KR20060009155A - 고순도의 레보플록사신 제조방법 - Google Patents

고순도의 레보플록사신 제조방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 우수한 항균 작용을 가지는 (S)-9-플루오로-2,3-디하이드로-3-메틸-10-(4-메틸-1-피페라지닐)-7-옥소-7H-피리도[1,2,3-데]-1,4-벤족사진-6-카복실산(레보플록사신)의 고순도 제조방법에 관한 것이다.
레보플록사신, levofloxacin

Description

고순도의 레보플록사신 제조방법 {METHODS FOR THE PREPARATION OF LEVOFLOXACIN HAVING A HIGH PURITY}
본 발명은 우수한 항균 작용을 가지는 하기 화학식 1의 화합물, (S)-9-플루오로-2,3-디하이드로-3-메틸-10-(4-메틸-1-피페라지닐)-7-옥소-7H-피리도[1,2,3-데]-1,4-벤족사진-6-카복실산(이하, "레보플록사신"이라 함)의 고순도 제조방법에 관한 것이다.
Figure 112004032172463-PAT00001
상기 화학식 1의 화합물은 우수한 항균 작용을 가지며, 미국특허 제5,053,407호, 제4,777,253호, 제4,382,892호 및 제5,237,060호 등에 알려진 바와 같이 (S)-9,10-플루오로-3-메틸-6-카복실산 유도체와 N-메틸피페라진을 사용하여 직접 커플링 반응을 통해 제조될 수 있다. 또한, 상기 화학식 1의 화합물은 미국특허 제6,316,618호(대응 대한민국특허 제0309871호)에 개시된 바와 같이 N-메틸피페 라진이 치환되어 있는 6-카복실레이트 유도체의 포타시움염을 형성한 후 염기를 사용하여 제조될 수 있다.
미국특허 제5,545,737호에서는 레보플록사신 제조시 사용되는 용매에 일정량의 물을 첨가하여 수화물을 제조할 수 있으며, 물의 함유량을 조절하여 일수화물 또는 반수화물의 한 쪽 형태만을 제조할 수 있다고 명시하고 있다.
그러나, 위와 같은 종래 기술의 제조방법들은 레보플록사신 합성 후 정제 단계에서, 조 레보플록사신(crude levofloxacin)으로부터 레보플록사신(pure levofloxacin) 또는 레보플록사신 수화물(levofloxacin hydrate)을 제조하기 위해 컬럼크로마토그래피 방법을 사용하거나 최종 레보플록사신 제조 수율이 65% 이하로 매우 낮아 공업화가 어려운 문제가 있다. 또한, 상기 종래 기술은 일반적으로 알려진 디카복시-레보플록사신(불순물 B), 데스플루오로-레보플록사신(불순물 C), 안티-레보플록사신(불순물 D), 데스메틸-레보플록사신(불순물 E), N-옥사이드-레보플록사신(불순물 F)과 같은 레보플록사신의 제조과정에서 생성되는 불순물들의 제거가 용이하지 않은 문제가 있었다.
이러한 종래 기술의 문제를 해결하기 위하여, 미국 특허공개공보 제2003/0130507호 및 제2003/0144511호에서는 정제과정에서 극성 용매 또는 그의 수용액을 사용하여 불순물 함량이 개선된 고순도의 레보플록사신 제조방법을 개시하고 있다. 그러나, 상기 제조방법에 개시된 극성 용매를 사용하는 경우 N-옥사이드-레보플록사신(불순물 F)의 생성을 방지하기 위하여 아스코브산(ascorbic acid) 또는 소디움메타비설파이트(sodium metabisulfite)와 같은 산화방지제(antioxidant)를 반드시 첨가하여야 하므로 불필요한 원료가 사용되어야 할 뿐만 아니라 산화방지제가 최종 목적물에 불순물로 잔류할 수 있다. 또한, 데스메틸-레보플록사신(불순물 E)이 완벽하게 제거되지 않는 문제가 있다.
이에 본 발명자들은 상기 종래 기술의 문제점들을 해결하기 위하여 연구를 거듭한 결과, 종래 기술에서 사용되지 않은 새로운 용매를 사용하므로써 별도의 처리제를 사용할 필요없이 레보플록사신 불순물들이 완전히 제거된 고순도의 레보플록사신 제조방법을 개발하였다.
