CN106795153B - 取代的咪唑并吡啶基-氨基吡啶化合物的盐和多晶型 - Google Patents

取代的咪唑并吡啶基-氨基吡啶化合物的盐和多晶型 Download PDF

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Abstract

本申请涉及化合物A，3‑(3‑(4‑(1‑氨基环丁基)苯基)‑5‑苯基‑3H‑咪唑并[4,5‑b]吡啶‑2‑基)吡啶‑2‑胺的盐、化合物A游离碱或化合物A的盐的固态形式、化合物A游离碱或化合物A的盐的无定形形式、化合物A游离碱或化合物A的盐的结晶形式、化合物A游离碱或化合物A的盐的多晶型以及化合物A游离碱或化合物A的盐的介晶型。本申请还涉及药物组合物，所述组合物包含这些盐、化合物A游离碱或化合物A的盐的固态形式、无定形形式、结晶形式、多晶型或介晶型。本申请提供用于制备这些盐、化合物A游离碱或化合物A的盐的固态形式、无定形形式、结晶形式、多晶型或介晶型的方法。

Description

取代的咪唑并吡啶基-氨基吡啶化合物的盐和多晶型
相关申请
本申请要求2014年4月22日提交的U.S.S.N.61/982,692的优先权和权益，其内容通过全文引用结合到本文中。
背景
癌症在美国为第二主要的死亡起因，仅心脏病超过它(Cancer Facts andFigures 2004，American Cancer Society，Inc.)。尽管近来在癌症诊断和治疗的发展，如果早期发现癌症，外科手术和放射疗法可能是治疗有效的，但是对于转移性疾病当前的药物疗法主要是减轻并且很少提供长期治愈。即使有新型化学疗法进入市场，仍持续需要有效用于单一疗法或与现有的药剂联用在治疗抗性肿瘤中作为一线治疗以及作为二线治疗和三线治疗的新型药物。
癌细胞被定义为异质性。例如，在单一组织或细胞类型内，多个突变‘机理’可能导致发展癌症。因此，从已在不同个体中起源的相同组织和相同类型的肿瘤取出的癌细胞之间通常存在异质性。与一些癌症关联的通常观察到的突变‘机理’可能在一种组织类型和另一种类型之间不同(例如，导致结肠癌的通常观察到的突变‘机理’可能与导致白血病的通常观察到的‘机理’不同)。因此，通常难以预测具体癌症是否会响应具体的化疗剂(CancerMedicine，第5版，Bast等人编辑，B.C.Decker Inc.，Hamilton，Ontario)。
当调节正常细胞的生长和分化的细胞信号转导通路的组分失调时，导致发展细胞增殖病症和癌症。细胞信号传导蛋白质的突变可引起这样的蛋白质在细胞周期期间以不适当的水平或不适当的次数表达或激活，这进而可导致不受控的细胞生长或细胞-细胞连接性质的变化。例如，通过突变、基因重排、基因放大和受体和配体二者的过表达使受体酪氨酸激酶失调已涉及人类癌症的发展和进展。
AKT蛋白质家族(其成员也称为蛋白质激酶B(PKB))在哺乳动物细胞信号传导中起到重要的作用。在人类中，在AKT家族中存在三种基因：Akt1、Akt2和Akt3。这些基因为丝氨酸/苏氨酸特异性蛋白质激酶家族成员的酶编码。通过抑制凋亡过程，Akt1涉及细胞存活通路。Akt1还能诱导蛋白质合成通路，因此在导致骨骼肌肥大和通常的组织生长的细胞通路中为关键的信号通路蛋白质。Akt2在胰岛素信号传导通路中为重要的信号传导分子并且需要诱导葡萄糖转运。Akt3的作用不太清楚，但是看起来主要在脑中表达。
通过结合和调节许多下游效应因子，例如，核因子-κB、Bcl-2家族蛋白质和鼠科双minute 2(MDM2)，AKT家族调节细胞存活和代谢。已知Akt1在细胞周期中起作用。此外，激活的Akt1可能能够使已承受潜在诱变影响的细胞增殖和存活，因此，可有助于在其它基因中获得突变。Akt1还牵连血管生成和肿瘤发育。研究已显示缺乏Akt1增强病理性血管生成和与皮肤和血管的基质异常相关的肿瘤生长。由于Akt1可阻断凋亡，从而促进细胞存活，Akt1在许多类型的癌症中为主要因素。
因此，需要用于调节AKT基因和治疗增殖病症(包括癌症)的新型化合物和方法。鉴定这些化合物的游离碱和盐以及具有优化的物理和化学性质的这些化合物的游离碱或盐的固体形式(例如无定形形式、结晶形式和介晶形式)将推进开发这些化合物作为药物。最有用的这些物理和化学性质包括：容易和重现性制备，结晶度，非吸湿性，水溶解度，对可见光和紫外光的稳定性，在温度和湿度的加速稳定性条件下低降解速率，在异构形式之间低异构化速率，以及用于长期给予人类的安全性。本申请解决这些需求。
概述
本申请至少部分涉及取代的咪唑并吡啶基-氨基吡啶化合物(化合物A)的固态形式：
Figure GDA0001301283640000031
3-(3-(4-(1-氨基环丁基)苯基)-5-苯基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)吡啶-2-胺。
本申请还至少部分涉及化合物A的盐。
本申请还至少部分涉及化合物A游离碱或化合物A的盐的固态形式。
在一种实施方案中，化合物的盐为单盐、二盐或三盐。
在一种实施方案中，本申请涉及化合物A的HCl盐。在一种实施方案中，化合物A的HCl盐为单HCl盐、二HCl盐或三HCl盐。在一种实施方案中，化合物A的HCl盐为三HCl盐。
在一种实施方案中，本申请涉及化合物A的甲磺酸盐(即，甲磺酸盐)。在一种实施方案中，化合物A的甲磺酸盐为单盐、二盐或三盐。在一种实施方案中，化合物A的甲磺酸盐为二甲磺酸盐。
在一种实施方案中，固态形式为无定形形式。在另一实施方案中，固态形式为结晶形式。在另一实施方案中，固态形式为介晶形式。在其它实施方案中，固态形式为未溶剂化的。在其它实施方案中，固态形式为溶剂化物。
在其它实施方案中，化合物A游离碱或化合物A的盐的固体为多种多晶型形式。
在一种实施方案中，化合物A游离碱或化合物A的盐的固态形式为稳定的固态形式。在一种实施方案中，化合物A游离碱或化合物A的盐的固态形式为稳定的无定形形式。在另一实施方案中，化合物A游离碱或化合物A的盐的固态形式为稳定的结晶形式。在另一实施方案中，化合物A游离碱或化合物A的盐的固态形式为稳定的多晶型。在一种实施方案中，化合物A游离碱或化合物A的盐的固态形式为稳定的介晶型。
在一种实施方案中，化合物A游离碱的多晶型为未溶剂化的。在另一实施方案中，化合物A游离碱的多晶型为溶剂化物。在一种实施方案中，化合物A盐的多晶型为未溶剂化的。在另一实施方案中，化合物A盐的多晶型为溶剂化物。
本申请还至少部分涉及化合物A游离碱的多晶型。在一种实施方案中，化合物A游离碱的多晶型为晶型1。在一些实施方案中，使用Cu Kα辐射，晶型1的X-射线粉末衍射峰在约22.0和25.0°2θ。在一些实施方案中，使用Cu Kα辐射，晶型1的X-射线粉末衍射峰在约8.3，17.1，22.0和25.0°2θ。在一些实施方案中，使用Cu Kα辐射，晶型1的X-射线粉末衍射峰在约8.3，9.5，12.9，14.1，15.2，16.6，17.1，19.2，19.4，19.6，21.2，22.0，22.4和25.0°2θ。在一些实施方案中，晶型1为溶剂化物。在其它实施方案中，晶型1为二氯甲烷(DCM)或甲乙酮(MEK)溶剂化物。在其它实施方案中，晶型1为DCM半溶剂化物或MEK半溶剂化物。
在另一实施方案中，化合物A游离碱的多晶型为晶型2。在一些实施方案中，使用CuKα辐射，晶型2的X-射线粉末衍射峰在约18.4和19.3°2θ。在一些实施方案中，使用Cu Kα辐射，晶型2的X-射线粉末衍射峰在约15.8，18.4，19.3和20.1°2θ。在一些实施方案中，使用CuKα辐射，晶型2的X-射线粉末衍射峰在约8.3，8.8，11.6，13.3，15.8，18.4，19.3，20.1，20.9，21.4，23.2，25.9和26.6°2θ。在一些实施方案中，晶型2为未溶剂化的。
在另一实施方案中，化合物A游离碱的多晶型为晶型3。在一些实施方案中，使用CuKα辐射，晶型3的X-射线粉末衍射峰在约15.1和23.4°2θ。在一些实施方案中，使用Cu Kα辐射，晶型3的X-射线粉末衍射峰在约15.1，18.8，21.0和23.4°2θ。在一些实施方案中，使用CuKα辐射，晶型3的X-射线粉末衍射峰在约6.4，7.6，8.4，11.7，15.1，16.7，18.8，21.0和23.4°2θ。在一些实施方案中，晶型3为未溶剂化的。
在另一实施方案中，化合物A游离碱的多晶型为晶型4。在一些实施方案中，使用CuKα辐射，晶型4的X-射线粉末衍射峰在约17和23°2θ。在一些实施方案中，使用Cu Kα辐射，晶型4的X-射线粉末衍射峰在约15，17，23和26°2θ。在一些实施方案中，使用CuKα辐射，晶型4的X-射线粉末衍射峰在约8，14，15，17，22，23和26°2θ。在一些实施方案中，晶型4为溶剂化物。在其它实施方案中，晶型4为四氢呋喃(THF)溶剂化物。在其它实施方案中，晶型4为THF半溶剂化物。
本申请还至少部分涉及化合物A甲磺酸盐的多晶型。在一种实施方案中，化合物A甲磺酸盐的多晶型为晶型A。在一些实施方案中，使用Cu Kα辐射，晶型A的X-射线粉末衍射峰在约9.4和23.0°2θ。在一些实施方案中，使用Cu Kα辐射，晶型A的X-射线粉末衍射峰在约9.4，15.5，18.8和23.0°2θ。在一些实施方案中，使用Cu Kα辐射，晶型A的X-射线粉末衍射峰在约4.1，7.8，9.4，10.1，12.1，15.5，16.2，18.8，19.9，21.1，23.0，25.1和27.4°2θ。
在另一实施方案中，化合物A甲磺酸盐的多晶型为晶型B。在一些实施方案中，使用Cu Kα辐射，晶型B的X-射线粉末衍射峰在约6.2和14.3°2θ。在一些实施方案中，使用Cu Kα辐射，晶型B的X-射线粉末衍射峰在约6.2，6.6，14.3和15.3°2θ。在一些实施方案中，使用CuKα辐射，晶型B的X-射线粉末衍射峰在约6.2，6.6，11.3，14.3，15.3，22.8和26.9°2θ。
在另一实施方案中，化合物A甲磺酸盐的多晶型为晶型C。在一些实施方案中，使用Cu Kα辐射，晶型C的X-射线粉末衍射峰在约20.3和22.8°2θ。在一些实施方案中，使用Cu Kα辐射，晶型C的X-射线粉末衍射峰在约17.6，18.4，19.3，19.7和22.8°2θ。在一些实施方案中，使用Cu Kα辐射，晶型C的X-射线粉末衍射峰在约6.2，8.9，9.8，10.1，13.7，18.4，19.3，19.7，22.8和26.8°2θ。
在另一实施方案中，化合物A甲磺酸盐的多晶型为晶型D。在一些实施方案中，使用Cu Kα辐射，晶型D的X-射线粉末衍射峰在约14.5和23.0°2θ。在一些实施方案中，使用Cu Kα辐射，晶型D的X-射线粉末衍射峰在约5.9，11.5，14.5，20.3和23.0°2θ。在一些实施方案中，使用Cu Kα辐射，晶型D的X-射线粉末衍射峰在约5.4，5.9，11.5，14.5，17.9，20.3，23.0，23.6，24.0，26.2，27.8和28.9°2θ。
在另一实施方案中，化合物A甲磺酸盐的多晶型为晶型E。在一些实施方案中，使用Cu Kα辐射，晶型E的X-射线粉末衍射峰在约20.9和21.9°2θ。在一些实施方案中，使用Cu Kα辐射，晶型E的X-射线粉末衍射峰在约13.7，20.6，20.9，21.9和23.0°2θ。在一些实施方案中，使用Cu Kα辐射，晶型E的X-射线粉末衍射峰在约8.9，11.3，13.7，16.5，19.3，20.6，20.9，21.9，23.0，23.8和26.2°2θ。
在另一实施方案中，化合物A甲磺酸盐的多晶型为晶型F。在一些实施方案中，使用Cu Kα辐射，晶型F的X-射线粉末衍射峰在约16.7和17.0°2θ。在一些实施方案中，使用Cu Kα辐射，晶型F的X-射线粉末衍射峰在约16.7，17.0，19.5，20.3和24.4°2θ。在一些实施方案中，使用Cu Kα辐射，晶型F的X-射线粉末衍射峰在约4.8，7.2，15.6，16.7，17.0，19.5，20.3，21.7，24.0和24.4°2θ。
在另一实施方案中，化合物A甲磺酸盐的多晶型为晶型G。在一些实施方案中，使用Cu Kα辐射，晶型G的X-射线粉末衍射峰在约5.8和22.1°2θ。在一些实施方案中，使用Cu Kα辐射，晶型G的X-射线粉末衍射峰在约5.8，14.9，16.3，22.1和23.7°2θ。在一些实施方案中，使用Cu Kα辐射，晶型G的X-射线粉末衍射峰在约5.8，10.8，14.9，16.3，17.7，22.1，23.1，23.7，24.5和26.5°2θ。
在另一实施方案中，化合物A甲磺酸盐的多晶型为晶型H。在一些实施方案中，使用Cu Kα辐射，晶型H的X-射线粉末衍射峰在约10.9和22.8°2θ。在一些实施方案中，使用Cu Kα辐射，晶型H的X-射线粉末衍射峰在约6.1，10.9，12.4，15.9和22.8°2θ。在一些实施方案中，使用Cu Kα辐射，晶型H的X-射线粉末衍射峰在约6.1，10.1，10.9，12.4，15.7，15.9，16.4，20.4，20.8和22.8°2θ。
在另一实施方案中，化合物A甲磺酸盐的多晶型为晶型I。在一些实施方案中，使用Cu Kα辐射，晶型I的X-射线粉末衍射峰在约5.2和10.5°2θ。在一些实施方案中，使用Cu Kα辐射，晶型I的X-射线粉末衍射峰在约5.2，6.2，10.5，20.2和23.0°2θ。在一些实施方案中，使用Cu Kα辐射，晶型I的X-射线粉末衍射峰在约5.2，6.2，10.5，11.1，13.6，20.2，22.0，22.3，23.0和23.8°2θ。
在另一实施方案中，化合物A甲磺酸盐的多晶型为晶型J。在一些实施方案中，使用Cu Kα辐射，晶型J的X-射线粉末衍射峰在约17.0和22.8°2θ。在一些实施方案中，使用Cu Kα辐射，晶型J的X-射线粉末衍射峰在约14.6，17.0，21.9，22.8和24.8°2θ。在一些实施方案中，使用Cu Kα辐射，晶型J的X-射线粉末衍射峰在约14.6，17.0，19.7，20.4，21.9，22.8，24.8，25.3，26.7和27.7°2θ。
在另一实施方案中，化合物A甲磺酸盐的多晶型为晶型K。在一些实施方案中，使用Cu Kα辐射，晶型K的X-射线粉末衍射峰在约9.2和10.0°2θ。在一些实施方案中，使用Cu Kα辐射，晶型K的X-射线粉末衍射峰在约9.2，10.0，15.7，20.0和23.8°2θ。在一些实施方案中，使用Cu Kα辐射，晶型K的X-射线粉末衍射峰在约4.1，9.2，10.0，15.7，17.5，19.3，20.0，21.5，23.2和23.8°2θ。
本申请还至少部分涉及药物组合物，所述组合物包含化合物A和药学上可接受的稀释剂、赋形剂或载体。本申请还至少部分涉及药物组合物，所述组合物包含化合物A游离碱或化合物A的盐和药学上可接受的稀释剂、赋形剂或载体。在一种实施方案中，盐为HCl盐或甲磺酸盐。
本申请还至少部分涉及药物组合物，所述组合物包含化合物A游离碱的稳定的固态形式和药学上可接受的稀释剂、赋形剂或载体。本申请还至少部分涉及药物组合物，所述组合物包含化合物A的盐的稳定的固态形式和药学上可接受的稀释剂、赋形剂或载体。在一种实施方案中，固态形式为无定形形式。在另一实施方案中，固态形式为结晶形式。在另一实施方案中，固态形式为介晶形式。在其它实施方案中，固态形式为未溶剂化的。在其它实施方案中，固态形式为溶剂化物。
本申请还至少部分涉及药物组合物，所述组合物包含化合物A游离碱或化合物A的盐的结晶形式，和药学上可接受的稀释剂、赋形剂或载体。本申请还至少部分涉及药物组合物，所述组合物包含化合物A游离碱或化合物A的盐的多晶型，和药学上可接受的稀释剂、赋形剂或载体。在一种实施方案中，多晶型为晶型1，2，3或4，或晶型A，B，C，D，E，F，G，H，I，J或K。
本申请还至少部分涉及制备化合物A的盐、化合物A游离碱或化合物A的盐的固态、化合物A游离碱或化合物A的盐的无定形形式、化合物A游离碱或化合物A的盐的多晶型或化合物A游离碱或化合物A的盐的介晶型的方法。
本申请至少部分涉及用于制备化合物A游离碱的多晶型的方法，所述方法包括：在溶剂中溶解化合物A游离碱，以形成溶液；和从所述溶液分离化合物A。在一种实施方案中，所述方法还包括在化合物A的溶解期间温热所述溶液。在一种实施方案中，所述方法还包括在化合物A的溶解期间搅拌所述溶液。在一种实施方案中，所述方法还包括冷却所述溶液，以促进从所述溶液分离化合物A。在一种实施方案中，所述方法还包括蒸发所述溶液，以促进从所述溶液分离化合物A。在一种实施方案中，所述方法还包括在从所述溶液分离化合物A之前，向所述溶液加入化合物A晶种多晶型。
本申请至少部分涉及用于制备化合物A的盐的多晶型的方法，所述方法包括：在第一溶剂中溶解化合物A游离碱，以形成第一溶液；将酸与所述第一溶液混合。在一种实施方案中，在第二溶剂中溶解所述酸，以形成第二溶液，随后将所述酸与所述第一溶液混合。在一种实施方案中，第一溶剂和第二溶剂相同；在另一实施方案中，第一溶剂和第二溶剂不同。在一种实施方案中，所述混合包括向所述第一溶液加入所述酸或所述第二溶液；在另一实施方案中，所述混合包括向所述酸或所述第二溶液加入所述第一溶液。在一种实施方案中，所述混合形成第三溶液。在一种实施方案中，所述混合形成第一浆料。在一种实施方案中，所述方法还包括温热所述第一溶液。在一种实施方案中，所述方法还包括温热所述第三溶液或所述第一浆料。在一种实施方案中，所述方法还包括搅拌所述第三溶液或所述第一浆料。在一种实施方案中，所述方法还包括冷却所述第三溶液或所述第一浆料。在一种实施方案中，所述方法还包括在所述冷却后，搅拌所述第三溶液或所述第一浆料。在一种实施方案中，所述方法还包括蒸发所述第三溶液。在一种实施方案中，所述方法还包括向所述第三溶液加入晶种多晶型，以形成第二浆料。在一种实施方案中，所述方法还包括搅拌所述第二浆料。在一种实施方案中，所述方法还包括冷却所述第二浆料。在一种实施方案中，所述方法还包括在所述冷却后，搅拌所述第二浆料。在一种实施方案中，所述方法还包括过滤所述第三溶液、所述第一浆料或所述第二浆料。在一种实施方案中，所述方法还包括干燥所述第三溶液、所述第一浆料或所述第二浆料。
本申请还至少部分涉及用于制备化合物A的盐的多晶型的方法，所述方法包括：在第一溶剂中溶解化合物A游离碱，以形成化合物A浆料；向所述化合物A浆料加入酸。在一种实施方案中，在第二溶剂中溶解所述酸，以形成第二溶液，随后向所述化合物A浆料加入所述酸。在一种实施方案中，第一溶剂和第二溶剂相同；在另一实施方案中，第一溶剂和第二溶剂不同。在一种实施方案中，向所述化合物A浆料加入所述酸或所述第二溶液形成第三溶液。在一种实施方案中，向所述化合物A浆料加入所述酸或所述第二溶液形成第一浆料。在一种实施方案中，所述方法还包括温热所述化合物A浆料。在一种实施方案中，所述方法还包括温热所述第三溶液或所述第一浆料。在一种实施方案中，所述方法还包括搅拌所述第三溶液或所述第一浆料。在一种实施方案中，所述方法还包括冷却所述第三溶液或所述第一浆料。在一种实施方案中，所述方法还包括在所述冷却后，搅拌所述第三溶液或所述第一浆料。在一种实施方案中，所述方法还包括蒸发所述第三溶液。在一种实施方案中，所述方法还包括向所述第三溶液加入第三溶剂，以形成第二浆料。在一种实施方案中，所述方法还包括向所述第三溶液加入晶种多晶型，以形成第三浆料。在一种实施方案中，所述方法还包括搅拌所述第二浆料或所述第三浆料。在一种实施方案中，所述方法还包括冷却所述第二浆料或所述第三浆料。在一种实施方案中，所述方法还包括在所述冷却后，搅拌所述第二浆料或所述第三浆料。在一种实施方案中，所述方法还包括过滤所述第三溶液、所述第一浆料、所述第二浆料或所述第三浆料。在一种实施方案中，所述方法还包括干燥所述第三溶液、所述第一浆料、所述第二浆料或所述第三浆料。
除非另外定义，否则本文使用的所有技术和科学术语具有本申请所属领域普通技术人员通常理解的相同的含义。在说明书中，除非上下文明确说明另外的情况，否则单数形式还包括复数形式。虽然与本文描述的那些类似或相同的方法和材料可用于本发明的实践或测试，以下描述合适的方法和材料。本文提及的所有出版物、专利申请、专利和其它参考文献通过引用结合到本文中。承认本文引用的参考文献是现有技术。在冲突的情况下，以本说明书(包括定义)为准。此外，材料、方法和实施例仅为说明性的，不旨在限制本发明。
依据以下详细说明和权利要求书，本申请的其它特征和优点将显而易见。
附图简述
图1：化合物A游离碱的晶体的图像
图2：化合物A游离碱的晶型1多晶型的XRPD
图3：化合物A游离碱的晶型1、2和3的XRPD
图4：化合物A游离碱的晶型1的XRPD。(A)在40℃和75％ RH下储存一周之前和之后，化合物A游离碱的晶型1的XRPD比较；(B)在25℃和96％ RH下储存一周之前和之后，化合物A游离碱的晶型1的XRPD比较；(C)在GVS之前和之后，化合物A游离碱的晶型1的XRPD比较
图5：化合物A游离碱的晶型1的GVS等温线
图6：化合物A游离碱的晶型1的HPLC
图7：化合物A游离碱的1H NMR。(A)晶型1DCM溶剂化物，(B)晶型2，和(C)晶型1MEK溶剂化物
图8：化合物A游离碱的晶型1的DSC和TGA温谱图
图9：化合物A游离碱半THF溶剂化物的结构表示
图10：化合物A游离碱半THF溶剂化物的晶体的图像
图11：化合物A游离碱半THF溶剂化物的氢键键合二聚物
图12：化合物A游离碱半THF溶剂化物的二聚物的氢键键合的链
图13：从b-结晶轴向下看，在单位室内的化合物A游离碱半THF溶剂化物的包装
图14：化合物A游离碱半THF溶剂化物的模拟XRPD
图15：化合物A HCl盐的晶体的图像
图16：化合物A HCl盐的XRPD
图17：化合物A单HCl盐(A)和二HCl盐(B)的多晶型的XRPD
图18：化合物A HCl盐的GVS等温线
图19：化合物A HCl盐的HPLC
