JP4431717B2 - Ｖｌａ−４に媒介される白血球接着を阻害するカルバミルオキシ化合物 - Google Patents

Ｖｌａ−４に媒介される白血球接着を阻害するカルバミルオキシ化合物 Download PDF

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Description

【０００１】
【発明の属する技術分野】
この発明は、白血球接着、特にＶＬＡ-４に媒介された白血球接着を阻害する化合物に関する。
【０００２】
「参考文献」
以下の文献、特許及び特許出願は、この出願において、上付番号を付して引用した。
1 Hemler 及びTakada, European Patent Application Publication No. 330,506, 1989年8月30日発行；
2 Elices, 等, Cell, 60: 577-584 (1990)；
3 Springer, Nature, 346, 425-434 (1990)；
4 Osborn, Cell, 62: 3-6 (1990)；
5 Vedder, 等, Surgery, 106: 509 (1989)；
6 Pretolani, 等, J. Exp. Med., 180: 795 (1994)；
7 Abraham, 等, J. Clin. Invest., 93, 776 (1994)；
8 Mulligan,等, J. Immunology, 150: 2407 (1993)；
9 Cybulsky, 等, Science, 251: 788 (1991)；
10 Li, 等, Arterioscler. Thromb., 13: 197 (1993)；
11 Sasseville, 等, Am. J. Path., 144: 27 (1994)；
12 Yang, 等, Proc. Nat. Acad. Science (USA), 90: 10494 (1993)；
13 Burkly, 等, Diabetes, 43: 529 (1994)；
14 Baron, 等, J. Clin. Invest., 93: 1700 (1994)；
15 Hamann, 等, J. Immunology, 152: 3238 (1994)；
16 Yednock, 等, Nature, 356: 63 (1992)；
17 Baron, 等, J. Exp. Med., 177: 57 (1993)；
18 van Dinther-Janssen, 等, J. Immunology, 147: 4207 (1991)；
19 van Dinther-Janssen, 等, Annals. Rheumatic Dis., 52: 672 (1993)；
20 Elices, 等, J. Clin. Invest., 93: 405 (1994)；
21 Postigo, 等, J. Clin. Invest., 89: 1445 (1991)；
22 Paul, 等, Transpl. Proceed., 25: 813 (1993)；
23 Okarhara, 等, Can. Res., 54: 3233 (1994)；
24 Paavonen, 等, Int. J. Can., 58: 298 (1994)；
25 Schadendorf, 等, J. Path., 170: 429 (1993)；
26 Bao, 等, Diff., 52: 239 (1993)；
27 Lauli, 等, British J. Cancer, 68: 862 (1993)；
28 Kawaguchi, 等, Japanese J. Cancer Res., 83: 1304 (1992)；
29 Kogan, 等, U.S. Patent No. 5,510,332, 1996年4月23日発行；
30 International Patent Appl. Publication No. WO 96/01644。
上記の文献、特許及び特許出願は、あたかも個々の文献、特許または特許出願が特にかつ独立にその全体が取り入れられているように、それらの全体をここに参考として取り入れる。
【０００３】
【従来の技術】
ＶＬＡ-４（α４β１インテグリン及びＣＤ４９ｄ／ＣＤ２９とも呼ぶ）はHemler及びTakakda1によって最初に同定され、細胞表面レセプターのβ１インテグリンファミリーの成員であり、その各々は、２つのサブユニットであるα鎖及びβ鎖を有する。ＶＬＡ-４は、α４鎖及びβ１鎖とを有する。少なくとも９つのβ１鎖が存在し、それら全てが同じβ１鎖を持つが、各々異なるα鎖を有する。これら９つのレセプターは全て、フィブロネクチン、ラミニン及びコラーゲンといった種々の細胞間マトリクス分子の異なる補体に結合する。例えば、ＶＬＡ-４はフィブロネクチンに結合する。ＶＬＡ-４はβ１インテグリン類の中で独特であり、内皮及び他の細胞によって発現される非マトリクス分子にも結合する。これら非マトリクス分子はＶＣＡＭ-１を含み、それは培地中のサイトカインに活性化されたヒト臍静脈内皮上に発現される。ＶＬＡ-４の明確なエピトープはフィブロネクチン反応性及びＶＣＡＭ-１結合活性であり、各活性は独立に阻害されることが示されている2。
【０００４】
ＶＬＡ-４及び他のひゅめんレセプターに媒介される細胞間接着は、多数の炎症反応を伴う。損傷または他の炎症性刺激の部位において、活性化された内皮細胞が白血球接着性の分子を発現する。内皮細胞への白血球接着の部分的に、白血球の細胞表面レセプターの、対応する内皮細胞上の細胞表面分子の認識及び接着を含んでいる。ひとたび結合すると、白血球は血管壁を通して泳動して損傷部位に入り、感染に抗するメディエータを放出する。免疫系の接着レセプターの概説については、例えばSpringer3及びOsborn4を参照のこと。
【０００５】
実験的自己免疫脳脊髄塩（ＥＡＥ）、多発性硬化症（ＭＳ）及び髄膜炎などの炎症性脳疾患は、中枢神経系疾患の例であり、そこでは、内皮／白血球接着メカニズムが他の健康な脳組織を破壊する。多数の白血球が血液脳関門（ＢＢＢ）を横切ってこれらの炎症疾患を持つ患者内に泳動する。白血球は広範な組織損傷を生ずる毒性メディエータを放出し、その結果神経伝達障害及び麻痺をもたらす。
【０００６】
他の生体系では、組織損傷も接着メカニズムを介して起こり、その結果白血球が泳動または活性化する。例えば、心筋虚血に続く心臓組織の初期障害は、損傷組織への白血球の侵入により複雑化し、さらなる障害を生ずる（Vedder, 等, 5）。接着メカニズムに媒介される他の炎症状態は、例えば、喘息6-8、アルツハイマー病、アテローム性硬化症9-10、ＡＩＤＳ痴呆11、糖尿病12-14（急性若年性糖尿病を含む）、炎症性腸疾患15（潰瘍性大腸炎及びクローン病を含む）、多発性硬化症16-17、関節リウマチ18-21、組織移植22、腫瘍転移23-28、髄膜炎、脳炎、発作、及び他の脳障害、腎炎、網膜炎、アトピー性皮膚炎、乾癬、心筋虚血、及び成人呼吸窮迫症候において起こるような急性白血球媒介肺障害を含む。
【０００７】
【発明が解決しようとする課題】
上記の観点から、ＶＬＡ-４を含有するサンプルにおけるＶＬＡ-４レベルを測定するアッセイ法は、例えば、ＶＬＡ-４に媒介された状態の診断に有用である。さらに、白血球接着の理解におけるこれのら進展にも関わらず、この分野において、炎症性脳疾患及び他の炎症状態の治療に接着阻害剤の使用が提示されたのはほんの最近のことである29,30。本発明は、これら及び他の必要性を提示する。
【０００８】
【課題を解決するための手段】
本発明は、ＶＬＡ-４に結合する化合物を提供する。これらの化合物は、例えば、サンプル中のＶＬＡ-４の存在の検定、ＶＬＡ-４に媒介された細胞接着、例えばＶＣＡＭ-１のＶＬＡ-４への結合を阻害する製薬組成物に使用することができる。本発明の化合物は、ＩＣ50で表すと、（下記の実施例Ａに記載する用に測定した場合）約１５μＭ以下のＶＬＡ-４に対する結合親和性を有し、それらの化合物は下記式Ｉ又はその製薬的に許容される塩と定義される。
【化５】
【０００９】
上記式中、
Ｒ1はアルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロ環、置換ヘテロ環、ヘテロアリール及び置換ヘテロアリールからなる群から選択される基であり；
Ｒ2は、水素、アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、ヘテロ環、置換ヘテロ環、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリールからなる群から選択される基であり、Ｒ1とＲ2とがＲ1に結合した窒素原子及びＲ2に結合したＳＯ2基とともにヘテロ環または置換ヘテロ環を形成してもよく；
Ｒ3は、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環、置換ヘテロ環からなる群から選択される基であり、Ｒ2がＲ1とヘテロ環基を形成しない場合には、Ｒ2とＲ3とがＲ2に結合した窒素原子及びＲ3に結合した炭素原子とともにヘテロ環または置換ヘテロ環を形成してもよく；
Ｒ5は-(ＣＨ2)x-Ａｒ-Ｒ5'であり、Ｒ5'は-Ｏ-Ｚ-ＮＲ8Ｒ8'及び-Ｏ-Ｚ-Ｒ12であって、Ｒ8及びＲ8'は、独立に、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロ環、置換ヘテロ環からなる群から選択され、Ｒ8がＲ8'とが結合してヘテロ環または置換ヘテロ環を形成してもよく、Ｒ12はヘテロ環及び置換ヘテロ環からなる群から選択され、Ｚは-Ｃ(Ｏ)-及び-ＳＯ２-からなる群から選択され；
Ａｒは、アリール、ヘテロアリール、置換アリールまたは置換ヘテロアリールであり、
ｘは、１から４の整数であり；
Ｑは、-Ｃ(Ｘ)ＮＲ7-であって、Ｒ7は、水素及びアルキルからなる群から選択され；かつＸは、酸素及びイオウからなる群から選択される。
【００１０】
他の実施態様では、本発明の化合物は、インビボで上記式Ｉの化合物に変換（例えば、加水分解、代謝など）されるプロドラッグとしても提供できる。このような実施態様の好ましい例では、式Ｉの化合物のカルボン酸基が、インビボで（塩を含む）カルボン酸基に変換される基に変性されている。特に好ましい実施態様では、それらのプロドラッグは、下記式ＩＡで表されるもの又はその製薬的に許容される塩である。
【化６】
【００１１】
上記式中、
Ｒ1はアルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロ環、置換ヘテロ環、ヘテロアリール及び置換ヘテロアリールからなる群から選択される基であり；
Ｒ2は、水素、アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、ヘテロ環、置換ヘテロ環、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリールからなる群から選択される基であり、Ｒ1とＲ2とがＲ1に結合した窒素原子及びＲ2に結合したＳＯ2基とともにヘテロ環または置換ヘテロ環を形成してもよく；
Ｒ3は、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環、置換ヘテロ環からなる群から選択される基であり、Ｒ2がＲ1とヘテロ環基を形成しない場合には、Ｒ2とＲ3とがＲ2に結合した窒素原子及びＲ3に結合した炭素原子とともにヘテロ環または置換ヘテロ環を形成してもよく；
Ｒ5は-(ＣＨ2)x-Ａｒ-Ｒ5'であり、Ｒ5'は-Ｏ-Ｚ-ＮＲ8Ｒ8'及び-Ｏ-Ｚ-Ｒ12であって、Ｒ8及びＲ8'は、独立に、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロ環、置換ヘテロ環からなる群から選択され、Ｒ8がＲ8'とが結合してヘテロ環または置換ヘテロ環を形成してもよく、Ｒ12はヘテロ環及び置換ヘテロ環からなる群から選択され、Ｚは-Ｃ(Ｏ)-及び-ＳＯ２-からなる群から選択され；
Ａｒは、アリール、ヘテロアリール、置換アリールまたは置換ヘテロアリールであり、
ｘは、１から４の整数であり；
Ｒ6は、アミノ、アルコキシ、置換アルコキシ、シクロアルコキシ、置換シクロアルコキシ、-Ｏ-(Ｎ-スクシンイミジル)、-ＮＨ-、アダマンチル、-Ｏ-コレスト-５-エン-３-β-イル、-ＮＨＯＹであって、Ｙが水素、アルキル、置換アルキル、アリール、及び置換アリールであるもの、-ＮＨ(ＣＨ2)pＣＯＯＹであって、ｐが１から８の整数で、Ｙが前記の定義であるもの、-ＯＣＨ2ＮＲ9Ｒ10であって、Ｒ9が-Ｃ(Ｏ)-アリール及び-Ｃ(Ｏ)-置換アリールからなる群から選択され、Ｒ10が水素及び-ＣＨ2ＣＯＯＲ11からなる群から選択されるものであって、Ｒ11はアルキルであるもの、及び-ＮＨＣＯ2Ｚ’であって、Ｚ’がアルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、ヘテロ環及び置換ヘテロ環であるものから選択され；
Ｑは、-Ｃ(Ｘ)ＮＲ7-であって、Ｒ7は、水素及びアルキルからなる群から選択され；かつＸは、酸素及びイオウからなる群から選択される。
【００１２】
但し、
（Ａ）Ｒ1及びＲ2が、Ｒ1にペンダントしたＳＯ2基及びＲ2にペンダントした窒素とともにサッカリン-２-イル基を形成し、Ｒ3が-ＣＨ3であり、Ｒ5が-[(ＣＨ3)2ＮＣ(Ｏ)Ｏ-]ベンジルであり、かつＱが-Ｃ(Ｏ)ＮＨ-である場合、Ｒ6は-ＯＣ(ＣＨ3)3ではなく；
（Ｂ）Ｒ1がｐ-メチルフェニルであり、Ｒ2及びＲ3が、Ｒ2にペンダントした窒素原子及びＲ3にペンダントした炭素原子とともにＤ-プロリンから誘導されるピロリジニル環を形成し、Ｒ5がＤ-フェニルアラニンから誘導されるｐ-[(４-メチルピペラジン-１-イル)ＮＣ(Ｏ)Ｏ-]ベンジルであり、かつＱが-Ｃ(Ｏ)ＮＨ-である場合、Ｒ6は-ＯＣ(ＣＨ3)3ではなく；
（Ｃ）Ｒ1がピリミジン-２-イルであり、Ｒ2及びＲ3が、Ｒ2に結合した窒素原子及びＲ3に結合した炭素原子とともにピロリジニル環を形成し、Ｒ5がｐ-[(ＣＨ3)2ＮＣ(Ｏ)Ｏ-]ベンジルであり、かつＱが-Ｃ(Ｏ)ＮＨ-である場合、Ｒ6は-ＯＣ(ＣＨ3)3ではなく；
（Ｄ）Ｒ1がｐ-メチルフェニルであり、Ｒ2及びＲ3が、Ｒ2にペンダントした窒素原子及びＲ3にペンダントした炭素原子とともに(２Ｓ)-ピペラジン-２-カルボニル環を形成し、Ｒ5がｐ-[(ＣＨ3)2ＮＣ(Ｏ)Ｏ-]ベンジルであり、かつＱが-Ｃ(Ｏ)ＮＨ-である場合、Ｒ6は-ＯＣ(ＣＨ3)3ではない。
【００１３】
好ましくは、上記式Ｉ及びＩＡの化合物において、Ｒ1は、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロ環、置換ヘテロ環、ヘテロアリール及び置換ヘテロアリールからなる群から選択される。さらに好ましくは、Ｒ1は、メチル、イソプロピル、ｎ-ブチル、ベンジル、フェネチル、フェニル、４-メチルフェニル、４-t-ブチルフェニル、２，４，６-トリメチルフェニル、２-フルオロフェニル、３-フルオロフェニル、４-フルオロフェニル、２，４-ジフルオロフェニル、３，４-ジフルオロフェニル、３，５-ジフルオロフェニル、２-クロロフェニル、３-クロロフェニル、４-クロロフェニル、３，４-ジクロロフェニル、３，５-ジクロロフェニル、３-クロロ-４-フルオロフェニル、４-ブロモフェニル、２-メトキシフェニル、３-メトキシフェニル、４-メトキシフェニル、３，４-ジメトキシフェニル、４-t-ブトキシフェニル、４-(３’-ジメチルアミノ-n-プロポキシ)-フェニル、２-カルボキシフェニル、２-(メトキシカルボニル)フェニル、４-(Ｈ2ＮＣ(Ｏ)-)フェニル、４-(Ｈ2ＮＣ(Ｓ)-)フェニル、４-シアノフェニル、４-トリフルオロメチルフェニル、４-トリフルオロメトキシフェニル、３，５-ジ-(トリフルオロメチル)フェニル、４-ニトロフェニル、４-アミノフェニル、４-(ＣＨ3Ｃ(Ｏ)ＮＨ-)フェニル、４-(ＰｈＮＨＣ(Ｏ)ＮＨ-)フェニル、４-アミジノフェニル、４-メチルアミジノフェニル、４-(ＣＨ3ＳＣ(＝ＮＨ)-)フェニル、４-クロロ-３-(Ｈ2ＮＳ(Ｏ)2-）フェニル、１-ナフチル、２-ナフチル、ピリジン-２-イル、ピリジン-３-イル、ピリミジン-２-イル、キノリン-８-イル、２-(トリフルオロアセチル)-１，２，３，４-テトラヒドロイソキノリン-７-イル、モルホリン-４-イル、２-チエニル、５-クロロ-２-チエニル、２，５-ジクロロ-４-チエニル、１-Ｎ-メチルイミダゾール-４-イル、１-Ｎ-メチルピラゾール-３-イル、１-Ｎ-メチルピラゾール-４-イル、１-Ｎ-ブチルピラゾール-４-イル、１-Ｎ-メチル-３-メチル-５-クロロピラゾール-４-イル、１-Ｎ-５-メチル-３-クロロピラゾール-４-イル、２-チアゾリル、及び５-メチル-１，３，４-チアジアゾール-２-イルからなる群から選択される。
【００１４】
好ましくは、上記式Ｉ及びＩＡの化合物において、Ｒ2は、水素、メチル、フェニル、ベンジル、-(ＣＨ2)2-チエニル、及び-(ＣＨ2)2-φである。
【００１５】
一実施態様では、Ｒ1及びＲ2は、Ｒ2に結合した窒素原子及びＲ1に結合したＳＯ2とともに結合してヘテロ環基または置換ヘテロ環基を形成する。好ましいヘテロ環及び置換ヘテロ環基は、５から７の環原子を有し、環内に窒素、酸素及びイオウからなる群から選択される２から３のヘテロ原子を持ち、その環は任意に、フェニルまたはシクロヘキシルなどの他の環と融合して、１０から１４の環原子を有する融合ヘテロ環を形成してもよく、当該融合ヘテロ環は、環内に窒素、酸素及びイオウからなる群から選択される２から４のヘテロ原子を持つ。特に好ましいＲ1／Ｒ2結合の基は、例えば、ベンズイソチアゾリニル(benzisothiazolonyl)（サッカリン-２-イル）、Ｎ-２，１０-カンホスルタミル(camphorsultamyl)及び１，１-ジオキソ-２，３-ジヒドロ-３，３-ジメチル-１，２-ベンズイソチアゾール-２-イルである。
【００１６】
一つの好ましい実施態様では、Ｒ2及びＲ3は、Ｒ2置換基に結合した窒素原子及びＲ3置換基に結合した炭素とともに、４から６の環原子を有し、環内に窒素、酸素及びイオウからなる群から選択される１または２のヘテロ原子を持つするヘテロ環基または置換ヘテロ環基を形成し、当該ヘテロ環は任意に、フルオロ、メチル、ヒドロキシ、オキソ（＝Ｏ）、アミノ、フェニル、チオフェニル、チオフェニル、チオベンジル、(チオモルホリン-４-イル)Ｃ(Ｏ)Ｏ-、ＣＨ3Ｓ(Ｏ)2-及びＣＨ3Ｓ(Ｏ)2Ｏ-からなる群から選択される１または２置換基で置換されていてもよく、フェニルまたはシクロヘキシルなどの他の環と融合して、１０から１４の環原子を有し、環内に窒素、酸素及びイオウからなる群から選択される１または２のヘテロ原子を持つ融合ヘテロ環を形成してもよい。これらのヘテロ環基は、アゼチジニル(azetidinyl)（例えば、Ｌ-アゼチジニル）、チアゾリジニル（例えば、Ｌ-チアゾリジニル）、ピペリジニル（例えば、Ｌ-ピペリジニル）、ピペラジニル（例えば、Ｌ-ピペラジニル）、ジヒドロインドリル（例えば、Ｌ-２，３-ジヒドロインドール-２-イル）、テトラヒドロキノリニル（例えば、Ｌ-１，２，３，４-テトラヒドロキノリン-２-イル）、チオモルホリニル（例えば、Ｌ-チオモルホリン-３-イル）、ピロリジニル（例えば、Ｌ-ピロリジニル）、置換ピロリジニル、例えば、４-ヒドロキシピロリジニル（例えば、４-α-(またはβ-)ヒドロキシ-Ｌ-ピロリジニル）、４-オキソピロリジニル（例えば、４-オキソ-Ｌ-ピロリジニル）、４-フルオロピロリジニル（例えば、４-α-(またはβ-)フルオロ-Ｌ-ピロリジニル）、４，４-ジフルオロピロリジニル（例えば、４，４-ジフルオロ-Ｌ-ピロリジニル）、４-(チオモルホリン-４-イルＣ(Ｏ)Ｏ-)ピロリジニル（例えば、４，４-α-(またはβ-)(チオモルホリン-４-イルＣ(Ｏ)Ｏ-)-Ｌ-ピロリジニル）、
４-(ＣＨ3Ｓ(Ｏ)2Ｏ-)ピロリジニル（例えば、４-α-(またはβ-)(ＣＨ3Ｓ(Ｏ)2Ｏ-)-Ｌ-ピロリジニル）、３-フェニルピロリジニル（例えば、３-α-(またはβ-)フェニル-Ｌ-ピロリジニル）、３-チオフェニルピロリジニル（例えば、３-α-(またはβ-)チオフェニル-Ｌ-ピロリジニル）、４-アミノピロリジニル（例えば、４-α-(またはβ-)アミノ-Ｌ-ピロリジニル）、３-メトキシピロリジニル（例えば、３-α-(またはβ-)メトキシ-Ｌ-ピロリジニル）、４，４-ジメチルピロリジニル、置換ピペラジニル、例えば、４-Ｎ-Ｃｂｚ-ピペラジニル及び４-(ＣＨ3Ｓ(Ｏ)2-)ピペラジニル、置換チアゾリジニル、例えば、５，５-ジメチルチアゾリジン-４-イル(5,5-dimethylthiazolindin-4-yl)、１，１-ジオキソ-チアゾリジニル（例えば、Ｌ-１，１-ジオキソ-チアゾリジン-２-イル）、置換１，１-ジオキソチアゾリジニル、例えば、１，１-ジオキソ-５，５-ジメチルチアゾリジン-２-イル、１，１-ジオキソチオモルホリニル（例えば、Ｌ-１，１-ジオキソ-チオモルホリン-３-イル）等を含む。
【００１７】
好ましくは、上記式Ｉ及びＩＡの化合物に置いて、Ｒ3は、メチル、フェニル、ベンジル、ジフェニルメチル、-ＣＨ2ＣＨ2-ＣＯＯＨ、-ＣＨ2-ＣＯＯＨ、２-アミドエチル、iso-ブチル、t-ブチル、-ＣＨ2Ｏ-ベンジル、及びヒドロキシメチルでの置換により生ずるあらゆる異性体を含む。さらに、他の好ましい実施態様では、Ｒ3及びＲ2は、Ｒ2に結合した窒素原子とともに、ヘテロ環基または置換ヘテロ環基を形成することができる。
【００１８】
Ｑは、好ましくは、-Ｃ(Ｏ)ＮＨ-または-Ｃ(Ｓ)ＮＨ-である。
Ａｒは、好ましくはアリールまたは置換アリール、さらいｎ好ましくはフェニルまたは置換フェニルである。好ましくはｘは１である。
【００１９】
Ｒ5は、好ましくは以下の基での置換により生ずる全ての可能なあらゆる異性体から選択される。
３-［(ＣＨ3)2ＮＣ(Ｏ)Ｏ-］ベンジル、
４-［(ＣＨ3)2ＮＣ(Ｏ)Ｏ-］ベンジル、
４-［(ＣＨ3)2ＮＳ(Ｏ)2Ｏ-］ベンジル、
４-［(ピペリジン-１’-イル)Ｃ(Ｏ)Ｏ-］ベンジル、
４-［(ピペリジン-４’-イル)Ｃ(Ｏ)Ｏ-］ベンジル、
４-［(１’-メチルピペリジン-４’-イル)Ｃ(Ｏ)Ｏ-］ベンジル、
４-［(４’-ヒドロキシピペリジン-１’-イル)Ｃ(Ｏ)Ｏ-］ベンジル、
４-［(４’-ホルミルロキシピペリジン-１’-イル)Ｃ(Ｏ)Ｏ-］ベンジル、
４-［(４’-エトキシカルボニルピペリジン-１’-イル)Ｃ(Ｏ)Ｏ-］ベンジル、
４-［(４’-カルボキシピペリジン-１’-イル)Ｃ(Ｏ)Ｏ-］ベンジル、
４-［(３’-ヒドロキシメチルピペリジン-１’-イル)Ｃ(Ｏ)Ｏ-］ベンジル、
４-［(４’-ヒドロキシメチルピペリジン-１’-イル)Ｃ(Ｏ)Ｏ-］ベンジル、
４-［(４’-フェニル-１’-Boc-ピペリジン-４’-イル)-Ｃ(Ｏ)Ｏ-］ベンジル、
４-［(４’-ピペリドン-１’-イルエチレンケタール)Ｃ(Ｏ)Ｏ-］ベンジル、
４-［(ピペラジン-４’-イル)Ｃ(Ｏ)Ｏ-］ベンジル、
４-［(１’-Boc-ピペラジン-４’-イル)-Ｃ(Ｏ)Ｏ-］ベンジル、
４-［(４’-メチルピペラジン-１’-イル)Ｃ(Ｏ)Ｏ-］ベンジル、
４-［(４’-メチルホモピペラジン-１’-イル)Ｃ(Ｏ)Ｏ-］ベンジル、
４-［(４’-(２-ヒドロキシエチル)ピペラジン-１’-イル)Ｃ(Ｏ)Ｏ-］ベンジル、
４-［(４’-フェニルピペラジン-１’-イル)Ｃ(Ｏ)Ｏ-］ベンジル、
４-［(４’-(ピリジン-２-イル)ピペラジン-１’-イル)Ｃ(Ｏ)Ｏ-］ベンジル、
４-［(４’-(４-トリフルオロメチルピリジン-２-イル)ピペラジン-１’-イル)Ｃ(Ｏ)Ｏ-］ベンジル、
４-［(４’-(ピリミジン-２-イル)ピペラジン-１’-イル)Ｃ(Ｏ)Ｏ-］ベンジル、
４-［(４’-アセチルピペラジン-１’-イル)Ｃ(Ｏ)Ｏ-］ベンジル、
４-［(４’-(フェニルＣ(Ｏ)-ピペラジン-１’-イル)Ｃ(Ｏ)Ｏ-］ベンジル、
４-［(４’-(ピリジン-４-イルＣ(Ｏ)-)ピペラジン-１’-イル)Ｃ(Ｏ)Ｏ-］ベンジル、
４-［(４’-(フェニルＮＨＣ(Ｏ)-)ピペラジン-１’-イル)Ｃ(Ｏ)Ｏ-］ベンジル、
４-［(４’-(フェニルＮＨＣ(Ｓ)-)ピペラジン-１’-イル)Ｃ(Ｏ)Ｏ-］ベンジル、
４-［(４’-メタンスルホニルピペラジン-１’-イル-Ｃ(Ｏ)Ｏ-)ベンジル、
４-［(４’-トリフルオロメタンスルホニルピペラジン-１’-イル-Ｃ(Ｏ)Ｏ-)ベンジル、
４-［(モルホリノ-４’-イル)-Ｃ(Ｏ)Ｏ-］ベンジル、
３-ニトロ-４-［(モルホリノ-４’-イル)-Ｃ(Ｏ)Ｏ-］ベンジル、
４-［(チオモルホリン-４’-イル)-Ｃ(Ｏ)Ｏ-］ベンジル、
４-［(チオモルホリン-４’-イルスルホン)-Ｃ(Ｏ)Ｏ-］ベンジル、
（あるいは、４-[(１，１-ジオキソチオモルホリン-４-イル)-Ｃ(Ｏ)Ｏ-]ベンジルとも命名される）
４-［(ピロリジン-１’-イル)-Ｃ(Ｏ)Ｏ-］ベンジル、
４-［(２’-メチルピロリジン-１’-イル)-Ｃ(Ｏ)Ｏ-］ベンジル、
４-［(２’-(メチルカルボニル)ピロリジン-１’-イル)-Ｃ(Ｏ)Ｏ-］ベンジル、
４-［(２’-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-１’-イル)-Ｃ(Ｏ)Ｏ-］ベンジル、
４-［(２’-(Ｎ，Ｎ-ジメチルアミノ)エチル(ＣＨ3)ＮＣ(Ｏ)Ｏ-］ベンジル、
４-［(２’-(Ｎ-メチル-Ｎ-トルエン-４-スルホニルアミノ)エチル(ＣＨ3)ＮＣ(Ｏ)Ｏ-］ベンジル、
４-［(２’-(モルホリン-４’-イル)エチル)(ＣＨ3)ＮＣ(Ｏ)Ｏ-］ベンジル、
４-［(２’-(ヒドロキシ)エチル)(ＣＨ3)ＮＣ(Ｏ)Ｏ-］ベンジル、
４-［ビス(２’-(ヒドロキシ)エチル)ＮＣ(Ｏ)Ｏ-］ベンジル、
４-［(２’-(ホルミルオキシ)エチル)(ＣＨ3)ＮＣ(Ｏ)Ｏ-］ベンジル、
４-［(ＣＨ3ＯＣ(Ｏ)ＯＣＨ2)ＮＣ(Ｏ)Ｏ-］ベンジル、
４-［(２’-(フェニルＮＣ(Ｏ)Ｏ-)エチル］ＨＮＣ(Ｏ)Ｏ-］ベンジル、
３-クロロ-４-［(ＣＨ3)2ＮＣ(Ｏ)Ｏ-］ベンジル、
３-クロロ-４-［４’-メチルピペラジン-１’-イル)Ｃ(Ｏ)Ｏ-］ベンジル、
３-クロロ-４-［４’-(ピリジン-２-イル)ピペラジン-１’-イル)Ｃ(Ｏ)Ｏ-］ベンジル、
３-クロロ-４-［(チオモルホリン-４’-イル)Ｃ(Ｏ)Ｏ-］ベンジル、及び、
３-フルオロ-４-［(ＣＨ3)2ＮＣ(Ｏ)Ｏ-］ベンジル。
【００２０】
他の実施態様では、Ｒ5は、下記式の二量体化合物、及びこれらの製薬的に許容される塩を形成するように選択される。
【化７】
式中、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3はここに定義した通りであり；ＹはＯＨまたはＲ6であり、Ｒ6はここに定義した通りであり；Ａは下記式で表される二価の基である。
-ＯＣ(Ｏ)Ｎ(Ｒb)-Ｒa-(Ｒb)ＮＣ(Ｏ)Ｏ- または
【化８】
式中、Ｒaは、各々独立に、アルキレン及び置換アルキレンからなる群から選択され；Ｒbは、各々独立に、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環及び置換ヘテロ環からなる群から選択される。
【００２１】
式ＩＡの化合物において、Ｒ6は、好ましくは、２，４-ジオキソ-テトラヒドロフラン-３-イル（３，４-エノール）、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、イソプロポキシ、n-ブトキシ、t-ブトキシ、シクロペントキシ、シクロプロピルメトキシ、ネオペントキシ、２-α-イソプロピル-４-β-メチルシクロヘキソキシ、２-β-イソプロピル-４-β-メチルシクロヘキソキシ、２-メトキシフェノキシ、２-(モルホリン-４-イル)エトキシ、-Ｏ(ＣＨ2ＣＨ2Ｏ)2ＣＨ3、２-(フェノキシ)エトキシ、-ＯＣＨ2Ｃ（ＣＨ3)2ＮＨＢｏｃ、-ＮＨ2、ベンジルオキシ、-ＮＨＣＨ2ＣＯＯＨ、-ＮＨＣＨ2ＣＨ2ＣＯＯＨ、-ＮＨ-アダマンチル、-ＮＨＳＯ２-p-ＣＨ3-φ、-ＮＨＣＨ2ＣＨ2ＣＯＯＣＨ2ＣＨ3、-ＮＨＯＹ’であって、Ｙ’が水素、メチル、iso-プロピルまたはベンジルであるもの、-Ｏ-(Ｎ-スクシンイミジル)、-Ｏ-コレスト-５-エン-３-β-イル、-ＯＣＨ2-ＯＣ(Ｏ)Ｃ(ＣＨ3)3、-Ｏ(ＣＨ2)zＮＨＣ(Ｏ)Ｗであって、ｚが１又は２かつＷがピリド-３-イル、Ｎ-メチルピリジル、及びＮ-メチル-１，４-ジヒドロ-ピリド-３-イルからなる群から選択されるもの、-ＮＲ”Ｃ(Ｏ)-Ｒ’であって、Ｒ’がアリール、ヘテロアリールまたはヘテロ環かつＲ”が水素または-ＣＨ2Ｃ(Ｏ)ＯＣＨ2ＣＨ3であるものである。
【００２２】
上記式Ｉ及びＩＡの範囲内の好ましい化合物は以下の例を包含する。
Ｎ-(トルエン-４-スルホニル)-Ｌ-プロピル-Ｌ-４-(４-メチルピペラジン-１-イルカルボニルオキシ)フェニルアラニンエチルエステル、
Ｎ-(トルエン-４-スルホニル)-Ｌ-プロピル-Ｌ-４-(Ｎ，Ｎ-ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンエチルエステル、
Ｎ-(トルエン-４-スルホニル)-Ｌ-プロピル-Ｌ-４-(４-メチルピペラジン-１-イルカルボニルオキシ)フェニルアラニンイソプロピルエステル、
Ｎ-(トルエン-４-スルホニル)-Ｌ-プロピル-Ｌ-４-(４-メチルピペラジン-１-イルカルボニルオキシ)フェニルアラニンn-ブチルエステル、
Ｎ-(トルエン-４-スルホニル)-Ｌ-プロピル-Ｌ-４-(４-メチルピペラジン-１-イルカルボニルオキシ)フェニルアラニンシクロペンチルエステル、
Ｎ-(トルエン-４-スルホニル)-Ｌ-プロピル-Ｌ-４-(４-メチルピペラジン-１-イルカルボニルオキシ)フェニルアラニンtert-ブチルエステル、
Ｎ-(トルエン-４-スルホニル)-Ｌ-プロピル-Ｌ-４-(４-メチルピペラジン-１-イルカルボニルオキシ)フェニルアラニン、
Ｎ-(トルエン-４-スルホニル)-Ｌ-プロピル-Ｌ-４-(Ｎ，Ｎ-ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンイソプロピルエステル、
Ｎ-(トルエン-４-スルホニル)-Ｌ-プロピル-Ｌ-４-(Ｎ，Ｎ-ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンn-ブチルエステル、
Ｎ-(トルエン-４-スルホニル)-Ｌ-プロピル-Ｌ-４-(Ｎ，Ｎ-ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンシクロペンチルエステル、
Ｎ-(トルエン-４-スルホニル)-Ｌ-プロピル-Ｌ-４-(Ｎ，Ｎ-ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンtert-ブチルエステル、
Ｎ-(トルエン-４-スルホニル)-Ｌ-プロピル-Ｌ-４-(Ｎ，Ｎ-ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン、
Ｎ-(トルエン-４-スルホニル)-Ｌ-プロピル-Ｌ-４-(イソニペコトイルオキシ(isonipecotoyloxy)）フェニルアラニンエチルエステル、
Ｎ-(α-トルエンスルホニル)-Ｌ-プロピル-Ｌ-４-(Ｎ-メチルイソニペコトイルオキシ）フェニルアラニンエチルエステル、
Ｎ-(α-トルエンスルホニル)-Ｌ-プロピル-Ｌ-４-(４-メチルピペラジン-１-イルカルボニルオキシ）フェニルアラニン、
Ｎ-(トルエン-４-スルホニル)-Ｌ-プロピル-Ｌ-３-(Ｎ，Ｎ-ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンエチルエステル、
Ｎ-(トルエン-４-スルホニル)-Ｌ-プロピル-Ｌ-４-(１-tert-ブチルカルボニルオキシ-４-フェニルピペリジン-４-イルカルボニルオキシ）フェニルアラニンエチルエステル、
Ｎ-(トルエン-４-スルホニル)-Ｌ-(５，５-ジメチル)チアプロピル-Ｌ-４-(Ｎ，Ｎ-ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンイソプロピルエステル、
Ｎ-(トルエン-４-スルホニル)-Ｌ-(５，５-ジメチル)チアプロピル-Ｌ-４-(Ｎ，Ｎ-ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンtert-ブチルエステル、
【００２３】
Ｎ-(トルエン-４-スルホニル)-Ｌ-(５，５-ジメチル)チアプロピル-Ｌ-４-(Ｎ，Ｎ-ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン、
Ｎ-(トルエン-４-スルホニル)-Ｌ-[(１，１-ジオキソ)チアモルホリン-３-カルボニル]-Ｌ-４-(Ｎ，Ｎ-ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンtert-ブチルエステル、
Ｎ-(トルエン-４-スルホニル)-Ｌ-[(１，１-ジオキソ)チアモルホリン-３カルボニル]-Ｌ-４-(Ｎ，Ｎ-ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン、
Ｎ-(トルエン-４-スルホニル)-Ｌ-(５，５-ジメチル)チアプロピル-Ｌ-４-(４-メチルピペラジン-１-イルカルボニルオキシ）フェニルアラニンtert-ブチルエステル、
Ｎ-(トルエン-４-スルホニル)-Ｌ-(５，５-ジメチル)チアプロピル-Ｌ-４-(４-メチルピペラジン-１-イルカルボニルオキシ）フェニルアラニン、
Ｎ-(トルエン-４-スルホニル)サルコシル-Ｌ-４-(Ｎ，Ｎ-ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンイソプロピルエステル、
Ｎ-(トルエン-４-スルホニル)サルコシル-Ｌ-４-(Ｎ，Ｎ-ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンtert-ブチルエステル、
Ｎ-(トルエン-４-スルホニル)サルコシル-Ｌ-４-(Ｎ，Ｎ-ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン、
Ｎ-(トルエン-４-スルホニル)-Ｌ-プロピル-Ｌ-４-(Ｎ，Ｎ-ジメチルアミノスルホニルオキシ）フェニルアラニンtert-ブチルエステル、
Ｎ-(トルエン-４-スルホニル)-Ｌ-プロピル-Ｌ-４-(Ｎ，Ｎ-ジメチルアミノスルホニルオキシ）フェニルアラニン、
Ｎ-(１-メチルイミダゾール-４-スルホニル)-Ｌ-プロピル-Ｌ-４-(Ｎ，Ｎ-ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンtert-ブチルエステル、
Ｎ-(４-アミノベンゼンスルホニル)-Ｌ-プロピル-Ｌ-４-(Ｎ，Ｎ-ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンtert-ブチルエステル、
Ｎ-(トルエン-４-スルホニル)サルコシル-Ｌ-４-(モルホリン-４-イルカルボニルオキシ）フェニルアラニンtert-ブチルエステル、
Ｎ-(トルエン-４-スルホニル)-Ｌ-プロピル-Ｌ-４-(モルホリン-４-イルカルボニルオキシ）フェニルアラニンtert-ブチルエステル、
Ｎ-(α-トルエン-４-スルホニル)-Ｌ-(５，５-ジメチル)チアプロピル-Ｌ-４-(４-メチルピペラジン-１-イルカルボニルオキシ）フェニルアラニン、
【００２４】
Ｎ-(トルエン-４-スルホニル)-Ｌ-(５，５-ジメチル)チアプロピル-Ｌ-４-(４-メチルピペラジン-１-イルカルボニルオキシ）フェニルアラニン、
Ｎ-(α-トルエンスルホニル)-Ｌ-(５，５-ジメチル)チアプロピル-Ｌ-４-(Ｎ，Ｎ-ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンtert-ブチルエステル、
Ｎ-(トルエン-４-スルホニル)-Ｌ-プロピル-Ｌ-４-(Ｎ，Ｎ-ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンＮ-アダマンチルアミド、
Ｎ-(トルエン-４-スルホニル)-Ｌ-プロピル-Ｌ-４-(Ｎ，Ｎ-ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニルグリシン、
Ｎ-(トルエン-４-スルホニル)-Ｌ-プロピル-Ｌ-４-(Ｎ，Ｎ-ジメチルアミノスルホニルオキシ)フェニルアラニンメチルエステル、
Ｎ-(トルエン-４-スルホニル)-Ｌ-(ピペラジン-２-カルボニル)-Ｌ-４-(Ｎ，Ｎ-ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンtert-ブチルエステル、
Ｎ-(トルエン-４-スルホニル)-Ｌ-(４-ベンジルオキシカルボニルピペラジン-２-カルボニル)-Ｌ-４-(Ｎ，Ｎ-ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンtert-ブチルエステル、
Ｎ-(トルエン-４-スルホニル)サルコシル-Ｌ-４-(イソニペコトイルオキシ)フェニルアラニン、
Ｎ-(トルエン-４-スルホニル)-Ｌ-[(１，１-ジオキソ)チアモルホリン-３-カルボニル]-Ｌ-４-(モルホリン-４-イルカルボニルオキシ）フェニルアラニンtert-ブチルエステル、
Ｎ-(トルエン-４-スルホニル)-Ｌ-[(１，１-ジオキソ)チアモルホリン-３-カルボニル]-Ｌ-４-(モルホリン-４-イルカルボニルオキシ）フェニルアラニン、
Ｎ-(１-メチルピラゾール-４-スルホニル)-Ｌ-プロピル-Ｌ-４-(Ｎ，Ｎ-ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンtert-ブチルエステル、
Ｎ-(４-フルオロベンゼンスルホニル)-Ｌ-プロピル-Ｌ-４-(Ｎ，Ｎ-ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンtert-ブチルエステル、
Ｎ-(トルエン-４-スルホニル)サルコシル-Ｌ-４-(４-メチルピペラジン-１-イルカルボニルオキシ）フェニルアラニンtert-ブチルエステル、
Ｎ-(トルエン-４-スルホニル)-Ｌ-(１，１-ジオキソ-５，５-ジメチル)チアプロピル-Ｌ-４-(Ｎ，Ｎ-ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンtert-ブチルエステル、
Ｎ-(１-メチルピラゾール-４-スルホニル)-Ｌ-プロピル-Ｌ-４-(Ｎ，Ｎ-ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン、
２-(サッカリン-２-イル)プロピオニル-Ｌ-４-(Ｎ，Ｎ-ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンtert-ブチルエステル、
【００２５】
Ｎ-(トルエン-４-スルホニル)-Ｌ-(１，１-ジオキソ-５，５-ジメチル)チアプロピル-Ｌ-４-(Ｎ，Ｎ-ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン、
Ｎ-(４-フルオロベンゼンスルホニル)-Ｌ-プロピル-Ｌ-４-(Ｎ，Ｎ-ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン、
Ｎ-(ピリジン-３-スルホニル)-Ｌ-プロピル-Ｌ-４-(Ｎ，Ｎ-ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン、
Ｎ-(トルエン-４-スルホニル)-Ｄ-プロピル-Ｌ-４-(４-メチルピペラジン-１-イルカルボニルオキシ）フェニルアラニンtert-ブチルエステル、
Ｎ-(トルエン-４-スルホニル)-Ｌ-Ｎ-メチルアラニル-Ｌ-４-(４-メチルピペラジン-１-イルカルボニルオキシ）フェニルアラニンtert-ブチルエステル、
Ｎ-(４-ニトロベンゼンスルホニル)-Ｌ-プロピル-Ｌ-４-(Ｎ，Ｎ-ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンtert-ブチルエステル、
Ｎ-(トルエン-４-スルホニル)-Ｌ-［（１，１-ジオキソ)チアモルホリン-３-カルボニル]-Ｌ-４-(Ｎ，Ｎ-ジメチルアミノスルホニルオキシ）フェニルアラニンtert-ブチルエステル、
Ｎ-(トルエン-４-スルホニル)サルコシル-Ｌ-４-(チオモルホリン-４-イルカルボニルオキシ）フェニルアラニンtert-ブチルエステル、
Ｎ-(トルエン-４-スルホニル)-Ｌ-Ｎ-メチルアラニル-Ｌ-４-(４-メチルピペラジン-１-イルカルボニルオキシ）フェニルアラニン、
Ｎ-(トルエン-４-スルホニル)-Ｌ-プロピル-Ｌ-４-(１，１-ジオキソチオモルホリン-４-イルカルボニルオキシ）フェニルアラニン、
Ｎ-(トルエン-４-スルホニル)-Ｌ-プロピル-Ｌ-４-(チオモルホリン-４-イルカルボニルオキシ）フェニルアラニン、
Ｎ-(トルエン-４-スルホニル)-Ｌ-プロピル-Ｌ-４-(イソニペコトイルオキシ）フェニルアラニン、
Ｎ-(トルエン-４-スルホニル)-Ｌ-プロピル-Ｌ-４-(ピロリジン-１-イルカルボニルオキシ）フェニルアラニン、
Ｎ-(トルエン-４-スルホニル)-Ｌ-プロピル-Ｌ-４-(モルホリン-４-イルカルボニルオキシ）フェニルアラニン、
Ｎ-(トルエン-４-スルホニル)-Ｌ-プロピル-Ｌ-４-(４-メチルピペラジン-１-イルカルボニルオキシ）フェニルアラニンネオペンチルエステル、
Ｎ-(トルエン-４-スルホニル)-Ｌ-プロピル-Ｌ-４-(Ｎ，Ｎ-ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンネオペンチルエステル、
【００２６】
Ｎ-(トルエン-４-スルホニル)-Ｌ-プロピル-Ｌ-４-(４-tert-ブチルオキシカルボニルピペラジン-１-イルカルボニルオキシ）フェニルアラニンエチルエステル、
