圧下に上記で得た化合物49ｇ（0.0854モ
ル）をイソプロパノールの溶液とし、５％パラジ
ウム―炭素2.5ｇの存在下に水素添加した。理論
量の水素が固定された時、触媒を去し、溶媒を
留去し、酢酸エチル中に溶解し、水洗後暗所で処
理し溶媒を留去した。残渣を再度イソプロパノー
ル中の溶解し、塩酸塩とし（これは冷所で結晶化
する）、過し、水洗し、乾燥した。塩酸塩20.8
ｇ（収率71％）を得た。融点257〜260℃。 該塩酸塩は希釈アンモニア水で処理する塩基と
なり、これを過、水洗及び乾燥して、美しい白
色結晶を得た。融点136℃、アセトニトリル130、
水15及び酢酸５の系におけるキーゼルゲルTLC
でのRf値0.4（単一スポツト）、 〔α〕２５ Ｄ＝−60.4゜（Ｃ＝１％、アセトン）。 実施例 ７ n′―プロピル Ｌ―２―〔３―（５―ヒドロキ
シ―３―インドリル）―２―アミノ―プロピオ
ニルオキシ〕アセテート 〔一般式（）、Ｒ＝C3H7〕 ａ プロピル Ｌ―２―〔３―（５―ヒドロキシ
―３―インドリル）―２―アミノ―プロピオニ
ルオキシ〕アセテート 実施例5a）で得たＬ―３―（５―ベンジルオキ
シカルボニルオキシ―３―インドリル）―２―ベ
ンジルオキシカルボニルアミノ―プロピオン酸50
ｇ（0.1モル）、ジメチルホルムアミド300ml、ジ
シクロヘキシルアミン20ml、沃化ナトリウム１ｇ
及びクロロ酢酸ｎ―プロピル12mlの混合物を、20
時間撹拌し、実施例1b）と同様に処理した。溶
媒を留去後、粗オイルを、ベンゼン―エーテル混
液を溶出溶媒とするシリカゲルクロマトグラフイ
ーにより精製した。純粋なオイル（収率60％）
は、トルエン80、蟻酸エチル40及び蟻酸５の系に
おけるシリカゲルTLCにおいてRf＝0.5の単一ス
ポツトのみを与えた。 〔α〕２５ Ｄ＝−25°（Ｃ＝１％、エタノール）。 ｂ ｎ―プロピル Ｌ―２―〔３―（５―ヒドロ
キシ―３―インドリル）―２―アミノ―プロピ
オニルオキシ〕アセテート 大気圧下に上記で得た化合物29.5ｇ（0.05モ
ル）をイソプロパノール500mlの溶液とし、５％
パラジウム―炭素2.5ｇの存在下に水素添加し
た。理論量の水素が固定された時、触媒を去
し、溶媒を留去し、酢酸エチルに溶解し、水洗し
た。溶媒を留去し、ベンゼンで再結晶した。純粋
な目的物を得た（収率55％）。融点97℃、 〔α〕D＝−58.5゜（Ｃ＝１％、アセトン）。 実施例 ８ ｎ―ブチル Ｌ―２―〔３―（５―ヒドロキシ
―３―インドリル）―２―アミノ―プロピオニ
ルオキシ〕アセテート 〔一般式（）、Ｒ＝C4H9〕 ａ ブチル Ｌ―２―〔３―（５―ベンジルオキ
シカルボニルオキシ―３―インドリル）―２―
ベンジルオキシカルボニルアミノ―プロピオニ
ルオキシ〕アセテート 実施例５）で得たＬ―３―（５―ベンジルオキ
シカルボニルオキシ―３―インドリル）―２―ベ
ンジルオキシカルボニルアミノ―プロピオン酸50
ｇ（0.1モル）、ジメチルホルムアミド300ml、ジ
シクロヘキシルアミン20ml、沃化ナトリウム１ｇ
及びクロロ酢酸ｎ―ブチル14.2ml（0.1モル）の
混合物を、20時間撹拌し、実施例1b）と同様に
処理した。得られたオイル（収率80％）は、トル
エン80、蟻酸エチル40及び蟻酸５の系におけるシ
リカゲルTLCにおいてRf＝0.5の単一スポツトの
みを与えた。 ｂ ｎ―ブチル Ｌ―２―〔３―（５―ヒドロキ
シ―３―インドリル）―２―アミノ―プロピオ
ニルオキシ〕アセテート 大気圧下に上記で得た化合物37.5ｇ（0.057モ
ル）をイソプロパノール500mlの溶媒とし、５％
パラジウム―炭素2.5ｇの存在下に水素添加し
た。理論量の水素が吸収された時、触媒を去
し、溶媒を留去し、酢酸エチルに溶解し、水洗し
た。溶媒を留去後、粗オイル23.5ｇを得た。これ
を酢酸エチルに溶解し、水洗後溶媒を留去して、
純粋な目的物を得た（収率51％）。融点96℃（コ
フラー）、〔α〕２５ Ｄ＝＋2.7゜（Ｃ＝１％、エタノ
ー
ル）、−51゜（Ｃ＝１％、アセトン）。 実施例 ９ ｎ―ペンチル Ｌ―２―〔３―（５―ヒドロキ
シ―３―インドリル）―２―アミノ―プロピオ
ニルオキシ〕アセテート 〔一般式（）、Ｒ＝C5H14〕 ａ ｎ―ペンチル Ｌ―２―〔３―（５―ベンジ
ルオキシカルボニルオキシ―３―インドリル）
―２―ベンジルオキシカルボニルアミノ―プロ
ピオニルオキシ〕アセテート 実施例5a）で得たＬ―３―〔３―（５―ベンジ
ルオキシカルボニルオキシ―３―インドリル）―
２―ベンジルオキシカルボニルアミノ―プロピオ
ン酸50ｇ（0.1モル）、ジメチルホルムアミド300
ml、ジシクロヘキシルアミン20ml、沃化ナトリウ
ム１ｇ及びクロロ酢酸ｎ―ペンチル16.5ml（0.1
モル）の混合物を、20時間撹拌し、実施例1b）
と同様に処理した。粗製オイルをベンゼン―エー
テル混液を溶出溶媒とするシリカゲルカラムクロ
マトグラフイーにより精製した。純粋なオイルを
収率62％で得た。これは前述した溶媒系における
シリカゲルC.C.MにおいてRf＝0.55の単一スポツ
