CN103027946A - 一种马钱子总生物碱的提取方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种马钱子总生物碱的提取方法，属于药物的技术领域。该方法包括：将马钱子粗粉经酸提、上柱、分离、纯化去除部分士的宁等步骤，制备得到的马钱子总生物碱含量在50％以上，其中马钱子碱和士的宁的含量比约为2∶1，能有效降低其毒性，提高临床用药的安全性。该提取方法可以高效率的从中药马钱子中分离出高纯度的马钱子总生物碱。
Description
技术领域
本发明涉及一种中药有效成分的提取方法，特别是涉及一种从中药马钱子中提取马钱子总生物碱的方法，属于药物技术领域。
背景技术
马钱子又名番木鳖，始载于《本早纲目》，味苦，寒性，有大毒，归肝，脾经，功效为通络止痛，散结消肿。临床上用与风湿顽痹，麻木瘫痪，跌打损伤，痈疽肿痛，小儿麻痹后遗症，类风湿性关节炎等疾病；但具有剧毒的特性严重影响其在临床上的应用，所谓“毒药猛剂善起沉疴”。马钱子的治疗量为0.3-0.6g，过量易出现中毒，如何合理安全使用马钱子，成为近年的研究热点之一。
研究表明，总生物碱是马钱子中最主要的有效部位，包括马钱子碱、士的宁、番木鳖次碱、马钱子新碱、番木鳖甙、依卡精等，其中马钱子中的主要生物碱成分中马钱子碱具有抗炎、镇痛作用，而其中士的宁是中枢神经兴奋剂，主要在临床上治疗面瘫，神经麻痹等，同时其为主要的毒性成分，基本无抗炎、镇痛作用；文献报道小鼠灌服士的宁、马钱子碱、马钱子仁的LD50分别为3.27mg/kg、233mg/kg和234.5mg/kg；小鼠腹腔注射上述药物的LD50分别为1.53mg/kg、69.77mg/kg和76mg/kg，其口服中毒剂量成人为5～10mg，口服致死量为30mg。表明士的宁是马钱子中的主要毒性成分。有文献报道，分别用士的宁和马钱子碱给小鼠灌胃，两者的LD50分别为3.27mg/kg和233mg/kg，由此可以得知士的宁的安全性很低，如果能除去马钱子总生物碱中的部分士的宁，则既能降低其毒性，又能保留其原有的抗炎镇痛的药理活性，提高临床用药的安全性。因此，现代研究中需要一种能降低士的宁含量的马钱子总碱的提取方法。
发明内容
本发明的目的在于提供一种安全、成本低、收率高、能降低士的宁含量的马钱子总生物碱的提取方法。
本发明是通过以下技术方案实现的：
(1)取马钱子，粉碎成粗粉，备用；
(2)将马钱子粗粉加酸液提取，合并提取液，过滤，得马钱子提取液，调整pH值至2-10，滤过；
(3)滤液上大孔吸附树脂柱吸附，先以去离子水洗脱，弃去洗脱液，再用酸液洗脱，弃去洗脱液，最后用乙醇/酸醇洗脱，收集乙醇/酸醇洗脱液；
(4)洗脱液减压浓缩，调节pH值至8-11，加入适量硅藻土，搅匀，蒸干，得固体物；
(5)固体物加有机溶剂提取，过滤，回收有机溶剂，减压干燥，粉碎，得药粉；
(6)药粉用甲醇处理，放冷至室温，过滤，滤液减压干燥，粉碎，即得马钱子总生物碱。
基于上述工艺过程，发明人又进行了进一步的研究，细化各步骤的参数，从而筛选出最优方案，具体内容如下：
步骤(1)中的马钱子是指制马钱子；
步骤(2)中的酸液是指1％-5％的盐酸、0.5％-2％的硫酸、盐酸乙醇溶液、硫酸乙醇溶液中的一种；
其中酸醇溶液优选50-80％ETOH·0.5-5％HCl，50-80％ETOH·0.5-2％H28O4。
提取方法为渗漉法，回流法、搅拌法中的一种，优选加热回流法。
酸液用量为5-12倍量，加热回流次数为1-3次，每次0.5-2小时；
优选酸液酸液用量为10倍量，加热回流次数为2次，每次1.5小时；
提取液上柱前可调节pH2-10，优选调节pH6-7。
步骤(3)中树脂可选用AB-8、D101、732阳离子交换树脂，优选D101。
洗脱速度为1-3BV/h；优选2BV/h。
洗脱用去离子水用量为1-3倍柱体积；酸液用量为0.5-2倍柱体积；乙醇用量为2-6倍柱体积；
洗脱用酸液为1-5％盐酸或1-5％硫酸；优选3％盐酸。
洗脱用乙醇浓度为50-95％；优选50％乙醇
酸醇可用50-80％ETOH·1-10％HCl，50-80％ETOH·0.5-5％H2SO4。
步骤(4)中硅藻土的用量为1/20-1/5倍药材量；优选1/10倍药材量
步骤(5)中有机溶剂可选用氯仿、乙酸乙酯、丙酮等极性较小的有机溶剂，优选氯仿作为纯化溶剂。提取方式可选择搅拌、回流、超声等方法，优选回流提取。氯仿的用量为3-10倍量；加热回流1-3次，每次1-2小时；
步骤(6)中处理方法为搅拌、回流、超声，优选超声处理，甲醇的用量为1-5倍量。
由于马钱子药材中马钱子碱和士的宁含量的差异，通过以上方法制得的马钱子总生物碱含量≥50％，其中马钱子碱与士的宁的含量之比为1.8-2.5∶1。
优选马钱子总生物碱含量≥50％，其中马钱子碱与士的宁的含量之比为2∶1
