CN102351834A

CN102351834A - 一种经济实用、环境友好的制备芒果苷元的方法

Info

Publication number: CN102351834A
Application number: CN2011102539681A
Authority: CN
Inventors: 周荣光
Original assignee: Kunming Pharmaceutical Corp
Current assignee: KPC Pharmaceuticals Inc
Priority date: 2011-08-30
Filing date: 2011-08-30
Publication date: 2012-02-15
Anticipated expiration: 2031-08-30
Also published as: CN102351834B

Abstract

本发明涉及药物化学领域，公开了一种两步制备芒果苷元的方法，即：将2-溴-4，5-二甲氧基苯甲酸加入1，2-二氯乙烷中，加入氯化亚砜，加热回流1小时，加入氯化锌和3，5-二甲氧基苯酚搅拌于40～80℃下继续加热2-4小时，减压蒸出1，2-二氯乙烷溶剂，加入质量百分比为10～30％的氢氧化钠水溶液，继续加热回流反应2-3小时，生成1，3，6，7-四甲氧基山酮；将1，3，6，7-四甲氧基山酮加入乙二醇溶剂中，加入盐酸，加热回流反应3-5小时，得芒果苷元。与现有技术相比，本发明所述制备方法合成路线短、步骤少，操作简单，收率高，原料价廉易得，安全低毒，对环境友好，便于工业化生产，具有很高的经济实用价值。

Description

一种经济实用、环境友好的制备芒果苷元的方法

技术领域

本发明涉及药物化学领域，具体涉及一种经济实用、环境友好的制备芒果苷元的方法。

背景技术

芒果苷元，英文名norathyriol，天然存在于金丝桃科金丝桃属植物元宝草(Hypericum sampsonii Hance)、藤黄科植物地耳草(Hypericum aponicumThunb.Ex Murray)等多种植物中。近年研究发现，芒果苷元为芒果苷的活性代谢产物(Wang，Hui；Ye，Guan；Ma，Chun-Hui；Tang，Yi-Hong；Fan，Ming-Song；Li，Zhi-Xiong；Huang，Cheng-Gang.Identification and determination of fourmetabolites of mangiferin in rat urine.Journal of Pharmaceutical and BiomedicalAnalysis(2007)，45(5)，793-798；Sanugul，Kanjana；Akao，Teruaki；Li，Yan；Kakiuchi，Nobuko；Nakamura，Norio；Hattori，Masao.Isolation of a humanintestinal bacterium that transforms mangiferin to norathyriol and inducibility ofthe enzyme that cleaves a C-glucosyl bond.Biological & Pharmaceutical Bulletin(2005)，28(9)，1672-1678.)，具有抗氧化、抑制PTP1B活性、降血糖、抗肿瘤、降尿酸和抗痛风等多种药理作用(徐琛，何凤霞，等.CN20091014185.5；吕冬，张昊，等.CN200810196777.4；吴秋叶，陈万生，等.CN200610117200.0；李玲，陈植和.CN200810058019.6；李学坚CN200610079234.5；Hu Hong-gang，Wang Ming-juan，Zhao qing-jie等，中国化学快报，2007，18(11)，1323-1326；Hu Hong-gang，Wang Ming-j uan，Zhaoqing-jie et al.Chemistry of NaturalCompounds，2007，43(6)，663-666)。芒果苷元结构式如下：

目前，芒果苷元主要从植物中提取分离得到，数量极少，仅能满足部分药理实验之用。

关于芒果苷元的人工全合成，早在1968年就有文献报道(Bhatia，V.K.；Seshadri，T.R.Tetrahedron Letters(1968)，(14)，1741-2)，但该文献采用的方法收率极低，原料来源受限，缺乏实际应用价值。1980年，Masao Fujita等对上述方法进行了改进，但仍然存在合成路线长、收率低(仅7％左右)等问题(Masao Fujita，Takao Inoue，Chem.Pharm.Bull，28(8)，2482-2486，1980)。

近年来，随着研究的深入，芒果苷元的全合成有了新进展，公开了芒果苷元的六步法合成工艺和四步法合成工艺。

第一种，六步法合成工艺(李玲，宋流东，等.CN102002031A)：以3，4-二羟基苯甲酸甲酯和3，5-二甲氧基苯酚为起始原料，其合成路线如下所示：

该方法存在以下问题：

1、反应路线过长，总收率极低，缺乏经济实用价值。该方法共包括六步反应，第一步收率99.6％，第二步收率98％，第三步收率46％，第四步收率20％，第五步收率95％，第六步收率60％，六步总收率仅5.1％。

