CN102807548A - 一种芒果苷元结晶ⅰ及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种芒果苷元结晶I,其X-射线粉末衍射分析、DSC和TG-DTA分析、IR及HPLC分析表明,是一种新的结晶形态。与目前现有的芒果苷元相比,所述芒果苷元结晶I纯度高,对光、湿、热稳定,口服生物利用度较高。本发明还提供该结晶的制备方法,以及该结晶I药剂学上可接受的载体。
Description
技术领域
本发明涉及药物化学领域,特别涉及一种芒果苷元结晶I和制备该结晶的方法以及药剂学上可接受的载体。
背景技术
芒果苷元,英文名Norathyriol,英文化学名:9H-Xanthen-9-one,1,3,6,7-tetrahydroxy-,CAS号为:3542-72-1,分子式C13H8O6,分子量260.2,其化学名称为:1,3,6,7-四羟基双苯吡酮,结构式如式I所示。
式1:芒果苷元结构式
芒果苷元主要存在于以下植物中:1.蹄盖蕨科(Athyriaceae)中囊蹄盖蕨Athyrium mesosorum地上部分脆囊链藻(Cystopteris fragilis);2.龙胆科(Gentianaceae)柳叶双蝴蝶(Tripterospermum lanceolatum(Hyata));3.金丝桃科(Hypericaceae)斑状金丝桃(Hypericum maculatum)贯叶金丝桃(Hypericum perforatum Linn.);4.鸢尾科(Iridaceae)黑色鸢尾(Iris nigricans Dinsm.)根茎(收率:0.00024%);5.桑科(Moraceae)Chorophora tinctoria Gaud.根。
中国专利“芒果苷元对PTP1B的抑制活性及其应用”(申请号:CN200910184185.5)公开了芒果苷元对蛋白酪氨酸磷酸酶1B的抑制活性测定、改善胰岛素抵抗作用及在治疗PTP1B相关疾病药物中的应用。通过体外酶抑制实验证明,该发明证实芒果苷元是重组人源蛋白酪氨酸磷酸酶1B的竞争型抑制剂,IC50值为9.2μM;通过动物实验证明,芒果苷元可使C57BL/6正常小鼠、ob/ob糖尿病模型小鼠对胰岛素的敏感性明显改善,降低实验动物血糖。结论证明芒果苷元是 PTP1B的新型抑制剂,可作为潜在的先导化合物,可在制备治疗胰岛素抵抗相关抗糖尿病和肥胖症等代谢综合征、肿瘤和其他与PTP1B相关疾病的药物中应用。
吴玮峰发表的“芒果苷衍生物的合成及其生物活性研究”论文中报道了芒果苷元对糖尿病部分靶点的活性强于芒果苷,因此合成了不同的取代苷元,并且根据药物分子设计中的结构拼合原理对芒果苷元进行结构修饰,共合成化合物40个。其中38个化合物为首次报道,并通过HNMR,MS,IR元素分析等确认。对合成的目标化合物进行了多种模型的药理活性筛选,初步的体外药理筛选结果表明:该类化合物对糖尿病的DPP-IV靶酶有一定的生物活性;并发现了4-位磺酰胺类化合物对胆固醇酰基转移酶(ACAT1和ACAT2)具有较强的抑制活性;1,3位羟基苄基化衍生物有较好的肿瘤细胞抑制作用。通过计算机辅助药物设计等手段对其构效关系进行了研究,总结出在该结构中引入间位取代苯基哌嗪可显著增抗糖尿病活性。
有关芒果苷元的合成工艺在Hayashi T,et al.JP 0782263(1995,12pp)和Rin T N,et al.JP 04368379(1992,13pp)有公开。
中国专利“芒果苷元及其制备纯化方法和应用”(申请号:CN200810196777.4)公开了从芒果苷合成芒果苷元(norathyriol)的方法、纯化以及其在降血糖药物中的应用。该发明通过动物实验证明,芒果苷元可使C57BL/6正常小鼠IGTT有明显改善;同时芒果苷元可提高C57BL/6正常小鼠体内葡萄糖诱导的胰岛素分泌量,说明芒果苷元可在制备降血糖药物中应用。该发明还公开芒果苷元的制备方法,以芒果苷为原料,在苯酚和氢碘酸条件下,使得碳-碳键断裂,制备得到芒果苷元粗品,再通过硅胶柱层析分离纯化得到芒果苷元的方法使得其产率达12%、纯度大于95%。
