CN114786662A - 鸟氨酸苯乙酸盐用于治疗高氨血症的剂量和用途 - Google Patents

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Abstract

本公开内容的实施方案涉及用于治疗或改善高氨血症的鸟氨酸苯乙酸盐的剂量以及在患有慢性肝病，例如肝硬化的患者中给予该剂量的鸟氨酸苯乙酸盐的方法。在一些实施方案中，患者还患有作为肝病并发症的肝性脑病。

Description

鸟氨酸苯乙酸盐用于治疗高氨血症的剂量和用途
背景技术
慢加急性肝衰竭最初表现为行为异常和认知受损。虽然肝性脑病(HE)的发病在临床上很少能确定，但它是晚期肝病患者的一个特征点。预计60％至70％的肝硬化患者至少有神经认知障碍的轻微迹象，而HE是肝硬化住院患者的主要诊断。明显HE在肝硬化人群中的患病率约占美国每年约150,000名住院患者的30％。仅在第一年，肝硬化患者的重度HE与超过50％的死亡率相关。
肝性脑病是一种神经精神疾病，当肠源性毒素——主要是氨——绕过衰竭的肝脏时(肝脏通常会使该药物解毒)，会发生这种疾病；这些毒素进入血液循环并穿过血脑屏障，导致神经传递和中枢神经系统功能受损。肝性脑病可产生于晚期肝硬化(明显HE)背景下的急性肝衰竭、慢性进行性肝病，和/或作为伴随或不伴随肝病的门腔静脉分流的结果。尚未完全了解HE的发病机理，但静脉氨浓度的增加仍然是为我们了解HE提供所需的用于治疗和预防HE发病的新的、安全和有效的静脉降氨疗法的核心。
长期以来，人们一直提倡将饮食蛋白质限制作为一种间接减少肝硬化患者循环静脉氨的策略。然而，最近的数据表明，这种策略在预防HE方面无效，并且可能通过使这些患者更易于出现肌肉萎缩而伤害这些患者。
目前治疗间歇性明显HE患者的治疗方针建议给予非吸收性二糖，乳果糖，作为一线药物，剂量为25mL，每天两次，调整为每天产生3次排便。改变肠道微生物群的利福昔明(Rifaximin)被批准用于降低明显HE复发的风险。
L-鸟氨酸L-天冬氨酸(以下简称LOLA)在欧洲和亚洲可作为静脉注射产品使用，并且可通过以谷氨酰胺的形式限制循环静脉氨，从而使患者受益，尽管对急性肝衰竭的益处尚不明显。苯乙酸及其前药苯丁酸已成功用于减少循环谷氨酰胺水平非常高的遗传性尿素循环障碍患者体内的氨。仅使用苯乙酸或苯丁酸来减少高静脉氨负荷的方法预计不会对慢性肝病患者有效，因为这些患者通常具有较低的循环谷氨酰胺水平(谷氨酰胺合成酶的表达降低)，尽管最近通过口服苯丁酸甘油酯预防复发性HE已显示出有前景的结果。此外，对于肌肉质量贫乏的肝硬化患者，长期治疗和持续谷氨酰胺损耗的风险仍然令人担忧。因此，对于患有慢性肝病的患者，例如肝硬化，仍然需要HE的替代的和有效的疗法。
发明内容
本公开内容的一些实施方案涉及治疗或改善有此需求的患者的高氨血症的方法，其包括：在第一时间段内给予患者第一剂量的鸟氨酸苯乙酸盐；在第二时间段内给予患者第二剂量的鸟氨酸苯乙酸盐；其中鸟氨酸苯乙酸盐的第一剂量在约10g至约30g之间，并且鸟氨酸苯乙酸盐的第二剂量小于第一剂量。
本公开内容的一些实施方案涉及治疗或改善有此需求的患者的高氨血症的方法，其包括：选择患有肾功能损伤或减弱的需要治疗高氨血症的患者，其中所述患者的估算肾小球滤过率(eGFR)等于或小于30mL/min/1.73m2；在第一时间段内给予患者第一剂量的鸟氨酸苯乙酸盐；在第二时间段内给予患者第二剂量的鸟氨酸苯乙酸盐；其中鸟氨酸苯乙酸盐的第一剂量在约5g至约20g之间，并且鸟氨酸苯乙酸盐的第二剂量小于第一剂量。在一些实施方案中，患者的eGFR在15mL/min/1.73m2和29mL/min/1.73m2之间。
本公开内容的另外的实施方案涉及治疗或改善有此需求的患者的高氨血症的方法，其包括：确定需要治疗高氨血症的患者的肾功能或获得患者的关于肾功能的信息；并在第一时间段内给予患者第一剂量的鸟氨酸苯乙酸盐；其中当患者的估算肾小球滤过率(eGFR)大于30mL/min/1.73m2或估算肌酸酐清除率大于35mL/min时，第一剂量为约10g至约30g；或在第一时间段内给予患者第一剂量的鸟氨酸苯乙酸盐；其中，当患者的估算肾小球滤过率(eGFR)等于或小于30mL/min/1.73m2或估算肌酸酐清除率等于或小于35mL/min时，第一剂量为约5g至约20g。
本公开内容的一些实施方案涉及治疗或改善有此需求的患者的高氨血症的方法，其包括：确定需要治疗高氨血症的患者的体重或体型或获得患者的关于体重或体型的信息；在第一时间段内给予患者第一剂量的鸟氨酸苯乙酸盐；监测患者体内苯乙酸的血浆浓度；根据苯乙酸的血浆浓度，调节在第一时间段内给予患者的鸟氨酸苯乙酸盐的第一剂量。
本公开内容的一些实施方案涉及治疗或改善有此需求的患者的高氨血症的方法，其包括：确定需要治疗高氨血症的患者的肝损伤程度或获得患者的关于肝损伤程度的信息；在第一时间段内给予患者第一剂量的鸟氨酸苯乙酸盐；监测患者体内苯乙酸的血浆浓度；根据苯乙酸的血浆浓度，调节在第一时间段内给予患者的鸟氨酸苯乙酸盐的第一剂量。
本公开内容的一些实施方案涉及治疗或改善有此需求的患者的高氨血症的方法，其包括：识别或选择患有或有风险患有急性或慢性肝病或病症的患者；测量患者的血氨水平或获得患者的有关血氨水平的信息；当患者的血氨水平≥21μmol/L时，给予患者第一剂量的鸟氨酸苯乙酸盐。
本公开内容的一些另外的实施方案涉及包含约200mg/mL至400mg/mL的鸟氨酸苯乙酸盐的水溶液和至少一种pH调节剂的药物制剂，其中所述水溶液的pH至少约为5。
附图说明
图1显示了在三项临床研究(实施例2所述的研究2、研究3和研究5)中，与基准肌酸酐清除率水平大于35mL/min(d、e和f)的组相比，基准肌酸酐清除率水平小于35mL/min(a、b和c)的组的苯乙酸(PAA)、苯乙酰谷氨酰胺(PAGN)和氨暴露的血浆浓度。
图2显示了健康受试者中不良事件(AE)与PAA血浆浓度之间的相关性(实施例2中所述的研究1)。
图3显示了慢性肝病(肝硬化)患者的不良事件(AE)和PAA血浆浓度之间的相关性(实施例2所述的研究2)。
图4说明了实施例4所述的研究中的肝硬化患者的血氨分布。
具体实施方式
本公开内容的实施方案涉及鸟氨酸苯乙酸盐治疗或改善受试者的高氨血症和相关病症的方法或用途，例如患有或已患有一次或多次肝性脑病(HE)发病的人。所述方法或用途包括在若干时间段内给予各种剂量的鸟氨酸苯乙酸盐的给药方案。所述方法或用途还可包括基于受试者的一种或多种先前存在的病症，例如肾损伤、肝损伤，调节鸟氨酸苯乙酸盐的剂量。所述方法或用途还可以包括在给予第一剂量的鸟氨酸苯乙酸盐之前测量或获取关于患者血氨水平的信息。所述方法或用途还可包括在给予第一剂量的鸟氨酸苯乙酸盐后监测患者的苯乙酸血浆浓度并调节剂量。所述方法或用途可以包括筛选用于治疗患有由于高氨血症引起的肝性脑病的患者的步骤。肝性脑病筛选工具(HEST)可用于确定患者是否患有或正在患有明显肝性脑病，例如本文所述的明显肝性脑病筛查工具(O-HEST)。
本公开内容的另外的实施方案涉及含有鸟氨酸苯乙酸盐的药物制剂，例如，用于静脉注射的含有鸟氨酸苯乙酸盐和一种或多种pH调节剂的药物溶液。
定义
本文使用的章节标题仅用于组织目的，并且不应被解释为限制所描述的主题。
除非另有定义，本文使用的所有技术和科学术语具有与本领域普通技术人员通常理解的相同含义。术语“包括(including)”以及其他形式，例如“包括(include)”、“包括(includes)”和“包括(included)”的使用并非限制性的。术语“具有(having)”以及其他形式，例如“具有(have)”、“具有(has)”和“具有(had)”的使用并非限制性的。在本说明书中，无论是在过渡短语中还是在权利要求书主体中，术语“包含(comprise(s))”和“包含(comprising)”的使用均应被解释为具有开放式的含义。换言之，上述术语应与“至少有”或“至少包括”作为同义词来解释。例如，当在过程的上下文中使用时，术语“包含”意味着该过程至少包括所述的步骤，但可能包括其他步骤。当在化合物、组合物、制剂或装置的上下文中使用时，术语“包含”是指该化合物、组合物、制剂或装置至少包括所述的特征或成分，但也可包括另外的的特征或成分。
L-鸟氨酸苯乙酸盐(也称为LOPA或L-OPA)是一种苯乙酸的L-鸟氨酸盐(PAA)，是一种新的降氨剂，它利用氨去除途径降低不同程度的肝性脑病(HE)患者体内的氨浓度。
LOPA的静脉注射(IV)制剂是一种固定剂量的联合疗法，在肝硬化的情况下，通过鸟氨酸和苯乙酸的协同作用，通过增强氨的消除，可以通过替代途径排出氨。鸟氨酸刺激谷氨酰胺合成酶的活性，诱导身体肌肉以谷氨酰胺的形式捕获循环氨，谷氨酰胺是氨的无毒载体。然后将谷氨酰胺与苯乙酸偶联形成苯乙酰谷氨酰胺(PAGN)，其在尿液中排出。该策略可通过谷氨酰胺酶防止谷氨酰胺的最终再循环和降解，并避免氨的重新形成。
正如本领域所熟知的，由于在不同仪器上测量X射线衍射图时的实验变异性，如果两个theta(2θ)值在0.2°内(即±0.2°)一致，则假定峰位置相等。例如，美国药典规定，如果10个最强衍射峰的角度设置与参考材料的角度设置在±0.2°以内一致，并且峰的相对强度变化不超过20％，则确认同一性。因此，假定在本文所述位置的0.2°以内的峰位置是相同的。
本文所述的术语“HEST”是指评估患者HE严重程度的一组标准。在一些情况下，HEST参考下表A、B或C。有关HEST及其与诊断患有HE患者相关的用途的详细信息可以参见PCT申请号PCT/US2020/031854，其全部内容通过引用的方式纳入本文。
本文所述的术语“OHEST”或“O-HEST”是指明显肝性脑病筛选工具。OHEST可用于评估HE治疗的临床试验，其中重要的是鉴定患者何时从隐蔽HE(CHE)转变为明显HE(OHE)。记录OHE的发生率或复发率是了解治疗益处或效果的重要一步。OHEST及其用途的详细信息可以参见PCT申请号PCT/US2020/031854，其全部内容通过引用的方式纳入本文。
