CN102206213A - (5s)-5-[(异噁唑-3-基氨基)甲基]-3-[2,3,5-三氟-4-(4-氧代-2,3-二氢吡啶-1-基)苯基]噁唑烷-2-酮的药物晶型 - Google Patents
(5s)-5-[(异噁唑-3-基氨基)甲基]-3-[2,3,5-三氟-4-(4-氧代-2,3-二氢吡啶-1-基)苯基]噁唑烷-2-酮的药物晶型 Download PDFInfo
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Abstract
本发明提供了(5S)-5-[(异噁唑-3-基氨基)甲基]-3-[2，3，5-三氟-4-(4-氧代-2，3-二氢吡啶-1-基)苯基]噁唑烷-2-酮的药物晶型。具体地，本发明提供制备具有通式I的药物化合物的A型晶体的方法：
Description
技术领域
本发明提供活性药物成分(API)(5S)-5-[(异噁唑-3-基氨基)甲基]-3-[2，3，5-三氟-4-(4-氧代-2，3-二氢吡啶-1-基)苯基]噁唑烷-2-酮的一种新颖晶型A，和制备这种晶型，包含所述晶型的药物组合物的方法，以及使用该晶型或其组合物治疗哺乳动物的感染的方法。
背景技术
由于抗生素耐药性的增加，细菌感染的治疗急切地需要具有新型作用模式的新型抗菌素类化合物。
在较新的抗菌素药物中，噁唑烷酮类化合物是一类最新的具有抗多种致病微生物活性的合成类化合物。到目前为止，利奈唑胺 
是这类抗生素中唯一已经被批准应用于针对革兰氏阳性感染菌的治疗。虽然利奈唑胺这一代表噁唑烷酮类化合物的药物可用于微生物感染的治疗，但其抗菌活性不高、生物利用度有限和严重的副作用限制了它的应用。其中，就如对 
药物处方说明书中“警示”部分注明的一样，单胺氧化酶抑制、骨髓抑制和骨髓毒性是限制利奈唑胺应用的主要因素。一种在PCT公开WO 2009/020616中描述的(5S)-5-[(异噁唑-3-基氨基)甲基]-3-[2，3，5-三氟-4-(4-氧代-2，3-二氢吡啶-1-基)苯基]噁唑烷-2-酮，是一种具有优异的安全特征，并有效结合高抗菌活性的新噁唑烷酮。
除了所需的抗菌活性和安全性外，有效的抗菌药物必须具备适合于实际应用的物理化学性质。因此，一种预期的药物剂量选择必须包括由固体或晶体API配制的常规液体或口服剂型，例如药物化合物的可注射溶液，粉剂，口服片剂，口服胶囊或混悬剂，能保证药物的良好吸收。这对有效治疗是很重要的。
申请人发现一种(5S)-5-[(异噁唑-3-基氨基)甲基]-3-[2，3，5-三氟-4-(4-氧代-2，3-二氢吡啶-1-基)苯基]噁唑烷-2-酮的新颖晶型A，这种晶型特别适合于将 这种药物常规输送给需要治疗细菌感染的患者或哺乳动物。惊奇的是，这种晶型A能够确保含有所述晶型的(5S)-5-[(异噁唑-3-基氨基)甲基]-3-[2，3，5-三氟-4-(4-氧代-2，3-二氢吡啶-1-基)苯基]噁唑烷-2-酮的口服药物组合物具有优良的生物利用度和药效。具体地，所述晶型A使包含这种晶型的API具有良好的口服生物利用度。本发明极大地增加了所述API在各种抗菌药物组合物中的有效和安全应用的机会。
发明内容
申请人发现可以制备通式I的(5S)-5-[(异噁唑-3-基氨基)甲基]-3-[2，3，5-三氟-4-(4-氧代-2，3-二氢吡啶-1-基)苯基]噁唑烷-2-酮的一种新颖晶型A：
在一个实施方式中，本发明提供具有化学式C18H15F3N4O4的A型晶体。
在另一个实施方式中，本发明提供化学式C18H15F3N4O4的A型晶体，所述晶型包括通式I的(5S)-5-[(异噁唑-3-基氨基)甲基]-3-[2，3，5-三氟-4-(4-氧代-2，3-二氢吡啶-1-基)苯基]噁唑烷-2-酮。
在又一个实施方式中，所述晶型A是一种多晶型。
在另一个实施方式中，这种晶型A是包含通式I的(5S)-5-[(异噁唑-3-基氨基)甲基]-3-[2，3，5-三氟-4-(4-氧代-2，3-二氢吡啶-1-基)苯基]噁唑烷-2-酮的共结晶体、溶剂化物、盐或水合物。
本发明还提供制备包含通式I的(5S)-5-[(异噁唑-3-基氨基)甲基]-3-[2，3，5-三氟-4-(4-氧代-2，3-二氢吡啶-1-基)苯基]噁唑烷-2-酮的新颖A型晶体的方法。
在另一个实施方式中，本发明提供包含这种通式I的(5S)-5-[(异噁唑-3-基氨基)甲基]-3-[2，3，5-三氟-4-(4-氧代-2，3-二氢吡啶-1-基)苯基]噁唑烷-2-酮的新颖A型晶体的药物组合物。
