KR20220110727A - 고암모니아혈증의 치료를 위한 오르니틴 페닐아세테이트의 투여량 및 용도 - Google Patents

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리어스 시아오펭 왕
잭 쳉
카르멘 맥
나가라주 풀라
레지스 빌체즈
아니루다 포트니스
수잔 반미터
잔 스탠지
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오세라 테라퓨틱스, 아이엔씨.
말린크로트 엔터프라이지스 엘엘씨
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Abstract

본 개시내용의 구현예는 고암모니아혈증을 치료하거나 개선시키기 위한 오르니틴 페닐아세테이트의 용량, 및 만성 간 질환, 예를 들어 간경변증이 있는 환자에게 이를 투여하는 방법에 관한 것이다. 일부 구현예에서, 상기 환자는 또한 간 질환의 합병증으로서 간성 뇌병증이 있다.

Description

고암모니아혈증의 치료를 위한 오르니틴 페닐아세테이트의 투여량 및 용도
급성 만성 간부전은 초기에 비정상적인 행동과 손상된 인지로 나타난다. 간성 뇌병증(hepatic encephalopathy)(HE)의 발병은 임상적으로 거의 찾아내지 못하지만, 진행된 간 질환 환자에서 이정표가 된다. 경변증 환자의 약 60 내지 70%는 적어도 신경인지 손상의 미묘한 징후를 가지고 있으며, HE는 입원한 경변증 환자의 주요 진단이다. 진성(overt) HE는 경변증 인구에서 대략 30%의 유병률을 가지며 미국에서 매년 대략 150,000명의 환자가 입원하게 된다. 경변증 환자의 중증 HE는 첫 해에만 50%를 초과하는 사망률과 연관된다.
간성 뇌병증은 장 유래 독소(주로 암모니아)가, 기능하지 않는 간(정상적으로는 상기와 같은 인자를 해독할 것이다)을 우회할 때 발생하는 신경정신 장애이며; 이러한 독소는 순환계로 들어가 혈액뇌장벽을 통과하여 신경전달 및 중추신경계 기능의 손상을 초래한다. 간성 뇌병증은 급성 간부전 상황, 진행성 간경변증(진성 HE)의 맥락에서 만성 진행성 간 질환, 및/또는 간 질환이 있거나 없는 문맥대정맥 단락의 결과로서 발생할 수 있다. HE의 발병기전은 불완전하게 이해되었지만 정맥내 암모니아 농도의 증가는, HE의 에피소드(episode)를 치료하고 예방하기 위한 새롭고 안전하며 효과적인 정맥내 암모니아 저하 요법의 필요성을 지지하는 HE에 대한 우리의 이해의 핵심으로 남아 있다.
식이 단백질 제한은 간경변증 환자에서 순환하는 정맥내 암모니아를 간접적으로 줄이기 위한 전략으로 오랫동안 옹호되어 왔다. 그러나 최근 데이터에 따르면 이 전략은 HE를 예방하는데 효과적이지 않으며 이러한 환자를 근육 소모에 더 쉽게 노출시켜 해를 끼칠 수 있다.
간헐적 진성 HE를 갖는 환자의 치료를 위한 현재의 치료 지침은 1일 3회 배변 생성을 위해 조정된 비흡수 이당류인 락툴로스를 제1선 작용제로서 1일 2회 25 ㎖의 투여량으로 투여할 것을 권장한다. 장내 미생물군을 변화시키는 리팍시민은 진성 HE 재발 위험 감소에 대해 승인되었다.
L-오르니틴 L-아스파테이트(본원에서 이후에 LOLA라 칭한다)는 유럽과 아시아에서 IV 제품으로서 입수될 수 있으며, 급성 간부전에 대한 이점이 입증되지는 않았지만, 순환하는 정맥내 암모니아를 글루타민 형태로 가두어 환자에게 도움이 될 수 있다.
페닐아세트산과 그의 전구약물인 페닐부티레이트는 순환 글루타민 수치가 매우 높은 유전적 우레아 주기 장애 환자의 암모니아 감소에 성공적으로 사용되었다. 높은 정맥내 암모니아 부하를 줄이기 위해 페닐아세트산 또는 페닐부티레이트만을 사용하는 접근 방식은, 만성 간 질환 환자의 경우 전형적으로 순환 글루타민 수준이 낮기 때문에(글루타민 합성효소의 발현 감소), 효과적으로 작동하지 않을 것으로 예상되지만, 글리세롤 페닐부티레이트로 재발성 HE를 예방하기 위한 경구 예방학의 최근의 데이터는 유망한 결과를 보여주었다. 또한, 순수 근육량(lean muscle mass)이 부족한 경변증 환자의 만성 치료 및 지속적인 글루타민 고갈의 위험은 여전한 우려 사항이다.
이와 같이, 만성 간 질환, 예를 들어, 경변증(cirrhosis)을 갖는 환자에서 HE의 대안적이고 효과적인 치료에 대한 요구가 남아 있다.
본 개시내용의 일부 구현예는 치료가 필요한 환자에서 고암모니아혈증(hyperammonemia)을 치료하거나 개선시키는 방법에 관한 것이며, 상기 방법은 상기 환자에게 제1 기간 동안 제1 양의 오르니틴 페닐아세테이트를 투여하고; 상기 환자에게 제2 기간 동안 제2 양의 오르니틴 페닐아세테이트를 투여함을 포함하며; 여기서 상기 오르니틴 페닐아세테이트의 제1 양은 약 10 g 내지 약 30 g이고, 상기 오르니틴 페닐아세테이트의 제2 양은 상기 제1 양보다 적다.
본 개시내용의 일부 구현예는 치료가 필요한 환자에서 고암모니아혈증을 치료하거나 개선시키는 방법에 관한 것이며, 상기 방법은 손상되거나 감소된 신장 기능을 앓고 있는 고암모니아혈증의 치료가 필요한 환자를 선택하고, 여기서 상기 환자는 30 ㎖/분/1.73 ㎡ 이하의 추정 사구체여과율(eGFR)을 가지며; 상기 환자에게 제1 기간 동안 제1 양의 오르니틴 페닐아세테이트를 투여하고; 상기 환자에게 제2 기간 동안 제2 양의 오르니틴 페닐아세테이트를 투여함을 포함하며; 여기서 상기 오르니틴 페닐아세테이트의 제1 양은 약 5 g 내지 약 20 g이고, 상기 오르니틴 페닐아세테이트의 제2 양은 상기 제1 량보다 적다. 일부 구현예에서, 상기 환자는 15 ㎖/분/1.73 ㎡ 내지 29 ㎖/분/1.73 ㎡의 eGFR을 갖는다.
본 개시내용의 추가의 구현예는 치료가 필요한 환자에서 고암모니아혈증을 치료하거나 개선시키는 방법에 관한 것이며, 상기 방법은 고암모니아혈증의 치료가 필요한 환자의 신장 기능을 측정하거나 또는 상기 신장 기능에 대한 정보를 받고; 상기 환자에게 제1 기간 동안 제1 양의 오르니틴 페닐아세테이트를 투여하고; 여기서 상기 환자의 추정 사구체여과율(eGFR)이 30 ㎖/분/1.73 ㎡을 초과하거나 또는 추정 크레아티닌 제거율이 35 ㎖/분을 초과하는 경우 상기 제1 양은 약 10 g 내지 약 30 g이거나; 또는 상기 환자에게 제1 기간 동안 제1 양의 오르니틴 페닐아세테이트를 투여함을 포함하고; 여기서 상기 환자의 추정 사구체여과율(eGFR)이 30 ㎖/분/1.73 ㎡ 이하이거나 또는 추정 크레아티닌 제거율이 35 ㎖/분 이하인 경우 상기 제1 양은 약 5 g 내지 약 20 g이다.
본 개시내용의 추가의 구현예는 치료가 필요한 환자에서 고암모니아혈증을 치료하거나 개선시키는 방법에 관한 것이며, 상기 방법은 고암모니아혈증의 치료가 필요한 환자의 체중 또는 신체 크기를 측정하거나 또는 상기 체중 또는 신체 크기에 대한 정보를 받고; 상기 환자에게 제1 기간 동안 투여된 제1 양의 오르니틴 페닐아세테이트를 투여하고; 상기 환자의 페닐아세트산의 혈장 농도를 모니터링하고; 상기 페닐아세트산의 혈장 농도를 기반으로 제1 기간 동안 상기 환자에게 투여되는 오르니틴 페닐아세테이트의 제1 양을 조절함을 포함한다.
본 개시내용의 추가의 구현예는 치료가 필요한 환자에서 고암모니아혈증을 치료하거나 개선시키는 방법에 관한 것이며, 상기 방법은 고암모니아혈증의 치료가 필요한 환자의 간 손상의 정도를 측정하거나 또는 상기 간 손상의 정도에 대한 정보를 받고; 상기 환자에게 제1 기간 동안 투여된 제1 양의 오르니틴 페닐아세테이트를 투여하고; 상기 환자의 페닐아세트산의 혈장 농도를 모니터링하고; 상기 페닐아세트산의 혈장 농도를 기반으로 제1 기간 동안 상기 환자에게 투여되는 오르니틴 페닐아세테이트의 제1 양을 조절함을 포함한다.
본 개시내용의 추가의 구현예는 치료가 필요한 환자에서 고암모니아혈증을 치료하거나 개선시키는 방법에 관한 것이며, 상기 방법은 급성 또는 만성 간 질환 또는 상태를 갖거나 가질 위험이 있는 환자를 식별하거나 선택하고; 상기 환자의 혈청 암모니아 수준을 측정하거나 또는 상기 혈청 암모니아 수준에 대한 정보를 받고; 상기 환자의 혈청 암모니아 수준이 ≥21 μmol/L인 경우 상기 환자에게 제1 양의 오르니틴 페닐아세테이트를 투여함을 포함한다.
본 개시내용의 일부 추가적인 구현예는 약 200 ㎎/㎖ 내지 400 ㎎/㎖의 오르니틴 페닐아세테이트의 수용액 및 적어도 하나의 pH 조절제를 포함하는 약학 제형에 관한 것으로서, 여기서 상기 수용액은 적어도 약 5의 pH를 갖는다.
도 1은 3개의 임상 연구(실시예 2에 기재된 연구 2, 연구 3 및 연구 5)에서 35 ㎖/분 초과의 기준선 크레아티닌 제거율 수준을 갖는 그룹(d, e 및 f)과 비교하여 35 ㎖/분 미만의 기준선 크레아티닌 제거율 수준을 갖는 그룹(a, b 및 c)에 대한 페닐아세트산(PAA), 페닐아세틸글루타민(PAGN) 및 암모니아 노출의 혈장 농도를 도시한다.
도 2는 건강한 피실험자에서 부작용(AE)과 PAA 혈장 농도간의 상관관계를 도시한다(실시예 2에 기재된 연구 1).
도 3은 만성 간 질환(경변증)이 있는 환자에서 부작용(AE)과 PAA 혈장 농도간의 상관관계를 도시한다(실시예 2에 기재된 연구 2).
도 4는 실시예 4에 기재된 연구에서 간경변증 환자의 혈청 암모니아 분포를 예시한다.
본 개시내용의 구현예는 피실험자에서 고암모니아혈증 및 관련 상태(피실험자의 일례로, 간성 뇌병증(HE) 중 하나 이상의 에피소드를 앓고 있거나 앓은 적이 있다)의 치료 또는 개선을 위한 오르니틴 페닐아세테이트의 방법 또는 용도에 관한 것이다. 상기 방법 또는 용도는 여러 기간 동안 투여되는 다양한 양의 오르니틴 페닐아세테이트의 투여 스케줄을 포함한다. 상기 방법 또는 용도는 또한 상기 피실험자의 하나 이상의 기존 상태, 예를 들어 신장 손상, 간 손상에 기반하여 오르니틴 페닐아세테이트의 용량(들)을 조절함을 포함할 수 있다. 상기 방법 또는 용도는 또한 제1 양의 오르니틴 페닐아세테이트를 투여하기에 앞서 환자의 혈청 암모니아 수준을 측정하거나 또는 이에 대한 정보를 획득함을 포함할 수 있다. 상기 방법 또는 용도는 제1 양의 오르니틴 페닐아세테이트의 투여 후에 환자의 페닐아세트산 혈장 농도를 모니터링하고 용량(들)에 대한 조절을 수행함을 추가로 포함할 수 있다. 상기 방법 또는 용도는 고암모니아혈증으로 인한 간성 뇌병증을 앓고 있는 환자의 치료 선택 단계를 포함할 수 있다. 간성 뇌병증 스크리닝 도구(HEST), 예를 들어 본원에 기재된 진성 간성 뇌병증 스크리닝 도구(O-HEST)를 사용하여 환자가 진성 간성 뇌병증을 앓았는지 또는 앓고 있는지의 여부를 결정할 수 있다.
본 개시내용의 추가적인 구현예는 오르니틴 페닐아세테이트을 함유하는 약학 제형, 예를 들어 오르니틴 페닐아세테이트 및 정맥내 주입을 위한 하나 이상의 pH 조절제를 함유하는 약제 용액에 관한 것이다.
정의
본원에 사용된 섹션 제목은 단지 정리를 위한 것이며 기재된 발명의 요지를 제한하는 것으로서 해석해서는 안 된다.
달리 정의되지 않는 한, 본원에 사용된 모든 기술 과학 용어는 당업자에 의해 통상적으로 이해되는 바와 동일한 의미를 갖는다. "포함하는"이란 용어뿐만 아니라, 다른 형태, 예를 들어 "포함하다", "포함하고" 및 "포함한"의 사용은 제한이 아니다. "갖는"이란 용어뿐만 아니라, 다른 형태, 예를 들어 "갖다", "갖고" 및 "가진"의 사용은 제한이 아니다. 본 명세서에 사용되는 바와 같이, 이행 어구에서든 청구범위의 본문에서든, "포함하다" 및 "포함하는"이라는 용어는 개방형 의미를 갖는 것으로 해석되어야 한다. 즉, 상기 용어들은 "적어도 가지다" 또는 "적어도 포함한다"와 같은 의미로 해석되어야 한다. 예를 들어, 공정(process)의 맥락에서 사용될 때, "포함하는"이란 용어는 공정이 적어도 인용된 단계를 포함하지만 추가 단계를 포함할 수도 있음을 의미한다. 화합물, 조성물, 제형 또는 장치의 맥락에서 사용될 때, "포함하는"이란 용어는 화합물, 조성물, 제형 또는 장치가 적어도 인용된 특징 또는 성분을 포함하지만, 추가의 특징 또는 성분을 또한 포함할 수도 있음을 의미한다.
L-오르니틴 페닐아세테이트(또한 LOPA 또는 L-OPA로서 지칭됨), 페닐아세트산(PAA)의 오르니틴 염은 다양한 정도의 간성 뇌병증(HE)을 갖는 환자에서 암모니아 농도를 감소시키기 위해 암모니아 제거 경로를 사용하는 신규의 암모니아-강하제이다.
LOPA의 정맥내(IV) 제형은 간경변증의 환경에서 오르니틴과 페닐아세트산의 상승작용적 효과를 통해, 증대된 암모니아 제거를 통한 암모니아 배출의 대안적 경로를 허용하는 고정-용량 병용 요법이다. 오르니틴은 글루타민 합성효소의 활성을 자극하여, 신체 근육이 암모니아의 무독성 담체인 글루타민 형태로 순환 암모니아를 포집하게 한다. 글루타민은 이어서 페닐아세트산과 접합하여 페닐아세틸글루타민(PAGN)을 형성하고, 이는 소변 중에서 배출된다. 이러한 전략은 글루타미나제에 의한 글루타민의 최종적인 재순환 및 분해를 방지하고 암모니아의 재-형성을 피한다.
당해 분야에서 충분히 이해되는 바와 같이, X-선 회절 패턴이 상이한 장비상에서 측정되는 경우의 실험적 가변성으로 인해, 2 쎄타(2θ) 값이 0.2°이내(즉 ±2°)로 일치하는 경우 피크 위치는 동일한 것으로 가정한다. 예를 들어, 미국 약전은 10개의 가장 강한 회절 피크의 각도 설정이, 참조 물질의 각도 설정과 ± 0.2°이내로 일치하고 피크의 상대 강도가 20%를 초과하여 변하지 않으면, 일치성이 확인된다고 서술한다. 따라서 본원에서 인용된 위치의 0.2°이내의 피크 위치는 일치하는 것으로 가정한다.
