CN102351834A - 一种经济实用、环境友好的制备芒果苷元的方法 - Google Patents
一种经济实用、环境友好的制备芒果苷元的方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及药物化学领域,公开了一种两步制备芒果苷元的方法,即:将2-溴-4,5-二甲氧基苯甲酸加入1,2-二氯乙烷中,加入氯化亚砜,加热回流1小时,加入氯化锌和3,5-二甲氧基苯酚搅拌于40~80℃下继续加热2-4小时,减压蒸出1,2-二氯乙烷溶剂,加入质量百分比为10~30%的氢氧化钠水溶液,继续加热回流反应2-3小时,生成1,3,6,7-四甲氧基山酮;将1,3,6,7-四甲氧基山酮加入乙二醇溶剂中,加入盐酸,加热回流反应3-5小时,得芒果苷元。与现有技术相比,本发明所述制备方法合成路线短、步骤少,操作简单,收率高,原料价廉易得,安全低毒,对环境友好,便于工业化生产,具有很高的经济实用价值。
Description
技术领域
本发明涉及药物化学领域,具体涉及一种经济实用、环境友好的制备芒果苷元的方法。
背景技术
芒果苷元,英文名norathyriol,天然存在于金丝桃科金丝桃属植物元宝草(Hypericum sampsonii Hance)、藤黄科植物地耳草(Hypericum aponicumThunb.Ex Murray)等多种植物中。近年研究发现,芒果苷元为芒果苷的活性代谢产物(Wang,Hui;Ye,Guan;Ma,Chun-Hui;Tang,Yi-Hong;Fan,Ming-Song;Li,Zhi-Xiong;Huang,Cheng-Gang.Identification and determination of fourmetabolites of mangiferin in rat urine.Journal of Pharmaceutical and BiomedicalAnalysis(2007),45(5),793-798;Sanugul,Kanjana;Akao,Teruaki;Li,Yan;Kakiuchi,Nobuko;Nakamura,Norio;Hattori,Masao.Isolation of a humanintestinal bacterium that transforms mangiferin to norathyriol and inducibility ofthe enzyme that cleaves a C-glucosyl bond.Biological & Pharmaceutical Bulletin(2005),28(9),1672-1678.),具有抗氧化、抑制PTP1B活性、降血糖、抗肿瘤、降尿酸和抗痛风等多种药理作用(徐琛,何凤霞,等.CN20091014185.5;吕冬,张昊,等.CN200810196777.4;吴秋叶,陈万生,等.CN200610117200.0;李玲,陈植和.CN200810058019.6;李学坚CN200610079234.5;Hu Hong-gang,Wang Ming-juan,Zhao qing-jie等,中国化学快报,2007,18(11),1323-1326;Hu Hong-gang,Wang Ming-j uan,Zhaoqing-jie et al.Chemistry of NaturalCompounds,2007,43(6),663-666)。芒果苷元结构式如下:
目前,芒果苷元主要从植物中提取分离得到,数量极少,仅能满足部分药理实验之用。
关于芒果苷元的人工全合成,早在1968年就有文献报道(Bhatia,V.K.;Seshadri,T.R.Tetrahedron Letters(1968),(14),1741-2),但该文献采用的方法收率极低,原料来源受限,缺乏实际应用价值。1980年,Masao Fujita等对上述方法进行了改进,但仍然存在合成路线长、收率低(仅7%左右)等问题(Masao Fujita,Takao Inoue,Chem.Pharm.Bull,28(8),2482-2486,1980)。
