JP2008526850A - ベンジル化アミン類の製造方法 - Google Patents

Abstract

本発明は、メタンフェタミンおよびプロピルヘキセドリンから選択されるアミンを、ハロゲン化ベンジルと反応させることによる、ベンジル化アミン類の製造方法に関する。ハロゲン化ベンジルに対してモル過剰の、好ましくはモル比２対１のアミンを用いることにより、多数の改善が成される。副生成物の酸をアミン塩として選択的に中和するために、過剰のアミンを用いる。次いで、アミン塩を反応混合物から分離し、塩基性化して、出発アミンを本方法の再循環に再利用する。

Description

本発明は、アミンのハロゲン化ベンジルとの反応による、ベンジル化アミンの製造における改善に関する。特に、本発明は、高収率の方法を提供し、その方法では、鍵となる反応の副生成物であるハロゲン化水素を、効率的なやり方で系から除去する。

メタンフェタミンの塩化ベンジルとの反応によるベンズフェタミンの製造は、中和して系から除去しなくてはならない大量の塩化水素（ＨＣｌ）副生成物を産生する。これは、現在、該副生成物を中和するために、反応混合物に多量の塩基の炭酸ナトリウムを添加することにより実施されている。この手段は副生成物の塩化水素の除去を達成するが、炭酸ナトリウムを固体状態で添加するので、その結果、完全な反応を達成するために、固体の炭酸塩を液体の反応生成物中で徹底的に混合するエネルギーを必要とする。さらに、中和反応は、二酸化炭素気体および水を形成し、それは気泡形成およびケーキ化の問題をもたらす傾向があり、中和反応を大幅に遅くする。結果的に、塩化水素の幾らかがメタンフェタミンにより取り込まれ、メタンフェタミン塩酸塩を形成すると思われる。固体の炭酸ナトリウムに固体のメタンフェタミン塩酸塩を中和させ、反応性のメタンフェタミン塩基を再生成させるには、高い反応温度および長い反応時間が必要とされる。固体の炭酸ナトリウムが反応器の壁および他の内表面に沈着を形成する傾向は、そのような液体の反応生成物に添加された塩基の効率をさらに下げる。

ベンズフェタミンの製造方法の中で副生成物の塩化水素を中和する効率を改善しようと試み、他の塩基が考慮されたが、全てそれらの使用を排除する欠点が立証された。例えば、副生成物の塩化水素を中和するための反応混合物中のトリエチルアミンは、不満足なものであると判定された。トリエチルアミンは８５℃の沸点を有し、これは反応混合物の１２０℃の温度範囲を抑制し得、結果的に有意な還流を引き起こす。また、かかるアミンは、塩化ベンジルと反応し得、ベンジルトリエチルアンモニウム塩を形成する。メタンフェタミンと塩化ベンジルを競合するアミンは望ましくなく、生じる第四級アンモニウム塩は、生成物の単離と精製を妨害し得る。

文献には、ベンズフェタミンを製造するためのメタンフェタミンと塩化ベンジルとの反応における副生成物の塩化水素の中和剤として、炭酸ナトリウムへの言及のみが含まれる。酸の副生成物の除去に伴う問題を減少させる試みには、炭酸ナトリウムの添加を減少させること、および反応混合物にトルエンなどの希釈剤を添加することが含まれた。また、塩化ベンジルの添加速度を低下させることは、気泡形成状態を改善したが、そのようなアプローチの全ては、かかる修飾に伴う不利益と比較して、十分な改善とはみなされなかった。

上記の通りのアミンの使用は、関心のある本反応に十分な利点を示さなかったが、関連化合物に関する他の反応は、酸の副生成物を中和するのにアミンを用いる。Boswell らのＵＳ６,３９９,８２８では、Ｏ−アセチルノルエフェドリンの触媒的水素化反応においてギ酸アンモニウムを用いた。ＵＳ.５,５３６,８７７では、相間移動触媒および無機塩基の両方の存在下でアリールアミンを塩化ベンジルと反応させることによる、アリールベンジルアミンの製造方法が開示されている。無機塩基および弱い有機酸から選択される過剰の塩基を用いる。ＵＳ１,８５４,５５３では、モノエチルアニリンと塩化ベンジルをトルエン中で反応させることによる、エチルベンジルアニリンの製造方法が開示されている。ソーダ灰を生成物の精製に用いる。

