TWI418346B - 包括聚合物部分之多價ｖｌａ-４拮抗劑 - Google Patents

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Description

包括聚合物部分之多價VLA－4拮抗劑
本發明係關於抑制白血球黏附之共軛物，並特別為至少部分以VLA－4介入之白血球黏附。本發明的共軛物之特徵為包括一種以上與生物可相容之聚合物(如聚乙二醇)共價連接的VLA－4抑制化合物。
發炎性白血球間彼此及與其他身體細胞的生理交互作用在調節免疫及發炎反應中扮演重要的角色[司普格(Springer)之T.A.Nature,346,425(1990)；司普格之T.A.Cell 76,301(1994)]。以集體稱為細胞黏附分子的特殊細胞表面分子介入許多這些交互作用。已將這些黏附分子以彼等的結構為基準再分成不同的組別。一種咸信在調節免疫及發炎反應中扮演重要角色的黏附分子家族為整合素家族。該細胞表面糖蛋白家族具有典型非共價連結之異型二聚物結構。
在本文關心的特殊整合素副組別包括α4鏈，其可與兩種不同的β鏈：β1及β7配對[索奈博格(Sonnenberg)A.，出於同處]。α4β1配對出現在許多循環白血球上(例如淋巴細胞、單細胞及嗜曙紅細胞)，雖然其不存在或只以少量存在於循環嗜曙紅細胞上。首先以漢姆勒(Hemler)及塔卡達(Takada1 )證實的VLA－4(極晚期抗原－4，也稱為α4 β1 整合素及CD49d/CD29)為細胞表面受體的β1整合素家族成員。VLA－4由α4鏈與β1鏈所組成。有至少9種β1整合素，全部共有相同的β1鏈及每一個具有不同的α鏈。這9種受體全部與各種細胞基質分子的不同補體結合，如纖維結合蛋白、黏層蛋白及膠原蛋白。例如，VLA－4與纖維結合蛋白結合。VLA－4也與以內皮及其它細胞表現的非基質分子結合。
VLA－4(α4β1整合素)與在發炎位置的內皮細胞上時常向上調節的黏附分子結合，該分子稱為血管細胞黏附分子－1(或VCAM－1)[歐斯波恩(Osborne)L.之Cell,62,3(1990)]。VCAM－1為表現受體的非基質分子，咸信其負責使白血球運輸至中樞神經系統(CNS)。也證明α4β1與至少3個在基質分子纖維結合蛋白中的位置結合[漢弗萊斯(Humphries),M.J.等人之Ciba Foundation Symposium,189,177(1995)]。不同的VLA－4抗原決定基負責纖維結合蛋白及VACM－1結合活性，並證明每一個決定基獨自受到抑制2 。以在動物模式中的單株抗體所獲得的數據為基準，咸信在α4β1及其它細胞上的配體與細胞外基質之間的交互作用在白血球遷移及啟動作用中扮演重要的角色[葉諾克(Yednock)T.A.等人之Nature,357,63(1992)]。
已將以α4與β7的配對所產生的整合素稱為LPAM－1[侯茲曼(Holzmann),B.及威斯曼(Weissman)之I.EMBO J.8,1735(1989)]，同樣的α4β1可與VCAM－1及纖維結合蛋白結合。此外，α4β7與咸信涉及使白血球返回黏膜組織的黏附分子(稱為MAdCAM－1)結合[博林(Berlin)C.等人之Cell,74,185(1993)]。在α4β7與MAdCAM－1之間的交互作用也在黏膜組織之外的發炎位置具有重要性[楊(Yang),X－D.等人之PNAS,91,12604(1994)]。
以VLA－4及其它細胞表面受體介入的分子間黏附與數種發炎反應有關連。在傷害或其他發炎刺激位置啟動的血管內皮細胞表現對白血球具有黏性的分子。白血球與內皮細胞的黏附機制部分涉及在白血球上的細胞表面受體的認知及與對應於內皮細胞上的細胞表面分子結合。一旦結合時，則白血球越過血管壁遷移，進入傷害位置及釋放襲擊感染的化學介質。參考例如司普格3 及歐斯波恩4 文獻檢視免疫系統的黏附受體。
免疫性腦部異常，如多發性硬化症(MS)、腦膜炎、腦炎及稱為實驗性自體免疫腦脊髓炎(EAE)之疾病型式為中樞神經系統異常之實例，該異常的內皮/白血球黏附機制引起另外健康的腦組織受到破壞。大量的白血球越過患有這些發炎疾病之病患的腦血管屏障(BBB)。白血球釋放毒性介質，其造成過度的細胞損傷及死亡，引起損傷的神經傳導及麻痺。在腦炎及腦膜炎中類似的情況顯示可以適合的細胞黏附抑制劑治療這些疾病。
在其他的器官系統中，經由引起白血球遷移或啟動作用的黏附機制也會發生組織受傷。例如，發炎性腸道疾病1 5 (包括潰瘍性結腸炎及克隆氏病)至少部份係由經由α4β7與MadCAM之交互作用及α4β1與也在該組織中表現的VCAM－1可能的交互作用越過腸內皮輸送的白血球所造成。氣喘病6 － 8 、類風濕性關節炎1 8 － 2 1 及組織移植排斥2 2 全被認為具有以α4β1與VCAM－1及/或纖維結合蛋白(可能與兩者)的交互作用為基準的組份。已證明以白血球進入仍造成進一步傷害的傷害組織可使在心肌(心臟組織)缺血之後的初步傷害更複雜(維德(Vedder)等人5 )。以黏附分子機制介入的其他發炎或醫學症狀包括實如阿茲海默氏症、動脈粥樣硬化症9 － 1 0 、AIDS、癡呆症1 1 、糖尿病1 2 － 1 4 (包括急性幼年發病型糖尿病)、腫瘤移轉2 2 － 2 8 、中風和其他腦部創傷、腎炎、視網膜炎、異位性皮膚炎、牛皮癬及急性白血球介入之肺傷害，如發生在成人呼吸壓迫徵候群的傷害。
一種顯示有作為抗發炎劑前途的VLA－4拮抗劑組別為例如美國專利第6,489,3003 1 號所述之磺醯基化－Pro－Phe化合物類別。這些化合物為非常有效的VLA－4/VCAM－1結合拮抗劑。
由於廣泛的肝臟首渡代謝，故這些化合物具有差的口服利用率。因為以這些化合物可治療的許多疾病症狀為慢性症狀，所以延長投藥化合物的血清半衰期可以增加這些化合物種類治療在哺乳類中的疾病有用性。
藥物半衰期為經由正常代謝及排除途徑使體內藥物量下降一半所花的時間測量。VLA－4抑制劑(包括那些美國專利第6,489,300號所揭示者)忍受約10至20分鐘的短半衰期，甚至在經靜脈內投予醫藥調配物時。為了使病患將有效的藥物量在其系統內保留合理的期間，故或必須投予非常大量的藥物及/或必須以每天投予許多次藥物。
具有這種短半衰期的VLA－4抑制劑不為經濟上可行的醫療候選藥物。因此，對具有明顯增加血清半衰期的VLA－4抑制劑有需求，以數小時至數天為範圍較佳。
本發明提供展現VLA－4拮抗特性之共軛物。本發明的共軛物之特徵為包括一種以上與聚合物共價連接的VLA－4拮抗劑。不受任何理論限制，咸信改進的血清半衰期與活性化合物與聚合物的共價共軛有關連。此外，多重複製的這些化合物與聚合物的連接使生物效率降解作用降至最低。
在本發明的一個觀點中，其提供下列式I共軛物： B為視需要與支臂轂分子共價連接的生物可相容之聚合物部分；q為從約2至約20；A在每一種情況下獨立為式II化合物： 或其在醫藥上可接受之鹽，其中J係選自：a)式(a)群組： 其中R3 1 為連至視需要包括連結物之聚合物部分的共價鍵，或R3 1 為－H、R3 1 ' 、－NH2 、－NHR3 1 ' 或－N(R3 1 ' )2 、－NC3 －C6 環系、－OR3 1 ' 、－SR3 1 ' ，其中每一個R3 1 ' 獨立為視需要經取代之直鏈或支鏈C1 －C6 烷基、視需要經取代之C3 －C6 環烷基、視需要徑取代之芳基、視需要經取代之雜芳基，及R3 2 為連至視需要包括連結物之聚合物部分的共價鍵，或R3 2 為－H、－NO2 、尿素、鹵烷基或－N(MR4 1 )R4 2 基，其中M為共價鍵、－C(O)－或－SO2 －，R4 1 為R4 1 ' 、N(R4 1 ' )2 或－OR4 1 ' ，其中每一個R4 1 ' 獨立為氫、視需要經取代之直鏈或支鏈C1 －C6 烷基、視需要經取代之環烷基、視需要經取代之芳基、視需要經取代之雜環系或視需要經取代之雜芳基，其中視需要的取代基為鹵化物、C1 －C6 烷基或－OC1 －C6 烷基，及R4 2 為氫或R4 1 ' ；及b)式(b)群組： 其中R係選自由連至聚合物部分的共價鍵、胺基、羥基、經取代之胺基、烷基、烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、雜環氧基、巰基、芳硫基、雜芳硫基、雜環硫基及經取代之烷基所組成的群組，其中將每一個胺基、經取代之胺基、烷基及經取代之烷基視需要與聚合物部分共價結合，其中在每一個例子中聚合物部分視需要包括與聚合物部分共價連結的連結物；Ar1 係選自由芳基、經取代之芳基、雜芳基及經取代之雜芳基所組成的群組，其中將每一個芳基、經取代之芳基、雜芳基及經取代之雜芳基視需要與聚合物部分共價結合，其中聚合物部分視需要包括使聚合物部分與Ar1 共價連結的連結物；Ar2 係選自由芳基、經取代之芳基、雜芳基及經取代之雜芳基所組成的群組，其中將每一個芳基、經取代之芳基、雜芳基及經取代之雜芳基視需要與聚合物部分共價結合，其中聚合物部分視需要包括使聚合物部分與Ar2 共價連結的連結物；X係選自由－NR1 、－O－、－S－、－SO－、－SO2 及視需要經取代之－CH2 －所組成的群組，其中R1 係選自由鹵素及烷基所組成的群組；T係選自：a)式(c)群組： 其中Y係選自由－O－及－NR1 －所組成的群組，其中R1 係選自由氫及烷基所組成的群組；W係選自由連至視需要包括連結物之聚合物部分的共價鍵及－NR2 R3 所組成的群組，其中R2 及R3 獨立選自由氫、烷基、經取代之烷基所組成的群組，而且R2 及R3 和與彼等結合之氮原子一起形成雜環系環或經取代之雜環系環，其中將每一個烷基、經取代之烷基、雜環系及經取代之雜環系視需要與進一步視需要包括連結物之聚合物部分共價結合；m為等於0、1或2之整數；n為等於0、1或2之整數；及b)式(d)群組： 其中G為視需要徑取代之芳基或視需要經取代之雜芳基，包括0至3個碳原子之5或6員環，其中該芳基或雜芳基視需要進一步包括連至視需要包括連結物之聚合物部分的共價鍵；R6 為連至視需要包括連結物之聚合物部分的共價鍵，或R6 為－H、烷基、經取代之烷基或－CH2 C(O)R1 7 ，其中R1 7 為－OH、－OR1 8 或－NHR1 8 ，其中R1 8 為烷基、經取代之烷基、芳基或經取代之芳基；R5 5 係選自由胺基、經取代之胺基、烷氧基、經取代之烷氧基、環烷氧基、經取代之環烷氧基、芳氧基、經取代之芳氧基及－OH所組成的群組；其先決條件為：A.至少Ar1 、J、Ar2 及T的其中之一包括連至聚合物部分的共價鍵；B.當R與聚合物部分共價結合時，則n為1及X不為－O－、－S－、－SO－或－SO2 －；C.當X為－O－或－NR1 －時，則m為2；及D.式I共軛物具有不超過100,000之分子量。
本發明也提供醫藥組合物，該組合物包括例如在醫藥上可接受之載體及醫療有效量之本發明共軛物或其混合物。
本發明也提供用於治療在病患中至少部份係以VLA－4介入之疾病的方法，該方法包括以含有在醫藥上可接受之載體及醫療有效量之本發明共軛物或其混合物之醫物組合物投藥。
本發明也包括本發明共軛物及其在醫藥上可接受之鹽類的用途，以其製造用於治療在病患中至少部份以VLA－4介入之疾病的藥劑。
可以使用共軛物及醫藥組合物治療至少部份以VLA－4或白血球黏附介入之疾病症狀。這些疾病症狀包括例如氣喘病、阿茲海默氏症、動脈粥樣硬化症、AIDS癡呆症、糖尿病(包括急性幼年發病型糖尿病)、發炎性腸道疾病(包括潰瘍性結腸炎及克隆氏病)、多發性硬化症、類風濕性關節炎、組織移植、腫瘤轉移、腦膜炎、腦炎、中風和其他腦部創傷、腎炎、視網膜炎、修格蘭氏病(Sjogren's)、異位性皮膚炎、牛皮癬、心肌缺血及急性白血球介入之肺傷害，如發生在成人呼吸壓迫徵候群的傷害。
可以使用本發明共軛物及組合物治療的其他疾病症狀包括(但不限於此)發炎症狀，如紅斑性結節、過敏性結膜炎、視網膜炎、葡萄膜炎、過敏性鼻炎、僵直性脊椎炎、牛皮癬關節炎、萊特氏徵候群(Reiter's)、全身紅斑性狼瘡、漸進式全身硬化症、多發性肌炎、皮肌炎、韋格納氏肉芽腫病(Wegner's)、主動脈炎、類肉瘤病、淋巴細胞瘤、顳動脈炎、心包膜炎、心肌炎、充血性心力衰竭、結節性多動脈炎、高血壓徵候群、過敏症、嗜紅血球過多徵候群、變應性肉芽腫性血管炎、慢性阻塞性肺部疾病、過敏性肺炎、慢性活動性肝炎、間質性膀胱炎、自體免疫性內分泌不全、原發性膽汁性肝硬化、自體免疫性再生不良貧血、慢性遷延性肝炎及甲狀腺炎。
較佳地係以本發明的共軛物及醫藥組合物用於治療氣喘病、類風濕性關節炎及多發性硬化症之方法。本發明的共軛物不僅對該後者疾病提供抗發炎效應，也進一步發現其治療與脫髓鞘化現象有關連的症狀及疾病之用途。
本發明也提供製備本發明共軛物之方法及在那些方法中所使用的中間物。
如以上所述，本發明係關於抑制白血球黏附之共軛物，並特別為至少以VLA－4介入之白血球黏附。
在一個較佳的具體實施例中，R、Ar1 、Ar2 、W及－NR3 R4 的其中唯一包括連至聚合物部分之共價鍵。
在另一個較佳的具體實施例中，將聚合物部分與－NR2 R3 基連接。
在另一個較佳的具體實施例中，q為從2至約20之整數，並以從2至約8更佳。
較佳的式I共軛物包括下列那些式Ia共軛物：
及其在醫藥上可接受之鹽，其中B為二價、三價、四價或更高價生物可相容之聚合物部分，或視需要一個以上以官能基鍵合或以支臂轂分子或以兩者共價接合形成二價、三價、四價或更高價聚合物部分的生物可相容之聚合物；q為從約2至約20；A在每一種情況下獨立為式IIa化合物 其中R係選自由連至聚合物部分的共價鍵、胺基、經取代之胺基、烷基及經取代之烷基所組成的群組，其中將每一個胺基、經取代之胺基、烷基及經取代之烷基視需要與聚合物部分共價結合，其中在每一個例子中的聚合物部分視需要包括與聚合物部分共價連結的連結物；Ar1 係選自由芳基、經取代之芳基、雜芳基及經取代之雜芳基所組成的群組；Ar2 係選自由芳基、經取代之芳基、雜芳基及經取代之雜芳基所組成的群組，其中將每一個芳基、經取代之芳基、雜芳基及經取代之雜芳基視需要與聚合物部分共價結合，其中聚合物部分視需要包括使聚合物部分與Ar2 共價連結的連結物；X係選自由－NR1 、－O－、－S－、－SO－、－SO2 及視需要徑取代之－CH2 －所組成的群組，其中R1 係選自由鹵素及烷基所組成的群組；Y係選自由－O－及－NR1 －所組成的群組，其中R1 係選自由氫及烷基所組成的群組；W係選自由連至視需要包括連結物之聚合物部分的共價鍵及－NR2 R3 所組成的群組，其中R2 及R3 獨立選自由氫、烷基、經取代之烷基所組成的群組，而且R2 及R3 和與彼等結合之氮原子一起形成雜環系環或經取代之雜環系環，其中將每一個烷基、經取代之烷基、雜環系及經取代之雜環系視需要經由連結物與聚合物部分共價結合；M為等於0、1或2之整數；n為等於0、1或2之整數；及其在醫藥上可接受之鹽；其先決條件為：A.至少R、Ar2 、W及－NR2 R3 的其中之一包括連至聚合物部分的共價鍵；B.當R與聚合物部分共價結合時，則n為1及X不為－O－、－S－、－SO－或－SO2 －；C.當X為－O－或－NR1 －時，則m為2；及D.式Ia共軛物具有不超過60,000之分子量。
較佳的式I共軛物包括下列那些式Ib共軛物： 其中每一個A獨立為下列式IIb化合物： 及其中q為2至約20；B如上述之定義；Ar1 係選自由芳基、經取代之芳基、雜芳基及經取代之雜芳基所組成的群組；Ar2 係選自由芳基、經取代之芳基、雜芳基及經取代之雜芳基所組成的群組，其中將每一個芳基、經取代之芳基、雜芳基及經取代之雜芳基視需要與聚合物部分共價結合，其中聚合物部分視需要包括使聚合物部分與Ar2 共價連結的連結物；Y係選自由－O－及－NR1 －所組成的群組，其中R1 係選自由氫及烷基所組成的群組；W係選自由連至視需要包括連結物之聚合物部分的共價鍵及－NR2 R3 所組成的群組，其中R2 及R3 獨立選自由氫、烷基、經取代之烷基所組成的群組，而且R2 及R3 和與彼等結合之氮原子一起形成雜環系環或經取代之雜環系環，其中將每一個烷基、經取代之烷基、雜環系及經取代之雜環系視需要與進一步視需要包括連結物之聚合物部分共價結合；其先決條件為至少Ar2 、W及－NR2 R3 的其中之一與視需要包括連結物之聚合物部分共價結合；及進一步的先決條件為式Ib共軛物具有不超過60,000之分子量。
較佳的式I共軛物包括下列那些式Ic共軛物： 其中每一個A獨立為下列式IIc化合物： 及其中q為2至約20；B如上述之定義；R係選自由連至聚合物部分的共價鍵、胺基、經取代之胺基、烷基及經取代之烷基所組成的群組，其中將每一個胺基、經取代之胺基、烷基及經取代之烷基視需要與聚合物部分共價結合，其中在每一個例子中的聚合物部分視需要包括與聚合物部分共價連結的連結物；Ar1 係選自由芳基、經取代之芳基、雜芳基及經取代之雜芳基所組成的群組；Ar2 係選自由芳基、經取代之芳基、雜芳基及經取代之雜芳基所組成的群組，其中將每一個芳基、經取代之芳基、雜芳基及經取代之雜芳基視需要與聚合物部分共價結合，其中聚合物部分視需要包括使聚合物部分與Ar2 共價連結的連結物；Y係選自由－O－及－NR1 所組成的群組，其中R1 係選自由氫及烷基所組成的群組；W係選自由連至視需要包括連結物之聚合物部分的共價鍵及－NR2 R3 所組成的群組，其中R2 及R3 獨立選自由氫、烷基、經取代之烷基所組成的群組，而且R2 及R3 和與彼等結合之氮原子一起形成雜環系環或經取代之雜環系環，其中將每一個烷基、經取代之烷基、雜環系及經取代之雜環系視需要與進一步視需要包括連結物之聚合物部分共價結合；n為等於0、1或2之整數；及其在醫藥上可接受之鹽類；其先決條件為至少R、Ar2 、W及－NR2 R3 的其中之一與視需要包括連結物之聚合物部分共價結合；及進一步的先決條件為式Ic共軛物具有不超過60,000之分子量。
較佳的式I共軛物包括下列那些式Id共軛物： 其中每一個A獨立為下列式IId化合物： 及其中q為2至約20；B如上述之定義；R係選自由連至聚合物部分的共價鍵、胺基、經取代之胺基、烷基及經取代之烷基所組成的群組，其中將每一個胺基、經取代之胺基、烷基及經取代之烷基視需要與聚合物部分共價結合，其中在每一個例子中的聚合物部分視需要包括與聚合物部分共價連結的連結物；Ar1 係選自由芳基、經取代之芳基、雜芳基及經取代之雜芳基所組成的群組；Ar2 係選自由芳基、經取代之芳基、雜芳基及經取代之雜芳基所組成的群組，其中將每一個芳基、經取代之芳基、雜芳基及經取代之雜芳基視需要與聚合物部分共價結合，其中聚合物部分視需要包括使聚合物部分與Ar2 共價連結的連結物；R2 及R3 獨立選自由氫、烷基、經取代之烷基所組成的群組，而且R2 及R3 和與彼等結合之氮原子一起形成雜環系環或經取代之雜環系環，其中將每一個烷基、經取代之烷基、雜環系及經取代之雜環系視需要與進一步視需要包括連結物之聚合物部分共價結合；n為等於0、1或2之整數；及其在醫藥上可接受之鹽類；其先決條件為至少R、Ar2 及－NR2 R3 的其中之一與視需要包括連結物之聚合物共價結合；及進一步的先決條件為式Id共軛物具有不超過100,000之分子量。
較佳的式I共軛物包括下列那些式Ie共軛物： 其中每一個A獨立為下列式IIe化合物： 及其中q為2至約20；B如上述之定義；Ar1 係選自由芳基、經取代之芳基、雜芳基及經取代之雜芳基所組成的群組；Ar2 係選自由芳基、經取代之芳基、雜芳基及經取代之雜芳基所組成的群組，其中將每一個芳基、經取代之芳基、雜芳基及經取代之雜芳基視需要與聚合物部分共價結合，其中聚合物部分視需要包括使聚合物部分與Ar2 共價連結的連結物；R2 及R3 獨立選自由氫、烷基、經取代之烷基所組成的群組，而且R2 及R3 和與彼等結合之氮原子一起形成雜環系環或經取代之雜環系環，其中將每一個烷基、經取代之烷基、雜環系及經取代之雜環系視需要與進一步視需要包括連結物之聚合物部分共價結合；及其在醫藥上可接受之鹽類；其先決條件為至少Ar2 及－NR2 R3 的其中之一與視需要包括連結物之聚合物部分共價結合；及進一步的先決條件為式Ie共軛物具有不超過60,000之分子量。
較佳的式I共軛物包括下列那些式If共軛物： 其中每一個A獨立為下列式IIf化合物： 及其中q為2至約20；B如上述之定義；將R4 與視需要包括連結物之聚合物部分共價結合；R5 係選自由烷基及經取代之烷基所組成的群組；Ar3 係選自由芳基、經取代之芳基、雜芳基及經取代之雜芳基所組成的群組；X係選自由－NR1 －、－O－、－S－、－SO－、－SO2 及視需要經取代之－CH2 －所組成的群組，其中R1 係選自由鹵素及烷基所組成的群組；m為等於0、1或2之整數；n為等於0、1或2之整數；及其在醫藥上可接受之鹽類；其先決條件為：A.當R與聚合物部分共價結合時，則n為1及X不為－O－、－S－、－SO－或－SO2 －；B.當X為－O－或－NR1 －時，則m為2；及C.式If共軛物具有不超過60,000之分子量。
較佳的式I共軛物包括下列那些式Ig共軛物： 其中每一個A獨立為下列式IIg化合物： 及其中q為2至約20；B如上述之定義；將R4 與視需要包括連結物之聚合物部分共價結合；R5 係選自由烷基及經取代之烷基所組成的群組；Ar3 係選自由芳基、經取代之芳基、雜芳基及經取代之雜芳基所組成的群組；n為等於0、1或2之整數；及其在醫藥上可接受之鹽類；其先決條件為式Ig共軛物具有不超過60,000之分子量。
較佳的式I共軛物包括下列那些式Ih共軛物： 其中每一個A獨立為下列式IIh化合物： 及其中q為2至約20；將R4 與視需要包括連結物之聚合物部分共價結合；Ar3 係選自由芳基、經取代之芳基、雜芳基及經取代之雜芳基所組成的群組；其在醫藥上可接受之鹽類；其先決條件為式Ih共軛物具有不超過60,000之分子量。
較佳的式I共軛物包括下列那些式Ii共軛物： 其中每一個A獨立為下列式IIi化合物： 或其在醫藥上可接受之鹽類；及其中q為2至約20；及其先決條件為式Ii共軛物具有不超過60,000之分子量。
較佳的式I共軛物包括下列那些式Ij共軛物： 其中每一個A獨立為下列式IIj化合物： 或其在醫藥上可接受之鹽類；及其中q為2至約20；及其先決條件為式Ij共軛物具有不超過100,000之分子量。
較佳地係在式IIa－IIe中的Ar1 及在式IIf－IIh中Ar3 為獨立選自以下所組成的群組：苯基，4－甲苯基，4－第三丁苯基，2,4,6－三氟苯基，2－氟苯基，3－氟苯基，4－氟苯基，2,4－二氟苯基，3,4－二氟苯基，3,5－二氟苯基，2－氯苯基，3－氯苯基，4－氯苯基，3,4－二氯苯基，3,5－二氯苯基，3－氯基－4－氟苯基，4－溴苯基，2－甲氧基苯基，3－甲氧基苯基，4－甲氧基苯基，3,4－二甲氧基苯基，4－第三丁氧基苯基，4－(3'－二甲胺基正丙氧基)－苯基，2－羧苯基，2－(甲氧基羰基)苯基，4－(H2 NC(O)－)苯基，4－(H2 NC(S)－)苯基，4－氰苯基，4－三氟甲苯基，4－三氟甲氧基苯基，3,5－二－(三氟甲基)苯基，4－硝苯基，4－胺苯基，4－(CH3 C(O)NH－)苯基，4－(苯基NHC(O)NH－)苯基，4－脒苯基，4－甲脒苯基，4－[CH3 SC(＝NH)－]苯基，4－氯基－3－[H2 NS(O)2 －]苯基，1－萘基，2－萘基，吡啶－2－基，吡啶－3－基，吡啶－4－基，嘧啶－2－基，喹啉－8－基，2－(三氟乙醯基)－1,2,3,4－四氫異喹啉－7－基，2－噻吩，5－氯基－2－噻吩基，2,5－二氯基－4－噻吩基，1－N－甲基咪唑－4－基，1－N－甲基吡唑－3－基，1－N－甲基吡唑－4－基，1－N－丁基吡唑－4－基，1－N－甲基－3－甲基－5－氯基吡唑－4－基，1－N－甲基－5－甲基－3－氯基吡唑－4－基，2－噻唑基，及5－甲基－1,3,4－噻二唑－2－基。
較佳地係A為式IIa、IIb、IIc、IId及IIe及將Ar1 與聚合物部分結合時，則Ar1 具有下式：－Ar1 －Z－(CH2 CHR7 O)p R8 其中Ar1 係選自由芳基、經取代之芳基、雜芳基及經取代之雜芳基所組成的群組；Z係選自由共價鍵、從1至40個原子之連結基、－O－及－NR9 －所組成的群組，其中R9 係選自由氫及烷基所組成的群組；R7 係選自由氫及甲基所組成的群組；當p大於約300時，則R8 係選自由－(L)w －A及(L)－B－(A)q － 1 所組成的群組，其中以任何上述的式IIa至IIh代表A，L為從1至40之連結基及w為0至1；及p為從約200至1360之整數。
當A為式IIa或IIf及R未與聚合物部分結合時，則下式取代基：
(其中R5 、X、m及n如上述之定義)以選自由吖丁啶基、噻唑啶基、六氫吡啶基、六氫吡基、嗎啉基、硫代嗎啉基、吡咯啶基、4－羥基吡咯啶基、4－酮基吡咯啶基、4－氟基吡咯啶基、4,4－二氟吡咯啶基、4－(硫代嗎啉－4－基C(O)O－)吡咯啶基、4－[CH3 S(O)2 O－]吡咯啶基、3－苯基吡咯啶基、3－硫苯基吡咯啶基、4－胺基吡咯啶基、3－甲氧基吡咯啶基、4,4－二甲基吡咯啶基、4－N－Cbz－六氫吡基、4－[CH3 S(O)2 －]六氫吡基、5,5－二甲基噻唑啶－4－基、1,1－二酮基噻唑啶基、1,1－二酮基－5,5－二甲基噻唑啶－2－基及1,1－二酮基硫代嗎啉基所組成的群組較佳。
較佳地係A為式IIa及將下式取代基與聚合物部分結合時 則取代基以具有下式較佳：
其中m為等於0、1或2之整數；Z係選自由共價鍵、從1至40個原子之連結基、－O－及－NR9 －所組成的群組，其中R9 係選自由氫及烷基所組成的群組；R7 係選自由氫及甲基所組成的群組；p為從0至約1360之整數；當p大於約300及以任何上述的式IIa至IIh代表A時，則R8 係選自由－B－(A)q － 1 及A所組成的群組。
當A為式IIa、IIb、IIc、IId、IIe時及當Ar2 未與聚合物部分結合時，則較佳地係Ar2 選自由苯基、經取代之苯基、2－吡啶基、3－吡啶基、4－吡啶基及4－吡啶－2－酮基所組成的群組。
當A為式IIa、IIb、IIc、IId、IIe時及當Ar2 與聚合物部分結合時，則較佳地係以下式代表Ar2 ：
當Ar2 係選自由芳基、經取代之芳基、雜芳基及經取代之雜芳基所組成的群組；Z係選自由共價鍵、從1至40個原子之連結基、－O－、－NR9 －、醯胺、胺基甲酸酯及尿素所組成的群組，其中R9 係選自由氫及烷基所組成的群組；R7 係選自由氫及甲基所組成的群組；p為從0至約1360之整數；當p大於約300及以任何上述的式IIa至IIh代表A時，則R8 係選自由－B－(A)q － 1 及A所組成的群組。
在一個較佳的具體實施例中，－YC(O)W為－OC(O)NR2 R3 。