本文所使用的“治疗(Treat)”、“治疗(treatment)”或“治疗(treating)”指给予药物组合物/制剂用于预防和/或治疗目的。术语“预防性治疗”指治疗尚未患有疾病但易患特定疾病或有患特定疾病风险的患者，从而通过治疗降低患者患疾病的可能性。术语“治疗性治疗”是指对已经患有疾病的患者进行治疗。
鸟氨酸苯乙酸盐给药方案
本公开内容的一些实施方案涉及治疗或改善有此需求的患者的高氨血症的方法，其包括：在第一时间段内给予患者第一剂量的鸟氨酸苯乙酸盐；以及在第二时间段内给予患者第二剂量的鸟氨酸苯乙酸盐；其中鸟氨酸苯乙酸盐的第一剂量在约10g至约30g之间，并且鸟氨酸苯乙酸盐的第二剂量小于第一剂量。
在一些实施方案中，第一时间段为约1小时至约10小时，例如约2小时至约9小时，约3小时至约8小时，约4小时至约7小时，或约5小时至约6小时。在一个实施方案中，第一时间段为约6小时。在一些实施方案中，第二时间段比第一时间段长。在一些实施方案中，第二时间段为12小时至约24小时，或约16小时至约20小时。在一个实施方案中，第二时间段为约18小时。在一些此类实施方案中，第一时间段和第二时间段的总和为约18小时至36小时，或约20小时至30小时。在一个实施方案中，第一和第二时间段的总和为约24小时。
在一些实施方案中，鸟氨酸苯乙酸盐的第一剂量为约10g、12g、14g、16g、18g、20g、22g、24g、26g、28g或30g，或由前述任意两个值限定的范围。例如，鸟氨酸苯乙酸盐的第一剂量可以是约12g至约28g、约14g至约26g、约16g至约24g、或约18g至约22g。在一个实施方案中，鸟氨酸苯乙酸盐的第一剂量为约20g。
在一些实施方案中，鸟氨酸苯乙酸盐的第二剂量为约5g至约25g，例如5g、7.5g、10g、12.5g、15g、17.5g、20g、22.5g或25g，或由前述任意两个值限定的范围。例如，鸟氨酸苯乙酸盐的第二剂量为约7.5g至约22.5g、约10g至约20g、或约12.5g至约17.5g。在一个实施方案中，鸟氨酸苯乙酸盐的第二剂量为约15g。
在一些实施方案中，在第一剂量的鸟氨酸苯乙酸盐给药完成后立即给予第二剂量的苯乙酸鸟氨酸。在一些其他实施方案中，第二剂量的鸟氨酸苯乙酸盐在第一剂量的鸟氨酸苯乙酸盐的给药完成后不久给药，例如，在第一剂量的给药完成后5分钟、10分钟、15分钟、20分钟、25分钟、30分钟，35分钟、40分钟、45分钟、50分钟、55分钟、1小时、1.5小时或2小时内。
第一剂量的鸟氨酸苯乙酸盐可以通过不同途径给药，例如静脉注射、口服、腹腔注射等。在一些实施方案中，通过静脉注射给予第一剂量的鸟氨酸苯乙酸盐。在一个实施方案中，通过持续静脉注射6小时给予第一剂量的鸟氨酸苯乙酸盐。
第二剂量的鸟氨酸苯乙酸盐可以通过不同途径给药，例如静脉注射、口服、腹腔注射等。在一些实施方案中，通过静脉注射给予第二剂量的鸟氨酸苯乙酸盐。在一个实施方案中，通过持续静脉注射18小时给予第二剂量的鸟氨酸苯乙酸盐。
在一些实施方案中，本文所述的方法进一步包括在第二剂量的鸟氨酸苯乙酸盐的给药完成之后在第三时间段内给予第三剂量的鸟氨酸苯乙酸盐。在一些实施方案中，在第二剂量的鸟氨酸苯乙酸盐给药完成后立即给予第三剂量的鸟氨酸苯乙酸盐。在其他实施方案中，第三剂量的鸟氨酸苯乙酸盐在第二剂量的鸟氨酸苯乙酸盐的给药完成后不久给药，例如，在第二剂量的给药完成后5分钟、10分钟、15分钟、20分钟、25分钟、30分钟，35分钟、40分钟、45分钟、50分钟、55分钟、1小时、1.5小时或2小时内。
在一些实施方案中，第三时间段为约2天至约10天，例如约3天至约9天，或约4天至约8天。在一个实施方案中，第三时间段是4天(96小时)。在一些实施方案中，第三剂量的鸟氨酸苯乙酸盐在第三时间段内持续给药。在其他实施方案中，第三剂量的鸟氨酸苯乙酸盐在第三时间段内以单独的给药时间段给药。
在一些实施方案中，每天(24小时)给予的鸟氨酸苯乙酸盐的第三剂量等于或小于鸟氨酸苯乙酸盐的第二剂量。例如，鸟氨酸苯乙酸盐的第三剂量为约5g至约25g，例如5g、7.5g、10g、12.5g、15g、17.5g、20g、22.5g或25g，或由前述任意两个值限定的范围。例如，鸟氨酸苯乙酸盐的第三剂量为约7.5g至约22.5g、约10g至约20g、或约12.5g至约17.5g。在一个实施方案中，鸟氨酸苯乙酸盐的第三剂量为约15g。
第三剂量的鸟氨酸苯乙酸盐可以通过不同的途径给药，如静脉注射、口服、腹腔注射等。在一些实施方案中，通过静脉注射给予第三剂量的鸟氨酸苯乙酸盐。在一个实施方案中，通过持续静脉注射4天(96小时)给予第三剂量的鸟氨酸苯乙酸盐。
治疗肾功能损伤患者的方法
本发明的一些实施方案涉及治疗或改善由此需求的患者的高氨血症的方法，其包括：选择患有肾功能损伤或减弱的需要治疗高氨血症的患者，其中所述患者的估算肾小球滤过率(eGFR)等于或小于30mL/min/1.73m2；在第一时间段内向患者给予第一剂量的鸟氨酸苯乙酸盐；以及在第二时间段内向患者给予第二剂量的鸟氨酸苯乙酸盐；其中鸟氨酸苯乙酸盐的第一剂量在约5g至约20g之间，并且鸟氨酸苯乙酸盐的第二剂量小于第一剂量。在一些实施方案中，患者的eGFR在15mL/min/1.73m2和29mL/min/1.73m2之间。在一些实施方案中，患者的估算肌酸酐清除率等于或小于35ml/min。
在一些实施方案中，第一时间段为约1小时至约24小时，例如约2小时至约9小时、约3小时至约8小时、约4小时至约7小时，或约5小时至约6小时。在一个实施方案中，第一时间段为约6小时。在一些实施方案中，第二时间段比第一时间段长。在一些实施方案中，第二时间段为12小时至约24小时，或约16小时至约20小时。在一个实施方案中，第二时间段为约18小时。在一些此类实施方案中，第一时间段和第二时间段的总和为约18小时至36小时，或约20小时至约30小时。在一个实施方案中，第一和第二时间段的总和为约24小时。
在一些实施方案中，鸟氨酸苯乙酸盐的第一剂量为约5g、7g、7.5g、10g、12.5g、15g、17.5g或20g，或由前述任意两个值限定的范围。例如，鸟氨酸苯乙酸盐的第一剂量可以是约5g至约17.5g，或7g至约12.5g。在一些实施方案中，鸟氨酸苯乙酸盐的第二剂量为约5g至约20g，例如5g、7.5g、10g、12.5g、15g、17.5或20g，或由前述任意两个值限定的范围。例如，鸟氨酸苯乙酸盐的第二剂量为约5g至约17.5g或7g至约12.5g。在一些实施方案中，当第一时间段为约24小时时，去除或不给予第二剂量的鸟氨酸苯乙酸盐。
在一些实施方案中，在第一剂量的鸟氨酸苯乙酸盐给药完成后立即给予第二剂量的鸟氨酸苯乙酸盐。在一些其他实施方案中，第二剂量的鸟氨酸苯乙酸盐在第一剂量的鸟氨酸苯乙酸盐的给药完成后不久给药，例如，在第一剂量的给药完成后5分钟、10分钟、15分钟、20分钟、25分钟、30分钟，35分钟、40分钟、45分钟、50分钟、55分钟、1小时、1.5小时或2小时内。
第一剂量的鸟氨酸苯乙酸盐可以通过不同途径给药，例如静脉注射、口服、腹腔注射等。在一些实施方案中，通过静脉注射给予第一剂量的鸟氨酸苯乙酸盐。在一个实施方案中，通过持续静脉注射约4至6小时给予第一剂量的鸟氨酸苯乙酸盐。
第二剂量的鸟氨酸苯乙酸盐可以通过不同途径给药，例如静脉注射、口服、腹腔注射等。在一些实施方案中，通过静脉注射给予第二剂量的鸟氨酸苯乙酸盐。在一个实施方案中，通过持续静脉注射约12至18小时给予第二剂量的鸟氨酸苯乙酸盐。
在一些实施方案中，本文所述的方法进一步包括在第二剂量的鸟氨酸苯乙酸盐的给药完成之后在第三时间段内给予第三剂量的鸟氨酸苯乙酸盐。在一些实施方案中，在第二剂量的鸟氨酸苯乙酸盐给药完成后立即给予第三剂量的鸟氨酸苯乙酸盐。在其他实施方案中，第三剂量的鸟氨酸苯乙酸盐在第二剂量的鸟氨酸苯乙酸盐的给药完成后不久给药，例如，在第二剂量的给药完成后5分钟、10分钟、15分钟、20分钟、25分钟、30分钟，35分钟、40分钟、45分钟、50分钟、55分钟、1小时、1.5小时或2小时内。
在一些实施方案中，第三时间段为约2天至约10天，例如约3天至约9天，或约4天至约8天。在一个实施方案中，第三时间段是4天(96小时)。在一些实施方案中，第三剂量的鸟氨酸苯乙酸盐在第三时间段内持续给药。在其他实施方案中，第三剂量的鸟氨酸苯乙酸盐在第三时间段内以单独的给药时间段给药。
在一些实施方案中，每天(24小时)给予的鸟氨酸苯乙酸盐的第三剂量等于或小于鸟氨酸苯乙酸盐的第二剂量。例如，鸟氨酸苯乙酸盐的第三剂量为约5g至约20g，例如5g、7g、7.5g、10g、12.5g、15g、17.5g或20g，或由前述任意两个值限定的范围。例如，鸟氨酸苯乙酸盐的第三剂量为约7.5g至约17.5g、约10g至约15g、或约7g至约12.5g。
第三剂量的鸟氨酸苯乙酸盐可以通过不同的途径给药，如静脉注射、口服、腹腔注射等。在一些实施方案中，第三剂量的鸟氨酸苯乙酸盐通过静脉注射给药。在一个实施方案中，第三剂量的鸟氨酸苯乙酸盐通过持续静脉注射给药3至4天(72至96小时)。
基于肾功能评估使用各种剂量的鸟氨酸苯乙酸盐治疗患者的方法
本公开内容的另外的实施方案涉及治疗或改善有此需求的患者的高氨血症的方法，其包括：确定需要治疗高氨血症的患者的肾功能或获得患者的关于肾功能的信息；并在第一时间段内给予患者第一剂量的鸟氨酸苯乙酸盐；其中当患者的估算肾小球滤过率(eGFR)大于30mL/min/1.73m2或患者的估算肌酸酐清除率水平大于35mL/min时，第一剂量为约10g至约30g；或在第一时间段内给予患者第一剂量的鸟氨酸苯乙酸盐；其中当患者的估算肾小球滤过率(eGFR)等于或小于30mL/min/1.73m2或患者的估算肌酸酐清除率水平大于35mL/min时，第一剂量为约5g至约20g。