본원에 기재된 바와 같은 "HEST"란 용어는 환자의 HE의 중증도를 평가하는 일련의 기준을 지칭한다. 일부의 사례에서, HEST는 하기 표 A, B 또는 C를 지칭한다. HEST의 세부사항 및 HE를 앓고 있는 환자의 진단과 관련된 이의 용도를 PCT 출원 PCT/US2020/031854(내용 전체가 참고로 인용된다)에서 찾을 수 있다.
본원에 기재된 바와 같은 "OHEST" 또는 "O-HEST"란 용어는 진성 간성 뇌병증 스크리닝 도구를 지칭한다. OHEST는 환자가 음성(covert) HE(CHE)에서 진성 HE(OHE)로 이행될 때의 식별이 중요한, HE의 치료를 평가하는 임상 시험에 사용될 수 있다. OHE의 발생율 또는 재발률의 문서화는 치료의 이득 또는 효과를 이해하는 중요한 단계이다. OHEST의 세부사항 및 이의 용도를 PCT 출원 PCT/US2020/031854(내용 전체가 참고로 인용된다)에서 찾을 수 있다.
본원에 사용된 바와 같은 "치료하다", "치료" 또는 "치료하는"은 예방학적 및/또는 치료학적 목적을 위해 약학 조성물/제형을 투여함을 지칭한다. "예방학적 치료"란 용어는 아직 질환을 앓고 있지 않지만, 특정 질환에 민감하거나 또는 달리 그 위험이 있는 환자를 치료함을 지칭하며, 이에 의해 상기 치료는 상기 환자가 발병할 가능성을 감소시킨다. "치료학적 치료"란 용어는 이미 질환을 앓고 있는 환자에 대한 치료의 투여를 지칭한다.
오르니틴 페닐아세테이트 투여 스케줄
본 개시내용의 일부 구현예는 치료가 필요한 환자에서 고암모니아혈증을 치료하거나 개선시키는 방법에 관한 것이며, 상기 방법은 상기 환자에게 제1 기간 동안 제1 양의 오르니틴 페닐아세테이트를 투여하고; 상기 환자에게 제2 기간 동안 제2 양의 오르니틴 페닐아세테이트를 투여함을 포함하며; 여기서 상기 오르니틴 페닐아세테이트의 제1 양은 약 10 g 내지 약 30 g이고, 상기 오르니틴 페닐아세테이트의 제2 양은 상기 제1 량보다 적다.
일부 구현예에서, 상기 제1 기간은 약 1시간 내지 약 10시간, 예를 들어 약 2시간 내지 약 9시간, 약 3시간 내지 약 8시간, 약 4시간 내지 약 7시간, 또는 약 5시간 내지 약 6시간이다. 하나의 구현예에서, 상기 제1 기간은 약 6시간이다. 일부 구현예에서, 상기 제2 기간은 상기 제1 기간보다 길다. 일부 구현예에서, 상기 제2 기간은 12시간 내지 약 24시간, 또는 약 16시간 내지 약 20시간이다. 하나의 구현예에서, 상기 제2 기간은 약 18시간이다. 일부 상기와 같은 구현예에서, 상기 제1 기간과 제2 기간은 총 약 18시간 내지 36시간, 또는 약 20시간 내지 약 30시간이다. 하나의 구현예에서, 상기 제1 기간과 제2 기간은 총 약 24시간이다.
일부 구현예에서, 오르니틴 페닐아세테이트의 제1 양은 약 10 g, 12 g, 14 g, 16 g, 18 g, 20 g, 22 g, 24 g, 26 g, 28 g 또는 30 g, 또는 2개의 선행 값 중 어느 하나에 의해 한정된 범위이다. 예를 들어 오르니틴 페닐아세테이트의 제1 양은 약 12 g 내지 약 28 g, 약 14 g 내지 약 26 g, 약 16 g 내지 약 24 g, 또는 약 18 g 내지 약 22 g일 수 있다. 하나의 구현예에서, 상기 오르니틴 페닐아세테이트의 제1 양은 약 20 g이다.
일부 구현예에서, 오르니틴 페닐아세테이트의 제2 양은 약 5 g 내지 약 25 g, 예를 들어 5 g, 7.5 g, 10 g, 12.5 g, 15 g, 17.5 g, 20 g, 22.5 g 또는 25 g, 또는 2개의 선행 값 중 어느 하나에 의해 한정된 범위이다. 예를 들어 오르니틴 페닐아세테이트의 제2 양은 약 7.5 g 내지 약 22.5 g, 약 10 g 내지 약 20 g, 또는 약 12.5 g 내지 약 17.5 g이다. 하나의 구현예에서, 상기 오르니틴 페닐아세테이트의 제2 양은 약 15 g이다.
일부 구현예에서, 오르니틴 페닐아세테이트의 제2 양을 오르니틴 페닐아세테이트의 제1 양의 투여 완료 직후에 투여한다. 일부 다른 구현예에서, 상기 오르니틴 페닐아세테이트의 제2 양을 상기 오르니틴 페닐아세테이트의 제1 양의 투여 완료 직후에, 예를 들어 상기 제1양의 투여 완료로부터 5분, 10분, 15분, 20분, 25분, 30분, 35분, 40분, 45분, 50분, 55분, 1시간, 1.5시간 또는 2시간 이내에 투여한다.
상기 오르니틴 페닐아세테이트의 제1 양을 상이한 경로, 예를 들어 정맥내, 경구, 복강내 등을 통해 투여할 수 있다. 일부 구현예에서, 상기 오르니틴 페닐아세테이트의 제1 양을 정맥내 주입에 의해 투여한다. 하나의 구현예에서, 상기 오르니틴 페닐아세테이트의 제1 양을 6시간 동안 연속적인 정맥내 주입에 의해 투여한다.
상기 오르니틴 페닐아세테이트의 제2 양을 상이한 경로, 예를 들어 정맥내, 경구, 복강내 등을 통해 투여할 수 있다. 일부 구현예에서, 상기 오르니틴 페닐아세테이트의 제2 양을 정맥내 주입에 의해 투여한다. 하나의 구현예에서, 상기 오르니틴 페닐아세테이트의 제2 양을 18시간 동안 연속적인 정맥내 주입에 의해 투여한다.
일부 구현예에서, 본원에 기재된 방법은 제3 기간 동안 오르니틴 페닐아세테이트의 제2 양의 투여 완료에 이어서 오르니틴 페닐아세테이트의 제3 양을 투여함을 추가로 포함한다. 일부 구현예에서, 오르니틴 페닐아세테이트의 제3 양을 오르니틴 페닐아세테이트의 제2 양의 투여 완료 직후에 투여한다. 일부 다른 구현예에서, 상기 오르니틴 페닐아세테이트의 제3 양을 상기 오르니틴 페닐아세테이트의 제2 양의 투여 완료 직후에, 예를 들어 상기 제2 양의 투여 완료로부터 5분, 10분, 15분, 20분, 25분, 30분, 35분, 40분, 45분, 50분, 55분, 1시간, 1.5시간 또는 2시간 이내에 투여한다.
일부 구현예에서, 상기 제3 기간은 약 2일 내지 약 10일, 예를 들어 약 3일 내지 약 9일, 또는 약 4일 내지 약 8일이다. 하나의 구현예에서, 상기 제3 기간은 4일(96시간)이다. 일부 구현예에서, 상기 오르니틴 페닐아세테이트의 제3 양을 상기 제3 기간 동안 계속해서 투여한다. 다른 구현예에서, 오르니틴 페닐아세테이트의 제3 양을 상기 제3 기간 이내의 별도의 투여 기간 동안 투여한다.
일부 구현예에서, 하루(24시간)에 투여되는 오르니틴 페닐아세테이트의 제3 양은 상기 오르니틴 페닐아세테이트의 제2 양 이하이다. 예를 들어 상기 오르니틴 페닐아세테이트의 제3 양은 약 5 g 내지 약 25 g, 예를 들어 5 g, 7.5 g, 10 g, 12.5 g, 15 g, 17.5 g, 20 g, 22.5 g 또는 25 g, 또는 2개의 선행 값 중 어느 하나에 의해 한정된 범위이다. 예를 들어 오르니틴 페닐아세테이트의 제3 양은 약 7.5 g 내지 약 22.5 g, 약 10 g 내지 약 20 g, 또는 약 12.5 g 내지 약 17.5 g이다. 하나의 구현예에서, 상기 오르니틴 페닐아세테이트의 제3 양은 약 15 g이다.
상기 오르니틴 페닐아세테이트의 제3 양을 상이한 경로, 예를 들어 정맥내, 경구, 복강내 등을 통해 투여할 수 있다. 일부 구현예에서, 상기 오르니틴 페닐아세테이트의 제3 양을 정맥내 주입에 의해 투여한다. 하나의 구현예에서, 상기 오르니틴 페닐아세테이트의 제3 양을 4일(96시간) 동안 연속적인 정맥내 주입에 의해 투여한다.
손상된 신장 기능을 갖는 환자의 치료 방법
본 개시내용의 일부 구현예는 치료가 필요한 환자에서 고암모니아혈증을 치료하거나 개선시키는 방법에 관한 것이며, 상기 방법은 손상되거나 감소된 신장 기능을 앓고 있는 고암모니아혈증의 치료가 필요한 환자를 선택하고, 여기서 상기 환자는 30 ㎖/분/1.73 ㎡ 이하의 추정 사구체여과율(eGFR)을 가지며; 상기 환자에게 제1 기간 동안 제1 양의 오르니틴 페닐아세테이트를 투여하고; 상기 환자에게 제2 기간 동안 제2 양의 오르니틴 페닐아세테이트를 투여함을 포함하며; 여기서 상기 오르니틴 페닐아세테이트의 제1 양은 약 5 g 내지 약 20 g이고, 상기 오르니틴 페닐아세테이트의 제2 양은 상기 제1 량보다 적다. 일부 구현예에서, 상기 환자는 15 ㎖/분/1.73 ㎡ 내지 29 ㎖/분/1.73 ㎡의 eGFR을 갖는다. 일부 구현예에서, 상기 환자는 35 ㎖/분 이하의 추정 크레아티닌 제거율을 갖는다.
일부 구현예에서, 상기 제1 기간은 약 1시간 내지 약 24시간, 예를 들어 약 2시간 내지 약 9시간, 약 3시간 내지 약 8시간, 약 4시간 내지 약 7시간, 또는 약 5시간 내지 약 6시간이다. 하나의 구현예에서, 상기 제1 기간은 약 6시간이다. 일부 구현예에서, 상기 제2 기간은 상기 제1 기간보다 길다. 일부 구현예에서, 상기 제2 기간은 12시간 내지 약 24시간, 또는 약 16시간 내지 약 20시간이다. 하나의 구현예에서, 상기 제2 기간은 약 18시간이다. 일부 상기와 같은 구현예에서, 상기 제1 기간과 제2 기간은 총 약 18시간 내지 36시간, 또는 약 20시간 내지 약 30시간이다. 하나의 구현예에서, 상기 제1 기간과 제2 기간은 총 약 24시간이다.
일부 구현예에서, 오르니틴 페닐아세테이트의 제1 양은 약 5 g, 7 g, 7.5 g, 10 g, 12.5 g, 15 g, 17.5 g 또는 20 g, 또는 2개의 선행 값 중 어느 하나에 의해 한정된 범위이다. 예를 들어 오르니틴 페닐아세테이트의 제1 양은 약 5 g 내지 약 17.5 g, 또는 약 7 g 내지 약 12.5 g일 수 있다. 일부 구현예에서, 오르니틴 페닐아세테이트의 제2 양은 약 5 g 내지 약 20 g, 예를 들어 5 g, 7.5 g, 10 g, 12.5 g, 15 g, 17.5 g 또는 20 g, 또는 2개의 선행 값 중 어느 하나에 의해 한정된 범위이다. 예를 들어 오르니틴 페닐아세테이트의 제2 양은 약 5 g 내지 약 17.5 g, 또는 7 g 내지 약 12.5 g이다. 일부 구현예에서, 상기 제1 기간이 약 24시간일 때, 상기 오르니틴 페닐아세테이트의 제2 양은 제거되거나 투여되지 않는다.
일부 구현예에서, 오르니틴 페닐아세테이트의 제2 양을 오르니틴 페닐아세테이트의 제1 양의 투여 완료 직후에 투여한다. 일부 다른 구현예에서, 상기 오르니틴 페닐아세테이트의 제2 양을 상기 오르니틴 페닐아세테이트의 제1 양의 투여 완료 직후에, 예를 들어 상기 제1양의 투여 완료로부터 5분, 10분, 15분, 20분, 25분, 30분, 35분, 40분, 45분, 50분, 55분, 1시간, 1.5시간 또는 2시간 이내에 투여한다.
상기 오르니틴 페닐아세테이트의 제1 양을 상이한 경로, 예를 들어 정맥내, 경구, 복강내 등을 통해 투여할 수 있다. 일부 구현예에서, 상기 오르니틴 페닐아세테이트의 제1 양을 정맥내 주입에 의해 투여한다. 하나의 구현예에서, 상기 오르니틴 페닐아세테이트의 제1 양을 약 4 내지 6시간 동안 연속적인 정맥내 주입에 의해 투여한다.
상기 오르니틴 페닐아세테이트의 제2 양을 상이한 경로, 예를 들어 정맥내, 경구, 복강내 등을 통해 투여할 수 있다. 일부 구현예에서, 상기 오르니틴 페닐아세테이트의 제2 양을 정맥내 주입에 의해 투여한다. 하나의 구현예에서, 상기 오르니틴 페닐아세테이트의 제2 양을 약 12 내지 18시간 동안 연속적인 정맥내 주입에 의해 투여한다.
일부 구현예에서, 본원에 기재된 방법은 제3 기간 동안 오르니틴 페닐아세테이트의 제2 양의 투여 완료에 이어서 오르니틴 페닐아세테이트의 제3 양을 투여함을 추가로 포함한다. 일부 구현예에서, 오르니틴 페닐아세테이트의 제3 양을 오르니틴 페닐아세테이트의 제2 양의 투여 완료 직후에 투여한다. 일부 다른 구현예에서, 상기 오르니틴 페닐아세테이트의 제3 양을 상기 오르니틴 페닐아세테이트의 제2 양의 투여 완료 직후에, 예를 들어 상기 제2 양의 투여 완료로부터 5분, 10분, 15분, 20분, 25분, 30분, 35분, 40분, 45분, 50분, 55분, 1시간, 1.5시간 또는 2시간 이내에 투여한다.
일부 구현예에서, 상기 제3 기간은 약 2일 내지 약 10일, 예를 들어 약 3일 내지 약 9일, 또는 약 4일 내지 약 8일이다. 하나의 구현예에서, 상기 제3 기간은 4일(96시간)이다. 일부 구현예에서, 상기 오르니틴 페닐아세테이트의 제3 양을 상기 제3 기간 동안 계속해서 투여한다. 다른 구현예에서, 오르니틴 페닐아세테이트의 제3 양을 상기 제3 기간 이내의 별도의 투여 기간 동안 투여한다.
일부 구현예에서, 하루(24시간)에 투여되는 오르니틴 페닐아세테이트의 제3 양은 상기 오르니틴 페닐아세테이트의 제2 양 이하이다. 예를 들어 상기 오르니틴 페닐아세테이트의 제3 양은 약 5 g 내지 약 20 g, 예를 들어 5 g, 7 g, 7.5 g, 10 g, 12.5 g, 15 g, 17.5 g 또는 20 g, 또는 2개의 선행 값 중 어느 하나에 의해 한정된 범위이다. 예를 들어 오르니틴 페닐아세테이트의 제3 양은 약 7.5 g 내지 약 17.5 g, 또는 약 10 g 내지 약 15 g, 또는 약 7 g 내지 약 12.5 g이다.
상기 오르니틴 페닐아세테이트의 제3 양을 상이한 경로, 예를 들어 정맥내, 경구, 복강내 등을 통해 투여할 수 있다. 일부 구현예에서, 상기 오르니틴 페닐아세테이트의 제3 양을 정맥내 주입에 의해 투여한다. 하나의 구현예에서, 상기 오르니틴 페닐아세테이트의 제3 양을 3 내지 4일(72 내지 96시간) 동안 연속적인 정맥내 주입에 의해 투여한다.