本发明药物的活性成分可以加入药剂学上可接受的辅料按常规工艺制备成所需制剂。如可以制成常用的片剂(分散片、泡腾片、口腔崩解片、含片、咀嚼片、泡腾片)、胶囊剂(硬胶囊、软胶囊剂)、颗粒剂、丸剂(滴丸剂)、散剂等固体制剂形式的口服药物，也可以制成糖浆、口服液等液体制剂形式的口服药物；还可以制成膏剂、凝胶剂、软膏剂、巴布剂、贴膏剂、搽剂、洗剂、涂膜剂等外用制剂形式的外用药物。因此，该药物组合物中除有效成分外，还可以含有药学上可以接受的辅料。
这里所述的辅料，可以根据不同的制剂有所不同，如在片剂、胶囊剂、颗粒剂等固体制剂中常用的稀释剂、崩解剂、赋形剂、粘合剂、润滑剂、表面活性剂、填充剂等；在糖浆、口服液等液体制剂形式中常用的表面活性剂、稀释剂、防腐剂、稳定剂、矫味剂、增稠剂、助流剂等；在凝胶剂、软膏剂等外用制剂形式中常用的药用油性基质、水性基质、防腐剂、抗氧剂、保湿剂、透皮吸收促进剂、表面活性剂等。
其常用辅料如淀粉、乳糖、糊精、糖粉、微晶纤维素、甘露醇、木糖醇、聚乙二醇、硫酸钙、磷酸氢钙、碳酸钙、改良淀粉、山梨醇、聚乙烯吡咯酮、重质碳酸镁、羧甲基纤维素钠、羟丙甲基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、羧甲淀粉钠、羟丙基纤维素、聚维酮K30、白陶土、预胶化淀粉、硬脂酸镁、滑石粉、微粉硅胶、甜叶菊苷、甜菜碱、阿司帕坦、甘草甜素、糖精钠、枸橼酸、碳酸氢钠、碳酸钠、卡拉胶、琼脂、明胶、海藻酸钠、黄原胶、瓜耳豆胶、西黄耆胶、阿拉伯胶、槐豆胶、刺梧桐胶、硬脂酸、单硬脂酸甘油酯、聚丙烯酰胺、交联型聚丙烯酸钠、聚乙烯醇、卡波姆、山梨酸、山梨酸钾、羟苯乙酯、苯甲醇、尼泊金、硫柳汞、二甲基亚砜、氮酮、三乙醇胺、氢氧化钠、甘油、丙二醇、BHT、BHA、十二烷基硫酸钠、吐温类、司盘类等。
马钱子为马钱科植物马钱(Strychnos nux-vomica L.)的干燥成熟种子经炮制所得制马钱子，具有通络止痛、消肿散结的功效，临床用于治疗风湿顽痹、麻木瘫痪、跌打损伤和痈疽肿痛等疾病。马钱子主要活性成分为总生物碱，其中生物碱成分中马钱子碱具有较好的抗炎镇痛的药理活性，是马钱子的主要有效成分，而另一含量较高的士的宁是强毒性成分，同时为无效成分，所以在提取过程中需要提高马钱子碱的含量，降低士的宁的含量。
马钱子总生物碱中马钱子碱、士的宁在水中溶解度小，但易溶于醇、氯仿等，提取时一般采用溶剂法。对不同种类不同浓度的酸水和不同浓度的酸乙醇溶液进行溶剂的筛选，选择出马钱子碱转移率和含量较高而士的宁转移率较低的溶剂，从而确定提取溶剂。然后再用优选出的溶剂，对渗漉法、回流法和搅拌法进行比较，确定合适的提取方法。在确定了提取溶剂和提取方法的基础上，为了全面考察影响提取效果的因素，对提取方法中影响提取效果的主要因素进行考察，对提取的条件进行优选，确定提取工艺的最佳条件。
实验例1：提取工艺技术条件的研究
1.1提取溶剂的考察
根据提取工艺的试验设计，对提取溶剂即不同种类不同浓度的酸水和不同浓度的酸性乙醇进行优选。试验中设计了分别以1％、5％酸水和50％、80％的乙醇作为提取溶液，以提取物中马钱子碱和士的宁的转移率为考察指标，对不同的提取溶剂进行考察。具体实验方法如下：
取马钱子粗药3份，每份10g，分别加入8倍量的不同的提取溶剂，对药材进行回流提取，每次1h，提取2次，将提取液分别滤过，滤液于70℃减压浓缩。然后放入干燥器中，冷却，准确称重，并测定马钱子碱和士的宁的含量，结果见表1。
表1不同溶剂提取马钱子总生物碱的实验结果
表1表明，采用酸液、乙醇或酸醇溶液提取，均能得到较高含量和转移率的马钱子碱和士的宁，但综合考虑转移率和含量，优选用酸液提取。
1.2提取方法的选择
优选以1％的硫酸为提取溶剂，进行提取方式(渗漉法，回流法、搅拌法)的选择。以提取液中马钱子碱和士的宁的转移率为考察指标，对三种提取方法进行筛选。具体实验方法如下：
A、渗漉法：准确称取马钱子粉20.0g，用1％的硫酸20ml充分湿润，浸泡24小时后，再用1％的硫酸渗漉至流出液用碘化铋钾试液进行显色反应检测不出总碱为止，收集渗漉液，测定其中马钱子碱和士的宁的含量，结果见表2。
B、回流法：准确称取马钱子粉20.0g，用200ml 1％的硫酸加热回流提取2次，每次1小时，合并药液过滤测定其中马钱子碱和士的宁的含量，结果见表2。
C、搅拌法：准确称取马钱子粉20.0g，用200ml 1％的硫酸搅拌提取2次，每次1小时，合并药液过滤测定其中马钱子碱和士的宁的含量，结果见表2。
表2不同提取方法的考察结果
表2表明，三种方法都能较好的提取出马钱子碱和士的宁，但综合考虑含量和转移率，优选回流提取法。
1.3提取时间的考察：
取马钱子粗药4份，每份10g，分别加入8倍量的1％硫酸回流提取2次，分别提取0.5h、1h、1.5h、2h，将提取液分别滤过，取样稀释后进行测定，并将测定结果进行比较，见表3。
表3提取时间考察
表3表明，0.5-2h均能较大程度的提取得到马钱子碱和士的宁，综合考虑，优选提取时间1.5h。
