CN102499913A

CN102499913A - 精制纯化的丹皮酚制剂的制备方法

Info

Publication number: CN102499913A
Application number: CN2011103376696A
Authority: CN
Inventors: 何政剑; 覃旭; 韦宾; 李瑞利; 黄莉梅; 韦泰新; 何群; 邓志坚; 李宏; 熊春媚; 陆其锋
Original assignee: GUANGXI YIKANG PHARMACEUTICAL INDUSTRY Co Ltd
Current assignee: Guangxi Yikang Pharmaceutical Co., Ltd.
Priority date: 2011-10-31
Filing date: 2011-10-31
Publication date: 2012-06-20
Anticipated expiration: 2031-10-31
Also published as: CN102499913B

Abstract

本发明涉及一种治疗内脏痛、肌肉痛、关节痛、风湿病、神经痛等多种疼痛的药物-丹皮酚提纯精制方法及其制剂制备方法，是先将丹皮酚粗品采用二级分子蒸馏方法，把丹皮酚粗品直接投入进料罐，经泵输入到第一级分子蒸馏器进行脱水、脱溶媒、脱气，控制操作条件在真空度－0.095～－0.1MPa、温度50～70℃；再经泵输入第二级分子蒸馏器中，控制真空度为100Pa～－0.1MPa、温度70～110℃，得到高纯度丹皮酚馏分，再用30～95%乙醇—水为溶媒进行结晶而得到含量为99.0％以上的白色或微黄色针状结晶丹皮酚精品。然后和辅料分别粉碎、过筛，按重量份数混合，制成软材，置制粒机制粒，干燥，然后制成片剂、胶囊剂或颗粒剂。

Description

精制纯化的丹皮酚制剂的制备方法

技术领域

本发明涉及丹皮酚制剂的制备方法，特别是用于治疗内脏痛、肌肉痛、关节痛、风湿病、神经痛等多种疼痛的药物的丹皮酚制剂的制备方法。

背景技术

疼痛是许多疾病的一种常见症状，疼痛，不仅使伤病员感觉痛苦，而且常常引起失眠或其他生理功能的紊乱，进而影响工作和学习。

目前治疗疼痛的药物有很多种类，如去痛片、布洛芬、等，但有的药物容易成瘾，有的效果不好。

丹皮酚(Danpifen，Paeonol)，化学名：2-羟基-4-甲氧基-苯乙酮分子式为：C₉H₁₀O₃，分子量166.18，化学结构式如下：

丹皮酚是主要从从萝蘑科植物徐长卿【Pycnostelma paniculamm(Bunge)k.Schttm】的干草根或全草或者从芍药科植物牡丹【Paeonia suffruficosa Audr。(P.moutan sims；P。yunnaneusis Fang】的根皮或茎皮中提取而得。其【分子式】C₉H₁₀O₃；【英文名称】Paeonolum【别名】芍药醇，牡丹酚【化学名】Phenanthro[1，2-b]furan-10，11-dione，6，7，8，9-tetrahydro-1，6，6-trimethyl，目前也可以用化学方法合成。

丹皮酚为白色或微黄色有光泽的针状结晶，无色针状结晶(乙醇)，熔点49℃-51℃，气味特殊，味微辣，易溶于乙醇和甲醇中，溶于乙醚、丙酮、苯、氯仿及二硫化碳中，稍溶于水，在热水中溶解，不溶于冷水，能随水蒸汽挥发。丹皮酚可随水蒸气蒸馏，且在紫外光区有强烈吸收，在274nm波长处E(1％1cm)为862。

丹皮酚是近年来发现的一种治疗疼痛的药物。目前所见的丹皮酚制剂主要有外用、注射和内服，例如长春英平药业有限公司生产的丹皮酚软膏，用于各种湿疹，皮炎，皮肤瘙痒，蚊臭虫叮咬红肿等各种皮肤疾患，对过敏性鼻炎和防治感冒也有一定效果；北京双鹤药业股份有限公司生产的丹皮酚注射液，用于解热镇痛类/创伤性疼痛(手术-外伤-烧伤)，主要成分为丹皮酚，祛风、镇痛、用于肌肉痛、关节痛、风湿痛、神经痛、腹痛等，也可用于瘙痒症，肌内注射，主要作用于中枢神经系统，从而达到明显的镇痛、镇静作用、抗菌消炎，能阻止炎症细胞的浸润，对大肠杆菌、枯草杆菌、金葡菌有明显的抑制作用，对平滑肌具有一定的解痉作用，能抑制胃液分泌，防止应激性溃疡，对毛细血管通透性升高，组胺5-羟色胺所致的皮肤血管反应有显著的抑制作用；上海佰加壹医药有限公司申请了一种丹皮酚软胶囊及其制备方法和用途的中国专利，申请号：200410035585，该丹皮酚软胶囊，由药液和囊壳组成，其中药液由丹皮酚和辅料组成，辅料与丹皮酚的的重量比为1∶5～30。药液为丹皮酚和大豆油，囊壳为明胶、甘油和水；南昌弘益科技有限公司申请了”丹皮酚滴丸及其制备方法”的的中国专利，申请号：03157665.6将丹皮酚加入聚乙二醇、甘油、明胶、硬脂酸等，通过应用超微粉碎和滴丸剂生产工艺技术制成的丹皮酚滴丸，可以达到提高崩解溶散速度、溶出速率和溶出度，起效迅速，提高药物稳定性，减少辅料用量，降低生产成本，携带和服用方便目的。