近年来,随着研究的深入,芒果苷元的全合成有了新进展,公开了芒果苷元的六步法合成工艺和四步法合成工艺。
第一种,六步法合成工艺(李玲,宋流东,等.CN102002031A):以3,4-二羟基苯甲酸甲酯和3,5-二甲氧基苯酚为起始原料,其合成路线如下所示:
该方法存在以下问题:
1、反应路线过长,总收率极低,缺乏经济实用价值。该方法共包括六步反应,第一步收率99.6%,第二步收率98%,第三步收率46%,第四步收率20%,第五步收率95%,第六步收率60%,六步总收率仅5.1%。
2、大量使用硫酸二甲酯、溴素、三溴化硼、甲磺酸等高毒性、高危险、高污染试剂,对人身、环境危害大,操作使用困难。
3、第四步反应使用价格较为昂贵的碳酸铯、碘化亚铜、N-N-二甲基甘氨酸盐酸盐等试剂,成本高。而且,该步反应时间很长(24小时以上),副产物多,需采用硅胶柱层析(MPLC层析)才能分离产物,操作费工费时,劳动强度大。
4、第六步反应在-78℃的极端低温条件下进行,反应时间长达80小时左右,反应条件极端苛刻,而且副产物多,同样需要采用费工费时的MPLC层析才能使产物分离。
第二种,四步法合成工艺(杨健,周荣光,等.CN201110004591.6):以2-卤代-4,5-二甲氧基苯甲酸和1,3,5-三甲氧基苯为起始原料,其合成路线如下所示:
该方法反应路线较六步法有所缩短,总收率显著提高,但仍存在如下主要问题:
1、反应路线仍然过长,收率仍然偏低,四步反应总收率36.7%(第一步收率71%,第二步收率80%,第三步收率76%,第四步收率85%),有一定的经济实用性,但不太让人满意。
2、第二步反应使用的三氯化硼试剂遇水遇湿剧烈水解,危险性高,需低温保存,操作使用不便。
3、第四步使用的吡啶盐酸需在190-200℃的高温下反应,气味难闻,对人身和环境危害大。
综上所述,现有的六步法以及四步法均存在合成路线较长,产品收率低,生产成本高,产物分离困难,反应试剂毒性高,对人体、环境危害大等问题和缺陷,需加以研究解决。
发明内容
有鉴于此,本发明的目的是针对现有方法中存在的反应路线长,收率低,产物分离困难,试剂毒性高,环境危害大等缺陷和不足,加以研究解决,提供一种合成路线短,反应收率高、环境友好的制备芒果苷元的方法。
为实现本发明的目的,本发明采用如下技术方案:
第一步,将2-溴-4,5-二甲氧基苯甲酸加入1,2-二氯乙烷中,加入氯化亚砜,加热回流1小时,加入氯化锌和3,5-二甲氧基苯酚,搅拌,于40~80℃下继续加热2-4小时,减压蒸出1,2-二氯乙烷溶剂,加入10~30%的氢氧化钠水溶液,继续加热回流反应2-3小时,降温,有大量白色固体析出,过滤,即得1,3,6,7-四甲氧基山酮,收率87~90%。该步反应中,2-溴-4,5-二甲氧基苯甲酸与3,5-二甲氧基苯酚、氯化亚砜、氯化锌、氢氧化钠的摩尔比为1.0∶1.0~1.5∶1.0~2.0∶0.0~2.0∶1.0~5.0,优选为1.0∶1.0~1.2∶1.2~1.5∶1.0~1.5∶1.5~3.0。
第二步,将1,3,6,7-四甲氧基山酮加入乙二醇溶剂中,加入盐酸,加热回流反应3-5小时。反应结束后,加入反应液3~10倍量的水,搅拌,静置降温,有大量黄色固体析出,过滤,过滤物用75-95%乙醇重结晶,得浅黄色芒果苷元,纯度达98%以上,收率95~98%。该步反应中,1,3,6,7-四甲氧基山酮与乙二醇、盐酸的摩尔比为1.0∶3.0~30.0∶1.5~10.0,优选为1.0∶10.0~20.0∶2.0~5.0。
与现有制备芒果苷元的方法相比,本发明所述制备方法具有如下优点:
1、工艺路线简短。本发明所述制备芒果苷元的方法通过两步即可合成芒果苷元,与现有的六步法和四步法工艺相比,合成路线短、合成步骤少,节省大量的人力、原辅料试剂和设备成本,具有很高的经济实用价值。。
2、收率高。本发明所述制备芒果苷元的方法合成收率高,第一步反应收率87~90%,第二步反应收率95~98%,总收率达83~88%,单步收率和总收率均高于现有的六步法和四步法工艺,总收率是现有六步法工艺总收率5.1%的16~17倍,是四步法工艺总收率36.7%的2.2~2.4倍。
