JP2012515166A - 神経新生促進化合物 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、その全体が参照によって本明細書に組み入れられる2009年1月9日に出願された米国特許仮出願第61/143,755号の利益を主張する。
本研究は、国立衛生研究所(NIH助成金番号5DP1OD00027605、助成金番号5R37MH05938809及び助成金番号1RO1MH087986)からの助成金によって支援された;従って政府は本発明に特定の権利を有する。
本発明は、一般に、神経新生の促進及び/又は神経細胞死の軽減能を有する神経新生促進化合物の発見に関する。
式中、
R1、R2、R3、及びR4のそれぞれは、独立して水素、ハロ、ヒドロキシル、スルフヒドリル、C1〜C6のアルコキシ、C1〜C6のチオアルコキシ、C1〜C6のハロアルコキシ、C1〜C6のチオハロアルコキシ、C1〜C6のアルキル、C1〜C6のハロアルキル、シアノ、−NH2、−NH(C1〜C6のアルキル)、−N(C1〜C6のアルキル)2、−NHC(O)(C1〜C6のアルキル)、及びニトロから選択され;
R及びR’は、以下の(1)、(2)、(3)、(4)又は(5)に従って定義され;
(1)R及びR’はそれぞれC2及びC3と一緒になって式(II):
式中、R5、R6、R7、及びR8はそれぞれ独立して水素、ハロ、ヒドロキシル、スルフヒドリル、C1〜C6のアルコキシ、C1〜C6のチオアルコキシ、C1〜C6のハロアルコキシ、C1〜C6のハロチオアルコキシ、C1〜C6のアルキル、C1〜C6のハロアルキル、シアノ、−NH2、−NH(C1〜C6のアルキル)、−N(C1〜C6のアルキル)2、−NHC(O)(C1〜C6のアルキル)、及びニトロから選択され;又は
(2)R及びR’のそれぞれは独立して水素、C1〜C6のアルキル、若しくはC1〜C6のハロアルキルであり;又は
(3)R及びR’はそれぞれC2及びC3と一緒になって5〜6の環原子を含有する縮合複素環の環を形成し、その際、環原子の1〜2は独立してN、NH、N(C1〜C6のアルキル)、NC(O)(C1〜C6のアルキル)、O及びSから選択され、上記複素環の環は1〜3の、独立して選択されたRaによって任意で置換され;又は
(4)R及びR’はそれぞれC2及びC3と一緒になって、1〜4の、独立して選択されたRaによって任意で置換される縮合C5〜C6のシクロアルキル環を形成し;又は
(5)R及びR’はそれぞれC2及びC3と一緒になって5〜6の環原子を含有する縮合へテロアリール環を形成し、その際、環原子の1〜2は独立してN、NH、N(C1〜C3のアルキル)、O及びSから選択され、上記へテロアリール環は、1〜3の、独立して選択されたRbによって任意で置換され;
L1は、(i)1〜2の、独立して選択されたRcによって任意で置換されるC1〜C3の直鎖アルキレン、又は
(ii)式(I)の5員環におけるNを式(I)におけるAに直接接続する結合であり;
L2は、(i)1〜2の、独立して選択されたRcによって任意で置換されるC1〜C3の直鎖アルキレン、又は
(ii)式(I)のAを式(I)のZに直接接続する結合であり;
Aは、(i)RA1とRA2が独立して水素、ハロ、C1〜C3のアルキル若しくはOR9から選択されるCRA1RA2、又は
(ii)C=O、又は
(iii)(a)オキソ1つで置換される及び(b)1〜4の、独立して選択されたRaによってさらに任意で置換されるC3〜C5のシクロアルキレン、又は
(iv)3〜5の環原子を含有する上記へテロシクロアルキレンであって、環原子の1〜2が独立してN、NH、N(C1〜C3のアルキル)、O及びSから選択され、上記へテロシクロアルキレンが(a)オキソ1つで置換される及び(b)1〜4の、独立して選択されたRaによってさらに任意で置換され;
Zは、(i)−NR10R11、又は
(ii)−C(O)NR10R11、又は
(iii)−OR12、又は
(iv)nが0、1、若しくは2である−S(O)nR13、又は
(v)5〜6の環原子を含有するへテロシクロアルケニルであって、環原子の1〜3が、N、NH、N(C1〜C6のアルキル)、NC(O)(C1〜C6のアルキル)、O及びSから独立して選択され、上記へテロシクロアルケニルが1〜4の、独立して選択されたRaによって任意で置換される、又は
(vi)1〜4の、独立して選択されたRbによって任意で置換されるC6〜C10のアリール、又は
(vii)5〜14の環原子を含有するヘテロアリールであって、環原子の1〜6が独立してN、NH、N(C1〜C3のアルキル)、O及びSから選択され、上記ヘテロアリールが1〜4の、独立して選択されたRbによって任意で置換される、、又は
(viii)C8〜C14のアリールシクロアルキルであって、
(1)アリール部分が1〜4の、独立して選択されたRbによって任意で置換される、及び
(2)シクロアルキル部分が1〜4の、独立して選択されたRaによって任意で置換される、又は
(ix)8〜14の環原子を含有するアリールヘテロシクリルであって、
(1)アリール部分が1〜4の、独立して選択されたRbによって任意で置換される、及び
(2)へテロシクリル部分の環原子の1〜2がN、NH、N(C1〜C6のアルキル)、NC(O)(C1〜C6のアルキル)、O及びSから独立して選択され、上記ヘテロシクリル部分が1〜3の、独立して選択されたRaによって任意で置換される、又は
(x)8〜14の環原子を含有するヘテロアリールヘテロシクリルであって、
(1)へテロアリール部分の環原子の1〜2が独立してN、NH、N(C1〜C3のアルキル)、O及びSから選択され、上記へテロアリール部分が1〜3の、独立して選択されたRbによって任意で置換される、及び
(2)へテロシクリル部分の環原子の1〜2がN、NH、N(C1〜C6のアルキル)、NC(O)(C1〜C6のアルキル)、O及びSから独立して選択され、上記ヘテロシクリル部分が1〜3の、独立して選択されたRaによって任意で置換される、又は
(xi)8〜14の環原子を含有するヘテロアリールシクロアルキルであって、
(1)へテロアリール部分の環原子の1〜2が独立してN、NH、N(C1〜C3のアルキル)、O及びSから選択され、上記へテロアリール部分が1〜3の、独立して選択されたRbによって任意で置換される、及び
(2)シクロアルキル部分が1〜4の、独立して選択されたRaによって任意で置換され;
R9は、水素、又はヒドロキシル若しくはC1〜C3のアルコキシによって任意で置換されるC1〜C3のアルキルであり;
R10及びR11のそれぞれは、以下の(a)〜(k)にまとめて描写された置換基から独立して選択され:
(a)水素、
(b)1〜4のRbで任意に置換されるC6〜C10のアリール、
(c)5〜14の環原子を含有するヘテロアリールであって、環原子の1〜6が独立してN、NH、N(C1〜C3のアルキル)、O及びSから選択され、上記へテロアリールが1〜4のRbによって任意で置換される、
(d)それぞれ1〜3のRdによって任意で置換されるC1〜C6のアルキル又はC1〜C6のハロアルキル、
(e)−C(O)(C1〜C6のアルキル)、−C(O)(C1〜C6のハロアルキル)又は−C(O)O(C1〜C6のアルキル)、
(f)C2〜C6のアルケニル又はC2〜C6のアルキニル、
(g)C8〜C14のアリールシクロアルキルであって、
(1)アリール部分が1〜4の、独立して選択されたRbによって任意で置換される、及び
(2)シクロアルキル部分が1〜4の、独立して選択されたRaによって任意で置換される、
(h)8〜14の環原子を含有するアリールヘテロシクリルであって、
(1)アリール部分が1〜4の、独立して選択されたRbによって任意で置換される、及び
(2)へテロシクリル部分の環原子の1〜2がN、NH、N(C1〜C6のアルキル)、NC(O)(C1〜C6のアルキル)、O及びSから独立して選択され、上記ヘテロシクリル部分が1〜3の、独立して選択されたRaによって任意で置換される、
(i)8〜14の環原子を含有するヘテロアリールへテロシクリルであって、
(1)へテロアリール部分の環原子の1〜2がN、NH、N(C1〜C3のアルキル)、O及びSから選択され、上記へテロアリール部分が1〜3の、独立して選択されたRbによって任意で置換される、及び
(2)へテロシクリル部分の環原子の1〜2がN、NH、N(C1〜C6のアルキル)、NC(O)(C1〜C6のアルキル)、O及びSから独立して選択され、上記ヘテロシクリル部分が1〜3の、独立して選択されたRaによって任意で置換される、
(j)8〜14の環原子を含有するヘテロアリールシクロアルキルであって、
(1)へテロアリール部分の環原子の1〜2がN、NH、N(C1〜C3のアルキル)、O及びSから選択され、上記へテロアリール部分が1〜3の、独立して選択されたRbによって任意で置換される、及び
(2)シクロアルキル部分が1〜4の、独立して選択されたRaによって任意で置換される,
(k)それぞれ1〜4の、独立して選択されたRaによって任意で置換されるC3〜C8のシクロアルキル又はC3〜C8のシクロアルケニル、及び
(l)アリール部分が1〜4の、独立して選択されたRbによって任意で置換されるC7〜C12のアラルキル;
R12は、
(i)1〜4のRbによって任意で置換されるC6〜C10のアリール、又は
(ii)5〜14の環原子を含有するヘテロアリールであって、環原子の1〜6がN、NH、N(C1〜C3のアルキル)、O及びSから独立して選択され、上記ヘテロアリールが1〜4のRbによって任意で置換される、又は
(iii)それぞれが、1〜3のRdによって任意で置換されるC1〜C6のアルキル若しくはC1〜C6のハロアルキル、又は
(iv)C8〜C14のアリールシクロアルキルであって、
(1)アリール部分が1〜4の、独立して選択されたRbによって任意で置換される、及び
(2)シクロアルキル部分が1〜4の、独立して選択されたRaによって任意で置換される、又は
(v)8〜14の環原子を含有するアリールヘテロシクリルであって、
(1)アリール部分が1〜4の、独立して選択されたRbによって任意で置換される、及び
(2)へテロシクリル部分の環原子の1〜2がN、NH、N(C1〜C6のアルキル)、NC(O)(C1〜C6のアルキル)、O及びSから独立して選択され、上記ヘテロシクリル部分が1〜3の、独立して選択されたRaによって任意で置換される、又は
(vi)8〜14の環原子を含有するヘテロアリールへテロシクリルであって、
(1)へテロアリール部分の環原子の1〜2がN、NH、N(C1〜C3のアルキル)、O及びSから独立して選択され、上記ヘテロアリール部分が1〜3の、独立して選択されたRbによって任意で置換される、及び
(2)へテロシクリル部分の環原子の1〜2がN、NH、N(C1〜C6のアルキル)、NC(O)(C1〜C6のアルキル)、O及びSから独立して選択され、上記ヘテロシクリル部分が1〜3の、独立して選択されたRaによって任意で置換される、又は
(vii)8〜14の環原子を含有するヘテロアリールシクロアルキルであって、
(1)へテロアリール部分の環原子の1〜2がN、NH、N(C1〜C3のアルキル)、O及びSから独立して選択され、上記ヘテロアリール部分が1〜3の、独立して選択されたRbによって任意で置換される、及び
(2)シクロアルキル部分が1〜4の、独立して選択されたRaによって任意で置換される;
R13は、
(i)1〜4のRbによって任意で置換されるC6〜C10のアリール、又は
(ii)5〜14の環原子を含有するヘテロアリールであって、環原子の1〜6がN、NH、N(C1〜C3のアルキル)、O及びSから独立して選択され、上記ヘテロアリールが1〜4のRbによって任意で置換される、又は
(iii)C8〜C14のアリールシクロアルキルであって、
(1)アリール部分が1〜4の、独立して選択されたRbによって任意で置換される、及び
(2)シクロアルキル部分が1〜4の、独立して選択されたRaによって任意で置換される、又は
(iv)8〜14の環原子を含有するアリールヘテロシクリルであって、
(1)アリール部分が1〜4の、独立して選択されたRbによって任意で置換される、及び
(2)へテロシクリル部分の環原子の1〜2がN、NH、N(C1〜C6のアルキル)、NC(O)(C1〜C6のアルキル)、O及びSから独立して選択され、上記ヘテロシクリル部分が1〜3の、独立して選択されたRaによって任意で置換される、又は
(v)8〜14の環原子を含有するヘテロアリールへテロシクリルであって、
(1)へテロアリール部分の環原子の1〜2がN、NH、N(C1〜C3のアルキル)、O及びSから独立して選択され、上記ヘテロアリール部分が1〜3の、独立して選択されたRbによって任意で置換される、及び
(2)へテロシクリル部分の環原子の1〜2がN、NH、N(C1〜C6のアルキル)、NC(O)(C1〜C6のアルキル)、O及びSから独立して選択され、上記ヘテロシクリル部分が1〜3の、独立して選択されたRaによって任意で置換される、又は
(vi)8〜14の環原子を含有するヘテロアリールシクロアルキルであって、
(1)へテロアリール部分の環原子の1〜2がN、NH、N(C1〜C3のアルキル)、O及びSから独立して選択され、上記ヘテロアリール部分が1〜3の、独立して選択されたRbによって任意で置換される、及び
(2)シクロアルキル部分が1〜4の、独立して選択されたRaによって任意で置換され;
Raは、各出現において、ハロ、ヒドロキシル、C1〜C6のアルコキシ、C1〜C6のチオアルコキシ、C1〜C6のチオハロアルコキシ、オキソ、チオオキソ、=NH、=N(C1〜C6のアルキル)、C1〜C6のアルキル、C1〜C6のハロアルキル、−NH2、−NH(C1〜C6のアルキル)、N(C1〜C6のアルキル)2、−NHC(O)(C1〜C6のアルキル)及びシアノから独立して選択され;
Rbは、各出現において、以下の(aa)〜(dd)に描かれる置換基から独立して選択され、
(aa)アルキル部分がそれぞれ1〜3の、独立して選択されたReによって任意で置換されるC1〜C6のアルコキシ、C1〜C6のハロアルコキシ、C1〜C6のチオアルコキシ、C1−C6のチオハロアルコキシ、C1〜C6のアルキル、C1〜C6のハロアルキル、−NH(C1〜C6のアルキル)、N(C1〜C6のアルキル)2、−NHC(O)(C1〜C6のアルキル);
(bb)ハロ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、−NH2、アジド、スルフヒドリル、C2〜C6のアルケニル、C2〜C6のアルキニル、−C(O)H、−C(O)(C1〜C6のアルキル)、−C(O)(C1〜C6のハロアルキル)、C(O)OH、−C(O)O(C1〜C6のアルキル)、−C(O)NH2、−C(O)NH(C1〜C6のアルキル)、C(O)N(C1〜C6のアルキル)2、−SO2(C1〜C6のアルキル)、−SO2NH2、−SO2NH(C1〜C6のアルキル)、−SO2N(C1〜C6のアルキル)2;
(cc)5〜6の環原子を含有するC3〜C6のシクロアルキル若しくはヘテロシクリルであって、へテロシクリルの環原子の1〜2がN、NH、N(C1〜C6のアルキル)、NC(O)(C1〜C6のアルキル)、O及びSから独立して選択され、上記フェニル及びヘテロシクリルのそれぞれが1〜3の、独立して選択されたRaによって任意で置換される;並びに
(dd)5〜6環原子を含有するフェニル若しくはヘテロアリールであって、へテロアリールの環原子の1〜2がN、NH、N(C1〜C3のアルキル)、O及びSから独立して選択され、上記フェニル及びヘテロアリールのそれぞれがハロ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、−NH2、−NH(C1〜C6のアルキル)、N(C1〜C6のアルキル)2、−NHC(O)(C1〜C6のアルキル)、C1〜C6のアルコキシ、C1〜C6のハロアルコキシ、C1〜C6のチオアルコキシ、C1〜C6のチオハロアルコキシ、C1〜C6のアルキル及びC1〜C6のハロアルキルから独立して選択される1〜3の置換基によって任意で置換される;
Rcは、各出現において、ハロ、C1〜C6のアルコキシ、C1〜C6のチオアルコキシ、C1〜C6のハロアルコキシ、C1〜C6のチオハロアルコキシ、C1〜C6のアルキル、C1〜C6のハロアルキル、−NH2、−NH(C1〜C6のアルキル)、N(C1〜C6のアルキル)2、−NHC(O)(C1〜C6のアルキル)及びシアノから独立して選択され;
Rdは、各出現において、ヒドロキシル、C1〜C6のアルコキシ、C1〜C6のチオアルコキシ、C1〜C6のハロアルコキシ、C1〜C6のチオハロアルコキシ、C1〜C6のアルキル、C1〜C6のハロアルキル、−NH2、−NH(C1〜C6のアルキル)、N(C1〜C6のアルキル)2、−NHC(O)(C1〜C6のアルキル)及びシアノから独立して選択され;並びに、