芒果苷元作为药物越来越受科学家关注,开展有关芒果苷元理化性质、晶型、体内外释放、体内代谢、生物利用度以及给药形式等研究对于芒果苷元药效的评价意义重大,但有关芒果苷元晶型的研究尚未见报道。
发明内容
本发明针对现有的芒果苷元纯度低和稳定性差的缺陷,提供一种高纯度、高生物利用度、高稳定的芒果苷元结晶I及其制备方法。
本发明所述芒果苷元结晶I,使用Cu-Kα辐射,λ=1.5405A,以2θ角度表示的x-射线粉末衍射光谱特征如下:
2θ | I/I0% | 2θ | I/I0% |
7.32 | 58 | 19.18 | 11 |
7.80 | 24 | 25.56 | 16 |
9.96 | 19 | 26.42 | 22 |
12.46 | 100 | 27.58 | 13 |
13.06 | 30 | 28.58 | 19 |
15.72 | 16 |
所述x-射线粉末衍射2θ位置12.46处衍射峰强度为100%。
所述芒果苷元结晶I的红外吸收光谱图在3347±2、3146±2、1652±2、1616±2、1506±2、1418±2、1373±2、1304±2、1225±2、1127±2、800±2、754±2、732±2、706±2、664±2、619±2、570±2、542±2和447±2cm-1波数有特征吸收峰。
所述芒果苷元结晶I的DSC分析吸热转变温度为384.7-388.4℃。
所述芒果苷元结晶I的熔融分解温度为379.1-403.0℃℃。
所述芒果苷元结晶I的TGA分析熔融分解时伴有31%-34%的质量衰减。
本发明还提供所述芒果苷元结晶I的制备方法,包括以下步骤:
步骤1:芒果苷元中加入溶剂使其充分溶解,所述溶剂为1-4个碳原子的脂肪族醇与水的混合物或1-4个碳原子的脂肪族酮与水的混合物;
步骤2:加入占芒果苷元质量比0%~5%的活性炭和0%~10%的乙酸,过滤;
步骤3:将滤液静置,缓慢析出结晶,即得所述芒果苷元结晶I。
作为优选,步骤1所述溶剂中1-4个碳原子的脂肪族醇或1-4个碳原子的脂肪族酮与水的体积比为1∶100~1∶0.01,所述溶剂优选为甲醇水溶液、乙醇水溶液、丙酮水溶液之一或两者的混合物。
更优选地,步骤1所述芒果苷元与所述溶剂的质量体积比以g/ml计为1∶10~200。
作为优选,步骤1加入溶剂加热至50~100℃。
作为优选,步骤3中所述静置的温度为-5-40℃,持续1-72小时。
本发明还提供一种药物组合物,该组合物包含有效量的权利要求1所述芒果苷元结晶I以及药剂学上可接受的载体,制成药剂学上可接受的剂型如冻干粉针剂、软胶囊、胶囊、缓释片、分散片等。
所述的药物组合物中,每个制剂单位中芒果苷元结晶I含1mg~100mg,较好的含量为5mg~50mg。
本发明提供的药物组合物的冻干粉针剂,其组成为:
芒果苷元结晶I 1~100mg
助溶剂 1~200mg
赋形剂 2~1000mg。
本发明提供的药物组合物的冻干粉针剂,所述的助溶剂分别为水溶性环糊精:羟丙基-β-环糊精、甲基-β-环糊精或者碱:碳酸氢钠、碳酸钠、氢氧化钠、精氨酸、赖氨酸、葡甲胺中的一种;所述的赋形剂为甘露醇、低分子右旋糖苷、氯化钠、蔗糖或葡萄糖中的一种或两种的混合物。
本发明提供的药物组合物的软胶囊,所述胶囊内容物组成为:
芒果苷元结晶I 1mg~100mg
分散剂 100mg~1000mg
本发明提供的药物组合物的的胶囊,所述的分散剂可以是:大豆油、玉米油、花生油、亚麻油、鱼油、月见草油、α-亚麻酸、γ-亚麻酸、二十二碳六烯酸(DHA)与二十碳五烯酸(EPA)中的任意一种。
本发明提供的药物组合物的胶囊,所述胶囊囊壳组成为:
明胶 60mg
甘油 20mg
对羟基苯甲酸乙酯 0.01mg~0.3mg。
本发明提供的药物组合物的缓释片,组成为:
本发明提供的药物组合物的药物组合物的缓释片,所述的骨架剂优选为羟丙基甲基纤维素、硬脂酸、乙基纤维素、蜂蜡中的任意一种或两种的混合物。填充剂优选为乳糖、预胶化淀粉、微晶纤维素、微粉硅胶中的任意一种或两种以上的混合物。