图20：在干燥前(A)和干燥后(B)，化合物A HCl盐的1H NMR
图21：化合物A HCl盐的DSC和TGA温谱图
图22：在储存后，化合物A三HCl盐(tris-HCl)的XRPD
图23：化合物A甲磺酸盐的晶体的图像
图24：化合物A甲磺酸盐的XRPD
图25：化合物A甲磺酸盐的XRPD。(A)在40℃和75％ RH下储存前和储存后(上面的三条曲线显示储存后XRPD；中间三条曲线显示储存前的XRPD；和底部曲线显示化合物A游离碱的XRPD)，(B)GVS前和GVS后(底部曲线显示GVS前的XRPD)，和(C)在40℃和75％ RH下储存前和储存后(底部曲线显示储存前的XRPD)
图26：化合物A甲磺酸盐的GVS。(A)动力学线图，(B)等温线图
图27：化合物A甲磺酸盐的HPLC
图28：化合物A甲磺酸盐的1H NMR
图29：化合物A甲磺酸盐的DSC和TGA温谱图
图30：冻干的化合物A二甲磺酸盐的XRPD
图31：冻干的化合物A二甲磺酸盐的1H NMR
图32：化合物A甲磺酸盐的晶型A的XRPD
图33：化合物A甲磺酸盐的晶型A的1H NMR
图34：化合物A甲磺酸盐的晶型A的DSC
图35：化合物A甲磺酸盐的晶型A的TGA
图36：化合物A甲磺酸盐的晶型A的IR
图37：化合物A甲磺酸盐的晶型B的XRPD
图38：化合物A甲磺酸盐的晶型B的1H NMR
图39：化合物A甲磺酸盐的晶型B的DSC
图40：化合物A甲磺酸盐的晶型B的TGA
图41：化合物A甲磺酸盐的晶型B的IR
图42：化合物A甲磺酸盐的晶型C的XRPD
图43：化合物A甲磺酸盐的晶型C的1H NMR
图44：化合物A甲磺酸盐的晶型C的DSC
图45：化合物A甲磺酸盐的晶型C的TGA
图46：化合物A甲磺酸盐的晶型C的IR
图47：化合物A甲磺酸盐的晶型A(A)和晶型B(B)的DSC，和晶型A和晶型B的DSC的重叠(C)
图48：在加热之前和之后，化合物A甲磺酸盐的晶型B的XRPD
图49：化合物A HCl盐的XRPD
图50：化合物A硫酸盐的XRPD
图51：化合物A甲磺酸盐的XRPD
图52：化合物A马来酸盐的XRPD
图53：化合物A磷酸盐的XRPD
图54：化合物A L-谷氨酸盐的XRPD
图55：化合物A L-酒石酸盐的XRPD
图56：化合物A粘液酸盐的XRPD
图57：化合物A柠檬酸盐的XRPD
图58：化合物A D-葡糖醛酸盐的XRPD
图59：化合物A马尿酸盐的XRPD
图60：化合物AD-葡糖酸盐的XRPD
图61：化合物AL-乳酸盐的XRPD
图62：化合物A L-抗坏血酸盐的XRPD
图63：化合物A琥珀酸盐的XRPD
图64：化合物A乙酸盐的XRPD
图65：在40℃和75％ RH下储存前和储存后，化合物A HCl盐的XRPD(显示4对曲线，每一对曲线中下面的曲线显示储存前的XRPD)
图66：在40℃和75％ RH下储存前和储存后，化合物A硫酸盐的XRPD(下面的曲线显示储存前的XRPD)
图67：在40℃和75％ RH下储存前和储存后，化合物A甲磺酸盐的XRPD(显示4对曲线，每一对曲线中下面的曲线显示储存前的XRPD)
图68：在40℃和75％ RH下储存前和储存后，化合物A马来酸盐的XRPD(显示3对曲线，每一对曲线中下面的曲线显示储存前的XRPD)
图69：在40℃和75％ RH下储存前和储存后，化合物A磷酸盐的XRPD(显示5对曲线，每一对曲线中下面的曲线显示储存前的XRPD)
图70：在40℃和75％ RH下储存前和储存后，化合物A L-酒石酸盐的XRPD(下面的曲线显示储存前的XRPD)
图71：在40℃和75％ RH下储存前和储存后，化合物A粘液酸盐的XRPD(显示2对曲线，每一对曲线中下面的曲线显示储存前的XRPD)
图72：在40℃和75％ RH下储存前和储存后，化合物A柠檬酸盐的XRPD(下面的曲线显示储存前的XRPD)
图73：在40℃和75％ RH下储存前和储存后，化合物A D-葡糖醛酸盐的XRPD(下面的曲线显示储存前的XRPD)
图74：在40℃和75％ RH下储存前和储存后，化合物A马尿酸盐的XRPD(显示2对曲线，每一对曲线中下面的曲线显示储存前的XRPD)
图75：在40℃和75％ RH下储存前和储存后，化合物A D-葡糖酸盐的XRPD(下面的曲线显示储存前的XRPD)
图76：在40℃和75％ RH下储存前和储存后，化合物A L-乳酸盐的XRPD(显示3对曲线，每一对曲线中下面的曲线显示储存前的XRPD)
图77：在40℃和75％ RH下储存前和储存后，化合物A L-抗坏血酸盐的XRPD(下面的曲线显示储存前的XRPD)
图78：在40℃和75％ RH下储存前和储存后，化合物A琥珀酸盐的XRPD(下面的曲线显示储存前的XRPD)
图79：在40℃和75％ RH下储存前和储存后，化合物A乙酸盐的XRPD(显示3对曲线，每一对曲线中下面的曲线显示储存前的XRPD)
图80：得自THF(A)、乙酸乙酯(B)和乙醇(C)的化合物A单HCl盐以及得自乙醇(D)的化合物A二HCl盐的1H NMR
图81：得自乙醇的化合物A二硫酸盐的1H NMR
图82：得自THF(A)、乙酸乙酯(B)和乙醇(C)的化合物A单甲磺酸盐以及得自THF(D)的化合物A二甲磺酸盐的1H NMR
图83：得自乙酸乙酯(A)和乙醇(B)的化合物A单马来酸盐以及得自THF(C)的化合物A二马来酸盐的1H NMR
图84：得自THF(A)、乙酸乙酯(B)和乙醇(C)的化合物A单磷酸盐以及得自乙酸乙酯(D)和乙醇(E)的化合物A二磷酸盐的1H NMR
图85：得自THF的化合物A单酒石酸盐的1H NMR
图86：得自乙酸乙酯(A)和乙醇(B)的化合物A单粘液酸盐的1H NMR
图87：得自乙醇的化合物A单柠檬酸盐的1H NMR
图88：得自THF的化合物A D-葡糖醛酸盐的1H NMR
图89：得自乙酸乙酯(A)和乙醇(B)的化合物A单马尿酸盐的1H NMR
图90：得自THF的化合物A D-葡糖酸盐的1H NMR
图91：得自THF的化合物A L-抗坏血酸盐的1H NMR
图92：得自乙醇的化合物A琥珀酸盐的1H NMR
图93：得自THF(A)、乙酸乙酯(B)和乙醇(C)的化合物A单L-乳酸盐的1H NMR
图94：得自THF(A)、乙酸乙酯(B)和乙醇(C)的化合物A单乙酸盐的1H NMR
图95：(A)化合物A硫酸盐的XRPD，和(B)在40℃和75％ RH下储存前和储存后，化合物A硫酸盐的XRPD(上面的三条曲线显示储存后XRPD；中间三条曲线显示储存前的XRPD；和底部曲线显示化合物A游离碱的XRPD)
图96：晶型A化合物A二甲磺酸盐—XRPD分析：水合筛分(hydration Screen)和按比例放大
图97：晶型A化合物A二甲磺酸盐—PLM分析
图98：晶型A化合物A二甲磺酸盐—TG/DTA分析
图99：晶型A化合物A二甲磺酸盐—DSC分析
图100：晶型A化合物A二甲磺酸盐—XRPD分析：晶型A，与在加热至150℃后的晶型A相比较
图101：晶型A化合物A二甲磺酸盐—DVS分析
图102：晶型A化合物A二甲磺酸盐—XRPD分析：DVS后的分析
图103：晶型A化合物A二甲磺酸盐—XRPD分析：在去离子水中的浆料
图104：晶型A化合物A二甲磺酸盐—HPLC纯度分析
图105：晶型A化合物A二甲磺酸盐—HPLC纯度：在40℃和75％ RH下的稳定性研究
图106：晶型A化合物A二甲磺酸盐—HPLC纯度：在环境温度下的稳定性研究
图107：晶型A化合物A二甲磺酸盐—HPLC纯度：在80℃下的稳定性研究
图108：晶型A化合物A二甲磺酸盐—XRPD分析：在40℃和75％ RH、环境温度和80℃下的稳定性测试
图109：晶型A化合物A二甲磺酸盐—1H NMR光谱学
图110：晶型A化合物A二甲磺酸盐—XRPD
图111：晶型A化合物A二甲磺酸盐—XRPD—指示的峰
图112：晶型A化合物A二甲磺酸盐—XRPD—峰列举
图113：晶型B化合物A二甲磺酸盐—XRPD分析：水合筛分和按比例放大
图114：晶型B化合物A二甲磺酸盐—PLM分析
图115：晶型B化合物A二甲磺酸盐—TG/DTA分析：在空气干燥2-3天后
图116：晶型B化合物A二甲磺酸盐—TG/DTA分析：真空干燥1天后
图117：晶型B化合物A二甲磺酸盐—TG/DTA分析：在50℃下再干燥一天后
图118：晶型B化合物A二甲磺酸盐—DSC分析
图119：晶型B化合物A二甲磺酸盐—XRPD分析：晶型A，与晶型B相比，与在加热至250℃后的晶型B相比
图120：晶型B化合物A二甲磺酸盐—DVS分析
图121：晶型B化合物A二甲磺酸盐—XRPD分析：DVS后的分析
图122：晶型B化合物A二甲磺酸盐—XRPD分析：在去离子水中的浆料
图123：晶型B化合物A二甲磺酸盐—HPLC纯度分析
图124：晶型B化合物A二甲磺酸盐—HPLC纯度：在40℃和75％ RH下的稳定性研究
图125：晶型B化合物A二甲磺酸盐—HPLC纯度：在环境温度下的稳定性研究
图126：晶型B化合物A二甲磺酸盐—HPLC纯度：在80℃下的稳定性研究80℃
图127：晶型B化合物A二甲磺酸盐—XRPD分析：稳定性测试—晶型B、I和J，与在40℃和75％ RH、环境温度和80℃下的晶型B相比
图128：晶型B化合物A二甲磺酸盐—1H NMR光谱学
图129：晶型B化合物A二甲磺酸盐—XRPD
图130：晶型B化合物A二甲磺酸盐—XRPD—指示的峰
图131：晶型B化合物A二甲磺酸盐—XRPD—峰列举
图132：晶型C化合物A二甲磺酸盐—XRPD分析
图133：晶型C化合物A二甲磺酸盐—PLM分析
图134：晶型C化合物A二甲磺酸盐—TG/DTA分析
图135：晶型C化合物A二甲磺酸盐—DSC分析
图136：晶型C化合物A二甲磺酸盐—DVS分析
图137：晶型C化合物A二甲磺酸盐—XRPD分析：DVS后的分析
图138：晶型C化合物A二甲磺酸盐—XRPD分析：在去离子水中的浆料
图139：晶型C化合物A二甲磺酸盐—HPLC纯度分析
图140：晶型C化合物A二甲磺酸盐—HPLC纯度：在40℃和75％ RH下的稳定性研究
图141：晶型C化合物A二甲磺酸盐—HPLC纯度：在环境温度下的稳定性研究
图142：晶型C化合物A二甲磺酸盐—HPLC纯度：在80℃下的稳定性研究
图143：晶型C化合物A二甲磺酸盐—XRPD分析：在40℃和75％ RH、环境温度和80℃下的稳定性测试
图144：晶型C化合物A二甲磺酸盐—1H NMR光谱学
图145：晶型C化合物A二甲磺酸盐—XRPD
图146：晶型C化合物A二甲磺酸盐—XRPD—指示的峰
图147：晶型C化合物A二甲磺酸盐—XRPD—峰列举
图148：在-18℃下急冷实验—化合物A二甲磺酸盐的固态在各种溶剂中的XRPD分析
图149：在-18℃下急冷实验—化合物A二甲磺酸盐的固态在各种溶剂中的XRPD分析
图150：在-18℃下急冷实验—化合物A二甲磺酸盐的固态—丙酮:水(90:10)的PLM分析
图151：在-18℃下急冷实验—化合物A二甲磺酸盐的固态—丙酮:水(50:50)、1,4-二氧杂环己烷:水(80:20)和乙醇的PLM分析
图152：在-18℃下急冷实验—化合物A二甲磺酸盐的固态—乙醇:水(50:50)、甲醇和甲醇:水(98:2)的PLM分析
图153：在-18℃下急冷实验—化合物A二甲磺酸盐的固态—1-丙醇:水(90:10)、1-丙醇:水(50:50)和2-丙醇:水(90:10)的PLM分析
图154：在-18℃下急冷实验—化合物A二甲磺酸盐的固态—四氢呋喃:水(70:30)的PLM分析
图155：缓慢冷却实验(以0.3℃/分钟，从60℃至5℃)—化合物A二甲磺酸盐的固态在各种溶剂中的XRPD分析
图156：缓慢冷却实验(以0.3℃/分钟，从60℃至5℃)—化合物A二甲磺酸盐的固态在各种溶剂中的XRPD分析
图157：缓慢冷却实验(以0.3℃/分钟，从60℃至5℃)—化合物A二甲磺酸盐的固态—丙酮:水(90:10)、1,4-二氧杂环己烷:水(80:20)和乙醇:水(90:10)的PLM分析
图158：缓慢冷却实验(以0.3℃/分钟，从60℃至5℃)—化合物A二甲磺酸盐的固态—乙醇:水(50:50)、甲醇和甲醇:水(98:2)的PLM分析
图159：缓慢冷却实验(以0.3℃/分钟，从60℃至5℃)—化合物A二甲磺酸盐的固态—甲醇:水(80:20)、1-丙醇和1-丙醇:水(90:10)的PLM分析
图160：缓慢冷却实验(以0.3℃/分钟，从60℃至5℃)—化合物A二甲磺酸盐的固态—1-丙醇:水(50:50)，2-丙醇:水(50:50)，和四氢呋喃:水(70:30)的PLM分析
图161：在环境温度下在各种溶剂中的抗溶剂(丙酮)加成实验—化合物A二甲磺酸盐的固态的XRPD分析
图162：在环境温度下在各种溶剂中的抗溶剂(丙酮)加成实验—化合物A二甲磺酸盐的固态的XRPD分析
图163：在环境温度下在各种溶剂中的抗溶剂(丙酮)加成实验—化合物A二甲磺酸盐的固态—丙酮:水(90:10)，丙酮:水(50:50)和乙腈:水(90:10)的PLM分析
图164：在环境温度下在各种溶剂中的抗溶剂(丙酮)加成实验—化合物A二甲磺酸盐的固态—乙腈:水(50:50)、二甲基亚砜和1,4-二氧杂环己烷:水(80:20)的PLM分析
图165：在环境温度下在各种溶剂中的抗溶剂(丙酮)加成实验—化合物A二甲磺酸盐的固态—乙醇:水(90:10)、乙醇:水(50:50)和甲醇的PLM分析
图166：在环境温度下在各种溶剂中的抗溶剂(丙酮)加成实验—化合物A二甲磺酸盐的固态—甲醇:水(98:2)、甲醇:水(80:20)和1-丙醇:水(90:10)的PLM分析
图167：在环境温度下在各种溶剂中的抗溶剂(丙酮)加成实验—化合物A二甲磺酸盐的固态—1-丙醇:水(50:50)、2-丙醇:水(90:10)和2-丙醇:水(50:50)的PLM分析
图168：在环境温度下在各种溶剂中的抗溶剂(丙酮)加成实验—化合物A二甲磺酸盐的固态—四氢呋喃:水(70:30)和水的PLM分析
图169：来自各种溶剂的蒸发实验—化合物A二甲磺酸盐的固态的XRPD分析
图170：来自各种溶剂的蒸发实验—化合物A二甲磺酸盐的固态的XRPD分析
图171：来自各种溶剂的蒸发实验—化合物A二甲磺酸盐的固态—丙酮:水(95:5)、丙酮:水(90:10)和丙酮:水(50:50)的PLM分析
图172：来自各种溶剂的蒸发实验—化合物A二甲磺酸盐的固态—乙腈:水(90:10)、乙腈:水(50:50)、1,4-二氧杂环己烷:水(80:20)的PLM分析
图173：来自各种溶剂的蒸发实验—化合物A二甲磺酸盐的固态—乙醇、乙醇:水(50:50)和甲醇的PLM分析
图174：来自各种溶剂的蒸发实验—化合物A二甲磺酸盐的固态—甲醇:水(98:2)、甲醇:水(80:20)和1-丙醇:水(90:10)的PLM分析
图175：来自各种溶剂的蒸发实验—化合物A二甲磺酸盐的固态—1-丙醇:水(50:50)、2-丙醇:水(98:2)和2-丙醇:水(90:10)的PLM分析
图176：来自各种溶剂的蒸发实验—化合物A二甲磺酸盐的固态—2-丙醇:水(50:50)、四氢呋喃:水(95:5)和四氢呋喃:水(70:30)的PLM分析
图177：来自各种溶剂的蒸发实验—化合物A二甲磺酸盐的固态—水的PLM分析
图178：水合筛分实验—在10℃下，在丙酮和乙腈中，化合物A二甲磺酸盐的固态的低浓度浆料的XRPD分析
图179：水合筛分实验—在10℃下，在2-丙醇中，化合物A二甲磺酸盐的固态的低浓度浆料的XRPD分析
图180：水合筛分实验—在10℃下，在丙酮和乙腈中，化合物A二甲磺酸盐的固态的高浓度浆料的XRPD分析
图181：水合筛分实验—在10℃下，在2-丙醇中，化合物A二甲磺酸盐的固态的高浓度浆料的XRPD分析
图182：水合筛分实验—在25℃下，在丙酮和乙腈中，化合物A二甲磺酸盐的固态的低浓度浆料的XRPD分析
图183：水合筛分实验—在25℃下，在2-丙醇中，化合物A二甲磺酸盐的固态的低浓度浆料的XRPD分析
图184：水合筛分实验—在25℃下，在丙酮和乙腈中，化合物A二甲磺酸盐的固态的高浓度浆料的XRPD分析
图185：水合筛分实验—在25℃下，在2-丙醇中，化合物A二甲磺酸盐的固态的高浓度浆料的XRPD分析
图186：水合筛分实验—在50℃下，在丙酮和乙腈中，化合物A二甲磺酸盐的固态的低浓度浆料的XRPD分析
图187：水合筛分实验—在50℃下，在2-丙醇中，化合物A二甲磺酸盐的固态的低浓度浆料的XRPD分析
图188：水合筛分实验—在50℃下，在丙酮和乙腈中，化合物A二甲磺酸盐的固态的高浓度浆料的XRPD分析
图189：水合筛分实验—在50℃下，在2-丙醇中，化合物A二甲磺酸盐的固态的高浓度浆料的XRPD分析
图190：晶型D化合物A二甲磺酸盐—XRPD分析：水合筛分和按比例放大
图191：晶型D化合物A二甲磺酸盐—PLM分析
图192：晶型D化合物A二甲磺酸盐—TG/DTA分析，在环境温度下空气干燥约3天后
图193：晶型D化合物A二甲磺酸盐—TG/DTA分析，在环境温度下真空干燥1天后
图194：晶型D化合物A二甲磺酸盐—DSC分析
图195：晶型D化合物A二甲磺酸盐—XRPD分析：晶型A、晶型D、晶型I、在加热至150℃后的晶型D和在加热至260℃后的晶型D
图196：晶型D化合物A二甲磺酸盐—DVS分析
图197：晶型D化合物A二甲磺酸盐—XRPD分析：DVS后的分析
图198：晶型D化合物A二甲磺酸盐—XRPD分析：在去离子水中的浆料
图199：晶型D化合物A二甲磺酸盐—HPLC纯度分析
图200：晶型D化合物A二甲磺酸盐—HPLC纯度：在40℃和75％ RH下的稳定性研究
图201：晶型D化合物A二甲磺酸盐—HPLC纯度：在环境温度下的稳定性研究
图202：晶型D化合物A二甲磺酸盐—HPLC纯度：在80℃下的稳定性研究
图203：晶型D化合物A二甲磺酸盐—XRPD分析：在40℃和75％ RH、环境温度和80℃下的稳定性测试
图204：晶型D化合物A二甲磺酸盐—1H NMR光谱学
图205：晶型E化合物A二甲磺酸盐—XRPD分析：水合筛分和按比例放大
图206：晶型E化合物A二甲磺酸盐—PLM分析
图207：晶型E化合物A二甲磺酸盐—TG/DTA分析，在环境温度下空气干燥约3天后
图208：晶型E化合物A二甲磺酸盐—TG/DTA分析，在环境温度下真空干燥再约1天后
图209：晶型E化合物A二甲磺酸盐—TG/DTA分析，在加热实验(150℃)后
图210：晶型E化合物A二甲磺酸盐—DSC分析
图211：晶型E化合物A二甲磺酸盐—XRPD分析：晶型A、晶型E、在加热至150℃后的晶型E和在加热至260℃后的晶型E
图212：晶型E化合物A二甲磺酸盐—DVS分析
图213：晶型E化合物A二甲磺酸盐—XRPD分析：DVS后的分析
图214：晶型E化合物A二甲磺酸盐—XRPD分析：在去离子水中的浆料
图215：晶型E化合物A二甲磺酸盐—HPLC纯度分析
图216：晶型E化合物A二甲磺酸盐—HPLC纯度：在40℃和75％ RH下的稳定性研究
图217：晶型E化合物A二甲磺酸盐—HPLC纯度：在环境温度下的稳定性研究
图218：晶型E化合物A二甲磺酸盐—HPLC纯度：在80℃下的稳定性研究
图219：晶型E化合物A二甲磺酸盐—XRPD分析：在40℃和75％ RH、环境温度和80℃下的稳定性测试
图220：晶型E化合物A二甲磺酸盐—1H NMR光谱学
图221：晶型F化合物A二甲磺酸盐—TG/DTA分析
图222：晶型G化合物A二甲磺酸盐—TG/DTA分析
图223：晶型H化合物A二甲磺酸盐—TG/DTA分析
图224：晶型I化合物A二甲磺酸盐—XRPD分析：水合筛分和按比例放大
图225：晶型I化合物A二甲磺酸盐—PLM分析
图226：晶型I化合物A二甲磺酸盐—TG/DTA分析
图227：晶型I化合物A二甲磺酸盐—DSC分析
图228：晶型I化合物A二甲磺酸盐—DVS分析
图229：晶型I化合物A二甲磺酸盐—XRPD分析：DVS后的分析
图230：晶型I化合物A二甲磺酸盐—XRPD分析：在去离子水中的浆料
图231：晶型I化合物A二甲磺酸盐—HPLC纯度分析
图232：晶型I化合物A二甲磺酸盐—HPLC纯度：在40℃和75％ RH下的稳定性研究
图233：晶型I化合物A二甲磺酸盐—HPLC纯度：在环境温度下的稳定性研究
图234：晶型I化合物A二甲磺酸盐—HPLC纯度：在80℃下的稳定性研究
图235：晶型I化合物A二甲磺酸盐—XRPD分析：在40℃和75％ RH、环境温度和80℃下的稳定性测试
图236：晶型I化合物A二甲磺酸盐—1H NMR光谱学
图237：晶型J化合物A二甲磺酸盐—XRPD分析
图238：晶型J化合物A二甲磺酸盐—TG/DTA分析
图239：晶型D化合物A二甲磺酸盐—XRPD
图240：晶型D化合物A二甲磺酸盐—XRPD—指示的峰
图241：晶型D化合物A二甲磺酸盐—XRPD—峰列举
图242：晶型E化合物A二甲磺酸盐—XRPD
图243：晶型E化合物A二甲磺酸盐—XRPD—指示的峰
图244：晶型E化合物A二甲磺酸盐—XRPD—峰列举
图245：晶型F化合物A二甲磺酸盐—XRPD
图246：晶型F化合物A二甲磺酸盐—XRPD—指示的峰
图247：晶型F化合物A二甲磺酸盐—XRPD—峰列举
图248：晶型G化合物A二甲磺酸盐—XRPD
图249：晶型G化合物A二甲磺酸盐—XRPD—指示的峰
图250：晶型G化合物A二甲磺酸盐—XRPD—峰列举
图251：晶型H化合物A二甲磺酸盐—XRPD
图252：晶型H化合物A二甲磺酸盐—XRPD—指示的峰
图253：晶型H化合物A二甲磺酸盐—XRPD—峰列举
图254：晶型I化合物A二甲磺酸盐—XRPD
图255：晶型I化合物A二甲磺酸盐—XRPD—指示的峰
图256：晶型I化合物A二甲磺酸盐—XRPD—峰列举
图257：晶型J化合物A二甲磺酸盐—XRPD
图258：晶型J化合物A二甲磺酸盐—XRPD—指示的峰
图259：晶型J化合物A二甲磺酸盐—XRPD—峰列举