Reは、各出現において、ヒドロキシル、C1〜C6のアルコキシ、C1〜C6のチオアルコキシ、C1〜C6のハロアルコキシ、C1〜C6のチオハロアルコキシ、−NH2、−NH(C1〜C6のアルキル)、N(C1〜C6のアルキル)2、−NHC(O)(C1〜C6のアルキル)、シアノ、−C(O)H、−C(O)(C1〜C6のアルキル)、−C(O)(C1〜C6ハロアルキル)、C(O)OH、−C(O)O(C1〜C6のアルキル)、−C(O)NH2、−C(O)NH(C1〜C6のアルキル)、C(O)N(C1〜C6のアルキル)2、−SO2(C1〜C6のアルキル)、−SO2NH2、−SO2NH(C1〜C6のアルキル)、−SO2N(C1〜C6のアルキル)2及びL3−(C1−C6のアルキレン)−Cyから独立して選択され、その際、L3は、−O−、−NH−、−NCH3−、−C(O)−、−C(O)NH−、−C(O)NCH3−、−NHC(O)−若しくは−NCH3C(O)−であり、Cyは飽和、部分飽和、若しくは芳香族の炭素環式若しくは複素環式の環系である。
(A)R及びR’が定義(3)に従って定義される場合という条件で、そのとき、
(i)L1及びL2はそれぞれ、C1〜C3のアルキレンでなければならず、それはAがCH2である場合、1〜2の、独立して選択されたRcによって任意で置換される、又は
(ii)Zは5〜14(たとえば、5〜6若しくは6)の環原子を含有するヘテロアリール以外でなければならず、その際、環原子の1〜6はN、NH、N(C1−C3のアルキル)、O及びSから独立して選択され、上記へテロアリールは1〜4の、独立して選択されたRbによって任意で置換され、たとえば、置換ピリジル以外、たとえば、C1〜C3のアルキル(たとえば、CH3)で置換されたピリジル以外、たとえば、2−若しくは6−メチルピリジル以外でなければならない。
(B)R10及びR11のそれぞれは、任意で置換されたナフチルであることはできない(たとえば、R10及びR11のそれぞれは、非置換ナフチルであることができない)。実施形態では、R10及びR11のそれぞれは、R及びR’が定義(1)、(2)及び(4)に従って定義される場合、任意で置換されたナフチル(たとえば、非置換のナフチル)以外であり;AはCRA1RA2(たとえば、CHOR9、たとえば、CHOH)であり、L1及びL2のそれぞれはC1〜C3のアルキレンである(たとえば、L1及びL2のそれぞれはCH2である)。
(C)R12及び/又はR13は置換されたフェニルであることができない。実施形態では、R及びR’が定義(1)に従って定義される場合、R12及び/又はR13は置換されたフェニルであることができず;AはCRA1RA2(たとえば、CHOR9、たとえば、CHOH)であり、L1及びL2のそれぞれはC1〜C3のアルキレンである(たとえば、L1及びL2のそれぞれはCH2である)。
L1及びL2のそれぞれがCH2であり、
AがCRA1RA2であり、RA1及びRA2の一方がOR9であり、他方は水素であり、
ZがNR10R11であり、
R10及びR11のそれぞれが、
(a)水素
(b)1〜4のRbによって任意で置換されるC6〜C10のアリール、
(d)それぞれ1〜3のRdによって任意で置換されるC1〜C6のアルキル又はC1〜C6のハロアルキル、
(f)C2〜C6のアルケニル又はC2〜C6のアルキニルから独立して選択される。
AがCRA1RA2であって、RA1及びRA2のそれぞれが独立して水素、ハロ、若しくはC1〜C3のアルキルである;又は
AがCRA1RA2であって、RA1及びRA2の一方がハロ(たとえば、フルオロ)であり、RA1及びRA2の他方が独立して水素、ハロ、若しくはC1〜C3のアルキル(たとえば、水素)である、又は
AがCRA1RA2であって、RA1及びRA2の一方がハロ(たとえば、フルオロ)であり、RA1及びRA2の他方が水素であり、
R1、R2、R3、R4、L1、L2及びZが本明細書のどこかで定義されるとおりであり得る。
−R3及びR6のそれぞれがCH3であり、及び/又はR3及びR6のそれぞれはブロモであり、及び/又はR3及びR6のそれぞれはクロロであり、及び/又はR3及びR6の一方(たとえば、R6)はCH3であり、他方(たとえば、R3)はブロモである;
−R10及びR11のそれぞれは水素以外である;
−R10及びR11のそれぞれは水素である;
−R10及びR11の一方は本明細書のどこかで定義されるようなヘテロアリールである;
−L1及び/又はL2はC2〜C3のアルキレン(任意で置換される)である;
−(B)及び/又は(C)が適用される。
R−1−(3,6−ジブロモ−9H−カルバゾール−9−イル)−3−(3−メトキシフェニルアミノ)−プロパン−2−オール;
S−1−(3,6−ジブロモ−9H−カルバゾール−9−イル)−3−(3−メトキシフェニルアミノ)−プロパン−2−オール;
1−(3,6−ジブロモ−9H−カルバゾール−9−イル)−3−(2−イミノピリジン−1(2H)−イル)プロパン−2−オール;
1−(3,6−ジブロモ−9H−カルバゾール−9−イル)−3−フェニルチオ)プロパン−2−オール;
N−(3−(3,6−ジブロモ−9H−カルバゾール−9−イル)−2−ヒドロキシプロピル)−N−(3−メトキシフェニル)アセトアミド;
5−((3,6−ジブロモ−9H−カルバゾール−9−イル)−メチル)−3−(3−メトキシフェニル)−オキサゾリジン−2−オン;
N−(3−(3,6−ジブロモ−9H−カルバゾール−9−イル)−2−フルオロプロピル)−3−メトキシアニリン;
1−(3,6−ジブロモ−9H−カルバゾール−9−イル)−3−(3−メトキシフェニルアミノ)−プロパン−2−オン;
N−(3−(3,6−ジブロモ−9H−カルバゾール−9−イル)−2−メトキシプロピル)−3−メトキシアニリン;
1−(3,6−ジブロモ−9H−カルバゾール−9−イル)−3−(3−メトキシフェニルアミノ)−プロパン−2−オール;
1−(3−ブロモ−6−メチル−9H−カルバゾール−9−イル)−3−(3−メトキシフェニルアミノ)−プロパン−2−オール;
1−(3,6−ジクロロ−9H−カルバゾール−9−イル)−3−(3−メトキシフェニルアミノ)−プロパン−2−オール;
1−(5−ブロモ−2,3−ジメチル−1H−インドール−1−イル)−3−(フェニルアミノ)プロパン−2−オール;
1−(3,6−ジブロモ−9H−ピリド[3,4−b]インドール−9−イル)−3−(フェニルアミノ)プロパン−2−オール;
1−(3−アジドフェニルアミノ)−3−(3,6−ジブロモ−9H−カルバゾール−9−イル)プロパン−2−オール;
1,3−ビス(3,6−ジブロモ−9H−カルバゾール−9−イル)プロパン−2−オール;
1−(9H−カルバゾール−9−イル)−3−(3,6−ジブロモ−9H−カルバゾール−9−イル)プロパン−2−オール;
3−(3,6−ジブロモ−9H−カルバゾール−9−イル)−2−ヒドロキシ−N−(3−メトキシフェニル)プロパンアミド;
エチル5−(2−ヒドロキシ−3−(3−メトキシフェニルアミノ)プロピル)−8−メチル−3,4−ジヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール−2(5H)−カルボキシレート;
4−(3,6−ジブロモ−9H−カルバゾール−9−イル)−1−(フェニルアミノ)ブタン−2−オール;
N−(3−(3,6−ジブロモ−9H−カルバゾール−9−イル)プロピル)アニリン;
1−(3,6−ジブロモ−9H−カルバゾール−9−イル)−4−(フェニルアミノ)ブタン−2−オール;
1−(3,6−ジブロモ−9H−カルバゾール−9−イル)−3−(ピリジン−2−イルアミノ)プロパン−2−オール;
1−(3,6−ジブロモ−9H−カルバゾール−9−イル)−3−((3−メトキシフェニル)メチル)−アミノ)プロパン−2−オール;
3−(3,6−ジブロモ−9H−カルバゾール−9−イル)−1−(3−メトキシフェニルアミノ)−1−(メチルチオ)プロパン−2−オン;
3−アミノ−1−(3−(3,6−ジブロモ−9H−カルバゾール−9−イル)−2−ヒドロキシプロピル)ピリジニウム;
1−(3,6−ジブロモ−9H−カルバゾール−9−イル)−3−(ピリミジン−2−イルアミノ)プロパン−2−オール;
N−(3−(3,6−ジブロモ−9H−カルバゾール−9−イル)−2−フルオロプロピル)−3−メトキシ−N−メチルアニリン;
1−(3,6−ジブロモ−9H−カルバゾール−9−イル)−3−メトキシプロパン−2−オール;
1−(3,6−ジブロモ−9H−カルバゾール−9−イル)−4−フェニルブタン−2−オール;
1−(3,6−ジブロモ−9H−カルバゾール−9−イル)−3−(1H−インドール−1−イル)プロパン−2−オール;
3−(1−(3−(3,6−ジブロモ−9H−カルバゾール−9−イル)−2−ヒドロキシプロピル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)プロパン−1−オール;
1−(3,6−ジブロモ−9H−カルバゾール−9−イル)−3−(3−エトキシフェニルアミノ)プロパン−2−オール;
1−(3,6−ジブロモ−9H−カルバゾール−9−イル)−3−(3,5−ジメチル−1H−ピラゾール−1−イル)プロパン−2−オール;
1−(3,6−ジブロモ−9H−カルバゾール−9−イル)−3−(フェニルスルフィニル)プロパン−2−オール;
1−(3,6−ジブロモ−9H−カルバゾール−9−イル)−3−(フェニルスルホニル)プロパン−2−オール;
1−(3−ブロモ−9H−カルバゾール−9−イル)−3−(3−メトキシフェニルアミノ)プロパン−2−オール;
N−(5−(3−(3−(3,6−ジブロモ−9H−カルバゾール−9−イル)−2−ヒドロキシプロピルアミノ)フェノキシ)ペンチル)−2−(7−ジメチルアミノ)−2−オキソ−2H−クロメン−4−イル)アセトアミド;
1−(3,6−ジブロモ−9H−カルバゾール−9−イル)−3−フェノキシプロパン−2−オール;
N−(2−(3−(3,6−ジブロモ−9H−カルバゾール−9−イル)−2−ヒドロキシプロポキシ)エチル)−アセトアミド;
1−(3,6−ジブロモ−9H−カルバゾール−9−イル)−3−(ピリジン−3−イルアミノ)プロパン−2−オール;
1−(3,6−ジブロモ−9H−カルバゾール−9−イル)−3−(ピリジン−4−イルアミノ)プロパン−2−オール;
1−(2,8−ジメチル−3,4−ジヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール−5(2H)−イル)−3−(フェニルアミノ)プロパン−2−オール;
N−(3−(3,6−ジブロモ−9H−カルバゾール−9−イル)−2,2−ジフルオロプロピル)−3−メトキシアニリン;
1−(3,6−ジブロモ−9H−カルバゾール−9−イル)−3−フェノキシプロパン−2−オール;
1−(3,6−ジブロモ−9H−カルバゾール−9−イル)−3−(フェニルアミノ)プロパン−2−オール;
1−(3,6−ジブロモ−9H−カルバゾール−9−イル)−3−(o−トリルアミノ)プロパン−2−オール;
1−(3,6−ジブロモ−9H−カルバゾール−9−イル)−3−(m−トリルアミノ)プロパン−2−オール;
1−(3,6−ジブロモ−9H−カルバゾール−9−イル)−3−(2−メトキシフェニルアミノ)プロパン−2−オール;
1−(3,6−ジブロモ−9H−カルバゾール−9−イル)−3−(ナフタレン−1−イルアミノ)プロパン−2−オール;
1−(4−ブロモフェニルアミノ)−3−(3,6−ジクロロ−9H−カルバゾール−9−イル)プロパン−2−オール;
1−(4−ブロモフェニルアミノ)−3−(3,6−ジブロモ−9H−カルバゾール−9−イル)プロパン−2−オール;
1−(3,6−ジブロモ−9H−カルバゾール−9−イル)−3−(4−エトキシフェニルアミノ)プロパン−2−オール;
1−(4−クロロフェニルアミノ)−3−(3,6−ジブロモ−9H−カルバゾール−9−イル)プロパン−2−オール;
1−(3,6−ジブロモ−9H−カルバゾール−9−イル)−3−(フェネチルアミノ)プロパン−2−オール;
1−(3,6−ジブロモ−9H−カルバゾール−9−イル)−3−(2−ヒドロキシエチルアミノ)プロパン−2−オール;
1−(3,6−ジブロモ−9H−カルバゾール−9−イル)−3−(2,4−ジメトキシフェニルアミノ)プロパン−2−オール;
1−(3,6−ジブロモ−9H−カルバゾール−9−イル)−3−(2,3−ジメチルフェニルアミノ)プロパン−2−オール;
1−(2−クロロフェニルアミノ)−3−(3,6−ジブロモ−9H−カルバゾール−9−イル)プロパン−2−オール;
1−(tert−ブチルアミノ)−3−(3,6−ジブロモ−9H−カルバゾール−9−イル)プロパン−2−オール;
1−(3,6−ジブロモ−9H−カルバゾール−9−イル)−3−(イソプロピルアミノ)プロパン−2−オール;
1−(3,6−ジブロモ−9H−カルバゾール−9−イル)−3−(4−メトキシフェニルアミノ)プロパン−2−オール;
1−(3,6−ジブロモ−9H−カルバゾール−9−イル)−3−(3−メトキシフェニルアミノ)プロパン−2−オール;
1−(3,6−ジブロモ−9H−カルバゾール−9−イル)−3−(m−トリルアミノ)プロパン−2−オール;
1−(3,6−ジブロモ−9H−カルバゾール−9−イル)−3−(3,5−ジメチルフェニルアミノ)プロパン−2−オール;
1−(3,6−ジブロモ−9H−カルバゾール−9−イル)−3−(3,4−ジメチルフェニルアミノ)プロパン−2−オール;
1−(3,6−ジブロモ−9H−カルバゾール−9−イル)−3−(3,4−ジメチルフェニルアミノ)プロパン−2−オール;
1−(3,6−ジブロモ−9H−カルバゾール−9−イル)−3−(2,5−ジメチルフェニルアミノ)プロパン−2−オール;
1−(4−ブロモフェニルアミノ)−3−(2,3−ジメチル−1H−インドール−1−イル)プロパン−2−オール;
1−(2,3−ジメチル−1H−インドール−1−イル)−3−(4−メトキシフェニルアミノ)プロパン−2−オール;
1−(2,3−ジメチル−1H−インドール−1−イル)−3−(4−エトキシフェニルアミノ)プロパン−2−オール;
1−(2,3−ジメチル−1H−インドール−1−イル)−3−(p−トリルアミノ)プロパン−2−オール;
1−(2,3−ジメチル−1H−インドール−1−イル)−3−(フェニルアミノ)プロパン−2−オールシュウ酸塩;
1−(1H−インドール−1−イル)−3−(4−メトキシフェニルアミノ)プロパン−2−オール塩酸塩;
1−(1H−インドール−1−イル)−3−(フェニルアミノ)プロパン−2−オールシュウ酸塩;
1−(3,4−ジヒドロ−1H−カルバゾール−9(2H)−イル)−3−(m−トリルアミノ)プロパン−2−オール;
1−(9H−カルバゾール−9−イル)−3−(フェニルアミノ)プロパン−2−オール;
1−(3,6−ジクロロ−9H−カルバゾール−9−イル)−3−(フェニルアミノ)プロパン−2−オール;
1−(9H−カルバゾール−9−イル)−3−(p−トリルアミノ)プロパン−2−オール;
1−(3,6−ジクロロ−9H−カルバゾール−9−イル)−3−(p−トリルアミノ)プロパン−2−オール;
1−(3,6−ジブロモ−9H−カルバゾール−9−イル)−3−(p−トリルアミノ)プロパン−2−オール;
N−(4−(3−(9H−カルバゾール−9−イル)−2−ヒドロキシプロポキシ)フェニル)アセトアミド;
1−(9H−カルバゾール−9−イル)−3−フェノキシプロパン−2−オール;
1−(9H−カルバゾール−9−イル)−3−(4−メトキシフェニルアミノ)プロパン−2−オール;
1−(ベンジルアミノ)−3−(9H−カルバゾール−9−イル)プロパン−2−オール;
メチル4−(3−(9H−カルバゾール−9−イル)−2−ヒドロキシプロポキシ)安息香酸塩;
1−(9H−カルバゾール−9−イル)−3−(4−メトキシフェノキシ)プロパン−2−オール;
及び
1−アミノ−3−(3,6−ジブロモ−9H−カルバゾール−9−イル)プロパン−2−オール;又はその塩(たとえば、薬学上許容可能な塩)の1以上を挙げることができ、又はそれらから選択することができる。
濃度での我々の標準的な生体内アッセイで神経新生促進有効性/神経保護について評価された)に関連して記載されたアッセイで評価すると、1mm3の歯状回当たり少なくとも約27(×10E−06)BrdU+細胞を与える。
定義
可変基R 1 、R 2 、R 3 、R 4
可変基L 1
可変基L 2
可変基L 1 とL 2 の非限定の組み合わせ
可変基A
一部の実施形態では、Aは、
(i)RA1及びRA2のそれぞれが独立して水素、ハロ、C1〜C3のアルキル若しくはOR9から選択されるCRA1RA2;又は
(ii)C=O;又は