在治疗肾功能损伤患者方法的一些其他实施方案中，当患者患有严重的肾损伤时，第一剂量的鸟氨酸苯乙酸盐可以减少如本文所述的标准第二剂量的鸟氨酸苯乙酸盐的至少约50％(例如，约53％)。在一些此类实施方案中，在第一时间段内给予患者的鸟氨酸苯乙酸盐的第一剂量为约5g至约15g，或约7g至约12.5g，或约10g。在一些此类实施方案中，通过静脉注射给药。在一些实施方案中，第一时间段为约1小时至约24小时，例如约2小时至约9小时，约3小时至约8小时，约4小时至约7小时，或约5小时至约6小时。在一个实施方案中，第一时间段为约6小时。在另一个实施方案中，第一时间段为约24小时。
在治疗肾功能损伤患者方法的一些其他实施方案中，在给予第一剂量的鸟氨酸苯乙酸盐之后，进一步给予肾损伤患者第二剂量的鸟氨酸苯乙酸盐。如上所述，第二剂量的鸟氨酸苯乙酸盐可在第一剂量的鸟氨酸苯乙酸盐的给药完成后立即或不久给药。第二剂量的鸟氨酸苯乙酸盐可以通过不同途径给药，例如静脉注射、口服、腹腔注射等。在一些实施方案中，通过静脉注射给予第二剂量的鸟氨酸苯乙酸盐。在一个实施方案中，通过持续静脉注射约12至18小时给予第二剂量的鸟氨酸苯乙酸盐。当患者患有严重的肾损伤时，第二剂量的鸟氨酸苯乙酸盐可以减少如本文所述的标准第二剂量的鸟氨酸苯乙酸盐的至少约50％(例如，约53％)，例如，减少的第二剂量的鸟氨酸苯乙酸盐可为约2.5g至约12.5g、约5g至约10g或约7g。在一些其他一个实施方案中，组合的第一和第二时间段约为24小时。在一些此类实施方案中，当第一时间段约为24小时时，则去除或不给予第二剂量的鸟氨酸苯乙酸盐。
在治疗肾功能损伤患者方法的一些其他实施方案中，在给予第二剂量的鸟氨酸苯乙酸盐之后，进一步给予肾损伤患者第三剂量的鸟氨酸苯乙酸盐。如上所述，第三剂量的鸟氨酸苯乙酸盐可在第二剂量的鸟氨酸苯乙酸盐的给药完成后立即或不久给药。第三剂量的鸟氨酸苯乙酸盐可以通过不同途径给药，例如静脉注射、口服、腹腔注射等。在一些实施方案中，通过静脉注射给予第三剂量的鸟氨酸苯乙酸盐。在一个实施方案中，通过持续静脉注射3至4天(72至96)小时给予第三剂量的鸟氨酸苯乙酸盐。当患者患有严重的肾损伤时，第三剂量的鸟氨酸苯乙酸盐可以减少如本文所述的标准第三剂量的鸟氨酸苯乙酸盐的至少约50％(例如，约53％)，例如，减少的第三剂量的鸟氨酸苯乙酸盐可为约2.5g至约12.5g、约5g至约10g或约7g。
基于肝损伤评估使用各种剂量的鸟氨酸苯乙酸盐治疗患者的方法
本公开内容的一些实施方案涉及治疗或改善有此需求的患者的高氨血症的方法，其包括：确定需要治疗高氨血症的患者的肝损伤程度或获得患者的关于肝损伤程度的信息；在第一时间段内给予患者第一剂量的鸟氨酸苯乙酸盐；监测患者体内苯乙酸的血浆浓度；以及基于苯乙酸的血浆浓度在第二时间段内调节给予患者的鸟氨酸苯乙酸盐的剂量。
在一些实施方案中，当患者患有严重肝损伤时(例如，患有肝功能重度损伤(Child-Pugh C)的患者)，在给予第一剂量的鸟氨酸苯乙酸盐后，会导致血浆苯乙酸(PAA)暴露升高。例如，对于具有相同体重的患者，患有肝功能重度损伤的患者将以比患有肝功能中度损伤(Child-Pugh B)的患者高约15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％或50％的稳定状态暴露于PAA。在一些此类实施方案中，升高的血浆PAA水平可能导致不良事件，例如神经不良事件(例如，嗜睡、疲劳、头晕、头痛、味觉障碍、听觉减退、定向障碍、记忆力障碍、周围神经病变或其组合)。在一些此类实施方案中，基于在给予第一剂量的鸟氨酸苯乙酸盐后监测的血浆PAA水平，减少在第二时间段内给予的鸟氨酸苯乙酸盐的剂量。在一些其他实施方案中，血浆PAA水平在测量时(例如，在注射期间)处于稳定状态。在一些实施方案中，在第二时间段内给予的鸟氨酸苯乙酸盐的剂量(即，第二剂量)减少如本文所述的标准第二剂量的鸟氨酸苯乙酸盐的约10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、或50％(例如，15g)。在一些其他实施方案中，在第三时间段内给予的鸟氨酸苯乙酸盐的剂量(即，第三剂量)也减少如本文所述的标准第三剂量的鸟氨酸苯乙酸盐的约10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、或50％(例如，15g/24小时)。
或者，该方法可以包括以下步骤：确定需要治疗高氨血症的患者的肝损伤程度或获得患者的有关肝损伤程度的信息；当受试者具有等于或大于10的肝功能损伤(Child-Pugh)评分(等级C)时，调节在第一时间段内给予患者的鸟氨酸苯乙酸盐的第一剂量。该方法可以进一步包括在给予第一剂量的鸟氨酸苯乙酸盐后监测患者体内苯乙酸的血浆浓度。在一些此类实施方案中，第一剂量的鸟氨酸苯乙酸盐减少如本文所述的标准第一剂量的鸟氨酸苯乙酸盐的约10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、或50％(例如，约20g)。在一些其他实施方案中，第二和第三剂量的鸟氨酸苯乙酸盐也减少如本文所述的标准第二和第三剂量的鸟氨酸苯乙酸盐的上述对于第一剂量的相似或相同的百分比(例如，对于第二和第三剂量均为15g)。
基于体重或体型评估使用各种剂量的鸟氨酸苯乙酸盐治疗患者的方法
本发明的一些实施方案涉及治疗或改善由此需求的患者的高氨血症的方法，其包括：确定需要治疗高氨血症的患者的体重或体型或获得患者的有关体重或体型的信息；在第一时间段内给予患者第一剂量的鸟氨酸苯乙酸盐；监测患者体内苯乙酸的血浆浓度；以及基于苯乙酸的血浆浓度在第二时间段内调节给予患者的鸟氨酸苯乙酸盐的剂量。
在一些实施方案中，当患者的体重或体型显著低于标准体重/体型(例如，对于成人而言，标准体重约为70kg)时，患者的血浆苯乙酸(PAA)暴露水平可能升高。在一些此类实施方案中，升高的血浆PAA水平可能导致不良事件，例如神经不良事件(例如，嗜睡、疲劳、头晕、头痛、味觉障碍、听觉减退、定向障碍、记忆力障碍、周围神经病变或其组合)。在一些此类实施方案中，基于在给予第一剂量的鸟氨酸苯乙酸盐后监测的血浆PAA水平，减少在第二时间段内给予的鸟氨酸苯乙酸盐的剂量。在一些其他实施方案中，血浆PAA水平在测量时(例如，在注射期间)处于稳定状态。在一些实施方案中，在第二时间段内给予的鸟氨酸苯乙酸盐的剂量(即，第二剂量)减少如本文所述的标准第二剂量的鸟氨酸苯乙酸盐的约10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、或50％(例如，15g)。在一些其他实施方案中，在第三时间段内给予的鸟氨酸苯乙酸盐的剂量(即，第三剂量)也减少如本文所述的标准第三剂量的鸟氨酸苯乙酸盐的约10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、或50％(例如，15g/24小时)。
或者，该方法可以包括以下步骤：确定需要治疗高氨血症的患者的体重或体型或获得患者的关于体重或体型的信息；当受试者的体重或体型显着低于标准体重或体型时，调节在第一时间段内给予患者的鸟氨酸苯乙酸盐的第一剂量。该方法可以进一步包括在给予第一剂量的鸟氨酸苯乙酸盐后监测患者体内苯乙酸的血浆浓度。在一些此类实施方案中，如果受试者是未成年儿童或婴儿，受试者的体重或体型可能显著低于标准体重或体型。在一些其他此类实施方案中，如果受试者体重不足或具有非常低的BMI(例如，比典型的70公斤成人体重或体型少至少25％、30％、35％、40％、45％或50％)，受试者的体重或体型可能显著低于标准体重或体型。在一些此类实施方案中，第一剂量的鸟氨酸苯乙酸盐减少如本文所述的标准第一剂量的鸟氨酸苯乙酸盐的25％、30％、35％、40％、45％、或50％(例如，约20g)。在一些其他实施方案中，第二和第三剂量的鸟氨酸苯乙酸盐也减少如本文所述的标准第二和第三剂量的鸟氨酸苯乙酸盐的上述对于第一剂量的相似或相同的百分比(例如，对于第二和第三剂量均为15g)。
基于血氨分析评估使用各种剂量的鸟氨酸苯乙酸盐治疗患者的方法
本公开内容的一些实施方案涉及治疗或改善有此需求的患者的高氨血症的方法，其包括：识别或选择患有或有风险患有急性或慢性肝病或病症的患者；测量患者的血氨水平或获得患者的有关血氨水平的信息；并且给予患者第一剂量的鸟氨酸苯乙酸盐。在一些实施方案中，血氨水平约为，或约大于正常上限(ULN)。在一些实施方案中，血氨水平约为或约大于15μmol/L、16μmol/L、17μmol/L、18μmol/L、19μmol/L、20μmol/L、21μmol/L、25μmol/L、30μmol/L，35μmol/L，40μmol/L，45μmol/L，50μmol/L，60μmol/L，70μmol/L，80μmol/L，90μmol/L，100μmol/L，120μmol/L，140μmol/L，160μmol/L，180μmol/L或200μmol/L，或由前述任意两个值限定的范围。在一些实施方案中，患者患有肝硬化或有患肝硬化的风险。在一个实施方案中，当患者有患肝性脑病的风险或已经遭受过至少一次肝性脑病发病时，患有肝硬化的患者的血氨水平≥21μmol/L。
在本文所述方法的任何实施方案中，该方法可进一步包括在给予患者第一剂量的鸟氨酸苯乙酸盐之前测量患者的血氨水平。在一些情况下，患者的血氨水平高于正常水平。在一个实施方案中，患者的血氨水平≥21μmol/L。
在本文所述方法的任何实施方案中，患者还接受标准护理，例如，病人接受含或不含利福昔明的乳果糖。
在本文所述方法的任何实施方案中，患者患有肝硬化。在一些情况下，患者有患肝性脑病的风险或已经遭受过至少一次肝性脑病(HE)发病，例如作为肝硬化并发症的明显HE(肝性脑病分级工具(HEST)定义的2、3或4级)。在一些情况下，患者可能因一次或多次肝性脑病发病而住院。在一些此类情况下，在给予第一剂量的鸟氨酸苯乙酸盐之前，患者已经接受了至少4小时至6小时的标准护理。
