CN104710439B - 一种利福霉素‑喹嗪酮双靶标分子的晶型i及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明揭示了一种利福霉素‑喹嗪酮双靶标分子的晶型I及其制备方法。本发明所述的利福霉素‑喹嗪酮双靶标分子的晶型I稳定性好，溶解度较高，可用于制剂的制备。

Description

一种利福霉素-喹嗪酮双靶标分子的晶型I及其制备方法
技术领域
本发明涉及一种医药化学领域，尤其涉及一种利福霉素-喹嗪酮双靶标分子晶型I及其制备方法。
背景技术
利福霉素是首先从地中海拟无枝酸菌分离的一类天然产物，可以选择性地与RNA聚合酶作用，抑制细菌DNA的转录过程；而喹嗪酮是一个近期发现的喹诺酮的等效异构体，对DNA旋转酶具有抑制作用。利福霉素和喹诺酮两类抗菌药物都在临床上得到了广泛应用。
(R)-3-[(4-{1-[1-(3-羧基-1-环丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-4H-喹嗪-8-基)-吡咯烷-3-基-环丙基]-甲氨基}-哌啶-1-基亚氨基)-亚甲基]-利福霉素SV是一种利福霉素-喹嗪酮双靶标分子，目前是一个正在评价中的抗菌候选药物，其结构如式I：
晶型是影响药物质量、疗效和制剂加工性能的重要因素之一。同一化合物的不同晶型，其化学组成相同，单微观晶体结构不同，因而导致他们在外观形态、理化性质和生物活性上存在差异。这些特性直接影响药物的制剂加工性能，并且会影响药物的稳定性、溶解度和生物利用度，进而影响到药物的质量、安全性、有效性及其应用。
目前，中国专利ZL200580031655.4“治疗微生物感染的利福霉素衍生物”公开了化合物(R)-3-[(4-{1-[1-(3-羧基-1-环丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-4H-喹嗪-8-基)-吡咯烷-3-基-环丙基]-甲氨基}-哌啶-1-基亚氨基)-亚甲基]-利福霉素SV及其制备方法和生物活性，但无文献报道具有结晶形态的(R)-3-[(4-{1-[1-(3-羧基-1-环丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-4H-喹嗪-8-基)-吡咯烷-3-基-环丙基]-甲氨基}-哌啶-1-基亚氨基)-亚甲基]-利福霉素SV，因此，研究并制备(R)-3-[(4-{1-[1-(3-羧基-1-环丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-4H-喹嗪-8-基)-吡咯烷-3-基-环丙基]-甲氨基}-哌啶-1-基亚氨基)-亚甲基]-利福霉素SV的晶型化合物具有重要意义，尤其能够更好地提高制剂加工性能。
发明内容
鉴于上述现有技术存在的缺陷，本发明的目的是提出利福霉素-喹嗪酮双靶标分子的晶型I及其制备方法。
本发明的目的将通过以下技术方案得以实现：
一种利福霉素-喹嗪酮双靶标分子的晶型I，所述利福霉素-喹嗪酮双靶标分子为(R)-3-[(4-{1-[1-(3-羧基-1-环丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-4H-喹嗪-8-基)-吡咯烷-3-基-环丙基]-甲氨基}-哌啶-1-基亚氨基)-亚甲基]-利福霉素SV，所述利福霉素-喹嗪酮双靶标分子的晶型I的X-射线粉末衍射图谱如图1。
优选的，上述一种利福霉素-喹嗪酮双靶标分子的晶型I，所述利福霉素-喹嗪酮双靶标分子的晶型I的X-射线粉末衍射图谱衍射角度2θ分别约在5.046、6.487、7.534、7.827、9.662、10.135、10.411、11.735、11.952、12.364、13.746、14.044、14.261、14.477、14.808、15.149、15.644、16.273、17.772、18.465、18.741、20.200、21.087、21.363、21.661、22.528、23.516、23.910、24.620、25.112、25.546、25.762、27.025、27.563、28.822度处具有特征峰。