1.4提取次数的考察：
取马钱子粗药3份，每份10g，分别加入8倍量的1％硫酸回流提取1.5h，分别提取1次，2次，3次，将提取液滤过，取样稀释后进行测定，并将测定结果进行比较，见表4。
表4提取次数考察
结果表明，1-3次均能较大程度的提取得到马钱子碱和士的宁，综合考虑，优选提取次数为2次。
1.5提取体积考察：
实验方法：取马钱子粗药4份，每份10g，分别加入5Bv、8Bv、10Bv、12Bv的1％硫酸回流提取2次，每次1.5h，将提取液分别滤过，取样稀释后进行测定，并将测定结果进行比较，见表5。
表5提取体积考察
结果表明，提取体积为5-12倍量均能较大程度的提取得到马钱子碱和士的宁，综合考虑，优选提取体积为10倍量1％硫酸提取。
实验例2：马钱子总生物碱树脂富集工艺条件研究
2.1树脂种类的筛选
从不同的树脂型号中筛选出分离马钱子总生物碱效果较好的一种。运用AB-8、D101、732阳离子交换树脂以马钱子碱和士的宁的吸附率和解吸率和溶剂用量为指标进行筛选。
准确称取上述各种湿树脂10g，分别装入100ml的三角瓶中，加入20ml的马钱子提取液，将上述样品放入摇床，在100次/min的振速下振荡吸附24h。将吸附后的马钱子提取液真空抽滤。取滤液，测定其中马钱子碱和士的宁的含量。将真空抽滤后的湿树脂上柱，先以1倍体积的水洗脱，再以50％的乙醇洗脱，收集洗脱液。加入显色剂碘化铋钾试液进行显色反应，分别测定洗脱液中的测定其中马钱子碱、士的宁的含量。
各种树脂的吸附率和解吸率按以下公式计算：
药物的吸附量＝(原料液中药物的浓度-吸附后药液中药物的浓度)×药液体积；
药物的吸附率＝吸附量/加入的提取液中药物的量；
药物的解吸量＝洗脱液中总碱的浓度×洗脱液体积；
药物的解吸率＝解吸量/吸附量。
表6不同树脂的吸附率和解吸率的考察
结果：三种树脂对马钱子生物碱的吸附和解吸能力均较强，但结合溶剂用量综合考虑，优选D101树脂用于马钱子碱的分离纯化。
2.2吸附时的pH值的考察
上柱水溶液的pH值应有利于其中被分离成分与树脂很好的吸附，所以对于马钱子总生物碱这类生物碱，需要调整提取液的PH值。
具体方法：取粉碎后的马钱子100g，加入10倍量1％硫酸加热回流2次，每次1.5小时将药液过滤，滤液分四份，加氢氧化钠调至不同的PH，上柱，洗脱。收集洗脱液，浓缩干燥。测定其中马钱子碱和士的宁的量。实验结果见表7。
表7提取液pH对马钱子总生物碱的分离情况
实验发现，pH2-10时均较大程度的提取出士的宁和马钱子碱，但提取液调节至pH6.0-7.0时上柱，士的宁和马钱子碱的转移率最高，所以提取液上柱前优选调节pH6-7。
2.3动态吸附料液流速的筛选
取处理好的D101湿树脂，填充于三根玻璃柱中，各20ml。取提取液三份，每份含生药10g，调pH6.0-7.0，流速分别为1、2、3BV/h，收集流出液，通过碘化铋钾显色反应检查流出液中是否有生物碱，结果见表8。
表8吸附时料液流速的考察结果
结果表明，1-3BV/h时马钱子总生物碱基本无损失，但1-2BV/h时，马钱子总生物碱基本无损失且无明显差别，因此操作时将流速控制在2BV/h间。
2.4洗脱溶剂的筛选
选择一种合适的洗脱液可以提高马钱子总生物碱的收率，所以对洗脱溶剂中的种类和浓度进行考察。取药液饱和的D101湿树脂40ml每份，共11份，分别填充于小玻璃柱中，以2BV/h的流速，分别用5倍量不同类型的溶剂进行洗脱，收集洗脱液，测定各洗脱液中指标含量，结果见表9。
表9洗脱剂种类的筛选结果
结果表明，上述洗脱液均能较大程度地得到马钱子总生物碱。但50％乙醇、50％ETOH·10％HCl、80％ETOH·1％HCl、50％ETOH·5％H2SO4、80％ETOH·0.5％H2SO4和95％ETOH溶液洗脱液中马钱子总生物碱的量都较高，考虑到成本及后续处理事宜，优选50％乙醇作为洗脱液。
2.5洗脱体积
取药液饱和D101湿树脂40ml，填充于小玻璃柱中，依次加2倍量体积纯化水洗涤后，1Bv3％盐酸洗脱后以不同体积的50％乙醇为洗脱剂洗脱，收集洗脱液，加入显色剂碘化铋钾试液进行显色反应。确定合适的洗脱体积。结果见10。
表10洗脱体积的考察结果
结果表明，5倍以上体积50％乙醇洗脱剂比较合适。
实验例3：马钱子总生物碱溶剂纯化工艺条件研究
3.1纯化时样品的前处理(pH)
取洗脱液四份，分别用10N NaOH调pH8.0、9.0、10.0、11.0；加入硅藻土，拌匀，蒸干，得到的固体物加入4倍氯仿85℃回流1h/次×2次，过滤，回收氯仿，测定其中马钱子碱和士的宁的含量。实验结果见表11。
表11不同pH值的洗脱液纯化结果
结果表明，洗脱液调节pH为8-11均比较合适，综合考虑，优选洗脱液调节pH至10-11。
3.2纯化溶剂的筛选
在洗脱液调节pH后，对纯化溶剂进行了筛选，主要考察了甲醇、乙酸乙酯、氯仿和丙酮四种溶剂，以马钱子总生物碱中马钱子碱和士的宁的含量及转移率两个指标作为考察指标。