图260：晶型K化合物A二甲磺酸盐—XRPD
图261：晶型K化合物A二甲磺酸盐—XRPD—指示的峰
图262：晶型K化合物A二甲磺酸盐—XRPD—峰列举
图263：在多晶型筛分、水合筛分和按比例放大评定期间鉴定的化合物A二甲磺酸盐的所有多晶型形式的XRPD比较
详细说明
化合物A游离碱的多晶型
化合物A可溶解并随后由以下描述的溶剂或其混合物结晶，以得到本申请的多晶型形式。在一些实施方案中，化合物A游离碱的多晶型如下制备：在溶剂或溶剂的混合物中溶解化合物A游离碱，以形成溶液，和从所述溶液分离化合物A游离碱。在本申请的具体实施方案中，将溶剂或其混合物蒸发，以产生化合物A游离碱多晶型。适用于制备化合物A游离碱的多晶型的溶剂包括但不限于DCM、THF、二氧杂环己烷、乙酸乙酯、乙醇、IPAc、IPA、MEK、丙酮、乙腈、硝基甲烷、水及其混合物。在具体的实施方案中，适用于制备化合物A游离碱的多晶型的溶剂为DCM、IPA、MEK、丙酮、THF、IPAc、乙腈、二氧杂环己烷、乙酸乙酯和乙醇。例如，将化合物A游离碱溶解，随后由DCM、IPA、MEK、丙酮、THF、IPAc或乙腈结晶。溶剂可为无水的或可含有不同量的水(例如，0.1-0.5％，0.5-1％，1-5％，5-10％，10-20％，20-30％，30-40％，40-50％，50-60％，60-70％，70-80％和80-90％)。
在一种实施方案中，用于制备化合物A游离碱的多晶型的方法还包括在化合物A的溶解期间温热所述溶液。例如，可将溶液温热至20-30℃，30-40℃，40-50℃，50-60℃，60-70℃，70-80℃，80-90℃，90-100℃，100-150℃，或150-200℃，或超过200℃。在一种实施方案中，所述方法还包括在化合物A的溶解期间搅拌所述溶液。例如，可将溶液搅拌至少5分钟，10分钟，15分钟，20分钟，30分钟，60分钟，2小时，4小时，8小时，12小时，24小时，36小时或48小时。在一种实施方案中，所述方法还包括冷却所述溶液，以促进从所述溶液分离化合物A。例如，可将溶液冷却至100-90℃，90-80℃，80-70℃，70-60℃，60-50℃，50-40℃，40-30℃，30-20℃，20-10℃，或10-0℃，或低于0℃。在一种实施方案中，所述方法还包括蒸发所述溶液，以促进从所述溶液分离化合物A游离碱。在一种实施方案中，所述方法还包括向所述溶液加入化合物A晶种多晶型，随后从所述溶液分离化合物A游离碱。在一种实施方案中，所述分离包括从所述溶液过滤化合物A游离碱。在一种实施方案中，所述分离还包括干燥化合物A游离碱。例如，所述干燥可在任何合适的条件下进行(例如，适当的温度(例如，低于0℃，0-10℃，10-20℃，20-30℃，30-40℃，40-50℃，50-60℃，60-70℃，70-80℃，80-90℃，90-100℃，100-150℃，或150-200℃，或超过200℃)。
在一种实施方案中，化合物A游离碱的多晶型为晶型1。在一些实施方案中，使用CuKα辐射，晶型1的X-射线粉末衍射峰在约22.0和25.0°2θ。在一些实施方案中，使用Cu Kα辐射，晶型1的X-射线粉末衍射峰在约8.3，17.1，22.0和25.0°2θ。在一些实施方案中，使用CuKα辐射，晶型1的X-射线粉末衍射峰在约8.3，9.5，12.9，14.1，15.2，16.6，17.1，19.2，19.4，19.6，21.2，22.0和25.0°2θ。在一种实施方案中，晶型1具有与在图2中显示的基本上类似的X-射线粉末衍射图案。
在一种实施方案中，晶型1可为溶剂化物。在一些实施方案中，晶型1可为二氯甲烷(DCM)或甲乙酮(MEK)溶剂化物。在其它实施方案中，晶型1可为DCM半溶剂化物或MEK半溶剂化物。
在一种实施方案中，晶型1可由IPA、MEK或丙酮分离。
在一些实施方案中，晶型1在或低于150℃，140℃，130℃，120℃，100℃，90℃，80℃，70℃，60℃，50℃，40℃，或30℃的温度下稳定。例如，晶型1在25℃下稳定。在一些实施方案中，晶型1在或超过50％ RH，60％ RH，70％ RH，80％ RH，或90％ RH下稳定。例如，晶型1在0-96％ RH范围内稳定。例如，晶型1在96％ RH下稳定。
在一种实施方案中，晶型1可转化为其它多晶型形式。例如，当加热时，晶型1可转化为晶型2。
在另一实施方案中，化合物A游离碱的多晶型为晶型2。在一些实施方案中，使用CuKα辐射，晶型2的X-射线粉末衍射峰在约18.4和19.3°2θ。在一些实施方案中，使用Cu Kα辐射，晶型2的X-射线粉末衍射峰在约15.8，18.4，19.3和20.1°2θ。在一些实施方案中，使用CuKα辐射，晶型2的X-射线粉末衍射峰在约8.3，8.8，11.6，13.3，15.8，18.4，19.3，20.1，20.9，21.4，23.2，25.9和26.6°2θ。在一种实施方案中，晶型2具有与在图3中显示的基本上类似的X-射线粉末衍射图案。
在一些实施方案中，晶型2为未溶剂化的。
在一种实施方案中，晶型2可由IPAc或乙腈分离。
在一些实施方案中，晶型2在或低于250℃，240℃，230℃，220℃，210℃，200℃，190℃，180℃，170℃，160℃，150℃，140℃，130℃，120℃，100℃，90℃，80℃，70℃，60℃，50℃，40℃，或30℃的温度下稳定。在一些实施方案中，晶型2在或超过50％ RH，60％ RH，70％RH，80％ RH，或90％ RH下稳定。例如，晶型2在0-96％ RH范围稳定。例如，晶型2在96％ RH下稳定。
在一种实施方案中，晶型2可转化为其它多晶型形式。例如，当熔融并随后冷却时，晶型2可转化为晶型3。
在另一实施方案中，化合物A游离碱的多晶型为晶型3。在一些实施方案中，使用CuKα辐射，晶型3的X-射线粉末衍射峰在约15.1和23.4°2θ。在一些实施方案中，使用Cu Kα辐射，晶型3的X-射线粉末衍射峰在约15.1，18.8，21.0和23.4°2θ。在一些实施方案中，使用CuKα辐射，晶型3的X-射线粉末衍射峰在约6.4，7.6，8.4，11.7，15.1，16.7，18.8，21.0和23.4°2θ。在一种实施方案中，晶型3具有与在图3中显示的基本上类似的X-射线粉末衍射图案。
在一些实施方案中，晶型3为未溶剂化的。
在一些实施方案中，晶型3在或低于250℃，240℃，230℃，220℃，210℃，200℃，190℃，180℃，170℃，160℃，150℃，140℃，130℃，120℃，100℃，90℃，80℃，70℃，60℃，50℃，40℃，或30℃的温度下稳定。在一些实施方案中，晶型3在或超过50％ RH，60％ RH，70％RH，80％ RH，或90％ RH下稳定。例如，晶型3在0-96％ RH范围内稳定。例如，晶型3在96％RH下稳定。
在另一实施方案中，化合物A游离碱的多晶型为晶型4。在一些实施方案中，使用CuKα辐射，晶型4的X-射线粉末衍射峰在约17和23°2θ。在一些实施方案中，使用Cu Kα辐射，晶型4的X-射线粉末衍射峰在约15，17，23和26°2θ。在一些实施方案中，使用Cu Kα辐射，晶型4的X-射线粉末衍射峰在约8，14，15，17，22，23和26°2θ。在一种实施方案中，晶型4具有与在图14中显示的基本上类似的X-射线粉末衍射图案.
在一种实施方案中，晶型4可为溶剂化物。在一些实施方案中，晶型4为四氢呋喃(THF)溶剂化物。在其它实施方案中，晶型4为THF半溶剂化物。
在一种实施方案中，晶型4可由THF分离。例如，晶型4可由含有5％水的THF分离。
在一些实施方案中，晶型4在或低于250℃，240℃，230℃，220℃，210℃，200℃，190℃，180℃，170℃，160℃，150℃，140℃，130℃，120℃，100℃，90℃，80℃，70℃，60℃，50℃，40℃，或30℃的温度下稳定。在一些实施方案中，晶型4在或超过50％ RH，60％ RH，70％RH，80％ RH，或90％ RH下稳定。例如，晶型4在0-96％ RH范围稳定。例如，晶型4在96％ RH下稳定。
化合物A的盐
化合物A游离碱具有三个pKa值：7.84，4.69和2.82。化合物A可形成单盐、二盐和三盐。与化合物A形成盐的酸包括但不限于HCl、H2SO4、甲磺酸、马来酸、磷酸、L-谷氨酸、L-酒石酸、半乳糖二酸、柠檬酸、D-葡糖醛酸、马尿酸、D-葡糖酸、L-乳酸、L-抗坏血酸、琥珀酸和乙酸。这些酸与化合物A游离碱形成单盐、二盐和三盐。
化合物A的盐可在适当的溶剂或其混合物中制备。溶剂包括但不限于THF、二氧杂环己烷、乙酸乙酯、乙醇、乙酸异丙酯(IPAc)、异丙醇(IPA)、MEK、丙酮、乙腈和硝基甲烷。在选择适当的溶剂中考虑的因素包括但不限于化合物A游离碱的溶解度、盐在溶剂中的稳定性、盐的溶解度和待形成的盐的类型(即，单盐、二盐或三盐)。
化合物A的盐可通过将化合物A游离碱与酸在适当的溶剂或其混合物中混合而形成。可加热混合物，例如，以促进化合物A游离碱的溶解或化合物A游离碱和酸之间的反应。还可冷却混合物，例如，以降低不期望的副反应或减少盐降解。用于反应的酸的量由待形成的盐的类型(即，单盐、二盐或三盐)决定。可调节反应时间，以完成反应。例如，反应时间可为5分钟，10分钟，20分钟，30分钟，45分钟，60分钟，2小时，3小时，4小时，6小时，8小时，10小时，12小时，18小时，24小时，36小时，48小时，60小时，或72小时。可冷却反应混合物，以促进盐沉淀和分离。
化合物A的盐可通过简单的过滤或本领域已知的其它纯化方法(例如，HPLC)纯化。
化合物A的盐可为水溶性的。例如，化合物A的盐的溶解度可在0.01-0.05mg/ml，0.05-0.1mg/ml，0.1-0.5mg/ml，0.5-1.0mg/ml，1-5mg/ml，5-10mg/ml，10-20mg/ml，20-30mg/ml，30-40mg/ml，40-50mg/ml，50-75mg/ml，或75-100mg/ml，或超过100mg/ml范围内。
化合物A的盐可为无定形或结晶的。化合物A的盐可形成多种多晶型。化合物A的无定形盐可转化为多晶型。例如，在加热后或在潮湿条件下(例如，>50％ RH)，化合物A的无定形盐可转化为结晶形式。无定形盐还可失去反荷离子(例如，三盐转化为二盐和/或单盐)并转化为结晶形式。化合物A的盐的多晶型可转化为另一种多晶型。
化合物A的盐的多晶型
化合物A的盐的多晶型可通过将化合物A游离碱与酸或酸的溶液混合而形成。在一些实施方案中，化合物A的盐的多晶型可如下制备：在第一溶剂中溶解化合物A游离碱，以形成第一溶液；将酸与所述第一溶液混合。在一种实施方案中，在第二溶剂中溶解所述酸，以形成第二溶液，随后将所述酸与所述第一溶液混合。例如，所述酸包括但不限于HCl、H2SO4、甲磺酸、马来酸、磷酸、L-谷氨酸、L-酒石酸、半乳糖二酸、柠檬酸、D-葡糖醛酸、马尿酸、D-葡糖酸、L-乳酸、L-抗坏血酸、琥珀酸和乙酸。例如，所述酸为HCl或甲磺酸。
在一种实施方案中，第一溶剂和第二溶剂相同；在另一实施方案中，第一溶剂和第二溶剂不同。例如，所述第一溶剂选自THF、二氧杂环己烷、乙酸乙酯、乙醇、IPAc、IPA、MEK、丙酮、乙腈、硝基甲烷和甲醇。溶剂可为无水的或可含有不同量的水(例如，0.1-0.5％，0.5-1％，1-5％，5-10％，10-20％，20-30％，30-40％，40-50％，50-60％，60-70％，70-80％，和80-90％)。例如，所述第一溶剂为THF、乙酸乙酯、乙醇或甲醇。例如，所述第一溶剂为含有水(例如，0.1-0.5％，0.5-1％，1-5％，5-10％，10-20％)的甲醇。例如，所述第二溶剂选自THF、二氧杂环己烷、乙酸乙酯、乙醇、IPAc、IPA、MEK、丙酮、乙腈、硝基甲烷和甲醇。例如，所述第二溶剂为THF、乙酸乙酯、乙醇或甲醇。溶剂可为无水的或可含有不同量的水(例如，0.1-0.5％，0.5-1％，1-5％，5-10％，10-20％，20-30％，30-40％，40-50％，50-60％，60-70％，70-80％，和80-90％)。例如，所述第一溶剂和第二溶剂相同并且各自为THF、乙酸乙酯、乙醇或甲醇。
在一种实施方案中，所述方法还包括温热所述第一溶液。例如，可将所述第一溶液温热至20-30℃，30-40℃，40-50℃，50-60℃，60-70℃，70-80℃，80-90℃，90-100℃，100-150℃，或150-200℃，或超过200℃。
在一种实施方案中，所述混合包括向所述第一溶液加入所述酸或所述第二溶液；在另一实施方案中，所述混合包括向所述酸或所述第二溶液加入所述第一溶液。在一种实施方案中，所述混合形成第三溶液。在一种实施方案中，所述混合形成第一浆料。在一种实施方案中，所述方法还包括温热所述第三溶液或所述第一浆料。例如，可将所述第三溶液或所述第一浆料温热至20-30℃，30-40℃，40-50℃，50-60℃，60-70℃，70-80℃，80-90℃，90-100℃，100-150℃，或150-200℃，或超过200℃。在一种实施方案中，所述方法还包括搅拌所述第三溶液或所述第一浆料。例如，所述搅拌持续至少5分钟，10分钟，15分钟，20分钟，30分钟，60分钟，2小时，4小时，8小时，12小时，24小时，36小时，或48小时。在一种实施方案中，所述方法还包括冷却所述第三溶液或所述第一浆料。例如，可将所述第三溶液或所述第一浆料冷却至100-90℃，90-80℃，80-70℃，70-60℃，60-50℃，50-40℃，40-30℃，30-20℃，20-10℃，或10-0℃，或低于0℃。在一种实施方案中，所述方法还包括在所述冷却后，搅拌所述第三溶液或所述第一浆料。例如，所述搅拌持续至少5分钟，10分钟，15分钟，20分钟，30分钟，60分钟，2小时，4小时，8小时，12小时，24小时，36小时，或48小时。
在一种实施方案中，所述方法还包括蒸发所述第三溶液。
在一种实施方案中，所述方法还包括向所述第三溶液加入晶种多晶型，以形成第二浆料。在一种实施方案中，所述方法还包括搅拌所述第二浆料。例如，所述搅拌持续至少5分钟，10分钟，15分钟，20分钟，30分钟，60分钟，2小时，4小时，8小时，12小时，24小时，36小时，或48小时。在一种实施方案中，所述方法还包括冷却所述第二浆料。例如，可将所述第二浆料冷却至100-90℃，90-80℃，80-70℃，70-60℃，60-50℃，50-40℃，40-30℃，30-20℃，20-10℃，或10-0℃，或低于0℃。在一种实施方案中，所述方法还包括在所述冷却后，搅拌所述第二浆料。例如，所述搅拌持续至少5分钟，10分钟，15分钟，20分钟，30分钟，60分钟，2小时，4小时，8小时，12小时，24小时，36小时，或48小时。
在一种实施方案中，所述方法还包括过滤所述第三溶液、所述第一浆料或所述第二浆料。所述过滤可在任何条件下进行。例如，所述过滤可在环境温度下或在其它适当的温度(例如，低于0℃，0-10℃，10-20℃，20-30℃，30-40℃，40-50℃，50-60℃，60-70℃，70-80℃，80-90℃，90-100℃，100-150℃，或150-200℃，或超过200℃)下进行。在一种实施方案中，所述方法还包括干燥所述第三溶液、所述第一浆料或所述第二浆料。所述干燥可在任何合适的条件下进行(例如，适当的温度(例如，低于0℃，0-10℃，10-20℃，20-30℃，30-40℃，40-50℃，50-60℃，60-70℃，70-80℃，80-90℃，90-100℃，100-150℃，或150-200℃，或超过200℃)，适当的持续时间(例如，小于5分钟，10分钟，20分钟，30分钟，60分钟，2小时，4小时，8小时，12小时和24小时)和压力(例如，大气压和真空下))。
在另一实施方案中，化合物A的盐的多晶型可如下制备：在第一溶剂中溶解化合物A游离碱，以形成化合物A浆料；向所述化合物A浆料加入酸。在一种实施方案中，在第二溶剂中溶解所述酸，以形成第二溶液，随后向所述化合物A浆料加入所述酸。例如，所述酸包括但不限于HCl、H2SO4、甲磺酸、马来酸、磷酸、L-谷氨酸、L-酒石酸、半乳糖二酸、柠檬酸、D-葡糖醛酸、马尿酸、D-葡糖酸、L-乳酸、L-抗坏血酸、琥珀酸和乙酸。例如，所述酸为HCl或甲磺酸。
在一种实施方案中，第一溶剂和第二溶剂相同；在另一实施方案中，第一溶剂和第二溶剂不同。例如，所述第一溶剂选自THF、二氧杂环己烷、乙酸乙酯、乙醇、IPAc、IPA、MEK、丙酮、乙腈、硝基甲烷和甲醇。溶剂可为无水的或可含有不同量的水(例如，0.1-0.5％，0.5-1％，1-5％，5-10％，10-20％，20-30％，30-40％，40-50％，50-60％，60-70％，70-80％，和80-90％)。例如，所述第一溶剂为THF、乙酸乙酯、乙醇或甲醇。例如，所述第一溶剂为含有水(例如，0.1-0.5％，0.5-1％，1-5％，5-10％，10-20％)的甲醇。例如，所述第二溶剂选自THF、二氧杂环己烷、乙酸乙酯、乙醇、IPAc、IPA、MEK、丙酮、乙腈、硝基甲烷和甲醇。例如，所述第二溶剂为THF、乙酸乙酯、乙醇或甲醇。溶剂可为无水的或可含有不同量的水(例如，0.1-0.5％，0.5-1％，1-5％，5-10％，10-20％，20-30％，30-40％，40-50％，50-60％，60-70％，70-80％，和80-90％)。例如，所述第一溶剂和第二溶剂相同并且各自为THF、乙酸乙酯、乙醇或甲醇。
在一种实施方案中，所述方法还包括温热所述化合物A浆料。例如，可将所述化合物A浆料温热至20-30℃，30-40℃，40-50℃，50-60℃，60-70℃，70-80℃，80-90℃，90-100℃，100-150℃，或150-200℃，或超过200℃。例如，可将所述化合物A浆料温热至55℃。
在一种实施方案中，向所述化合物A浆料加入所述酸或所述第二溶液形成第三溶液。在一种实施方案中，向所述化合物A浆料加入所述酸或所述第二溶液形成第一浆料。在一种实施方案中，所述方法还包括温热所述第三溶液或所述第一浆料。例如，可将所述第三溶液或所述第一浆料温热至20-30℃，30-40℃，40-50℃，50-60℃，60-70℃，70-80℃，80-90℃，90-100℃，100-150℃，或150-200℃，或超过200℃。在一种实施方案中，所述方法还包括搅拌所述第三溶液或所述第一浆料。例如，所述搅拌持续至少5分钟，10分钟，15分钟，20分钟，30分钟，60分钟，2小时，4小时，8小时，12小时，24小时，36小时，或48小时。在一种实施方案中，所述方法还包括冷却所述第三溶液或所述第一浆料。例如，可将所述第三溶液或所述第一浆料冷却至100-90℃，90-80℃，80-70℃，70-60℃，60-50℃，50-40℃，40-30℃，30-20℃，20-10℃，或10-0℃，或低于0℃。在一种实施方案中，所述方法还包括在所述冷却后，搅拌所述第三溶液或所述第一浆料。例如，所述搅拌持续至少5分钟，10分钟，15分钟，20分钟，30分钟，60分钟，2小时，4小时，8小时，12小时，24小时，36小时，或48小时。
在一种实施方案中，所述方法还包括蒸发所述第三溶液。
在一种实施方案中，所述方法还包括向所述第三溶液加入第三溶剂，以形成第二浆料。例如，所述第三溶剂可为诱导形成浆料的任何溶剂。例如，所述第三溶剂选自THF、二氧杂环己烷、乙酸乙酯、乙醇、IPAc、IPA、MEK、丙酮、乙腈、硝基甲烷和甲醇。所述第三溶剂可为无水的或可含有不同量的水(例如，0.1-0.5％，0.5-1％，1-5％，5-10％，10-20％，20-30％，30-40％，40-50％，50-60％，60-70％，70-80％，和80-90％)。例如，所述第三溶剂为IPAc。
在一种实施方案中，所述方法还包括向所述第三溶液加入晶种多晶型，以形成第三浆料。在一种实施方案中，所述方法还包括搅拌所述第二浆料或所述第三浆料。例如，所述搅拌持续至少5分钟，10分钟，15分钟，20分钟，30分钟，60分钟，2小时，4小时，8小时，12小时，24小时，36小时，或48小时。在一种实施方案中，所述方法还包括冷却所述第二浆料或所述第三浆料。例如，可将所述第二浆料或第三浆料冷却至100-90℃，90-80℃，80-70℃，70-60℃，60-50℃，50-40℃，40-30℃，30-20℃，20-10℃，或10-0℃，或低于0℃。在一种实施方案中，所述方法还包括在所述冷却后，搅拌所述第二浆料或所述第三浆料。例如，所述搅拌持续至少5分钟，10分钟，15分钟，20分钟，30分钟，60分钟，2小时，4小时，8小时，12小时，24小时，36小时，或48小时。
在一种实施方案中，所述方法还包括过滤所述第三溶液、所述第一浆料、所述第二浆料或所述第三浆料。所述过滤可在任何条件下进行。例如，所述过滤可在环境温度下或在其它适当的温度(例如，低于0℃，0-10℃，10-20℃，20-30℃，30-40℃，40-50℃，50-60℃，60-70℃，70-80℃，80-90℃，90-100℃，100-150℃，或150-200℃，或超过200℃)下进行。在一种实施方案中，所述方法还包括干燥所述第三溶液、所述第一浆料、所述第二浆料或所述第三浆料。所述干燥可在任何合适的条件下进行(例如，适当的温度(例如，低于0℃，0-10℃，10-20℃，20-30℃，30-40℃，40-50℃，50-60℃，60-70℃，70-80℃，80-90℃，90-100℃，100-150℃，或150-200℃，或超过200℃)，适当的持续时间(例如，小于5分钟，10分钟，20分钟，30分钟，60分钟，2小时，4小时，8小时，12小时和24小时)，和压力(例如，大气压和真空))。