신장 기능의 평가에 기반한 다양한 용량의 오르니틴 페닐아세테이트에 의한 환자의 치료 방법
본 개시내용의 추가의 구현예는 치료가 필요한 환자에서 고암모니아혈증을 치료하거나 개선시키는 방법에 관한 것이며, 상기 방법은 고암모니아혈증의 치료가 필요한 환자의 신장 기능을 측정하거나 또는 상기 신장 기능에 대한 정보를 받고; 상기 환자에게 제1 기간 동안 제1 양의 오르니틴 페닐아세테이트를 투여하고; 여기서 상기 환자의 추정 사구체여과율(eGFR)이 30 ㎖/분/1.73 ㎡을 초과하거나 또는 상기 환자의 추정 크레아티닌 제거율 수준이 35 ㎖/분을 초과하는 경우 상기 제1 양은 약 10 g 내지 약 30 g이거나; 또는 상기 환자에게 제1 기간 동안 제1 양의 오르니틴 페닐아세테이트를 투여함을 포함하고; 여기서 상기 환자의 추정 사구체여과율(eGFR)이 30 ㎖/분/1.73 ㎡ 이하이거나 또는 상기 환자의 추정 크레아티닌 제거율 수준이 35 ㎖/분을 초과하는 경우 상기 제1 양은 약 5 g 내지 약 20 g이다.
손상된 신장 기능을 갖는 환자의 치료 방법의 일부 추가의 구현예에서, 상기 환자가 중증 신장 손상을 갖는 경우, 오르니틴 페닐아세테이트의 제1 양을 본원에 기재된 바와 같은 오르니틴 페닐아세테이트의 표준 제2 양의 적어도 약 50%(예를 들어 약 53%)까지 감소시킬 수 있다. 일부 이와 같은 구현예에서, 제1 기간 동안 상기 환자에게 투여되는 오르니틴 페닐아세테이트의 제1 양은 약 5 g 내지 약 15 g, 또는 약 7 g 내지 약 12.5 g, 또는 약 10 g이다. 일부 이와 같은 구현예에서, 상기 투여는 정맥내 주입에 의한 투여이다. 일부 구현예에서, 상기 제1 기간은 약 1시간 내지 약 24시간, 예를 들어 약 2시간 내지 약 9시간, 약 3시간 내지 약 8시간, 약 4시간 내지 약 7시간, 또는 약 5시간 내지 약 6시간이다. 하나의 구현예에서, 상기 제1 기간은 약 6시간이다. 또 다른 구현예에서, 상기 제1 기간은 약 24시간이다.
손상된 신장 기능을 갖는 환자의 치료 방법의 일부 추가의 구현예에서, 신장 손상을 갖는 환자에게 제1 양의 오르니틴 페닐아세테이트 투여 후에 제2 양의 오르니틴 페닐아세테이트를 추가로 투여한다. 상기 오르니틴 페닐아세테이트의 제2 양을 상술한 바와 같이 오르니틴 페닐아세테이트의 제1 양의 투여 완료 직후에 투여할 수 있다. 상기 오르니틴 페닐아세테이트의 제2 양을 상이한 경로, 예를 들어 정맥내, 경구, 복강내 등을 통해 투여할 수 있다. 일부 구현예에서, 상기 오르니틴 페닐아세테이트의 제2 양을 정맥내 주입에 의해 투여한다. 하나의 구현예에서, 상기 오르니틴 페닐아세테이트의 제2 양을 연속적인 정맥내 주입에 의해 약 12 내지 18시간 동안 투여한다. 환자가 중증 신장 손상을 갖는 경우, 오르니틴 페닐아세테이트의 제2 양을 본원에 기재된 바와 같은 오르니틴 페닐아세테이트의 표준 제2 양의 적어도 약 50%(예를 들어 약 53%)까지 또한 감소시킬 수 있다, 예를 들어 상기 오르니틴 페닐아세테이트의 감소된 제2 양은 약 2.5 g 내지 약 12.5 g, 약 5 g 내지 약 10 g, 또는 약 7 g일 수 있다. 일부 추가의 구현예에서, 상기 제1 및 제2 기간을 합한 기간은 약 24시간이다. 일부 이와 같은 구현예에서, 상기 제1 기간이 약 24시간인 경우, 오르니틴 페닐아세테이트의 제2 양은 제거되거나 또는 투여되지 않는다.
손상된 신장 기능을 갖는 환자의 치료 방법의 일부 추가의 구현예에서, 신장 손상을 갖는 환자에게, 제2 양의 오르니틴 페닐아세테이트 투여 후에 제3 양의 오르니틴 페닐아세테이트를 추가로 투여한다. 상기 오르니틴 페닐아세테이트의 제3 양을 상술한 바와 같이 오르니틴 페닐아세테이트의 제2 양의 투여 완료 직후에 투여할 수 있다. 상기 오르니틴 페닐아세테이트의 제3 양을 상이한 경로, 예를 들어 정맥내, 경구, 복강내 등을 통해 투여할 수 있다. 일부 구현예에서, 상기 오르니틴 페닐아세테이트의 제3 양을 정맥내 주입에 의해 투여한다. 하나의 구현예에서, 상기 오르니틴 페닐아세테이트의 제3 양을 연속적인 정맥내 주입에 의해 3 내지 4일(72 내지 96시간) 동안 투여한다. 환자가 중증 신장 손상을 갖는 경우, 오르니틴 페닐아세테이트의 제3 양을 본원에 기재된 바와 같은 오르니틴 페닐아세테이트의 표준 제3 양의 적어도 약 50%(예를 들어 약 53%)까지 또한 감소시킬 수 있다, 예를 들어 상기 오르니틴 페닐아세테이트의 감소된 제3 양은 약 2.5 g 내지 약 12.5 g, 약 5 g 내지 약 10 g, 또는 약 7 g일 수 있다.
간 손상의 평가에 기반한 다양한 용량의 오르니틴 페닐아세테이트에 의한 환자의 치료 방법
본 개시내용의 일부 구현예는 치료가 필요한 환자에서 고암모니아혈증을 치료하거나 개선시키는 방법에 관한 것이며, 상기 방법은 고암모니아혈증의 치료가 필요한 환자의 간 손상 정도를 측정하거나 또는 상기 간 손상 정도에 대한 정보를 받고; 상기 환자에게 제1 기간 동안 투여된 제1 양의 오르니틴 페닐아세테이트를 투여하고; 상기 환자의 페닐아세트산의 혈장 농도를 모니터링하고; 상기 페닐아세트산의 혈장 농도를 기반으로 제2 기간 동안 상기 환자에게 투여되는 오르니틴 페닐아세테이트의 양을 조절함을 포함한다.
일부 구현예에서, 환자가 중증 간 손상을 갖는 경우(예를 들어 Child-Pugh C를 갖는 환자) 제1 양의 오르니틴 페닐아세테이트 투여 후에 상승된 혈장 페닐아세트산(PAA) 노출을 가할 수 있다. 예를 들어, 같은 체중을 갖는 환자에 대해서, Child-Pugh C를 갖는 환자는 정상상태에서 Child-Pugh B를 갖는 환자의 경우보다 약 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 또는 50% 더 높은 PAA에 노출될 것이다. 일부 이와 같은 구현예에서, 상기 상승된 혈장 PAA 수준은 신경학적 부작용(예를 들어 졸음, 피로, 현기증, 두통, 미각 장애, 청각 저하, 방향 감각 상실, 기억 장애, 말초 신경병증 또는 이들의 조합)과 같은 부작용을 유발할 수 있다. 일부 이와 같은 구현예에서, 제2 기간 동안 투여되는 오르니틴 페닐아세테이트의 양을, 제1 양의 상기 오르니틴 페닐아세테이트의 투여 후에 모니터링된 혈장 PAA 수준에 기반하여 감소시킨다. 일부 추가의 구현예에서, 상기 혈장 PAA 수준은 측정시에(예를 들어 주입 기간 동안) 정상상태이다. 일부 구현예에서, 제2 기간 동안 투여되는 오르니틴 페닐아세테이트의 양(즉 제2 량)을 본원에 기재된 오르니틴 페닐아세테이트의 표준 제2 량(예를 들어 15 g)과 비교하여 약 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 또는 50%까지 감소시킨다. 일부 추가의 구현예에서, 제3 기간 동안 투여되는 오르니틴 페닐아세테이트의 양(즉 제3 량)을 또한 본원에 기재된 오르니틴 페닐아세테이트의 표준 제3 량(예를 들어 15 g/24시간)과 비교하여 약 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 또는 50%까지 감소시킨다.
대안적으로, 상기 방법은 하기의 단계를 포함할 수 있다: 고암모니아혈증의 치료가 필요한 환자의 간 손상 정도를 측정하거나 또는 상기 간 손상 정도에 대한 정보를 받고; 상기 피실험자가 10 이상의 Child-Pugh 점수를 갖는 경우(등급 C) 제1 기간 동안 상기 환자에게 투여되는 오르니틴 페닐아세테이트의 제1 양을 조절한다. 상기 방법은 상기 제1 양의 오르니틴 페닐아세테이트의 투여 후에 상기 환자에서 페닐아세트산의 혈장 농도를 모니터링함을 추가로 포함할 수 있다. 일부 이와 같은 구현예에서, 상기 오르니틴 페닐아세테이트의 제1 양을 본원에 기재된 오르니틴 페닐아세테이트의 표준 제1 량(예를 들어 약 20 g)과 비교하여 약 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 또는 50%까지 감소시킨다. 일부 추가의 구현예에서, 상기 오르니틴 페닐아세테이트의 제2 및 제3 양을 또한 본원에 기재된 오르니틴 페닐아세테이트의 표준 제2 및 제3 량(예를 들어 제2 및 제3 량 모두에 대해서 15 g)과 비교하여 상기 제1 량에 대해 상술한 바와 유사하거나 동일한 백분율까지 감소시킨다.
체중 또는 신체 크기의 평가에 기반한 다양한 용량의 오르니틴 페닐아세테이트에 의한 환자의 치료 방법
본 개시내용의 일부 구현예는 치료가 필요한 환자에서 고암모니아혈증을 치료하거나 개선시키는 방법에 관한 것이며, 상기 방법은 고암모니아혈증의 치료가 필요한 환자의 체중 또는 신체 크기를 측정하거나 또는 상기 체중 또는 신체 크기에 대한 정보를 받고; 상기 환자에게 제1 기간 동안 투여된 제1 양의 오르니틴 페닐아세테이트를 투여하고; 상기 환자의 페닐아세트산의 혈장 농도를 모니터링하고; 상기 페닐아세트산의 혈장 농도를 기반으로 제2 기간 동안 상기 환자에게 투여되는 오르니틴 페닐아세테이트의 양을 조절함을 포함한다.
일부 구현예에서, 환자의 체중 또는 신체 크기가 표준 체중/크기(예를 들어 성인의 경우, 표준 체중은 약 70 ㎏이다)보다 현저하게 낮은 경우, 상기 환자에게 상승된 혈장 페닐아세트산(PAA) 노출을 가할 수 있다. 일부 이와 같은 구현예에서, 상기 상승된 혈장 PAA 수준은 신경학적 부작용(예를 들어 졸음, 피로, 현기증, 두통, 미각 장애, 청각 저하, 방향 감각 상실, 기억 장애, 말초 신경병증 또는 이들의 조합)과 같은 부작용을 유발할 수 있다. 일부 이와 같은 구현예에서, 제2 기간 동안 투여되는 오르니틴 페닐아세테이트의 양을, 제1 양의 상기 오르니틴 페닐아세테이트의 투여 후에 모니터링된 혈장 PAA 수준에 기반하여 감소시킨다. 일부 추가의 구현예에서, 상기 혈장 PAA 수준은 측정시에(예를 들어 주입 기간 동안) 정상상태이다. 일부 구현예에서, 제2 기간 동안 투여되는 오르니틴 페닐아세테이트의 양(즉 제2 량)을 본원에 기재된 오르니틴 페닐아세테이트의 표준 제2 량(예를 들어 15 g)과 비교하여 약 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 또는 50%까지 감소시킨다. 일부 추가의 구현예에서, 제3 기간 동안 투여되는 오르니틴 페닐아세테이트의 양(즉 제3 량)을 또한 본원에 기재된 오르니틴 페닐아세테이트의 표준 제3 량(예를 들어 15 g/24시간)과 비교하여 약 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 또는 50%까지 감소시킨다.
대안적으로, 상기 방법은 하기의 단계를 포함할 수 있다: 고암모니아혈증의 치료가 필요한 환자의 체중 또는 신체 크기를 측정하거나 또는 상기 체중 또는 신체 크기에 대한 정보를 받고; 상기 피실험자의 체중 또는 신체 크기가 표준 체중 또는 신체 크기보다 현저하게 낮은 경우 제1 기간 동안 상기 환자에게 투여되는 오르니틴 페닐아세테이트의 제1 양을 조절한다. 상기 방법은 상기 제1 양의 오르니틴 페닐아세테이트의 투여 후에 상기 환자에서 페닐아세트산의 혈장 농도를 모니터링함을 추가로 포함할 수 있다. 일부 이와 같은 구현예에서, 상기 피실험자의 체중 또는 신체 크기는, 상기 피실험자가 작은 아동이나 유아인 경우 표준 체중 또는 신체 크기보다 현저하게 낮을 수 있다. 일부 다른 이와 같은 구현예에서, 상기 피실험자의 체중 또는 신체 크기는, 상기 피실험자가 저체중이거나 또는 매우 낮은 BMI를 갖는(예를 들어 전형적인 70 ㎏ 성인보다 적어도 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 또는 50% 적은 체중 또는 크기를 갖는) 경우, 표준 체중 또는 신체 크기보다 현저하게 낮을 수 있다. 일부 이와 같은 구현예에서, 상기 오르니틴 페닐아세테이트의 제1 양을 본원에 기재된 오르니틴 페닐아세테이트의 표준 제1 량(예를 들어 약 20 g)과 비교하여 약 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 또는 50%까지 감소시킨다. 일부 추가의 구현예에서, 상기 오르니틴 페닐아세테이트의 제2 및 제3 양을 또한 본원에 기재된 오르니틴 페닐아세테이트의 표준 제2 및 제3 량(예를 들어 제2 및 제3 량 모두에 대해서 15 g)과 비교하여 상기 제1 량에 대해 상술한 바와 유사하거나 동일한 백분율까지 감소시킨다.
혈청 암모니아 분석의 평가에 기반한 다양한 용량의 오르니틴 페닐아세테이트에 의한 환자의 치료 방법
본 개시내용의 일부 구현예는 치료가 필요한 환자에서 고암모니아혈증을 치료하거나 개선시키는 방법에 관한 것이며, 상기 방법은 급성 또는 만성 간 질환 또는 상태를 갖거나 그 위험이 있는 환자를 식별하거나 선택하고; 상기 환자의 혈청 암모니아 수준을 측정하거나 또는 상기 혈청 암모니아 수준에 대한 정보를 받고; 상기 환자에게 제1 양의 오르니틴 페닐아세테이트를 투여함을 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 혈청 암모니아 수준은 대략 정상의 상한(ULN) 이상이다. 일부 구현예에서, 상기 혈청 암모니아 수준은 약 15 μmol/L, 16 μmol/L, 17 μmol/L, 18 μmol/L, 19 μmol/L, 20 μmol/L, 21 μmol/L, 25 μmol L, 30 μmol/L, 35 μmol/L, 40 μmol/L, 45 μmol/L, 50 μmol/L, 60 μmol/L, 70 μmol/L, 80 μmol/L, 90 μmol/L, 100 μmol/L, 120 μmol/L, 140 μmol/L, 160 μmol/L, 180 μmol/L 또는 200 μmol/L 이상, 또는 2개의 선행 값 중 어느 하나에 의해 한정된 범위이다. 일부 구현예에서, 상기 환자는 간경변증을 앓고 있거나 그 위험이 있다. 하나의 구현예에서, 간경변증을 앓는 환자의 혈청 암모니아 수준은 상기 환자가 간성 뇌병증의 위험이 있거나 또는 간성 뇌병증의 적어도 하나의 에피소드를 앓았을 수도 있는 경우 ≥21 μmol/L이다.
본원에 기재된 방법 중 어느 하나의 구현예에서, 상기 방법은 환자에게 제1 양의 오르니틴 페닐아세테이트를 투여하기에 앞서 환자의 혈중 암모니아 수준을 측정함을 추가로 포함할 수 있다. 일부의 사례에서, 환자의 혈청 암모니아 수준은 정상 수준보다 높다. 하나의 구현예에서, 환자의 혈청 암모니아 수준은 ≥21 μmol/L이다.
본원에 기재된 방법 중 어느 하나의 구현예에서, 환자는 또한 표준 치료를 수용하는 중이다, 예를 들어 상기 환자는 리팍시민과 함께 또는 상기 없이 락툴로스를 수용하는 중이다.