实验方法：取洗脱液四份，分别用10N NaOH调pH10.0，加入硅藻土，拌匀，蒸干。得到的固体物加入4倍不同的溶剂回流1h/次×2次，过滤，回收溶剂，测定其中马钱子碱和士的宁的含量，蒸干，计算出膏率。实验结果见表12。
表12纯化溶剂筛选
结果表明：氯仿、乙酸乙酯、丙酮均可作为纯化溶剂，但综合考虑出膏率、含量。优选氯仿作为纯化溶剂。
3.3硅藻土用量的筛选
在纯化的过程中，加入硅藻土可以有助于提取也中杂质的去处，减少出膏率，但加入量过大则会导致有效成分被吸附，纯化后药物的转移率下降，所以需要对硅藻土的用量进行筛选。
实验操作：取洗脱液3份，分别用10N NaOH调pH10.0，加入药材量1/5、倍、/1/10倍、1/20倍的硅藻土，拌匀，蒸干，得到的固体物加入4倍氯仿回流2次，过滤，回收溶剂，测定其中马钱子碱和士的宁的含量，蒸干，计算出膏率。实验结果见表13。
表13回流时间的筛选
结果：硅藻土用量为药材量的1/20-1/5倍时，马钱子碱和士的宁的含量均可满足条件。考虑到出膏率、转移率、含量等因素，优选硅藻土用量为药材量的1/10倍。
3.4回流时间的筛选
实验操作：取洗脱液3份，分别用10N NaOH调pH10.0，加入硅藻土，拌匀，蒸干。得到的固体物加入4倍氯仿回流2次，过滤，回收溶剂，测定其中马钱子碱和士的宁的含量，蒸干，计算出膏率。实验结果见表14。
表14回流时间的筛选
结果：氯仿回流1小时、1.5小时、2小时得到的总碱基本相同，故选择1小时。
3.5回流次数的筛选
实验操作：取洗脱液3份，分别用10N NaOH调pH10.0，加入硅藻土，拌匀，蒸干。得到的固体物加入4倍氯仿回流1.0h，过滤，回收溶剂，测定其中马钱子碱和士的宁的含量，蒸干，计算出膏率。实验结果见表15。
表15回流次数的筛选
结果：提取1-3次均能较大程度的得到马钱子碱和士的宁。优选2次。
3.6溶剂用量的筛选
实验操作：取洗脱液3份，分别用10N NaOH调pH10.0，加入硅藻土，拌匀，蒸干。得到的固体物加入不同体积的氯仿回流1.0h2次，过滤，回收溶剂，测定其中马钱子碱和士的宁的含量，蒸干，计算出膏率。实验结果见表16。
表16溶剂用量的筛选
结果：氯仿3-10倍量均能较大程度的得到马钱子碱和士的宁。优选6倍量。
3.7甲醇纯化
由于药效的初步筛选试验显示抗炎镇痛的主要药效成分为马钱子总生物碱中的马钱子碱，士的宁基本无抗炎镇痛作用，而且士的宁为马钱子中的主要毒性物质，所以需要控制马钱子总生物碱中士的宁的含量，需要对马钱子总生物碱进行进一步纯化，去掉士的宁。
主要利用马钱子碱和士的宁的在溶剂中的不同溶解度进行分离。比较纯化后的提取物中马钱子碱和士的宁在甲醇和乙醇中的饱和溶解度，结果马钱子碱在甲醇和乙醇的饱和溶解度基本相同，士的宁在甲醇的溶解度明显小于在乙醇的溶解度，所以选择甲醇作为进一步纯化的溶剂。
3.8甲醇用量的筛选
分别考察不同甲醇溶剂用量对纯化马钱子总生物碱的影响。
结果表明，甲醇1-5倍量对马钱子碱和士的宁的含量影响不明显，故为了减少溶剂用量，选择1-3倍量。
3.9马钱子总生物碱纯化工艺的验证
根据以上的纯化溶剂和条件的筛选结果，按照优选的条件对已提取分离的马钱子总生物碱进行纯化，纯化得到三批样品，对纯化工艺进行验证，结果见表17。
表17马钱子总生物碱纯化验证结果
确定的纯化工艺为：经提取分离后的提取物加入6倍氯仿85℃回流2次，每次1.0h，过滤，回收氯仿，减压干燥的到固形物粉碎加入3倍量甲醇超声使其充分溶解后，过滤，收集滤液后，回收除去甲醇，蒸干得到纯化后马钱子总生物碱。得到的马钱子总生物碱中马钱子碱与士的宁的含量之比约为2∶1。考虑到马钱子药材中马钱子碱和士的宁含量的差异，暂定马钱子碱与士的宁的含量为1.8-2.5∶1。
实验例4：马钱子总生物碱浓缩与干燥条件研究
提取、分离过程中的有机溶剂需要浓缩，采用真空浓缩方式，提取液、大孔树脂洗脱液在温度70℃，真空度为0.09mpa时可顺利地进行减压浓缩，干燥的方法我们曾试过常压烘干法及真空干燥法。在常压下，浓缩液在60℃的搪瓷盘中可得表面带有油状物干燥的棕色硬块，需要干燥的时间长并且不好粉碎处理。而在60℃，-0.09mpa的真空干燥器中干燥，可得干燥的棕黄色粉末，干燥时间短，可以粉碎制成粉状。因此，干燥方式采用在60℃，-0.09mpa的真空干燥方式进行。
实验例5：马钱子总生物碱提取纯化工艺验证
根据上述一系列工艺条件的研究基础上确定的马钱子总生物碱提取纯化工艺，对其进行工艺验证，结果见表18。
表18最佳工艺条件组合后小试结果
结果：通过对马钱子总生物碱提取工艺的综合验证，总碱的含量在50％以上，且得到的马钱子总碱中马钱子碱与士的宁的含量之比在(1.8-2.5)∶1，基本约为2∶1。
由以上试验结果可见，本发明的技术方案可以解决现有技术中的不足，并显著提高产品的质量(收率和纯度)，降低成本，提高安全性和生产可行性，达到了本发明的目的。