2、大量使用硫酸二甲酯、溴素、三溴化硼、甲磺酸等高毒性、高危险、高污染试剂，对人身、环境危害大，操作使用困难。

3、第四步反应使用价格较为昂贵的碳酸铯、碘化亚铜、N-N-二甲基甘氨酸盐酸盐等试剂，成本高。而且，该步反应时间很长(24小时以上)，副产物多，需采用硅胶柱层析(MPLC层析)才能分离产物，操作费工费时，劳动强度大。

4、第六步反应在-78℃的极端低温条件下进行，反应时间长达80小时左右，反应条件极端苛刻，而且副产物多，同样需要采用费工费时的MPLC层析才能使产物分离。

第二种，四步法合成工艺(杨健，周荣光，等.CN201110004591.6)：以2-卤代-4，5-二甲氧基苯甲酸和1，3，5-三甲氧基苯为起始原料，其合成路线如下所示：

该方法反应路线较六步法有所缩短，总收率显著提高，但仍存在如下主要问题：

1、反应路线仍然过长，收率仍然偏低，四步反应总收率36.7％(第一步收率71％，第二步收率80％，第三步收率76％，第四步收率85％)，有一定的经济实用性，但不太让人满意。

2、第二步反应使用的三氯化硼试剂遇水遇湿剧烈水解，危险性高，需低温保存，操作使用不便。

3、第四步使用的吡啶盐酸需在190-200℃的高温下反应，气味难闻，对人身和环境危害大。

综上所述，现有的六步法以及四步法均存在合成路线较长，产品收率低，生产成本高，产物分离困难，反应试剂毒性高，对人体、环境危害大等问题和缺陷，需加以研究解决。

发明内容

有鉴于此，本发明的目的是针对现有方法中存在的反应路线长，收率低，产物分离困难，试剂毒性高，环境危害大等缺陷和不足，加以研究解决，提供一种合成路线短，反应收率高、环境友好的制备芒果苷元的方法。

为实现本发明的目的，本发明采用如下技术方案：

第一步，将2-溴-4，5-二甲氧基苯甲酸加入1，2-二氯乙烷中，加入氯化亚砜，加热回流1小时，加入氯化锌和3，5-二甲氧基苯酚，搅拌，于40～80℃下继续加热2-4小时，减压蒸出1，2-二氯乙烷溶剂，加入10～30％的氢氧化钠水溶液，继续加热回流反应2-3小时，降温，有大量白色固体析出，过滤，即得1，3，6，7-四甲氧基山酮，收率87～90％。该步反应中，2-溴-4，5-二甲氧基苯甲酸与3，5-二甲氧基苯酚、氯化亚砜、氯化锌、氢氧化钠的摩尔比为1.0∶1.0～1.5∶1.0～2.0∶0.0～2.0∶1.0～5.0，优选为1.0∶1.0～1.2∶1.2～1.5∶1.0～1.5∶1.5～3.0。

第二步，将1，3，6，7-四甲氧基山酮加入乙二醇溶剂中，加入盐酸，加热回流反应3-5小时。反应结束后，加入反应液3～10倍量的水，搅拌，静置降温，有大量黄色固体析出，过滤，过滤物用75-95％乙醇重结晶，得浅黄色芒果苷元，纯度达98％以上，收率95～98％。该步反应中，1，3，6，7-四甲氧基山酮与乙二醇、盐酸的摩尔比为1.0∶3.0～30.0∶1.5～10.0，优选为1.0∶10.0～20.0∶2.0～5.0。

与现有制备芒果苷元的方法相比，本发明所述制备方法具有如下优点：

1、工艺路线简短。本发明所述制备芒果苷元的方法通过两步即可合成芒果苷元，与现有的六步法和四步法工艺相比，合成路线短、合成步骤少，节省大量的人力、原辅料试剂和设备成本，具有很高的经济实用价值。。

2、收率高。本发明所述制备芒果苷元的方法合成收率高，第一步反应收率87～90％，第二步反应收率95～98％，总收率达83～88％，单步收率和总收率均高于现有的六步法和四步法工艺，总收率是现有六步法工艺总收率5.1％的16～17倍，是四步法工艺总收率36.7％的2.2～2.4倍。