优选的，上述的一种利福霉素-喹嗪酮双靶标分子的晶型I，其中：其差示扫描量热图谱在180℃和210℃之间具有两个吸热峰。
一种利福霉素-喹嗪酮双靶标分子的晶型I的制备方法，其中：将所述利福霉素-喹嗪酮双靶标分子溶解后，通过反溶剂法或者饱和溶液冷却法析出固体，真空干燥，得到所述利福霉素-喹嗪酮双靶标分子的晶型I。
本发明提供了一种利福霉素-喹嗪酮双靶标分子的晶型I，该化合物晶型I溶解度较高，抗吸湿性能力强，有利于药物制剂的加工和保存。
以下便结合实施例附图，对本发明的具体实施方式作进一步的详述，以使本发明技术方案更易于理解、掌握。
附图说明
图1是本发明实施例2利福霉素-喹嗪酮双靶标分子的晶型I的X-射线粉末衍射(XRPD)图谱；
图2是本发明实施例3利福霉素-喹嗪酮双靶标分子的晶型I的差示扫描量热仪(DSC)图谱；
图3是本发明实施例4利福霉素-喹嗪酮双靶标分子的晶型I的热重分析图谱；
图4是本发明实施例5利福霉素-喹嗪酮双靶标分子的晶型I的偏光显微镜(PLM)照片；
图5是本发明实施例6吸湿性测试前后利福霉素-喹嗪酮双靶标分子的晶型I的X-射线粉末衍射图谱。
具体实施方式
下面通过具体实施例对本发明的方法进行说明，但本发明并不局限于此。下述实施例中所述实验方法，如无特殊说明，均为常规方法；所述试剂和材料，如无特殊说明，均可从商业途径获得。
实施例1利福霉素-喹嗪酮双靶标分子的晶型I的制备方法
在50℃下将利福霉素-喹嗪酮双靶标分子(利福霉素-喹嗪酮双靶标分子为(R)-3-[(4-{1-[1-(3-羧基-1-环丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-4H-喹嗪-8-基)-吡咯烷-3-基-环丙基]-甲氨基}-哌啶-1-基亚氨基)-亚甲基]-利福霉素SV)在四氢呋喃中溶解，取其溶液，以1:10的体积比在25℃加入丙酮以析出固体，在40℃条件下真空干燥24小时，生成晶型I。
实施例2利福霉素-喹嗪酮双靶标分子的晶型I的X-射线粉末衍射(XRPD)实验
XRPD检测方法的实验参数如下：
光管：Cu：K-Alpha
发生器：电压：40kV；电流：40mA
扫描范围：2或4-40deg
样品盘旋转速度：15rpm
扫描速度：10deg./min。
利福霉素-喹嗪酮双靶标分子的晶型I的X-射线粉末衍射(XRPD)图谱如图1所示，衍射角度2θ分别在5.046°、6.487°、7.534°、7.827°、9.662°、10.135°、10.411°、11.735°、11.952°、12.364°、13.746°、14.044±0.2°、14.261°、14.477°、14.8082°、15.149°、15.644°、16.273°、17.772°、18.465°、18.741°、20.200°、21.087°、21.3632°、21.661°、22.528°、23.516°、23.910°、24.620°、25.112°、25.546°、25.762°、27.025°、27.563°、28.822°处具有特征峰。
实施例3利福霉素-喹嗪酮双靶标分子的晶型I的差示扫描量热仪(DSC)实验
取约1mg样品于铝质样品盘中，以10℃/min的加热速率自30℃加热至300℃或350℃，经检测分析发现，在183.2℃和207.3℃出现了两个吸热峰，随后化合物降解，利福霉素-喹嗪酮双靶标分子的晶型I的差示扫描量热仪(DSC)图谱如图2所示。
实施例4利福霉素-喹嗪酮双靶标分子的晶型I的热重-质谱联用分析(TGA-MS)实验
取约2～5mg样品，放置在敞口铂质样品坩埚中，以10℃/min的加热速率自30℃加热至250℃或300℃。气体分析采用电子倍增检测器与热重分析仪联用，用于检测残留溶剂。
检测结果发现利福霉素-喹嗪酮双靶标分子的晶型I在从30℃加热到180℃时失重约0.57％，利福霉素-喹嗪酮双靶标分子的晶型I的热重分析图谱如图3所示。
实施例5利福霉素-喹嗪酮双靶标分子的晶型I的偏光显微镜(PLM)实验