本申请还至少部分涉及化合物A甲磺酸盐的多晶型。在一种实施方案中，化合物A甲磺酸盐的多晶型为晶型A。在一些实施方案中，使用Cu Kα辐射，晶型A的X-射线粉末衍射峰在约9.4和23.0°2θ。在一些实施方案中，使用Cu Kα辐射，晶型A的X-射线粉末衍射峰在约9.4，15.5，18.8和23.0°2θ。在一些实施方案中，使用Cu Kα辐射，晶型A的X-射线粉末衍射峰在约4.1，7.8，9.4，10.1，12.1，15.5，16.2，18.8，19.9，21.1，23.0，25.1和27.4°2θ。在一种实施方案中，晶型A具有与在图32中显示的基本上类似的X-射线粉末衍射图案。
在一种实施方案中，晶型A为化合物A二甲磺酸盐。
在一些实施方案中，晶型A在或低于350℃，325℃，300℃，275℃，250℃，200℃，150℃，100℃，或50℃的温度下稳定。在一些实施方案中，晶型A在或低于325℃下稳定。在一些实施方案中，晶型A在或超过50％ RH，60％ RH，70％ RH，80％ RH，或90％ RH下稳定。例如，晶型A在0-96％ RH范围内稳定。
在一些实施方案中，晶型A显示开始温度为305.9℃的急剧吸热和在307.6℃下熔融(图34)。在一些实施方案中，晶型A直至熔融不显示显著的重量损失(图35)。
在一种实施方案中，晶型A可如下生产：在THF中溶解化合物A游离碱；向化合物A游离碱溶液加入甲磺酸的THF的溶液，以形成浆料；和过滤和干燥所述浆料。
在另一实施方案中，晶型A可如下生产：向化合物A二甲磺酸盐的无定形形式加入无水甲醇，以制备浆料。将浆料在约22℃下搅拌约2天，随后将样品过滤并且允许在环境温度下干燥。
在一种实施方案中，化合物A甲磺酸盐的多晶型为晶型B。在一些实施方案中，使用Cu Kα辐射，晶型B的X-射线粉末衍射峰在约6.2和14.3°2θ。在一些实施方案中，使用Cu Kα辐射，晶型B的X-射线粉末衍射峰在约6.2，6.6，14.3和15.3°2θ。在一些实施方案中，使用CuKα辐射，晶型B的X-射线粉末衍射峰在约6.2，6.6，11.3，14.3，15.3，22.8和26.9°2θ。在一种实施方案中，晶型B具有与在图37中显示的基本上类似的X-射线粉末衍射图案。
在一种实施方案中，晶型B为化合物A二甲磺酸盐。
在一些实施方案中，晶型B在或低于210℃，205℃，200℃，150℃，100℃，或50℃的温度下稳定。在一些实施方案中，晶型B在或低于205℃下稳定。在一些实施方案中，晶型B在或超过50％ RH，60％ RH，70％ RH，80％ RH，或90％ RH下稳定。例如，晶型B在0-96％ RH范围内稳定。
在一些实施方案中，晶型B显示开始温度为182.6℃的宽吸热和在194.1℃下熔融(图39)。在一些实施方案中，晶型B显示开始温度为199.3℃的放热，峰在204.5℃(图39)。在一些实施方案中，晶型B显示开始温度为299.9℃的第二吸热和在302.3℃下第二熔融(图39)。在一些实施方案中，晶型B在多个温度下显示重量损失(图40)。
在一种实施方案中，晶型B可如下生产：在含水甲醇中溶解化合物A游离碱，以形成第一浆料；向所述第一浆料加入甲磺酸，以形成溶液；向所述溶液加入IPAc，以形成第二浆料；和过滤和干燥所述第二浆料。例如，所述甲磺酸为净甲磺酸。例如，含水甲醇可含有2％水。
在另一实施方案中，晶型B可如下生产：向化合物A二甲磺酸盐的无定形形式加入具有0.35水活性的2-丙醇，以制备浆料。将浆料在约22℃下搅拌约3天，随后将样品过滤并且在表征前允许在环境温度下干燥。
在一种实施方案中，化合物A甲磺酸盐的多晶型为晶型C。在一些实施方案中，使用Cu Kα辐射，晶型C的X-射线粉末衍射峰在约20.3和22.8°2θ。在一些实施方案中，使用Cu Kα辐射，晶型C的X-射线粉末衍射峰在约17.6，18.4，19.3，19.7，20.3和22.8°2θ。在一些实施方案中，使用Cu Kα辐射，晶型C的X-射线粉末衍射峰在约6.2，8.9，9.8，10.1，13.7，17.6，18.4，19.3，19.7，20.3，22.8和26.8°2θ。在一种实施方案中，晶型C具有与在图42中显示的基本上类似的X-射线粉末衍射图案。
在一种实施方案中，晶型C为化合物A二甲磺酸盐。
在一些实施方案中，晶型C在或低于400℃，375℃，350℃，325℃，300℃，275℃，250℃，200℃，150℃，100℃，或50℃的温度下稳定。在一些实施方案中，晶型C在或低于310℃下稳定。在一些实施方案中，晶型C在或超过50％ RH，60％ RH，70％ RH，80％ RH，或90％ RH下稳定。例如，晶型C在0-96％ RH范围稳定。
在一些实施方案中，晶型C显示开始温度为286.1℃的急剧吸热和在288.5℃下熔融(图44)。在一些实施方案中，晶型C直至熔融不显示显著的重量损失(图45)。
在一种实施方案中，晶型C可如下生产：在含水甲醇中溶解化合物A游离碱，以形成溶液；向所述溶液加入甲磺酸；向所述溶液加入化合物A甲磺酸盐晶种晶体(例如，晶种晶型C晶体)，以形成浆料；和过滤和干燥所述浆料。例如，所述甲磺酸为净甲磺酸。例如，含水甲醇可含有2％水。
在另一实施方案中，晶型C可如下生产：向晶型A加入2％含水甲醇，以形成浆料，搅拌浆料，和过滤和干燥浆料。
如本领域公知的，由于仪器和实验条件的波动，由本申请的多晶型的表征(例如，通过TGA、DSC、XRPD、PLM)得到的结果可能在一次测量与另一次之间具有轻微的差异。例如，多晶型的X-射线粉末衍射峰可能在一次测量与另一次之间偏移。也就是，从一次测量到另一次，X-射线粉末衍射峰可能具有稍微不同的数值。然而，多晶型的X-射线粉末衍射图案(例如，峰的位置、强度和形状)基本上类似(例如，彼此至少80％，85％，90％，或95％的图案匹配)。
在一种实施方案中，使用Cu Kα辐射，晶型A的X-射线粉末衍射峰在约9.1和22.8°2θ。在一些实施方案中，使用Cu Kα辐射，晶型A的X-射线粉末衍射峰在约9.1，15.1，16.0，18.5，22.8和22.9°2θ。在一些实施方案中，使用Cu Kα辐射，晶型A的X-射线粉末衍射峰在约3.8，7.6，9.1，9.9，15.1，16.0，16.1，18.5，22.8，22.9和23.2°2θ。在一种实施方案中，晶型A具有与在图110中显示的基本上类似的X-射线粉末衍射图案。在一种实施方案中，晶型A具有如在图112中显示的X-射线粉末衍射峰。
在一种实施方案中，使用Cu Kα辐射，晶型B的X-射线粉末衍射峰在约6.0和14.6°2θ。在一些实施方案中，使用Cu Kα辐射，晶型B的X-射线粉末衍射峰在约6.0，6.4，11.1，14.6，15.1和23.7°2θ。在一些实施方案中，使用Cu Kα辐射，晶型B的X-射线粉末衍射峰在约6.0，6.4，11.1，14.6，15.1，17.3，22.5，22.7，23.7和27.0°2θ。在一种实施方案中，晶型B具有与在图129中显示的基本上类似的X-射线粉末衍射图案。在一种实施方案中，晶型B具有如在图131中显示的X-射线粉末衍射峰。
在一种实施方案中，使用Cu Kα辐射，晶型C的X-射线粉末衍射峰在约20.1和22.6°2θ。在一些实施方案中，使用Cu Kα辐射，晶型C的X-射线粉末衍射峰在约17.5，18.2，19.0，19.6，20.1和22.6°2θ。在一些实施方案中，使用Cu Kα辐射，晶型C的X-射线粉末衍射峰在约12.5，16.6，17.5，18.2，19.0，19.6，20.1，21.7，22.6，23.0，23.6，24.0，26.6和27.2°2θ。在一种实施方案中，晶型C具有与在图145中显示的基本上类似的X-射线粉末衍射图案。在一种实施方案中，晶型C具有如在图147中显示的X-射线粉末衍射峰。
在一种实施方案中，化合物A甲磺酸盐的多晶型为晶型D。在一些实施方案中，使用Cu Kα辐射，晶型D的X-射线粉末衍射峰在约14.5和23.0°2θ。在一些实施方案中，使用Cu Kα辐射，晶型D的X-射线粉末衍射峰在约5.9，11.5，14.5，20.3和23.0°2θ。在一些实施方案中，使用Cu Kα辐射，晶型D的X-射线粉末衍射峰在约5.4，5.9，11.5，14.5，17.9，20.3，23.0，23.6，24.0，26.2，27.8和28.9°2θ。在一种实施方案中，晶型D具有如在图241中显示的X-射线粉末衍射峰。在一种实施方案中，晶型D具有与在图239中显示的基本上类似的X-射线粉末衍射图案。
在一种实施方案中，晶型D为化合物A二甲磺酸盐。
在一种实施方案中，晶型D为双折射的，具有平的棒/板样形态学，通过PLM分析测定，如在图191中显示的。
在一种实施方案中，晶型D具有开始于约50.3℃的初始宽吸热(峰103.2℃)。在一种实施方案中，晶型D在约229℃至235℃之间具有小的吸热/放热事件。在一种实施方案中，晶型D具有开始于约300.9℃的最终吸热(峰304.1℃)(图194)。
在一种实施方案中，通过Karl-Fischer滴定测量，晶型D具有约3.8％的水含量。
在一种实施方案中，晶型D具有99.9％的HPLC纯度(图199)。
在一种实施方案中，晶型D的特征为在图204中的1H NMR波谱。
在一种实施方案中，晶型D可如下生产：向化合物A二甲磺酸盐的无定形形式加入具有0.6水活性的2-丙醇，以形成浆料，在约22℃下搅拌浆料，和过滤和干燥浆料。
在一种实施方案中，化合物A甲磺酸盐的多晶型为晶型E。在一些实施方案中，使用Cu Kα辐射，晶型E的X-射线粉末衍射峰在约20.9和21.9°2θ。在一些实施方案中，使用Cu Kα辐射，晶型E的X-射线粉末衍射峰在约13.7，20.6，20.9，21.9和23.0°2θ。在一些实施方案中，使用Cu Kα辐射，晶型E的X-射线粉末衍射峰在约8.9，11.3，13.7，16.5，19.3，20.6，20.9，21.9，23.0，23.8和26.2°2θ。在一种实施方案中，晶型E具有如在图244中显示的X-射线粉末衍射峰。在一种实施方案中，晶型E具有与在图242中显示的基本上类似的X-射线粉末衍射图案。
在一种实施方案中，晶型E为化合物A二甲磺酸盐。
在一种实施方案中，晶型E为双折射的，具有长棒样形态学，通过PLM分析测定，如在图206中显示的。
在一种实施方案中，晶型E具有开始于约45.9℃的宽吸热(峰86.5℃)。在一种实施方案中，晶型E在约189℃至215℃之间具有吸热/放热事件。在一种实施方案中，晶型E具有开始于约299.1℃的最终吸热事件(峰303.7℃)(图210)。
在一种实施方案中，通过Karl-Fischer滴定测量，晶型E具有约6.2％的水含量。
在一种实施方案中，晶型E具有99.8％的HPLC纯度(图215)。
在一种实施方案中，晶型E的特征为在图220中的1H NMR波谱。
在一种实施方案中，晶型E可如下生产：向化合物A二甲磺酸盐的无定形形式加入具有0.89水活性的丙酮，以形成浆料，在约22℃下搅拌浆料，和过滤和干燥浆料。
在一种实施方案中，化合物A甲磺酸盐的多晶型为晶型F。在一些实施方案中，使用Cu Kα辐射，晶型F的X-射线粉末衍射峰在约16.7和17.0°2θ。在一些实施方案中，使用Cu Kα辐射，晶型F的X-射线粉末衍射峰在约16.7，17.0，19.5，20.3和24.4°2θ。在一些实施方案中，使用Cu Kα辐射，晶型F的X-射线粉末衍射峰在约4.8，7.2，15.6，16.7，17.0，19.5，20.3，21.7，24.0和24.4°2θ。在一种实施方案中，晶型F具有如在图247中显示的X-射线粉末衍射峰。在一种实施方案中，晶型F具有与在图245中显示的基本上类似的X-射线粉末衍射图案。
在一种实施方案中，晶型F为化合物A二甲磺酸盐。
在一种实施方案中，化合物A甲磺酸盐的多晶型为晶型G。在一些实施方案中，使用Cu Kα辐射，晶型G的X-射线粉末衍射峰在约5.8和22.1°2θ。在一些实施方案中，使用Cu Kα辐射，晶型G的X-射线粉末衍射峰在约5.8，14.9，16.3，22.1和23.7°2θ。在一些实施方案中，使用Cu Kα辐射，晶型G的X-射线粉末衍射峰在约5.8，10.8，14.9，16.3，17.7，22.1，23.1，23.7，24.5和26.5°2θ。在一种实施方案中，晶型G具有如在图250中显示的X-射线粉末衍射峰。在一种实施方案中，晶型G具有与在图248中显示的基本上类似的X-射线粉末衍射图案。
在一种实施方案中，晶型G为化合物A二甲磺酸盐。
在一种实施方案中，化合物A甲磺酸盐的多晶型为晶型H。在一些实施方案中，使用Cu Kα辐射，晶型H的X-射线粉末衍射峰在约10.9和22.8°2θ。在一些实施方案中，使用Cu Kα辐射，晶型H的X-射线粉末衍射峰在约6.1，10.9，12.4，15.9和22.8°2θ。在一些实施方案中，使用Cu Kα辐射，晶型H的X-射线粉末衍射峰在约6.1，10.1，10.9，12.4，15.7，15.9，16.4，20.4，20.8和22.8°2θ。在一种实施方案中，晶型H具有如在图253中显示的X-射线粉末衍射峰。在一种实施方案中，晶型H具有与在图251中显示的基本上类似的X-射线粉末衍射图案。
在一种实施方案中，晶型H为化合物A二甲磺酸盐。
在一种实施方案中，化合物A甲磺酸盐的多晶型为晶型I。在一些实施方案中，使用Cu Kα辐射，晶型I的X-射线粉末衍射峰在约5.2和10.5°2θ。在一些实施方案中，使用Cu Kα辐射，晶型I的X-射线粉末衍射峰在约5.2，6.2，10.5，20.2和23.0°2θ。在一些实施方案中，使用Cu Kα辐射，晶型I的X-射线粉末衍射峰在约5.2，6.2，10.5，11.1，13.6，20.2，22.0，22.3，23.0和23.8°2θ。在一种实施方案中，晶型I具有如在图256中显示的X-射线粉末衍射峰。在一种实施方案中，晶型I具有与在图254中显示的基本上类似的X-射线粉末衍射图案。
在一种实施方案中，晶型I为化合物A二甲磺酸盐。
在一种实施方案中，晶型I为双折射的，具有棒样形态学，通过PLM分析测定，如在图225中显示的。
在一种实施方案中，晶型I具有开始于约231.9℃的小的吸热事件(峰235.7℃)。在一种实施方案中，晶型I具有开始于约303.7℃的最终吸热(峰306.3℃)(图227)。
在一种实施方案中，通过Karl-Fischer滴定测量，晶型I具有约0.8％的水含量。
在一种实施方案中，晶型I具有99.6％的HPLC纯度(图231)。
在一种实施方案中，晶型I的特征为在图236中的1H NMR波谱。
在一种实施方案中，晶型I可如下生产：在无水甲醇中溶解化合物A二甲磺酸盐的晶型A。在一种实施方案中，在约50℃下真空蒸发溶液。
在一种实施方案中，化合物A甲磺酸盐的多晶型为晶型J。在一些实施方案中，使用Cu Kα辐射，晶型J的X-射线粉末衍射峰在约17.0和22.8°2θ。在一些实施方案中，使用Cu Kα辐射，晶型J的X-射线粉末衍射峰在约14.6，17.0，21.9，22.8和24.8°2θ。在一些实施方案中，使用Cu Kα辐射，晶型J的X-射线粉末衍射峰在约14.6，17.0，19.7，20.4，21.9，22.8，24.8，25.3，26.7和27.7°2θ。在一种实施方案中，晶型J具有如在图259中显示的X-射线粉末衍射峰。在一种实施方案中，晶型J具有与在图257中显示的基本上类似的X-射线粉末衍射图案。
在一种实施方案中，晶型J为化合物A二甲磺酸盐。
在一种实施方案中，化合物A甲磺酸盐的多晶型为晶型K。在一些实施方案中，使用Cu Kα辐射，晶型K的X-射线粉末衍射峰在约9.2和10.0°2θ。在一些实施方案中，使用Cu Kα辐射，晶型K的X-射线粉末衍射峰在约9.2，10.0，15.7，20.0和23.8°2θ。在一些实施方案中，使用Cu Kα辐射，晶型K的X-射线粉末衍射峰在约4.1，9.2，10.0，15.7，17.5，19.3，20.0，21.5，23.2和23.8°2θ。在一种实施方案中，晶型K具有如在图262中显示的X-射线粉末衍射峰。在一种实施方案中，晶型K具有与在图260中显示的基本上类似的X-射线粉末衍射图案。
在一种实施方案中，晶型K为化合物A二甲磺酸盐。
预期本申请的化合物的所有形式(例如，游离碱和盐，及其无定形形式、结晶形式、多晶型和介晶型)，以混合或纯的或基本上纯的形式，包括外消旋混合物和单个异构体的混合物。外消旋形式可通过物理方法解析，例如分离或结晶非对映衍生物，或通过手性柱层析法或通过超临界流体层析法分离。单个光学异构体可自外消旋体通过常规的方法得到，例如与旋光性酸或碱形成盐，接着结晶。此外，可存在晶体多态性，但是不局限，并且可为任何单一晶体形式或晶体形式混合物，或无水的或溶剂化的(例如，DCM溶剂化的、MEK溶剂化的、THF溶剂化的和水合的)晶体形式。
术语“结晶多晶型”、“晶体多晶型”、“晶体形式”、“多晶型”或“多晶型形式”指其中化合物(例如，游离碱、盐或其溶剂化物)可以不同的晶体包装排列结晶并且均具有相同的元素组成的晶体结构。不同的晶体形式通常具有不同的X-射线衍射图案、红外光谱、熔点、密度、晶体形状、光电性质、稳定性和溶解度。结晶溶剂、结晶速率、储存温度和其它因素可引起一种晶体形式占优势。化合物的晶体多晶型可通过在不同的条件下结晶而制备。
此外，本申请的化合物(例如，游离碱和盐，及其无定形形式、结晶形式、多晶型和介晶型)可以水合的或非水合的(无水的)形式存在或作为与其它溶剂分子的溶剂化物或为呈非溶剂化的形式存在。水合物的非限制性实例包括一水合物、二水合物等。溶剂化物的非限制性实例包括DCM溶剂化物、MEK溶剂化物、THF溶剂化物等。
本申请的一些化合物(例如，游离碱和盐，及其无定形形式、结晶形式、多晶型和介晶型)可以若干互变异构形式存在，并且这些互变异构形式包括在本申请的范围内。“互变异构体”指其结构在原子排列上显著不同，但是以容易和快速平衡存在的化合物。互变异构体可作为互变异构组在溶液中的混合物存在。在固体形式中，通常一种互变异构体占优势。应理解的是，本申请的化合物可描述为不同的互变异构体。还应理解的是，当化合物具有互变异构形式时，预期所有互变异构形式在本申请的范围内，并且化合物的命名不排除任何互变异构形式。即使可能描述一种互变异构体，但是本申请包括存在的化合物的所有互变异构体。
本文使用的术语“盐”为药学上可接受的盐，并且可包括酸加成盐，包括盐酸盐、氢溴化物、磷酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐(hydrogen sulphate)、烷基磺酸盐、芳基磺酸盐、乙酸盐、苯甲酸盐、柠檬酸盐、马来酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、乳酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、氨基酸盐(例如，L-谷氨酸盐)、半乳糖二酸(粘液酸)盐、柠檬酸盐、葡糖醛酸盐、马尿酸盐、葡糖酸盐和抗坏血酸盐；碱金属阳离子，例如Na+、K+、Li+；碱土金属盐，例如Mg2+或Ca2+；和有机胺盐。
本文使用的术语“多晶型”、“多晶型形式”、“结晶多晶型”、“晶体多晶型”和“晶体形式”和本文的相关的术语指相同分子的结晶形式，并且作为晶体晶格中的分子的排列或构象的结果，不同的多晶型可能具有不同的物理性质，例如熔融温度、熔化热、溶解度、溶解速率和/或振动光谱。多晶型呈现的物理性质的差异影响药物参数，例如储存稳定性、压缩性和密度(在配制和产品制造中是重要的)和溶解速率(生物利用度中重要的因素)。稳定性的差异还可由于化学反应性(例如，有差异的氧化，使得当包含一种多晶型时比当包含另一种多晶型时剂型更快速地脱色)或机械性质(例如，在储存时，随着动力学有利的多晶型转化为热力学更稳定的多晶型，片剂粉碎)或二者(例如，一种多晶型的片剂在高湿度下更易于破碎)的变化。在极端情况下，由于溶解度/溶解差异，一些多晶型过渡可导致缺乏效力，或者在其它极端情况下，可导致毒性。此外，晶体的物理性质在加工中可为重要的，例如，一种多晶型可能更加可能形成溶剂化物或者可能难以过滤和洗涤以不含杂质(例如，在多晶型之间，颗粒形状和尺寸分布可能不同)。
分子的多晶型可通过多种方法得到，如本领域已知的。这些方法包括但不限于熔融重结晶、熔融冷却、溶剂重结晶、去溶剂化、快速蒸发、快速冷却、缓慢冷却、蒸气扩散和升华。
用于表征多晶型的技术包括但不限于差示扫描量热法(DSC)、X-射线粉末衍射学(XRPD)、单一晶体X-射线衍射学、振动光谱学(例如，IR和拉曼光谱学)、TGA、DTA、DVS、固态NMR、热阶段光学显微术、扫描电子显微术(SEM)、电子结晶学和定量分析、粒径分析(PSA)、表面积分析、溶解度研究和溶解研究。
本文使用的术语“无定形形式”指物质的非结晶固态形式。
本文使用的术语“介晶型”、“介晶形式”或“介晶型形式”和本文的相关的术语指以液态和固态之间的状态存在的物质(例如，液晶)。在介晶形式中，物质的相同的分子可以有组织的方式取向(例如，结晶的)，并且物质可像液体那样流动。不同类型的介晶型呈现截然不同的性质(例如，光学性质(例如，双折射的))，并且可通过偏振光来区别。介晶型可通过截然不同的XRPD峰鉴定或者可能不通过截然不同的XRPD峰鉴定。
本文使用的术语“溶剂化物”指含有化学计量或非化学计量量的溶剂的溶剂加成形式。一些化合物具有捕获呈结晶固态的固定摩尔比的溶剂分子的倾向，因此形成溶剂化物。如果溶剂为水，则形成的溶剂化物为水合物，当溶剂为醇时，形成的溶剂化物为醇化物。通过一个或多个水分子与一种物质组合形成水合物，其中水保持其分子状态为H2O，这样的组合能形成一个或多个水合物。例如，溶剂化物可为二氯甲烷(DCM)溶剂化物、甲乙酮(MEK溶剂化物)或四氢呋喃(THF)溶剂化物。
本文使用的术语“未溶剂化的”或“去溶剂化的”指不含溶剂的物质的固态形式(例如，结晶形式、无定形形式和介晶型)。