トのみを与えた。 ｂ ｎ―ペンチル Ｌ―２―〔３―（５―ヒドロ
キシ―３―インドリル）―２―アミノ―プロピ
オニルオキシ〕アセテート 上記ａ）で得た化合物30ｇ（0.05モル）をイソ
プロパノール400mlの溶液とし、５％パラジウム
―炭素2.5ｇの存在下に水素添加した。理論量の
水素が吸収された時、触媒を去し、蒸発乾固
し、酢酸エチルに溶解し、水洗した。溶媒を留去
後、粗オイルをベンゼンから結晶化した。純粋な
目的物を得た（収率45％）。融点97℃、〔α〕２２ Ｄ＝
−50.5゜（Ｃ＝１％、アセトン）。 実施例 10 ｎ―ヘキシル Ｌ―２―〔３―（５―ヒドロキ
シ―３―インドリル）―２―アミノ―プロピオ
ニルオキシ〕アセテート 〔一般式（）、Ｒ＝C6H13〕 ａ ｎ―ヘキシル Ｌ―２―〔３―（５―ベンジ
ルオキシカルボニルオキシ―３―インドリル）
―２―ベンジルオキシカルボニルアミノ―プロ
ピオニルオキシ〕アセテート 実施例5a）で得たＬ―２―〔３―（５―ベンジ
ルオキシカルボニルオキシ―３―インドリル）―
２―ベンンジルカルボニルアミノ―プロピオン酸
50ｇ（0.1モル）、ジメチルホルムアミド300ml、
ジシクロヘキシルアミン20ml（0.1モル）、沃化ナ
トリウム１ｇ及びクロロ酢酸ｎ―ヘキシル18ｇ
（0.1モル）の混合物を、20時間撹拌し、実施例
1b）と同様に処理した。粗オイルをベンゼン―
エーテル混液を用い、シリカゲルクロマトグラフ
イーにかけた。純粋なフラクシヨンは66％の収率
を示し、これは通常の溶媒系でのシリカゲル
TLCで単一スポツトを与えた。以下これをその
まま次の工程に用いた。 ｂ ｎ―ヘキシル Ｌ―２―〔３―（５―ヒドロ
キシ―３―インドリル）―２―アミノ―プロピ
オニルオキシ〕アセテート 大気圧下に上記で得た化合物20ｇ（0.047モ
ル）をイソプロパノール500mlの溶液とし、５％
パラジウム―炭素2.5ｇのの存在下に水素添加し
た。理論量の水素が吸収された時、触媒を去
し、アルコールを留去し、酢酸エチルに溶解し、
注意して水洗した。溶媒を留去後ベンゼンで結晶
化し、白色結晶を得た（収率70％）。融点99℃
（コフラー）、〔α〕２２ Ｄ＝−51゜（Ｃ＝１％、アセ
ト
ン）。 実施例 11 ｎ―ヘプチル Ｌ―２―〔３―（５―ヒドロキ
シ―３―インドリル）―２―アミノ―プロピオ
ニルオキシ〕アセテート 〔一般式（）、Ｒ＝C7H15〕 ａ ｎ―ヘプチル Ｌ―２―〔３―（５―ベンジ
ルオキシカルボニルオキシ―３―インドリル）
―２―ベンジルオキシカルボニルアミノ―プロ
ピオニルオキシ〕アセテート 実施例5a）で得たＬ―３―（５―ベンジルオキ
シカルボニルオキシ―３―インドリル）―２―ベ
ンジルオキシカルボニルアミノ―プロピオン酸50
ｇ（0.1モル）、ジメチルホルムアミド300ml、ジ
シクロヘキシルアミン20ml（0.1モル）、沃化ナト
リウム１ｇ及びクロロ酢酸ｎ―ヘプチル19.5ｇ
（0.1モル）の混合物を、20時間撹拌し、実施例
1b）と同様に処理した。ベンゼン―エーテル混
液を用いたシリカゲルクロマトグラフイーにより
精製後、粗オイルを収率71％で得た。これは通常
の溶媒系でRf＝0.55の単一スポツトを与えた。
〔α〕２２ Ｄ＝−13゜（Ｃ＝１％、無水エタノール）。 ｂ ｎ―ヘプチル Ｌ―２―〔３―（５―ヒドロ
キシ―３―インドリル）―２―アミノ―プロピ
オニルオキシ〕アセテート 上記ａ）で得られた化合物32ｇ（0.05モル）を
５％パラジウム―炭素2.5ｇの存在下イソプロパ
ノール400ml中で水素添加した。理論量の水素が
吸収された時、触媒を去し、溶媒を留去した
後、酢酸エチルで抽出し、次に水洗した。酢酸エ
チルを留去後、残渣をベンゼン中で再結晶して、
白色結晶10ｇを得た。融点99℃、〔α〕２２ Ｄ＝−50.7
゜（Ｃ＝１％、アセトン） 実施例 12 ｎ―オクチル Ｌ―２―〔３―（５―ヒドロキ
シ―３―インドリル）―２―アミノ―プロピオ
ニルオキシ〕アセテート 〔一般式（）、Ｒ＝C8H17〕 ａ ｎ―オクチル Ｌ―２―〔３―（５―ベンジ
ルオキシカルボニルオキシ―３―インドリル）
―２―ベンジルオキシカルボニルアミノ―プロ
ピオニルオキシ〕アセテート 実施例5a）で得られたＬ―３―（５―ベンジル
オキシカルボニルオキシ―３―インドリル）―２
―ベンジルオキシカルボニルアミノ―プロピオン
酸50ｇ（0.1モル）、ジメチルホルムアミド300
ml、ジシクロヘキシルアミン20ml、沃化ナトリウ
ム１ｇ及びクロロ酢酸ｎ―オクチル20.5（0.1モ
ル）の混合物を20時間撹拌し、実施例1b）に従
つて処理した。 粗オイル51ｇ（収率77％）を得た。これは通常
の溶媒系でのシリカゲルTLCにおいてRf＝0.6と
いう単一のスポツトを有していた。〔α〕２５ Ｄ＝−
13.9゜（ｃ＝１％、エタノール） ｂ ｎ―オクチル Ｌ―２―〔３―（５―ヒドロ
キシ―３―インドリル）―２―アミノ―プロピ
オニルオキシ〕アセテート 上記ａ）で得られた化合物30ｇ（0.045モル）