(iv)3〜5の環原子を含有するヘテロシクロアルキレンであって、環原子の1〜2がN、NH、N(C1〜C3のアルキル)、O及びSから独立して選択され、上記へテロシクロアルキレンが(a)オキソ1つで置換される及び(b)1〜4の、独立して選択されたRaによってさらに任意で置換される。
一部の実施形態では、AはC=Oである。
一部の実施形態では、Aは、3〜5の環原子を含有するヘテロシクロアルキレンであって、環原子の1〜2がN、NH、N(C1〜C3のアルキル)、O及びSから独立して選択され、上記へテロシクロアルキレンが(a)オキソ1つ(たとえば、環炭素上のオキソ1つ)で置換される及び(b)1〜4の、独立して選択されたRaによってさらに任意で置換される。
可変基L 1 、L 2 及びAの非限定的組み合わせ
Aは、(i)RA1及びRA2のそれぞれが独立して水素、ハロ、C1〜C3のアルキル若しくはOR9から選択されるCRA1RA2;又は(ii)C=Oであり、
L1及びL2のそれぞれは独立して、1〜2の、独立して選択されたRcによって任意で置換されるC1〜C3のアルキレンである。
Aは、RA1及びRA2のそれぞれが独立して水素、ハロ、C1〜C3のアルキル又はOR9から選択されるCRA1RA2であり;
L1及びL2のそれぞれは独立して、1〜2の、独立して選択されたRcによって任意で置換されるC1〜C3のアルキレンである。
RA1及びRA2のそれぞれは本明細書のどこかで定義されるとおりであり得る。
L1及びL2のそれぞれはCH2である。
L1及びL2の一方(たとえば、L1)はCH2であり、他方(たとえば、L2)は1〜2(たとえば、1)の、独立して選択されたRcによって置換されるメチレンであり、Rcは本明細書のどこかで定義されるとおりであり得る。たとえば、
−L1がCH2であることができ;
−RA1及びRA2の一方が水素であり;
−L2が1又は2(たとえば、1)の、独立して選択されたRc(C1〜C6のアルキル(たとえば、C1〜C3のアルキル、たとえば、CH3)、又はC1〜C6(たとえば、C1〜C3)のチオアルコキシ、たとえば、−SCH3)によって置換されるメチレンであることができる。
−RA1及びRA2のそれぞれが水素以外の置換基(たとえば、その1つがCH3である)であることができ、
−L1及びL2のそれぞれがC1〜C3のアルキル、たとえば、CH3によって置換されるメチレンである。
Aは、3〜5(たとえば、5)の環原子を含有するヘテロシクロアルキレンであって、環原子の1〜2がN、NH、N(C1〜C3のアルキル)、O及びSから独立して選択され、へテロシクロアルキレンが(a)オキソ1つで置換される及び(b)1〜4の、独立して選択されたRaによってさらに任意で置換され;
L1は、1〜2の、独立して選択されたRcによって任意で置換されるC1〜C3(たとえば、C1〜C2)の直鎖アルキレンであり;
L2は、式(I)のAを式(I)のZに直接接続する結合である。
可変基Z
一部の実施形態では、Zは、
(i)−NR10R11又は
(ii)−C(O)NR10R11又は
(iii)−OR12又は
(iv)nが0、1若しくは2である場合の−S(O)nR13又は
(v)5〜6の環原子を含有するヘテロシクロアルケニルであって、1〜3の環原子が独立してN、NH、N(C1〜C6のアルキル)、NC(O)(C1〜C6のアルキル)、O及びSから選択され、ヘテロシクロアルケニルが1〜4の、独立して選択されたRaによって任意で置換される;
(vi)1〜4の、独立して選択されたRbによって任意で置換されるC6〜C10のアリール;又は
(vii)5〜14の環原子を含有するヘテロアリールであって、1〜6の環原子が独立してN、NH、N(C1〜C3のアルキル)、O及びSから選択され、ヘテロアリールが1〜4の、独立して選択されたRbによって任意で置換される。
(i)−NR10R11又は
(iii)−OR12又は
(v)5〜6の環原子を含有するヘテロシクロアルケニルであって、1〜3の環原子は独立してN、NH、N(C1〜C6のアルキル)、NC(O)(C1〜C6のアルキル)、O及びSから選択され、ヘテロシクロアルケニルが1〜4の、独立して選択されたRaによって任意で置換される。
一部の実施形態では、Zは−NR10R11である。
一部の実施形態では、R10及びR11の一方は水素であり、R10及びR11の他方は水素以外の置換基である。
一部の実施形態では、R10及びR11の一方は、以下の(b)、(c)、(g)〜(k)及び(l)にまとめて描かれる置換基から独立して選択され、R10及びR11は本明細書のどこかで定義されるとおりであり得る:
(b)1〜4のRbで任意に置換されるC6〜C10のアリール;
(c)5〜14の環原子を含有する上記ヘテロアリールであって、環原子の1〜6が独立してN、NH、N(C1〜C3のアルキル)、O及びSから選択され、上記へテロアリールが1〜4のRbによって任意で置換される;
(g)C8〜C14のアリールシクロアルキルであって、
(1)アリール部分が1〜4の、独立して選択されたRbによって任意で置換される、及び
(2)シクロアルキル部分が1〜4の、独立して選択されたRaによって任意で置換される;
(h)8〜14の環原子を含有するアリールヘテロシクリルであって、
(1)アリール部分が1〜4の、独立して選択されたRbによって任意で置換される、及び
(2)へテロシクリル部分の環原子の1〜2がN、NH、N(C1〜C6のアルキル)、NC(O)(C1〜C6のアルキル)、O及びSから独立して選択され、上記ヘテロシクリル部分が1〜3の、独立して選択されたRaによって任意で置換される;
(i)8〜14の環原子を含有するヘテロアリールへテロシクリルであって、
(1)へテロアリール部分の環原子の1〜2がN、NH、N(C1〜C3のアルキル)、O及びSから選択され、上記へテロアリールが1〜3の、独立して選択されたRbによって任意で置換される、及び
(2)へテロシクリル部分の環原子の1〜2がN、NH、N(C1〜C6のアルキル)、NC(O)(C1〜C6のアルキル)、O及びSから独立して選択され、上記ヘテロシクリル部分が1〜3の、独立して選択されたRaによって任意で置換される;
(j)8〜14の環原子を含有するヘテロアリールシクロアルキルであって、
(1)へテロアリール部分の環原子の1〜2がN、NH、N(C1〜C3のアルキル)、O及びSから選択され、上記へテロアリール部分が1〜3の、独立して選択されたRbによって任意で置換される、及び
(2)シクロアルキル部分が1〜4の、独立して選択されたRaによって任意で置換される,;
(k)それぞれ1〜4の、独立して選択されたRaによって任意で置換されるC3〜C8のシクロアルキル又はC3〜C8のシクロアルケニル;及び
(l)アリール部分が1〜4の、独立して選択されたRbによって任意で置換されるC7〜C12のアラルキル。
(b)1〜4のRbで任意に置換されるC6〜C10のアリール;
(c)5〜14の環原子を含有する上記ヘテロアリールであって、環原子の1〜6が独立してN、NH、N(C1〜C3のアルキル)、O及びSから選択され、へテロアリールが1〜4のRbによって任意で置換される。
一部の実施形態では、R10及びR11の一方が、上記(b)、(c)、(g)〜(k)及び(l)でまとめて描かれる置換基から独立して選択され、R10及びR11の他方は、
(a)水素;又は
(d)それぞれ1〜3のRdによって任意で置換されるC1〜C6のアルキル若しくはC1〜C6のハロアルキル;又は
(e)−C(O)(C1〜C6のアルキル)、−C(O)(C1〜C6のハロアルキル)若しくは−C(O)O(C1〜C6のアルキル);又は
(f)C2〜C6のアルケニル若しくはC2〜C6のアルキニルであることができる。
(a)水素;又は
(d)それぞれ1〜3のRdによって任意で置換されるC1〜C6のアルキル若しくはC1〜C6のハロアルキル(たとえば、C1〜C6のアルキル);又は
(e)−C(O)(C1〜C6のアルキル)、−C(O)(C1〜C6のハロアルキル)若しくは−C(O)O(C1〜C6のアルキル)である。
(a)水素;又は
(d)それぞれ1〜3のRdによって任意で置換されるC1〜C6のアルキル若しくはC1〜C6のハロアルキル(たとえば、C1〜C6のアルキル);又は
(e)−C(O)(C1〜C6のアルキル)、若しくは−C(O)(C1〜C6のハロアルキル)である。
(a)水素;又は
(d)それぞれ1〜3のRdによって任意で置換されるC1〜C6のアルキル(たとえば、C1〜C3のアルキル、たとえば、CH3);又は
(e)−C(O)(C1〜C6のアルキル)、たとえば、C1〜C3のアルキル、たとえば、CH3であることができる。
(a)水素;又は
(d)それぞれ1〜3のRdによって任意で置換されるC1〜C6のアルキル(たとえば、C1〜C3のアルキル、たとえば、CH3)であることができる。
一部の実施形態では、R10及びR11の一方は1〜4のRbによって任意で置換されるC6〜C10のアリール(たとえば、C6)であり、他方は、水素又はC1〜C6のアルキル(たとえば、C1〜C3のアルキル、たとえば、CH3)である。
一部の実施形態では、R10及びR11のそれぞれは、任意で置換されたナフチルであることができない(たとえば、R10及びR11のそれぞれは非置換のナフチルであることができない)。実施形態では、R及びR’が(1)、(2)及び(4)に従って定義される場合、R10及びR11のそれぞれは任意で置換されたナフチル(たとえば、非置換のナフチル)以外であり;Aは、CRA1RA2(たとえば、CHOR9、たとえば、CHOH)であり、L1及びL2のそれぞれはC1〜C3のアルキレン(たとえば、L1及びL2のそれぞれはCH2)である。
一部の実施形態では、R10及びR11の一方は水素であり、他方は、5〜14の環原子を含有するヘテロアリールであって、環原子の1〜6が独立してN、NH、N(C1〜C3のアルキル)、O及びSから選択され、ヘテロアリールが1〜4のRbによって任意で置換される。
一部の実施形態では、Zは−OR12である。
一部の実施形態では、Zは、nが0、1、又は2であり得る−S(O)nR13である。
一部の実施形態では、Zは、5〜6の環原子を含有するヘテロシクロアルケニルであって、環原子の1〜3が独立してN、NH、N(C1〜C6のアルキル)、NC(O)(C1〜C6のアルキル)、O及びSから選択され、ヘテロシクロアルケニルが1〜4の、独立して選択されたRaによって任意で置換される。
一部の実施形態では、Zは、5〜14の環原子を含有するヘテロアリールであって、環原子の1〜6が独立してN、NH、N(C1〜C3のアルキル)、O及びSから選択され、ヘテロアリールが1〜4のRbによって任意で置換される。
可変基R及びR’
一部の実施形態では、R及びR’はそれぞれC2及びC3と一緒になって式(II)
式中、R5、R6、R7、及びR8のそれぞれは独立して水素、ハロ、ヒドロキシル、スルフヒドリル、C1〜C6のアルコキシ、C1〜C6のチオアルコキシ、C1〜C6のハロアルコキシ、C1〜C6のハロチオアルコキシ、C1〜C6のアルキル、C1〜C6のハロアルキル、シアノ、−NH2、−NH(C1−C6のアルキル)、−N(C1−C6のアルキル)2、−NHC(O)(C1−C6のアルキル)、及びニトロから選択される。
R1、R2、R3、及びR4のそれぞれは本明細書のどこかで定義されるとおりであり得る。
R3は、ハロ、ヒドロキシル、スルフヒドリル、C1〜C6のアルコキシ、C1〜C6のチオアルコキシ、C1〜C6のハロアルコキシ、C1〜C6のチオハロアルコキシ、C1〜C6のアルキル、C1〜C6のハロアルキル、シアノ、−NH2、−NH(C1〜C6のアルキル)、−N(C1〜C6のアルキル)2、−NHC(O)(C1〜C6のアルキル)、及びニトロから選択され、R1、R2、及びR4のそれぞれは本明細書のどこかで定義されるとおりであり得る(たとえば、R1、R2、及びR4のそれぞれは水素である)。
R3は、ハロ、及びC1〜C6のアルキルから選択され、R1、R2、及びR4のそれぞれは本明細書のどこかで定義されるとおりであり得る(たとえば、R1、R2、及びR4のそれぞれは水素である)。
R3は、ハロ(たとえば、ブロモ又はクロロ)であり、R1、R2、及びR4のそれぞれは本明細書のどこかで定義されるとおりであり得る(たとえば、R1、R2、及びR4のそれぞれは水素である)。
R3は、ブロモであり、R1、R2、及びR4のそれぞれは本明細書のどこかで定義されるとおりであり得る(たとえば、R1、R2、及びR4のそれぞれは水素である)。
R1、R2、R3、及びR4のそれぞれは独立して水素及びハロ(たとえば、ブロモ又はクロロ)から選択される。
R1、R2、R3、及びR4のそれぞれは水素である。
L1及びL2のそれぞれは独立して、1〜2の、独立して選択されたRcによって任意で置換されるC1〜C3のアルキレンである。
L1及びL2のそれぞれはCH2である。
L1及びL2の一方(たとえば、L1)はCH2であり、他方(たとえば、L2)は1又は2(たとえば、1)の、独立して選択されたRcによって置換されるメチレンであり、Rcは本明細書のどこかで定義されるとおりであり得る。
L1及びL2のそれぞれは、1又は2(たとえば、1)の、独立して選択されたRcによって置換されるメチレンであり、Rcは本明細書のどこかで定義されるとおりであり得る。
L1は、1〜2の、独立して選択されたRcによって任意で置換されるC1〜C3(たとえば、C1〜C2)の直鎖アルキレンであり、L2は、式(I)のAを式(I)のZに直接接続する結合である。
RA1及びRA2の一方はOR9であり、他方は水素である。実施形態では、R9は水素であることができる。R9はC1〜C3のアルキル、(たとえば、CH3)であることができる。
RA1及びRA2の一方はハロ(たとえば、フルオロ)であることができ、他方は水素である。
RA1及びRA2のそれぞれは水素以外の置換基であることができる。たとえば、RA1及びRA2のそれぞれはハロ(たとえば、フルオロ)であることができる。別の例として、RA1及びRA2の一方はOR9(たとえば、OR9は水素である。)であり、他方はC1〜C3のアルキル、(たとえば、CH3)である。
RA1及びRA2のそれぞれは水素である。
Aは、RA1及びRA2のそれぞれが独立して水素、ハロ、C1〜C3のアルキル又はOR9から選択されるCRA1RA2であり;L1及びL2のそれぞれは独立して、1〜2の、独立して選択されたRcによって任意で置換されるC1〜C3のアルキレンである。
Zは、−NR10R11であり、R10及びR11は本明細書のどこかで定義されるとおりであり得る。
R10及びR11の一方は、1〜4のRbで任意に置換されるC6〜C10のアリールである。実施形態では、R10及びR11の他方は水素又はC1〜C3のアルキル、(たとえば、CH3)である。実施形態では、R10及びR11の他方は水素である。
特定の実施形態では、R10及びR11の一方は非置換のフェニルであり、他方は水素である。
特定の実施形態では、R10及びR11の一方は1つのRbで置換されるフェニルであり、他方は水素である。実施形態では、RbはC1〜C6のアルコキシ(たとえば、C1〜C3のアルコキシ、たとえば、OCH3)である。たとえば、R10及びR11の一方は3−メトキシフェニルであり、他方は水素である。
ZはOR12又は−S(O)nR13であり、R12及びR13は本明細書のどこかで定義されるとおりであり得る。
R3は水素以外の置換基(たとえば、ハロ及びC1〜C6のアルキル、たとえば、ハロ、たとえば、ブロモ)であり、R1、R2、及びR4のそれぞれは本明細書のどこかで定義されるとおりであり得る(たとえば、R1、R2、及びR4のそれぞれは水素である);及び
R6は水素以外の置換基(たとえば、ハロ及びC1〜C6のアルキル、たとえば、ハロ、たとえば、ブロモ)であり、R5、R7、及びR8のそれぞれは本明細書のどこかで定義されるとおりであり得る(たとえば、R5、R7、及びR8のそれぞれは水素である)
R3は水素以外の置換基(たとえば、ハロ及びC1〜C6のアルキル、たとえば、ハロ、たとえば、ブロモ)であり、R1、R2、及びR4のそれぞれは本明細書のどこかで定義されるとおりであり得る(たとえば、R1、R2、及びR4のそれぞれは水素である);及び
R6は水素以外の置換基(たとえば、ハロ及びC1〜C6のアルキル、たとえば、ハロ、たとえば、ブロモ)であり、R5、R7、及びR8のそれぞれは本明細書のどこかで定義されるとおりであり得る(たとえば、R5、R7、及びR8のそれぞれは水素である);及び
Aは、RA1及びRA2のそれぞれが独立して水素、ハロ、C1〜C3のアルキル又はOR9から選択されるCRA1RA2であり;L1及びL2のそれぞれは独立して、1〜2の、独立して選択されたRcによって任意で置換されるC1〜C3のアルキレンである。
実施形態は、本明細書で記載される特徴(たとえば、上記{B}及び{C}のもとで記載されたような)のいずれか1以上を包含することができる。