當A為式IIa、IIb或IIc，－YC(O)W為－OC(O)NR2 R3 及R2 及R3 任一未與聚合物部分結合時，則－OC(O)NR2 R3 以選自下列所組成的群組較佳：(CH3 )2 NC(O)O－，(六氫吡啶－1－基)－C(O)O－，(六氫吡啶－4－基)－C(O)O－，(1－甲基六氫吡啶－1－基)－C(O)O－，(4－羥基六氫吡啶－1－基)－C(O)O－，(4－甲醯氧基六氫吡啶－1－基)－C(O)O－，(4－乙氧基六氫吡啶－1－基)－C(O)O－，(4－羥基六氫吡啶－1－基)－C(O)O－，(3－羥甲六氫吡啶－1－基)－C(O)O－，(4－羥甲基六氫吡啶－1－基)－C(O)O－，(4－苯基－1－Boc－六氫吡啶－1－基)－C(O)O－，(4－六氫吡啶酮－1－基縮二乙醇)－C(O)O－，(六氫吡－4－基)－C(O)O－，(1－Boc－六氫吡－4－基)－C(O)O－，(4－甲基六氫吡－1－基)－C(O)O－，(4－甲基高六氫吡－1－基)－C(O)O－，(4－(2－羥乙基)六氫吡－1－基)－C(O)O－，(4－苯基六氫吡－1－基)－C(O)O－，(4－(吡啶－2－基)4－六氫吡－1－基)－C(O)O－，(4－(4－三氟甲基吡啶－2－基)六氫吡－1－基)－C(O)O－，(4－(嘧啶－2－基)六氫吡－1－基)－C(O)O－，(4－乙醯基六氫吡－1－基)－C(O)O－，(4－(苯基－C(O))－六氫吡－1－基)－C(O)O－，(4－(吡啶－4'－基－C(O))－六氫吡－1－基)－C(O)O－，(4－(苯基－NHC(O)－)六氫吡－1－基)－C(O)O－，(4－(苯基－NHC(S)－)六氫吡－1－基)－C(O)O－，(4－甲烷磺醯基六氫吡－1－基)－C(O)O－，(4－三氟甲烷磺醯基六氫吡－1－基)－C(O)O－，(嗎啉－4－基)－C(O)O－，(硫代嗎啉－4－基)－C(O)O－，(硫代嗎啉－4'－碸)－C(O)O－，(吡咯啶－1－基)－C(O)O－，(2－甲基吡咯啶－1－基)－C(O)O－，(2－(甲氧基羰基)吡咯啶－1－基)－C(O)O－，(2－(羥甲基)吡咯啶－1－基)－C(O)O－，(2－(N,N－二甲胺基)乙基)(CH3 )NC(O)O－，(2－(N－甲基－N－甲苯－4－磺醯基胺基)乙基)(CH3 )N－C(O)O－，(2－(嗎啉－4－基)乙基)(CH3 )NC(O)O－，(2－(羥基)乙基)(CH3 )NC(O)O－，雙(2－(羥基)乙基)NC(O)O－，(2－(甲醯氧基)乙基)(CH3 )NC(O)O－，(CH3 OC(O)CH2 )NHC(O)O－，及2－(苯基NHC(O)O－)乙基－]NHC(O)O－。
當A為式IIa、IIb或IIc，－YC(O)W為－OC(O)NR2 R3 及將R2 及/或R3 與聚合物部分結合時，則較佳地係以下式代表聚合物部份：－Z’－(CH2 CHR7 O)p R8 Z係選自由共價鍵、從1至40個原子之連結基、－O－、－NR9 －、醯胺、胺基甲酸酯及尿素所組成的群組，其中R9 係選自由氫及烷基所組成的群組；R7 係選自由氫及甲基所組成的群組；p為從0至約1360之整數；當p大於約300時，則R8 係選自由－B－(A)q － 1 及A所組成的群組，並以任何上述的式IIa至IIh代表A。
在式IIi及IIj化合物中，式 最好具有下式： 其中R6 6 為連至視需要包括連結物之聚合物部份的共價鍵，或R6 6 為氫或直鏈或支鏈C1 －C6 烷基；R7 7 為連至視需要包括連結物之聚合物部份的共價鍵，或R7 7 為氫、鹵素或直鏈或支鏈C1 －C6 烷氧基；及R8 8 為連至視需要包括連結物之聚合物部份的共價鍵，或R8 8 為氫或直鏈或支鏈C1 －C6 烷基。較佳地係R6 6 、R7 7 及R8 8 的其中之一為連至視需要包括連結物之聚合物部份的共價鍵。
較佳的式IIi化合物也為下列那些式IIi－a化合物： 及其在醫藥上可接受之鹽類，其中Ar1 係選自由烷基、經取代之烷基、芳基、經取代之芳基、環烷基、經取代之環烷基、雜環系、經取代之雜環系、雜芳基及經取代之雜芳基所組成的群組；R6 為連至視需要包括連結物之聚合物部分的共價鍵。
較佳的式IIi－a化合物包括那些其中Ar1 為苯基或具有至少一個氮原子的5－或6－員雜芳基之化合物，將每一個視需要以鹵素、羥基、C1 －C6 烷氧基、C1 －C6 烷基、硝基、三氟甲基、胺基、單－或二－(C1 －C6 )烷胺基、胺基(C1 －C6 )烷基、C2 －C6 醯基、C2 －C6 醯胺基或胺基(C1 －C6 )醯基取代。Ar1 係為視情況經鹵素、羥基、C1 －C6 烷基、C1 －C6 烷氧基、硝基、三氟甲基、胺基、單－或二(C1 －C6 )烷基胺基、胺基(C1 －C6 )烷基、C2 －C6 醯基、C2 －C6 醯基胺基或胺基(C1 －C6 )醯基所取代之吡啶基。特別佳的式IIi－a化合物包括那些其中Ar1 為視需要以C1 －C6 烷基、羥基、鹵素、C1 －C6 烷氧基、硝基、三氟甲基、胺基或單－或二(C1 －C6 )烷胺基取代之吡啶基的化合物。
較佳的式IIj化合物也為那些式IIj－a化合物： 及其在醫藥上可接受之鹽類，其中R6 為連至視需要包括連結物之聚合物部分的共價鍵。
較佳的式IIj－a化合物包括那些其中R3 1 為胺基或單－或二(C1 －C6 )烷胺基；及R3 2 為－H、－NO2 或鹵烷基，以三氟甲基甲基更佳。
其他更佳的式IIj－a化合物為那些其中R3 1 為胺基或單－或二(C1 －C6 )烷胺基；及當M為－SO2 －或－CO－時，則R3 2 為－N(MR4 1 )R4 2 ；R4 1 為視需要以鹵素、羥基、C1 －C6 烷氧基、胺基或單－或二(C1 －C6 )烷胺基取代之(C1 －C6 )烷基；或苯基或包括至少一個氮的5－或6－員雜芳基，將每一個視需要以鹵素、羥基、C1 －C6 烷基、C1 －C6 烷氧基、C3 －C7 環烷基、胺基、硝基、三氟甲基或或單－或二(C1 －C6 )烷胺基取代；及R4 2 為氫、C1 －C6 烷基或C3 －C7 環烷基。
更佳的式II－j－a化合物包括那些其中在式IIj－a內的R4 1 基為視需要以鹵素、羥基、C1 －C6 烷氧基、胺基或單－或二(C1 －C6 )烷胺基取代之C1 －C4 烷基；或吡啶基或嘧啶基，將每一個視需要以鹵素、羥基、C1 －C3 烷基、C1 －C3 烷氧基、胺基或單－或二(C1 －C4 )烷胺基取代；及R4 2 為氫、C1 －C4 烷基或C3 －C7 環烷基。
在一個實例中，本發明的共軛物為二價及以式III代表：
其中每一個A獨立如上述之定義及B'為－Z'－(CH2 CHR7 O)p －Z'－，其中每一個Z'獨立為共價鍵或連結基，R7 為氫或甲基，及p為從約100至1360之整數。
在另一個實例中，本發明的共軛物為二價至十價，並且較佳地係以式IV代表：
其中每一個A獨立如上述之定義及t為從3至10之整數。
定義
如本文所使用的"烷基"係指具有從1至5個碳原子之單價飽和脂肪族烴基，並以1至3個碳原子更佳。該術語為例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第三丁基、正戊基及類似物之基團。
"經取代之烷基"係指具有1至3個選自由烷氧基、經取代之烷氧基、醯基、醯胺基、醯氧基、胺基、經取代之胺基、胺醯基、芳基、經取代之芳基、芳氧基、經取代之芳氧基、氰基、鹵素、羥基、硝基、羧基、羧基酯、環烷基、經取代之環烷基、螺旋環烷基、雜芳基、經取代之雜芳基、雜環系及經取代之雜環系所組成的群組之取代基取代之烷基，並以1至2個較佳。
"伸烷基"係指或為直鏈或支鏈二價飽和脂肪族烴基，以具有從1至5個碳原子較佳，並以1至3個更佳。該術語為例如伸甲基(－CH2 －)、伸乙基(－CH2 CH2 －)、伸正丙基(－CH2 CH2 CH2 －)、伸異丙基(－CH2 CH(CH3 )－)及類似物之基團。
"烷氧基"係指"烷基－O－"，其包括例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、第三丁氧基、第二丁氧基、正戊氧基及類似物。
"經取代之烷氧基"係指"經取代之烷基－O－"。
"醯基"係指H－C(O)－、烷基－C(O)－、經取代之烷基－C(O)－、烯基－C(O)－、經取代之烯基－C(O)－、炔基－C(O)－、經取代之炔基－C(O)－、環烷基－C(O)－、經取代之環烷基－C(O)－、芳基－C(O)－、經取代之芳基－C(O)－、雜芳基－C(O)－、經取代之雜芳基－C(O)－、雜環系－C(O)－及經取代之雜環系－C(O)－，其中烷基、經取代之烷基、烯基、經取代之烯基、炔基、經取代之炔基、環烷基、經取代之環烷基、芳基、經取代之芳基、雜芳基、經取代之雜芳基、雜環系及經取代之雜環系如本文之定義。
"胺醯基"係指－C(O)NR1 0 R1 0 ，其中每一個R1 0 係獨立選自由氫、烷基、經取代之烷基、烯基、經取代之烯基、炔基、經取代之炔基、芳基、經取代之芳基、環烷基、經取代之環烷基、雜芳基、經取代之雜芳基、雜環系及經取代之雜環系所組成的群組，其中將每一個R1 0 與氮原子一起接合形成雜環系或經取代之雜環系環，其中烷基、經取代之烷基、烯基、經取代之烯基、炔基、經取代之炔基、環烷基、經取代之環烷基、芳基、經取代之芳基、雜芳基、經取代之雜芳基、雜環系及經取代之雜環系如本文之定義。
"醯氧基"係指烷基－C(O)O－、經取代之烷基－C(O)O－、烯基－C(O)O－、經取代之烯基－C(O)O－、炔基－C(O)O－、經取代之炔基－C(O)O－、芳基－C(O)O－、經取代之芳基－C(O)O－、環烷基－C(O)O－、經取代之環烷基－C(O)O－、雜芳基－C(O)O－、經取代之雜芳基－C(O)O－、雜環系－C(O)O－及經取代之雜環系－C(O)O－，其中烷基、經取代之烷基、烯基、經取代之烯基、炔基、經取代之炔基、環烷基、經取代之環烷基、芳基、經取代之芳基、雜芳基、經取代之雜芳基、雜環系及經取代之雜環系如本文之定義。
"烯基"係指具有從2至6個碳原子(以2至4個碳原子較佳)及具有至少1個烯基不飽和位置(以從1至2個較佳)之烯基。該基團為例如乙烯基、烯丙基、丁－3－烯－1－基及類似物。
"經取代之烯基"係指具有1至3個選自由烷氧基、經取代之烷氧基、醯基、醯胺基、醯氧基、胺基、經取代之胺基、胺醯基、芳基、經取代之芳基、芳氧基、經取代之芳氧基、氰基、鹵素、羥基、硝基、羧基、羧基酯、環烷基、經取代之環烷基、雜芳基、經取代之雜芳基、雜環系及經取代之雜環系所組成的群組之取代基取代之烯基，並以1至2個取代基較佳，其先決條件為任何羥基取代基不與乙烯基(不飽和)碳原子連接。
"炔基"係指具有從2至6個碳原子(以2至3個碳原子較佳)及具有至少1個炔基不飽和位置(以從1至2個較佳)之炔基。
"經取代之炔基"係指具有1至3個選自由烷氧基、經取代之烷氧基、醯基、醯胺基、醯氧基、胺基、經取代之胺基、胺醯基、芳基、經取代之芳基、芳氧基、經取代之芳氧基、氰基、鹵素、羥基、硝基、羧基、羧基酯、環烷基、經取代之環烷基、雜芳基、經取代之雜芳基、雜環系及經取代之雜環系所組成的群組之取代基取代之炔基，並以1至2個取代基較佳。
"胺基"係指－NH2 基。
"氰基"係指－CN基。
"經取代之胺基"係指－NR'R"基，其中R'及R"係獨立選自由氫、烷基、經取代之烷基、烯基、經取代之烯基、炔基、經取代之炔基、芳基、經取代之芳基、環烷基、經取代之環烷基、雜芳基、經取代之雜芳基、雜環系、經取代之雜環系所組成的群組，並將R'及R"和與彼等結合之氮一起接合形成雜環系或經取代之雜環系基，其先決條件為R'及R"兩者不為氫。當R'為氫及R"為烷基時，則經取代之胺基在本文有時稱為烷胺基。當R'及R"為烷基時，則經取代之胺基在本文有時稱為二烷胺基。在稱為經單取代之胺基時，則表示或R'或R"為氫，但不同時為氫。當稱為經二取代之胺基時，則表示或R'或R"不為氫。
"硝基"係指－NO2 基。
"芳基"或"Ar"係指具有單環(例如苯基)或多濃縮環(例如萘基或蒽基)之從6至14個碳原子的單價芳族碳環系基，該濃縮環可為或不可為芳族(例如2－苯並噁唑啉酮、2H－1,4－苯並噁－3(4H)－酮－7－基及類似物)，其先決條件為連接點在芳族碳原子上。較佳的芳基包括苯基及萘基。
"經取代之芳基"係指具有從1至3個選自由羥基、醯基、醯胺基、醯氧基、烷基、經取代之烷基、烷氧基、經取代之烷氧基、烯基、經取代之烯基、炔基、經取代之炔基、胺基、經取代之胺基、胺醯基、芳基、經取代之芳基、芳氧基、經取代之芳氧基、羧基、羧基酯、氰基、巰基、硫烷基、經取代之硫烷基、硫芳基、經取代之硫芳基、硫雜芳基、經取代之硫雜芳基、硫環烷基、經取代之硫環烷基、硫雜環系、經取代之硫雜環系、環烷基、經取代之環烷基、鹵基、硝基、雜芳基、經取代之雜芳基、雜環系、經取代之雜環系、雜芳氧基、經取代之雜芳氧基、雜環氧基、經取代之雜環氧基、胺磺醯基(NH2 －SO2 －)及經取代之胺磺醯基所組成的群組之取代基取代之芳基，並以1至2個取代基較佳。
"芳氧基"係指芳基－O－，其包括例如苯氧基、萘氧基及類似物。
"羧基"係指－COOH或其鹽類。
"羧基酯"係指－C(O)O－烷基、－C(O)O－經取代之烷基、－C(O)O－芳基及－C(O)O－經取代之芳基，其中烷基、經取代之烷基、芳基及經取代之芳基如本文之定義。
"環烷基"係指具有單或多環系環之從3至10個碳原子的環系烷基，其包括例如金鋼烷基、環丙基、環丁基、環戊基、環辛基及類似物。
"環烯基"係指具有單或多環系環及進一步具有至少1個乙烯系或乙烯基(>C＝C<)不飽和內位置(以從1至2個較佳)之從4至10個碳原子的環系烯基。
"經取代之環烷基"及"經取代之環烯基"係指具有從1至5個選自由酮基(＝O)、硫代(＝S)、烷氧基、經取代之烷氧基、醯基、醯胺基、醯氧基、胺基、經取代之胺基、胺醯基、芳基、經取代之芳基、芳氧基、經取代之芳氧基、氰基、鹵素、硝基、羧基、羧酯、環烷基、經取代之環烷基、雜芳基、經取代之雜芳基、雜環系及經取代之雜環系所組成的群組之取代基的環烷基或環烯基。
"環烷氧基"係指－O－環烷基。
"經取代之環烷氧基"係指經－O－取代之環烷基。
"鹵基"或"鹵素"係指氟基、氯基、溴基及碘基，並以氟基或氯基較佳。
"羥基"係指－OH基。
"雜芳基"係指在環內具有從1至10個碳原子及1至4個選自由氧、氮及硫所組成的群組之雜原子的芳族基。這些雜芳基可以具有單環(例如吡啶基或呋喃基)或多濃縮環(例如吲哚基或苯並噻吩基)，其中濃縮環可為或不可為芳族及/或包括雜原子，其先決條件為連接點係經由芳族雜芳基原子。較佳的雜芳基包括吡啶基、吡咯基、吲哚基、苯硫基及呋喃基。
"經取代之雜芳基"係指以從1至3個選自與經取代之芳基所定義之取代基相同的群組之取代基取代之雜芳基。
"雜芳氧基"係指－O－雜芳基及"經取代之雜芳氧基"係指－O－經取代之雜芳基。
"雜環"或"雜環系"或"雜環烷基"或"雜環基"係指在環內具有從1至10個碳原子及從1至4個選自由氮、硫或氧所組成之群組的雜原子之具有單環或多濃縮環的飽和或不飽和基，其中在稠合環系統中的一或多個環可為環烷基、芳基或雜芳基，其先決條件為連接點係經由雜環系環。
"經取代之雜環系"或"經取代之雜環烷基"或"經取代之雜環基"係指以從1至3個與經取代之環烷基所定義之取代基相同的取代基取代之雜環基。
雜環基及雜芳基實例(但不限於此)吖丁啶、吡咯、咪唑、吡唑、吡啶、吡、嘧啶、嗒、吲哚、異吲哚、吲哚、二氫吲哚、吲唑、嘌呤、喹、異喹啉、喹啉、酞、萘吡啶、喹噁啉、喹唑啉、噌啉、蝶啶、哢唑、菲啶、吖啶、菲繞啉、異噻唑、吩、異噁唑、吩噁、吩噻、咪唑啶、咪唑啉、六氫吡啶、六氫吡、吲哚滿、酞醯亞胺、1,2,3,4－四氫異喹啉、4,5,6,7－四氫苯並[b]苯硫、噻唑、噻唑啶、苯硫、苯並[b]苯硫、嗎啉基、硫代嗎啉基(也稱為硫雜嗎啉基)、六氫吡啶基、吡咯啶、四氫呋喃基及類似物。
"巰基"為－SH基。
"硫烷基"或"烷硫醚"或"硫烷氧基"係指－S－烷基。
"經取代之硫烷基"或"經取代之烷硫醚"或"經取代之硫烷氧基"係指－S－經取代之烷基。
"硫芳基"係指－S－芳基，其中芳基如上述之定義。
"經取代之硫芳基"係指－S－經取代之芳基，其中經取代之芳基如上述之定義。
"硫雜芳基"係指－S－雜芳基，其中雜芳基係如上述之定義。
"經取代之硫雜芳基"係指－S－經取代之雜芳基，其中經取代之硫雜芳基係如上述之定義。
"硫雜環系"係指－S－雜環系及"經取代之硫雜環系"係指－S－經取代之雜環系，其中雜環系及經取代之雜環系如上述之定義。
"雜環氧基"係指雜環基－O－及"經取代之雜環基－O－"係指經取代之雜環基－O－，其中雜環基及經取代之雜環基如上述之定義。
"硫環烷基"係指－S－環烷基及"經取代之硫環烷基"係指－S－經取代之環烷基，其中環烷基及經取代之環烷基如上述之定義。
所使用的"化合物"及"活性化合物"術語係指本發明共軛物的VLA－4結抗劑部位或在與聚合物共軛之前存在的VLA－4拮抗劑。
"連結物"、"連結基"或"從1至40個原子的連結物"術語係指(1)使聚合物與活性化合物共價連結及/或(2)使聚合物的聚環氧烷烴部分彼此連結之基團或基團類。在任何特殊的共軛物範圍內，使聚合物的聚環氧烷烴部分一起連接的連結物及使聚合物與活性化合物結合的連結物可以相同或不相同(即可以具有相同或不相同的化學結構)。
也將使聚合物的聚環氧烷烴部分彼此共價連結的連結物稱為"支臂轂"或"支臂轂分子"。支臂轂為使3或多個聚環氧烷烴鏈彼等共價結合的分子，提供與活性化合物共軛的三價或更高價聚合物。這些轂分子的非限制性實例為甘油(1,2,3－丙三醇)、異戊四醇、賴胺酸、1,2,4－苯三醇、葡萄糖(以其吡喃糖形式)、乙撐二胺四醋酸、胺基酸、3－或4－胺基水楊酸、1,3－二胺基－2－羥基丙烷、葡糖胺及唾液酸。
可以具有一或多個連結基之代表性官能基鍵合為醯胺(－C(O)NR3 －)、醚(－O－)、硫醚(－S－)、胺基甲酸酯(－OC(O)NR3 －)、硫代胺基甲酸酯(－OC(S)NR3 －)、尿素(－NR3 C(O)NR3 －)、硫脲(－NR3 C(S)NR3 －)、胺基(－NR3 －)、羰基(－C(O)－)、烷氧基(－O－烷基)等。連結物可具有均勻或不均勻的原子含量(例如，連結物只包括碳原子或連結物包括碳原子與一或多個存在於連結物上的雜原子)。較佳地係連結物包括1至25個碳原子及0至15個選自氧、NR3 、硫、－S(O)－及－S(O)2 －之雜原子，其中R3 為氫、烷基或經取代之烷基。連結物也可為對掌性或非對掌性、直鏈、支鏈或環系。
連結物可進一步包括介於在連結基內的官能基鍵合或鍵之間的間隔基，其包括(但不限於此)選自烷基、經取代之烷基、芳基、經取代之芳基、環烷基、經取代之環烷基、雜芳基、經取代之雜芳基、雜環系、經取代之雜環系及其結合物之間隔基。間隔基可具有均勻或不均勻的原子含量(例如，間隔基只包括碳原子或連結物包括碳原子與一或多個存在於間隔基上的雜原子)。較佳地係間隔基包括1至25個碳原子及0至15個選自氧、NR3 、硫、－S(O)－及－S(O)2 －之雜原子，其中R3 如上述之定義。間隔基也可為對掌性或非對掌性、直鏈、支鏈或環系。
間隔基的非限制性實例為直鏈或支鏈伸烷基、伸苯基、聯苯撐、環等，所有能夠攜帶一或一個以上能夠與活性化合物及一或多個聚環氧烷烴部分形成鍵合的官能基。多官能連結物－間隔基的一個特殊實例為賴胺酸，其可使任何活性化合物與兩個聚合物部分經由在C4 伸烷基鏈上取代的兩個胺基連結。其他的非限制性實例包括對－胺基苯甲酸及3,5－二胺基苯甲酸，其具有2及3個分別適合形成鍵合的官能基。熟諳本技藝者可輕易假想其他這些多官能鍵合加上間隔基。
"聚合物"及"聚合物部分"術語係指生物可相容之水溶性及實質上無免疫性之聚合物，其能夠與一種以上的式II之VLA－4拮抗劑偶合。聚合物為非離子或具有生物可相性較佳，其係以分子量及所使用的劑量沒有毒性所測定。該術語也包括其中使3或多個聚合物與支臂轂分子連接的分子，如上述的討論。
適合的聚合物實例包括(但不限於此)：聚環氧烷類聚合物，如聚乙二醇(PEG)、聚乙烯基吡咯啶酮(PVP)、聚丙烯醯胺(PAAm)、聚二甲基丙烯醯胺(PDAAm)、聚乙烯醇(PVA)、葡聚糖、聚(L－穀胺酸)(PGA)、苯乙烯馬來酸酐(SMA)、對－N－(2－羥丙基)甲基丙烯醯胺(HPMA)、聚二乙烯醚馬來酸酐(DIVEMA)(卡米達(Kameda)Y.等人之Biomaterials 25：3259－3266,2004；塔努(Thanou)M.等人之Current Opinion in Investigational Drugs 4(6)：701－709,2003；威羅尼(Veronese)F.M.等人之II Farmaco 54：497－516,1999)。
較佳的聚合物為聚環氧烷類。"聚環氧烷類"表示包括至少一個視需要與一或多個另外的聚環氧烷烴共價結合的聚環氧烷烴部位的巨分子。非限制性實例包括聚乙二醇(PEG)、聚丙二醇(PPG)、聚異丙二醇(PIPG)、PEG－PEG、PEG－PPG、PPG－PIPG及類似物。在聚環氧烷類之定義範圍內也包括其中聚環氧烷烴部位視需要以連結物彼此連接的巨分子。例證實例為PEG－連結物－PEG、PEG－連結物－PIPG及類似物。更特殊的實例包括市售取得的聚[二(乙二醇)己二酸酯]、聚[二(乙二酸)酞酸二元醇]及類似物。其他的實例為環氧烷類、聚乙二醇、聚丙二醇及聚氧乙烯化多元醇單元之嵌段共聚物。
使用慣用的化學技術，使聚合物在至少一個其末端經由連結物與經非聚合物取代之式II化合物共價連接，提供聚合物與經非聚合物取代之式II化合物的共價鍵合。
當使用連結物時，則將連結物與至少其中一個聚合物末端共價結合，依次將該末端與另外的經非聚合物取代之式II化合物共價連接。在本技藝中熟知得到這些鍵合的反應化學品。這些反應化學品包括使用在連結物上的輔助官能基、經非聚合物取代之式II化合物及聚合物。以相對於在用於結合之聚合物上有效的官能基及可在用於結合之聚合物上引入的官能基來選擇在連結物上的輔助官能基。再者，熟諳本技藝者熟知這些輔助官能基。例如，在介於或連結物或聚合物之羧酸與聚合物或連結物的一級或二級胺之間的反應在適合且熟知的活化劑存在下引起使聚合物部分與連結物共價連結之醯胺鍵的形成作用；在介於或連結物或聚合物群組之胺基與聚合物或連結物的磺醯鹵之間的反應引起使聚合物部分與連結物共價連結之磺醯胺鍵的形成作用；及在介於或連結物或聚合物之醇或酚群組與聚合物或連結物的烷基或烷基鹵之間的反應引起使聚合物群組與連結物共價連結之醚鍵的形成作用。
當然應瞭解如果在經非聚合物取代之式II化合物上發現適當的取代基時，則視需要的連結物可能沒必要，因為聚合物與經非聚合物取代之式II化合物可以直接鍵合。
下列表I例證數種輔助反應群組及以群組之間的反應所形成的生成鍵。一般熟諳本技藝者可以選擇適當的溶劑及反應條件，以便於完成這些鍵合。
較佳的連結物包括例如下列－O－、－NR3 －、－NR3 C(O)O－、－OC(O)NR3 、－NR3 C(O)－、－C(O)NR3 －、－NR3 C(O)NR3 －、－伸烷基－NR3 C(O)O－、－伸烷基－NR3 C(O)NR3 －、－伸烷基－OC(O)NR3 －、－伸烷基－NR3 －、－伸烷基－O－、－伸烷基－NR3 C(O)－、－伸烷基－C(O)NR3 －、－NR3 C(O)O－伸烷基－、－NR3 C(O)NR3 －伸烷基－、－OC(O)NR3 －伸烷基－、－NR3 －伸烷基－、－O－伸烷基－、－NR3 C(O)－伸烷基－、－C(O)NR3 －伸烷基－、－伸烷基－NR3 C(O)O－伸烷基－、－伸烷基－NR3 C(O)NR3 －伸烷基－、－伸烷基－OC(O)NR3 －伸烷基－、－伸烷基－NR3 －伸烷基－、－伸烷基－O－伸烷基－、－伸烷基－NR3 C(O)－伸烷基－、－C(O)NR3 －伸烷基－、－NR3 C(O)O－伸烷氧基－、－NR3 C(O)NR3 －伸烷氧基－、－OC(O)NR3 －伸烷氧基－、－NR3 －伸烷氧基－、－O－伸烷氧基－、－NR3 C(O)－伸烷氧基－、－C(O)NR3 －伸烷氧基－、－伸烷氧基－NR3 C(O)O－伸烷氧基－，其中R3 如上述之定義及 其中係選自由芳基、經取代之芳基、環烷基、經取代之環烷基、雜芳基、經取代之雜芳基、雜環系及經取代之雜環系所組成的群組，以及D及E係獨立選自由鍵、－O－、CO、－NR3 －、－NR3 C(O)O－、－OC(O)NR3 、－NR3 C(O)－、－C(O)NR3 －、－NR3 C(O)NR3 －、－伸烷基－NR3 C(O)O－、－伸烷基－NR3 C(O)NR3 －、－伸烷基－OC(O)NR3 －、－伸烷基－NR3 －、－伸烷基－O－、－伸烷基－NR3 C(O)－、－伸烷基－C(O)NR3 －、－NR3 C(O)O－伸烷基－、－NR3 C(O)NR3 －伸烷基－、－OC(O)NR3 －伸烷基－、－NR3 －伸烷基－、－O－伸烷基－、－NR3 C(O)－伸烷基－、－NR3 C(O)O－伸烷氧基－、－NR3 C(O)NR3 －伸烷氧基－、－OC(O)NR3 －伸烷氧基－、－NR3 －伸烷氧基－、－O－伸烷氧基－、－NR3 C(O)－伸烷氧基－、－C(O)NR3 －伸烷氧基－、－伸烷氧基－NR3 C(O)O－伸烷氧基－、－C(O)NR3 －伸烷基－、－伸烷基－NR3 C(O)O－伸烷基－、－伸烷基－NR3 C(O)NR3 －伸烷基－、－伸烷基－OC(O)NR3 －伸烷基－、－伸烷基－NR3 －伸烷基－、－伸烷基－O－伸烷基－、－伸烷基－NR3 C(O)－伸烷基－及－C(O)NR3 －伸烷基－所組成的群組，其中R3 如上述之定義。
在上述連結物中較佳的伸烷基包括C1 －C1 5 伸烷基，以C1 －C6 伸烷基更佳，並以C1 －C3 伸烷基最佳。較佳的雜環系基包括六氫吡基、六氫吡啶基、高六氫吡基、高六氫吡啶基、吡咯啶基及咪唑啶基。較佳的烷氧基為－(CH2 －CH2 －O)1 － 1 5 。
"環氧烷類"術語係指其中Rd 為烷基之－OCH2 CHRd －。將聚合之環氧烷類稱為聚環氧烷類、聚環氧烷烴或聚烴基乙二醇，非限制性實例包括PEG、聚丙二醇、聚丁二醇、聚異丙二醇及類似物。
將這些聚合物視需要以較佳係選自如上述之烷基、芳基、經取代之烷基、經取代之芳基及支臂轂分子之取代基單封閉。這些聚合物包括那些經二胺基封閉之聚環氧烷類聚合物，其為本技藝已知的Jeffamines。這些聚合物還可進一步視需要包括一或多個非環氧烷類單元，如市售取得的聚[二(乙二醇)己二酸酯]、聚[二(乙二酸)酞酸二元醇]及類似物。也包括環氧烷類、聚乙二醇、聚丙二醇及聚氧乙烯化多元醇單元之嵌段共聚物。
經常提供成為水溶性蠟狀固體的聚環氧烷類，如PEG。通常當聚合物分子量增加時，則其黏度及冷凍點也增加。市售製劑經常以構成分子的"平均分子量"為特徵。
源自於本發明共軛物中的單一或多個聚合物部分的聚合物總量之平均分子量係介於約100至100,000之間，以從約20,000至60,000較佳，以從約30,000至約50,000更佳。那些熟諳本技藝者明白該型式的聚合物具有多分散性。多分散性係指聚合物分子達到不同尺寸(直鏈或多臂聚合物之鏈長度)的事實，甚至於相同型式的分子。因此，平均分子量係依據平均的方法而定。常用於測量分子量變化的多分散性指數為平均分子量對數均分子量之比。其顯示在聚合物批組中的各個分子量分佈。數均分子量為測定聚合物分子量的方式。數均分子量為各個聚合物常用的分子量平均值。其係藉由測量n個聚合物分子的分子量，將分子量加起來及除以n所測定的。可以滲透計、末端基滴定法及依數特性測定聚合物的數均分子量。