可见，目前成品丹皮酚的研究与应用已经较深入，但是，目前使用的丹皮酚大多数是粗品，由于丹皮酚含有挥发油，而挥发油中许多化学成分都具有生物活性，其主要成分为醛、酮、醇类化合物，而大部分是萜类，沸点较高，对热比较敏感，受热时很不稳定、易分解、氧化，用传统水蒸汽蒸馏或减压蒸馏的方法提纯，由于受热时间长容易使丹皮酚分子结构受破坏，丹皮酚收得率降低。

发明内容

本发明的目的是提供一种植物提取或化学合成丹皮酚粗品精制纯化方法，可将丹皮酚粗品通过二级分子蒸馏方法，在受热时间仅为几秒到十几秒钟内将丹皮酚粗品的各种成分进行分离，并可脱去溶媒、脱臭、脱色，再用30～95％乙醇-水进行结晶得到含量大于99％的高纯度白色或微黄色针状结晶丹皮酚精品，精制得到的高纯度丹皮酚用于治疗内脏痛、肌肉痛、关节痛、风湿病、神经痛等多种疼痛的丹皮酚药物制剂的方法。

本发明的技术方案是这样实现的：

1、首先将植物提取丹皮酚粗品(重量含量大约30％)或化学合成丹皮酚粗品用二级分子蒸馏(Molecular Distillation)方法，并用30～95％乙醇-水进行结晶得到含量为99％以上的高纯度丹皮酚精

2、将丹皮酚精品制成片剂、硬胶囊和颗粒剂。

所述的丹皮酚分子蒸馏(Molecular Distillation)方法的具体步骤是：

(1)第一级分子蒸馏：将植物提取或化学合成的丹皮酚粗品投入到进料罐中，并加温至35～50℃，并保持在该温度下恒温经计量泵输入到第一级分子蒸馏器进行脱气、脱水、脱溶媒及低沸点杂质，控制操作条件在真空度-0.095～-0.1MPa、温度50～70℃，进料速度约为10-25kg/h，得到除去低沸点杂质的丹皮酚粗品；

(2)第二级分子蒸馏：把经步骤(1)脱水、脱溶媒、脱气及除去低沸点杂质的丹皮酚粗品经泵输入第二级分子蒸馏器中，控制真空度为100Pa～-0.1MPa、温度70～110℃，得到高含量丹皮酚馏分；

(3)将经步骤(2)收集得到的高含量丹皮酚馏分用30～95％的乙醇-水为溶媒进行结晶，得到含量99％以上的高纯度白色或微黄色针状结晶丹皮酚精品。

以上所述的步骤(1)、(2)、(3)所得到的丹皮酚精品为白色或微黄色针状结晶，含量达到99.0％以上。

以上所述的步骤(1)、(2)分子蒸馏设备包括二级分子蒸馏器，采用连续进料和连续出料。

分子蒸馏装置的核心部分是分子蒸发器，采用刮板式技术(Wiped-Film Style)采用的是Smith式45°对角斜槽刮板，刮板式分子蒸馏设备通过一个平缓的过程，进料液体流经一个被加热的圆柱形真空室，利用进料液体薄膜的刮擦作用，将易挥发的成分从不易挥发的成分中分离出来。

所述的分子蒸馏设备包括二级分子蒸发器系统、进料罐系统、加热系统、冷却系统、真空系统和控制系统，分子蒸馏装置的核心部分是分子蒸发器，内部有Smith式45°对角斜槽刮板，进料液体流经一个被加热的圆柱形真空室，进行蒸发。

以上所述的步骤(1)、(2)二级分子蒸馏器系统，所涉及到的物料输送管道、出料管道均为通入热水保温的夹层管；物料输送泵、物料阀门均设有保温装置。具体物料输送管道、出料管道均为夹层管的温度是通入50～60℃热水进行保温；物料输送泵、物料阀门均设有50～60℃保温装置。