R3は水素以外の置換基(たとえば、ハロ及びC1〜C6のアルキル、たとえば、ハロ、たとえば、ブロモ)であり、R1、R2、及びR4のそれぞれは本明細書のどこかで定義されるとおりであり得る(たとえば、R1、R2、及びR4のそれぞれは水素である);及び
R6は水素以外の置換基(たとえば、ハロ及びC1〜C6のアルキル、たとえば、ハロ、たとえば、ブロモ)であり、R5、R7、及びR8のそれぞれは本明細書のどこかで定義されるとおりであり得る(たとえば、R5、R7、及びR8のそれぞれは水素である);及び
Aは、RA1及びRA2のそれぞれが独立して水素、ハロ、C1〜C3のアルキル又はOR9から選択されるCRA1RA2であり;L1及びL2のそれぞれは独立して、1〜2の、独立して選択されたRcによって任意で置換されるC1〜C3のアルキレンである;及び
Zは、−NR10R11であり、R10及びR11は本明細書のどこかで定義されるとおりであり得る。
実施形態は、本明細書で記載される特徴(たとえば、上記{B}、{C}及び{D}のもとで記載されたような)のいずれか1以上を包含することができる。
L1及びL2のそれぞれがCH2であり;
Aは、RA1及びRA2の一方がOR9であり、他方が水素であるCRA1RA2であり;
Zは−NR10R11であり;
R10及びR11のそれぞれは、
(a)水素、
(b)1〜4のRbによって任意で置換されるC6〜C10のアリール
(d)それぞれ1〜3のRdによって任意で置換されるC1〜C6のアルキル若しくはC1〜C6のハロアルキル
(f)C2〜C6のアルケニル若しくはC2〜C6のアルキニルから独立して選択される。
実施形態は、本明細書で記載される特徴(たとえば、上記{A}、{C}及び{D}のもとで記載されたような)のいずれか1以上を包含することができる。
Aは、RA1及びRA2のそれぞれが独立して水素、ハロ又はC1〜C3のアルキルから選択されるCRA1RA2であり;又は
Aは、RA1及びRA2の一方がハロ(たとえば、フルオロ)であり、RA1及びRA2の他方が独立して水素、ハロ又はC1〜C3のアルキル(たとえば、水素)から選択されるCRA1RA2であり;又は
Aは、RA1及びRA2の一方がハロ(たとえば、フルオロ)であり、RA1及びRA2の他方が水素であるCRA1RA2であり;
R1、R2、R3、R4、L1、L2及びZは本明細書のどこかで定義されるとおりであり得る;又はその塩(薬学上許容可能な塩)。
実施形態は、{A}、{B}、{C}、及び{D}のいずれか1、2、3、若しくは4、又はこれらのいかなる組み合わせからの特徴をも包含することができる。
RA1及びRA2の一方はOR9であり得る。実施形態では、RA1及びRA2の他方は、本明細書のどこかで定義されるとおりであり得る;たとえば、RA1及びRA2の他方は、水素又はC1〜C3のアルキルであることができる。たとえば、RA1及びRA2の一方はOR9であることができ、RA1及びRA2の他方は水素である。実施形態では、R9は水素であることができ;及び
R1、R2、R3、R4、L1、L2及びZは本明細書のどこかで定義されるとおりであり得る;又はその塩(薬学上許容可能な塩)。
実施形態では、たとえば、AがCHOHであり、ZがNR10R11である場合、以下の1以上が適用される:
−R3及びR6のそれぞれがCH3であり;及び/又はR3及びR6のそれぞれがブロモであり;及び/又はR3及びR6のそれぞれがクロロであり;及び/又はR3及びR6の一方がCH3(たとえば、R6)であり、他方がブロモ(たとえば、R3)である;
−R10及びR11のそれぞれが水素以外である;
−R10及びR11のそれぞれが水素である;
−R10及びR11の一方が本明細書のどこかで定義されるようなヘテロアリールである;
−L1及び/又はL2がC2〜C3のアルキレン(任意で置換される)である;
−(B)及び/又は(C)が適用される。
実施形態は、{A}、{B}、{C}、及び{D}のいずれか1、2、3、若しくは4、又はこれらのいかなる組み合わせからの特徴をも包含することができる。
一部の実施形態では、R及びR’はそれぞれ独立して水素、C1〜C6のアルキル、C1〜C6のハロアルキルである。
実施形態では、R及びR’はそれぞれ同一であることができ、又は異なっていることができる。
特定の実施形態では、R及びR’はそれぞれ独立してC1〜C6のアルキル、たとえば、R及びR’のそれぞれはCH3である。
ほかの実施形態では、R及びR’はそれぞれ水素である。
実施形態は、式(III)と併せて記載されたものを含む(が、これらに限定されない)本明細書のどこかに記載される特徴のいずれか1以上を包含することができる。
一部の実施形態では、R及びR’はそれぞれC2及びC3と一緒になって5〜6の環原子を含有する縮合複素環を形成し、その際、環原子の1〜2はN、NH、N(C1〜C6のアルキル)、NC(O)(C1〜C6のアルキル)、O及びSから選択され、上記複素環は1〜3の、独立して選択されたRaによって任意で置換される。明瞭化及び説明の目的で、これら化合物の非限定例が以下で提供され(式(IV))、
(i)L1及びL2はそれぞれ、AがCH2である場合、1〜2の、独立して選択されたRcによって任意で置換されるC1〜C3のアルキレンでなければならない、又は
(ii)Zは5〜14(たとえば、5〜6若しくは6)の環原子を含有するヘテロアリールであって、環原子の1〜6はN、NH、N(C1〜C3のアルキル)、O及びSから独立して選択され、上記へテロアリールは1〜4の、独立して選択されたRbによって任意で置換されるもの以外でなければならず、たとえば、置換ピリジル以外、たとえば、C1〜C3のアルキル(たとえば、CH3)で置換されたピリジル以外、たとえば、2−若しくは6−メチルピリジル以外でなければならない。
一部の実施形態では、R及びR’はそれぞれC2及びC3と一緒になって、1〜4の、独立して選択されたRaによって任意で置換される縮合C5〜C6のシクロアルキル環を形成する。明瞭化及び説明の目的で、これら化合物の非限定例が以下で提供され(式(V))、
一部の実施形態では、R及びR’はそれぞれC2及びC3と一緒になって5〜6の環原子を含有する縮合へテロアリール環を形成し、その際、環原子の1〜2はN、NH、N(C1〜C6のアルキル)、NC(O)(C1〜C6のアルキル)、O及びSから選択され、上記へテロアリール環は1〜3の、独立して選択されたRbによって任意で置換される。たとえば、実施例13における表題の化合物を参照のこと。実施形態は、式(III)と併せて記載されるものを含む(が、これらに限定されない)本明細書のどこかで記載される特徴のいずれの1以上をも包含することができる。
化合物の形態及び塩
合成
使用
投与
実施例
工程1.3,6−ジブロモ−9−(オキシラン−2−イルメチル)−9H−カルバゾールの合成
1H−NMR(CDCl3,500MHz)δ8.10(d,2H,J=2.0Hz),7.54(dd,2H,J=2.0,8.5Hz),7.31(d,2H,J=8.5Hz),4.62(dd,1H,J=2.5,16.0Hz),4.25(dd,1H,J=5.5,16.0Hz),3.29(m,1H),2.79(dd,1H,J=4.0,4.5Hz),2.46(dd,1H,J=2.5,5.0Hz)
ESIm/z381.0([M+H]+,C15H12Br2NOは379.9を必要とする)
工程2.1−(3,6−ジブロモ−9H−カルバゾール−9−イル)−3−(3−メトキシフェニルアミノ)プロパン−2−オールの合成
1H−NMR(CDCl3,400MHz)δ8.12(d,2H,J=1.6Hz),7.52(dd,2H,J=2.0,8.8Hz),7.32(d,2H,J=8.8Hz),7.07(dd,1H,J=8.0Hz),6.31(dd,1H,J=2.4,8.0Hz),6.21(dd,1H,J=2.0,8.0Hz),6.12(dd,1H,J=2.0,2.4Hz),4.34-4.39(m,3H),4.00(br s,1H),3.71(s,3H),3.30(dd,1H,J=3.6,13.2Hz),3.16(dd,1H,J=6.4,13.2Hz),2.16(br s,1H).
13C−NMR(CDCl3,100MHz)δ161.0,149.2,139.9(2C),130.4(2C),129.5(2C),123.8(2C),123.5(2C),112.8,111.0(2C),106.7,103.8,99.8,69.5,55.3,48.0,47.4
ESIm/z502.9([M+H]+,C22H21Br2N2O2は503.0を必要とする)
エステル1:1H−NMR(CDCl3,500MHz)δ8.11(d,2H,J=2.0Hz),7.45(dd,2H,J=8.5Hz),7.24(m,2H),7.22(m,4H),7.05(t,1H,J=8.0Hz),6.32(dd,1H,J=2.0,8.0Hz),6.12(dd,1H,J=2.0,8.0Hz),6.05(dd,1H,J=2.0,2.5Hz),5.59(m,1H),4.54(d,2H,J=6.5Hz),3.71(br s,1H),3.69(s,3H),3.43(m,1H),3.29(ddd,1H,J=5.5,13.5Hz),3.19(s,3H).
エステル2:1H−NMR(CDCl3,500MHz)δ8.08(d,2H,J=2.0Hz),7.42(dd,2H,J=2.0,9.0Hz),7.28(m,2H),7.24(m,4H),7.04(t,1H,J=8.0Hz),6.31(dd,1H,J=2.0,8.5Hz),6.11(dd,1H,J=2.0,8.0Hz),6.01(dd,1H,J=2.0,2.5Hz),5.63(m,1H),4.49(d,2H,J=6.5Hz),3.82(dd,1H,J=5.5,6.0Hz),3.66(s,3H),3.42(s,3H),3.39(m,1H),3.28(dd,1H,J=5.0,13.5Hz)
(エステル1から)[α]D=+10°(c=0.1,CH2Cl2)
(エステル2から)[α]D=−14°(c=0.1,CH2Cl2)
1H−NMR(CDCl3,400MHz)d=8.14(2H,J=1.9Hz),7.55(dd,2H,J=1.9,8.8Hz),7.35(d,2H,J=8.7Hz),6.83(t,1H,J=7.6Hz),6.37(d,1H,J=6.8),6.32(d,1H,J=9.1Hz),5.65(t,1H,J=6.7Hz),4.39(dm,5H),3.54(d,1H,J=13.9Hz)
MS(ESI),m/z:観察値473.9(M+1)+(C20H18Br2N3Oについての[M+1]+は474.0を必要とする)
1H−NMR(CDCl3,400MHz)δ8.03(d,2H,J=2.1Hz),7.48(dd,2H,J=2.0,8.7Hz),7.33−7.20(m,7H),4.33(dd,1H,J=4.3,14.9Hz),4.20(dd,1H,J=6.9,14.9Hz),4.00−4.12(m,1H),3.05(dd,1H,J=5.3,13.9Hz),2.93(dd,1H,J=7.2,13.9Hz),2.51(bs,1H)
MS(ESI),m/z:観察値:505.9[M+O−1]−(C21H17Br2NOSについての[M+O−1]−は504.9を必要とする;(MS条件下で酸化は生じた;NMRはスルホキシドと一致しなかった)
1H−NMR(CDCl3,400MHz)δ8.14(d,2H,J=1.9Hz),7.51(dd,2H,J=1.9,8.7Hz),7.36(d,2H,J=8.8Hz),7.127−7.32(m,2H),7.00(t,1H,J=7.3Hz),6.87(dd,2H,J=0.8,8.9Hz),4.58(dd,1H,J=7.9,16.7Hz),4.41−4.49(m,2H),4.00(dd,1H,J−4.4,9.6Hz),3.89(dd,1H,J=4.5,9.5Hz),2.38(d=1H,J=5.7Hz)
MS(ESI),m/z:517.9[M+HCOO]−(C21H17Br2NO2についての[M+HCOO]−は518.0を必要とする)。
1H−NMR(CDCl3,400MHz)δppm=2.39(dd,J=13.7,1.7Hz,1HジアステレオマーA),2.83(dd,J=13.2,2.9Hz,1 Dias.B),2.97(dd,J=13.2,8.6Hz,1H Diast.B)3.15(dd,J=13.7,9.3Hz,1H Diast.A),3.90(d,J=1.7Hz,1H Dias.B),3.96(d,J=2.6Hz,1H Diast.A),4.24(dd,J=15.0,6.3Hz,1H Dias A),4.30(dd,J=15.2,6.7,1H Diast.B),4.35(dd,J=15.2,6.0Hz,1H Diast.B),4.45(dd,J=15.1,6.4Hz,1H Diast.B),4.65−4.55(m,1H Diast.A)4.87−4.76(m,1H Diast.B)7.16(d,J=8.7Hz,2H Diast.A)7.34(d,J=8.8Hz,2H Diast B)7.60−7.30(m,7H Diast A+7H Dast.B)8.08(d,J=1.9Hz,2H Diast.A)8.13(d,J=1.9Hz,2H Diast B)
MS(ESI)m/z:549.9[M+HCOO]−(C21H17Br2NO2Sについて[M+CHOO]−は549.9を必要とする)。
1H−NMR(CDCl3,400MHz)δppm3.15(dd,J=14.2,3.0Hz,1H),3.21−3.31(m,2H),4.38(d,J=6.3Hz,2H),4.60−4.76(m,1H),7.25−7.31(m,2H),7.47−7.56(m,4H),7.60−7.70(m,1H),7.79(dd,J=8.4,1.2Hz,2H),8.11(d,J=1.9Hz,2H)
MS(ESI)m/z:565.9[M+HCOO];543.7[M+Na]+(C21H17Br2NO3Sについての[M+HCOO]−は595.9を必要とする;[M+Na]+は543.9を必要とする)
1H−NMR(CDCl3,500MHz)δ8.09(2H,J=1.6Hz),7.52(dd,2H,J=1.8,8.7Hz),7.29(d,2H,J=8.8Hz),7.26(t,1H,J=8.2Hz),6.86(dd,1H,J=2.5,8.4Hz),6.68(dd,1H,J=1.3,7.7Hz),6.62(s,1H,),4.33−4.40(m,1H),4.29(dd,2H,J=2.6,6.0Hz),3.94(d,1H,J=4.1Hz),3.76(s,3H),3.51(dd,1H,J=2.3,14.0Hz),1.9(s,3H)
MS(ESI),m/z:544.9(M+1)+(C24H22Br2N2O3についての[M+1]+は545.0を必要とする)。
1H−NMR(CD3COCD3,500MHz)δ8.40(s,2H),7.78(d,2H,J=8.5Hz),7.64(d,2H,J=8.9Hz),7.23−7.28(m,2H),7.05(d,1H,J=8.3Hz),6.70(d,1H,J=8.3Hz),5.24−5.31(m,1H),5.00(dd,1H,J=7.9,15.7Hz),4.91(dd,1H,J=3.2,15.8Hz),4.38(t,1H,J=9.3Hz),4.05(m,1H),3.78(s,3H)
MS(ESI),m/z:528.9(M+1)+.(C23H19Br2N2O3についての[M+1]+:計算値529.0)。
1H−NMR(CDCl3,500MHz)δ8.16(2H,J=2.0Hz),7.56(dd,2H,J=1.9,8.7Hz),7.31(d,2H,J=8.6Hz),7.11(t,1H,J=8.1Hz),6.36(dd,1H,J=2.2,8.1Hz),6.23(dd,1H,J=2.0,8.0Hz),6.15(t,1H,J=2.3Hz),5.11(dddd,1H,J=4.6,5.8,10.4,47.7Hz),4.60(m,2H),4.39(dm,2H),3.95(t,1H,J=6.3Hz),3.75(s,3H)
MS(ESI),m/z:504.9(M+1)+.(C22H19Br2FN2Oについての[M+1]+:計算値505.0)。
1H−NMR(CDCl3,500MHz)δ8.13(d,2H,J=1.9Hz),7.54(dd,2H,J=1.9,8.8Hz),7.23(d,2H,J=8.7Hz),7.12(t,1H,J=8.2Hz),6.32(dd,1H,J=2.2,8.1Hz),6.26(dd,1H,J=2.3,8.0Hz),6.17(t,1H,J=2.4Hz),5.10(dddd,1H,J=4.6,6.4,10.7,48.5Hz),4.37−4.48(m,2H),3.72(s,3H),3.60−3.71(m,1H),3.53(td,1H,J=6.9,15.9Hz),2.99(s,3H).