具体实施方式
以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实施例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
实施例1
取马钱子1000g，粉碎成粗粉，加10倍量1％硫酸加热回流2次，每次1.5小时，合并提取液，滤过，滤液加氢氧化钠调整pH值至6，滤过，滤液上D-101大孔吸附树脂柱吸附，流速2Bv/小时，先用2倍柱体积去离子水洗脱，弃去洗脱液，再以1倍柱体积的3％盐酸洗脱，弃去洗脱液，最后用4倍柱体积50％乙醇洗脱，收集洗脱液，洗脱液在70℃，-0.09Mpa条件下减压浓缩至在50℃时测相对密度为1.18-1.20的浓缩液，加氢氧化钠调整pH值至10，加入1/10药材量的硅藻土，搅匀，蒸干，得到的固体物加入6倍氯仿85℃回流2次，每次1小时，过滤，回收氯仿，在60℃，-0.09Mpa条件下减压干燥，粉碎，得药粉，再加入3倍量甲醇超声处理，放冷至室温过滤收集滤液，减压干燥，粉碎，收集即得马钱子总生物碱。
经测定，所得马钱子总生物碱含量为68％，且马钱子碱与士的宁的含量之比约为2∶1。
实施例2
取马钱子1000g，粉碎成粗粉，加5倍量0.5％硫酸加热回流3次，每次0.5小时，合并提取液，滤过，滤液加氢氧化钠调整pH值至7，滤过，滤液上D-101大孔吸附树脂柱吸附，流速3Bv/小时，先用1倍柱体积去离子水洗脱，弃去洗脱液，再以0.5倍柱体积的5％盐酸洗脱，弃去洗脱液，最后用2倍柱体积95％乙醇洗脱，收集洗脱液，洗脱液在70℃，-0.09Mpa条件下减压浓缩至在50℃时测相对密度为1.18-1.20的浓缩液，加氢氧化钠调整pH值至11，加入1/20药材量的硅藻土拌匀，蒸干，得到的固体物加入10倍氯仿85℃回流1次，每次2小时，过滤，回收氯仿，在60℃，-0.09Mpa条件下减压干燥，粉碎，得药粉，再加入5倍量甲醇搅拌处理，放冷至室温过滤收集滤液，减压干燥，粉碎，收集即得马钱子总生物碱。
经测定，所得马钱子总生物碱含量为62％，且马钱子碱与士的宁的含量之比约为1.92∶1。
实施例3
取马钱子1000g，粉碎成粗粉，加12倍量5％盐酸加热回流1次，每次2小时，合并提取液，滤过，滤液加氢氧化钠调整pH值至8，滤过，滤液上D-101大孔吸附树脂柱吸附，流速1Bv/小时，先用3倍柱体积去离子水洗脱，弃去洗脱液，再以0.5倍柱体积的5％硫酸洗脱，弃去洗脱液，最后用6倍柱体积80％ETOH·0.5％H2SO4洗脱，收集洗脱液，洗脱液在70℃，-0.09Mpa条件下减压浓缩至在50℃时测相对密度为1.18-1.20的浓缩液，加氢氧化钠调整pH值至8，加入1/5药材量的硅藻土拌匀，蒸干，得到的固体物加入3倍氯仿85℃搅拌提取3次，每次1小时，过滤，回收氯仿，在60℃，-0.09Mpa条件下减压干燥，粉碎，得药粉，再加入1倍量甲醇回流处理，放冷至室温过滤收集滤液，减压干燥，粉碎，收集即得马钱子总生物碱。
经测定，所得马钱子总生物碱含量为65％，且马钱子碱与士的宁的含量之比约为1.85∶1。
实施例4
取马钱子1000g，粉碎成粗粉，加8倍量50％ETOH·0.5％HCl溶液加热回流3次，每次0.5小时，合并提取液，滤过，滤液调整pH值至5，离心，上清液上AB-8大孔吸附树脂柱吸附，流速2Bv/小时，先用3倍柱体积去离子水洗脱，弃去洗脱液，再以2倍柱体积的1％硫酸洗脱，弃去洗脱液，最后用3倍柱体积70％乙醇洗脱，收集洗脱液，洗脱液在70℃减压浓缩至在50℃时测相对密度为1.18-1.20的浓缩液，加氢氧化钠调整pH值至9，加入1/8药材量的硅藻土拌匀，蒸干，得到的固体物加入8倍氯仿85℃回流2次，每次1.5小时，过滤，回收氯仿，在60℃，-0.09Mpa条件下减压干燥，粉碎，得药粉，再加入4倍量甲醇超声处理，放冷至室温过滤收集滤液，减压干燥，粉碎，收集即得马钱子总生物碱。
经测定，所得马钱子总生物碱含量为53％，且马钱子碱与士的宁的含量之比约为1.82∶1。
实施例5
取马钱子1000g，粉碎成粗粉，加9倍量80％ETOH·5％HCl溶液加热回流3次，每次1小时，合并提取液，滤过，滤液加氢氧化钠调整pH值至2，滤过，滤液上732阳离子交换树脂柱吸附，流速1Bv/小时，先用1倍柱体积去离子水洗脱，弃去洗脱液，再以0.8倍柱体积的4％盐酸洗脱，弃去洗脱液，最后用2倍柱体积50％ETOH·10％H2SO4洗脱，收集洗脱液，洗脱液在70℃减压浓缩至在50℃时测相对密度为1.18-1.20的浓缩液，加氢氧化钠调整pH值至7，加入1/15药材量的硅藻土拌匀，蒸干，得到的固体物加入10倍丙酮80℃超声提取，过滤，回收丙酮，减压干燥，粉碎，得药粉，再加入3倍量甲醇超声处理，放冷至室温过滤收集滤液，减压干燥，粉碎，收集即得马钱子总生物碱。
经测定，所得马钱子总生物碱含量为53％，且马钱子碱与士的宁的含量之比约为2.3∶1。