본원에 기재된 방법 중 어느 하나의 구현예에서, 환자는 간경변증이 있다. 일부의 경우에, 상기 환자는 간성 뇌병증의 위험이 있거나 간성 뇌병증(HE) 중 적어도 하나의 에피소드, 예를 들어 간경변증의 합병증으로서 진성 HE(간성 뇌병증 병기결정 도구(HEST)에 의해 정의된 바와 같은 2, 3 또는 4단계)가 있었다. 일부의 경우에, 상기 환자는 하나 이상의 간성 뇌병증 에피소드로 인해 입원할 수도 있다. 일부 이와 같은 사례에서, 상기 환자는 제1 양의 오르니틴 페닐아세테이트의 투여에 앞서 적어도 4시간 내지 6시간의 표준 치료를 수용하였다.
본원에 기재된 방법 중 어느 하나의 구현예에서, 오르니틴 페닐아세테이트는 L-오르니틴 페닐아세테이트이다.
본원에 기재된 방법 중 어느 하나의 구현예에서, 제1, 제2 및 제3 양의 오르니틴 페닐아세테이트 중 적어도 하나를 약 100 ㎎/㎖ 내지 약 500 ㎎/㎖ 오르니틴 페닐아세테이트를 포함하는 수용액으로서 투여한다. 일부 구현예에서, 각각의 상기 제1, 제2 및 제3 양의 오르니틴 페닐아세테이트를 약 200 ㎎/㎖ 내지 약 400 ㎎/㎖ 오르니틴 페닐아세테이트를 포함하는 수용액으로서 투여한다. 하나의 구현예에서, 각각의 상기 제1, 제2 및 제3 양의 오르니틴 페닐아세테이트를 약 300 ㎎/㎖ 오르니틴 페닐아세테이트를 포함하는 수용액으로서 투여한다. 일부 이와 같은 구현예에서, 상기 오르니틴 페닐아세테이트의 수용액은 적어도 약 5의 pH, 예를 들어 약 5.4 내지 약 6.5의 pH 범위를 갖는다. 일부 구현예에서, 상기 오르니틴 페닐아세테이트의 수용액을 투여에 앞서 약 2℃ 내지 약 8℃(예를 들어 5℃)의 온도에서 보관한다.
본원에 기재된 방법 중 어느 하나의 구현예에서, 오르니틴 페닐아세테이트를 정맥내 주입을 통해 투여할 수 있다. 일부 추가의 구현예에서, 오르니틴 페닐아세테이트를 연속적인 정맥내 주입에 의해 투여한다. 일부 구현예에서, 제1 양의 오르니틴 페닐아세테이트를 약 6시간에 걸쳐 연속적인 정맥내 주입에 의해 투여하고; 제2 양의 오르니틴 페닐아세테이트를 약 18시간에 걸쳐 연속적인 정맥내 주입에 의해 투여하고; 제3 양의 오르니틴 페닐아세테이트를 1, 2, 3, 4 또는 5일(24, 48, 72, 96 또는 120시간)에 걸쳐 연속적인 정맥내 주입에 의해 투여한다. 일부 구현예에서, 상기 오르니틴 페닐아세테이트의 제1 양은 약 20 g이고, 약 6시간에 걸쳐 연속적인 정맥내 주입에 의해 투여되며; 상기 오르니틴 페닐아세테이트의 제2 양은 약 15 g이고, 약 18시간에 걸쳐 연속적인 정맥내 주입에 의해 투여되며; 상기 오르니틴 페닐아세테이트의 제3 양은 약 15 g/24시간이고, 3 또는 4일(72 또는 96시간) 동안 연속적인 정맥내 주입에 의해 투여된다. 상기 오르니틴 페닐아세테이트의 정맥내 주입 시간 및/또는 양을, 피실험자가 부작용, 예를 들어 상승된 혈장 페닐아세트산 수준으로 인한 부작용이 있는 경우 감소시킬 수 있다. 일부 구현예에서, 상기 환자는 본원에 기재된 바와 같이, 중증 신장 손상, 간 손상, 또는 저체중을 갖는다.
오르니틴 페닐아세테이트의 제형 및 제조 방법
본 개시내용의 추가적인 구현예는 오르니틴 페닐아세테이트의 수용액을 포함하는 약학 제형에 관한 것이다. 일부 구현예에서, 상기 수용액은 약 100 ㎎/㎖, 125 ㎎/㎖, 150 ㎎/㎖, 175 ㎎/㎖, 200 ㎎/㎖, 225 ㎎/㎖, 250 ㎎/㎖, 275 ㎎/㎖, 300 ㎎/㎖, 325 ㎎/㎖, 350 ㎎/㎖, 375 ㎎/㎖, 400 ㎎/㎖, 425 ㎎/㎖, 450 ㎎/㎖, 또는 500 ㎎/㎖, 또는 선행 값 중 임의의 2개에 의해 한정된 범위의 오르니틴 페닐아세테이트의 농도를 갖는다. 예를 들어, 일부 구현예에서, 상기 수용액은 약 200-400 ㎎/㎖ 오르니틴 페닐아세테이트를 갖는다. 일부 구현예에서, 상기 수용액은 약 300 ㎎/㎖ 오르니틴 페닐아세테이트를 갖는다. 일부 구현예에서, 약학 제형은 적어도 하나의 pH 조절제를 추가로 포함한다. 일부 이와 같은 구현예에서, 상기 pH 조절제는 염산(HCl), 시트르산, 또는 약학 제형에 적합한 임의의 수용성 산성 pH 조절제, 또는 이들의 조합이다. 하나의 구현예에서, 상기 pH 조절제는 HCl이다. 일부 구현예에서, 상기 수용액은 적어도 약 4.5, 4.6, 4.7, 4.8, 4.9, 5, 5.1, 5.2, 5.3, 5.4, 5.5, 5.6, 5.7, 5.8, 5.9, 6, 6.1, 6.2, 6.3, 6.4, 6.5, 6.6, 6.7, 6.8, 6.9 또는 7, 또는 선행 값 중 임의의 2개에 의해 한정된 범위의 pH를 갖는다. 예를 들어, 일부 구현예에서, 상기 수용액은 약 5.4 내지 약 6.5의 pH 범위를 갖는다. 일부 구현예에서, 상기 약학 제형은 실온에서 보관된다. 다른 구현예에서, 상기 약학 제형은 약 -5℃, O℃, I℃, 2℃, 3℃, 4℃, 5℃, 6℃, 7℃, 8℃, 9℃, 10℃ 또는 15℃, 또는 선행 값 중 임의의 2개에 의해 한정된 범위의 온도에서 보관된다. 예를 들어, 일부 구현예에서, 상기 약학 제형은 약 2℃ 내지 8℃의 온도에서 보관된다. 하나의 구현예에서, 상기 약학 제형은 투여에 앞서 약 5℃에서 보관된다. 일부 추가의 구현예에서, 상기 약학 제형은 약 2℃ 내지 8℃(예를 들어 5℃)의 온도에서 5.4 내지 6.5의 pH 범위(예를 들어 pH = 5.5)를 갖는다.
상기 pH 범위의 선택은 유리하게는 오르니틴 페닐아세테이트가 장기간 보관(예를 들어 약 2℃ 내지 8℃) 동안 수용액으로부터 침전되는 것을 방지할 수 있다. 상기 수용액의 pH가 5.4에서 5.3, 5.2, 5.1 또는 5로 감소하는 경우, 가변량의 결정성 형태의 오르니틴 페닐아세테이트가, 상기 수용액이 약 5℃에서 보관된지 12일 후에 상기 수용액으로부터 침전되는 것으로 관찰되었다. 추가로, 상기 pH는 또한, L-오르니틴의 락탐 불순물인 3-아미노-2-피페리돈 형성의 주요 구동 인자이다. 락탐 형성은 안정성 연구 중에 가속화된 온도 조건에서 보다 낮은 pH 값에서 느려지는 것으로 관찰되었다. 일부 구현예에서, 본원에 기재된 오르니틴 페닐아세테이트의 수용액은 약 2℃ 내지 8℃의 온도에서 적어도 2주, 4주, 2개월, 3개월, 6개월, 또는 9개월 동안 보관시 약 5%, 4%, 3%, 2%, 1%, 0.5%, 0.4%, 0.3%, 0.2% 또는 0.1% 미만의 오르니틴 페닐아세테이트 침전물을 갖는다. 일부 구현예에서, 본원에 기재된 오르니틴 페닐아세테이트의 수용액은 약 2℃ 내지 약 8℃ 범위의 보관 온도에서 최대 3, 6 또는 9개월 동안 중량 기준으로 약 0.5%, 0.4%, 0.3%, 0.2%
Figure pct00001
, 0.1%, 0.09%, 0.08%, 0.07%, 0.06%, 0.05%, 0.04%, 0.03%, 0.02%, 또는 0.01% 미만의 락탐 불순물 3-아미노-2-피페리돈을 포함한다. 일부 추가의 구현예에서, 본원에 기재된 오르니틴 페닐아세테이트의 수용액은 약 2℃ 내지 약 8℃ 범위의 보관 온도(예를 들어 5℃)에서 최대 6개월 동안 중량 기준으로 약 0.05% 이하의 락탐 불순물 3-아미노-2-피페리돈을 포함한다.
일부 구현예에서, 약학 제형을, 수용액에 오르니틴 페닐아세테이트를 용해시킴으로써 제조한다. 일부 이와 같은 구현예에서, 상기 오르니틴 페닐아세테이트는 L-오르니틴 페닐아세테이트이다. 일부 추가의 구현예에서, L-오르니틴 페닐아세테이트는 결정성 형태, 예를 들어 미국특허 공보 제 2010/0280119 호(내용 전체가 참고로 인용된다)에 개시된 바와 같은 형태 II, 형태 I, 또는 형태 III이다. 형태 II L-오르니틴 페닐아세테이트는 대략 6.0°, 13.9°, 14.8°, 17.1°, 17.8° 및 24.1°2θ로 이루어지는 그룹 중에서 선택된 적어도 3개의 특징적인 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다. 형태 I L-오르니틴 페닐아세테이트는 대략 5.8°, 14.1°, 18.6°, 19.4°, 22.3°및 24.8°2θ로 이루어지는 그룹 중에서 선택된 적어도 3개의 특징적인 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다. 형태 III L-오르니틴 페닐아세테이트는 대략 4.9° , 13.2° , 17.4°, 20.8°및 24.4°2θ로 이루어지는 그룹 중에서 선택된 적어도 3개의 특징적인 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 상기 수용액에 적어도 하나의 pH 조절제를 첨가함을 추가로 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 상기 수용액을 냉각시킴을 추가로 포함할 수 있다.
상기 오르니틴 페닐아세테이트의 약학 제형을 고암모니아혈증의 치료 또는 개선을 위해 본원에 기재된 방법 또는 용도 중 어느 하나에 사용할 수 있다.
HEST 및 O-HEST
하기의 도구를 사용하여 HE 또는 진성 HE를 앓고 있는 환자를 진단할 수 있다. 표 A 내지 C는 HEST이고 표 D는 O-HEST이다.
Figure pct00002
Figure pct00003
Figure pct00004
OHEST를 사용할 때 OHEST 문서화에 대한 정보 출처를 확인해야 한다(예를 들어 임상의 관찰, 간병인 입력, 외부 의료 전문가 관찰, 의료 기록 검토 또는 가상 방문 등). 정신 상태 변화의 다른 잠재적 원인(예를 들어 알콜 중독, 수면 부족)은 OHE 사건을 확인하기 전에 합리적으로 배제되어야 한다. 어떤 경우에는 임상 소견이 적어도 1시간 동안 나타나야 OHE 사건으로 간주된다.
Figure pct00005
환자가 4개의 "시간" 질문 중 2개 이상에 잘못 대답하면 환자는 시간에 대한 방향 감각을 잃은 것으로 간주되고 OHE 사건이 있는 것으로 문서화된다. 환자가 4개의 "장소" 질문 중 하나 이상에 잘못 대답하면 환자는 장소에 대한 방향 감각을 잃은 것으로 간주되고 OHE 사건이 있는 것으로 문서화된다. 장소에 대한 방향 감각이 상실된 사람들(전형적으로 시간에 대한 방향 감각 상실보다 더 심각한 것으로 간주됨)은 일반적으로 이미 시간에 대한 방향 감각을 상실한 상태이다. 환자가 "경보 및 반응" 또는 "졸리지만 반응"인 것으로 확인되면, 환자가 시간 또는 장소에 대한 방향 감각을 상실한 경우에만 OHE 사건이 발생한 것이다. 더 심각한 단계의 간성 뇌병증(즉, 단계 3 또는 4)을 경험하는 환자는 의미 있는 대화에 참여하거나 오리엔테이션 질문에 응답할 수 없을 것이다. 따라서 이러한 환자는 주로 의식 수준("심각한 졸음, 혼수 또는 졸음", "혼미" 또는 "혼수")에 따라 OHE 사건이 있는 것으로 문서화될 것이다. OHEST는 HE 중증도의 결정에서 자세고정불능의 존재 또는 부재에 의존하지 않는다.
당업자는 본 발명의 진의로부터 이탈됨 없이 다수의 다양한 수정을 수행할 수 있음을 이해한다. 따라서, 본 개시내용의 구현예가 단지 예시적이며 본 발명의 범위를 제한하고자 하지 않음을 명확히 이해해야 한다. 본원에서 언급된 임의의 참고문헌은 본원에서 논의되는 물질에 대해서, 및 내용 전체가 참고로 인용된다.
실시예
하기의 실시예는 비제한적이며 단지 본 개시내용의 다양한 양태를 나타낸다.
실시예 1
간성 뇌병증의 에피소드와 연관된 경변증 및 고암모니아혈증이 있는 입원 환자에서 LOPA(L-오르니틴 페닐아세테이트의 정맥내 제형)의 효능, 안전성 및 내약성을 평가하기 위한 다기관, 무작위, 이중 맹검, 위약 대조 3상 연구.
목적 및 종점
하기에 나열된 주요 목적 및 종점을 고암모니아혈증과 연관된 진성 HE의 에피소드를 겪고 있는 입원한 경변증 환자에서 LOPA + 표준 치료(SoC) 대 위약 + SoC에 대해 평가할 것이다.
주요 목적/종점
주요 목적 주요 효능 종점
고암모니아혈증이 있는 환자에게 최대 5일 동안 IV 투여로 LOPA + SOC 대 위약 + SoC의 효능을 평가한다. 치료 시작부터 하기까지의 시간으로 정의되는 임상 반응까지의 시간
·최대 5일(+3시간)동안 평가된 기준선 3 또는 4단계 환자에 대한 HEST 척도의 2단계 개선, 또는
·최대 5일(+3h)동안 평가된 기준선 2단계 환자에 대한 1단계 개선
h: 시간; HEST: 간성 뇌병증 병기결정 도구; IV: 정맥내; SoC: 표준 치료.
확인된 임상 반응까지의 시간 및 반응 완료까지의 시간은 환자가 충분히 개선되지 않은 경우 측정된 마지막 시점에서 검열된다. 그러나, 사망 또는 간 이식의 경우, 환자가 전반적으로 개선되지 않는 것으로 알려져 있으므로, 이 시간은 종점의 기간이 종료되기 전에 검열되지 않을 것이다.
하기에 열거된 주요 2차 및 기타 2차 목적 및 종점은 하기와 같이 고암모니아혈증과 연관된 진성 HE 에피소드를 겪고 있는 경변증 입원 환자에서 LOPA + SoC 대 위약 + SoC에 대해 평가될 것이다:
핵심적인 2차 목적/종점
핵심적인 2차 목적 핵심적인 2차 종점
LOPA + SoC 대 위약 + SoC의 효능을 또한 보다 엄격한 효능 종점을 사용하여 평가할 것이다. 치료 시작으로부터 최대 5일(+3시간)까지 반응 또는 HEST 단계(0/1)를 완료하는데 걸리는 시간.
SoC = 표준 치료; HEST: 간성 뇌병증 병기결정 도구.
기타 2차 목적/종점
기타 2차 목적 기타 2차 종점
LOPA + SoC 대 위약 + SoC의 효능을 또한 추가적인 효능 종점을 사용하여 평가할 것이다. ·각각의 명목 시점에서 기준선으로부터 HEST의 평균 변화.
·5일(+3)째에 HEST = 0/1 점수를 갖는 환자의 백분율.
·14일째 또는 퇴원시에 HEST = 0/1 점수를 갖는 환자의 백분율.