本发明提供的药物组合物的药物组合物的分散片,组成为:
本发明提供的药物组合物的药物组合物的分散片,所述的崩解剂优选为:乳糖、甘露醇、中的任意一种或两种的混合物。填充剂优选为微晶纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、聚维酮、微粉硅胶中任意一种或多种的混合物。
本发明所述芒果苷元结晶I的X-射线粉末衍射分析、DSC和TG-DTA分析、IR及HPLC分析,以及与现有的芒果苷元晶体(芒果苷元对照品,Sigma公司采购,批号:8420-201002)X-射线粉末衍射对比表明,是一种新的结晶形态。所述芒果苷元结晶I纯度高,对光、湿、热等稳定,在碱性溶液中稳定性好,体内生物利用度高。
本发明所述芒果苷元结晶I的制备方法,操作简单,采用的结晶溶剂较现有结晶方法使用的结晶溶剂量少,生产成本低,易工业化生产,含量高达98%以上。
附图说明
图1:芒果苷元结晶I的X-射线粉末衍射图;
图2:芒果苷元结晶I的DSC和TG-DTA图;
图3:芒果苷元结晶I的IR图;
图4:芒果苷元结晶I的HPLC图;
图5:Sigma公司的芒果苷元的X-射线粉末衍射图;
图6:Beagle犬口服芒果苷元后不同时间血液中药物浓度比较。
具体实施方式
本发明公开了一种芒果苷元结晶I及其制备方法,本领域技术人员可以借鉴本文内容,适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是,所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的,它们都被视为包括在本发明。本发明的产品、方法及应用已经通过较佳实施例进行了描述,相关人员明显能在不脱离本发明内容、精神和范围内对本文所述的方法和应用进行改动或适当变更与组合,来实现和应用本发明技术。
为了使本领域的技术人员更好地理解本发明的技术方案,下面结合具体实施例对本发明作进一步的详细说明。
实施例1
取芒果苷元待精制品1kg,加入200L的90%的丙酮水溶液,加热回流使充分溶解,然后加入50g活性碳,并加入0.01L的乙酸,过滤。滤液于25℃静置72小时,使缓慢析出结晶,过滤,洗涤,60℃减压干燥,得芒果苷元精制品0.75kg。精制工艺回收率70.5%,含量98.8%。
实施例2
取芒果苷元待精制品1kg,加入50L的50%的甲醇水溶液,加热回流使充分溶解,并加入0.02L的乙酸,过滤。滤液于4℃静置20小时,使缓慢析出结晶,过滤,洗涤,60℃减压干燥,得芒果苷元精制 品0.85kg。精制工艺收率85%,含量98.2%。
实施例3
取芒果苷元待精制品1kg,加入100L的无水乙醇水溶液,加热回流使充分溶解,然后加入100g活性碳,过滤。滤液于-5℃静置1小时,使析出结晶,过滤,洗涤,60℃减压干燥,得芒果苷元精制品0.9kg。精制工艺收率90%,含量98.0%。
实施例4
取芒果苷元待精制品1kg,加入150L的10%的异丙醇水溶液,加热回流使充分溶解,然后加入20g活性碳,并加入0.02L的乙酸,过滤。滤液于25℃静置36小时,使析出结晶,过滤,洗涤,60℃减压干燥,得芒果苷元精制品0.78kg。精制工艺收率78%,含量98.3%。
实施例5
取芒果苷元待精制品1kg,加入100L的60%的丁酮水溶液,加热回流使充分溶解,然后加入70g活性碳,并加入0.02L的乙酸,过滤。滤液于30℃静置52小时,使析出结晶,过滤,洗涤,60℃减压干燥,得芒果苷元精制品0.74kg。精制工艺收率74%,芒果苷元精制品中芒果苷元含量98.7%。
实施例6:本发明所述芒果苷元结晶I中芒果苷元的纯度测定
使用仪器为Agilent1200高效液相色谱仪,包括G1311A四元梯度泵,G1322A真空脱气机,G1329A自动进样器,G1315D紫外检测器,G1316A柱温箱,Agilent1200化学工作站,色谱柱为Agilent SB-C18150×4.6mm。