Ｎ-(トルエン-４-スルホニル)-Ｌ-プロピル-Ｌ-４-(モルホリン-４-イルカルボニルオキシ）フェニルアラニンエチルエステル、
２-(サッカリン-２-イル)プロピオニル-Ｌ-４-(４-メチルピペラジン-１-イルカルボニルオキシ）フェニルアラニンtert-ブチルエステル、
２-(サッカリン-２-イル)プロピオニル-Ｌ-４-(Ｎ，Ｎ-ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン、
Ｎ-(トルエン-４-スルホニル)サルコシル-Ｌ-４-(１，１-ジオキソチオモルホリン-４-イルカルボニルオキシ）フェニルアラニンtert-ブチルエステル、
Ｎ-(トルエン-４-スルホニル)サルコシル-Ｌ-４-(チオモルホリン-４-イルカルボニルオキシ）フェニルアラニン、
Ｎ-(トルエン-４-スルホニル)-Ｌ-Ｎ-メチルアラニル-Ｌ-４-(Ｎ，Ｎ-ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンtert-ブチルエステル、
Ｎ-(トルエン-４-スルホニル)-Ｌ-(チアモルホリン-３-カルボニル)-Ｌ-４-(Ｎ，Ｎ-ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンtert-ブチルエステル、
Ｎ-(トルエン-４-スルホニル)サルコシル-Ｌ-４-(１，１-ジオキソチオモルホリン-４-イルカルボニルオキシ）フェニルアラニン、
Ｎ-(トルエン-４-スルホニル)-Ｌ-(１，１-ジオキソチアモルホリン-３-カルボニル)-Ｌ-４-(Ｎ，Ｎ-ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンtert-ブチルエステル、
Ｎ-(トルエン-４-スルホニル)-Ｌ-(１，１-ジオキソチアモルホリン-３-カルボニル)-Ｌ-４-(モルホリン-４-イルカルボニルオキシ）フェニルアラニンtert-ブチルエステル、
Ｎ-(トルエン-４-スルホニル)-Ｌ-Ｎ-メチルアラニル-Ｌ-４-(Ｎ，Ｎ-ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン、
Ｎ-(４-フルオロベンゼンスルホニル)-Ｌ-(チアモルホリン-３-カルボニル)-Ｌ-４-(Ｎ，Ｎ-ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンtert-ブチルエステル、
Ｎ-(４-フルオロベンゼンスルホニル)-Ｌ-(１，１-ジオキソチアモルホリン-３-カルボニル)-Ｌ-４-(Ｎ，Ｎ-ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンtert-ブチルエステル、
Ｎ-(ピリジン-３-スルホニル)-Ｌ-プロリル-Ｌ-４-(Ｎ，Ｎ-ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニン-tert-ブチルエステル、
【００２７】
Ｎ-(ピリミジン-２-スルホニル)-Ｌ-プロリル-Ｌ-４-(Ｎ，Ｎ-ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニン-tert-ブチルエステル、
Ｎ-(４-ニトロベンゼンスルホニル)-Ｌ-プロリル-Ｌ-４-(Ｎ，Ｎ-ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニン、
Ｎ-(４-シアノベンゼンスルホニル)-Ｌ-プロリル-Ｌ-４-(Ｎ，Ｎ-ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニン-tert-ブチルエステル、
Ｎ-(トルエン-４-スルホニル)-Ｌ-(１，１-ジオキソチアモルホリン-３-カルボニル)-Ｌ-４-(Ｎ，Ｎ-ジメチルスルホニルオキシ)フェニルアラニン、
Ｎ-(トルエン-４-スルホニル)-Ｌ-(１，１-ジオキソチアモルホリン-３-カルボニル)-Ｌ-４-(Ｎ，Ｎ-ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニン、
Ｎ-(トルエン-４-スルホニル)-Ｌ-(１，１-ジオキソ）チアプロリル-Ｌ-４-(Ｎ，Ｎ-ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニン-tert-ブチルエステル、
Ｎ-(４-フルオロベンゼンスルホニル)-Ｌ-プロリル-Ｌ-４-(Ｎ，Ｎ-ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニン-tert-ブチルエステル、
Ｎ-(１-メチルイミダゾール-４-スルホニル)-Ｌ-プロリル-Ｌ-４-(Ｎ，Ｎ-ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニン、
Ｎ-(トルエン-４-スルホニル)-Ｌ-(１，１-ジオキソ）チアプロリル-Ｌ-４-(Ｎ，Ｎ-ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニン、
Ｎ-(４-フルオロベンゼンスルホニル)-Ｌ-チアプロリル-Ｌ-４-(Ｎ，Ｎ-ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニン、
Ｎ-(トルエン-４-スルホニル)-Ｌ-プロリル-Ｌ-４-(ピペラジン-１-イルカルボニルオキシ)フェニルアラニン、
Ｎ-(トルエン-４-スルホニル)-Ｌ-プロリル-Ｌ-４-(1-tert-ブトキシカルボニルピペラジン-１-イルカルボニルオキシ)フェニルアラニン-tert-ブチルエステル、
Ｎ-(トルエン-４-スルホニル)-Ｌ-プロリル-Ｌ-４-(ピペラジン-１-イルカルボニルオキシ)フェニルアラニン-エチルエステル、
Ｎ-(トルエン-４-スルホニル)-Ｌ-プロリル-Ｌ-４-(４-アセチルピペラジン-１-イルカルボニルオキシ）フェニルアラニン-エチルエステル、
Ｎ-(トルエン-４-スルホニル)-Ｌ-プロリル-Ｌ-４-(４-メタンスルホニルピペラジン-１-イルカルボニルオキシ)フェニルアラニン-エチルエステル、
【００２８】
Ｎ-(トルエン-４-スルホニル)-Ｌ-プロピル-Ｌ-４-(モルホリン-４-イルカルボニルオキシ）-３-ニトロフェニルアラニン、
Ｎ-(トルエン-４-スルホニル)-Ｌ-プロピル-Ｌ-４-(１-tert-ブトキシカルボニルピペラジン-１-イルカルボニルオキシ）フェニルアラニン、
Ｎ-(トルエン-４-スルホニル)-Ｌ-Ｎ-メチル-２-(tert-ブチル)グリシニル-Ｌ-４-(４-メチルピペラジン-１-イルカルボニルオキシ）フェニルアラニンtert-ブチルエステル、
Ｎ-(４-フルオロベンゼンスルホニル)-Ｌ-(５，５-ジメチル)チアプロリル-Ｌ-４-(Ｎ，Ｎ-ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンtert-ブチルエステル、
Ｎ-(４-フルオロベンゼンスルホニル)-Ｌ-(１，１-ジオキソチアモルホリン-３-カルボニル)-Ｌ-４-(１，１-ジオキソチオモルホリン-４-イルカルボニルオキシ）フェニルアラニンtert-ブチルエステル、
Ｎ-(トルエン-４-スルホニル)-Ｌ-(１，１-ジオキソチアモルホリン-３-カルボニル)-Ｌ-４-(１，１-ジオキソチオモルホリン-４-イルカルボニルオキシ）フェニルアラニンtert-ブチルエステル、
Ｎ-(４-フルオロベンゼンスルホニル)-Ｌ-プロリル-Ｌ-４-(１，１-ジオキソチオモルホリン-４-イルカルボニルオキシ)フェニルアラニンtert-ブチルエステル、
Ｎ-(４-フルオロベンゼンスルホニル)-Ｌ-プロリル-Ｌ-４-(チオモルホリン-４-カルボニルオキシ)フェニルアラニンtert-ブチルエステル、
Ｎ-(４-フルオロベンゼンスルホニル)-Ｌ-プロリル-Ｌ-４-(モルホリン-４-カルボニルオキシ)フェニルアラニンtert-ブチルエステル、
Ｎ-(４-フルオロベンゼンスルホニル)-Ｌ-(５，５-ジメチル）チアプロリル-Ｌ-４-(Ｎ，Ｎ-ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニン、
Ｎ-(４-フルオロベンゼンスルホニル)-Ｌ-(１，１-ジオキソチアモルホリン-３-カルボニル）-Ｌ-４-(モルホリン-４-イルカルボニルオキシ)フェニルアラニンtert-ブチルエステル、
Ｎ-(４-トリフルオロメトキシベンゼンスルホニル)-Ｌ-プロリル-Ｌ-４-(Ｎ，Ｎ-ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンtert-ブチルエステル、
Ｎ-(トルエン-４-スルホニル)-Ｌ-(１，１-ジオキソチアモルホリン-３-カルボニル)-Ｌ-４-(Ｎ，Ｎ-ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンイソプロピルエステル、
３-[Ｎ-(トルエン-４-スルホニル)-Ｎ-メチルアミノ]-１-[１-tert-ブトキシカルボニル-２-Ｎ，Ｎ-ジメチルカルバミルオキシ)フェニルエチル]アゼチジン、
Ｎ-(４-フルオロベンゼンスルホニル)-Ｌ-(１，１-ジオキソ-５，５-ジメチル)チアプロリル-Ｌ-４-(Ｎ，Ｎ-ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンtert-ブチルエステル、
【００２９】
Ｎ-(４-フルオロベンゼンスルホニル)-Ｌ-(１，１-ジオキソ-５，５-ジメチル)チアプロリル-Ｌ-４-(Ｎ，Ｎ-ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンイソプロピルエステル、
Ｎ-(トルエン-４-スルホニル)-Ｌ-(１，１-ジオキソチアモルホリン-３-カルボニル)-Ｌ-４-(モルホリン-４-イルカルボニルオキシ)フェニルアラニン、
Ｎ-(４-フルオロベンゼンスルホニル)-Ｌ-(５，５-ジメチル)チアプロリル-Ｌ-４-(Ｎ，Ｎ-ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニン、
Ｎ-(ピリミジン-２-スルホニル)-Ｌ-プロリル-Ｌ-４-(Ｎ，Ｎ-ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニン、
Ｎ-(トルエン-４-スルホニル)-Ｌ-(１，１-ジオキソチアモルホリン-３-カルボニル)-Ｌ-４-(４-メチルピペラジン-１-イルカルボニルオキシ)フェニルアラニンtert-ブチルエステル、
３-[Ｎ-(トルエン-４-スルホニル)-Ｎ-メチルアミノ]-１-[１-カルボキシ-２-(Ｎ，Ｎ-ジメチルカルバミルオキシ)フェニルエチル]アゼチジン、
Ｎ-(１-メチルピラゾール-４-スルホニル)-Ｌ-プロリル-Ｌ-４-(４-メチルピペラジン-１-イルカルボニルオキシ)フェニルアラニンtert-ブチルエステル、
Ｎ-(４-フルオロベンゼンスルホニル)-Ｌ-(１，１-ジオキソ)チアプロリル-Ｌ-４-(Ｎ，Ｎ-ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニン、
Ｎ-(トルエン-４-スルホニル)-Ｌ-プロリル-Ｌ-４-(イソニペコトイルオキシ)フェニルアラニンtert-ブチルエステル、
Ｎ-(トルエン-４-スルホニル)-Ｌ-プロリル-Ｌ-４-(１，１-ジオキソチオモルホリン-４-イルカルボニルオキシ)フェニルアラニンtert-ブチルエステル、
Ｎ-(トルエン-４-スルホニル)-Ｌ-プロリル-Ｌ-４-(チオモルホリン-４-イルカルボニルオキシ)フェニルアラニンtert-ブチルエステル、
Ｎ-(トルエン-４-スルホニル)-Ｌ-プロリル-Ｌ-４-(ピロリジン-１-イルカルボニルオキシ)フェニルアラニンtert-ブチルエステル、
Ｎ-(４-フルオロベンゼンスルホニル)-Ｌ-チアプロリル-Ｌ-４-(Ｎ，Ｎ-ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンtert-ブチルエステル、
Ｎ-(４-フルオロベンゼンスルホニル)-Ｌ-(１，１-ジオキソ)チアプロリル-Ｌ-４-(Ｎ，Ｎ-ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンtert-ブチルエステル、
Ｎ-(２，５-ジクロロチオフェン-３-スルホニル)-Ｌ-プロリル-Ｌ-４-(Ｎ，Ｎ-ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンtert-ブチルエステル、
【００３０】
Ｎ-(４-アセタミドベンゼンスルホニル)-Ｌ-プロリル-Ｌ-４-(Ｎ，Ｎ-ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンtert-ブチルエステル、
Ｎ-(４-tert-ブチルベンゼンスルホニル)-Ｌ-(１，１-ジオキソチアモルホリン-３-カルボニル)-Ｌ-４-(Ｎ，Ｎ-ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンtert-ブチルエステル、
Ｎ-(ピリジン-２-スルホニル)-Ｌ-プロリル-Ｌ-４-(Ｎ，Ｎ-ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニン、
Ｎ-(２-フルオロベンゼンスルホニル)-Ｌ-(１，１-ジオキソチアモルホリン-３-カルボニル)-Ｌ-４-(Ｎ，Ｎ-ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンtert-ブチルエステル、
Ｎ-(３-フルオロベンゼンスルホニル)-Ｌ-(１，１-ジオキソチアモルホリン-３-カルボニル)-Ｌ-４-(Ｎ，Ｎ-ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンtert-ブチルエステル、
Ｎ-(２，４-ジフルオロベンゼンスルホニル)-Ｌ-(１，１-ジオキソチアモルホリン-３-カルボニル)-Ｌ-４-(Ｎ，Ｎ-ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンtert-ブチルエステル、
Ｎ-(４-アセタミドベンゼンスルホニル)-Ｌ-プロリル-Ｌ-４-(Ｎ，Ｎ-ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニン、
Ｎ-(４-トリフルオロメトキシベンゼンスルホニル)-Ｌ-プロリル-Ｌ-４-(Ｎ，Ｎ-ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニン、
Ｎ-(４-フルオロベンゼンスルホニル)-Ｌ-(５，５-ジメチル)チアプロリル-Ｌ-４-(Ｎ，Ｎ-ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンtert-ブチルエステル、
Ｎ-(４-シアノベンゼンスルホニル)-Ｌ-プロリル-Ｌ-４-(Ｎ，Ｎ-ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニン、
Ｎ-(トルエン-４-スルホニル)-Ｌ-(３，３-ジメチル)プロリル-Ｌ-４-(Ｎ，Ｎ-ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンtert-ブチルエステル、
Ｎ-(トルエン-４-スルホニル)-Ｌ-(３，３-ジメチル)プロリル-Ｌ-４-(Ｎ，Ｎ-ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンイソプロピルエステル、
Ｎ-(１-メチルピラゾール-４-スルホニル)-Ｌ-プロリル-Ｌ-４-(Ｎ，Ｎ-ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンiso-プロピルエステル、
Ｎ-(１-メチルピラゾール-４-スルホニル)-Ｌ-(５，５-ジメチル)チアプロリル-Ｌ-４-(Ｎ，Ｎ-ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンtert-ブチルエステル、
Ｎ-(１-メチルピラゾール-４-スルホニル)-Ｌ-(５，５-ジメチル)チアプロリル-Ｌ-４-(Ｎ，Ｎ-ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニン、
【００３１】
Ｎ-(トルエン-４-スルホニル)-Ｌ-プロリル-Ｌ-４-(Ｎ-(１，４-ジオキサ-８-アザ-スピロ[４．５]デカン-８-イル)カルボニルオキシ)フェニルアラニンエチルエステル、
Ｎ-(トルエン-４-スルホニル)-Ｌ-プロリル-Ｌ-４-(Ｎ-(１，４-ジオキサ-８-アザ-スピロ[４．５]デカン-８-イル)カルボニルオキシ)フェニルアラニン、
Ｎ-(トルエン-４-スルホニル)-Ｌ-プロリル-Ｌ-４-(４’-アセチルピペラジン-１-イルカルボニルオキシ)フェニルアラニン、
Ｎ-(トルエン-４-スルホニル)-Ｌ-プロリル-Ｌ-４-(４’-メタンスルホニルピペラジン-１-イルカルボニルオキシ)フェニルアラニン、
Ｎ-(トルエン-４-スルホニル)-Ｌ-プロリル-Ｌ-４-(４’-フェニルピペラジン-１-イルカルボニルオキシ)フェニルアラニン、
Ｎ-(トルエン-４-スルホニル)-Ｌ-プロリル-Ｌ-４-(ピペラジン-１-イルカルボニルオキシ)フェニルアラニンtert-ブチルエステル、
２-(サッカリン-２-イル)プロピニル-Ｌ-４-(４’-メチルピペラジン-１-イルカルボニルオキシ)フェニルアラニンtert-ブチルエステル、
Ｎ-(トルエン-４-スルホニル)-Ｌ-プロリル-Ｌ-４-(４’-メタンスルホニルピペラジン-１-イルカルボニルオキシ)フェニルアラニンtert-ブチルエステル、
Ｎ-(トルエン-４-スルホニル)-Ｌ-プロリル-Ｌ-４-(Ｎ，Ｎ-ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニン(Ｎ'-tert-ブトキシカルボニル-２-アミノ-２-メチルプロピル)エステル、
Ｎ-(トルエン-４-スルホニル)-Ｌ-プロリル-Ｌ-４-(４’-アセチルピペラジン-１-イルカルボニルオキシ)フェニルアラニンtert-ブチルエステル、
Ｎ-(トルエン-４-スルホニル)-Ｌ-プロリル-Ｌ-４-(４’-ヒドロキシピペラジン-１-イルカルボニルオキシ)フェニルアラニンtert-ブチルエステル、
Ｎ-(トルエン-４-スルホニル)-Ｌ-プロリル-Ｌ-４-(Ｎ-(２’-(モルホリン４’-イル)エチル)カルバミルオキシ)フェニルアラニンtert-ブチルエステル、
Ｎ-(トルエン-４-スルホニル)-Ｌ-プロリル-Ｌ-４-(Ｎ-(１，４-ジオキサ-８-アザ-スピロ[４．５]デカン-８-イル)カルボニルオキシ)フェニルアラニンtert-ブチルエステル、
Ｎ-(トルエン-４-スルホニル)-Ｌ-プロリル-Ｌ-４-(Ｎ-(２'-ヒドロキシエチル)-Ｎ-メチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンtert-ブチルエステル、
Ｎ-(トルエン-４-スルホニル)-Ｌ-プロリル-Ｌ-４-(４’-(２-ヒドロキシエチル)ピペラジン-１-イルカルボニルオキシ)-Ｌ-フェニルアラニンtert-ブチルエステル、
【００３２】
Ｎ-(トルエン-４-スルホニル)-Ｌ-プロリル-Ｌ-４-(Ｎ-(２'-ホルミルオキシエチル)-Ｎ-メチルカルバミルオキシ)フェニルアラニン、
Ｎ-(トルエン-４-スルホニル)-Ｌ-プロリル-Ｌ-４-(Ｎ-(２'-ヒドロキシエチル)-Ｎ-メチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンイソプロピルエステル、
Ｎ-(トルエン-４-スルホニル)-Ｌ-プロリル-Ｌ-４-(Ｎ-(メトキシカルボニルメチル)カルバミルオキシ)フェニルアラニンtert-ブチルエステル、
Ｎ-(１-メチルピラゾール-４-スルホニル)-Ｌ-(５，５-ジメチル)-Ｌ-(４-Ｎ，Ｎ-ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンイソプロピルエステル、
Ｎ-(トルエン-４-スルホニル)-Ｌ-プロリル-Ｌ-４-(４’-メトキシピペリジン-１-イルカルボニルオキシ)フェニルアラニンイソプロピルエステル、
Ｎ-(トルエン-４-スルホニル)-Ｌ-プロリル-Ｌ-４-(４’-メトキシピペリジン-１-イルカルボニルオキシ)フェニルアラニン、
Ｎ-(トルエン-４-スルホニル)-Ｌ-４-オキソプロリル-Ｌ-４-(Ｎ，Ｎ-ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンtert-ブチルエステル、
Ｎ-(トルエン-４-スルホニル)-Ｌ-trans-４-ヒドロキシプロリル-Ｌ-４-(Ｎ，Ｎ-ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンtert-ブチルエステル、
Ｎ-(３-フルオロベンゼンスルホニル)-Ｌ-プロリル-Ｌ-４-(Ｎ，Ｎ-ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンtert-ブチルエステル、
Ｎ-(モルホリノ-スルホニル)-Ｌ-プロリル-Ｌ-(４-Ｎ，Ｎ-ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンtert-ブチルエステル、
Ｎ-(モルホリノ-スルホニル)-Ｌ-プロリル-Ｌ-(４-Ｎ，Ｎ-ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニン、
Ｎ-(１-メチルピラゾール-４-スルホニル)-Ｌ-(１，１-ジオキソチアモルホリン-３-カルボニル)-Ｌ-４-(Ｎ，Ｎ-ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンtert-ブチルエステル、
Ｎ-(２-フルオロベンゼンスルホニル)-Ｌ-(１，１-ジオキソチアモルホリン-３-カルボニル)-Ｌ-４-(Ｎ，Ｎ-ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニン、
Ｎ-(２，４-ジフルオロベンゼンスルホニル)-Ｌ-(１，１-ジオキソチアモルホリン-３-カルボニル)-Ｌ-４-(Ｎ，Ｎ-ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニン、
Ｎ-(トルエン-４-スルホニル)-Ｌ-(チアモルホリン-３-カルボニル)-Ｌ-４-(Ｎ，Ｎ-ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニン、
【００３３】
Ｎ-(ピリジン-３-スルホニル)-Ｌ-(５，５-ジメチル-チアプロリル)-Ｌ-４-(Ｎ，Ｎ-ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンイソプロピルエステル、
Ｎ-(３-フルオロベンゼンスルホニル)-Ｌ-(１，１-ジオキソチアモルホリン-３-カルボニル)-Ｌ-４-(Ｎ，Ｎ-ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニン、
Ｎ-(１-メチルピラゾール-４-スルホニル)-Ｌ-(１，１-ジオキソチアモルホリン-３-カルボニル)-Ｌ-４-(Ｎ，Ｎ-ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニン、
Ｎ-(４-tert-ブチルベンゼンスルホニル)-Ｌ-(１，１-ジオキソチアモルホリン-３-カルボニル)-Ｌ-４-(Ｎ，Ｎ-ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニン、
Ｎ-(トルエン-４-スルホニル)-(３，３-ジメチル)プロリル-Ｌ-４-(Ｎ，Ｎ-ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニン、
Ｎ-(２，５-ジクロロチオフェン-３-スルホニル)-Ｌ-プロリル-Ｌ-４-(Ｎ，Ｎ-ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニン、
Ｎ-(４-メトキシベンゼンスルホニル)-Ｌ-プロリル-Ｌ-４-(Ｎ，Ｎ-ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニン、
Ｎ-(４-メトキシベンゼンスルホニル)-Ｌ-プロリル-Ｌ-４-(Ｎ，Ｎ-ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンイソプロピルエステル、
Ｎ-(トルエン-４-スルホニル)-Ｌ-(１-オキソ-チオモルホリン-３-カルボニル)-Ｌ-４-(Ｎ，Ｎ-ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニン、
Ｎ-(トルエン-４-スルホニル)-Ｌ-(１-オキソ-チオモルホリン-３-カルボニル)-Ｌ-４-(Ｎ，Ｎ-ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンtert-ブチルエステル、
Ｎ-(３，４-ジフルオロベンゼンスルホニル)-Ｌ-プロリル-４-(Ｎ，Ｎ-ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンイソプロピルエステル、
Ｎ-(３，４-ジフルオロベンゼンスルホニル)-Ｌ-プロリル-４-(Ｎ，Ｎ-ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニン、
Ｎ-(３，４-ジフルオロベンゼンスルホニル)-Ｌ-(１，１-ジオキソチアモルホリン-３-カルボニル)-Ｌ-４-(Ｎ，Ｎ-ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンtert-ブチルエステル、
Ｎ-(３，４-ジフルオロベンゼンスルホニル)-Ｌ-(１，１-ジオキソチアモルホリン-３-カルボニル)-Ｌ-４-(Ｎ，Ｎ-ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニン、
Ｎ-(トルエン-４-スルホニル)-Ｌ-(５，５-ジメチル)チアプロリル-Ｌ-(チオモルホリン-４-イルカルボニルオキシ)フェニルアラニンtert-ブチルエステル、
【００３４】
Ｎ-(トルエン-４-スルホニル)-Ｌ-(５，５-ジメチル)チアプロリル-Ｌ-(チオモルホリン-４-イルカルボニルオキシ)フェニルアラニン、
Ｎ-(１-メチルピラゾール-４-スルホニル)-Ｌ-(５，５-ジメチル)チアプロリル-Ｌ-４-(Ｎ，Ｎ-ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンエチルエステル、
Ｎ-(ピリジン-３-スルホニル)-Ｌ-(５，５-ジメチル)チアプロリル-Ｌ-４-(Ｎ，Ｎ-ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニン、
Ｎ-(ピリジン-２-スルホニル)-Ｌ-プロリル-Ｌ-４-(Ｎ，Ｎ-ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンイソプロピルエステル、
Ｎ-(ピリジン-２-スルホニル)-Ｌ-プロリル-Ｌ-４-(Ｎ，Ｎ-ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニン、
Ｎ-(ピリジン-２-スルホニル)-Ｌ-(５，５-ジメチル)チアプロリル-Ｌ-４-(Ｎ，Ｎ-ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンイソプロピルエステル、
Ｎ-(ピリジン-２-スルホニル)-Ｌ-(５，５-ジメチル)チアプロリル-Ｌ-４-(Ｎ，Ｎ-ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニン、
Ｎ-(トルエン-４-スルホニル)-Ｌ-(チアモルフィリン-３-カルボニル)-Ｌ-４-(Ｎ，Ｎ-ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンイソプロピルエステル、
Ｎ-(３-フルオロベンゼンスルホニル)-Ｌ-(５，５-ジメチル)チアプロリル-Ｌ-４-(Ｎ，Ｎ-ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンイソプロピルエステル、
Ｎ-(２-フルオロベンゼンスルホニル)-Ｌ-(５，５-ジメチル)チアプロリル-Ｌ-４-(Ｎ，Ｎ-ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンイソプロピルエステル、
Ｎ-(３，４-ジフルオロベンゼンスルホニル)-Ｌ-(５，５-ジメチル)チアプロリル-Ｌ-４-(Ｎ，Ｎ-ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンイソプロピルエステル、
Ｎ-(３，５-ジフルオロベンゼンスルホニル)-Ｌ-(５，５-ジメチル)チアプロリル-Ｌ-４-(Ｎ，Ｎ-ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンイソプロピルエステル、
Ｎ-(２，４-ジフルオロベンゼンスルホニル)-Ｌ-(５，５-ジメチル)チアプロリル-Ｌ-４-(Ｎ，Ｎ-ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンイソプロピルエステル、
Ｎ-(４-クロロベンゼンスルホニル)-Ｌ-(５，５-ジメチル)チアプロリル-Ｌ-４-(Ｎ，Ｎ-ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンイソプロピルエステル、
Ｎ-(３-クロロベンゼンスルホニル)-Ｌ-(５，５-ジメチル)チアプロリル-Ｌ-４-(Ｎ，Ｎ-ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンイソプロピルエステル、
【００３５】
Ｎ-(２-クロロベンゼンスルホニル)-Ｌ-(５，５-ジメチル)チアプロリル-Ｌ-４-(Ｎ，Ｎ-ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンイソプロピルエステル、
Ｎ-(３，４-ジクロロベンゼンスルホニル)-Ｌ-(５，５-ジメチル)チアプロリル-Ｌ-４-(Ｎ，Ｎ-ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンイソプロピルエステル、
Ｎ-(３，５-ジクロロベンゼンスルホニル)-Ｌ-(５，５-ジメチル)チアプロリル-Ｌ-４-(Ｎ，Ｎ-ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンイソプロピルエステル、
Ｎ-(３-クロロベンゼンスルホニル)-Ｌ-(１，１-ジオキソチアモルホリン-３-カルボニル)-Ｌ-４-(Ｎ，Ｎ-ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンtert-ブチルエステル、
Ｎ-(３，４-ジクロロベンゼンスルホニル)-Ｌ-(１，１-ジオキソチアモルホリン-３-カルボニル)-Ｌ-４-(Ｎ，Ｎ-ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンtert-ブチルエステル、
Ｎ-(４-メトキシベンゼンスルホニル)-Ｌ-(５，５-ジメチル)チアプロリル-Ｌ-４-(Ｎ，Ｎ-ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンイソプロピルエステル、
Ｎ-(３-メトキシベンゼンスルホニル)-Ｌ-(５，５-ジメチル)チアプロリル-Ｌ-４-(Ｎ，Ｎ-ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンイソプロピルエステル、
Ｎ-(２-メトキシベンゼンスルホニル)-Ｌ-(５，５-ジメチル)チアプロリル-Ｌ-４-(Ｎ，Ｎ-ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンイソプロピルエステル、
Ｎ-(３，４-ジメトキシベンゼンスルホニル)-Ｌ-(５，５-ジメチル)チアプロリル-Ｌ-４-(Ｎ，Ｎ-ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンイソプロピルエステル、
Ｎ-(２，４-ジメトキシベンゼンスルホニル)-Ｌ-(５，５-ジメチル)チアプロリル-Ｌ-４-(Ｎ，Ｎ-ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンイソプロピルエステル、
Ｎ-(３，４-ジクロロベンゼンスルホニル)-Ｌ-(１，１-ジオキソチアモルホリン-３-カルボニル)-Ｌ-４-(Ｎ，Ｎ-ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニン、
Ｎ-(３-クロロベンゼンスルホニル)-Ｌ-(１，１-ジオキソチアモルホリン-３-カルボニル)-Ｌ-４-(Ｎ，Ｎ-ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニン、
Ｎ-(３-クロロ-４-フルオロベンゼンスルホニル)-Ｌ-(１，１-ジオキソチアモルホリン-３-カルボニル)-Ｌ-４-(Ｎ，Ｎ-ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンtert-ブチルエステル、
Ｎ-(１-メチルピラゾール-４-スルホニル)-Ｌ-(チアモルホリン-３-カルボニル)-Ｌ-４-(Ｎ，Ｎ-ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンtert-ブチルエステル、
Ｎ-(３，４-ジフルオロベンゼンスルホニル)-Ｌ-(チアモルホリン-３-カルボニル)-Ｌ-４-(Ｎ，Ｎ-ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンtert-ブチルエステル、
【００３６】
Ｎ-(トルエン-４-スルホニル)-Ｌ-(５，５-ジメチル)チオプロリル-Ｌ-(チオモルホリン-４-イルカルボニルオキシ)フェニルアラニンイソプロピルエステル、
Ｎ-(３，４-ジフルオロベンゼンスルホニル)-Ｌ-(チアモルホリン-３-カルボニル)-Ｌ-４-(Ｎ，Ｎ-ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニン、
Ｎ-(２，５-ジクロロチオフェン-３-スルホニル)-Ｌ-(５，５-ジメチル)チアプロリル-Ｌ-４-(Ｎ，Ｎ-ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンイソプロピルエステル、
Ｎ-(１-メチルピラゾール-４-スルホニル)-Ｌ-(５，５-ジメチル)チアプロリル-Ｌ-４-(チオモルホリン-４-イルカルボニルオキシ)フェニルアラニンイソプロピルエステル、
Ｎ-(８-キノリンスルホニル)-Ｌ-プロリル-Ｌ-４-(Ｎ，Ｎ-ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンイソプロピルエステル、
Ｎ-(８-キノリンスルホニル)-Ｌ-プロリル-Ｌ-４-(Ｎ，Ｎ-ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニン、
Ｎ-(８-キノリンスルホニル)-Ｌ-(５，５-ジメチル)チアプロリル-Ｌ-４-(Ｎ，Ｎ-ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンイソプロピルエステル、
Ｎ-(８-キノリンスルホニル)-Ｌ-(５，５-ジメチル)チアプロリル-Ｌ-４-(Ｎ，Ｎ-ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニン、
Ｎ-(トルエン-４-スルホニル)-Ｌ-プロリル-Ｌ-４-(４-フェニルピペラジン-１-イルカルボニルオキシ)フェニルアラニンtert-ブチルエステル、
Ｎ-(トルエン-４-スルホニル)-Ｌ-プロリル-Ｌ-４-(４’-(エトキシカルボニル)ピペリジン-１-イルカルボニルオキシ)フェニルアラニンtert-ブチルエステル、
Ｎ-(ピリジン-３-スルホニル)-Ｌ-(５，５-ジメチル)チアプロリル-Ｌ-４-(Ｎ，Ｎ-ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンtert-ブチルエステル、
Ｎ-(３-スルホンアミド-４-クロロ-ベンゼンスルホニル)-Ｌ-プロリル-Ｌ-４-(Ｎ，Ｎ-ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンイソプロピルエステル、
Ｎ-(トルエン-４-スルホニル)-Ｌ-(１-オキソチオモルホリン-３-カルボニル)-Ｌ-４-(Ｎ，Ｎ-ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンイソプロピルエステル、
Ｎ-(２，４-ジフルオロベンゼンスルホニル)-Ｌ-(１-オキソチオモルホリン-３-カルボニル)-Ｌ-４-(Ｎ，Ｎ-ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンtert-ブチルエステル、
Ｎ-(１-メチルピラゾール-４-スルホニル)-Ｌ-(５，５-ジメチル)チアプロリル-Ｌ-４-(Ｎ，Ｎ-ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニン２，２-ジメチルプロピルエステル、
【００３７】
Ｎ-(ピリジン-３-スルホニル)-Ｌ-(５，５-ジメチル)チアプロリル-Ｌ-４-(Ｎ，Ｎ-ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニン２，２-ジメチルプロピルエステル、
Ｎ-(１-メチルピラゾール-４-スルホニル)-Ｌ-(５，５-ジメチル)チアプロリル-Ｌ-４-(Ｎ，Ｎ-ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンシクロプロピルメチルエステル、
Ｎ-(１-メチルピラゾール-４-スルホニル)-Ｌ-(５，５-ジメチル)チアプロリル-Ｌ-４-(Ｎ，Ｎ-ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンメチルエステル、
Ｎ-(ピリジン-３-スルホニル)-Ｌ-(５，５-ジメチル)チアプロリル-Ｌ-４-(Ｎ，Ｎ-ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンエチルエステル、
Ｎ-(ピリジン-３-スルホニル)-Ｌ-(５，５-ジメチル)チアプロリル-Ｌ-４-(Ｎ，Ｎ-ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンシクロプロピルメチルエステル、
Ｎ-(１-メチルピラゾール-４-スルホニル)-Ｌ-(５，５-ジメチル)チアプロリル-Ｌ-４-(Ｎ，Ｎ-ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニン２-メトキシフェニルエステル、
Ｎ-(１-メチルピラゾール-４-スルホニル)-Ｌ-(５，５-ジメチル)チアプロリル-Ｌ-４-(Ｎ，Ｎ-ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンｎ-ブチルエステル、
Ｎ-(１-メチルピラゾール-４-スルホニル)-Ｌ-(５，５-ジメチル)チアプロリル-Ｌ-４-(Ｎ，Ｎ-ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンｎ-プロピルエステル、
Ｎ-(１-メチルピラゾール-４-スルホニル)-Ｌ-(５，５-ジメチル)チアプロリル-Ｌ-４-(Ｎ，Ｎ-ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニン２，２-ジメチルプロピオニルオキシメチルエステル、
Ｎ-(トルエン-４-スルホニル)-Ｌ-プロリル-Ｌ-４-(Ｎ-(４’-(２’-アミノエチル)モルホリノ)カルバミルオキシ)フェニルアラニン、
Ｎ-(トルエン-４-スルホニル)-Ｌ-プロリル-Ｌ-４-[４-(カルボキシ)ピペリジン-１-イルカルボニルオキシ]フェニルアラニン、
Ｎ-(トルエン-４-スルホニル)-Ｌ-プロリル-Ｌ-４-(Ｎ，Ｎ-ビス-(２-ヒドロキシエチル)カルバミルオキシ)フェニルアラニンイソプロピルエステル、
Ｎ-(トルエン-４-スルホニル)-Ｌ-プロリル-Ｌ-４-[３-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-１-イルカルボニルオキシ]フェニルアラニンイソプロピルエステル、
Ｎ-(トルエン-４-スルホニル)-Ｌ-プロリル-Ｌ-４-(４-トリフルオロメタンスルホニルピペラジン-１-イルカルボニルオキシ)フェニルアラニンtert-ブチルエステル、
Ｎ-(４-(Ｎ-フェニルウレア)ベンゼンスルホニル)-Ｌ-プロリル-Ｌ-４-(Ｎ，Ｎ-ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンtert-ブチルエステル、
【００３８】
Ｎ-(２-トリフルオロアセチル-１，２，３，４-テトラヒドロイソキノリン-７-スルホニル)-Ｌ-プロリル-Ｌ-４-(Ｎ，Ｎ-ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンイソプロピルエステル、
Ｎ-(１-メチルピラゾール-３-スルホニル)-Ｌ-(５，５-ジメチル)チアプロリル-Ｌ-４-(Ｎ，Ｎ-ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンイソプロピルエステル、
Ｎ-(１-メチルピラゾール-３-スルホニル)-Ｌ-(５，５-ジメチル)チアプロリル-Ｌ-４-(Ｎ，Ｎ-ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニン、
Ｎ-(ピラゾール-４-スルホニル)-Ｌ-(５，５-ジメチル)チアプロリル-Ｌ-４-(Ｎ，Ｎ-ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンイソプロピルエステル、
Ｎ-(ピラゾール-４-スルホニル)-Ｌ-(５，５-ジメチル)チアプロリル-Ｌ-４-(Ｎ，Ｎ-ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニン、