アミン添加を利用して酸の副生成物を中和する試みの予測可能性の欠如を示すために、ＵＳ５,４４９,８２８には、プロパルギル塩化アンモニウムの製造に伴う先行技術の問題点が開示されている。そこには、アミンの回収の問題が解決できないので、かかる方法において過剰の臭化水素に結合する過剰のアミンを用いられないことが開示されている。この特許で開示された中和スキームは、水酸化アンモニウムおよび塩基性アルカリ塩を含む水性酒石酸バッファー系を用いる。

ＵＳ５,２２０,０６８には、ハロゲンを含有する様々なベンジル誘導体とアルキルアミン類との、またはハロゲン化アミンとベンジルアミンとの反応により、覚醒剤を提供する反応が開示されている。過剰のアミン出発物質、有機もしくは無機塩基または塩基性イオン交換樹脂を含む様々な酸結合物質を用い得ることが開示されている。

過剰のアミン反応物の使用を開示している他の参照文献には、フェネチルアミンの製造方法のＵＳ５,１９８,５８７およびベンジルアミンの製造方法のＵＳ２,９８７,５４８が含まれる。ＵＳ２,４９０,８１３では、塩化銅触媒の存在下でのクロロベンゼンと有機アミンとの反応が開示されている。塩化水素の副生成物を中和する目的で、過剰のアミンが用いられた。また、過剰のアミンを回収し、アミンから塩化水素を除去するために塩基性化した後で反応器に再循環させる、再循環スキームが開示されている。しかしながら、この方法はハロゲン化フェニルを用いるので、ベンジルアミンを製造できない。

発明の概要
本発明によると、アミンがモル過剰であるアミンのハロゲン化ベンジルとの反応による、ベンジルアミンの新規製造方法が提供される。

本発明で用いるとき、用語「アミン」は、メタンフェタミンおよびプロピルヘキセドリン（propylhexedrine）を表す。

塩化ベンジルを使用して本発明を説明するが、任意のハロゲン化ベンジルを用い得ることが明らかである。明細書および特許請求の範囲で用いるとき、「ハロゲン化物」は、塩素、臭素およびヨウ素を意味する。

好ましくは、過剰のアミンの量は、ハロゲン化ベンジルに関して約２対１の範囲のモル過剰である。過剰のメタンフェタミンまたはプロピルヘキセドリンを用いて副生成物のハロゲン化水素を選択的に中和できることが明らかになった。過剰のアミンは副生成物のハロゲン化水素と反応し、メタンフェタミンまたはプロピルヘキセドリンのハロゲン化水素塩を形成させる。ハロゲン化水素塩は、典型的には結晶性であり、従って、混合物の全ての他の成分が液体であるので、濾過により容易に反応混合物から除去される。さらに、本発明によると、反応媒体から回収されたアミンのハロゲン化水素塩をオフラインで塩基性化し、再循環用にアミンを回収する。

本発明の他の態様では、ハロゲン化アミンからのベンジル化アミンの分離の改良は、アミンハロゲン化水素酸塩を溶解するのに十分な量の水を反応混合物に添加し、それによりベンズフェタミン／有機層が単離される便利な液体／液体分離方法を提供することにより達成される。

詳細な説明
上記の通り、任意の適するハロゲン化ベンジルを用い得るが、工業的方法で最も経済的に入手可能であるので、本発明をハロゲン化物の塩素に関して説明する。

本発明の方法は、過剰のアミンが、ベンジル化アミンおよび出発アミンの混合物を含有する反応生成物中の副生成物の塩化水素を選択的に中和するという知見に基づく。アミンおよびベンジル化アミンの両方による捕捉よりも過剰のアミンによるＨＣｌ捕捉に対する選択性の改善が、極度に効率的かつ完全な生成物の副生成物からの分離をもたらす。