在本文所述方法的任何实施方案中，鸟氨酸苯乙酸盐是L-鸟氨酸苯乙酸盐。
在本文所述方法的任何实施方案中，将第一、第二和第三剂量的鸟氨酸苯乙酸盐中的至少一种作为包含约100mg/mL至约500mg/mL鸟氨酸苯乙酸盐的水溶液给药。在一些实施方案中，将第一、第二和第三剂量的鸟氨酸苯乙酸盐中的每一个作为包含约200mg/mL至约400mg/mL鸟氨酸苯乙酸盐的水溶液给药。在一个实施方案中，将第一、第二和第三剂量的鸟氨酸苯乙酸盐中的每一个作为包含约300mg/mL鸟氨酸苯乙酸盐的水溶液给药。在一些此类实施方案中，鸟氨酸苯乙酸盐水溶液的pH至少约为5，例如约5.4至约6.5的pH范围。在一些实施方案中，鸟氨酸苯乙酸盐水溶液在给药前储存在约2℃至约8℃(例如，5℃)的温度下。
在本文所述方法的任何实施方案中，鸟氨酸苯乙酸盐可通过静脉注射给药。在一些其他实施方案中，鸟氨酸苯乙酸盐通过持续静脉注射给药。在一些实施方案中，第一剂量的鸟氨酸苯乙酸盐在约6小时内通过持续静脉注射给药；第二剂量的鸟氨酸苯乙酸盐在约18小时内通过持续静脉注射给药；第三剂量的鸟氨酸苯乙酸盐在1、2、3、4或5天(24、48、72、96或120小时)内通过持续静脉注射给药。在一些实施方案中，鸟氨酸苯乙酸盐的第一剂量为约20g，通过在约6小时内持续静脉注射给药；鸟氨酸苯乙酸盐的第二剂量为约15g，通过在约18小时内持续静脉注射给药；第三剂量的鸟氨酸苯乙酸盐约为15g/24小时，通过在3至4天(72至96小时)内持续静脉注射给药。当受试者出现不良事件时，例如，由于血浆苯乙酸水平升高引起不良事件时，可以减少鸟氨酸苯乙酸盐的静脉注射时间和/或量。在一些实施方案中，如本文所述，患者患有严重的肾功能损伤、肝功能损伤或体重不足。
鸟氨酸苯乙酸盐的制剂和制备方法
本公开内容的其他实施方案涉及包含鸟氨酸苯乙酸盐水溶液的药物制剂。在一些实施方案中，水溶液的鸟氨酸苯乙酸盐浓度为约100mg/mL、125mg/mL、150mg/mL、175mg/mL、200mg/mL、225mg/mL、250mg/mL、275mg/mL、300mg/mL、325mg/mL、350mg/mL、375mg/mL、400mg/mL、425mg/mL、450mg/mL或500mg/mL，或由前述任意两个值限定的范围。例如，在一些实施方案中，水溶液具有约200-400mg/mL的鸟氨酸苯乙酸盐。在一个实施方案中，水溶液具有约300mg/mL的鸟氨酸苯乙酸盐。在一些实施方案中，药物制剂还包含至少一种pH调节剂。在一些此类实施方案中，pH调节剂是盐酸(HCl)、柠檬酸或适用于药物制剂的任何水溶性酸性pH调节剂，或其组合。在一个实施方案中，pH调节剂是HCl。在一些实施方案中，水溶液的pH至少为约4.5、4.6、4.7、4.8、4.9、5、5.1、5.2、5.3、5.4、5.5、5.6、5.7、5.8、5.9、6、6.1、6.2、6.3、6.4、6.5、6.6、6.7、6.8、6.9或7，或由前述任意两个值限定的范围。例如，在一些实施方案中，水溶液的pH范围为约5.4至约6.5。在一些实施方案中，药物制剂在室温下储存。在其他实施方案中，将药物制剂储存在约-5℃、0℃、1℃、2℃、3℃、4℃、5℃、6℃、7℃、8℃、9℃、10℃或15℃的温度下，或由前述任意两个值限定的范围内。例如，在一些实施例中，药物制剂在约2℃至8℃的温度下储存。在一个实施方案中，药物制剂在给药前在约5℃下储存。在一些其他实施方案中，药物制剂在约2℃至8℃(例如5℃)的温度下的pH范围为5.4至6.5(例如，pH＝5.5)。
pH范围的选择可以有利地防止鸟氨酸苯乙酸盐在长期储存期间(例如，在约2℃至8℃之间)从水溶液中沉淀出来。已经观察到，当水溶液的pH值从5.4降低到5.3、5.2、5.1或5时，当水溶液在约5℃下储存12天后不同量的鸟氨酸苯乙酸盐的结晶形式从水溶液中沉淀出来。此外，pH值也是形成3-氨基-2-哌啶酮(L-鸟氨酸的内酰胺杂质)的主要驱动因素。在稳定性研究期间观察到，在温度加速条件下，内酰胺的形成在较低的pH值下减慢。在一些实施方案中，本文所述的鸟氨酸苯乙酸盐水溶液在约2℃至8℃之间的温度下储存至少2周、4周、2个月、3个月、6个月或9个月时具有小于约5％、4％、3％、2％、1％、0.5％、0.4％、0.3％、0.2％或0.1％的鸟氨酸苯乙酸盐沉淀物。在一些实施方案中，本文所述的在约2℃至约8℃的储存温度下储存最高达3、6或9个月的鸟氨酸苯乙酸盐水溶液包含重量小于约0.5％、0.4％、0.3％、0.2％、0.1％、0.09％、0.08％、0.07％、0.06％、0.05％、0.04％、0.03％、0.02％或0.01％的内酰胺杂质3氨基-2-哌啶酮。在一些其他实施方案中，本文所述的在约2℃至约8℃(例如5℃)的储存温度下储存最高达6个月的鸟氨酸苯乙酸盐水溶液包含重量等于或小于约0.05％的内酰胺杂质3氨基-2-哌啶酮。
在一些实施方案中，所述药物制剂通过将鸟氨酸苯乙酸盐溶于水溶液中而制备。在一些此类实施方案中，鸟氨酸苯乙酸盐是L-鸟氨酸苯乙酸盐。在一些其他实施方案中，L-鸟氨酸苯乙酸盐呈结晶形式，例如，如美国公开号2010/0280119中所公开的II型、I型或III型，其全部内容通过引用的方式纳入本文。II型L-鸟氨酸苯乙酸盐的X射线粉末衍射图包含选自约6.0°、13.9°、14.8°、17.1°、17.8°和24.1°2θ的至少三个特征峰。I型L-鸟氨酸苯乙酸盐的X射线粉末衍射图包含选自约5.8°、14.1°、18.6°、19.4°、22.3°和24.8°2θ的至少三个特征峰。III型L-鸟氨酸苯乙酸盐的X射线粉末衍射图包含选自约4.9°、13.2°、17.4°、20.8°和24.4°2θ的至少三个特征峰。在一些实施方案中，该方法还包括将至少一种pH调节剂添加到水溶液中。在一些实施方案中，该方法还可包括冷却水溶液。
鸟氨酸苯乙酸盐的药物制剂可用于本文所述的用于治疗或改善高氨血症的任何方法或用途。
HEST和O-HEST
以下工具可用于诊断患有HE或明显HE的患者。表A-C是HEST，表D是O-HEST。
表A
Figure BDA0003644605930000171
Figure BDA0003644605930000181
*观察30秒，在这段时间内，有3次或以上的震颤被认为是扑翼样震颤阳性。
表B
Figure BDA0003644605930000182
Figure BDA0003644605930000191
*观察30秒，在这段时间内，有3次或以上的震颤被认为是扑翼样震颤阳性。
表C
Figure BDA0003644605930000192
Figure BDA0003644605930000201
使用OHEST时，需要确定OHEST文件的信息来源(例如，临床医生观察、护理人员输入、外部医疗专业人员观察、医疗记录审查或虚拟访问等)。在确认OHE事件之前，必须合理排除导致精神状态改变的其他潜在原因(例如，酒精中毒、睡眠剥夺)。在某些情况下，临床表现应存在至少1小时才能被视为OHE事件。
表D
Figure BDA0003644605930000211
如果患者错误地回答了四个“时间”问题中的两个或更多，则认为该患者对时间有定向障碍，并将记录为存在OHE事件。如果患者错误地回答了四个“地点”问题中的一个或多个，则认为该患者对地点有定向障碍，并将记录为存在OHE事件。对地点有定向障碍的人(通常被认为比对时间有定向障碍更严重)通常已经对时间有定向障碍。如果患者被识别为“警觉且有反应”或“困乏但有反应”，则仅当患者对时间或地点有定向障碍时才存在OHE事件。正在经历更严重阶段的肝性脑病(即3或4级)的患者不太可能进行任何有意义的对话或能够回答定向性问题。因此，这些患者存在OHE事件的记录将主要基于他们的意识水平(“严重嗜睡，嗜眠或困倦”、“昏睡”或“昏迷”)。OHEST在确定HE严重程度时不依赖于是否存在扑翼样震颤。
本领域的技术人员可以理解，在不背离本发明的精神的情况下，可以进行许多不同的修改。因此，应当清楚地理解，本发明的实施方案仅是示例性的，并不用于限制本发明的范围。本文所提及的任何参考文献所讨论的材料，其全部内容均以引用的方式纳入本文。
实施例
下面的实施例是非限制性的，并且仅代表本公开内容的各个方面。
实施例1
一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照的3期研究，以评估LOPA(L-鸟氨酸苯乙酸盐的静脉注射制剂)在与肝性脑病发病相关的肝硬化和高氨血症的住院患者中的疗效、安全性和耐受性。
目标和终点
以下列出的主要目标和终点将用于评估经历与高氨血症相关的明显HE发病的肝硬化住院患者的LOPA+护理标准(SoC)与安慰剂+SoC。
表1：主要目标/终点
Figure BDA0003644605930000221
h：小时；HEST：肝性脑病分级工具；IV：静脉注射；SoC：护理标准
确认临床反应的时间和完全反应的时间将在患者未充分改善的情况下测量的最后一个时间点进行审查。然而，在死亡或肝移植的情况下，这个时间不会在终点时间表结束之前被审查，因为已知患者不会自始至终改善。
以下列出的关键次要目标和其他次要目标和终点将用于评估经历与高氨血症相关的明显HE发病的肝硬化住院患者的LOPA+护理标准(SoC)与安慰剂+SoC，如下所示：
表2：关键次要目标/终点
Figure BDA0003644605930000231
SoC：护理标准；HEST：肝性脑病分级工具。
表3：其他次要目标/终点
Figure BDA0003644605930000232
Figure BDA0003644605930000241
AE＝不良事件；EOI＝注射结束；EOT＝治疗结束；OHE＝明显肝性脑病；ORN＝鸟氨酸；LD＝负荷剂量；PAA＝苯乙酸；PAGN＝苯乙酰谷氨酰胺；SoC＝护理标准。
表4：其他预先指定的目标/终点
Figure BDA0003644605930000242