を５％パラジウム―炭素2.5ｇの存在下イソプロ
パノール400ml中で水素添加した。理論量の水素
が吸収された時、触媒を去し、溶媒を留去した
後、酢酸エチルで抽出し、次に水洗した。溶媒を
留去後、残渣をベンゼン中で再結晶して、白色結
晶10.9ｇ（収率48％）を得た。融点105℃、〔α〕D
＝＋0.71゜（Ｃ＝１％、無水エタノール）、−52.0
゜（Ｃ＝１％、無水アセトン） 実施例 13 ｎ―ドデシル Ｌ―２―〔３―（５―ヒドロキ
シ―３―インドリル）―２―アミノ―プロピオ
ニルオキシ〕アセテート 〔一般式（）、Ｒ＝C12H25〕 ａ ｎ―ドデシル Ｌ―２―〔３―（５―ヒドロ
キシ―３―インドリル）―２―アミノ―プロピ
オニルオキシ〕アセテート 実施例5a）で得られたＬ―３―（５―ベンジル
オキシカルボニルオキシ―３―インドリル）―２
―ベンジルオキシカルボニルアミノ―プロピオン
酸50ｇ（0.1モル）、ジシクロヘキシルアミン20
ml、沃化ナトリウム１ｇ、クロロ酢酸ｎ―ドデシ
ル26.4ｇ及びジメチルホルムアミド300mlの混合
物を20時間撹拌し、実施例1b）に従つて処理し
た。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフイーに
より精製した。純粋なフラクシヨンは通常の溶媒
系におけるTLCにて単一のスポツトのみを示し
た（収率80％）。 ｂ ｎ―ドデシル Ｌ―２―〔３―（５―ヒドロ
キシ―３―インドリル）―２―アミノ―プロピ
オニルオキシ）アセテート 大気圧下上記で得られた化合物77.4ｇを、５％
パラジウム―炭素７ｇの存在下イソプロパノール
1.5中で水素添加した。理論量の水素が吸収さ
れた時、触媒を去し、蒸発乾固し、酢酸エチル
で抽出し、水洗した。溶媒を留去後、残渣をベン
ゼン中で２回再結晶して、純粋な生成物を収率60
％で得た。融点107.5℃、〔α〕２５ Ｄ＋0.17゜（Ｃ＝
１
％、エタノール）、−42.2゜（Ｃ＝１％、アセト
ン）。 実施例 14 （３，３―ジメチル）―２―ブチル Ｌ―２―
〔３―（５―ヒドロキシ―３―インドリル）―
２―アミノ―プロピオニルオキシ〕アセテート 〔一般式（）、
【式】〕
ａ クロロ酢酸（３，３―ジメチル）―２―ブチ
ル３，３―ジメチル―２―ブタノール40.9ｇ
（0.4モル）及びトリエチルアミン58ml（0.42モ
ル）の混合物に、塩化クロロアセチル47.5ｇ
（0.42モル）を徐々に加えた。反応混合物に酸
クロライドを流している間これを10℃に保ち、
その後常温で、約４時間撹拌した。過及びト
リエチルアミン塩酸塩のエーテル溶液で洗浄
後、該溶液を水洗し、次いで硫酸ナトリウム上
で乾燥させた。溶媒を留去し、真空下に蒸留し
て純粋な液体64ｇ（収率89％）を得た。沸点79
〜81℃／20mmHg。 ｂ （３，３―ジメチル）―２―ブチル Ｌ―２
―〔３―（５―ベンジルオキシカルボニルオキ
シ―３―インドリル）―２―ベンジルオキシカ
ルボニルアミノ―プロピオニルオキシ〕アセテ
ート Ｌ―３―（５―ベンジルオキシカルボニルオキ
シ―３―インドリル）―２―ベンジルオキシカル
ボニルアミノ―プロピオン酸50ｇ（0.1モル）、ジ
シクロヘキシルアミン20ml（0.1モル）、沃化ナト
リウム１ｇ、クロロ酢酸（３，３―ジメチル）―
２―ブチル17.75ｇ（0.1モル）及びジメチルホル
ムアミド300mlの混合物を20時間撹拌し、実施例
1b）に従つて処理した。粗生成物を展開溶媒と
してトルエン―エーテル（９：１）を用いたシリ
カゲルクロマトグラフイーにより精製して、純粋
なオイルを収率76％で得た。これは種々の系にお
けるキーゼルゲル上のTLCにおいて単一のスポ
ツトを有していた。Rf＝0.6（クロロホルム70、
エタノール30及び蟻酸２からなる混合物）、〔α〕
２５ Ｄ−7.28゜（Ｃ＝１％、エタノール） ｃ （３，３―ジメチル）―２―ブチル Ｌ―２
―〔３―（５―ヒドロキシ―３―インドリル）
―２―アミノ―プロピオニルオキシ〕アセテー
ト 大気圧下上記で得られた化合物48ｇを、５％パ
ラジウム―炭素2.5ｇの存在下イソプロパノール
１中で水素添加した。理論量の水素が吸収され
た時、触媒を去し、蒸発乾固し、酢酸エチルで
抽出し、水洗した。溶媒を留去後、残渣をベンゼ
ンで再結晶して、白色結晶14.5ｇ（収率53％）を
得た。融点106〜107℃、〔α〕２５ Ｄ＝＋7.48゜（Ｃ＝
１％、アセトン） 実施例 15 １―アダマンチル―メチル ２―〔３―（５―
ヒドロキシ―３―インドリル））―２―アミノ
―プロピオニルオキシ〕アセテート 〔一般式（）、
ル３，３―ジメチル―２―ブタノール40.9ｇ
（0.4モル）及びトリエチルアミン58ml（0.42モ
ル）の混合物に、塩化クロロアセチル47.5ｇ
（0.42モル）を徐々に加えた。反応混合物に酸
クロライドを流している間これを10℃に保ち、
その後常温で、約４時間撹拌した。過及びト
リエチルアミン塩酸塩のエーテル溶液で洗浄
後、該溶液を水洗し、次いで硫酸ナトリウム上
で乾燥させた。溶媒を留去し、真空下に蒸留し