·48시간째에 HEST = 0/1 점수를 갖는 환자의 백분율.
·OHE 해결로 인한 퇴원 기준 충족으로서 정의된 퇴원 준비까지의 시간.
·퇴원후 14일 및 30일째에 OHE의 에피소드로 인해 병원에 재입원한 환자의 백분율.
치료 후 1개월까지 LOPA + SoC의 안전성 및 내약성을 평가하기 위해. ·치료 응급 부작용(TEAE), 심각한 부작용(SAE), 특별한 관심의 부작용(AESI), TEAE로 인한 중단 및 사망의 빈도 및 중증도.
·12-리드 ECG 매개변수.
·기준선에서 안전성 실험실 변화.
·신체 및 신경학적 검사 소견.
·활력징후 측정.
AE = 부작용; EOI = 주입 종료; EOT = 치료 종료; OHE = 진성 간성 뇌병증; ORN = 오르니틴; LD = 부하 용량; PAA = 페닐아세트산; PAGN = 페닐아세틸글루타민; SoC = 표준 치료.
기타 사전-명시된 목적/종점
기타 사전-명시된 목적 기타 사전-명시된 종점
LOPA의 투여와 함께 PD 마커로서 정맥 암모니아 농도를 평가하기 위해. ·정맥 암모니아 농도 및 기준선에서의 변화
·치료 시작으로부터 ULN 이하의 제1 정맥 암모니아 농도에 도달하는 시간.
병원, 건강 플랜 및 간병인에게 의미 있는 의료 자원 활용 및 환자 결과에 대한 그룹 간의 차이를 평가하기 위해. ·치료별 평균 입원 기간.
·치료에 의한 최종 EOI 후 +24시간째에 퇴원에 대한 기관 기준을 충족하는 환자의 백분율.
·입원 기간 동안 치료를 통해 ICU에 입원한 환자의 백분율.
·치료별 ICU 평균 입원 기간.
·치료에 의해 퇴원 후 14일까지 병원에 재입원한 환자의 백분율.
·치료에 의해 퇴원 후 30일 이내에 병원에 재입원한 환자의 백분율.
ORN, PAA 및 PAGN의 PK뿐만 아니라 PK에 기여하는 가변성의 원인을 평가하기 위해. 집단 PK 모델 및 PK 매개변수에 대한 공변량 영향.
EOI = 주입 종료; EOT = 치료 종료; ICU = 집중치료실; OHE = 진성 간성 뇌병증; ORN = 오르니틴; LD = 부하 용량; PAA = 페닐아세트산; PAGN = 페닐아세틸글루타민; PK = 약동학; SoC = 표준 치료; ULN = 정상의 상한.
연구 설계
본 연구는 2개의 병렬 그룹을 대상으로 하는 무작위, 위약 대조, 이중 맹검, 다기관 및 우월성 3상 연구이다. 대략 400명의 환자가 전 세계의 약 150개 연구 사이트에 등록될 예정이다. 이 연구는 경변증의 합병증으로서 고암모니아혈증과 연관된 진성 HE(간성 뇌병증 병기분류 도구 [HEST]에 따라 2, 3 또는 4 단계로 평가됨) 에피소드를 경험하는 입원 환자를 등록할 것이다. 환자는 2개의 치료 그룹 중 하나에 무작위 배정될 것이다:
1. LOPA+ SoC.
2. 위약 + SoC.
환자는 3개의 인자에 따라 무작위 계층화된 대화형 전화/웹 응답 시스템(IXRS)을 사용하여 1:1 비로 치료 그룹에 할당될 것이다:
·리팍시민 사용(예 대 아니오).
·HEST 2 단계 대 HEST 3 단계 및 4 단계.
·Child-Pugh(C-P) 클래스 C 대 A 및 B.
진성 HE에 대한 표준 치료(SoC) 치료로서의 락툴로스 ± 리팍시민은 조사자의 임상적 판단 및 통상적인 기관 관행에 따라 투여되어야 한다. 환자는 의학적 상태와 일반적인 임상 분류에 따라 병원의 어디에나 위치할 수 있다(즉, 이 연구에 참여하기 위해 환자가 집중치료실과 같은 특정 병동에 있을 필요는 없다; 응급실을 포함한 모든 입원 환경이 허용될 수 있다).
환자의 최대 50%가 SoC의 일부로서 리팍시민을 수용하는 것이 허용될 것이다. 리팍시민 포함 조건은 하기와 같다:
·선별 후 10일 이내에 리팍시민 치료를 시작하거나 변경한 환자는 제외될 것이다.
·선별 전 10일 이내에 리팍시민을 투여받지 않은 환자는 HE 치료의 일부로서 리팍시민을 시작할 수 있다. 이러한 환자의 경우, 리팍시민은 제1일에 연구 치료 개시와 동시에 시작되어야 한다.
독립적인 데이터 및 안전성 모니터링 위원회(IDSMB)는, 환자의 대략 10%(±40)가 치료를 완료했거나 또는 첫 번째 환자가 등록된 후 약 6개월이 경과한 경우(어느 것이든 먼저 발생하는 날짜를 적용한다), 비맹검 안전성 데이터 및 PAA/PAGN 농도, 신경학적 검사, 암모니아 농도 및 부작용(AE)(중추 신경계(CNS) AE 포함)를 검토할 것이다.
두 번째 검토는 첫 해 동안 대략 6개월 후에 발생할 수 있다. IDSMB는 후원자가 요청하거나 IDSMB가 결정한 대로, 매년 등록된 추가 환자에 대한 안전성 데이터를 계속 모니터링할 것이다.
연구는 하기의 연구 기간을 포함할 것이다:
선별/무작위화/기준선 기간. 진성 HE를 갖는 것으로 진단된 환자가 락툴로스±리팍시민으로 최소 6시간의 SoC 치료를 받은 후(제공된 용량은 선별 전 10일 이내에 시작되지도 변경되지도 않았다), 사전 서면 동의로 시작하여 선별 행위를 시작할 수 있다. 선별 및 기준선 평가는 환자가 가능한 한 곧, 그리고 진성 HE 진단 시점으로부터 대략 24시간 이내에 연구 치료의 수용을 시작할 수 있도록 가능한 한 빨리 완료되어야 한다. 선별하는 동안 평가 및 절차가 수행되고 연구 적격성을 결정하고 환자의 기준선 정보를 확립하기 위한 정보가 수집될 것이다. 모든 선별 절차가 완료된 후에, 환자는 치료에 무작위 배정될 것이다.
치료 기간. 환자는 최대 5일(120시간) 동안 LOPA + SoC 또는 위약 + SoC를 받도록 1:1 무작위로 배정될 것이다. 이 연구를 위해 하기의 투여 섭생이 계획된다:
·치료 첫 24시간(0 내지 24시간 미만)
o 부하 용량(LD): LOPA + SoC 또는 위약 + SoC 20g을 함유하는 6시간 IV 주입(0 내지 6시간).
o 중간 용량: 초기 LD 직후 LOPA + SoC 또는 위약 + SoC 15 g을 함유하는 18시간 IV 주입(6 내지 24시간).
·남은 치료 기간(24시간 이상 120시간 이하)
o 유지 용량: 최대 4일 동안(24시간에서 최대 120시간) LOPA + SoC 또는 위약 + SoC 15 g을 15 g/24시간의 비율로 연속 IV 주입.
주입 시간의 시작은 시간 0(1일)일 것이고 120시간(5일)까지 계속될 것이다. 치료 기간에는 효능, 안전성 및 PK 평가가 포함될 것이다. 병원에서 퇴원하기 최소 3시간 전에 주입을 중단해야 한다. 따라서 지속적인 연구 치료(의학적으로 적합한 경우)의 5일(120시간) 이전에 퇴원한 환자는 의도한 치료의 전체 120시간을 수용하지 못할 것이다. 치료 종료(EOT) 평가는 마지막 주입 종료 후 수행될 것이다. 마지막 평가는 마지막 주입 종료 후 3시간(± 1시간) 이내에 수행되어야 한다. 모든 환자는 치료 종료(EOT) 평가를 완료할 것으로 예상된다(전체 120시간 동안 의도한 치료를 수용하지 못한 환자 포함).
안전을 위해, 환자가 연구 약물 치료를 받는 동안 정맥 암모니아 농도 및 PAA 농도를 모니터링할 것이다. 독립적인 비맹검 의료 모니터 요원이 PAA 및 암모니아 농도 데이터를 지속적으로 검토할 것이다. 독립적인 비맹검 의료 모니터 요원은 안전 모니터링 계획에 요약된 대로 IDSMB와 임시 안전 검토 회의를 소집할 필요가 있음을 후원자에게 알릴 수 있다.
치료 종료(EOT)까지 임상 반응을 달성하는 Child-Pugh 클래스 A 또는 B를 갖는 최소 216명의 환자가, 85% 검정력을 달성하기 위한 1차 분석에 필요하며; 따라서 이 연구에는 Child-Pugh 클래스 A 또는 B를 가진 적어도 360명(그룹당 180명) 환자의 등록이 예상된다. 이 환자 집단에서 연구 치료의 안전성과 효능을 조사하기 위해 추가로 최대 40명의 Child-Pugh 클래스 C 환자가 또한 등록될 것이다. 이 연구의 전체 표본 크기는 400명으로 추정되지만, 연구는 Child-Pugh A 및 B 모집단에서 216개의 임상 사건이 관찰될 때까지 400명을 초과하여 등록을 계속할 수 있다.
첫 번째 환자의 첫 번째 방문부터 마지막 환자의 마지막 방문까지의 연구 기간은 적격 환자를 식별하고 등록하는 연구 사이트의 능력에 따라 변할 것이다. 전체 연구는 첫 번째 환자가 무작위 배정된 시간에서부터 완료하는데 대략 30 내지 36개월이 소요될 것으로 예상된다.
추적조사 기간. EOT 평가를 완료한 후, 환자는 최대 30일 동안 이 연구의 추적조사(F/U) 기간에 들어갈 것이다. F/U 기간에는 안전성 평가가 포함된다. 모든 환자는 14일(±2일) 및 30일(±2일)에 발생할 2회의 F/U 방문을 위해 연구 사이트로 돌아갈 것이다.
최종 EOI 후 24시간 이상 동안 여전히 입원 중인 환자의 경우, 추가 안전성 및 효능 평가는 2개의 시점에서 수행될 것이다: 최종 EOI 후 24시간 및 적용 가능한 경우 병원에서 퇴원 전.
환자는 총 최대 약 5주 동안 연구에 참여할 수 있다. 연구에 대한 환자 참여는 마지막 추적조사 평가가 완료된 후에 완료된 것으로 간주될 것이다. 연구에는 최대 24시간의 선별/기준선/무작위화 기간, 5일 치료 기간(최대 120시간 또는 EOT) 및 30일 추적조사(F/U) 기간이 포함된다.
포함 기준
선별 기간 동안(아래에 명시된 경우 제외), 각 환자는 이 연구에 등록하기 위해 다음 기준을 모두 충족해야 한다:
1. 선별 평가를 수행하기 전에 환자 또는 간병인의 서면 동의를 받아야 한다. 환자 또는 간병인은 연구의 성격과 위험에 대해 충분히 알고 이해해야 한다. 환자가 서면으로 동의를 표명할 수 없는 경우, 현지 규정에 따라 환자가 참여하는데 보호자 또는 적합한 법정 대리인이 동의해야 한다.
2. 선별 방문 시 ≥18세 및 ≤80세이어야 하며 남성 또는 여성일 수 있다.
3. 알고 있거나 명백한 간경변증. 간경변증의 진단은 하기 중 하나 이상을 포함하는 임상, 방사선 및/또는 조직학적 기준에 기초할 수 있다:
a. 간 생검시 이전의 조직학적 진단; 예를 들어 >3의 Metavir 점수(3/4 또는 3 - 4 포함), >4의 Ishak 점수 또는
b. 아스파테이트 아미노트랜스퍼라제 > 알라닌 아미노트랜스퍼라제(즉, AST > ALT), 혈소판 수 < 150,000, 및 컴퓨터 단층촬영(CT) 스캔 또는 자기공명영상(MRI) 상의 결절성 간 표면으로 정의되는, 간경변증의 임상적 증거; 또는
c. 내시경 검사에서 위식도 정맥류의 현재 또는 과거력, 문맥체정맥 측부 소견(콘트라스트 CT상에서 또는 콘트라스트와 함께 MRI에서) 및/또는 복수의 존재에 기초한 유의미한 문맥압항진증의 임상적 증거; 또는
d. 경변증과 일치하는 일시적 탄성조영술, 즉 >13.0 kPa의 결과.
4. 경변증의 합병증으로서 진성 HE 에피소드를 겪고 있는 입원 환자. 적격 환자가 이미 병원에 입원했거나(아마도 관련 없는 진단을 위해) 응급실의 입원을 기다리고 있을 수 있음에 유의한다.
5. 지역 실험실에서 >ULN의 상승된 정맥 암모니아 농도로서 정의되는, 선별 시 고암모니아혈증.
6. 가임 여성(WOCBP)은 선별 검사에서 소변 임신 검사에서 음성이어야 한다. 소변 임신 검사 결과가 양성이면 임신을 확인하기 위해 혈청 임신 검사가 수행될 것이며; 연구 약물에 대한 무작위 배정 전에 확인을 받아야 한다.
7. 사전-무작위화 HEST 평가를 포함하여 선별 기간 전체에 걸쳐 ≥2 단계(HEST)로 정의된 진성 HE 에피소드.
참고: 선별 기간 종료 시, HE에 대한 SoC 치료로서 락툴로스(진성 HE 진단 전 10일 이내에 치료가 시작되지 않거나 변경되지 않는 경우 ±리팍시민)를 적어도 6시간 + 최대 2시간 동안 적절하게 투여받았음에도 불구하고, 환자는 여전히 반드시 선별 절차 도중 및 사전 무작위 평가시에 HEST가 ≥2 단계로 남아 있는 진성 뇌병증이어야 한다.
8. 말기 간 질환(MELD) 점수 ≤25의 모델.
제외 기준
하기 기준 중 어느 하나를 충족하는 환자(아래에 언급된 경우를 제외하고, 선별 기간 동안)는 연구에서 제외될 것이다:
1. 임상 현장 직원(임시, 시간제, 전일제 등) 또는 연구를 수행하는 연구 직원, 후원자, 계약 연구 기관 또는 기관 심사 위원회(IRB)/독립 윤리 위원회(IEC)의 가족인지.
2. 기대 수명이 5주 미만인지. 악성 종양(예를 들어 간세포 암종)이 있는 환자는 이 기대 수명을 초과하는 경우 제외할 필요가 없다.
3. 혈중 나트륨 수치 ≤125 mmol/L로 정의되는 저나트륨혈증이 있는지.
4. 선별 시 중증의 신장 손상, 말기 신장 질환, 또는 급성 신부전이 있는지. 하기의 기준 중 어느 하나가 충족되는 경우 환자는 연구에서 제외되어야 한다:
·eGFR ≤30 ㎖/분/1.73 ㎡.
·신부전을 위한 모든 혈액 여과 방법(예를 들어 혈액 투석, 복막 투석, 연속 정맥 혈액 여과)이 필요함.
참고: eGFR이 ≤30 ㎖/분/1.73 ㎡인 환자는, 이 모집단에서 진행 중인 연구의 결과가 적합하다고 표시한 후에만 연구 후원자의 의료 모니터 요원의 승인을 받아 참여할 수 있다.
5. 뉴욕 심장 협회 클래스 3 또는 클래스 4 울혈성 심부전이 있거나 또는 울혈성 심부전의 명백한 임상 징후가 있는지.
6. 기계적 환기가 필요한 환자는, 삽관이 선택적이고 오직 중증 HE로 인한 기도 보호(즉, 흡인 방지) 및 지속적인 진정이 필요하지 않은 경우에만 등록이 허용될 수 있다. 24시간 미만으로 예상되는, 특정 절차 또는 중재를 위해 진정과 함께 일시적인 삽관이 허용된다. 호흡 부전 또는 중증 폐렴으로 삽관이 필요한 환자를 제외하기 위해, 하기의 상황에서 인공호흡기를 사용하면 환자가 부적격이 될 것이다:
· 흡기 산소 비율(Fi02) >0.5(>50% 산소).
· 호기말 양압(PEEP) >10 ㎝ H2O(수).
참고: 지속적인 기도 양압이 허용된다.
7. 잔여 인지 후유증을 동반한 이전의 뇌혈관 사고의 병력이 있는지.