따라서, 본 발명은 화학식 1의 화합물의 고순도 제조방법을 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명의 일실시예에 따라, 상기 제조방법은 조 레보플록사신(crude levofloxacin)을 t-부탄올, 메틸아세테이트, 에틸아세테이트, 이소프로필아세테이트 또는 메틸이소부틸케톤의 단일용매, 이들의 혼합용매 및 이들의 수용액으로 구성된 그룹으로부터 선택된 극성 유기용매에 용해한 후 재결정화하는 단계를 포함한다.
본 발명에서는 하기 화학식 1의 화합물의 고순도 제조방법을 제공한다.
Figure 112004032172463-PAT00002
본 발명의 일실시예에 따라, 고순도의 레보플록사신(pure levofloxacin)은 조 레보플록사신(crude levofloxacin)을 극성 유기용매에 용해한 후 재결정화함으로써 제조될 수 있다.
본 발명에 있어서, "조 레보플록사신(crude levofloxacin)"이라 함은 재결정화 단계를 거치지 않은 레보플록사신을 의미한다.
조 레보플록사신은 종래 기술에 개시된 제조방법에 따라 쉽게 제조될 수 있으며, 예를들어 다음과 같은 방법으로 제조될 수 있다. (-)포타시움 N-(1-히드록시-프로피-2(S)-일)-6-플루오로-7(N-메틸피페라진일)-8-니트로-4-퀴놀론-3-카르복실레이트(5.1 g, 11.42 mmol)를 메탄올(34 mL)에 용해시킨 다음, 수산화칼륨(1.07 g)을 가하고 2.5시간 동안 가열 환류한다. 용매를 감압증류하여 제거하고, 3M 아세트산 수용액(5.7 mL)을 가한다. 생성된 미황색 고체에 테트라히드로퓨란(THF; 10 mL)을 가하고 교반한 후 여과하고, 여과물을 물/THF(1/1, v/v) 용매로 세척하므로써 조 레보플록사신을 제조할 수 있다(미국특허 제6,316,618호; 대응 대한민국특허 제0309871호).
본 발명의 제조방법에 있어서, 고순도의 레보플록사신을 얻기 위하여 조 레보플록사신은 극성 유기용매에 용해된다. 또한, 본 발명의 제조방법은 종래 기술에서 사용되지 않은 새로운 용매를 사용하므로써 종래 기술과는 달리 산화방지제와 같은 별도의 처리제를 사용할 필요없이 용이하게 N-옥사이드-레보플록사신(불순물 F) 및 데스메틸-레보플록사신(불순물 E)을 포함한 레보플록사신 불순물들을 완전히 제거할 수 있다.
본 발명에서 사용되는 극성 유기용매는 t-부탄올, 메틸아세테이트, 에틸아세테이트, 이소프로필아세테이트 또는 메틸이소부틸케톤의 단일용매, 이들의 혼합용매 또는 이들의 수용액이 사용될 수 있다. 수용액의 경우 물 혼합 비율이 클수록 수율이 감소하므로 물의 함량은 용매 전체 부피의 약 1.5 ~ 6.0 %(v/v) 인 것이 바람직하며, 용매 전체 부피의 약 3.0 %(v/v)인 것이 더욱 바람직하다.
특히, 최종 목적물의 색상, 순도 및 결정성을 더욱 좋게 위하여, 극성 유기용매는 2 이상의 단일용매의 혼합용매 또는 이들의 수용액을 사용하는 것이 바람직하며, 이중에서도 t-부탄올 및 에틸아세테이트 혼합용매의 수용액을 사용하는 것이 최종 목적물의 색상 및 결정성을 가장 좋게 하므로 더욱 바람직하다. 이 때, t-부탄올: 에틸아세테이트: 물의 혼합비율은 32.3: 64.7: 3 인 것이 가장 바람직하다.
본 발명의 제조방법에 있어서, 상기 반응은 약 50℃ ~ 115℃ 에서 수행될 수 있으며, 바람직하게는 사용되는 용매의 환류온도 범위에서 수행될 수 있다.
본 발명의 제조방법에 있어서, 극성 유기용매에 용해된 조 레보플록사신은 재결정화되어 고순도의 레보플록사신(pure levofloxacin)으로 제조된다. 이렇게 제조된 레보플록사신은 순도가 99.8% 이상이며, N-옥사이드-레보플록사신(불순물F) 및 데스메틸-레보플록사신(불순물 E)을 포함하여 레보플록사신 불순물들이 완벽하게 제거된다.