MS(ESI),m/z:518.9[M+1]+(C23H21Br2FN2Oについての[M+H]+は519.0を必要とする)。
主な生成物:1H−NMR(CDCl3,400 MHz)δ8.18(2H,J=1.9Hz),7.56(dd,2H,J=1.9,8.7Hz),7.11(d,2H,J=8.8Hz),7.06(t,1H,J=8.1Hz),6.30(dd,1H,J=2.3,8.2Hz),6.07(dd,1H,J=2.0,8.0Hz),6.11(t,1H,J=2.2Hz),5.08(s,2H,),4.41(t,1H,J=4.8Hz),3.90(d,2H,J=5.1Hz),3.72(s,3H)
MS(ESI),m/z:500.9(M+1)+(C22H18Br2N2O2についての[M+1]+は501.0を必要とする)。
少ない生成物:1H−NMR(CDCl3,400MHz):δ8.16(d,2H,J=2.0Hz),7.55(dd,2H,J=1.7,8.8Hz),7.25(d,J=8.8Hz,2H),7.12(t,1H,J=8.4Hz),6.39(dd,1H,J=2.2,8.2Hz),6.33(dd,1H,J=2.2,8.0Hz),6.29(t,1H,J=2.2Hz),5.50(d,1H,J=18.0Hz),5.22(d,1H,J=18.4Hz),5.25(d,J=8.0Hz,1H),4.50(d,J=8.0Hz,1H,交換可能),3.76(s,3H),1.74(s,3H)
ESIm/z498.9[M−SMe+H]+(C23H20Br2N2O2Sについての[M−SMe+H]+は499.0を必要とする)。
HRMSm/z:546.9675[M+H]+(C23H20Br2N2O2Sについての[M+H]+は545.9612を必要とする)。
1H−NMR(CDCl3,400MHz)δ8.13(s,2H),7.51(dd,2H,J=1.8,8.8Hz),7.31(d,2H,J=8.7Hz),7.09(t,1H,J=8.2Hz),6.33(dd,1H,J=2.3,8.3Hz),6.21(dd,1H,J=2.1,8.0Hz),6.12(m,1H),4.42(m,1H),4.03(bs,1H),3.85(m,1H),3.74(s,3H),3.29(s,3H),3.09(m,2H)
MS(ESI),m/z:516.9(M+1)+(C23H22Br2N2O2についての[M+1]+517.0を必要とする)。
1H−NMR(CDCl3,500MHz)δ7.84(d,2H,J=1.0Hz),7.30(d,2H,J=8.5Hz),7.26(dd,2H,J=1.0,8.5Hz),4.54(dd,1H,J=3.5,16.0Hz),4.35(dd,1H,J=4.5,16.0Hz),3.30(m,1H),2.76(dd,1H,J=4.0,5.0Hz),2.52(s,6H),2.51(m,1H)
1H−NMR(CDCl3,500MHz)δ7.84(d,2H,J=0.5Hz),7.30(d,2H,J=8.0Hz),7.23(d,2H,J=8.0Hz),7.05(t,1H,J=8.0Hz),6.28(dd,1H,J=2.5,8.0Hz),6.21(dd,1H,J=2.5,8.0Hz),6.12(dd,1H,J=2.0,2.5Hz),4.39(m,3H),4.01(br s,1H),3.68(s,3H),3.31(dd,1H,J=3.0,11.5Hz),3.17(dd,1H,J=6.5,13.0Hz),2.51(s,6H),2.13(br s,1H)
ESIm/z375.2([M+H]+,C24H27N2O2は375.2を必要とする)
1H−NMR(CDCl3,500MHz)δ8.13(d,1H,J=1.5Hz),7.80(d,1H,J=1.0Hz),7.50(dd,1H,J=2.0,8.5Hz),7.33−7.28(m,3H),4.57(dd,1H,J=3.0,15.5Hz),4.29(dd,1H,J=5.0,15.5Hz),3.29(m,1H),2.77(dd,1H,J=4.0,4.5Hz),2.51(s,3H),2.48(dd,1H,J=2.5,4.5Hz)
1H−NMR(CDCl3,500MHz)δ8.14(d,1H,J=2.0Hz),7.81(s,1H),7.48(dd,1H,J=2.0,8.5Hz),7.31(d,1H,J=5.0Hz),7.29(br s,1H),7.06(t,1H,J=8.5Hz),6.29(dd,1H,J=2.0,8.0Hz),6.21(dd,1H,J=2.0,8.0Hz),6.11(t,1H,J=2.0Hz),4.37(m,3H),3.99(br s,1H),3.70(s,3H),3.30(dd,1H,J=3.5,13.5Hz),3.16(dd,1H,J=6.5,13.5Hz),2.51(s,3H),2.14(br s,1H)
ESIm/z439.1([M+H]+,C23H24BrN2O2は439.1を必要とする)
1H−NMR(CDCl3,600MHz)δ7.92(d,2H,J=1.8Hz),7.40(dd,2H,J=1.8,9.0Hz),7.32(d,2H,J=9.0Hz),4.59(dd,1H,J=3.0,16.2Hz),4.22(dd,1H,J5.4,16.2Hz),3.27(m,1H),2.78(dd,1H,J=4.2,4.8Hz),2.46(dd,1H,J=2.4,4.8Hz)
1H−NMR(CDCl3,500MHz)δ7.95(d,2H,J=2.0Hz),7.38(dd,2H,J=2.0,8.5Hz),7.33(d,2H,J=9.0Hz),7.06(t,1H,J=8.0Hz),6.30(dd,1H,J=2.0,8.0Hz),6.20(dd,1H,J=2.0,8.0Hz),6.11(dd,1H,J=2.0,2.5Hz),4.30−4.35(m,3H),3.70(s,3H),3.28(dd,1H,J=3.5,13.0Hz),3.13(dd,1H,J=6.5,13.0Hz)
13C−NMR(CDCl3,150MHz)δ161.0,149.3,139.7,130.4(2C),126.9(2C),125.5(2C),123.4(2C),120.4(2C),110.5(2C),106.7,103.8,99.8,69.6,55.3,48.0,47.5.
ESIm/z415.0([M+H]+,C22H20Cl2N2O2は415.1を必要とする)
1H−NMR(CDCl3,500MHz)δ7.69(br s,1H),7.55(d,1H,J=2.0Hz),7.15(dd,1H,J=2.0,8.5Hz),7.09(dd,1H,J=0.5,8.5Hz),2.34(s,3H),2.15(d,3H,J=0.5Hz)
ESIm/z224.0([M+H]+,C10H11BrNは224.0を必要とする)
1H−NMR(CDCl3,500 MHz)δ7.58(d,1H,J=2.0Hz),7.20(dd,1H,J=2.0,8.5Hz),7.10(d,1H,J=8.5Hz),4.35(dd,1H,J=3.0,16.0Hz),4.09(dd,1H,J=4.5,16.0Hz),3.17(m,1H),2.72(t,1H,J=4.5Hz),2.35(dd,1H,J=3.0,5.0Hz),2.33(s,3H),2.19(s,3H).
ESIm/z280.0([M+H]+,C13H15BrNOは280.0必要とする)
1H−NMR(CDCl3,500MHz)δ7.58(d,1H,J=2.0Hz),7.17(dd,2H,J=7.0,8.5Hz),7.11(d,1H,J=8.5Hz),6.75(t,1H,J=7.0Hz),6.60(d,2H,J=8.5Hz),4.17(m,1H),4.15(m,2H),3.27(dd,1H,J=3.0,8.5Hz),3.12(dd,1H,J=7.0,13.0Hz),2.34(s,3H),2.19(s,3H)
13C−NMR(CDCl3,125MHz)δ147.9,135.1,134.3,130.6,129.6(2C),123.6,120.9,118.6,113.7(2C),112.5,110.5,107.1,69.9,47.7,47.4,10.7,9.0
ESIm/z373.0([M+H]+,C19H22BrN2Oは373.1を必要とする)
1H−NMR(d6−DMSO,500MHz)δ8.72(s,1H),8.58(d,1H,J=1.5Hz),8.48(s,1H),7.70(dd,1H,J=1.5,9.0Hz),7.58(d,1H,J=9.0Hz).
ESIm/z326.9([M+H]+,C11H7Br2N2は326.9を必要とする)
1H−NMR(CDCl3,400MHz)δ8.62(d,1H,J=0.8Hz),8.17(d,1H,J=2.0Hz),8.02(d,1H,J=1.2Hz),7.69(dd,1H,J=2.0,8.8Hz),7.41(d,1H,J=8.8Hz),5.34(br s,1H),4.73(dd,1H,J=2.4,16.0Hz),4.27(dd,1H,J=5.2,16.0Hz),3.32(m,1H),2.83(dd,1H,J=4.0,4.4Hz),2.49(dd,1H,J=2.4,4.4Hz).
ESIm/z382.9([M+H]+,C14H11Br2N2Oは382.9を必要とする)
1H−NMR(CDCl3,500MHz)δ8.64(s,1H),8.18(d,1H,J=2.0Hz),7.99(s,1H),7.66(dd,1H,J=1.5,9.0Hz),7.40(d,1H,J=9.0Hz),7.18(dd,2H,J=7.5Hz),6.76(t,1H,J=7.5Hz),6.63(d,2H,J=8.5Hz),5.33(br s,1H),4.38−4.49(m,3H),3.37(dd,1H,J=4.0,13.0Hz),3.21(dd,1H,J=7.0,13.0Hz)
13C−NMR(CDCl3,125MHz)δ147.7,141.2,137.0,132.6,132.5,130.9,130.1,129.7(2C),125.0,122.0,119.0,118.6,113.8(2C),113.4,111.9,69.6,48.1,47.9
ESIm/z475.9([M+H]+,C20H18Br2N3Oは476.0を必要とする)
1H−NMR(CDCl3,500MHz)δ8.13(d,2H,J=2.0Hz),7.53(dd,2H,J=2.0,8.5Hz),7.31(d,2H,J=8.5Hz),7.12(t,1H,J=8.0Hz),6.44(dd,1H,J=1.5,8.0Hz),6.36(dd,1H,J=1.5,8.0Hz),6.20(dd,1H,J=2.0Hz),4.35−4.41(m,3H),4.10(br s,1H),3.31(dd,1H,J=3.0,13.0Hz),3.17(dd,1H,J=6.5,13.0Hz),2.11(br s, 1H)
ESIm/z513.9([M+H]+,C21H18Br2N5Oは514.0を必要とする)
1H−NMR(アセトン−d6,400MHz)δ8.36(d,4H,J=2.0Hz),7.64(d,4H,J=8.8Hz),7.56(dd,4H,J=2.0,8.8Hz),4.72(m,5H),2.78(br s,1H)
ESIm/z747.0([M+CO2H]-,C28H19Br4N2O3は746.8を必要とする)
1H−NMR(アセトン−d6,400MHz)δ8.36(m,2H),8.14(d,2H,J=8.0Hz),7.63(d,2H,J=8.4Hz),7.55(s,2H),7.42(dt,2H,J=1.2,7.2Hz),7.20(dt,2H,J=0.8,7.2Hz),4.76(m,1H),4.64-4.72(m,4H),2.77(br s,1H).
ESIm/z591.0([M+CO2H]-,C28H21Br2N2O3は591.0を必要とする)。
1H−NMR(CDCl3,500MHz)δ8.10(d,2H,J=2.0Hz),7.53(dd,2H,J=2.0,9.0Hz),7.36(d,2H,J=9.0Hz),4.63-4.55(m,3H),3.69(s,3H),2.94(d,1H,J=5.5Hz).
ESIm/z425.8([M+H]+,C16H14Br2NO3は425.9を必要とする)
1H−NMR(CDCl3,500MHz)δ8.10(d,2H,J=1.5Hz),7.52(dd,2H,J=1.5,8.5Hz),7.40(d,2H,J=9.0Hz),4.68(m,2H),4.60(dd,1H,J=6.5,15.5Hz).
ESIm/z411.9([M+H]+,C15H12Br2NO3は411.9を必要とする)
1H−NMR(アセトン−d6,500MHz)δ9.22(br s,1H),8.34(d,2H,J=1.5Hz),7.65(d,2H,J=8.5Hz),7.59(dd,2H,J=4.0,8.5Hz),7.42(dd,1H,J=2.0Hz),7.24(m,1H),7.20(dd,1H,J=8.0Hz),6.67(dd,1H,J=2.0,8.0Hz),5.56(br s,1H),4.82(m,1H),4.73(m,2H),3.77(s,3H)
ESIm/z514.9([M-H]-,C22H17Br2N2O3は515.0を必要とする)
1H−NMR(CDCl3,500MHz)δ7.73(br s,1H),7.23(s,1H),7.18(d,1H,J=8.0Hz),6.96(d,1H,J=8.0Hz),4.64(br s,2H),4.18(q,2H,J=7.0Hz),3.85(m,2H),2.81(br s,2H),2.42(s,3H),1.28(t,3H,J=7.0Hz)
1H−NMR(CDCl3,500MHz)δ7.19(m,1H),7.00(d,1H,J=8.5Hz),4.65(br s,2H),4.32(dd,1H,J=3.0,15.5Hz),4.18(q,2H,J=7.0Hz),4.08(dd,1H,J=5.0,15.5Hz),3.85(m,2H),3.18(m,1H),2.81(br s,2H),2.73(dd,1H,J=4.0,4.5Hz),2.44(s,3H),2.38(br s,1H),1.29(t,3H,J=7.0Hz)
1H−NMR(CDCl3,500MHz)δ7.23(br s,1H),7.17(d,1H,J=8.0Hz),7.05(dd,1H,J=8.0Hz),6.97(d,1H,J=8.5Hz),6.28(dd,1H,J=1.5,8.0Hz),6.19(d,1H,J=8.0Hz),6.11(br s,1H),4.64(br s,2H),4.18(m,1H),4.16(q,2H,J=7.5Hz),4.12(m,1H),3.80(br s,2H),3.71(s,3H),3.23(dd,1H,J=3.5,13.0Hz),3.07(dd,1H,J=7.5,13.0Hz),2.83(m,1H),2.76(m,1H),2.42(s,3H),1.27(t,3H,J=7.0Hz).