本文使用的术语“纯的”指约90-100％，优选95-100％，更优选98-100％(wt./wt.)，或99-100％(wt./wt.)纯的化合物；例如，存在小于约10％，小于约5％，小于约2％，或小于约1％杂质。这样的杂质包括例如降解产物、氧化的产物、溶剂和/或其它不期望的杂质。
当在恒定的湿度(例如，10％，20％，30％，40％，50％，60％，70％，75％，80％，85％，90％和95％ RH)、光暴露和温度(例如，高于0℃，例如，20℃，25℃，30℃，35℃，40℃，45℃，50℃，55℃，60℃，65℃，和70℃)条件下经某一时间段(例如，一周、两周、三周和四周)下未观察到显著量的降解产物时，本文使用的化合物为“稳定的”。当降解杂质出现或现有杂质的面积百分数(例如，通过HPLC表征的AUC)开始增长时，认为化合物在某个条件下不稳定。随时间变化的降解生长的量在确定化合物稳定性中是重要的。
本文使用的术语“混合”指组合、共混、搅拌、振动、旋转或搅动。术语“搅拌”指混合、振动、搅动或旋转。术语“搅动”指混合、振动、搅拌或旋转。
除非明确另外指示，否则术语“大约”和“约”同义。在一种实施方案中，“大约”和“约”指引用的量、值或持续时间±20％，±15％，±10％，±8％,±6％，±5％，±4％,±2％，±1％，或±0.5％。在另一实施方案中，“大约”和“约”指列举的量、值或持续时间±10％，±8％，±6％，±5％，±4％，或±2％。在又一实施方案中，“大约”和“约”指列举的量、值或持续时间±5％。
当引用XRPD峰时使用术语“大约”和“约”时，这些术语指引用的X-射线粉末衍射峰±0.3°2θ，±0.2°2θ，或±0.1°2θ。在另一实施方案中，术语“大约”和“约”指列举的X-射线粉末衍射峰±0.2°2θ。在另一实施方案中，术语“大约”和“约”指列举的X-射线粉末衍射峰±0.1°2θ。
当引用温度或温度范围时使用术语“大约”和“约”时，这些术语指引用的温度或温度范围±5℃，±2℃，或±1℃。在另一实施方案中，术语“大约”和“约”指引用的温度或温度范围±2℃。
本申请的化合物(例如，游离碱和盐，及其无定形形式、结晶形式、多晶型和介晶型)还可作为前药制备，例如药学上可接受的前药。术语“前药”和“前药”在本文中可互换使用，并且指体内释放活性母体药物的任何化合物。由于已知前药增强药物的众多期望的品质(例如，溶解度、生物利用度、制造等)，本申请的化合物可以前药形式递送。因此，本申请旨在涵盖目前要求保护的化合物的前药、递送所述前药的方法和含有所述前药的组合物。术语“前药”包括与一个或多个前部分(pro-moieties)(例如氨基酸部分或其它水增溶部分)共价连接的本申请的化合物。本申请的化合物可经由水解、氧化和/或酶释放机理从前部分释放。在一种实施方案中，本申请的前药组合物呈现提高的水溶解度、改进的稳定性和改进的药代动力学特性的增加的益处。可选择前部分以得到期望的前药特性。例如，可基于溶解度、稳定性、生物利用度和/或体内递送或吸收来选择前部分，例如，氨基酸部分或其它水增溶部分，例如磷酸盐。术语“前药”还旨在包括当将这样的前药给予受试者时体内释放本申请的活性母体药物的任何共价键合的载体。在本申请中的前药通过改变存在于化合物中的官能团而制备，其方式使得以常规处理或在体内，所述修饰经解离(cleave)为母体化合物。前药包括其中与任何基团键合的羟基、氨基、巯基、羧基或羰基的本申请的化合物，所述基团可体内经解离以分别形成游离羟基、游离氨基、游离巯基、游离羧基或游离羰基。
前药的实例包括但不限于式I化合物中的羟基官能团的酯(例如，乙酸酯、二烷基氨基乙酸酯、甲酸酯、磷酸酯、硫酸酯和苯甲酸酯衍生物)和氨基甲酸酯(例如，N,N-二甲基氨基羰基)、羧基官能团的酯基(例如乙基酯、吗啉代乙醇酯)、氨基官能团的烯胺酮和N-酰基衍生物(例如N-乙酰基)N-Mannich碱、Schiff碱，酮和醛官能团的肟、缩醛、缩酮和烯醇酯等，参见Bundegaard，H."Design of Prodrugs(前药的设计)"，第1-92页，Elesevier，NewYork-Oxford(1985)。
化合物A的合成
用于制备有机分子和官能团转化和处理的标准合成方法和程序(包括使用保护基团)可由相关的科学文献或由该领域的标准参考教科书得到。虽然不局限于任何一个或若干来源，有机合成的公认参考教科书包括：Smith,M.B.；March,J.March的AdvancedOrganic Chemistry:Reactions,Mechanisms,and Structure(高等有机化学：反应、机理和结构)，第5版；John Wiley&Sons:New York,2001；和Greene,T.W.；Wuts,P.G.M.ProtectiveGroups in Organic Synthesis(有机合成中的保护基团)，第3版，John Wiley&Sons:NewYork,1999。
用于制备化合物A的方法描述于美国专利申请公布号20110172203，其全部内容通过引用而结合到本文中。
治疗方法
本申请提供用于治疗有需要的受试者细胞增殖病症的方法，通过给予需要这种治疗的受试者治疗有效量的本申请的化合物(例如，游离碱和盐，及其无定形形式、结晶形式、多晶型和介晶型)或其药学上可接受的前药或代谢物。细胞增殖病症可为癌症或癌前状况。本申请还提供本申请的化合物或其药学上可接受的前药或代谢物在制备可用于治疗细胞增殖病症的药物中的用途。
本申请还提供保护有需要的受试者免于细胞增殖病症的方法，通过给予需要这种治疗的受试者治疗有效量的本申请的化合物或其药学上可接受的前药或代谢物。细胞增殖病症可为癌症或癌前状况。本申请还提供本申请的化合物或其药学上可接受的前药或代谢物在制备可用于预防细胞增殖病症的药物中的用途。
本文使用的“有需要的受试者”为具有细胞增殖病症的受试者，或相对于大多数群体具有发展细胞增殖病症的提高的风险的受试者。有需要的受试者可具有癌前状况。优选，有需要的受试者具有癌症。“受试者”包括哺乳动物。哺乳动物可为例如任何哺乳动物，例如，人、灵长类动物、鸟、小鼠、大鼠、家禽、狗、猫、牛、马、山羊、骆驼、绵羊或猪。优选，哺乳动物为人。
本文使用的术语“细胞增殖病症”指其中非调节的或异常生长或二者的细胞可导致发展不必要的状况或疾病的状况，其可为癌症或可能不是癌症。本申请的示例性细胞增殖病症包括其中细胞分化失调的多种状况。示例性细胞增殖病症包括但不限于新生物、良性肿瘤、恶性肿瘤、癌前状况、原位肿瘤、包封的肿瘤(encapsulated tumor)、转移性肿瘤、液体肿瘤、实体肿瘤、免疫学肿瘤、血液学肿瘤、癌症、癌、白血病、淋巴瘤、肉瘤和快速分化细胞。本文使用的术语“快速分化细胞”定义为以超过或大于在相同的组织内在相邻的或并列细胞中预期的或观察到的速率分化的任何细胞。细胞增殖病症包括前期癌或癌前状况。细胞增殖病症包括癌症。优选，本文提供的方法用于治疗或减轻癌症的症状。术语“癌症”包括实体肿瘤以及血液学肿瘤和/或恶性肿瘤。“前期癌细胞”或“癌前细胞”为表现为前期癌或癌前状况的细胞增殖病症的细胞。“癌症细胞”或“癌性细胞”为表现为癌症的细胞增殖病症的细胞。任何可重现测量的手段可用于鉴定癌细胞或癌前细胞。癌细胞或癌前细胞可通过可通过组织样品(例如，活组织检查样品)的组织学分类或分级来鉴定。癌细胞或癌前细胞可通过使用适当的分子标记物来鉴定。
示例性非癌性状况或病症包括但不限于类风湿性关节炎；炎症；自身免疫疾病；淋巴增殖状况；肢端肥大症；类风湿性脊椎炎；骨关节炎；痛风，其它关节炎状况；脓毒症；腐败性中风；内毒素中风；革兰氏阴性脓毒症；毒性中风综合征；哮喘；成人呼吸窘迫综合征；慢性阻塞性肺病；慢性肺炎；炎性肠疾病；克罗恩病；牛皮癣；湿疹；溃疡性结肠炎；胰纤维化；肝纤维化；急性和慢性肾病；应激性肠综合征；pyresis；再狭窄；脑型疟；中风和缺血性损伤；神经外伤；阿尔茨海默病；亨廷顿病；帕金森病；急性和慢性疼痛；过敏性鼻炎；过敏性结膜炎；慢性心衰；急性冠状动脉综合征；恶病质；疟疾；麻风病；利什曼病；莱姆病；Reiter综合征；急性滑膜炎；肌肉退行，粘液囊炎；腱炎；腱鞘炎；椎间盘突出、椎间盘断裂或椎间盘脱出综合征；骨质石化病(osteopetrosis)；血栓形成；再狭窄；矽肺病；肺肉瘤病；骨再吸收病，例如骨质疏松；移植物-相对-宿主反应；多发性硬化；狼疮；纤维肌痛；AIDS和其它病毒疾病，例如带状疱疹，单纯性疱疹I或II，流感病毒和巨细胞病毒；和糖尿病。
示例性癌症包括但不限于肾上腺皮质癌，AIDS-相关的癌症，AIDS-相关的淋巴瘤，肛门癌，肛门直肠癌，肛管的癌症，阑尾癌，儿童期小脑星形细胞瘤，儿童期大脑星形细胞瘤，基础细胞癌，皮肤癌(非黑素瘤)，胆癌，肝外胆管癌，肝内胆管癌，膀胱癌，尿道膀胱癌，骨和关节癌，骨肉瘤和恶性纤维性组织细胞瘤，脑癌，脑肿瘤，脑干胶质瘤，小脑星形细胞瘤，大脑星形细胞瘤/恶性胶质瘤，室管膜瘤，成神经管细胞瘤，幕上原始神经外胚肿瘤，视觉通路和下丘脑胶质瘤，乳腺癌，支气管腺瘤/类癌瘤，类癌肿瘤，胃肠，神经系统癌，神经系统淋巴瘤，中枢神经系统癌，中枢神经系统淋巴瘤，颈癌，儿童期癌症，慢性淋巴细胞白血病，慢性骨髓性白血病，慢性骨髓增殖病症，结肠癌，结肠直肠癌，皮肤T-细胞淋巴瘤，淋巴样新生物，蕈样霉菌病，Seziary综合征，子宫内膜癌，食管癌，颅外胚细胞肿瘤，性腺外胚细胞肿瘤，肝外胆管癌，眼癌，眼内黑素瘤，成视网膜细胞瘤，胆囊癌，胃(胃)癌，胃肠类癌肿瘤，胃肠基质肿瘤(GIST)，胚细胞肿瘤，卵巢胚细胞肿瘤，妊娠期滋养层肿瘤胶质瘤，头颈癌，肝细胞(肝)癌，霍奇金淋巴瘤，下咽骨癌，眼内黑素瘤，眼癌，岛细胞肿瘤(胰内分泌)，卡波西肉瘤，肾癌，肾癌，肾癌，喉癌，急性成淋巴细胞白血病，急性骨髓样白血病，慢性淋巴细胞白血病，慢性骨髓性白血病，毛发细胞白血病，唇和口腔癌，肝癌，肺癌，非小细胞肺癌，小细胞肺癌，AIDS-相关的淋巴瘤，非霍奇金淋巴瘤，初级中枢神经系统淋巴瘤，瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症，成神经管细胞瘤，黑素瘤，眼内(眼)黑素瘤，默克尔细胞癌，恶性间皮瘤，间皮瘤，转移性鳞状颈癌，口癌，舌癌，多发性内分泌瘤形成综合征，蕈样霉菌病，骨髓发育不良综合征，骨髓发育不良/骨髓增殖疾病，慢性骨髓性白血病，急性骨髓样白血病，多发性骨髓瘤，慢性骨髓增殖病症，鼻咽癌，成神经细胞瘤，口癌，口腔癌，口咽癌，卵巢癌，卵巢上皮癌，卵巢低恶性潜在肿瘤，胰腺癌，岛细胞胰腺癌，鼻旁窦和鼻腔癌，甲状旁腺癌，阴茎癌，咽癌，副神经节瘤，成松果体细胞瘤和幕上原始神经外胚肿瘤，脑下垂体肿瘤，血浆细胞新生物/多发性骨髓瘤，胸膜肺胚细胞瘤，前列腺癌，直肠癌，肾盂和输尿管，过渡细胞癌，成视网膜细胞瘤，横纹肌肉瘤，唾液腺癌，肉瘤肿瘤的尤因家族，卡波西肉瘤，软组织肉瘤，子宫癌，子宫肉瘤，皮肤癌(非黑素瘤)，皮肤癌(黑素瘤)，默克尔细胞皮肤癌，小肠癌，软组织肉瘤，鳞状细胞癌，胃(胃)癌，幕上原始神经外胚肿瘤，睾丸癌，喉癌，胸腺瘤，胸腺瘤和胸腺癌，甲状腺癌，肾盂和输尿管和其它泌尿器官的过渡细胞癌症，妊娠期滋养层肿瘤，尿道癌，子宫内膜子宫癌，子宫肉瘤，子宫体癌，阴道癌，阴门癌和维尔姆斯瘤。
本文使用的“治疗”或“治疗”描述管理和护理患者，用于抗击疾病、状况或病症的目的，并且包括给予本申请的化合物或其药学上可接受的前药或代谢物，以减轻疾病、状况或病症的症状或并发症，或消除疾病、状况或病症。
本申请的化合物或其药学上可接受的前药或代谢物还可用于预防疾病、状况或病症。本文使用的“预防”或“预防”描述降低或消除症状的发病或疾病、状况或病症的并发症。
本文使用的术语“减轻”用于描述病症的迹象或症状的严重性降低的过程。重要地，迹象或症状可减轻而没有消除。在一种优选的实施方案中，给予本申请的药物组合物导致消除迹象或症状，然而，不需要消除。预期有效剂量以降低迹象或症状的严重性。例如，如果在多个位置的至少一个内降低癌症的严重性，则减轻可在多个位置出现的病症(例如癌症)的迹象或症状。
治疗癌症可为导致降低肿瘤的尺寸。降低肿瘤的尺寸还可称为“肿瘤退行”。治疗癌症可导致降低肿瘤体积。治疗癌症导致降低肿瘤的数量。治疗癌症可导致降低在远离原发肿瘤部位的其它组织或器官中转移性损害的数量。治疗癌症可导致与仅接受载体的群体相比，提高经治疗的受试者的群体的平均存活时间。治疗癌症可导致与未经治疗的受试者的群体相比，提高经治疗的受试者的群体的平均存活时间。治疗癌症可导致与接受使用不是本申请的化合物的药物或其药学上可接受的盐、前药、代谢物、类似物或衍生物的单一疗法的群体相比，提高经治疗的受试者的群体的平均存活时间。治疗癌症可导致与仅接受载体的群体相比，降低经治疗的受试者的群体的死亡率。治疗癌症可导致与未经治疗的群体相比，降低经治疗的受试者的群体的死亡率。治疗癌症可导致与接受使用不是本申请的化合物的药物或其药学上可接受的盐、前药、代谢物、类似物或衍生物的单一疗法的群体相比，降低经治疗的受试者的群体的死亡率。治疗癌症可导致降低肿瘤生长速率。治疗癌症可导致降低肿瘤再生长。治疗或预防细胞增殖病症可导致降低细胞增殖速率。治疗或预防细胞增殖病症可导致降低增殖细胞的比例。治疗或预防细胞增殖病症可导致降低细胞增殖的面积或区域的尺寸。治疗或预防细胞增殖病症可导致降低具有异常外观或形态学的细胞的数量或比例。
本文使用的“单一疗法”指给予有需要的受试者单一活性或治疗性化合物。优选，单一疗法会涉及给予治疗有效量的活性化合物。例如，癌症单一疗法涉及给予需要治疗癌症的受试者本申请的化合物或其药学上可接受的前药、代谢物、类似物或衍生物。单一疗法可与联合疗法相比，在所述联合疗法中给予多种活性化合物的组合，优选组合的每一种组分以治疗有效量存在。在一方面，在诱导期望的生物学效果中，使用本申请的化合物或其药学上可接受的前药或代谢物的单一疗法比联合疗法更有效。
本文使用的“联合疗法”或“共同治疗”包括给予本申请的化合物，或其药学上可接受的前药、代谢物、类似物或衍生物，和作为具体治疗方案的一部分的至少第二剂，旨在提供来自这些治疗剂的共同作用的有益效果。联用的有益效果包括但不限于由治疗剂的联用得到的药代动力学或药效共同作用。联合给予这些治疗剂通常经限定的时间段进行(通常数分钟、数小时、数天或数周，取决于所选的联用)。“联合疗法”可能(但是通常并不)旨在包括给予两种或更多种这些治疗剂作为单独的单一疗法方案的一部分，所述单独的单一疗法偶然或任意导致本申请的联用。
“联合疗法”旨在包括以序贯的方式给予这些治疗剂，其中每一种治疗剂在不同的时间给予，以及以基本上同时的方式给予这些治疗剂或至少两种治疗剂。基本上同时给予可例如通过给予受试者具有固定比率的每一种治疗剂的单一胶囊或多个用于每一种治疗剂的单一胶囊而完成。序贯或基本上同时给予每一种治疗剂可通过任何适当的路径实现，包括但不限于口服路径、静脉内路径、肌内路径和通过粘膜组织直接吸收。治疗剂可通过相同的路径或通过不同的路径给予。例如，所选的联用的第一治疗剂可通过静脉内注射给予，而联用的其它治疗剂可口服给予。或者，例如，所有治疗剂可口服给予或所有治疗剂可通过静脉内注射给予。给予治疗剂的顺序不是狭义关键的。
“联合疗法”还包括给予上述治疗剂与其它生物学活性成分和非药物治疗(例如，外科手术或辐射治疗)进一步联用。当联合疗法还包括非药物治疗时，非药物治疗可在任何合适的时间进行，只要实现治疗剂和非药物治疗的联用的共同作用的有益效果即可。例如，在适当的情况下，当从给予治疗剂暂时除去非药物治疗，也许数天或甚至数周，仍实现有益效果。
本申请的化合物或其药学上可接受的前药、代谢物、类似物或衍生物可与第二化疗剂联合给予。第二化疗剂(也称为抗新生物剂或抗增殖剂)可为烷基化剂；抗生素；抗代谢物；解毒剂；干扰素；多克隆或单克隆抗体；EGFR抑制剂；HER2抑制剂；组蛋白脱乙酰基酶抑制剂；激素；有丝分裂抑制剂；MTOR抑制剂；多激酶抑制剂；丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂；酪氨酸激酶抑制剂；VEGF/VEGFR抑制剂；紫杉烷或紫杉烷衍生物，芳香酶抑制剂，蒽环类抗生素(anthracycline)，微管靶向药物，拓扑异构酶毒物药物，分子靶或酶的抑制剂(例如，激酶抑制剂)，胞苷类似物药物或任何化疗，抗新生物或抗增殖剂。
药物组合物
本申请还提供药物组合物，所述组合物包含化合物A的盐、化合物A游离碱或化合物A的盐的固态形式、化合物A游离碱或化合物A的盐的无定形形式、化合物A游离碱或化合物A的盐的结晶形式、化合物A游离碱或化合物A的盐多晶型和/或化合物A游离碱或化合物A的盐的介晶型。
“药物组合物”为适用于给予受试者形式的含有本申请的游离碱、盐和/或其固态形式的制剂。在一种实施方案中，药物组合物为本体(in bulk)或单位剂型。单位剂型为多种形式的任一种，包括，例如，胶囊、IV袋、片剂、气溶胶吸入器上的单一泵或小瓶。组合物的单位剂量中活性成分(例如，所公开的游离碱、盐及其固态形式的制剂)的量为有效量，并且根据涉及的具体治疗而变。本领域技术人员将认识到有时需要对剂量进行常规的改变，取决于患者的年龄和状况。剂量还将取决于给予路径。预期多种路径，包括口服、肺、直肠、肠胃外、经皮、皮下、静脉内、肌内、腹膜内、吸入、颊、舌下、胸膜内、鞘内、鼻内等。用于局部或经皮给予本申请的化合物的剂型包括散剂、喷剂、软膏剂、糊剂、霜剂、洗剂、凝胶剂、溶液、贴剂和吸入剂。在一种实施方案中，活性成分在无菌条件下与药学上可接受的载体以及与所需的任何防腐剂、缓冲剂或推进剂混合。
本文使用的短语“药学上可接受的”指在合理的医学判断内，适用于与人和动物的组织接触而没有过度毒性、刺激、变应性应答或其它问题或并发症，与合理的风险/收益比相称的那些化合物、材料、组合物、载体和/或剂型。
“药学上可接受的赋形剂”指可用于制备药物组合物的赋形剂，其通常安全，非毒性，并且既不是生物学上不期望的也不是另外不期望的，并且包括兽医应用以及人药物使用可接受的赋形剂。在本说明书和权利要求书中使用的“药学上可接受的赋形剂”包括一种和多于一种这样的赋形剂二者。
配制本申请的药物组合物，以与其预期的给予路径相容。给予路径的实例包括肠胃外，例如，静脉内、皮内、皮下、口服(例如，吸入)、经皮(局部)和经粘膜给予。用于肠胃外、皮内或皮下施用的溶液或混悬液可包括以下组分：无菌稀释剂，例如注射用水、盐水溶液、固定油、聚乙二醇、甘油、丙二醇或其它合成的溶剂；抗菌剂，例如苄醇或对羟基苯甲酸甲酯；抗氧化剂，例如抗坏血酸或亚硫酸氢钠；螯合剂，例如乙二胺四乙酸；缓冲剂，例如乙酸盐、柠檬酸盐或磷酸盐，和用于调节张力的剂，例如氯化钠或葡萄糖。pH可用酸或碱调节，例如盐酸或氢氧化钠。肠胃外制备物可封闭在由玻璃或塑料制成的安瓿、一次性注射器或多剂量小瓶中。
本申请的药物组合物可以目前用于化疗治疗的许多公知的方法给予受试者。例如，为了治疗癌症，可将本申请的化合物直接注入肿瘤中，注入血流或体腔或口服服用或使用贴剂通过皮肤施用。所选的剂量应足以构成有效治疗，但是不高到足以引起不可接受的副作用。在治疗期间和在治疗后合理的时间段内，优选密切监测疾病状况的状态(例如，癌症，前期癌等)和患者的健康。
本文使用的术语“治疗有效量”指治疗、改善或预防鉴定的疾病或状况，或呈现可检测的治疗或抑制效果的药物剂的量。效果可通过本领域已知的任何测定方法来检测。对于受试者，精确的有效量将取决于受试者的体重、尺寸和健康；状况的性质和程度；和所选用于给予的疗法或疗法联用。对于给定的情况，治疗有效量可通过在临床医师的技术和判断内的常规实验来确定。在一个优选的方面，待治疗的疾病或状况为癌症。在另一方面，待治疗的疾病或状况为细胞增殖病症。
对于任何化合物，治疗有效量可开始时在例如新生物细胞的细胞培养测定中或在动物模型(通常大鼠、小鼠、兔子、狗或猪)中估计。动物模型还可用于确定适当的浓度范围和给予路径。这样的信息可随后用于确定对于给予人的有用的剂量和路径。治疗性/预防性效力和毒性可通过标准药物程序在细胞培养物或实验动物中确定，例如，ED50(在50％的群体中治疗有效的剂量)和LD50(使50％的群体致死的剂量)。毒性和治疗效果的剂量比为治疗指数，并且其可表述为比率LD50/ED50。优选呈现大的治疗指数的药物组合物。剂量可在该范围内变化，取决于采用的剂型、患者的严重性和给予路径。
调节剂量和给予，以提供足够水平的活性成分或保持期望的效果。可考虑的因素包括疾病状态的严重性、受试者的一般健康、年龄、重量和受试者的性别、饮食、给予时间和频率、药物联用、反应严重性和对治疗的耐受/应答。长效药物组合物可每3-4天、每周或每两周给予一次，取决于具体制剂的半衰期和清除速率。
含有本申请的游离碱、盐和/或其固态形式的药物组合物可采用通常已知的方式制造，例如，借助常规的混合、溶解、造粒、制糖锭、磨细、乳化、包封、截留或冻干过程。药物组合物可采用常规的方式使用一种或多种药学上可接受的载体而配制，所述载体包含促进将活性成分加工成为可在药学上使用的制备物的赋形剂和/或辅助剂。当然，适当的制剂取决于所选的给予路径。
适用于可注射用途的药物组合物包括无菌含水溶液(当为水溶性时)或分散体和用于临时制备无菌可注射溶液剂或分散体的无菌散剂。对于静脉内给予，合适的载体包括生理盐水、抑菌水、Cremophor ELTM(BASF，Parsippany，N.J.)或磷酸盐缓冲的盐水(PBS)。在所有情况下，组合物必须无菌并且应为达到存在容易可注射性的程度的流体。其必须在制造和储存条件下稳定，并且必须保存免于微生物(例如细菌和真菌)的污染作用。载体可为溶剂或含有例如水、乙醇、多元醇(例如，甘油、丙二醇和液体聚乙二醇等)及其合适的混合物的分散介质。可保持适当的流动性，例如，通过使用包衣例如卵磷脂，在分散体的情况下通过保持所需的粒径和通过使用表面活性剂。防止微生物的作用可通过各种抗菌和抗真菌剂来实现，例如，对羟基苯甲酸酯(paraben)、氯丁醇、酚、抗坏血酸、硫柳汞等。在许多情况下，会优选在组合物中包括等渗剂，例如，糖、多元醇例如甘露醇、山梨糖醇、氯化钠。通过在组合物中包括延迟吸收的剂，例如，单硬脂酸铝和明胶，可引起可注射组合物的延长吸收。