本发明还提供具有优良口服生物利用度和药效的药物组合物，该组合物包含这种通式I的(5S)-5-[(异噁唑-3-基氨基)甲基]-3-[2，3，5-三氟-4-(4-氧代-2，3-二氢吡啶-1-基)苯基]噁唑烷-2-酮的新颖A型晶体。
本发明的晶型，晶体组合物和制备方法可应用于治疗或预防各种感染，包括在哺乳动物中抗微生物感染或抗菌感染。
本发明还提供了本发明上述晶体在制备治疗治疗哺乳动物感染的组合物中的用途，以及含有本发明上述的晶体以及药学上可接受载体的药物组合物。
附图简要描述
图1提供通式I化合物的A型晶体的差式扫描量热测量图。
图2提供通式I化合物的A型晶体的X-射线粉末衍射图(KBr片)。
图3提供通式I化合物的A型晶体的红外光谱。
具体实施方式
本发明提供一种具有通式I的化合物的新颖A型晶体：
在一些实施方式中，通式I的化合物的A型晶体是无水的。
在其他实施方式中，通式I的化合物的A型晶体包含盐、水或溶剂。
在一些实施方式中，通式I的化合物的A型晶体具有类似于图1的差式扫描量热测量曲线。
在其他实施方式中，当由差式扫描量热计进行检测时，通式I的化合物的A型晶体显示与晶体融化过程一致的吸热过程。
在一些实施方式中，当由差式扫描量热计进行检测时，通式I的化合物的A型晶体显示在约166-168℃有吸热过程，并与晶体融化过程一致。
在一些实施方式中，通式I的化合物的A型晶体的融化温度约为166.9-168.3℃。
在一些实施方式中，通式I的化合物的A型晶体的使用Cu Kα辐照(1.5406埃，40kV，40mA)的X-射线粉末衍射图类似于图2。
在一些实施方式中，通式I的化合物的A型晶体的X-射线粉末衍射图具有在约8.5-8.6°2θ的主峰。
在一些实施方式中，通式I的化合物的A型晶体的X-射线粉末衍射图具有在约23.0-23.1°2θ的主峰。
在一些实施方式中，通式I的化合物的A型晶体的X-射线粉末衍射图具有在约8.5-8.6和约23.0-23.1°2θ的主峰。
在一些实施方式中，通式I的化合物的A型晶体使用Cu Kα辐照的X-射线粉末衍射图在大约以下一个或两个位置具有主峰：约8.5-8.6和约23.0。
在一些实施方式中，通式I的化合物的A型晶体具有与图3类似的红外光谱。
在一些实施方式中，通式I的化合物的A型晶体在如图3所示的1个、2个、3个、4个、5个或更多个位置具有红外峰。
在特定的实施方式中，通式I的化合物的A型晶体在大约以下位置具有1个、2个、3个、4个或5个红外峰：约3403.4，约1744.2，约1665.7，约14.0和约1519.3cm-1。
在一些实施方式中，通式I的化合物的A型晶体的紫外光谱在约318nm具有最大吸收峰。
通式I的化合物的A型晶体可以通过本领域的技术人员已知的方法，根据本文揭示的内容制备。
在一些实施方式中，A型晶体可以通过从包含一种或多种溶剂的体系中结晶通式I的化合物获得，所述溶剂例如但不限于：乙醇、乙酸乙酯、己烷、石油醚、甲基叔丁基醚和水。
在一些实施方式中，A型晶体可以通过从包含一种或多种溶剂的体系中结晶通式I的化合物获得，所述溶剂例如但不限于：乙醇、异丙醇、丁醇、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、己烷、庚烷、石油醚、甲基叔丁基醚、水、丙酮、甲基乙基酮、乙腈、乙酸、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、1，4-二氧六环、甲苯、苯甲醚、或者它们任意比例的混合物。
术语“哺乳动物”指所有的哺乳动物，包括人、家畜以及宠物。
术语“共结晶”或“共结晶体”指室温下包含两种或更多种独特固体的晶体物质，其中至少一种固体具有所述通式I的结构。
术语化合物的“盐”指药学上可接受的、具有母化合物的所需药理学活性的盐。这类盐包括：
(1)酸加成盐，由例如氢氯酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等的无机酸形成；或由有机酸形成，如乙酸、丙酸、己酸、环戊烷丙酸、乙醇酸、丙酮酸、月桂酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、苹果酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、3-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、1，2-乙二磺酸、2-羟基乙磺酸、苯磺酸、4-氯苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲苯磺酸、樟脑磺酸、4-甲基二环[2.2.2]辛-2-烯-1-羧酸、葡庚糖酸、4，4’-亚甲基二-(3-羟基-2-烯-1-羧酸)、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、月桂基硫酸、葡糖酸、谷氨酸、羟基萘甲酸、水杨酸、硬脂酸、粘康酸等；或