所述的将丹皮酚精品制成片剂的步骤是：将丹皮酚精品和助剂混合均匀，然后压片、包衣，得到产品。助剂包括填充剂、润滑剂、助流剂和粘合剂、崩解剂、表面活性剂、包衣液；

所述的填充剂是淀粉和滑石粉；粘合剂是淀粉、羟丙基甲基纤维素；崩解剂是羧甲淀粉钠和羟丙纤维素；表面活性剂是十二烷基硫酸钠；润滑剂是硬脂酸镁；助流剂是微粉硅胶，包衣液选用单糖浆；

其中丹皮酚精品重量份数为30-50份；助剂中，填充剂重量份数为20-30份；粘合剂重量份数为2-10份；表面活性剂的重量份数为1-5份；

(1)将丹皮酚、填充剂分别粉碎、过100目筛；

(2)制软材、制粒：将丹皮酚、填充剂、崩解剂、表面活性剂置制粒机中，搅拌均匀，加入粘合剂制成软材，用18目筛制粒；

(3)干燥：干燥温度为35-40℃，干燥时间为45分钟；

(4)整粒、总混：用18目筛整粒，加入助流剂、润滑剂，混合时间为15-20分钟；

(5)压片；

(6)包衣：加入包衣液包衣；

(7)包装，得到产品。

将丹皮酚精品制成胶囊的步骤是：将丹皮酚精品和助剂混合均匀，然后装胶囊，得到产品；助剂包括填充剂、助流剂、润滑剂，填充剂是可溶性淀粉，用量为5-40份，润滑剂是硬脂酸镁，用量为0.1-1份，助流剂为微粉硅胶，用量为0.1-0.3份，其余是丹皮酚精品；

制备方法是：

(1)将丹皮酚、填充剂分别粉碎、过100目筛；

(2)制软材、制粒：将丹皮酚、填充剂、置制粒机中，搅拌均匀；

(3)干燥：干燥温度为35-40℃，干燥时间为45分钟；

(4)整粒、总混：用18目筛整粒，加入助流剂和润滑剂，混合时间为15-20分钟；

(5)装胶囊；

(6)包装，得到产品。

将丹皮酚精品制成颗粒的步骤是：将丹皮酚精品和辅料混合均匀，然后制成颗粒，得到产品。

(1)将丹皮酚、辅料分别粉碎、过100目筛。

(2)制软材、制粒：将丹皮酚精品、辅料置制粒机中，搅拌均匀，用18目筛制粒；

(3)干燥：干燥温度为35-40℃，干燥时间为25分钟；

(4)整粒、总混：用18目筛整粒；

(5)包装，得到产品。

本发明的分子蒸馏设备主要包括分子蒸发器、进料系统、加热系统、冷却真空系统和控制系统。分子蒸馏装置的核心部分是分子蒸发器，采用刮板式技术(Wiped-Film Style)采用的是Smith式45°对角斜槽刮板，刮板式分子蒸馏设备通过一个平缓的过程，进料液体流经一个被加热的圆柱形真空室，利用进料液体薄膜的刮擦作用，将易挥发的成分从不易挥发的成分中分离出来。这种工艺的关键卓越优势在于：短暂的进料液体滞留时间、凭借高真空性能的充分降温、最佳的混合效率，以及最佳的物质和热传导。这种高效的热分离技术的结果是：最小的产品降解和最高的产品质量。进料液体(丹皮酚粗品)暴露给加热壁的时间非常短暂(仅几秒到十几秒钟)，这部分归因于带缝隙的刮板设计，它迫使液体向下运动，并且滞留时间、薄膜厚度和流动特性都受到严格的控制，非常适合热敏性物质的分离应用。另外，这种带斜槽的刮板不会将物料甩离蒸馏器壁，污染已被分离出来的轻组分。与传统的塔式蒸馏设备、降膜式蒸馏设备、旋转蒸发器和其他分离设备比较，刮板式蒸馏设备被公认为要出色得多。

本发明的突出的实质性特点和显著的进步是：

1、丹皮酚是天然药物，其中的有效成分往往需要从成分复杂的天然药物原料中提取出来，然后通过分离和除去各种杂质以达到纯化和精制的目的后，才能作为药品应用。因为丹皮酚是热敏性、易氧化和分解物质，这就要求在提取分离精制过程中尽量避免丹皮酚分子的氧化分解，保持其生物活性。如植物提取的丹皮酚粗品还含有其他的挥发油及杂质，其主要成份为醛、酮、酯、醇、萜类，其性质及沸点相近，采用传统的水蒸汽蒸馏及减压蒸馏方法难以达到分离提纯目的，且受热时间长而易使丹皮酚氧化分解。

2、分子蒸馏真空度一般为50～100Pa数量级；操作温度低、物料受热时间短，一般仅为十秒至几十秒；分离效率高、使沸点相近的成分得到很好分离，产品收率和品质高，在分子蒸馏过程中，从加热面逸出的分子直接飞射到冷凝面上，理论上没有返回到加热面的可能性，所以分子蒸馏没有不易分离的物质，产品耗能小，产品在蒸馏操作过程不被高温分解破坏、不产生新的杂质，使丹皮酚的质量及收率均得到提高。