또한, 본 발명의 제조방법에 따라 제조되는 고순도의 레보플록사신은 다양한 형태로 얻어질 수 있다. 예를들어, 본 발명의 제조방법에 따라 레보플록사신 반수 화물, 일수화물 등으로 제조될 수 있다.
이하, 본 발명을 실시예를 통하여 더욱 구체적으로 설명한다. 그러나, 이것이 본 발명의 범위를 제한하는 것은 아니다.
실시예
실시예 1.
(-)포타시움 N-(1-히드록시-프로피-2(S)-일)-6-플루오로-7(N-메틸피페라진일)-8-니트로-4-퀴놀론-3-카르복실레이트(5.1 g, 11.42 mmol)를 메탄올(34 mL)에 용해시킨 다음, 수산화칼륨(1.07 g)을 가하고 2.5시간 동안 가열 환류하였다. 용매를 감압증류하여 제거한 다음, 3M 아세트산 수용액(5.7 mL)를 가하여 생성된 미황색 고체에 테트라히드로퓨란(THF; 10 mL)을 가하고 교반한 후 여과하였다. 여과물을 물/THF(1/1, v/v) 용매로 세척하여 조 레보플록사신(3.0 g)을 얻었다.
실시예 2. 메틸아세테이트:물 (97:3)
실시예 1에서 제조한 조 레보플록사신(1.18 g)에 메틸아세테이트:물 (97:3) 혼합액(59 mL)을 투입하고 1시간 동안 환류 교반하였다. 반응액을 상온으로 냉각한 후 생성된 침전물을 감압 여과하고 메틸아세테이트:물 (97:3) 혼합액(2.4 mL)으로 세척하였다. 여과물을 진공 건조하여 레보플록사신 반수화물(1.01 g, 85.6%)을 제조하였다.
실시예 3. 메틸이소부틸케톤:물 (98.5:1.5)
실시예 1에서 제조한 조 레보플록사신(1.15 g)에 메틸이소부틸케톤:물 (98.5:1.5) 혼합액(35.7 mL)을 투입하고 1시간 동안 환류 교반하였다. 반응액을 상온으로 냉각한 후 생성된 침전물을 감압 여과하고 메틸이소부틸케톤:물 (98.5:1.5) 혼합액(2.3 mL)으로 세척하였다. 여과물을 진공 건조하여 레보플록사신 반수화물(1.03 g, 89.6%)을 제조하였다.
실시예 4. 에틸아세테이트:물 (97:3)
실시예 1에서 제조한 조 레보플록사신(2.0 g)에 에틸아세테이트:물 (97:3) 혼합액(80 mL)을 투입하고 1시간 동안 환류 교반하였다. 반응액을 상온으로 냉각한 후 생성된 침전물을 감압 여과하고 에틸아세테이트:물 (97:3) 혼합액(4.0 mL)으로 세척하였다. 여과물을 진공 건조하여 레보플록사신 반수화물(1.8 g, 90%)을 제조하였다.
실시예 5. t-부탄올:물 (95:5)
실시예 1에서 제조한 조 레보플록사신(1.09 g)에 t-부탄올:물 (95:5) 혼합액(27.3 mL)을 투입하고 1시간 동안 환류 교반하였다. 반응액을 상온으로 냉각한 후 생성된 침전물을 감압 여과하고 t-부탄올:물 (95:5) 혼합액(2.2 mL)으로 세척하였다. 여과물을 진공 건조하여 레보플록사신 반수화물(0.94 g, 86.2%)을 제조하였다.
실시예 6. 에틸아세테이트:메틸아세테이트:물 (19.4:77.6:3)
실시예 1에서 제조한 조 레보플록사신(2.0 g)에 에틸아세테이트:메틸아세테이트:물 (19.4:77.6:3) 혼합액(90 mL)을 투입하고 1시간 동안 환류 교반하였다. 반응액을 상온으로 냉각한 후 생성된 침전물을 감압 여과하고 에틸아세테이트:메틸아세테이트:물 (19.4:77.6:3) 혼합액(4.0 mL)으로 세척하였다. 여과물을 진공 건조하여 레보플록사신 일수화물(1.75 g, 87.5%)을 제조하였다.