Figure BDA0003644605930000251
EOI＝注射结束；EOT＝治疗结束；ICU＝重症监护病房；OHE＝明显肝性脑病；ORN＝鸟氨酸；LD＝负荷剂量；PAA＝苯乙酸；PAGN＝苯乙酰谷氨酰胺；PK＝药代动力学；SoC＝护理标准；ULN＝正常上限。
研究设计
这是一项随机、安慰剂对照、双盲、多中心和优越的3期研究，有2个平行组。计划约400名患者在全球约150个研究地点进行登记。该研究将登记经历与肝硬化并发症高氨血症相关的明显HE发病(根据肝性脑病分级工具评估为2、3或4级)的住院患者。患者将被随机分配到2个治疗组中的1个：
1.LOPA+SoC。
2.安慰剂+SoC。
将使用交互式电话/网络应答系统(IXRS)以1:1的比例将患者分配到治疗组，并根据3个因素进行随机分层：
·利福昔明使用(是与否)
·HEST 2级与HEST级3和4级
·肝功能分级(C-P)C级与A级和B级
乳果糖±利福昔明作为护理标准(SoC)治疗明显HE应根据研究者的临床判断和通常实践惯例进行给药。根据医疗状况和通常临床分流，患者可以位于医院的任何地方(即，参与本研究的患者无需位于特定病房，例如重症监护病房；任何住院环境均可以接受，包括急诊科)。
多达50％的患者将被允许接受利福昔明作为SoC的一部分。包含利福昔明的条件如下：
·在筛选后10天内开始或改变利福昔明治疗的患者将被排除。
·在筛选前10天内未接受任何剂量的利福昔明的患者可以开始应用利福昔明作为其治疗HE的一部分。对于这些患者，应在第1天研究治疗开始的同时开始应用利福昔明。
当约10％(±40)的患者已完成治疗或自第一位患者入组以来已经过约6个月时(以先发生者为准)，独立数据和安全监测委员会(IDSMB)将审查非盲态安全数据和PAA/PAGN浓度、神经系统检查、氨浓度、以及不良事件(AE)(包括中枢神经系统(CNS)AE)。
第二次审查可能会在第一年的约6个月后进行。IDSMB将根据发起者的要求或IDSMB的决定，继续监测每年登记的其他患者的安全数据。
本研究将包括以下研究阶段：
筛选/随机化/基准时期。在被诊断为明显HE的患者接受了至少6小时的乳果糖±利福昔明SoC治疗后(前提是在筛选前10天内未开始或改变剂量)，可以在书面知情同意下开始筛选活动。筛选和基准评估应尽快完成，以便患者可以在明显HE诊断后约24小时内尽快开始接受研究治疗。在筛选期间，将进行评估和程序并收集信息以确定研究资格并建立患者的基准信息。在完成所有筛选程序后，患者将被随机分配接受治疗。
治疗时期。患者将被随机1:1接受LOPA+SoC或安慰剂+SoC长达5天(120小时)。本研究计划采用以下给药方案：
·治疗后第一个24小时(0至少于24小时)
ο负荷剂量(LD)：6小时静脉注射包含20g LOPA+SoC或安慰剂+SoC(0至6小时)。
ο中间剂量：18小时静脉注射包含15g LOPA+SoC或安慰剂+SoC(6至24小时)紧接在最初的LD之后。
·剩余的治疗(不少于24小时至不多于120小时)
ο维持剂量：长达4天(从24小时直到120小时)以每24小时15g的剂量连续静脉注射15g LOPA+SoC或安慰剂+SoC。
开始注射的时间为时间0(第1天)，持续至120小时(第5天)。治疗期间将包括疗效、安全性和PK评估。必须在出院前至少3小时停止注射。因此，在第5天(120小时)持续研究治疗(医学上适当的)之前出院的患者将无法获得完整的120小时预期治疗。治疗结束(EOT)评估将在最后一次注射结束后进行。最后一次评估应在最后一次输液结束后3小时内进行(±1小时)。所有患者均需完成治疗结束(EOT)评估(包括未接受完整120小时预期治疗的患者)。
为安全起见，将在患者接受研究药物治疗时监测静脉氨浓度和PAA浓度。独立的非盲态医疗监测员将持续审查PAA和氨浓度数据。独立的非盲医疗监测员可以通知发起者需要按照安全监测计划中的规定与IDSMB召开临时安全审查会议。
至少需要216名肝功能分级A级或B级患者在治疗结束(EOT)时达到临床疗效，以便进行初步分析，以达到85％的影响力；因此，本研究预计至少有360名(每组180名)肝功能分级A级或B级患者参与。另外40名肝功能分级C级患者也将被纳入研究，以探索该患者群体中研究治疗的安全性和有效性。虽然本研究的总样本量估计为400，但该研究可能会继续登记超过400人，直到在肝功能分级A和B人群中观察到216例临床事件。
从第一个患者的第一次访视到最后一个患者的最后一次访视的研究持续时间将取决于研究中心识别和登记合格患者的能力。从第一个患者被随机分组开始，整个研究预计需要约30到36个月才能完成。
随访期。完成EOT评估后，患者将进入本研究的随访(F/U)期长达30天。F/U期包括安全评估。所有患者将在第14天(±2天)和第30天(±2天)返回研究地点进行两次F/U访视。
对于最终EOI后仍住院24小时或更长时间的患者，将在2个时间点进行额外的安全性和有效性评估：最终EOI后24小时和出院前，如果适当。
患者可以参加该研究总共最多约5周。在完成最后一次随访评估后，患者参与的研究将被视为完成。该研究包括长达24小时的筛选/基准/随机化时期、5天的治疗期(长达120小时或EOT)和30天的随访(F/U)期。
入选标准
在筛选期间(除下文所述)，每位患者必须符合以下所有标准才能参加本研究：
1.在进行任何筛选评估之前，必须获得患者或护理人员的书面知情同意。患者或护理人员必须被充分告知并了解研究的性质和风险。如果患者无法以书面形式表示同意，则护理人员或适当的法定代表必须根据当地法规对患者的参与提供同意。
2.筛选访视时年龄≥18岁且≤80岁，男性或女性均可。
3.已知或明显的肝硬化。肝硬化的诊断可基于临床、放射学或组织学标准，包括以下1项或多项标准：
a.先前肝活组织检查的组织学诊断；例如，Metavir评分>3(包括3/4或3-4)，Ishak评分>4或
b.肝硬化的临床证据，定义为天冬氨酸氨基转移酶>丙氨酸氨基转移酶(即AST>ALT)，血小板计数<150,000，以及计算机断层扫描(CT)扫描或磁共振成像(MRI)出的结节状肝表面；或
c.显著的门静脉高压症的临床证据，基于内镜检查发现的胃食管静脉曲张的当前或病史、门体循环经络的证据(与对照CT或MRI对比)和/或腹水的存在；或
d.与肝硬化一致的瞬时弹性成像，即结果>13.0kPa。
4.住院患者经历作为肝硬化并发症的明显HE发病。注意，符合条件的患者可能已经入院(可能进行不相关的诊断)或正在等待急诊科的入院。
5.筛选时患有高氨血症，定义为在当地实验室静脉氨浓度升高>ULN。
6.有生育能力的女性(WOCBP)在筛选时尿妊娠试验必须为阴性。如果尿妊娠试验结果为阳性，将进行血清妊娠试验以确认妊娠；必须在随机化研究药物开始之前进行确认。
7.明显HE发病定义为在整个筛选期间≥2级(HEST)，包括随机化前的HEST评估。
注：在筛选期结束时，尽管接受乳果糖(±利福昔明，如果在明显HE诊断前10天内未开始或改变治疗)作为HE的适当SoC治疗(至少持续6小时+最多2小时)，患者在筛选程序和随机化前评估期间必须仍明确患有HEST保持≥2级的明显脑病。
8.终末期肝病模型(MELD)评分≤25。
排除标准
符合以下任何标准的患者(在筛选期间，除下文另有说明外)将被排除在研究之外：
1.是临床中心员工(临时、兼职、全职等)或进行研究的研究人员的家庭成员，或赞助商、合同研究组织或机构审查委员会(IRB)/独立伦理委员会(IEC)的家庭成员。
2.预期寿命<5周。如果恶性肿瘤(例如肝细胞癌)患者超出此预期寿命，则不需要排除。
3.有低钠血症，定义为血钠水平≤125mmol/L。
4.在筛选时患有严重的肾功能不全、晚期肾病或急性肾功能衰竭。如果满足以下任一标准，则必须将患者排除在研究之外：
·eGFR≤30mL/min/1.73m2。
·需要任何用于治疗肾功能衰竭的血液过滤方法(例如，血液透析、腹膜透析、连续静脉静脉血液过滤)。
注：eGFR≤30mL/min/1.73m2的患者只有在该人群正在进行的研究结果表明合适后，才能在发起者的医学研究监察员批准的情况下参与。
5.有纽约心脏协会3级或4级充血性心力衰竭，或明显的充血性心力衰竭临床症状。
6.如果插管是选择性的且仅用于由于严重HE的气道保护(即防止吸入)，并且不需要持续镇静，则可以允许需要机械通气的患者登记。允许为特定程序或干预进行临时插管并使用镇静剂，预计时间小于24小时。为了排除因呼吸衰竭或严重肺炎需要插管的患者，在以下情况下使用呼吸机将导致患者不符合条件：
·吸入氧分数(FiO2)>0.5(>50％氧气)。
·呼气末正压(PEEP)>10cm H2O(水)。
注：允许持续气道正压通气。
7.有既往脑血管意外病史，并有残留认知后遗症。
8.患有精神分裂症、痴呆或其他会干扰使用HEST评估HE的严重精神疾病。
9.因急性酒精或药物中毒到医院就诊(患有酒精性肝病/酒精性肝硬化但目前未醉酒的患者是允许的)。根据直接既往病史、整体临床评估或血液酒精水平≥1.6g/L(0.16％w/v、160mg/dL、34.74mmol/L)，醉酒患者和出现酒精急性影响的患者将被排除，除非在筛选期间血液酒精水平恢复到无法检测的水平，并且没有急性戒断或酒精相关脑病的迹象。在筛选或基准时期有严重戒酒症状的患者被排除。
10.如果在筛选时出现以下任何一种情况，胃肠道出血患者将被排除：
·活动性且无法控制的胃肠道出血需要继续输血；和/或
·研究者认为患者可能死于胃肠道出血。
注：仅因门脉高压性胃病而出血的患者可登记，前提是他们不符合上述第10号排除标准。本研究允许接受经颈静脉肝内门腔静脉内支架分流术(TIPS)的患者。
11.患有血流动力学不稳定，定义为满足以下任何一项：
·平均动脉压<60mm Hg；
·器官灌注不良的证据；或
·使用超过1种血管加压药来维持血压。