无菌可注射溶液可如下制备：在具有一种以上列举的成分或多种成分的组合的适当的溶剂中掺入所需量的活性成分，按需，接着过滤灭菌。通常，通过在含有基础分散介质和来自以上列举的那些的所需的其它成分的无菌媒介物中掺入活性成分，制备分散体。在用于制备无菌可注射溶液剂的无菌散剂的情况下，制备方法为真空干燥和冷冻干燥，其得到活性成分加上来自其先前无菌过滤的溶液的任何另外的期望成分的粉末。
口服组合物通常包括惰性稀释剂或可食用的药学上可接受的载体。它们可封闭在明胶胶囊中或压缩成片剂。为了口服治疗性给予的目的，可将活性成分掺入到赋形剂中，并且以片剂、锭剂或胶囊的形式使用。口服组合物还可使用流体载体制备用作漱口水，其中在流体载体中的化合物口服施用，漱口并且吐出或吞咽。可包括药学上相容的粘合剂和/或辅助材料作为组合物的一部分。片剂、丸剂、胶囊、锭剂等可含有任何以下成分或类似性质的化合物：基料(binder)，例如微晶纤维素、黄蓍胶或明胶；赋形剂，例如淀粉或乳糖；崩解剂，例如海藻酸、Primogel或玉米淀粉；润滑剂，例如硬脂酸镁或Sterotes；助流剂，例如胶态二氧化硅；增甜剂，例如蔗糖或糖精；或矫味剂，例如薄荷、水杨酸甲酯或橙味剂。
对于通过吸入给予，活性成分以气溶胶喷剂形式从含有合适的推进剂(例如，气体，例如二氧化碳)的加压容器或分配器，或喷雾器中递送。
全身给予还可通过经粘膜或经皮手段。对于经粘膜或经皮给予，适合待渗透的屏障的渗透剂用于制剂中。这样的渗透剂通常为本领域已知的，包括例如，对于经粘膜给予，清洁剂、胆汁盐和夫西地酸衍生物。经粘膜给予可通过使用鼻喷剂或栓剂而完成。对于经皮给予，将活性成分配制入本领域通常已知的软膏剂、药膏、凝胶剂或霜剂。
活性成分可使用药学上可接受的载体制备，该载体将保护化合物免于被身体快速消除，例如受控释放制剂，包括植入物和微包封的递送系统。可使用可生物降解的、生物相容的聚合物，例如乙烯乙酸乙烯酯、聚酸酐、聚乙二醇酸、骨胶原、聚原酸酯和聚乳酸。用于制备这样的制剂的方法对于本领域技术人员将显而易见。材料还可商购得自AlzaCorporation和Nova Pharmaceuticals，Inc。脂质体混悬液(包括用针对病毒抗原的单克隆抗体靶向受感染的细胞的脂质体)也可用作药学上可接受的载体。这些可根据本领域技术人员已知的方法制备，例如，如在美国专利号4,522,811中描述的。
尤其有利的是以剂量单位形式配制口服或肠胃外组合物，以便于剂量的给予和均匀性。本文使用的剂量单位形式指适合作为单位剂量用于待治疗的受试者的物理上离散的单位；每一个单位含有预定量的活性成分，其经计算以与所需的药物载体关联产生期望的治疗效果。本申请的剂量单位形式的规格受支配于并且直接取决于活性成分的独特性质和待实现的具体治疗效果。
在治疗性应用中，在影响所选剂量的其它因素中，根据本申请使用的药物组合物的剂量根据药剂、接受患者的年龄、重量和临床状况以及给予治疗的临床医师或从业者的经验和判断而变。通常，剂量应足以导致减慢并优选退行肿瘤的生长并且还优选引起癌症完全退行。剂量可在约0.01mg/kg/天至约5000mg/kg/天范围内。在优选的方面，剂量可在约1mg/kg/天至约1000mg/kg/天范围内。在一方面，剂量将在约0.1mg/天至约50g/天；约0.1mg/天至约25g/天；约0.1mg/天至约10g/天；约0.1mg至约3g/天；或约0.1mg至约1g/天范围内，在单一、分开的或连续剂量中(对于患者的重量(以kg计)、身体表面积(以m2计)和年龄(以岁计)，可调节剂量)。药物剂的有效量为提供临床医师或其它有资格的观察者记录的客观可鉴定的改进的量。例如，可参考肿瘤的直径来测量患者肿瘤的退行。肿瘤直径降低指示退行。退行还通过在治疗已停止之后肿瘤不能复发来指示。本文使用的术语“剂量有效方式”指在受试者或细胞中产生期望的生物学效果的活性成分的量。
药物组合物可与给药用法说明一起包括在容器、包装或分配器中。
本申请的化合物能进一步形成盐。所有这些形式也预期在要求保护的本申请的范围内。
本文使用的“药学上可接受的盐”指本申请化合物的衍生物，其中通过制备其酸式或碱式盐而修饰母体化合物。药学上可接受的盐的实例包括但不限于碱性残基(例如胺)的无机酸或有机酸盐，酸性残基(例如羧酸)的碱金属盐或有机盐等。药学上可接受的盐包括例如由非毒性无机或有机酸形成的母体化合物的常规的非毒性盐或季铵盐。例如，这样的常规的非毒性盐包括但不限于衍生自选自以下的无机和有机酸的那些：2-乙酰氧基苯甲酸、2-羟基乙磺酸、乙酸、抗坏血酸、苯磺酸、苯甲酸、酸式碳酸、碳酸、柠檬酸、乙二胺四乙酸、乙烷二磺酸、1,2-乙磺酸、富马酸、葡庚糖酸、葡糖酸、谷氨酸、乙二醇酸、乙二醇氨苯胂酸、己基间苯二酚酸、hydrabamic、氢溴酸、氢氯酸、氢碘酸、羟基马来酸、羟基萘甲酸、羟基乙磺酸、乳酸、乳糖酸、月桂基磺酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、甲磺酸、萘磺酸、硝酸、草酸、扑酸、泛酸、苯基乙酸、磷酸、聚半乳糖醛酸、丙酸、水杨酸、硬脂酸、碱式乙酸、琥珀酸、氨基磺酸、磺胺酸、硫酸、鞣酸、酒石酸、甲苯磺酸，以及通常出现的胺酸，例如，甘氨酸、丙氨酸、苯基丙氨酸、精氨酸等。
药学上可接受的盐的其它实例包括己酸、环戊烷丙酸、丙酮酸、丙二酸、3-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸、肉桂酸、4-氯苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲苯磺酸、樟脑磺酸、4-甲基二环-[2.2.2]-辛-2-烯-1-羧酸、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、粘康酸等。本申请还包括当存在于母体化合物中的酸性质子被金属离子，例如，碱金属离子、碱土离子或铝离子取代，或与有机碱，例如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、氨丁三醇胺、N-甲基葡糖胺等配位而形成的盐。
应理解的是，对药学上可接受的盐的所有提及包括相同盐的本文定义的溶剂加成形式(溶剂化物)或晶体形式(多晶型)。
本申请的化合物还可作为酯制备，例如，药学上可接受的酯。例如，化合物中的羧酸官能团可转化为其相应的酯，例如，甲基酯、乙基酯或其它酯。另外，化合物中的醇基可转化为其相应的酯，例如，乙酸酯、丙酸酯或其它酯。
本申请的化合物还可作为前药制备，例如药学上可接受的前药。术语“前药(pro-drug)”和“前药(prodrug)”在本文中可互换使用，并且指体内释放活性母体药物的任何化合物。由于已知前药增强药物的众多期望的品质(例如，溶解度、生物利用度、制造等)，本申请的化合物可以前药形式递送。因此，本申请旨在涵盖目前要求保护的化合物的前药、递送所述前药的方法和含有所述前药的组合物。“前药”旨在包括当将这样的前药给予受试者时，体内释放本申请的活性母体药物的任何共价连接的载体。在本申请中的前药通过修饰存在于化合物中的官能团而制备，其方式使得以常规处理或在体内，该修饰解离为母体化合物。前药包括其中与任何基团键合的羟基、氨基、巯基、羧基或羰基的本申请的化合物，所述基团可体内解离以分别形成游离羟基、游离氨基、游离巯基、游离羧基或游离羰基。
前药的实例包括但不限于本申请的化合物中的羟基官能团的酯(例如，乙酸酯、二烷基氨基乙酸酯、甲酸酯、磷酸酯、硫酸酯和苯甲酸酯衍生物)和氨基甲酸酯(例如，N,N-二甲基氨基羰基)、羧基官能团的酯(例如乙基酯、吗啉代乙醇酯)、氨基官能团的烯胺酮和N-酰基衍生物(例如，N-乙酰基)N-Mannich碱、Schiff碱，酮和醛官能团的肟、缩醛、缩酮和烯醇酯等，参见Bundegaard，H.Design of Prodrugs(前药的设计)，第1-92页，Elesevier，NewYork-Oxford(1985)。
本申请的药物组合物口服、经鼻、经皮、经肺、吸入、颊、舌下、腹膜内、皮下、肌内、静脉内、直肠、胸膜内、鞘内和肠胃外给予。在一种实施方案中，化合物口服给予。本领域技术人员将认识到某些给予路径的优点。
利用所述化合物的剂量方案根据多种因素进行选择，包括患者的类型、种类、年龄、重量、性别和医学状况；待治疗状况的严重性；给予路径；患者的肾和肝功能；和采用的具体化合物或其盐。普通的专业医师或兽医可容易确定预防、对抗或抑制状况进展所需的药物的有效量和并开出处方。
配制和给予本申请所公开的化合物的技术可在Remington：the Science andPractice of Pharmacy(雷明顿：制药科学与实践)，第19版，Mack Publishing Co.，Easton，PA(1995)中找到。在一种实施方案中，本文描述的化合物及其药学上可接受的盐与药学上可接受的载体或稀释剂组合用于药物制备物。合适的药学上可接受的载体包括惰性固体填料或稀释剂和无菌含水或有机溶液。化合物将以足以在本文描述的范围内提供期望的剂量的量存在于这样的药物组合物中。
除非另外指示，否则本文使用的所有百分数和比率基于重量。本申请的其它特征和优点由不同的实施例显而易见。提供的实施例说明可用于实践本申请的不同的组分和方法。实施例不限制要求保护的本申请。基于本公开，专业技术人员可鉴定和采用可用于实践本申请的其它组分和方法。
实施例
实施例1：X-射线粉末衍射(XRPD)
1.1.Bruker AXS C2 GADDS
使用Cu Kα辐射(40kV，40mA)，自动化XYZ阶段，用于自动样品定位的激光视频显微镜和HiStar 2-维面积检测器，在Bruker AXS C2 GADDS衍射仪上收集X-射线粉末衍射图案。X-射线光学由与0.3mm的针孔准直器相连的单一
Figure GDA0001301283640000791
多层镜组成。使用检定的标准NIST 1976 Corundum(平板)进行每周性能检查。
光束发散(即，X-射线光束在样品上的有效尺寸)为约4mm。采用θ-θ连续扫描模式，其中样品-检测器距离为20cm，得到3.2°-29.7°的有效2θ范围。通常将样品暴露于X-射线光束达120秒。用于数据收集的软件为针对WNT 4.1.16的GADDS，分析数据，使用Diffrac PlusEVA v11.0.0.2或v13.0.0.2呈现。
环境条件
使用未经研磨的原样接收的粉末，将在环境条件下运行的样品制备为平板样品。在载玻片上轻轻压制约1-2mg样品，以得到平的表面。
非环境条件
将在非环境条件下运行的样品安装在具有导热化合物的硅薄片上。随后以10℃/分钟将样品加热至适当的温度，随后等温保持1分钟，随后开始数据收集。
1.2.Bruker AXS D8 Advance
使用Cu Kα辐射(40kV，40mA)，θ-2θ测角器，以及V4的发散和接受狭缝，Ge单色器和Lynxeye检测器，在Bruker D8衍射仪上收集X-射线粉末衍射图案。使用检定的Corundum标准(NIST 1976)对仪器进行性能检查。用于数据收集的软件为Diffrac Plus XRDCommander v2.5.0，分析数据，使用Diffrac Plus EVA v11.0.0.2或v13.0.0.2呈现。使用原样接收的粉末，在环境条件下运行样品作为平板样品。
在切割成为抛光的零背景(510)硅薄片的腔中温和填充样品。在分析期间样品在其自身的平面上旋转。数据收集的细节为：
●角范围：2-42°2θ
●步进尺寸：0.05°2θ
●收集时间：0.5秒/步
1.3.Bruker AXS D8 Advance
使用Oxford Cryosystems Cryostream，在23，115，150和200℃下，以毛细管模式在Bruker D8 ADVANCE上进行可变温度XRPD分析。在3.0-50.0°2θ之间扫描样品。在毛细管样品夹具中制备材料。随后将样品负载于Bruker D8 ADVANCE衍射仪中，并且使用以下实验条件分析：
开始位置[°2θ] 3.0000
最终位置[°2θ] 50.0000
步进尺寸[°2θ] 0.0500
扫描步进时间[s] 4
衍射计类型 Bruker D8 ADVANCE
1.4.Siemens D5000
在Siemens D5000上进行XRPD分析，在3.0-30.0(或50.0，为了表征接收的材料)°2θ之间扫描样品。在插入样品夹具的玻璃圆盘上温和压制材料。随后将样品载于以反射模式运行的Siemens D5000衍射仪中，并且使用以下实验条件分析：
Figure GDA0001301283640000811
Figure GDA0001301283640000821
实施例2：1H NMR
在配备自动取样器并且通过DRX400控制台控制的Bruker 400MHz仪器上收集NMR光谱。使用标准Bruker负载的实验，使用用Topspin v1.3运行的ICON-NMR v4.0.4，获得自动化的实验。对于非常规光谱学，通过单独使用Topspin获得数据。除非另外陈述，否则在DMSO-d6中制备样品。使用ACD SpecManager v12.00进行离线分析。
在Bruker AV400(频率：400MHz)上实施1H-NMR光谱实验。在氧化氘中实施实验，每一个样品制备达到约10mM浓度。
实施例3：差示扫描量热法(DSC)
3.1.Mettler DSC 823e
在配备34位置自动取样器的Mettler DSC 823e上收集DSC数据。使用检定的铟对仪器校准能量和温度。通常在针孔铝盘中，以10℃/分钟，将0.5-3mg每一种样品从25℃加热至300℃。在样品之上保持50ml/分钟的氮气吹扫。仪器控制和数据分析软件为STARev9.20。
3.1.Seiko DSC6200
在铝DSC盘中称重约5mg材料，用穿孔的铝盖非气密密封。随后在Seiko DSC6200仪器(配备冷却器)中负载样品盘，并且保持在25℃下。一旦得到稳定的热流响应，以10℃/分钟的扫描速率将样品和参比加热至约360℃，监测所得到的热流响应。
实施例4：热-比重测定分析(TGA)
在配备34位置自动取样器的MettlerTGA/SDTA 851e上收集TGA数据。使用检定的铟对仪器进行温度校准。通常在事先称重的铝坩埚上负载5-30mg每一种样品，以10℃/分钟，将从环境温度加热至350℃。在样品之上保持50ml/分钟的氮气吹扫。仪器控制和数据分析软件为STARe v9.20。
在敞开的铝盘中称重约5mg材料，并且负载于同时热比重测定/差热分析仪(TG/DTA)中，并且保持在室温。随后以10℃/分钟的速率，将样品从25℃加热至300℃，在此期间，记录样品重量变化以及任何差热事件(DTA)。以100cm3/分钟的流速，将氮气用作吹扫气体。
实施例5：偏振光显微术(PLM)
5.1.Leica LM/DM
在具有用于图像捕获的数字视频照相机的Leica LM/DM偏振光显微镜上研究样品。将少量每一种样品放置在载玻片上，安装在浸没油中，用玻璃滑片覆盖，单个颗粒尽可能良好地分隔。配合λ假色滤光片，使用的适当的放大和部分偏振光来观察样品。
5.1.Olympus BX50
使用配备Motic照相机和图像捕获软件(Motic Images Plus 2.0)的OlympusBX50偏振显微镜测定双折射的存在。除非另外陈述，否则使用20×物镜记录所有图像。
实施例6：通过HPLC进行化学纯度测定
使用以下详述的方法，并且使用ChemStation软件vB.02.01-SR1，在配备二极管阵列检测器的Agilent HP1100系列系统上实施纯度分析：
表1.用于化学纯度测定的HPLC方法参数
Figure GDA0001301283640000831
Figure GDA0001301283640000841
实施例7：比重测定蒸气吸附(GVS)
7.1.SMS DVS固有
使用通过DVS固有控制软件v1.0.0.30控制的SMS DVS固有水分吸附分析仪得到吸附等温线。通过仪器控制，使样品温度保持在25℃下。通过干湿氮气的混合流控制湿度，其总流速为200ml/分钟。通过位于样品附近的校准的Rotronic探头(1.0-100％ RH的动态范围)测量相对湿度。通过微量天平(精度±0.005mg)持续监测样品的重量变化(质量松弛)作为％RH的应变量。
通常在环境条件下将5-20mg样品放置在扣除皮重的筛网不锈钢篮中。在40％RH和25℃(通常室温条件)下负载和不负载样品。如以下描述实施水分吸附等温线(4次扫描得到2个完整周期)。在0-90％ RH范围内，以10％ RH间隔，在25℃下实施标准等温线。使用DVSAnalysis Suite v6.0.0.7，用Microsoft Excel承担数据分析。
表2.用于SMS DVS固有实验的方法参数
参数 值
吸附-扫描1 40-90
脱附/吸附-扫描2 90-0，0-40
间隔(％RH) 10
扫描次数 4
流速(ml/分钟) 200
温度(℃) 25
稳定性(℃/分钟) 0.2
吸附时间(小时) 6小时停止时间
在完成等温线后回收样品，并且通过XRPD再分析。
7.2.动态蒸气吸附(DVS)
将约10mg样品放置在筛网蒸气吸附天平盘中，并且负载于Surface MeasurementSystems的DVS-1动态蒸气吸附天平中。样品经受0-90％，90-0％相对湿度(RH)的斜坡特性(ramping profile)，对于无水样品以10％的增量，而对于水合的样品为0-90％，90-0％，0-90％，90-0％，在每一个步骤保持样品，直至已实现稳定的重量(99.5％步骤完成)。将在吸附/脱附周期期间的重量变化绘图，这允许确定样品的吸湿性质。
实施例8：通过Karl Fischer滴定(KF)的水测定
8.1.Mettler Toledo DL39 Coulometer
使用Hydranal Coulomat AG试剂和氩气吹扫，在Mettler Toledo DL39Coulometer上测量每一个样品的水含量。将称重的固体样品溶解于溶剂中，并将一定体积引入到容器中，其相当于每次滴定的约10mg的样品。进行一式两份测定。
8.2.Mettler Toledo C30 Compact Titrator
开始时，通过KF(Mettler Toledo C30 Compact Titrator)分析仅含有甲醇的空白样品，以测定在样品分析之前的空白水含量。在小瓶中精确称重约10-15mg固体材料。随后将材料溶解于甲醇中，记录加入的量。随后将所得到的溶液手动引入到Mettler ToledoC30 Compact Titrator的滴定室中。计算水含量，作为百分数，并且打印数据。
实施例9：热力学水溶解度
9.1.溶解度
通过在水中悬浮足够的化合物以得到≥10mg/ml母体游离形式的化合物的最大最终浓度来测定水溶解度。将悬浮液在25℃下平衡24小时，随后测量pH。悬浮液随后通过玻璃纤维C过滤器过滤。随后将滤液稀释适当的倍数，例如，101。参考约0.25mg/ml的溶于DMSO的标准溶液，通过HPLC定量。注射不同体积的标准物、稀释的和未稀释的样品溶液。使用通过将在相同的保留时间发现的峰整合为在标准注射中的主要峰而确定的峰面积计算溶解度。
表3.用于溶解度测量的HPLC方法参数
Figure GDA0001301283640000861
在配备二极管阵列检测器的Agilent HP1100系列系统上并且使用ChemStation软件vB.02.01-SR1实施分析。
9.2.高效液相色谱法-紫外检测(HPLC-UV)
使用以下方法进行纯度和浓度分析：
仪器参数
Figure GDA0001301283640000862
Figure GDA0001301283640000871
梯度条件
时间(分钟) ％A ％B
0.0 100 0
2.0 100 0
28.0 0 100
32.0 0 100
32.1 100 0
36.0 100 0
实施例10：离子层析法(IC)
使用IC Net软件v2.3，在Metrohm 761 Compact IC(对于阳离子)/Metrohm 861Advanced Compact IC(对于阴离子)上收集数据。制备精确称重的样品作为在适当溶解溶液中的储液，在测试前，适当稀释。通过与已知浓度的待分析离子的标准溶液相比较，实现定量。
表4.用于阴离子层析法的IC方法参数
Figure GDA0001301283640000872
实施例11：热阶段显微术
使用热阶段仪器，用10倍放大透镜通过偏振光显微术(PLM)分析样品。温度以10℃/分钟从25℃斜坡升温至325℃。
实施例12：化合物A游离碱的多晶型
制备化合物A游离碱的多种多晶型。
通过将化合物A游离碱与异丙醇(IPA)、甲乙酮(MEK)或丙酮分离，形成晶型1。晶型1构成棒形双折射颗粒(图1)。其为99.3％化学纯的(图6)，具有0.01当量残余的二氧杂环己烷。结晶化合物A游离碱不溶于水。
晶型1可为含有0.4～0.6当量的DCM的二氯甲烷(DCM)溶剂化物(图7A)或含有0.4～0.6当量的MEK的MEK溶剂化物(图7C)。晶型1在25℃和0-96％ RH的储存条件下稳定(图4B和C)，并且在0-90％ RH呈现最小水吸收(<0.8％，w/w)(图5)。
晶型1呈现开始温度为～118℃的宽吸热和在～207℃下熔融(图8)。在110-150℃温度范围内，晶型1损失8.8％(w/w)重量，其相应于0.49当量DCM(图8)。在储存时，对于晶型1，观察到最小水吸收(图5)。
晶型1在～110℃下释放DCM，并且转化为未溶剂化的晶型2(图3)。当在40℃和75％RH下储存时，晶型1也转化为晶型2(图4A)。
还通过将化合物A游离碱与乙酸异丙酯(IPAc)或乙腈分离，形成晶型2。晶型2不含任何显著量的溶剂(图7B)。晶型2在～210℃下熔融，当冷却时，转化为晶型3(图3)。