(2)在以下条件下形成的盐：当母化合物中的酸质子被金属离子取代时，金属离子例如是碱金属离子、碱土金属离子或者铝离子；或者母化合物中的酸质子与有机碱配位，例如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、三甲醇氨基甲烷、N-甲基葡糖胺等。
术语化合物的“溶剂化物”指所述化合物含有一定的药学上可接受的溶剂，无论是化学键合的如晶体溶剂化物，还是作为添加物，如在润湿或润滑的固体中。
本文揭示的化合物一般按照IUPAC或CAS命名体系命名。
本文中，“通式I化合物的A型晶体”与“晶体A型”、“A型晶体”或“晶型A”都表示相同的意思。
本文提供的A型晶体可采用常规方式方便地加入药物组合物中。所述药物组合物或药剂可以进一步包含药学上可接受的稀释剂、赋形剂、崩解剂、润滑剂或载体。包含(5S)-5-[(异噁唑-3-基氨基)甲基]-3-[2，3，5-三氟-4-(4-氧代-2，3-二氢吡啶-1-基)苯基]噁唑烷-2-酮的A型晶体和制剂在作为药物用途时是适当稳定的。
制备含有本发明的A型晶体的药物组合物，药学上可接受的载体可以是固体或液体。固体形式的制剂包括粉剂、片剂、可分散的细粒、胶囊剂、扁胶囊和栓剂。片剂、粉剂、扁胶囊和胶囊可以用作适合于口服给药的固体剂型。药学上可接受的制剂和一些药物组合物的制备方法的说明性示例在例如《药学科学与实践》(The Science and Practice of Pharmacy)，A.Gennaro编著，Lippincott Williams&Wilkins，马里兰州巴尔的摩(Baltimore，Md.，2000)中有描述。
液体形式的制剂包括溶液、混悬剂和乳剂。包含本文提供的A型晶体和药学上可接受的稀释剂和赋形剂的乳剂特别适合用于通过注射或者输液方式给予通式I的化合物。适合于吸入的气溶胶制剂可包括溶液和粉末形式的固体。固体制剂还包括，在将要使用之前，将所述固体制剂转化为液体形式的制剂，用于口服或注射给药。这类使用通式I的化合物的A型晶体制备的液体剂型包括溶液、混悬剂和乳剂。
对任一特定患者的具体剂型和治疗方案可以变化，将取决于各种因素，包括但不限于：体重、年龄、一般健康状况、感染的严重程度、性别、饮食和平行给予的其他药剂。进行治疗的医生将会考虑这些参数。
以下实施例中所述的方法将进一步说明本文揭示的合成和制备通式I化合物的新颖晶型A的方法。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。除非另外说明，否则百分比和份数按重量计。
实施例
通式I化合物的A型晶体的制备：
通式I化合物的A型晶体可采用实施例1-6的方法A至F所示的方式获得。
实施例1，方法A
通式I化合物(200mg)在EtOH(约8mL)中于80℃搅拌约30分钟后，化合物完全溶解。分三批再加入约120mg(2x50mg，然后约20mg)上述化合物，使每一批溶解。再加入EtOH(约0.25mL)，搅拌该混合物30分钟。得到一近均相的溶液。冷却至室温，晶体析出。除去上清液，通式I化合物的晶体于60℃真空条件下干燥。产量为240mg(75％)。HPLC：Rt13.8分钟。
实施例2，方法B
通式I化合物(200mg)在EtOH(约4mL)中于80℃搅拌约30分钟后，再加入EtOH(约0.5mL)，搅拌30分钟。当化合物完全溶解后，加入水(约1mL)。然后使溶液在室温过夜。减压下除去部分溶剂，直到开始沉淀(按照重量，蒸发约2.3g溶剂)。加热该悬液至回流，使溶液均相。使溶液室温下结晶。过滤得通式I化合物的晶体。于60℃真空条件下干燥。产量为148mg(74％)。
实施例3，方法C
通式I化合物(200mg)在EtOH-甲基叔丁基醚(MTBE)2∶1(约5mL)中于80℃搅拌，在约3小时内通过再加入溶剂(1mL)，加入化合物(约25mg)，然后再加入溶剂(约0.5mL)得一溶液。使溶液冷却至室温，晶体析出。除去上清液得通式I化合物的晶体。于60℃真空条件下干燥。产量为178mg(65％)。
实施例4，方法D