注：允许使用特利加压素，血管加压素(及类似物)和奥曲肽(及生长抑素类似物)来解决该人群特有的复杂血管动力学问题(例如，静脉曲张出血，肾灌注)。但是，如果给予>1种血管加压药用于在血液动力学上维持不稳定的平均动脉压——意味着休克和后遗症——这类患者将被排除。
12.同时给药已知会干扰PAGN肾脏排泄的药物，例如丙磺舒。
13.使用分子吸附剂再循环系统(MARS)。
14.目前正在接受，或预期患者将接受以下任何一种：L-鸟氨酸L-天冬氨酸(LOLA/Hepa
Figure BDA0003644605930000311
)、苯甲酸钠、
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苯基丁酸钠
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甘油苯基丁酸酯
Figure BDA0003644605930000314
或任何由6.5.2部分禁止的其他药物/疗法(例如，镇静剂、引起高氨血症的药物)。
15.在整个研究期间，在入院前30天内参与另一项介入性、研究性实验装置或新药临床试验。已确定的药物(不适用于HE)或新技术的试验必须由医疗监测员逐案审查。
注：允许观察性研究。
16.被列为肝移植的高优先级候选对象，即根据器官共享定义的联合网络“状态1”，或者研究者预计在5天内即将进行肝移植。
17.是先前的移植接受者(实体器官、骨髓或干细胞)。
18.具有不可逆的脑损伤，大规模吸入性肺炎和/或由研究者确定的精神状态显著改变的非肝性脑病原因，即败血症。
19.已知或怀疑对ORN、PAA或LOPA的任何成分有超敏反应或过敏反应。
20.如果是女性，怀孕或哺乳期。
21.有任何其他临床上的显著疾病、紊乱或实验室异常，或情况，在研究者看来，可能使患者因参与研究而处于危险之中，或可能影响研究结果或患者完成研究的能力。
22.筛选访视时有以下任何实验室异常：
·血红蛋白不超过8.0g/dL。
·血小板计数不超过25,000个细胞/μL。
·绝对中性粒细胞计数不超过1000个细胞/μL。
23.患者在筛选后10天内开始或改变了利福昔明治疗的剂量。
实施例2.苯乙酸(PAA)和苯基乙酰谷氨酰胺(PAGN)在不同亚群中的暴露及其与不 良事件的相关性
这个实施例总结了在健康受试者和不同程度肝硬化受试者中静脉注射给药L-鸟氨酸苯乙酸盐(LOPA)的各种临床研究。
临床研究与分析方法
来自五项临床研究的PK和AE数据如下所述：
研究1：对健康受试者给予了两次静脉注射给药剂量的LOPA：(a)单次递增剂量(SAD)；(b)多次递增剂量(MAD)。在SAD中测试的剂量是1g、10g、20g和30g注射4小时，以及30g、40g和60g注射24小时。MAD中的测试剂量为1g、3g、10g和20g，24小时注射给药5天。
研究2：在稳定期肝硬化患者中进行了一项SAD研究[肝功能分级A(C-P A)，n＝31；肝功能分级B(C-P B)，n＝12)]评估LOPA的耐受性和PK。测试了1g、3g、10g和20g静脉注射4小时，以及10g、20g和40g静脉注射24小时的剂量。
研究3：一项2b期、安慰剂对照、随机化、双盲临床研究，以评估LOPA在住院肝硬化(CP A，n＝3；CP B，n＝66；CP C，n＝132)、高氨血症和急性HE发病患者中的安全性、PK和有效性。LOPA或安慰剂作为持续静脉注射给予患者长达5天，同时进行标准护理。剂量按肝合成和门脉元素基准计算，4-6分：20g/24h；7-9分：15g/24h；10-12分：10g/24h。
研究4：一项开放性研究评估了LOPA在健康的中国汉族和日本受试者中的PK和安全性。为研究选择的剂量为20g，静脉注射24小时。
研究5：一项开放性研究评估了在患有严重肾功能损伤的成人中静脉注射给药LOPA后的PK和安全性。7名患有严重肾功能损伤的受试者和7名年龄、性别和体重匹配且肾功能正常的受试者参加，其中每组有5名男性和2名女性参加。正常肾功能组和严重肾功能损伤组的平均年龄和体重相似(分别为62岁与59.1岁；和87.7千克与84.8千克)。肾功能正常的受试者(基准CLcr≥90mL/min)接受15g/24小时的单次IV注射；肾功能严重损伤的受试者(基准eGFR为15至29mL/min/1.73m2)接受7g/24小时的减少的剂量。
药代动力学分析
在研究1、2、4和5中收集了丰富的血液样本以获得完整的ORN、PAA和PAGN的PK图谱，在研究3中只收集到了稀疏的PK样本。ORN、PAA、PAGN的血浆浓度和PAGN的尿液浓度使用经过验证的LC-MS/MS方法测量。
进行了非房室分析和群体PK分析，以确定导致PAA、ORN和PAGN的PK的因素。使用研究1和4中高加索人、中国和日本健康受试者的PK数据探讨了PAA的PK的种族因素。使用研究2和3中患者的PK数据研究了PAA的PK的肝功能不全。使用研究2、3和5的PK数据探讨了PAA和PAGN的血浆暴露的肾功能不全。
不良事件评估
使用药事管理标准医学术语集(MedDRA)优选术语和系统器官类别评估和编码不良事件(AE)。LOPA的特殊关注AE(AESI)包括嗜睡、疲劳、头晕、头痛、味觉障碍、听觉减退、定向障碍、记忆力障碍、周围神经病变。
AE与PAA/PAGN暴露关系
根据研究1-3的数据对中枢神经系统(CNS)的AE和PAA暴露之间的潜在相关性进行了评估。首次报道的与药物相关的CNS的AE被纳入分析。对于每个此类CNS的AE，根据AE的发病时间和PAA评估时间确定了两个PAA浓度：(1)AE发病前最接近的PAA浓度；(2)AE发病后最接近的PAA浓度。所有时间点均相对于研究药物注射的开始时间进行计算。
肾功能不全预计会升高PAGN血浆浓度。总结了患有严重肾功能损伤的受试者的AE数据。此外，在研究3中，比较了肌酸酐清除率(CLcr)≤35mL/min和CLcr>35mL/min的患者之间的PAA，PAGN血浆浓度，血浆循环中氨水平降低和AE。选择35mL/min的CLcr作为截止值，以便使肾功能相对较差的组具有相对足够的样本量。
结果
PAA药代动力学
PAA表现出非线性PK，在健康受试者和稳定期肝硬化受试者中，Cmax和AUC均从10g/4h或20g/24h起以大于剂量比例增加。当剂量从3g/4h增加到30g/4h时，PAA半衰期的几何平均数从0.65小时增加到5.99小时；当剂量从30g/24h增加到60g/24h时，从1.25小时增加到到4.09小时。PAGN的血浆浓度峰值与PAA峰值浓度相比略有延迟，证实了PAGN的快速形成。在4小时或24小时注射给药等效剂量时，PAGN的尿回收相似。在尿中以未改变的化合物形式回收的PAA计数小于PAA给药剂量的1％。
PAA血浆暴露在健康的高加索人、中国人和日本人之间表现出显著差异。肝损伤也改变了PAA血浆暴露。为了确定导致PAA血浆暴露的因素，进行了群体PK建模。具有Michaelis-Menten动力学的一室模型描述了PAA形成的PAGN，充分量化了健康受试者和患者的PAA血浆浓度曲线。体重被确定为健康受试者和患者中PAA PK的重要协变量。其他因素如种族和肝/肾损伤对PAA PK的影响如下所述。
肝和肾功能不全对PAA PK的影响
在研究3中观察到的各种肝功能不全患者的稳态PAA浓度显示，给药15g/24h后，肝功能分级C级(C-P C)患者的稳态血浆PAA浓度(在注射期间)比肝功能分级B级(C-P B)患者高约35％。对患者群体进行的群体PK模型(研究2和3)证实，除了体重之外，肝损伤是改变PAA血浆暴露的另一个重要协变量。因此，对于体重相同的患者，肝功能分级C级患者的稳态PAA暴露量比肝功能分级B级患者高36％。轻度、中度或重度肾功能不全对PAA PK的影响使用研究2、3和5的数据集通过群体PK分析评估。肾功能不全对PAA的暴露影响不大。在研究5中，肾功能正常的受试者的平均剂量标准化PAA暴露(Cmax和AUCt)分别为2.61μg/mL/g和54.9μg*h/mL/g，肾功能严重损伤的受试者分别为1.58μg/mL/g和45.4μg*h/mL/g。此外，肾功能正常的受试者的平均剂量标准化基准校正ORN暴露(Cmax和AUC0-inf)低于肾功能严重损伤的受试者(分别为2.09μg/mL/g和64.1μg*h/mL/g与2.28μg/mL/g和80.3μg*h/mL/g)。
由于PAGN几乎100％从尿液中排出，肾功能不全预计会增加PAGN血浆暴露量。在重度肾功能损伤的研究中，虽然重度肾功能损伤组的剂量减少了53％，但PAGN血浆暴露量(Cmax和AUC)远高于肾功能正常组。具体而言，与肾功能严重损伤的受试者相比，肾功能正常的受试者的平均剂量标准化PAGN暴露量(Cmax和AUCt)较低(分别为3.35μg/mL/g和69.9μg*h/mL/g与16.1μg/mL/g和383μg*h/mL/g)。与肾清除率为24.5L/h的正常肾功能受试者相比，严重肾功能损伤的受试者的PAGN平均肾清除率显著降低，约为4.66L/h。在研究3中，基准时的最低肌酸酐清除率为28.7mL/min。有9名受试者的基准肌酸酐清除率在28.7至35mL/min之间。在这9名受试者中，6名肝功能分级评分C，2名肝功能分级评分B，1名肝功能分级评分A。该子组中C-P C患者的分布(67％)与基准肌酸酐清除率>35mL/min的子组(66％)相似。
图1显示了在研究2、3和5中基准肌酸酐清除率水平低于35mL/min的肾损伤组(a、b和c)与基准肌酸酐清除率水平高于35mL/min的组(d、e和f)相比观察到的PAA、PAGN和氨血浆暴露。结果表明，未观察到两组之间PAA血浆浓度的差异。然而，在CLcr≤35mL/min的患者中，PAGN的血浆暴露量明显更高，并显示出持续的积累。尽管PAGN血浆暴露升高，但两个子组的氨减少量相似，这表明PAGN排泄减少并不能解释为从血浆循环中去除氨，并且严重的肾功能不全对PAA的去除没有影响。
种族对PAA PK的影响