실시예 7. 에틸아세테이트:메틸아세테이트:물 (48.5:48.5:3)
실시예 1에서 제조한 조 레보플록사신(2.0 g)에 에틸아세테이트:메틸아세테이트:물 (48.5:48.5:3) 혼합액(90 mL)을 투입하고 1시간 동안 환류 교반하였다. 반응액을 상온으로 냉각한 후 생성된 침전물을 감압 여과하고 에틸아세테이트:메틸아세테이트:물 (48.5:48.5:3) 혼합액(4.0 mL)으로 세척하였다. 여과물을 진공 건조하여 레보플록사신 일수화물(1.7 g, 85%)을 제조하였다.
실시예 8. 에틸아세테이트:메틸아세테이트:물 (77.6:19.4:3)
실시예 1에서 제조한 조 레보플록사신(1.5 g)에 에틸아세테이트:메틸아세테이트:물 (77.6:19.4:3) 혼합액(75 mL)을 투입하고 1시간 동안 환류 교반하였다. 반응액을 상온으로 냉각한 후 생성된 침전물을 감압 여과하고 에틸아세테이트:메틸아세테이트:물 (77.6:19.4:3) 혼합액(3.0 mL)으로 세척하였다. 여과물을 진공 건조하 여 레보플록사신 일수화물(1.25 g, 83.3%)을 제조하였다.
실시예 9. t-부탄올:에틸아세테이트:물 (64.7:32.3:3)
실시예 1에서 제조한 조 레보플록사신(2.0 g)에 t-부탄올:에틸아세테이트:물 (64.7:32.3:3) 혼합액(54 mL)을 투입하고 1시간 동안 환류 교반하였다. 반응액을 상온으로 냉각한 후 생성된 침전물을 감압 여과하고 t-부탄올:에틸아세테이트:물 (64.7:32.3:3) 혼합액(4.0 mL)으로 세척하였다. 여과물을 진공 건조하여 레보플록사신 반수화물(1.69 g, 84.5%)을 제조하였다.
실시예 10. t-부탄올:에틸아세테이트:물 (48.5:48.5:3)
실시예 1에서 제조한 조 레보플록사신(2.0 g)에 t-부탄올:에틸아세테이트:물 (48.5:48.5:3) 혼합액(54 mL)을 투입하고 1시간 동안 환류 교반하였다. 반응액을 상온으로 냉각한 후 생성된 침전물을 감압 여과하고 t-부탄올:에틸아세테이트:물 (48.5:48.5:3) 혼합액(4.0 mL)으로 세척하였다. 여과물을 진공 건조하여 레보플록사신 반수화물(1.72 g, 86%)을 제조하였다.
실시예 11. t-부탄올:에틸아세테이트:물 (32.3:64.7:3)
실시예 1에서 제조한 조 레보플록사신(2.0g)에 t-부탄올:에틸아세테이트:물 (32.3:64.7:3) 혼합액(64 mL)을 투입하고 1시간 동안 환류 교반하였다. 반응액을 상온으로 냉각한 후 생성된 침전물을 감압 여과하고 t-부탄올:에틸아세테이트:물 (32.3:64.7:3) 혼합액(4.0 mL)으로 세척하였다. 여과물을 진공 건조하여 레보플록사신 반수화물(1.75g, 87.5%)을 제조하였다.
실시예 12. t-부탄올:메틸아세테이트:물 (64.7:32.3:3)
실시예 1에서 제조한 조 레보플록사신(2.0 g)에 t-부탄올:메틸아세테이트:물 (64.7:32.3:3) 혼합액(60 mL)을 투입하고 1시간 동안 환류 교반하였다. 반응액을 상온으로 냉각한 후 생성된 침전물을 감압 여과하고 t-부탄올:메틸아세테이트:물 (64.7:32.3:3) 혼합액(4.0 mL)으로 세척하였다. 여과물을 진공 건조하여 레보플록사신 반수화물(1.72 g, 86%)을 제조하였다.
실시예 13. t-부탄올:메틸아세테이트:물 (48.5:48.5:3)
실시예 1에서 제조한 조 레보플록사신(2.0 g)에 t-부탄올:메틸아세테이트:물 (48.5:48.5:3) 혼합액(70 mL)을 투입하고 1시간 동안 환류 교반하였다. 반응액을 상온으로 냉각한 후 생성된 침전물을 감압 여과하고 t-부탄올:메틸아세테이트:물 (48.5:48.5:3) 혼합액(4.0 mL)으로 세척하였다. 여과물을 진공 건조하여 레보플록사신 반수화물(1.69 g, 84.5%)을 제조하였다.