ここで、ベンズフェタミンに関する上述の選択性は、メタンフェタミンとベンズフェタミンとの間の塩基性の差異に基づくと考えられる。ベンズフェタミンのｐＫａは約６.５５であり（Vree, T. B.; Muskens, A. Th. J. M.; Van Rossum, J. M., Journal of Pharmacy and Pharmacology (1969), 21(11), 774-5.）、メタンフェタミンのｐＫａは約１０.１１（同上）であることが観察されている。このような物質のｐＫａの差異が、反応条件下で反応媒体中のＨＣｌの中和におけるこのような明確な差異をもたらすことは明らかではないが、この知見は、今まで利用可能ではなかったベンズフェタミン製造のための非常に効率的な系の基礎を提供する。類似のｐＫａの差異が、プロピルヘキセドリンおよびベンジル化プロピルヘキセドリンに関して期待される。

上記の通り、アミン塩酸塩を溶解する量の水の反応混合物への添加は、ベンジル化アミンのアミン塩酸塩からの分離を改善する。少量のベンジル化アミン生成物も塩化水素を取り込み、収量の損失を引き起こし得る。ベンズフェタミン塩基のアミン塩酸塩からのほぼ１００％の分離を達成する有効かつ効率的な方法は、水を添加し、次いで２つの液相を撹拌および加熱することである。この処理は、残っている未反応のアミン塩基に、少量のベンジル化アミン塩酸塩を塩基性化させる。再生成されたベンジル化アミン塩基を有機相に溶解し、アミン塩酸塩を水相に溶解する。アミン塩基は塩化ベンジルと同じ相にあるので、炭酸ナトリウムよりも塩化水素の捕捉に有効である。結果として、メタンフェタミンのベンジル化反応は８５℃の低温で進行するが、炭酸ナトリウムを用いると少なくとも１００℃の反応温度が反応の完了に必要とされる。また、ＨＣｌ捕捉剤としてメタンフェタミンを用いると、反応は炭酸ナトリウムと比較して半分またはそれ以下の時間で完了する。

上記の通り、任意の便利な固体／液体分離方法による反応混合物からのアミン塩酸塩の簡便な除去は、今まで実現されたものより効率的に副生成物の酸の完全な分離をもたらす。アミン塩酸塩からのベンジル化アミンの完全な分離をもたらす他の便利な代替法は、アミン塩酸塩を溶解するのに十分な量の水を添加し、それにより水相と有機相の二相を形成させることである。次いで、これらの二相を分離する。

さらに、過剰のアミンが任意の適する塩基との反応により容易に回収されるので、出発物質の損失がない。典型的には、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムなどの任意の適する塩基を用いることができる。水酸化ナトリウムを用いてアミン塩酸塩を塩基性化し、それにより、回収されたアミンを反応容器への再循環に利用可能にするのが最も便利であると見出された。本発明の方法は、有意に高い収率、増加された反応器負荷量、短い反応時間、反応物の再循環および大量の固体廃棄物の排除により、効率を大幅に高める。

固体のアミン塩酸塩を液体の反応生成物から分離する回収方法では、固体を洗浄して痕跡量の生成物を除去し、洗浄液を液体の反応生成物と合わせるのが通常である。分離されたアミン塩酸塩の洗浄に用いられる典型的な物質には、トルエン、キシレン類、ベンゼンおよびクロロベンゼンが含まれる。好ましい洗浄液はトルエンである。固体を水に溶解し、２つの液相を分離する場合、固体のメタンフェタミン生成物の分離および洗浄は、不要である。この方法も、高い生成物の回収および選択性をもたらす。