Ｎ-(トルエン-４-スルホニル)-Ｌ-(５，５-ジメチル)チアプロリル-Ｌ-４-(Ｎ-メチル-Ｎ-(２-ジメチルアミノエチル)カルバミルオキシ)フェニルアラニンtert-ブチルエステル、
Ｎ-(トルエン-４-スルホニル)-Ｌ-プロリル-Ｌ-４-(Ｎ-メチル-Ｎ-(２-ジメチルアミノエチル)カルバミルオキシ)フェニルアラニンtert-ブチルエステル、
Ｎ-(トルエン-４-スルホニル)-Ｌ-(５，５-ジメチル)チアプロリル-Ｌ-４-(Ｎ-メチル-Ｎ-(２-ジメチルアミノエチル)カルバミルオキシ)フェニルアラニン、
Ｎ-(トルエン-４-スルホニル)-Ｌ-プロリル-Ｌ-４-(Ｎ-メチル-Ｎ-(２-ジメチルアミノエチル)カルバミルオキシ)フェニルアラニン、
Ｎ-(４-フルオロベンゼンスルホニル)-Ｌ-(５，５-ジメチル)チアプロリル-Ｌ-３-クロロ-４-(４-メチルピペラジン-１-イルカルボニルオキシ)フェニルアラニンtert-ブチルエステル、
Ｎ-(４-フルオロベンゼンスルホニル)-Ｌ-(５，５-ジメチル)チアプロリル-Ｌ-３-クロロ-４-(Ｎ，Ｎ-ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニン、
Ｎ-(４-フルオロベンゼンスルホニル)-Ｌ-(５，５-ジメチル)チアプロリル-Ｌ-３-クロロ-４-(チオモルホリン-４-イルカルボニルオキシ)フェニルアラニンtert-ブチルエステル、
Ｎ-(４-フルオロベンゼンスルホニル)-Ｌ-(５，５-ジメチル)チアプロリル-Ｌ-３-クロロ-４-(チオモルホリン-４-イルカルボニルオキシ)フェニルアラニンイソプロピルエステル、
Ｎ-(４-フルオロベンゼンスルホニル)-Ｌ-(５，５-ジメチル)チアプロリル-Ｌ-３-クロロ-４-(Ｎ，Ｎ-ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンイソプロピルエステル、
Ｎ-(トルエン-４-スルホニル)-Ｌ-(５，５-ジメチル)チアプロリル-Ｌ-３-クロロ-４-(Ｎ，Ｎ-ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンイソプロピルエステル、
【００３９】
Ｎ-(４-フルオロベンゼンスルホニル)-Ｌ-(５，５-ジメチル)チアプロリル-Ｌ-３-クロロ-４-(４-メチルピペラジン-１-イルカルボニルオキシ)フェニルアラニンイソプロピルエステル、
Ｎ-(トルエン-４-スルホニル)-Ｌ-プロリル-Ｌ-３-クロロ-４-(Ｎ，Ｎ-ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンイソプロピルエステル、
Ｎ-(４-フルオロベンゼンスルホニル)-Ｌ-(５，５-ジメチル)チアプロリル-Ｌ-３-クロロ-４-(４-(２’-ピリジル)-ピペラジン-１-イルカルボニルオキシ)フェニルアラニンイソプロピルエステル、
Ｎ-(４-フルオロベンゼンスルホニル)-Ｌ-(５，５-ジメチル)チアプロリル-Ｌ-３-クロロ-４-(４-(２’-ピリジル)-ピペラジン-１-イルカルボニルオキシ)フェニルアラニンtert-ブチルエステル、
Ｎ-(４-ニトロベンゼンスルホニル)-Ｌ-プロリル-Ｌ-４-(Ｎ，Ｎ-ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンイソプロピルエステル、
Ｎ-(４-アミノベンゼンスルホニル)-Ｌ-プロリル-Ｌ-４-(Ｎ，Ｎ-ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンイソプロピルエステル、
Ｎ-(トルエン-４-スルホニル)-Ｌ-プロリル-Ｌ-４-(チオモルホリン-４-イルカルボニルオキシ)フェニルアラニンイソプロピルエステル、
Ｎ-(トルエン-４-スルホニル)-Ｌ-プロリル-Ｌ-４-(４-フェニルカルバミルピペラジン-１-イルカルボニルオキシ)フェニルアラニンイソプロピルエステル、
Ｎ-(トルエン-４-スルホニル)-Ｌ-プロリル-Ｌ-４-(４-フェニルカルバミルピペラジン-１-イルカルボニルオキシ)フェニルアラニン、
Ｎ-(１-ｎ-ブチルピラゾール-４-スルホニル)-Ｌ-(５，５-ジメチル)チアプロリル-Ｌ-４-(Ｎ，Ｎ-ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンイソプロピルエステル、
Ｎ-(トルエン-４-スルホニル)-Ｌ-プロリル-Ｌ-４-(ピリジン-４-イルカルボニル)ピペラジン-１-イルカルボニルオキシ)フェニルアラニンイソプロピルエステル、
Ｎ-(トルエン-４-スルホニル)-Ｌ-４-オキソプロリル-Ｌ-４-(Ｎ，Ｎ-ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニン、
Ｎ-(トルエン-４-スルホニル)-Ｌ-trans-４-ヒドロキシプロリル-Ｌ-４-(Ｎ，Ｎ-ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニン、
Ｎ-(４-シアノベンゼンスルホニル)-Ｌ-プロリル-Ｌ-４-(Ｎ，Ｎ-ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンイソプロピルエステル、
Ｎ-(４-アミノベンゼンスルホニル)-Ｌ-プロリル-Ｌ-４-(Ｎ，Ｎ-ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニン、
【００４０】
Ｎ-(トルエン-４-スルホニル)-Ｌ-４-オキソプロリル-Ｌ-４-(４-メチルピペラジン-１-イルカルボニルオキシ)フェニルアラニンtert-ブチルエステル、
Ｎ-(トルエン-４-スルホニル)-Ｌ-プロリル-Ｌ-４-[３-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-１-イルカルボニルオキシ]フェニルアラニン、
Ｎ-(トルエン-４-スルホニル)-Ｌ-(４，４-ジフルオロ)プロリル-Ｌ-４-(Ｎ，Ｎ-ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンイソプロピルエステル、
Ｎ-(トルエン-４-スルホニル)-Ｌ-(４，４-ジフルオロ)プロリル-Ｌ-４-(Ｎ，Ｎ-ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニン、
Ｎ-(トルエン-４-スルホニル)-Ｌ-プロリル-Ｌ-(４-ベンゾイルピペラジン-１-イルカルボニルオキシ)フェニルアラニンイソプロピルエステル、
Ｎ-(１-メチル-１Ｈ-イミダゾール-４-スルホニル)-Ｌ-プロリル-Ｌ-４-(Ｎ，Ｎ-ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンイソプロピルエステル、
Ｎ-(トルエン-４-スルホニル)-Ｌ-４-(チオモルホリン-４-イルカルボニルオキシ)プロリル-Ｌ-４-(チオモルホリン-４-イルカルボニルオキシ)フェニルアラニン、
Ｎ-(４-シアノベンゼンスルホニル)-Ｌ-プロリル-Ｌ-４-(チオモルホリン-４-イルカルボニルオキシ)フェニルアラニンイソプロピルエステル、
Ｎ-(４-アミジノベンゼンスルホニル)-Ｌ-プロリル-Ｌ-４-(Ｎ，Ｎ-ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンメチルエステル、
Ｎ-(トルエン-４-スルホニル)-Ｌ-４-オキソプロリル-Ｌ-４-(チオモルホリン-４-イルカルボニルオキシ)フェニルアラニンtert-ブチルエステル、
Ｎ-(トルエン-４-スルホニル)-Ｌ-４-ヒドロキシプロリル-Ｌ-４-(チオモルホリン-４-イルカルボニルオキシ)フェニルアラニン、
Ｎ-(トルエン-４-スルホニル)-Ｌ-プロリル-Ｌ-(４-ベンゾイルピペラジン-１-イルカルボニルオキシ)フェニルアラニン、
Ｎ-(４-アミジノベンゼンスルホニル)-Ｌ-プロリル-Ｌ-４-(チオモルホリン-４-イルカルボニルオキシ)フェニルアラニンメチルエステル、
Ｎ-(３-フルオロベンゼンスルホニル)-Ｌ-プロリル-Ｌ-４-(Ｎ，Ｎ-ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニン、
Ｎ-(トルエン-４-スルホニル)-Ｌ-プロリル-Ｌ-４-[Ｎ-メチル-Ｎ-(２-(Ｎ’-メチル-Ｎ’-トルエンスルホニル-アミノ)エチル)カルバミルオキシ]フェニルアラニンイソプロピルエステル、
【００４１】
Ｎ-(トルエン-４-スルホニル)-Ｌ-プロリル-Ｌ-４-[Ｎ-(２-(Ｎ’-フェニルアミノカルボニルオキシ)エチル)カルバミルオキシ]フェニルアラニンイソプロピルエステル、
Ｎ-(４-フルオロベンゼンスルホニル)-Ｌ-４-(trans-ヒドロキシ)プロリル-Ｌ-４-(Ｎ，Ｎ-ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンイソプロピルエステル、
Ｎ-(４-フルオロベンゼンスルホニル)-Ｌ-４-(trans-ヒドロキシ)プロリル-Ｌ-４-(Ｎ，Ｎ-ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンtert-ブチルエステル、
Ｎ-(４-アミジノベンゼンスルホニル)-Ｌ-プロリル-Ｌ-４-(Ｎ，Ｎ-ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニン、
ピペラジン-１，４-ジカルボン酸ビス-{４-[(２Ｓ)-２-tert-ブトキシカルボニル-２-((４Ｒ)-５，５-ジメチル-３-(トルエン-４-スルホニル)チアゾリジン-４-カルボキシアミド)エチル]フェニル}エステル、
ピペラジン-１，４-ジカルボン酸ビス-{４-[(２Ｓ)-２-カルボキシ-２-((４Ｒ)-５，５-ジメチル-３-(トルエン-４-スルホニル)チアゾリジン-４-カルボキシアミド)エチル]フェニル}エステル、
Ｎ-(トルエン-４-スルホニル)-Ｌ-(ピラジン-３-カルボニル)-Ｌ-４-(Ｎ，Ｎ-ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンtert-ブチルエステル、
Ｎ-(４-フルオロベンゼンスルホニル)-Ｌ-(５，５-ジメチル)チアプロリル-Ｌ-４-(２-ヒドロキシメチルピロリジン-１-イルカルボニルオキシ)フェニルアラニンtert-ブチルエステル、
Ｎ-(４-フルオロベンゼンスルホニル)-Ｌ-(５，５-ジメチル)チアプロリル-Ｌ-４-(２-ヒドロキシメチルピロリジン-１-イルカルボニルオキシ)フェニルアラニン、
Ｎ-(トルエン-４-スルホニル)-Ｌ-プロリル-Ｌ-４-(２-メトキシカルボニルピロリジン-１-イルカルボニルオキシ)フェニルアラニンtert-ブチルエステル、
Ｎ-(４-フルオロベンゼンスルホニル)-Ｌ-(５，５-ジメチル)チアプロリル-Ｌ-３-クロロ-４-(チオモルホリン-４-イルカルボニルオキシ)フェニルアラニン、
Ｎ-(４-フルオロベンゼンスルホニル)-Ｌ-(５，５-ジメチル)チアプロリル-Ｌ-４-(４-(２-ピリジル)ピペラジン-１-イルカルボニルオキシ)フェニルアラニン、
Ｎ-(４-フルオロベンゼンスルホニル)-Ｌ-(５，５-ジメチル)チアプロリル-Ｌ-４-(４-(２-ピリジル)ピペラジン-１-イルカルボニルオキシ)フェニルアラニンtert-ブチルエステル、
ピペラジン-１，４-ジカルボン酸ビス-{４-[(２Ｓ)-２-イソプロポキシカルボニル-２-((２Ｒ)-１-(トルエン-４-スルホニル)ピロリジン-２-カルボキシアミド)エチル]フェニル}エステル、
【００４２】
Ｎ-(トルエン-４-スルホニル)-Ｌ-(４-ヒドロキシ)プロリル-Ｌ-４-(チオモルホリン-４-イルカルボニルオキシ)フェニルアラニンtert-ブチルエステル、
Ｎ-(トルエン-４-スルホニル)-Ｌ-プロリル-Ｌ-４-(Ｎ，Ｎ-ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニン２-(２-メトキシエトキシ)エチルエステル、
Ｎ-(４-フルオロベンゼンスルホニル)-Ｌ-(５，５-ジメチル)チアプロリル-Ｌ-４-(４-(２-ピリミジル)ピペラジン-１-イルカルボニルオキシ)フェニルアラニンtert-ブチルエステル、
Ｎ-(４-フルオロベンゼンスルホニル)-Ｌ-(５，５-ジメチル)チアプロリル-Ｌ-３-フルオロ-４-(Ｎ，Ｎ-ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンイソプロピルエステル、
Ｎ-(トルエン-４-スルホニル)-Ｌ-(１-メタンスルホニルピラジン-３-カルボニル)-Ｌ-４-(Ｎ，Ｎ-ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンtert-ブチルエステル、
Ｎ-[２-(１，１-ジオキソ-２，３-ジヒドロ-３，３-ジメチル-１，２-ベンズイソチアゾール-２-イル)アセチル]-Ｌ-４-(Ｎ，Ｎ-ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニン、
Ｎ-[２-(Ｎ-２，１０-カンホスルタミル(camphosultamyl))アセチル]-Ｌ-４-(Ｎ，Ｎ-ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンtert-ブチルエステル、
Ｎ-[２-(Ｎ-２，１０-カンホスルタミル)アセチル]-Ｌ-４-(Ｎ，Ｎ-ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニン、
Ｎ-[２-(Ｎ-２，１０-カンホスルタミル)アセチル]-Ｌ-３-クロロ-４-(Ｎ，Ｎ-ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンイソプロピルエステル、
Ｎ-(４-ブロモベンゼンスルホニル)-Ｌ-(５，５-ジメチル)チアプロリル-Ｌ-４-(Ｎ，Ｎ-ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンtert-ブチルエステル、
Ｎ-(４-ブロモベンゼンスルホニル)-Ｌ-(５，５-ジメチル)チアプロリル-Ｌ-４-(Ｎ，Ｎ-ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニン、
Ｎ-(トルエン-４-スルホニル)-Ｌ-(４-ヒドロキシ)プロリル-Ｌ-４-(４-メチルピペラジン-１-イルカルボニルオキシ)フェニルアラニン、
Ｎ-(４-フルオロベンゼンスルホニル)-Ｌ-(５，５-ジメチル)チアプロリル-Ｌ-４-(４-(２-ピリミジル)ピペラジン-１-イルカルボニルオキシ)フェニルアラニン、
ピペラジン-１，４-ジカルボン酸ビス-{４-[(２Ｓ)-２-tert-ブトキシカルボニル-２-((２Ｒ)-１-(トルエン-４-スルホニル)ピロリジン-２-カルボキシアミド)エチル]フェニル}エステル、
Ｎ-(４-フルオロベンゼンスルホニル)-Ｌ-(５，５-ジメチル)チアプロリル-Ｌ-４-(４-(２-ピリジル)ピペラジン-１-イルカルボニルオキシ)フェニルアラニンイソプロピルエステル、
【００４３】
Ｎ-(４-フルオロベンゼンスルホニル)チアゾリジニル-２-カルボニル-Ｌ-４-(Ｎ，Ｎ-ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニン、
Ｎ-(４-フルオロベンゼンスルホニル)チアゾリジニル-２-カルボニル-Ｌ-４-(Ｎ，Ｎ-ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンtert-ブチルエステル、
Ｎ-(トルエン-４-スルホニル)-Ｌ-(４-オキソ)プロリル-Ｌ-４-(チオモルホリン-４-イルカルボニルオキシ)フェニルアラニン、
Ｎ-(トルエン-４-スルホニル)-Ｌ-(４-オキソ)プロリル-Ｌ-４-(４-メチルピペラジン-１-イルカルボニルオキシ)フェニルアラニン、
Ｎ-(４-フルオロベンゼンスルホニル)チアゾリジニル-２-カルボニル-Ｌ-４-(４-(２-ピリジル)ピペラジン-１-イルカルボニルオキシ)フェニルアラニン、
Ｎ-(４-ニトロベンゼンスルホニル)-Ｌ-プロリル-Ｌ-４-(４-(２-ピリジル)ピペラジン-１-イルカルボニルオキシ)フェニルアラニンtert-ブチルエステル、
Ｎ-(４-フルオロベンゼンスルホニル)チアゾリジニル-２-カルボニル-Ｌ-４-(４-(２-ピリジル)ピペラジン-１-イルカルボニルオキシ)フェニルアラニンtert-ブチルエステル、
Ｎ-(４-ブロモベンゼンスルホニル)-Ｌ-(５，５-ジメチル)チアプロリル-Ｌ-４-(４-(２-ピリジル)ピペラジン-１-イルカルボニルオキシ)フェニルアラニン、
Ｎ-(トルエン-４-スルホニル)-Ｌ-プロリル-Ｌ-４-(４-(Ｎ-フェニルチオカルボニル)ピペラジン-１-イルカルボニルオキシ)フェニルアラニンイソプロピルエステル、
Ｎ-(４-フルオロベンゼンスルホニル)チアゾリジニル-２-カルボニル-Ｌ-４-(４-メチルホモピペラジン-１-イルカルボニルオキシ)フェニルアラニンtert-ブチルエステル、
ピペラジン-１，４-ジカルボン酸ビス-{４-[(２Ｓ)-２-カルボキシル-２-((２Ｒ)-１-(トルエン-４-スルホニル)ピロリジン-２-カルボキシアミド)エチル]フェニル}エステル、
Ｎ-(トルエン-４-スルホニル)-Ｌ-４-(メタンスルホニルオキシ)プロリル-Ｌ-４-(Ｎ，Ｎ-ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンtert-ブチルエステル、
Ｎ-(４-アミノカルボニルベンゼンスルホニル)-Ｌ-プロリル-Ｌ-４-(Ｎ，Ｎ-ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニン、
Ｎ-(４-アミノカルボニルベンゼンスルホニル)-Ｌ-プロリル-Ｌ-４-(チオモルホリン-４-イルカルボニルオキシ)フェニルアラニン、
Ｎ-(４-アミジノベンゼンスルホニル)-Ｌ-プロリル-Ｌ-４-(チオモルホリン-４-イルカルボニルオキシ)フェニルアラニン、
【００４４】
Ｎ-(４-ニトロベンゼンスルホニル)-Ｌ-プロリル-Ｌ-４-(４-(２-ピリジル)ピペラジン-１-イルカルボニルオキシ)フェニルアラニン、
Ｎ-(４-フルオロベンゼンスルホニル)-Ｌ-(５，５-ジメチル)チアプロリル-Ｌ-３-クロロ-４-(４-(２-ピリジル)ピペラジン-１-イルカルボニルオキシ)フェニルアラニンエチルエステル、
Ｎ-(４-フルオロベンゼンスルホニル)-Ｌ-(５，５-ジメチル)チアプロリル-Ｌ-３-クロロ-４-(４-(２-ピリジル)ピペラジン-１-イルカルボニルオキシ)フェニルアラニン、
Ｎ-(４-フルオロベンゼンスルホニル)チアゾリジニル-２-カルボニル-Ｌ-４-(４-メチルホモピペラジン-１-イルカルボニルオキシ)フェニルアラニン、
Ｎ-(１-メチルピラゾール-３-スルホニル)-Ｌ-(５，５-ジメチル)チアプロリル-Ｌ-３-クロロ-４-(Ｎ，Ｎ-ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンイソプロピルエステル、
Ｎ-(１-メチルイミダゾール-４-スルホニル)-Ｌ-プロリル-Ｌ-４-(４-(２-ピリジル)ピペラジン-１-イルカルボニルオキシ)フェニルアラニンイソプロピルエステル、
Ｎ-(１-メチルイミダゾール-４-スルホニル)-Ｌ-プロリル-Ｌ-４-(４-(２-ピリジル)ピペラジン-１-イルカルボニルオキシ)フェニルアラニンtert-ブチルエステル、
Ｎ-(トルエン-４-スルホニル)-Ｌ-プロリル-Ｌ-４-(４-(２-ピリジル)ピペラジン-１-イルカルボニルオキシ)フェニルアラニン、
Ｎ-(トルエン-４-スルホニル)-Ｌ-プロリル-Ｌ-４-(４-(２-ピリジル)ピペラジン-１-イルカルボニルオキシ)フェニルアラニンtert-ブチルエステル、
Ｎ-(トルエン-４-スルホニル)-Ｌ-プロリル-Ｌ-４-(４-(２-ピリジル)ピペラジン-１-イルカルボニルオキシ)フェニルアラニンイソプロピルエステル、
Ｎ-(４-フルオロベンゼンスルホニル)-Ｌ-プロリル-Ｌ-４-(４-(２-ピリジル)ピペラジン-１-イルカルボニルオキシ)フェニルアラニンイソプロピルエステル、
Ｎ-(４-フルオロベンゼンスルホニル)-Ｌ-プロリル-Ｌ-４-(４-(２-ピリジル)ピペラジン-１-イルカルボニルオキシ)フェニルアラニンtert-ブチルエステル、
Ｎ-(トルエン-４-スルホニル)-Ｌ-(１-メタンスルホニルピラジン-３-カルボニル)-Ｌ-４-(Ｎ，Ｎ-ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニン、
Ｎ-(トルエン-４-スルホニル)-Ｌ-４-(メタンスルホニルオキシ)プロリル-Ｌ-４-(Ｎ，Ｎ-ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニン、
Ｎ-(メタンスルホニル)-Ｎ-ベンジルグリシニル-Ｌ-４-(Ｎ，Ｎ-ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンtert-ブチルエステル、
【００４５】
Ｎ-(４-ブロモベンゼンスルホニル)-Ｌ-(５，５-ジメチル)チアプロリル-Ｌ-４-(４-(２-ピリジル)ピペラジン-１-イルカルボニルオキシ)フェニルアラニンtert-ブチルエステル、
Ｎ-(４-トリフルオロメトキシベンゼンスルホニル)-Ｌ-(５，５-ジメチル)チアプロリル-Ｌ-４-(Ｎ，Ｎ-ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニン、
Ｎ-(４-トリフルオロメトキシベンゼンスルホニル)-Ｌ-(５，５-ジメチル)チアプロリル-Ｌ-４-(Ｎ，Ｎ-ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンtert-ブチルエステル、
Ｎ-(４-トリフルオロメトキシベンゼンスルホニル)-Ｌ-(５，５-ジメチル)チアプロリル-Ｌ-４-(４-(２-ピリジル）ピペラジン-１-イルカルボニルオキシ)フェニルアラニンtert-ブチルエステル、
Ｎ-(４-トリフルオロベンゼンスルホニル)-Ｌ-プロリル-Ｌ-４-(４-(２-ピリジル）ピペラジン-１-イルカルボニルオキシ)フェニルアラニン、
Ｎ-(４-トリフルオロベンゼンスルホニル)-Ｌ-(４-ヒドロキシ)プロリル-Ｌ-４-(４-(２-ピリジル）ピペラジン-１-イルカルボニルオキシ)フェニルアラニン、
Ｎ-(４-トリフルオロメトキシベンゼンスルホニル)-Ｌ-(５，５-ジメチル)チアプロリル-Ｌ-４-(４-(２-ピリジル）ピペラジン-１-イルカルボニルオキシ)フェニルアラニン、
Ｎ-(１-メチルイミダゾール-４-スルホニル)-Ｌ-プロリル-Ｌ-３-クロロ-４-(Ｎ，Ｎ-ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニン、
Ｎ-(１-メチルイミダゾール-４-スルホニル)-Ｌ-プロリル-Ｌ-３-クロロ-４-(Ｎ，Ｎ-ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンイソプロピルエステル、
Ｎ-(１-メチルイミダゾール-４-スルホニル)-Ｌ-プロリル-Ｌ-４-(４-(２-ピリジル)ピペラジン-１-イルカルボニルオキシ)フェニルアラニン、
Ｎ-(１-メチルイミダゾール-４-スルホニル)-Ｌ-(５，５-ジメチル)チアプロリル-Ｌ-４-(４-(２-ピリジル)ピペラジン-１-イルカルボニルオキシ)フェニルアラニン、
Ｎ-(１-メチルピラゾール-３-スルホニル)-Ｌ-プロリル-Ｌ-４-(４-(２-ピリジル)ピペラジン-１-イルカルボニルオキシ)フェニルアラニン、
Ｎ-(１-メチルピラゾール-３-スルホニル)-Ｌ-プロリル-Ｌ-４-(４-(２-ピリジル)ピペラジン-１-イルカルボニルオキシ)フェニルアラニンイソプロピルエステル、
Ｎ-(１-メチルピラゾール-３-スルホニル)-Ｌ-プロリル-Ｌ-４-(４-(２-ピリジル)ピペラジン-１-イルカルボニルオキシ)フェニルアラニンtert-ブチルエステル、
Ｎ-(１-メチルピラゾール-３-スルホニル)-Ｌ-(５，５-ジメチル)チアプロリル-Ｌ-４-(４-(２-ピリジル)ピペラジン-１-イルカルボニルオキシ)フェニルアラニンtert-ブチルエステル、
【００４６】
Ｎ-(１-メチルイミダゾール-４-スルホニル)-Ｌ-プロリル-Ｌ-３-クロロ-４-(４-(２-ピリジル)ピペラジン-１-イルカルボニルオキシ)フェニルアラニンイソプロピルエステル、
Ｎ-(１-メチルピラゾール-３-スルホニル)-Ｌ-(５，５-ジメチル)チアプロリル-Ｌ-４-(Ｎ，Ｎ-ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニン２-フェノキシエチルエステル、
Ｎ-(１-メチルピラゾール-３-スルホニル)-Ｌ-(５，５-ジメチル)チアプロリル-Ｌ-３-クロロ-４-(４-(２-ピリジル)ピペラジン-１-イルカルボニルオキシ)フェニルアラニン、
Ｎ-(１-メチルピラゾール-３-スルホニル)-Ｌ-(５，５-ジメチル)チアプロリル-Ｌ-３-クロロ-４-(４-(２-ピリジル)ピペラジン-１-イルカルボニルオキシ)フェニルアラニンエチルエステル、
Ｎ-(３-クロロ-１，５-ジメチルピラゾール-３-スルホニル)-Ｌ-(５，５-ジメチル)チアプロリル-Ｌ-３-クロロ-４-(４-(５-トリフルオロメチル-２-ピリジル)ピペラジン-１-イルカルボニルオキシ)フェニルアラニン、
及びこれらの製薬的に許容される塩、並びに上記化合物のエステル化合物であり、前記エステルが、メチルエステル、エチルエステル、ｎ-プロピルエステル、イソプロピルエステル、ｎ-ブチルエステル、イソブチルエステル、sec-ブチルエステル、tert-ブチルエステル及びネオペンチルエステルからなる群から選ばれる他のエステルで交換されていてもよい化合物。
【００４７】
また本発明は、生物学的サンプルを、上記式ＩまたはＩＡの化合物に、当該化合物がＶＬＡ-４に結合する条件下で接触させることを含んでなる、生物学的サンプル中のＶＬＡ-４を結合させる方法も提供する。
【００４８】
また、上記式Ｉ及びＩＡの所定の化合物は、インビボでのＶＬＡ-４に媒介された炎症を軽減させるのに有用でもある。
【００４９】
本発明はまた、製薬的に許容されるキャリアと、治療的有効量の下上記式ＩまたはＩＡの化合物であって、Ｒ3及びＲ5からＬ-アミノ酸又は他の類似の立体配置の出発材料から誘導されたものを除いたもの（しかし、ラセミ混合物は使用できる）、を含んでなる製薬組成物も提供する。
【００５０】
この製薬組成物は、ＶＬＡ-に媒介された状態を治療するのに用いられる。このような疾患は、例えば、喘息、アルツハイマー病、アテローム性硬化症、ＡＩＤＳ痴呆、糖尿病（急性若年性糖尿病を含む）、炎症性腸疾患（潰瘍性大腸炎及びクローン病を含む）、多発性硬化症、関節リウマチ、組織移植、腫瘍転移、髄膜炎、脳炎、発作、及び他の脳障害、腎炎、網膜炎、アトピー性皮膚炎、乾癬、心筋虚血、及び成人呼吸窮迫症候群において起こるような急性白血球媒介肺障害を含む。
【００５１】
従って本発明はまた、ＶＬＡ-４に媒介された炎症疾患を治療する方法を提供し、当該方法は、前記患者に、上記の製薬組成物を投与することを含んでなる。
【００５２】
上記式Ｉ及びＩＡの好ましい化合物は、下記の表Ｉに掲げたものを含む。
【００５３】
「表ＩＡ」
【化９】
【００５４】
【表１】
【００５５】
【表２】
【００５６】
【表３】
【００５７】
【表４】
【００５８】
【表５】
【００５９】
【表６】
【００６０】
【表７】
【００６１】
【表８】
【００６２】
【表９】
【００６３】
【表１０】
【００６４】
【表１１】
【００６５】
【表１２】
【００６６】
【表１３】
【００６７】
【表１４】
【００６８】
【表１５】
【００６９】
【表１６】
【００７０】
【表１７】
【００７１】
【表１８】
【００７２】
【表１９】
【００７３】
【表２０】
【００７４】
【表２１】
【００７５】
【表２２】
【００７６】
【表２３】
【００７７】
【表２４】
【００７８】
【表２５】
【００７９】
【表２６】
【００８０】
【表２７】
【００８１】
【表２８】
【００８２】
【表２９】
【００８３】
【表３０】
【００８４】
【表３１】
【００８５】
【表３２】
【００８６】
【表３３】
【００８７】
【表３４】
【００８８】
【表３５】
【００８９】
【表３６】
【００９０】
【表３７】
【００９１】
【表３８】
【００９２】
【表３９】
【００９３】
【表４０】
【００９４】
【表４１】
【００９５】
【表４２】
【００９６】
【表４３】
【００９７】
【表４４】
【００９８】
【表４５】
【００９９】
【表４６】
【０１００】
【表４７】
【０１０１】
【表４８】
【０１０２】
【表４９】
【０１０３】
【表５０】
【０１０４】
【表５１】
【０１０５】
【表５２】
【０１０６】
【表５３】
【０１０７】
【表５４】
【０１０８】
【表５５】
【０１０９】
【表５６】
【０１１０】
【表５７】
【０１１１】
【表５８】
【０１１２】
【表５９】
【０１１３】
【表６０】
【０１１４】
【表６１】
【０１１５】
【表６２】
【０１１６】
【表６３】
【０１１７】
【表６４】
【０１１８】
【表６５】
【０１１９】
【表６６】
【０１２０】
【表６７】
【０１２１】
【表６８】
【０１２２】
【表６９】
【０１２３】
【表７０】
【０１２４】
「表ＩＢ」
【化１０】
【０１２５】
【表７１】
【０１２６】
【発明の実施の形態】
本発明は、白血球の接着、詳細にはＶＬＡ−４によって媒介される白血球の接着を阻害する化合物に関するものである。本発明の化合物、組成物及び方法を記載する際、下記の用語は、他の断りがない限り、下記の意味を有する。
【０１２７】
定義
本明細書中で使用される「アルキル」は、好ましくは炭素原子を１〜１０有し、より好ましくは炭素原子を１〜６有するアルキル基を指す。この用語は、メチル、t-ブチル、n-ヘプチル、オクチル等の基によって例示される。
【０１２８】
「置換アルキル」は、好ましくは炭素原子を１〜１０有し、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、チオカルボニルアミノ、アシロキシ、アミノ、アミジノ、アルキルアミジノ、チオアミジノ、アミノアシル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、アリールオキシアリール、置換アリールオキシアリール、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、カルボキシル、カルボキシルアルキル、カルボキシル−置換アルキル、カルボキシル−シクロアルキル、カルボキシル−置換シクロアルキル、カルボキシルアリール、カルボキシル−置換アリール、カルボキシルヘテロアリール、カルボキシル−置換ヘテロアリール、カルボキシルヘテロ環、カルボキシル−置換ヘテロ環、シクロアルキル、置換シクロアルキル、グアニジノ、グアニジノスルホン、チオール、チオアルキル、置換チオアルキル、チオアリール、置換チオアリール、チオシクロアルキル、置換チオシクロアルキル、チオヘテロアリール、置換チオヘテロアリール、チオヘテロ環、置換チオヘテロ環、ヘテロアリール、置換アリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環、置換ヘテロ環、シクロアルコキシ、置換シクロアルコキシ、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロサイクリルオキシ、置換ヘテロサイクリルオキシ、オキシカルボニルアミノ、オキシチオカルボニルアミノ、−ＯＳ(Ｏ)2−アルキル、−ＯＳ(Ｏ)2−置換アルキル、−ＯＳ(Ｏ)2−アリール、−ＯＳ(Ｏ)2−置換アリール、−ＯＳ(Ｏ)2−ヘテロアリール、−ＯＳ(Ｏ)2−置換ヘテロアリール、−ＯＳ(Ｏ)2−ヘテロ環、−ＯＳ(Ｏ)2−置換ヘテロ環、−ＯＳ(Ｏ）2−ＮＲＲ（式中、Ｒは水素またはアルキルである。）、−ＮＲＳ(Ｏ)2−アルキル、−ＮＲＳ(Ｏ)2−置換アルキル、−ＮＲＳ(Ｏ)2−アリール、−ＮＲＳ(Ｏ)2−置換アリール、−ＮＲＳ(Ｏ)2−ヘテロアリール、−ＮＲＳ(Ｏ)2−置換ヘテロアリール、−ＮＲＳ(Ｏ)2−ヘテロ環、−ＮＲＳ(Ｏ)2−置換ヘテロ環、−ＮＲＳ(Ｏ)2−ＮＲ−アルキル、−ＮＲＳ(Ｏ)2−ＮＲ−置換アルキル、−ＮＲＳ(Ｏ)2−ＮＲ−アリール、−ＮＲＳ(Ｏ)2−ＮＲ−置換アリール、−ＮＲＳ(Ｏ)2−ＮＲ−ヘテロアリール、−ＮＲＳ(Ｏ)2−ＮＲ−置換ヘテロアリール、−ＮＲＳ(Ｏ)2−ＮＲ−ヘテロ環、−ＮＲＳ(Ｏ)2−ＮＲ−置換ヘテロ環（式中、Ｒは水素またはアルキルである。）、モノ−及びジ−アルキルアミノ、モノ−及びジ−（置換アルキル）アミノ、モノ−及びジ−ヘテロアリールアミノ、モノ−及びジ−置換ヘテロアリールアミノ、モノ−及びジ−ヘテロ環アミノ、モノ−及びジ−置換ヘテロ環アミノ、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環及び置換ヘテロ環、及び、Ｂｏｃ、Ｃｂｚ、ホルミル等の従来の保護基によって保護されているアミノ基を有する置換アルキル基からなる群から選択される異なる置換基を有する非対称の二置換のアミン、若しくは、−ＳＯ2−アルキル、−ＳＯ2−置換アルキル、−ＳＯ2−アルケニル、−ＳＯ2−置換アルケニル、−ＳＯ2−シクロアルキル、−ＳＯ2−置換シクロアルキル、−ＳＯ2−アリール、−ＳＯ2−置換アリール、−ＳＯ2−ヘテロアリール、−ＳＯ2−置換ヘテロアリール、−ＳＯ2−ヘテロ環、−ＳＯ2−置換ヘテロ環及び−ＳＯ2ＮＲＲ（式中、Ｒは水素またはアルキル基である。）で置換されている、アルキル／置換アルキル基からなる群から選択される１〜５の置換基を有するアルキル基を指す。
【０１２９】
「アルコキシ」は、例として、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、iso-プロポキシ、n-ブトキシ、tert-ブトキシ、sec-ブトキシ、n-ペントキシ、n-ヘキソキシ、１，２−ジメチルブトキシ等を含む、「アルキル−Ｏ−」基を指す。
「置換アルコキシ」は、「置換アルキル−Ｏ−」基を指す。
【０１３０】
「アシル」は、Ｈ−Ｃ(Ｏ)−、アルキル−Ｃ(Ｏ)−、置換アルキル−Ｃ(Ｏ)−、アルケニル−Ｃ(Ｏ)−、置換アルケニル−Ｃ(Ｏ)−、アルキニル−Ｃ(Ｏ)−、置換アルキニル−Ｃ(Ｏ)−、シクロアルキル−Ｃ(Ｏ)−、置換シクロアルキル−Ｃ(Ｏ)−、アリール−Ｃ(Ｏ)−、置換アリール−Ｃ(Ｏ)−、ヘテロアリール−Ｃ(Ｏ)−、置換ヘテロアリール−Ｃ(Ｏ)−、ヘテロ環−Ｃ(Ｏ)−、及び、置換ヘテロ環−Ｃ(Ｏ)−基を指し、式中、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環及び置換ヘテロ環は、本明細書中で定義される通りである。
【０１３１】
「アシルアミノ」は、−Ｃ(Ｏ)ＮＲＲ基を指し、式中、Ｒは、各々独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環、置換ヘテロ環からなる群から選択され、各Ｒは、窒素原子と結合して、ヘテロ環または置換ヘテロ環を形成しており、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環及び置換ヘテロ環は、本明細書中で定義される通りである。
【０１３２】
「チオカルボニルアミノ」は、−Ｃ(Ｓ)ＮＲＲ基を指し、式中、Ｒは、各々独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環、置換ヘテロ環からなる群から選択され、各Ｒは、窒素原子と結合して、ヘテロ環または置換ヘテロ環を形成しており、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環及び置換ヘテロ環は、本明細書中で定義される通りである。
【０１３３】
「アシロキシ（又はアシルオキシ）」は、アルキル−Ｃ(Ｏ)Ｏ−、置換アルキル−Ｃ(Ｏ)Ｏ−、アルケニル−Ｃ(Ｏ)Ｏ−、置換アルケニル−Ｃ(Ｏ)Ｏ−、アルキニル−Ｃ(Ｏ)Ｏ−、置換アルキニル−Ｃ(Ｏ)Ｏ−、アリール−Ｃ(Ｏ)Ｏ−、置換アリール−Ｃ(Ｏ)Ｏ−、シクロアルキル−Ｃ(Ｏ)Ｏ−、置換シクロアルキル−Ｃ(Ｏ)Ｏ−、ヘテロアリール−Ｃ(Ｏ)Ｏ−、置換ヘテロアリール−Ｃ(Ｏ)Ｏ−、ヘテロ環−Ｃ(Ｏ)Ｏ−、及び、置換ヘテロ環−Ｃ(Ｏ)Ｏ−基を指し、式中、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環及び置換ヘテロ環は、本明細書中で定義される通りである。）。
【０１３４】
「アルケニル」は、好ましくは炭素原子を２〜１０、より好ましくは炭素原子を２〜６有し、かつ、アルケニル不飽和を少なくとも１個所、好ましくは１〜２個所有する、アルケニル基を指す。
【０１３５】
「置換アルケニル」は、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、チオカルボニルアミノ、アシロキシ、アミノ、アミジノ、アルキルアミジノ、チオアミジノ、アミノアシル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、アリールオキシアリール、置換アリールオキシアリール、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、カルボキシル、カルボキシルアルキル、カルボキシル−置換アルキル、カルボキシル−シクロアルキル、カルボキシル−置換シクロアルキル、カルボキシルアリール、カルボキシル−置換アリール、カルボキシルヘテロアリール、カルボキシル−置換ヘテロアリール、カルボキシルヘテロ環、カルボキシル−置換ヘテロ環、シクロアルキル、置換シクロアルキル、グアニジノ、グアニジノスルホン、チオール、チオアルキル、置換チオアルキル、チオアリール、置換チオアリール、チオシクロアルキル、置換チオシクロアルキル、チオヘテロアリール、置換チオヘテロアリール、チオヘテロ環、置換チオヘテロ環、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環、置換ヘテロ環、シクロアルコキシ、置換シクロアルコキシ、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロサイクリルオキシ、置換ヘテロサイクリルオキシ、オキシカルボニルアミノ、オキシチオカルボニルアミノ、−ＯＳ(Ｏ)2−アルキル、−ＯＳ(Ｏ)2−置換アルキル、−ＯＳ(Ｏ)2−アリール、−ＯＳ(Ｏ)2−置換アリール、−ＯＳ(Ｏ)2−ヘテロアリール、−ＯＳ(Ｏ)2−置換ヘテロアリール、−ＯＳ(Ｏ)2−ヘテロ環、−ＯＳ(Ｏ)2−置換ヘテロ環、−ＯＳ(Ｏ)2−ＮＲＲ（式中、Ｒは水素またはアルキルである）、−ＮＲＳ(Ｏ)2−アルキル、−ＮＲＳ(Ｏ)2−置換アルキル、−ＮＲＳ(Ｏ)2−アリール、−ＮＲＳ(Ｏ)2−置換アリール、−ＮＲＳ(Ｏ)2−ヘテロアリール、−ＮＲＳ(Ｏ)2−置換ヘテロアリール、−ＮＲＳ(Ｏ)2−ヘテロ環、−ＮＲＳ(Ｏ)2−置換ヘテロ環、−ＮＲＳ(Ｏ)2−ＮＲ−アルキル、−ＮＲＳ(Ｏ)2−ＮＲ−置換アルキル、−ＮＲＳ(Ｏ)2−ＮＲ−アリール、−ＮＲＳ(Ｏ)2−ＮＲ−置換アリール、−ＮＲＳ(Ｏ)2−ＮＲ−ヘテロアリール、−ＮＲＳ(Ｏ)2−ＮＲ−置換ヘテロアリール、−ＮＲＳ(Ｏ)2−ＮＲ−ヘテロ環、−ＮＲＳ(Ｏ)2−ＮＲ−置換ヘテロ環（式中、Ｒは水素またはアルキルである）、モノ−及びジ−アルキルアミノ、モノ−及びジ−（置換アルキル）アミノ、モノ−及びジ−アリールアミノ、モノ−及びジ−置換アリールアミノ、モノ−及びジ−ヘテロアリールアミノ、モノ−及びジ−置換ヘテロアリールアミノ、モノ−及びジ−ヘテロ環アミノ、モノ−及びジ−置換ヘテロ環アミノ、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環、置換ヘテロ環、及び、Ｂｏｃ、Ｃｂｚ、ホルミル等の従来の保護基によって保護されているアミノ基を有する置換アルケニル基からなる群から選択される異なる置換基を有する非対称の二置換のアミン、若しくは、−ＳＯ2−アルキル、−ＳＯ2−置換アルキル、−ＳＯ2−アルケニル、−ＳＯ2−置換アルケニル、−ＳＯ2−シクロアルキル、−ＳＯ2−置換シクロアルキル、−ＳＯ2−アリール、−ＳＯ2−置換アリール、−ＳＯ2−ヘテロアリール、−ＳＯ2−置換ヘテロアリール、−ＳＯ2−ヘテロ環、−ＳＯ2−置換ヘテロ環及び−ＳＯ2ＮＲＲ（式中、Ｒは水素またはアルキル基である）で置換されている、アルケニル／置換アルケニル基からなる群から選択される１〜５の置換基を有するアルケニル基を指す。
【０１３６】
「アルキニル」は、好ましくは炭素原子を２〜１０、より好ましくは炭素原子を３〜６有し、かつ、アルキニル不飽和を少なくとも１個所、好ましくは１〜２個所有する、アルキニル基を指す。
【０１３７】