て純粋な液体64ｇ（収率89％）を得た。沸点79
〜81℃／20mmHg。 ｂ （３，３―ジメチル）―２―ブチル Ｌ―２
―〔３―（５―ベンジルオキシカルボニルオキ
シ―３―インドリル）―２―ベンジルオキシカ
ルボニルアミノ―プロピオニルオキシ〕アセテ
ート Ｌ―３―（５―ベンジルオキシカルボニルオキ
シ―３―インドリル）―２―ベンジルオキシカル
ボニルアミノ―プロピオン酸50ｇ（0.1モル）、ジ
シクロヘキシルアミン20ml（0.1モル）、沃化ナト
リウム１ｇ、クロロ酢酸（３，３―ジメチル）―
２―ブチル17.75ｇ（0.1モル）及びジメチルホル
ムアミド300mlの混合物を20時間撹拌し、実施例
1b）に従つて処理した。粗生成物を展開溶媒と
してトルエン―エーテル（９：１）を用いたシリ
カゲルクロマトグラフイーにより精製して、純粋
なオイルを収率76％で得た。これは種々の系にお
けるキーゼルゲル上のTLCにおいて単一のスポ
ツトを有していた。Rf＝0.6（クロロホルム70、
エタノール30及び蟻酸２からなる混合物）、〔α〕
２５ Ｄ−7.28゜（Ｃ＝１％、エタノール） ｃ （３，３―ジメチル）―２―ブチル Ｌ―２
―〔３―（５―ヒドロキシ―３―インドリル）
―２―アミノ―プロピオニルオキシ〕アセテー
ト 大気圧下上記で得られた化合物48ｇを、５％パ
ラジウム―炭素2.5ｇの存在下イソプロパノール
１中で水素添加した。理論量の水素が吸収され
た時、触媒を去し、蒸発乾固し、酢酸エチルで
抽出し、水洗した。溶媒を留去後、残渣をベンゼ
ンで再結晶して、白色結晶14.5ｇ（収率53％）を
得た。融点106〜107℃、〔α〕２５ Ｄ＝＋7.48゜（Ｃ＝
１％、アセトン） 実施例 15 １―アダマンチル―メチル ２―〔３―（５―
ヒドロキシ―３―インドリル））―２―アミノ
―プロピオニルオキシ〕アセテート 〔一般式（）、
【式】〕
ａ １―アダマンチル―メチル Ｌ―２―〔３―
（５―ベンジルオキシカルボニルオキシ―３―
インドリル）―２―ベンジルオキシカルボニル
アミノ―プロピオニルオキシ〕アセテート Ｌ―３―（５―ベンジルオキシカルボニルオキ
シ―３―インドリル）―２―ベンジルオキシカル
ボニルアミノ―プロピオン酸50ｇ（0.1モル）、ジ
シクロヘキシルアミン20ml（0.1モル）、沃化ナト
リウム１ｇ、クロロ酢酸１―アダマンチル―メチ
ル24.3ｇ、及びジメチルホルムアミド500mlの混
合物を常温で20時間撹拌し、実施例1b）に従つ
て処理した。粗生成物を溶出溶媒としてトルエン
―エーテルを用いたシリカゲルクロマトグラフイ
ーにより精製して、純粋な生成物を収率77％で得
た。これは通常の系におけるシリカゲルTLCに
おいて単一のスポツトを有していた。〔α〕２５ Ｄ＝−
８゜（Ｃ＝１％、エタノール） ｂ １―アダマンチル―メチル Ｌ―２―〔３―
（５―ヒドロキシ―３―インドリル）―２―ア
ミノ―プロピオニルオキシ〕アセテート 大気圧下上記で得られた化合物36ｇを、５％パ
ラジウム―炭素2.5ｇの存在下イソプロパノール
600ml中で水素添加した。理論量の水素が吸収さ
れた時、触媒を去し、溶媒を留去し、酢酸エチ
ルで抽出した。水洗後、暗所で処理し、蒸発乾固
した。ベンゼン中で再結晶して生成物を収率68％
で得た。融点134℃、〔α〕２５ Ｄ＝−0.7゜（Ｃ＝１
％、エタノール）、−26.1゜（Ｃ＝１％、アセト
ン） 実施例 16 １―アダマンチル Ｌ―２―〔３―（５―ヒド
ロキシ―３―インドリル）―２―アミノ―プロ
ピオニルオキシ〕アセテート 〔一般式（）、
（５―ベンジルオキシカルボニルオキシ―３―
インドリル）―２―ベンジルオキシカルボニル
アミノ―プロピオニルオキシ〕アセテート Ｌ―３―（５―ベンジルオキシカルボニルオキ
シ―３―インドリル）―２―ベンジルオキシカル
ボニルアミノ―プロピオン酸50ｇ（0.1モル）、ジ
シクロヘキシルアミン20ml（0.1モル）、沃化ナト
リウム１ｇ、クロロ酢酸１―アダマンチル―メチ
ル24.3ｇ、及びジメチルホルムアミド500mlの混
合物を常温で20時間撹拌し、実施例1b）に従つ
て処理した。粗生成物を溶出溶媒としてトルエン
―エーテルを用いたシリカゲルクロマトグラフイ
ーにより精製して、純粋な生成物を収率77％で得
た。これは通常の系におけるシリカゲルTLCに
おいて単一のスポツトを有していた。〔α〕２５ Ｄ＝−
８゜（Ｃ＝１％、エタノール） ｂ １―アダマンチル―メチル Ｌ―２―〔３―
（５―ヒドロキシ―３―インドリル）―２―ア
ミノ―プロピオニルオキシ〕アセテート 大気圧下上記で得られた化合物36ｇを、５％パ
ラジウム―炭素2.5ｇの存在下イソプロパノール
600ml中で水素添加した。理論量の水素が吸収さ
れた時、触媒を去し、溶媒を留去し、酢酸エチ
ルで抽出した。水洗後、暗所で処理し、蒸発乾固
した。ベンゼン中で再結晶して生成物を収率68％
で得た。融点134℃、〔α〕２５ Ｄ＝−0.7゜（Ｃ＝１
％、エタノール）、−26.1゜（Ｃ＝１％、アセト