3、原料价廉易得,安全低毒,绿色环保。本发明避免了六步法工艺中如硫酸二甲酯、溴素、三溴化硼、甲磺酸和四步法工艺中的三氯化硼,吡啶盐酸盐等高毒性、高危险、高污染试剂的使用,操作使用安全方便,对人身和环境友好。
4、反应条件温和,操作简单,后处理容易,无需采取柱层析等复杂烦琐操作。
本发明提供的上述制备芒果苷元的方法,具有合成路线短、合成步骤少,单步反应收率和总收率高,原料试剂价廉易得,安全低毒,对环境友好,反应条件温和,操作简单等特点,便于工业化生产,具有很高的经济实用价值。
附图说明
图1示实施例1制备的1,3,6,7-四甲氧基山酮的1HNMR谱图;
图2示实施例1制备的1,3,6,7-四甲氧基山酮的IR谱图;
图3示实施例1制备的芒果苷元的1HNMR谱图;
图4示实施例1制备的芒果苷元的13CNMR谱图;
图5示实施例1制备的芒果苷元的HPLC谱图。
具体实施方式
下面结合实施例,进一步阐述本发明。
实施例1:本发明所述方法制备芒果苷元
称取26.1g(0.10mol)2-溴-4,5-二甲氧基苯甲酸投入到250mL反应瓶中,加入20mL 1,2-二氯乙烷、16.7g(0.14mol)氯化亚砜,加热回流1小时,加入20.4g氯化锌(0.15mol)和18.5g(0.12mol)3,5-二甲氧基苯酚,搅拌,于75℃下继续加热2.5小时,减压蒸出1,2-二氯乙烷溶剂,加入80.0g浓度为10%的氢氧化钠水溶液(约0.20mol氢氧化钠),继续加热回流反应2小时,降温,有大量白色固体析出,过滤,过滤物水洗至水洗液呈中性,抽干,干燥,即得白色的1,3,6,7-四甲氧基山酮28.4g,收率90%。IR vmax(KBr)cm-1:3442,2961,2939,2836,1627,1507,1457,1425,1271,1211,1158,1122;1HNMR(CDCl3)δ:7.65(1H,s),6.82(1H,s),6.47(1H,s),6.34(1H,s),3.99(3H,s),3.97(6H,s),3.91(3H,s)。
称取31.6g(0.10mol)1,3,6,7-四甲氧基山酮化合物,投入到250mL反应瓶中,加入124.0g(2.0mol)乙二醇,37%浓盐酸40.0g(约0.41mol),加热回流反应4小时,趁热倾入600mL水中,搅拌,有大量黄色固体析出,静置,过滤,过滤物用75%乙醇重结晶,得浅黄色芒果苷元25.2g,收率97%,经HPLC检测纯度达98%。1HNMR(DMSO)δ:13.15(1H s),9.50-11.35(3H,br s),7.35(1H,s),6.84(1H,s),6.31(1H,s),6.13(1H,s);13CNMR(DMSO)δ:178.9,164.7,162.6,157.4,154.1,151.0,143.8,111.8,108.1,102.7,101.6,97.7,93.6。
实施例2:本发明所述方法制备芒果苷元
称取104.4g(0.40mol)2-溴-4,5-二甲氧基苯甲酸投入到500mL反应瓶中,加入100mL 1,2-二氯乙烷、59.5g(0.50mol)氯化亚砜,加热回流1小时,加入54.4g(0.40mol)氯化锌和65.0g(0.42mol)3,5-二甲氧基苯酚,搅拌,于60℃下继续加热3小时,减压蒸出1,2-二氯乙烷溶剂,加入120.0g浓度为20%的氢氧化钠水溶液(约0.60mol氢氧化钠),继续加热回流反应3小时,降温,有大量白色固体析出,过滤,过滤物水洗至水洗液呈中性,抽干,干燥,即得白色的1,3,6,7-四甲氧基山酮113.0g,收率89%。IR vmax(KBr)cm-1:3442,2961,2939,2836,1627,1507,1457,1425,1271,1211,1158,1122;1HNMR(CDCl3)δ:7.65(1H,s),6.82(1H,s),6.47(1H,s),6.34(1H,s),3.99(3H,s),3.97(6H,s),3.91(3H,s)。