3、丹皮酚是热敏性物质，在高温下或长时间受热情况下，易氧化分解和聚合，在生产分离纯化过程中，常采用传统的水蒸汽蒸馏或减压蒸馏方法分离纯化，蒸馏温度较高，受热时间长，杂质也难以除去，影响了收率及质量，蒸馏温度降低了40～70℃，产品收率及质量均得到了提高，产品外观几乎为白色，含量≥99％，杂质含量＜0.1％。

4、本发明的丹皮酚片用于临床上常见的各种疾病所致疼痛。用药方便、无毒副作用；临床应用范围广泛，制造简单，整个自动提升装置稳定，安全系数较高。

丹皮酚相同物料在不同蒸馏过程中的热损伤比表：

本发明的丹皮酚精品制成片剂和硬胶囊和颗粒剂【适应症】发热、头痛、神经痛、肌肉痛、风湿性关节炎和类风湿性关节炎。

【用法用量】口服。解热镇痛成人：一次40-80mg(1-2片或1-2粒胶囊)；小儿：1mg/kg，一日3次。抗风湿一次40-80mg，一日3次。一疗程1-3个月。

【鉴别】(1)取本品约5mg，加乙醇1ml溶解后，加重氮苯磺酸试液0.5ml，摇匀，加碳酸氢钠试液1滴，渐显橙红色。

(2)取本品加乙醇溶解，制成每1ml中约含5μg的溶液，照分光光度法(中国药典2000年版二部附录IV A)测定，在314nm和274nm的波长处有最大吸收，在295nm和244nm的波长处有最小吸收。

(3)在含量测定项下记录的色谱图中，供试品主峰的保留时间应与丹皮酚对照品峰的保留时间一致。

(4)本品的红外光吸收图谱应与对照的图谱(光谱集46图)一致。

【检查】溶液的澄清度与颜色取本品1.0g，加乙醇10ml溶解后，溶液应澄清，无色；如显浑浊，与1号浊度标准液(中国药典2000年版二部附录IX B)比较，不得更浓：如显色，与棕红色2号或橙红色2号标准比色液(中国药典2000年版二部附录IX A第一法)比较，不得更深。

氯化物取本品0.5g，加水30ml，加热溶解后，冷却，加稀硝酸10ml，滤过，取滤液，依法检查(中国药典2000年版二部附录VIII A)，与标准氯化钠溶液5.0ml制成的对照液比较，不得更浓(0.01％)。

硫酸盐取本品1g，加水25ml，振摇10分钟，滤过，取滤液，依法检查(中国药典2000年版二部附录VIII B)，与标准硫酸钾溶液3.0ml制成的对照液比较，不得更浓(0.03％)。

有关物质照高效液相色谱法(中国药典2000年版二部附录V D)试验。用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；甲醇-水(50∶50)为流动相；检测波长为275nm。理论板数按丹皮酚峰计算应不低于2000。取本品，加甲醇制成每1ml中含2mg的溶液，作为供试品溶液；精密量取适量，加甲醇制成每1ml中含0.02mg的溶液，作为对照溶液。取对照溶液20μl注入液相色谱仪，调节检测灵敏度，使主成分色谱峰的峰高为满量程的10％～30％；取上述两种溶液各20μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图至主成分峰保留时间的2倍。供试品溶液的色谱图中如有杂质峰，各杂质峰面积的和不得大于对照溶液主峰面积。

干燥失重取本品，置五氧化二磷干燥器中减压干燥至恒重，减失重量

不得过1.0％(中国药典2000年版二部附录VIII L)。

炽灼残渣不得过0.1％(中国药典2000年版二部附录VII N)。

重金属取炽灼残渣项下遗留的残渣，依法检查(中国药典2000年版二部附录VIII H第二法)，含重金属不得过百万分之十。

【含量测定】照气相色谱法(中国药典2000年版二部附录V E)测定。

色谱条件与系统适用性试验以聚乙二醇(PEG)-20M为固定相，涂布浓度为10％；柱温为200℃。理论板数按丹皮酚峰计算应不低于2000，丹皮酚峰与内标物质峰的分离度应符合要求。

校正因子测定取联苯适量，加石油醚(60～90℃)制成每1ml含0.5mg的溶液，作为内标溶液。另取丹皮酚对照品约50mg，精密称定，置具塞锥形瓶中；精密加入内标溶液50ml，摇匀，取2μl注入气相色谱仪，按峰面积计算校正因子。