8. HEST를 사용한 HE 평가를 방해할 수 있는 조현병, 치매 또는 기타 심각한 정신 장애가 있는지.
9. 급성 알콜 또는 약물 중독으로 병원에 내원(알콜성 간질환/알콜로 인한 간경변증이 있으나 현재 만취 상태는 아닌 환자는 허용된다). 선별 기간 동안 혈중 알콜 수준이 감지할 수 없는 수준으로 회복되지 않고 급성 금단 증상이나 알콜 관련 뇌병증의 징후가 없지 않다면, 만취 환자 및 알콜의 급성 영향이 있는 환자, 직전 병력, 전반적인 임상 평가 또는 혈중 알콜 수준 ≥1.6g/L(0.16% w/v, 160 ㎎/㎗, 34.74 mmol/L)은 제외될 것이다. 선별 또는 기준선에서 심각한 알콜 금단 증상이 있는 환자는 제외된다.
10. 위장관 출혈이 있는 환자는 선별 시 하기 중 하나가 발생하는 경우 제외될 것이다:
·활동성 및 조절되지 않는 위장 출혈로 인해 지속적인 수혈이 필요하고; 및/또는
·조사자가, 환자가 위장 출혈로 사망할 가능성이 있다고 생각한다.
참고: 단지 문맥압 항진성 위병증으로 인한 출혈이 있는 환자는 상기에 명시된 제외 기준 #10을 충족하지 않는 한 등록할 수 있다. 경정맥 간내 문맥전신 단락(TIPS)이 있는 환자는 이 연구에 허용된다.
11. 하기 중 하나를 충족하는 것으로 정의되는 혈역학적 불안정이 있는지:
·<60 mmHg의 평균 동맥압;
·불량한 기관 관류의 증거; 또는
·혈압을 유지하기 위해 하나 초과의 혈관수축제 사용.
참고: 이 모집단 특유의 복잡한 혈관 역학 문제(예를 들어 정맥류 출혈, 신장 관류)를 해결하기 위해 테를리프레신, 바소프레신(및 유사체) 및 옥트레오티드(및 소마토스타틴 유사체)의 사용이 허용된다. 그러나, 불안정한 평균 동맥압(쇼크 및 후유증을 의미함)의 혈역학적 지원을 위해 >1의 혈관수축제를 제공하는 경우, 그 환자는 제외될 것이다.
12. 프로베네시드와 같이, PAGN의 신장 배출을 방해하는 것으로 알려진 약물의 동반 투여.
13. 분자 흡착성 순환 시스템(MARS)의 사용.
14. 환자가 현재 하기 중 하나를 수용하고 있거나 수용할 것으로 예상됨: L-오르니틴 L-아스파테이트(LOLA/Hepa Merz®), 나트륨 벤조에이트, Ammonul®, 나트륨 페닐부티레이트(Buphenyl®), 글리세롤 페닐부티레이트(Ravicti®), 또는 섹션 6.5.2에 따라 금지된 임의의 다른 약물/요법(예를 들어 진정제, 고암모니아혈증을 유발하는 약물).
15. 연구 기간 전체를 통해 입원 전 30일 이내에 다른 중재, 연구 실험 장치 또는 신규 약물 임상 시험에 참여. 확립된 약물(HE에 대한 것이 아닌) 또는 새로운 기술의 시험은 의료 모니터 요원이 사례별로 검토해야 한다.
참고: 관찰 연구는 허용된다.
16. 장기 공유를 위한 연합 네트워크 정의에 따라 "상태 l"과 같이 간 이식을 위한 최우선 후보로 나열되거나, 또는 조사자가 5일 이내에 임박한 간 이식을 예상하는 대상.
17. 이전에 이식을 받은 사람인지(고형 장기, 골수 또는 줄기 세포).
18. 조사자에 의해 결정된 바와 같이, 돌이킬 수 없는 뇌 손상, 대량 흡인성 폐렴 및/또는 심각한 정신 상태의 변화에 대한 비-간성 뇌병증 원인, 즉 패혈증이 있는지.
19. ORN, PAA, 또는 LOPA의 임의의 성분에 대한 과민성 또는 알러지 반응을 알고 있거나 상기 반응이 의심되는지.
20. 여성의 경우 임신 중이거나 모유 수유 중인지.
21. 조사자의 의견상, 연구 참여로 인해 환자를 위험에 빠뜨릴 수 있거나, 또는 연구 결과 또는 연구를 완료하는 환자의 능력에 영향을 미칠 수 있는 임의의 다른 임상적으로 유의미한 질환, 장애 또는 실험실 이상, 또는 상황이 있는지.
22. 선별 방문 시 하기의 실험실 이상이 있는지:
·8.0 g/㎗ 이하의 헤모글로빈.
·25,000 세포/㎕ 이하의 혈소판수.
·1000 세포/㎕ 이하의 절대 호중구수.
23. 환자가 선별 10일 이내에 리팍시민 치료를 시작하거나 용량을 변경하였음.
실시예 2. 다양한 하위모집단에서 페닐 아세트산(PAA) 및 페닐아세틸글루타민(PAGN)의 노출 및 이의 부작용과의 상관성
본 실시예는 건강한 피실험자와 다양한 정도의 경변증이 있는 피실험자 모두에서 L-오르니틴 페닐아세테이트(LOPA)의 정맥내 투여의 다양한 임상 연구를 요약한다.
임상 연구 및 분석 방법
5개의 임상 연구로부터의 PK 및 AE 데이터를 하기에 기재한다:
연구 1: LOPA의 2개의 정맥내 투여양을 건강한 피실험자에게 투여하였다: (a) 단일의 상승 용량(SAD); 및 (b) 수회의 상승 용량(MAD). SAD에서 시험된 용량양을은 4시간 주입으로 1 g, 10 g, 20 g 및 30 g, 및 24시간 주입으로 30 g, 40 g 및 60 g이었다. MAD에서 시험된 용량은 5일간 투여된 24시간 주입으로 1 g, 3 g, 10 g 및 20 g이었다.
연구 2: SAD 연구를 LOPA의 내약성 및 PK를 평가하기 위해 안정한 경변증 환자[Child-Pugh A(C-P A), n=31; Child-Pugh B(C-P B), n=12]에서 수행하였다. 4시간 정맥내 주입으로 1 g, 3 g, 10 g 및 20 g, 및 24시간 정맥내 주입으로 10 g, 20 g 및 40 g의 용량을 시험하였다.
연구 3: 간경변증(C-P A, n=3; C-P B, n=66; C-P C, n=132), 고암모니아혈증 및 HE의 급성 에피소드가 있는 입원 환자에서 LOPA의 안전성, PK 및 효능을 평가하기 위한 2b상, 위약-대조, 무작위화, 이중-맹검 임상 연구를 수행하였다. LOPA 또는 위약을 환자에게 표준 치료와 함께 최대 5일간 연속적인 정맥내 주입으로서 투여하였다. 투여양은 간 합성 및 문맥 요소의 기준선 계산에 따랐다, 4-6점: 20 g/24h; 7-9점: 15 g/24h; 및 10-12점: 10 g/24h.
연구 4: 개방-표지 연구는 건강한 중국 한족 및 일본 피실험자에서 LOPA의 PK 및 안전성을 평가하였다. 이 연구에 선택된 용량은 24시간의 정맥내 주입으로 20 g이었다.
연구 5: 개방-표지 연구는 중증 신장 손상이 있는 성인에서 LOPA의 정맥내 투여에 따른 PK 및 안전성을 평가하였다. 중증 신장 손상을 갖는 7명의 피실험자 및 정상적인 신장 기능을 갖는 7명의 연령, 성별 및 체중-합치된 피실험자가 참여하였으며, 여기서 상기 두 그룹 모두에 5명의 남성과 2명의 여성이 참여하였다. 평균 연령과 체중은 정상 신장 기능 및 중증 신장 손상 그룹간에 유사하였다(각각 62세 대 59.1세; 및 87.7 ㎏ 대 84.8 ㎏). 정상적인 신장 기능을 갖는 피실험자(기준선 CLcr ≥90 ㎖/분)는 15 g/24시간의 단일 IV 주입을 수용하였고; 중증 손상 신장 기능을 갖는 피실험자(기준선 eGFR 15 내지 29 ㎖/분/1.73 ㎡)는 7 g/24시간의 감소된 용량을 수용하였다.
약동학적 분석
ORN, PAA 및 PAGN의 완전한 PK 프로파일을 획득하기 위해 혈액이 풍부한 샘플을 연구 1, 2, 4 및 5에서 수집하고, 단지 희박한 PK 샘플은 연구 3에서 수집하였다. ORN, PAA, PAGN의 혈장 농도, 및 PAGN의 소변 농도를 검증된 LC-MS/MS 방법을 사용하여 측정하였다.
비-구획 분석 및 모집단 PK 분석을 모두 수행하여 PAA, ORN 및 PAGN의 PK에 기여하는 인자를 확인하였다. 연구 1 및 4에서 백인, 중국인 및 일본의 건강한 피험자의 PK 데이터를 사용하여 PAA의 PK에 대한 인종 요인을 조사하였다. 연구 2 및 3에서 환자의 PK 데이터를 사용하여 PAA PK에 대한 간 기능 장애를 조사하였다. 연구 2, 3 및 5의 PK 데이터를 사용하여 PAA 및 PAGN 혈장 노출에 대한 신장 기능장애를 조사하였다.
부작용 평가
부작용(AE)을 규제 활동을 위한 의학 사전(MedDRA) 선호 용어 및 시스템 기관 클래스를 사용하여 평가 및 부호화하였다. LOPA에 대한 특별 관심 AE(AESI)에는 졸음, 피로, 현기증, 두통, 미각 장애, 청각 저하, 방향 감각 상실, 기억 장애 및 말초 신경병증이 포함되었다.
AE 및 PAA/PAGN 노출 관계
연구 1-3의 데이터에 대해 중추신경계(CNS) AE와 PAA 노출 간의 잠재적인 상관관계의 평가를 수행하였다. 처음 보고된 약물 관련 CNS AE가 분석에 포함되었다. 이러한 각각의 CNS AE에 대해, AE의 발병 시간 및 PAA 평가 시간을 기준으로 두 가지 PAA 농도가 확인되었다: (l) AE 발병 전 가장 가까운 PAA 농도; 및 (2) AE의 발병 후 가장 가까운 PAA 농도. 모든 시점은 연구 약물 주입의 시작과 관련하여 계산되었다.
신장 기능 장애는 PAGN 혈장 농도를 상승시킬 것으로 예상된다. 심각한 신장 손상이 있는 피험자의 AE 데이터가 요약되었다. 또한 연구 3에서 크레아티닌 제거율(CLcr) ≤35 ㎖/분 및 CLcr >35 ㎖/분을 갖는 환자들 간의 PAA, PAGN 혈장 농도, 혈장 순환 중 암모니아 수준 감소 및 AE의 비교가 수행되었다. 상대적으로 더 나쁜 신장 기능을 가진 그룹에 대한 비교적 충분한 샘플 크기를 갖기 위해 35 ㎖/분의 CLcr이 컷오프 값으로 선택되었다.
결과
PAA의 약동학
PAA는 건강한 피실험자 및 안정한 경변증이 있는 피실험자 둘 다에서 10 g/4h 또는 20 g/24h의 Cmax 및 AUC 모두의 용량 비례 증가보다 큰 비선형 PK를 입증하였다. PAA의 기하 평균 반감기는 3 g/4h에서 30 g/4h로 용량을 증가시켰을 때 0.65시간에서 5.99시간으로 증가하였고; 30 g/24h에서 60 g/24h로 용량을 증가시켰을 때 1.25시간에서 4.09시간으로 증가하였다. PAGN의 혈장 농도는 PAA 피크 농도에 비해 약간 지연되어 피크를 나타내었으며, 이는 PAGN의 빠른 형성을 입증하였다. PAGN의 요(urinary) 회복은 등가 용량을 4시간 또는 24시간의 주입에 걸쳐 투여했을 때 유사하였다. 요 중 변하지 않은 화합물로서 회수된 PAA는 투여된 PAA 용량의 <1%로 카운트되었다.
PAA 혈장 노출은 건강한 백인, 중국인 및 일본인 피실험자에서 현저한 차이를 나타내었다. 간 손상은 또한 PAA 혈장 노출을 변경시켰다. PAA 혈장 노출에 기여하는 요인을 확인하기 위해, 집단 PK 모델링이 수행되었다. PAA로부터 PAGN의 형성을 설명하는 미카엘리스-멘텐 역학이 있는 단일 구획 모델은 건강한 피실험자와 환자에서 PAA 혈장 농도 프로파일을 적합하게 정량화하였다. 체중은 건강한 피실험자와 환자 모두에서 PAA의 PK에 대한 유의미한 공변량으로 확인되었다. PAA의 PK에 대한 인종 및 간/신장 손상과 같은 기타 요인은 하기에 기재되어 있다.
PAA PK에 대한 간 및 신장 기능장애
연구 3에서 다양한 간 기능장애를 갖는 환자에서 관찰된 정상상태 PAA 농도는 정상상태(주입 기간 중)의 혈장 PAA 농도가 15 g/24h의 투여에 따른 Child-Pugh B(C-P B) 환자의 경우보다 Child-Pugh C(C-P C) 환자에서 대략 35% 더 높음을 밝혀내었다. 환자 모집단상에서 수행된 집단 PK 모델링(연구 2 및 3)은 체중 외에, 간 손상이 PAA 혈장 노출을 변경시키는 또 다른 유의미한 공변량임을 입증하였다. 따라서, 동일한 체중을 갖는 환자와 관련하여, Child-Pugh C를 갖는 환자가 Child-Pugh B를 갖는 환자보다 정상상태에서 36% 더 많이 PAA에 노출될 것이다. PAA PK에 대한 경증, 중등도, 또는 중증 신장 기능장애를 연구 2, 3 및 5의 데이터세트와 함께 집단 PK 분석을 통해 평가하였다. 신장 기능장애는 PAA의 노출에 사소한 영향을 미쳤다. 연구 5에서, 평균 용량 정규화된 PAA 노출(Cmax 및 AUCt)은 정상적인 신장 기능을 갖는 피실험자의 경우 각각 2.61 ㎍/㎖/g 및 54.9 ㎍*h/㎖/g이고 심하게 손상된 신장 기능을 갖는 피실험자의 경우 1.58 ㎍/㎖/g 및 45.4 ㎍*h/㎖/g이었다. 또한, 평균 용량 정규화된 기준선 보정된 ORN 노출(Cmax 및 AUC0-inf)은 심하게 손상된 신장 기능을 갖는 피실험자보다 정상적인 신장 기능을 갖는 피실험자의 경우 더 낮았다(각각 2.09 ㎍/㎖/g 및 64.1 ㎍*h/㎖/g 대 2.28 ㎍/㎖/g 및 80.3 ㎍*h/㎖/g).
PGAN은 소변으로부터 거의 100% 배출되므로, 신장 기능장애는 PAGN 혈장 노출을 증가시키는 것으로 예상된다. 중증 신장 손상 연구에서, 용량을 상기 중증 신장 손상 그룹에 대해 53%까지 감소시켰다 하더라도, PAGN 혈장 노출(Cmax 및 AUC)은 정상적인 신장 기능 그룹의 경우보다 훨씬 더 높았다. 구체적으로, 평균 용량 정규화된 PAGN 노출(Cmax 및 AUCt)은 심하게 손상된 신장 기능을 갖는 피실험자보다 정상적인 신장 기능을 갖는 피실험자의 경우 더 낮았다(각각 3.35 ㎍/㎖/g 및 69.9 ㎍*h/㎖/g 대 16.1 ㎍/㎖/g 및 383 ㎍*h/㎖/g). 24.5 L/h의 신장 제거율을 갖는 정상 신장 기능 피실험자와 비교하여, 중증 신장 손상 피실험자에 대한 PAGN의 평균 신장 제거율은 약 4.66 L/h로 실질적으로 더 낮았다. 연구 3에서, 기준선 최저 크레아티닌 제거율은 28.7 ㎖/분이었다. 28.7 내지 35 ㎖/분의 기준선 크레아티닌 제거율을 갖는 9명의 피실험자가 존재하였다. 상기 9명의 피실험자 중에서, 6명은 Child Pugh 점수 C를, 2명은 Child Pugh 점수 B를, 한 명은 Child Pugh 점수 A를 가졌다. 이 하위그룹 중 C-P C 환자의 분포(67%)는 기준선 크레아티닌 제거율 >35 ㎖/분을 갖는 하위그룹(66%)과 유사하였다.