ン） 実施例 16 １―アダマンチル Ｌ―２―〔３―（５―ヒド
ロキシ―３―インドリル）―２―アミノ―プロ
ピオニルオキシ〕アセテート 〔一般式（）、
本発明の化合物は、特に中枢神経系において顕
著な薬理活性を発揮する。下記第１表は、ラツト
の脳における生体内セロトニンの生化学的検定を
まとめたものである。これらの検定は、ウイスタ
ー系雄性成ラツトに10mg／Kgの投与量で１回経口
投与した後に実施した。 試薬法は次の通りである。 化合物の投与 本発明化合物を蒸留水（PH5.2）に溶解又は良
く分散した。いくつかの化合物はやや酸性の媒体
中に溶解した。投与は、適当なカニユーレを用い
て経口で行なつた。次いで、動物を屠殺前１時間
ケージに入れた。 脳試料の採取 動物を、ギロチンを用いて断頭により屠殺し
た。脳をすばやく取出し、門の後部（posterior
part at the obex level）で切断した。正中の縦
の切断をして２個の同じ半分の脳を得た。左の半
分の脳を秤量し、さらに下記の生化学的方法に用
いた。 生化学的方法 脳組織を６mlのエタノール／水（74：16、
vol／vol）中でホモジナイザーを用いてホモジナ
イズし、次いで12時間、−30℃に置いた。遠心分
解後、上清を等容量の水に加え、溶液のPHを6.1
に調整した。次いで、セロトニン（５―HT）を
アンバーライトCG50（200〜400メツシユ、ロー
ム アンド ハース社製）イオン交換カラム上で
分離した。カラムを５mlの水で洗浄し、３mlの
3N HClで溶出した。溶出液をPH２に調整し、５
―HTPを結合するダウエツクスAG50W4（ダウ
ケミカル社製）カラムに移した。このアミノ酸は
４mlの0.2N酢酸ナトリウムで溶出した。最後
に、ダウエツクスカラムを溶出し、溶出液を５―
ヒドロキシインドール酢酸（５―HIAA）を結合
するセフアデツクスG10（フアルマシア社製）カ
ラムに移した。５―HT、５―HTP及び５―
HIAAの量は、カーゾンとグリーンの螢光スペク
トル法即ちシステインの存在下にインドール核と
オルソフタジアルデヒドとの間で螢光性のコンプ
レツクスを生成することからなる方法により測定
した。そうして得られた値は、内部標準を用いて
各段階毎の収率を考慮して補正した。これらの収
率は、５―HT及び５―HTPについては80％程度
で、５―HIAAについては75％程度であつた。
著な薬理活性を発揮する。下記第１表は、ラツト
の脳における生体内セロトニンの生化学的検定を
まとめたものである。これらの検定は、ウイスタ
ー系雄性成ラツトに10mg／Kgの投与量で１回経口
投与した後に実施した。 試薬法は次の通りである。 化合物の投与 本発明化合物を蒸留水（PH5.2）に溶解又は良
く分散した。いくつかの化合物はやや酸性の媒体
中に溶解した。投与は、適当なカニユーレを用い
て経口で行なつた。次いで、動物を屠殺前１時間
ケージに入れた。 脳試料の採取 動物を、ギロチンを用いて断頭により屠殺し
た。脳をすばやく取出し、門の後部（posterior
part at the obex level）で切断した。正中の縦
の切断をして２個の同じ半分の脳を得た。左の半
分の脳を秤量し、さらに下記の生化学的方法に用
いた。 生化学的方法 脳組織を６mlのエタノール／水（74：16、
vol／vol）中でホモジナイザーを用いてホモジナ
イズし、次いで12時間、−30℃に置いた。遠心分
解後、上清を等容量の水に加え、溶液のPHを6.1
に調整した。次いで、セロトニン（５―HT）を
アンバーライトCG50（200〜400メツシユ、ロー
ム アンド ハース社製）イオン交換カラム上で
分離した。カラムを５mlの水で洗浄し、３mlの
3N HClで溶出した。溶出液をPH２に調整し、５
―HTPを結合するダウエツクスAG50W4（ダウ
ケミカル社製）カラムに移した。このアミノ酸は
４mlの0.2N酢酸ナトリウムで溶出した。最後
に、ダウエツクスカラムを溶出し、溶出液を５―
ヒドロキシインドール酢酸（５―HIAA）を結合
するセフアデツクスG10（フアルマシア社製）カ
ラムに移した。５―HT、５―HTP及び５―
HIAAの量は、カーゾンとグリーンの螢光スペク
トル法即ちシステインの存在下にインドール核と
オルソフタジアルデヒドとの間で螢光性のコンプ
レツクスを生成することからなる方法により測定
した。そうして得られた値は、内部標準を用いて
各段階毎の収率を考慮して補正した。これらの収
率は、５―HT及び５―HTPについては80％程度
で、５―HIAAについては75％程度であつた。
【表】
本発明の化合物の活性はＬ―５―HTPのそれ
に比し顕著に高いことが理解できる。 〔毒性試験） 本発明の化合物のマウスにおける急性毒性は、
Ｌ―５―HTPのそれに比し極めて低い。本発明
化合物のLD50値はいずれも1250mg／Kg以上であ
り、これに対してＬ―５―HTPのLD50値（経
口）は700mg／Kgである。 LD50値は、マウスを用いて経口投与により、
リツチフイールド及びウイルコクソンの方法（J.