ESIm/z438.2([M+H]+,C25H32N3O4は438.2を必要とする)
1H−NMR(CDCl3,400MHz)δppm1.65−1.81(m,1H),2.13−2.27(m,1H),2.34(dd,J=4.88,2.64Hz,1H),2.64(dd,J=4.78,4.05Hz,1H),2.69−2.80(m,1H),4.26−4.54(m,2H),7.27(d,J=8.69Hz,2H),7.50(dd,J=8.69,1.90Hz,2H),8.08(d,J=1.90Hz,2H)
1H−NMR(CDCl3,400MHz)δppm1.87−1.98(m,1H),2.05−2.14(m,1H),2.99−3.07(dd,J=13.24,3.43Hz,1H),3.09−3.17(dd,J=13.24,8.27Hz,1H),3.60−3.74(m,1H),4.39−4.48(m,1H),4.51−4.60(m,1H),6.57(d,J=7.71Hz,2H),6.74(t,J=7.34Hz,1H),7.15(dd,J=8.27,7.59Hz,2H),7.38(d,J=8.69Hz,2H),7.56(dd,J=8.69,1.90Hz,2H),8.14(d,J=1.85Hz,2H)
m/z(ESI):486.9(M+H+)(C22H20Br2N2Oについての[M+1]は467.0を必要とする)
1H−NMR(CDCl3,400MHz)δppm2.24−2.44(m,2H),3.29(t,J=6.05Hz,2H),4.33(t,J=6.59Hz,2H),7.26(d,J=8.83Hz,2H),7.51(dd,J=8.69,1.95Hz,2H),8.02(d,J=1.71Hz,2H)
1H−NMR(CDCl3,400MHz)δppm1.89−2.01(m,2H),3.95(t,J=6.61Hz,2H)4.32−4.38(m,2H)7.15(s,1H)7.17(s,1H),7.18−7.25(m,3H),7.32(d,J=3.66Hz,2H),7.41−7.44(m,2H),7.51(dd,J=8.69,1.95Hz,2H),7.59−7.71(m,2H,8.09(d,J=1.90Hz,2H)
1H−NMR(CDCl3,400MHz)δppm2.08−2.29(m,2H),3.09(t,J=6.56Hz,2H),3.55(br.s,1H),4.37(t,J=6.69Hz,2H),6.53(dd,J=8.56,0.95Hz,2H),6.73(t,J=7.32Hz,1H),7.16(dd,J=8.49,7.37Hz,2H),7.25(d,J=8.69Hz,2H),7.51(dd,J=8.69,1.95Hz,2H),8.12(d,J=1.85Hz,2H)
MS(ESI),m/z:456.9[M+H]+(C21H18Br2N2についての[M+H]+は457.0を必要とする)
1H−NMR(CDCl3,400MHz)δppm2.20(q,J=6.90Hz,2H),3.83(t,J=7.15Hz,2H),5.00(d,J=4.39Hz,1H),5.03(s,1H),5.64−5.83(m,1H),7.14−7.21(m,3H),7.30(d,J=1.85Hz,2H),7.42−7.46(m,2H),7.52−7.58(m,1H),7.60−7.66(m,1H)
1H−NMR(CDCl3,400MHz)δppm1.66−1.79(m,2H),2.46(dd,J=4.95,2.66Hz,1H),2.70−2.80(m,1H),2.93−3.03(m,1H),3.87−4.07(m,2H),7.19−7.23(m,2H),7.28−7.34(m,3H),7.43−7.47(m,2H),7.57−7.66(m,2H).
MS(ESI)m/z:371.0(M + Na+)(C16H16N2O5Sについての[M+Na]+は371.1を必要とする)
1H−NMR(CDCl3,400MHz)δppm1.64−1.79(m,1H),1.98−2.15(m,1H),2.55(dd,J=4.90,2.71Hz,1H),2.79(t,J=4.44Hz,1H),3.00−3.10(m,1H),3.31(t,J=6.64Hz,2H),3.87(br.s,1H),6.62(d,J=7.71Hz,2H),6.71(t,J=7.32Hz,1H),7.18(dd,J=8.49,7.37Hz,2H)
,MS(ESI)m/z:164.1(M+H+)(C10H13NOについての[M+1]+は164.1を必要とする)
1H−NMR(CDCl3,400MHz)δppm1.76−1.95(m,2H),3.22−3.41(m,2H),4.20−4.38(m,3H),6.63(d,J=8.49Hz,2H),6.76(t,J=7.32Hz,1H),7.18(t,J=7.95Hz,2H),7.31(d,J=8.74Hz,2H),7.54(dd,J=8.69,1.95Hz,2H),8.12(d,J=1.95Hz,2H)
MS(ESI)m/z:531.0[M+HCOO]−486.9[M+H]+(C22H20Br2N2Oについての[M+H]+は487.0を必要とする)
1H−NMR(CDCl3,400MHz)δppm2.61(dd,J=12.66,7.78Hz,1H),2.90(dd,J=12.52,4.03Hz,1H),3.96−4.06(m,1H),4.32(d,J=5.81Hz,2H),7.36(d,J=8.74Hz,2H),7.55(dd,J=8.69,1.95Hz,2H),8.13(d,J=1.90Hz,2H)
MS(ESI)m/z:396.9(M+H+)(C15H14Br2N2Oについての[M+H]+は397.0を必要とする)
1H−NMR(CDCl3,400MHz)δppm3.37(dd,J=8.98,6.34Hz,1H),3.67(t,J=8.49Hz,1H),4.54(dd,J=5.22,1.81Hz,2H),5.02(br.s,1H),5.05−5.14(m,1H),7.31(d,J=8.69Hz,2H),7.58(dd,J=8.69,1.85Hz,2H),8.14(d,J=1.85Hz,2H)
,MS(ESI)m/z:466.9[M+HCOO]−(C16H12Br2N2O2についての[M+HCOO]−は466.9を必要とする)
1H−NMR(CDCl3,400MHz)δppm4.04(dd,J=10.79,7.08Hz,1H),4.36(dd,J=10.69,8.74Hz,1H),4.60(d,J=5.03Hz,2H),5.02−5.16(m,1H),7.02(t,J=6.08Hz,1H),7.35(d,J=8.69Hz,2H),7.59(dd,J=8.66,1.73Hz,2H),7.68(t,J=7.88Hz,1H),8.11(s,1H),8.13(d,J=1.32Hz,2H),8.25(d,J=4.93Hz,1H)
MS(ESI)m/z:543.9[M+HCOO]−(C21H15Br2N3O2についての[M+HCOO]−は544.0を必要とする)
1H−NMR(CDCl3,400MHz)δppm2.27−2.44(m,1H),3.15−3.32(m,1H),3.44(dd,J=15.23,5.03Hz,1H),4.26−4.41(m,3H),4.52(t,J=5.00Hz,1H),6.46(d,J=8.00Hz,1H),6.66(t,J=6.20Hz,1H),7.37(d,J=8.74Hz,2H),7.40−7.48(m,1H),7.56(dd,J=8.69,1.90Hz,2H),8.04(d,J=4.49Hz,1H),8.14(d,J=1.85Hz,2H)
MS(ESI)m/z:518.0[M+HCOO]−(C20H17Br2N3Oについての[M+HCOO]−は518.0を必要とする)。
「高い活性」は1mm3の歯状回当たり27(×10E−06)以上のBrdU+細胞である。
「中間の活性」は、1mm3の歯状回当たり26〜19(×10E−06)のBrdU+細胞である。
「低い活性」は、1mm3の歯状回当たり18(SEM)(×10E−06)以下のBrdU+細胞である。
4匹の12週齢成熟オスC57/Bl6マウスにて10μM濃度での我々の標準的な生体内アッセイにおいて神経新生促進効果/神経保護について化合物を評価した。
神経新生促進性又は神経保護性の化合物の特定
実施例45の化合物の誘導体62のエナンチオマー選択性の活性
実施例45の化合物は新生ニューロンの生存を高める
実施例45の化合物は、NAPS3欠損マウスにおいてアポトーシスを正常化し、歯状回での形態的及び電気生理的欠陥を改善する
実施例45の化合物は培養された皮質ニューロンをβ−アミロイドの毒性から保護する
実施例45の化合物はミトコンドリアで作用してミトコンドリアの完全性を保護する
実施例45の化合物とジメボンの比較
そのほかの実施形態
有効量の式I:
式中、
R1〜R8はそれぞれ独立して水素、ヘテロ原子、ヘテロ原子官能基、及び任意で置換された、任意でヘテロ原子の低級(C1〜C6)のアルキルから選択され;
R9は、水素、任意で置換された、任意でヘテロ原子の低級(C1〜C6)のアルキルから選択され;
R10及びR11はそれぞれ独立して、水素、任意で置換された、任意でヘテロ原子の低級(C1〜C6)のアルキル、任意で置換された、任意でヘテロ原子のC2〜C6のアルケニル、任意で置換された、任意でヘテロ原子のC2〜C6のアルキニル、及び任意で置換された、任意でヘテロ原子のC6〜C14のアリールから選択され、その化合物の互変体、立体異性体及び薬学上許容可能な塩を含む。
特に言及されない限り、本明細書で描かれる構造はすべて、それぞれが別々に描かれるかのように相互変換可能な互変体を包含する。
式中、R1〜R8はそれぞれ独立して水素及びハロゲン化合物から選択される;
式中、R1、R2、R4、R5、R7及びR8は水素であり、R3及びR6は、たとえば、Cl、Br及びFのようなハロゲン化合物である;
式中、R9は水素である;
式中、R10は水素であり、R11は任意で置換された、任意でヘテロ原子のC6〜C14のアリールである;
式中、R10及びR11は連結されて5〜7員環の任意で置換された複素環の環を形成する;
式中、R10及びR11は連結されて任意で置換されたピロリジン又はピペリジンを形成する;
式中、R10は水素であり、R11は置換されたフェニル、たとえば、パラ、メタ又はオルトの位置を含むハロゲン化フェニル又はC1〜C6のアルコキシフェニルである;
式中、R10は水素であり、R11はナフチルである;
その際、化合物は、表1(本明細書)又は表2(本明細書)の式を有する;
その際、化合物は、式2:
式中、(a)R1〜R8の少なくとも1つは、ヘテロ原子、任意で置換された、任意でヘテロ原子の低級(C1〜C6)のアルキルであり、R1〜R4の少なくとも1つ若しくはR5〜R8の少なくとも1つは、異なっており;又は(b)R9は任意で置換された、任意でヘテロ原子の低級(C1〜C6)のアルキルである;
結果として得られる神経向性、特に神経新生を検出する工程をさらに含み;及び/又は
患者が、異常な神経向性、特に異常な神経新生、特に異常な海馬神経新生、又は特にそれを検出すること及び/又は診断することによる、それと関連する疾患若しくは障害を有することを判定する先行工程をさらに含む。
Claims (83)
- それを必要とする対象において出生後の哺乳類の神経新生を促進する及び/又は神経細胞死を減らす方法であって、有効量の式(I):
式中、
R1、R2、R3、及びR4のそれぞれは、独立して水素、ハロ、ヒドロキシル、スルフヒドリル、C1〜C6のアルコキシ、C1〜C6のチオアルコキシ、C1〜C6のハロアルコキシ、C1〜C6のチオハロアルコキシ、C1〜C6のアルキル、C1〜C6のハロアルキル、シアノ、−NH2、−NH(C1−C6のアルキル)、−N(C1−C6のアルキル)2、−NHC(O)(C1−C6のアルキル)、及びニトロから選択され;
R及びR’は、以下の(1)、(2)、(3)、(4)又は(5)に従って定義され:
(1)R及びR’はそれぞれC2及びC3と一緒になって式(II):
式中、R5、R6、R7、及びR8はそれぞれ独立して水素、ハロ、ヒドロキシル、スルフヒドリル、C1〜C6のアルコキシ、C1〜C6のチオアルコキシ、C1〜C6のハロアルコキシ、C1〜C6のハロチオアルコキシ、C1〜C6のアルキル、C1〜C6のハロアルキル、シアノ、−NH2、−NH(C1〜C6のアルキル)、−N(C1〜C6のアルキル)2、−NHC(O)(C1〜C6のアルキル)、及びニトロから選択され;又は
(2)R及びR’のそれぞれは独立して水素、C1〜C6のアルキル、若しくはC1〜C6のハロアルキルであり;又は
(3)R及びR’はそれぞれC2及びC3と一緒になって5〜6の環原子を含有する縮合複素環の環を形成し、その際、環原子の1〜2は独立してN、NH、N(C1〜C6のアルキル)、NC(O)(C1〜C6のアルキル)、O及びSから選択され、前記複素環の環は1〜3の、独立して選択されたRaによって任意で置換され;又は
(4)R及びR’はそれぞれC2及びC3と一緒になって、1〜4の、独立して選択されたRaによって任意で置換される縮合C5〜C6のシクロアルキル環を形成し;又は
(5)R及びR’はそれぞれC2及びC3と一緒になって5〜6の環原子を含有する縮合へテロアリール環を形成し、その際、環原子の1〜2は独立してN、NH、N(C1〜C3のアルキル)、O及びSから選択され、前記へテロアリール環は、1〜3の、独立して選択されたRbによって任意で置換され;
L1は、
(i)1〜2の、独立して選択されたRcによって任意で置換されるC1〜C3の直鎖アルキレン、又は
(ii)式(I)の5員環におけるNを式(I)におけるAに直接接続する結合であり;
L2は、
(i)1〜2の、独立して選択されたRcによって任意で置換されるC1〜C3の直鎖アルキレン、又は
(ii)式(I)のAを式(I)のZに直接接続する結合であり;
Aは、
(i)RA1とRA2が独立して水素、ハロ、C1〜C3のアルキル若しくはOR9から選択されるCRA1RA2、又は
(ii)C=O、又は
(iii)(a)オキソ1つで置換される及び(b)1〜4の、独立して選択されたRaによってさらに任意で置換されるC3〜C5のシクロアルキレン、又は
(iv)3〜5の環原子を含有する前記へテロシクロアルキレンであって、環原子の1〜2が独立してN、NH、N(C1〜C3のアルキル)、O及びSから選択され、前記へテロシクロアルキレンが(a)オキソ1つで置換される及び(b)1〜4の、独立して選択されたRaによってさらに任意で置換され;
Zは、
(i)−NR10R11、又は
(ii)−C(O)NR10R11、又は
(iii)−OR12、又は
(iv)nが0、1、若しくは2である−S(O)nR13、又は
(v)5〜6の環原子を含有するへテロシクロアルケニルであって、環原子の1〜3が、N、NH、N(C1〜C6のアルキル)、NC(O)(C1〜C6のアルキル)、O及びSから独立して選択され、前記へテロシクロアルケニルが1〜4の、独立して選択されたRaによって任意で置換される、又は
(vi)1〜4の、独立して選択されたRbによって任意で置換されるC6〜C10のアリール、又は
(vii)5〜14の環原子を含有するヘテロアリールであって、環原子の1〜6が独立してN、NH、N(C1〜C3のアルキル)、O及びSから選択され、前記ヘテロアリールが1〜4の、独立して選択されたRbによって任意で置換される、又は
(viii)C8〜C14のアリールシクロアルキルであって、
(1)アリール部分が1〜4の、独立して選択されたRbによって任意で置換される、及び
(2)シクロアルキル部分が1〜4の、独立して選択されたRaによって任意で置換される、又は
(ix)8〜14の環原子を含有するアリールヘテロシクリルであって、
(1)アリール部分が1〜4の、独立して選択されたRbによって任意で置換される、及び
(2)へテロシクリル部分の環原子の1〜2がN、NH、N(C1〜C6のアルキル)、NC(O)(C1〜C6のアルキル)、O及びSから独立して選択され、前記ヘテロシクリル部分が1〜3の、独立して選択されたRaによって任意で置換される、又は
(x)8〜14の環原子を含有するヘテロアリールヘテロシクリルであって、
(1)へテロアリール部分の環原子の1〜2が独立してN、NH、N(C1〜C3のアルキル)、O及びSから選択され、前記へテロアリール部分が1〜3の、独立して選択されたRbによって任意で置換される、及び
(2)へテロシクリル部分の環原子の1〜2がN、NH、N(C1〜C6のアルキル)、NC(O)(C1〜C6のアルキル)、O及びSから独立して選択され、前記ヘテロシクリル部分が1〜3の、独立して選択されたRaによって任意で置換される、、又は
(xi)8〜14の環原子を含有するヘテロアリールシクロアルキルであって、
(1)へテロアリール部分の環原子の1〜2が独立してN、NH、N(C1〜C3のアルキル)、O及びSから選択され、前記へテロアリール部分が1〜3の、独立して選択されたRbによって任意で置換される、及び
(2)シクロアルキル部分が1〜4の、独立して選択されたRaによって任意で置換され;