「置換アルキニル」は、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、チオカルボニルアミノ、アシロキシ、アミノ、アミジノ、アルキルアミジノ、チオアミジノ、アミノアシル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、アリールオキシアリール、置換アリールオキシアリール、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、カルボキシル、カルボキシルアルキル、カルボキシル−置換アルキル、カルボキシル−シクロアルキル、カルボキシル−置換シクロアルキル、カルボキシルアリール、カルボキシル−置換アリール、カルボキシルヘテロアリール、カルボキシル−置換ヘテロアリール、カルボキシルヘテロ環、カルボキシル−置換ヘテロ環、シクロアルキル、置換シクロアルキル、グアニジノ、グアニジノスルホン、チオール、チオアルキル、置換チオアルキル、チオアリール、置換チオアリール、チオシクロアルキル、置換チオシクロアルキル、チオヘテロアリール、置換チオヘテロアリール、チオヘテロ環、置換チオヘテロ環、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環、置換ヘテロ環、シクロアルコキシ、置換シクロアルコキシ、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロサイクリルオキシ、置換ヘテロサイクリルオキシ、オキシカルボニルアミノ、オキシチオカルボニルアミノ、−ＯＳ(Ｏ)2−アルキル、−ＯＳ(Ｏ)2−置換アルキル、−ＯＳ(Ｏ)2−アリール、−ＯＳ(Ｏ)2−置換アリール、−ＯＳ(Ｏ)2−ヘテロアリール、−ＯＳ(Ｏ)2−置換ヘテロアリール、−ＯＳ(Ｏ)2−ヘテロ環、−ＯＳ(Ｏ)2−置換ヘテロ環、−ＯＳ(Ｏ)2−ＮＲＲ（式中、Ｒは水素またはアルキルである）、−ＮＲＳ(Ｏ)2−アルキル、−ＮＲＳ(Ｏ)2−置換アルキル、−ＮＲＳ(Ｏ)2−アリール、−ＮＲＳ(Ｏ)2−置換アリール、−ＮＲＳ(Ｏ)2−ヘテロアリール、−ＮＲＳ(Ｏ)2−置換ヘテロアリール、−ＮＲＳ(Ｏ)2−ヘテロ環、−ＮＲＳ(Ｏ)2−置換ヘテロ環、−ＮＲＳ(Ｏ)2−ＮＲ−アルキル、−ＮＲＳ(Ｏ)2−ＮＲ−置換アルキル、−ＮＲＳ(Ｏ)2−ＮＲ−アリール、−ＮＲＳ(Ｏ)2−ＮＲ−置換アリール、−ＮＲＳ(Ｏ)2−ＮＲ−ヘテロアリール、−ＮＲＳ(Ｏ)2−ＮＲ−置換ヘテロアリール、−ＮＲＳ(Ｏ)2−ＮＲ−ヘテロ環、−ＮＲＳ(Ｏ)2−ＮＲ−置換ヘテロ環（式中、Ｒは水素またはアルキルである）、モノ−及びジ−アルキルアミノ、モノ−及びジ−（置換アルキル）アミノ、モノ−及びジ−アリールアミノ、モノ−及びジ−置換アリールアミノ、モノ−及びジ−ヘテロアリールアミノ、モノ−及びジ−置換ヘテロアリールアミノ、モノ−及びジ−ヘテロ環アミノ、モノ−及びジ−置換ヘテロ環アミノ、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環、置換ヘテロ環、及び、Ｂｏｃ、Ｃｂｚ、ホルミル等の従来の保護基によって保護されているアミノ基を有する置換アルキニル基からなる群から選択される異なる置換基を有する非対称の二置換のアミン、若しくは、−ＳＯ2−アルキル、−ＳＯ2−置換アルキル、−ＳＯ2−アルケニル、−ＳＯ2−置換アルケニル、−ＳＯ2−シクロアルキル、−ＳＯ2−置換シクロアルキル、−ＳＯ2−アリール、−ＳＯ2−置換アリール、−ＳＯ2−ヘテロアリール、−ＳＯ2−置換ヘテロアリール、−ＳＯ2−ヘテロ環、−ＳＯ2−置換ヘテロ環及び−ＳＯ2ＮＲＲ（式中、Ｒは水素またはアルキル基である）で置換されている、アルキニル／置換アルキニル基からなる群から選択される１〜５の置換基を有するアルキニル基を指す。
【０１３８】
「アルキレン」は、好ましくは炭素原子を１〜１０有する、より好ましくは炭素原子を１〜６有する、二価のアルキレン基を指す。この用語は、メチレン（−ＣＨ2−）、エチレン（−ＣＨ2ＣＨ2−）、プロピレン異性体（例えば、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−及び−ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ2−）等の基によって例示される。
【０１３９】
「置換アルキレン」は、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、チオカルボニルアミノ、アシロキシ、アミノ、アミジノ、アルキルアミジノ、チオアミジノ、アミノアシル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、アリールオキシアリール、置換アリールオキシアリール、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、カルボキシル、カルボキシルアルキル、カルボキシル−置換アルキル、カルボキシル−シクロアルキル、カルボキシル−置換シクロアルキル、カルボキシルアリール、カルボキシル−置換アリール、カルボキシルヘテロアリール、カルボキシル−置換ヘテロアリール、カルボキシルヘテロ環、カルボキシル−置換ヘテロ環、シクロアルキル、置換シクロアルキル、グアニジノ、グアニジノスルホン、チオール、チオアルキル、置換チオアルキル、チオアリール、置換チオアリール、チオシクロアルキル、置換チオシクロアルキル、チオヘテロアリール、置換チオヘテロアリール、チオヘテロ環、置換チオヘテロ環、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環、置換ヘテロ環、シクロアルコキシ、置換シクロアルコキシ、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロサイクリルオキシ、置換ヘテロサイクリルオキシ、オキシカルボニルアミノ、オキシチオカルボニルアミノ、−ＯＳ(Ｏ)2−アルキル、−ＯＳ(Ｏ)2−置換アルキル、−ＯＳ(Ｏ)2−アリール、−ＯＳ(Ｏ)2−置換アリール、−ＯＳ(Ｏ)2−ヘテロアリール、−ＯＳ(Ｏ)2−置換ヘテロアリール、−ＯＳ(Ｏ)2−ヘテロ環、−ＯＳ(Ｏ)2−置換ヘテロ環、−ＯＳ(Ｏ)2−ＮＲＲ（式中、Ｒは水素またはアルキルである）、−ＮＲＳ(Ｏ)2−アルキル、−ＮＲＳ(Ｏ)2−置換アルキル、−ＮＲＳ(Ｏ)2−アリール、−ＮＲＳ(Ｏ)2−置換アリール、−ＮＲＳ(Ｏ)2−ヘテロアリール、−ＮＲＳ(Ｏ)2−置換ヘテロアリール、−ＮＲＳ(Ｏ)2−ヘテロ環、−ＮＲＳ(Ｏ)2−置換ヘテロ環、−ＮＲＳ(Ｏ)2−ＮＲ−アルキル、−ＮＲＳ(Ｏ)2−ＮＲ−置換アルキル、−ＮＲＳ(Ｏ)2−ＮＲ−アリール、−ＮＲＳ(Ｏ)2−ＮＲ−置換アリール、−ＮＲＳ(Ｏ)2−ＮＲ−ヘテロアリール、−ＮＲＳ(Ｏ)2−ＮＲ−置換ヘテロアリール、−ＮＲＳ(Ｏ)2−ＮＲ−ヘテロ環、−ＮＲＳ(Ｏ)2−ＮＲ−置換ヘテロ環（式中、Ｒは水素またはアルキルである）、モノ−及びジ−アルキルアミノ、モノ−及びジ−（置換アルキル）アミノ、モノ−及びジ−アリールアミノ、モノ−及びジ−置換アリールアミノ、モノ−及びジ−ヘテロアリールアミノ、モノ−及びジ−置換ヘテロアリールアミノ、モノ−及びジ−ヘテロ環アミノ、モノ−及びジ−置換ヘテロ環アミノ、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環、置換ヘテロ環、及び、Ｂｏｃ、Ｃｂｚ、ホルミル等の従来の保護基によって保護されているアミノ基を有する置換アルケニル基からなる群から選択される異なる置換基を有する非対称の二置換のアミン、若しくは、−ＳＯ2−アルキル、−ＳＯ2−置換アルキル、−ＳＯ2−アルケニル、−ＳＯ2−置換アルケニル、−ＳＯ2−シクロアルキル、−ＳＯ2−置換シクロアルキル、−ＳＯ2−アリール、−ＳＯ2−置換アリール、−ＳＯ2−ヘテロアリール、−ＳＯ2−置換ヘテロアリール、−ＳＯ2−ヘテロ環、−ＳＯ2−置換ヘテロ環及び−ＳＯ2ＮＲＲ（式中、Ｒは水素またはアルキル基である）で置換されている、アルケニル／置換アルケニル基からなる群から選択される１〜５の置換基を有するアルキレン基を指す。
【０１４０】
「アミジノ」は、Ｈ2ＮＣ(＝ＮＨ)−基を指し、用語「アルキルアミジノ」は、１〜３のアルキル基を有する化合物（例えば、アルキルＨＮＣ(＝ＮＨ)−）を指す。
「チオアミジノ」は、ＲＳＣ(＝ＮＨ)−（式中Ｒは水素又はアルキルである）を指す。
【０１４１】
「アミノアシル」は、−ＮＲＣ(Ｏ)アルキル、−ＮＲＣ(Ｏ)置換アルキル、−ＮＲＣ(Ｏ)シクロアルキル、−ＮＲＣ(Ｏ)置換シクロアルキル、−ＮＲＣ(Ｏ)アルケニル、−ＮＲＣ(Ｏ)置換アルケニル、−ＮＲＣ(Ｏ)アルキニル、−ＮＲＣ(Ｏ)置換アルキニル、−ＮＲＣ(Ｏ)アリール、−ＮＲＣ(Ｏ)置換アリール、−ＮＲＣ(Ｏ)ヘテロアリール、−ＮＲＣ(Ｏ)置換ヘテロアリール、−ＮＲＣ(Ｏ)ヘテロ環及び−ＮＲＣ(Ｏ)置換ヘテロ環基（式中Ｒは、水素またはアルキルである）を指し、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環及び置換ヘテロ環は、本明細書中で定義される通りである。
【０１４２】
「アミノカルボニルオキシ」は、−ＮＲＣ(Ｏ)Ｏ−アルキル、−ＮＲＣ(Ｏ)Ｏ−置換アルキル、−ＮＲＣ(Ｏ)Ｏ−アルケニル、−ＮＲＣ(Ｏ)Ｏ−置換アルケニル、−ＮＲＣ(Ｏ)Ｏ−アルキニル、−ＮＲＣ(Ｏ)Ｏ−置換アルキニル、−ＮＲＣ(Ｏ)Ｏ−シクロアルキル、−ＮＲＣ(Ｏ)Ｏ−置換シクロアルキル、−ＮＲＣ(Ｏ)Ｏ−アリール、−ＮＲＣ(Ｏ)Ｏ−置換アリール、−ＮＲＣ(Ｏ)Ｏ−ヘテロアリール、−ＮＲＣ(Ｏ)Ｏ−置換ヘテロアリール、−ＮＲＣ(Ｏ)Ｏ−ヘテロ環及び−ＮＲＣ(Ｏ)Ｏ−置換ヘテロ環基（式中Ｒは、水素またはアルキルである）を指し、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環及び置換ヘテロ環は、本明細書中で定義される通りである。
【０１４３】
「オキシカルボニルアミノ」は、−ＯＣ(Ｏ)ＮＨ2、ＯＣ(Ｏ)ＮＲＲ、−ＯＣ(Ｏ)ＮＲ−アルキル、−ＯＣ(Ｏ)ＮＲ−置換アルキル、−ＯＣ(Ｏ)ＮＲ−アルケニル、−ＯＣ(Ｏ)ＮＲ−置換アルケニル、−ＯＣ(Ｏ)ＮＲ−アルキニル、−ＯＣ(Ｏ)ＮＲ−置換アルキニル、−ＯＣ(Ｏ)ＮＲ−シクロアルキル、−ＯＣ(Ｏ)ＮＲ−置換シクロアルキル、−ＯＣ(Ｏ)ＮＲ−アリール、−ＯＣ(Ｏ)ＮＲ−置換アリール、−ＯＣ(Ｏ)ＮＲ−ヘテロアリール、−ＯＣ(Ｏ)ＮＲ−置換ヘテロアリール、−ＯＣ(Ｏ)ＮＲ−ヘテロ環及び−ＯＣ(Ｏ)ＮＲ−置換ヘテロ環基（式中Ｒは、水素、アルキルであるか、又は、各Ｒは、窒素原子と結合して、ヘテロ環または置換ヘテロ環を形成している。）を指し、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環及び置換ヘテロ環は、本明細書中で定義される通りである。
【０１４４】
「オキシチオカルボニルアミノ」は、−ＯＣ(Ｓ)ＮＨ2、−ＯＣ(Ｓ)ＮＲＲ、−ＯＣ(Ｓ)ＮＲ−アルキル、−ＯＣ(Ｓ)ＮＲ−置換アルキル、−ＯＣ(Ｓ)ＮＲ−アルケニル、−ＯＣ(Ｓ)ＮＲ−置換アルケニル、−ＯＣ(Ｓ)ＮＲ−アルキニル、−ＯＣ(Ｓ)ＮＲ−置換アルキニル、−ＯＣ(Ｓ)ＮＲ−シクロアルキル、−ＯＣ(Ｓ)ＮＲ−置換シクロアルキル、−ＯＣ(Ｓ)ＮＲ−アリール、−ＯＣ(Ｓ)ＮＲ−置換アリール、−ＯＣ(Ｓ)ＮＲ−ヘテロアリール、−ＯＣ(Ｓ)ＮＲ−置換ヘテロアリール、−ＯＣ(Ｓ)ＮＲ−ヘテロ環及び−ＯＣ(Ｓ)ＮＲ−置換ヘテロ環基（式中Ｒは、水素、アルキルであるか、又は、各Ｒは、窒素原子と結合して、ヘテロ環または置換ヘテロ環を形成している）を指し、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環及び置換ヘテロ環は、本明細書中で定義される通りである。
【０１４５】
「アミノカルボニルアミノ」は、−ＮＲＣ(Ｏ)ＮＲＲ、−ＮＲＣ(Ｏ)ＮＲ−アルキル、−ＮＲＣ(Ｏ)ＮＲ−置換アルキル、−ＮＲＣ(Ｏ)ＮＲ−アルケニル、−ＮＲＣ(Ｏ)ＮＲ−置換アルケニル、−ＮＲＣ(Ｏ)ＮＲ−アルキニル、−ＮＲＣ(Ｏ)ＮＲ−置換アルキニル、−ＮＲＣ(Ｏ)ＮＲ−アリール、−ＮＲＣ(Ｏ)ＮＲ−置換アリール、−ＮＲＣ(Ｏ)ＮＲ−シクロアルキル、−ＮＲＣ(Ｏ)ＮＲ−置換シクロアルキル、−ＮＲＣ(Ｏ)ＮＲ−ヘテロアリール、−ＮＲＣ(Ｏ)ＮＲ−置換ヘテロアリール、−ＮＲＣ(Ｏ)ＮＲ−ヘテロ環及び−ＮＲＣ(Ｏ)ＮＲ−置換ヘテロ環基（式中、各Ｒは、独立に、水素、アルキル、又は、各Ｒは、窒素原子と結合して、ヘテロ環または置換ヘテロ環を形成しており、並びに、アミノ基の１つが、Ｂｏｃ、Ｃｂｚ、ホルミル等の従来の保護基によって保護されている）を指し、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環及び置換ヘテロ環は、本明細書中で定義される通りである。
【０１４６】
「アミノチオカルボニルアミノ」は、−ＮＲＣ(Ｓ)ＮＲＲ、−ＮＲＣ(Ｓ)ＮＲ−アルキル、−ＮＲＣ(Ｓ)ＮＲ−置換アルキル、−ＮＲＣ(Ｓ)ＮＲ−アルケニル、−ＮＲＣ(Ｓ)ＮＲ−置換アルケニル、−ＮＲＣ(Ｓ)ＮＲ−アルキニル、−ＮＲＣ(Ｓ)ＮＲ−置換アルキニル、−ＮＲＣ(Ｓ)ＮＲ−アリール、−ＮＲＣ(Ｓ)ＮＲ−置換アリール、−ＮＲＣ(Ｓ)ＮＲ−シクロアルキル、−ＮＲＣ(Ｓ)ＮＲ−置換シクロアルキル、−ＮＲＣ(Ｓ)ＮＲ−ヘテロアリール、−ＮＲＣ(Ｓ)ＮＲ−置換ヘテロアリール、−ＮＲＣ(Ｓ)ＮＲ−ヘテロ環及び−ＮＲＣ（Ｓ）ＮＲ−置換ヘテロ環基（式中、各Ｒは、独立に、水素、アルキル、又は、各Ｒは、窒素原子と結合して、ヘテロ環または置換ヘテロ環を形成しており、並びに、アミノ基の１つが、Ｂｏｃ、Ｃｂｚ、ホルミル等の従来の保護基によって保護されている）を指し、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環及び置換ヘテロ環は、本明細書中で定義される通りである。
【０１４７】
「アリール」または「Ａｒ」は、単環（例えば、フェニル）、又は、多縮合環(例えば、ナフチルまたはアントラニル)を有する、炭素原子６〜１４の不飽和芳香族カルボサイクリック基を指し、当該縮合環は芳香族であっても、芳香族でなくてもよい（例えば、２-ベンズオキサゾリノン、２Ｈ-１，４-ベンズオキサジン-３（４Ｈ）-オン-７イル等）。。好ましいアリールには、フェニル及びナフチルが含まれる。
【０１４８】
置換アリールは、ヒドロキシ、アシル、アシルアミノ、チオカルボニルアミノ、アシロキシ、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アミジノ、アルキルアミジノ、チオアミジノ、アミノ、アミノアシル、アミノカルボニルオキシ、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、シクロアルコキシ、置換シクロアルコキシ、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロサイクリルオキシ、置換ヘテロサイクリルオキシ、カルボキシル、カルボキシルアルキル、カルボキシル−置換アルキル、カルボキシル−シクロアルキル、カルボキシル−置換シクロアルキル、カルボキシルアリール、カルボキシル−置換アリール、カルボキシルヘテロアリール、カルボキシル−置換ヘテロアリール、カルボキシルヘテロ環、カルボキシル−置換ヘテロ環、カルボキシルアミド、シアノ、チオール、チオアルキル、置換チオアルキル、チオアリール、置換チオアリール、チオヘテロアリール、置換チオヘテロアリール、チオシクロアルキル、置換チオシクロアルキル、チオヘテロ環、置換チオヘテロ環、シクロアルキル、置換シクロアルキル、グアニジノ、グアニジノスルホン、ハロ、ニトロ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環、置換ヘテロ環、シクロアルコキシ、置換シクロアルコキシ、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロサイクリルオキシ、置換ヘテロサイクリルオキシ、オキシカルボニルアミノ、オキシチオカルボニルアミノ、−Ｓ(Ｏ)2−アルキル、−Ｓ(Ｏ)2−置換アルキル、−Ｓ(Ｏ)2−シクロアルキル、−Ｓ(Ｏ)2−置換シクロアルキル、−Ｓ(Ｏ)2−アルケニル、−Ｓ(Ｏ)2−置換アルケニル、−Ｓ(Ｏ)2−アリール、−Ｓ(Ｏ)2−置換アリール、−Ｓ(Ｏ)2−ヘテロアリール、−Ｓ(Ｏ)2−置換ヘテロアリール、−Ｓ(Ｏ)2−ヘテロ環、−Ｓ(Ｏ)2−置換ヘテロ環、−ＯＳ(Ｏ)2−アルキル、−ＯＳ(Ｏ)2−置換アルキル、−ＯＳ(Ｏ)2−アリール、−ＯＳ(Ｏ)2−置換アリール、−ＯＳ(Ｏ)2−ヘテロアリール、−ＯＳ(Ｏ)2−置換ヘテロアリール、−ＯＳ(Ｏ)2−ヘテロ環、−ＯＳ(Ｏ)2−置換ヘテロ環、−ＯＳ(Ｏ)2−ＮＲＲ（式中、Ｒは水素またはアルキルである）、−ＮＲＳ(Ｏ)2−アルキル、−ＮＲＳ(Ｏ)2−置換アルキル、−ＮＲＳ(Ｏ)2−アリール、−ＮＲＳ(Ｏ)2−置換アリール、−ＮＲＳ(Ｏ)2−ヘテロアリール、−ＮＲＳ(Ｏ)2−置換ヘテロアリール、−ＮＲＳ(Ｏ)2−ヘテロ環、−ＮＲＳ(Ｏ)2−置換ヘテロ環、−ＮＲＳ(Ｏ)2−ＮＲ−アルキル、−ＮＲＳ(Ｏ)2−ＮＲ−置換アルキル、−ＮＲＳ(Ｏ)2−ＮＲ−アリール、−ＮＲＳ(Ｏ)2−ＮＲ−置換アリール、−ＮＲＳ(Ｏ)2−ＮＲ−ヘテロアリール、−ＮＲＳ(Ｏ)2−ＮＲ−置換ヘテロアリール、−ＮＲＳ(Ｏ)2−ＮＲ−ヘテロ環、−ＮＲＳ(Ｏ)2−ＮＲ−置換ヘテロ環（式中、Ｒは水素またはアルキルである）、モノ−及びジ−アルキルアミノ、モノ−及びジ−（置換アルキル）アミノ、モノ−及びジ−アリールアミノ、モノ−及びジ−置換アリールアミノ、モノ−及びジ−ヘテロアリールアミノ、モノ−及びジ−置換ヘテロアリールアミノ、モノ−及びジ−ヘテロ環アミノ、モノ−及びジ−置換ヘテロ環アミノ、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環、置換ヘテロ環、及び、Ｂｏｃ、Ｃｂｚ、ホルミル等の従来の保護基によって保護されている置換アリール基についたアミノ基からなる群から選択される異なる置換基を有する非対称の二置換のアミン、若しくは、−ＳＯ2−ＮＲＲ（式中、Ｒは水素またはアルキル基である。）で置換もの等からなる群から選択される１〜３の置換基で置換アリール基を指す。
【０１４９】
「アリールオキシ」は、アリール−Ｏ−基を指し、例えばフェノキシ、ナフトキシ等を包含する。
「置換アリールオキシ」は、置換アリール−Ｏ−基を指す。
「アリールオキシアリール」は、−アリール−Ｏ−アリール基を指す。
【０１５０】
「置換アリールオキシアリール」は、ヒドロキシ、アシル、アシルアミノ、チオカルボニルアミノ、アシロキシ、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アミジノ、アルキルアミジノ、チオアミジノ、アミノ、アミノアシル、アミノカルボニルオキシ、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、シクロアルコキシ、置換シクロアルコキシ、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロサイクリルオキシ、置換ヘテロサイクリルオキシ、カルボキシル、カルボキシルアルキル、カルボキシル−置換アルキル、カルボキシル−シクロアルキル、カルボキシル−置換シクロアルキル、カルボキシルアリール、カルボキシル−置換アリール、カルボキシルヘテロアリール、カルボキシル−置換ヘテロアリール、カルボキシルヘテロ環、カルボキシル−置換ヘテロ環、カルボキシルアミド、シアノ、チオール、チオアルキル、置換チオアルキル、チオアリール、置換チオアリール、チオヘテロアリール、置換チオヘテロアリール、チオシクロアルキル、置換チオシクロアルキル、チオヘテロ環、置換チオヘテロ環、シクロアルキル、置換シクロアルキル、グアニジノ、グアニジノスルホン、ハロ、ニトロ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環、置換ヘテロ環、シクロアルコキシ、置換シクロアルコキシ、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロサイクリルオキシ、置換ヘテロサイクリルオキシ、オキシカルボニルアミノ、オキシチオカルボニルアミノ、−Ｓ(Ｏ)2−アルキル、−Ｓ(Ｏ)2−置換アルキル、−Ｓ(Ｏ)2−シクロアルキル、−Ｓ(Ｏ)2−置換シクロアルキル、−Ｓ(Ｏ)2−アルケニル、−Ｓ(Ｏ)2−置換アルケニル、−Ｓ(Ｏ)2−アリール、−Ｓ(Ｏ)2−置換アリール、−Ｓ(Ｏ)2−ヘテロアリール、−Ｓ(Ｏ)2−置換ヘテロアリール、−Ｓ(Ｏ)2−ヘテロ環、−Ｓ(Ｏ)2−置換ヘテロ環、−ＯＳ(Ｏ)2−アルキル、−ＯＳ(Ｏ)2−置換アルキル、−ＯＳ(Ｏ)2−アリール、−ＯＳ(Ｏ)2−置換アリール、−ＯＳ(Ｏ)2−ヘテロアリール、−ＯＳ(Ｏ)2−置換ヘテロアリール、−ＯＳ(Ｏ)2−ヘテロ環、−ＯＳ(Ｏ)2−置換ヘテロ環、−ＯＳ(Ｏ)2−ＮＲＲ（式中、Ｒは水素またはアルキルである）、−ＮＲＳ(Ｏ)2−アルキル、−ＮＲＳ(Ｏ)2−置換アルキル、−ＮＲＳ(Ｏ)2−アリール、−ＮＲＳ(Ｏ)2−置換アリール、−ＮＲＳ)(Ｏ)2−ヘテロアリール、−ＮＲＳ(Ｏ)2−置換ヘテロアリール、−ＮＲＳ(Ｏ)2−ヘテロ環、−ＮＲＳ(Ｏ)2−置換ヘテロ環、−ＮＲＳ(Ｏ)2−ＮＲ−アルキル、−ＮＲＳ(Ｏ)2−ＮＲ−置換アルキル、−ＮＲＳ(Ｏ)2−ＮＲ−アリール、−ＮＲＳ(Ｏ)2−ＮＲ−置換アリール、−ＮＲＳ(Ｏ)2−ＮＲ−ヘテロアリール、−ＮＲＳ(Ｏ)2−ＮＲ−置換ヘテロアリール、−ＮＲＳ(Ｏ)2−ＮＲ−ヘテロ環、−ＮＲＳ(Ｏ)2−ＮＲ−置換ヘテロ環（式中、Ｒは水素またはアルキルである）、モノ−及びジ−アルキルアミノ、モノ−及びジ−（置換アルキル）アミノ、モノ−及びジ−アリールアミノ、モノ−及びジ−置換アリールアミノ、モノ−及びジ−ヘテロアリールアミノ、モノ−及びジ−置換ヘテロアリールアミノ、モノ−及びジ−ヘテロ環アミノ、モノ−及びジ−置換ヘテロ環アミノ、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環、置換ヘテロ環、及び、Ｂｏｃ、Ｃｂｚ、ホルミル等の従来の保護基によって保護されている置換アリール基に結合したアミノ基からなる群から選択される異なる置換基を有する非対称の二置換のアミン、若しくは、−ＳＯ2−ＮＲＲ（式中、Ｒは水素またはアルキル基である）で置換したもの等からなる群から選択される、一方の又は両方のアリール環に結合した１〜３の置換基で置換されたアリールオキシアリール基を指す。
【０１５１】
「シクロアルキル」は、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロオクチル等の単一の環状環を有する、炭素原子３〜８の環状アルキル基を指す。この定義からは、アダマンチル等といった多環アルキル基は除外される。
【０１５２】
「シクロアルケニル」は、単一の環状環を有する、炭素原子３〜８の環状アルケニル基を指す。
【０１５３】
「置換シクロアルキル」及び「置換シクロアルケニル」は、オキソ（＝Ｏ）、チオキソ（＝Ｓ）、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、チオカルボニルアミノ、アシロキシ、アミノ、アミジノ、アルキルアミジノ、チオアミジノ、アミノアシル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、アリールオキシアリール、置換アリールオキシアリール、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、カルボキシル、カルボキシルアルキル、カルボキシル−置換アルキル、カルボキシル−シクロアルキル、カルボキシル−置換シクロアルキル、カルボキシルアリール、カルボキシル−置換アリール、カルボキシルヘテロアリール、カルボキシル−置換ヘテロアリール、カルボキシルヘテロ環、カルボキシル−置換ヘテロ環、シクロアルキル、置換シクロアルキル、グアニジノ、グアニジノスルホン、チオール、チオアルキル、置換チオアルキル、チオアリール、置換チオアリール、チオシクロアルキル、置換チオシクロアルキル、チオヘテロアリール、置換チオヘテロアリール、チオヘテロ環、置換チオヘテロ環、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環、置換ヘテロ環、シクロアルコキシ、置換シクロアルコキシ、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロサイクリルオキシ、置換ヘテロサイクリルオキシ、オキシカルボニルアミノ、オキシチオカルボニルアミノ、−ＯＳ(Ｏ)2−アルキル、−ＯＳ(Ｏ)2−置換アルキル、−ＯＳ(Ｏ)2−アリール、−ＯＳ(Ｏ)2−置換アリール、−ＯＳ(Ｏ)2−ヘテロアリール、−ＯＳ(Ｏ)2−置換ヘテロアリール、−ＯＳ(Ｏ)2−ヘテロ環、−ＯＳ(Ｏ)2−置換ヘテロ環、−ＯＳ(Ｏ)2−ＮＲＲ（式中、Ｒは水素またはアルキルである）、−ＮＲＳ(Ｏ)2−アルキル、−ＮＲＳ(Ｏ)2−置換アルキル、−ＮＲＳ(Ｏ)2−アリール、−ＮＲＳ(Ｏ)2−置換アリール、−ＮＲＳ(Ｏ)2−ヘテロアリール、−ＮＲＳ(Ｏ)2−置換ヘテロアリール、−ＮＲＳ(Ｏ)2−ヘテロ環、−ＮＲＳ(Ｏ)2−置換ヘテロ環、−ＮＲＳ(Ｏ)2−ＮＲ−アルキル、−ＮＲＳ(Ｏ)2−ＮＲ−置換アルキル、−ＮＲＳ(Ｏ)2−ＮＲ−アリール、−ＮＲＳ(Ｏ)2−ＮＲ−置換アリール、−ＮＲＳ(Ｏ)2−ＮＲ−ヘテロアリール、−ＮＲＳ(Ｏ)2−ＮＲ−置換ヘテロアリール、−ＮＲＳ(Ｏ)2−ＮＲ−ヘテロ環、−ＮＲＳ(Ｏ)2−ＮＲ−置換ヘテロ環（式中、Ｒは水素またはアルキルである）、モノ−及びジ−アルキルアミノ、モノ−及びジ−（置換アルキル）アミノ、モノ−及びジ−アリールアミノ、モノ−及びジ−置換アリールアミノ、モノ−及びジ−ヘテロアリールアミノ、モノ−及びジ−置換ヘテロアリールアミノ、モノ−及びジ−ヘテロ環アミノ、モノ−及びジ−置換ヘテロ環アミノ、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環、置換ヘテロ環、及び、Ｂｏｃ、Ｃｂｚ、ホルミル等の従来の保護基によって保護されているアミノ基を有する置換アルキニル基からなる群から選択される異なる置換基を有する非対称の二置換のアミン、若しくは、−ＳＯ2−アルキル、−ＳＯ2−置換アルキル、−ＳＯ2−アルケニル、−ＳＯ2−置換アルケニル、−ＳＯ2−シクロアルキル、−ＳＯ2−置換シクロアルキル、−ＳＯ2−アリール、−ＳＯ2−置換アリール、−ＳＯ2−ヘテロアリール、−ＳＯ2−置換ヘテロアリール、−ＳＯ2−ヘテロ環、−ＳＯ2−置換ヘテロ環及び−ＳＯ2ＮＲＲ（式中、Ｒは水素またはアルキル基である）で置換されている、アルキニル／置換アルキニル基からなる群から選択される１〜５の置換基を有する、好ましくは炭素原子３〜８の、シクロアルキル又はシクロアルケニル基を指す。
【０１５４】
「シクロアルコキシ」は、−Ｏ−シクロアルキル基を指す。
「置換シクロアルコキシ」は、−Ｏ−置換シクロアルキル基を指す。
「グアニジノ」は、−ＮＲＣ(＝ＮＲ)ＮＲＲ、−ＮＲＣ(＝ＮＲ)ＮＲ−アルキル、−ＮＲＣ(＝ＮＲ)ＮＲ−置換アルキル、−ＮＲＣ(＝ＮＲ)ＮＲ−アルケニル、−ＮＲＣ(＝ＮＲ)ＮＲ−置換アルケニル、−ＮＲＣ(＝ＮＲ)ＮＲ−アルキニル、−ＮＲＣ(＝ＮＲ)ＮＲ−置換アルキニル、−ＮＲＣ(＝ＮＲ)ＮＲ−アリール、−ＮＲＣ(＝ＮＲ)ＮＲ−置換アリール、−ＮＲＣ(＝ＮＲ)ＮＲ−シクロアルキル、−ＮＲＣ(＝ＮＲ)ＮＲ−ヘテロアリール、−ＮＲＣ(＝ＮＲ)ＮＲ−置換ヘテロアリール、−ＮＲＣ(＝ＮＲ)ＮＲ−ヘテロ環及び−ＮＲＣ(＝ＮＲ)ＮＲ−置換ヘテロ環基（式中、各Ｒは、独立に、水素及びアルキルであり、また、アミノ基の１つが、Ｂｏｃ、Ｃｂｚ、ホルミル等の従来の保護基によって保護されている）を指し、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環及び置換ヘテロ環は、本明細書中で定義される通りである。
【０１５５】
「Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ」は、−ＯＣ(Ｏ)Ｎ(ＣＨ3)2基を指す。
「グアニジノスルホン」は、−ＮＲＣ(＝ＮＲ)ＮＲＳＯ2−アルキル、−ＮＲＣ(＝ＮＲ)ＮＲＳＯ2−置換アルキル、−ＮＲＣ(＝ＮＲ)ＮＲＳＯ2−アルケニル、−ＮＲＣ(＝ＮＲ)ＮＲＳＯ2−置換アルケニル、−ＮＲＣ(＝ＮＲ)ＮＲＳＯ2−アルキニル、−ＮＲＣ(＝ＮＲ)ＮＲＳＯ2−置換アルキニル、−ＮＲＣ(＝ＮＲ)ＮＲＳＯ2−アリール、−ＮＲＣ(＝ＮＲ)ＮＲＳＯ2−置換アリール、−ＮＲＣ(＝ＮＲ)ＮＲＳＯ2−シクロアルキル、−ＮＲＣ(＝ＮＲ)ＮＲＳＯ2−置換シクロアルキル、−ＮＲＣ(＝ＮＲ)ＮＲＳＯ2−ヘテロアリール、−ＮＲＣ(＝ＮＲ)ＮＲＳＯ2−置換ヘテロアリール、−ＮＲＣ(＝ＮＲ)ＮＲＳＯ2−ヘテロ環及び−ＮＲＣ(＝ＮＲ)ＮＲＳＯ2−置換ヘテロ環基（式中、各Ｒは、独立に、水素及びアルキルである）を指し、式中、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環及び置換ヘテロ環は、本明細書中で定義される通りである。
【０１５６】
「ハロ」又は「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードを指し、好ましくはクロロ又はブロモのいずれかである。
「ヘテロアリール」は、炭素原子２〜１０、及び、環内に酸素、窒素及びイオウからなる群から選択される１〜４のヘテロ原子を有する、芳香族カルボサイクリック基を指す。これらのヘテロアリール基は、単一の環（例えばピリジルまたはフリル）あるいは多数の縮合環（例えば、インドリジニルまたはベンゾチエニル）を有していてよい。好ましいヘテロアリールは、ピリジル、ピロリル、インドリル及びフリルを含む。
【０１５７】
「置換ヘテロアリール」は、ヒドロキシ、アシル、アシルアミノ、チオカルボニルアミノ、アシロキシ、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アミジノ、アルキルアミジノ、チオアミジノ、アミノ、アミノアシル、アミノカルボニルオキシ、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、シクロアルコキシ、置換シクロアルコキシ、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロサイクリルオキシ、置換ヘテロサイクリルオキシ、カルボキシル、カルボキシルアルキル、カルボキシル−置換アルキル、カルボキシル−シクロアルキル、カルボキシル−置換シクロアルキル、カルボキシルアリール、カルボキシル−置換アリール、カルボキシルヘテロアリール、カルボキシル−置換ヘテロアリール、カルボキシルヘテロ環、カルボキシル−置換ヘテロ環、カルボキシルアミド、シアノ、チオール、チオアルキル、置換チオアルキル、チオアリール、置換チオアリール、チオヘテロアリール、置換チオヘテロアリール、チオシクロアルキル、置換チオシクロアルキル、チオヘテロ環、置換チオヘテロ環、シクロアルキル、置換シクロアルキル、グアニジノ、グアニジノスルホン、ハロ、ニトロ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環、置換ヘテロ環、シクロアルコキシ、置換シクロアルコキシ、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロサイクリルオキシ、置換ヘテロサイクリルオキシ、オキシカルボニルアミノ、オキシチオカルボニルアミノ、−Ｓ(Ｏ)2−アルキル、−Ｓ(Ｏ)2−置換アルキル、−Ｓ(Ｏ)2−シクロアルキル、−Ｓ(Ｏ)2−置換シクロアルキル、−Ｓ(Ｏ)2−アルケニル、−Ｓ(Ｏ)2−置換アルケニル、−Ｓ(Ｏ)2−アリール、−Ｓ(Ｏ)2−置換アリール、−Ｓ(Ｏ)2−ヘテロアリール、−Ｓ(Ｏ)2−置換ヘテロアリール、−Ｓ(Ｏ)2−ヘテロ環、−Ｓ(Ｏ)2−置換ヘテロ環、−ＯＳ(Ｏ)2−アルキル、−ＯＳ(Ｏ)2−置換アルキル、−ＯＳ(Ｏ)2−アリール、−ＯＳ(Ｏ)2−置換アリール、−ＯＳ(Ｏ)2−ヘテロアリール、−ＯＳ(Ｏ)2−置換ヘテロアリール、−ＯＳ(Ｏ)2−ヘテロ環、−ＯＳ(Ｏ)2−置換ヘテロ環、−ＯＳ(Ｏ)2−ＮＲＲ（式中、Ｒは水素またはアルキルである）、−ＮＲＳ(Ｏ)2−アルキル、−ＮＲＳ(Ｏ)2−置換アルキル、−ＮＲＳ(Ｏ)2−アリール、−ＮＲＳ(Ｏ)2−置換アリール、−ＮＲＳ(Ｏ)2−ヘテロアリール、−ＮＲＳ(Ｏ)2−置換ヘテロアリール、−ＮＲＳ(Ｏ)2−ヘテロ環、−ＮＲＳ(Ｏ)2−置換ヘテロ環、−ＮＲＳ(Ｏ)2−ＮＲ−アルキル、−ＮＲＳ(Ｏ)2−ＮＲ−置換アルキル、−ＮＲＳ(Ｏ)2−ＮＲ−アリール、−ＮＲＳ(Ｏ)2−ＮＲ−置換アリール、−ＮＲＳ(Ｏ)2−ＮＲ−ヘテロアリール、−ＮＲＳ(Ｏ)2−ＮＲ−置換ヘテロアリール、−ＮＲＳ(Ｏ)2−ＮＲ−ヘテロ環、−ＮＲＳ(Ｏ)2−ＮＲ−置換ヘテロ環（式中、Ｒは水素またはアルキルである）、モノ−及びジ−アルキルアミノ、モノ−及びジ−（置換アルキル）アミノ、モノ−及びジ−アリールアミノ、モノ−及びジ−置換アリールアミノ、モノ−及びジ−ヘテロアリールアミノ、モノ−及びジ−置換ヘテロアリールアミノ、モノ−及びジ−ヘテロ環アミノ、モノ−及びジ−置換ヘテロ環アミノ、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環、置換ヘテロ環、及び、Ｂｏｃ、Ｃｂｚ、ホルミル等の従来の保護基によって保護されている置換アリール基に結合したアミノ基からなる群から選択される異なる置換基を有する非対称の二置換のアミン、若しくは、−ＳＯ2−ＮＲＲ（式中、Ｒは水素またはアルキル基である）で置換されたもの等からなる群から選択される１〜３の置換基で置換ヘテロアリール基を指す。
【０１５８】
「ヘテロアリールオキシ」は、−Ｏ−ヘテロアリール基を意味し、また「置換ヘテロアリールオキシ」は、−Ｏ−置換ヘテロアリール基を意味する。
「ヘテロ環」又は「ヘテロサイクリック」は、環内に炭素原子１〜１０及び窒素、イオウ及び酸素からなる群から選択される１〜４のヘテロ原子を持つ、単環又は多縮合環を有する飽和又は不飽和基を指し、融合環系内の、１又はそれ以上の環はアリール又はヘテロアリールでありうる。
【０１５９】
「置換ヘテロ環」は、オキソ（＝Ｏ）、チオキソ（＝Ｓ）、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、チオカルボニルアミノ、アシロキシ、アミノ、アミジノ、アルキルアミジノ、チオアミジノ、アミノアシル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、アリールオキシアリール、置換アリールオキシアリール、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、カルボキシル、カルボキシルアルキル、カルボキシル−置換アルキル、カルボキシル−シクロアルキル、カルボキシル−置換シクロアルキル、カルボキシルアリール、カルボキシル−置換アリール、カルボキシルヘテロアリール、カルボキシル−置換ヘテロアリール、カルボキシルヘテロ環、カルボキシル−置換ヘテロ環、シクロアルキル、置換シクロアルキル、グアニジノ、グアニジノスルホン、チオール、チオアルキル、置換チオアルキル、チオアリール、置換チオアリール、チオシクロアルキル、置換チオシクロアルキル、チオヘテロアリール、置換チオヘテロアリール、チオヘテロ環、置換チオヘテロ環、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環、置換ヘテロ環、シクロアルコキシ、置換シクロアルコキシ、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、−Ｃ(Ｏ)Ｏ−アリール、−Ｃ(Ｏ)Ｏ−置換アリール、ヘテロサイクリルオキシ、置換ヘテロサイクリルオキシ、オキシカルボニルアミノ、オキシチオカルボニルアミノ、−ＯＳ(Ｏ)2−アルキル、−ＯＳ(Ｏ)2−置換アルキル、−ＯＳ(Ｏ)2−アリール、−ＯＳ(Ｏ)2−置換アリール、−ＯＳ(Ｏ)2−ヘテロアリール、−ＯＳ(Ｏ)2−置換ヘテロアリール、−ＯＳ(Ｏ)2−ヘテロ環、−ＯＳ(Ｏ)2−置換ヘテロ環、−ＯＳ(Ｏ)2−ＮＲＲ（式中、Ｒは水素またはアルキルである）、−ＮＲＳ(Ｏ)2−アルキル、−ＮＲＳ(Ｏ)2−置換アルキル、−ＮＲＳ(Ｏ)2−アリール、−ＮＲＳ(Ｏ)2−置換アリール、−ＮＲＳ(Ｏ)2−ヘテロアリール、−ＮＲＳ(Ｏ)2−置換ヘテロアリール、−ＮＲＳ(Ｏ)2−ヘテロ環、−ＮＲＳ(Ｏ)2−置換ヘテロ環、−ＮＲＳ(Ｏ)2−ＮＲ−アルキル、−ＮＲＳ(Ｏ)2−ＮＲ−置換アルキル、−ＮＲＳ(Ｏ)2−ＮＲ−アリール、−ＮＲＳ(Ｏ)2−ＮＲ−置換アリール、−ＮＲＳ(Ｏ)2−ＮＲ−ヘテロアリール、−ＮＲＳ(Ｏ)2−ＮＲ−置換ヘテロアリール、−ＮＲＳ(Ｏ)2−ＮＲ−ヘテロ環、−ＮＲＳ(Ｏ)2−ＮＲ−置換ヘテロ環（式中、Ｒは水素またはアルキルである）、モノ−及びジ−アルキルアミノ、モノ−及びジ−（置換アルキル）アミノ、モノ−及びジ−アリールアミノ、モノ−及びジ−置換アリールアミノ、モノ−及びジ−ヘテロアリールアミノ、モノ−及びジ−置換ヘテロアリールアミノ、モノ−及びジ−ヘテロ環アミノ、モノ−及びジ−置換ヘテロ環アミノ、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環、置換ヘテロ環、及び、Ｂｏｃ、Ｃｂｚ、ホルミル等の従来の保護基によって保護されているアミノ基を有する置換アルキニル基からなる群から選択される異なる置換基を有する非対称の二置換のアミン、若しくは、−ＳＯ2−アルキル、−ＳＯ2−置換アルキル、−ＳＯ2−アルケニル、−ＳＯ2−置換アルケニル、−ＳＯ2−シクロアルキル、−ＳＯ2−置換シクロアルキル、−ＳＯ2−アリール、−ＳＯ2−置換アリール、−ＳＯ2−ヘテロアリール、−ＳＯ2−置換ヘテロアリール、−ＳＯ2−ヘテロ環、−ＳＯ2−置換ヘテロ環及び−ＳＯ2ＮＲＲ（式中、Ｒは水素またはアルキル基である）で置換されている、アルキニル／置換アルキニル基からなる群から選択される１〜３の置換基で置換されたヘテロ環基を指す。
【０１６０】
ヘテロ環及びヘテロアリールの例としては、限定されるものではないが、アゼチジン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、インドーリジン、イソインドール、インドール、ジヒドロインドール、インダゾール、プリン、キノリジン、イソキノリン、キノリン、フタラジン、ナフチルピリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、プテリジン、カルバゾール、カルボリン、フェナントリジン、アクリジン、フェナントロリン、イソチアゾール、フェナジン、イソキサゾール、フェノキサジン、フェノチアジン、イミダゾーリジン、イミダゾーリン、ピペリジン、ピペラジン、インドールイン、フタルイミド、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ[ｂ]チオフェン、チアゾール、チアゾーリジン、チオフェン、ベンゾ[ｂ]チオフェン、モルホリニル、チオモルホリニル（チアモルホリニルとも呼ばれる）、ピペリジニル、ピローリジン、テトラヒドロフラニル等を含む。
【０１６１】
「ヘテロサイクリルオキシ」は、−Ｏ−ヘテロ環基を呼び、また「置換ヘテロサイクリルオキシ」は、−Ｏ−置換ヘテロ環基を指す。
「チオール」は、−ＳＨ基を指す。
「チオアルキル」は、−Ｓ−アルキル基を指す。
「置換チオアルキル」は、−Ｓ−置換アルキル基を指す。
「チオシクロアルキル」は、−Ｓ−シクロアルキル基を指す。
「置換チオシクロアルキル」は、−Ｓ−置換シクロアルキル基を指す。
「チオアリール」は、−Ｓ−アリール基を指し、また「置換チオアリール」は、−Ｓ−置換アリール基を指す。
「チオヘテロアリール」は、−Ｓ−ヘテロアリール基を指し、また「置換チオヘテロアリール」は、−Ｓ−置換ヘテロアリール基を指す。
「チオヘテロサイクリック」は、−Ｓ−ヘテロ環基を呼び、また「置換チオヘテロサイクリック」は、−Ｓ−置換ヘテロ環基を指す。
【０１６２】
「製薬的に許容される塩」は、式Ｉ／ＩＡの化合物の製薬的に許容される塩を意味し、それらの塩は、当該技術分野においてよく知られている様々な有機及び無機の対イオン、例えば、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニウム、テトラアルキルアンモニウム等から、また、分子が塩基性の官能基を含有する場合は、例えば、塩酸塩、臭化水素塩、酒石酸塩、メシレート、酢酸塩、マレイン酸塩、蓚酸塩等の有機酸又は無機酸の塩から誘導されるものである。
【０１６３】
化合物の調製
本発明の化合物は、下記の一般的な方法及び手順を用いて、容易に入手可能な出発物質から調製され得る。典型的又は好ましい製造条件（即ち、反応温度、時間、反応物のモル比、溶媒、圧力等）が与えられた場合、他の製造条件もまた、他の断りなく使用され得るものと解する。最適な反応条件は、使用される特定の反応物又は溶媒に応じて変り得るが、この様な条件は、日常の最適化手順により当業者によって決定され得る。
【０１６４】
加えて、当業者には明らかであるように、従来の保護基は、或る官能基が望ましくない反応を行なうのを防止するのに必要である。様々な官能基にとって適する保護基、並びに、特定の官能基を保護又は脱保護するのに適する条件は、当該技術分野でよく知られている。例えば、多くの保護基は、T.W.Greene及びG.M.Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis, Second Edition, Wiley, New York, 1991, 及びそれに上げられている参考文献に記載されている。
【０１６５】
さらに、本発明の化合物は、典型的には１又はそれ以上のキラル中心を含む。即ち、必要ならば、この様な化合物は、純粋な立体異性体として、即ち、個々のエナンチオマー又はジアステレオ異性体として、あるいは、立体異性体−富化混合物として、調製または単離され得る。この様な立体異性体（及び富化混合物）の全ては、他の断りがない限り本発明の範囲内にある。純粋な立体異性体（又は富化混合物）は、例えば当該技術分野においてよく知られている光学的に活性な出発物質又は立体選択性試薬を使用して調製され得る。さもなくば、この様な化合物のラセミ混合物は、例えば、キラルなカラムクロマトグラフィー、キラルな解像薬等を使用して分離することもできる。
【０１６６】
合成の好ましい方法において、式Ｉ及びＩＡの化合物（式中、Ｑは−Ｃ(Ｏ)ＮＲ7である。）は、最初に下記式ＩＩ：
【化１１】
（式中、Ｒ2及びＲ3は、本明細書中で（例えば、式Ｉ及びＩＩＡで）定義される通りである）のアミノ酸を、下記式ＩＩＩ：
【化１２】
（式中、Ｒ1は、本明細書中で定義される通りである）の塩化スルホニルとカップリングさせることによって調製され、下記式ＩＶ：
【化１３】
（式中、Ｒ1〜Ｒ3は、本明細書中で定義される通りである）のＮ−スルホニルアミノ酸を与える。
【０１６７】