실시예 14. t-부탄올:메틸아세테이트:물 (32.3:64.7:3)
실시예 1에서 제조한 조 레보플록사신(2.0 g)에 t-부탄올:메틸아세테이트:물 (32.3:64.7:3) 혼합액(70 mL)을 투입하고 1시간 동안 환류 교반하였다. 반응액을 상온으로 냉각한 후 생성된 침전물을 감압 여과하고 t-부탄올:메틸아세테이트:물 (32.3:64.7:3) 혼합액(4.0 mL)으로 세척하였다. 여과물을 진공 건조하여 레보플록사신 반수화물(1.59 g, 79.5%)을 제조하였다.
시험예 1.
실시예 2 ~ 14 에 따라 제조된 레보플록사신을 HPLC로 분석하였다. 분석 결과는 표 1에 나타내었으며, HPLC 순도로 표시하였다.
실시예 용매 종류 및 조성 레보플록사신
순도 Imp. B (Decarboxylated) Imp. C (Des-F) Imp. D (anti) Imp. E (Des-Me) Imp. F (N-Oxide)
1 조 레보플록사신 99.57 0.01 0.01 - 0.01 0.01
2 메틸아세테이트:물(97:3) 99.81 - - - - -
3 메틸이소부틸케톤:물(98.5:1.5) 99.83 - - - - -
4 에틸아세테이트:물(97:3) 99.84 - - - - -
5 t-부탄올:물(95:5) 99.85 - - - - -
6 에틸아세테이트:메틸아세테이트:물 (19.4:77.6:3) 99.86 - - - - -
7 에틸아세테이트:메틸아세테이트:물 (48.5:48.5:3) 99.88 - - - - -
8 에틸아세테이트:메틸아세테이트:물 (77.6:19.4:3) 99.88 - - - - -
9 t-부탄올:에틸아세테이트:물 (64.7:32.3:3) 99.88 - - - - -
10 t-부탄올:에틸아세테이트:물 (48.5:48.5:3) 99.90 - - - - -
11 t-부탄올:에틸아세테이트:물 (32.3:64.7:3) 99.90 - - - - -
12 t-부탄올:메틸아세테이트:물 (64.7:32.3:3) 99.90 - - - - -
13 t-부탄올:메틸아세테이트:물 (48.5:48.5:3) 99.89 - - - - -
14 t-부탄올:메틸아세테이트:물 (32.3:64.7:3) 99.90 - - - - -
상기에서 설명한 바와 같이, 본 발명의 제조방법에 따라 (S)-9-플루오로-2,3-디하이드로-3-메틸-10-(4-메틸-1-피페라지닐)-7-옥소-7H-피리도[1,2,3-데]-1,4-벤족사진-6-카복실산(레보플록사신)을 고순도로 제조할 수 있으며, 별도의 처리제를 사용할 필요없이 용이하게 레보플록사신 불순물들을 완벽하게 제거할 수 있다.

Claims (9)

  1. 조 레보플록사신(crude levofloxacin)을 극성 용매에 용해한 후 재결정화하여 고순도의 레보플록사신(pure levofloxacin)을 제조하는 방법에 있어서, 조 레보플록사신을 t-부탄올, 메틸아세테이트, 에틸아세테이트, 이소프로필아세테이트 또는 메틸이소부틸케톤의 단일용매, 이들의 혼합용매 및 이들의 수용액으로 구성된 그룹으로부터 선택된 용매에 용해한 후 재결정화하는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  2. 제1항에 있어서, 용매의 물 함량이 용매 전체 부피의 1.5 ~ 6.0 %(v/v)인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  3. 제1항에 있어서, 용매가 t-부탄올 및 에틸아세테이트 혼합용매의 수용액인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  4. 제3항에 있어서, t-부탄올 : 에틸아세테이트 : 물의 혼합비율이 32.3: 64.7: 3 인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  5. 제1항에 있어서, 반응온도가 50℃ ~ 115℃ 에서 수행되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  6. 제1항에 있어서, 반응온도가 환류온도 범위에서 수행되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  7. 제1항에 있어서, 얻어진 레보플록사신의 순도가 99.8% 이상인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  8. 제1항에 있어서, 얻어진 레보플록사신은 N-옥사이드-레보플록사신과 데스메틸-레보플록사신을 포함하지 않는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 얻어진 레보플록사신이 레보플록사신 반수화물 형태인 것을 특징으로 하는 제조방법.
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