可以光散射、小角度中子散射(SANS)、X－射線散射及沈降速度測定重量平均分子量。將重量平均分子量對數均分子量之比稱為多分散性指數。不具有分散性的聚合物的理論實例可以具有1之多分散性指數。本發明較佳的多分散性指數範圍從約1.10至約1.05。較佳的範圍從約1.05至市場上可行的合成法上限，迄今其為約1.02。
本技藝熟知其他適合的聚合物，如聚乙烯基吡咯啶酮(PVP)、聚丙烯醯胺(PAAm)、聚二甲基丙烯醯胺(PDAAm)、聚乙烯醇(PVA)、葡聚糖、聚(L－穀胺酸)(PGA)、苯乙烯馬來酸酐(SMA)、對－N－(2－羥丙基)甲基丙烯醯胺(HPMA)、聚二乙烯醚馬來酸酐(DIVEMA)，並具有從約100至100,000之分子量，以從約10,000至80,000較佳，以從約20,000至約70,000更佳。"在醫藥上可接受之鹽"係指保留生物有效性及本發明化合物特性之鹽類，並不是生物學或其他方面所不希望。在許多例子中，由於胺基及/或羧基或與其類似的基團存在下，本發明的化合物能夠形成酸及/或鹼鹽。
可自無機及有機鹼製備在醫藥上可接受之鹼加成鹽類。自無機鹼衍生的鹽類包括只作為實例的鈉、鉀、鋰、銨、鈣及鎂鹽。自有機鹼衍生的鹽類包括(但不限於此)一級、二級和三級胺之鹽類，如烷基胺、二烷基胺、三烷基胺、經取代之烷基胺、二(經取代之烷基)胺、三(經取代之烷基)胺、烯基胺、二烯基胺、三烯基胺、經取代之烯基胺、二(經取代之烯基胺)、三(經取代之烷基)胺、環烷基胺、二(環烷基)胺、三(環烷基)胺、經取代之環烷基胺、經二取代之環烷基胺、經三取代之環烷基胺、環烯基胺、二(環烯基)胺、三(環烯基)胺、經取代之環烯基胺、經二取代之環烯基胺、經三取代之環烯基胺、芳基胺、二芳基胺、三芳基胺、雜芳基胺、二雜芳基胺、三雜芳基胺、雜環系胺、二雜環系胺、三雜環系胺、混合型二－與三－胺，其中至少兩個在胺基上的取代基不相同，並選自由烷基、經取代之烷基、烯基、經取代之烯基、環烷基、經取代之環烷基、環烯基、經取代之環烯基、芳基、雜芳基、雜環系及類似物所組成的群組。也包括其中二或三個取代基與胺基氮一起形成雜環系或雜芳基之胺。
適合的胺實例包括只作為實例的異丙胺、三甲胺、二乙胺、三(異丙基)胺、三(正丙基)胺、乙醇胺、2－二甲胺基乙醇、胺基三丁醇、賴胺酸、精胺酸、組胺酸、咖啡因、普魯因、哈胺(hydrabamine)、膽鹼、甜菜鹼、乙撐二胺、葡糖胺、N－烷基甲葡胺、可可鹼、嘌呤、六氫吡、六氫吡啶、嗎啉、N－乙基六氫吡啶及類似物。也應瞭解其他的羧酸衍生物也用於本發明的實地應用，例如羧酸醯胺，包括甲醯胺、低碳烷基甲醯胺、二烷基甲醯胺及類似物。
可自無機及有機酸製備在醫藥上可接受之酸加成鹽類。自無機酸衍生的鹽類包括氫氯酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸及類似物。自有機酸衍生的鹽類包括醋酸、丙酸、甘醇酸、丙酮酸、草酸、蘋果酸、丙二酸、丁二酸、馬來酸、富馬酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、對－甲苯磺酸、水楊酸及類似物。
"在醫藥上可接受之陽離子"術語係指在醫藥上可接受之鹽的陽離子。
應瞭解在本文所定義的所有經取代之基團中，在本文不希望包括以更多取代基使取代基限定為取代基本身所得到的聚合物(例如具有作為取代基的本身以經取代之芳基取代的經取代之芳基的經取代之芳基等)。在這些例子中，最大的這些取代基數量為3。換言之，例如以經取代之芳基限制為－經取代之芳基－(經取代之芳基)－(經取代之芳基)為限制方式約束每一個上述定義。
相同地，應瞭解前述定義不包括不允許之取代模式(例如被5個氟基取代之甲基或位於乙烯或乙炔不飽和之α位置的羥基)。熟諳本技藝者熟知這些不允許的取代模式。
化合物製備作用使用下列的通用方法及步驟，以可輕易取得的原料可製備本發明的共軛物。應認知其中所提供的典型或較佳的製程條件(即反應溫度、時間、反應物之莫耳比、溶劑、壓力等)，也可以使用其他的製程條件，除非有其他另外的陳述。可隨所使用的特殊反應物或溶劑而改變理想的反應條件，但是熟諳本技藝者以慣例的理想步驟可以決定這些條件。
此外，那些熟諳本技藝者明白可能需要慣用的保護基，避免特定的官能基進行不希望的反應。熟諳本技藝者熟知適合於各種官能基的保護基與適合於保護及去保護特殊的官能基的條件。例如，在T.W.袞尼(Greene)及G.M.烏茲(Wuts)之Protecting Groups in Organic Synthesis,Second Edition,Wiley,New York,1991及其中所引用的參考文中說明許多保護基。
而且，本發明的化合物典型包括一或多個對掌性中心。因此，若必要時，可以製備或分離成為純立體異構物的這些化合物，即成為各個對映異構物或非對映異構物，或成為富含立體異構物之混合物。所有這些立體異構物(及富含的混合物)包括在本發明的範圍內，除非有其他另外的指示。使用例如本技藝熟知的旋光活性原料或立體選擇性試劑可以製備純立體異構物(或富含的混合物)。另一選擇係使用例如對掌性管柱色層分離法、對掌性解析試劑及類似方式可以分開這些化合物的外消旋性混合物本發明的共軛物較佳地係包括含有2至約20個式II取代基之聚合物部分及/或視需要的支臂轂分子：
尤其可將聚合物部分經由共價鍵與Ar1 取代基、J取代基、Ar2 取代基及/或T取代基結合，其中可將聚合物部分或直接連接或經由連結物連接。依次可將聚合物部分視需要與支臂轂分子結合。
本發明的化合物以具有二價結構為最簡單的形式，其包括具有兩個與兩個末端結合的式II取代基之單一聚合物部分。在使用自PEG衍生之聚合物部分的代表例子中，其與式II化合物以羰基連結基連合，其中以下式代表式II化合物： 可以下式代表所得共軛物： 其中p以從約100至1360之整數較佳。
在一個四價形式的實例中，共軛物包括四個聚合物部分。在代表例子中，將每一個聚合物部分的一個末端常見與支臂轂分子連接，反而將其他的末端視需要經由連結物與式II化合物連接。還進一步及再以例證為目的，每一個聚合物部分係衍生自PEG及共同的支臂轂分子為異戊四醇。在該實例中，將PEG部分的其他末端經由羰基連結基與式II化合物連結，其中以下式代表式II化合物： 可以下式代表所得共軛物： 其中4個p的總和以從約100至1360之整數較佳。
用於形成式I共軛物之合成議定需要使在聚合物部分上的官能基或與連結基或直接與式II化合物反應，藉此使聚合物部分與式II化合物共價結合。
首先，在本技藝中熟知非－PEG取代之式IIb－IIh化合物，並以數個經發表之專利為實例說明，包括(但不限於此)美國專利第6,489,300號及第6,436,904號，將兩者以其全文併入本文以供參考。式II化合物的非聚合物變異物包括那些在一或多個Ar1 、R、Ar2 及T部分上具有輔助官能基或可衍生成輔助官能基的基團。以例證為目的，在下列陳述以在Ar2 部分上(例如酪胺酸)具有輔助官能基(－OH)之化合物作為適合於使聚合物部分或直接或經由連結物加入分子的起點。
先將雜環系胺基酸1與適當的芳基磺醯氯偶合，可以製備這些化合物，如下列流程1之例證： 其中R、Ar1 、X、m及n如上述之定義。
在上述流程1中，尤其將雜環系胺基酸1與化學計算等量或過量(以從約1.1至約2當量較佳)的芳基磺醯鹵2在適合的惰性稀釋劑中(如二氯甲烷及類似物)結合。通常在從約－70℃至約40℃為範圍之溫度下進行反應，直到反應幾乎完成為止，其典型係發生在1至24小時之內。較佳地係在適合的鹼存在下反應，以清除在反應期間所產生的酸。適合的鹼包括作為實例的三級胺，如三乙胺、二異丙基乙胺、N－甲基嗎啉及類似物。另一選擇係可在肖滕－鮑曼(Schotten－Baumann)型條件下使用鹼性水溶液進行反應，如氫氧化鈉水溶液、緩衝成pH 7.4之磷酸鹽水溶液及類似物。可以慣用的方法回收所得產物3，如色層分離法、過濾、蒸發、結晶及類似方法，或另一選擇係在下一個步驟中使用未純化及/或分離之該產物。
在上述反應所使用的雜環系胺基酸1或為已知的化合物，或為可以慣用的合成步驟以已知的化合物製備的化合物。適合在該反應中使用的胺基酸實例包括(但不限於此)L－脯胺酸、反式－4－羥基－L－脯胺酸、順式－4－羥基－L－脯胺酸、反式－3－苯基－L－脯胺酸、順式－3－苯基－L－脯胺酸、L－(2－甲基)脯胺酸、L－六氫吡啶羧酸、L－吖丁啶－2－羧酸、L－噻唑啶－4－羧酸、L－(5,5－二甲基)噻唑啶－4－羧酸、L－硫雜嗎啉－3－羧酸。若必要時，可在上述與芳基磺醯氯的反應中使用胺基酸1對應的羧酸酯類，如甲酯、乙酯、第三丁酯及類似物。接著使用慣用的試劑及條件使酯基水解成羧酸，即以在惰性稀釋劑中(如甲醇/水)的鹼金屬氫氧化物處理，接著提供N－磺醯基胺基酸3。
在上述反應中所使用的芳基磺醯氯2同樣或為已知的化合物，或為可以慣用的合成步驟以已知的化合物製備的化合物。典型係使用三氯化磷及五氯化二磷自對應的磺酸製備這些化合物，即自其中Ar1 如上述定義之式Ar1 SO3 H化合物。通常以磺酸與約2至5莫耳當量之三氯化磷及五氯化二磷或不在溶劑中或在溶劑中(如二氯甲烷)及在約0℃至約80℃為範圍之溫度下接觸約1至約48小時來進行該反應，以供應磺醯氯。另一選擇係可自對應的硫醇化合物製備芳基磺醯氯2，即自其中Ar1 如上述定義之式Ar1 －SH化合物，其係藉由以氯(Cl2 )及水在慣用的反應條件下處理硫醇。
另一選擇係以經取代之苯或雜環烷基使用Cl－SO3 H之氯基磺醯化作用可以製備在上述反應中所使用的芳基磺醯氯2。
適合在該反應中使用的芳基磺醯氯實例包括(但不限於此)苯磺醯氯、1－萘磺醯氯、2－萘磺醯氯、對－甲苯磺醯氯、鄰－甲苯磺醯氯、4－乙醯胺基苯磺醯氯、4－第三丁基苯磺醯氯、4－溴基苯磺醯氯、2－羧基苯磺醯氯、4－氰基苯磺醯氯、3,4－二氯基苯磺醯氯、3,5－二氯基苯磺醯氯、3,4－二甲氧基苯磺醯氯、3,5－二－三氟甲基苯磺醯氯、4－氟基苯磺醯氯、4－甲氧基苯磺醯氯、2－甲氧基羰基苯磺醯氯、4－甲醯胺基苯磺醯氯、4－硝基苯磺醯氯、4－三氟甲基苯磺醯氯、4－三氟甲氧基苯磺醯氯、2,4,6－三甲基苯磺醯氯、2－苯硫磺醯氯、5－氯基－2－苯硫磺醯氯、2,5－二氯基－4－苯硫磺醯氯、2－噻唑磺醯氯、2－甲基－4－噻唑磺醯氯、1－甲基－4－咪唑磺醯氯、1－甲基－4－吡唑磺醯氯、5－氯基－1,3－二甲基－4－吡唑磺醯氯、3－吡啶磺醯氯、2－嘧啶磺醯氯及類似物。若必要時，可以使用磺醯氯、磺醯溴或磺醯酐代替在上述反應中的磺醯氯，形成N－磺醯基胺基酸3。
接著將N－磺醯基胺基酸3偶合成市售可取得的酪胺酸酯，如下列的流程2所示： 其中R、Ar1 、X、m及n如上述之定義，Ra 為氫或烷基，但是以烷基較佳，如第三丁基，Z代表在芳基環上視需要的取代作用，及o為0、1或2。
典型係使用熟知的偶合反應進行該偶合反應，如碳化二醯亞胺、BOP試劑(苯並三唑－1－氧基參(二甲胺基)－六氟膦酸鏻)及類似物。適合的碳化二醯亞胺包括作為實例的二環己基碳化二醯亞胺(DCC)、1－(3－二甲胺基丙基)－3－乙基碳化二醯亞胺(EDC)及類似物。若必要時，也可以使用聚合物支撐型碳化二醯亞胺偶合劑，包括例如那些在Tetrahedron Letters,34(48),7685(1993)所述者。此外，可以使用熟知的偶合促進劑加速偶合反應，如N－羥基琥珀醯亞胺、1－羥基苯並三唑及類似物。
典型係以N－磺醯胺基3與約1至約2當量偶合劑及至少1當量(以約1至約1.2當量較佳)酪胺酸衍生物4在惰性稀釋劑中(如二氯甲烷、氯仿、乙腈、四氫呋喃、N,N－二甲基甲醯胺及類似物)接觸來進行該偶合反應。通常該反應係在從約0℃至約37℃為範圍之溫度下進行約12至約24小時。在一旦完成反應時，以慣用的方法回收化合物5，包括中和、蒸發、萃取、沈澱、色層分離法、過濾及類似方法。
另一選擇係可將N－磺醯胺基3轉化成酸性鹵化物，接著與化合物4偶合，提供化合物5。以化合物3與無機酸性鹵化物(如亞硫醯氯、三氯化磷、三溴化磷或五氯化二磷)或較佳係與草醯氯在慣用的條件下接觸可製備酸性鹵化物。通常使用約1至5當量無機酸性鹵化物或草醯氯或不在或在惰性溶劑中(如二氯甲烷或四氯化碳)及在約0℃至約80℃為範圍之溫度下進行約1至約48小時的該反應。也可在該反應中使用觸媒，如DMF。
接著將N－磺醯胺基3的酸性鹵化物與至少1當量(以約1.1至約1.5當量較佳)酪胺酸衍生物4在惰性稀釋劑中(如二氯甲烷)及在從約－70℃至約40℃為範圍之溫度下接觸約1至約24小時。較佳地係在適合的鹼存在下進行該反應，以清除在反應期間所產生的酸。適合的鹼包括作為實例的三級胺，如三乙胺、二異丙基乙胺、N－甲基嗎啉及類似物。另一選擇係可在肖滕－鮑曼型條件下使用水性鹼進行反應，如氫氧化鈉水溶液及類似物。在一旦完成反應時，以慣用的方法回收化合物5，包括中和、蒸發、萃取、沈澱、色層分離法、過濾及類似方法。
另一選擇係先形成二胺基酸衍生物及接著將二胺酸偶合成芳基磺醯鹵2，可製備化合物5，如下列流程3所示： 其中R、Ra 、Ar1 、X、Z、m、n及o如上述之定義。
將胺基酸1與胺基酸4使用慣用的胺基酸偶合技術及如上述的試劑(如碳化二醯亞胺、BOP試劑及類似物)偶合，可輕易製備二胺基酸6。接著將二胺基酸6使用磺醯氯2及使用上述合成步驟磺酸化，提供化合物7。
在上述反應所使用的酪胺酸衍生物4或為已知的化合物，或為可以慣用的合成步驟以已知的化合物製備的化合物。例如，適合在上述反應所使用的酪胺酸衍生物4包括(但不限於此)L－酪胺酸甲酯、L－酪胺酸第三丁酯、L－3,5－二丁基酪胺酸甲酯、L－3－碘基酪胺酸甲酯、β－(4－羥萘－1－基)－L－組胺酸甲酯、β－(6－羥萘－2－基)－L－組胺酸甲酯及類似物。若必要時，當然也可以使用上述化合物另外的酯類或醯胺類。
可以使用N－芳基磺醯基－雜環系胺基酸－酪胺酸衍生物7作為以下列流程4－14所示之偶合反應在Ar2 基上連接聚合物部分之起點，該偶合反應只作為證明如何可引入聚合物部分的例證而已。應瞭解可以使用其他適合的聚合物代替PEG，而且一般熟諳本技藝者可輕易能夠改良下列的反應流程，以便於併入這些其他聚合物。在一些例子中，可將PEG部分直接引在苯氧基上，並在其他的例子中，可將PEG部分經由連接物部分的鍵合引入。
尤其將流程4例證如下： 其中Ar1 、R、Ra 、m、n、o、X及Z如上述之定義，Pg為胺保護基，如CBZ、Boc等，以可交錯移除較佳(與Ra 羧基保護基比較)及p以從約100至1360之整數較佳。
尤其在流程4中，將如上述所製備的化合物7與至少1當量(以過量較佳)氯基甲酸4－硝基苯酯8在適合的溶劑中(如二氯甲烷、氯仿及類似物)及較佳係在惰性氣體下結合。較佳地係在從約－40℃至約0℃之溫度下在適合的鹼存在下來進行反應，以清除所產生的酸。適合的鹼包括作為實例的三乙胺、二異丙基乙胺及類似物。在形成混合的碳酸酯中間物(未展示)之後，將至少約等莫耳量N－Pg六氫吡8a加入反應溶液中。允許該反應在室溫下持續約1至24小時。在一旦完成反應之後，以慣用的方法回收化合物9，包括中和、蒸發、萃取、沈澱、色層分離法、過濾及類似方法，或另一選擇係在下一個反應中使用未純化及/或分離之該化合物。
以慣用的保護基移除來提供自由六氫吡衍生物10。根據所使用的阻斷基完成移除。例如，可將三氟甲基羰基保護基可輕易經由碳酸鉀水溶液移除。在本技藝中進一步熟知適合於各種官能基的保護基與適合於保護及去保護特殊的官能基的條件。例如，在T.W.袞尼及G.M.烏茲之Protecting Groups in Organic Chemistry,Second Edition,Wiley,New York,1991及其中所引用的參考文。
接著將自由六氫吡衍生物10與α,ω－甲酸二氯酯聚氧乙烯化合物11在適合的惰性稀釋劑中(如二氯甲烷、氯仿及類似物)及較佳係在惰性氣體下結合。典型係使用以每1當量氯基甲酸酯整體計至少2當量(以從約2.5至10當量)化合物10與化合物11結合。視需要在觸媒量DMAP及鹼的存在下進行反應，以清除在反應期間所產生的酸。在室內條件下持續反應，直到幾乎完成為止，其典型係發生在4至24小時之內。當Ra 為烷基時，則接著以酯衍生物的水解作用提供自由羧基或其鹽。以慣用的步驟回收所得二聚物12，如中和、蒸發、萃取、沈澱、色層分離法、過濾及類似方法。
以市售取得的聚氧乙烯可輕易製備α,ω－甲酸二氯酯聚氧乙烯化合物11，其係藉由在適合的惰性溶劑中(如二氯甲烷、氯仿及類似物)的過量光氣(典型係從至少2至約20當量)。較佳地係在惰性氣體下以室內條件進行反應，直到反應幾乎完成為止，其典型係發生在從約2至24小時之內。然後以慣用的步驟回收所得α,ω－甲酸二氯酯聚氧乙烯化合物11，如中和、蒸發、萃取、沈澱、色層分離法、過濾及類似方法。
在下列流程5例證直到形成六氫吡衍生物28的該反應流程的特殊實例：
尤其將市售取得的3－吡啶磺酸21在慣用的條件下轉化成對應的磺醯氯22，其係藉由使用本技藝熟知的條件與POCl3 /PCl5 接觸。在慣用的條件下完成磺醯氯22與市售取得的S－5,5－二甲基噻唑啶－4－羧酸23的偶合，較佳地係在磷酸鹽緩衝液(pH 7.4)的存在下使用過量磺醯氯。較佳地係在從約－10至20℃之溫度下進行反應，直到反應幾乎完成為止，其典型係發生在0.5至5小時之內。可以慣用的方法回收所得產物24，如色層分離法、過濾、蒸發、結晶及類似方法，或另一選擇係在下一個步驟中使用未純化及/或分離之該產物。
接著將N－吡啶基磺醯基－5,5－二甲基噻唑啶－4－羧酸化合物23與第三丁基酪胺酸使用慣用的胺基酸偶合條件偶合。尤其使用熟知的偶合劑進行該偶合反應，如1－(3－二甲胺基丙基)－3－乙基碳化二醯亞胺(EDC)、1－羥基苯並三唑(HOBt)及N－甲基嗎啉，以加速偶合反應。
典型係以N－磺醯基胺基酸23與約1至約2當量偶合劑及至少1當量(以約1至約1.2當量較佳)酪胺酸第三丁酯在惰性稀釋劑中(如二氯甲烷、氯仿、乙腈、四氫呋喃、N,N－二甲基甲醯胺及類似物)接觸來進行該偶合反應。通常使該反應在從約0℃至約22℃為範圍之溫度下進行約12至約24小時。在一旦完成反應時，以慣用的方法回收化合物24，包括中和、蒸發、萃取、沈澱、色層分離法、過濾及類似方法，或另一選擇係在下一個步驟中使用未純化及/或分離之該化合物。
分開將單－N－Boc－六氫吡25轉化成對應的胺甲醯基氯26，其係藉由上述方式與光氣反應。在一旦完成反應時，以慣用的方法回收化合物26，包括中和、蒸發、萃取、沈澱、色層分離法、過濾及類似方法，或另一選擇係在下一個步驟中使用未純化及/或分離之該化合物。
在慣用的條件下在惰性稀釋劑中(如二氯甲烷)以觸媒量DMAP進行化合物24與化合物26的偶合，提供化合物27，較佳地係在清除所產生的酸的鹼存在下。使反應在約－20至約22℃之溫度下進行約2至約24小時。在一旦完成反應時，以慣用的方法回收化合物27，包括中和、蒸發、萃取、沈澱、色層分離法、過濾及類似方法，或另一選擇係在下一個步驟中使用未純化及/或分離之該化合物。
在三氟醋酸的存在下進行胺基Boc保護基及第三丁酯兩者的移除，提供化合物28，可將其以慣用的方法回收，包括中和、蒸發、萃取、沈澱、色層分離法、過濾及類似方法。
下列的流程6例證在與苯基丙胺酸化合物上發現的羧基保護基比較而使其中一個胺基受到交錯保護的六氫吡化合物之製備作用，使得在偶合之後，可以與羧酸保護基的差異來移除六氫吡保護基。如果所得化合物的後續反應需要羧基保護基來避免不希望的副反應時，這些交錯保護作用為必要的。
尤其在流程6中以上述方式製備化合物24。將N－t－Boc－六氫吡25以慣用方式轉化成N－t－Boc－N'－三氟甲基－羰基六氫吡29，其係藉由與過量三氟醋酸酐在適合的胺存在下(用於清除在反應期間所產生的酸)及在適合的溶劑中(如二氯甲烷)接觸。通常使該反應在從約－20℃至約22℃為範圍之溫度下進行約1至約24小時。在一旦完成反應時，可以慣用的方法回收化合物29，包括中和、蒸發、萃取、沈澱、色層分離法、過濾及類似方法，或另一選擇係在下一個步驟中使用未純化及/或分離之該化合物。
依次在慣用的條件下移除在N－t－Boc－N'－三氟甲基－羰基六氫吡29上的t－Boc保護基，其係藉由在室內條件下使用經過惰性溶劑(如二氯甲烷、EtOAc、EtO2 及類似物)起泡的的氣態HCl，提供N'－三氟甲基羰基六氫吡30。通常使該反應在從約－20℃至約22℃為範圍之溫度下進行約0.5至約4小時。在一旦完成反應時，可以慣用的方法回收化合物30，包括中和、蒸發、萃取、沈澱、色層分離法、過濾及類似方法，或另一選擇係在下一個步驟中使用未純化及/或分離之該化合物。
以慣用方式進行N'－三氟甲基羰基六氫吡30成為N－胺甲醯基氯衍生物31的轉化作用，其係藉由上述方式與光氣反應。在一旦完成反應時，可以慣用的方法回收化合物31，包括中和、蒸發、萃取、沈澱、色層分離法、過濾及類似方法，或另一選擇係在下一個步驟中使用未純化及/或分離之該化合物。
將化合物31與24在類似於那些上述的條件下偶合，提供化合物32，在六氫吡基之胺基部分與苯基丙胺酸基之羧基部分上受到交錯保護。在慣用的條件下使用碳酸鉀水溶液進行選擇性移除三氟甲基羰基胺基保護基，提供化合物33。
下列的流程7例證在共價結合式II化合物之前的聚合物部分的改良作用。只以例證為目的，聚合物部分為與異戊四醇結合的四價PEG。流程7例證以慣用的化學方式可輕易調整聚合物部分的長度，以提供完善的長度。
其中4個r及s的總和以從約100至1360之整數較佳。
尤其將市售取得的四－長效型異戊四醇化合物34(例如具有總分子量約20 kD及取自美國加州奧瑞達(Orinda)之Sun Bio目錄編號為P40H－20之化合物)與過量光氣(典型係從至少4至約40當量)在適合的惰性溶劑中(如二氯甲烷、氯仿及類似物)反應。較佳地係在惰性氣體下以室內條件進行反應，直到反應幾乎完成為止，其典型係發生在從約2至24小時之內。然後以慣用的方法回收所得四氯甲酸酯聚氧乙烯化合物35，如中和、蒸發、萃取、沈澱、色層分離法、過濾及類似方法，或另一選擇係在下一個步驟中使用未純化及/或分離之該化合物。
接著將四氯甲酸酯化合物35與過量(一般每份氯甲酸酯使用2.5至10當量)α,ω－二胺基聚氧乙烯化合物(例如具有分子量約6 kD及取自Sun Bio目錄編號為P2AM－6之化合物)在慣用的條件下在惰性稀釋劑中(如二氯甲烷)及視需要在觸媒量DMAP及鹼(用於清除所產生的酸)的存在下結合。典型係使該反應在約－20至約22℃之溫度下進行約2至約24小時或直到反應幾乎完成為止。在一旦完成時，以慣用的方法回收化合物36，如中和、蒸發、萃取、沈澱、色層分離法、過濾及類似方法，或另一選擇係在下一個步驟中使用未純化及/或分離之該化合物。
當使用來自Sun Bio之特殊的四－長效型異戊四醇及來自Sun Bio之二胺時，則所得產物化合物36具有約45 kD之分子量。α,ω－二胺基聚氧乙烯化合物為以Jeffamines為商標之市售商品及典型具有高達10,000或更高的分子量。
應瞭解可在流程7中使用經單胺基保護之α,ω－二胺基聚氧乙烯化合物，以便於使交叉連結與環化作用降至最低。在一旦完成反應時，以本技藝熟知的慣用方式移除單胺基保護基。
流程8例證用於提供聚合物取代作用的第二個引出途徑。在該流程中，使用六氫吡基的胺基部分作為當場形成α,ω－二羧酸聚合物之活化羧基的輔助官能基。再只以例證為理由，α,ω－二羧酸聚合物為α,ω－二胺基聚氧乙烯。在該具體實施例中，以式HOOCCH2 (OCH2 CH2 )p OCH2 COOH代表二羧基－PEG化合物，其中p如上述之定義，並以－C(O)CH2 －代表所得與PEG基的連結物。
尤其在流程8中，將如上述所製備的過量化合物33(例如以每當量羧基計2.5至10當量化合物33)加入二羧基－PEG化合物中，將其當場轉化成活化酯(未展示)，其係藉由與至少2當量(以過量較佳)HATU[O－(7－氮雜苯並三唑－1－基)－1,1,3,3－四甲基六氟磷酸脲陽離子]在適合的胺存在下(如三乙胺)接觸。二羧基－PEG化合物偶合於化合物33較好係於約0至約22℃溫度進行約2至約24小時。在一旦完成反應時，以慣用的方法回收化合物39，包括中和、蒸發、萃取、沈澱、色層分離法、過濾及類似方法，或另一選擇係在下一個步驟中使用未純化及/或分離之該化合物。
以過量甲酸以慣用方式移除第三丁基羧基保護基，提供本發明的式IA化合物。
流程9例證用於提供使聚合物加入化合物A的另一個引出途徑。在該流程中，使用六氫吡基的胺基部分作為當場形成含有α,ω－二元醇之聚合物的氯基甲酸酯之輔助官能基。再以例證為目的，含有α,ω－二元醇之聚合物為以式HOCH2 CH2 (OCH2 CH2 )p OH代表的PEG，其中p如上述之定義，並以－C(O)－代表所得連結物。
尤其在流程9中，將市售取得的二羥基PEG42之羥基轉化成對硬的氯基甲酸酯37，其係藉由在二氯甲烷中與在甲苯中的光氣(Fluka)反應。以蒸發來分離產物，並在下一個步驟中使用未進一步純化之該產物。
將過量化合物33(例如以每當量甲酸甲酯整體計2.5至10當量化合物33)與如上述所製備的甲酸二氯酯化合物43在適合的鹼(如三乙胺)存在下(用於清除所產生的酸)接觸。較佳地係使甲酸二氯酯－PEG化合物與化合物33的偶合在從約0至約22℃之溫度下進行約2至約4小時。在一旦完成反應時，以慣用的方法回收化合物44，包括中和、蒸發、萃取、沈澱、色層分離法、過濾及類似方法，或另一選擇係在下一個步驟中使用未純化及/或分離之該化合物。
以過量甲酸以慣用方式移除第三丁基羧基保護基，提供本發明的式I化合物。
或在二羧酸末端(流程8)或在甲酸二氯酯(流程9)同時進行流程8及9所述之反應，藉此提供單體二價或更高的多價共軛物之單罐合成法。但是，應瞭解可以使用保護基連續進行這些反應。
在二羧酸的例子中，可使其中一個羧基受到保護，同時使另一個與六氫吡之胺基進行偶合。在一旦完成時，可移除保護基及接著或與相同或較佳地係與不同的化合物A反應，提供雜二價結構。還可以使用在羧基官能度上的交錯保護基進一步製備雜三價、雜四價及更高雜多相結構。在二元醇的例子中(流程9)，可使其中一個羥基受到保護，同時使另一個與光氣進行反應，形成後續加入六氫吡之胺基的氯基甲酸酯。在一旦完成時，可移除保護基及接著與光氣反應，並接著或與相同或較佳地係與不同的化合物A反應，提供雜二價結構。還可以使用在醇官能度上的交錯保護基進一步製備雜三價、雜四價及更高的雜多相結構。
流程10例證有用於後續加入聚合物的N－胺甲醯基氯及異氰酸酯中間物之合成法。在該流程中，引出用於後續加入聚合物的六氫吡之胺基。