この反応は、ジクロロメタン等の不活性希釈剤中で、式ＩＩのアミノ酸を、塩化スルホニルＩＩＩの少なくとも１当量、好ましくは約１．１〜約２当量と反応させることによって行われるのが典型的である。一般的に、反応は約−７０℃〜約４０℃の範囲の温度で、約１〜約２４時間行われる。この反応は、反応中に発生した酸を除去するのに適した塩基の存在下で行われるのが好ましい。好ましい塩基としては、例として、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン等の第３級アミンが挙げられる。その代わりに、塩基として、水酸化ナトリウム等の水性アルカリを使用して、ショッテン−バウマン型の条件下で反応を行なってもよい。反応が完了したら、得られたＮ−スルホニルアミノ酸ＩＶが、中和、抽出、沈殿、クロマトグラフィー、濾過等の従来の方法によって回収される。
【０１６８】
上記反応で使用される式ＩＩのアミノ酸は、公知の化合物か、又は、従来の合成手順によって公知の化合物から調製され得る化合物のいずれかである。この反応で使用するのに適するアミノ酸の例としては、限定されるものではないが、Ｌ-プロリン、トランス-４-ヒドロキシル-Ｌ-プロリン、シス-４-ヒドロキシル-Ｌ-プロリン、トランス-３-フェニル-Ｌ-プロリン、シス-３-フェニル-Ｌ-プロリン、Ｌ-(２-メチル)プロリン、Ｌ-ピペコリン酸、Ｌ-アゼチジン-２-カルボン酸、Ｌ-インドリン-２-カルボン酸、Ｌ-１，２，３，４-テトラヒドロイソキノリン-３-カルボン酸、Ｌ-チアゾリジン-４-カルボン酸、Ｌ-(５，５-ジメチル)チアゾリジン-４-カルボン酸、Ｌ-チアモルホリン-３-カルボン酸、グリシン、２-tert-ブチルグリシン、Ｄ，Ｌ-フェニルグリシン、Ｌ-アラニン、α-メチルアラニン、Ｎ-メチル-Ｌ-フェニルアラニン、Ｌ-ジフェニルアラニン、サルコシン、Ｄ，Ｌ-フェニルサルコシン、Ｌ-アスパラギン酸β-tert-ブチルエステル、Ｌ-グルタミン酸γ-tert-ブチルエステル、Ｌ-(Ｏ-ベンジル)セリン、１-アミノシクロプロパンカルボン酸、１-アミノシクロブタンカルボン酸、１-アミノシクロペンタンカルボン酸(シクロロイシン)１-アミノシクロヘキサンカルボン酸、Ｌ-セリン等が挙げられる。必要ならば、メチルエステル、エチルエステル等の式ＩＩのアミノ酸の対応するカルボン酸エステルを、上記反応において、塩化スルホニルＩＩＩと共に使用してもよい。次いで、従来の試薬及び条件を用いたエステル基のカルボン酸への加水分解、即ち、メタノール／水等の不活性希釈剤中のアルカリ金属水酸化物での処理により、Ｎ−スルホニルアミノ酸ＩＶが与えられる。
【０１６９】
同様に、上記反応で使用される式ＩＩＩの塩化スルホニルは、公知の化合物か、又は、従来の合成手順によって公知の化合物から調製され得る化合物のいずれかである。この様な化合物は、対応するスルホン酸、即ち式Ｒ1-ＳＯ3Ｈ（式中、Ｒ1は上記に定義される通りである）の化合物から、三塩化リン及び五塩化リンを使用して調製されるのが典型的である。この反応は、一般的には、ジクロロメタン等のニート又は不活性溶媒のいずれかの中で、約０℃〜約８０℃の範囲内の温度で、約１〜約４８時間、スルホン酸を約２〜５モル当量の三塩化リン及び五塩化リンと接触させることによって行われ、塩化スルホニルを与える。あるいは、式ＩＩＩの塩化スルホニルを、対応するチオール、即ち式Ｒ1-ＳＨ（式中、Ｒ1は明細書中に定義される通りである）の化合物から、従来の反応条件下で塩素（Ｃｌ2）及び水で処理することによって調製することもできる。
【０１７０】
本発明において使用するのに適する塩化スルホニルの例としては、限定されるものではないが、塩化メタンスルホニル、塩化２-プロパンスルホニル、塩化１-ブタンスルホニル、塩化ベンゼンスルホニル、塩化１-ナフタレンスルホニル、塩化２-ナフタレンスルホニル、塩化ｐ-トルエンスルホニル、塩化α-トルエンスルホニル、塩化４-アセトアミドベンゼンスルホニル、塩化４-アミジノベンゼンスルホニル、塩化４-tert-ブチルベンゼンスルホニル、塩化４-ブロモベンゼンスルホニル、塩化２-カルボキシベンゼンスルホニル、塩化４-シアノベンゼンスルホニル、塩化３，４-ジクロロベンゼンスルホニル、塩化３，５-ジクロロベンゼンスルホニル、塩化３，４-ジメトキシベンゼンスルホニル、塩化３，５-ジトリフルオロメチルベンゼンスルホニル、塩化４-フルオロベンゼンスルホニル、塩化４-メトキシベンゼンスルホニル、塩化２-メトキシカルボニルベンゼンスルホニル、塩化４-メチルアミドベンゼンスルホニル、塩化４-ニトロベンゼンスルホニル、塩化４-チオアミドベンゼンスルホニル、塩化４-トリフルオロメチルベンゼンスルホニル、塩化４-トリフルオロメトキシベンゼンスルホニル、塩化２，４，６-トリメチルベンゼンスルホニル、塩化２-フェニルエタンスルホニル、塩化２-チオフェンスルホニル、塩化５-クロロ-２-チオフェンスルホニル、塩化２，５-ジクロロ-４-チオフェンスルホニル、塩化２-チアゾールスルホニル、塩化２-メチル-４-チアゾールスルホニル、塩化１-メチル-４-イミダゾールスルホニル、塩化１-メチル-４-ピラゾールスルホニル、塩化５-クロロ-１，３-ジメチル-４-ピラゾールスルホニル、塩化３-ピリジンスルホニル、塩化２-ピリミジンスルホニル等が挙げられる。必要ならば、式ＩＶのＮ−スルホニルアミノ酸を生成させるために、フッ化スルホニル、臭化スルホニル又は無水スルホン酸を、上記反応中の塩化スルホニルに置き換えて使用してもよい。
【０１７１】
中間体の式ＩＶのＮ−スルホニルアミノ酸はまた、下記式Ｖ：
【化１４】
（式中、Ｒ1及びＲ2は、本明細書中に定義される通りである）のスルホンアミドを、式Ｌ(Ｒ3)ＣＨＣＯＯＲ（式中、Ｌは、塩素、臭素、ヨウ素、メシレート、トシレート等の脱離基であり、Ｒ3は、本明細書中で定義される通りであり、Ｒは、水素又はアルキル基である）のカルボン酸誘導体と反応させることによっても調製され得る。この反応は、トリエチルアミン等の適する塩基の存在下、ＤＭＦ等の不活性希釈剤中で、約２４℃〜約３７℃の範囲の温度で、約０．５〜約４時間、スルホンアミドＶを、少なくとも１当量、好ましくは１．１〜２当量のカルボン酸誘導体と接触させることによって行われるのが典型的である。この反応は、Zuckermann等, J. Am. Chem. Soc., 1992, 114, 10646-10647に更に記載されている。この反応で使用するのに好ましいカルボン酸誘導体は、tert-ブチルブロモアセテート等の、α−クロロ及びα−ブロモカルボン酸エステルである。カルボン酸エステルがこの反応中で使用される場合、エステル基は、次いで従来の手順を使用して加水分解され、式ＩＶのＮ−スルホニルアミノ酸を与える。
【０１７２】
次いで、式Ｉ／ＩＡの化合物は、式ＶＩ：
【化１５】
（式中、Ｒ5〜Ｒ7は、本明細書中に定義される通りである）のアミノ酸誘導体と、中間体である式ＩＶのＮ−スルホニルアミノ酸とをカップリングさせることによって調製される。このカップリング反応は、カルボジイミド、ＢＯＰ試薬（ベンゾトリアゾール-１-イルオキシ-トリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスホネート）等のよく知られているカップリング試薬を使用して行われるのが典型的である。好ましいカルボジイミドとしては、例として、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１-(３-ジメチルアミノ-プロピル)-３-エチルカルボジイミド（ＥＤＣ）等が挙げられる。必要ならば、例えば、Tetrahedron Letters, 34(48), 7685(1993)に記載されているもの等の、ポリマーに支持された形態のカルボジイミド系のカップリング試薬を使用してもよい。加えて、Ｎ-ヒドロキシスクシンイミド、１-ヒドロキシベンゾトリアゾール等のよく知られているカップリング促進剤を、カップリング反応を促進させるために使用してもよい。
【０１７３】
このカップリング反応は、ジクロロメタン、クロロホルム、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ-ジメチルホルムアミド等の不活性希釈剤中で、Ｎ−スルホニルアミノ酸ＩＶを、少なくとも１当量、好ましくは約１〜約１．２当量のアミノ酸誘導体ＶＩと接触させることによって行われるのが典型的である。一般的に、この反応は、約０℃〜約３７℃の範囲の温度で、約１２〜約２４時間行われる。反応が完了したら、式Ｉ／ＩＡの化合物を、中和、抽出、沈殿、クロマトグラフィー、濾過等の従来の方法によって回収する。
【０１７４】
あるいは、Ｎ−スルホニルアミノ酸ＩＶを酸ハライドに転化させ、当該酸ハライドをアミノ酸誘導体ＶＩと結合させて式Ｉ／ＩＡの化合物を与えることもできる。ＶＩの酸ハライドは、従来の条件下で、塩化チオニル、三塩化リン、三臭化リン又は五塩化リン等の無機酸のハライド、若しくは好ましくは塩化オキサリルをＶＩと接触させることによって調製され得る。一般的に、この反応は、ジクロロメタン又は四塩化炭素等のニート又は不活性溶媒のいずれかの中で、約０℃〜約８０℃の範囲内の温度で、約１〜約４８時間、約１〜５モル当量の無機酸のハライド又は塩化オキサリルを使用して行われる。ＤＭＦ等の触媒もまた、この反応で使用してもよい。
【０１７５】
次いで、Ｎ−スルホニルアミノ酸ＩＶの酸ハライドを、ジクロロメタン等の不活性希釈剤中で、約−７０℃〜約４０℃の範囲の温度で、約１〜約２４時間、少なくとも１当量、好ましくは約１．１〜約１．５当量のアミノ酸誘導体ＶＩと接触させる。この反応は、反応中に発生した酸を除去するのに適する塩基の存在下で行われるのが好ましい。好ましい塩基としては、例として、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ-メチルモルホリン等の第３級アミンが挙げられる。あるいは、水酸化ナトリウム等の水性アルカリを使用して、ショッテン−バウマン型の条件下で反応を行なってもよい。反応が完了したら、式Ｉ／ＩＡの化合物を、中和、抽出、沈殿、クロマトグラフィー、濾過等の従来の方法によって回収する。
【０１７６】
あるいは、式Ｉ／ＩＡの化合物は、まず最初に式ＶＩＩ：
【化１６】
（式中、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ5、Ｒ6、及びＲ7は、本明細書中に定義される通りである）のジアミノ酸誘導体を形成することによって調製することもできる。式ＶＩＩのジアミノ酸誘導体は、上記に記載される通り、従来のアミノ酸カップリング技術、及び、カルボジイミド、ＢＯＰ試薬等のカップリング試薬を用いて、式ＩＩのアミノ酸を式ＶＩのアミノ酸誘導体とカップリングさせることによって容易に調製され得る。次いで、ジアミノ酸ＶＩＩを、式ＩＩＩの塩化スルホニルを使用して、また上記に記載される合成手順を使用してスルホン化し、式Ｉ／ＩＡの化合物を与え得る。
【０１７７】
上記反応において使用される式ＶＩのアミノ酸誘導体は、公知の化合物か、又は、従来の合成手順によって公知の化合物から調製され得る化合物のいずれかである。例えば、式ＶＩのアミノ酸誘導体は、商業的に入手可能なジエチル２-アセトアミドマロネート（Aldrich, Milwaukee, Wisconsin, USA）を、アルキル又は置換アルキルのハライドを用いてＣ−アルキル化することによって調製され得る。この反応は、還流エタノール中、約６〜約１２時間、少なくとも１当量のナトリウムエトキシド及び少なくとも１当量のアルキル又は置換アルキルのハライドを用いて、ジエチル２-アセトアミドマロネートを処理することによって行うのが典型的である。次いで、得られたＣ−アルキル化されたマロネートを還流下で約６〜約１２時間、水性の塩酸中で加熱することによって脱アセチル化、加水分解、及び脱カルボキシル化してアミノ酸、典型的には塩酸塩として与える。
【０１７８】
上記反応で使用するのに適する式ＶＩのアミノ酸誘導体の例としては、限定されるものではないが、Ｌ-チロシンメチルエステル、Ｌ-３，５-ジヨードチロシンメチルエステル、Ｌ-３-ヨードチロシンメチルエステル、β-(４-ヒドロキシ-ナフト-１-イル)-Ｌ-アラニンメチルエステル、β-(６-ヒドロキシ-ナフト-２-イル)-Ｌ-アラニンメチルエステル等が挙げられる。必要ならば、勿論、他のエステル又は上記に記載した化合物のアミドもまた使用され得る。
【０１７９】
簡単な合成のために、式Ｉの化合物は、エステル、即ち、式中Ｒ6がアルコキシ又は置換アルコキシ基等であるものとして調製するのが典型的である。必要ならば、エステル基を従来の条件及び試薬を使用して加水分解して対応するカルボン酸を与えることができる。この反応は、メタノール又はメタノールと水の混合物等の不活性希釈剤中で、約０℃〜約２４℃の範囲の温度で、約１〜約１０時間、少なくとも１当量の、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物でエステルを処理することによって行うのが典型的である。あるいは、ベンジルエステルを、炭素に担持されたパラジウム等のパラジウム触媒を使用して、水素化分解によって除去してもよい。得られるカルボン酸は、必要ならば、上記に記載される通りの、従来のカップリング試薬及びカップリング条件を使用して、β-アラニンエチルエステル等のアミン、ヒドロキシルアミン及びＮ-ヒドロキシスクシンイミド等のヒドロキシアミン、アルコキシアミン、並びに、Ｏ-メチルヒドロキシルアミン及びＯ-ベンジルヒドロキシルアミン等の置換アルコキシアミン等に結合させることもできる。
【０１８０】
当業者には明らかである通り、式Ｉの化合物の任意の置換基に存在する他の官能基を、上記に記載されたカップリング反応の前又は後のいずれに、よく知られている合成手順を使用して容易に修正したり誘導体化させたりすることもできる。例えば、式Ｉ／ＩＡの化合物又はその中間体の置換基に存在するニトロ基は、炭素に担持されたパラジウム等のパラジウム触媒の存在下で、水素添加によって容易に還元されて、対応するアミノ基を与える。この反応は、メタノール等の不活性希釈剤中で、約２０℃〜約５０℃の温度で、約６〜約２４時間行うのが典型的である。例えばＲ3置換基上にニトロ基を有する化合物は、上記に記載されるカップリング反応で、例えば４-ニトロフェニルアラニン誘導体等を使用して調製され得る。
【０１８１】
同様に、ピリジル基は、酸化白金等の白金触媒の存在下、酸性の希釈剤中で水素添加されて、対応するピペリジニル類似体を与え得る。一般的に、この反応は約２０ｐｓｉ〜約６０ｐｓｉの範囲、好ましくは約４０ｐｓｉの圧力下で、触媒の存在下、約２０℃〜約５０℃の温度において、約２〜約２４時間、メタノールと水性塩酸の混合物等の酸性希釈剤中で、水素でピリジン化合物を処理することによって行われる。ピリジル基を有する化合物は、上記に記載されるカップリング反応中で、例えばβ-(２-ピリジル)-、β-(３-ピリジル)-、又はβ-(４-ピリジル)-Ｌ-アラニン誘導体を使用することによって容易に調製され得る。
さらに、式Ｉ／ＩＡの化合物又はその中間体の置換基が第１級又は第２級アミノ基を含有する場合、その様なアミノ基は、上記カップリング反応の前又は後において、さらに誘導体化され、例えばアミド、スルホンアミド、尿素、チオ尿素、カルバメート、第２級又は第３級アミン等を与え得る。この様な置換基上に第１級アミノ基を有する化合物は、例えば、上記に記載される通り、対応するニトロ化合物の還元によって調製されてもよい。あるいは、この様な化合物を、上記に記載されるカップリング反応中で、リシン、４-アミノフェニルアラニン等から誘導される式ＶＩのアミノ酸誘導体を使用することによって調製してもよい。
【０１８２】
例えば、第１級又は第２級アミノ基を含有する置換基を有する式Ｉ／ＩＡの化合物又はその中間体は、従来のアシル化試薬及びアシル化条件を使用して、容易にＮ−アシル化されて対応するアミドを与え得る。このアシル化反応は、カルボジイミド、ＢＯＰ試薬（ベンゾトリアゾール-１-イルオキシ-トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスホネート）等のカップリング試薬の存在下、ジクロロメタン、クロロホルム、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の不活性希釈剤中で、約０℃〜約３７℃の範囲の温度下、約４〜約２４時間、少なくとも１当量、好ましくは約１．１〜約１．２当量のカルボン酸で、アミノ化合物を処理することによって行われるのが典型的である。好ましくは、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール等の促進剤を、アシル化反応を促進させるために使用するのが好ましい。この反応で使用するのに適するカルボン酸の例としては、限定されるものではないが、Ｎ-tertブチロキシカルボニルグリシン、Ｎ-tert-ブチロキシカルボニル-Ｌ-フェニルアラニン、Ｎ-tertブチロキシカルボニル-Ｌ-アスパラギン酸ベンジルエステル、安息香酸、Ｎ-tert-ブチロキシカルボニルイソニペコ酸、Ｎ-メチルイソニペコ酸、Ｎ-tert-ブチロキシカルボニルニペコ酸、Ｎ-tert-ブチロキシカルボニル-Ｌ-テトラヒドロイソキノリン-３-カルボン酸、Ｎ-(トルエン-４-スルホニル)-Ｌ-プロリン等が挙げられる。
【０１８３】
あるいは、第１級又は第２級アミノ基を含有する式Ｉ／ＩＡの化合物又はその中間体は、アシルハライド又はカルボン酸無水物を使用してＮ−アシル化し、対応するアミドを形成し得る。この反応は、ジクロロメタン等の不活性希釈剤中で、約−７０℃〜約４０℃の範囲の温度において、約１〜約２４時間、少なくとも１当量、好ましくは約１．１〜約１．２当量のアシルハライド又はカルボン酸無水物と、アミノ化合物を接触させることによって行われるのが典型的である。必要ならば、４-(Ｎ，Ｎ-ジメチルアミノ)ピリジン等のアシル化触媒を、アシル化反応を促進させるために使用してもよい。アシル化反応は、反応中に発生した酸を除去するのに適する塩基の存在下で行われるのが好ましい。好ましい塩基としては、例として、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ-メチルモルホリン等の第３級アミンが挙げられる。あるいは、水酸化ナトリウム等の水性アルカリを使用して、ショッテン−バウマン型の条件下で、反応を行なってもよい。
【０１８４】
この反応で使用するのに適するアシルハライド及びカルボン酸無水物の例としては、限定されるものではないが、塩化２-メチルプロピオニル、塩化トリメチルアセチル、塩化フェニルアセチル、塩化ベンゾイル、塩化２-ブロモベンゾイル、塩化２-メチルベンゾイル、塩化２-トリフルオロメチルベンゾイル、塩化イソニコチノイル、塩化ニコチノイル、塩化ピコリノイル、酢酸無水物、コハク酸無水物等が挙げられる。塩化Ｎ，Ｎ-ジメチルカルバミル、塩化Ｎ，Ｎ-ジエチルカルバミル等の塩化カルバミルもまた、この反応中で使用されて、尿素を与え得る。同様に、ジ-tert-ブチルジカーボネート等のジカーボーネートを使用してカルバメートを与えてもよい。
【０１８５】
同様の方法で、第１級又は第２級アミノ基を含有する式Ｉ／ＩＡの化合物又はその中間体は、スルホニルハライド又はスルホン酸無水物を使用してＮ−スルホン化されて、スルホンアミドを形成し得る。この反応で使用するのに適するスルホニルハライド及びスルホン酸無水物としては、限定されるものではないが、塩化メタンスルホニル、塩化クロロメタンスルホニル、塩化ｐ−トルエンスルホニル、トリフルオロメタンスルホン酸無水物等が挙げられる。同様に、塩化ジメチルスルファモイル等の塩化スルファモイルを使用して、スルファミド（例えば、＞Ｎ-ＳＯ2-Ｎ＜）を与え得る。
【０１８６】
さらに、式Ｉ／ＩＡの化合物又はその中間体の置換基上に存在する第１級又は第２級アミノ基は、イソシアネート又はチオイソシアネートと反応させて、それぞれ尿素又はチオ尿素を与え得る。この反応は、トルエン等の不活性希釈剤中で、約２４℃〜約３７℃の範囲の温度において、約１２〜約２４時間、少なくとも１当量、好ましくは約１．１〜約１．２当量のイソシアネート又はチオイソシアネートと、アミノ化合物を接触させることによって行われるのが典型的である。この反応で使用されるイソシアネート及びチオイソシアネートは、商業的に入手可能であるか、又は、よく知られている合成手順を使用して商業的に入手可能な化合物から調製され得る。例えば、イソシアネート及びチオイソシアネートは、適当なアミンをホスゲン又はチオホスゲンと反応させることによって、容易に調製される。この反応で使用するのに適するイソシアネート及びチオイソシアネートの例として、限定されるものではないが、エチルイソシアネート、n-プロピルイソシアネート、４-シアノフェニルイソシアネート、３-メトキシフェニルイソシアネート、２-フェニルエチルイソシアネート、メチルチオイソシアネート、エチルチオイソシアネート、２-フェニルエチルチオイソシアネート、３-フェニルプロピルチオイソシアネート、３-(Ｎ，Ｎ-ジエチルアミノ)プロピルチオイソシアネート、フェニルチオイソシアネート、ベンジルチオイソシアネート、３-ピリジルチオイソシアネート、フルオレシンイソチオシアネート（異性体Ｉ）等が挙げられる。
【０１８７】
さらに、式Ｉ／ＩＡの化合物又はその中間体が第１級又は第２級アミノ基を含有する場合、アミノ基は、アルデヒド又はケトンを用いて各々アルキル化し、第２級又は第３級アミノ基を形成し得る。この反応は、メタノール、テトラヒドロフラン、それらの混合物等の不活性希釈剤中で、約０℃〜約５０℃の範囲の温度で、約１〜約７２時間、少なくとも１当量、好ましくは約１．１〜約１．５当量のアルデヒド又はケトン、及び、アミノ化合物をベースとして少なくとも１当量のシアノボロ水素化ナトリウム等の金属ハイドライド系還元剤と、アミノ化合物を接触させることによって行われるのが典型的である。この反応で使用するのに適するアルデヒド及びケトンとしては、例として、ベンズアルデヒド、４-クロロベンズアルデヒド、バレルアルデヒド等が挙げられる。
【０１８８】
同様の方法で、式Ｉ／ＩＡの化合物又はその中間体がヒドロキシル基を含有する置換基を有する場合、ヒドロキシル基は、上記カップリング反応の前又は後に、更に修飾又は誘導体化して、例えばエーテル、カルバメート等を与え得る。Ｒ5置換基上にヒドロキシル基を有する化合物は、例えば、上記に記載される反応中で、チロシン等から誘導される式ＶＩのアミノ酸誘導体を使用して調製することができる。
【０１８９】
例えば、ヒドロキシル基を含有する置換基を有する式Ｉ／ＩＡの化合物又はその中間体は、容易にＯ−アルキル化されて、エーテルを形成し得る。このＯ−アルキル化反応は、アセトン、２-ブタノン等の不活性希釈剤中で、炭酸カリウム等の適するアルカリ金属又はアルカリ土類金属の塩基とヒドロキシ化合物とを接触させることによって行われ、ヒドロキシル基のアルカリ金属又はアルカリ土類金属の塩を形成させるのが典型的である。この塩は一般的には単離されないが、塩化アルキル、臭化アルキル、ヨウ化アルキル、メシレート、トシレート等のアルキル又は置換アルキルのハライド若しくはスルホネート少なくとも１当量と、その場で反応してエーテルを与える。一般的に、この反応は約６０℃〜約１５０℃の範囲の温度で約２４〜約７２時間行なわれる。塩化アルキル又は臭化アルキルを反応中で使用する場合、触媒量のヨウ化ナトリウム又はヨウ化カリウムを反応混合物に添加するのが好ましい。
【０１９０】
この反応で使用するのに適するアルキル又は置換アルキルのハライド及びスルホネートの例として、限定されるものではないが、tert-ブチルブロモアセテート、Ｎ-tert-ブチルクロロアセトアミド、１-ブロモエチルベンゼン、エチルα-ブロモフェニルアセテート、塩化２-(Ｎ-エチル-Ｎ-フェニルアミノ)エチル、塩化２-(Ｎ，Ｎ-エチルアミノ)エチル、塩化２-(Ｎ，Ｎ-ジイソプロピルアミノ)エチル、塩化２-(Ｎ，Ｎ-ジベンジルアミノ)エチル、塩化３-(Ｎ，Ｎ-エチルアミノ)プロピル、塩化３-(Ｎ-ベンジル-Ｎ-メチルアミノ)プロピル、Ｎ-(２-クロロエチル)モルホリン、塩化２-(ヘキサメチレンイミノ)エチル、塩化３-(Ｎ-メチルピペラジン)プロピル、１-(３-クロロフェニル)-４-(３-クロロプロピル)ピペラジン、塩化２-(4-ヒドロキシ-４-フェニルピペリジン)エチル、Ｎ-tert-ブチロキシカルボニル-３-ピペリジンメチルトシレート等が挙げられる。
【０１９１】
あるいは、式Ｉ／ＩＡの化合物又はその中間体の置換基上に存在するヒドロキシル基をMitsunobu反応を用いてＯ−アルキル化し得る。この反応では、３-(Ｎ，Ｎ-ジメチルアミノ)-１-プロパノール等のアルコールを、約１．０〜約１．３当量のトリフェニルホスフィン及び約１．０〜約１．３当量のジエチルアゾジカルボキシレートと、テトラヒドロフラン等の不活性希釈剤中、約−１０℃〜約５℃の範囲の温度で、約０．２５〜約１時間反応させる。次いで、Ｎ-tert-ブチルチロシンメチルエステル等のヒドロキシ化合物を約１．０〜約１．３当量添加して、反応混合物を約０℃〜約３０℃の温度で約２〜約４８時間攪拌し、Ｏ−アルキル化された生成物を与える。
【０１９２】
同様の方法で、アリールヒドロキシ基を含有する式Ｉ／ＩＡの化合物又はその中間体は、ヨウ化アリールと反応させてジアリールエーテルを与え得る。一般的に、この反応は、水素化ナトリウム等の適する塩基を使用して、キシレン等の不活性希釈剤中、約−２５℃〜約１０℃の範囲の温度で、ヒドロキシル基のアルカリ金属塩を形成させることによって行われる。次いで、この塩を、約１．１〜約１．５当量の臭化銅−硫化ジメチル錯体を用いて、約１０℃〜約３０℃の範囲の温度で約０．５〜約２．０時間処理し、次いで約１．１〜約１．５当量の２-ヨード安息香酸ナトリウム等のヨウ化アリールで処理する。次いで、反応物を、約７０℃〜約１５０℃まで、約２〜約２４時間加熱して、ジアリールエーテルを与える。
【０１９３】
さらに、ヒドロキシ含有化合物はまた容易に誘導されて、カルバメートを形成し得る。この様なカルバメートを調製するための１つの方法では、式Ｉ／ＩＡの化合物又はその中間体のヒドロキシ化合物は、ジクロロメタン等の不活性希釈剤中で、約−２５℃〜約０℃の範囲の温度において、約０．５〜約２．０時間、約１．０〜約１．２当量の４-ニトロフェニルクロロホルメートと接触させられる。得られたカーボネートを、過剰量、好ましくは約２〜約５当量のトリエチルアミン等のトリアルキルアミンで約０．５〜２時間処理し、次いで約１．０〜約１．５当量の第１級又は第２級アミンで処理することによってカルバメートが得られる。この反応で使用するのに適するアミンの例としては、限定されるものではないが、ピペラジン、１-メチルピペラジン、１-アセチルピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、ピロリジン、ピペリジン等が挙げられる。
【０１９４】
あるいは、カルバメートを調製するための他の方法では、ヒドロキシ含有化合物は、ジクロロメタン等の不活性希釈剤中で、約２５℃〜約７０℃の範囲の温度において、約２〜約７２時間、約１．０〜約１．５当量の塩化カルバミルと接触させられる。この反応は、反応中に発生した酸を除去するのに適する塩基の存在下で行われるのが典型的である。好ましい塩基としては、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ-メチルモルホリン等の第３級アミンが挙げられる。加えて、少なくとも（ヒドロキシ化合物を基準にして）１当量の４-(Ｎ，Ｎ-ジメチルアミノ)ピリジンを、反応を促進させるために反応混合物に添加するのが好ましい。この反応で使用するのに適する塩化カルバミルの例としては、例として、塩化ジメチルカルバミル、塩化ジエチルカルバミル等が挙げられる。
【０１９５】
同様に、式Ｉ／ＩＡの化合物又はその中間体のヒドロキシ化合物が、第１級又は第２級のヒドロキシル基を含有する場合、この様なヒドロキシル基は、容易に脱離基に転化され、置換されて、例えばアミン、硫化物及びフッ化物を形成し得る。例えば、４-ヒドロキシ-Ｌ-プロリンの誘導体は、誘導されるヒドロキシル基の求核置換によって、対応する４-アミノ、４-チオ、又は、４-フルオロ-Ｌ-プロリン誘導体に転化され得る。一般的に、キラルな化合物がこれらの反応に使用される場合、誘導されるヒドロキシル基に 結合した炭素原子での立体化学は、反転されるのが典型的である。
【０１９６】
これらの反応は、ピリジン中で、少なくとも１当量の、塩化ｐ-トルエンスルホニル等のスルホニルハライドで、ヒドロキシ化合物を処理することで、まず初めにヒドロキシル基をトシレート等の脱離基に転化させることによって行われるのが典型的である。この反応は、約０℃〜約７０℃の温度で、約１〜約４８時間行われるのが一般的である。次いで、例えば、Ｎ，Ｎ-ジメチルホルムアミド及び水の混合物等の不活性希釈剤中、約０℃〜約３７℃の範囲の温度で、約１〜約１２時間、少なくとも１当量のアジドナトリウムとトシレートを接触させることによって、得られたトシレートはナトリウムアジドで容易に置換させられて、対応するアジド化合物を与え得る。次いで、例えば、炭素に担持されたパラジウム触媒を使用して、水素添加によって、アジド基を還元して、アミノ（−ＮＨ2）化合物を与え得る。
【０１９７】
同様に、トシレート基は、チオールで容易に置換されて硫化物を形成し得る。この反応は、１，８-ジアザビシクロ[５．４．０]ウンデク-７-エン（ＤＢＵ）等の適した塩基の存在下で、Ｎ，Ｎ-ジメチルホルムアミド等の不活性希釈剤中、約０℃〜約３７℃の温度で、約１〜約１２時間、少なくとも１当量のチオフェノール等のチオールとトシレートを接触させることによって行われて硫化物を与えるのが典型的である。加えて、ジクロロメタン等の不活性希釈剤中、約０℃〜約３７℃の温度で、約１２〜約２４時間、三フッ化モルホリノイオウでのトシレートの処理によって、対応するフルオロ化合物が与えられる。
【０１９８】
さらに、例えばＲ5が(４-ヨードフェニル)メチル基である場合、ヨードアリール基を含有する置換基を有する式Ｉ／ＩＡの化合物又はその中間体は、上記カップリング反応の前又は後に、ビアリール化合物に容易に転化させられ得る。この反応は、テトラヒドロフラン等の不活性希釈剤中で、約２４℃〜約３０℃の範囲の温度で、反応が完了するまで、パラジウムテトラ(トリフェニルホスフィン)等のパラジウム触媒の存在下で、約１．１〜約２当量の２-(メトキシカルボニル)フェニル亜鉛ヨウ化物等のアリール亜鉛ヨウ化物で、ヨードアリール化合物を処理することによって行われるのが典型的である。この反応は、例えばRieke, J. Org. Chem. 1991, 56, 1455にさらに記載されている。
【０１９９】
式Ｉ／ＩＡの化合物又はその中間体が、１又はそれ以上のイオウ原子を有する置換基を含有している場合もある。この様なイオウ原子は、例えば上記反応において使用される式ＩＩのアミノ酸がＬ-チアゾリジン-４-カルボン酸、Ｌ-(５，５-ジメチル)チアゾリジン-４-カルボン酸、Ｌ-チアモルホリン-３-カルボン酸等から誘導される場合に存在しうる。存在する場合、この様なイオウ原子は、上記カップリング反応の前又は後に、従来の試薬及び反応条件を使用して酸化され、スルホキシド又はスルホン化合物を与え得る。スルフィド化合物をスルホキシドに酸化するのに適する試薬としては、例として過酸化水素、３-クロロパーオキシ安息香酸（ＭＣＰＢＡ）、過ヨウ素酸ナトリウム等が挙げられる。酸化反応は、ジクロロメタン等の不活性希釈剤中、約−５０℃〜約７５℃の範囲の温度で、約１〜約２４時間、約０．９５〜約１．１当量の酸化剤とスルフィド化合物を接触させることによって行われるのが典型的である。次いで、スルホキシドを、少なくとも更に１当量の過酸化水素、ＭＣＰＢＡ、過マンガン酸カリウム等の酸化剤と接触させることによって、得られるスルホキシドを対応するスルホンにさらに酸化させ得る。あるいは、少なくとも２当量の、好ましくは過剰の酸化剤とスルフィドを接触させることによって、スルホンを直接調製し得る。この様な反応は、March, "Advanced Organic Chemistry", 4th Ed., pp. 1202-1202, WileyPublishers, (1992)に更に記載されている。
【０２００】
上記したように、水素以外のＲ2置換基を有する式Ｉ／ＩＡの化合物は、上記に記載されるカップリング反応において、サルコシン、Ｎ-メチル-Ｌ-フェニルアラニン等の式ＩＩのＮ−置換アミノ酸を使用して調製され得る。あるいは、この様な化合物は、従来の合成手順を使用して、式Ｉ又はＩＶ（式中、Ｒ2は水素である）のスルホンアミドのＮ−アルキル化によっても調製され得る。このＮ−アルキル化反応は、炭酸カリウム等の適する塩基の存在下、アセトン、２-ブタノン等の不活性希釈剤中で、約２５℃〜約７０℃の範囲の温度において、約２〜約４８時間、スルホンアミドを、少なくとも１当量、好ましくは１．１〜２当量のアルキル又は置換アルキルのハライドと接触させることによって行われるのが典型的である。この反応で使用するのに適するアルキル又は置換アルキルのハライドの例は、限定されるものではないが、ヨウ化メチル等が挙げられる。
【０２０１】
さらに、式Ｉ又はＩＶ（式中、Ｒ2は水素であり、Ｒ1は２-アルコキシカルボニルアリール基である）のスルホンアミドは、分子間で環化されて、１，２-ベンズイソチアゾール-３-オン誘導体又はその類似体を形成し得る。この反応は、テトラヒドロフラン等の不活性希釈剤中で、約０℃〜約３０℃の範囲の温度下において、約２〜約４８時間、Ｎ-(２-メトキシカルボニルフェニルスルホニル)グリシン-Ｌ-フェニルアラニンベンジルエステル等のスルホンアミドを、約１．０〜１．５当量のアルカリ金属の水素化物等の適する塩基で処理することによって行なわれるのが典型的であり、環化された１，２-ベンズイソチアゾール-３-オン誘導体を与える。
【０２０２】
最後に、式Ｉの化合物（式中、Ｑは-Ｃ(Ｓ)ＮＲ7である）は、上記した合成手順において、アミノ酸ＩＩに換えてアミノチオン酸誘導体を使用することによって調製される。この様なアミノチオン酸誘導体は、Shalaky等, J. Org. Chem., 61: 9045-9048(1996)及びBrain等, J. Org. Chem., 62, 3808-3809(1997）、並びに本明細書中に引用されている文献に記載されている手順によって調製され得る。
【０２０３】
製薬組成物
医薬品として使用される場合、式Ｉ及びＩＡの化合物は、製薬組成物の形態で通常投与される。これらの化合物は、経口、直腸、経皮、皮下、静脈内、筋肉内及び鼻内等の様々な経路によって投与され得る。これらの化合物は、注射可能な組成物及び経口用組成物の両方で効果的である。この様な組成物は、製薬業界でよく知られている方法で調製され、少なくとも１つの活性な化合物を含有する。
【０２０４】
本発明はまた、活性成分として、製薬的に許容されるキャリアとともに、１又はそれ以上の上記式Ｉ及びＩＡの化合物を含有する製薬組成物をも包含する。本発明の組成物を製造する際に、活性成分は賦形剤と混合され、賦形剤で希釈されるか、又はカプセル、小袋、紙又は他の容器の形態であり得るキャリア中に閉じ込められるのが通常である。賦形剤が希釈剤として働く場合は、活性成分のためのビヒクル、キャリア又は媒体として機能する固体、半固体又は液体の物質であり得る。従って、組成物は、錠剤、丸剤、粉末、菱形の錠剤、小袋、カシェ剤、エリキシル、懸濁液、乳液、溶液、シロップ、アエロゾル（固体として又は液体の媒体中の）、例えば活性な化合物を１０重量％まで含有している軟膏、軟質ゼラチンカプセル及び硬質ゼラチンカプセル、座薬、滅菌された注射溶液、及び、滅菌され包装された粉末の形態であり得る。
【０２０５】
組成物を調製する際、他の成分と混合する前に、適当な粒径を与えるために、活性な化合物を粉砕する必要がある場合もある。活性な化合物が実質的に不溶性である場合、通常２００メッシュ未満の粒径になるまで粉砕される。活性な化合物が実質的に水溶性である場合、粒径は、組成物中で実質的に均一な分布を与えるように粉砕することによって通常調節され、例えば約４０メッシュである。
【０２０６】
好ましい賦形剤の例としては、ラクトース、デキストロース、蔗糖、ソルビトール、マンニトール、澱粉、ゴムアカシア、リン酸カルシウム、アルギン酸エステル、トラガントゴム、ゼラチン、珪酸カルシウム、微結晶セルロース、ポリビニルピロリドン、セルロース、水、シロップ、及び、メチルセルロース等が挙げられる。組成物は、タルク、ステアリン酸マグネシウム及び鉱油等の潤滑剤；湿潤剤；乳化及び懸濁剤；メチル−及びプロピルヒドロキシ−安息香酸塩等の保存剤；甘味料；及び風味料等を更に含有していてもよい。本発明の組成物は、当該技術分野で知られている手順を使用することによって、患者に投与後、活性成分を迅速に、持続的又は遅延させて放出するように配合することもできる。
【０２０７】
組成物は、単位投薬量の形態で配合されるのが好ましく、それぞれの投薬量は、活性成分を約５〜約１００ｍｇ、より通常は約１０ｍｇ〜約３０ｍｇ含有している。用語「単位投薬量の形態」は、ヒトの患者及び他の哺乳動物にとって、単位の投薬量として適する物理的に別々の単位を呼び、それぞれの単位は、適する製薬的な賦形剤と組み合わせて、所望の治療効果を生じさせるために計算された、予め決められた量の活性な物質を含有している。
【０２０８】
活性な化合物は広い投薬量範囲に渡って効果的であり、製薬上効果的な量で投与されるのが一般的である。しかしながら、実際に投与される化合物の量は、治療されるべき状態、投与の選択された経路、投与される実際の化合物、年齢、体重及び個々の患者の反応、患者の症状の厳しさ等の関連する環境に照らして医師によって決定されることが理解されるであろう。
【０２０９】
錠剤等の固体の組成物を調製するために、主要な活性成分を製薬的な賦形剤と混合して、本発明の化合物の均一な混合物を含有する固体状の予備配合組成物を形成する。これらの予備配合組成物が均一であると言う場合、活性成分が組成物全体に均等に分散させられて、組成物が錠剤、丸剤及びカプセル等の等しく効果的な単位投薬量の形態に容易に再分され得ることを意味する。次いで、この固体の予備配合物を、本発明の活性成分を例えば０．１〜約５００ｍｇ含有する上記に記載されるタイプの単位投薬量の形態に再分する。
【０２１０】
本発明の錠剤又は丸剤は、持続した作用を有するという利点を与える投薬形態を与えるために、コーティングされてもよいし他の方法で配合されてもよい。例えば、錠剤又は丸剤は、内側の投薬成分と外側の投薬成分とからなり、後者が前者覆う形態とすることもできる。これら２つの成分は、腸溶性の層によって分離され、内側成分が胃での消化に抵抗し、十二指腸まで完全なまま通過できるように、又は放出が遅らせられるように働くようにしてもよい。様々な物質をこの様な腸溶性の層又はコーティングとして使用してもよく、その様な物質としては、多くの酸ポリマー、並びに、セラック、セチルアルコール、及び、酢酸セルロース等の物質と酸ポリマーとの混合物等が挙げられる。
【０２１１】
本発明の新規な組成物を経口または注射によって投与するために混合され得る液体の形態としては、好ましい芳香性シロップの水溶液、水性又は油性の懸濁液、綿実油、胡麻油、ココナッツ油又は落花生油等の食用油との芳香性のエマルション、並びに、エリキシル、及び同様の製薬的なビヒクル等が挙げられる。
【０２１２】
吸入薬または吸入剤用の組成物としては、製薬的に許容される水性または有機溶媒あるいはこれらの混合物中の溶液及び懸濁液、並びに粉末等が挙げられる。液体又は固体の組成物は、これまでに記載された通りの、適した製薬的に許容される賦形剤を含有していてもよい。組成物は、口又は鼻呼吸経路によって、局所的又は全身の効果のために投与されるのが好ましい。好ましい製薬的に許容される溶媒中の組成物は、不活性ガスを使用することによって噴霧することができる。噴霧される溶液は、噴霧装置から直接に吹き込んでもよいし、噴霧装置を顔用マスクのテント又は断続的に正の圧力となる呼吸装置に取り付けてもよい。溶液、懸濁液又は粉末の組成物は、適当な方法で組成物を送達する装置から、好ましくは経口又は経鼻で投与され得る。
【０２１３】
以下の処方例は、本発明の製薬的組成物を例示するものである。
処方例１
下記成分を含有する硬質ゼラチンカプセルを調製した：
成分 量（ｍｇ／カプセル）
活性成分 ３０．０
澱粉 ３０５．０
ステアリン酸マグネシウム ５．０
上記成分を混合し、硬質ゼラチンカプセルに３４０ｍｇの量で充填する。
【０２１４】
処方例２
下記成分を使用して錠剤組成物を調製した：
成分 量（ｍｇ／錠剤）
活性成分 ２５．０
セルロース、微結晶 ２００．０
コロイド状の二酸化ケイ素 １０．０
ステアリン酸 ５．０
上記成分を混合し、圧縮して、それぞれが２４０ｍｇの重量の錠剤を形成させる。
【０２１５】
処方例３
下記成分を含有する乾燥した粉末吸入組成物を調製した：
成分 重量％
活性成分 ５
ラクトース ９５
活性混合物をラクトースと混合して、混合物を乾燥した粉末吸入装置に添加する。
【０２１６】
処方例４
各々が活性成分を３０ｍｇ含有する錠剤を下記の通り調製した：
成分 量（ｍｇ／錠剤）
活性成分 ３０．０ｍｇ
澱粉 ４５．０ｍｇ
微結晶セルロース ３５．０ｍｇ
ポリビニルピロリドン
（１０％水溶液として） ４．０ｍｇ
カルボキシメチル澱粉ナトリウム ４．５ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ０．５ｍｇ
タルク １．０ｍｇ
合計 １２０ｍｇ
活性成分、澱粉及びセルロースを、Ｎｏ．２０メッシュＵ．Ｓ．篩を通して完全に混合する。ポリビニルピロリドンからなる溶液を、得られた粉末と混合して、次いでそれを１６メッシュＵ．Ｓ．篩を通す。その様にして製造された顆粒を、５０℃〜６０℃で乾燥させて、１６メッシュＵ．Ｓ．篩を通す。次いで、予めＮｏ．３０メッシュＵ．Ｓ．篩を通したカルボキシメチル澱粉ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム及びタルクを顆粒に添加して、混合後、それを錠剤装置で圧縮して、それぞれが１５０ｍｇの重量の錠剤を形成する。