用十八硅烷键合硅胶为填充剂,以甲醇-乙腈-0.2%磷酸水混合溶液为流动相,所述混合液中,按体积比甲醇-乙腈-0.2%磷酸水为10:30:60,检测波长为258nm,理论板数按芒果苷元峰计算为5000。
取实施例1、2、3、4、5制备的芒果苷元精制品作为测试样品,加入甲醇溶解并稀释得到浓度为0.2mg/ml的溶液作为供试品溶液,量取所述供试品溶液5μl注入液相色谱仪,记录色谱图,如图1所示,色谱分析结果如表1:
表1芒果苷元测试溶液的色谱分析结果
峰编号 | 保留时间(min) | 面积 | 面积百分比(%) | 峰高度 |
1 | 5.372 | 448.97549 | 100.00 | 58.0842 |
取Sigma公司采购的芒果苷元对照品(含量100%),加入甲醇溶解并稀释得到浓度为0.2mg/ml的溶液,作为对照品溶液,量取所述对照品溶液5μl注入液相色谱仪,记录色谱图。
使用单点外标法计算含量,通过计算所述测试溶液和对照品溶液的峰面积的比值即得所述供试品的含量。实施例1-5测试样品的结果按干燥品计算芒果苷元重量比分别为98.8%、98.2%,99.0%、98.3%、98.7%。
实施例7:本发明中所述芒果苷元结晶I与现有芒果苷元的x-射线衍射对照分析
仪器:日本理学D/MAX-2200型衍射仪
靶:Cu-Kα辐射(λ=1.5405A),2θ=2°~70°
阶跃角:0.04°
管压:36KV
管流:30mA
扫描速度:10°/min
滤片:石墨单色器
对实施例1-5制备的芒果苷元结晶I使用Cu-Kα辐射,λ=1.5405A,以2θ角度表示的x-射线粉末衍射如图1所示,其光谱特征如下:
2θ | I/I0% | 2θ | I/I0% |
7.32 | 58 | 19.18 | 11 |
[0086]
7.80 | 24 | 25.56 | 16 |
9.96 | 19 | 26.42 | 22 |
12.46 | 100 | 27.58 | 13 |
13.06 | 30 | 28.58 | 19 |
15.72 | 16 |
现有的芒果苷元晶体(芒果苷元对照品,Sigma公司采购,批号:8420-201002)使用Cu-Kα辐射,λ=1.5405A,以2θ角度表示的x-射线粉末衍射如图5所示,光谱特征如下:
2θ | I/I0% | 2θ | I/I0% |
7.52 | 10 | 25.12 | 87 |
10.92 | 73 | 25.94 | 34 |
14.96 | 86 | 26.96 | 88 |
19.24 | 16 | 28.02 | 100 |
22.96 | 18 | 33.92 | 15 |
24.50 | 25 |
以上分析结果显示,现有的芒果苷元晶体x-射线粉末衍射2θ位置28.02处衍射峰强度为100%,而本发明所述芒果苷元结晶I的x-射线粉末衍射2θ位置12.46处衍射峰强度为100%,提示是一种新的结晶形态。
实施例8:发明中所述芒果苷元结晶I差示扫描量热(DSC)分析
仪器:NETZSCH STA 409PG/PC
范围:35-350℃
升温速度:5℃/分钟
实施例1-5制备的芒果苷元结晶I的DSC吸热转变温度为124-128℃,熔融分解温度370-372℃。
实施例9:热重-差热(TGA)分析
仪器:NETZSCH STA 409PG/PC
TG量程:5mg
DTA量程:±250μV
参比物:Al2O3
温度范围:35-350℃
升温速度:5℃/分钟
结果表明实施例1-5制备的芒果苷元结晶I熔融分解温度在370-372℃,并伴有12%-15%的质量衰减,如图2所示。
实施例10:红外光谱(IR)分析
仪器:Shimadzu FTIR-8400S红外光谱仪
对实施例1-5制备的芒果苷元结晶I(溴化钾压片)的红外光谱波数(cm-1)见图3所示:
3347、3146、1652、1616、1506、1418、1373、1304、1225、1127、800、754、732、706、664、619、570、542和447。
实施例11:芒果苷元结晶I的稳定性