研究4的结果显示，中国人和日本人之间的PK差异主要归因于体重差异(中国人74.2kg与日本人56.7kg)和性别分布不均衡(中国人组中均为男性与日本人组中的男性为25％)。值得注意的是，性别仅对PAA的分布量有贡献，但对PAA的清除率没有影响。这表明，如果男性和女性受试者的体重相同，则两种性别的稳态血浆PAA暴露将是相当的。当将分析扩展到高加索人群时，该结论也适用于高加索人组与亚洲人组。简而言之，在不同种族的健康受试者中观察到的PK差异是由于体重和性别分布不均衡的差异，而不是P450s的遗传多态性。由于稳定期肝硬化或HE患者的性别差异无统计学意义，因此体重和肝功能不全将是决定亚洲HE患者给药方案的两个重要因素。
安全性/耐药性
在健康受试者的研究1中，SAD部分中LOPA治疗相关的TEAE包括头痛(22名受试者)、直立性眩晕(10名受试者)、恶心(12名受试者)、嗜睡(8名受试者)、耳鸣(7名受试者)、呕吐(6名受试者)科目)和眩晕(4名受试者)。在研究的MAD部分，与LOPA相关的TEAE包括头痛(5名受试者)、嗜睡(4名受试者)和耳鸣(4名受试者)；所有报告均采用20g/4小时方案。研究期间没有临床上显著的异常实验室参数，也没有死亡或其他SAE。10g/4小时及以下的剂量耐受性良好。由于耐受性，24小时注射给药似乎是优选方案。
在健康的中国人和日本人的单剂量20g/24h研究中，在实验室参数、生命体征、体格检查或ECG均未观察到临床上重要的发现。唯一可能与研究药物相关的TEAE是一名日本受试者的轻度恶心，并且与其他LOPA研究中健康受试者报告的胃肠道AE的恶心一致。
在稳定肝硬化患者的研究2中，LOPA耐受良好，高达20g/4小时，或24小时注射40g。40g/24小时组群中LOPA相关TEAE包括头痛，嗜睡和躁动。
在肝硬化和HE急性发病住院患者的研究3中，大多数经历TEAE的患者(62.3％)的事件严重程度最多为轻度或中度。在LOPA剂量组和安慰剂组中，TEAE患者百分比中没有观察到的临床上的显著差异。共有26名患者(安慰剂组15名，LOPA组11名)在研究期间死亡。LOPA组和安慰剂组的死亡率分别为10g/24小时24％与26％、15g/24小时5％与12％以及20g/24小时4％与0％。
在研究5中，所有患有严重肾功能损伤或肾功能匹配正常的受试者分别对单次7g或15g剂量的LOPA耐受良好，并且没有受试者中止研究。没有与TEAE相关的LOPA的报告。所有AE均为轻度，没有受试者经历严重AE，因AE导致的剂量中断，因AE导致的停药或AE导致的死亡。
PAA暴露与CNS AE的关系
研究1报告了来自安全人群中29名健康受试者的36起CNS AE，研究人员认为这与研究药物有关。36起与药物相关的CNS AE中有16起报告的严重程度为中度至重度；36起药物相关的CNS AE中有32起(89％)发生在研究药物注射开始后的8小时之前。在这个健康受试者群体中，CNS AE的严重程度似乎与PAA血浆浓度相关，如图2所示。
在研究2的安全人群中的43名患者中，35名接受LOPA，8名接受安慰剂。接受LOPA的14名受试者经历了CNS AE，其中10名严重程度较轻；这些报告的事件均不严重。未观察到PAA浓度与CNS AE发生之间的相关性，如图3所示。
研究3的安全人群中的226名(4.87％)患者中有11名经历了CNS相关的AE。在这11名患者中，8名接受安慰剂，3名接受LOPA。所有3名接受LOPA治疗的患者均为肝功能分级C级患者，并且在治疗期间出现了1次轻度头痛。到发生AE的时间范围为研究药物注射开始后约29至43小时。事件发生前PAA浓度范围为约91至109mcg/mL，事件发生后为123至238mcg/mL。在研究中，所有接受LOPA治疗的肝功能分级C级患者在稳定状态下的PAA中间浓度在10g/24小时(n＝23)和15g/24小时(n＝38)剂量组分别为118μg/mL(范围为11.4至223mcg/mL)和120μg/mL(范围为7.15至454mcg/mL)。因此，CNS AE前后的PAA浓度通常在中间值附近。
总体而言，PAA浓度与CNS AE之间的相关性似乎因人群而异。在健康受试者中，CNSAE的严重程度随血浆PAA浓度的增加而增加。然而，在稳定的肝硬化患者或肝硬化、高氨血症和肝HE急性发病的住院患者中未观察到这种相关性。
PAGN暴露与AE
研究3中9名CLcr≤35mL/min的患者经历了更高的PAGN水平，并在注射的5天内继续积累PAGN。9名患者中有3名经历了可能的药物相关AE。然而，没有一个AE被认为是严重的。AE数据表明，由于肾功能恶化导致的高PAGN血浆浓度不能归因于AE曲线。
讨论
减少PAGN排泄对PAA暴露和血浆循环中氨水平降低没有影响这一事实证实，PAA形成PAGN是一个不可逆的过程，因此，升高的PAGN血浆浓度不会改变PAA与谷氨酰胺结合的速率。
在高氨血症和HE急性发病的住院患者中，未观察到LOPA相关的肝中毒或肾功能下降。也未观察到PAA暴露相关的神经毒性。在UCD或HE患者中，随着PAA浓度的升高，经历神经性AE的可能性并未增加。因此，来自其他人群的PAA阈值(例如，肿瘤患者的500μg/mL阈值)可能不同，并且不应推算至患有慢性肝病(肝硬化)和HE的患者。
总而言之，各种研究结果表明PAA暴露与HE患者的神经系统AE无关。体重/体表面积显著影响PAA前药的PK并支持基于体型给药。如果选择固定剂量的LOPA，应注意那些体重较轻和严重肝功能损伤的患者。尽管肾损伤显著增加PAGN血浆暴露，但它对AE和血氨水平的影响相对较小。
实施例3
在本实施例中，制备包含不同浓度的L-鸟氨酸苯乙酸盐和各种pH的水溶液，测试和评估其长期储存的稳定性。
溶解度和pH
在一项初步研究中，在5.0、5.1、5.2、5.3和5.4的pH值下评估了400mg/mL浓度的LOPA的溶解度。LOPA溶液的pH值通过加入浓HCl调节，在室温下进行溶解并储存在2-8℃。发现在5℃时高于5.4的pH值避免了LOPA的沉淀，其中在低于pH 5.4的所有样品中发现不同数量的结晶，并且随着样品的pH值降低，观察到的结晶增加。
在后续研究中，研究了LOPA在室温和5℃下在不同pH值下的溶解度，结果如下表5所示。LOPA溶液的pH值通过加入柠檬酸进行调节，溶液混合24小时。
表5：LOPA溶解度
Figure BDA0003644605930000381
Figure BDA0003644605930000391
如表5所示，如果在5℃时pH值低于5.5，则400mg/mL LOPA浓度的沉淀概率相对高于300mg/mL浓度。
根据DOE稳定性研究结果(长达6个月)，观察到的唯一稳定标志性杂质是3-氨基-2-哌啶酮，即L-鸟氨酸的内酰胺杂质。似乎鸟氨酸内酰胺形成的主要驱动因素是pH值，在加速温度条件下，较低pH值下，内酰胺的形成减慢，然而在5℃下长期储存时内酰胺杂质没有显示出任何显著变化。相对于鸟氨酸的标示浓度，冷藏样品中的内酰胺水平未上升到超过0.05％w:w的水平。长期储存的临床批次稳定性研究直到约9个月后才显示相关物质的任何增加。
实施例4
在此实施例中，基于匿名患者水平数据(APLD)对美国普通人群中肝性脑病(HE)的患病率进行了基于组群的横断面分析。特别是，在APLD数据集中在肝硬化诊断1年内的被诊断为肝硬化的患者被用来推断数据集中HE的患病率，并估计美国普通人群中HE患者1年间的患病率(以下简称“患病率”)。此外，去识别患者诊断实验室数据用于将HE事件与血氨水平实验室数据进行匹配。
受试者
肝硬化患病率分析包括在APLD数据库中，具有医疗声明或医院声明活动和国际疾病分类(ICD)，第九版和第十版，临床修改(ICD-9-CM ICD-10-CM)肝硬化诊断编码的成年患者(≥18年)。对于HE患病率分析，APLD数据库中的成年患者(≥18岁)如果在观察期开始前1年(12个月期间)的24个月时间框架内首次诊断为肝硬化，则被识别。指示日定义为观察期内最早诊断为肝硬化的日期。要求患者有指示日前至少12个月的声明，以确保他们是新诊断的。如果患者在指示日之前有HE诊断编码或在观察期内不到2个季度的时间内有声明活动，则他们将被排除在分析之外。在由此产生的肝硬化分析组群中，在观察期内分析了肝硬化诊断后1年内(指示日)HE ICD-9-CM和ICD-10-CM编码的流行病例数。
真实世界的患者水平的诊断实验室数据用于评估已识别的HE患者体内氨水平的分布。确定在患病率分析中使用的具有HE诊断声明的患者子集的血氨值。使用唯一的患者标识符将实验室数据合并回APLD数据，以描述在记录的HE事件期间或±2天内测量血氨水平的患者(≥18岁)。
为确保实验室数据能够反映较大HE患者群体的疾病严重程度，在实验室数据集和APLD数据之间比较了HE事件的数量。APLD数据库中的HE组群被定义为所有首次诊断为HE的患者(指示日：观察期开始前2年)，事件数量通过观察从指示日2年前开始并在指示日后2年结束的纵向持续时间来定义。实验室组群包括在HE事件发生后±2天内测量血氨水平数据的HE患者。
统计分析
在肝硬化患病率分析中的患者数量按医疗或医院声明汇总为年龄组(18-25、26-34、35-44、45-64、≥65岁)。肝硬化患者中HE的患病率是通过将具有HE诊断编码的患者数量除以具有最初肝硬化诊断编码的患者数量来计算的。然后将所得的HE患病率应用于美国肝硬化患者的估计数量，以计算HE患者的亚群。为分析HE患者的氨水平分布，报告了预先指定的血氨水平组的HE患者比例。
结果
从APLD数据库中确定了总共272,256名有肝硬化声明的患者。分析中的肝硬化患者最有可能年龄在45至64岁之间，男性(54％)，并且有医疗保险(52％)。45至64岁个体的患病率最高(分别为0.56％和0.29％)。根据源数据，美国在1年观察期内肝硬化患者数量的加权和为536,856人，患病率为0.21％。
在APLD数据库中，确定37.6％(n＝37,214)的肝硬化患者在其各自的肝硬化诊断指示日的1年内诊断为HE。将这一比例应用于美国肝硬化患者的估计数量，得出在观察期间有201,858名肝硬化HE患者的患病率估计值。