实施例6
取制马钱子1000g，粉碎成粗粉，加10倍量0.5％硫酸渗漉提取，收集渗漉液，滤过，滤液加氢氧化钠调整pH值至10，滤过，滤液上D-101大孔吸附树脂柱吸附，流速2Bv/小时，先用2倍柱体积去离子水洗脱，弃去洗脱液，再以1倍柱体积的1％盐酸洗脱，弃去洗脱液，最后用2倍柱体积80％ETOH·1％HCl洗脱，收集洗脱液，洗脱液在70℃减压浓缩至在50℃时测相对密度为1.18-1.20的浓缩液，加氢氧化钠调整pH值至10，加入1/18药材量的硅藻土拌匀，蒸干，得到的固体物加入5倍乙酸乙酯85℃回流2次，每次1.5小时，过滤，回收乙酸乙酯，减压干燥，粉碎，得药粉，再加入5倍量甲醇超声处理，放冷至室温过滤收集滤液，减压干燥，粉碎，收集即得马钱子总生物碱。
经测定，所得马钱子总生物碱含量为55％，且马钱子碱与士的宁的含量之比约为2.5∶1。
实施例7
取马钱子1000g，粉碎成粗粉，加10倍量2％硫酸搅拌提取3次，每次2小时，合并提取液，滤过，滤液加氢氧化钠调整pH值至9，滤过，滤液上D-101大孔吸附树脂柱吸附，流速3Bv/小时，先用2倍柱体积去离子水洗脱，弃去洗脱液，再以2倍柱体积的2％盐酸洗脱，弃去洗脱液，最后用4倍柱体积50％ETOH·20％HCl洗脱，收集洗脱液，洗脱液在70℃减压浓缩至在50℃时测相对密度为1.18-1.20的浓缩液，加氢氧化钠调整pH值至10，加入1/7药材量的硅藻土拌匀，蒸干，得到的固体物加入4倍甲醇85℃回流2次，每次2小时，过滤，回收甲醇，减压干燥，粉碎，得药粉，再加入3倍量甲醇超声处理，放冷至室温过滤收集滤液，减压干燥，粉碎，收集即得马钱子总生物碱。
经测定，所得马钱子总生物碱含量为60％，且马钱子碱与士的宁的含量之比约为2.1∶1。
实施例8
取马钱子1000g，粉碎成粗粉，加9倍量50％ETOH·0.5％H2SO4溶液加热回流3次，每次2小时，合并提取液，滤过，滤液加氢氧化钠调整pH值至6，滤过，滤液上大孔吸附树脂柱吸附，流速2Bv/小时，先用3倍柱体积去离子水洗脱，弃去洗脱液，再以2倍柱体积的2％硫酸洗脱，弃去洗脱液，最后用3倍柱体积80％丙酮洗脱，收集洗脱液，洗脱液在70℃减压浓缩至在50℃时测相对密度为1.18-1.20的浓缩液，加氢氧化钠调整pH值至10，加入1/10药材量的硅藻土拌匀，蒸干，得到的固体物加入5倍氯仿80℃回流3次，每次1.5小时，过滤，回收丙酮，减压干燥，粉碎，得药粉，再加入5倍量甲醇超声处理，放冷至室温过滤收集滤液，减压干燥，粉碎，收集即得马钱子总生物碱。
经测定，所得马钱子总生物碱含量为52％，且马钱子碱与士的宁的含量之比约为2∶1。
实施例9
取马钱子1000g，粉碎成粗粉，加9倍量80％ETOH·2％H2SO4溶液加热回流3次，每次2小时，合并提取液，滤过，滤液加氢氧化钠调整pH值至4，滤过，滤液上大孔吸附树脂柱吸附，流速2Bv/小时，先用3倍柱体积去离子水洗脱，弃去洗脱液，再以2倍柱体积的3％硫酸洗脱，弃去洗脱液，最后用5倍柱体积65％乙醇洗脱，收集洗脱液，洗脱液在70℃减压浓缩至在50℃时测相对密度为1.18-1.20的浓缩液，加氢氧化钠调整pH值至10，加入1/10药材量的硅藻土拌匀，蒸干，得到的固体物加入5倍氯仿80℃回流1次，每次2小时，过滤，回收丙酮，减压干燥，粉碎，得药粉，再加入5倍量甲醇超声处理，放冷至室温过滤收集滤液，减压干燥，粉碎，收集即得马钱子总生物碱。
经测定，所得马钱子总生物碱含量为52％，且马钱子碱与士的宁的含量之比约为1.8∶1。
实施例10
取实施例1制备得到的马钱子总生物碱适量，加入凝胶基质、保湿剂、防腐剂，搅拌使溶解，放置，使充分溶胀，加溶剂调至全量，搅拌均匀，制成凝胶，即得凝胶剂。
实施例11
取马钱子总生物碱适量，加入微晶纤维素、硬脂酸镁、微粉硅胶、阿司帕坦，混合均匀，制粒，压片，即得片剂。
实施例12
取马钱子总生物碱适量，加入微晶纤维素、淀粉、甘露醇，以乙醇制粒，干燥，整粒，即得颗粒剂。
实施例13
取马钱子总生物碱适量，与聚丙烯酸(NP-700)、氢氧化铝、氮酮加入甘油中搅拌均匀，再加入0.1％酒石酸水溶液，研磨均匀，涂于弹力布上，盖衬，分切，即得贴膏剂。
实施例14
取马钱子总生物碱适量，与混悬剂、调味剂、防腐剂混匀，加水定容，滤过，分装，即得口服液体制剂。
实施例15
取马钱子总生物碱适量，加入糊精，混匀，制粒，干燥，装胶囊，即得胶囊剂。
实施例16
取马钱子总生物碱适量，加入辅料，混匀，制粒，干燥，制成丸剂。
通过以下实验进一步阐述本发明的有益效果：
采用实施例10提取得到的马钱子总生物碱凝胶进行弗氏完全佐剂致大鼠足跖急性肿胀及痛反应指数的试验来表明马钱子碱是其抗炎镇痛的主要作用，而士的宁是其主要毒性成分且无效。
1、实验方法
1.1大鼠AA模型诱导