PharmaCol.Exp.Ther.1949，96，99〜113）に従
つて測定した。結果を第２表に示す。
に比し顕著に高いことが理解できる。 〔毒性試験） 本発明の化合物のマウスにおける急性毒性は、
Ｌ―５―HTPのそれに比し極めて低い。本発明
化合物のLD50値はいずれも1250mg／Kg以上であ
り、これに対してＬ―５―HTPのLD50値（経
口）は700mg／Kgである。 LD50値は、マウスを用いて経口投与により、
リツチフイールド及びウイルコクソンの方法（J.
PharmaCol.Exp.Ther.1949，96，99〜113）に従
つて測定した。結果を第２表に示す。
【表】
本発明の２―〔３―（３―インドリル）―２―
アミノ―プロピオニルオキシ〕酢酸誘導体及びそ
れらの薬理的に許容できる付加塩をヒトに適用す
る場合、成人及び12才以上の子供に対して、精神
医学上の治療のためには、１日当り通常25〜100
mgが経口で投与され、また神経学上の障害の治療
のためには、１日当り通常100〜500mgが経口で投
与されるが、病気の種類及び程度に応じて更に多
量投与することもできる。 動物に適用する場合も、ヒトの場合に準じて体
重に応じて同様に投与される。
アミノ―プロピオニルオキシ〕酢酸誘導体及びそ
れらの薬理的に許容できる付加塩をヒトに適用す
る場合、成人及び12才以上の子供に対して、精神
医学上の治療のためには、１日当り通常25〜100
mgが経口で投与され、また神経学上の障害の治療
のためには、１日当り通常100〜500mgが経口で投
与されるが、病気の種類及び程度に応じて更に多
量投与することもできる。 動物に適用する場合も、ヒトの場合に準じて体
重に応じて同様に投与される。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 一般式 〔式中、Ｒは水素原子、直鎖若しくは分枝状の
炭素数１〜12個のアルキル基又はメチレン基が結
合することのある炭素数５〜16個の単脂環若しく
は多脂環炭化水素基を示す。〕 で表わされる２―〔３―（３―インドリル）―２
―アミノ―プロピオニルオキシ〕酢酸誘導体及び
それらの薬理的に許容できる付加塩。 ２ Ｄ，Ｌ―体である特許請求の範囲第１項に記
載の化合物。 ３ Ｌ―体である特許請求の範囲第１項に記載の
化合物。 ４ エチル Ｄ，Ｌ―２―〔３―（５―ヒドロキ
シ―３―インドリル）―２―アミノ―プロピオニ
ルオキシ〕酢酸、ブチル Ｄ，Ｌ―２―〔３―
（５―ヒドロキシ―３―インドリル）―２―アミ
ノ―プロピオニルオキシ〕酢酸、オクチル Ｄ，
Ｌ―２―〔３―（５―ヒドロキシ―３―インドリ
ル）―２―アミノ―プロピオニルオキシ〕酢酸及
びドデシル Ｄ，Ｌ―２―〔３―（５―ヒドロキ
シ―３―インドリル）―２―アミノ―プロピオニ
ルオキシ〕酢酸よりなる群から選ばれた特許請求
の範囲第２項に記載の化合物。 ５ メチル Ｌ―２―〔３―（５―ヒドロキシ―
３―インドリル）―２―アミノ―プロピオニルオ
キシ〕酢酸、エチル Ｌ―２―〔３―（５―ヒド
ロキシ―３―インドリル）―２―アミノ―プロピ
オニルオキシ〕酢酸、ｎ―プロピル Ｌ―２―
〔３―（５―ヒドロキシ―３―インドリル）―２
―アミノ―プロピオニルオキシ〕酢酸、ｎ―ブチ
ル Ｌ―２―〔３―（５―ヒドロキシ―３―イン
ドリル）―２―アミノ―プロピオニルオキシ〕酢
酸、ｎ―ペンチル Ｌ―２―〔３―（５―ヒドロ
キシ―３―インドリル）―２―アミノ―プロピオ
ニルオキシ〕酢酸、ｎ―ヘキシル Ｌ―２―〔３
―（５―ヒドロキシ―３―インドリル）―２―ア
ミノ―プロピオニルオキシ〕酢酸、ｎ―ヘプチル
Ｌ―２―（３―（５―ヒドロキシ―３―インド
リル）―２―アミノ―プロピオニルオキシ〕酢
酸、ｎ―オクチル Ｌ―２―〔３―（５―ヒドロ
キシ―３―インドリル）―２―アミノ―プロピオ
ニルオキシ〕酢酸、ｎ―ドデシル Ｌ―２―〔３
―（５―ヒドロキシ―３―インドリル）―２―ア
ミノ―プロピオニルオキシ〕酢酸、（３，３―ジ
メチル）―２―ブチル Ｌ―２―〔３―（５―ヒ
ドロキシ―３―インドリル）―アミノ―プロピオ
ニルオキシ〕酢酸、１―アダマンチル―メチル
Ｌ―２―〔３―（５―ヒドロキシ―３―インドリ
ル）―２―アミノ―プロピオニルオキシ〕酢酸、
１―アダマンチル Ｌ―２―〔３―（５―ヒドロ
キシ―３―インドリル）―２―アミノ―プロピオ
ニルオキシ〕酢酸及びＬ―２―〔３―（５―ヒド
ロキシ―３―インドリル）―２―アミノ―プロピ
オニルオキシ〕酢酸よりなる群から選ばれた特許
請求の範囲第３項に記載の化合物。 ６ 一般式 で表わされる酸のフエノール基及び（又は）アミ
ノ基をR2OCO―基〔式中、R2は芳香族基を有す
ることのある脂肪族又は芳香族保護基を示す。〕
で保護した後、Ｘ―CH2COOR〔式中、Ｘはハロ
ゲン原子を示し、Ｒは水素原子、直鎖若しくは分
枝状の炭素数１〜12個のアルキル基又はメチレン
基が結合することのある炭素数５〜16個の単脂環
若しくは多脂環炭化水素基を示す。〕と反応させ
エステル化し、次いで脱保護することを特徴とす
る一般式 で表わされる２―〔３―（３―インドリル）―２
―アミノ―プロピオニルオキシ〕酢酸誘導体及び
それらの薬理的に許容できる付加塩の製造方法。 ７ ClCH2COOR又はBrCH2COOR〔式中、Ｒは
前記に同じ。〕を用いてエステル化する特許請求
の範囲第６記載の製造方法。 ８ Ｘ―COOR2〔式中、ＸおよびR2は前記に同
じ。〕を用いてフエノール基及び（又は）アミノ
基を保護する特許請求の範囲第６項又は７項に記
載の製造方法。 ９ ３―（５―ヒドロキシ―３―インドリル）酸
誘導体と保護試薬Ｘ―COOR2〔式中、Ｘ及びR2
は前記に同じ。〕との縮合を、ハロゲン化水素酸
の受容体である塩基の存在下、非プロトン性溶媒
中で行なう特許請求の範囲第６項又は７項に記載
の製造方法。 １０ 非プロトン性溶媒がジメチルホルムアミド
である特許請求の範囲第９項に記載の製造方法。 １１ アミノ基及び（又は）水酸基の脱保護を接
触還元によつて行なう特許請求の範囲第６項に記
載の製造方法。 １２ 一般式 〔式中、Ｒは水素原子、直鎖若しくは分枝状の
炭素数１〜12個のアルキル基又はメチレン基が結
合することのある炭素数５〜16個の単脂環若しく
は多脂環炭化水素基を示す。〕 で表わされる２―〔３―（３―インドリル）―２
―アミノ―プロピオニルオキシ〕酢酸誘導体及び
それらの薬理的に許容できる付加塩の少なくとも
１種を含有するヒト及び動物用脳内セロトニンレ
ベル増加薬。
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR8101931A FR2499076A1 (fr) | 1981-02-02 | 1981-02-02 | Nouveaux derives de l'acide ((indol-3 yl)-3 amino-2 propionyloxy)-2 acetique, procedes pour leur preparation et medicaments les contenant |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS57188566A JPS57188566A (en) | 1982-11-19 |