R9は、水素、又はヒドロキシル若しくはC1〜C3のアルコキシによって任意で置換されるC1〜C3のアルキルであり;
R10及びR11のそれぞれは、以下の(a)〜(k)にまとめて描写された置換基から独立して選択され:
(a)水素、
(b)1〜4のRbで任意に置換されるC6〜C10のアリール、
(c)5〜14の環原子を含有するヘテロアリールであって、環原子の1〜6が独立してN、NH、N(C1〜C3のアルキル)、O及びSから選択され、へテロアリールが1〜4のRbによって任意で置換される、
(d)それぞれ1〜3のRdによって任意で置換されるC1〜C6のアルキル又はC1〜C6のハロアルキル、
(e)−C(O)(C1〜C6のアルキル)、−C(O)(C1〜C6のハロアルキル)又は−C(O)O(C1〜C6のアルキル)、
(f)C2〜C6のアルケニル又はC2〜C6のアルキニル、
(g)C8〜C14のアリールシクロアルキルであって、
(1)アリール部分が1〜4の、独立して選択されたRbによって任意で置換される、及び
(2)シクロアルキル部分が1〜4の、独立して選択されたRaによって任意で置換される、
(h)アリールヘテロシクリルであって、
(1)アリール部分が1〜4の、独立して選択されたRbによって任意で置換される、及び
(2)へテロシクリル部分の環原子の1〜2がN、NH、N(C1〜C6のアルキル)、NC(O)(C1〜C6のアルキル)、O及びSから独立して選択され、前記ヘテロシクリル部分が1〜3の、独立して選択されたRaによって任意で置換される、8〜14の環原子を含有する、
(i)ヘテロアリールへテロシクリルであって、
(1)へテロアリール部分の環原子の1〜2がN、NH、N(C1〜C3のアルキル)、O及びSから選択され、前記へテロアリールが1〜3の、独立して選択されたRbによって任意で置換される、及び
(2)へテロシクリル部分の環原子の1〜2がN、NH、N(C1〜C6のアルキル)、NC(O)(C1〜C6のアルキル)、O及びSから独立して選択され、前記ヘテロシクリル部分が1〜3の、独立して選択されたRaによって任意で置換される、8〜14の環原子を含有する、
(j)ヘテロアリールシクロアルキルであって、
(1)へテロアリール部分の環原子の1〜2がN、NH、N(C1〜C3のアルキル)、O及びSから選択され、前記へテロアリール部分が1〜3の、独立して選択されたRbによって任意で置換される、及び
(2)シクロアルキル部分が1〜4の、独立して選択されたRaによって任意で置換される,8〜14の環原子を含有する、
(k)それぞれ1〜4の、独立して選択されたRaによって任意で置換されるC3〜C8のシクロアルキル又はC3〜C8のシクロアルケニル、及び
(l)アリール部分が1〜4の、独立して選択されたRbによって任意で置換されるC7〜C12のアラルキル;
R12は、
(i)1〜4のRbによって任意で置換されるC6〜C10のアリール、又は
(ii)5〜14の環原子を含有するヘテロアリールであって、環原子の1〜6がN、NH、N(C1〜C3のアルキル)、O及びSから独立して選択され、前記ヘテロアリールが1〜4のRbによって任意で置換される、又は
(iii)それぞれが、1〜3のRdによって任意で置換されるC1〜C6のアルキル若しくはC1〜C6のハロアルキル、又は
(iv)C8〜C14のアリールシクロアルキルであって、
(1)アリール部分が1〜4の、独立して選択されたRbによって任意で置換される、及び
(2)シクロアルキル部分が1〜4の、独立して選択されたRaによって任意で置換される、又は
(v)8〜14の環原子を含有するアリールヘテロシクリルであって、
(1)アリール部分が1〜4の、独立して選択されたRbによって任意で置換される、及び
(2)へテロシクリル部分の環原子の1〜2がN、NH、N(C1〜C6のアルキル)、NC(O)(C1〜C6のアルキル)、O及びSから独立して選択され、前記ヘテロシクリル部分が1〜3の、独立して選択されたRaによって任意で置換される、又は
(vi)8〜14の環原子を含有するヘテロアリールへテロシクリルであって、
(1)へテロアリール部分の環原子の1〜2がNH、N(C1〜C3のアルキル)、O及びSから独立して選択され、前記ヘテロアリール部分が1〜3の、独立して選択されたRbによって任意で置換される、及び
(2)へテロシクリル部分の環原子の1〜2がN、NH、N(C1〜C6のアルキル)、NC(O)(C1〜C6のアルキル)、O及びSから独立して選択され、前記ヘテロシクリル部分が1〜3の、独立して選択されたRaによって任意で置換される、又は
(vii)8〜14の環原子を含有するヘテロアリールシクロアルキルであって、
(1)へテロアリール部分の環原子の1〜2がNH、N(C1〜C3のアルキル)、O及びSから独立して選択され、前記ヘテロアリール部分が1〜3の、独立して選択されたRbによって任意で置換される、及び
(2)シクロアルキル部分が1〜4の、独立して選択されたRaによって任意で置換され;
R13は、
(i)1〜4のRbによって任意で置換されるC6〜C10のアリール、又は
(ii)5〜14の環原子を含有するヘテロアリールであって、環原子の1〜6がN、NH、N(C1〜C3のアルキル)、O及びSから独立して選択され、前記ヘテロアリールが1〜4のRbによって任意で置換される、又は
(iii)C8〜C14のアリールシクロアルキルであって、
(1)アリール部分が1〜4の、独立して選択されたRbによって任意で置換される、及び
(2)シクロアルキル部分が1〜4の、独立して選択されたRaによって任意で置換される、又は
(iv)8〜14の環原子を含有するアリールヘテロシクリルであって、
(1)アリール部分が1〜4の、独立して選択されたRbによって任意で置換される、及び
(2)へテロシクリル部分の環原子の1〜2がN、NH、N(C1〜C6のアルキル)、NC(O)(C1〜C6のアルキル)、O及びSから独立して選択され、前記ヘテロシクリル部分が1〜3の、独立して選択されたRaによって任意で置換される、又は
(v)8〜14の環原子を含有するヘテロアリールへテロシクリルであって、
(1)へテロアリール部分の環原子の1〜2がN、NH、N(C1〜C3のアルキル)、O及びSから独立して選択され、前記ヘテロアリール部分が1〜3の、独立して選択されたRbによって任意で置換される、及び
(2)へテロシクリル部分の環原子の1〜2がN、NH、N(C1〜C6のアルキル)、NC(O)(C1〜C6のアルキル)、O及びSから独立して選択され、前記ヘテロシクリル部分が1〜3の、独立して選択されたRaによって任意で置換される、又は
(vi)8〜14の環原子を含有するヘテロアリールシクロアルキルであって、
(1)へテロアリール部分の環原子の1〜2がNH、N(C1〜C3のアルキル)、O及びSから独立して選択され、前記ヘテロアリール部分が1〜3の、独立して選択されたRbによって任意で置換される、及び
(2)シクロアルキル部分が1〜4の、独立して選択されたRaによって任意で置換され;
Raは、各出現において、ハロ、ヒドロキシル、C1〜C6のアルコキシ、C1〜C6のチオアルコキシ、C1〜C6のチオハロアルコキシ、オキソ、チオオキソ、=NH、=N(C1〜C6のアルキル)、C1〜C6のアルキル、C1〜C6のハロアルキル、−NH2、−NH(C1〜C6のアルキル)、N(C1〜C6のアルキル)2、−NHC(O)(C1〜C6のアルキル)及びシアノから独立して選択され;
Rbは、各出現において、以下の(aa)〜(dd)に描かれる置換基から独立して選択され:
(aa)アルキル部分がそれぞれ1〜3の、独立して選択されたReによって任意で置換されるC1〜C6のアルコキシ、C1〜C6のハロアルコキシ、C1〜C6のチオアルコキシ、C1−C6のチオハロアルコキシ、C1〜C6のアルキル、C1〜C6のハロアルキル、−NH(C1〜C6のアルキル)、N(C1〜C6のアルキル)2、−NHC(O)(C1〜C6のアルキル);
(bb)ハロ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、−NH2、アジド、スルフヒドリル、〜C2〜C6 alkenyl;C2〜C6のアルキニル、−C(O)H、−C(O)(C1〜C6のアルキル)、−C(O)(C1〜C6のハロアルキル)、C(O)OH、−C(O)O(C1〜C6のアルキル)、−C(O)NH2、−C(O)NH(C1〜C6のアルキル)、C(O)N(C1〜C6のアルキル)2、−SO2(C1〜C6のアルキル)、−SO2NH2、−SO2NH(C1〜C6のアルキル)、−SO2N(C1〜C6のアルキル)2;
(cc)5〜6の環原子を含有するC3〜C6のシクロアルキル若しくはヘテロシクリルであって、へテロシクリルの環原子の1〜2がN、NH、N(C1〜C6のアルキル)、NC(O)(C1〜C6のアルキル)、O及びSから独立して選択され、前記フェニル及びヘテロシクリルのそれぞれが1〜3の、独立して選択されたRaによって任意で置換される;並びに
(dd)5〜6環原子を含有するフェニル若しくはヘテロアリールであって、へテロアリールの環原子の1〜2がN、NH、N(C1〜C3のアルキル)、O及びSから独立して選択され、前記フェニル及びヘテロアリールのそれぞれがハロ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、−NH2、−NH(C1〜C6のアルキル)、N(C1〜C6のアルキル)2、−NHC(O)(C1〜C6のアルキル)、C1〜C6のアルコキシ、C1〜C6のハロアルコキシ、C1〜C6のチオアルコキシ、C1〜C6のチオハロアルコキシ、C1〜C6のアルキル及びC1〜C6のハロアルキルから独立して選択される1〜3の置換基によって任意で置換される;
Rcは、各出現において、ハロ、C1〜C6のアルコキシ、C1〜C6のチオアルコキシ、C1〜C6のハロアルコキシ、C1〜C6のチオハロアルコキシ、C1〜C6のアルキル、C1〜C6のハロアルキル、−NH2、−NH(C1〜C6のアルキル)、N(C1〜C6のアルキル)2、−NHC(O)(C1〜C6のアルキル)及びシアノから独立して選択され;
Rdは、各出現において、ヒドロキシル、C1〜C6のアルコキシ、C1〜C6のチオアルコキシ、C1〜C6のハロアルコキシ、C1〜C6のチオハロアルコキシ、C1〜C6のアルキル、C1〜C6のハロアルキル、−NH2、−NH(C1〜C6のアルキル)、N(C1〜C6のアルキル)2、−NHC(O)(C1〜C6のアルキル)及びシアノから独立して選択され;並びに、
Reは、各出現において、ヒドロキシル、C1〜C6のアルコキシ、C1〜C6のチオアルコキシ、C1〜C6のハロアルコキシ、C1〜C6のチオハロアルコキシ、−NH2、−NH(C1〜C6のアルキル)、N(C1〜C6のアルキル)2、−NHC(O)(C1〜C6のアルキル)、シアノ、−C(O)H、−C(O)(C1〜C6のアルキル)、−C(O)(C1〜C6ハロアルキル)、C(O)OH、−C(O)O(C1〜C6のアルキル)、−C(O)NH2、−C(O)NH(C1〜C6のアルキル)、C(O)N(C1〜C6のアルキル)2、−SO2(C1〜C6のアルキル)、−SO2NH2、−SO2NH(C1〜C6のアルキル)、−SO2N(C1〜C6のアルキル)2及びL3−(C1−C6のアルキレン)−Cyから独立して選択され、その際、L3は、−O−、−NH−、−NCH3−、−C(O)−、−C(O)NH−、−C(O)NCH3−、−NHC(O)−若しくは−NCH3C(O)−であり、Cyは飽和、部分飽和、若しくは芳香族の炭素環式若しくは複素環式の環系であり;
但し、R及びR’が定義(3)に従って定義される場合、
(i)L1及びL2のそれぞれは、AがCH2である場合、1〜2の,独立して選択されたRcによって任意で置換されるC1〜C3のアルキレンでなければならず;又は
(ii)Zは5〜14(たとえば、5〜6又は6)の環原子を含有するヘテロアリール以外でなければならず、その際、環原子の1〜6は独立してN、NH、N(C1〜C3のアルキル)、O及びSから選択され、前記へテロアリールは1〜4の、独立して選択されたRbによって任意で置換され;たとえば、C1〜C3のアルキル(たとえば、CH3)で置換されたピリジル以外、たとえば、2−又は6−メチルピリジル以外でなければならない、という条件を備える方法。 - R3が、ハロ、ヒドロキシル、スルフヒドリル、C1〜C6のアルコキシ、C1〜C6のチオアルコキシ、C1〜C6のハロアルコキシ、C1〜C6のチオハロアルコキシ、C1〜C6のアルキル、C1〜C6のハロアルキル、シアノ、−NH2、−NH(C1〜C6のアルキル)、−N(C1〜C6のアルキル)2、−NHC(O)(C1〜C6のアルキル)、及びニトロから選択される請求項1の方法。
- R3が、ハロである請求項2の方法。
- R3が、ブロモである請求項3の方法。
- R1、R2及びR4のそれぞれが水素である請求項2〜4のいずれか1項に記載の方法。
- L1が、1〜2の、独立して選択されたRcによって任意で置換されるC1〜C3の直鎖アルキレンである請求項1の方法。
- L1がCH2である請求項6の方法。
- L2が、1〜2の、独立して選択されたRcによって任意で置換されるC1〜C3の直鎖アルキレンである請求項1の方法。
- L2がCH2である請求項8の方法。
- L1及びL2のそれぞれが独立して、1〜2の、独立して選択されたRcによって任意で置換されるC1〜C3の直鎖アルキレンである請求項1の方法。
- L1及びL2のそれぞれがCH2である請求項10の方法。
- Aが、RA1及びRA2のそれぞれが独立して水素、ハロ、C1〜C3のアルキル又はOR9であるCRA1RA2である請求項1の方法。
- RA1及びRA2の一方がハロ又はOR9であり、他方が水素である請求項12の方法。
- RA1及びRA2の一方がOR9であり、他方が水素である請求項13の方法。
- R9が水素である請求項14の方法。
- RA1及びRA2の一方がハロであり、他方が水素である請求項13の方法。
- RA1及びRA2の一方がフルオロであり、他方が水素である請求項16の方法。
- RA1及びRA2に結合する炭素がR配置を有する請求項12〜17のいずれか1項に記載の方法。
- RA1及びRA2に結合する炭素がS配置を有する請求項12〜17のいずれか1項に記載の方法。
- L1及びL2のそれぞれが独立して、1〜2の、独立して選択されたRcによって任意で置換されるC1〜C3のアルキレンである請求項12〜17のいずれか1項に記載の方法。
- L1及びL2のそれぞれがCH2である請求項12〜17のいずれか1項に記載の方法。
- Zが−NR10R11である請求項1の方法。
- R10及びR11の一方が、1〜4のRbによって任意で置換されるC6〜C10のアリールである請求項22の方法。
- R10及びR11の一方が、1〜4のRbによって任意で置換されるC6〜C10のアリールであり、他方が水素又はC1〜C6のアルキルである請求項22の方法。
- R10及びR11の一方が、1〜4のRbによって任意で置換されるC6〜C10のアリールであり、他方が水素である請求項22の方法。
- R10及びR11の一方が、非置換のフェニルであり、他方が水素である請求項25の方法。
- R10及びR11の一方が、1つのRbで置換されるフェニルであり、他方が水素である請求項25の方法。
- RbがC1〜C6のアルコキシである請求項27の方法。
- RbがOCH3である請求項28の方法。
- R10及びR11の一方が3−メトキシフェニルであり、他方が水素である請求項29の方法。
- Zが、−OR12又は−S(O)nR13である請求項1の方法。
- R12が、それぞれ1〜3のRcによって任意で置換されるC1〜C6のアルキル又はC1〜C6のハロアルキルである請求項31の方法。
- R12が、1〜4のRbによって任意で置換されるC6〜C10のアリールである請求項31の方法。
- Zが、5〜6の環原子を含有するヘテロシクロアルケニルであり、その際、環原子の1〜3がN、NH、N(C1〜C6のアルキル)、NC(O)(C1〜C6のアルキル)、O及びSから独立して選択され、前記へテロシクロアルケニルが1〜4の、独立して選択されたRaによって任意で置換される請求項1の方法。
- R6が、ハロ、ヒドロキシル、スルフヒドリル、C1〜C6のアルコキシ、C1〜C6のチオアルコキシ、C1〜C6のハロアルコキシ、C1〜C6のチオハロアルコキシ、C1〜C6のアルキル、C1〜C6のハロアルキル、シアノ、−NH2、−NH(C1〜C6のアルキル)、−N(C1〜C6のアルキル)2、−NHC(O)(C1〜C6のアルキル)、及びニトロから選択される請求項35の方法。
- R6がハロである請求項36の方法。
- R6がブロモである請求項4の方法。
- R5、R7及びR8のそれぞれが水素である請求項36〜38のいずれか1項に記載の方法。