通式I的化合物(200mg)在EtOH-EtOAc 1∶1(10mL)中于80℃搅拌，再顺次加入通式I的化合物(约5×25mg)，使每前一批化合物溶解。加入己烷(11mL)，然后加入EtOH-EtOAc 1∶1(1mL)。加热该溶液使清澈，然后冷却至室温，获得通式I化合物的晶体。
实施例5，方法E
将通式I化合物在EtOAc-己烷中的溶液浓缩，获得通式I化合物的晶体。
实施例6，方法F
将通式I化合物按照上面方法A所述在EtOH-H2O 3∶2中结晶，获得通式I化合物的晶体。
采用1H NMR谱、元素分析、高分辨质谱(HRMS)、使用Cu Kα辐照的X-射线衍射(XRPD)光谱，红外(IR)和紫外(UV)光谱以及差式扫描量热计(DSC)技术，对通过上面实施例1-6的方法A至F获得的通式I化合物的晶体进行分析。由实施例1-6 中方法A至F获得的晶体显示基本完全相同的光谱。这一结果说明，采用上面A至F中的方法可获得一种在此确定为“A型晶体”的通式I化合物的简单多晶型。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：8.41(d，J＝1.6Hz，1H)；7.57(m，1H)；7.50(d，J＝8.0Hz，1H)；6.58(t，J＝5.8Hz，1H)；6.02(d，J＝1.6Hz，1H)；5.08(d，J＝8.0Hz，1H)；4.90(m，1H)；4.17(t，J＝8.6Hz，1H)；3.86(m，3H)；3.48(t，J＝5.6Hz，2H)；2.49(与DMSO-d6叠加，2H)。
元素分析：测量值(％)C 52.91，H 3.71，N 13.71；计算值C 52.95，H 3.70，N 13.72。
HRMS：431.0938[M+Na]。
DSC：DSC图中向上的尖峰表明在约166-168℃的吸热过程。参见图1。
XRPD：在约8.5-8.6和23.0-23.1°2θ的主峰。SCAN条件：3.0/45.0082/0.01971/17.4(秒)，Cu(40kV，40mA)，I(max)＝72071。参见图2。
IR(在KBr中；cm-1)：3403.4，1744.2，1665.7，1594.0，和1519.3。参见图3。
UV(在MeOH中)：在约318nm有最大吸收。
测试例1
本发明A型晶体可具有抗多种致病微生物的有用活性。可采用标准的测试方法评价本发明A型晶体的体外活性，所述方法如1993年出版的“获批标准：需氧生长细菌的稀释法抗微生物易感性测试法”(“Approved Standard.Methods forDilution Antimicrobial Susceptibility Tests for Bacteria That GrowAerobicall”，第三版，国家临床试验标准委员会，美国宾夕法尼亚州维兰诺瓦市(Villanova))中所述的通过琼脂稀释测定最小抑制浓度(MIC)的方法。最小抑制浓度(MIC)指药物抑制生物体的可见的生长的最低浓度(μg/mL)。较低的MIC指表明较高的抗菌活性。本发明化合物具有MIC值≤1μg/mL的抗革兰氏阳性菌或革兰氏阴性菌的有用效力。
下表1的MIC数据说明了本发明A型晶体化合物的抗甲氧苯青霉素抗性金黄色葡糖球菌(Staphylococcus aureus)的临床分离株的有用活性。
表1：抗MRSA的抗菌活性(MIC)
| 实施例 | MRSA， MIC，μg/mL |
| 实施例1晶型A | 1.0 |
| 实施例2晶型A | 1.0 |
| 实施例3晶型A | 1.0 |
| 实施例4晶型A | 1.0 |
| 实施例5晶型A | 1.0 |
| 实施例6晶型A | 1.0 |
在本发明提及的每一份专利、专利申请和出版物(例如，刊物、论文和/或教科书)，都以其全文的完整性引入本申请。此外，如本说明书和所附权利要求中所用的那样，单数冠词如“一”、“一个”可以指单数或复数。尽管本发明是对优选方面进行描述的，但是本领域一般技术人员在阅读了上述说明书之后，可以对本文所述的发明进行各种改变、等同替换或进行其他形式的变动。上述的每个方面都可与任一或所有其他方面或其变化形式进行组合。本发明并不限于本文所述的特定例子，这些例子仅仅是本发明各方面的单个例子而已。本领域技术人员知道，可以在不违背或脱离本发明精神或范围的情况下，对本发明进行多种改动或变动。除了那些列举的众多实例之外，对于阅读了本发明的本领域技术人员而言，在本发明范围内的功能上等同的方法也是显而易见的。应理解，本发明并不限于特定的方法、试剂、反应条件、原料等，这些因素都是可以变化的。还应理解，本文所用的术语仅是为了描述各特定实例，并不起限制作用。因此，应认为，本申请书中的具体实施方式和实例都是举例性质的。