尤其在流程10中，與過量光氣在適合的鹼(如碳酸氫鈉)存在下(用於清除在反應期間所產生的酸)接觸來進行化合物33的六氫吡基之胺基部分成為對應的N－胺甲醯基氯化合物33a之偶合作用。在一旦完成反應時，可以慣用的方法回收化合物33a，包括中和、蒸發、萃取、沈澱、色層分離法、過濾及類似方法，或另一選擇及較佳地係在下一個步驟中(以流程11所例證)使用未純化及/或分離之該化合物。
另一選擇係可將化合物33的六氫吡基之胺基部分轉化成對應的醯胺化合物45，其係藉由與至少1當量(以過量較佳)4－硝基苯醯氯在鹼(如吡啶，也可將其當作溶劑)的存在下(用於清除在反應期間所產生的酸)反應。較佳地係使該反應在從約0至約22℃之溫度下進行約1至約24小時。在一旦完成反應時，以慣用的方法回收化合物45，包括中和、蒸發、萃取、沈澱、色層分離法、過濾及類似方法，或另一選擇係在下一個步驟中使用未純化及/或分離之該化合物。
接著將苯基的對－硝基取代基還原，提供在化合物46中的胺取代基。使用鈀/碳在氫氣下以慣用方式進行還原作用，典型係在上升的壓力下及在適合的稀釋劑中(如甲醇)。進行反應，直到幾乎完成為止，其典型係發生在約24至約72小時之內。在反應期間，若必要時，加入額外的觸媒，使反應完成。在一旦完成反應時，以慣用的方法回收化合物46，包括中和、蒸發、萃取、沈澱、色層分離法、過濾及類似方法，或另一選擇係在下一個步驟中使用未純化及/或分離之該化合物。
與過量光氣在適合的鹼(如碳酸氫鈉)存在下(用於清除所產生的酸)反應來進行化合物46的苯基之對－胺基取代基成為對應的異氰酸酯47之偶合作用。進行反應，直到幾乎完成為止，其典型係在約0℃至約22℃下發生在約0.5至約5小時之內。在一旦完成反應時，以慣用的方法回收化合物47，包括中和、蒸發、萃取、沈澱、色層分離法、過濾及類似方法，或另一選擇係在下一個步驟中使用未純化及/或分離之該化合物。
流程11例證用於提供聚合物取代作用的另一個引出途徑。在該流程中，使用化合物33a的六氫吡基之胺甲醯基氯部分作為形成胺基甲酸酯或尿素鍵的輔助官能基。只以例證為目的，所使用的聚合物為PEG之α,ω－二元醇或二胺，並以式HQCH2 CH2 (OCH2 CH2 )p QH代表，其中Q為NH或O。
尤其在流程11中，將過量(例如以每當量HQ部分計2.5至10當量胺甲醯基氯)化合物33a在惰性溶劑中(如二氯甲烷)與適合的二羥基－或二胺基－PEG化合物接觸，較佳地係在適合的鹼(如三乙胺)及/或觸媒量4－N,N－二甲胺基吡啶(DMAP)的存在下。進行反應，直到幾乎完成為止，其典型係發生在約4至約48小時之內。在一旦完成反應時，以慣用的方法回收化合物48，包括中和、蒸發、萃取、沈澱、色層分離法、過濾及類似方法，或另一選擇係在下一個步驟中使用未純化及/或分離之該化合物。
當Q為羥基時，則產物包括使PEG基與VLA－4拮抗劑經由以－C(O)－代表的連結物共價連結的胺基甲酸酯官能度。當Q為胺基時，則產物包括使PEG基與VLA－4拮抗劑經由以－C(O)－代表的連結物共價連結的尿素官能度。以過量甲酸以慣用方式移除第三丁基羧基保護基，提供本發明的化合物。
流程12還例證用於提供聚合物取代作用的另一個引出途徑。在該流程中，使用化合物47的異氰酸酯作為形成胺基甲酸酯或尿素鍵的輔助官能基。只以例證為目的，所使用的聚合物為PEG之α,ω－二元醇或二胺，並以式HQCH2 CH2 (OCH2 CH2 )p QH代表，其中Q為NH或O。
尤其在流程12中，將過量異氰酸酯47(例如以每當量HQ部分計2.5至10當量異氰酸酯47)與適合的二羥基－或二胺基－PEG化合物在適合的惰性稀釋劑中(如二氯甲烷或甲苯)接觸。較佳地係使反應維持在從約0℃至約105℃之溫度下，直到幾乎完成為止，其典型係發生在約1至約24小時之內。在一旦完成反應時，以慣用的方法回收化合物49，包括中和、蒸發、萃取、沈澱、色層分離法、過濾及類似方法，或另一選擇係在下一個步驟中使用未純化及/或分離之該化合物。
當Q為羥基時，則所得產物包括使PEG基與VLA－4拮抗劑經由－C(O)－連結基共價連結的胺基甲酸酯官能度。當Q為胺基時，則所得產物包括使PEG基與VLA－4拮抗劑經由－C(O)－連結基共價連結的尿素官能度。
以過量甲酸以慣用方式移除第三丁基羧基保護基，提供本發明的式I單－PEG化合物47。
在聚合物的兩個末端上同時進行在流程11及12所述之反應(用於二聚物形成作用)，藉此提供體體二價或更高的多價共軛物之單罐合成法。但是，應瞭解可以使用保護基連續進行這些反應。
在二胺的例子中，可使其中一個胺基受到保護，同時使另一個或與胺甲醯基氯化合物33a或與異氰酸酯化合物47進行偶合。在一旦完成時，可移除保護基及接著或與相同或較佳地係與不同的化合物A反應，提供雜二價結構。還可以使用在一或多個胺基官能度上的交錯保護基進一步製備雜三價、雜四價及更高的雜多相結構。
在二元醇的例子中，可使其中一個羥基受到保護，同時使另一個或與胺甲醯基氯化合物33a或與異氰酸酯化合物47進行反應。在一旦完成時，可移除保護基及接著或與相同或較佳地係與不同的化合物A反應，提供雜二價結構。還可以使用在一或多個醇官能度上的交錯保護基進一步製備雜三價、雜四價及更高雜多相結構。
在上述的流程中，可以上述方式使用位元於分子的其他部位上的胺部分使聚合物基與分子共價連結。例如，可樣可以引出位於Ar1 上、在雜環系胺基酸上或在Ar2 上的胺，提供PEG取代作用。在合成期間可在這些取代基中包括胺部分，並在必要時使胺部分受到適當的保護。另一選擇係可以使用胺前驅體。例如，如流程10所示，以硝基還原作用提供對應的胺。同樣以氰基還原作用提供H2 NCH2 －基。在美國專利第6,489,300號提供經硝基及氰基取代之Ar1 基。
可將胺基取代作用進一步併入雜環系胺基酸官能度及接著引出，以便於包括聚合物部分。例如，雜環系胺基酸官能度為美國專利第6,489,300號所述之2－羧基六氫吡。可將市售取得的3－或4－羥基脯胺酸氧化成對應的酮，並接著以氨在氰基硼氫化鈉的存在下還原胺基化，形成對應的胺部分。還可將4－氰基脯胺酸進一步還原，提供可經由胺引出的式－CH2 NH2 經取代之烷基。
還可將胺部分進一步併入Ar2 官能度。較佳地係使胺基部分以胺前驅體存在，如與Ar2 結合的硝基或氰基。
在上述流程中，可將胺與輔助官能基的反應逆轉，使得羥基在式II之VLA－4拮抗劑上(沒有任何聚合物取代基)，並使胺基可為聚合物部分的一部份。在這些例子中，可將胺基(以終止聚合物部分較佳)使用光氣及Et3 N轉化成異氰酸酯，並與羥基反應，形成胺基甲酸酯，如下列的流程13所例證：
尤其將美國專利第6,489,300號所述之過量化合物50以上述的方式接觸，提供對應的胺基甲酸酯51。較佳地係使用每當量異氰酸酯部分計從約2.5至10當量化合物50。接著以如上述之去保護作用提供對應的二酸(未展示)。
另一選擇係在流程13中，可將羥基官能度與光氣反應，提供氯基羰氧基衍生物，將其與二胺化合物的胺基反應，提供胺基甲酸酯。
可將例如在Ar1 部分上的羧基官能度轉化成對應的醯胺，其係藉由在上述流程8所述的方式與二－或更高的胺基聚合物反應。另一選擇係以下列的流程14例證一種自在Ar1 部分上對應的氰基產生胺官能度的方法。
尤其在流程14中，將美國專利第6,489,300號所述之已知的化合物52在慣用的條件下經第三丁基保護，提供氰基化合物53，將其在慣用的條件下氫化，提供胺甲基化合物54。化合物54的胺甲基適合以任何一個上述例證的流程與聚合物部分偶合。
下列的流程15例證有用於以任何一個上述例證的流程與聚合物部分偶合的3－胺基吡咯啶基衍生物之替換合成法。
使用慣用的方法，將市售取得的順式－4－羥基L－脯胺酸57以甲醇系氫氯酸在回流下處理數小時，接著蒸發，並將因此產生的甲基酯氫氯酸鹽以在吡啶中的過量甲苯醯氯在室溫下處理2天，得到產物58。使用水性弱酸中和吡啶及以有機溶劑(如EtOAc)萃取產物，分離出化合物58。可將產物58以結晶或色層分離法，或更佳地係在後續步驟中使用未純化的該產物。
58與過量疊氮鈉飽和溶液在DMF中於室溫下反應15天，以供應化合物59。將反應混合物以水稀釋及接著以有機溶劑(如EtOAc)萃取，分離出化合物59。可將產物59以結晶或色層分離法，或更佳地係在後續步驟中使用未純化的該產物。
可將化合物59以在水與甲醇的混合物中的氫氧化鈉處理，因此使甲基酯水解及產生羧酸，以酸化及以有機溶劑(如EtOAc)萃取，分離出該羧酸。將羧酸以在DMF中的L－酪胺酸第三丁酯[H－Tyr(H)－OtBu]、EDAC、HOBt及Et3 N處理，產生二肽，以以水稀釋及接著以有機溶劑(如EtOAc)萃取，分離出該二肽。將二肽以在DCM中的ClCONMe2 、Et3 N及DMAP在回流下處理24小時，產生胺基甲酸酯60，以EtOAc稀釋，依續以水性弱酸及鹼清洗，並接著蒸發，分離出該酯。將化合物60以閃蒸色層分離法嚴格純化。
最終將在甲醇中的60之溶液與Pd/C觸媒在氫氣下搖動，以製備化合物61。以過濾移除觸媒及蒸發，分離出產物61。
在本技藝中熟知使式II化合物與聚合物偶合(視需要與支臂轂分子結合)的其他方法。
其他適合與式II化合物共軛的聚合物包括(非限制)聚乙烯基吡咯啶酮(PVP)、聚乙烯醯胺(PAAm)、聚二甲基丙烯醯胺(PDAAm)、聚乙烯醇(PVA)、葡聚糖、聚(L－穀胺酸)(PGA)、苯乙烯馬來酸酐(SMA)、聚－N－(2－羥丙基)甲基丙烯醯胺(HPMA)、聚乙烯醚馬來酸酐(DIVEMA)。例如，在基聚合期間引入單體可使PVP、PAAm及PDAAm官能化。PVA及葡聚糖各自包括適合共軛的一級羥基(OH)。在本技藝中熟知這些生物聚合物的聚合法及使彼等與生物物質共聚的方法(參考例如經發表之美國專利申請案20040043030；美國專利5,177,059；美國專利6,716,821；美國專利5,824,701；美國專利6,664,331；美國專利5,880,131；卡米達Y等人之Biomaterials 25：3259－3266,2004；塔努M.等人之Current Opinion in Investigational Drugs 4(6)：701－709,2003；威羅尼F.M.等人之II Farmaco 54：497－516,1999，將全部以其全文併入本文以供參考)。
醫藥調配物
在將本發明的共軛物用作藥劑時，則經常以醫藥組合物形式投藥。可將這些共軛物以各種途逕投藥，包括口服、直腸、皮膚內、皮下、靜脈內、肌肉內、舌下、眼睛或吸入(包括經鼻或口吸入投藥)。較佳的投藥途徑包括皮下、靜脈內及吸入。以醫藥技藝熟知的方式製備這些組合物，並包括至少一種共軛物。
本發明也提供含有根據本發明的共軛物(例如式I共軛物)與各別化合物(其為α4 β7 抑制劑)結合的醫藥組合物。這些組合物也包括在醫藥上可接受之載體或賦形劑，並可以本文其他場合所討論的方式投藥。
本發明也提供包括作為活性成份的一或多種式I共軛物與在醫藥上可接受之載體一起的醫藥組合物。在製造本發明的組合物時，經常將活性成份與賦形劑混合，以賦形劑稀釋或內封在這種載體之內，其可為無菌注射溶液及無菌包裝粉末。用於皮下投藥的簡單載體可以包括依比例的水、Na2 HPO4 、NaH2 PO4 及NaCl之無菌溶液，其提供等滲性及生理上可接受之pH，已知為PBS或磷酸鹽緩衝食鹽水。另一選擇為投予在若必要時調整成生理pH之無菌等滲性食鹽水中的化合物。那些熟諳本技藝者已知其他選擇，並包括可以影響吸收速度及總曝量的混合型溶劑系統。這些選擇包括含有甘油、聚乙二醇400及棉籽油之混合型溶劑系統。也有效使用乙醇、N,N'－二甲基乙醯胺、丙二醇及苄醇，全部可用於操縱滲透性增強及高滲透性。
在製備調配物時，在與其他成份組合之前，可能需要研磨活性成份，提供適當的粒子尺寸。如果活性化合物實質上不可溶時，則一般將其研磨成小於200網目之粒子尺寸。如果活性化合物實質上可溶於水時，則正常係以研磨調整粒子尺寸，提供在調配物中實質均勻的分佈，例如約40網目。
一些適合的賦形劑實例包括乳糖、右旋糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇、澱粉、阿拉伯膠、磷酸鈣、藻酸鹽、黃蓍膠、白明膠、矽酸鈣、微結晶纖維素、聚乙烯基吡咯啶酮、纖維素、水、糖漿及甲基纖維素。調配物可以另外包括：潤華劑(如滑石粉、硬脂酸鎂及無機油)、濕潤劑、乳化和懸浮劑、保存劑(如苯甲酸甲羥酯及丙羥酯)、甜味劑及調味劑。也可以使用本技藝已知的步驟調配本發明的組合物，以便於在投予病患之後，提供活性成份的快速、持續或延緩釋放。
在醫藥工業中熟知以皮下或靜脈內調配物投要的醫療劑。皮下或靜脈內調配物應該具有除了只溶解醫療劑的組合物之外的特定量。例如，調配物應該促進活性成份(類)的整體安定性，也應該使調配物的製造具有效的成本。所有這些因素最終決定靜脈內調配物的整體成功性及有用性。
可以包括在本發明化合物的醫藥調配物中的其他附加的添加劑如下：溶劑：乙醇、甘油、丙二醇；安定劑：EDTA(乙撐二胺四醋酸)、檸檬酸；抗微生物保存劑：苄醇、苯甲酸甲酯、苯甲酸丙酯；緩衝劑：檸檬酸/檸檬酸鈉、酒石酸氫鉀、酒石酸氫鈉、醋酸/醋酸鈉、馬來酸/馬來酸鈉、酞酸氫鈉、磷酸/磷酸二氫鉀、磷酸/磷酸氫二鈉；及滲透強度改良劑：氯化鈉、甘露醇、右旋糖。
緩衝液的存在為維持水性pH在從約4至約8之範圍內所必要的，並以在從約4至約6之範圍內更佳。緩衝系統通常為弱酸與其可溶性鹽的混合物，例如檸檬酸鈉/檸檬酸；或二元酸的單陽離子或二陽離子，例如酒石酸氫鉀、酒石酸氫鈉、磷酸/磷酸二氫鉀及磷酸/磷酸氫二鈉。
所使用的緩衝系統量係依據(1)希望的pH；及(2)藥物量而定。所使用的緩衝液量通常為0.5：1至50：1之緩衝液：調配物的阿侖膦酸鹽之莫耳比(其中緩衝液莫耳比採用結合的緩衝成份莫耳量，例如檸檬酸鈉及檸檬酸)，使pH維持在從4至約8之範圍內，並通常使用1：10至10：1之緩衝液(結合量)對存在的藥物之莫耳比。
在本發明有用的緩衝液為每毫升檸檬酸鈉計5至50毫克為範圍至每毫升檸檬酸計1至15毫克為範圍之檸檬酸鈉/檸檬酸，使組合物的水性pH維持在4－6。
也可以有緩衝劑的存在，以預防經由可濾出玻璃容器或橡膠塞子或存在於一般自來水中的溶解性金屬離子(例如Ca、Mg、Fe、Al、Ba)形成可溶性金屬錯合物而使藥物沈澱。可將試劑當作與藥物的競爭複合劑及產生可溶性金屬錯合物，造成不希望的微粒存在。
此外，可能需要用於調整與人類血液相同的滲透強度值之試劑，例如約1－8毫克/毫升之氯化鈉量，避免一旦以靜脈內調配物投藥時使紅血球膨脹或收縮，造成不希望的副作用，如噁心或腹瀉及可能與血液異常有關連的副作用。通常調配物的滲透強度符合以282至288 mOsm/公斤為範圍之人類血液，而一般為285 mOsm/公斤，其等於對應於0.9%氯化鈉溶液之滲透壓。
可將靜脈內調配物以靜脈大劑量直接靜脈注射投藥，或以加入適當的灌注溶液經灌注投藥，如0.9%氯化鈉溶液或其他可相容之溶液。
可將組合物調配成單位劑型，每一個劑量包括從約5至約100毫克活性成份，更常為約10至約30毫克。"單位劑型"術語係指適合作為人類病患及其它哺乳類的單位元劑量之物理區別單位元，每一個單位包括經計算會連同適合的醫藥賦形劑產生預期的醫療效應之預定的活性物質量。
共軛物具有效的寬劑量範圍，並通常以醫藥有效量投藥。但是應瞭解以醫師依照相關情況決定實際投予的共軛物量，包括欲治療之症狀、投藥路徑的選擇、所投予的實際化合物、各個病患的年齡、體重範反應、病患症候的嚴重性及類似情況。
將用於製備固體組合物(如藥片)的基本活性成份與醫藥賦形劑混合，形成含有均勻的本發明化合物混合物的固體預調配組合物。在將預調配組合物稱為均勻組合物時，則表示活性成份平均分散在整個組合物中，所以可將組合物輕易再分成相等有效的單位劑型，如藥片、藥丸及膠囊。接著將該固體預調配物再分成上述型式的單位劑型，其包括例如0.1至約500毫克本發明活性成份。
可將本發明的藥片或藥丸塗佈或以其他方式化合，提供給予有利的延長作用的劑型。例如，藥片或藥丸可以包括內劑量及外劑量組份，後者具有覆蓋前者的封套形式。將兩者組份以具有幫助在胃中崩散及允許內組份通過十二指腸或延緩釋放的腸溶膜分開。可以使用各種物質作為這些腸溶膜或塗層，這些物質包括各種聚合酸及聚合酸與如蟲膠、鯨蠟醇及醋酸纖維素之類的這些物質之混合物。
用於口服或注射投藥的液體型式(其中可併入本發明的新穎組合物)包括適合於調味糖漿之水溶液、水或油性懸浮液及具有可食用油(如棉籽油、芝麻油、椰子油或花生油)的調味乳液與酏劑和類似的醫藥媒劑。
用於吸入或吹入之組合物包括在醫藥上可接受之水性或有機溶劑或其混合物中的溶液或懸浮液及藥粉。液體或固體組合物可以包括如前文所述之適合的醫藥上可接受之賦形劑。較佳地係將組合物以局部或全身效應的口服或鼻呼吸途徑投藥。較佳地係可將在醫藥上可接受之溶劑中的組合物使用惰性氣體噴霧。可自噴霧裝置直接呼吸噴霧溶液，或可將噴霧裝置連接於面罩塞或間歇的正壓呼吸器。可將溶液、懸浮液或藥粉自以適當的方式輸送調配物的裝置經較佳的口服或鼻內投藥。用於吸入或吹入投藥的共軛物總分子量以介於約10,000道爾頓至70,000道爾頓之間較佳，以介於約20,000道爾頓至45,000道爾頓之間更佳。
聚合物共軛物
用於調配及投藥的本發明化合物為聚合物共軛物。預料聚合物共軛物會提供比未共軛之聚合物更多的利益，如改進的溶解度及活體內的安定性。
可以使用原樣子的單一聚合物分子與本發明的化合物共軛，雖然也涵蓋連接一個以上的聚合物分子，以經由載體較佳。本發明的共軛化合物也達到在活體內與非活體內兩種應用的用途。此外，應認知共軛聚合物可以利用任何其他對最終應用適當的群組、部分或其他共軛種類。例如，在使聚合物官能化的一些應用中，可能最好使其具有反應性及能夠使其與式II化合物共軛及增強整體共軛物質的各種特性或特徵。因此，聚合物可以包括任何不妨礙本發明的共軛化合物就其希望目的的效率之官能度、重複基、鍵合或其他構成結構。
在以其全文併入本文以供參考的先前文獻與PCT WO 01/54690(頒予鄭(Zheng)等人)中說明可用於達成這些希望特徵的例證用聚合物。可將聚合物與本發明化合物偶合(以經由連接物部分較佳)，形成安定的鍵，其不可以人類酵素明顯裂解。通常不可明顯裂解的鍵要求不超過約20%與聚合物及與聚合物連接的本發明化合物連接的鍵在24小時期間內裂解，其係藉由本技藝中的標準技術所測量，包括(但不限於此)高壓液相色層分離法(HPLC)。
通常本發明的化合物包括至少約2種與聚合物結合的式II化合物。最終的量為使反應程度達到最大與同時使產物的非特異性改良減至最低之間的平衡量，並同時限定維持最佳活性的化學品與同時使本發明的化合物半衰期達到完善之間的平衡量。使本發明的化合物保有至少約50%之生物活性較佳，並以保有100%最佳。
如在上述本發明較佳的實地應用中的說明，最好將C2 －C4 烷基聚烴基乙二醇的聚烴基乙二醇殘基(以聚乙二醇(PEG)較佳)或這些乙二醇的聚(氧)烴基乙二醇殘基併入有利的聚合物系統中。因此，與本發明化合物連接的聚合物可為聚乙二醇(PEG)之均聚物或聚氧乙基化多元醇，其先決條件係在每一個例子中的聚合物在室溫下可溶於水中。這些聚合物的非限制性實例包括聚環氧烷烴均聚物(如PEG或聚丙二醇)、聚氧乙烯基化乙二醇、其共聚物和其嵌段共聚物，其先決條件係維持嵌段共聚物的水溶解度。
聚氧乙基化多元醇的實例包括(但不限於此)聚氧乙基化甘油、聚氧乙基化山梨醇、聚氧乙基化葡萄糖或類似物。聚氧乙基化甘油的甘油主鏈與在例如動物及人類中的單－、二－或三酸甘油酯中自然生成的主鏈相同。因此，該支化可能未必為體內看到的外來試劑。
那些熟諳本技藝者應認知前述明細只作為例證而已，並涵蓋所有具有在本文所述的量之聚合物質。聚合物不需要具有任何特殊的分子量，但是分子量最好介於約100至100,000之間較佳，以從約10,000至80,000較佳，以從約20,000至約70,000更佳。特定言之，以20,000或更大的尺寸最有效預防由於在腎中過濾而流失產品。
以PEG衍生物代表其中在聚乙二醇本身中發現的一或兩個末端羥基已受到改良的聚乙二醇聚合物。適合的改良法實例包括以可受到保護或未受到保護的可替換官能基、以低分子量配體或以另一巨分子或聚合物置換一或兩個羥基(類)。以聚乙二醇與含有輔助反應性官能基(包括能夠與在聚乙二醇中的羥基進行反應的官能基)之化合物反應可以達成在聚乙二醇中的末端羥基之改良法。本發明化合物的PEG衍生物可以包括一或多個以連接基與其共價連接的聚乙二醇(PEG)取代基。
以下的調配物實例例證本發明的醫藥組合物。
調配物實例1製備包括以下成份的硬膠囊： 將上述成份混合及以340毫克量填入硬膠囊中。
調配物實例2使用下列成份製備藥片配方： 將上述成份摻合及壓縮，形成藥片，每一個重達240毫克。
調配物實例3製備包括以下組份的乾藥粉吸入調配物： 將活性成份與乳糖混合，並將混合物加入乾藥粉吸入器具中。
調配物實例4如以下方式製備每一個包括30毫克活性成份的藥片：
將活性成份、澱粉及纖維素通過20號美國篩網目及徹底混合。將聚乙烯基吡咯啶酮溶液與所得粉末混合，接著通過16號美國篩網目。將因此產生的顆粒在50℃至60℃下乾燥及通過16號美國篩網目。將羧甲基鈉澱粉、硬脂酸美及滑石粉事先通過30號美國篩網目，接著加入顆粒中，在混合之，在製錠基上壓縮，得到每一個重達120毫克的藥片。
調配物實例5如以下方式製備每一個包括40毫克醫藥劑的膠囊：
將活性成份、澱粉及硬脂酸鎂摻合，通過20號美國篩網目，並以150毫克填入硬膠囊中。
調配物實例6如以下方式製備每一個包括25毫克活性成份的栓劑：
將活性成份通過60號美國篩網目及懸浮在事先使用必要的最小熱力熔融的飽和脂肪酸甘油酯中。接著將混合物倒入平均2.0公克容量的栓劑模型中，並允許其冷卻。
調配物實例7如以下方式製備以每5.0毫升服藥量計每一個包括50毫克醫藥劑的栓劑：
將活性成份、蔗糖與漢生膠摻合，通過10號美國篩網目，並接著與事先製得在水中的微結晶纖維素及羧甲基鈉纖維素溶液混合。將苯甲酸鈉、香料及顏料以一些水稀釋及以攪拌加入。接著加入充份的水，得到必要的體積。
調配物實例8
將活性成份、澱粉與硬脂酸鎂摻合，通過20號美國篩網目，並以425.0毫克填入硬膠囊中。
調配物實例9如以下方式可以製備皮下用調配物：
調配物實例10如以下方式可以製備局部用調配物：
將白軟石蠟加熱，直到熔融為止。將液態石蠟及乳化蠟併入及攪拌，直到溶解為止。加入活性成份及持續攪拌，直到分散為止。接著將混合物冷卻，直到固化為止。
調配物實例11如以下方式可以製備靜脈內用調配物：
在本發明的方法中所使用的另一個較佳的調配物使用經皮膚輸送裝置("貼片")。可以使用這些經皮膚貼片提供持續或間續灌注控制的本發明化合物量。在本技藝中熟知用於輸送醫藥劑之經皮膚貼片的構造及用途，參考例如在1991年6月11日頒布的美國專利5,023,252，將其併入本文以供參考。可將這些貼片建構成連續式、脈衝式或依需要輸送醫藥劑。
時常希望或需要將醫藥組合物或直接或間接引入腦中。直接技術經常包括將藥物輸送導管放入宿主腦室系統中，繞過腦血管屏障。在美國專利5,011,472說明一種用於使生物性因素輸送至特殊的身體定位區域的這種可植入式輸送系統，將其併入本文以供參考。
通常較佳的間接技術包括調配以親水性藥物轉換成脂質可溶性藥物的方式提供藥物潛效性之組合物。通常經由阻斷在藥物上存在的羥基、羰基、硫酸鹽及一級胺基來達成藥物潛效性，使得藥物更具脂質可溶性及更容易越過腦血管屏障輸送。另一選擇係以動脈內灌注可暫時開啟腦血管屏障之高滲溶液，可增強親水性藥物的輸送。
可在賓州費城市的麥克出版公司(Mace Publishing)的第17版Remington's Pharmaceutical Sciences中發現適合於本發明使用的其他調配物。
如以上所述，本文所述之化合物適用於各種上述的藥物輸送系統。此外，為了增強投予之藥物的活體內血清半衰期，故可將化合物包封，引入製成膠體的透明脂質體中，或可以使用其他的慣用技術提供延長的化合物血清半衰期。如在例如索克(Szoka)等人之美國專利第4,235,871號、第4,501,728號及第4,837,028號所述的各種方法適合製備脂質體，將每一個專利併入本文以供參考。
用途
本發明的共軛物為VLA－4拮抗劑。一些共軛物至少也對α4β7整合素具有部份親和性。與未共軛之化合物比較，共軛物提供增強的活體內保留性。在體內改進的共軛物保留性引起較低的藥物需求劑量，其依次引起較低的副作用及減低毒性可能性。此外，可使投予病患的藥物調配物次數減少，同時達到類似或改進的醫療效應。
本發明的共軛物改進在活體內以抑制α4β1或α4β7與細胞受體(如VCAM－1、纖維結合蛋白及MadCAM)結合所介入的白血球黏附於內皮細胞的抑制作用。較佳地係可以使用本發明的共軛物(例如以灌注或以皮下注射或口服投藥)治療以α4β1或α4β7或通稱的白血球黏附所介入的疾病。可以使用本發明的共軛物治療各種發炎性腦部異常，尤其為中樞神經系統異常，其中內皮/白血球黏附機制引起另外健康的腦組織受到破壞。於是可以使用本發明的共軛物例如治療實驗性自體免疫腦脊髓炎(EAE)、多發性硬化症(MS)、腦膜炎及腦炎。
可以使用本發明的共軛物治療由於在其他器官系統中的組織受傷而引起的異常及疾病，即經由引起白血球遷移或啟動作用的黏附機制也會發生組織受傷。這些在哺乳類病患中的疾病實例為發炎疾病，如氣喘病、阿茲海默氏症、動脈粥樣硬化症、AIDS癡呆症、糖尿病(包括急性幼年發病型糖尿病)、發炎性腸道疾病(包括潰瘍性結腸炎及克隆氏病)、類風濕性關節炎、組織移植排斥、腫瘤轉移、中風和其他腦部創傷、腎炎、視網膜炎、異位性皮膚炎、牛皮癬、心肌缺血及急性白血球介入之肺傷害，如發生在成人呼吸壓迫徵候群的傷害。
還有其他可以使用本發明的共軛物治療的疾病症狀包括紅斑性結節、過敏性結膜炎、視網膜炎、葡萄膜炎、過敏性鼻炎、僵直性脊椎炎、牛皮癬關節炎、血管炎、萊特氏徵候群、全身紅斑性狼瘡、漸進式全身硬化症、多發性肌炎、皮肌炎、韋格納氏肉芽腫病、主動脈炎、類肉瘤病、淋巴細胞瘤、顳動脈炎、心包膜炎、心肌炎、充血性心力衰竭、結節性多動脈炎、高血壓徵候群、過敏症、嗜紅血球過多徵候群、變應性肉芽腫性血管炎、慢性阻塞性肺部疾病、過敏性肺炎、慢性活動性肝炎、間質性膀胱炎、自體免疫性內分泌不全、原發性膽汁性肝硬化、自體免疫性再生不良貧血、慢性遷延性肝炎及甲狀腺炎。
本發明也提供用於治療在病患中至少部份由α4整合素介入之白血球結合所引起或惡化之疾病症狀的方法，該方法包括以有效量的本發明共軛物(例如式I共軛物)與有效量的各別化合物(其為α4 β7 抑制劑)共同投藥。可以同時或依序進行共同投藥。例如，可在α4 β7 抑制劑投藥之前數分鐘或數小時進行本發明的共軛物投藥。另一選擇係可在本發明的共軛物投藥之前投予α4 β7 抑制劑。
供證明治療發炎反應的效率之適當的活體內模式包括在鼷鼠、老鼠、天竺鼠或靈長目動物中的EAE(實驗性自體免疫腦脊髓炎)與其他依據α4整合素而定的發炎模式。
發炎性腸道疾病為兩種稱為克隆氏病及潰瘍性結腸炎的類似疾病的總稱。克隆氏病係以肉芽腫性發炎反應使腸道壁的所有層明顯分隔及典型以全壁式涉入為特徵的特發的慢性潰瘍收縮發炎疾病。可以涉及自口至肛門的任何胃腸道區段，雖然該疾病最常影響末端迴腸及/或結腸。潰瘍性結腸炎為大部份限定於結腸黏膜層及黏膜下層的發炎反應。在發作的發炎性腸道疾病中有大量的淋巴細胞及巨噬細胞，並可能助長發炎性傷害。