参照文献方法，将BCG 80℃、1h灭活后，以高压灭菌的液体石蜡配成10mg.ml-1的乳剂，充分研磨、混匀，即得弗氏完全佐剂(FCA)，于每鼠左后足足趾内皮注射FCA 0.1ml致炎。
1.2动物分组及给药方案
大鼠随机分为7组：正常组；AA模型组；A组(马钱子碱含量90％)(25mg.kg-1)；B组(马钱子碱∶士的宁＝2∶1)(25mg.kg-1)；C组(马钱子碱∶士的宁＝1∶2)(25mg.kg-1)；D组(士的宁含量90％)(25mg.kg-1)和扶他林(25mg.kg-1)对照组。其中B组为本发明实施例8所得到的凝胶制剂。除正常组外，其余各组均以FCA每鼠左后足足趾内皮注射FCA 0.1ml致炎。
于至炎后即出现急性局部炎症，第2天给予油纸包裹药膏，敷于大鼠左后足部，再用医用胶布包裹，防止药物脱落，正常组及模型组不给药。6h后去除胶布，洗净大鼠左足。
1.3关节肿胀度测定
大鼠至炎前、后第3天分别在足容积仪上测定致炎侧足容积，某一时间至炎后与至炎前足容积的差值即为该时大鼠足肿胀度。
1.4屈关节疼痛评分
将大鼠装进特制的鼠筒内，后退及尾部伸出筒外，稳定几分钟后测定，向脚掌侧缓慢屈曲动物的一侧踝关节，每隔5秒进行一次，供5次。屈关节时，动物出现短促而明显的缩腿反应或嘶叫评1分，无反应0分，每侧踝关节的评分为0-5分。
2、结果
2.1对AA大鼠关节肿胀的影响
表20对FCA致大鼠足跖炎症原发侧急性踝关节肿胀的影响
*P＜0.5vs AA group，***P＜0.001 vs AA group
结果显示：AA模型在免疫1d后，原发侧足肿胀度与正常组比较明显增加；与模型组相比，A组在3d对AA大鼠原发侧足肿胀抑制作用明显；B组可显著减轻AA大鼠原发性足肿胀。
2.2对AA大鼠屈关节疼痛评分的影响
表21对FCA致大鼠足跖炎症原发侧屈关节疼痛评分的影响
*P＜0.5vs AA group，**P＜0.01vs AA group，***P＜0.001vs AA group
结果表明，同一时间内，AA模型组与正常组的疼痛评分差异有高度显著性(P＜0.01)；A组和B组可明显减轻疼痛反应，阳性药(扶他林)对照组在同一时间内能明显降低屈关节评分指数。
3、结论
综上，实验发现A组(马钱子碱含量90％)(25mg.kg-1)，B组(马钱子碱∶士的宁＝2∶1)(25mg.kg-1)和阳性药(扶他林)均可抑制由FCA引起的急性足跖肿胀和屈关节疼痛，提示其马钱子碱有明显抗炎镇痛，士的宁作用不明显。
Claims (10)
1.一种马钱子总生物碱的提取方法，其特征在于，步骤以下：
(1)取马钱子，粉碎成粗粉，备用；
(2)将马钱子粗粉加酸液提取，合并提取液，过滤，得马钱子提取液，调整pH值至2-10，滤过；
(3)滤液上大孔吸附树脂柱吸附，先以去离子水洗脱，弃去洗脱液，再用酸液洗脱，弃去洗脱液，最后用乙醇或酸醇洗脱，收集乙醇或酸醇洗脱液；
(4)洗脱液减压浓缩，调节pH值至8-11，加入硅藻土，搅匀，蒸干，得固体物；
(5)固体物加有机溶剂提取，过滤，回收有机溶剂，减压干燥，粉碎，得药粉；有机溶剂为氯仿、乙酸乙酯、丙酮中的一种；
(6)药粉用甲醇处理，放冷至室温，过滤，滤液减压干燥，粉碎，即得马钱子总生物碱。
2.根据权利要求1所述的提取方法，其特征在于，步骤(2)中的酸液是指1％-5％的盐酸、0.5％-2％的硫酸、盐酸乙醇溶液、硫酸乙醇溶液中的一种。
3.根据权利要求1所述的提取方法，其特征在于，步骤(2)中酸液用量为5-12倍量，加热回流次数为1-3次，每次0.5-2小时。
4.根据权利要求1所述的提取方法，其特征在于，步骤(3)中乙醇或酸醇用量为5-6倍柱体积；乙醇浓度为50-95％。
5.根据权利要求1所述的提取方法，其特征在于，步骤(3)中洗脱速度为1-3BV/h。
6.根据权利要求1所述的提取方法，其特征在于，步骤(4)中硅藻土的用量为1/20-1/5倍药材量。
7.根据权利要求1所述的提取方法，其特征在于，步骤(5)中氯仿的用量为3-10倍量；加热回流1-3次，每次1-2小时。
8.根据权利要求1所述的提取方法，其特征在于，步骤(6)中甲醇的用量为1-5倍量。
9.根据权利要求1-8中任意一项所述的提取方法，其特征在于，制得的马钱子总生物碱含量≥50％，其中马钱子碱与士的宁的含量之比为1.8-2.5∶1。
10.根据权利要求1-8中任意一项所述的一种马钱子总生物碱的提取方法，其特征在于，将所制得的马钱子总生物碱加入适量辅料按常规工艺制成药剂学上可接受的制剂。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
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| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