在被确定为具有血氨数据的11,113名HE患者中，血氨水平的平均浓度为93.5μmol/L，如图4所示。预计只有不到200,000名患有HE的肝硬化患者的血氨水平高于21μmol/L(n＝196,191)。
表6：HE患者的血氨水平
Figure BDA0003644605930000411
Figure BDA0003644605930000421
*水平大于或等于相应范围的患者百分比×观察期内患有HE的肝硬化患者总数，估计为N＝201,858。
HE＝肝性脑病；N/A＝不适用。
讨论
此分析为美国公众的HE患病率估计提供了一种独特的分布进行方法。先前关于肝硬化患病率的研究没有评估美国普通人群中HE的患病率。这项研究表明肝硬化患者的HE患病率为37.6％，这意味着在观察期内估计有201,858名肝硬化和HE患者。当与实验室数据合并时，约196,000名HE患者的血氨水平高于21μmol/L。HE的患病率与氨水平之间的关联是该研究出乎意料且有利的结果。

Claims (56)

1.一种治疗或改善有此需求的患者的高氨血症的方法，其包括：
在第一时间段内给予患者第一剂量的鸟氨酸苯乙酸盐；并且
在第二时间段内给予患者第二剂量的鸟氨酸苯乙酸盐；
其中鸟氨酸苯乙酸盐的第一剂量在约10g至约30g之间，以及鸟氨酸苯乙酸盐的第二剂量小于第一剂量。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述第一时间段为约1小时至约10小时。
3.根据权利要求1或2所述的方法，其中所述第二时间段长于所述第一时间段，并且第一时间段和第二时间段的总和为约18小时至36小时。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的方法，其中鸟氨酸苯乙酸盐的第一剂量为约20g。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的方法，其中所述第一时间段为约6小时。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的方法，其中鸟氨酸苯乙酸盐的第二剂量为约15g。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的方法，其中所述第二时间段为约18小时。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的方法，其中在第一剂量的鸟氨酸苯乙酸盐的给药完成之后，立即给予第二剂量的鸟氨酸苯乙酸盐。
9.根据权利要求1至8中任一项所述的方法，其中通过静脉注射给予第一剂量的鸟氨酸苯乙酸盐。
10.根据权利要求1至9中任一项所述的方法，其中通过静脉注射给予第二剂量的鸟氨酸苯乙酸盐。
11.根据权利要求1至10中任一项所述的方法，其还包括在第二剂量的鸟氨酸苯乙酸盐的给药完成后，在第三时间段内立即给予第三剂量的鸟氨酸苯乙酸盐。
12.根据权利要求11所述的方法，其中所述第三时间段为约2天至约10天。
13.根据权利要求12所述的方法，其中所述第三时间段为约4天。
14.根据权利要求11至13中任一项所述的方法，其中每天(24小时)给予的鸟氨酸苯乙酸盐的第三剂量等于或小于鸟氨酸苯乙酸盐的第二剂量。
15.根据权利要求14所述的方法，其中每天给予的鸟氨酸苯乙酸盐的第三剂量为约15g。
16.根据权利要求11至15中任一项所述的方法，其中通过静脉注射给予第三剂量的鸟氨酸苯乙酸盐。
17.根据权利要求1至16中任一项所述的方法，其中所述患者还接受标准护理。
18.一种治疗或改善有此需求的患者的高氨血症的方法，其包括:
筛选患有肾功能损伤的需要治疗高氨血症的患者，其中所述患者的估算肾小球滤过率(eGFR)在15mL/min/1.73m2和29mL/min/1.73m2之间；
在第一时间段内给予患者第一剂量的鸟氨酸苯乙酸盐；以及
在第二时间段内给予患者第二剂量的鸟氨酸苯乙酸盐；
其中鸟氨酸苯乙酸盐的第一剂量为约5g至约20g，并且鸟氨酸苯乙酸盐的第二剂量小于第一剂量。
19.根据权利要求18所述的方法，其中所述第一时间段为约1小时至约10小时，并且第二时间段比第一时间段更长。
20.根据权利要求18或19所述的方法，其中所述第一时间段和第二时间段的总和为约18小时至36小时。
21.根据权利要求18至20中任一项所述的方法，其中所述鸟氨酸苯乙酸盐的第一剂量为约7.5g至约15g。
22.根据权利要求18至21中任一项所述的方法，其中所述第一时间段为约4至约6小时。
23.根据权利要求18至22中任一项所述的方法，其中所述鸟氨酸苯乙酸盐的第二剂量为约7.5g至约15g。
24.根据权利要求18至23中任一项所述的方法，其中所述第二时间段为约12小时至约18小时。
25.根据权利要求18至24中任一项所述的方法，其中在第一剂量的鸟氨酸苯乙酸盐给药完成之后，立即给予第二剂量的鸟氨酸苯乙酸盐。
26.根据权利要求18至25中任一项所述的方法，其中通过静脉注射给予第一剂量的鸟氨酸苯乙酸盐。
27.根据权利要求18至26中任一项所述的方法，其中通过静脉注射给予第二剂量的鸟氨酸苯乙酸盐。
28.根据权利要求18至27中任一项所述的方法，其还包括在第二剂量的鸟氨酸苯乙酸盐的给药完成后，在第三时间段内立即给予第三剂量的鸟氨酸苯乙酸盐。
29.根据权利要求28所述的方法，其中所述第三时间段为约2天至约10天。
30.根据权利要求29所述的方法，其中所述第三时间段为约3天至约4天。
31.根据权利要求28至30中任一项所述的方法，其中每天(24小时)给予的鸟氨酸苯乙酸盐的第三剂量等于或小于鸟氨酸苯乙酸盐的第二剂量。
32.根据权利要求31所述的方法，其中每天给予的鸟氨酸苯乙酸盐的第三剂量为约7.5g至约15g。
33.根据权利要求28至32中任一项所述的方法，其中通过静脉注射给予第三剂量的鸟氨酸苯乙酸盐。
34.根据权利要求18至33中任一项所述的方法，其中所述患者还接受标准护理。
35.一种治疗或改善有此需求的患者的高氨血症的方法，其包括：
确定需要治疗高氨血症的患者的肾功能或获得患者的关于肾功能的信息；和
在第一时间段内给予患者第一剂量的鸟氨酸苯乙酸盐；其中当患者的估算肌酸酐清除率大于35mL/min时，第一剂量为约10g至约30g；或
在第一时间段内给予患者第一剂量的鸟氨酸苯乙酸盐；其中当患者的估算肌酸酐清除率等于或小于35mL/min/1.73m2时，第一剂量为约5g至约15g。
36.一种治疗或改善有此需求的患者的高氨血症的方法，其包括：
确定需要治疗高氨血症的患者的体重或体型或获得患者的关于体重或体型的信息；
在第一时间段内给予患者待给予的第一剂量的鸟氨酸苯乙酸盐；
监测患者体内苯乙酸的血浆浓度；和
根据苯乙酸的血浆浓度，调节在第二时间段内给予患者的鸟氨酸苯乙酸盐的剂量。
37.一种治疗或改善有此需求的患者的高氨血症的方法，其包括：
确定需要治疗高氨血症的患者的肝损伤程度或获得患者的有关肝损伤程度的信息；
在第一时间段内给予患者待给予的第一剂量的鸟氨酸苯乙酸盐；
监测患者体内苯乙酸的血浆浓度；和
根据苯乙酸的血浆浓度，调节在第二时间段内给予患者的鸟氨酸苯乙酸盐的剂量。
38.根据权利要求1至37中任一项所述的方法，其还包括在给予患者第一剂量的鸟氨酸苯乙酸盐之前，测量患者的血氨水平。
39.根据权利要求38所述的方法，其中所述患者的血氨水平≥21μmol/L。
40.一种治疗或改善有此需求的患者的高氨血症的方法，其包括：
识别或筛选患有或有风险患有急性或慢性肝病或病症的患者；
测量患者的血氨水平或获得患者的有关血氨水平的信息；和
当患者的血氨水平≥21μmol/L时，给予患者第一剂量的鸟氨酸苯乙酸盐。
41.根据权利要求1至40中任一项所述的方法，其中所述患者患有肝硬化。
42.根据权利要求1至41中任一项所述的方法，其中所述患者有患有肝性脑病的风险或已经有至少一次肝性脑病的发病。
43.根据权利要求1至42中任一项所述的方法，其中所述患者因一次或多次肝性脑病发病而住院。
44.根据权利要求1至43中任一项所述的方法，其中所述患者在给予第一剂量的鸟氨酸苯乙酸盐之前已经接受了至少4小时至6小时的标准护理。
45.根据权利要求1至44中任一项所述的方法，其中鸟氨酸苯乙酸盐作为包含约200mg/mL至约400mg/mL的鸟氨酸苯乙酸盐的水溶液给药。
46.根据权利要求45所述的方法，其中所述水溶液包含约300mg/mL的鸟氨酸苯乙酸盐。
47.根据权利要求45或46所述的方法，其中鸟氨酸苯乙酸盐的水溶液的pH为至少约5。
48.根据权利要求47所述的方法，其中所述鸟氨酸苯乙酸盐的水溶液的pH范围为约5.4至约6.5。
49.一种药物制剂，其包含约200mg/mL至400mg/mL的鸟氨酸苯乙酸盐的水溶液和至少一种pH调节剂，其中水溶液的pH为至少约5。
50.根据权利要求49所述的药物制剂，其中所述水溶液的pH范围为约5.4至约6.5。
51.根据权利要求49或50所述的药物制剂，其中所述pH调节剂为HCl或柠檬酸或其组合。
52.根据权利要求49至51中任一项所述的药物制剂，其中所述药物制剂在约2℃至约8℃的温度下储存。
53.根据权利要求49至52中任一项所述的药物制剂，其中所述水溶液包含约300mg/mL的L-鸟氨酸苯乙酸盐。
54.根据权利要求49至53中任一项所述的药物制剂，其中所述制剂包含小于1％的鸟氨酸苯乙酸盐沉淀物。
55.根据权利要求49至54中任一项所述的药物制剂，其中所述制剂包含小于约0.1重量％的在约2℃至约8℃的储存温度下最高达6个月的3-氨基-2-哌啶酮。
56.根据权利要求55中所述的药物制剂，其中在约5℃下储存最高达六个月的3-氨基-2-哌啶酮为约0.05重量％或更低。
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