通过缓慢蒸发含有5％ H2O/THF混合物的游离碱溶液，生长晶型4(图10)。晶型4为半THF溶剂化物，并且具有不对称单元，该单元含有显示少量无序的化合物A游离碱的独立分子和半个分子的THF。在化合物A游离碱中的无序位于在环丁基环上取代的胺基，并且观察为伸长的氮椭圆体。当胺基不被芳族环共轭时，可观察到这种类型的无序。最终R1[I>2σ(I)]＝4.74％。通过6原子的吡啶环(C1-C5)的计算的最小二乘平面得到距离平面性0.0267的RMSD，其中C5显示距离平面性的最大偏差为
Figure GDA0001301283640000881
通过9原子稠合环(C6-C11，N3，N4，N5)的计算的最小二乘平面得到距离平面性0.0083的RMSD，其中C7显示距离平面性的最大偏差为
Figure GDA0001301283640000882
该平面和先前平面之间的二面角为20.27(5)°。通过6原子的苯环(C12-C17)的计算的最小二乘平面得到距离平面性0.0015的RMSD，其中C16显示距离平面性的最大偏差为
Figure GDA0001301283640000883
该平面和先前平面之间的二面角为27.53(2)°。通过6原子第二苯环(C18-C23)的计算的最小二乘平面得到距离平面性0.0125的RMSD，其中C23显示距离平面性的最大偏差为-0.0187(8)。该平面和先前平面之间的二面角为61.64(4)°。环丁基环(C24-C27)采用典型的起皱(蝴蝶样)结构，使得环应变最小化。
在晶型4中，化合物A游离碱经由用作供体的在吡啶环上的胺基的氮N1和用作受体的在对称的相关的分子上的吡啶环的氮N2的氢键
Figure GDA0001301283640000891
形成二聚物(图11)。化合物A游离碱的二聚物单元通过环丁基环的胺取代基N6和在导致化合物A二聚物单元的链的对称,相关的分子中的相同基团之间的氢键
Figure GDA0001301283640000892
Figure GDA0001301283640000893
连接在一起(图12)。在吡啶环上的胺基的N1氮和九原子环系统的氮N4之间的结构内还观察到内部氢键，
Figure GDA0001301283640000894
(图11)。在单位室内，化合物A游离碱半THF溶剂化物的包装的图像在图13中给出。不存在其它不寻常的结构特性，并且傅里叶差别图没有特色，分别显示0.372和
Figure GDA0001301283640000895
Figure GDA0001301283640000896
的最大和最小电子密度。已产生模拟XRPD图案作为该材料的参比图案(图14)。晶型4的特征在表5-13中提供。
表5.晶体数据
Figure GDA0001301283640000897
表6
Figure GDA0001301283640000901
精炼概述
有序非H原子，XYZ 自由精炼
有序非H原子，U 各向异性
H原子(在碳上)，XYZ 骑在连接的原子上的理想化的位置
H原子(在碳上)，U 对于结合的原子，适当多个U(eq)
H原子(在杂原子上)，XYZ 自由精炼，除了H6B DFIX N6
H原子(在杂原子上)，U 各向同性
无序原子，OCC N6的无序，非模型化
无序原子，XYZ N6的无序，非模型化
无序原子，U N6的无序，非模型化
表7.原子坐标(coordinates)和等价的各向同性原子置换参数
Figure GDA0001301283640000911
Figure GDA0001301283640000912
表8.所选的键长度
Figure GDA0001301283640000921
Figure GDA0001301283640000922
表9.所选的键角度(°)
Figure GDA0001301283640000931
表10.所选的扭转角度(°)
Figure GDA0001301283640000941
表11.各向异性原子置换参数
Figure GDA0001301283640000951
Figure GDA0001301283640000952
表12.氢原子坐标和各向同性原子置换参数
Figure GDA0001301283640000961
Figure GDA0001301283640000962
表13.所选的氢键信息
Figure GDA0001301283640000963
Figure GDA0001301283640000964
实施例13：制备化合物A盐和多晶型
精确称重约40-45mg化合物A游离碱，加入50体积的适当的溶剂。溶剂包括二氧杂环己烷、乙酸乙酯、乙酸异丙酯(IPAc)、异丙醇(IPA)、四氢呋喃(THF)、甲乙酮(MEK)、丙酮、乙醇、乙腈和硝基甲烷。将样品温热至50℃达1小时，加入各种酸储液(例如，HCl、硫酸、甲磺酸、马来酸、磷酸、L-谷氨酸、L-酒石酸、半乳糖二酸(粘液酸)、柠檬酸、D-葡糖醛酸、马尿酸、D-葡糖酸、L-乳酸、L-抗坏血酸、琥珀酸、乙酸)。为了形成单盐，加入1.1当量的酸；为了形成二盐，加入2.1当量的酸。将样品放在50℃下维持另外的2-3小时，以0.1℃/分钟冷却至0℃，放在0℃下过夜。
实施例14：化合物A的盐的多晶型
根据实施例12制备化合物A的各种盐，形成具有截然不同的XRPD图案的多晶型(图49-64)。化合物A的盐的多晶型在储存下稳定(图65-79)。
实施例15：制备化合物A HCl盐和多晶型
精确称重约10mg化合物A游离碱，加入50体积的适当的溶剂。溶剂包括二氧杂环己烷、乙酸乙酯、IPAc、IPA、THF、MEK、丙酮、乙醇、乙腈和硝基甲烷。将样品温热至50℃达1小时，加入各种HCl酸储液(例如，在THF、乙酸乙酯或乙醇中)。为了形成单盐，加入1.1当量的酸；和为了形成二盐，加入2.1当量的酸。将样品放在50℃下维持另外的4小时，以0.1℃/分钟冷却至0℃，放在0℃下过夜。
实施例16：制备化合物A HCl盐和多晶型
经1分钟时间段，在50℃下，将HCl(1M，在THF中)(3.4ml，3.4mmol，3.3当量)加入到化合物A游离碱(450.3mg，1.04mmol，1当量)和乙醇(22.5ml，50相对体积)的搅动的悬浮液中。在加入～3ml酸后，混合物变为溶液，完全加入后，保持在溶液中。将混合物在50℃下搅拌1小时，随后以0.1℃/分钟冷却至0℃，再搅拌5小时。取等分试样，固体通过真空过滤而分离，抽吸干燥，通过XRPD分析，以证实形成期望的材料。将剩余的混合物在0℃下再搅拌4小时。固体通过真空过滤而分离，抽吸并且在30℃/5mbar下干燥，以得到黄色固体状的期望的材料。表14显示对化合物A HCl盐的一种多晶型的分析。
表14
Figure GDA0001301283640000971
Figure GDA0001301283640000981
实施例17：化合物A HCl盐的多晶型
在所有使用的溶剂中，化合物A形成单HCl盐。化合物A的单HCl盐呈现四种截然不同的结晶XRPD图案(图17A)。
在所有使用的溶剂中，化合物A还形成二HCl盐。化合物A的二HCl盐呈现四种截然不同的结晶XRPD图案(图17B)。
化合物A还形成三HCl盐。XRPD显示三HCl为无定形的(图16)。化合物A三HCl盐高度可溶于水。稳定性研究显示在储存时，化合物A三HCl盐部分转化为二HCl盐和/或单HCl盐，并且呈现截然不同的XRPD图案(图22)。
实施例18：制备化合物A甲磺酸盐和多晶型
精确称重约10mg化合物A游离碱，并且加入50体积的适当的溶剂。溶剂包括二氧杂环己烷、乙酸乙酯、IPAc、IPA、THF、MEK、丙酮、乙醇、乙腈和硝基甲烷。将样品温热至50℃达1小时，加入各种甲磺酸储液(例如，在THF、乙酸乙酯或乙醇中)。为了形成单盐，加入1.1当量的酸；和为了形成二盐，加入2.1当量的酸。将样品放在50℃下另外的4小时，以0.1℃/分钟冷却至0℃，放在0℃下过夜。
将化合物A甲磺酸盐多晶型从各种溶剂分离，包括，例如，THF、乙酸乙酯和乙醇。化合物A甲磺酸盐多晶型高度可溶于水，并且在储存时稳定。储存前和在40℃和75％ RH下储存后，未观察到化合物A甲磺酸盐的多晶型的XRPD变化。也未观察到任何甲磺酸损失。
实施例19：制备化合物A甲磺酸盐和多晶型
经1分钟时间段，在50℃下，将甲磺酸(1M的在THF中的溶液)(3.4ml，3.4mmol，3.3当量)加入到化合物A游离碱(450.1mg，1.04mmol，1当量)在THF(22.5ml，50相对体积)中搅动的溶液中。形成非常厚的沉淀物，提高搅拌速率以得到流动的悬浮液。将混合物在50℃下搅拌1小时，随后以0.1℃/分钟冷却至0℃，再搅拌6小时。取等分试样，固体通过真空过滤而分离，抽吸干燥，通过XRPD分析，以证实形成期望的材料。将剩余的混合物在0℃下再搅拌1小时。固体通过真空过滤而分离，抽吸干燥，以得到黄色固体状的期望的材料。表15显示对化合物A甲磺酸盐的一种多晶型的分析。
表15
Figure GDA0001301283640000991
实施例20：化合物A二甲磺酸盐的多晶型
将化合物A二甲磺酸盐冻干，以产生无定形盐(图30)。在不同的条件下使用各种溶剂进行化合物A二甲磺酸盐的熟化。在5mL适当的溶剂中，将250mg无定形甲磺酸盐制成浆料。温度在55℃和0℃之间循环，在每一个温度下保持4小时。在循环之间，经1小时将温度调节至下一个设定温度。温度循环重复4次。一旦完成循环，过滤浆料，通过XRPD分析每一个分离的固体。23种测试的溶剂得到可过滤的固体。XRPD图案汇总于表16。鉴定化合物A二甲磺酸盐的两种截然不同的多晶型。
表16
溶剂 多晶型
MeOH 晶型A+晶型B(少量)
EtOH 晶型A
i-PrOH 晶型B
EtOAc 晶型B
i-PrOAc 晶型A
PrOAc 晶型A
BuOAc 晶型A
THF 晶型A
2-MeTHF 晶型A(高无定形含量)
甲苯 溶剂化物
乙腈 晶型B
苄腈 晶型A
氯仿 晶型B
1,2-二氯乙烷 晶型B
六氟苯 无定形
正庚烷 无定形
异丙基醚 无定形
1,2-二甲氧基乙烷 晶型B
硝基甲烷 晶型B
异丁醇 晶型B
丙酮 晶型B
甲乙酮 晶型B
甲基异丁基酮 晶型A(少量)+晶型B
实施例21：化合物A二甲磺酸盐的多晶型
晶型A
经3分钟过程，在50℃下，化合物A游离碱(41.06g，94.93mmol，1.0当量)的THF(2.0L，50体积)溶液用1M甲磺酸(208mL，208mmol，2.2当量)的THF溶液处理。将所得到的稠厚的浆料在50℃下搅拌另外的1小时，随后冷却至20℃，并且在20℃下搅拌17小时。随后过滤所得到的浆料，固体用THF(2×300mL)洗涤，在50℃下真空干燥22小时，在20℃下48小时。这得到浅黄色结晶固体状的化合物A二甲磺酸盐(58.1g，98％分离的收率)。或者，晶型A可进一步在约22℃下在无水甲醇中制成浆料达到约48小时，以改进结晶度。
化合物A二甲磺酸盐晶型A的XRPD、1H NMR、DSC、TGA和IR数据作为图32-36提供。晶型A的XRPD图案(图32)通过在4.1，7.8，9.4，10.1，12.1，15.5，16.2，18.8，19.9，21.1，23.0，25.1和27.4的°2θ观察到的单峰而区分。晶型A盐的1H NMR显示存在2.41ppm的甲磺酸盐反荷离子，其相应于1.87当量。离子层析法测量得30.1％(wt)甲磺酸，其相应于1.94当量(基于无水的)。在1H NMR中还观察到残余的THF，其相应于通过GC的OVI分析，经测量得THF为2918ppm。DSC(图34)显示开始温度为305.9℃的急剧吸热和在307.6℃下熔融。在TGA中未观察到显著的重量损失事件(图35)，直至在DSC实验中观察到熔融事件。代表晶型A的IR波谱作为图36给出。
以下描述晶型A的另外的表征。
●PLM分析指示晶型A为双折射的，具有针状形态学。
●TGA显示低于约60℃约1.47％的重量损失，可能是由于未结合的溶剂/水。在超过约300℃降解之前没有观察到进一步的重量损失。DTA指示开始于约92.2℃(峰96.1℃)的小的吸热和开始于约302.6℃(峰312.8℃)的最终急剧吸热。
●DSC分析显示开始于约107.1℃(峰115.4℃)的小的吸热事件和开始于约305.1℃(峰308.2℃)的最终的吸热。
●将晶型A的样品加热至约150℃，进行加热后的XRPD分析，得到与晶型A一致的衍射图。在加热至约150℃之后进行进一步的TG/DTA分析，随后允许样品冷却至环境温度。分析与初始TG/DTA一致，再次显示在约92.2℃下吸热。这些加热实验指示吸热事件在约92.2℃可能是相应于固体到固体转变，其中晶型A转化为超过该温度的较高熔融形式，即，晶型A和高温形式之间的互变关系。
●通过可变温度XRPD分析(VT-XRPD)寻求进一步证实该转变，其中将晶型A的样品放置在毛细管中，在23，115，150和200℃下进行XRPD分析。在23℃下，衍射图与晶型A一致。在150和200℃下，观察到不同于晶型A的衍射图案，指示转化为不同的多晶型形式。这种不同的形式指定为晶型K。在115℃(过渡温度)下，观察到晶型A和晶型K的混合物。VT-XRPD分析证实在约107.1℃下(峰115.4℃)固体到固体转变，和有可能的两种形式之间的互变关系。
●通过Karl-Fischer滴定测量约1.1％的水含量。
●观察到99.8％的HPLC纯度。
●HPLC浓度分析指示约383.4mg/mL的水溶解度。在晶型A在去离子水中浆料化约24小时后的XRPD分析指示晶型A转化为晶型E。
●DVS分析显示约2.4％至高达70％ RH的水吸收，这指示适度的吸湿性。没有观察到显著的滞后。在DVS分析后进行的XRPD分析得到与晶型A一致的衍射图，但是观察到结晶度有一些损失。
●在40℃/75％ RH，80℃和在环境温度下稳定性测试后，观察到多晶型形式无变化。HPLC分析指示约99.8％(对于40℃/75％ RH)，约99.8％(对于80℃)和约99.7％(在环境温度下)的纯度。
晶型B
在55℃下，化合物A游离碱(5.0g，11.56mmol，1.0当量)在2％ H2O/MeOH(50mL，10体积)中的浆料用净甲磺酸(1.51mL，23.35mmol，2.02当量)处理。将所得到的溶液在55℃下搅拌5分钟。经80分钟时间段加入i-PrOAc(95mL)，导致形成稠厚的浆料，将其冷却至20℃，搅拌18小时。过滤浆料，湿饼用i-PrOAc(50mL)洗涤，随后在55℃下真空干燥滤饼22小时。所得到的固体为白色固体(7.07g，98％收率)。通过在Aw＝0.35的2-丙醇中使无定形化合物A二甲磺酸盐在约22℃下浆料化约72小时，可按比例放大晶型B。
化合物A二甲磺酸盐晶型B的XRPD、1H NMR、DSC、TGA和IR数据作为图37-41提供。晶型B的XRPD图案(图37)通过在6.2和6.6°的2θ观察到的双重峰而区分。晶型B盐的1H NMR(图38)显示存在2.39ppm的甲磺酸盐反荷离子，其相应于1.91当量。离子层析法测量29.9％甲磺酸，其相应于1.92当量的甲磺酸盐(无水基础)。通过1H NMR观察到残余的i-PrOAc，其相应于通过GC的OVI分析，其经测量得i-PrOAc为32,783ppm。DSC(图39)显示开始温度为182.6℃的宽吸热和在194.1℃下熔融。吸热立即接着开始温度为199.3℃的放热，峰在204.5℃。观察到开始温度为299.9℃的第二吸热和在302.3℃下第二熔融。存在3个单独的在TGA中观察到的重量损失事件(图40)。一个事件在在DSC中观察到的熔融/重结晶事件(<150℃)之前，一个相应于熔融/重结晶事件(～250℃)，第三个在第二吸热事件(～300℃)期间发生。晶型B的代表性IR波谱作为图41给出。
以下描述晶型B的另外的表征。
●PLM分析指示晶型B为双折射的，具有小棒/针状晶体。
●在环境温度下空气干燥2-3天后，TGA显示低于约50℃下1.90％重量损失，接着在约50和130℃之间4.26％重量损失，在约130和190℃之间2.35％的进一步重量损失。DTA迹线(trace)显示开始于约189.8℃的初始吸热事件(峰195.6℃)，接着在峰205.7℃放热事件。随后观察到开始于约303.6℃的急剧吸热(峰306.8℃)。在环境温度下真空干燥再1天后，TGA显示低于约60℃的2.37％重量损失，接着在约60℃和140℃之间2.61％重量损失，在约140℃和200℃之间2.43％的进一步重量损失。DTA迹线显示开始于约187.3℃的初始吸热事件(峰193.6℃)，接着在峰205.7℃放热事件。随后观察到开始于约300.0℃的急剧吸热(峰304.9℃)。在50℃下干燥再一天后，TGA显示低于约60℃下0.81％重量损失，接着在约60℃和140℃之间1.54％重量损失，在约140℃和200℃之间2.39％的进一步重量损失。DTA迹线显示开始于约189.3℃的初始吸热事件(峰195.0℃)，接着在峰205.8℃放热事件。随后观察到开始于约302.1℃的急剧吸热(峰305.9℃)。
●为了评定在约190℃和210℃之间(在脱水/去溶剂化之后)发生的热转变，将晶型B的样品加热至约250℃，对所得到的固体进行加热后的XRPD分析。得到的衍射图与晶型A一致。
●DSC分析显示在约108.6℃的峰的宽吸热。观察到开始于约172.6℃的进一步吸热(峰186.4℃)，接着在峰201.4℃放热。观察到开始于约298.1℃的最终吸热(峰302.2℃)。
●通过Karl-Fischer滴定测量得约2.3％的水含量。
●观察到99.7％的HPLC纯度。
●HPLC浓度分析指示约359mg/mL的水溶解度。在晶型B在去离子水中浆料化约24小时后的XRPD分析指示晶型B转化为晶型E。
●DVS分析指示在初始吸附周期期间存在于晶型B中的一些溶剂可能已被迫从样品除去(forced out of the sample)。脱附周期指示从90％降至0％ RH的渐进损失。在DVS分析之后进行的XRPD分析得到不同于晶型B和所有先前鉴定的其它形式的衍射图。将这种形式指定为晶型J。
●在稳定性研究期间，在环境温度下晶型B关于多晶型形式保持不变，但是在40℃/75％ RH下转化为晶型J，在80℃下转化为晶型I。HPLC分析指示在40℃/75％ RH下约99.8％，在80℃下约99.8％和在环境温度下约99.7％的纯度。
晶型C
在55℃下，化合物A游离碱(40.0g，92.48mmol，1.0当量)在2％ H2O/MeOH(480mL，12体积)中的浆料用净甲磺酸(12.1mL，185.9mmol，2.01当量)处理，所得到的溶液用化合物A二甲磺酸盐晶型C加晶种。经30分钟时间段，将所得的稀薄的浆料冷却至50℃，保持1小时，随后经45分钟时间段将混合物冷却至40℃。将浆料在40℃下搅拌1小时，除去热源，以缓慢冷却浆料至环境温度。在20℃下搅拌19小时后，过滤浆料。将固体在60℃下真空干燥24小时，以得到灰白色固体(41.52g，72％收率)。通过在60℃下将化合物A二甲磺酸盐在含水甲醇中(2％水)浆料化，可按比例放大晶型C。
化合物A二甲磺酸盐晶型C的XRPD、1H NMR、DSC、TGA数据作为图42-46提供。晶型C的XRPD图案(图42)通过在6.2°的2θ下观察到的单一窄峰，接着在8.9°，9.8°和10.1°的2θ下开始的另外的峰而区分。晶型C的1H NMR分析(图43)显示存在2.41ppm的甲磺酸盐反荷离子，其相应于1.92当量。离子层析法测量30.7％甲磺酸，其相应于1.99当量的甲磺酸盐(基于无水的)。在1H NMR波谱中观察到少量残余的MeOH，其相应于通过GC的OVI分析，经测量得MeOH为552ppm。DSC(图44)显示开始温度为286.1℃的急剧吸热和在288.5℃下熔融。在TGA中未观察到显著的重量损失事件(图45)，直至在DSC实验中观察到熔融事件，这与样品的分解一致。晶型C的IR波谱作为图46提供。
测量晶型A(图47A)和晶型B(图47B)的DSC，并且以重叠显示(图47C)。在晶型B中观察到在约190℃下发生的宽吸热，接着在195℃下的指示潜在的形式变化的急剧放热。第二吸热发生在297℃，这与在晶型A中观察到的吸热类似。
将晶型B的样品加热至235℃，保持15分钟，随后冷却回至环境温度。在加热后固体的XRPD分析显示晶型B不再存在(图48)，并且所得到的图案与晶型A的XRPD一致。
以下描述晶型C的另外的表征。
●PLM分析指示晶型C为双折射的，具有小块状形态学。
●TG/DTA显示急剧吸热，开始于约292.5℃(峰294.1℃)，相应于在TGA迹线中0.9％重量损失。
●DSC分析显示单一吸热事件，开始于约291.8℃(峰294.6℃)。
●通过Karl-Fischer滴定测量约0.3％的水含量。
●观察到99.7％的HPLC纯度。
●HPLC浓度分析指示约367mg/mL的水溶解度。在去离子水中浆料化约24小时后对材料的XRPD分析指示晶型C转化为晶型E。
●DVS分析指示约0.54％至高达90％ RH的总水吸收，这显示材料为非吸湿的。在DVS分析之后进行的XRPD分析指示与晶型C一致的衍射图。
●在40℃/75％ RH，80℃和在环境温度下稳定性测试后，观察到多晶型形式无变化。HPLC分析指示约99.9％(对于40℃/75％ RH)，约99.9％(对于80℃)和约99.9％(在环境温度下)的纯度。
观察到1H NMR波谱与接收的材料一致。
实施例22：溶剂溶解度
化合物A二甲磺酸盐的无定形形式用作输入材料用于溶解度筛分。通过溶剂添加技术(solvent addition technique)估计溶解度值，以提供在后来的实验期间用于产生浆料的大致值。在24个小瓶中称重约15mg无定形材料。以10个等分的10μl，5个等分的20μl，3个等分的100μl和1个等分的500μl中将每一种溶剂加入到适当的小瓶中或直至材料溶解。在加入之间，将样品加热至40℃。向已含有1000μl溶剂但是仍具有可观察到的固体材料的小瓶中加入其它等分的1000μl溶剂。如果加入2000μl溶剂还未溶解固体，则溶解度计算为低于该点。
用于溶解度筛分的所选的溶剂系统在表177-1中显示.
