JP5236944B2 - 微生物感染を治療するためのリファマイシン誘導体 - Google Patents
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Description
本明細書に使用された用語「アルキル」は、飽和の直鎖または分岐鎖炭化水素基を指す。低級アルキル基はC1からC10を含む。好ましい低級アルキル基の例には、メチル、エチル、プロピル、イソ−プロピル、n−ブチル、イソ−ブチル、tert−ブチル、ネオ−ペンチル、およびn−ヘキシルがある。本発明のアルキル基は、1〜3個の置換基で場合によっては置換されていることがある。
本明細書に使用された略語は、当業者に公知の意味を有する。具体的には、Acはアセチル基を表し、Aocはアリルオキシカルボニル基を表し、Bocはt−ブトキシカルボニル基を表し、Bnはベンジル基を表し、Buはブチル基を表し、Bzはベンゾイル基を表し、Cbzはベンジルオキシカルボニル基を表し、CDIはカルボニルジイミダゾールを表し、DCMはジクロロメタンを表し、DMAPは4−N,N−ジメチルアミノピリジンを表し、DMEは1,2−ジメトキシエタンを表し、DMFはN,N−ジメチルホルムアミドを表し、DMSOはジメチルスルホキシドを表し、Etはエチル基を表し、EtOAcは酢酸エチルを表し、Meはメチル基を表し、MEMは2−メトキシエトキシメチル基を表し、MOMはメトキシルメチル基を表し、NMPはN−メチルピロリジノンを表し、Phはフェニル基を表し、Prはプロピル基を表し、TEAはトリエチルアミンを表し、TFAはトリフルオロ酢酸を表し、TFAAは無水トリフルオロ酢酸を表し、THFはテトラヒドロフランを表し、TMSはトリメチルシリル基を表し、Tsはp−トルエンスルホニル基を表す。
本発明化合物は、式Iのリファマイシン誘導体である。一態様では、本発明化合物は多数の不斉中心および幾何中心を含む。いくつかの場合では、1つまたは複数の不斉中心または幾何中心を、それらの逆の立体配置に転換することができる。これらの立体異性体は本発明の範囲内に入る。下記の実施例は、例示の目的だけを意図して、本発明の範囲を限定することを意図しない。
本発明の医薬組成物は、1つまたは複数の薬学的に許容できる担体と共に配合された、治療有効量の本発明化合物を含む。適切な分散剤または湿潤剤と、懸濁化剤とを使用して、公知の技術により注射用製剤を配合することができる。滅菌注射用製剤は、無毒性の非経口的に許容できる希釈剤または溶媒中の、例えば1,3−ブタンジオールに溶かした溶液としての滅菌注射用溶液、懸濁液またはエマルションのこともある。採用されうる許容できるビヒクルおよび溶媒の中には、水、リンゲル液(USP)、および等張塩化ナトリウム溶液がある。さらに、無菌の不揮発性油が溶媒または懸濁化媒質として通常採用される。例えば細菌保持フィルターを通すろ過により、または使用前に滅菌水もしくはその他の滅菌注射用媒質に溶解もしくは分散することができる滅菌固体組成物の形態に滅菌剤を組み入れることによって、注射用製剤を滅菌することができる。薬物の効果を延長するために、皮下または筋肉内注射による薬物の吸収を遅らせることが理想的であることが多い。水溶性の乏しい結晶または非晶質物質の液体懸濁液の使用によって、これを実現することができる。次に、薬物の吸収速度は溶解速度に依存し、それは、今度は結晶の大きさおよび結晶形態に依存することがある。あるいは、非経口投与された薬物剤形の遅延吸収は、油性ビヒクルに薬物を溶解または懸濁することによって実現される。注射用デポー剤形は、ポリラクチド−ポリグリコリドなどの生分解性ポリマー中に薬物のマイクロカプセル・マトリックスを形成させることによって作成される。ポリマーに対する薬物の比および採用された特定のポリマーの性質に応じて、薬物放出速度を制御することができる。その他の生分解性ポリマーの例には、ポリオルトエステルおよびポリ無水物がある。デポー注射用製剤は、体組織と適合性であるリポソームまたはマイクロエマルションに薬物を封入することによっても調製される。