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| C56 | Change in the name or address of the patentee | ||
| CB03 | Change of inventor or designer information |
Inventor after: Zhang Baoxian Inventor after: Hu Jie Inventor after: Huang Jinming Inventor after: Hong Fei Inventor after: Yu Juan Inventor before: Zhang Baoxian Inventor before: Hu Jie |
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| COR | Change of bibliographic data | ||
| CP01 | Change in the name or title of a patent holder |
Address after: 100088 Beijing city Xicheng District, New Street No. 2 Tiancheng Technology building block B room 4002 Patentee after: BEIJING INCREASE PHARMACEUTICAL RESEARCH INSTITUTE Co.,Ltd. Address before: 100088 Beijing city Xicheng District, New Street No. 2 Tiancheng Technology building block B room 4002 Patentee before: Beijing Chris Medical Technology Co.,Ltd. |
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| CP03 | Change of name, title or address |
Address after: 102209 Beijing city Changping District town Beiqijia Hongfu building room 1009 Patentee after: BEIJING INCREASE PHARMACEUTICAL INSTITUTE Co.,Ltd. Address before: 100088 Beijing city Xicheng District, New Street No. 2 Tiancheng Technology building block B room 4002 Patentee before: BEIJING INCREASE PHARMACEUTICAL RESEARCH INSTITUTE Co.,Ltd. |
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| TR01 | Transfer of patent right |
Effective date of registration: 20170111 Address after: 363000 Zhangzhou street, Fujian Patentee after: ZHANGZHOU PIEN TZE HUANG PHARMACEUTICAL Co.,Ltd. Patentee after: BEIJING INCREASE PHARMACEUTICAL INSTITUTE Co.,Ltd. Address before: 102209 Beijing city Changping District town Beiqijia Hongfu building room 1009 Patentee before: BEIJING INCREASE PHARMACEUTICAL INSTITUTE Co.,Ltd. |
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| CP01 | Change in the name or title of a patent holder | ||
| CP01 | Change in the name or title of a patent holder |
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| CP02 | Change in the address of a patent holder |
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