表17-1.用于溶解度筛分所选的溶剂系统
Figure GDA0001301283640001081
Figure GDA0001301283640001091
化合物A二甲磺酸盐的溶解度在以下表17-2中显示。
表17-2
Figure GDA0001301283640001092
实施例23：初级多晶型筛分—用于多晶型筛分所选的溶剂系统选择在表18-1中列举的溶剂系统用于多晶型筛分。
表18-1.用于多晶型筛分所选的溶剂系统
Figure GDA0001301283640001093
Figure GDA0001301283640001101
缓慢冷却实验
在29个小瓶的每一个中称重约150mg无定形化合物A，加入适当体积的溶剂，以制备浆料，将其在60℃下搅拌约48小时，以得到热力学平衡的系统。随后过滤浆料，将溶液分成3份。一份在搅拌下以0.3℃/分钟的速率经受从约60℃缓慢冷却至5℃。随后回收任何固体材料，通过PLM和XRPD分析。图155-160。
急冷实验
使用如在缓慢冷却实验中所描述制备的饱和溶液，在29种所选的溶剂系统的每一种中实施急冷实验，通过将溶液在约2℃和约-18℃的环境中放置最少72小时。随后回收任何固体材料，通过PLM和XRPD分析。图148-154。
抗溶剂添加实验(Anti-solvent Addition Experiments)
在环境(约22℃)下进行抗溶剂添加实验，通过在29种所选的溶剂系统的每一种中向无定形化合物A二甲磺酸盐的饱和的过滤的溶液加入抗溶剂(丙酮)。继续加入抗溶剂，直至不存在进一步的沉淀或直至没有更多的抗溶剂可加入到小瓶中。回收任何固体材料，通过PLM和XRPD分析。图161-168。
蒸发实验
使用如在缓慢冷却实验中所描述制备的饱和溶液，在29种溶剂系统的每一种中，在环境条件(约22℃)下，通过蒸发溶液进行蒸发实验。在溶剂已蒸发至干后，随后回收任何固体材料，通过PLM和XRPD分析。图169-177。
多晶型筛分的结果在表18-2中显示。
表18-2
Figure GDA0001301283640001111
Figure GDA0001301283640001121
如在表18-2中指示的：
由冷却和蒸发实验，在甲醇和甲醇/水溶剂系统中，观察到晶型A。
由各种实验，在乙醇、乙醇/水、甲醇、甲醇/水、1-丙醇、1-丙醇/水、2-丙醇/水和乙腈/水溶剂系统中，观察到晶型B。
由各种实验，在丙酮/水、乙腈/水、1,4-二氧杂环己烷/水、乙醇/水、甲醇/水、1-丙醇、1-丙醇/水、2-丙醇/水、四氢呋喃/水和水中观察到晶型D。
采用丙酮作为抗溶剂，由抗溶剂添加，在DMSO中观察到晶型G。
对于多个蒸发实验，观察到无定形材料。
实施例24：水合筛分
基于化学多样性，选择在表19中列举的溶剂用于水合筛分。
表19.用于水合筛分所选的溶剂
溶剂 溶剂类别
丙酮 3
乙腈 2
2-丙醇 3
在每一种溶剂中，在10℃，25℃和50℃下，对于水合筛分，计算在表20中显示的水活性。选择温度以覆盖预期的结晶温度范围。进行单独的高(靶向150mg/mL)和低(靶向75mg/mL)浆料浓度实验。
表20.对于每一种溶剂，在10℃，25℃和50℃下，计算的水活性
Figure GDA0001301283640001131
水合筛分程序
在108个小瓶的每一个中称重约75-150mg(溶解度依赖性的)的无定形化合物A二甲磺酸盐材料，在每一种溶剂:水系统中浆料化，在10℃，25℃和50℃下，具有6种不同的水活性。图178-189。
首先进行低浆料浓度实验，将高达1mL的0.1-0.6水活性的溶剂加入到75mg中。对于0.7-0.9水活性，将高达100μL溶剂加入到75mg中。第二，进行高浆料浓度实验，将约相同体积的溶剂加入到150mg中。
将浆料在它们的分配温度下搅拌约48小时，随后分离，并且允许在环境条件下干燥，随后通过XRPD分析，以鉴定得到的固体材料的形式。材料在较高水活性溶剂系统中更加可溶；因此，如果需要，加入另外的固体，以形成浆料。
实施例25：晶型A的备选制备
将约13.3mL无水甲醇加入到1g化合物A二甲磺酸盐的无定形形式中，以制备浆料。将浆料在约22℃下搅拌约2天，随后在表征前将样品过滤并且允许在环境温度下将其干燥。
实施例26：晶型B的备选制备
约13.3mL具有0.35水活性的2-丙醇加入到1g化合物A二甲磺酸盐的无定形形式中，以制备浆料。将浆料在约22℃下搅拌约3天，随后在表征前将样品过滤并且允许在环境温度下干燥。
实施例27：晶型C的备选制备
将约5mL 2％含水甲醇加入到1g化合物A二甲磺酸盐的晶型A中，以制备浆料，将其在约60℃下搅拌约3天。随后在表征前将样品过滤并且允许在环境温度下干燥。
实施例28：制备晶型D
将约13.3mL具有0.6水活性的2-丙醇加入到1g化合物A二甲磺酸盐的无定形形式中，以制备浆料。将浆料在约22℃下搅拌约3天。随后在表征前将样品过滤并且允许在环境温度下干燥。
实施例29：制备晶型E
将约1.2mL具有0.89水活性的2-丙醇加入到1g化合物A二甲磺酸盐的无定形形式中，以制备浆料。将浆料在约22℃下搅拌约3天，随后在表征前将样品过滤并且允许在环境温度下干燥。
实施例30：制备晶型I
将约5g接收的材料化合物A二甲磺酸盐的晶型A溶解于50mL无水甲醇中。随后在真空烘箱中在约50℃下蒸发溶液，得到固体。
实施例31：稳定性测试
将晶型A、晶型B、晶型C、晶型D、晶型E和晶型I暴露于40℃/75％ RH，环境光(约22℃)和升高的温度(80℃)的环境下达到1周，以测定稳定性。所得到的固体通过XRPD分析，以确定是否已发生任何形式变化，并且通过HPLC分析，以测定纯度。
实施例32：水溶解度研究
在去离子水中产生晶型A、晶型B、晶型C、晶型D、晶型E和晶型I的浆料，在环境温度下(约22℃)振动约24小时。随后所得到的溶液通过HPLC分析，测定水溶解度。将剩余的固体通过XRPD分析，以测定在浆料化期间是否已发生任何形式变化。
实施例33：晶型D的表征
通过在Aw＝0.60的2-丙醇中使无定形化合物A二甲磺酸盐材料在约22℃下浆料化约72小时，按比例放大晶型D(图190)。
PLM分析指示材料为双折射的，具有平的棒/板样形态学(图191)。
在环境温度下空气干燥约3天后，TG/DTA显示初始吸热，其开始于约50.3℃(峰71.3℃)，相应于在TG迹线中7.10％重量损失。在约75℃和220℃之间观察到进一步1.24％渐进重量损失。DTA迹线还显示在约222℃和235℃之间小的吸热/放热事件，在约281.4℃小的吸热和开始于约307.3℃(峰310.7℃)的最终的急剧吸热(图192)。在环境温度下真空干燥再1天后，TG/DTA显示初始吸热，其开始于约45.1℃(峰63.7℃)，相应于在TG迹线中4.09％重量损失。在约75℃和180℃之间观察到进一步0.81％渐进重量损失。DTA迹线还显示在约221℃和235℃之间小的吸热/放热事件和开始于约306.0℃(峰309.8℃)的最终的急剧吸热(图193)。
为了评定在脱水之后以及在约229℃和235℃之间发生的热转变之后得到的形式，在一个实验中，将晶型D的样品加热至约150℃，在第二实验中，将晶型D的样品加热至260℃。对于150℃和260℃实验，对所得到的固体进行的加热后的XRPD分析分别得到与晶型I和晶型A一致的衍射图(图195)。
DSC分析显示初始宽吸热，其开始于约71.9℃(峰103.2℃)。在约229℃和235℃之间观察到小的吸热/放热事件。观察到最终吸热，其开始于约300.9℃(峰304.1℃)(图194)。
通过Karl-Fischer滴定测量约3.8％的水含量。
观察到99.9％的HPLC纯度(图199)。
HPLC浓度分析指示约352mg/mL的水溶解度。对在去离子水中浆料化约24小时后材料的XRPD分析指示晶型D已转化为晶型E(图198)。
通过DVS分析，在0％ RH下脱水后，第二吸附周期看起来指示在30％和50％ RH之间再水合，其具有约12％水吸收。脱附等温线，指示随着相对湿度降低到低于40％ RH，当材料水合时渐进损失水，因此观察到脱水(图196)。在DVS分析之后进行的XRPD分析得到与晶型I一致的衍射图(图197)。
在稳定性研究期间，在环境温度下，关于多晶型形式，晶型D保持不变，但是在40℃/75％ RH下转化为晶型J并且在80℃下转化为晶型I(图203)。HPLC分析指示在40℃/75％RH下约99.9％(图200)，在80℃下约99.9％(图202)和在环境下约99.9％(图201)的纯度。
观察到1H NMR波谱与接收的材料一致，存在少量2-丙醇。API：2-丙醇的比率为约1:0.25(图204)。
由表征，因此观察到晶型D为潜在的混合水合物和溶剂化物。
实施例34：晶型E的表征
通过在Aw＝0.89的丙酮中使无定形化合物A二甲磺酸盐材料在约22℃下浆料化约72小时，按比例放大晶型E(图205)。
PLM分析指示材料为双折射的，具有长的棒样形态学(图206)。
在环境温度下空气干燥约3天后，TG/DTA显示初始吸热，其开始于约45.9℃(峰71.9℃)，相应于在TG迹线中7.7％重量损失。DTA迹线还显示在约192℃和220℃之间吸热/放热事件和开始于约299.5℃(峰305.4℃)的最终的急剧吸热(图207)。在环境温度下真空干燥再1天后，TG/DTA显示初始吸热，其开始于约39.8℃(峰59.8℃)，相应于在TG迹线中4.8％重量损失。DTA迹线还显示在约192℃和220℃之间吸热/放热事件和开始于约301.4℃(峰305.0℃)的最终的急剧吸热(图208)。
为了评定在晶型E脱水后得到的形式，在一个实验中，将样品加热至约150℃，在第二实验中，加热至260℃。加热后的XRPD分析显示对于150℃实验而言晶型E保持不变，但是在260℃下转化为晶型A(图211)。结果是，对已加热至150℃并且冷却回至环境温度的样品再次进行TG/DTA(图209)。TG/DTA分析显示与在真空干燥前的初始晶型E样品一致的热事件。这指示在脱水后，在暴露于环境条件时，材料再获得水/再水合。
DSC分析显示宽吸热，其开始于约58.1℃(峰86.5℃)。在约189℃和215℃之间观察到吸热/放热事件。存在最终吸热事件，其开始于约299.1℃(峰303.7℃)(图210)。
KF分析指示约6.2％的水含量。
观察到99.8％的HPLC纯度(图215)。
HPLC浓度分析指示约347mg/mL的水溶解度。
在去离子水中浆料化约24小时后对材料的XRPD分析指示晶型E保持不变(图214)。
在DVS分析期间，第一吸附周期指示晶型E水合物为非吸湿的。在脱附周期期间，低于10％ RH时发生脱水。在第二吸附周期期间，低于20％ RH时观察到约2.78％的水吸收(相应于1摩尔当量的水)(图212和213)。在20％和40％ RH之间随后快速吸收另外5.5％水，这很可能指示进一步水合。
在稳定性研究期间，在40℃/75％ RH和环境下，关于多晶型形式，晶型E保持不变。在80℃储存后，与晶型E比较，通过XRPD分析观察到一些差异，可能是由于在储存期间脱水(图219)。HPLC分析指示在40℃/75％ RH下约99.8％(图216)，在80℃约下99.8％(图218)和在环境温度下约99.7％(图217)的纯度。
观察到1H NMR波谱与接收的材料一致(图220)。
由表征，因此观察到晶型E为水合物。
实施例35：晶型F的表征
在25℃下，在具有0.76水活性的乙腈中，在水合筛分期间观察到晶型F。通过TG/DTA分析来自水合筛分的晶型F样品：来自水合筛分的晶型F的TG/DTA在约25和120℃之间显示6.53％的初始重量损失。在DTA中观察到多个吸热和放热事件(图221)。
由有限的表征，晶型F可能是潜在的溶剂化物/水合物。
实施例36：晶型G的表征
在多晶型筛分期间，由抗溶剂(丙酮)添加，在DMSO中观察到晶型G。通过TG/DTA分析来自多晶型筛分的晶型G样品：来自多晶型筛分的晶型G的TG/DTA显示在约25和200℃之间10.66％的重量损失。在150-180℃之间在DTA中观察到非常小的吸热事件(图222)。
由数据，晶型G可能是DMSO溶剂化物。
实施例37：晶型H的表征
在50℃下，在具有0.21水活性的乙腈中，在水合筛分期间观察到晶型H。通过TG/DTA分析来自水合筛分的晶型H样品：来自水合筛分的晶型H的TG/DTA显示在约25和60℃之间约3.58％的初始重量损失。在60和240℃之间观察到约0.95％的进一步重量损失。DTA迹线显示在约45.8℃下初始吸热，在约202℃下放热和开始于约306.6℃(峰309.8℃)的最终的吸热(图223)。
由有限的表征，晶型H可能是溶剂化物/水合物。
实施例38：晶型I的表征
通过在约50℃下真空蒸发化合物A二甲磺酸盐的晶型A的甲醇溶液，将晶型I按比例放大(图224)。
PLM分析指示材料为双折射的，具有棒样形态学(图225)。
TG/DTA显示在约96.3℃和约239.4℃下两个非常小的吸热事件。随后观察到最终吸热，其开始为约307.1℃(峰310.1℃)。低于约60℃观察到小的0.4％重量损失，这可能是因未结合的溶剂/水所致(图226)。
DSC分析显示小的吸热事件，其开始于约231.9℃(峰235.7℃)，接着最终的吸热，其开始于约303.7℃(峰306.3℃)(图227)。
通过Karl-Fischer滴定测量得约0.8％的水含量。
观察到99.6％的HPLC纯度(图231)。
HPLC浓度分析指示约368mg/mL的水溶解度。在去离子水中浆料化约24小时后对材料的XRPD分析指示晶型I已转化为晶型E(图230)。
通过DVS分析，吸附周期看起来指示超过40％ RH水合，在40％和50％ RH之间约10％水吸收。脱附周期指示低于50％ RH渐进损失水/脱水(图228-229)。
在稳定性研究期间，在环境和80℃储存下，关于多晶型形式，晶型I保持不变，但是对于40℃/75％ RH储存，观察到转化为晶型J(图235)。HPLC分析指示在40℃/75％ RH下约99.8％(图232)，在80℃下约99.9％(图234)和在环境温度下约99.6％(图233)的纯度。
观察到1H NMR波谱与接收的材料一致(图236)。
由表征，因此观察到晶型I为无水的。
实施例39：晶型J的表征
在晶型B的DVS分析后，观察到进一步的多晶型形式。这种形式指定为晶型J(图237)。
TGA显示低于约90℃约2.76％重量损失。DTA迹线显示在约76.3℃峰的初始吸热事件和在约227.3℃峰的小的吸热事件，接着在约233.3℃峰的放热事件。随后观察到急剧吸热，其开始于约306.5℃(峰309.6℃)(图238)。
由有限的表征，晶型J可能是水合物。
实施例40：每一个表征形式的汇总
成功制备的形式的表征的汇总呈现于以下表21。
表21.多晶型的表征的汇总
Figure GDA0001301283640001211
Figure GDA0001301283640001221
各种形式的表征导致晶型B的DVS分析之后鉴定的另外的形式，其被指定为晶型J。晶型A的可变温度XRPD分析还指示在超过约107℃的温度下的不同的形式，其被指定为晶型K。

Claims (27)

1.一种化合物A的二甲磺酸盐的多晶型：
Figure 435055DEST_PATH_IMAGE001
（A），
其选自晶型A、晶型B、晶型C、晶型D、晶型E和晶型I，其中：
所述晶型A的特征为使用Cu Kα辐射，在约9.4, 15.5, 18.8，和23.0°2θ具有X-射线粉末衍射峰，或使用Cu Kα辐射，在9.1, 15.1, 16.0, 18.5, 22.8和22.9°2θ具有X-射线粉末衍射峰，
所述晶型B的特征为使用Cu Kα辐射，在约6.2, 6.6, 14.3 ，和15.3°2θ具有X-射线粉末衍射峰，或使用Cu Kα辐射，在6.0, 6.4, 11.1, 14.6, 15.1，和23.7°2θ具有X-射线粉末衍射峰，
所述晶型C的特征为使用Cu Kα辐射，在约17.6, 18.4, 19.3, 19.7, 20.3，和22.8°2θ具有X-射线粉末衍射峰，或使用Cu Kα辐射，在约17.5, 18.2, 19.0, 19.6, 20.1，和22.6°2θ具有X-射线粉末衍射峰，
所述晶型D的特征为使用Cu Kα辐射，在约5.9, 11.5, 14.5, 20.3，和23.0°2θ具有X-射线粉末衍射峰，
所述晶型E的特征为使用Cu Kα辐射，在约13.7, 20.6, 20.9, 21.9 ，和23.0°2θ具有X-射线粉末衍射峰，和
所述晶型I的特征为使用Cu Kα辐射，在约5.2, 6.2, 10.5, 20.2，和23.0°2θ具有X-射线粉末衍射峰。
2.权利要求1的多晶型，其中所述晶型A的特征为使用Cu Kα辐射，在约4.1，7.8，9.4，10.1，12.1，15.5，16.2，18.8，19.9，21.1，23.0，25.1和27.4°2θ具有X-射线粉末衍射峰。
3.权利要求1的多晶型，其中所述晶型A的特征为具有与在图32中显示的基本上类似的X-射线粉末衍射图案。
4.权利要求1的多晶型，其中所述晶型A的特征为使用Cu Kα辐射，在约3.8，7.6，9.1，9.9，15.1，16.0，16.1，18.5，22.8，22.9和23.2°2θ具有X-射线粉末衍射峰。
5.权利要求1的多晶型，其中所述晶型A的特征为具有如在图112中显示的X-射线粉末衍射峰。
6.权利要求1的多晶型，其中所述晶型A的特征为具有与在图110中显示的基本上类似的X-射线粉末衍射图案。
7.权利要求1的多晶型，其中所述晶型B的特征为使用Cu Kα辐射，在约6.2，6.6，11.3，14.3，15.3，22.8和26.9°2θ具有X-射线粉末衍射峰。
8.权利要求1的多晶型，其中所述晶型B的特征为具有与在图37中显示的基本上类似的X-射线粉末衍射图案。
9.权利要求1的多晶型，其中所述晶型B的特征为使用Cu Kα辐射，在约6.0，6.4，11.1，14.6，15.1，17.3，22.5，22.7，23.7和27.0°2θ具有X-射线粉末衍射峰。
10.权利要求1的多晶型，其中所述晶型B的特征为具有如在图131中显示的X-射线粉末衍射峰。
11.权利要求1的多晶型，其中所述晶型B的特征为具有与在图129中显示的基本上类似的X-射线粉末衍射图案。
12.权利要求1的多晶型，其中所述晶型C的特征为使用Cu Kα辐射，在约6.2，8.9，9.8，10.1，13.7，17.6, 18.4，19.3，19.7，20.3, 22.8和26.8°2θ具有X-射线粉末衍射峰。
13.权利要求1的多晶型，其中所述晶型C的特征为具有与在图42中显示的基本上类似的X-射线粉末衍射图案。
14.权利要求1的多晶型，其中所述晶型C的特征为使用Cu Kα辐射，在约12.5，16.6，17.5，18.2，19.0，19.6，20.1，21.7，22.6，23.0，23.6，24.0，26.6和27.2°2θ具有X-射线粉末衍射峰。
15.权利要求1的多晶型，其中所述晶型C的特征为具有如在图147中显示的X-射线粉末衍射峰。
16.权利要求1的多晶型，其中所述晶型C的特征为具有与在图145中显示的基本上类似的X-射线粉末衍射图案。
17.权利要求1的多晶型，其中所述晶型D的特征为使用Cu Kα辐射，在约5.4，5.9，11.5，14.5，17.9，20.3，23.0，23.6，24.0，26.2，27.8和28.9°2θ具有X-射线粉末衍射峰。
18.权利要求1的多晶型，其中所述晶型D的特征为具有如在图241中显示的X-射线粉末衍射峰。
19.权利要求1的多晶型，其中所述晶型D的特征为具有与在图239中显示的基本上类似的X-射线粉末衍射图案。
20.权利要求1的多晶型，其中所述晶型E的特征为使用Cu Kα辐射，在约8.9，11.3，13.7，16.5，19.3，20.6，20.9，21.9，23.0，23.8和26.2°2θ具有X-射线粉末衍射峰。
21.权利要求1的多晶型，其中所述晶型E的特征为具有如在图244中显示的X-射线粉末衍射峰。
22.权利要求1的多晶型，其中所述晶型E的特征为具有与在图242中显示的基本上类似的X-射线粉末衍射图案。
23.权利要求1的多晶型，其中所述晶型I的特征为使用Cu Kα辐射，在约5.2，6.2，10.5，11.1，13.6，20.2，22.0，22.3，23.0和23.8°2θ具有X-射线粉末衍射峰。
24.权利要求1的多晶型，其中所述晶型I的特征为具有如在图256中显示的X-射线粉末衍射峰。
25.权利要求1的多晶型，其中所述晶型I的特征为具有与在图254中显示的基本上类似的X-射线粉末衍射图案。
26.一种药物组合物，所述组合物包含权利要求1-25中任一项的多晶型，和药学上可接受的稀释剂、赋形剂或载体。
27.权利要求1-25中任一项的多晶型在制备用于治疗或预防有需要的受试者细胞增殖病症的药物中的用途。
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