氣喘病係以增加氣管枝氣管叢對各種加強枝氣管氣道的陣發性收縮的刺激物回應為特徵。刺激物造成自IgE－塗覆之肥大細胞釋放的各種發炎介質，包括組胺、嗜曙紅細胞和嗜中性細胞趨化因數、白三烯素、前列腺素及血小板啟動因素。這些因素的釋放補給嗜鹼細胞、嗜曙紅細胞及嗜中性細胞，其造成發炎性傷害。
動脈粥樣硬化症為動脈(例如冠狀、頸動脈、主動脈和髂動脈)之疾病。基本的粥樣動脈硬塊發作係由在內膜內上升集中的斑塊(具有脂質核心及覆蓋纖維帽)所組成。粥樣動脈硬塊危及動脈血流及受影響的動脈變弱。心肌及腦梗塞為該疾病的主要結果。巨噬細胞及白血球補給粥樣動脈硬塊及造成發炎性傷害。
類風濕性關節炎為主要造成關節傷害及破壞的慢性復發型發炎疾病。類風濕性關節炎經常最早影響手及腳的小關節，但是接著可能包括腕、肘、膝及踝。關節炎起因於滑液細胞與自循環滲入關節滑液內襯的白細胞的交互作用。參考例如保羅(Paul)之Immunology(第三版，瑞維出版社(Raven Press),1993年)。
本發明共軛物的另一個指標為治療以VLA－4介入之器官或接植排斥。在最近已大幅改進組織及器官(如皮膚、腎、肝、心臟、肺、胰臟及骨髓)移植手術技術的效率。或許主要顯著的問題為在接受者中缺乏對移植之同種接枝或器官誘發免疫耐受性的滿意試劑。在將同種異體細胞或器官移入宿主中時(即捐贈者與接受者為來自相同物種的不同個體)，則宿主免疫系統有可能在移植體中增加對外來抗原的免疫反應(移植物對抗宿主疾病)，造成移植之組織破壞。CD8＋ 細胞、CD4細胞及單細胞均涉入移植之組織排斥。與α－4整合素結合本發明共軛物有用於例如阻斷在接受者中以同種抗原誘發之免疫反應，藉此避免這些細胞參與移植之組織或器官的破壞。參考例如保羅等人之Transplant International 9,420－425(1996)；喬茲斯凱(Georcyznski)等人之Immunology 87,573－580(1996)；喬茲斯凱等人之Transplant.Immunol.3,55－61(195)；楊等人之Transplantation 60,71－76(1995)；安德森(Anderson)等人之APMIS 102,23－27(1994)。
與VLA－4結合的本發明共軛物的相關用途為調節涉入"移植物對抗宿主"疾病(GVHD)的免疫反應。參考例如史凱吉爾(Schlegel)等人之J.Immunol.155,3856－3865(1995)。GVHD為免疫勝任細胞轉移至同種異體接受者時發生的潛在性致命疾病。在該情況中，捐贈者的免疫勝任細胞可侵害接受者的組織。皮膚、腸上皮細胞及肝組織為時常發生的標的，並可在GVHD期間受到破壞。在移植免疫組織時，如骨髓移植，則該疾病呈現尤其嚴重的問題；但是也在其他例子中提出較不嚴重的GVHD，包括心臟及肝移植。例如，使用本發明的醫療劑阻斷捐贈者T－細胞的啟動作用，藉此幹擾彼等溶離在宿主中的標的細胞之能力。
本發明的調配物尤其也有用於治療多發性硬化症、類風濕性關節炎及氣喘病。
本發明共軛物的進一步用途為抑制腫瘤移轉。已提出許多腫瘤細胞表現VLA－4，並以結合VLA－4之化合物阻斷這些細胞與內皮細胞黏附。史丹恩貝克(Steinback)等人之Urol.Res.23,175－83(1995)；歐若茲(Orosz)等人之Int.J.Cancer 60,867－71(1995)；菲德曼(Freedman)等人之Leuk.Lymphoma 13,47－52(1994)；歐卡哈拉(Okahara)等人之Cancer Res.54,3233－6(1994)。
可依需要改良具有預期生物活性之化合物，提供預期特性，如改進的藥理特性(例如活體內安定性，生物利用率)或在診斷應用中的被偵測能力。可以各種方式檢定安定性，如測量在以肽酶或人類血漿或血清培育期間的蛋白質半衰期。已說明許多這些蛋白質安定性檢定法(參考例如維厚夫(Verhoef)等人之Eur.J.Drug Metab.Pharmacokinet.,1990,15(2)：83－93)。
本發明共軛物的進一步用途為治療多發性硬化症。多發性硬化症為漸進式神經自體免疫性疾病，其影響約250,000至350,000位美國人。多發性硬化症被視為特異自體免疫反應的結果，其中特定的白細胞侵害及引發髓鞘(覆蓋神經纖維的隔絕鞘)破壞。在多發性硬化症的人類模式中，已證明集中對抗VLA－4之鼠源單株抗體會阻斷白細胞與內皮細胞黏附，並因此避免中樞神經系統發炎及接著使動物麻痺1 6 。
本發明的醫藥組合物適用於各種藥物輸送系統。在賓州費城市的麥克出版公司的第17版Remington's Pharmaceutical Sciences(1985)中發現適合於本發明使用的調配物。
投予病患的量將依據投予什麼藥物、投藥目的(如預防或醫療)、病患症狀、投藥方式及類似因素而改變。在醫療應用中，將組合物以充份治癒或至少部份遏阻疾病徵候及其它併發症的量投予已患疾病之病患。將完成該目的的適當量定義成"治療有效的服藥量"。對該應用有效的量將依據欲治療之疾病症狀與診斷醫師依據如發炎嚴重性、病患年齡、體重和一般狀況及類似因素而定。
投予病患的組合物具有上述的醫藥組合物形式。可將這些組合物以慣用的殺菌技術殺菌或可以無菌過濾。可將所得水溶液包裝使用，或冷凍，在使用之前，將冷凍製劑與無菌水性載體結合。
本發明共軛物的醫療劑量將根據例如用於治療的特殊用途、共軛物投藥方式、病患的健康和狀況及處方醫師的診斷而改變。例如，用於靜脈內投藥的服藥量典型係在以每公斤體重計約20微克至約2000微克之範圍內，以約20微克至約500微克較佳，以每公斤體重計約100微克至約300微克更佳。適合於鼻內投藥的劑量範圍通常為以每公斤體重計約0.1微微克至約1毫克。可自活體外或動物模式試驗系統所得之服藥量反應曲線外推有效的服藥量。
本發明的共軛物也能夠結合或拮抗α6 β1 、α9 β1 、α4 β7 、αd β2 、αe β7 整合素的作用(雖然在本發明以α4 β1 及α9 β1 較佳)。因此，本發明的共軛物也有用於預防或逆轉以這些整合素與彼等各自的配體結合所誘發的徵候、異常或疾病。
例如，在1998年12月3日發表的國際發表案第WO 98/53817號(將其揭示內容以其全文併入本文以供參考)及在本文所引用的參考文獻說明以α4 β7 所介入之異常。該參考文獻也說明用於測定拮抗α4 β7 與VCAM－Ig稠合蛋白質依賴結合的檢定法。
此外，與αd β2 及αe β7 整合素結合的化合物特別有用於治療氣喘病及相關的肺疾病。參考例如M.H.癸森(Grayson)等人之J.Exp.Med.1998,188(11)2187－2191。與αe β7 整合素結合的化合物也有用於治療全身紅斑性狼瘡(參考例如M.潘(Pang)等人之Arthritis Rheum.1998,41(8),1456－1463)、克隆氏病、潰瘍性結腸炎及發炎性腸道疾病(IBD)(參考例如D.艾利華特(Elewaut)等人之Scand J.Gastroenterol 1998,33(7)743－748)；修格蘭氏病(參考例如U.克尼爾德(Kroneld)等人之Scand J.Gastroenterol 1998,27(3),215－218)及類風濕性關節炎(參考例如Scand J.Gastroenterol 1996,44(3),293－298)。以及與α6 β1 結合的化合物可有用於預防受精(參考例如H.陳(Chen)等人之Chem.Biol.1999,6,1－10)。
在本發明的另一個觀點中，可以使用本文所述的共軛物及組合物在例如多發性硬化症的實例中抑制免疫細胞自血流遷移至中樞神經系統，或至引起以發炎誘發之髓鞘破壞的區域。較佳地係這些試劑以抑制脫髓鞘化及進一步可以促進髓鞘再生的方式抑制免疫細胞遷移。試劑也可以預防先天性代謝異常的中樞神經系統的脫髓鞘化及促進髓鞘再生，在該異常中滲入之免疫細胞影響髓鞘發展，主要是在CNS中。當投予患有以脫髓鞘化疾病或症狀所誘發之麻痺的病患時，則較佳地係該試劑也會減輕麻痺。
以本文所述之組合物、共軛物及方法所包括治療之發炎疾病通常包括與脫髓鞘化有關的症狀。髓鞘異常或為組織學上的脫髓鞘化或髓鞘障礙。脫髓鞘化意味髓鞘破壞。髓鞘障礙係指有缺陷的髓鞘形成或保養，其源自於寡樹突膠質細胞之機能障礙。較佳地係本文所揭示之組合物及方法涵蓋於治療與脫髓鞘化相關的疾病及症狀，並藉由髓鞘再生的幫助。所涵蓋治療的額外疾病或症狀包括腦膜炎、腦炎及脊髓損傷和通常由於發炎反應而誘發脫髓鞘化之症狀。未將本文所揭示之共軛物、組合物及方法集中於其中有例如造成不當的髓鞘形成的基因缺陷之疾病及症狀，例如髓鞘障礙。
本文所揭示之組合物、共軛物及雞尾酒涵蓋於治療與脫髓鞘化有關連的症狀及疾病的用途。涉及脫髓鞘化的疾病及症狀包括(但不限於此)多發性硬化症、先天性代謝異常(例如苯酮尿症、家族性黑矇癡呆症、尼曼匹克症(Niemann－Pick)、高雪氏症(Gaucher)、赫爾勒氏症(Hurler)、克利伯病(Krabbe's)和其他白質營養不良症)、具有異常髓鞘的神經病變(例如居楊－巴賀徵候群(GuillainBarr)，慢性免疫脫髓鞘化多神經病變(CIDP)、多發性CIDP、抗－MAG徵候群、GALOP徵候群、抗硫酸腦苷脂抗體徵候群、抗GM2抗體徵候群、POEMS徵候群、週邊神經炎、IgM抗GD1b抗體徵候群)、與藥物相關之脫髓鞘化(例如由投予磷酸氯奎寧(Chloroquine)、FK506、普亥希林(perhexiline)、普卡因胺(procainamide)和齊米利定(zimeldine))、其他的遺傳性脫髓鞘化症狀(例如碳水化合物短少糖蛋白徵候群、可凱因症(Cockayne's)、先天性低髓鞘症、先天性肌肉失養症、法伯氏症(Farber's)、智力程式缺陷徵候群、異染性白質營養不良症、髓鞘蛋白編碼基因程式缺陷、雷弗素姆氏病變(Refsum)、普里昂(prion)相關症狀和莎拉(Salla)症)及其它脫髓鞘化症狀(例如腦膜炎、腦炎或脊髓損傷)或疾病。
有各種可用於研究在活體內的這些疾病的各種疾病型式。例如，動物模式包括(但不限於此)：
多發性硬化症
最常見的脫髓鞘化疾病為多發性硬化症，但是許多其他代謝及發炎異常引起有缺陷或不正常的髓鞘作用。MS為慢性神經疾病，其出現在成人早期及在大部份的例子中進展成明顯的失能現象。單單在美國就有約350,000個MS例子。除了創傷之外，MS為在成人早期至中期中最常見的神經失能現象的原因。
迄今仍在測定MS的原因。MS係以慢性發炎、脫髓鞘化及神經膠質過多(疤痕)為特徵。脫髓鞘化可在軸突傳導上引起或負或正作用。正傳導異常包括緩慢型軸突傳導、可變性傳導阻礙(發生在高，但非低頻率脈衝群存在下)或完整的傳導阻礙。正傳導異常包括自發或在機械壓力之後產生的異位性脈衝及在脫髓鞘化軸突之間異常的"交叉幹擾"。
已發現對抗髓鞘蛋白(或髓鞘鹼性蛋白(MBP)或髓鞘蛋白脂質蛋白(PLP)的T細胞反應性介入在實驗性變態反應性腦脊髓炎中的CNS發炎。也發現病患具有上升的CNS免疫球蛋白(Ig)值。進一步有可能以啟動的T細胞、巨噬係胞或星狀細胞的細胞激素產物介入在MS中所觀察的組織損傷。
迄今80%診斷為MS之病患在發病之後仍存活20年。處理MS的診斷法包括：(1)瞄準改良疾病過程的治療，包括急性發作及集中於長期的疾病閉止之治療；(2)MS症候的治療；(3)醫學併發症的預防和治療；及(4)續發的個人及社會問題的處理。
MS的發作可能為超急性或如此溫和至不會招使病患就醫。最常見的症候包括一或多個肢體無力、由於視神經炎的視覺模糊、感覺障礙、複視及失調症。可將疾病過程分成三種主要類別：(1)復發型MS；(2)慢性漸進型MS；及(3)失活型MS。復發型MS係以重複的神經機能障礙發病為特徵。MS發病通常經數天至數週引出，並接著可以完全、部份或完全不恢復。自發病的症候高峰恢復通常發生在數週至數月之內，雖然罕見的一些恢復可能持續2或更多年。
慢行漸進型MS逐漸引起漸進變差，沒有穩定或減緩期。該型式發生在具有復發型MS之先前病史的病患，雖然20%的病患復發現象不可恢復。急性復發也可以發生在漸進過程期間。
第三種形式為失活型MS。失活型MS係以不同規模的固定神經程式缺陷。大部份患有失活型MS病患具有復發型MS早期病史。
疾病過程也依據病患年齡而定。例如，有利的預後因素包括早期發作(不包括孩童)、復發期及在發作之後5年具有少許殘餘的失能現象。相對之下，預後差與較大的發作年齡(即40歲或更老)及漸進型過程有關聯。這些變數彼此無關，因為慢性漸進型MS傾向由較大年齡的復發型MS開始。慢性漸進型MS的失能現象經常由於在病患中的漸進式半身不遂或四肢麻痺(麻痺)。在本發明的觀點中，較佳地係使病患在病患疾病的減緩期時治療，更甚於在復發期。
或促腎上腺皮質激素或口服皮質類固醇(例如口服脫氫可的松或靜脈內甲基脫氫皮甾醇)的短期使用為治療患有急性發作之病患唯一的特異性醫療策略。
更新的MS醫療法包括治療患有幹擾素β－1b、幹擾素β－1a及Copaxone(先前已知為共聚物1)。已證明這三種藥物明顯減低疾病的復發率。這些藥物經肌肉內或皮下自行投藥。
但是，目前沒有任何治療模式抑制脫髓鞘化，只讓其促進或允許自發性脫髓鞘化或減輕麻痺。本發明的一個觀點涵蓋以單獨或與其他標準的治療模式結合的本文所揭示之試劑治療MS。
先天性代謝異常
先天性代謝異常包括苯酮尿症(PKU)和其他的胺基酸尿、家族性黑矇癡呆症、尼曼匹克症、高雪氏症、赫爾勒氏症、克利伯病及其它白質營養不良症，其衝擊鞘的出現，如下列更詳細的說明。
PKU為缺乏苯基丙胺酸羥化酶酵素所造成的遺傳性代謝錯誤。該酵素的流失引起弱智、器官損傷及不尋常的姿勢，並在母性PKU的例子中，可以嚴重危及懷孕。已在鼷鼠中發現研究PKU的模式。較佳地係使驗明為PKU之嬰兒維持在無苯基丙胺酸或較少的規定飲食。本發明的觀點可使這些規定飲食與本文所揭示之共軛物及組合物結合，預防脫髓鞘化及由於PKU受損的髓鞘再生細胞。
傳統的家族性黑矇癡呆症出現在約6個月大的病患，並最終引起達5歲的病患死亡。該疾病係由於己醣胺酵素A(hex A)的缺乏，該酵素為降解在腦及神經細胞中特定的脂肪物質所必要的。缺乏酵素的物質累積及造成神經細胞破壞。另一種型式的hex A酵素缺乏出現在稍長的生命中，並稱為幼年、慢性及成人發作型hex A缺乏。徵候群類似於那些傳統的家族性黑矇癡呆症特徵。也有成人發作型酵素缺乏。目前沒有任何治癒或治療疾病/缺乏方法，只有對該疾病的胚胎期子宮內測試的預防策略。因此，本文所揭示之共軛物及組合物可有用於改善或預防在這些病患中的神經細胞破壞。
尼曼匹克症分成三種類別：急性嬰兒型，B型為較不常見的慢性非神經型式及C型為該疾病的生化和遺傳區別型。在正常的個體中，將細胞膽固醇輸入供處理的溶小體中，然後釋放。已證明自患有尼曼匹克症之病患取得的細胞具有自溶小體釋放膽固醇的缺陷。其造成在溶小體內過量的膽固醇堆積，造成處理錯誤。頃發現NPC1具有已知類似於在其他蛋白質中的固醇敏感區，暗示其扮演調節膽固醇交涉的角色。沒有任何成功的醫療法確認A型及C型尼曼匹克症。建議C型病患依照低膽固醇的規定飲食。因此，本文所揭示之共軛物及組合物可有用於改善或預防細胞破壞。
高雪氏症為基因突變所造成的遺傳疾病。該基因正常係負責稱為葡糖腦苷脂酶之酵素，身體需要其分裂葡糖腦苷脂。患有高雪氏症之病患身體不能夠適當地製造該酵素及不可使脂分裂。與家族性黑矇癡呆症一樣，高雪氏症更常見於來自東歐的猶太人後代(艾希肯納茲(Ashkenazi)種族)，雖然也可以影響來自任何種族的個體。高雪氏症為艾希肯納茲猶太人群之中最常見的基因異常，發病率約每450人之中1人。在100,000位一般大眾約有1人受高雪氏症影響。
在1991年，酵素置換醫療法成為第一個有效的高雪氏症治療法。該治療法包括經靜脈內提供改良型葡糖腦苷脂酶酵素。該治療法涵蓋可以單獨使用本文所揭示之組合物及共軛物，更佳地係與葡糖腦苷脂酶結合投藥，以治療受苦的病患疾病。
也已知為I型黏多醣症之赫爾勒氏徵候群為一種重疊疾病。這些基因疾病共同接受分配在纖維母細胞中的黏多糖細胞累積。該疾病以基因區別。纖維母細胞及骨髓移植似乎沒有幫助，因此需要有用改善疾病嚴重性及進展的共軛物及組合物。可將本文所揭示之共軛物及組合物投予病患，以改善疾病進展及/或嚴重性。
克利伯病(也已知為球樣細胞腦白質營養不良症)為半乳糖神經鞘胺醇酶(或半乳糖腦苷脂酶)缺陷所引起的染色體隱性症狀，該酶為異化分解大部份的髓鞘脂質組份的微粒分解酵素。在法國的發病率約1：150,000位新生兒。疾病造成中樞及末梢神經系統的脫髓鞘化。發作通常出現在1歲嬰兒及症狀會快速進展，但是也曾提出幼兒、青少年或成人發作型的報告，具有更高的疾病進展變化率。自酵素檢定法(半乳糖神經鞘胺醇酶缺陷)建立診斷。有許多動物模式(鼷鼠、狗、猴子)。與所有的白質營養不良症一樣，克利伯病沒有任何已知的治癒法或有效的治療法。本發明的一個具體實施例為使用本文所揭示之組合物及共軛物治療或改善克利伯病及其它的白質營養不良症。
白質營養不良症為以基因測定之漸進式異常群組，其影響腦、脊髓及末梢神經。彼等包括腦白質腎上腺營養不良症(ALD)、腎上腺脊髓神經病變(ANM)、愛卡第－高提爾斯(Aicardi－Goutiers)徵候群、亞力山大病(Alexander)、CACH(即孩童失調症伴中樞神經系統低髓鞘形成或白質消失症)、CADASIL(即腦常染色體顯性遺傳腦動脈病伴皮質下梗塞及腦白質病變)、嘉芬拿病(Canavan)(腦退化失調症)、腱黃瘤病(CTX)、克利伯病(以上的討論)、異染性白質營養不良症(MLD)、初生嬰兒腦白質腎上腺營養不良症、卵巢白質營養不良徵候群、髓鞘蛋白編碼基因程式缺陷(X連鎖痙攣性痳痺)、雷弗素姆氏病變、凡德柯納(van der Knaap)徵候群(致空泡白質營養不良症伴皮質下囊腫)及趙葦格氏徵候群Zellweger)。沒有任何疾病具有有效的治療法，讓其單獨治癒。因此需要治療或改善疾病徵候群之方式，如使用本文所揭示之組合物及共軛物。
神經病變伴異常的髓鞘形成
有各種慢性免疫性多發性神經病變的存在，其引起在病患中的脫髓鞘化。症狀發作的年齡隨症狀改變。有這些疾病的標準治療法的存在，並可與本文所揭示之組合物及共軛物結合。另一選擇係可以單獨使用所揭示之組合物及共軛物。所存在的標準醫療法包括以下方法：
藥物及以輻射誘發之脫髓鞘化
特殊的藥物及輻射可以誘發在病患中的脫髓鞘化。負責脫髓鞘化之藥物包括(但不限於此)磷酸氯奎寧、FK506、普亥希林、普卡因胺及齊米利定。
輻射也可以誘發脫髓鞘化。咸信由於輻射的中樞神經系統毒性為(1)傷害器官結構，(2)刪除寡數突神經膠質細胞－2、星狀細胞、原始細胞及成熟的寡數突神經膠質細胞，(3)刪除在海馬、小腦及腦皮質中的神經幹細胞群的原因。大部份的輻射傷害起因於治療特定癌症期間投予的放射醫療。參考供檢視的貝爾克(Belka)等人之2001 Br.J.Cancer 85：1233－9。但是輻射曝露也可為太空人(候普威爾(Hopewell),1994 Adv.Space Res.14：433－42)與曝露於放射活性物質事件中的爭議點。
可使接受藥物或偶爾或故意曝露於輻射的病患以投予其中一種本文所揭示之共軛物或組合物經驗預防脫髓鞘化或促進髓鞘再生的好處。
涉及脫髓鞘化之症狀
另外引起脫髓鞘化的遺傳性徵候群/疾病包括可凱因氏徵候群、先天性低髓鞘症、法伯氏症、異染性白質營養不良症、髓鞘蛋白編碼基因程式缺陷、雷弗素姆氏病變、普里昂相關症狀和莎拉症。
可凱因氏徵候群(CS)為罕見的遺傳性異常，使人對光線敏感、具有短身型及具有早熟老化的外觀。在傳統型可凱因氏徵候群中(I型)，症候為漸進式及典型係在年齡增長之後變明顯。早發型或先天型可凱因氏徵候群(II型)出現在出生。與其他的DNA修復疾病不同，有利的是可凱因氏徵候群不與癌症連結。CS為造成軀幹和腦部兩者明顯的生長不足及漸進式癌症惡體質、視網膜、耳蝸和神經退化的多重系統異常時，伴隨白質營養不良症及脫髓鞘化神經病變，不使癌症增加。在曝露於UV時(例如光線)，則患有可凱因氏徵候群之病患不再進行轉錄偶合修復。至今已證實在可凱因氏徵候群中的兩種基因缺陷CSA及CSB。在染色體5上發現CSA基因。兩種蛋白質基因編碼與轉錄機之組份及與DNA修復蛋白交互作用。
迄今未曾證實任何治癒或有效治療患有該疾病之病患的方法。因此本發明的一個觀點為以本文所揭示之共軛物及組合物治療該疾病。
先天性低髓鞘症具有許多名稱，包括先天性髓鞘障礙神經病變、先天性低髓鞘化多發性神經病變、先天性低髓鞘症(洋蒽莖(Onion Bulb))多發性神經病變、先天性低髓鞘化神經病變、由低髓鞘化所造成的先天性神經病變、低髓鞘化神經病變及CHN。在人類中最常見的基因異常之中，遺傳性末梢神經病變為複雜的臨床及基因上多相異常群組，造成末梢神經的漸進式惡化。該群組包括遺傳性易壓迫性麻痺神經病變、脊髓性肌肉萎縮症、增生性間質性神經病變(Dejerine－Sottas)及先天性低髓鞘化神經病變。沒有任何對這些異常已知的治癒法或有效的治療法。
法伯氏症具有許多名稱：法伯脂肪肉芽腫病、神經醯胺酶缺陷、酸神經醯胺酶缺陷、AC缺陷、N－月桂基鞘胺醇脫醯酶缺陷及N－醯基鞘胺醇醯胺基水解酶缺陷。因為特定的名稱顯露該疾病的出現係由於酸神經醯胺酶的缺陷(也已知為N－醯基鞘胺醇醯胺基水解酶缺陷，ASAH)。酵素的缺乏引起非磺酸化酸黏多醣累積在神經元及膠質細胞中。患有該疾病的病患經常在2歲以前死亡。
異染性白質營養不良症(MILD)為以芳基磺酸酶A酵素缺陷所造成的基因異常。其中一種稱為白質營養不良症的基因異常群組影響髓鞘的生長。有三種MLD型式：幼兒、少年及成人。在最常見的幼兒中的症候發作開始於6個月至2歲之間。在初生時經常為正常的嬰兒，但是最終會使先前獲取的能力喪失。症候包括張力減退(低肌肉張力)、語言異常、心智慧力喪失、失明、肌僵直(即不受控制的肌肉僵硬)、抽搐、吞嚥受損、麻痺及癡呆症。少年型症候開始於4歲至14歲之間，並包括受損的學校表現、心智退化、失調症、癲癇症及癡呆症。成人型症候開始於16歲之後，並可以包括受損的注意力、抑鬱症、神精錯亂、失調症、腫瘤及癡呆症。癲癇症可以發生在成人型，但是較不常見於其他型式。在所有三種型式中，心智退化經常為第一個徵候。
髓鞘蛋白編碼基因程式缺陷(也已知為產前嗜蘇丹質白質營養不良症)為造成蛋白脂質蛋白異常的X－連鎖基因異常。該異常引起嬰兒死亡，典型係在1歲以前。沒有任何已知的疾病治療法或治癒法。
雷弗素姆氏病變(也稱為植烷酸氧化酶缺陷、多神經炎型遺傳性運動失調或遺傳性運動及感覺神經病變IV，HMSN IV)係由基因突變所造成，其編碼植烷醯基－CoA水解酶(PAHX或PHYH)。主要的臨床特性為視網膜色素變性、慢性多發性神經病變及小腦徵候。一種不常見的支鏈脂肪酸植烷酸(3,7,11,15－四甲基－十六烷酸)累積在患有疾病之病患的組織及體液中，並不能夠被代謝，由於缺乏PAHX。每月執行的一或兩次血漿減除術有效移除來自身體的酸及允許放寬限制植烷酸攝取之規定飲食。
普里昂相關症狀包括吉斯特曼－斯召斯勒徵候群(Gerstmann－Straussler)(GSD)、賈克氏症(Creutzfeldt－Jakob)(CJD)及家族性致命失眠，並可將畸變同型的普里昂蛋白的當作在這些異常與在庫魯病和羊搔癢症(在羊中發現的疾病)的感染試劑。普里昂術語係衍生自"蛋白感染試劑"(普希納(Prusiner)之Science 216：136－44,1982)。普里昂相關蛋白(PRP)有蛋白質裂解，其引起聚合成不可溶纖維的類澱粉蛋白形成肽。
莎拉症及其它型式的唾液酸沈著症為涉及唾液酸儲存問題之疾病。彼等為可以嚴重的幼兒型(即ISSD)或在芬蘭盛行的緩慢漸進式成人型(即莎拉症)存在的染色體隱性神經退化異常。主要的症候為張力減退、小腦運動失調症及弱智。也涵蓋這些症狀及疾病的減輕或改善治療法。
引起脫髓鞘化的其他症狀包括感染後腦炎(也已知為急性散播性腦脊髓炎(ADEM)、腦膜炎及脊髓損傷。也涵蓋用於治療這些其他脫髓鞘化症狀的本文所揭示之組合物及共軛物。
提供以下用於例證本發明的合成及生物實例，並將其解釋成以任何方式限制本發明的範圍。除非有其他另外的陳述，所有的溫度以攝氏度數劑。
實例
在下列的實例中，以下的縮寫具有以下的意義。如果縮寫未經定義時，則其具有公認接受的意義。
ACN＝乙腈bs＝單寬峰d＝雙峰dd＝雙重雙峰Et3 N＝三乙胺g＝公克h及hr＝小時HPLC＝高性能(或壓力)液相色層分離法kg＝公斤kDa＝仟道爾頓L＝公升m＝多重M＝莫耳mg＝毫克min＝分鐘mL＝毫升mm＝毫米mM＝毫莫耳mmol＝毫莫耳s＝單峰sat.＝飽和t＝三重TFA＝三氟醋酸TLC或tlc＝薄層色層分離法Ts＝甲苯磺醯基μL＝微升μg＝微克μm＝微米(micron)或微米(micrometer)
通用方法 ：使用Gemini 2000或Bruker Avance 300光度計獲得質子(1 H)及碳(1 3 C)核磁共振光譜(NMR)。以在3.6ppm下大的單寬峰偵測聚乙二醇(PEG)質子的存在。該訊號的積分可依據PEG部分的尺寸而改變。也可在共軛物的1 H NMR光譜中偵測共軛之VLA－4拮抗劑的存在。在預塗佈之二氧化矽60 F2 5 4 薄片(EMD 15341－1)或預塗佈之MKC 18F二氧化矽60埃(Whatman 4803－110)上進行薄層色層分離法。在Agilent質譜計(LC/MSD VL)以正離子單一四重模式進行質譜法。
PEG產物及PEG共軛物之HPLC方法：使用具有設定在210奈米之Varian UV偵測器的Varian Prep Star(SD－1型)模式進行製備性反相HPLC。方法A：將PEG產物及PEG共軛物之樣品使用在Vydac C18,300埃孔尺寸管柱上(250毫米x21.2毫米)之反相HPLC純化，典型係使用20毫升/分鐘之35－50% ACN＋0.1% TFA之梯度經100分鐘。方法B：將PEG產物及共軛物之樣品使用在Vydac C18,300埃孔尺寸管柱上(250毫米x50毫米)之反相HPLC純化，典型係使用60毫升/分鐘之35－50% ACN＋0.1% TFA之梯度經100分鐘。
方法C ：經由使用配備Waters Symmetry 300埃孔尺寸，3.5μ C18管柱(150毫米x4.6毫米)及與設定在210奈米之Agilent 1100可變式波長偵測器和Sedex 75蒸發之光散射偵測器(40℃，增益＝5)聯結的Agilent Series 1100 Quaternary系統之反相分析用HPLC進行PEG產物及共軛物之純化，使用1.5毫升/分鐘流速之40－50% ACN＋0.1% TFA之梯度。