典型的には、本発明の方法の反応混合物中で希釈剤を用いて、反応物の混合を補助し、それにより反応の速度と完結度を高める。本発明に従い反応が進行するにつれて、アミンの塩酸塩が産生されるので固体の増加が起こる。かかる固体は本質的に結晶性であり、希釈剤中で混合することにより容易に分散される。反応器の内容物のいずれとも反応しない限り、任意の適する希釈剤を用いることができる。典型的な希釈剤には、トルエン、キシレン類およびクロロベンゼンなどの有機溶媒が含まれる。好ましい希釈剤は、トルエンである。

過剰のアミンを反応容器に再循環させるのに、幾らかの効率の損失があるが、かかる微細な損失は、過剰のアミンを最初の反応混合物で使用する中で得られる利点により補償されて余りある。例えば、本発明は、１つの大量の未加工物質（炭酸ナトリウム）を方法から排除する。以前は、炭酸ナトリウムは、反応器の負荷物中の約２９重量％までを占めた。本発明の方法は反応器中の気泡形成を排除するので、反応容器へのより多くの当初負荷が利用可能であり、それにより再循環を必要とするアミンに使用される体積を補う。全ての反応物が最初に液体形態であるので、そして、アミンが化学量論的に必要とされる量の約２００％で最初に存在するので、本発明の方法は反応時間サイクルにおける５０％もの減少をもたらすことが観察された。典型的には、不純物の増加が起こり得る点で、生成物の再循環には危険がある。しかしながら、本発明の方法では、反応混合物中の不純物はベンジル化アミン／有機層に移動し、アミン塩酸塩／水層を離れることが見出された。従って、アミン塩酸塩は高純度の状態で単離される。不純物は、結晶化により精製されるときに、ベンジル化アミンから除去される。

本発明の方法を、下記の実施例により例示説明する。これは、本発明の実施を例示説明するが、限定的な意味で解釈されるべきではない。

実施例１
メカニカルスターラー、冷却器および添加用漏斗を備えた１５０ｍｌの３口フラスコに、メタンフェタミン塩基２３.１２ｇ（０.１５４９ｍｏｌｅ）を添加した。着色された副生成物の形成を防止するために、窒素パージを開始し、反応中ずっと維持した。メタンフェタミンを撹拌し、１００℃に加熱した。次いで、塩化ベンジル９.７９ｇ（０.０７７３ｍｏｌｅ）を２３分間かけて滴下して添加した。反応熱は、反応混合物の温度を１４５℃まで上げた。反応は、塩化ベンジルを導入すると即時であるように見えた。塩化ベンジルの添加が完了した後、反応物の温度は低下し、計３時間の間、反応物の温度を１２０℃で維持するために熱を供給した。気泡形成は観察されなかった。反応中に、メタンフェタミン塩酸塩が溶液から沈殿した。混合物が濃くなったので、トルエン１５.７４ｇを添加して混合を補助した。３時間後、混合物を外界温度に冷却し、真空濾過し、乾燥基準で１３.４８ｇの、１７２.４−１７８.４℃（文献値１７０−１７５℃）の融点を有する白色のメタンフェタミン塩酸塩結晶を得た（反応中に取られた試料について補正した後、収率９８.８％）。ＨＰＬＣ分析は、９２.５面積％のメタンフェタミンおよび３.８面積％のベンズフェタミンを明らかにした。生成物のベンズフェタミン塩基は濾液中にあり、メタンフェタミン塩酸塩から完全に分離した。

トルエン溶液中の分離したベンズフェタミン塩基（６８.７０ｇ）を、濃塩酸（３７.５％）７.８０ｇの添加により塩酸塩に変換した。その塩を分液漏斗に移し、３口フラスコを水１６.６０ｇですすいだ。ベンズフェタミン塩酸塩を含有する水層４１.５５ｇおよび未反応の塩化ベンジルを含有するであろうトルエン層４９.２３ｇに層を分離した。