芒果苷元结晶I的主动破坏性试验:将同一批获得的高纯度芒果苷元分别进行:
①强酸破坏:精密称取0.5mg样品于50ml量瓶中,加入0.1mol/L的盐酸水溶液1ml,混合均匀,20-30℃放置48小时;
②强碱破坏:精密称取0.5mg样品于50ml量瓶中,加入0.1mol/L的氢氧化钠水溶液1ml,混合均匀,20-30℃放置48小时;
③精强氧化破坏:密称取0.5mg样品于50ml量瓶中,加入10%双氧水(H2O2)溶液1ml,混合均匀,20-30℃放置48小时;
④高温破坏:精密称取0.5mg样品于50ml量瓶中,置100℃加热48小时;
⑤强光照破坏:精密称取0.5mg样品于50ml量瓶中,在4500±500勒克斯的强光照条件下放置240小时。将上述试验样品按照规定时间取出,加入甲醇使溶解并稀释至刻度,摇匀,随行未破坏的样品进行 HPLC分析。
结果见表2:
表2、芒果苷元结晶I的稳定性试验
试验条件 | 芒果苷元峰面积 | 其他降解产物情况 |
强酸破坏 | 234 | 未发现新的降解产物峰 |
强碱破坏 | 0 | 发生紫外偏移,有许多降解产物峰。 |
高温破坏 | 233 | 未发现新的降解产物峰 |
强氧化破坏 | 215 | 发现一个新降解产物 |
强光照破坏 | 234 | 未发现降解产物峰 |
未破坏 | 234 | 未发现新的降解产物峰 |
以上试验结果显示,该芒果苷元结晶I对光、湿、热等稳定,便于生产、储存。
实施例12:芒果苷元结晶I与市售芒果苷元的溶液稳定性比较
分别取芒果苷元结晶I和芒果苷元适量,分别加pH8.0、pH9.0、pH10.0的磷酸缓冲溶液,使定容成100ml,放置于37℃,分别于2、4、6、8、12小时取样,HPLC法测定芒果苷元含量。结果见表3:
表3、芒果苷元结晶I的溶液稳定性
上表显示,高纯度芒果苷元结晶I与芒果苷元在不同偏碱性的磷酸缓冲溶液中的稳定性比较研究中,高纯度芒果苷元结晶I的溶液稳定性较好。
实施例13:芒果苷元结晶I与市售芒果苷元在体内的吸收特征和血药浓度特征
对Beagle犬胃内分别给予芒果苷元结晶I与市售芒果苷元(芒果苷元对照品,Sigma公司采购,批号:8420-201002)固体原料药粉末。给药剂量为6mg/kg,在给药后不同时间点内抽取犬动脉血测定芒果苷元含量(见表4和图6)。
表4、大鼠口服芒果苷元样品后不同时间的血药浓度比较
结果证明:不同晶型芒果苷元原料药在口服同样剂量的条件下,血液中药物浓度和达到高峰浓度的时间不同,其中市售芒果苷元所代表晶型的血药浓度明显低于芒果苷元结晶I的血药浓度,即芒果苷元结晶I口服生物利用度较高。
实施例14:
芒果苷元结晶I形态冻干粉针剂:1000支处方
芒果苷元结晶I 1g
葡甲胺 1g
甘露醇 2g
分装成1000支,水溶解,冷冻干燥即得。
实施例15:
芒果苷元结晶I形态冻干粉针剂:1000支处方
芒果苷元结晶I 100g
甲基-β-环糊精 100g
甘露醇 1000g
分装成1000支,水溶解,冷冻干燥即得。
实施例16:
芒果苷元结晶I形态冻干粉针剂:1000支处方
芒果苷元结晶I 50g
羟丙基β-环糊精 20g
低分子右旋糖苷 200g
分装成1000支,水溶解,冷冻干燥即得。
实施例17:
芒果苷元结晶I形态冻干粉针剂:1000支处方
分装成1000支,水溶解,冷冻干燥即得。
实施例18:
芒果苷元结晶I形态冻干粉针剂:1000支处方
芒果苷元结晶I 50g
碳酸氢钠 10g
蔗糖 100g
分装成1000支,水溶解,冷冻干燥即得。
实施例19:芒果苷元结晶I软胶囊
处方(1000粒):
制法:取芒果苷元结晶I,加至大豆油中,搅拌使其完全溶解,压制软胶囊,干燥,制成1000粒,即得规格为30mg的产品。
实施例20:芒果苷元结晶I软胶囊
处方(1000粒):
制法:取芒果苷元结晶I,加至大豆油中,搅拌使其完全溶解,压制软胶囊,干燥,制成1000粒,即得规格为200mg的产品。
实施例21:芒果苷元结晶I软胶囊
处方(1000粒):