【０２１７】
処方例５
各々が薬剤を４０ｍｇ含有するカプセルを下記の通り製造した：
成分 量（ｍｇ／カプセル）
活性成分 ４０．０ｍｇ
澱粉 １０９．０ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム １．０ｍｇ
合計 １５０．０ｍｇ
活性成分、セルロース、澱粉、ステアリン酸マグネシウムを混合し、Ｎｏ．２０メッシュＵ．Ｓ．篩を通し、硬質ゼラチンカプセルに、１５０ｍｇの量で充填する。
【０２１８】
処方例６
各々が活性成分を２５ｍｇ含有する座薬を下記の通り製造した：
成分 量
活性成分 ２５ｍｇ
飽和脂肪酸のグリセリド ２０００ｍｇ
活性成分を、Ｎｏ．６０メッシュＵ．Ｓ．篩を通し、必要とされる最小限の熱を使用して予め溶融させた飽和脂肪酸のグリセリド中に懸濁させる。次いで、混合物を通常２．０ｇ用量の座薬の型に注入して冷却させる。
【０２１９】
処方例７
各々が５．０ｍｌ投与量当たり薬剤を５０ｍｇ含有する懸濁液を、下記の通り製造する。：
成分 量
活性成分 ５０．０ｍｇ
キサンタンガム ４．０ｍｇ
カルボキシメチルセルロースナトリウム（１１％）
微結晶セルロース（８９％） ５０．０ｍｇ
蔗糖 １．７５ｇ
安息香酸ナトリウム １０．０ｍｇ
香料及び着色料 ｑ．ｖ．
精製水 ５．０ｍｌ
薬剤、蔗糖及びキサンタンガムを混合し、Ｎｏ．１０メッシュＵ．Ｓ．篩を通し、次いで水中の微結晶セルロース及びカルボキシメチルセルロースナトリウムを含む、予め作られた溶液と混合する。安息香酸ナトリウム、香料及び着色料を幾分かの水で希釈し、攪拌しながら添加する。次いで充分な水を添加して、必要とされる体積にする。
【０２２０】
処方例８
成分 量（ｍｇ／カプセル）
活性成分 １５．０ｍｇ
澱粉 ４０７．０ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ３．０ｍｇ
合計 ４２５．０ｍｇ
活性成分、セルロース、澱粉及びステアリン酸マグネシウムを混合し、Ｎｏ．２０メッシュＵ．Ｓ．篩を通し、硬質ゼラチンカプセルに５６０ｍｇの量で充填する。
【０２２１】
処方例９
静脈内組成物を下記の通り調製した：
成分 量
活性成分 ２５０．０ｍｇ
等張食塩水 １０００ｍＬ
【０２２２】
処方例１０
局所用組成物を、下記の通り調製した：
成分 量
活性成分 １−１０ｇ
乳化しているワックス ３０ｇ
液体パラフィン ２０ｇ
白色軟質パラフィン １００ｇとする量
白色軟質パラフィンを溶融するまで加熱する。液体パラフィン及び乳化しているワックスを混合し、溶解するまで攪拌する。活性成分を添加し、分散するまで攪拌し続ける。次いで、混合物を固化するまで冷却する。
【０２２３】
本発明における方法で使用される他の好ましい組成は、経皮送達装置（「パッチ」）を使用する。この様な皮膚用貼剤は、制御された量で本発明の化合物を連続的又は非連続的に注入するために使用され得る。製薬的な薬剤を送達するための皮膚用貼剤の構造及び使用法は、当該技術分野においてよく知られている。例えば、1991年6月11日に発行された米国特許第5023252号明細書参照、尚それは参照によって完全に本明細書中に組み入れられている。この様な貼剤は、製薬的な薬剤を、連続的に、脈動的に、又は必要に応じて送達するように、構成され得る。
【０２２４】
製薬組成物を脳に導入するのが望ましい場合や必要な場合は、直接的又は間接的な技術が使用され得る。直接的な技術は、薬剤送達カテーテルを患者の消化器官系に置いて、血液脳関門にバイパスを作ることを通常必要とする。身体の特定の解剖学的部位に生物学的因子を運ぶのに使用される、１つのこの様な移植可能な送達系は、米国特許第5011472号明細書に記載されており、それは参照によって完全に本明細書中に組み入れられている。
【０２２５】
間接的な技術は、一般にはこれが好ましいが、親水性の薬剤を脂溶性の薬剤に転化することによって薬剤に潜在性を与えるように、通常組成物を配合する必要がある。潜在性は、薬剤に存在するヒドロキシ、カルボニル、スルフェート、及び、第１級アミン基をブロックして、薬剤をより脂溶性にして、血液脳関門に移動しやすいようにすることによって達成されるのが一般的である。あるいは、親水性の薬剤の送達は、血液脳関門を一時的に開け得る高浸透圧の溶液を動脈内に注入することによっても促進させられ得る。
【０２２６】
利用性
本発明の化合物は、生物学的試料中でＶＬＡ−４（α4β1インテグリン）を結合するために使用され得る、即ち例えばＶＬＡ−４用の試料等をアッセイする際に利用性を有する。この様なアッセイの際に、化合物は、固体の支持体に結合させられ、ＶＬＡ−４試料はそれに添加される。試料中のＶＬＡ−４の量は、サンドウィッチ状のＥＬＩＳＡアッセイを使用する等の従来の方法によって測定され得る。あるいは、試料中のＶＬＡ−４の存在を測定するために、ラベルを付けたＶＬＡ−４を、拮抗的なアッセイ中で使用し得る。他の適するアッセイは、当該技術分野においてよく知られている。
【０２２７】
加えて、本発明の或る化合物は、ＶＬＡ−４によって媒介される白血球の内皮細胞への接着を生体内で抑制する、即ちＶＬＡ−４によって媒介される疾患の治療に使用され得る。この様な疾患としては、哺乳類の患者の喘息等の炎症性疾患、アルツハイマー病、アテローム性硬化症、エイズ痴呆症、糖尿病（急性の若年で始まる糖尿病を含む）、炎症性腸疾患（潰瘍性大腸炎及びクローン病を含む）、多発性硬化症、慢性関節リウマチ、組織移植、腫瘍転位、髄膜炎、脳炎、発作、及び他の大脳外傷、腎炎、網膜炎、アトピー性皮膚炎、乾癬、心筋虚血、及び、成人の呼吸困難症候群を生じさせる急性白血病で媒介される肺損傷等が挙げられる。
【０２２８】
上記に同定された化合物の生物学的活性は、様々なシステムでアッセイされ得る。例えば、化合物は固体表面に固定され、ＶＬＡ−４を発現させる細胞の接着を測定し得る。この様なフォーマットを使用して、多量の化合物をスクリーニングできる。このアッセイに適する細胞としては、Ｔ細胞、Ｂ細胞、単核細胞、好酸球及び好塩球等のＶＬＡ−４を発現させることが知られている白血球等が挙げられる。多くの白血球細胞系も使用され、例としてジュカット(Jurkat)及びＵ９３７等が挙げられる。
【０２２９】
試験用化合物もまた、ＶＬＡ−４とＶＣＡＭ−１との間、又は、ＶＬＡ−４と、本発明の化合物等のＶＬＡ−４と結合すると知られている標識化合物またはＶＬＡ−４抗体との間の結合を競合的に阻害する能力を試験され得る。これらのアッセイにおいては、ＶＣＡＭ−１は、固体表面上に固定され得る。ＶＣＡＭ−１もまた、Ｉｇテイル（例えば、ＩｇＧ1）を有する組換え型の融合タンパク質として表現され、それによりＶＬＡ−４に対する結合を免疫測定法で検出し得る。あるいは、活性化された内皮細胞又はＶＣＡＭ−１でトランスフェクトされた繊維芽細胞等のＶＣＡＭ−１発現細胞を使用してもよい。脳の内皮細胞への接着を阻止する能力を測定するアッセイでは、国際特許出願WO91/05038号明細書に記載されているアッセイが特に好ましい。この出願は、参照によって完全に本明細書中に組み込まれている。
【０２３０】
多くのアッセイフォーマットが、ラベルされたアッセイ成分を使用する。ラベルを付ける方法は様々な形態があり得る。ラベルは、直接的に又は間接的に、当該技術分野においてよく知られている方法に従うアッセイの所望の成分に結合させられ得る。極めて種々のラベルが使用され得る。各成分は、幾つかの方法の何れか１つによって、ラベル付けされ得る。最も一般的な検出方法は、3Ｈ、125Ｉ、35Ｓ、14Ｃ又は32Ｐのラベルの付いた化合物等でオートラジオグラフィーを使用する方法である。放射性のないラベルとしては、ラベルの付いた抗体に結合するリガンド、蛍光団、化学発光剤、酵素、及びラベルの付いたリガンドに対して特異的な結合対員として役立ち得る抗体等が挙げられる。ラベルの選択は、必要とされる選択性、化合物との共役のし易さ、安定性の要求及び利用可能な機器に依存する。
【０２３１】
炎症反応の治療における有効性を示すための、適当な生体内のモデルとしては、ネズミ、ラット、モルモット又は霊長類のＥＡＥ（実験的自己免疫脳脊髄炎）等が挙げられ、他の炎症性モデルは、α4インテグリンに依存する。
【０２３２】
所望の生物学的活性を有する化合物は、向上した薬理学的特性（例えば、生体内の安定性、生物学的利用能）、又は、診断の用途において検出され得る能力等の所望の特性を与えるために、必要に応じて修飾され得る。例えば、本発明のスルホンアミド中に１又はそれ以上のＤ-アミノ酸を含有させることにより、生体内での安定性が増加するのが典型的である。安定性は、ペプチダーゼ若しくは人間の血漿又は血清での培養中の、タンパク質の半減期を測定することによる等の様々な方法でアッセイされ得る。多くのこの様なタンパク質の安定性のアッセイが記載されている（Verhoef等, Eur. J. Drug Metab. Pharmacokinet, 1990m, 15(2):83-93参照）。
【０２３３】
診断の目的のために、非常に様々なラベルを化合物に結合させてもよく、それによって直接的若しくは間接的に検出可能なシグナルが与えられ得る。従って、本発明の化合物は、依然として生物学的な活性を保持しながら、様々な最終目的のために、様々な方法で修飾されてもよい。加えて、様々な反応性の部位が、粒子、固体物質、高分子等に結合させるために末端に導入され得る。
【０２３４】
ラベルの付いた化合物は、様々な生体内又は生体外の用途で使用され得る。放射性核種（例えば、テクネチウム−９９又はインジウム−１１１等のガンマ放出放射線同位元素）、蛍光剤（例えば、フルオレセイン）、酵素、酵素物質、酵素補因子、酵素阻害剤、化学発光化合物、生物発光化合物等の、非常に様々なラベルが使用され得る。当業者は、この複合体を結合するのに他の適するラベルを知っているか、若しくは日常の実験を使用してそれを確かめ得るであろう。これらのラベルの結合は、当業者が技術常識を使用して達成される。
【０２３５】
生体外での使用としては、ＶＬＡ−４を発現させる白血球の存在を検出することによって炎症反応を監視する等の診断の用途等が挙げられる。本発明の化合物はまた、この様な細胞を単離したり又はラベル付けたりするのに使用され得る。加えて、上記に述べた通り、本発明の化合物は、ＶＬＡ−４／ＶＣＡＭ−１の相互作用の可能性のある阻害剤としてアッセイするのに使用され得る。
【０２３６】
例えば炎症の部位を同定するための生体内での診断画像化においては、放射性同位元素がよく知られている技術に従って使用されるのが典型的である。放射性同位元素は、中間体の官能基を使用して直接的又は間接的のいずれかでペプチドに結合させられ得る。例えば、ジエチレントリアミン五酢酸（ＤＴＰＡ）及びエチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）及び同様の分子等のキレート剤は、金属イオンの放射性同位元素にタンパク質を結合させるために使用されている。
【０２３７】
複合体もまた、ともに良く知られてた磁気共鳴画像（ＭＲＩ）又は電子スピン共鳴（ＥＳＲ）等の生体内の診断の目的のために、常磁性同位元素でラベルされ得る。一般に、診断画像を目に見えるようにするためのいかなる従来の方法を使用してもよい。通常ガンマ線−及び陽電子−放出放射線同位元素はカメラの画像用に使用されており、常磁性同位元素はＭＲＩに使用される。従って、化合物は、個々の炎症反応を改善する経過を監視するために使用され得る。ＶＬＡ−４を発現させるリンパ球の増加又は減少を測定することによって、疾患を改善することを目的とした特定の治療養生法が効果的かどうかが決定され得る。
【０２３８】
本発明の製薬組成物は、多くの疾患及び異常に関わる細胞の接着を阻害又は抑制するために使用され得る。例えば、多くの炎症性疾患は、インテグリン又は白血球に関連する。治療可能な疾患としては、例えば、移植拒絶（例えば、同種異系移植片）、アルツハイマー病、アテローム性動脈硬化症、エイズ痴呆症、糖尿病（急性の若年で始まる糖尿病を含む）、網膜炎、癌転移、慢性関節リウマチ、急性白血病で媒介される肺損傷哺（例えば、成人の呼吸困難症候群）、喘息、腎炎、アトピー性皮膚炎等の急性及び慢性の炎症、乾癬、心筋虚血、及び、炎症性腸疾患（クローン病及び潰瘍性大腸炎を含む）等が挙げられる。好ましい実施形態において、製薬組成物は、アルツハイマー病、エイズ痴呆症、多発性硬化症（ＭＳ）、ウィルス性の髄膜炎及び脳炎等の炎症性脳疾患を治療するために使用される。
【０２３９】
炎症性腸疾患は、クローン病及び潰瘍性大腸炎を意味する２つの同様の疾患のための集合的用語である。クローン病は、狭い範囲を特定した、典型的には壁を越えて、肉芽腫炎症反応によって腸壁の全ての層を巻き込むことによって特徴付けられる、特発性の慢性の潰瘍を構成する炎症疾患である。疾患は殆ど一般的には末端の回腸及び／又は結腸に影響するが、口から肛門までの胃腸道のいかなる断片も巻き込まれ得る。潰瘍性大腸炎は、結腸粘膜及び粘膜下組織まで広く限定される炎症性の反応である。リンパ球及びマクロファージは、炎症性腸疾患の病変の際に非常に多く、炎症損傷の一因となり得る。
【０２４０】
喘息は、気管支気道の発作性収縮を強める様々な刺激に対する気管気管支樹枝状分岐の高められた反応性によって特徴付けられる疾患である。刺激によって、ヒスタミン、好酸性及び好中性の走化性因子、ロイコトリエン、プロスタグランジン、及び血小板活性因子等の、ＩｇＥでコーティングされた肥満細胞からの炎症の様々な規定能の放出が引き起こされる。これらの因子の放出により、好塩基性、好酸性及び好中性が増し、それが炎症性の損傷を引き起こす。
【０２４１】
アテローム性動脈硬化は、動脈（例えば、冠状動脈、頚動脈、大動脈、及び、腸骨）の疾患である。基本的な病変、アテローマは、脂質の核を有し、繊維質のキャップを覆う、脈管内膜内の高められた焦点血小板からなる。アテローマは、動脈内の血流を危険にさらし、影響を受けた動脈を弱める。心筋及び大脳梗塞は、この疾患の主な結果である。マクロファージ及び白血球は、アテローマに漸増されて炎症性の損傷の一因となる。
【０２４２】
慢性関節リウマチは、初期に接合個所の障害及び崩壊を引き起こす、慢性の再発性の炎症性疾患である。慢性関節リウマチは、通常最初は手や足の小さい接合個所に影響を与えるが、次いで手首、肘、くるぶし及び膝を巻き込み得る。関節炎は、接合個所の滑液の内膜内に循環から浸透する白血球と、滑液細胞の相互作用から生じる。例えば、Paul, Immunology (3d ed., RavenPress, 1993）参照。
【０２４３】
本発明の化合物のための他の適応症は、ＶＬＡ−４によって媒介される臓器又は移植拒絶の治療の際である。近年に渡って、皮膚、腎臓、肝臓、心臓、肺、膵臓及び骨髄等の、組織及び臓器を移植するための外科技術の効率が、著しく向上している。おそらく、主な顕著な問題は、移植される同種異系移植片又は臓器に対する受容者の免疫耐性を誘発するための、充分な剤が欠如していることである。異質遺伝的な細胞又は臓器が宿主に移植される（即ち、提供者と被提供者が、同じ種からの異なる個体である）場合、宿主の免疫系は、移植される組織の崩壊を導く、移植中の異質の抗原に対して免疫反応（宿主-対-移植片疾患）を増加させやすい。ＣＤ８+細胞、ＣＤ４細胞及び単核細胞は、全て移植組織の拒絶に巻き込まれる。アルファ−４インテグリンに結合する本発明の化合物は、とりわけ被提供者の同種抗原で誘発された免疫反応を阻止するのに有用であり、それによって、その様な細胞が移植された組織又は臓器の崩壊に関係するのを防ぐ。例えば、Paul等, Transplant International, 9, 420-425(1996); Georczynski等, Immunology, 87, 573-580(1996); Georcyznski等, Transplant. Immunol., 3, 55-61(1995); Yang等, Transplantation, 60, 71-76(1995); Anderson等, APMIS, 102, 23-27(1994)参照。
【０２４４】
ＶＬＡ−４に結合する本発明の化合物のための関連した使用は、「移植片-対-患者」の疾患（ＧＶＨＤ）に包含される免疫反応を調節する際である。例えば、Schlegel等, J. Immunol., 155, 3856-3865(1995)参照。ＧＶＨＤは、免疫学的に反応能をもつ細胞を異質遺伝的な受容者に移植する場合に生じる、致命的になる可能性のある疾患である。この状況では、提供者の免疫適格性細胞は受容者の組織を攻撃し得る。皮膚、腸の上皮及び肝臓の組織は標的になることが多く、ＧＶＨＤの進行の間に崩壊させられ得る。疾患は、骨髄移植等の免疫組織が移植させられる場合に特に深刻な問題が存在する。しかし、それほど深刻ではないＧＶＨＤも、心臓及び肝臓の移植等の他の場合にも同様に報告されている。本発明の治療薬は、とりわけ提供者のＴ細胞の活性化を阻止し、それによって患者の目的の細胞を溶解させるそれらの能力を妨げるために使用される。
【０２４５】
本発明の化合物の更なる使用は、腫瘍の転位を抑制することである。幾つかの癌細胞がＶＬＡ−４を発現させることが報告されており、ＶＬＡ−４と結合する化合物はこの様な細胞が内皮細胞に接着するのを阻止する。Steinback等, Urol. Res, 23, 175-183(1995); Orosz等, Int. J. Cancer, 60, 867-871(1995); Freedman等, Leuk. Lymphoma, 13, 47-52(1994); Okahara等, Canser Res., 54, 3233-6(1994)参照。
【０２４６】
本発明の化合物の更なる使用は、多発性硬化症を治療する際である。多発性硬化症は、米国内で概算２５００００〜３５００００人が患っている、進行性の神経学的な自己免疫疾患である。多発性硬化症は、或る白血球が攻撃して、絶縁する鞘が神経繊維を覆っているミエリンの崩壊を開始させる特定の自己免疫反応の結果であると考えられている。多発性硬化症のための動物のモデルにおいて、ＶＬＡ−４に対して指向するネズミ科のモノクロナール抗体が、内皮に白血球が接着するのを阻止し、従って動物の中枢神経系の炎症及び続く麻痺を阻止することが示されている16。
【０２４７】
本発明の製薬組成物は、様々な薬物送達系で使用するのに適している。本発明で使用するのに適する組成は、RemingtonのPharmaceutical Sciences, Mace Publishing Company, Philadelphia, PA, 17th ed.(1985)に見出される。
【０２４８】
血清の半減期を延ばすために、化合物をカプセルに包んだり、リポソームの管腔に導入したり、コロイドとして調製したり、又は、化合物の血清の長い半減期を与える他の従来の技術を使用してもよい。様々な方法が、例えばSzoka等の米国特許第4235871号明細書、同第4501728号明細書、及び同第4837028号明細書に記載されている通り、リポソームを調製するのに利用可能である。尚、これら各々は、参照によって本明細書中に組み込まれている。
【０２４９】
患者に投与される量は、投与されるもの、予防又は治療等の投与の目的、患者の状態、投与方法等に依存して変り得る。治療の用途では、組成物は、疾患及びその合併症の症状を治療する又は少なくとも部分的に阻止するのに充分な量が、病気をすでに患っている患者に投与される。これを成し遂げるのに充分な量は、「治療に有効な投与量」と定義される。この使用に有効な量は、治療される疾患の状態、並びに、担当の臨床医の判断に依存し、炎症の厳しさ、年齢、体重及び患者の総体的な症状等の要因に依存するであろう。
【０２５０】
患者に投与される組成物は、上記に記載される製薬組成物の形態である。これらの組成物は、従来の滅菌技術によって滅菌されてもよいし、滅菌濾過されてもよい。得られる水溶液を、使用されるように包装してもよいし、凍結乾燥してもよい。尚、凍結乾燥された調製物は、投与前に滅菌された水性担体と混合される。化合物の調製物のｐＨは、３〜１１、より好ましくは５〜９、最も好ましくは７〜８であるのが典型的であろう。前述の或る賦形剤、キャリア又は安定剤を使用すると、製薬的な塩を形成することになることが理解されるであろう。
【０２５１】
本発明の化合物の治療的投与量は、例えば治療がなされるための特定の使用、化合物の投与方法、患者の健康状態、及び、処方する医師の判断に従って変わるであろう。例えば、静脈内投与の場合、投薬量は、約２０μｇ〜約５００μｇ／体重１ｋｇの範囲、好ましくは約１００μｇ〜約３００μｇ／体重１ｋｇの範囲内であるのが典型的であろう。鼻腔内投与に適する投薬量の範囲は、約０．１ｐｇ〜約１ｍｇ／体重１ｋｇであるのが一般的である。効果的な投薬量は、生体外から送達される投与量−反応曲線から、又は、動物のモデル試験系から推定され得る。
【０２５２】
下記に合成及び生物学的実施例を、本発明を例示するために提供するが、これらは本発明の範囲を限定するような如何なる方法でも解釈されるべきではない。他に断りが無い限り、全ての温度は摂氏温度である。
【０２５３】
【実施例】
以下の実施例において、下記略語は下記の意味を有する。略語が定義されていない場合は、それは一般的に受け入れられている意味を有する。
ａｑ又はａｑ． ＝ 水性
ＡｃＯＨ ＝ 酢酸
ｂｄ ＝ 広いダブレット
ｂｍ ＝ 広いマルチプレット
ｂｓ ＝ 広いシングレット
Ｂｎ ＝ ベンジル
Ｂｏｃ ＝ tert-ブトキシカルボニル
Ｂｏｃ2Ｏ ＝ 二炭酸ジ-tert-ブチル
ＢＯＰ ＝ ベンゾトリアゾール-１-イルオキシ-トリス(ジメチル-
アミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート
Ｃｂｚ ＝ カルボベンジルオキシ
ＣＨＣｌ3 ＝ クロロホルム
ＣＨ2Ｃｌ2 ＝ ジクロロメタン
(ＣＯＣｌ)2 ＝ 塩化オキサリル
ｄ ＝ ダブレット
ｄｄ ＝ ダブレットのダブレット
ｄｔ ＝ トリプレットのダブレット
ＤＢＵ ＝ １，８-ジアザビシクロ[５.４.０]ウンデク-７-エン
ＤＣＣ ＝ １，３-ジシクロヘキシルカルボジイミド
ＤＭＡＰ ＝ ４-Ｎ，Ｎ-ジメチルアミノピリジン
ＤＭＥ ＝ エチレングリコールジメチルエーテル
ＤＭＦ ＝ Ｎ，Ｎ-ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ ＝ ジメチルスルホキシド
ＥＤＣ ＝ １-(３-ジメチルアミノプロリル)-３-
エチルカルボジイミド塩酸塩
Ｅｔ3Ｎ ＝ トリエチルアミン
Ｅｔ2Ｏ ＝ ジエチルエーテル
ＥｔＯＡｃ ＝ 酢酸エチル
ＥｔＯＨ ＝ エタノール
ｅｑ又はｅｑ． ＝ 当量
Ｆｍｏｃ ＝ Ｎ-(９-フルオレニルメトキシカルボニル)
ＦｍｏｃＯＮＳｕ ＝ Ｎ-(９-フルオレニルメトキシカルボニル）-
スクシンイミド
ｇ ＝ グラム
ｈ ＝ 時間
Ｈ2Ｏ ＝ 水
ＨＢｒ ＝ 臭化水素酸
ＨＣｌ ＝ 塩酸
ＨＯＢＴ ＝ １-ヒドロキシベンゾトリアゾール水素化物
ｈｒ ＝ 時間
Ｋ2ＣＯ3 ＝ 炭酸カリウム
Ｌ ＝ リットル
ｍ ＝ マルチプレット
ＭｅＯＨ ＝ メタノール
ｍｇ ＝ ミリグラム
ＭｇＳＯ4 ＝ 硫酸マグネシウム
ｍＬ ＝ ミリリットル
ｍｍ ＝ ミリメーター
ｍＭ ＝ ミリモル
ｍｍｏｌ ＝ ミリモル
ｍｐ ＝ 融点
Ｎ ＝ 規定
ＮａＣｌ ＝ 塩化ナトリウム
Ｎａ2ＣＯ3 ＝ 炭酸ナトリウム
ＮａＨＣＯ3 ＝ 炭酸水素ナトリウム
ＮａＯＥｔ ＝ ナトリウムエトキシド
ＮａＯＨ ＝ 水酸化ナトリウム
ＮＨ4Ｃｌ ＝ 塩化アンモニウム
ＮＭＭ ＝ Ｎ-メチルモルホリン
Ｐｈｅ ＝ Ｌ-フェニルアラニン
Ｐｒｏ ＝ Ｌ-プロリン
ｐｓｉ ＝ ポンド／平方インチ
ＰｔＯ2 ＝ 酸化白金
ｑ ＝ カルテット
ｑｕｉｎｔ． ＝ クインテット
ｒｔ ＝ 室温
ｓ ＝ シングレット
ｓａｔ ＝ 飽和
ｔ ＝ トリプレット
ｔ−ＢｕＯＨ ＝ tert-ブタノール
ＴＦＡ ＝ トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ ＝ テトラヒドロフラン
ＴＬＣ又はｔｌｃ ＝ 薄層クロマトグラフィー
Ｔｓ ＝ トシル
ＴｓＣｌ ＝ 塩化トシル
ＴｓＯＨ ＝ トシレート
μＬ ＝ マイクロリットル
【０２５４】
下記実施例において、全ての温度は摂氏温度である（他の断りが無い限り）。下記の方法は、示される通り下記に記載される化合物を調製するために使用された。
方法１
Ｎ−トシル化手順
適当なアミノ酸のＮ−トシル化を、Cupps, Boutin及びRapoport, J. Org. Chem., 1985, 50, 3972の方法によって行なった。
【０２５５】
方法２
メチルエステルの調製手順
アミノ酸メチルエステルを、Brenner及びHuber, Helv. Chim. Acta, 1953, 36, 1109の方法を使用して調製した。
【０２５６】
方法３
ＢＯＰカップリング手順
所望のジペプチドエステルを、適当なアミノ酸エステル又はアミノ酸エステル塩酸塩（1当量）、ベンゾトリアゾール-１-イルオキシ-トリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート［ＢＯＰ］（2.0当量）、トリエチルアミン（1.1当量）及びＤＭＦと、適当なＮ−保護されたアミノ酸（1当量）との反応によって調製した。反応混合物を、一晩室温で攪拌した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィーで精製してジペプチドエステルを得た。
【０２５７】
方法４
水素化手順Ｉ
メタノール中で、炭素に担持された10%のパラジウム（10重量%）を使用して、一晩30psiで、水素添加を行なった。混合物を、セライトのパッドを通して濾過して、濾過物を濃縮し、所望のアミノ化合物を得た。
【０２５８】
方法５
加水分解手順Ｉ
適当なエステルを含む、冷却した（0℃）ＴＨＦ／Ｈ2Ｏ溶液（2:1、5-10mL）に、ＬｉＯＨ（又はＮａＯＨ）（0.95当量）を添加した。温度を0℃に維持して、反応を1-3時間で完了させた。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、水相を凍結乾燥し、所望のカルボキシレート塩を得た。
【０２５９】
方法６
エステル加水分解手順ＩＩ
適当なエステルを含む、冷却した（0℃）ＴＨＦ／Ｈ2Ｏ溶液（2:1、5-10mL）に、ＬｉＯＨ（1.1当量）を添加した。温度を0℃に維持して、反応を1-3時間で完了させた。反応混合物を濃縮して、残渣をＨ2Ｏに溶解させ、水性ＨＣｌを用いてｐＨを2-3に調節した。生成物を酢酸エチルで抽出し、混合した有機相をブラインを用いて洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥させ、濾過して濃縮し、所望の酸を得た。
【０２６０】
方法７
エステル加水分解手順ＩＩＩ
適当なエステルを、ジオキサン／Ｈ2Ｏ（1:1）に溶解させ、0.5NのＮａＯＨを0.9当量添加した。反応を3-16時間攪拌し、次いで濃縮した。得られる残渣をＨ2Ｏに溶解させ、酢酸エチルで抽出した。水相を凍結乾燥し、所望のカルボキシレートナトリウム塩を得た。
【０２６１】
方法８
スルホニル化手順Ｉ
適当に保護されたアミノフェニルアラニン類似体（11.2mmol）に、塩化メチレン（25ml）に溶解させて-78℃まで冷却した所望の塩化スルホニル（12mmol）を添加し、続いてピリジン（2mL）を滴下した。溶液を室温まで加温し、48時間攪拌した。反応溶液を、塩化メチレン（100mL）の入った250mLの分離漏斗に移して、1NのＨＣｌ（50mL×3）、ブライン（50mL）及び水（100mL）で抽出した。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、溶媒を濃縮して、所望の生成物を得た。
【０２６２】
方法９
還元アミノ化手順
適当なアルデヒドを有するＴｏｓ-Ｐｒｏ-ｐ-ＮＨ2-Ｐｈｅの還元アミノ化を、酢酸、トリアセトキシボロ水素化ナトリウム、塩化メチレンを用いて行ない、混合された混合物を室温で一晩攪拌した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィーによって精製した。
【０２６３】
方法１０
ＢＯＣ除去手順
無水塩酸（ＨＣｌ）ガスを、適当なＢｏｃ−アミノ酸エステルからなるメタノール溶液を通して、0℃で15分間泡立て、反応混合物を3時間攪拌した。溶液をシロップ状になるまで濃縮し、Ｅｔ2Ｏに溶解させて再濃縮した。この手順を繰り返して、得られる固体を高真空下に一晩置いた。
【０２６４】
方法１１
tert-ブチルエステル加水分解手順Ｉ
tert-ブチルエステルをＣＨ2Ｃｌ2に溶解させ、ＴＦＡで処理した。反応を1-3時間で完了させ、その時点で反応混合物を濃縮し、残渣をＨ2Ｏに溶解させ、凍結乾燥して、所望の酸を得た。
【０２６５】
方法１２
ＥＤＣカップリング手順Ｉ
Ｎ-(トルエン-４-スルホニル)-Ｌ-プロリン（1当量）からなるＣＨ2Ｃｌ2溶液(5-20mL）に、適当なアミノ酸エステル塩酸塩（1当量）、Ｎ-メチルモルホリン（1.1-2.2当量）及び１-ヒドロキシベンゾトリアゾール（2当量）を混合して、氷浴中に置き、１-(３-ジメチルアミノプロ ピル)-３-エチルカルボジイミド（1.1当量）を添加した。反応を室温まで上げて、一晩攪拌した。反応混合物をＨ2Ｏに注ぎ、有機相を飽和ＮａＨＣＯ3、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4又はＮａ2ＳＯ4）、濾過して濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製した。
【０２６６】
方法１３
ＥＤＣカップリング手順ＩＩ
Ｎ-保護されたアミノ酸（1当量）からなるＤＭＦ溶液（5-20mL）に、適当なアミノ酸エステル塩酸塩（1当量）、Ｅｔ3Ｎ（1.1当量）及び１-ヒドロキシベンゾトリアゾール（2当量）を混合して、氷浴中に置き、１-(３-ジメチルアミノプロピル)-３-エチルカルボジイミド（1.1当量）を添加した。反応を室温まで上げて、一晩攪拌した。反応混合物を、ＥｔＯＡｃ及びＨ2Ｏの間で分配して、有機相を、0.2Nのクエン酸、Ｈ2Ｏ、飽和ＮａＨＣＯ3、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4又はＮａ2ＳＯ4）、濾過して濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー又はプレパラティブ(preparative)ＴＬＣで精製した。
【０２６７】
方法１４
スルホニル化手順ＩＩ
適当な塩化スルホニルを、ＣＨ2Ｃｌ2に溶解させて氷浴中に置いた。Ｌ-Ｐｒｏ-Ｌ-Ｐｈｅ-ＯＭｅ・ＨＣｌ（1当量）及びＥｔ3Ｎ（1.1当量）を添加し、反応を室温まで温めて、窒素雰囲気下で一晩攪拌した。反応混合物を濃縮して、残渣をＥｔＯＡｃ及びＨ2Ｏの間で分配し、有機相を、飽和ＮａＨＣＯ3、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4又はＮａ2ＳＯ4）、濾過して濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー又はプレパラティブＴＬＣで精製した。
【０２６８】
方法１５
スルホニル化手順ＩＩＩ
［方法１０に記載された手順を使用して調製された］Ｌ-Ｐｒｏ-Ｌ-４-(３-ジメチルアミノプロピロキシ)-Ｐｈｅ-ＯＭｅ（1当量）を含むＣＨ2Ｃｌ2溶液に、Ｅｔ3Ｎ（5当量）を添加し、続いて適当な塩化スルホニル（1.1当量）を添加した。反応を室温まで温めて、窒素雰囲気下で一晩攪拌した。混合物を濃縮して、ＥｔＯＡｃに溶解させ、飽和ＮａＨＣＯ3及び0.2Nのクエン酸で洗浄した。水相を、固体ＮａＨＣＯ3を用いて塩基性にし、生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機相をブラインを用いて洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4又はＮａ2ＳＯ4）、濾過して濃縮した。粗メチルエステルを、プレパラティブＴＬＣで精製した。対応する酸を、方法７に記載された手順を使用して調製した。
【０２６９】
方法１６
水素添加手順ＩＩ
アズラクトン(azlactone)を含むメタノール溶液（10-15mL）に、ＮａＯＡｃ（1当量）及び10%のＰｄ／Ｃを添加した。この混合物を40psiのＨ2下で、水素添加装置に置いた。8-16時間後、反応混合物をセライトのパッドを通して濾過して、濾過物を濃縮したところ、デヒドロジペプチドメチルエステルが生じた。このエステルをジオキサン／Ｈ2Ｏ（5-10mL）に溶解させ、それに0.5NのＮａＯＨ（1.05当量）を添加した。1-3時間攪拌した後、反応混合物を濃縮し、残渣をＨ2Ｏ中に再溶解させ、ＥｔＯＡｃを用いて洗浄した。水相を、0.2NのＨＣｌを用いて酸性にし、生成物をＥｔＯＡｃを用いて抽出した。混合された有機相を、ブライン（1×5mL）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4又はＮａ2ＳＯ4）、濾過して濃縮し、約1:1のジアステレオマー混合物として酸を得た。
【０２７０】
方法１７
tert-ブチルエステル加水分解手順ＩＩ
tert-ブチルエステルをＣＨ2Ｃｌ2（5mL）に溶解させ、ＴＦＡ（5mL）で処理した。反応を1-3時間で完了させ、その時間で反応混合物を濃縮し、残渣をＨ2Ｏに溶解させて濃縮した。残渣をＨ2Ｏに再溶解させて凍結乾燥し、所望の生成物を得た。
【０２７１】
実施例１
Ｎ-(トルエン-４-スルホニル)-Ｌ-プロリル-Ｌ-４-(４-メチルピペラジン-１-イルカルボニルオキシ)フェニルアラニンエチルエステルの合成
表題化合物を、実施例４の調製法に概説されている手順に従い、適当な出発物質に置き換えて調製した。
ＮＭＲのデータは下記の通りであった。：
1H NMR (CD3)2SO): δ= 8.33(d, 1H), 7.70(d, 2H), 7.41(d, 2H), 7.24(d, 2H), 7.00(d, 2H), 4.52-4.44(m, 1H), 4.09-4.00(m, 3H), 3.53(bs, 2H), 3.38-3.31(m, 3H), 3.11-3.01(m, 3H), 2.39(s, 3H), 2.32(bs, 4H), 2.19(s, 3H), 1.61-1.50(m, 3H), 1.43-1.38(m, 1H), 1.13(t, 3H).
13C NMR (CD3)2SO): δ= 171.1, 171.1, 153.9, 149.8, 143.6, 134.1, 133.9, 130.0, 129.8, 127.4, 121.5, 61.2, 60.7, 54.2, 54.1, 53.3, 49.0, 45.7, 44.0, 43.4, 35.8, 30.5, 23.8, 21.0, 14.0.
【０２７２】
実施例２
Ｎ-(トルエン-４-スルホニル)-Ｌ-プロリル-Ｌ-４-(Ｎ，Ｎ-ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンエチルエステルの合成
反応容器中で、Ｔｓ-Ｐｒｏ-Ｔｙｒ(Ｈ)-ＯＥｔ7.00g（15.2mmol、1.0eq）及びＤＭＡＰ1.86g（15.2mmol、1.0eq）を混合した。次いで、塩化メチレン（50mL）、トリエチルアミン（2.12mL --1.54g、15.2mmol、1.0eq）及び塩化ジメチルカルバミル（1.68mL --1.96g、18.2mmol、1.2eq）を添加した。容器に密栓し、反応溶液を均一な溶液が得られるまで旋回させた。次いで、反応溶液を40℃まで加熱した。48時間後、得られた無色の溶液のＴＬＣから転化が完了したことが示された。反応溶液の仕上げは下記の通りであった。：ＥｔＯＡｃ50mL及びヘキサン50mLを反応混合物に添加し、50mLで3回洗浄し、反応混合物にヘキサン0.5mLを添加し、0.5Mのクエン酸50mLで3回、水50mLで2回、10%のＫ2ＣＯ350mLで2回、及び、飽和ＮａＣｌ50mLで1回洗浄した。ＭｇＳＯ4で乾燥させた。濾過した。透明な油状の表題化合物8.00g（99%）が得られるまで蒸発させ、それを放置して固化させた。5:3:2のヘプタン／ＥｔＯＡｃ／ＣＨ2Ｃｌ2から再結晶させた。
ＮＭＲのデータは下記の通りであった。：
1H NMR (CD3)2SO): δ= 8.32(d, 1H), 7.70(d, 2H), 7.41(d, 2H), 7.23(d, 2H), 7.00(d, 2H), 4.52-4.44(m, 1H), 4.09-4.00(m, 3H), 3.37-3.31(m, 3H), 3.11-2.96(m, 3H), 3.00(s, 3H), 2.87(s, 3H), 2.39(s, 3H), 1.61-1.50(m, 3H), 1.43-1.38(m, 1H), 1.13(t, 3H).
13C NMR (CD3)2SO): δ= 171.1, 171.1, 154.0, 150.0, 143.6, 133.9, 133.9, 130.0, 129.8, 127.4, 121.5, 61.2, 60.6, 53.3, 49.0, 36.3, 36.1, 35.8, 30.5, 23.8, 21.0, 14.0.
【０２７３】
実施例３
Ｎ-(トルエン-４-スルホニル)-Ｌ-プロリル-Ｌ-４-(４-メチルピペラジン-１-イルカルボニルオキシ)フェニルアラニンイソプロピルエステルの合成
表題化合物を、実施例４の調製法に概説されている手順に従い、適当な出発物質に置き換えて調製した。
ＮＭＲのデータは下記の通りであった。：
1H NMR (CDCl3): δ= 7.72(d, 2H), 7.36(d, 1H), 7.16(d, 2H), 7.03(d, 2H), 5.07(Sept., 1H), 4.78(dt, 1H), 4.08-4.05(m, 1H), 3.67(bs, 2H), 3.57(bs, 2H), 3.41-3.35(m, 1H), 3.24(dd, 1H), 3.15-3.07(m, 1H), 3.04(dd, 1H), 3.46-2.43(m, 7H), 2.34(s, 3H), 2.05-2.02(m, 1H).
13C NMR (CDCl3): δ= 170.9, 170.4, 153.6, 150.5, 144.3, 133.2, 133.1, 130.2, 130.0, 127.9, 121.7, 69.5, 62.2, 54.7, 53.4, 49.6, 46.1, 44.3, 43.7, 37.2, 29.7, 24.1, 21.6, 21.6, 21.4.
【０２７４】
実施例４
Ｎ-(トルエン-４-スルホニル)-Ｌ-プロリル-Ｌ-４-(４-メチルピペラジン-１-イルカルボニルオキシ)フェニルアラニンtert-ブチルエステルの合成
Ｔｓ-Ｐｒｏ-Ｔｙｒ(Ｈ)-ＯｔＢｕ４1.2g（84.34mmol、11.0eq）及び４-ニトロフェニルクロロホルメート17.0g（84.34mmol、1.0eq.）を混合させた。ＣＨ2Ｃｌ2700mLを添加した。隔壁で蓋をする。Ｎ2ラインに取り付けた。フラスコを4:1の水／ＥｔＯＨ＋ドライアイスのスラリー中に浸漬させ、攪拌して-15℃まで冷却した。攪拌しながら5分間かけて、Ｅｔ3Ｎ29.38mL（21.33g、210.81mmol、2.5eq）を添加した。-10〜-15℃で1時間攪拌した。攪拌しながら３分間かけて、Ｎ-メチルピペラジン9.35mL（8.45g、84.34mmol、1.0eq）を添加した。室温まで温めながら一晩攪拌した。ヘキサン700mLで希釈した。水相に黄色（４-ニトロフェノール）が見られなくなるまで、10%Ｋ2ＣＯ3で繰り返し洗浄した。飽和ＮａＣｌで洗浄した。無水ＭｇＳＯ4上で乾燥させた。濾過した。蒸発させた。ＥｔＯＨ500mLに溶解させ、ＥＴ3Ｎが除去されるまで蒸発させた。再度繰り返した。ＥｔＯＨ400mLに溶解させ、攪拌しながら水600mLを添加し、固体又は油を沈殿させた。油の場合は、固化するまで激しく攪拌した。濾過により固体を単離した。溶解、沈殿及び濾過を再度繰り返した。僅かな黄色を除去するまで水で洗浄した。一定の量になるまで高真空にして、白色固体状の表題化合物を得た。
ＮＭＲのデータは下記の通りであった。：
1H NMR (CDCl3): δ = 7.72(d, 2H), 7.33(d, 3H), 7.17(d, 2H), 7.02(d, 2H), 4.71(q, 1H), 4.09-4.06(m, 1H), 3.67(bs, 2H), 3.57(bs, 2H), 3.41-3.34(m, 1H), 3.22(dd, 1H), 3.16-3.09(m, 1H), 3.03(dd, 1H), 2.46-2.43(m, 7H), 2.34(s, 3H), 2.05-2.02(m, 1H), 1.57-1.43(m, 3H), 1.47(s, 9H).
13C NMR (CDCl3): δ = 171.8, 169.9, 153.6, 150.4, 144.3, 133.4, 133.1, 130.3, 130.0, 127.9, 121.6, 82.6, 62.3,54.5, 53.8, 49.6, 46.1, 44.3, 43.7, 37.3, 29.7, 27.8, 24.6, 21.4.
【０２７５】
実施例５
Ｎ-(トルエン-４-スルホニル)-Ｌ-プロリル-Ｌ-４-(４-メチルピペラジン-１-イルカルボニルオキシ)フェニルアラニンの合成
表題化合物を、方法７に記載される手順を使用して、実施例１の生成物から調製した。
ＮＭＲのデータは下記の通りであった。：
1H NMR (CD3OD): δ= 7.74(d, 2H), 7.42(d, 2H), 7.26(d, 2H), 7.04(d, 2H), 4.58-4.54(m, 1H), 4.16-4.12(m, 1H), 3.70(bs, 2H), 3.53(bs, 2H), 3.43-3.31(m, 1H), 3.26-3.13(m, 7H), 2.82(s, 3H), 2.43(s, 3H), 1.98-1.94(m, 1H), 1.76-1.51(m, 3H).