将样品分散在硅油中，在正交偏光显微镜下使用10倍目镜及20倍物镜对样品进行观察，具有双折射现象，利福霉素-喹嗪酮双靶标分子的晶型I的偏光显微镜(PLM)照片如图4所示。
实施例6利福霉素-喹嗪酮双靶标分子的晶型I的吸湿性(DVS)实验
取约10mg样品，在25℃下对样品进行吸湿性检测，相对湿度(RH)循环按照0％～90％～0％进行，具体参数如下所示：
平衡参数：dm/dt：0.01％/min
干燥参数：0％RH保持120min
相对湿度测量台阶：10％
相对湿度测量台阶范围：0％～90～0％
吸湿性评价标准如表1所示。
表1 吸湿性评价标准
吸湿性分类 吸湿性标准
易潮解 吸收足够水分形成液体
极具吸湿性 吸湿增重大于等于15％
有吸湿性 吸湿增重大于等于2％，小于15％
略有吸湿性 吸湿增重小于2％，并且大于等于0.2％
无吸湿性 吸湿增重小于0.2％
根据吸湿性评价指标，可以得出利福霉素-喹嗪酮双靶标分子的晶型I具有吸湿性(0-90％RH吸湿增重为2.94％)，且吸湿性测试前后化合物晶型并未发生改变，吸湿性测试前后利福霉素-喹嗪酮双靶标分子的晶型I的X-射线粉末衍射图谱如图5所示。
实施例7利福霉素-喹嗪酮双靶标分子的晶型I溶解度实验
实验步骤：分别称取约2mg利福霉素-喹嗪酮双靶标分子的晶型I至1.5mL玻璃瓶中，室温下逐步加入选定的溶剂直至化合物完全溶解。实验是在室温下采用手动逐步稀释加目测的方法进行的。最终记录加入的溶剂总体积，计算出化合物的大致溶解度，实验结果表明利福霉素-喹嗪酮双靶标分子的晶型I在溶剂为四氢呋喃中溶解度最好，结果见表4。
表4溶解度实验
溶剂 溶解度(mg/mL)
甲醇 <2
乙醇 <2
异丙醇 <2
1-丁醇 <2
乙腈 <2
丙酮 2～3
甲乙酮 ～10
甲基异丁基酮 ～17
乙酸乙酯 <2
醋酸异丙酯 <2
甲基叔丁基醚 <2
四氢呋喃 67～100
2-甲基四氢呋喃 25～33
甲苯 <2
庚烷 <2
环己烷 <2
1,4-二氧六环 ～6
水 <2
甲醇:水＝1:1(v/v) <2
甲醇:水＝3:1(v/v) <2
乙醇:水＝1:1(v/v) <2
乙醇:水＝3:1(v/v) <2
乙腈:水＝1:1(v/v) <2
丙酮:水＝1:2(v/v) <2
异丙醇:水＝1:1(v/v) <2
本发明尚有多种实施方式，凡采用等同变换或者等效变换而形成的所有技术方案，均落在本发明的保护范围之内。

Claims (4)

1.一种利福霉素-喹嗪酮双靶标分子的晶型I，所述利福霉素-喹嗪酮双靶标分子为(R)-3-[(4-{1-[1-(3-羧基-1-环丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-4H-喹嗪-8-基)-吡咯烷-3-基-环丙基]-甲氨基}-哌啶-1-基亚氨基)-亚甲基]-利福霉素SV，其特征在于，所述利福霉素-喹嗪酮双靶标分子的晶型I的X-射线粉末衍射图谱如图1。
2.根据权利要求1所述的一种利福霉素-喹嗪酮双靶标分子的晶型I，其特征在于，所述利福霉素-喹嗪酮双靶标分子的晶型I的X-射线粉末衍射图谱衍射角度2θ分别约在5.046、6.487、7.534、7.827、9.662、10.135、10.411、11.735、11.952、12.364、13.746、14.044、14.261、14.477、14.808、15.149、15.644、16.273、17.772、18.465、18.741、20.200、21.087、21.363、21.661、22.528、23.516、23.910、24.620、25.112、25.546、25.762、27.025、27.563、28.822度处具有特征峰。
3.根据权利要求1所述的一种利福霉素-喹嗪酮双靶标分子的晶型I，其特征在于，其差示扫描量热图谱在180℃和210℃之间具有两个吸热峰。
4.根据权利要求1所述的一种利福霉素-喹嗪酮双靶标分子的晶型I的制备方法，其特征在于，将所述利福霉素-喹嗪酮双靶标分子溶解后，通过反溶剂法析出固体，在40℃条件下真空干燥，得到所述利福霉素-喹嗪酮双靶标分子的晶型I。
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