称取126.4g(0.40mol)1,3,6,7-四甲氧基山酮化合物,投入到500mL反应瓶中,加入250.0g(4.0mol)乙二醇,37%浓盐酸80.0g(约0.82mol),加热回流反应5小时,趁热倾入1500mL水中,搅拌,有大量黄色固体析出,静置,过滤,过滤物用95%乙醇重结晶,得浅黄色芒果苷元98.7g,收率95%,经HPLC检测纯度达99%。1HNMR(DMSO)δ:13.15(1H s),9.50-11.35(3H,br s),7.35(1H,s),6.84(1H,s),6.31(1H,s),6.13(1H,s);13CNMR(DMSO)δ:178.9,164.7,162.6,157.4,154.1,151.0,143.8,111.8,108.1,102.7,101.6,97.7,93.6。
实施例3:本发明所述方法制备芒果苷元
称取52.2g(0.20mol)2-溴-4,5-二甲氧基苯甲酸投入到250mL反应瓶中,加入40mL 1,2-二氯乙烷、35.7g(0.30mol)氯化亚砜,加热回流1小时,加入32.6g(0.24mol)氯化锌和30.8g(0.20mol)3,5-二甲氧基苯酚,搅拌,于40℃下继续加热4小时,减压蒸出1,2-二氯乙烷溶剂,加入80.0g浓度为30%的氢氧化钠水溶液(约0.60mol氢氧化钠),继续加热回流反应2.5小时,降温,有大量白色固体析出,过滤,过滤物水洗至水洗液呈中性,抽干,干燥,即得白色的1,3,6,7-四甲氧基山酮56.9g,收率90%。IR vmax(KBr)cm-1:3442,2961,2939,2836,1627,1507,1457,1425,1271,1211,1158,1122;1HNMR(CDCl3)δ:7.65(1H,s),6.82(1H,s),6.47(1H,s),6.34(1H,s),3.99(3H,s),3.97(6H,s),3.91(3H,s)。
称取63.2g(0.20mol)1,3,6,7-四甲氧基山酮化合物,投入到500mL反应瓶中,加入186.0g(3.0mol)乙二醇,37%浓盐酸98.0g(约1.0mol),加热回流反应3小时,趁热倾入1200mL水中,搅拌,有大量黄色固体析出,静置,过滤,过滤物用80%乙醇重结晶,得浅黄色芒果苷元47.8g,收率92%,经HPLC检测纯度达99%。1HNMR(DMSO)δ:13.15(1H s),9.50-11.35(3H,br s),7.35(1H,s),6.84(1H,s),6.31(1H,s),6.13(1H,s);13CNMR(DMSO)δ:178.9,164.7,162.6,157.4,154.1,151.0,143.8,111.8,108.1,102.7,101.6,97.7,93.6。
Claims (5)
1.一种制备芒果苷元的方法,其特征在于,包括:
第一步,将2-溴-4,5-二甲氧基苯甲酸加入1,2-二氯乙烷中,加入氯化亚砜,加热回流1小时,加入氯化锌和3,5-二甲氧基苯酚,搅拌,于40~80℃下继续加热2-4小时,减压蒸出1,2-二氯乙烷溶剂,加入质量百分比为10~30%的氢氧化钠水溶液,继续加热回流反应2-3小时,生成1,3,6,7-四甲氧基山酮;
第二步,将1,3,6,7-四甲氧基山酮加入乙二醇溶剂中,加入盐酸,加热回流反应3-5小时,得芒果苷元。
2.根据权利要求1所述方法,其特征在于,第一步反应中,2-溴-4,5-二甲氧基苯甲酸与3,5-二甲氧基苯酚、氯化亚砜、氯化锌、氢氧化钠的摩尔比为1.0∶1.0~1.5∶1.0~2.0∶0.0~2.0∶1.0~5.0。
3.根据权利要求2所述方法,其特征在于,第一步反应中,2-溴-4,5-二甲氧基苯甲酸与3,5-二甲氧基苯酚、氯化亚砜、氯化锌、氢氧化钠的摩尔比为1.0∶1.0~1.2∶1.2~1.5∶1.0~1.5∶1.5~3.0。
4.根据权利要求1所述方法,其特征在于,第二步反应中,1,3,6,7-四甲氧基山酮与乙二醇、盐酸的摩尔比为1.0∶3.0~30.0∶1.5~10.0。
5.根据权利要求4所述方法,其特征在于,第二步反应中,1,3,6,7-四甲氧基山酮与乙二醇、盐酸的摩尔比为1.0∶10.0~20.0∶2.0~5.0。
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