- R3が、ハロ、ヒドロキシル、スルフヒドリル、C1〜C6のアルコキシ、C1〜C6のチオアルコキシ、C1〜C6のハロアルコキシ、C1〜C6のチオハロアルコキシ、C1〜C6のアルキル、C1〜C6のハロアルキル、シアノ、−NH2、−NH(C1〜C6のアルキル)、−N(C1〜C6のアルキル)2、−NHC(O)(C1〜C6のアルキル)、及びニトロから選択される請求項35〜39のいずれか1項に記載の方法。
- R1、R2及びR4のそれぞれが水素である請求項40の方法。
- R3がハロである請求項35〜39のいずれか1項に記載の方法。
- R1、R2及びR4のそれぞれが水素である請求項42の方法。
- R3がブロモである請求項35〜39のいずれか1項に記載の方法。
- R1、R2及びR4のそれぞれが水素である請求項44の方法。
- L1及びL2のそれぞれが独立して、1〜2の、独立して選択されたRcによって任意で置換されるC1〜C3の直鎖アルキレンである請求項35の方法。
- L1及びL2のそれぞれがCH2である請求項46の方法。
- AがCRA1RA2であり、RA1及びRA2のそれぞれが独立して水素、ハロ、C1〜C3のアルキル又はOR9である請求項35の方法。
- RA1及びRA2の一方がハロ又はOR9であり、他方が水素である請求項48の方法。
- RA1及びRA2の一方がOR9であり、他方が水素である請求項49の方法。
- R9が水素である請求項50の方法。
- RA1及びRA2の一方がハロであり、他方が水素である請求項49の方法。
- RA1及びRA2の一方がフルオロであり、他方が水素である請求項52の方法。
- Zが−NR10R11である請求項35の方法。
- R10及びR11の一方が、1〜4のRbによって任意で置換されるC6〜C10のアリールである請求項54の方法。
- R10及びR11の一方が、1〜4のRbによって任意で置換されるC6〜C10のアリールであり、他方が水素又はC1〜C6のアルキルである請求項54の方法。
- R10及びR11の一方が、1〜4のRbによって任意で置換されるC6〜C10のアリールであり、他方が水素である請求項54の方法。
- R10及びR11の一方が、非置換のフェニルであり、他方が水素である請求項57の方法。
- R10及びR11の一方が、1つのRbで置換されるフェニルであり、他方が水素である請求項57の方法。
- RbがC1〜C6のアルコキシである請求項59の方法。
- RbがOCH3である請求項60の方法。
- R10及びR11の一方が3−メトキシフェニルであり、他方が水素である請求項61の方法。
- L1及びL2のそれぞれがCH2であり、
AがCRA1RA2であり、RA1及びRA2の一方がOR9であり、他方が水素であり、
Zが−NR10R11であり、且つ
R10及びR11のそれぞれが、
(a)水素、
(b)1〜4のRbによって任意で置換されるC6〜C10のアリール、
(d)それぞれ1〜3のRdによって任意で置換されるC1〜C6のアルキル、又はC1〜C6のハロアルキル、
(f)C2〜C6のアルケニル又はC2〜C6のアルキニルから独立して選択される請求項35の方法。 - R3及びR6のそれぞれが、ハロであり、R1、R2、R4、R5、R7及びR8のそれぞれが水素である請求項63の方法。
- R3及びR6のそれぞれが、ブロモであり、R1、R2、R4、R5、R7及びR8のそれぞれが水素である請求項64の方法。
- R9が水素である請求項63の方法。
- R10及びR11の一方が、1〜4のRbによって任意で置換されるC6〜C10のアリールであり、他方が水素である請求項63の方法。
- R10及びR11の一方が、非置換のフェニルであり、他方が水素である請求項66の方法。
- R10及びR11の一方が、1つのRbで置換されるフェニルであり、他方が水素である請求項66の方法。
- RbがC1〜C6のアルコキシである請求項68の方法。
- RbがOCH3である請求項69の方法。
- R10及びR11の一方が3−メトキシフェニルであり、他方が水素である請求項70の方法。
- R及びR’のそれぞれが、水素、C1〜C6のアルキル、又はC1〜C6のハロアルキルから独立して選択される請求項1の方法。
- R及びR’のそれぞれが独立してC1〜C6のアルキルである請求項72の方法。
- R及びR’のそれぞれがCH3である請求項74の方法。
- R及びR’のそれぞれが水素である請求項73の方法。
- 式(I)を有する化合物が、
R−1−(3,6−ジブロモ−9H−カルバゾール−9−イル)−3−(3−メトキシフェニルアミノ)−プロパン−2−オール;
S−1−(3,6−ジブロモ−9H−カルバゾール−9−イル)−3−(3−メトキシフェニルアミノ)−プロパン−2−オール;
1−(3,6−ジブロモ−9H−カルバゾール−9−イル)−3−(2−イミノピリジン−1(2H)−イル)プロパン−2−オール;
1−(3,6−ジブロモ−9H−カルバゾール−9−イル)−3−フェニルチオ)プロパン−2−オール;
N−(3−(3,6−ジブロモ−9H−カルバゾール−9−イル)−2−ヒドロキシプロピル)−N−(3−メトキシフェニル)アセトアミド;
5−((3,6−ジブロモ−9H−カルバゾール−9−イル)−メチル)−3−(3−メトキシフェニル)−オキサゾリジン−2−オン;
N−(3−(3,6−ジブロモ−9H−カルバゾール−9−イル)−2−フルオロプロピル)−3−メトキシアニリン;
1−(3,6−ジブロモ−9H−カルバゾール−9−イル)−3−(3−メトキシフェニルアミノ)−プロパン−2−オン;
N−(3−(3,6−ジブロモ−9H−カルバゾール−9−イル)−2−メトキシプロピル)−3−メトキシアニリン;
1−(3,6−ジブロモ−9H−カルバゾール−9−イル)−3−(3−メトキシフェニルアミノ)−プロパン−2−オール;
1−(3−ブロモ−6−メチル−9H−カルバゾール−9−イル)−3−(3−メトキシフェニルアミノ)−プロパン−2−オール;
1−(3,6−ジクロロ−9H−カルバゾール−9−イル)−3−(3−メトキシフェニルアミノ)−プロパン−2−オール;
1−(5−ブロモ−2,3−ジメチル−1H−インドール−1−イル)−3−(フェニルアミノ)プロパン−2−オール;
1−(3,6−ジブロモ−9H−ピリド[3,4−b]インドール−9−イル)−3−(フェニルアミノ)プロパン−2−オール;
1−(3−アジドフェニルアミノ)−3−(3,6−ジブロモ−9H−カルバゾール−9−イル)プロパン−2−オール;
1,3−ビス(3,6−ジブロモ−9H−カルバゾール−9−イル)プロパン−2−オール;
1−(9H−カルバゾール−9−イル)−3−(3,6−ジブロモ−9H−カルバゾール−9−イル)プロパン−2−オール;
3−(3,6−ジブロモ−9H−カルバゾール−9−イル)−2−ヒドロキシ−N−(3−メトキシフェニル)プロパンアミド;
エチル5−(2−ヒドロキシ−3−(3−メトキシフェニルアミノ)プロピル)−8−メチル−3,4−ジヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール−2(5H)−カルボキシレート;
4−(3,6−ジブロモ−9H−カルバゾール−9−イル)−1−(フェニルアミノ)ブタン−2−オール;
N−(3−(3,6−ジブロモ−9H−カルバゾール−9−イル)プロピル)アニリン;
1−(3,6−ジブロモ−9H−カルバゾール−9−イル)−4−(フェニルアミノ)ブタン−2−オール;
1−(3,6−ジブロモ−9H−カルバゾール−9−イル)−3−(ピリジン−2−イルアミノ)プロパン−2−オール;
1−(3,6−ジブロモ−9H−カルバゾール−9−イル)−3−((3−メトキシフェニル)メチル)−アミノ)プロパン−2−オール;
3−(3,6−ジブロモ−9H−カルバゾール−9−イル)−1−(3−メトキシフェニルアミノ)−1−(メチルチオ)プロパン−2−オン;
3−アミノ−1−(3−(3,6−ジブロモ−9H−カルバゾール−9−イル)−2−ヒドロキシプロピル)ピリジニウム;
1−(3,6−ジブロモ−9H−カルバゾール−9−イル)−3−(ピリミジン−2−イルアミノ)プロパン−2−オール;
N−(3−(3,6−ジブロモ−9H−カルバゾール−9−イル)−2−フルオロプロピル)−3−メトキシ−N−メチルアニリン;
1−(3,6−ジブロモ−9H−カルバゾール−9−イル)−3−メトキシプロパン−2−オール;
1−(3,6−ジブロモ−9H−カルバゾール−9−イル)−4−フェニルブタン−2−オール;
1−(3,6−ジブロモ−9H−カルバゾール−9−イル)−3−(1H−インドール−1−イル)プロパン−2−オール;
3−(1−(3−(3,6−ジブロモ−9H−カルバゾール−9−イル)−2−ヒドロキシプロピル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)プロパン−1−オール;
1−(3,6−ジブロモ−9H−カルバゾール−9−イル)−3−(3−エトキシフェニルアミノ)プロパン−2−オール;
1−(3,6−ジブロモ−9H−カルバゾール−9−イル)−3−(3,5−ジメチル−1H−ピラゾール−1−イル)プロパン−2−オール;
1−(3,6−ジブロモ−9H−カルバゾール−9−イル)−3−(フェニルスルフィニル)プロパン−2−オール;
1−(3,6−ジブロモ−9H−カルバゾール−9−イル)−3−(フェニルスルホニル)プロパン−2−オール;
1−(3−ブロモ−9H−カルバゾール−9−イル)−3−(3−メトキシフェニルアミノ)プロパン−2−オール;
N−(5−(3−(3−(3,6−ジブロモ−9H−カルバゾール−9−イル)−2−ヒドロキシプロピルアミノ)フェノキシ)ペンチル)−2−(7−ジメチルアミノ)−2−オキソ−2H−クロメン−4−イル)アセトアミド;
1−(3,6−ジブロモ−9H−カルバゾール−9−イル)−3−フェノキシプロパン−2−オール;
N−(2−(3−(3,6−ジブロモ−9H−カルバゾール−9−イル)−2−ヒドロキシプロポキシ)エチル)−アセトアミド;
1−(3,6−ジブロモ−9H−カルバゾール−9−イル)−3−(ピリジン−3−イルアミノ)プロパン−2−オール;
1−(3,6−ジブロモ−9H−カルバゾール−9−イル)−3−(ピリジン−4−イルアミノ)プロパン−2−オール;
1−(2,8−ジメチル−3,4−ジヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール−5(2H)−イル)−3−(フェニルアミノ)プロパン−2−オール;
N−(3−(3,6−ジブロモ−9H−カルバゾール−9−イル)−2,2−ジフルオロプロピル)−3−メトキシアニリン;
1−(3,6−ジブロモ−9H−カルバゾール−9−イル)−3−フェノキシプロパン−2−オール;
1−(3,6−ジブロモ−9H−カルバゾール−9−イル)−3−(フェニルアミノ)プロパン−2−オール;
1−(3,6−ジブロモ−9H−カルバゾール−9−イル)−3−(o−トリルアミノ)プロパン−2−オール;
1−(3,6−ジブロモ−9H−カルバゾール−9−イル)−3−(m−トリルアミノ)プロパン−2−オール;
1−(3,6−ジブロモ−9H−カルバゾール−9−イル)−3−(2−メトキシフェニルアミノ)プロパン−2−オール;
1−(3,6−ジブロモ−9H−カルバゾール−9−イル)−3−(ナフタレン−1−イルアミノ)プロパン−2−オール;
1−(4−ブロモフェニルアミノ)−3−(3,6−ジクロロ−9H−カルバゾール−9−イル)プロパン−2−オール;
1−(4−ブロモフェニルアミノ)−3−(3,6−ジブロモ−9H−カルバゾール−9−イル)プロパン−2−オール;
1−(3,6−ジブロモ−9H−カルバゾール−9−イル)−3−(4−エトキシフェニルアミノ)プロパン−2−オール;
1−(4−クロロフェニルアミノ)−3−(3,6−ジブロモ−9H−カルバゾール−9−イル)プロパン−2−オール;
1−(3,6−ジブロモ−9H−カルバゾール−9−イル)−3−(フェネチルアミノ)プロパン−2−オール;
1−(3,6−ジブロモ−9H−カルバゾール−9−イル)−3−(2−ヒドロキシエチルアミノ)プロパン−2−オール;
1−(3,6−ジブロモ−9H−カルバゾール−9−イル)−3−(2,4−ジメトキシフェニルアミノ)プロパン−2−オール;
1−(3,6−ジブロモ−9H−カルバゾール−9−イル)−3−(2,3−ジメチルフェニルアミノ)プロパン−2−オール;
1−(2−クロロフェニルアミノ)−3−(3,6−ジブロモ−9H−カルバゾール−9−イル)プロパン−2−オール;
1−(tert−ブチルアミノ)−3−(3,6−ジブロモ−9H−カルバゾール−9−イル)プロパン−2−オール;
1−(3,6−ジブロモ−9H−カルバゾール−9−イル)−3−(イソプロピルアミノ)プロパン−2−オール;
1−(3,6−ジブロモ−9H−カルバゾール−9−イル)−3−(4−メトキシフェニルアミノ)プロパン−2−オール;
1−(3,6−ジブロモ−9H−カルバゾール−9−イル)−3−(3−メトキシフェニルアミノ)プロパン−2−オール;
1−(3,6−ジブロモ−9H−カルバゾール−9−イル)−3−(m−トリルアミノ)プロパン−2−オール;
1−(3,6−ジブロモ−9H−カルバゾール−9−イル)−3−(3,5−ジメチルフェニルアミノ)プロパン−2−オール;
1−(3,6−ジブロモ−9H−カルバゾール−9−イル)−3−(3,4−ジメチルフェニルアミノ)プロパン−2−オール;
1−(3,6−ジブロモ−9H−カルバゾール−9−イル)−3−(3,4−ジメチルフェニルアミノ)プロパン−2−オール;
1−(3,6−ジブロモ−9H−カルバゾール−9−イル)−3−(2,5−ジメチルフェニルアミノ)プロパン−2−オール;
1−(4−ブロモフェニルアミノ)−3−(2,3−ジメチル−1H−インドール−1−イル)プロパン−2−オール;
1−(2,3−ジメチル−1H−インドール−1−イル)−3−(4−メトキシフェニルアミノ)プロパン−2−オール;
1−(2,3−ジメチル−1H−インドール−1−イル)−3−(4−エトキシフェニルアミノ)プロパン−2−オール;
1−(2,3−ジメチル−1H−インドール−1−イル)−3−(p−トリルアミノ)プロパン−2−オール;
1−(2,3−ジメチル−1H−インドール−1−イル)−3−(フェニルアミノ)プロパン−2−オールシュウ酸塩;
1−(1H−インドール−1−イル)−3−(4−メトキシフェニルアミノ)プロパン−2−オール塩酸塩;
1−(1H−インドール−1−イル)−3−(フェニルアミノ)プロパン−2−オールシュウ酸塩;
1−(3,4−ジヒドロ−1H−カルバゾール−9(2H)−イル)−3−(m−トリルアミノ)プロパン−2−オール;
1−(9H−カルバゾール−9−イル)−3−(フェニルアミノ)プロパン−2−オール;
1−(3,6−ジクロロ−9H−カルバゾール−9−イル)−3−(フェニルアミノ)プロパン−2−オール;
1−(9H−カルバゾール−9−イル)−3−(p−トリルアミノ)プロパン−2−オール;
1−(3,6−ジクロロ−9H−カルバゾール−9−イル)−3−(p−トリルアミノ)プロパン−2−オール;
1−(3,6−ジブロモ−9H−カルバゾール−9−イル)−3−(p−トリルアミノ)プロパン−2−オール;
N−(4−(3−(9H−カルバゾール−9−イル)−2−ヒドロキシプロポキシ)フェニル)アセトアミド;
1−(9H−カルバゾール−9−イル)−3−フェノキシプロパン−2−オール;
1−(9H−カルバゾール−9−イル)−3−(4−メトキシフェニルアミノ)プロパン−2−オール;
1−(ベンジルアミノ)−3−(9H−カルバゾール−9−イル)プロパン−2−オール;
メチル4−(3−(9H−カルバゾール−9−イル)−2−ヒドロキシプロポキシ)安息香酸塩;
1−(9H−カルバゾール−9−イル)−3−(4−メトキシフェノキシ)プロパン−2−オール;
及び
1−アミノ−3−(3,6−ジブロモ−9H−カルバゾール−9−イル)プロパン−2−オールから選択される請求項1の方法。 - 化合物が実施例1a、1b又は45の表題の化合物から選択される請求項1の方法。
- 結果として得られる神経向性を検出することをさらに含む請求項1の方法。
- 対象が、不十分な神経新生若しくは望ましくない神経細胞死に悩まされている、又はそれに関連する疾患若しくは障害を患っていることを、前記対象にてそれを検出することによって判定することをさらに含む請求項1の方法。
- 結果として得られる海馬の神経新生を検出することをさらに含む請求項1の方法。
- 望ましくない不十分な神経新生若しくは神経細胞死が原因で生じる、又はそれに関連する疾患、障害若しくは症状の治療をそれを必要とする対象において行う方法であって、請求項1〜77のいずれかに記載の式(I)を有する化合物又は薬学上許容可能なその塩の有効量を前記対象に投与することを含む方法。
- 前記疾患、障害又は病態が、統合失調症、大うつ病、双極性障害、正常な加齢、癲癇、外傷性脳傷害、外傷後ストレス障害、パーキンソン病、アルツハイマー病、ダウン症、脊髄小脳失調、筋萎縮性側索硬化、ハントントン病、卒中、放射線療法、慢性ストレス、及び神経刺激性薬剤の乱用から成る群から選択される神経精神疾患及び/又は神経変性疾患である請求項82の方法。
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