制法:取芒果苷元结晶I,加至花生油中,搅拌使其完全溶解,压制软胶囊,干燥,制成1000粒,即得规格为100mg的产品。
实施例22:芒果苷元结晶I缓释片
处方(1000片):
制法:将物料分别过100目筛,按处方量称取物料,混合均匀,搅拌制软材,18-24目筛制粒,70℃下通风干燥,压片,包薄膜衣,即得规格为60mg的产品。
实施例23:芒果苷元结晶I缓释片
处方(1000片):
制法:将物料分别过100目筛,按处方量称取物料,混合均匀,搅拌制软材,18-24目筛制粒,70℃下通风干燥,压片,包薄膜衣, 即得规格为100mg的产品。
实施例24:芒果苷元结晶I缓释片
处方(1000片):
制法:将物料分别过100目筛,按处方量称取物料,混合均匀,搅拌制软材,18-24目筛制粒,70℃下通风干燥,压片,包薄膜衣,即得规格为300mg的产品。
实施例25:芒果苷元结晶I缓释片
处方(1000片):
制法:将物料分别过100目筛,按处方量称取物料,混合均匀,搅拌制软材,18-24目筛制粒,70℃下通风干燥,压片,包薄膜衣,即得规格为400mg的产品。
实施例26:芒果苷元结晶I分散片
处方(1000片):
将原辅料分别过100目筛,按处方量称取乳糖,微晶纤维素,交联聚乙烯吡咯烷酮,聚维酮混匀;再加入芒果苷混匀;再加入硬脂酸镁、微粉硅胶混匀,压片,即得本发明的芒果苷分散片。
本品为淡黄色片,按照规定进行分散均匀性、溶出度和含量测定测定,分散均匀性符合规定,溶出度为95%,含量98.0%。
实施例27:芒果苷元结晶I分散片
处方(1000片):
将原辅料分别过100目筛,按处方量称取乳糖,微晶纤维素,交联聚乙烯吡咯烷酮,聚维酮混匀;再加入芒果苷混匀;再加入硬脂酸镁、微粉硅胶混匀,压片,即得本发明的芒果苷分散片。
实施例28:芒果苷元结晶I分散片
处方(1000片):
将原辅料分别过100目筛,按处方量称取芒果苷,乳糖,甘露醇,交联聚乙烯吡咯烷酮,混匀;用95%乙醇作润湿剂制软材,1目筛制粒,湿颗粒于50~80℃条件下干燥;用20目筛整粒,加入硬脂酸镁、微粉硅胶混匀,压片,即得本发明的芒果苷分散片。
实施例29:芒果苷元结晶I分散片
处方(1000片):
将原辅料分别过100目筛,按处方量称取芒果苷,乳糖,甘露醇,交联聚乙烯吡咯烷酮,混匀;用95%乙醇作润湿剂制软材,1目筛制粒,湿颗粒于50~80℃条件下干燥;用20目筛整粒,加入硬脂酸镁、微粉硅胶混匀,压片,即得本发明的芒果苷分散片。
以上所述仅是本发明的优选实施方式,应当指出,对于本技术领域的普通技术人员来说,在不脱离本发明原理的前提下,还可以做出若干改进和润饰,这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。
Claims (20)
1.一种芒果苷元结晶I,其特征在于,使用Cu-Kα辐射,λ=1.5405A,以2θ角度表示的x-射线粉末衍射光谱特征如下:
2.根据权利要求1所述的芒果苷元结晶I,其特征在于,其红外吸收光谱图在3347±2、3146±2、1652±2、1616±2、1506±2、1418±2、1373±2、1304±2、1225±2、1127±2、800±2、754±2、732±2、706±2、664±2、619±2、570±2、542±2和447±2cm-1波数有特征吸收峰。
3.根据权利要求1所述的芒果苷元结晶I,其特征在于,其DSC分析吸热转变温度为384.7-388.4℃。
4.根据权利要求1所述的芒果苷元结晶I,其特征在于,其熔融分解温度为379.1-403.0℃。
5.根据权利要求1所述的芒果苷元结晶I,其特征在于,其TGA分析熔融分解时伴有31%-34%的质量衰减。
6.如权利要求1所述芒果苷元结晶I的制备方法,包括以下步骤:
步骤1:芒果苷元中加入溶剂使其充分溶解,所述溶剂为1-4个碳原子的脂肪族醇与水的混合物或1-4个碳原子的脂肪族酮与水的混合物;
步骤2:加入占芒果苷元质量比0%~5%的活性炭和0%~10%的乙酸,过滤;
步骤3:将滤液静置,缓慢析出结晶,即得所述芒果苷元结晶I。