PEG試劑 ：經由NOF公司(Yebisu Garden Place Tower,20－3 Ebisu 4－chome,Shibuya－ku,Tokyo 150－6019)或Nektar Therapeutics(150 Industrial Road,San Carol,CA 94070)獲取如下的PEG原料：30 kDa PEG二胺(NOF目錄Sunbright DE－300PA)；5 kDa Boc－NH－PEG－NHS酯(Nektar目錄4M530H02)；20 kDa四胺(NOF目錄Sunbright PTE－200PA)；40 kDa 4－臂PEG醇(NOF目錄Sunbright PTE－4000)；40 kDa 3－臂PEG醇(NOF目錄Sunbright GL－400)。
實例1
將氫氧化鈉(10公克，0.25莫耳)溶解在水(300毫升)中。將4－硝苯基丙胺酸(50.3公克，0.22莫耳)加入該溶液中及攪拌，直到完全溶解為止。將碳酸鈉(28.8公克，0.26莫耳)加入所得溶液中及攪拌，將懸浮液在冰浴中冷卻至＋8℃。以劇烈攪拌逐滴加入氯基甲酸苄酯(44.7公克，0.26莫耳)，使內溫維持在＋6℃至＋9℃之範圍內。將混合物在＋6℃下再攪拌1小時，轉移至分液漏斗中及以醚(2x150毫升)清洗。將水相放入大量瓶(2公升)中，並以稀釋的水性HCl小心酸化至pH＝2及以醋酸乙酯(4x500毫升)萃取。將合併的萃取物以水清洗及經MgSO4 乾燥。將溶液過濾及將過濾物蒸發，將殘餘物溶解在醋酸乙酯(150毫升)中及以己烷(500毫升)稀釋。將結晶物質過濾及以冷溶劑沖洗，經空氣乾燥，得到Cbz－4－硝苯基丙胺酸，75公克(99.5%產量)。1 H－NMR,DMSO－d6,(δ)：12.85(bs,1H),8.12(d,2H,J＝9Hz),7.52(d,2H,J＝9Hz),7.30(m,5H),4.95(s,2H),4.28(m,1H),3.32(bs,1H),3.10(m,2H)。1 3 C－NHM(δ)：173.1,156.3,146.6,137.3,130.8,128.5,128.0,127.8,123.5,65.6,55.1,36.6。MS(m/z)：367.1[M＋23]。
將Cbz－4－硝苯基丙胺酸(75公克，0.22莫耳)溶解在二噁烷(300毫升)中。將所得攪拌溶液在乾冰浴中冷卻至－20℃(內溫)。加入液化異丁烯(約290毫升)，接著以三等份各隔30分鐘加入濃縮硫酸(35毫升)。酸的加入為高放熱過程，伴隨實質的聚合度。在該階段需要有效的機械攪拌。將所得混合物攪拌20小時，允許溫熱至室溫，接著小心倒入碳酸鈉飽和水溶液(2公升)中及以醋酸乙酯(600毫升)稀釋。將有機層分開及將水層以醋酸乙酯(2×200毫升)萃取。將合併的萃取物以水清洗及以硫酸鈉乾燥。將溶液過濾及蒸發至乾燥。將殘餘物溶解在醋酸乙酯/己烷之混合物中(500毫升，1：1)及經由矽膠塞(約2×2英吋)過濾。將二氧化矽以額外量的相同溶劑(總共2公升)沖洗及將過濾物蒸發，得到成為黏油的完全保護之4－硝苯基丙胺酸，73公克(在兩步驟之後為83%)。1 H－NMR,CDCl3 ,(δ)：8.12(d,2H,J＝8.4Hz),7.36(m,7H),5.35(m,1H),5.10(m,2H),4.57(m,1H),3.31(m,2H),1.43(s,9H)。1 3 C－NHM,CDCl3 ,(δ)：169.7,155.3,146.9,143.9,136.0,130.2,128.4,128.2,128.0,123.3,82.9,66.9,54.7,38.2,31.4,27.8,13.9。MS(m/z)：423.1[M＋23]。
將保護之4－硝苯基丙胺酸(73公克，0.18莫耳)溶解在乙醇(500毫升)中及加入氧化鉑觸媒(1.5公克)。將所得溶液在氫氣下(50－60 psi)於室溫下劇烈攪拌，直到更多的氫氣吸附停止為止(3小時)。將觸媒過濾及將過濾物蒸發，將殘餘物溶解在醋酸乙酯(200毫升)中，並經由矽膠塞(2×2英吋)過濾，使用醋酸乙酯－己烷之混合物(3：2，2公升)沖洗二氧化矽。將過濾物濃縮至約200毫升及加入己烷(500毫升)。將結晶產物過濾，以冷溶劑沖洗及經空氣乾燥。產量為56公克，84%。1 H－NMR,CDCl3 ,(δ)：7.30(bs,5H),6.92(d,2H,J＝8.1Hz),6.58(d,2H,J＝8.1Hz),5.21(m,1H),5.10(d,2H,J＝2.1Hz),4.46(m,1H),3.59(bs,2H),2.97(s,2H,J＝5.4Hz),1.42(s,9H)。1 3 C－NHM,CDCl3 ,(δ)：170.6,145.1,136.3,130.2,128.3,127.9,125.6,115.0,81.9,66.6,55.2,37.4,27.8。MS(m/z)：393.1[M＋23]。
實例2
將實例1之產物4－胺苯基丙胺酸(20公克，0.054莫耳)溶解在乙醇(200毫升)中及以胡尼格氏(Hunig)鹼(21公克，0.162莫耳，3當量)及2－氯基－3－硝基吡啶(10.3公克，0.65莫耳，1.2當量)處理。將所得溶液在氮氣下攪拌及加熱回流24小時。LC分析顯示有少量未反應之胺存在。加入少量額外的氯硝基吡啶(1.1公克，0.13當量)及再持續回流24小時。將反應混合物冷卻及蒸發至乾燥。將殘餘物溶解在醋酸乙酯(600毫升)中，並將所獲得的溶液以水(1x200毫升)、稀釋的水性檸檬酸(0.2 N，2×200毫升)及食鹽水(1x200毫升)清洗，並以硫酸鈉乾燥。將固體過濾及將過濾物蒸發，得到37公克深紅色油，其包括以過量氯硝基吡啶污染之預期產物。將不純的產物以醋酸乙酯：己烷(3：17)之混合物溶離之閃蒸色層分離法(Biotage 75L系統)純化。將包括純產物之餾份合併及蒸發，得到深紅色黏油，26公克(99%)。1 H－NMR,CDCl3 ,(δ)：10.10(s,1H),8.49(m,2H),7.57(d,2H,J＝9Hz),7.35(bs,5H),7.19(d,2H,J＝9Hz),6.84(m,1H),5.30(m,1H),5.13(d,2H,J＝3Hz),4.57(m,1H),3.11(m,2H),1.45(s,9H)。1 3 C－NHM,CDCl3 ,(δ)：170.4,155.5,155.1,150.0,136.7,136.3,135.4,132.4,129.9,128.5,128.3,128.0,127.9,122.2,113.7,82.2,66.7,55.1,37.7,27.8,20.9。MS(m/z)：493.1[M＋1],515.1[M＋23]。
將紅色硝基化合物(26公克，0.054莫耳)溶解在THF(350毫升)中及加入氧化鉑觸媒(1.35公克)。將所得混合物在氫氣下(50－60 psi)劇烈攪拌，直到氫氣吸附停止為止(2小時)。將觸媒過濾及將過濾物蒸發至乾燥。將殘餘物溶解在醋酸乙酯(100毫升)中及以己烷(50毫升)稀釋，直到開始沈澱為止。將混合物再以醋酸乙酯/己烷(1：1)之混合物(300毫升)稀釋，並留置在冰箱中3小時。將結晶固體過濾，以冷溶劑沖洗及經空氣乾燥，得到產物，23公克，94%。1 H－NMR,CDCl3 ,(δ)：7.81(dd,1H,J1＝1.5Hz,J2＝4.8Hz),7.33(bs,5H),7.17(d,2H,J＝8.4Hz),7.03(d,2H,J＝8.4Hz),6.96(dd,1H,J1＝1.5Hz,J2＝7.5 Hz),6.75(dd,1H,J1＝5.0 Hz,J2＝7.7 Hz),6.22(s,1H),5.31(m,1H),5.09(bs,2H),4.50(m,1H),3.41(bs,2H),3.02(m,2H),1.43(s,9H)。1 3 C－NHM,CDCl3 ,(δ)：170.6,155.6,145.5,140.21,138.8,136.3,130.8,129.9,128.5,128.3,127.9,123.4,118.2,117.0,82.0,66.6,55.2,37.4,27.9。MS(m/z)：470.1[M－56],463.1[M＋1],485.1[M＋23]。
將胺基吡啶(19公克，0.041莫耳)懸浮在二氯甲烷(200毫升)中及加入CDI(12公克，0.074莫耳，1.8當量)。所得混合物在室溫下攪拌20小時。將反應混合物以飽和水性碳酸氫鹽(2x100毫升)及食鹽水(1x100毫升)清洗，並以硫酸鈉乾燥。將殘餘物溶解在醋酸乙酯(熱，300毫升)中及開始結晶。將結晶產物過濾，以冷醋酸乙酯沖洗及經空氣乾燥，得到19.9公克，81%咪唑酮。1 H－NMR,CDCl3 ,(δ)：10.63(s,1H),8.06(d,1H,J＝3 Hz),7.66(d,2H,J＝9 Hz),7.32(m,8H),7.05(m,1H),5.36(m,1H),5.13(s,2H),4.59(m,1H),3.17(m,2H),1.45(s,9H)。1 3 C－NHM,CDCl3 ,(δ)：170.4,155.6,154.3,143.8,141.0,136.2,135.8,131.8,130.2,128.3,128.0,125.9,122.2,118.3,116.0,82.4,66.8,55.0,37.7,27.8。MS(m/z)：433.1[M－56],489.2[M＋1],511.2[M＋23]。
實例3
將壓碎的碳酸鉀(1.58公克，11.47毫莫耳)加入在DMF(40毫升)中的實例2之產物(4.0公克，8.19毫莫耳)的溶液中，接著加入溴基醋酸甲酯(1.0毫升，11.47毫莫耳)。將反應混合物在氮氣下於室溫下攪拌隔夜。將反應混合物在真空中濃縮及將殘餘物溶解在醋酸乙酯(100毫升)中。將有機相以H2 O及食鹽水清洗，經Na2 SO4 乾燥，過濾及在真空中濃縮。將粗物質以管柱色層分離法(100%醋酸乙酯)純化，得到成為白色泡沫的4.5公克(100%)標題化合物。Rf ＝0.42(5% MeOH/CH2 Cl2 )。MS m/z＝561,(M＋H)＋ 。1 H－NMR(CDCl3 )δ8.10－8.08(d,1H),δ7.67－7.65(d,2H),δ7.37－7.30(m,7H),δ7.20－7.17(m,1H),δ7.10－7.05(m,1H),δ5.30－5.27(d,1H),δ5.11(s,2H),δ4.58－4.55(q,1H),δ3.81(s,3H),δ3.16－3,14(d,2H),δ1.42(s,9H)。
實例4
將在MeOH(20毫升)中的實例3之產物(2.25公克，4.01毫莫耳)的溶液與Degussa Pd/C觸媒(113毫克)放在H2 下(55 psi)隔夜。將反應混合物經由C鹽過濾及在真空中濃縮，得到成為棕色油的1.65公克(97%)標題化合物。Rf ＝0.32(5% MeOH/CH2 Cl2 )。MS m/z＝449,(M＋Na)＋ 。1 H－NMR(CDCl3 )δ8.11－8.09(d,1H),δ7.68－7.65(d,2H),δ7.41－7.38(d,2H),δ7.20－7.17(m,1H),δ7.10－7.06(m,1H),δ4.73(s,2H),δ3.81(s,3H),δ3.67－3.62(m,1H),δ3.16－3.09(m,1H),δ2.91－2.84(m,1H),δ1.46(s,9H)。
實例5
將吡啶－3－磺酸(125公克，0.78莫耳)放入配備機械攪拌器、回流濃縮器、溫度計及氮入口的1公升3－頸燒瓶中。接著加入五氯化磷(250公克，1.19莫耳，1.5當量)，接著立即加入磷醯氯(330毫升，3.8莫耳，4.5當量)。將燒瓶內容物先在室溫下攪拌30分鐘，接著緩慢達到溫和回流(約110℃之內溫)1小時，在該溫度下維持約3.5小時，接著允許經12小時冷卻至室溫。在該期間發現有氣體放出。將揮發物在減壓下(12毫米Hg/40℃)汽提，並將黃色半固體殘餘物以DCM(1公升)稀釋。將泥漿緩慢倒入攪拌的冰冷卻之飽和水性碳酸氫鹽中，維持pH＝7。發現有氣體放出。將有機相分開及將水層以DCM反萃取。將合併的萃取物以冷飽和水性碳酸氫鹽及食鹽水清洗，並以硫酸鎂乾燥。將固體過濾及過濾物蒸發，留下成為淡黃色油狀液體的吡啶－3－磺醯氯，123公克(93%純度；88%理論值)。1 H－NMR,CDCl3 ,(δ)：9.26(d,1H),8.98(dd,1H),8.34(m,1H),7.62(m,1H)。1 3 C－NMR,CDCl3 ,(δ)：155.3,147.4,140.9,134.6,124.2。
MS(m/z)：178.0[M＋1]。
將L－青黴胺(150公克，1.0莫耳)以攪拌溶解在DI水(1500毫升)中，在冰浴中冷卻至＋8℃及以福馬林(150毫升，37%水性)處理。將反應混合物在＋8℃下攪拌2小時，接著移除冷卻浴及持續攪拌12小時。將澄清溶液在減壓下(14毫米Hg/50℃)濃縮，留下白色殘餘物。將固體再懸浮，接著溶解在熱MeOH(2500毫升)中及留置在室溫下12小時。將白色絨毛狀沈澱物過濾及以冷甲醇沖洗。將過濾物濃縮及再開始沈澱。將所收集的沈澱物與第一次收成物合併及在45毫米Hg之真空烘箱中以55℃經24小時乾燥。(R)－5,5－二甲基噻唑啶－4－羧酸之產量為138公克(>99%純度；86%理論值)。1 H－NMR,DMSO－d6,(δ)：4.25(d,1H),4.05(d,1H),3.33(s,1H),1.57(s,3H),1.19(s,3H)。1 3 C－NMR,DMSO－d6,(δ)：170.8,74.4,57.6,51.8,28.9,27.9。MS(m/z)：162.3[M＋1]。
在配備機械攪拌器及溫度計的4公升反應器中，以在DI水(2公升)中的單價磷酸鉀(43公克，0.31莫耳)及二價磷酸鉀(188.7公克，1.08莫耳)製備緩衝溶液。加入(R)－5,5－二甲基噻唑啶－4－羧酸(107公克，0.675莫耳)及攪拌，直到完全溶解為止。將溶液在冰浴中冷卻至＋8℃。將在DCM(125毫升)中的吡啶－3－磺醯氯(124公克，0.695莫耳)之單獨製備的溶液經1小時逐滴加入劇烈攪拌的反應器中。監控反應混合物的pH，並在4小時之後，發現pH＝5，並以加入固體碳酸氫鈉調整至pH＝6。允許混合物經18小時溫熱至室溫。將pH以稀釋的水性硫酸調整至2，攪拌1小時及將沈澱的黃色固體過濾，以水沖洗至中性。固體塊轉移至2公升量瓶中，以偶而攪動方式經5分鐘懸浮在DCM(500毫升)中及再過濾。將過濾塊以DCM清洗及經空氣乾燥。標題化合物(R)－5,5－二甲基－3－(吡啶－3－基磺醯基)噻唑啶－4－羧酸之產量為148.9公克(98%純度；73%理論值)。1 H－NMR,DMSO－d6,(δ)：9.05(d,1H),8.89(m,1H),8.32(m,1H),7.69(m,1H),4.68(q,2H),4.14(s,1H),1.35(s,3H),1.29(s,3H)。1 3 C－NMR,DMSO－d6,(δ)：170.0,154.3,147.9.135.8,134.1,124.8,72.6,54.3,50.2,29.4,25.0。MS(m/z)：303.2[M＋1]。
實例6
將實例5之產物(1.06公克，3.53毫莫耳)、HATU(1.75公克，3.88毫莫耳)及三乙胺(5.3毫升)加入在乙腈(35毫升)中的實例4之產物(1.65公克，3.88毫莫耳)的溶液中。將均勻的棕色溶液在氮氣下攪拌72小時。將有機反應混合物在真空中濃縮，溶解在醋酸乙酯(40毫升)中，以1N HCl、飽和NaHCO3 及食鹽水清洗。將有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾及在真空中濃縮，得到成為橘色泡沫之2.67公克(97%)3。Rf ＝0.36(5% MeOH/CH2 Cl2 )。MS m/z＝711(M＋H)＋ 。1 H NMR(CDCl3 )δ：9.09－9.08(d,1H),δ8.86－8.84(m,1H),δ8.18－8.15(m,1H),δ8.07－8.05(m,1H),δ7.66－7.63(d,2H),δ7.52－7.48(m,1H),δ7.41－7.38(d,2H),δ7.19－7.16(m,1H),δ7.08－7.04(m,1H),δ6.93－6.90(d,1H),δ4.83－4.76(q,1H),δ4.71(s,2H),δ4.62－4.59(d,1H),δ4.49－4.46(d,1H),δ3.91(s,1H),δ3.80(s,3H),δ3.22－3.08(m,2H),δ1.46(s,9H),δ1.20－1.17(d,6H)。
實例7
將在H2 O(3毫升)中的LiOH．H2 O(245毫克，5.97毫莫耳)之溶液加入在THF(12毫升)中的實例6之產物(2.67公克，3.75毫莫耳)的溶液中。將反應混合物在氮氣下於室溫下攪拌隔夜。在一旦完成時，則將反應混合物在真空中濃縮，溶解在H2 O(100毫升)中及以1M HCl溶液酸化成pH 4。將希望產物沈澱成白色固體，並過濾及H2 O沖洗，得到1.87公克(72%)白色化合物。MS m/z＝697(M＋H)＋ 。1 H NMR(CD3 OD)δ9.02(s,1H),δ9.80(s,1H),δ8.47－8.44(d,1H),δ8.21－8.19(d,1H),δ7.98－7.96(d,1H),δ7.63－7.59(m,3H),δ7.52－7.48(m,3H),δ7.17－7.13(m,1H),δ4.75(s,2H),δ4.72－4.61(m,3H),δ4.14(s,1H),δ3.22－3.16(m,2H),δ1.45(s,9H),δ1.25－1.19(d,6H)。1 3 C NMR(CD3 OD)δ169.9,169.5,168.9,153.1,152.8,147.5,142.8,140.2,136.6,135.8,134.0,131.7,129.9,126.0,124.2,123.9,117.8,114.9,81.8,72.6,54.1,49.9,41.3,36.4,28.5,26.6,23.4。
實例8
將實例2之產物(52公克，0.106莫耳)在MeOH(450毫升)中泥漿化，加入氫化觸媒(8.7公克，5% Pd/C，Degussa)及將混合物在氫氣下(60 psi)攪拌，直到更多吸附停止為止(約2小時)，加入THF(150毫升)，使沈澱之固體溶解，並將溶液經由C鹽塞過濾，使用DCM沖洗過濾器。將過濾物蒸發至乾燥，再溶解在DCM(300毫升)中及再汽提。重複該操作兩次。將泡沫狀固體在高真空下維持3小時。標題化合物之產量為38.3公克(101%理論值)。1 H－NMR,CDCl3 ,(δ)：8.08(m,1H),7.56(AB q,4H),7.37(m,1H),7.06(m,1H),3.68(m,1H),2.03(m,2H),1.49(s,9H)。1 3 C－NMR,CDCl3 ,(δ)：173,8,154.6,143.9,141.0,137.4,131.5,130.2,126.1,122.3,118.0,116.1,81.4,56.0,40.6,27.9。MS m/z：299.3[M－56],355.4[M＋1],377.4[M＋23]。
實例9
將實例8之產物(38.3公克，推定為0.106莫耳)在DCM(500毫升)中，並連續以N－甲基嗎啉(27公克，30毫升，0.266莫耳，2.5當量)、HOBt(17.3公克，0.128莫耳，1.2當量)及實例5之產物(33.8公克，0.112莫耳，1.06當量)處理。將所得不均勻溶液在冰浴中冷卻至＋4℃及以一份EDC(22.5公克，0.117莫耳，1.1當量)處理。將反應混合物攪拌，允許其溫熱至室溫經4小時及接著再經18小時。將溶劑汽提，並將殘餘物溶解在醋酸乙酯(1.2公升)中，以飽和水性碳酸氫鹽(2×250毫升)、水(250毫升)及食鹽水(300毫升)清洗，並以硫酸鎂乾燥。將溶液過濾及蒸發至乾燥，留下淺橘色黏油，76公克(>>100%)。將粗產物在矽膠上以閃蒸色層分離法(Biotage 75L，以醋酸乙酯/甲醇(3%)之混合物)純化。將包括純產物之餾份合併及蒸發，得到54公克標題化合物(產量83%)。1 H－NMR,CDCl3 ,(δ)：10.37(s,1H),9.11(s,1H),8.87(m,1H),8.19(m,1H),8.05(m,1H),7.56(AB q,4H),7.52(m,1H),7.36(m,1H),7.06(m,2H),4.83(m,1H),4.58(AB a,2H),3.96(s,1H),3.19(m,2H),1.49(s,9H),1.22(s,3H),1.18(s,3H)。1 3 C－NMR,CDCl3 ,(δ)：169.7,167.6,153.9,148.4,143.8,140.9,135.8,135.6,132.9,131.9,130.2,125.9,123.8,122.1,118.0,115.9,82.8,73.6,60.3,54.8,53.7,50.6,37.8,29.1,27.8,23.9,14.1。MS m/z：583.3[M－56],639.4[M＋1],661.3[M＋23]。
實例10
將在THF中的1M KOtBu溶液(107毫莫耳，107毫升)經25分鐘加入在N2 下的三氟基丁酸乙酯(15公克，89毫莫耳)及甲酸乙酯(36毫升，444毫莫耳)之冰驟冷溶液中。在15分鐘之後，移除冰浴及將反應混合物在室溫下攪拌1小時。接著加入額外的甲酸乙酯(18毫升，222毫莫耳)，並將反應混合物攪拌隔夜。將反應混合物濃縮及將殘餘物分溶在冷醚(100毫升)與冷水(300毫升)之間。將水相之pH以濃縮HCl調整至2。將產物以二氯甲烷(1x100毫升，45×75毫升)萃取，並將合併的有機萃取物以食鹽水(1x100毫升)萃取，乾燥(MgSO4 )，過濾及濃縮，得到成為濃油的標題化合物，在一經放置時會固化，10.2公克(58.5%)。MS(m/z)＝198(M＋H)＋ 。
實例11
將在EtOH中的21% NaOEt溶液(20.7毫升，55.5毫莫耳)經10分鐘加入在N2 下在EtOH(60毫升)中的實例10之產物(10公克，51毫莫耳)及二乙胍硫酸鹽(8.3公克，25.2毫莫耳)之溶液中。接著將反應混合物在回流下加熱5小時。將不均勻的溶液冷卻及倒入冷水(100毫升)中，得到均勻溶液。將溶液pH以濃縮HCl及1N HCl調整至約3.5。以過濾收集自溶液沈澱的固體。將淺黃褐色固體以水清洗及經空氣乾燥，得到2.9公克(23%)標題化合物。MS m/z＝250(M＋H)＋ 。1 H NMR(300 MHz,CD3 OD)δ7.65(br s,1H),3.55(q,4H),3.30(q,2H),1.25(t,6H)。
實例12
將實例11之產物(2.0公克，8.02毫莫耳)、DIEA(1.5毫升，8.83毫莫耳)、DMAP(0.98公克，0.8毫莫耳)及二氯甲烷(30毫升)裝入燒瓶中。將混合物冷卻至0℃及加入三氟醋酸酐(1.5毫升，8.83毫莫耳)。反應變均勻，並在0℃下攪拌3小時。將混合物以飽和NaHCO3 中止及以二氯甲烷萃取。將有機相以0.2N檸檬酸清洗，經Na2 SO4 乾燥，過濾及在真空中濃縮，得到成為棕色固體的2.87公克(94%)標題化合物。1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ8.28(s,1H),3.65－3.52(m,4H),3.29－3.19(q,2H),1.22－1.17(t,6H)。
實例13
將在CH3 CN(14毫升)中的實例12之產物(1.3公克，3.5毫莫耳)、H－Phe(p－NO2 )OtBu(1.1公克，4.2毫莫耳)及DIEA(0.9毫升，5.3毫莫耳)之溶液在N2 下加熱至回流隔夜。在隔天加入額外的H－Phe(p－NO2 )OtBu(0.8公克，3毫莫耳)及持續回流3天。接著將反應混合物冷卻及濃縮。將殘餘物溶解在EtOAc(50毫升)中，並將有機部分以0.5N KHSO4 (3×50毫升)、水(1×50毫升)及食鹽水(1×10毫升)清洗，乾燥(MgSO4 )，過濾及濃縮成棕色膠。將粗物質以閃蒸色層分離法(5：1之己烷/EtOAc)純化，得到成為金色膠的640毫克(38%)標題化合物。TLC：3：1之己烷/EtOAc，Rf ＝0.30,MS(m/z)＝498(M＋H)＋ ,1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ8.19(d,2H),7.80(s,1H),7.25(d,2H),5.19(br d,1H),4.95(q,1H),3.70－3.50(m,4H),3.45－3.25(m,2H),3.10(q,2H),1.40(s,9H),1.05(t,6H)。
實例14
將實例13之產物(635毫克，1.27毫莫耳)溶解在絕對EtOH(5毫升)中，將35毫克10重量%之Pd/C加入其中。使反應進行2.5小時氫化(45 psi H2 )，在此時加入50毫克10重量%之Pd/C，並使反應混合物再進行氫化(45 psi H2 )隔夜。將反應混合物經由C鹽墊過濾及將過濾物濃縮，得到452毫克(76%)標題化合物。MS(m/z)＝468(M＋H)＋ ,1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ7.75(s,1H),6.90(d,2H),6.60(d,2H),5.05(br d,1H),4.80(q,1H),3.70－3.45(m,6H),3.10－2.90(m,4H),1.40(s,9H),1.15(t,6H)。
實例15
將在EtOH(5毫升)中的實例14之產物(598毫克，1.28毫莫耳)、2－氯基－3－硝基吡啶(243毫克，1.53毫莫耳)及DIEA(0.67毫升，3.83毫莫耳)之溶液在N2 下以回流加熱。在隔天將反應冷卻，加入額外的2－氯基－3－硝基吡啶(40毫克，0.25毫莫耳)及DIEA(0.11毫升，0.60毫莫耳)，並將反應在回流下加熱1天。接著將反應混合物濃縮及將殘餘物溶解在EtOAc(20毫升)中。將有機相以水(2×20毫升)清洗。將合併的水性清洗液以EtOAc(2×10毫升)反萃取。將合併的有機萃取物以0.2N檸檬酸(3×20毫升)、水(1x20毫升)、飽和NaHCO3 (3×20毫升)及食鹽水(1x10毫升)清洗，乾燥(MgSO4 )，過濾及汽提成橘色膠。將粗產物以4：1之己烷/EtOAc溶離之閃蒸色層分離法純化(Rf ＝0.14)，得到成為紅色油的610毫克(81%)標題化合物。MS(m/z)＝590(M＋H)＋ ,1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ10.10(s,1H),8.55(d,1H),8.50(m,1H),7.79(s,1H),7.75(d,2H),7.15(d,2H),6.80(q,1H),5.10(br d,1H),4.90(m,1H),3.70－3.45(m,4H),3.25(m,2H),3.10(q,2H),1.40(s,9H),1.10(t,6H)。