以下のように抗微生物活性について代表的な化合物をアッセイした:すべての生育インキュベーションを37℃で実施した以外は、NCCLSのガイドライン(National Committee for Clinical Laboratory Standards 2000)による微量液体希釈法によって、最小阻止濃度(MIC)を決定した。以下の細菌培地で細菌培養物を検査した:黄色ブドウ球菌、表皮ブドウ球菌、および大腸菌は陽イオンを調整したミュラー・ヒントン液体培地、肺炎球菌は5%CO2雰囲気下で1mg/mLカタラーゼを補充したTHY液体培地、溶血性連鎖球菌はTHY液体培地、大便連鎖球菌はBHI液体培地、インフルエンザ菌は5mL当たり1mg/mLのNAD0.75μLおよび1mg/mlヘマチン150μLを補充したBHI液体培地、およびM.スメグマチス(M.smegmatis)はADC強化ミドルブルック液体培地。本発明の例示的な化合物の抗微生物活性を表1に示す。
以下の合成スキームに関連して、本発明化合物をよりよく理解することができる。図2〜9に示されたスキーム1から8の合成法は、例示目的であり、本発明の範囲を限定することを意図しない。本発明化合物が、適切な試薬、溶媒または触媒の交換、反応配列の変化、および保護基の変動を含むが、それに限定されるわけではない多様な合成経路によって調製されうることは、当業者に明白であろう。
本発明の実施形態のいくつかを代表するが、本発明を限定することを意図しない以下の特定の実施例を参照して、本発明化合物をよりよく理解することができる。
以下の文献のそれぞれの内容は、参照により本明細書に組み込まれている。
米国特許第5786350号
国際特許出願WO03/045319A2
国際特許出願WO94/280002
Farr,B.M.、Rifamycins、「Principles and Practice of Infectious Diseases」;Mandell,G.L.、Bennett,J.E.、Dolin,R.編;Churchhill Livingstone:Philadelphia、348〜361頁。
Li,Q.;Chu,D.T.W.ら、J.Med.Chem.39巻、3070〜3088頁、1996。
Li,Q.;Mitscher,L.A.;Shen,L.、Med.Res.Rev.20巻、231〜293頁、2000。
Marsili,L.;Pasqualucci,C.R.ら、J.Antibiot.34巻、1033〜1038頁、1981。
National Committee for Clinical Laboratory Standards、2000、Methods for dilution antimicrobial susceptibility tests for bacteria that grow aerobically、5版、M7−A5、Wayne、PA。
Yamane,T.;Hashizumi,T.ら、Chem.Pharm Bull.41巻、148〜155頁、1993。
Claims (7)
- 対象における微生物感染を治療するための薬剤の製造における、請求項1に記載の化合物の有効量の使用。
- 前記微生物感染が薬剤耐性細菌によって引き起こされる、請求項2に記載の使用。
- a.(R/S)−3−{[1−(3−カルボキシ−1−シクロプロピル−7−フルオロ−9−メチル−4−オキソ−4H−キノリジン−8−イル)−ピロリジン−3−イルメチル]−アミノ}−リファマイシンS:
b.(R/S)−3−{[1−(3−カルボキシ−1−シクロプロピル−7−フルオロ−9−メチル−4−オキソ−4H−キノリジン−8−イル)−ピロリジン−3−イル]−アミノ}−リファマイシンS:
c.(R/S)−3−{[1−(3−カルボキシ−1−シクロプロピル−7−フルオロ−9−メチル−4−オキソ−4H−キノリジン−8−イル)−ピロリジン−3−イル]−メチル−アミノ}−リファマイシンS:
d.(R/S)−3−{4−[1−(3−カルボキシ−1−シクロプロピル−7−フルオロ−9−メチル−4−オキソ−4H−キノリジン−8−イル)−ピロリジン−3−イルメチル]−ピペラジン−1−イル}−リファマイシンS:
e.(S)−3−{4−[1−(3−カルボキシ−1−シクロプロピル−7−フルオロ−9−メチル−4−オキソ−4H−キノリジン−8−イル)−ピロリジン−3−イル−オキシカルボニル]−ピペラジン−1−イル}−リファマイシンS:
f.(R/S)−3−4−{[1−(3−カルボキシ1−シクロプロピル−7−フルオロ−9−メチル−4−オキソ−4H−キノリジン−8−イル)−ピロリジン−3−イル−カルボニル]−アミノ}−ピペリジン−1−イル)−リファマイシンS:
g.(S)−3−(4−{[1−(3−カルボキシ−1−シクロプロピル−7−フルオロ−9−メチル−4−オキソ−4H−キノリジン−8−イル)−ピロリジン−3−イル]−カルバモイル}−ピペリジン−1−イル)−リファマイシンS:
h.(R/S)−3−(4−{[1−(3−カルボキシ−1−シクロプロピル−7−フルオロ−9−メチル−4−オキソ−4H−キノリジン−8−イル)−ピロリジン−3−イルメチル]−カルバモイル}−ピペリジン−1−イル)−リファマイシンS:
i.(R/S)−3−{4−[1−(3−カルボキシ−1−シクロプロピル−7−フルオロ−9−メチル−4−オキソ−4H−キノリジン−8−イル)−ピロリジン−3−イル]−ピペリジン−1−イル}−リファマイシンS:
j.3−[5−(3−カルボキシ−1−シクロプロピル−7−フルオロ−9−メチル−4−オキソ−4H−キノリジン−8−イル)−ヘキサヒドロ−ピロロ[3,4−c]ピロール−2−イル]−リファマイシンS:
k.3−[7−(3−カルボキシ−1−シクロプロピル−7−フルオロ−9−メチル−4−オキソ−4H−キノリジン−8−イル)−2,7−ジアザ−スピロ[4.4]ノン−2−イル]−リファマイシンS:
l.(R/S,R/S)−3−{3−[1−(3−カルボキシ−1−シクロプロピル−7−フルオロ−9−メチル−4−オキソ−4H−キノリジン−8−イル)−ピペリジン−3−イル]−ピロリジン−1−イル}−リファマイシンS:
m.(R/S)−3−{3−[4−(3−カルボキシ−1−シクロプロピル−7−フルオロ−9−メチル−4−オキソ−4H−キノリジン−8−イル)−ピペラジン−1−イル]−ピロリジン−1−イル}−リファマイシンS:
n.(R/S,R/S)−3−{3−[1−(3−カルボキシ−1−シクロプロピル−7−フルオロ−9−メチル−4−オキソ−4H−キノリジン−8−イル)−ピペリジン−3−イルアミノ]−ピロリジン−1−イル}−リファマイシンS:
o.(R,S)−3−{3−[1−(3−カルボキシ−1−シクロプロピル−7−フルオロ−9−メチル−4−オキソ−4H−キノリジン−8−イル)−ピロリジン−3−イルアミノ]−ピロリジン−1−イル}−リファマイシンSおよび(S,S)−3−{3−[1−(3−カルボキシ−1−シクロプロピル−7−フルオロ−9−メチル−4−オキソ−4H−キノリジン−8−イル)−ピロリジン−3−イルアミノ]−ピロリジン−1−イル}−リファマイシンS:
p.(R/S)−3−{4−[1−(3−カルボキシ−1−シクロプロピル−7−フルオロ−9−メチル−4−オキソ−4H−キノリジン−8−イル)−ピロリジン−3−イル]−ピペラジン−1−イル}−リファマイシンS:
q.(R/S,S)−3−{3−[1−(3−カルボキシ−1−シクロプロピル−7−フルオロ−9−メチル−4−オキソ−4H−キノリジン−8−イル)−ピロリジン−3−イルアミノ]−ピペリジン−1−イル}−リファマイシンS:
r.(S)−3−{4−[1−(3−カルボキシ−1−シクロプロピル−7−フルオロ−9−メチル−4−オキソ−4H−キノリジン−8−イル)−ピロリジン−3−イルアミノ]−ピペリジン−1−イル}−リファマイシンS:
s.(R/S)−3−{4−[1−(3−カルボキシ−1−シクロプロピル−7−フルオロ−9−メチル−4−オキソ−4H−キノリジン−8−イル)−ピロリジン−3−イルアミノ]−ピペリジン−1−イル}−リファマイシンS:
t.(R/S)−3−(4−{[1−(3−カルボキシ−1−シクロプロピル−7−フルオロ−9−メチル−4−オキソ−4H−キノリジン−8−イル)−ピロリジン−3−イル]−(Nメチル−アミノ)}−ピペリジン−1−イル)−リファマイシンS:
u.(R)−3−{4−[1−(3−カルボキシ−1−シクロプロピル−7−フルオロ−9−メチル−4−オキソ−4H−キノリジン−8−イル)−ピロリジン−3−イルオキシイミノ]−ピペリジン−1−イル}−リファマイシンS:
v.(S)−3−(4−{[1−(3−カルボキシ−1−シクロプロピル−7−フルオロ−9−メチル−4−オキソ−4H−キノリジン−8−イル)−ピロリジン−3−イルアミノ]−メチル}−ピペリジン−1−イル)−リファマイシンS:
からなる群から選択される式を有する化合物。 - a.(R/S)−3−{4−[1−(3−カルボキシ−1−シクロプロピル−7−フルオロ−9−メチル−4−オキソ−4H−キノリジン−8−イル)−ピロリジン−3−イルメトキシ]−ピペリジン−1−イル}−リファマイシンS:
b.(R/S)−3−(4−{[1−(3−カルボキシ−1−シクロプロピル−7−フルオロ−9−メチル−4−オキソ−4H−キノリジン−8−イル)−ピロリジン−3−イルメチル]−メチル−アミノ}−ピペリジン−1−イル)−リファマイシンS:
c.(R)−3−(4−{[1−(3−カルボキシ−1−シクロプロピル−7−フルオロ−9−メチル−4−オキソ−4H−キノリジン−8−イル)−ピロリジン−3−イルメチル]−メチル−アミノ}−ピペリジン−1−イル)−リファマイシンS:
d.(R/S)−3−(4−{1−[1−(3−カルボキシ−1−シクロプロピル−7−フルオロ−9−メチル−4−オキソ−4H−キノリジン−8−イル)−ピロリジン−3−イル]−シクロプロピルアミノ}−ピペリジン−1−イル)−リファマイシンS:
e.(R/S)−3−(4−{[1−(3−カルボキシ−1−シクロプロピル−7−フルオロ−9−メチル−4−オキソ−4H−キノリジン−8−イル)−3−トリフルオロメチル−ピロリジン−3−イルメチル]−アミノ}−ピペリジン−1−イル)−リファマイシンS:
f.(R)−3−(4−{[1−(3−カルボキシ−1−シクロプロピル−7−フルオロ−9−メチル−4−オキソ−4H−キノリジン−8−イル)−ピロリジン−3−イルメチル]−アミノ}−ピペリジン−1−イル)−リファマイシンS:
g.(R/S)−3−(4−{[1−(3−カルボキシ−1−シクロプロピル−7−フルオロ−9−メチル−4−オキソ−4H−キノリジン−8−イル)−ピロリジン−3−イルメチル]−アミノ}−ピペリジン−1−イル)−リファマイシンS:
h.(S)−3−(4−{[1−(3−カルボキシ−1−シクロプロピル−7−フルオロ−9−メチル−4−オキソ−4H−キノリジン−8−イル)−ピロリジン−3−イルメチル]−アミノ}−ピペリジン−1−イル)−リファマイシンS:
i.(R)−3−(4−{[1−(3−カルボキシ−1−シクロプロピル−7−フルオロ−9−メチル−4−オキソ−4H−キノリジン−8−イル)−ピロリジン−3−イルメチル]−アミノ}−ピペリジン−1−イル)−リファマイシンSV:
j.(R)−3−(4−{1−[1−(3−カルボキシ−1−シクロプロピル−7−フルオロ−9−メチル−4−オキソ−4H−キノリジン−8−イル)−ピロリジン−3−イル]−シクロプロピルアミノ}−ピペリジン−1−イル)−リファマイシンSV:
からなる群から選択される式を有する化合物。 - a.3−{[4−(3−カルボキシ−1−シクロプロピル−7−フルオロ−9−メチル−4−オキソ−4H−キノリジン−8−イル)−ピペラジン−1−イル−イミノ]−メチル}−リファマイシンSV:
b.(R/S)−3−({4−[1−(3−カルボキシ−1−シクロプロピル−7−フルオロ−9−メチル−4−オキソ−4H−キノリジン−8−イル)−ピロリジン−3−イルメチル]−ピペラジン−1−イルイミノ}−メチル)−リファマイシンSV:
c.(S)−3−({4−[1−(3−カルボキシ−1−シクロプロピル−7−フルオロ−9−メチル−4−オキソ−4H−キノリジン−8−イル)−ピロリジン−3−イル−オキシカルボニル]−ピペラジン−1−イル−イミノ}−メチル)−リファマイシンSV:
d.(R/S)−3−[(4−{[1−(3−カルボキシ−1−シクロプロピル−7−フルオロ−9−メチル−4−オキソ−4H−キノリジン−8−イル)−ピロリジン−3−イルメチル]−メチル−アミノ}−ピペリジン−1−イルイミノ)−メチル]−リファマイシンSV:
e.(R/S)−3−({4−[1−(3−カルボキシ−1−シクロプロピル−7−フルオロ−9−メチル−4−オキソ−4H−キノリジン−8−イル)−ピロリジン−3−イルメトキシ]−ピペリジン−1−イルイミノ}−メチル)−リファマイシンSV:
f.(S)−3−{[1−(3−カルボキシ−1−シクロプロピル−7−フルオロ−9−メチル−4−オキソ−4H−キノリジン−8−イル)−ピロリジン−3−イル]−ヒドラジノメチル}−リファマイシンSV:
g.(R/S)−3−{[1−(3−カルボキシ−1−シクロプロピル−7−フルオロ−9−メチル−4−オキソ−4H−キノリジン−8−イル)−ピロリジン−3−イル]−ヒドラジノメチル}−リファマイシンSV:
h.(R/S)−3−{[1−(3−カルボキシ−1−シクロプロピル−7−フルオロ−9−メチル−4−オキソ−4H−キノリジン−8−イル)−ピロリジン−3−イルメチル]−ヒドラジノメチル}−リファマイシンSV:
i.(R/S)−3−{[1−(3−カルボキシ−1−シクロプロピル−7−フルオロ−9−メチル−4−オキソ−4H−キノリジン−8−イル)−ピロリジン−3−イル]−(Nメチル−ヒドラジノ)−メチル}−リファマイシンSV:
j.(R/S)−3−({3−[1−(3−カルボキシ−1−シクロプロピル−7−フルオロ−9−メチル−4−オキソ−4H−キノリジン−8−イル)−ピペリジン−4−イル]−ピロリジン−1−イルイミノ}−メチル)−リファマイシンSV(2014)および(R/S)−3−({4−[1−(3−カルボキシ−1−シクロプロピル−7−フルオロ−9−メチル−4−オキソ−4H−キノリジン−8−イル)−ピロリジン−3−イル]−ピペリジン−1−イルイミノ}−メチル)−リファマイシンSV(2015):
k.3−{[5−(3−カルボキシ−1−シクロプロピル−7−フルオロ−9−メチル−4−オキソ−4H−キノリジン−8−イル)−ヘキサヒドロ−ピロロ[3,4−c]ピロール−2−イルイミノ]−メチル}−リファマイシンSV:
l.(R/S,R/S)−3−({3−[1−(3−カルボキシ−1−シクロプロピル−7−フルオロ−9−メチル−4−オキソ−4H−キノリジン−8−イル)−ピペリジン−3−イル]−ピロリジン−1−イルイミノ}−メチル)−リファマイシンSV:
m.(R/S)−3−({4−[1−(3−カルボキシ−1−シクロプロピル−7−フルオロ−9−メチル−4−オキソ−4H−キノリジン−8−イル)−ピロリジン−3−イル]−ピペラジン−1−イルイミノ}−メチル)リファマイシンSV:
n.(S)−3−{[1−(3−カルボキシ−1−シクロプロピル−7−フルオロ−9−メチル−4−オキソ−4H−キノリジン−8−イル)−ピロリジン−3−イルオキシイミノ]−メチル}−リファマイシンSV:
からなる群から選択される式を有する化合物。 - a.(S)−3−({[1−(3−カルボキシ−1−シクロプロピル−7−フルオロ−9−メチル−4−オキソ−4H−キノリジン−8−イル)−ピロリジン−3−イルメチル]−アミノ}−メチル)−リファマイシンS:
b.(R)−3−({[1−(3−カルボキシ−1−シクロプロピル−7−フルオロ−9−メチル−4−オキソ−4H−キノリジン−8−イル)−ピロリジン−3−イルメチル]−アミノ}−メチル)−リファマイシンS:
c.(S)−3−[1−(3−カルボキシ−1−シクロプロピル−7−フルオロ−9−メチル−4−オキソ−4H−キノリジン−8−イル)−ピロリジン−3−イル−アミノメチル]−リファマイシンSV:
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