3、原料价廉易得，安全低毒，绿色环保。本发明避免了六步法工艺中如硫酸二甲酯、溴素、三溴化硼、甲磺酸和四步法工艺中的三氯化硼，吡啶盐酸盐等高毒性、高危险、高污染试剂的使用，操作使用安全方便，对人身和环境友好。

4、反应条件温和，操作简单，后处理容易，无需采取柱层析等复杂烦琐操作。

本发明提供的上述制备芒果苷元的方法，具有合成路线短、合成步骤少，单步反应收率和总收率高，原料试剂价廉易得，安全低毒，对环境友好，反应条件温和，操作简单等特点，便于工业化生产，具有很高的经济实用价值。

附图说明

图1示实施例1制备的1，3，6，7-四甲氧基山酮的1HNMR谱图；

图2示实施例1制备的1，3，6，7-四甲氧基山酮的IR谱图；

图3示实施例1制备的芒果苷元的1HNMR谱图；

图4示实施例1制备的芒果苷元的13CNMR谱图；

图5示实施例1制备的芒果苷元的HPLC谱图。

具体实施方式

下面结合实施例，进一步阐述本发明。

实施例1：本发明所述方法制备芒果苷元

称取26.1g(0.10mol)2-溴-4，5-二甲氧基苯甲酸投入到250mL反应瓶中，加入20mL 1，2-二氯乙烷、16.7g(0.14mol)氯化亚砜，加热回流1小时，加入20.4g氯化锌(0.15mol)和18.5g(0.12mol)3，5-二甲氧基苯酚，搅拌，于75℃下继续加热2.5小时，减压蒸出1，2-二氯乙烷溶剂，加入80.0g浓度为10％的氢氧化钠水溶液(约0.20mol氢氧化钠)，继续加热回流反应2小时，降温，有大量白色固体析出，过滤，过滤物水洗至水洗液呈中性，抽干，干燥，即得白色的1，3，6，7-四甲氧基山酮28.4g，收率90％。IR v_max(KBr)cm^-1：3442，2961，2939，2836，1627，1507，1457，1425，1271，1211，1158，1122；¹HNMR(CDCl₃)δ：7.65(1H，s)，6.82(1H，s)，6.47(1H，s)，6.34(1H，s)，3.99(3H，s)，3.97(6H，s)，3.91(3H，s)。

称取31.6g(0.10mol)1，3，6，7-四甲氧基山酮化合物，投入到250mL反应瓶中，加入124.0g(2.0mol)乙二醇，37％浓盐酸40.0g(约0.41mol)，加热回流反应4小时，趁热倾入600mL水中，搅拌，有大量黄色固体析出，静置，过滤，过滤物用75％乙醇重结晶，得浅黄色芒果苷元25.2g，收率97％，经HPLC检测纯度达98％。¹HNMR(DMSO)δ：13.15(1H s)，9.50-11.35(3H，br s)，7.35(1H，s)，6.84(1H，s)，6.31(1H，s)，6.13(1H，s)；¹³CNMR(DMSO)δ：178.9，164.7，162.6，157.4，154.1，151.0，143.8，111.8，108.1，102.7，101.6，97.7，93.6。

实施例2：本发明所述方法制备芒果苷元

称取104.4g(0.40mol)2-溴-4，5-二甲氧基苯甲酸投入到500mL反应瓶中，加入100mL 1，2-二氯乙烷、59.5g(0.50mol)氯化亚砜，加热回流1小时，加入54.4g(0.40mol)氯化锌和65.0g(0.42mol)3，5-二甲氧基苯酚，搅拌，于60℃下继续加热3小时，减压蒸出1，2-二氯乙烷溶剂，加入120.0g浓度为20％的氢氧化钠水溶液(约0.60mol氢氧化钠)，继续加热回流反应3小时，降温，有大量白色固体析出，过滤，过滤物水洗至水洗液呈中性，抽干，干燥，即得白色的1，3，6，7-四甲氧基山酮113.0g，收率89％。IR v_max(KBr)cm^-1：3442，2961，2939，2836，1627，1507，1457，1425，1271，1211，1158，1122；¹HNMR(CDCl₃)δ：7.65(1H，s)，6.82(1H，s)，6.47(1H，s)，6.34(1H，s)，3.99(3H，s)，3.97(6H，s)，3.91(3H，s)。