實例16
將60毫克10重量%之Pd/C加入在絕對EtOH(5毫升)中的實例15之產物(610毫克，1.03毫莫耳)的溶液中。使混合物進行氫化(45 psi H2 )隔夜。在隔天將反應混合物經由C鹽墊過濾及將過濾物濃縮，得到500毫克(87%)標題化合物。MS(m/z)＝560(m＋H)＋ ,1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ7.85(d,2H),7.80(s,1H),7.20(d,2H),7.05(d,2H),7.00(d,1H),7.75(m,1H),6.20(b rs,1H),5.15(br s,1H),4.85(m,1H),3.75－3.45(m,4H),3.40(br s,2H),3.15(m,2H),3.05(q,2H),1.40(s,9H),1.15(t,6H)。
實例17
將在CH2 Cl2 (3毫升)中的實例16之產物(141毫克，0.250莫耳)及CDI(62毫克，0.378毫莫耳)之溶液攪拌隔夜。在隔天加入額外的CDI(30毫克，0.185毫莫耳)及將反應再攪拌一天。接著將反應混合物濃縮及溶解在EtOAc(10毫升)中，並將有機部分以0.2N檸檬酸(3×5毫升)、水(1×5毫升)、飽和NaHCO3 (3×5毫升)及食鹽水(1×5毫升)清洗，乾燥(MgSO4 )，過濾及濃縮，得到成為泡沫的69毫克(47%)標題化合物，使用未進一步純化之該化合物。MS(M/z)＝586(M＋H)＋ ,1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ8.20(br s,1H),8.05(d,1H),7.80(s,1H),7.65(d,2H),7.90(m,3H),7.05(m,1H),5.15(br d,1H),4.95(m,1H),3.70－3.45(m,4H),3.25(app d,2H),3.10(q,2H),1.40(s,9H),1.15(t,6H)。
實例18
將Na2 S．9H2 O(7.4公克，30.8毫莫耳)加入在DMSO(30毫升)中的4,6－二氯基－5－胺基嘧啶(5.0公克，30.7毫莫耳)之溶液中。將混合物在室溫下攪拌隔夜。接著將水(40毫升)加入混合物中及將溶液在減壓下蒸發至約6毫升。將濃縮HCl(0.5毫升)及水加入該溶液中，使產物沈澱。將溶液過濾，並將橘色固體以水清洗及乾燥，供應4.3公克(86%)標題化合物。1 H NMR(300 MHz,DMSO－d6 )δ5.84(2H,s),7.79(1H,s),14.37(1H,br s)；MS(m/z)：MH＋ ＝162。
實例19
將EtOH(40毫升)加入溶解在濃縮NH4 OH(4毫升)中的實例18之產物(4.3公克，26毫莫耳)中。將雷尼鎳(過量)分批加入該溶液中。將反應在室溫下攪拌隔夜及接著在80℃下加熱2小時。將混合物經由C鹽過濾及將過濾物濃縮。將粗產物在使用EtOAc/己烷之二氧化矽上以閃蒸色層分離法純化，供應成為黃色固體的1.6公克(47%)標題化合物。1 H NMR(300 MHz,DMSO－d6 )δ5.90(2H,s),8.20(2H,s)；MS(m/z)MH＋ ＝130。
實例20
將CH3 CHO(0.52毫升，9.2毫莫耳)加入在MeOH(20毫升)及HOAc(0.5毫升)中的實例19之產物(0.51公克，3.9毫莫耳)中。接著加入一份NaBH3 CN(590毫克，9.2毫莫耳)。將反應在室溫下攪拌隔夜，並加入額外的HOAc、CH3 CHO及NaBH3 CN。將反應攪拌隔夜，濃縮及將殘餘物溶解在EtOAc及飽和NaHCO3 中。將分開的水層以EtOAc反萃取。將合併的有機層乾燥及濃縮成殘餘物。將殘餘物溶解在MeOH中，並如上述以HOAc、CH3 CHO及NaBH3 CN處理。在上述的整理步驟之後，將粗產物在使用EtOAc/己烷之二氧化矽上以閃蒸色層分離法純化，供應成為黃色油的0.35公克(57%)標題化合物。1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ1.35(3H,q,J＝12Hz),3.29(2H,m),4.21(1H,bs),8.04(1H,s),8.36(1H,s)；MS(M/z)：MH＋ ＝158。
實例21
將TEA(93微升)及異煙鹼醯氯(0.12公克，0.67毫莫耳)加入溶解在DMF(1毫升)中的實例20之產物(70毫克，0.45毫莫耳)中。將反應混合物在室溫下攪拌2天，並接著分溶在EtOAc與飽和NaHCO3 之間。將分開的水層以EtOAc反萃取。將合併的有機層乾燥及濃縮，得到67毫克(57%)標題化合物，使用未進一步純化之該化合物。1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ1.26(3H),3.65－3.69(1H),4.21(1H),7.17(2H),8.43(1H),8.54(2H),8.86(1H)。注意：1 H NMR顯示以所有高峰的寬度論證外消旋物的證據；MS(m/z)：MH＋ ＝263。
實例22
將DIEA(0.35毫升，1.9毫莫耳)加入在IPA(2.5毫升)中的實例21之產物(0.11公克，0.42毫莫耳)及實例8之產物(0.135公克，0.38毫莫耳)之溶液中。將反應混合物在130℃之密封管中加熱2天。將粗混合物濃縮，並將油以在CH2 Cl2 中的0－10% MeOH之溶劑梯度的閃蒸管柱色層分離法純化，得到成為油的標題化合物。1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ1.16(1.2H,m),1.26－1.31(1.8H,m),1.50－1.53(9H,d,J＝9 Hz),3.0(1H,m),3.2(0.8H,m),3.36(1.2H,m),4.12－4.18(1.2H,m),4.96－5.10(.8H,m),5.80－5.95(1H,m),6.93－6.96(1H,m),7.07(1H,m),7.31－7.45(5H,m),7.66－7.75(3H,m),8.06(1H,m),8.44－8.51(2H,m)；HPLC/MS：在1.29分鐘之單峰，MH＋ ＝581。
實例23
將NaOMe(在MeOH中0.5M，25毫升)逐滴加入在0℃下及在N2 下在MeOH(7毫升)中的2,4－二氯基－5－硝基嘧啶(2.0公克，10.3毫莫耳)中。在加完之後，將反應混合物在0℃下攪拌15分鐘。接著加入二乙胺(5毫升)及將混合物在室溫下攪拌隔夜。將反應混合物濃縮及將殘餘物分溶在EtOAc與H2 O之間。將有機層乾燥及濃縮成殘餘物，將其在使用EtOAc/己烷之二氧化矽上以閃蒸色層分離法純化，供應成為灰白色固體之標題化合物(1.1公克，4.9毫莫耳，47%產量)。1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ1.26(6H,t,J＝6.6 Hz),3.70(4H,m),4.08(3H,s),9.01(1H,s)；HPLC/MS：MH＋ ＝227。
實例24
將在MeOH/EtOAc(1：1，20毫升)中的實例23之產物(1.1公克，4.9毫莫耳)在帕爾(Parr)搖動器中以Pd/C(5% degussa，0.5公克)及H2 (50 psi)經隔夜還原。將反應混合物過濾及將過濾物在減壓下濃縮，供應成為固體的標題化合物(0.85公克，4.3毫莫耳，88.5%產量)。1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ1.18(6H,t,J＝6.9 Hz),3.30(2H,br),3.57(6H,t,J＝6.9 Hz),3.96(3H,s),7.71(1H,s)；HPLC/MS：MH＋ ＝197。
實例25
將異煙鹼醯氯HCl鹽(1.13公克，6.3毫莫耳)加入在CH2 Cl2 (15毫升)中的實例24之產物(0.85公克，4.3毫莫耳)及TEA(1.4毫升，10毫莫耳)。在15分鐘之後，TLC顯示沒有任何原料。將混合物在EtOAc及飽和NaHCO3 之間萃取。將水層以EtOAc清洗兩次。將合併的有機層以飽和NaHCO3 及食鹽水清洗。將其經MgSO4 乾燥及過濾。將過濾物濃縮，得到成為棕色固體的標題化合物(1.3公克，4.3毫莫耳，100%產量)。1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ1.20(6H,t,J＝6.9 Hz),3.60(4H,q,J＝6.9 Hz),3.96(3H,s),7.72(2H,d,J＝6.0 Hz),7.75(1H,bs),8.80(2H,d,J＝6.0 Hz),8.89(1H,s)；HPLC/MS：MH＋ ＝302。
實例26
將KOtBu(在THF中1M，0.5毫升)緩慢加入在THF(1毫升)中的實例25之產物(100毫克，0.33毫莫耳)中，接著加入Etl(40毫升，0.5毫莫耳)。將反應混合物在室溫下攪拌隔夜。TLC顯示原料消失。將混合物分溶EtOAc與H2 O之間。將水層以EtOAc清洗。將合併的有機層以飽和NaHCO3 及食鹽水清洗。將其乾燥及濃縮，得到標題化合物(90毫克，0.27毫莫耳，83%)，使用未進一步純化之該化合物。1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ1.10(9H,m),3.47(5H,m),3.92(1H,m),7.14(2H,d,J＝6.0 Hz),7.78(1H,bs),8.44(2H,d,J＝6.0 Hz)；HPLC/MS：MH＋ ＝330。
實例27
將EtSNa(66毫克，0.79毫莫耳)加入在DMF(4毫升)中的實例26之產物(200毫克，0.61毫莫耳)中，並將反應混合物在100℃下加熱1小時。LC/MS顯示仍有原料存在。加入另一份NaSEt(66毫克，0.79毫莫耳)及將反應再加熱2小時。LC/MS顯示只有產物。將DMF在減壓下移除，並加入H2 O(10毫升)及接著加入濃縮HCl(0.132毫升)。將溶劑蒸發，留下殘餘物。將其溶解在EtOH中及過濾。將過濾物濃縮，得到標題化合物(190毫克，100%)，使用未進一步純化之該化合物。1 H NMR(300 MHz,CD3 OD)δ1.24(9H,m),3.60(4H,m),3.60－4.00(2H,br),8.12(3H,d,J＝5.7 Hz),8.92(2H,d,J＝5.7 Hz)；HPLC/MS：MH＋ ＝316。
實例28
將二乙基苯胺(30微升)加入在室溫下在POCl3 (3毫升)中的實例27之產物(70毫克，0.22毫莫耳)中。將反應混合物加熱至100℃經30分鐘。接著將其濃縮。將殘餘物分溶在EtOAc與H2 O之間。將有機層以H2 O清洗兩次。接著將其乾燥及濃縮，得到標題化合物(50毫克，0.15毫莫耳，68%)，並在下一個反應中使用未進一步純化之該化合物。HPLC/MS：MH＋ ＝334。
實例29
將DIEA(0.15毫升，0.8毫莫耳)加入在IPA(0.75毫升)中的實例28之產物(50毫克，0.15毫莫耳)及實例8之產物(60毫克，0.17毫莫耳)的溶液中。將反應混合物在130℃之密封管中攪拌7天。將粗混合物濃縮及將殘餘物以製備性HPLC及矽膠閃蒸色層分離法純化，得到灰白色固體(10毫克)。1H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ1.10－1.30(9H,m),1.48(4.5H,s),1.51(4.5H,s),2.80－3.38(3H,m),3.53(4H,m),4.05－4.30(1H,m),4.83(0.5H,m),4.96(0.5H,m),5.15－5.50(1H,m),6.95－7.10(2H,m),7.25－7.50(5H,m),7.69(0.5H,d,J＝8.4 Hz),7.76(0.5H,d,J＝8.4 Hz),8.08(1H,d,J＝5.1 Hz),8.51(2H,m),8.83(0.5H,br),8.95(0.5H,br)；HPLC/MS：MH＋＝652。
實例30
將化合物25(20公克，0.11莫耳)在N2 下溶解在CH2 Cl2 (500毫升)中。將反應混合物冷卻至0℃。加入三乙胺(18.12毫升，0.13莫耳)，接著分批加入三氟醋酸酐(18.14毫升，0.13莫耳)。允許反應溫熱至室溫隔夜。將反應混合物在真空中濃縮及將殘餘物溶解在醋酸乙酯(200毫升)中。將有機相以H2 O、飽和NaHCO3 及食鹽水清洗，經Na2 SO4 乾燥，過濾及在真空中濃縮，得到成為黃色固體的29.7公克(96%)29。1 H NMR(CDCl3 )δ3.64－3.60(m,2H),3.55－3.53(m,2H),3.49－3.45(m,4H),1.44(s,9H)。1 3 C NMR(CDCl3 )δ155.7(JC － F ＝36 Hz),154.3,116.4(JC － F ＝288 Hz),80.8,45.7,43.3,28.3。
將化合物29(29.26公克，0.10莫耳)分批加入在0℃下包括在二噁烷中的4N HCl溶液(200毫升)之500毫升燒瓶中。當TLC(3：1之己烷：醋酸乙酯)顯示100%轉化成產物時，則將反應在冰浴中攪拌4小時。將反應混合物在真空中濃縮及以乙醚(500毫升)處理。將產物過濾及乾燥，得到成為白色單氫氯酸鹽的22.5公克(99%)30。1 H NMR(DMSO－d6 )δ3.82－3.79(m,4H),3.53(s,1H),3.18－3.16(m,4H)。1 3 C NMR(DMSO－d6 )δ154.3(JC － F ＝35 Hz),115.9(JC － F ＝289 Hz),66.1,42.0,41.9,41.5。
將30(1.0公克，4.6毫莫耳)、CH2 Cl2 (40毫升)及飽和NaHCO3 (40毫升)裝入250毫升燒瓶中。將反應混合物在0℃下劇烈攪拌15分鐘。攪拌停止及允許層分開。將在甲苯中的2.0M光氣溶液(9毫升，18毫莫耳)加入反應混合物中，將其維持在0℃之溫度下劇烈攪拌30分鐘。將層分開及將水相以CH2 Cl2 (15毫升)清洗。將合併的有機層以食鹽水清洗，經Na2 SO4 乾燥，過濾及在真空中濃縮。將殘餘物再溶解在CH2 Cl2 中及再在真空中濃縮，得到成為白色固體的1.0公克(92%)31。MS(M/z)245,(M＋H)＋ 。1 H NMR(CDCl3 )δ3.80－3.68(m,8H)。1 3 C NMR(CDCl3 )δ155.9(JC － F ＝37 Hz),148.7(JC － F ＝12 Hz),116.3(JC － F ＝289 Hz),48.3,47.8,45.7,45.3,45.1,42.9,42.7。
將24(5.97公克，0.011莫耳)、DMAP(1.34公克，0.011莫耳)及CH2 Cl2 (22毫升)裝入25毫升燒瓶中。加入三乙胺(2.4毫升，0.017莫耳)，接著加入31(4.2公克，0.017莫耳)。將反應混合物在回流下加熱20小時。將反應混合物在真空中濃縮及將殘餘物溶解在醋酸乙酯中。將有機相以飽和NaHCO3 、H2 O及食鹽水清洗，經Na2 SO4 乾燥，過濾及在真空中濃縮，得到9.3公克粉紅色泡沫。將粗物質以閃蒸色層分離法(50%醋酸乙酯/己烷至75%醋酸乙酯/己烷之梯度)純化，得到成為淡粉紅色粉末的6.1公克(76%)32。Rf ＝0.14(1：1之醋酸乙酯：己烷)。MS(m/z)730,(M＋H)＋ 。1 H NMR(CDCl3 )δ9.08－9.07(m,1H),8.87－8.85(m,1H),8.16－8.14(m,1H),7.52－7.48(m,1H),7.25－7.22(d,2H),7.03－7.00(d,2H),6.91－6.88(d,1H),4.78－4.70(q,1H),4.60－4.44(dd,2H),3.88(s,1H),3.75－3.60(m,8H),3.09－3.06(m,2H),1.42(s,9H),1.18(s,3H),1.16(s,3H)。
將在H2 O(10毫升)中的碳酸鉀(5.79公克，42毫莫耳)之溶液加入溶解在MeOH(90毫升)中的32(6.11公克，8.4毫莫耳)之溶液中。將反應在室溫下攪拌15分鐘及接著在真空中濃縮。將殘餘物過濾及以大量H2 O清洗，得到成為白色固體的4.65公克(88%)之33。Rf ＝0.08(5% MeOH/CH2 Cl2 )。MS(M/z)634,(M＋H)＋ 。1 H NMR(CDCl3 )δ9.09－9.08(m,1H),8.87－8.85(m,1H),8.16－8.14(m,1H),7.52－7.48(m,1H),7.23－7.20(d,2H),7.03－7.00(d,2H),6.91－6.88(d,1H),4.78－4.70(q,1H),4.59－4.46(dd,2H),3.89(s,1H),3.65－3.50(m,4H),3.09－3.06(m,2H),2.92－2.88(m,4H),1.43(s,9H),1.19(s,3H),1.17(s,3H)。1 3 C NMR(CDCl3 )δ170.1,167.9,154.5,153.9,150.7,148.8,136.0,133.4,133.2,130.6,124.1,121.9,83.0,73.9,55.0,53.7,50.7,46.0,45.7,45.0,37.9,29.3,28.0,24.0。
將33(2.5公克，3.9毫莫耳)、CH2 Cl2 (40毫升)及飽和NaHCO3 (40毫升)裝入250毫升燒瓶中。將反應混合物在0℃下劇烈攪拌15分鐘。攪拌停止及允許層分開。將在甲苯中的2.0M光氣溶液(7.9毫升，16毫莫耳)快速加入反應混合物中，將其維持在0℃之溫度下劇烈攪拌60分鐘。將層分開及將水相以CH2 Cl2 (30毫升)清洗。將合併的有機層以0.2N檸檬酸及食鹽水清洗，經Na2 SO4 乾燥，過濾及在真空中濃縮，得到2.8公克(100%)白色泡沫。將粗物質經由以100%醋酸乙酯溶離之二氧化矽塞純化，得到成為白色泡沫的2.2公克(78%)40。Rf ＝0.43(3：1之醋酸乙酯：己烷)。1 H NMR(CDCl3 )δ9.09－9.08(m,1H),8.87－8.85(m,1H),8.16－8.14(d,1H),7.52－7.48(m,1H),7.25－7.22(d,2H),7.03－7.01(d,2H),6.90－6.88(d,1H),4.78－4.70(q,1H),4.60－4.45(dd,2H),3.88(s,1H),3.79－3.65(m,8H),3.10－3.07(m,2H),1.43(s,9H),1.18(s,3H),1.17(s,3H)。1 3 C NMR(CDCl3 )δ169.9,167.9,154.1,153.6,150.2,148.5,136.1,133.8,130.6,124.2,121.7,82.9,73.7,54.8,53.8,50.6,48.3,45.8,37.7,29.2,27.9,23.9。
實例31 A.以胺基甲酸酯連結之雙－PEG共軛物第三丁酯之合成法。
以自WO 92/16555所改良的方法為基準製備以胺基甲酸酯連結之共軛物，將其併入本文以供參考。因此，將6 kDa PEG－二元醇(500毫克，0.083毫莫耳)溶解在最少量CH2 Cl2 (0.1毫升)中。將在甲苯中的2.0 M光氣溶液(0.6毫升，1.2毫莫耳)加入其中。將反應混合物在室溫下攪拌18小時及接著在真空中濃縮，得到成為白色固體的500毫克(100%)6 kDa PEG雙－氯基甲酸酯。
將在CH2 Cl2 (3毫升)中的33(211毫克，0.33毫莫耳)之溶液(參考實例30)加入溶解在CH2 Cl2 (2毫升)中的6 kDa PEG雙－氯基甲酸酯(500毫克，0.08毫莫耳)中。加入三乙胺(11微升，0.08毫莫耳)，並將反應混合物在室溫下攪拌18小時。將反應混合物在真空中濃縮，並將殘餘物溶解在MeOH(10毫升)中。加入2%交聯之聚苯乙烯磺酸樹脂(410毫克)，並將反應容器渦動2小時。將混合物過濾及將過濾物在真空中濃縮，得到500毫克(87%)白色固體。將一部分物質(246毫克)以HPLC純化，得到成為白色固體的156毫克6 kDa PEG雙－共軛物第三丁酯。HPLC測定共軛物具有>99%純度(逗留時間＝9.655分鐘)。
1 H NMR(CDCl3 )δ9.07(bs,2H),8.86－8.84(m,2H),8.18－8.15(d,2H),7.53－7.48(m,2H),7.22－7.19(d,4H),7.03－6.99(d,4H),6.86－6.83(d,2H),4.73－4.70(m,2H),4.58－4.44(dd,4H),4.27－4.24(m,4H),3.62(bs,621H),3.40－3.37(m,6H),3.07－3.05(m,4H),1.41(s,18H),1.20－1.16(d,12H)。
B.以胺基甲酸酯連結之雙－PEG共軛物之合成法。
將純化之6 kDa以胺基甲酸酯連結之雙PEG－共軛物第三丁酯(100毫克，0.01毫莫耳)溶解在甲酸(5毫升)中及在40℃下加熱24小時。將反應在真空中濃縮。將殘餘物溶解在水中，在真空中濃縮，再溶解在水中及冷凍，得到成為白色粉末的100公克(100%)6 kDa以胺基甲酸酯連結之雙PEG－共軛物羧酸。HPLC測定共軛物具有>99%純度(逗留時間＝7.63分鐘)。
1 H NMR(CDCl3 )δ9.06(bs,2H),8.84－8.83(m,2H),8.17－8.14(d,2H),7.53－7.49(m,2H),7.24－7.21(d,4H),7.02－6.99(d,4H),6.94－6.92(d,2H),4.81－4.79(m,2H),4.57－4.48(dd,4H),4.28－4.25(m,4H),3.64(bs,621H),3.41－3.38(m,6H),3.23－3.08(m,4H),1.23－1.18(d,12H)。
實例32 A.以胺基甲酸酯連結之八－PEG共軛物第三丁酯之合成法。
依照上述實例31所使用的步驟及使用八－長效型轂分子製備標題化合物。
實例33 Nitro－硝苯酯(101)
將在THF(0.7毫升)中的100(100毫克，0.14毫莫耳)及4－硝基酚(24毫克，0.17毫莫耳)之溶液在冰浴中冷卻。加入在CH2 Cl2 (0.7毫升)中的EDC(33毫克，0.17毫莫耳)之懸浮液，並將反應在0℃下攪拌4小時。將反應以醋酸乙酯(100毫升)稀釋及以0.2N檸檬酸清洗。將有機層以10% K2 CO3 及食鹽水清洗，經Na2 SO4 乾燥，過濾及在真空中濃縮，得到90毫克(96%)101，立即使用。1 H NMR(CDCl3 )δ9.07(bs,1H),8.84－8.83(d,1H),8.28－8.25(d,2H),8.16－8.14(d,1H),8.09－8.07(d,1H),7.65－7.63(d,2H),7.51－7.47(dd,1H),7.41－7.39(d,2H),7.36－7.35(d,2H),7.12－7.07(m,1H),6.95－6.92(d,1H),5.00(s,2H),4.82－4.76(m,1H),4.62－4.45(dd,2H),3.91(s,1H),3.18－3.12(m,2H),1.44(s,9H),1.18－1.16(d,6H)。
40 kDa之經Boc－保護之PEG二胺將30 kDa之PEG二胺(1公克，0.033毫莫耳)及5 kDa之Boc－NH－PEG－NHS酯(0.67公克，0.13毫莫耳)溶解在CH2 Cl2 (10毫升)中。加入二異丙基乙胺(0.116毫升，0.67毫莫耳)及將反應在室溫下攪拌18小時。將反應在真空中濃縮，得到粗產物，根據HPLC方法B純化殘餘物，得到成為白色固體的0.46公克40 kDa之經Boc－保護之PEG二胺。以HPLC方法C測定產物具有>96%純度(逗留時間＝7.6分鐘)。1 H NMR(CDCl3 )δ6.75(bs,2H),5.15(bs,2H),3.64(s,2940H,PEG),3.33－3.31(m,10H),2.47－2.43(m,4H),1.44(s,18H)。
40 kDa之PEG二胺將40 kDa之經Boc－保護之PEG二胺(0.2公克，0.005毫莫耳)溶解在TFA(4毫升)中及在室溫下攪拌2小時。將反應在真空中濃縮，得到成為米黃色殘餘物的200毫克(100%)粗40 kDa之PEG二胺。以HPLC方法C測定產物具有>96%純度(逗留時間＝6.5分鐘)。1 H NMR(CDCl3 )δ7.85(bs,1H),6.75(bs,1H),3.64(s,2432H,PEG),3.34－3.32(m,10H),2.47－2.45(m,4H)。
第三丁酯(102)將40 kDa之PEG二胺(0.2公克，0.005毫莫耳)溶解在CH2 Cl2 (4毫升)中，並加入二異丙基乙胺(17微升，0.1毫莫耳)，接著加入化合物101(0.082公克，0.1毫莫耳)。加入另一部分二異丙基乙胺(17微升)及將反應在室溫下攪拌18小時。將反應在真空中濃縮，得到成為白色固體的300毫克(150%)粗102。以HPLC方法C測定產物具有>70%純度(逗留時間＝8.9分鐘)。使用原樣子的粗產物。
共軛物103將102(0.3公克，0.007毫莫耳)溶解在甲酸(5毫升)中及在40℃下加熱24小時。將反應在真空中濃縮及根據HPLC方法A純化，得到成為白色固體的0.14公克(68%)103。以HPLC方法C測定共軛物具有>99%純度(逗留時間＝7.3分鐘)。1 H NMR(CDCl3 )δ9.05(bs,2H),8.82－8.81(m,2H),8.17－8.14(d,2H),8.05－8.04(d,2H),7.65－7.58(m,4H),7.54－7.48(m,2H),7.41－7.34(d,4H),7.10－7.05(m,2H),6.95－6.93(d,2H),4.90(m,2H),4.63－4.49(m,6H),3.64(bs,3042H,PEG),3.35－3.29(m,6H),3.22(m,5H),2.45－2.41(t,4H),1.79－1.74(m,4H),1.29－1.27(d,12H)。
實例34
聚合物的合成法：