测定法取本品50mg，精密称定，置具塞锥形瓶中；精密加入内标溶液

50ml，摇匀，吸取2μl，注入气相色谱仪，测定，计算，即得。

附图说明

图1为发明丹皮酚粗品分子蒸馏的工艺流程图。

图2为发明高纯度丹皮酚制剂制备工艺流程图。

图3是二级刮板式分子蒸馏设备结构图。

如图2所示，先将丹皮酚粗原料进行分子蒸馏，然后和辅料分别粉碎过筛，称量，然后安装重量份数混合，加入粘合剂，制成软材，放到制粒机中制粒，干燥，然后压片，包衣，得到丹皮酚片，最后包装得到产品。

如图3所示，分子蒸馏装置的核心部分是分子蒸发器，采用刮板式技术(Wiped-Film Style)采用的是Smith式45°对角斜槽刮板，分子蒸发器下部是分离器；工艺过程是将植物提取或化学合成的丹皮酚粗品投入到进料罐1中，经泵M₁输入到第一级分子蒸馏器2进行脱气、脱水、脱溶及低沸点杂质，控制操作条件在真空度-0.095～-0.1MPa、温度50～70℃，进料速度约为10-25kg/h；再把经脱水、脱溶媒、脱气的丹皮酚粗品经泵M₂输入第二级分子蒸馏器3中，控制真空度为100Pa～-0.1MPa、温度70～110℃，收集的丹皮酚馏分，再用30～95％的乙醇-水为溶媒进行结晶，得到含量99％以上的高纯度白色或微黄色针状结晶丹皮酚精品B。

具体实施方式

丹皮酚粗品分子蒸馏实施例1

将植物提取的丹皮酚粗品投入到进料罐1中，经泵M₁输入到第一级分子蒸馏器2进行脱气、脱水、脱溶及低沸点杂质，控制操作条件在真空度-0.098～-0.1MPa、温度50～60℃，进料速度约为10-15kg/h；再把经脱水、脱溶媒、脱气的丹皮酚粗品经泵M₂输入第二级分子蒸馏器3中，控制真空度为100Pa～-0.1MPa、温度70～80℃，收集的丹皮酚馏分，再用30～50％的乙醇-水为溶媒进行结晶，得到含量99.0％高纯度白色或微黄色针状结晶丹皮酚精品B。

丹皮酚粗品分子蒸馏实施例2

将植物提取的丹皮酚粗品投入到进料罐1中，经泵M₁输入到第一级分子蒸馏器2进行脱气、脱水、脱溶及低沸点杂质，控制操作条件在真空度-0.095～-0.098MPa、温度60～70℃，进料速度约为15-20kg/h；再把经脱水、脱溶媒、脱气的丹皮酚粗品经泵M₂输入第二级分子蒸馏器3中，控制真空度为100Pa～-0.1MPa、温度70～100℃，收集的丹皮酚馏分，再用50～70％的乙醇-水为溶媒进行结晶，得到含量99.5％高纯度微黄色针状结晶丹皮酚精品。

丹皮酚粗品分子蒸馏实施例3

将化学合成的丹皮酚粗品投入到进料罐1中，经泵M₁输入到第一级分子蒸馏器2进行脱气、脱水、脱溶及低沸点杂质，控制操作条件在真空度-0.096～-0.098MPa、温度65～70℃，进料速度约为10-20kg/h；再把经脱水、脱溶媒、脱气的丹皮酚粗品经泵M₂输入第二级分子蒸馏器3中，控制真空度为100Pa～-0.1MPa、温度80～110℃，收集的丹皮酚馏分，再用60～95％的乙醇-水为溶媒进行结晶，得到含量99.7％高纯度白色针状结晶丹皮酚精品。

丹皮酚制剂的实施例

实施例1

先将丹皮酚精品30公斤粉碎过筛，淀粉20公斤、羟丙纤维素10公斤、羧甲淀粉钠3公斤、十二烷基硫酸钠1公斤、二氧化硅1公斤、蔗糖100公斤、滑石粉50公斤、虫白蜡0.1公斤、二甲硅油0.1公斤，分别称量，然后按重量份数混合，加入粘合剂5％淀粉浆适量，用18目筛制粒，干混时间为5分钟，湿混时间为2分钟，制成软材，放到制粒机中制粒，干燥，然后压片，包衣，得到丹皮酚片，最后包装得到产品。

实施例2

先将丹皮酚精品60公斤粉碎过筛，淀粉40公斤、羟丙纤维素30公斤、羧甲淀粉钠10公斤、十二烷基硫酸钠3公斤、二氧化硅3公斤、蔗糖200公斤、滑石粉150公斤、虫白蜡1公斤、二甲硅油0.5公斤，分别称量，然后按重量份数混合，加入粘合剂5％淀粉浆适量，用18目筛制粒，干混时间为5分钟，湿混时间为2分钟，制成软材，放到制粒机中制粒，干燥，然后压片，包衣，得到丹皮酚片，最后包装得到产品。