도 1은 연구 2, 3 및 5에서 35 ㎖/분 초과의 기준선 크레아티닌 제거율 수준을 갖는 그룹(d, e 및 f)과 비교하여 35 ㎖/분 미만의 기준선 크레아티닌 제거율 수준을 갖는 신장 손상 그룹(a, b 및 c)에 대해 관찰된 PAA, PAGN 및 암모니아 혈장 노출을 도시한다. 결과는 상기 두 그룹간의 PAA 혈장 농도의 차이가 관찰되지 않았음을 제시한다. 그러나, PAGN의 혈장 농도는 CLcr ≤35 ㎖/분을 갖는 환자에서 명백히 더 높았고 연속적인 축적을 나타내었다. PAGN 혈장 노출은 상승되었지만, 상기 두 하위그룹의 암모니아 감소는 필적하였고, 이는 감소된 PAGN 배출이 혈장 순환으로부터 암모니아 제거로 번역되지 않으며 중증 신장 기능장애는 PAA의 제거에 영향을 미치지 않음을 암시하였다.
PAA PK에 대한 인종
연구 4의 결과는 중국인과 일본인 간의 PK 차이가 오히려 체중의 차이(중국인 74.2 ㎏ 대 일본인 56.7 ㎏) 및 불균형한 성별 분포(중국인 부문 전부 남성 대 일본인 부문 25% 남성)에 기인하였음을 밝혔다. 성별은 PAA 분포량에만 기여하고 PAA 제거율에는 기여하지 않았다는 점은 주목할 가치가 있다. 이것은 남성과 여성 피실험자가 동일한 체중을 가지고 있는 경우, 정상 상태 혈장 PAA 노출이 남녀 모두에 대해 비슷할 것임을 나타낸다. 이러한 결론은 분석을 백인 인구로 확장할 때 백인 대 아시아인 그룹에도 적용할 수 있었다. 요컨대, 인종 그룹에 걸쳐 건강한 피실험자에서 관찰된 PK 차이는 P450의 유전적 다형성보다는 체중 및 불균형한 성별 분포의 차이 때문이었다. 안정성 경변증 또는 HE 환자에서 성별 차이는 통계적으로 유의하지 않았기 때문에, 체중 및 간부전이 아시아 HE 환자에서 투여 요법을 결정하는 두 가지 중요한 요소가 될 것이다.
안전성/내약성
건강한 피실험자의 연구 1에서, SAD 부분에서 LOPA 치료 관련 TEAE는 두통(22명의 피실험자), 현기증 자세(10명의 피실험자), 메스꺼움(12명의 피실험자), 졸음(8명의 피실험자), 이명(7명의 피실험자), 구토(6명의 피실험자), 및 현기증(4명의 피실험자)을 포함하였다. 연구의 MAD 부분에서 LOPA 관련 TEAE에는 두통(5명의 피실험자), 졸음(4명의 피실험자) 및 이명(4명의 피실험자)이 포함되었으며; 모두 20 g/4시간 섭생으로 보고되었다. 임상적으로 유의미한 비정상적인 실험실 매개변수는 없었고 연구 동안 사망이나 기타 SAE는 없었다. 10 g/4시간 이하의 용량은 잘 허용되었다. 24시간 주입 투여가 내약성으로 인해 바람직한 요법인 것으로 나타났다.
건강한 중국인 및 일본인에 대한 단일 용량 20 g/24h 연구에서, 실험실 매개변수, 활력 징후, 신체 검사 또는 ECG에서 임상적으로 유의미한 발견은 관찰되지 않았다. 연구 약물과 관련이 있을 수 있는 유일한 TEAE는 한 일본 피실험자의 경미한 메스꺼움이었고, 다른 LOPA 연구에서 건강한 피험자에서 보고된 메스꺼움의 위장 AE와 일치하였다.
안정한 경변증 환자의 연구 2에서, LOPA는 최대 20 g/4시간, 또는 24시간 주입으로 40 g까지 잘 허용되었다. 40 g/24시간 코호트에서 LOPA 관련 TEAE에는 두통, 졸음 및 안절부절이 포함되었다.
경변증 및 HE의 급성 에피소드가 있는 입원 환자의 연구 3에서, TEAE를 경험한 환자의 대부분(62.3%)은 기껏해야 경증 또는 중등도의 부작용을 가졌다. LOPA 용량 그룹과 위약 간에 TEAE 환자 백분율에서 임상적으로 유의미한 차이는 관찰되지 않았다. 총 26명의 환자(15명 위약, 11명 LOPA)가 연구 기간 동안 사망하였다. LOPA와 위약의 사망률은 각각 10 g/24시간의 경우 24% 대 26%, 15 g/24시간의 경우 5% 대 12%, 및 20 g/24시간의 경우 4% 대 0%이었다.
연구 5에서, LOPA의 단일 7 g 또는 15 g 용량은 각각 중증의 신장 손상 또는 합치된 정상 신장 기능을 갖는 모든 피실험자에 의해 잘 허용되었으며, 연구를 중단한 피실험자는 없었다. TEAE와 관련된 LOPA는 보고되지 않았다. 모든 AE는 경증이었고 심각한 AE를 경험하거나, AE로 인해 용량을 중단하거나, AE로 인해 약물을 철회하거나, 또는 사망에 이르는 AE를 경험한 피실험자는 없었다.
PAA의 노출 및 CNS AE 관련성
연구 1은 조사자에 의해 연구 약물과 관련된 것으로 간주된 안전성 모집단의 29명의 건강한 피실험자로부터의 36건의 CNS AE를 보고하였다. 36건의 약물 관련 CNS AE 중 16건은 중등도 내지 중증의 중증도를 보고하였고; 36건의 약물 관련 CNS AE 중 32건(89%)은 연구 약물 주입 시작 후 8시간 이전에 발생하였다. 이 건강한 피실험자 모집단에서, CNS AE의 중증도는 도 2에 도시된 바와 같이, PAA 혈장 농도와 상관있는 것으로 나타났다.
연구 2의 안전성 모집단의 43명의 환자 중에서, 35명은 LOPA를 수용하였고 8명은 위약을 수용하였다. LOPA를 수용한 14명의 피험자는 CNS AE를 경험하였으며, 그 중 10명은 중증도가 경미하였고; 어떤 사건도 중증으로 보고되지 않았다. PAA 농도와 CNS AE 발생 사이에는 상관관계가 관찰되지 않았으며, 이는 도 3에 나타낸 바와 같다.
연구 3의 안전성 모집단에서 226명의 환자 중 11명(4.87%)이 CNS-관련 AE를 경험하였다. 이 11명의 환자 중 8명은 위약을, 3명은 LOPA를 수용하였다. LOPA로 치료받은 3명의 환자 모두 Child-Pugh C 환자였으며 치료 중 경미한 두통이 한 번 발생하였다. AE까지의 시간은 연구 약물 주입 시작 후 대략 29시간 내지 43시간의 범위였다. PAA 농도는 사건 전 대략 91 내지 109 mcg/㎖, 사건 후 123 내지 238 mcg/㎖의 범위였다. 연구에서 LOPA로 치료된 모든 Child-Pugh C 환자의 정상 상태 PAA의 중간값 농도는 각각 10 g/24시간(n=23) 및 15 g/24시간(n=38) 용량 그룹의 환자에 대해서 118 ㎍/㎖(11.4 내지 223 mcg/㎖ 범위) 및 120 ㎍/㎖(7.15 내지 454 mcg/㎖ 범위)이었다. 따라서, CNS AE 시점 부근의 PAA 농도는 일반적으로 중간값 부근이었다.
전반적으로, PAA 농도와 CNS AE 사이의 상관관계는 모집단에 따라 변하는 것으로 보인다. 건강한 피험자에서 CNS AE의 중증도는 혈장 PAA 농도와 함께 증가하였다. 그러나 안정성 경변증 환자나, 또는 간경변증, 고암모니아혈증, 및 간성 HE의 급성 에피소드로 입원한 환자에서는 이러한 상관관계가 관찰되지 않았다.
AE를 갖는 PAGN 노출
연구 3에서 CLcr ≤35 ㎖/분을 갖는 9명의 환자는 훨씬 더 높은 PAGN 수준을 경험하였고 주입 5일 동안 PAGN을 계속 축적하였다. 9명의 환자 중 3명은 가능한 약물 관련 AE를 경험하였다. 그러나 AE 중 어느 것도 중증으로 간주되지 않았다. AE 데이터는 더 나쁜 신장 기능으로 인한 높은 PAGN 혈장 농도가 AE 프로파일에 기인하지 않았음을 시사한다.
논의
감소된 PAGN 배출이 PAA 노출 및 혈장 순환의 암모니아 수준 감소에 영향을 미치지 않았다는 사실은 PAA에서 PAGN으로의 형성이 비가역적 과정이며, 따라서 상승된 PAGN 혈장 농도가 글루타민에 대한 PAA의 접합율을 변경시키지 않을 것임을 입증하였다.
고암모니아혈증 및 HE의 급성 에피소드가 있는 입원 환자에서, LOPA 관련 간독성 또는 신장 기능 저하가 관찰되지 않았다. PAA 노출과 관련된 신경독성도 관찰되지 않았다. 신경학적 AE를 경험할 확률은 UCD 또는 HE 환자에서 PAA 농도가 높아도 증가하지 않았다. 따라서, 다른 모집단의 PAA 한계값(예를 들어 종양 환자의 경우 500 ㎍/㎖ 한계)은 상이할 수 있으며 만성 간 질환(간경변증) 및 HE 환자에 대해 외삽해서는 안 된다.
요약하면, 다양한 연구 결과는 PAA 노출이 HE 환자의 신경학적 AE와 상관관계가 없음을 시사한다. 체중/체표면적은 PAA 전구약물의 PK에 상당한 영향을 미치고 신체 크기 기반 투여를 지지한다. 균일 용량의 LOPA를 선택하는 경우 저체중 및 중증 간 손상이 있는 환자에게 주의를 기울여야 한다. 신장 손상은 PAGN 혈장 노출을 상당히 증가시키지만 AE 및 혈장 암모니아 수준에는 상대적으로 거의 영향을 미치지 않는다.
실시예 3
이 실시예에서, 상이한 농도 및 다양한 pH의 L-오르니틴 페닐아세테이트를 포함하는 수용액을 제조하고, 장기간 보관 안정성에 대해 시험하고 평가하였다.
용해도 및 pH
초기 연구에서, 400 ㎎/㎖ 농도의 LOPA의 용해도를 5.0, 5.1, 5.2, 5.3 및 5.4의 pH에서 평가하였다. LOPA 용액의 pH를 농축된 HCl의 첨가에 의해 조절하고, 실온에서 용해를 수행하고 2-8℃에서 보관하였다. 5℃에서 5.4 초과의 pH는 LOPA의 침전을 피하였으며, 여기서 가변량의 결정화가 pH 5.4 미만의 모든 샘플에서 발견되었고 샘플의 pH가 감소함에 따라 증가된 결정화가 관찰되는 것으로 밝혀졌다.
다음 연구에서, LOPA의 용해도를 실온 및 5℃에서 다양한 pH에서 조사하고, 그 결과를 하기 표 5에 나타낸다. LOPA 용액의 pH를 시트르산 첨가로 조절하고, 용액을 24시간 동안 혼합하였다.
LOPA 용해도
샘플 PAA
농도
(㎎/㎖)		 오르니틴
농도
(㎎/㎖)		 LOPA
농도
(㎎/㎖)
pH 4, RT 27.4 221.4 248.8
pH 4.5, RT 32.4 225.5 257.9
pH 5, RT 356.8 360.2 717.0
pH 5.5, RT 240.6 239.0 479.6
pH 6, RT 216.2 215.4 431.6
(대조용), RT 192.5 189.1 381.6
pH 4, 5℃ 9.3 206.3 215.7
pH 4.5, 5℃ 18.3 217.2 235.5
pH 5, 5℃ 44.6 218.5 263.1
pH 5.5, 5℃ 212.4 209.1 421.5
pH 6, 5℃ 181.1 181.6 362.7
(대조용), 5℃ 183.2 184.6 367.8
표 5에 나타낸 바와 같이, 400 ㎎/㎖ 농도의 LOPA의 침전 확률은 pH가 5℃에서 5.5 미만인 경우 300 ㎎/㎖ 농도의 경우보다 비교적 더 높다.
DOE 안정성 연구 결과(최대 6개월)에 따르면, 관찰된 유일한 안정성 암시 불순물은 L-오르니틴의 락탐 불순물인 3-아미노-2-피페리돈이었다. 오르니틴 락탐 형성의 주요 구동 요인은 pH이며, 락탐 형성은 가속된 온도 조건에서 더 낮은 pH 값에서 느려지는 반면 5℃에서 장기간 보관은 락탐 불순물의 어떠한 유의미한 변화도 나타내지 않았다. 냉장 샘플의 락탐 수준은 오르니틴의 명목 농도에 비해 0.05% w:w 수준 이상으로 상승하지 않았다. 장기간 보관에서의 임상 배치 안정성 연구는 약 9개월까지 어떠한 관련 물질의 증가도 나타내지 않았다.
실시예 4
이 실시예에서, 익명화된 환자 수준 데이터(APLD)를 기반으로 한 미국 일반 인구에서 간성 뇌병증(HE)의 유병률에 대한 횡단면 코호트 기반 분석. 특히, 경변증 진단 후 1년 이내에 APLD 데이터 세트에서 경변증으로 진단된 환자를 사용하여 데이터 세트 내 HE 유병률을 추론하고 미국 일반 인구에서 HE 환자 수, 1년 기간 유병률(이후 "유병률")을 추정하였다. 또한 확인되지 않은 환자 진단 실험실 데이터를 사용하여 HE 사건을 혈청 암모니아 수준 실험실 데이터와 합치시켰다.
피실험자
경변증 유병률 분석은 의료 청구 또는 병원 청구 활동이 있는 APLD 데이터베이스 내의 성인 환자(≥18세) 및 국제 질병 분류(ICD), 9차 및 10차 개정, 임상 수정(ICD-9-CM ICD-10-CM) 간경변증 진단 코드를 포함하였다. HE 유병률 분석을 위해 APLD 데이터베이스 내의 성인 환자(≥18세)는, 관찰 기간(12개월 기간) 시작 1년 전 24개월 기간 이내에 첫 번째 경변증 진단을 받은 경우 식별되었다. 지표 날짜는 관찰 기간 내 경변증 진단의 가장 빠른 날짜로 정의되었다. 환자는 새로 진단을 받았는지 확실히 하기 위해 최소 12개월의 청구 사전-지표 날짜가 있어야 했다. 환자가 지표 날짜 이전에 HE에 대한 진단 코드를 갖고 있거나 관찰 기간의 2/4 미만에 청구 활동이 있었던 경우 분석에서 제외되었다. 상기 생성된 경변증 분석 코호트에서, 관찰 기간 동안 경변증 진단(지표 날짜) 1년 이내에 HE ICD-9-CM 및 ICD-10-CM 코드의 유병 사례 수를 분석하였다.
실제 환자 수준 진단 실험실 데이터를 사용하여, 식별된 HE 환자 내 암모니아 수준 분포를 평가하였다. 유병률 분석에 사용된 HE 진단 청구가 있는 환자의 하위 집합에 대해 혈청 암모니아 값이 확인되었다. 실험실 데이터를, 기록된 HE 사건 동안 또는 기록된 HE 사건의 ±2일 이내에 측정된 혈청 암모니아 수준을 가진 환자(≥18세)를 기재하기 위해 고유한 환자 식별자를 사용하여 APLD 데이터로 다시 병합시켰다.
실험실 데이터가, 더 큰 HE 환자 집단에 대한 질병 중증도를 반영하도록 하기 위해, HE 사건의 수를 실험실 데이터 세트와 APLD 데이터 사이에서 비교하였다. APLD 데이터베이스의 HE 코호트는 첫 번째 HE 진단을 받은 모든 환자로 정의되었으며(지표 날짜: 관찰 기간 시작 2년 전), 사건 수는 지표 날짜 2년 전부터 시작하여 상기 지표 날짜 2년 후에 종료되는 종단적 기간을 살펴봄으로써 정의되었다. 실험실 코호트는 HE 사건의 ±2일 이내에 측정된 혈청 암모니아 수준 데이터가 있는 HE 환자를 포함하였다.