| JPS6136830B2 true JPS6136830B2 (ja) | 1986-08-20 |
Family
ID=9254719
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP57016176A Granted JPS57188566A (en) | 1981-02-02 | 1982-02-02 | 2-(3-(3-indolyl)-2-amino-propionyloxy)acetic acid derivative, manufacture and medicine containing same |
Country Status (6)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US4456611A (ja) |
| EP (1) | EP0057631B1 (ja) |
| JP (1) | JPS57188566A (ja) |
| AT (1) | ATE11912T1 (ja) |
| DE (2) | DE57631T1 (ja) |
| FR (1) | FR2499076A1 (ja) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2499076A1 (fr) * | 1981-02-02 | 1982-08-06 | Panmedica Laboratoires | Nouveaux derives de l'acide ((indol-3 yl)-3 amino-2 propionyloxy)-2 acetique, procedes pour leur preparation et medicaments les contenant |
| FR2531713A2 (fr) * | 1981-09-16 | 1984-02-17 | Panmedica Sa | Nouvelles compositions a base de 5-hydroxytryptophane, leur procede de preparation et medicaments les contenant |
| FR2546517B1 (fr) * | 1983-05-24 | 1987-04-24 | Panmedica | Nouveaux dipeptides du -l-5-hydroxy-tryptophane, procedes pour leur preparation et medicaments les contenant |
| US4888427A (en) * | 1987-04-07 | 1989-12-19 | University Of Florida | Amino acids containing dihydropyridine ring systems for site-specific delivery of peptides to the brain |
| US5079366A (en) * | 1987-04-07 | 1992-01-07 | University Of Florida | Quarternary pyridinium salts |
| US4822812A (en) * | 1987-05-21 | 1989-04-18 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | β-(Fluoromethylene)-5-hydroxytryptophan and derivatives and their use as prodrugs for MAO inhibition |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB873777A (en) * | 1959-01-26 | 1961-07-26 | Upjohn Co | 5-hydroxy-ª--alkyltryptophans |
| GB895034A (en) * | 1959-10-15 | 1962-04-26 | Caterpillar Tractor Co | Improvements in or relating to pipe-laying tractors |
| GB1080470A (en) * | 1963-12-31 | 1967-08-23 | Merck & Co Inc | Indole derivatives |
| US4000297A (en) * | 1971-05-18 | 1976-12-28 | Rotta Research Laboratorium S.P.A. | N-p-chlorobenzoyl tryptophane, salts and compositions thereof |
| IT1055518B (it) * | 1971-05-18 | 1982-01-11 | Rotta Research Lab | Derivatives del triptofano |
| DE2234651C3 (de) * | 1972-07-14 | 1978-11-09 | Troponwerke Gmbh & Co Kg, 5000 Koeln | Eckige Klammer auf l-(p-Chlorbenzoyl)-5-methoxy-2-methyl-3-indol] -acetoxj essigsaure, ihre Salze mit Basen, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie pharmakologische Zubereitungen |
| US3988341A (en) * | 1974-06-25 | 1976-10-26 | Merck & Co., Inc. | Esterification process |
| DE2940373A1 (de) * | 1979-10-05 | 1981-04-23 | Troponwerke GmbH & Co KG, 5000 Köln | Lysin-(1-(p-chlorbenzoyl)-5-methoxy-2-methyl-3-indol) -acetoxy-acetate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln |
| FR2499076A1 (fr) * | 1981-02-02 | 1982-08-06 | Panmedica Laboratoires | Nouveaux derives de l'acide ((indol-3 yl)-3 amino-2 propionyloxy)-2 acetique, procedes pour leur preparation et medicaments les contenant |
-
1981
- 1981-02-02 FR FR8101931A patent/FR2499076A1/fr active Granted
-
1982