称取126.4g(0.40mol)1，3，6，7-四甲氧基山酮化合物，投入到500mL反应瓶中，加入250.0g(4.0mol)乙二醇，37％浓盐酸80.0g(约0.82mol)，加热回流反应5小时，趁热倾入1500mL水中，搅拌，有大量黄色固体析出，静置，过滤，过滤物用95％乙醇重结晶，得浅黄色芒果苷元98.7g，收率95％，经HPLC检测纯度达99％。¹HNMR(DMSO)δ：13.15(1H s)，9.50-11.35(3H，br s)，7.35(1H，s)，6.84(1H，s)，6.31(1H，s)，6.13(1H，s)；¹³CNMR(DMSO)δ：178.9，164.7，162.6，157.4，154.1，151.0，143.8，111.8，108.1，102.7，101.6，97.7，93.6。

实施例3：本发明所述方法制备芒果苷元

称取52.2g(0.20mol)2-溴-4，5-二甲氧基苯甲酸投入到250mL反应瓶中，加入40mL 1，2-二氯乙烷、35.7g(0.30mol)氯化亚砜，加热回流1小时，加入32.6g(0.24mol)氯化锌和30.8g(0.20mol)3，5-二甲氧基苯酚，搅拌，于40℃下继续加热4小时，减压蒸出1，2-二氯乙烷溶剂，加入80.0g浓度为30％的氢氧化钠水溶液(约0.60mol氢氧化钠)，继续加热回流反应2.5小时，降温，有大量白色固体析出，过滤，过滤物水洗至水洗液呈中性，抽干，干燥，即得白色的1，3，6，7-四甲氧基山酮56.9g，收率90％。IR v_max(KBr)cm^-1：3442，2961，2939，2836，1627，1507，1457，1425，1271，1211，1158，1122；¹HNMR(CDCl₃)δ：7.65(1H，s)，6.82(1H，s)，6.47(1H，s)，6.34(1H，s)，3.99(3H，s)，3.97(6H，s)，3.91(3H，s)。

称取63.2g(0.20mol)1，3，6，7-四甲氧基山酮化合物，投入到500mL反应瓶中，加入186.0g(3.0mol)乙二醇，37％浓盐酸98.0g(约1.0mol)，加热回流反应3小时，趁热倾入1200mL水中，搅拌，有大量黄色固体析出，静置，过滤，过滤物用80％乙醇重结晶，得浅黄色芒果苷元47.8g，收率92％，经HPLC检测纯度达99％。¹HNMR(DMSO)δ：13.15(1H s)，9.50-11.35(3H，br s)，7.35(1H，s)，6.84(1H，s)，6.31(1H，s)，6.13(1H，s)；¹³CNMR(DMSO)δ：178.9，164.7，162.6，157.4，154.1，151.0，143.8，111.8，108.1，102.7，101.6，97.7，93.6。

Claims

1.一种制备芒果苷元的方法，其特征在于，包括：

第一步，将2-溴-4，5-二甲氧基苯甲酸加入1，2-二氯乙烷中，加入氯化亚砜，加热回流1小时，加入氯化锌和3，5-二甲氧基苯酚，搅拌，于40～80℃下继续加热2-4小时，减压蒸出1，2-二氯乙烷溶剂，加入质量百分比为10～30％的氢氧化钠水溶液，继续加热回流反应2-3小时，生成1，3，6，7-四甲氧基山酮；

第二步，将1，3，6，7-四甲氧基山酮加入乙二醇溶剂中，加入盐酸，加热回流反应3-5小时，得芒果苷元。

2.根据权利要求1所述方法，其特征在于，第一步反应中，2-溴-4，5-二甲氧基苯甲酸与3，5-二甲氧基苯酚、氯化亚砜、氯化锌、氢氧化钠的摩尔比为1.0∶1.0～1.5∶1.0～2.0∶0.0～2.0∶1.0～5.0。

3.根据权利要求2所述方法，其特征在于，第一步反应中，2-溴-4，5-二甲氧基苯甲酸与3，5-二甲氧基苯酚、氯化亚砜、氯化锌、氢氧化钠的摩尔比为1.0∶1.0～1.2∶1.2～1.5∶1.0～1.5∶1.5～3.0。

4.根据权利要求1所述方法，其特征在于，第二步反应中，1，3，6，7-四甲氧基山酮与乙二醇、盐酸的摩尔比为1.0∶3.0～30.0∶1.5～10.0。

5.根据权利要求4所述方法，其特征在于，第二步反应中，1，3，6，7-四甲氧基山酮与乙二醇、盐酸的摩尔比为1.0∶10.0～20.0∶2.0～5.0。