实施例3

先将丹皮酚精品40公斤粉碎过筛，淀粉30公斤、羟丙纤维素20公斤、羧甲淀粉钠5公斤、十二烷基硫酸钠2公斤、二氧化硅2公斤、蔗糖150公斤、滑石粉100公斤、虫白蜡0.4公斤、二甲硅油0.2公斤，分别称量，然后按重量份数混合，加入粘合剂5％淀粉浆适量，用18目筛制粒，干混时间为5分钟，湿混时间为2分钟，制成软材，放到制粒机中制粒，干燥，然后压片，包衣，得到丹皮酚片，最后包装得到产品。

实施例4

先将丹皮酚精品35公斤粉碎过筛，淀粉25公斤、羟丙纤维素15公斤、羧甲淀粉钠6公斤、十二烷基硫酸钠2公斤、二氧化硅2公斤、蔗糖180公斤、滑石粉80公斤、虫白蜡0.3公斤、二甲硅油0.2公斤，分别称量，然后按重量份数混合，加入粘合剂5％淀粉浆适量，用18目筛制粒，干混时间为5分钟，湿混时间为2分钟，制成软材，放到制粒机中制粒，干燥，然后压片，包衣，得到丹皮酚片，最后包装得到产品。

实施例5

先将丹皮酚精品60公斤粉碎过筛，淀粉40公斤、羧甲基纤维素钠30公斤、硬脂酸镁5公斤，蔗糖200公斤、微粉硅胶5公斤、分别称量，然后按重量份数混合，加入粘合剂5％，用18目筛制粒，干混时间为5分钟，湿混时间为2分钟，制成软材，放到制粒机中制粒，干燥，然后装胶囊，最后包装得到产品。

实施例6

先将丹皮酚精品40公斤粉碎过筛，淀粉20公斤、羧甲基纤维素钠20公斤、硬脂酸镁5公斤，蔗糖150公斤、微粉硅胶5公斤、分别称量，然后按重量份数混合，加入粘合剂5％，用18目筛制粒，干混时间为5分钟，湿混时间为2分钟，制成软材，放到制粒机中制粒，干燥，然后装胶囊，最后包装得到产品。

实施例7

先将丹皮酚精品70公斤粉碎过筛，淀粉35公斤、羧甲基纤维素钠10公斤、硬脂酸镁10公斤，蔗糖250公斤、微粉硅胶5公斤、分别称量，然后按重量份数混合，加入粘合剂5％，用18目筛制粒，干混时间为5分钟，湿混时间为2分钟，制成软材，放到制粒机中制粒，干燥，然后装胶囊，最后包装得到产品。

实施例8

先将丹皮酚精品60公斤粉碎过筛，淀粉40公斤、甲基纤维素30公斤、聚乙烯吡咯烷酮5公斤，蔗糖200公斤、微粉硅胶5公斤、分别称量，然后按重量份数混合，加入粘合剂5％，用18目筛制粒，干混时间为5分钟，湿混时间为2分钟，制成软材，放到制粒机中制粒，干燥，最后包装得到产品。

实施例9

先将丹皮酚精品50公斤粉碎过筛，淀粉30公斤、甲基纤维素10公斤、聚乙烯吡咯烷酮5公斤，木糖醇150公斤、微粉硅胶5公斤、分别称量，然后按重量份数混合，加入粘合剂5％，用18目筛制粒，干混时间为5分钟，湿混时间为2分钟，制成软材，放到制粒机中制粒，干燥，最后包装得到产品。

实施例10

先将丹皮酚精品40公斤粉碎过筛，淀粉30公斤、甲基纤维素12公斤、聚乙烯吡咯烷酮5公斤，木糖醇150公斤、微粉硅胶5公斤、分别称量，然后按重量份数混合，加入粘合剂5％，用18目筛制粒，干混时间为5分钟，湿混时间为2分钟，制成软材，放到制粒机中制粒，干燥，最后包装得到产品。

丹皮酚片临床疗效总结及病例举例

丹皮酚片是一种治疗内脏痛、肌肉痛、关节痛、风湿病、神经痛等多种疼痛的新药。

疼痛是许多疾病的一种常见症状，疼痛，不仅使伤病员感觉痛苦，而且常常引起失眠或其他生理功能的紊乱，进而影响工作和学习。我厂研制的丹皮酚片用于临床上常见的各种疾病所致疼痛。用药方便、无毒副作用；临床应用范围广泛。

床疗效观察

一、一船资料：

两年前先后在柳州市红会医院、市卫校附院，区建五公司职工医院进行临床验证共116例，其中治疗组丹皮酚片82例，对照组丹皮酚针(上海第一制药厂产)34例，治疗组年龄最大84岁，最小14岁，治疗组男45例，女37例，对照组男17例，女17例。