13C NMR (CD3OD): δ= 175.7, 173.6, 154.8, 151.6, 146.1, 136.3, 134.8, 131.3, 129.1, 122.7, 63.6, 55.9, 53.9, 50.7, 43.5, 37.6, 31.3, 25.5, 21.5.
【０２７６】
実施例６
Ｎ-(トルエン-４-スルホニル)-Ｌ-プロリル-Ｌ-４-(Ｎ，Ｎ-ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンｎ-ブチルエステルの合成
表題化合物を、実施例２の調製法に概説される手順に従って、適当な出発物質に置き換えて調製した。
ＮＭＲのデータは、下記の通りであった。：
1H NMR (CD3)2SO): δ= 8.31(d, 1H), 7.70(d, 2H), 7.41(d, 2H), 7.23(d, 2H), 6.99(d, 2H), 4.53-4.46(m, 1H), 4.10-4.01(m, 1H), 3.63-3.30(m, 1H), 3.10-2.96(m, 3H), 3.00(s, 3H), 2.88(s, 3H), 2.39(s, 3H), 1.59-1.30(m, 6H), 1.33-1.20(m, 2H), 0.85(t, 3H).
13C NMR (CD3)2SO): δ= 171.4, 171.3, 154.2, 150.2, 143.7, 134.0, 130.1, 130.0, 127.6, 121.7, 64.3, 61.2, 59.2, 53.4, 49.0, 36.2, 36.0, 35.8, 30.0, 23.8, 21.0, 18.5, 13.5.
【０２７７】
実施例７
Ｎ-(トルエン-４-スルホニル)-Ｌ-プロリル-Ｌ-４-(Ｎ，Ｎ-ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンシクロペンチルエステルの合成
表題化合物を、実施例２の調製法に概説される手順に従って、適当な出発物質に置き換えて調製した。
ＮＭＲのデータは、下記の通りであった。：
1H NMR (CD3)2SO): δ= 8.27(d, 1H), 7.70(d, 2H), 7.41(d, 2H), 7.22(d, 2H), 6.99(d, 2H), 5.04(bs, 1H), 4.48-4.40(m, 1H), 4.08-4.05(m, 1H), 3.34-3.30(m, 1H), 3.09-2.95(m, 3H), 3.00(s, 3H), 2.88(s, 3H), 2.39(s, 3H), 1.76-1.74(m, 2H), 1.57-1.40(m, 10H).
13C NMR (CD3)2SO): δ= 171.3, 171.0, 154.2, 150.2, 432.7, 134.1, 130.1, 130.0, 127.6, 121.6, 77.4, 61.2, 53.4, 49.0, 36.2, 36.1, 35.7, 32.0, 30.5, 23.8, 23.2, 21.0.
【０２７８】
実施例８
Ｎ-(トルエン-４-スルホニル)-Ｌ-プロリル-Ｌ-４-(Ｎ，Ｎ-ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンtert-ブチルエステルの合成
表題化合物を、実施例２の調製法に概説される手順に従って、適当な出発物質に置き換えて調製した。
ＮＭＲのデータは、下記の通りであった。：
1H NMR (CD3)2SO): δ= 8.18(d, 1H), 7.71(d, 2H), 7.41(d, 2H), 7.23(d, 2H), 6.99(d, 2H), 4.42-4.38(m, 1H), 4.10-4.07(m, 1H), 3.37-3.30(m, 1H), 3.09-2.95(m, 3H), 3.00(s, 3H), 2.88(s, 3H), 2.39(s, 3H), 1.58-1.50(m, 3H), 1.40-1.30(m, 1H), 1.36(s, 9H).
13C NMR (CD3)2SO): δ= 171.1, 170.3, 154.2, 150.2, 143.8, 134.2, 134.1, 130.0, 127.6, 121.6, 81.0, 61.3, 53.8, 49.0, 36.3, 36.0, 35.9, 30.5, 27.5, 23.8, 21.0.
【０２７９】
実施例９
Ｎ-(トルエン-４-スルホニル)-Ｌ-プロリル-Ｌ-４-(Ｎ，Ｎ-ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンの合成
表題化合物を、方法７に記載される手順を使用して、実施例２の生成物から調製した。
ＮＭＲのデータは、下記の通りであった。：
1H NMR (CD3)2SO): δ= 8.13(d, 1H), 7.70(d, 2H), 7.41(d, 2H), 7.23(d, 2H), 6.99(d, 2H), 4.51-4.44(m, 1H), 4.11-4.09(m, 1H), 3.40-3.34(m, 2H), 3.11-2.94(m, 3H), 3.00(s, 3H), 2.87(s, 3H), 2.39(s, 3H), 1.59-1.36(m, 4H).
13C NMR (CD3)2SO): δ= 172.7, 171.2, 153.6, 150.2, 143.8, 134.3, 134.0, 130.2, 130.0, 127.6, 121.6, 61.3, 53.2, 49.0, 36.3, 36.1, 35.9, 30.4, 23.8, 21.0.
【０２８０】
実施例１０
Ｎ-(トルエン-４-スルホニル)-Ｌ-プロリル-Ｌ-３-(Ｎ，Ｎ-ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニン エチルエステルの合成
表題化合物を、実施例２の調製法に概説される手順に従って、適当な出発物質に置き換えて調製した。
ＮＭＲのデータは、下記の通りであった。：
1H NMR (CDCl3): δ= 7.74(m, 2H), 7.70-7.36(m, 4H), 7.24-7.14(m, 3H), 6.93-4.90(m, 1H), 4.78-4.27(m, 3H), 4.05-3.55(m, .5H), 3.48-3.43(m, .5H), 3.37-3.30(m, 3H), 3.02-3.08(bs, 3H), 2.99(bs, 3H), 2.45(s, 1.5H), 2.43(s, 1.5H), 2.12(m, 1H), 198, 1.80(m, .5M), 1.62-1.44(m, 2.5H), 1.29(t, 1.5H), 1.24(t, 1.5H).
13C NMR (CDCl3): δ= 171.1, 171.0, 170.9, 154.9, 154.8, 151.8, 151.6, 144.4, 144.3, 137.6, 137.1, 133.1, 132.9, 130.0, 129.9, 129.5, 129.2, 127.9, 127.9, 126.5, 126.5, 122.9, 122.7, 120.7, 120.5.
【０２８１】
実施例１１
Ｎ-(トルエン-４-スルホニル)-Ｌ-(５，５-ジメチル)チアプロリル-Ｌ-４-(Ｎ，Ｎ-ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンイソプロピリルエステルの合成
表題化合物を、実施例２の調製法に概説される手順に従って、適当な出発物質に置き換えて調製した。
ＮＭＲのデータは、下記の通りであった。：
1H NMR (CDCl3): δ= 7.76(d, 2H), 7.35(d, 2H), 7.22(d, 2H), 7.01(m, 3H), 5.05(m, 1H), 4.85(m, 1H), 4.57(d, 1H), 3.86(s, 1H), 3.19-3.00(m, 2H), 3.09(s, 3H), 3.01(s, 3H), 2.45(s, 3H), 1.24(t, 1H), 1.16(s, 3H), 1.09(s, 3H).
13C NMR (CDCl3): δ= 170.3, 168.4, 154.9, 150.6, 144.8, 132.9, 132.8, 130.0, 128.2, 121.7, 73.4, 69.5, 54.5, 53.2, 50.4, 37.7, 36.5, 36.3, 29.0, 23.8, 21.5, 21.4.
【０２８２】
実施例１２
Ｎ-(トルエン-４-スルホニル)-Ｌ-(５，５-ジメチル)チアプロリル-Ｌ-４-(Ｎ，Ｎ-ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンtert-ブチルエステルの合成
表題化合物を、実施例２の調製法に概説される手順に従って、適当な出発物質に置き換えて調製した。
ＮＭＲのデータは、下記の通りであった。：
1H NMR (CDCl3): δ= 7.75(d, 2H), 7.34(d, 2H), 7.23(d, 2H), 7.05-6.98(m, 3H), 4.76(m, 1H), 4.56(d, 1H), 4.40(d, 1H), 3.85(s, 1H), 3.09-3.00(m, 8H), 2.44(s, 3H), 1.43(s, 3H), 1.16(s, 3H), 1.09(s, 3H).
13C NMR (CDCl3): δ= 169.8, 168.3, 154.9, 150.6, 144.8, 133.2, 132.9, 130.4, 130.0, 128.2, 121.6, 82.6, 73.4, 54.6, 50.4, 37.8, 36.5, 36.3, 29.0, 27.7, 23.8, 21.5.
【０２８３】
実施例１３
Ｎ-(トルエン-４-スルホニル)-Ｌ-(５，５-ジメチル)チアプロリル-Ｌ-４-(Ｎ，Ｎ-ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンの合成
表題化合物を、方法７に記載される手順を使用して、実施例１１の生成物から調製した。
ＮＭＲのデータは、下記の通りであった。：
1H NMR (CDCl3): δ= 7.76(d, 2H), 7.35(d, 2H), 7.25(d, 2H), 7.14(d, 1H), 7.02(d, 2H), 5.17(br s, 1H), 4.89(m, 1H), 4.56(d, 1H), 4.40(d, 1H), 3.90(s, 1H), 3.30-3.00(m, 8H), 2.43(s, 6H), 1.09(s, 6H).
13C NMR (CDCl3): δ= 172.7, 169.3, 155.2, 150.6, 144.9, 133.1, 132.7, 130.5, 130.1, 128.1, 121.9, 73.3, 54.5, 53.3, 50.5, 36.9, 36.6, 36.4, 29.0, 23.7, 21.5.
【０２８４】
実施例１４
Ｎ-(トルエン-４-スルホニル)-Ｌ-[(１，１-ジオキソ)チアモルホリン-３-カルボニル]-Ｌ-４-(Ｎ，Ｎ-ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンtert-ブチルエステルの合成
Ｌ-チアモルホリン-５-カルボン酸を、Larsson及びCarlson (Acta Chemica Scan., 1994, 48, 517-525）の方法によって調製した。Ｎ-(トルエン-４-スルホニル)-Ｌ-チアモルホリン-５-カルボン酸を、方法１に記載される手順を使用して調製し、次いでＢＯＰ及びＮＭＭの存在下、ＤＭＦ中でt-ブチルチロシンに結合させたところ、水性の仕上げ及びフラッシュクロマトグラフィーの後に、Ｎ-(トルエン-４-スルホニル)-Ｌ-[チアモルホリン-３-カルボニル]-Ｌ-４-フェニルアラニンtert-ブチルエステルが与えられた。
４-(Ｎ，Ｎ-ジメチルカルバミルオキシ)基の形成は、上記実施例２に従い、チアモルホリノ基を１，１-ジオキソ-チアモルホリノ基への酸化は、Larsson及びCarlson (Acta Chemica Scan., 1994, 48, 522）によった。
ＮＭＲのデータは、下記の通りであった。：
1H NMR (CDCl3): δ= 7.68(d, 2H), 7.37(d, 2H), 7.08(m, 4H), 6.73(d, 1H), 5.11(m, 1H), 4.62(m, 1H), 4.23(m, 1H), 4.00(m, 1H), 3.82(m, 1H), 3.14(s, 3H), 3.03(s, 3H), 2.80(m, 5H), 2.44(s, 3H), 1.48(S, 9H).
13C NMR (CDCl3): δ= 171.3, 169.9, 164.4, 145.6, 135.4, 132.6, 130.8, 130.4, 127.3, 121.9, 83.0, 56.1, 53.8, 49.4, 48.7, 44.5, 42.0, 36.9, 36.6, 36.4, 27.8, 21.5.
【０２８５】
実施例１５
Ｎ-(トルエン-４-スルホニル)-Ｌ-[(１，１-ジオキソ)チアモルホリン-３-カルボニル]-Ｌ-４-(Ｎ，Ｎ-ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンの合成
表題化合物を、方法１１に記載される手順を使用して、実施例１４の生成物から調製した。
ＮＭＲのデータは、下記の通りであった。：
1H NMR (CD3OD): δ= 7.77(d, 2H), 7.40(d, 2H), 7.22(d, 2H), 7.00(d, 2H), 5.19(m, 1H), 4.65(m, 1H), 4.30(m, 1H), 3.95(m, 1H), 3.61(m, 1H), 3.20(m, 5H), 3.09(s, 3H), 2.97(s, 3H), 2.43(s, 3H).
13C NMR (CD3OD): δ= 174.1, 168.0, 157.0, 152.0, 146.4, 137.7, 135.3, 131.7, 131.6, 128.8, 123.0, 57.1, 54.8, 51.1, 50.9, 48.0, 47.7, 43.2, 37.4, 36.7, 21.5.
【０２８６】
実施例１６
Ｎ-(トルエン-４-スルホニル)-Ｌ-(５，５-ジメチル)チアプロリル-Ｌ-４-(４-メチルピペラジン-１-イルカルボニルオキシ)フェニルアラニンtert-ブチルエステルの合成
表題化合物を、実施例４の調製法に概説される手順に従って、適当な出発物質に置き換えて調製した。
ＮＭＲのデータは、下記の通りであった。：
1H NMR (CDCl3): δ= 7.74(d, 2H), 7.33(d, 2H), 7.25(d, 2H), 7.20-7.00(m, 3H), 4.74(m, 1H), 4.55(d, 1H), 4.38(d, 1H), 3.83(s, 1H), 3.66(br m, 2H), 3.57(br m, 2H), 3.08-3.05(m, 2H), 2.45-2.42(m, 7H), 2.33(s, 3H), 1.42(s, 9H), 1.15(s, 3H), 1.08(s, 3H).
13C NMR (CDCl3): δ= 169.7, 168.2, 153.6, 144.7, 133.3, 132.7, 130.4, 129.9, 128.1, 121.5, 82.6, 73.4, 54.5, 53.7, 50.4, 46.0, 44.2, 43.6, 37.7, 28.9, 27.7, 23.8, 21.4.
【０２８７】
実施例１７
Ｎ-(トルエン-４-スルホニル)-Ｌ-(５，５-ジメチル)チアプロリル-Ｌ-４-(４-メチルピペラジン-１-イルカルボニルオキシ)フェニルアラニンの合成
表題化合物を、方法１１に記載される手順を使用して、実施例１６の生成物から調製した。
ＮＭＲのデータは、下記の通りであった。：
1H NMR (CDCl3): δ= 8.31(d, 1H), 7.72(d, 2H), 7.42-7.35(m, 4H), 7.08(d, 2H), 4.90-4.68(m, 1H), 4.64-4.61(m, 1H), 4.47-4.44(m, 1H), 4.01(s, 1H), 3.36-3.32(br m, 4H), 3.27-3.25(m, 1H), 3.22-3.10(m, 1H), 2.94(s, 3H), 2.43(s, 3H), 1.14(s, 3H), 1.07(s, 3H).
【０２８８】
実施例１８
Ｎ-(トルエン-４-スルホニル)サルコシル-Ｌ-４-(Ｎ，Ｎ-ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンイソプロピルエステルの合成
表題化合物を、実施例２の調製法に概説される手順に従って、適当な出発物質に置き換えて調製した。
ＮＭＲのデータは、下記の通りであった。：
1H NMR (CDCl3): δ= 7.66(d, 2H), 7.34(d, 2H), 7.18(d, 2H), 7.07(d, 2H), 6.98(d, 1H), 5.03(m, 1H), 4.81(m, 1H), 3.69(d, 1H), 3.49(d, 1H), 3.08(m, 2H), 3.04(s, 3H), 2.99(s, 3H), 2.63(s, 3H), 2.43(s, 3H).
13C NMR (CDCl3): δ= 167.4, 154.9, 150.8, 144.4, 132.6, 130.2, 130.1, 127.7, 122.0, 110.9, 69.5, 57.3, 53.9, 53.0, 37.1, 36.6, 21.6, 21.4.
【０２８９】
実施例１９
Ｎ-(トルエン-４-スルホニル)サルコシル-Ｌ-４-(Ｎ，Ｎ-ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンtert-ブチルエステルの合成
表題化合物を、実施例２の調製法の手順に従って、適当な出発物質に置き換えて調製した。
ＮＭＲのデータは、下記の通りであった。：
1H NMR (CDCl3): δ= 7.67(d, 2H), 7.34(d, 2H), 7.19(d, 2H), 7.03(d, 2H), 6.98(d, 1H), 4.76(m, 1H), 3.67(q, 1H), 3.06(m, 2H), 3.16(s, 3H), 2.99(s, 3H), 2.64(s, 3H), 2.43(s, 3H), 1.42(s, 9H).
13C NMR (CDCl3): δ= 170.0, 137.2, 150.7, 144.3, 133.2, 132.9, 130.3, 130.0, 127.7, 121.9, 82.6, 83.9, 53.3, 37.2, 36.6, 27.9, 21.4.
【０２９０】
実施例２０
Ｎ-(トルエン-４-スルホニル)サルコシル-Ｌ-４-(Ｎ，Ｎ-ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンの合成
表題化合物を、方法７に記載される手順を使用して、実施例１８の生成物から調製した。
ＮＭＲのデータは、下記の通りであった。：
1H NMR (CDCl3): δ= 7.41(d, 2H), 7.10(d, 2H), 6.98(d, 2H), 6.75(d, 2H), 4.42(m, 1H), 3.43(m, 2H), 3.04(m, 2H), 2.80(s, 3H), 2.69(s, 3H), 2.33(s, 3H), 2.14(s, 3H).
13C NMR (CDCl3): δ= 174.2, 170.2, 156.9, 151.9, 145.6, 135.5, 135.2, 131.4, 131.1, 128.9, 123.0, 54.6, 54.0, 37.4, 36.8, 36.7, 21.4.
【０２９１】
実施例２１
Ｎ-(トルエン-４-スルホニル)-Ｌ-プロリル-Ｌ-４-(Ｎ，Ｎ-ジメチルアミノスルホニルオキシ)フェニルアラニンtert-ブチルエステルの合成
塩化ジメチルカルバミルを塩化ジメチルスルファモイルに換えて、実施例２の調製方法に従い表題化合物を得た。
ＮＭＲのデータは、下記の通りであった。：
1H NMR (CDCl3): δ= 7.72(d, 2H), 7.34(d, 2H), 7.21(s, 4H), 4.69(m, 1H), 4.04(m, 2H), 3.4(m, 1H), 3.24(m, 3H), 2.96(s, 6H), 2.42(s, 3H), 2.02(m, 1H), 1.45(m, 13H).
13C NMR (CDCl3): δ= 166.3, 165.3, 144.8, 140.0, 130.9, 126.4, 125.6, 123.5, 117.3, 95.5, 78.3, 57.8, 49.2, 45.2, 34.2, 32.9, 25.0, 23.4, 19.7, 17.1.
【０２９２】
実施例２２
Ｎ-(トルエン-４-スルホニル)-Ｌ-プロリル-Ｌ-４-(Ｎ，Ｎ-ジメチルアミノスルホニルオキシ)フェニルアラニンの合成
表題化合物を、方法１１に記載される手順を使用して、実施例２１の生成物から調製した。
ＮＭＲのデータは、下記の通りであった。：
1H NMR (CD3OD): δ= 7.73(d, 2H), 7.41(d, 2H), 7.38(d, 2H), 7.22(d, 2H), 4.69(m, 1H), 4.11(m, 1H), 3.41(m, 2H), 3.19(m, 2H), 2.94(s, 6H), 2.41(s, 3A), 1.78(m, 1H), 1.61(m, 3H).
13C NMR (CD3OD): δ= 174.3, 174.0, 150.8, 145.9, 137.3, 135.1, 132.1, 129.1, 123.1, 63.3, 54.6, 50.6, 39.1, 37.5, 31.6, 25.3, 21.5.
【０２９３】
実施例２３
Ｎ-(トルエン-４-スルホニル)-サルコシル-Ｌ-４-モルホリンカルバミルオキシ)フェニルアラニンt-ブチルエステルの合成
Ｔｓ-Ｐｒｏ-Ｔｙｒ(Ｈ)-Ｏ-ｔ-ブチルエステルの調製方法の、Ｌ-プロリンをサルコシンに置き換えて、塩化ジメチルカルバミルを塩化４-モルホリンカルボニルに換えて、実施例２の調製方法に従い、白色固体状の表題化合物を得た。
ＮＭＲのデータは、下記の通りであった。：
1H NMR (CDCl3): δ 7.61(d, 2H), 7.28(d, 2H), 7.16(d, 2H), 7.02(d, 2H), 4.69(m, 1H), 3.67(m, 8H), 3.58(m, 1H), 3.48(m, 1H), 3.06(m, 2H), 2.59(s, 3H), 2.36(s, 3H), 1.26(s, 9H).
13C NMR (CDCl3): δ169.7, 167.1, 153.5, 150.1, 144.1, 133.1, 133.0, 133.0, 130.1, 129.8, 127.4, 121.6, 82.6, 66.3, 53.6, 53.1, 44.5, 43.7, 36.9, 36.4, 27.6, 21.2.
【０２９４】
実施例２４
Ｎ-(トルエン-４-スルホニル)サルコシル-Ｌ-４-(イソニペコトイルオキシ)フェニルアラニンの合成
表題化合物を、方法１１に記載される手順を使用して、実施例２３の生成物から調製した。
ＮＭＲのデータは、下記の通りであった。：
1H NMR (CD3OD): δ= 7.30(d, 2H), 7.02(d, 2H), 6.88(d, 2H), 6.67(d, 2H), 4.33(m, 1H), 3.32(m, 3H), 3.25(m, 2H), 3.12(m, 3H), 2.89(m, 1H), 2.70(m, 3H), 2.22(s, 3H), 2.03(s, 3H).
13C NMR (CD3OD): δ= 174.2, 170.3, 155.6, 151.7, 145.6, 135.8, 135.2, 131.5, 131.1, 128.9, 123.0, 67.5, 54.6, 54.0, 37.4, 36.8, 21.5.
【０２９５】
実施例２５
Ｎ-(トルエン-４-スルホニル)-Ｌ-[(１，１-ジオキソ)チアモルホリン-３-カルボニル]-Ｌ-４-(モルホリン-４-イルカルボニルオキシ)フェニルアラニンtert-ブチルエステルの合成
塩化ジメチルカルバミルを塩化４-モルホリンカルボニルに換えて、実施例２及び１４の調製方法に従い、白色固体状の表題化合物を得た。
ＮＭＲのデータは、下記の通りであった。：
1H NMR (CDCl3): δ= 7.76(d, 1H), 7.68(d, 1H), 7.37(m, 2H), 7.14(m, 2H), 7.05(m, 1H), 6.97(d, 1H), 6.80(d, 0.5H), 6.57(d, 0.5H), 5.09(m, 0.5H), 4.91(m, 0.5H), 4.75(m, 0.5H), 4.62(m, 0.5H), 4.25(m, 0.5H), 4.09(m, 2H), 3.79(m, 4H), 3.65(m, 4H), 2.91(s, 3H), 2.44(s, 3H), 1.69(s, 4H), 1.44(s, 5H).
13C NMR (CDCl3): δ= 170.0, 169.8, 164.4, 153.7, 150.4, 145.6, 145.4, 135.4, 135.3, 132.9, 130.8, 130.7, 130.4, 127.5, 127.2, 122.1, 121.8, 83.01, 82.8, 66.4, 56.1, 56.1, 53.7, 53.6, 49.5, 49.3, 48.6, 44.7, 43.9, 42.0, 41.6, 36.9, 36.3, 27.8, 21.5.
【０２９６】
実施例２６
Ｎ-(トルエン-４-スルホニル)-Ｌ-[(１，１-ジオキソ)チアモルホリン-３-カルボニル]-Ｌ-４-(モルホリン-４-イルカルボニルオキシ)フェニルアラニンの合成
表題化合物を、方法１１に記載される手順を使用して、実施例２５の生成物から調製した。
ＮＭＲのデータは、下記の通りであった。：
1H NMR (CD3OD): δ= 7.67(m, 2H), 7.32(m, 2H), 7.08(m, 2H), 6.93(m, 2H), 5.09(m, 1H), 4.54(m, 1H), 4.19(m, 0.5H), 4.02(m, 0.5H), 3.81(m, 0.5H), 3.66(m, 8H), 2.99(m, 7H), 2.32(s, 3H).
13C NMR (CD3OD): δ= 174.0, 168.0, 155.7, 151.9, 151.8, 146.6, 146.4, 137.5, 135.5, 135.3, 131.7, 131.6, 131.6, 128.8, 123.3, 122.9, 67.6, 57.3, 57.1, 54.8, 51.1, 50.9, 50.6 , 46.0, 45.3, 45.2, 43.0, 37.4, 37.0, 21.5.
【０２９７】
実施例２７
Ｎ-(４-フルオロベンゼンスルホニル)-Ｌ-プロリル-Ｌ-４-(Ｎ，Ｎ-ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンtert-ブチルエステルの合成
表題化合物を、実施例２の調製法に概説される手順に従って、適当な出発物質に置き換えて調製した。
ＮＭＲのデータは、下記の通りであった。：
13C NMR (CDCl3): δ= 7.87-7.83(m, 2H), 7.26-7.13(m, 5H), 4.74-4.69(m, 1H), 4.05(m, 1H), 3.36(m, 1H), 3.24-3.17(m, 1H), 3.11-3.01(m, 4H), 2.97(s, 3H), 2.05-2.02(m, 1H), 1.60-1.47(m, 3H), 1.46(s, 9H).
13C NMR (CDCl3): δ= 170.6, 170.0, 165.7, 154.9, 150.6, 133.2, 132.4, 130.7, 130.2, 121.7, 116.7, 82.7, 62.3, 53.7, 49.6, 37.2, 36.6, 36.4, 29.9, 27.9, 24.2.
【０２９８】
実施例２８
Ｎ-(トルエン-４-スルホニル)サルコシル-Ｌ-４-(４-ジメチルピペラジン-１-イルカルボニルオキシ)フェニルアラニンtert-ブチルエステルの合成
表題化合物を、実施例４の調製法に概説される手順に従って、適当な出発物質に置き換えて調製した。
ＮＭＲのデータは、下記の通りであった。：
1H NMR (CDCl3): δ= 8.17(d, 1H), 7.59(d, 2H), 7.26(d, 2H), 7.13(d, 2H), 7.00(d, 2H), 4.66(m, 1H), 3.60(m, 6H), 3.04(m, 2H), 2.56(s, 3H), 2.40(m, 7H), 2.34(s, 3H), 1.41(s, 9H).
13C NMR (CDCl3): δ= 169.7, 167.0, 153.4, 150.2, 144.0, 133.0, 132.9, 130.1, 129.8, 127.4, 121.6, 82.2, 54.3, 53.5, 53.1, 45.8, 44.2, 43.5, 36.9, 27.6, 21.2.
【０２９９】
実施例２９
Ｎ-(トルエン-４-スルホニル)-Ｌ-(１，１-ジオキソ-５，５-ジメチル)チアプロリル-Ｌ-４-(Ｎ，Ｎ-ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンtert-ブチルエステルの合成
実施例１２の生成物を、Larsson及びCarlson (Acta Chemica Scan., 1994, 48, 517-525）によって酸化して、白色固体状の表題化合物を得た。
ＮＭＲのデータは、下記の通りであった。：
1H NMR (CDCl3): δ= 7.73(d, 2H), 7.36(d, 2H), 7.21(d, 2H), 7.06-6.95(m, 3H), 4.79(m, 1H), 4.38(dd, 2H), 4.10(s, 1H), 3.18-2.95(m, 8H), 2.43(s, 3H), 1.45(s, 9H), 1.33(s, 3H), 1.08(s, 3H).
13C NMR (CDCl3): δ= 169.8, 166.2, 154.9, 120.7, 145.8, 133.0, 131.9, 130.2, 128.5, 121.9, 82.9, 68.0, 60.9, 53.9, 37.5, 36.6, 36.3, 27.7, 21.6, 19.3, 18.5.
【０３００】
実施例３０
Ｎ-(１-メチルイミダゾールイル-４-スルホニル)-Ｌ-プロリル-Ｌ-４-(Ｎ，Ｎ-ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンの合成
表題化合物を、方法１１に記載される手順を使用して、実施例１０６の生成物から調製した。
ＮＭＲのデータは、下記の通りであった。：
1H NMR (CDCl3): δ= 8.07(d, 1H), 7.75(s, 1H), 7.71(s, 1H), 7.25(d, 2H), 7.01(d, 2H), 4.71-4.66(m, 1H), 4.28-4.24(m, 1H), 3.77(s, 3H), 3.42-3.05(m, 3H), 3.09(s, 3H), 2.96(s, 3H), 1.84-1.69(m, 2H), 1.61-1.54(m, 2H). 13C NMR (CDCl3): δ= 174.4, 174.1, 156.9, 151.9, 141.8, 137.7, 135.6, 131.6, 127.6, 122.9, 63.7, 54.7, 50.8, 37.4, 36.8, 36.7, 34.3, 31.6, 25.4.
【０３０１】
予備実施例Ａ
２-(サッカリン-２-イル)プロピオノイル-Ｌ-４-(Ｎ，Ｎ-ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンtert-ブチルエステルの合成
Ｎ-(ベンズイソチアゾールオン)-Ｌ-アラニル-Ｌ-チロシンt-ブチルエステルを、まず初めに０℃まで冷却されたＴＨＦ中の水素化ナトリウム（洗浄されて鉱油を含まない）、及び、滴下添加されるＴＨＦ中のＮ-(２-メトキシカルボニル)スルホニルＬ-アラニン-Ｌ-チロシンt-ブチルエステルからなる溶液を混合することによって調製した。反応物を、０℃で１時間攪拌し、次いで室温で２時間攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ及び0.2NのＨＣｌを用いて抽出し、混合されたＥｔＯＡｃ層を0.2NのＨＣｌ、飽和のＮａＨＣＯ3、及び、飽和のＮａＣｌで連続して洗浄した。有機層をＭｇＳＯ4上で乾燥させ、濾過して濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって濾過したところ、Ｎ-(ベンズイソチアゾールオン)-Ｌ-アラニル-Ｌ-チロシンt-ブチルエステルが得られた。
次いで、表題化合物を、実施例２に記載される手順に従って調製した。
ＮＭＲのデータは、下記の通りであった。：
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz)(1:1 ジアステレオマー混合物） δ= 8.15(m, 2H); 8.5(m, 3H); 7.20 (m, 2H), 6.95(m, 2H); 4.75(m, 1H); 4.30(m, 1H); 3.05(s, 3H); 2.95(m, 2H); 2.90(s, 3H); 1.75 and 1.65(two d, 3H); 1.30 and 1.35(two s, 9H).
【０３０２】
実施例３１
Ｎ-(トルエン-４-スルホニル)-Ｌ-(１，１-ジオキソ-５，５-ジメチル)-チアプロリル-Ｌ-４-(Ｎ，Ｎ-ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンの合成
表題化合物を、方法１１に記載される手順を使用して、実施例２９の生成物から調製した。
ＮＭＲのデータは、下記の通りであった。：
1H NMR (CDCl3): δ= 7.75(m, 3H), 7.29(m, 4H), 7.08(d, 2H), 4.95(m, 1H), 4.46-4.20(m, 3H), 3.17(s, 3H), 3.30-3.10(m, 2H), 3.02(s, 3H), 2.43(s, 3H), 1.15(s, 3H), 0.88(s, 3H).
13C NMR (CDCl3): δ= 127.2, 167.5, 155.8, 150.3, 145.4, 133.6, 132.6, 130.8, 130.2, 128.3, 121.9, 67.9, 65.8, 60.8, 53.9, 36.8, 36.6, 35.8, 21.6, 18.8, 15.0.
【０３０３】
実施例３２
Ｎ-(４-フルオロベンゼンスルホニル)-Ｌ-プロリル-Ｌ-４-(Ｎ，Ｎ-ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンの合成
表題化合物を、方法１１に記載される手順を使用して、実施例２７の生成物から調製した。
ＮＭＲのデータは、下記の通りであった。：
13C NMR (CDCl3): δ= 7.88-7.84(m, 2H), 7.54(d, 1H), 7.26-7.18(m, 4H), 7.01(d, 2H), 6.92(s, 3H), 4.88-4.83(m, 1H), 4.14-4.11(m, 1H), 3.39-3.29(m, 2H), 3.13(m, 2H), 3.00(s, 3H), 2.99(s, 3H), 1.92-1.89(m, 1H), 1.59-1.43(m, 3H).
13C NMR (CDCl3): δ= 173.1, 172.4, 165.6, 155.5, 150.4, 133.2, 131.9, 130.6, 130.3, 121.8, 116.6, 61.9, 53.1, 49.6, 36.6, 36.3, 30.2, 23.9.
【０３０４】
実施例３３
Ｎ-(トルエン-４-スルホニル)-Ｄ-プロリル-Ｌ-４-(４-メチルピペラジン-１-イル)フェニルアラニンｔ−ブチルエステルの合成
表題化合物を、実施例４の調製法に概説される手順に従って、適当な出発物質に置き換えて調製した。
ＮＭＲのデータは、下記の通りであった。：
13C NMR (CDCl3): δ= 7.72(d, 2H), 7.33(d, 3H), 7.17(d, 2H), 7.02(d, 2H), 4.71(q, 1H), 4.09-4.06(m, 1H), 3.67(bs, 2H), 3.57(bs, 2H), 3.41-3.34(m, 1H), 3.22(dd, 1H), 3.16-3.09(m, 1H), 3.03(dd, 1H), 2.46-3.43(m. 7H), 2.05-2.02(m, 1H), 1.57-1.43(m, 3H), 1.47(s, 9H).
13C NMR (CDCl3): δ= 170.8, 169.9, 153.6, 150.4, 144.3, 133.4, 133.1, 130.3, 130.0, 127.9, 121.6, 82.6, 62.3, 54.5, 53.8, 49.6, 46.1, 44.3, 43.7, 37.3, 29.7, 27.8, 24.1, 21.4.
【０３０５】
実施例３４
Ｎ-(トルエン-４-スルホニル)-Ｎ-メチル-Ｌ-アラニル-Ｌ-４-(４-メチルピペラジン-１-イルカルボニルオキシ)フェニルアラニンt-ブチルエステルの合成
表題化合物を、実施例４の調製法に概説される手順に従って、適当な出発物質に置き換えて調製した。
ＮＭＲのデータは、下記の通りであった。：
1H NMR (CDCl3): δ= 7.68(d, 2H), 7.31(d, 2H), 7.17(d, 2H), 7.04(d, 2H), 6.86(d, 1H), 4.65(m, 1H), 4.47(q, 1H), 3.71-3.53(m, 4H), 3.24-2.92(m, 2H), 2.50-2.40(m, 10H), 2.35(s, 3H), 1.45(s, 9H), 0.92(d, 3H).
13C NMR (CDCl3): δ= 170.1, 169.9, 153.6, 150.4, 143.9, 135.6, 133.3, 130.2, 129.9, 127.2, 121.8, 82.4, 55.4, 54.6, 53.6, 46.0, 44.2, 43.7, 37.2, 29.6, 27.8, 21.4, 11.5.
【０３０６】
実施例３５
Ｎ-(４-ニトロベンゼンスルホニル)-Ｌ-プロリル-Ｌ-４-(Ｎ，Ｎ-ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンtert-ブチルエステルの合成
表題化合物を、実施例２の調製法に概説される手順に従って、適当な出発物質に置き換えて調製した。
ＮＭＲのデータは、下記の通りであった。：
1H NMR (CDCl3): δ= 8.38-8.34(m, 2H), 8.05-8.00(m, 2H), 7.16-2.12(m, 2H), 7.03-6.94(m, 3H), 4.74-4.68(m, 1H), 4.15-4.14(m, 1H), 3.41-3.32(m, 1H), 3.23-3.14(m, 2H), 3.08(s, 3H), 3.03(m, 1H), 2.98(s, 3H), 2.05(m, 1H), 1.66-1.48(m, 3H), 1.47(S, 9H).
13C NMR (CDCl3): δ= 170.0, 169.9, 154.8, 150.6, 150.4, 142.4, 132.9, 130.2, 129.0, 124.5, 121.6, 82.7, 62.2, 53.4, 49.4, 37.0, 36.5, 36.2, 30.1, 27.7, 24.1.
【０３０７】
実施例３６
Ｎ-(トルエン-４-スルホニル)-Ｌ-[(１，１-ジオキソ)チアモルホリン-３-カルボニル]-Ｌ-４-(Ｎ，Ｎ-ジメチルアミノスルホニルオキシ)フェニルアラニンtert-ブチルエステルの合成
表題化合物を、実施例２１の調製法に記載される手順を使用して、適当な出発物質に置き換えて調製した。
ＮＭＲのデータは、下記の通りであった。：
1H NMR (CDCl3): δ= 7.73(d, 1H), 7.67(d, 1H), 7.35(m, 2H), 7.27(m, 2H), 6.88(d, 1H), 6.66(d, 1H), 5.08(m, 0.5H), 4.97(m, 0.5H), 4.71(m, 0.5H), 4.61(m, 0.5H), 4.25(m, 0.5H), 4.03(m, 1H), 3.21-3.04(m, 4H), 2.89(S, 3H), 2.83(s, 3H), 2.78(m, 3H), 2.42(s, 3H), 1.44(s, 4.5H), 1.38(s, 4.5H).
13C NMR (CDCl3): δ= 169.8, 169.6, 164.9, 164.5, 149.3, 149.1, 145.6, 145.4, 135.4, 135.0, 134.6, 130.9, 130.6, 130.5, 127.4, 127.2, 122.0, 121.8, 83.0, 83.0, 56.0, 53.7, 49.2, 49.1, 48.5, 41.9, 41.4, 38.6, 36.8, 36.2, 27.7, 21.5.
【０３０８】
実施例３７
Ｎ-(トルエン-４-スルホニル)サルコシル-Ｌ-４-(チオモルホリン-４-イルカルボニルオキシ)フェニルアラニンtert-ブチルエステルの合成
Ｎ-メチルピペラジンをチオモルホリンに置き換えて、実施例４の調製方法に従い、表題化合物を得た。
ＮＭＲのデータは、下記の通りであった。：
1H NMR (CDCl3): δ= 7.65(d, 2H), 7.33(d, 2H), 7.20(d, 2H), 7.04(d, 2H), 4.76(m, 1H), 3.89(m, 4H), 3.68(d, 1H), 3.48(d, 1H), 3.10(m, 2H), 2.66(m, 7H), 2.41(s, 3H), 1.43(s, 9H).
13C NMR (CDCl3): δ= 169.9, 167.2, 153.5, 150.3, 144.3, 133.1, 130.3, 130.0, 127.6, 121.8, 82.5, 53.8, 53.3, 47.0, 36.4, 37.2, 36.6, 27.8, 27.3, 27.0, 21.4.
【０３０９】
実施例３８
Ｎ-(トルエン-４-スルホニル)-Ｌ-Ｎ-メチルアラニル-Ｌ-４-(４-メチルピペラジン-１-イルカルボニルオキシ)フェニルアラニンの合成
表題化合物を、方法１１に記載される手順を使用して、実施例３４の生成物から調製した。
ＮＭＲのデータは、下記の通りであった。：
1H NMR (CDCl3): δ= 7.65(d, 2H), 7.34(d, 2H), 7.27(d, 2H), 7.09(d, 2H), 4.64-4.50(m, 2H), 4.48-4.23(m, 2H), 3.60-2.96(m, 8H), 2.92(s, 3H), 2.55(s, 3H), 2.40(s, 3H), 0.93(d, 3H).
13C NMR (CDCl3): δ= 174.3, 173.1, 154.9, 151.6, 145.5, 137.0, 136.1, 131.2, 128.5, 123.1, 56.4, 54.8, 54.0, 43.8, 37.3, 30.2, 21.5, 13.2.
【０３１０】
実施例３９
Ｎ-(トルエン-４-スルホニル)-Ｌ-プロリル-Ｌ-４-(１，１-ジオキソチオモルホリン-４-イルカルボニルオキシ)フェニルアラニンの合成
表題化合物を、方法１１に記載される手順を使用して、実施例８１の生成物から調製した。
ＮＭＲのデータは、下記の通りであった。：
1H NMR (CD3OD): δ= 8.03(m, 1H), 7.73(d, 2H), 7.41(d, 2H), 7.28(d, 2H), 7.08(d, 2H), 4.70-4.65(m, 1H), 4.12-4.00(m, 5H), 3.38-3.36(m, 1H), 3.31-3.06(m, 7H), 2.43(s, 3H), 1.77-1.48(m, 5H).
13C NMR (CD3OD): δ= 168.4, 159.1, 130.0, 129.1, 125.6, 125.1, 123.0, 116.9, 57.2, 48.8, 46.3, 44.5, 31.5, 25.6, 19.3, 15.4.
【０３１１】
実施例４０
Ｎ-(トルエン-４-スルホニル)-Ｌ-プロリル-Ｌ-４-(チオモルホリン-４-イルカルボニルオキシ)フェニルアラニンの合成
表題化合物を、方法１１に記載される手順を使用して、実施例８２の生成物から調製した。
ＮＭＲのデータは、下記の通りであった。：
1H NMR (CD3OD): δ= 7.73(d, 2H), 7.41(d, 2H), 7.27(d, 2H), 7.04(d, 2H), 4.68-4.65(m, 1H), 4.10-4.07(m, 1H), 3.90(t, 2H), 3.77(t, 2H), 3.38-3.11(m, 4H), 2.66(m, 4H), 2.43(s, 3H), 1.80-1.48(m, 5H).
13C NMR (CD3OD): δ= 168.4, 168.2, 149.4, 145.7, 139.8, 129.7, 129.0, 125.6, 125.1, 123.1, 116.9, 57.2, 48.8, 44.6, 42.1, 36.0, 31.4, 25.7, 22.1, 21.8, 19.3, 15.4.
【０３１２】
実施例４１
Ｎ-(トルエン-４-スルホニル)-Ｌ-プロリル-Ｌ-４-(イソニペコトイルオキシ)フェニルアラニンの合成
表題化合物を、方法１１に記載される手順を使用して、実施例８０の生成物から調製した。
ＮＭＲのデータは、下記の通りであった。：
1H NMR (CD3OD): δ= 8.08(m, 1H), 7.73(d, 2H), 7.41(d, 2H), 7.27(d, 2H), 7.03(d, 2H), 4.71(m, 1H), 4.11-4.08(m, 2H), 3.61(t, 2H), 3.47-3.38(m, 3H), 3.31-3.11(m, 4H), 2.43(s, 3H), 1.77-1.47(m, 10H).
13C NMR (CD3OD): δ= 168.3, 168.1, 158.8, 149.6, 145.9, 139.8, 129.5, 129.0, 125.6, 125.1, 123.1, 116.9, 57.2, 48.6, 44.6, 40.6, 40.1, 36.0, 31.4, 25.7, 20.9, 20.6, 19.3.
【０３１３】
実施例４２
Ｎ-(トルエン-４-スルホニル)-Ｌ-プロリル-Ｌ-４-(ピロリジン-１-イルカルボニルオキシ)フェニルアラニンの合成
表題化合物を、方法１１に記載される手順を使用して、実施例８３の生成物から調製した。
ＮＭＲのデータは、下記の通りであった。：
1H NMR (CD3OD): δ= 8.08(m, 1H), 7.73(d, 2H), 7.41(d, 2H), 7.04(d, 2H), 7.27(d, 2H), 4.72-4.68(m, 1H), 4.11-4.08(m, 1H), 3.57-3.53(t, 2H), 3.43-3.28(m, 3H), 3.25-3.06(m, 4H), 2.43(s, 3H), 1.99-1.80(m, 4H), 1.78-1.49(m, 5H).
13C NMR (CD3OD): δ= 168.2, 158.3, 149.2, 145.8, 139.8, 129.4, 129.1, 125.6, 125.1, 123.1, 116.9, 57.2, 48.7, 44.5, 41.5, 31.4, 25.7, 20.6, 19.8, 19.3, 15.4.
【０３１４】
実施例４３
Ｎ-(トルエン-４-スルホニル)-Ｌ-プロリル-Ｌ-４-(モルホリン-４-イルカルボニルオキシ)フェニルアラニンの合成
表題化合物を、方法１１に記載される手順を使用して、実施例１０８の生成物から調製した。
ＮＭＲのデータは、下記の通りであった。：
1H NMR (CD3OD): δ= 7.73(d, 2H), 7.41(d, 2H), 7.27(d, 2H), 7.04(d, 2H), 4.95-4.93(m, 1H), 4.10-4.07(m, 1H), 3.71-3.65(m, 6H), 3.50(t, 2H), 3.40-3.10(m, 4H), 2.43(s, 3H), 1.78-1.48(m, 4H).