- 1982-01-22 AT AT82400126T patent/ATE11912T1/de not_active IP Right Cessation
- 1982-01-22 DE DE198282400126T patent/DE57631T1/de active Pending
- 1982-01-22 EP EP82400126A patent/EP0057631B1/fr not_active Expired
- 1982-01-22 DE DE8282400126T patent/DE3262357D1/de not_active Expired
- 1982-01-26 US US06/342,929 patent/US4456611A/en not_active Expired - Fee Related
- 1982-02-02 JP JP57016176A patent/JPS57188566A/ja active Granted
-
1984
- 1984-03-07 US US06/587,043 patent/US4568754A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ATE11912T1 (de) | 1985-03-15 |
| JPS57188566A (en) | 1982-11-19 |
| US4456611A (en) | 1984-06-26 |
| DE57631T1 (de) | 1983-04-28 |
| FR2499076B1 (ja) | 1983-04-01 |
| EP0057631B1 (fr) | 1985-02-20 |
| DE3262357D1 (en) | 1985-03-28 |
| US4568754A (en) | 1986-02-04 |
| EP0057631A1 (fr) | 1982-08-11 |
| FR2499076A1 (fr) | 1982-08-06 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SU1272984A3 (ru) | Способ получени производных фталазин-4-ил-уксусной кислоты или их солей | |
| FR2530626A1 (fr) | Composes de carbostyryle | |
| EP0432040A1 (fr) | Dérivés hétérocycliques d'acylaminothiazoles, leur préparation et compositions pharmaceutiques en contenant | |
| BG61605B1 (bg) | Метод за получаване на формотерол и съединения от същатагрупа | |
| HU226777B1 (en) | Method of preparing delta-9-tetrahydrocannabinol esters | |
| KR850001228B1 (ko) | 치환 인돌린-2-온 유도체의 제조방법 | |
| US4134991A (en) | Derivatives of 2-(3-phenyl-2-aminopropionyloxy)-acetic acid | |
| JPS6136830B2 (ja) | ||
| JPH0139425B2 (ja) | ||
| AU722147B2 (en) | N-(benzothiazol-2-yl) piperidine-1-ethanamine derivatives, their preparation and application in therapeutics | |
| EP0074903A2 (fr) | Dérivés d'amino-2 tétrahydro-1,2,3,4 naphtalène, leur préparation et leur application en thérapeutique | |
| EP0337774B1 (en) | CCK antagonists | |
| DE69029198T2 (de) | Cholecystokinin-antagonisten | |
| EP0062919B1 (de) | Neue Indol-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische Präparate, die diese Verbindungen enthalten | |
| JP2004529982A (ja) | 逆流症に有効な新規な化合物 | |
| FR2479830A1 (fr) | Nouveaux derives de l'indolobenzoxazine, leurs sels, procede de preparation, application a titre de medicaments et compositions les renfermant | |
| CA2012569A1 (en) | Benzothiopyranylamines | |
| HUT72886A (en) | Process for the enantioselective synthesis of intermediates used in the preparation of physostigmine | |
| EP1511728B1 (fr) | Derives d oxophenyl-cyclohexyl-propanolamine, leur preparati on et leur application en therapeutique | |
| TW202208325A (zh) | （Ｒ）—羥布托尼（Ｏｘｙｂｕｔｙｎｉｎ）鹽酸鹽之多晶形式 | |
| FR2584070A1 (fr) | Nouveaux derives de l'hydroxy alkoxy 4-phenyl propyl indole, leurs sels, procede et intermediaires de preparation, application a titre de medicaments et compositions les renfermant. | |
| JP2967231B2 (ja) | １，４―チアジン誘導体 | |
| WO1999062865A1 (en) | Haloethyl-2-[ (2,6-dichlorophenyl) amino] phenylacetoxyacetate derivatives and their use as an intermediate to synthesize aceclofenac | |
| CH620678A5 (en) | Process for the preparation of a derivative of piperidine | |
| JPH01250353A (ja) | ９−アシルアミノ−テトラヒドロアクリジン誘導体及び該誘導体を有効成分とする記憶障害改善剤 |