통계학적 분석
경변증 유병률 분석에서 환자 수는 의료 또는 병원 청구에 의해 연령 그룹(18-25, 26-34, 35-44, 45-64, ≥65세)으로 집계되었다. 경변증 환자 내 HE 유병률이, HE 진단 코드를 가진 환자의 수를 첫 번째 경변증 진단 코드를 가진 환자의 수로 나눔으로써 계산되었다. 이어서 상기 생성된 HE 유병률을, 추정된 미국 경변증 환자 수에 적용하여 HE 환자의 하위집단을 산정하였다. HE 환자의 암모니아 수준 분포를 분석하기 위해, 미리 지정된 혈청 암모니아 수준 그룹에 대한 HE 환자의 비율을 보고하였다.
결과
전체 272,256명의 경변증 환자가 APLD 데이터베이스에서 식별되었다. 분석에서 경변증 환자는 45 내지 64세, 남성(54%) 및 메디케어 보장(52%)이 가장 많았다. 유병률은 45세 내지 64세 사이에서 가장 높았다(각각 0.56% 및 0.29%). 원본 데이터를 고려하면, 1년 관찰 기간 동안 미국에서 경변증 환자 수의 가중치 합은 536,856명으로 유병률은 0.21%였다.
APLD 데이터베이스 내에서, 경변증 환자의 37.6%(n=37,214)가 경변증 진단의 각각의 지표 날짜로부터 1년 이내에 HE 진단을 받은 것으로 측정되었다. 이 비율을 미국에서 추정되는 경변증 환자 수에 적용하면 관찰 기간 동안 201,858명의 경변증 환자의 유병률이 추정되었다.
혈청 암모니아 데이터를 갖는 것으로 확인된 11,113명의 HE 환자 내에서, 혈청 암모니아 수준은 도 4에 도시된 바와 같이 93.5 μmol/L의 평균 농도를 나타내었다. 200,000명 미만의 HE를 갖는 경변증 환자에서 혈청 암모니아 수준이 21 μmol/L를 초과하는 것으로 추정되었다(n=196,191).
HE 환자에서 혈청 암모니아 수준
혈청 암모니아 농도 범위
(μmol/L)		 혈청 암모니아를 갖는 환자의 수(%) 관찰 기간 동안 혈청 암모니아 ≥상응하는 농도 범위를 갖는 환자의 누적 추정수*
≤
상응하는 농도 범위		 >
상응하는 농도 범위
0―10 6 (0.05) 11,107 (99.9) 201,749
11-20 48 (0.43) 11,059 (99.5) 200,877
21-30 258 (2.32) 10,801 (97.2) 196,191
31―40 563 (5.07) 10,238 (92.1) 185,964
41―50 879 (7.91) 9359 (84.2) 169,998
51-60 1088 (9.79) 8271 (74.4) 150,235
61-70 1127 (10.14) 7144 (64.3) 129,764
71-80 1153 (10.38) 5991 (53.9) 108,821
81_90 1102 (9.92) 4889 (44.0) 88,804
91-100 939 (8.45) 3950 (35.5) 71,748
101-110 794 (7.14) 3156 (28.4) 57,326
111-120 628 (5.65) 2528 (22.7) 45,919
121-130 548 (4.93) 1980 (17.8) 35,965
131-140 411 (3.70) 1569 (14.1) 28,500
141-150 332 (2.99) 1237 (11.1) 22,469
151-160 277 (2.49) 960 (8.6) 17,438
161―170 203 (1.83) 757 (6.8) 13,750
171-180 192 (1.73) 565 (5.1) 10,263
181-190 141 (1.27) 424 (3.8) 7702
191-200 97 (0.87) 327 (2.9) 5940
전체 11,113 N/A N/A
*관찰 기간 동안 해당 범위 이상의 수준을 가진 환자의 비율 x HE가 있는 총 경변증 환자 수, N=201,858로 추정됨.
HE = 간성 뇌병증; N/A = 해당 없음.
논의
이 분석은 미국의 일반 대중을 위한 HE 유병률 추정에 대한 고유한 단계별 접근 방식을 제공한다. 간경화증 유병률에 대한 이전 연구에서는 미국 일반 인구에서 HE의 유병률을 평가하지 않았다. 이 연구는 경변증 환자에서 37.6%의 HE 유병률을 보여주며, 이는 관찰 기간 동안 추산된 경변증 및 HE를 갖는 약 201,858명의 환자로 해석된다. 실험실 데이터와 병합했을 때 HE 환자 약 196,000명의 혈청 암모니아 수준은 21 μmol/L를 초과하였다. HE의 유병률과 암모니아 수준 사이의 연관성은 이 연구의 예상치 못한 유리한 결과이다.

Claims (56)

  1. 치료가 필요한 환자에서 고암모니아혈증(hyperammonemia)을 치료하거나 개선시키는 방법으로서,
    상기 환자에게 제1 기간 동안 제1 양의 오르니틴 페닐아세테이트를 투여하는 단계; 및
    상기 환자에게 제2 기간 동안 제2 양의 오르니틴 페닐아세테이트를 투여하는 단계
    를 포함하며; 여기서 상기 오르니틴 페닐아세테이트의 제1 양이 약 10 g 내지 약 30 g이고, 상기 오르니틴 페닐아세테이트의 제2 양이 상기 제1 양보다 적은, 방법.
  2. 제1항에 있어서,
    제1 기간이 약 1시간 내지 약 10시간인, 방법.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    제2 기간이 제1 기간보다 길고, 제1 기간과 제2 기간이 총 약 18시간 내지 36시간인, 방법.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    오르니틴 페닐아세테이트의 제1 양이 약 20 g인, 방법.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    제1 기간이 약 6시간인, 방법.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
    오르니틴 페닐아세테이트의 제2 양이 약 15 g인, 방법.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
    제2 기간이 약 18시간인, 방법.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
    제2 양의 오르니틴 페닐아세테이트를, 제1 양의 오르니틴 페닐아세테이트의 투여 완료 직후에 투여하는, 방법.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서,
    제1 양의 오르니틴 페닐아세테이트를 정맥내 주입에 의해 투여하는, 방법.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서,
    제2 양의 오르니틴 페닐아세테이트를 정맥내 주입에 의해 투여하는, 방법.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서,
    제3 기간 동안 제2 양의 오르니틴 페닐아세테이트의 투여 완료 바로 다음에 제3 양의 오르니틴 페닐아세테이트를 투여함을 추가로 포함하는, 방법.
  12. 제11항에 있어서,
    제3 기간이 약 2일 내지 약 10일인, 방법.
  13. 제12항에 있어서,
    제3 기간이 약 4일인, 방법.
  14. 제11항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서,
    하루(24시간)에 투여되는 오르니틴 페닐아세테이트의 제3 양이 오르니틴 페닐아세테이트의 제2 양 이하인, 방법.
  15. 제14항에 있어서,
    하루에 투여되는 오르니틴 페닐아세테이트의 제3 양이 약 15 g인, 방법.
  16. 제11항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서,
    제3 양의 오르니틴 페닐아세테이트를 정맥내 주입에 의해 투여하는, 방법.
  17. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서,
    환자가 표준 치료(standard of cure)를 또한 수용하는 중인, 방법.
  18. 치료가 필요한 환자에서 고암모니아혈증을 치료하거나 개선시키는 방법으로서,
    손상된 신장 기능(impaired renal function)을 앓고 있는 고암모니아혈증의 치료가 필요한 환자를 선택하는 단계로서, 여기서 상기 환자가 15 ㎖/분/1.73 ㎡ 내지 29 ㎖/분/1.73 ㎡의 추정 사구체여과율(eGFR)을 가지는 단계;
    상기 환자에게 제1 기간 동안 제1 양의 오르니틴 페닐아세테이트를 투여하는 단계; 및
    상기 환자에게 제2 기간 동안 제2 양의 오르니틴 페닐아세테이트를 투여하는 단계
    를 포함하며;
    여기서 상기 오르니틴 페닐아세테이트의 제1 양이 약 5 g 내지 약 20 g이고, 상기 오르니틴 페닐아세테이트의 제2 양이 상기 제1 양보다 적은, 방법.
  19. 제18항에 있어서,
    제1 기간이 약 1시간 내지 약 10시간이고 제2 기간이 상기 제1 기간보다 긴, 방법.
  20. 제18항 또는 제19항에 있어서,
    제1 기간과 제2 기간이 총 약 18시간 내지 36시간인, 방법.
  21. 제18항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서,
    오르니틴 페닐아세테이트의 제1 양이 약 7.5 g 내지 약 15 g인, 방법.
  22. 제18항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서,
    제1 기간이 약 4 내지 약 6시간인, 방법.
  23. 제18항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서,
    오르니틴 페닐아세테이트의 제2 양이 약 7.5 g 내지 약 15 g인, 방법.
  24. 제18항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서,
    제2 기간이 약 12시간 내지 약 18시간인, 방법.
  25. 제18항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서,
    제2 양의 오르니틴 페닐아세테이트를, 제1 양의 오르니틴 페닐아세테이트의 투여 완료 직후에 투여하는, 방법.
  26. 제18항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서,
    제1 양의 오르니틴 페닐아세테이트를 정맥내 주입에 의해 투여하는, 방법.
  27. 제18항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서,
    제2 양의 오르니틴 페닐아세테이트를 정맥내 주입에 의해 투여하는, 방법.
  28. 제18항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서,
    제3 기간 동안 제2 양의 오르니틴 페닐아세테이트의 투여 완료 바로 다음에 제3 양의 오르니틴 페닐아세테이트를 투여함을 추가로 포함하는, 방법.
  29. 제28항에 있어서,
    제3 기간이 약 2일 내지 약 10일인, 방법.
  30. 제29항에 있어서,
    제3 기간이 약 3일 내지 약 4일인, 방법.
  31. 제28항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서,
    하루(24시간)에 투여되는 오르니틴 페닐아세테이트의 제3 양이 오르니틴 페닐아세테이트의 제2 양 이하인, 방법.
  32. 제31항에 있어서,
    하루에 투여되는 오르니틴 페닐아세테이트의 제3 양이 약 7.5 g 내지 약 15 g인, 방법.
  33. 제28항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서,
    제3 양의 오르니틴 페닐아세테이트를 정맥내 주입에 의해 투여하는, 방법.
  34. 제18항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서,
    환자가 표준 치료를 또한 수용하는 중인, 방법.
  35. 치료가 필요한 환자에서 고암모니아혈증을 치료하거나 개선시키는 방법으로서,
    고암모니아혈증의 치료가 필요한 환자의 신장 기능을 측정하거나 또는 상기 신장 기능에 대한 정보를 받는 단계;
    상기 환자에게 제1 기간 동안 제1 양의 오르니틴 페닐아세테이트를 투여하는 단계로서; 여기서 상기 환자의 추정 크레아티닌 제거율(estimated creatinine clearance)이 35 ㎖/분을 초과하는 경우 상기 제1 양은 약 10 g 내지 약 30 g이거나; 또는
    상기 환자에게 제1 기간 동안 제1 양의 오르니틴 페닐아세테이트를 투여하는 단계
    를 포함하고; 여기서 상기 환자의 추정 크레아티닌 제거율이 35 ㎖/분/1.73 ㎡ 이하인 경우 상기 제1 양은 약 5 g 내지 약 15 g인, 방법.
  36. 치료가 필요한 환자에서 고암모니아혈증을 치료하거나 개선시키는 방법으로서,
    고암모니아혈증의 치료가 필요한 환자의 체중 또는 신체 크기를 측정하거나 또는 상기 체중 또는 신체 크기에 대한 정보를 받는 단계;
    상기 환자에게 제1 기간 동안 투여된 제1 양의 오르니틴 페닐아세테이트를 투여하는 단계;
    상기 환자의 페닐아세트산의 혈장 농도를 모니터링하는 단계;
    상기 페닐아세트산의 혈장 농도를 기반으로 하여, 제2 기간 동안 상기 환자에게 투여되는 오르니틴 페닐아세테이트의 양을 조절하는 단계
    를 포함하는, 방법.
  37. 치료가 필요한 환자에서 고암모니아혈증을 치료하거나 개선시키는 방법으로서,
    고암모니아혈증의 치료가 필요한 환자의 간 손상의 정도를 측정하거나 또는 상기 간 손상의 정도에 대한 정보를 받는 단계;
    상기 환자에게 제1 기간 동안 투여된 제1 양의 오르니틴 페닐아세테이트를 투여하는 단계;
    상기 환자의 페닐아세트산의 혈장 농도를 모니터링하는 단계;
    상기 페닐아세트산의 혈장 농도를 기반으로 하여, 제2 기간 동안 상기 환자에게 투여되는 오르니틴 페닐아세테이트의 양을 조절하는 단계
    를 포함하는, 방법.
  38. 제1항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서,
    환자에게 제1 양의 오르니틴 페닐아세테이트를 투여하기에 앞서 상기 환자의 혈청 암모니아 수준을 측정함을 추가로 포함하는, 방법.
  39. 제38항에 있어서,
    환자의 혈청 암모니아 수준이 ≥21 μmol/L인, 방법.
  40. 치료가 필요한 환자에서 고암모니아혈증을 치료하거나 개선시키는 방법으로서,
    급성 또는 만성 간 질환 또는 상태(condition)를 갖거나 가질 위험이 있는 환자를 식별하거나 선택하는 단계;
    상기 환자의 혈청 암모니아 수준을 측정하거나 또는 상기 혈청 암모니아 수준에 대한 정보를 받는 단계;
    상기 환자의 혈청 암모니아 수준이 ≥21 μmol/L인 경우 상기 환자에게 제1 양의 오르니틴 페닐아세테이트를 투여하는 단계
    를 포함하는, 방법.
  41. 제1항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서,
    환자가 간경변증(cirrhosis)을 갖는, 방법.
  42. 제1항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서,
    환자가 간성 뇌병증(hepatic encephalopathy)의 위험이 있거나 또는 간성 뇌병증의 적어도 하나의 에피소드(episode)를 갖는, 방법.
  43. 제1항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서,
    환자가 하나 이상의 간성 뇌병증 에피소드로 인해 입원하는, 방법.
  44. 제1항 내지 제43항 중 어느 한 항에 있어서,
    환자가 제1 양의 오르니틴 페닐아세테이트의 투여에 앞서 적어도 4시간 내지 6시간의 표준 치료를 수용한, 방법.
  45. 제1항 내지 제44항 중 어느 한 항에 있어서,
    오르니틴 페닐아세테이트를, 약 200 ㎎/㎖ 내지 약 400 ㎎/㎖의 오르니틴 페닐아세테이트를 포함하는 수용액으로서 투여하는, 방법.
  46. 제45항에 있어서,
    수용액이 약 300 ㎎/㎖의 오르니틴 페닐아세테이트를 포함하는, 방법.
  47. 제45항 또는 제46항에 있어서,
    오르니틴 페닐아세테이트의 수용액이 적어도 약 5의 pH를 갖는, 방법.
  48. 제47항에 있어서,
    오르니틴 페닐아세테이트의 수용액이 약 5.4 내지 약 6.5의 pH 범위를 갖는, 방법.
  49. 약 200 ㎎/㎖ 내지 400 ㎎/㎖의 오르니틴 페닐아세테이트의 수용액 및 적어도 하나의 pH 조절제(pH adjusting agent)를 포함하는 약학 제형으로서, 여기서 상기 수용액이 적어도 약 5의 pH를 갖는, 약학 제형(pharmaceutical formulation).
  50. 제49항에 있어서,
    수용액의 pH가 약 5.4 내지 약 6.5의 pH 범위를 갖는, 약학 제형.
  51. 제49항 또는 제50항에 있어서,
    pH 조절제가 HCl 또는 시트르산, 또는 이들의 조합인, 약학 제형.
  52. 제49항 내지 제51항 중 어느 한 항에 있어서,
    약 2℃ 내지 약 8℃ 범위의 온도에서 보관되는, 약학 제형.
  53. 제49항 내지 제52항 중 어느 한 항에 있어서,
    수용액이 약 300 ㎎/㎖의 L-오르니틴 페닐아세테이트를 포함하는, 약학 제형.
  54. 제49항 내지 제53항 중 어느 한 항에 있어서,
    1% 미만의 오르니틴 페닐아세테이트 침전물을 포함하는, 약학 제형.
  55. 제49항 내지 제54항 중 어느 한 항에 있어서,
    약 2℃ 내지 약 8℃ 범위의 보관 온도에서 최대 6개월 동안 약 0.1 중량% 미만의 3-아미노-2-피페리돈을 포함하는, 약학 제형.
  56. 제55항에 있어서,
    3-아미노-2-피페리돈이 최대 6개월 동안 약 5℃에서 약 0.05 중량% 이하인, 약학 조성물.
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