Claims (10)
1.一种具有通式I的化合物的A型晶体：
2.如权利要求1所述的A型晶体，其特征在于，该晶体在差式扫描量热测量中显示在约166-168℃有吸热过程。
3.如权利要求1所述的A型晶体，其特征在于，该晶体的熔点约为166.9-168.3℃。
4.如权利要求1所述的A型晶体，其特征在于，该晶体在约8.5-8.6°2θ显示X-射线粉末衍射峰。
5.如权利要求1所述的A型晶体，其特征在于，该晶体在约23.0-23.1°2θ显示X-射线粉末衍射峰。
6.如权利要求1所述的A型晶体，其特征在于，该晶体在约8.5-8.6和约23.0-23.1°2θ显示X-射线粉末衍射峰。
7.如权利要求1所述的A型晶体，其特征在于，该晶体在约3403.4，约1744.2，约1665.7，约1594.0和约1519.3cm-1显示红外吸收峰。
8.如权利要求1所述的A型晶体，其特征在于，该晶体可通过在溶剂中结晶具有以下通式的化合物获得：
所述溶剂选自：乙醇、乙酸乙酯、己烷、石油醚、甲基叔丁基醚、水以及它们的混合物。
9.如权利要求1所述的A型晶体，该晶体可通过在溶剂中结晶具有以下通式的化合物获得：
所述溶剂选自：乙醇、异丙醇、丁醇、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、己烷、庚烷、石油醚、甲基叔丁基醚、水、丙酮、甲基乙基酮、乙腈、乙酸、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、1，4-二氧六环、甲苯、苯甲醚以及它们的混合物。
10.使用权利要求1-9中任一项所述的晶体，或者使用其药学上可接受的组合物治疗哺乳动物感染的方法；或一种含有权利要求1-9中任一项所述的晶体以及药学上可接受载体的药物组合物；或权利要求1-9中任一项所述的晶体在制备治疗治疗哺乳动物感染的组合物中的用途。
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Legal Events
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| PB01 | Publication | ||
| ASS | Succession or assignment of patent right |
Owner name: SHANGHAI MICURX PHARMACEUTICAL CO., LTD. Free format text: FORMER OWNER: MICURX PHARMACEUTICAL (SHANGHAI) INC. Effective date: 20120827 |
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| C41 | Transfer of patent application or patent right or utility model | ||
| TA01 | Transfer of patent application right |
Effective date of registration: 20120827 Address after: 201203 room 6, building 898, Lane 106, Harley Road, Shanghai Applicant after: Shanghai MicuRx Pharmaceutical Co., Ltd. Address before: 201203 Shanghai Zhangjiang hi tech Park 720 Cailun Road Lane 2 Building Room 401 Applicant before: MicuRx Pharmaceutical Inc. |
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| C10 | Entry into substantive examination | ||
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| C02 | Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Application publication date: 20111005 |