40 kDa之經Boc－保護之PEG四胺將20 kDa之PEG四胺(0.5公克，0.025毫莫耳)及5 kDa之Boc－NH－PEG－NHS酯(1公克，0.2毫莫耳)溶解在CH2 Cl2 (5毫升)中。加入二異丙基乙胺(0.087毫升，0.5毫莫耳)及將反應在室溫下攪拌18小時。將反應在真空中濃縮及溶解在MeOH(10毫升)中。加入2%交聯之聚苯乙烯磺酸樹脂(1.17公克)，並將反應容器渦動2小時。將混合物過濾及在真空中濃縮，得到成為米黃色固體的1.4公克粗產物。根據HPLC方法B純化殘餘物，得到成為白色固體的0.44公克(44%)40 kDa之經Boc－保護之PEG四胺。以HPLC方法C測定產物具有>96%純度(逗留時間＝8.4分鐘)。1 H NMR(CDCl3 )δ6.75(bs,1H),5.15(bs,1H),3.64(s,2970H,PEG),3.33－3.29(m,15H),2.46－2.42(t,8H),1.79－1.75(m,8H),1.44(s,36H)。
40 kDa之PEG四胺將40 kDa之經Boc－保護之PEG四胺(0.1公克，0.0025毫莫耳)溶解在TFA(4毫升)中及在室溫下攪拌1.5小時。將反應在真空中濃縮，得到成為透明殘餘物的120毫克40 kDa之PEG四胺。以HPLC方法C測定產物具有>96%純度(逗留時間＝6.2分鐘)。1 H NMR(CDCl3 )δ7.39(bs,1H),6.75(bs,1H),4.49－4.48(m,4H),3.64(s,3253H,PEG),3.35－3.33(m,15H),2.49－2.46(m,8H),1.80－1.75(m,8H)。
第三丁酯(104)將40 kDa之PEG四胺(0.1公克，0.0025毫莫耳)溶解在CH2 Cl2 (2毫升)中。加入二異丙基乙胺(9微升，0.05毫莫耳)，接著加入化合物101(82毫克，0.1毫莫耳)。加入另一部分二異丙基乙胺(9微升)及將反應在室溫下攪拌48小時。將反應在真空中濃縮，得到成為白色固體的110毫克粗104。以HPLC方法C測定產物具有>80%純度(逗留時間＝10.9分鐘)。
共軛物105將104(0.1公克，0.0024毫莫耳)溶解在甲酸(5毫升)中及在40℃下加熱24小時。將反應在真空中濃縮及根據HPLC方法A純化，得到成為白色固體的0.05公克(48%)105。以HPLC方法C測定共軛物具有>99%純度(逗留時間＝7.6分鐘)。1 H NMR(CDCl3 )δ9.06(bs,4H),8.83－8.82(m,4H),8.20－8.17(d,4H),8.05－8.03(d,4H),7.63－7.61(m,8H),7.53－7.49(m,4H),7.42－7.33(m,8H),7.09－7.05(m,4H),6.70(m,4H),4.84(m,4H),4.62－4.50(m,12H),3.64(bs,2357H,PEG),3.36－3.29(m,12H),2.46－2.42(t,8H),1.79－1.74(m,8H),1.30－1.25(m,24H)。
實例35
第三丁酯(106)將40 kDa之PEG四胺(37毫克，0.000925毫莫耳)及DMAP(0.5毫克，0.0037毫莫耳)溶解在CH2 Cl2 (0.5毫升)中。加入三乙胺(3微升，0.019毫莫耳)，接著加入40(26毫克，0.037毫莫耳)。加入另一部分三乙胺(3微升)及將反應在室溫下攪拌18小時。將反應在真空中濃縮，得到成為白色固體的34毫克粗106。以HPLC方法C測定產物具有>80%純度(逗留時間＝10.9分鐘)。
共軛物107將106(34毫克，0.0008毫莫耳)溶解在甲酸(4毫升)中及在40℃下加熱24小時。將反應在真空中濃縮及根據HPLC方法A純化，得到成為白色固體的17毫克(50%)107。以HPLC方法C測定共軛物具有>99%純度(逗留時間＝7.6分鐘)。1 H NMR(CDCl3 )δ9.06(bs,4H),8.86(bs,4H),8.17－8.15(d,4H),7.52(d,4H),7.26－7.23(d,8H),7.02－6.99(d,8H),6.72(m,4H),5.69(m,4H),4.80(m,4H),4.60－4.47(dd,8H),3.64(bs,1602H,PEG),3.36－3.30(dd,8H),3.16(m,8H),2.46－2.42(t,8H),1.24(bs,24H)。
實例36
40 kDa之PEG四氯基甲酸酯將40 kDa之4－臂PEG醇(0.2公克，0.005毫莫耳)溶解在CH2 Cl2 (1毫升)中。將在甲苯中的2.0 M光氣溶液(0.15毫升，0.3毫莫耳)加入其中。將反應在室溫下攪拌18小時。將反應在真空中濃縮，得到成為白色固體的200毫克40 kDa之PEG四氯基甲酸酯。
第三丁酯(108)將40 kDa之PEG四氯基甲酸酯(0.2公克，0.005毫莫耳)溶解在CH2 Cl2 (2毫升)中。將33(63毫克，0.1毫莫耳)加入其中，接著加入三乙胺(3.5微升，0.025毫莫耳)。將反應在室溫下攪拌72小時。將反應在真空中濃縮，得到成為白色固體的270毫克108。
共軛物109將108(0.26公克，0.006毫莫耳)溶解在甲酸(5毫升)中及在40℃下加熱24小時。將反應在真空中濃縮及根據HPLC方法A純化，得到成為白色固體的0.105公克(42%)109。以HPLC方法C測定共軛物具有>99%純度(逗留時間＝8.3分鐘)。1 H NMR(CDCl3 )δ9.06(bs,4H),8.85－8.84(m,4H),8.17－8.14(d,4H),7.53－7.49(m,4H),7.26－7.22(d,8H),7.01－6.98(d,8H),4.81－4.78(m,4H),4.59－4.46(dd,8H),4.28－4.35(m,8H),3.64(bs,3872H,PEG),3.15－3.13(m,8H),1.24－1.19(m,24H)。
實例37
第三丁酯(111)將40 kDa之3－臂PEG醇(0.25公克，0.00625毫莫耳)、110(0.04公克，0.056毫莫耳)及三苯膦(0.025公克，0.094毫莫耳)自甲苯(5毫升)共沸蒸餾方式乾燥。使一半的體積蒸餾(2.5毫升)，並將混合物冷卻至室溫。加入CH2 Cl2 (0.5毫升)使反應均勻。逐滴加入偶氮二羧酸二乙酯(0.015毫升，0.094毫莫耳)及將反應攪拌48小時。以HPLC方法C顯示原料PEG醇完全消失。將反應在真空中濃縮，得到成為白色固體的第三丁酯111。
共軛物112將111(0.2公克，0.005毫莫耳)溶解在甲酸(3毫升)中及在40℃下加熱24小時。將反應在真空中濃縮及根據HPLC方法A純化，得到成為白色固體的0.1公克(48%)112。以HPLC方法C測定共軛物具有>99%純度(逗留時間＝8.1分鐘)。1 H NMR(CDCl3 )δ9.08(bs,3H),8.84(bs,3H),8.18－8.16(d,3H),8.02－8.00(d,3H),7.67－7.61(m,6H),7.47－7.38(m,9H),7.08－7.04(m,3H),6.91(m,3H),4.88(m,3H),4.62－4.49(dd,6H),4.13(m,6H),3.64(bs,5919H,PEG),3.23(m,6H),1.25－1.24(d,18H)。
使用類似的方法合成下列共軛物：實例38
使用類似於112的方法，使40 kDa之4－臂PEG醇與110偶合及去保護成最終產物。根據HPLC方法A純化產物。以HPLC方法C測定共軛物具有>95%純度(逗留時間＝7.5－8.1分鐘)。1 H NMR(CDCl3 )δ9.08(bs,4H),8.84(bs,4H),8.18－8.16(d,4H),8.02－8.00(d,4H),7.67－7.61(m,8H),7.47－7.38(m,12H),7.08－7.04(m,4H),6.91(m,4H),4.88(m,4H),4.62－4.49(dd,8H),4.13(m,8H),3.64(bs,10101H PEG),3.23(m,8H),1.25－1.24(d,24H)。
實例39
使用類似於112的方法，使40 kDa之3－臂PEG醇與第三丁酯114偶合(展示如下)及去保護成最終產物。根據HPLC方法A純化產物。以HPLC方法C測定共軛物具有>95%純度(逗留時間＝7.3分鐘)。1 H NMR(CDCl3 )δ8.66(bs,3H),8.44(bs,3H),8.04－8.02(d,3H),7.75－7.30(m,24H),7.10－7.06(m,3H),6.93(s,3H),5.60－5.50(m,3H),4.15(m,6H),3.66(bs,4270H PEG),3.00(m,3H),3.40－3.20(m,6H),1.27(d,9H)。
實例40
第三丁酯(117)將40 kDa之3－臂PEG醇(0.00625毫莫耳)、116(0.056毫莫耳)及三苯膦(0.094毫莫耳)自甲苯(5毫升)共沸蒸餾方式乾燥。使一半的體積蒸餾(2.5毫升)，並將混合物冷卻至室溫。加入CH2 Cl2 (0.5毫升)使反應均勻。逐滴加入偶氮二羧酸二乙酯(0.094毫莫耳)及將反應攪拌48小時。將反應在真空中濃縮，得到第三丁酯111。
共軛物118將118(0.005毫莫耳)溶解在甲酸(3毫升)中及在40℃下加熱24小時。將反應在真空中濃縮及根據HPLC方法A純化，得到112。
根據本文所述的實例及流程製備表V及VI之下列共軛物。
其中在每一個結構中的所有p的總和從100至1360。
生物實例
實例A用於測定候選化合物效力的活體外檢定法：在Jurkat TM上的15/7抗原決定基之誘發作用(15/7 LIBS) 將對數生長期Jurkat TM細胞在下列條件下在96井Flexiplate中培育：在檢定緩衝液中(20 mM Hepes、140 mM NaCl、1 mM CaCl2 、1 mM MgCl2 及0.3%BSA)的105 個細胞/100微升/井，10微克/毫升15/7(Elan)及濃度範圍之化合物。在室溫下進行30分鐘培育。接著將細胞以檢定緩衝液清洗兩次，並在冰上及在暗處在檢定緩衝液中與羊Fab'2抗鼷鼠IgG(Fc)－PE(Immunotech目錄#PN IM0551)以1：200培育30分鐘。接著將細胞清洗一次及再懸浮在300微升冷檢定緩衝液中，供FACS分析(Becton－Dickinson)。
多價配體競爭檢定法(MVCOMP)方法：將整合素受體經由與其特異性配體之多價交互作用介入細胞黏附－使多價整合素受體同時與在黏附基質內的配體分子接合。為了在高敏感定量檢定法中刺激該生理交互作用，故發展特別與a4整合素在淋巴細胞表面上結合的多價配體探針。探針由與鼷鼠IgG載體分子以6－10倍莫耳過量共軛之a4整合素用之小分子配體，化合物200(將結構展示如下)所組成(6－10小分子：1 IgG)。以21/6及與a4抗體抑制該結合。一旦與細胞表面結合時，則可以FACS分析以對抗鼷鼠IgG之螢光標記之二級抗體測量共軛物。在該檢定法中，使用兩種不同的鼷鼠單株IgG載體分子TM2a及27/1，沒有一種與人類淋巴細胞結合，除了與a4配體共軛之外。
小分子－抗體試劑共軛作用 將約1毫克TM2a或27/1(Elan)抗體與1：6或1：10莫耳過量之化合物200在50倍莫耳過量之[雙(磺基琥珀醯亞胺基)辛二酸酯](Pierce)的存在下以1.0毫升總體積在室溫下以攪拌培育60分鐘。接著將反應以pH 7.5之含胺緩衝液TRIS－Cl經20分鐘中止。將產物在4℃之10KD MW截取薄膜匣中以對抗4,000份體積之PBS經24小時透析兩次，以移除未結合之小分子及連結試劑。
競爭結合檢定法 將Jurkat細胞(subline TM,subclone#15,Elan)在檢定緩衝液中以1：100稀釋之TM2a或27/1共軛物的存在下在室溫下以各種試驗化合物(Elan)滴定培育30分鐘。接著以數個清洗步驟移除未結合之試劑，其中使細胞在Beckman桌上型離心機以300×g經5分鐘成粒，接著懸浮在新鮮緩衝液中。將細胞與Goat F(ab)'2 抗鼷鼠IgG(Fc)－藻紅素(BeckmanCoulter)在4℃下培育30分鐘，接著清洗及進行FACS分析。
在8866細胞上的2G3抗原決定基誘發作用(以2G3誘發之結合位置) 將對數生長期8866細胞在下列條件下在96井Flexiplate中培育：在檢定緩衝液中(PBS、1 mM CaCl2 、1 mM MgCl2 、5% FBS)的105 個細胞/100微升/井，10微克/毫升2G3(Elan)及濃度範圍之化合物。在室溫下進行30分鐘培育。接著將細胞以檢定緩衝液清洗兩次，並在冰上及在暗處在檢定緩衝液中與羊Fab'2抗鼷鼠IgG(Fc)－PE(Immunotech目錄#PN IM0551)以1：200培育30分鐘。接著將細胞清洗一次及再懸浮在300微升冷檢定緩衝液中，供FACS分析(Becton－Dickinson)。

Claims (44)

  1. 一種式I共軛物， B為包含至少一個聚合單位之生物可相容之聚合物部分，並視需要與支臂轂分子共價連接；q為從2至100；A在每一種情況下獨立為式II化合物： 或其在醫藥上可接受之鹽，其中每一個聚合單位係僅由選自下列所組成之環氧烷單體之群衍生而來：環氧乙烷、環氧丙烷、環氧異丙烷、環氧丁烷及其混合物，且該聚合物部分視需要在聚合單位間包含連結物，其中該連結物係獨立為：-C(O)-、-O-、-NR3 -、-NR3 C(O)O-、-OC(O)NR3 -、-NR3 C(O)-、-C(O)NR3 -、-NR3 C(O)NR3 -、-C1 -C6 伸烷基-NR3 C(O)O-、-C1 -C6 伸烷基-NR3 C(O)NR3 -、-C1 -C6 伸烷基-OC(O)NR3 -、-C1 -C6 伸烷基-NR3 -、-C1 -C6 伸烷基-O-、-C1 -C6 伸烷基-NR3 C(O)-、-C1 -C6 伸烷基-C(O)NR3 -、 -NR3 C(O)O-C1 -C6 伸烷基-、-NR3 C(O)NR3 -C1 -C6 伸烷基-、-OC(O)NR3 -C1 -C6 伸烷基-、-NR3 -C1 -C6 伸烷基-、-O-C1 -C6 伸烷基-、-NR3 C(O)-C1 -C6 伸烷基-、-C(O)NR3 -C1 -C6 伸烷基-、-C1 -C6 伸烷基-NR3 C(O)O-C1 -C6 伸烷基-、-C1 -C6 伸烷基-NR3 C(O)NR3 -C1 -C6 伸烷基-、-C1 -C6 伸烷基-OC(O)NR3 -C1 -C6 伸烷基-、-C1 -C6 伸烷基-NR3 -C1 -C6 伸烷基-、-C1 -C6 伸烷基-O-C1 -C6 伸烷基-、-C1 -C6 伸烷基-NR3 C(O)-C1 -C6 伸烷基-、-C(O)NR3 -C1 -C6 伸烷基-、-NR3 C(O)O-C1 -C6 伸氧烷基-、-NR3 C(O)NR3 -C1 -C6 伸烷氧基-、-OC(O)NR3 -C1 -C6 伸烷氧基-、-NR3 -C1 -C6 伸烷氧基-、-O-C1 -C6 伸烷氧基-、-NR3 C(O)-C1 -C6 伸烷氧基-、-C(O)NR3 -C1 -C6 伸烷氧基-或-C1 -C6 伸烷氧基-NR3 C(O)O-C1 -C6 伸烷氧基-，其中每個R3 係個別獨立為選自由下列組成之群：H、C1 -C6 烷基及經取代之C1 -C6 烷基；J係選自：a)式(a)群組： 其中R31 為連至視需要包括連結物之聚合物部分的共價鍵，或R31 為-H、R31' 、-NH2 、-NHR31' 或-N(R31' )2 、-NC3 -C6 雜環系、-OR31' 、-SR31' ，其中每一個R31' 獨立為視需要經取代之直鏈或支鏈C1 -C6 烷基、視 需要經取代之C3 -C6 環烷基、視需要經取代之芳基、視需要經取代之雜芳基，及R32 為連至視需要包括連結物之聚合物部分的共價鍵，或R32 為-H、-NO2 、C1 -C5 鹵烷基或-N(MR41 )R42 基，其中M為共價鍵、-C(O)-或-SO2 -，R41 為R41' 、N(R41' )2 或-OR41' ，其中每一個R41' 獨立為氫、視需要經取代之直鏈或支鏈C1 -C6 烷基、視需要經取代之C3 -C10 環烷基、視需要經取代之芳基、視需要經取代之雜環系或視需要經取代之雜芳基，其中視需要之取代基為鹵化物、C1 -C6 烷基或-OC1 -C6 烷基，及R42 為氫或R41' ；及b)式(b)群組： 其中R係選自由連至聚合物部分的共價鍵、胺基、羥基、經取代之胺基、C1 -C5 烷基、C1 -C5 烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、雜環氧基、巰基、芳硫基、雜芳硫基、雜環硫基及經取代之C1 -C5 烷基所組成的群組，其中將每一個胺基、經取代之胺基、C1 -C5 烷基及經取代之C1 -C5 烷基視需要與聚合物部分共 價結合，其中在每一個例子中聚合物部分視需要包括與聚合物部分共價連結的如上所定義之連結物；Ar1 係選自由芳基、經取代之芳基、雜芳基及經取代之雜芳基所組成的群組，其中將每一個芳基、經取代之芳基、雜芳基及經取代之雜芳基視需要與聚合物部分共價結合，其中聚合物部分視需要包括使聚合物部分與Ar1 共價連結的如上所定義之連結物；m為等於0、1或2之整數；n為等於0、1或2之整數；及X係選自由-NR1 -、-O-、-S-、-SO-、-SO2 及視需要經取代之-CH2 -所組成的群組，其中R1 係選自由鹵素及C1 -C5 烷基所組成的群組；Ar2 係選自由芳基、經取代之芳基、雜芳基及經取代之雜芳基所組成的群組，其中將每一個芳基、經取代之芳基、雜芳基及經取代之雜芳基視需要與聚合物部分共價結合，其中聚合物部分視需要包括使聚合物部分與Ar2 共價連結的連結物；T係：式(d)群組： 其中G為視需要經取代之芳基或視需要經取代之包括0至3個碳原子之5或6員環雜芳基，其中該芳基或雜芳基視需要進一步包括連至視需要包括如上所定義之連結物之聚合物部分的共價鍵，其中該連結物係使該聚合物部分與G共價連結；R6 為連至視需要包括如上所定義之連結物之聚合物部分的共價鍵，其中該連結物係使該聚合物部分與R6 共價連結，或R6 為-H、C1 -C5 烷基、經取代之C1 -C5 烷基或-CH2 C(O)R17 ，其中R17 為-OH、-OR18 或-NHR18 ，其中R18 為C1 -C5 烷基、經取代之C1 -C5 烷基、芳基或經取代之芳基；及R55 係選自由胺基、經取代之胺基、烷氧基、經取代之C1 -C5 烷氧基、C3 -C10 環烷氧基、經取代之C3 -C10 環烷氧基、芳氧基、經取代之芳氧基及-OH所組成的群組；其中上述所列之基團上該視需要之取代基為：(i)C1 -C5 烷氧基、醯基、醯胺基、醯氧基、胺基、單或雙(C1 -C5 )烷基胺基、胺醯基、芳氧基、氰基、鹵素、羥基、硝基、羧基、-C(O)O-(C1 -C6 )烷基、-C(O)O-芳基，(ii)視需要經1至3個基團取代之芳基，該基團係獨立為 C1 -C5 烷氧基、醯基、醯胺基、醯氧基、胺基、單或雙(C1 -C5 )烷基胺基、胺醯基、芳氧基、氰基、鹵素、羥基、硝基、羧基、-C(O)O-(C1 -C6 )烷基、C3 -C10 環烷基、雜芳基、雜碳環基、-C(O)O-芳基，或C1 -C5 烷氧基，其視需要經C1 -C5 烷氧基、醯基、醯胺基、醯氧基、胺基、單或雙(C1 -C5 )烷基胺基、胺醯基、芳氧基、氰基、鹵素、羥基、硝基、羧基、-C(O)O-(C1 -C6 )烷基、-C(O)O-芳基、C3 -C10 環烷基、芳基、雜芳基，或雜環基取代；(iii)視需要經1至3個基團取代之C3 -C10 環烷基，該基團係獨立為酮基、硫代、C1 -C5 烷氧基、醯基、醯胺基、醯氧基、胺基、單或雙(C1 -C5 )烷基胺基、胺醯基、芳氧基、氰基、鹵素、羥基、硝基、羧基、-C(O)O-(C1 -C6 )烷基、C3 -C10 環烷基、雜芳基、雜環基或-C(O)O-芳基；(iv)視需要經1至3個基團取代之雜芳基，該基團係獨立為C1 -C5 烷氧基、醯基、醯胺基、醯氧基、胺基、單或雙(C1 -C5 )烷基胺基、胺醯基、芳氧基、氰基、鹵素、羥基、硝基、羧基、-C(O)O-(C1 -C6 )烷基、C3 -C10 環烷基、雜芳基、雜碳環基、-C(O)O-芳基，或C1 -C5 烷氧基，其視需要經C1 -C5 烷氧基、醯基、醯胺基、醯氧基、胺基、單或雙(C1 -C5 )烷基胺基、胺醯基、芳氧基、氰基、鹵素、羥基、硝基、羧基、-C(O)O-(C1 -C6 )烷基、-C(O)O-芳基、C3 -C10 環烷基、 芳基、雜芳基，或雜環基取代；或(v)視需要經1至3個基團取代之雜環基，該基團係獨立為酮基、硫代、C1 -C5 烷氧基、醯基、醯胺基、醯氧基、胺基、單或雙(C1 -C5 )烷基胺基、胺醯基、芳氧基、氰基、鹵素、羥基、硝基、羧基、-C(O)O-(C1 -C5 )烷基、C3 -C10 環烷基、雜芳基、雜環基或-C(O)O-芳基；其中芳基和雜芳基可另視需要經下列取代：(vi)C1 -C5 烷基，其視需要經C1 -C5 烷氧基、醯基、醯胺基、醯氧基、胺基、單或雙(C1 -C5 )烷基胺基、胺醯基、芳氧基、氰基、鹵素、羥基、硝基、羧基、-C(O)O-(C1 -C6 )烷基、-C(O)O-芳基、C3 -C10 環烷基、芳基、雜芳基或雜環基取代；其中環烷基和雜環基可另視需要經下列取代：(vii)酮基或硫代；且其中每一芳基係苯基或萘基；其中每一雜芳基係一個具有從1至10個碳原子及1至4個選自由氧、氮及硫所組成的群組之雜原子的基；且其中每一雜環為具有單環或多縮合環的飽和或不飽和基，其具有從1至10個碳原子及從1至4個選自由氮、硫或氧所組成之群組的雜原子；其限制條件為：A.至少Ar1 、J、Ar2 及T的其中之一包括連至聚合物部分的共價鍵； B.當R與聚合物部分共價結合時，則n為1及X不為-O-、-S-、-SO-或-SO2 -；C.當X為-O-或-NR1 -時，則m為2；及D.式I共軛物具有不超過100,000之分子量。
  2. 如請求項1之共軛物，其中J、Ar2 及T中只有其一包括連至聚合物部分之共價鍵。
  3. 如請求項1之共軛物，其中n為2，R在每一種情況下為C1 -C5 烷基。
  4. 如請求項1之共軛物，其中q為從2至20之整數。
  5. 如請求項1之共軛物，其中q為從2至8之整數。
  6. 如請求項1之共軛物，其中A在每一種情況下獨立為式IIi化合物： 或其在醫藥上可接受之鹽。
  7. 如請求項6之共軛物，其中m為1，X為S，及R在每一種情況下係獨立選自羥基、烷氧基、C1 -C5 烷基或連至聚合物部分的共價鍵。
  8. 如請求項7之共軛物，其中n為2，及R在二種情況下為甲基。
  9. 如請求項1之共軛物，其中A在每一種情況下獨立為下列式IIj化合物： 或其在醫藥上可接受之鹽。
  10. 如請求項9之共軛物，其中G為吡啶基，R31為氫或二(C1 -C5 烷基)胺基，及R32為磺醯胺、醯胺或尿素。
  11. 如請求項1之共軛物，其中A及B如下列所示： 其中ZZ為 ZZZ為 其中所有的p總和或所有n總合為從100至1360。
  12. 如請求項1之共軛物，其係選自由下列所組成的群組： 其中所有n總合為從100至1360；及其在醫藥上可接受之鹽。
  13. 一種醫藥組合物，其包括在醫藥上可接受之載體及醫療有效量的如請求項1之共軛物或其混合物。
  14. 如請求項13之醫藥組合物，其中在醫藥上可接受之載體 適合於非經腸投藥。
  15. 如請求項13之醫藥組合物，其中在醫藥上可接受之載體適合於皮下投藥。
  16. 如請求項13之醫藥組合物，其中在醫藥上可接受之載體適合於灌注投藥。
  17. 如請求項13之醫藥組合物，其中在醫藥上可接受之載體適合於注射投藥。
  18. 如請求項13之醫藥組合物，其中在醫藥上可接受之載體適合於口服投藥。
  19. 如請求項13之醫藥組合物，其中在醫藥上可接受之載體適合於直腸投藥。
  20. 如請求項13之醫藥組合物，其中在醫藥上可接受之載體適合於利用貼片投藥。
  21. 如請求項13之醫藥組合物，其中在醫藥上可接受之載體適合於吸入投藥。
  22. 一種如請求項1之共軛物的用途，其係用於製造用於治療在病患中以至少部分由α4整合素介入之白血球結合所造成或惡化之疾病症狀的醫藥劑。
  23. 如請求項22之用途，其中受到抑制的a4-結合交互作用係與VCAM-1。
  24. 如請求項22之用途，其中受到抑制的a4-結合交互作用係與纖維結合蛋白。
  25. 如請求項22之用途，其中受到抑制的a4-結合交互作用係與MadCAM。
  26. 如請求項22之用途，其中該疾病症狀為自體免疫性疾病症狀。
  27. 如請求項26之用途，其中以請求項1之共軛物的治療會減輕以自體免疫反應所造成的發炎及接著組織損傷。
  28. 如請求項22之用途，其中該疾病症狀為多發性硬化症、腦膜炎、腦炎、中風及其它的腦部創傷。
  29. 如請求項22之用途，其中該疾病症狀為多發性硬化症。
  30. 如請求項22之用途，其中該疾病症狀係選自由氣喘病、成人呼吸壓迫徵候群及以急性白血球介入之肺傷害所組成的群組。
  31. 如請求項30之用途，其中該疾病症狀為氣喘病。
  32. 如請求項22之用途，其中該疾病症狀為類風濕性關節炎。
  33. 如請求項22之用途，其中該疾病症狀為發炎，其係選自由紅斑性結節、過敏性結膜炎、視網膜炎、葡萄膜炎、過敏性鼻炎、僵直性脊椎炎、牛皮癬關節炎、血管炎、萊特氏徵候群、全身紅斑性狼瘡、漸進式全身硬化症、多發性肌炎、皮肌炎、韋格納氏肉芽腫病、主動脈炎、類肉瘤病、淋巴細胞瘤、顳動脈炎、心包膜炎、心肌炎、充血性心力衰竭、結節性多動脈炎、高血壓徵候群、過敏症、嗜紅血球過多徵候群、變應性肉芽腫性血管炎、慢性阻塞性肺部疾病、過敏性肺炎、慢性活動性肝炎、間質性膀胱炎、自體免疫性內分泌不全、原發性膽汁性肝硬化、自體免疫性再生不良貧血、慢性遷延性肝炎及甲狀腺炎所組成的群組。
  34. 如請求項22之用途，其中該疾病症狀為修格蘭氏病。
  35. 如請求項22之用途，其中該疾病症狀為克隆氏病。
  36. 如請求項22之用途，其中該疾病症狀為發炎性腸道疾病。
  37. 如請求項22之用途，其中該疾病症狀為潰瘍性結腸炎。
  38. 一種醫藥組合物，其包括與α4 β7 抑制劑結合之如請求項1之共軛物。
  39. 一種如請求項1之共軛物的用途，其係用於製造與α4 β7 抑制劑結合用於治療在病患中以至少部分由α4整合素介入之白血球結合所造成或惡化之疾病症狀的醫藥劑。
  40. 一種具有下式之共軛物， 其中所有n之總合為自100至1360，或及其在醫藥上可接受之鹽。
  41. 一種具有下式之共軛物， 其中所有n之總合為自100至1360，或及其在醫藥上可接受之鹽。
  42. 一種具有下式之共軛物， 其中所有n之總合為自100至1360，或及其在醫藥上可接受之鹽。
  43. 一種具有下式之共軛物， 其中所有n之總合為自100至1360。
  44. 一種如請求項1之共軛物的用途，其係用於製造用於治療多發性硬化症之醫藥劑。
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