二、治疗方法：

凡是内脏痛.肌肉痛、关节痛，风湿痛、神经痛或其他疾病所致疼痛者，均可作为观察病例。

治疗组(丹皮酚片，柳药产)：20mg/片，成人量：3～4次/天，40～80mg/次，口服。对照组(丹皮酚针，上海第一药厂产)：10mg/2ml，成人量：10～40mg/天，10～20mg/次。内脏病者均以用药一次为限，其他疼痛均以治疗五天为限，疗效观察期间不得合并使用其他内外用止痛剂。

三、疗效评定标准：

分完全缓解，好转、无效。

完全缓解：疼痛完全停止。

好转：疼痛部份或大部份缓解。

无效：疼痛无缓解。

四、治疗结果：

内脏痛包括：消化性溃疡、胃肠炎，胆襄炎、痛经、食道长胸膜炎、大叶性肺炎、肾绞痛，尿路感染等。

其他疼痛包括：肌肉痛、关节痛、风湿痛、神经痛。类风湿性关节炎及其他疾病所致疼痛者。

治疗组内脏痛39例，完全缓解16例，好转18例，有效共34例，无效6例，有效率为87.2％，无效率为12.8％

对照组内脏病25倒，完全绣解12例，好转9例，有效共21例，无效4例，有效率为84.0％，无效率为16.0％

治疗组其他疼痛43例，完全缓解19例，好转18例，有效共37例，无效6例，有效率为86.0％，无效率为14.0％。

对照组其他疼痛9例，完全缓解2例，好转5例，有效共7例，无效2例，有效率为77.8％，无效为22.2％，详见下表：

不同类型疼痛疗效统计表

起效时问：治疗组39例内脏痛，除一例急性胃炎起效时间为1天外，其余38例多在20～30分钟内起效，平均效时间为23.9分；对照组内脏痛平均起效时间为32.5分。治疗组其他疼痛平均起效时间为27小时，对照组其他疼痛平均起效时间为17.5小时。

治疗内脏痛起始时间，治疗组优于对照组.治疗其他疼痛，对照组优于治疗组。

五、疗效总结：

丹皮酚片临床观察82倒，有效71例，有效率为86.6％，无效11例，占13.4％。

丹皮酚针临床观察34例，有兹28例，有效率为82.4％，无效为6例，占17.6％。

治疗组有效率似高于对照纽，但经统计学处理，X²＝0.3462＜3.84，P＞0.05，无显著性意义，治疗组与对照组有效率基本相同。

治疗组与对照组疗效统计表

X²＝0.3462＜3.84，P＞0.05

毒副作用：治疗组82倒观察对象中，均未发现明显不良反应。

六、临床小结：

1、临床试验证明丹皮酚片适用于内脏痛、肌肉痛、关节痛，风湿痛、神经痛或其他疾病所致疼痛。

2、经过82例临床验证观察证明，总有效率86.6％疗效可靠，治疗范围广泛。

3、无毒副作用，服用简单方便，深受患者欢迎。

七、典型病例：

例1、易××，女，84岁，因胸部不适，上腹疼痛，纳差1周，症状加重二天入院。检查，剑突下压疗。吞饮透视诊为老年性慢性食道炎，入院后即肌注丹皮酚10mg，25分钟后疼痛分解，患者于两天后出现入院时症状，给口服丹皮酚片60rmg，20分钟后疼痛缓解。

例2、黄××，男，38岁，工人，右下肢疼痛5天，加剧3小时。由臂部向下肢放射，呈持续性，经针炙拨火罐，超短波治疗无效，入院时痛剧不能行走。检查：右下肢抬腿45℃阳性，克尼格氏阳性，梨状肌处压痛，诊断：右坐骨神经痛，口服丹皮酚片60mg/次3次/日，5天后疼痛完全缓解。

例3、曾××，49岁，干部，曾诊断为“浅表性萎缩性胃炎”，经常呈持续性胀痛，经常服用654-2片或阿托品等解痉药，剂量少，疗效不佳，多用即有明显的口干，脸潮红等副作，-该次服丹皮酚片40mg/次，腹痛约在10分钟后完全缓解，且无任何副作用，以后每当疼痛发作，即服用该药，止痛效果甚佳。

例4、刘×X，干部，四肢关节游走性疼痛10余年，以肘、肩炎节为甚，冬、春季发作较频，血沉偏高，诊断为风涩性关节炎，给该药5片/次，每天3次。首次服药1小时后，疼痛明显缓解，第二天疼痛完全消失。

例5，廖××，工人，下腹痛，腰胀两天，坐卧不安，以往月经来潮前均有此现象，即给舟皮酚片，3片/次，口服40分钟后，患者疼痛明显减轻，尚能安静入睡，第二天经痛完全消失。

Claims

1.一种精制纯化的丹皮酚制剂的制备方法，其特征在于：首先将植物提取丹皮酚粗品或化学合成丹皮酚粗品用二级分子蒸馏(Molecular Distillation)方法，并用30～95％乙醇—水进行结晶得到含量为99%以上的高纯度丹皮酚精品；然后将丹皮酚精品制成片剂、硬胶囊和颗粒剂。