ベンズフェタミン塩酸塩を含有する水層を、メカニカルスターラーおよびディーンスタークトラップおよび冷却器を備えた３００ｍｌの３口フラスコに移した。次いで、分液漏斗を水６.５４ｇですすいだ。次いで、トルエン１９０.１ｇを添加し、水を共沸蒸留により除去した。水の除去後、計１９６.９８ｇの水／トルエン蒸留物が回収されるまで、トルエンを蒸留し続けた。次いで、新鮮なトルエン５９ｇを３００ｍｌのフラスコに添加した。混合物を撹拌し、トルエン４６.４９ｇをフラスコから蒸留した。フラスコ中に残っている混合物を外界温度に冷却し、次いで、ゆっくりと加熱し、その際急速な結晶化が起こった。次いで、混合物を１０℃より低く冷却し、生成物の回収を最大化した。真空濾過によりベンズフェタミン塩酸塩の湿ったケーキ２０.７７ｇおよび濾液４２.４１ｇを得た。湿ったケーキを真空オーブン中、６０℃で１.５時間乾燥し、融点１４７.０−１５２.１℃を有する白色ベンズフェタミン塩酸塩結晶１８.５９ｇを得た（取った試料について補正した後、収率８９.４％）。ＨＰＬＣ分析は、９４.９面積％のベンズフェタミンおよび４.３面積％のメタンフェタミンを見出した。このような収率は、炭酸ナトリウムを用いて反応混合物中のＨＣｌを中和し、典型的には約７０％の収率をもたらす先行技術の手法に対する改善を表す。

実施例２
メカニカルスターラー、冷却器および添加用漏斗を備えた１００ｍｌの３口フラスコに、メタンフェタミン塩基２４.１１ｇ（０.１６１５ｍｏｌｅ）およびトルエン９.６４ｇを添加した。着色された副生成物の形成を防止するために、窒素パージを開始し、反応中ずっと維持した。メタンフェタミン溶液を撹拌し、１２０℃に加熱した。次いで、塩化ベンジル１０.７４ｇ（０.０８４８ｍｏｌｅ）を４０分間かけて滴下して添加した。塩化ベンジルの添加が完了した後、反応物の温度を計７時間１２０℃に維持した。気泡形成は観察されなかった。反応中に、メタンフェタミン塩酸塩が溶液から沈殿した。７時間後、反応混合物を約７０℃に冷却し、次いで、さらなるトルエン２７.６５ｇおよび水５０.８４ｇを添加した。混合物を撹拌し、７０℃に３０分間加熱した。次いで、混合物を外界温度に冷却し、２つの液層を、メタンフェタミン塩酸塩を含有する下部の水層６５.２８ｇと、ベンズフェタミン塩基を含有する上部の有機層５１.４７ｇに分離した。ＨＰＬＣ分析は、水層に分配されたメタンフェタミン９９.８％および有機層に分配されたベンズフェタミン１００％を見出した。生成物のベンズフェタミン塩基は、ほぼ完全にメタンフェタミン塩酸塩から分離された。ベンズフェタミン塩酸塩の収率は、理論量の９５％であった。

プロピルヘキセドリンのベンジルハロゲン化物に対する約２対１の範囲のモル過剰を用いるベンジルハロゲン化物のプロピルヘキセドリンとの反応による、プロピルヘキセドリンのベンジル化について、類似の結果が得られた。