7.根据权利要求6所述的制备方法,其特征在于,步骤1所述溶剂中1-4个碳原子的脂肪族醇或1-4个碳原子的脂肪族酮与水的体积比为1∶100~1∶0.01。
8.根据权利要求6所述的制备方法,其特征在于,步骤1所述芒果苷元与所述溶剂的质量体积比以g/ml计为1∶10~200。
9.根据权利要求6所述的制备方法,其特征在于,步骤1加入溶剂加热至50~100℃。
10.根据权利要求6所述的制备方法,其特征在于,步骤3中所述静置的温度为-5-40℃,持续1-72小时。
11.一种药物组合物,包含有效量的权利要求1所述芒果苷元结晶I以及药剂学上可接受的载体。
12.一种如权利要求11所述药物组合物的冻干粉针剂,其特征在于,其组成以重量计为:
芒果苷元结晶I 1~100mg
助溶剂 1~200mg
赋形剂 2~1000mg。
13.根据权利要求12所述冻干粉针剂,其特征在于,所述助溶剂分别为水溶性环糊精优选羟丙基-β-环糊精或甲基-β-环糊精或者碱优选碳酸氢钠、碳酸钠、氢氧化钠、精氨酸、赖氨酸、葡甲胺中的一种;所述赋形剂为甘露醇、低分子右旋糖苷、氯化钠、蔗糖或葡萄糖中的一种或两种以上的混合物。
14.根据权利要求11所述药物组合物的软胶囊,其特征在于,所述胶囊内容物组成为:
芒果苷元结晶I 1mg~100mg
分散剂 100mg~1000mg。
15.根据权利要求14所述的胶囊,其特征在于,所述分散剂为大豆油、玉米油、花生油、亚麻油、鱼油、月见草油、α-亚麻酸、γ-亚麻酸、二十二碳六烯酸与二十碳五烯酸中的任意一种。
16.根据权利要求14或15所述的胶囊,其特征在于,所述胶囊囊壳组成为:
明胶 60mg
甘油 20mg
对羟基苯甲酸乙酯 0.01mg~0.3mg。
18.根据权利要求17所述的缓释片,其特征在于所述骨架剂为羟丙基甲基纤维素、硬脂酸、乙基纤维素、蜂蜡中的任意一种或两种的混合物;所述填充剂为乳糖、预胶化淀粉、微晶纤维素、微粉硅胶中的任意一种或两种以上的混合物。
20.根据权利要求19所述的分散片,其特征在于,所述崩解剂为:乳糖、甘露醇中的任意一种或两种的混合物,所述填充剂为微晶纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、聚维酮、微粉硅胶中任意一种或两种以上的混合物。
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Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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CN101669934A (zh) * | 2009-08-21 | 2010-03-17 | 南京大学 | 芒果苷元对ptp1b的抑制活性及其应用 |
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Non-Patent Citations (2)
Title |
---|
S. MURUGANANDAN,等: "Effect of mangiferin on hyperglycemia and atherogenicity in streptozotocin diabetic rats", 《JOURNAL OF ETHNOPHARMACOLOGY》 * |
肖红波,等: "3, 4, 5, 6-四羟基口山酮抑制ApoE基因缺陷小鼠动脉粥样硬化形成及机制", 《国际病理科学与临床杂志》 * |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN105012252A (zh) * | 2014-04-23 | 2015-11-04 | 广东药学院 | 一种芒果苷元分散片的制备方法及其应用 |
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