2.根据权利要求1所述的精制纯化的丹皮酚制剂的制备方法，其特征在于：高纯度丹皮酚的具体生产方法和工艺步骤如下：

（1）第一级分子蒸馏：将植物提取或化学合成的丹皮酚粗品投入到进料罐中，并加温至35～50℃，并保持在该温度下恒温经计量泵输入到第一级分子蒸馏器进行脱气、脱水、脱溶媒及低沸点杂质，控制操作条件在真空度－0.095～-0.1MPa、温度50～70℃，进料速度约为10－25kg/h，得到除去低沸点杂质的丹皮酚粗品；

（2）第二级分子蒸馏：把经步骤（1）脱水、脱溶媒、脱气及除去低沸点杂质的丹皮酚粗品经泵输入第二级分子蒸馏器中，控制真空度为100Pa～－0.1 MPa、温度70～110℃，得到高含量丹皮酚馏分；

（3）将经步骤（2）收集得到的高含量丹皮酚馏分用30～95%的乙醇—水为溶媒进行结晶，得到丹皮酚精品。

3.根据权利要求2所述的精制纯化的丹皮酚制剂的制备方法，其特征在于：所述的步骤（1）、（2）、（3）所得到的丹皮酚精品为白色或微黄色针状结晶，含量达到99.0％以上。

4.根据权利要求2所述的精制纯化的丹皮酚制剂的制备方法，其特征在于：所述的步骤（1）、（2）分子蒸馏设备包括二级分子蒸馏器，采用连续进料和连续出料。

5.根据权利要求2所述的精制纯化的丹皮酚制剂的制备方法采用的设备，其特征在于：分子蒸馏设备包括二级分子蒸发器系统、进料罐系统、加热系统、冷却系统、真空系统和控制系统，分子蒸馏装置的核心部分是分子蒸发器，内部有Smith式45°对角斜槽刮板，进料液体流经一个被加热的圆柱形真空室，进行蒸发，分子蒸发器下部是分离器，物料输送管道、出料管道均为通入热水保温的夹层管；物料输送泵、物料阀门均设有保温装置。

6.根据权利要求1所述的精制纯化的丹皮酚制剂的制备方法，其特征在于：将丹皮酚精品制成片剂的步骤是：将丹皮酚精品和助剂混合均匀，然后压片、包衣，得到产品；助剂包括填充剂、润滑剂、助流剂和粘合剂、崩解剂、表面活性剂、包衣液；

其中丹皮酚精品重量分数为30－50份；助剂中，填充剂重量分数为20－30份；粘合剂重量分数为2－10份；表面活性剂的重量分数为1－5份；

制备方法是：

（1）将丹皮酚、填充剂分别粉碎、过100目筛；

（2）制软材、制粒：将丹皮酚、填充剂、崩解剂、表面活性剂置制粒机中，搅拌均匀，加入粘合剂制成软材，用18目筛制粒；

（3）干燥：干燥温度为35-40℃，干燥时间为45分钟；

（4）整粒、总混：用18目筛整粒，加入助流剂、润滑剂，混合时间为15-20分钟；

（5）压片；

（6）包衣：加入包衣液包衣；

（7）包装，得到产品。

7.根据权利要求1所述的精制纯化的丹皮酚制剂的制备方法，其特征在于：将丹皮酚精品制成胶囊的步骤是：将丹皮酚精品和助剂混合均匀，然后装胶囊，得到产品；助剂包括填充剂、助流剂、润滑剂，填充剂是可溶性淀粉，用量为15－30%，润滑剂是硬脂酸镁，用量为0.1%～1%，助流剂为微粉硅胶，用量为0.1%～0.3%，其余是丹皮酚精品；

制备方法是：

（1）将丹皮酚、填充剂分别粉碎、过100目筛；

（2）制软材、制粒：将丹皮酚、填充剂、置制粒机中，搅拌均匀；

（3）干燥：干燥温度为35-40℃，干燥时间为45分钟；

（4）整粒、总混：用18目筛整粒，加入助流剂和润滑剂，混合时间为15-20分钟；

（5）装胶囊；

（6）包装，得到产品。

8.根据权利要求1所述的精制纯化的丹皮酚制剂的制备方法，其特征在于：所述的将丹皮酚精品制成颗粒的步骤是：将丹皮酚精品和辅料混合均匀，然后制成颗粒，得到产品；

制备方法是：

（1）将丹皮酚、辅料分别粉碎、过100目筛；

（2）制软材、辅料置制粒机中，搅拌均匀，用18目筛制粒；

（3）干燥：干燥温度为35-40℃，干燥时间为25分钟；

（4）整粒、总混：用18目筛整粒；

（5）包装，得到产品。