実施例３
メカニカルスターラー、冷却器、熱電対および窒素パージ管を備えた１００ｍｌの３口フラスコに、プロピルヘキセドリン１.９４６８ｇ（０.０１２５４ｍｏｌｅ）、トルエン２.６５ｇおよび塩化ベンジル０.７９ｇ（０.００６２４ｍｏｌｅ）を添加した。反応器を窒素で継続的にパージした。反応物を１２１℃に４.７５時間加熱した。油状物中の結晶性固体のスラリーが形成される。これに、トルエン４.６０ｇおよび水７.３２ｇを添加した。混合物を激しく撹拌し、５０℃に１０分間加熱した。固体は完全に溶解した。冷却後、２つの液相を分液漏斗に移した。水（０.８５ｇ）およびトルエン１.６２ｇを使用してフラスコ中の残渣を分液漏斗にすすぎ入れた。プロピルヘキセドリン塩酸塩を含有する下部の水層９.１０ｇと、Ｎ−ベンジルプロピルヘキセドリンを含有する上部の有機層８.１９ｇに層を分離した。有機層のＨＰＬＣ分析は、２０.７６重量％のベンジルプロピルヘキセドリン塩基を見出し、それは、１.７０ｇ（０.００６９２ｍｏｌｅ）であり、収率１１０％である。トルエン５.６８ｇおよび２５％水酸化ナトリウム１.１８ｇの添加により、水層中のプロピルヘキセドリン塩酸塩を塩基に変換した。混合物を激しく振盪した。ｐＨ１３の水層９.０５ｇおよびトルエン層６.７９ｇに層を分離した。トルエン層をガスクロマトグラフィーにより分析し、０.８８９５ｇ（０.００５７２ｍｏｌｅ）または収率９１.３％に相当する１３.１０重量％のプロピルヘキセドリン塩基を含有すると判明した。

様々な特定の実施例および実施態様に関して本発明を説明したが、本発明はこれらに限定されないことを理解すべきである。

Claims (32)

1. メタンフェタミンおよびプロピルヘキセドリンからなる群から選択されるアミンを、ハロゲン化ベンジルと反応させることによる、副生成物であるハロゲン化水素の同時生成を伴うベンジル化アミンの製造方法であって、該アミンはハロゲン化ベンジルに対してモル過剰であり、かかる過剰物が副生成物のハロゲン化水素と反応してアミンハロゲン化水素酸塩を産生する、方法。
2. アミンのハロゲン化ベンジルに対するモル比が、約２対１である、請求項１に記載の方法。
3. アミンハロゲン化水素酸塩を反応混合物から固体／液体分離手段により分離する、請求項１に記載の方法。
4. 分離を濾過手段により実施する、請求項３に記載の方法。
5. アミンハロゲン化水素酸塩を塩基性化し、アミンを回収する段階をさらに含む、請求項３に記載の方法。
6. アミンを反応器に再循環させる段階をさらに含む、請求項５に記載の方法。
7. 希釈剤を反応混合物に添加する段階をさらに含む、請求項１に記載の方法。
8. 希釈剤が、トルエン、キシレン類およびクロロベンゼンからなる群から選択される、請求項７に記載の方法。
9. 希釈剤がトルエンである、請求項８に記載の方法。
10. アミンハロゲン化水素酸塩を水に溶解し、反応混合物から液体／液体分離手段により分離する、請求項１に記載の方法。
11. 最初に反応容器を窒素でパージする段階をさらに含む、請求項１に記載の方法。
12. ハロゲン化物が塩素である、請求項１に記載の方法。
13. メタンフェタミンを塩化ベンジルと反応させることによる、副生成物である塩化水素の同時生成を伴うベンズフェタミンの製造方法であって：
    Ａ）メタンフェタミンを塩化ベンジルと、各々モル比約２対１で混合して、ベンズフェタミンおよび副生成物の塩化水素を産生させること；
    Ｂ）過剰のメタンフェタミンを副生成物の塩化水素と反応させ、ベンズフェタミンおよびメタンフェタミン塩酸塩を含有する反応混合物を産生させること；
    Ｃ）該メタンフェタミン塩酸塩を反応混合物から分離すること；
    Ｄ）メタンフェタミン塩酸塩を塩基性化し、メタンフェタミンを生成させ、該メタンフェタミンを単離すること、次いで；
    Ｅ）段階Ｄのメタンフェタミンを段階Ａに再循環させること、
    の各段階を含む方法。
14. 有機溶媒希釈剤を段階ＡまたはＢおよび段階Ｃで供給する段階をさらに含む、請求項１３に記載の方法。
15. 該メタンフェタミン塩酸塩の除去後に、反応混合物の残りを酸性化し、それにより該ベンズフェタミンを酸塩に変換し、水を該反応混合物に添加して該酸塩を溶解し、次いで新たに形成された水溶液中の塩を液体／液体分離により分離する各段階をさらに含む、請求項１４に記載の方法。
16. 希釈剤が、トルエン、キシレン類およびクロロベンゼンからなる群から選択される、請求項１４に記載の方法。
17. 希釈剤がトルエンである、請求項１６に記載の方法。
18. 段階Ｃに、分離したメタンフェタミン塩酸塩を洗浄してベンズフェタミンを回収することをさらに含む、請求項１４に記載の方法。
19. 分離したメタンフェタミン塩酸塩を、トルエン、キシレン類、ベンゼンおよびクロロベンゼンからなる群から選択される洗浄剤で洗浄する、請求項１８に記載の方法。
20. 洗浄剤がトルエンである、請求項１９に記載の方法。
21. 段階Ｃで、メタンフェタミン塩酸塩を溶解するのに十分な量の水を添加し、次いでメタンフェタミン塩酸塩を反応混合物から液体／液体分離手段により分離することにより、メタンフェタミン塩酸塩を液体／液体分離により分離する、請求項１３に記載の方法。
22. 反応容器を窒素で最初にパージする段階をさらに含む、請求項１３に記載の方法。
23. プロピルヘキセドリンを塩化ベンジルと反応させることによる、副生成物である塩化水素の同時生成を伴うＮ−ベンジルプロピルヘキセドリンの製造方法であって：
    Ａ）プロピルヘキセドリンを塩化ベンジルと、各々モル比約２対１で混合し、Ｎ−ベンジルプロピルヘキセドリンおよび副生成物の塩化水素を産生させること；
    Ｂ）過剰のプロピルヘキセドリンを副生成物の塩化水素と反応させ、プロピルヘキセドリン塩酸塩を産生させ、Ｎ−ベンジルプロピルヘキセドリンおよびプロピルヘキセドリン塩酸塩を含有する反応混合物を産生させること；
    Ｃ）該プロピルヘキセドリン塩酸塩を反応混合物から分離すること；
    Ｄ）プロピルヘキセドリン塩酸塩を塩基性化し、プロピルヘキセドリンを生成させ、該プロピルヘキセドリンを単離すること、次いで；
    Ｅ）段階Ｄのプロピルヘキセドリンを段階Ａに再循環させること、
    の各段階を含む方法。
24. 希釈剤を段階ＡまたはＢおよび段階Ｃで供給する段階をさらに含む、請求項２２に記載の方法。
25. 該プロピルヘキセドリン塩酸塩の除去後に、反応混合物の残りを酸性化し、それにより該Ｎ−ベンジルプロピルヘキセドリンを酸塩に変換し、水を該反応混合物に添加して該酸塩を溶解し、次いで新たに形成された水溶液中の塩を液体／液体分離により分離する各段階をさらに含む、請求項２４に記載の方法。
26. 希釈剤が、トルエン、キシレン類およびクロロベンゼンからなる群から選択される、請求項２４に記載の方法。
27. 希釈剤がトルエンである、請求項２６に記載の方法。
28. 段階Ｃに、分離したプロピルヘキセドリン塩酸塩を洗浄してＮ−ベンジルプロピルヘキセドリンを回収することをさらに含む、請求項２３に記載の方法。
29. 分離したプロピルヘキセドリン塩酸塩を、トルエン、キシレン類、ベンゼンおよびクロロベンゼンからなる群から選択される洗浄剤で洗浄する、請求項２８に記載の方法。
30. 洗浄剤がトルエンである、請求項２９に記載の方法。
31. 段階Ｃが、プロピルヘキセドリン塩酸塩を溶解するのに十分な量の水を添加し、次いでプロピルヘキセドリン塩酸塩を反応混合物から液体／液体分離手段により分離する段階を含む、請求項２３に記載の方法。
32. 反応容器を窒素で最初にパージする段階をさらに含む、請求項２３に記載の方法。