13C NMR (CD3OD): δ= 168.4, 168.2, 149.6, 145.7, 139.8, 129.1, 125.6, 123.1, 116.8, 61.5, 57.2, 44.5, 36.0, 31.4, 19.3, 15.4.
【０３１５】
実施例４４
Ｎ-(トルエン-４-スルホニル)-Ｌ-プロリル-Ｌ-４-(４-メチルピペラジン-１-イルカルボニルオキシ)フェニルアラニンネオペンチルエステルの合成
チタンイソプロポキシド（0.3当量）を、Ｔｏｓ-Ｐｒｏ-Ｔｙｒエチルエステル（1当量）及び過剰のネオペンチルアルコールに添加した。混合物を、アルゴン雰囲気下で一晩加熱して還流させた。過剰のネオペンチルアルコールを、減圧下で除去し、残さをフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ 2:1）によって精製したところ、白色固体状のネオペンチルエステル（0.9g、85%）が得られた。表題化合物を、実施例４に記載される手順に従って調製した。
ＮＭＲのデータは、下記の通りであった。：
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz)δ= 8.29(d, 1H, J=7.91Hz); 7.68(d, 2H, J=8.45Hz); 7.40(d, 2H, J=8.34Hz); 7.24(d, 2H, J=8.57Hz); 7.00(d, 2H, J=8.57Hz); 4.56(m, 1H); 4.07(m, 1H); 3.73(s, 2H); 3.55(br s, 2H); 3.40(m, 3H); 3.10(m, 3H); 2.40(s, 3H); 2.35(br s, 4H); 2.20(s, 3H); 1.55(m, 3H); 1.37(m, 1H); 0.85(s, 9H).
【０３１６】
実施例４５
Ｎ-(トルエン-４-スルホニル)-Ｌ-プロリル-Ｌ-４-(Ｎ，Ｎ-ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンネオペンチルエステルの合成
チタンイソプロポキシド（0.3当量）を、Ｔｏｓ-Ｐｒｏ-Ｔｙｒエチルエステル（1当量）及び過剰のネオペンチルアルコールに添加した。混合物を、アルゴン雰囲気下で一晩加熱して還流させた。過剰のネオペンチルアルコールを、減圧下で除去し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ 2:1）によって精製したところ、白色固体状のネオペンチルエステル（0.9g、85%）が得られた。表題化合物を、実施例２に記載される手順に従って調製した。
ＮＭＲのデータは、下記の通りであった。：
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz)δ= 8.28(d, 1H, J=8.13Hz); 7.68(d, 2H, J=8.4Hz); 7.40(d, 2H, J=7.9Hz); 7.23(d, 2H, J=8.56Hz); 6.99(d, 2H, J=8.35Hz); 4.57(m, 3H); 2.40(s, 3H); 1.55(m, 3H); 1.38(m, 1H); 0.85(s, 9H).
【０３１７】
実施例４６
２-(サッカリン-２-イル)プロピオノイル-Ｌ-４-(４-メチルピペラジン-１-イルカルボニルオキシ)フェニルアラニンtert-ブチルエステルの合成
表題化合物を、予備実施例Ａ及び実施例４に記載された手順に従って調製した。
ＮＭＲのデータは、下記の通りであった。：
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz)(1:1 ジアステレオマー混合物)δ= 8.31(m, 1H); 8.26(m, 1H); 8.03(m, 3H); 7.20(m, 2H); 7.00(m, 2H); 4.73(m, 1H); 4.30(m, 1H); 3.58(br s, 2H); 3.40(br s, 2H); 3.02(m, 1H); 2.95(m, 1H); 2.35(br s, 4H); 2.20(s, 3H); 2.75 及び2.65(2 d, 3H); 1.35 及び1.32(2 s, 9H).
【０３１８】
実施例４７
２-(サッカリン-２-イル)プロピオノイル-Ｌ-４-(Ｎ，Ｎ-ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンの合成
表題化合物を、方法１１に記載される手順を使用して、予備実施例Ａの生成物から調製した。
ＮＭＲのデータは、下記の通りであった。：
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz)(1:1 ジアステレオマー混合物)δ= 12.75(br s, 1H); 8.28(m, 2H); 8.05(m, 3H); 7.20(m, 2H); 7.00 及び9.95(two d, 2H); 4.75(m, 1H); 4.40(m, 1H); 3.10(m, 1H); 3.05(s, 3H); 2.95(m, 1H); 2.90(s, 3H); 2.75 及び2.65(2 d, 3H).
【０３１９】
実施例４８
Ｎ-(トルエン-４-スルホニル)-Ｌ-Ｎ-メチルアラニル-Ｌ-４-(Ｎ，Ｎ-ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンtert-ブチルエステルの合成
表題化合物を、適当な出発物質に置き換えて、実施例２の合成手順に従って調製した。
ＮＭＲのデータは、下記の通りであった。：
1H NMR (CDCl3): δ= 7.68(d, 2H), 7.31(d, 2H), 7.17(d, 2H), 7.04(d, 2H), 6.87(d, 2H), 4.67(m, 1H), 4.48(q, 1H), 3.09(s, 3H), 3.00(s, 3H), 3.14-2.92(m, 2H), 2.46(s, 3H), 2.43(s, 3H), 1.45(s, 9H), 0.92(d, 3H).
13C NMR (CDCl3): δ= 170.2, 169.9, 154.9, 150.6, 143.9, 135.6, 133.2, 130.2, 130.0, 127.3, 121.9, 82.5, 55.5, 53.7, 37.2, 36.6, 36.4, 29.7, 27.8, 21.4, 11.5.
【０３２０】
実施例４９
Ｎ-(トルエン-４-スルホニル)-Ｌ-(チアモルホリン-３-カルボニル)-Ｌ-４-(Ｎ，Ｎ-ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンtert-ブチルエステルの合成
Ｌ-チアモルホリン-３-カルボン酸を、Larssonoy及びCarlson (Acta Chemica Scan., 1994, 48, 517-525）の方法によって調製した。Ｎ-(トルエン-４-スルホニル)-Ｌ-チアモルホリン-３-カルボン酸を、方法１に記載される手順を使用して調製した。表題化合物を、適当な出発物質に置き換えて、実施例２の合成手順に従って調製した。
ＮＭＲのデータは、下記の通りであった。：
1H NMR (CDCl3): δ= 7.69(d, 2H), 7.31(d, 2H), 7.16(d, 2H), 6.98(d, 2H), 6.86(d, 1H), 4.71(m, 1H), 4.62(m, 1H), 3.94(m, 1H), 3.31(m, 1H), 3.09(m, 4H), 2.98(s, 3H), 2.67(m, 1H), 2.50(m, 1H), 2.40(s, 3H), 2.31(m, 1H), 2.10(m, 1H), 1.49(s, 9H).
13C NMR (CDCl3): δ= 169.9, 167.4, 154.8, 150.6, 144.2, 136.8, 132.8, 130.4, 130.2, 127.3, 121.8, 82.6, 55.2, 54.0, 43.3, 36.5, 36.3, 27.8, 25.2, 24.6, 21.4.
【０３２１】
実施例５０
Ｎ-(トルエン-４-スルホニル)サルコシル-Ｌ-４-(１，１-ジオキソチオモルホリン-４-イルカルボニルオキシ)フェニルアラニンの合成
表題化合物を、方法１１に記載される手順を使用して、実施例１２１の生成物から調製した。
ＮＭＲのデータは、下記の通りであった。：
1H NMR (CD3OD): δ= 7.67(d, 2H), 7.40(d, 2H), 7.27(d, 2H), 7.09(d, 2H), 4.61(m, 1H), 4.12(m, 2H), 3.99(m, 2H), 3.60(m, 2H), 3.23(m, 8H), 2.58(s, 3H), 2.42(s, 3H).
13C NMR (CD3OD): δ= 174.2, 170.3, 155.0, 151.6, 145.6, 136.1, 135.2, 131.5, 131.1, 128.9, 123.0, 54.6, 54.0, 52.4, 52.2, 44.4, 44.0, 37.4, 36.8, 21.4.
【０３２２】
実施例５１
Ｎ-(トルエン-４-スルホニル)-Ｌ-(１，１-ジオキソチアモルホリン-３-カルボニル)-Ｌ-４-(Ｎ，Ｎ-ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンtert-ブチルエステルの合成
表題化合物を、Larsson及びCarlson (Acta Chemica Scan., 1994, 48, 522）に記載される手順に従って、実施例４９の生成物から調製した。
ＮＭＲのデータは、下記の通りであった。：
1H NMR (CDCl3): δ= 7.76(d, 2H), 7.37(d, 2H), 7.08(d, 2H), 6.98(d, 2H), 6.56(d, 1H), 4.95(m, 1H), 4.62(m, 1H), 3.99(m, 2H), 3.25(m, 1H), 3.07(s, 3H), 2.97(m, 8H), 2.44(s, 3H), 1.48(s, 9H).
13C NMR (CDCl3): δ= 170.0, 164.8, 154.9, 150.7, 145.4, 135.3, 132.6, 130.7, 130.3, 127.5, 122.3, 82.8, 56.1, 53.6, 49.5, 48.6, 41.6, 36.6, 36.4, 27.9, 21.6.
【０３２３】
実施例５２
Ｎ-(トルエン-４-スルホニル)-Ｌ-(１，１-ジオキソチアモルホリン-３-カルボニル)-Ｌ-４-(モルホリン-４-イルカルボニルオキシ)フェニルアラニンtert-ブチルエステルの合成
表題化合物を、実施例７１の調製法に記載される手順に従って調製した。
ＮＭＲのデータは、下記の通りであった。：
1H NMR (CDCl3): δ= 7.75(d, 2H), 7.36(d, 2H), 7.12(d, 2H), 6.98(d, 2H), 6.58(d, 1H), 4.93(m, 1H), 4.63(m, 1H), 4.09(m, 2H), 3.72(m, 4H), 3.63(m, 2H), 3.51(m, 2H), 3.24(m, 1H), 2.96(m, 4H), 2.43(s, 3H), 1.46(s, 9H).
13C NMR (CDCl3): δ= 170.0, 164.8, 153.7, 150.4, 145.4, 135.2, 132.9, 130.7, 130.4, 127.5, 122.1, 82.9, 66.4, 56.1, 53.6, 49.4, 48.5, 44.7, 43.9, 41.6, 36.3, 27.8, 21.6.
【０３２４】
実施例５３
Ｎ-(トルエン-４-スルホニル)-Ｌ-Ｎ-メチルアラニル-Ｌ-４-(Ｎ，Ｎ-ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンの合成
表題化合物を、方法１１に記載される手順を使用して、実施例４８の生成物から調製した。
ＮＭＲのデータは、下記の通りであった。：
1H NMR (CDCl3): δ= 7.68(d, 2H), 7.31(d, 2H), 7.20(d, 2H), 7.11-7.04(m, 3H), 6.35(br s, 1H), 4.81(m, 1H), 4.52(q, 1H), 3.35-2.98(m, 2H), 3.09(s, 3H), 3.00(s, 3H), 2.45(s, 3H), 2.43(s, 3H), 0.91(d, 3H).
13C NMR (CDCl3): δ= 173.7, 170.8, 155.2, 150.6, 144.0, 135.4, 133.2, 130.2, 130.0, 127.3, 122.1, 55.5, 53.2, 36.6, 36.5, 36.4, 29.8, 21.4, 11.6.
【０３２５】
実施例５４
Ｎ-(４-フルオロベンゼンスルホニル)-Ｌ-(チアモルホリン-３-カルボニル)-Ｌ-４-(Ｎ，Ｎ-ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンtert-ブチルエステルの合成
Ｌ-チアモルホリン-３-カルボン酸を、Larsson及びCarlson (Acta Chemica Scan., 1994, 48, 517-525）の方法によって調製した。Ｎ-(トルエン-４-スルホニル)-Ｌ-チアモルホリン-３-カルボン酸を、方法１に記載される手順を使用して調製した。
次いで、表題化合物を、実施例２の合成手順に従って調製した。
ＮＭＲのデータは、下記の通りであった。：
1H NMR (CDCl3): δ= 7.87-7.82(m, 2H), 7.20(t, 2H), 7.16(d, 2H), 7.00(d, 2H), 6.76(d, 1H), 4.74(t, 1H), 4.65(q, 1H), 3.92(d, 1H), 3.32(dd, 1H), 3.17-3.00(m, 2H), 3.09(s, 3H), 2.99(s, 3H), 2.76-2.66(m, 1H), 2.62(dd, 1H), 2.46(dt, 1H), 2.22(d, 1H), 1.49(s, 9H).
13C NMR (CDCl3): δ= 170.0, 167.2, 165.5, 154.8, 150.7, 135.8, 132.7, 130.5, 130.1, 121.9, 116.9, 82.8, 55.3, 53.9, 43.4, 36.6, 36.4, 36.3, 25.8, 25.0.
【０３２６】
実施例５５
Ｎ-(４-フルオロベンゼンスルホニル)-Ｌ-(１，１-ジオキソチアモルホリン-３-カルボニル)-Ｌ-４-(Ｎ，Ｎ-ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンtert-ブチルエステルの合成
表題化合物を、Larsson及びCarlson (Acta Chemica Scan., 1994, 48, 522）に記載される手順に従って、実施例５４の生成物から調製した。
ＮＭＲのデータは、下記の通りであった。：
1H NMR (CDCl3): δ= 7.92-7.88(m, 2H), 7.24(t, 2H), 7.09(d, 2H), 6.97(d, 2H), 6.41(d, 1H), 4.96(d, 1H), 4.62(d, 1H), 4.03(d, 1H), 3.26(dd, 1H), 3.13-2.92(m, 6H), 3.09(s, 3H), 2.97(s, 3H), 1.49(s, 9H).
13C NMR (CDCl3): δ= 170.1, 165.9, 164.5, 154.9, 150.7, 134.0, 132.4, 130.5, 130.4, 122.2, 117.3, 83.0, 56.1, 53.4, 50.0, 49.1, 41.7, 36.6, 36.3, 36.1, 27.9.
【０３２７】
実施例５６
Ｎ-(ピリジン-３-スルホニル)-Ｌ-プロリル-Ｌ-４-(Ｎ，Ｎ-ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンtert-ブチルエステルの合成
Ｎ-ベンジル-Ｌ-プロリンを、方法１２に記載される手順を使用して、Ｌ-チロシンt-ブチルエステルに結合させた。Ｎ-ベンジル-Ｌ-プロリル-Ｌ-(Ｎ，Ｎ-ジメチルカルバミルオキシ)フェニル-アラニンt-ブチルエステルを、実施例２の調製法に記載される手順に従って調製した。Ｌ-プロリル-Ｌ-(４-Ｎ，Ｎ-ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンt-ブチルエステルを、方法４に記載される手順を使用して、前記反応生成物から調製した。表題化合物を、塩化３-ピリジンスルホニルの調製に記載される手順（Crowell 等, J. Med. Chem., 1989, 32, 2436-2442参照）、及び、最後の反応の生成物を使用して調製した。
ＮＭＲのデータは、下記の通りであった。：
1H NMR (CDCl3): δ= 9.95(d, 1H), 8.83(dd, 1H), 8.14-8.10(m, 1H), 7.51-7.47(m, 1H), 7.16-7.13(m, 3H), 7.02-6.99(m, 2H), 4.72-4.69(m, 1H), 4.09-4.06(m, 1H), 3.41-3.39(m, 1H), 3.23-3.17(m, 1H), 3.13-2.98(m, 1H), 3.07(s, 3H), 2.97(s, 3H), 2.04(m, 1H), 1.59-1.47(m, 3H), 1.45(s, 9H).
13C NMR (CDCl3): δ= 170.1, 169.9, 154.8, 153.9, 150.5, 148.4, 135.5, 133.0, 130.1, 123.9, 121.6, 82.6, 52.2, 53.6, 49.5, 37.1, 36.5, 36.3, 29.9, 27.8, 24.0.
【０３２８】
予備実施例Ｂ
Ｎ-(ピリミジン-２-スルホニル)-Ｌ-プロリル-Ｌ-４-(Ｎ，Ｎ-ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンtert-ブチルエステルの合成
表題化合物を、塩化２-ピリミジンスルホニル（Shulnick 等, J. Med. Chem., 1997, 40, 1149-1164参照）を置換して、実施例５６の調製方法に従って調製した。
ＮＭＲのデータは、下記の通りであった。：
1H NMR (CDCl3): δ= 8.28(d, 2H), 7.39(d, 1H), 7.02(d, 2H), 6.88(d, 2H), 6.54(m, 1H), 4.76-4.69(m, 1H), 4.57-4.55(m, 1H), 3.64(m, 1H), 3.55-3.52(m, 1H), 3.09-3.03(m, 1H), 3.08(s, 3H), 2.99-2.95(m, 1H), 2.98(s, 3H), 2.32(m, 1H), 2.01-1.97(m, 3H), 1.37(s, 9H).
13C NMR (CDCl3): δ= 172.1, 170.4, 160.6, 157.7, 154.8, 150.3, 133.0, 130.1, 121.3, 110.5, 82.0, 60.7, 53.3, 47.5, 37.9, 36.5, 36.3, 28.9, 27.7, 24.1.
【０３２９】
実施例５７
Ｎ-(４-ニトロベンゼンスルホニル)-Ｌ-プロリル-Ｌ-４-(Ｎ，Ｎ-ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンの合成
表題化合物を、方法１１に記載される手順を使用して、実施例３５の生成物から調製した。
ＮＭＲのデータは、下記の通りであった。：
1H NMR (CDCl3): δ= 8.36(d, 2H), 8.02(d, 2H), 7.42(d, 1H), 7.20(d, 2H), 7.01(d, 2H), 4.86(m, 1H), 4.18-4.15(m, 1H), 3.46-3.43(m, 1H), 3.32-3.26(m, 1H), 3.19-3.11(m, 2H), 3.09(s, 3H), 3.01(s, 3H), 1.91(m, 1H), 1.65-1.54(m, 3H).
13C NMR (CDCl3): δ= 172.9, 171.7, 155.5, 150.4, 150.4, 142.1, 133.2, 130.5, 129.1, 124.6, 121.8, 61.9, 52.9, 49.6, 36.6, 36.3, 30.6, 24.1.
【０３３０】
実施例５８
Ｎ-(４-シアノベンゼンスルホニル)-Ｌ-プロリル-Ｌ-４-(Ｎ，Ｎ-ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンtert-ブチルエステルの合成
表題化合物を、実施例２の調製法に記載される手順に従い、適当な出発物質に置き換えて調製した。
ＮＭＲのデータは、下記の通りであった。：
1H NMR (CDCl3): δ= 7.94(d, 2H), 7.82(d, 2H), 7.13(d, 2H), 7.05-6.99(m, 3H), 4.71-4.66(m, 1H), 4.12-4.09(m, 1H), 3.36-3.35(m, 1H), 3.22-3.11(m, 2H), 3.07(s, 3H), 3.06-3.01(m, 1H), 2.97(s, 3H), 2.05(m, 1H), 1.63-1.37(m, 3H), 1.46(s, 9H).
13C NMR (CDCl3): δ= 170.1, 169.9, 154.8, 150.6, 140.8, 133.1, 132.9, 130.2, 128.4, 121.7, 117.1, 116.9, 82.7, 62.2, 53.4, 49.4, 37.0, 36.5, 36.3, 30.1, 27.8, 24.1.
【０３３１】
実施例５９
Ｎ-(トルエン-４-スルホニル)-Ｌ-(１，１-ジオキソチアモルホリン-３-カルボニル)-Ｌ-４-(Ｎ，Ｎ-ジメチルアミノスルホニルオキシ)フェニルアラニンの合成
表題化合物を、方法１１に記載される手順を使用して、実施例３６の生成物から調製した。
ＮＭＲのデータは、下記の通りであった。：
1H NMR (CD3OD): δ= 7.79(m, 2H), 7.44(m, 2H), 7.27(m, 2H), 7.17(m, 2H), 5.21(m, 1H), 4.64(m, 1H), 4.14(m, 1H), 3.61(m, 2H), 3.24(m, 2H), 3.08(m, 2H), 2.89(s, 6H), 2.80(m, 2H), 2.43(s, 3H).
13C NMR (CD3OD): δ= 173.9, 168.1, 168.0, 150.8, 150.8, 146.7, 146.5, 137.6, 137.5, 137.1, 136.9, 132.2, 132.1, 131.7, 131.6, 128.8, 123.3, 123.1, 57.3, 54.8, 51.0, 50.8, 50.5, 47.9, 47.8, 43.2, 43.0, 39.0, 39.0, 37.4, 37.0, 21.5.
【０３３２】
実施例６０
Ｎ-(トルエン-４-スルホニル)-Ｌ-(１，１-ジオキソチアモンルホリン-３-カルボニル)-Ｌ-４-(Ｎ，Ｎ-ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンの合成
表題化合物を、方法１１に記載される手順を使用して、実施例５１の生成物から調製した。
ＮＭＲのデータは、下記の通りであった。：
1H NMR (CDCl3): δ= 7.79(d, 2H), 7.43(d, 2H), 7.20(d, 2H), 7.00(d, 2H), 5.21(m, 1H), 4.65(m, 1H), 4.12(m, 1H), 3.75(m, 1H), 3.29(m, 3H), 3.08(s, 3H), 3.00(m, 1H), 2.97(s, 3H), 2.80(m, 3H), 2.44(s, 3H).
13C NMR (CDCl3): δ= 165.1, 159.0, 147.9, 143.1, 137.6, 128.6, 126.1, 122.7, 122.6, 119.8, 114.3, 48.3, 45.8, 41.6, 34.0, 28.0, 27.7, 12.5.
【０３３３】
実施例６１
Ｎ-(トルエン-４-スルホニル)-Ｌ-(１，１-ジオキソ)チアプロリル-Ｌ-４-(Ｎ，Ｎ-ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンtert-ブチルエステルの合成
Larsson及びCarlson (Acta Chemica Scan., 1994, 48, 522）によって記載される手順に従って、本明細書中の実施例により調製された、Ｎ-(トルエン-４-スルホニル)-Ｌ-チアプロリル-Ｌ-４-(Ｎ，Ｎ-ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニン tert-ブチルエステルから表題化合物を調製した。
ＮＭＲのデータは、下記の通りであった。：
1H NMR (CDCl3): δ= 7.77(d, 2H), 7.38(d, 2H), 7.18(m, 3H), 7.09(d, 2H), 4.83-4.57(m, 3H), 3.77-3.60(m, 2H), 3.36-3.23(m, 1H), 3.15-3.00(m, 7H), 2.85-2.73(m, 1H), 2.46(s, 3H), 1.50(s, 9H).
【０３３４】
実施例６２
Ｎ-(４-フルオロベンゼンスルホニル)-Ｌ-プロリル-Ｌ-４-(Ｎ，Ｎ-ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンtert-ブチルエステルの合成
表題化合物を、実施例２の調製法に概説される手順に従って、適当な出発物質に置き換えて調製した。
ＮＭＲのデータは、下記の通りであった。：
1H NMR (CDCl3): δ= 7.96(d, 2H), 7.80(d, 2H), 7.26-7.13(m, 3H), 7.01(d, 2H), 4.72-4.70(m, 1H), 4.11-4.08(m, 1H), 3.40-3.37(m, 1H), 3.25-3.10(m, 2H), 3.07(s, 3H), 3.04-3.02(m, 1H), 2.98(s, 3H), 2.06(m, 1H), 2.06-2.04(m, 1H), 1.61-1.52(m, 3H), 1.46(s, 9H).
13C NMR (CDCl3): δ= 170.3, 169.9, 154.9, 150.6, 139.9, 134.9, 133.1, 130.2, 128.4, 126.5, 121.7, 82.7, 62.3, 5.35, 49.6, 37.2, 36.6, 36.3, 30.0, 27.8, 24.1.
【０３３５】
実施例６３
Ｎ-(１-メチルピラゾールイル-４-スルホニル)-Ｌ-プロリル-Ｌ-４-(Ｎ，Ｎ-ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンの合成
表題化合物を、方法１１に記載される手順を使用して、実施例１１７の生成物から調製した。
ＮＭＲのデータは、下記の通りであった。：
1H NMR (CDCl3): δ= 8.84(br s, 1H), 7.93(s, 1H), 7.79(s, 1H), 7.68-7.65(m, 1H), 7.18(d, 2H), 6.99(d, 2H), 4.88-4.81(m, 1H), 4.08-4.06(m, 1H), 3.92(s, 3H), 3.45-3.40(m, 1H), 3.34-3.27(m, 1H), 3.11-3.01(m, 5H), 2.97(s, 3H), 1.82(m, 1H), 1.66-1.57(m, 2H), 1.45(m, 1H).
13C NMR (CDCl3): δ= 173.1, 172.9, 159.1, 158.6, 150.4, 138.8, 133.4, 133.2, 130.3, 121.9, 117.3, 62.0, 53.1, 49.7, 39.4, 36.6, 36.5, 36.4, 30.4, 23.9.
【０３３６】
実施例６４
Ｎ-(トルエン-４-スルホニル)-Ｌ-(１，１-ジオキソ)チアプロリル-Ｌ-４-(Ｎ，Ｎ-ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンの合成
表題化合物を、方法１１に記載される手順を使用して、実施例６１の生成物から調製した。
ＮＭＲのデータは、下記の通りであった。：
1H NMR (CDCl3): δ= 8.34(d, 1H), 7.70(d, 2H), 7.33(d, 2H), 7.14(d, 2H), 7.01(d, 2H), 5.07(m, 1H), 4.93(m, 1H), 4.43(d, 1H), 4.01(d, 1H), 3.68(m, 1H), 3.37(m, 1H), 3.17(s, 3H), 3.14(m, 1H), 3.09(s, 3H), 2.54(s, 3H), 2.43(s, 3H).
13C NMR (CDCl3): δ= 171.5, 166.4, 156.4, 150.5, 145.5, 134.2, 134.1, 130.3, 128.1, 121.8, 64.3, 59.2, 53.7, 50.5, 36.9, 36.5, 35.8, 21.6.
【０３３７】
実施例６５
Ｎ-(４-フルオロベンゼンスルホニル)-Ｌ-チアプロリル-Ｌ-４-(Ｎ，Ｎ-ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンの合成
表題化合物を、方法１１に記載される手順を使用して、実施例８４の生成物から調製した。
ＮＭＲのデータは、下記の通りであった。：
1H NMR (CDCl3): δ= 7.83(m, 2H), 7.73(d, 1H), 7.16(m, 4H), 6.99(d, 2H), 5.57(br s, 1H), 4.87(m, 1H), 4.76(m, 1H), 4.53(d, 1H), 4.10(d, 1H), 3.34(m, 1H), 3.22(s, 3H), 3.12(s, 3H), 3.04(s, 3H), 2.43(m, 1H).
13C NMR (CDCl3): δ= 172.1, 168.7, 155.7, 150.5, 133.6, 133.1, 130.8, 130.7, 121.7, 116.9, 116.6, 65.3, 53.3, 51.3, 36.8, 36.4, 36.1, 33.4.
【０３３８】
実施例６６
Ｎ-(４-フルオロベンゼンスルホニル)-Ｌ-(５，５-ジメチル)-チアプロリル-Ｌ-４-(Ｎ，Ｎ-ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンtert-ブチルエステルの合成
表題化合物を、適当な出発物質で置換して、実施例２の調製法に記載される手順に従って調製した。
ＮＭＲのデータは、下記の通りであった。：
1H NMR (CDCl3): δ= 7.91(m, 2H), 7.26(m, 4H), 7.02(d, 2H), 6.96(d, 1H), 4.75(m, 1H), 4.55(d, 1H), 4.42(d, 1H), 3.86(s, 1H), 3.08(s, 3H), 3.05(m, 2H), 3.00(s, 3H), 1.43(s, 9H), 1.17(s, 3H), 1.16(s, 3H).
13C NMR (CDCl3): δ= 169.9, 168.1, 167.6, 164.2, 154.9, 150.6, 133.1, 132.2, 131.0, 130.9, 130.4, 121.7, 116.9, 116.6, 82.7, 73.5, 54.7, 53.7, 50.5, 37.8, 36.6, 36.4, 29.1, 27.8, 23.8.
【０３３９】
実施例６７
Ｎ-(４-フルオロベンゼンスルホニル)-Ｌ-(１，１-ジオキソチアモルホリン-３-カルボニル)-Ｌ-４-(１，１-ジオキソチオモルホリン-４-イルカルボニルオキシ)フェニルアラニンtert-ブチルエステルの合成
表題化合物を、実施例６８の調製法に記載される手順に従って調製した。
ＮＭＲのデータは、下記の通りであった。：
1H NMR (CDCl3): δ= 7.91-7.87(m, 2H), 7.27-7.25(m, 2H), 7.15(d, 2H), 6.51(d, 1H), 4.93-4.90(m, 1H), 4.64-4.58(m, 1H), 4.14-3.99(m, 7H), 3.28-2.90(m, 10H), 1.47(s, 9H).
13C NMR (CDCl3): δ= 170.1, 167.6, 164.5, 153.1, 149.8, 133.9, 133.4, 130.7, 130.5, 121.7, 117.4, 117.1, 83.1, 56.1, 53.4, 51.6, 49.9, 48.9, 43.1, 36.2, 27.8.
【０３４０】
実施例６８
Ｎ-(トルエン-４-スルホニル)-Ｌ-(１，１-ジオキソチアモルホリン-３-カルボニル)-Ｌ-４-(１，１-ジオキソチオモルホリン-４-イルカルボニルオキシ)フェニルアラニンtert-ブチルエステルの合成
Ｎ-メチルピペラジンをチオモルホリンに置き換えて、実施例４の調製方法に従って、かつ、Larsson及びCarlson (Acta Chemica Scan., 1994, 48, 522）によって、チオモルホリノ環中のイオウ基を酸化したところ、白色固体状の表題化合物が得られた。
ＮＭＲのデータは、下記の通りであった。：
1H NMR (CDCl3): δ= 7.75(d, 2H), 7.35(d, 2H), 7.17(d, 2H), 6.99(d, 2H), 6.65(d, 1H), 4.92-4.90(m, 1H), 4.63-4.60(m, 1H), 4.15-3.95(m, 7H), 3.30-3.23(m, 1H), 3.14(t, 4H), 3.07-2.80(m, 6H), 2.45(s, 3H), 1.48(s, 9H).
13C NMR (CDCl3): δ= 169.9, 164.8, 153.1, 149.8, 145.5, 135.1, 133.6, 130.7, 127.5, 121.8, 82.9, 60.3, 56.1, 53.7, 51.8, 49.3, 48.4, 43.1, 42.7, 41.5, 36.3, 27.8, 21.5.
【０３４１】
実施例６９
Ｎ-(４-フルオロベンゼンスルホニル)-Ｌ-プロリル-Ｌ-４-(チオモルホリン-４-イルカルボニルオキシ)フェニルアラニンtert-ブチルエステルの合成
表題化合物を、実施例３７に記載される手順に従って、適当な出発物質に置き換えて調製した。
ＮＭＲのデータは、下記の通りであった。：
1H NMR (CDCl3): δ= 7.88-7.83(m, 2H), 7.26-7.15(m, 5H), 7.01(d, 2H), 4.74-4.67(m, 1H), 4.08-4.05(m, 1H), 3.91-3.80(m, 4H), 3.41-3.35(m, 1H), 3.24-3.00(m, 3H), 2.70-2.65(t, 4H), 2.06-2.04(m, 1H), 1.60-1.46(m, 12H).
13C NMR (CDCl3): δ= 170.5, 169.8, 153.4, 150.2, 133.5, 130.7, 130.5, 130.3, 121.6, 116.8, 116.5, 82.6, 62.2, 53.6, 49.6, 47.0, 46.4, 37.2, 29.8, 27.8, 27.3, 27.0, 24.1.
【０３４２】
実施例７０
Ｎ-(４-フルオロベンゼンスルホニル)-Ｌ-(５，５-ジメチル)-チアプロリル-Ｌ-４-(Ｎ，Ｎ-ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンの合成
表題化合物を、方法１１に記載される手順を使用して、実施例６６の生成物から調製した。
ＮＭＲのデータは、下記の通りであった。：
1H NMR (CDCl3): δ= 7.90(m, 2H), 7.30-7.14(m, 5H), 7.02(d, 2H), 5.83(br s, 1H), 4.90(m, 1H), 4.57(d, 1H), 4.40(d, 1H), 3.96(s, 1H), 3.09(s, 3H), 3.28-3.02(m, 2H), 3.00(s, 3H), 1.13(s, 6H).
13C NMR (CDCl3): δ= 173.2, 169.2, 164.2, 163.9, 155.3, 150.6, 133.1, 132.0, 131.0, 130.9, 130.6, 122.0, 117.0, 116.7, 73.3, 54.6, 53.3, 50.5, 37.0, 36.7, 36.4, 29.0, 23.7.
【０３４３】
実施例７１
Ｎ-(４-フルオロベンゼンスルホニル)-Ｌ-(１，１-ジオキソチアモルホリン-３-カルボニル)-Ｌ-４-(モルホリン-４-イルカルボニルオキシ)フェニルアラニンtert-ブチルエステルの合成
塩化ジメチルカルバミルを塩化４-モルホリンカルバミルに置き換えて、実施例２の調製方法に従ったところ、白色固体状の表題化合物が得られた。
ＮＭＲのデータは、下記の通りであった。：
1H NMR (CDCl3): δ= 7.91-7.87(m, 2H), 7.26-7.20(m, 2H), 7.11(d, 2H), 6.98(d, 2H), 6.43(d, 1H), 4.95-4.92(m, 1H), 4.62-4.60(m, 1H), 4.05-4.00(m, 2H), 3.74(t, 4H), 3.66-3.52(m, 4H), 3.30-2.92(m, 6H), 1.48(s,9H).
13C NMR (CDCl3): δ= 170.1, 164.5, 150.4, 134.6, 132.7, 130.5, 122.0, 117.4, 117.1, 83.1, 66.5, 56.1, 53.4, 49.9, 49.0, 44.7, 44.0, 41.6, 36.2, 27.8.
【０３４４】
実施例７２
Ｎ-(４-トリフルオロメトキシベンゼンスルホニル)-Ｌ-プロリル-Ｌ-４-(Ｎ，Ｎ-ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンtert-ブチルエステルの合成
表題化合物を、実施例２の調製方法に記載される手順に従って、適当な出発物質に置き換えて調製した。
ＮＭＲのデータは、下記の通りであった。：
1H NMR (CDCl3): δ= 7.89(d, 2H), 7.35(d, 2H), 7.25-7.13(m, 3H), 7.01(d, 2H), 4.70(m, 1H), 4.09-4.06(m, 1H), 3.39-3.36(m, 1H), 3.24-3.01(m, 5H), 2.98(s, 3H), 2.05(m, 1H), 1.62-1.47(m, 3H), 1.46(s, 9H).
13C NMR (CDCl3): δ= 170.4, 169.9, 154.9, 152.7, 150.6, 134.6, 113.2, 130.2, 130.1, 121.7, 120.2, 82.7, 62.2, 53.6,49.6, 37.2, 36.6, 36.3, 29.9, 27.8, 24.1.
【０３４５】
実施例７３
Ｎ-(トルエン-４-スルホニル)-Ｌ-(１，１-ジオキソチアモルホリン-３-カルボニル)-Ｌ-４-(Ｎ，Ｎ-ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンイソプロピルエステルの合成
実施例２の調製方法に従って、かつ、Larsson及びCarlson (Acta Chemica Scan., 1994, 48, 522）により、チオモルホリノ環中のイオウ基を酸化したところ、表題化合物が得られた。
ＮＭＲのデータは、下記の通りであった。：
1H NMR (CDCl3): δ= 7.70(d, 2H), 7.31(d, 2H), 7.04(d, 2H), 6.93(d, 2H), 6.59(d, 1H), 5.01(m, 2H), 4.65(m, 1H), 4.01(d, 1H), 3.90(d, 1H), 3.25(m, 1H), 3.00(s, 3H), 2.82(m, 8H), 2.37(s, 3H), 1.22(s, 3H), 1.20(s, 3H).
13C NMR (CDCl3): δ= 170.3, 165.0, 154.6, 150.5, 145.1, 135.2, 132.3, 130.4, 130.0, 127.2, 122.1, 69.5, 55.9,53.1, 49.1, 48.5, 41.4, 36.3, 36.1, 35.9, 21.4.
【０３４６】
実施例７４
Ｎ-(４-フルオロベンゼンスルホニル)-Ｌ-(１，１-ジオキソ-５，５-ジメチル)チアプロリル-Ｌ-４-(Ｎ，Ｎ-ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンtert-ブチルエステルの合成
表題化合物を、Larsson及びCarlson (Acta Chemica Scan., 1994, 48, 522）によって記載される手順に従って、実施例６６の生成物から調製した。
ＮＭＲのデータは、下記の通りであった。：
1H NMR (CDCl3): δ= 7.88(m, 2H), 7.24(m, 4H), 7.05(d, 2H), 6.95(d, 1H), 4.80(m, 1H), 4.40(m, 2H), 4.10(s, 1H), 3.17-3.03(m, 2H), 3.10(s, 3H), 3.01(s, 3H), 1.47(s, 9H), 1.36(s, 3H), 1.11(s, 3H).
13C NMR (CDCl3): δ= 169.8, 168.6, 166.0, 154.5, 150.8, 139.7, 133.0, 131.5, 131.4, 130.3, 122.0, 117.1, 116.8, 83.0, 68.0, 60.9, 59.3, 53.8, 37.4, 36.6, 36.4, 27.8, 18.9, 18.8.
【０３４７】
実施例７５
Ｎ-(トルエン-４-スルホニル)-Ｌ-(１，１-ジオキソ-５，５-ジメチル)チアプロリル-Ｌ-４-(Ｎ，Ｎ-ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンイソプロピルエステルの合成
表題化合物を、Larsson及びCarlson (Acta Chemica Scan., 1994, 48, 522）によって記載される手順に従って、実施例１１の生成物から調製した。
ＮＭＲのデータは、下記の通りであった。：
1H NMR (CDCl3): δ= 7.75(d, 2H), 7.38(d, 2H), 7.21(d, 2H), 7.03(m, 3H), 5.08(m, 1H), 4.89(m, 1H), 4.38(m, 2H), 4.10(s, 1H), 3.22-3.04(m, 2H), 3.10(s, 3H), 3.00(s, 3H), 2.43(s, 3H), 1.26(m, 9H), 1.09(s, 3H).
13C NMR (CDCl3): δ= 170.3, 166.3, 150.8, 145.9, 132.8, 131.9, 130.3, 128.6, 122.0, 69.8, 68.0, 60.9, 59.4, 53.4, 37.4, 36.6, 36.4, 21.6, 21.5, 19.2, 18.6.
【０３４８】
実施例７６
Ｎ-(４-フルオロベンゼンスルホニル)-Ｌ-(５，５-ジメチル)チアプロリル-Ｌ-４-(Ｎ，Ｎ-ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンの合成
表題化合物を、方法１１に記載される手順を使用して、実施例７４の生成物から調製した。
ＮＭＲのデータは、下記の通りであった。：
13C NMR (CDCl3): δ= 171.7, 167.9, 137.3, 164.5, 155.9, 150.4, 133.6, 131.3, 131.2, 130.8, 121.9, 117.1, 116.8, 67.8, 60.9, 59.9, 53.8, 36.8, 36.6, 36.0, 19.1, 19.0.
【０３４９】
実施例７７
Ｎ-(ピリミジン-２-スルホニル)-Ｌ-プロリル-Ｌ-４-(Ｎ，Ｎ-ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンの合成
表題化合物を、方法１１に記載される手順を使用して、予備実施例Ｂの生成物から調製した。
ＮＭＲのデータは、下記の通りであった。：
1H NMR (CDCl3): δ= 8.45(br m, 2H), 8.22(br s, 1H), 7.55(d, 1H), 7.11(d, 2H), 6.95(d, 2H), 6.81(m, 1H), 4.80-4.74(m, 2H), 3.70(m, 1H), 3.55(m, 1H), 3.20-3.08(m, 4H), 2.98(s, 3H), 2.89-2.76(m, 1H), 2.13-1.96(m, 3H), 1.60(m, 1H).
13C NMR (CDCl3): δ= 190.0, 173.6, 171.0, 155.2, 153.9, 150.6, 133.2, 130.1, 121.9, 110.3, 62.0, 55.1, 36.6, 36.3, 30.2, 23.4.
【０３５０】
実施例７８
Ｎ-(トルエン-４-スルホニル)-Ｌ-(１，１-ジオキソチアモルホリン-３-カルボニル)-Ｌ-４-(４-メチルピペラジン-１-イルカルボニルオキシ)フェニルアラニンtert-ブチルエステルの合成
実施例４の調製方法に従って、かつ、Larsson及びCarlson (Acta Chemica Scan., 1994, 48, 522）によりチアモルホリノ環中のイオウ基を酸化したところ、表題化合物が得られた。
ＮＭＲのデータは、下記の通りであった。：
1H NMR (CDCl3): δ= 7.76(d, 2H), 7.37(d, 2H), 7.12(d, 2H), 6.96(d, 2H), 6.57(d, 1H), 4.95(m, 1H), 4.62(m, 1H), 4.03(m, 2H), 3.67(m, 4H), 3.25(m, 1H), 2.89(m, 4H), 2.45(m, 6H), 2.35(s, 3H), 1.48(s, 9H).
13C NMR (CDCl3): δ= 170.0, 164.8, 153.7, 150.5, 145.4, 135.3, 132.8, 130.7, 130.4, 127.5, 122.2, 82.9, 56.2, 54.5, 53.6, 49.5, 48.6, 46.0, 44.2, 43.7, 41.6, 36.3, 27.9, 21.6.
【０３５１】
実施例７９
Ｎ-(４-フルオロベンゼンスルホニル)-Ｌ-(１，１-ジオキソ)チアプロリル-Ｌ-４-(Ｎ，Ｎ-ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンの合成
表題化合物を、方法１１に記載される手順を使用して、実施例８５の生成物から調製した。
ＮＭＲのデータは、下記の通りであった。：
1H NMR (CDCl3): δ= 4.98(m, 1H), 4.90(m, 1H), 4.44(d, 1H), 4.03(d, 1H), 3.67(m, 1H), 3.37(m, 1H), 3.25-3.02(m, 1H), 3.20(s, 3H), 3.11(s, 3H), 2.68(m, 1H).
13C NMR (CDCl3): δ= 171.7, 167.9, 166.3, 164.4, 157.0, 156.4, 150.5, 139.6, 134.0, 133.1, 131.3, 130.9, 121.9, 117.2, 116.9, 64.1, 58.8, 53.7, 50.6, 36.9, 36.5, 35.6.
【０３５２】
実施例８０
Ｎ-(トルエン-４-スルホニル)-Ｌ-プロリル-Ｌ-４-(イソニペコトイルオキシ)フェニルアラニンtert-ブチルエステルの合成
Ｎ-メチルピペラジンをピペラジンで置き換えて、実施例４の調製方法に従ったところ、白色固体状の表題化合物が得られた。
ＮＭＲのデータは、下記の通りであった。：
1H NMR (CDCl3): δ= 7.70(d, 2H), 7.32-7.26(m, 2H), 7.14(d, 2H), 7.01(d, 2H), 4.72-4.68(m, 1H), 4.07-4.05(m, 1H), 3.60-3.49(m, 4H), 3.37-3.31(m, 1H), 3.22-2.98(m, 3H), 2.42(s, 3H), 2.02(m, 2H), 1.61-1.55(m, 6H), 1.50-1.45(m, 13H).
13C NMR (CDCl3): δ= 177.3, 170.7, 169.8, 150.6, 144.3, 133.1, 130.1, 129.9, 127.9, 121.6, 110.8, 82.5, 62.2, 57.2, 53.7, 49.5, 44.9, 37.2, 29.7, 27.8, 24.1, 21.4.
【０３５３】
実施例８１
Ｎ-(トルエン-４-スルホニル)-Ｌ-プロリル-Ｌ-４-(１，１-ジオキソチオモルホリン-４-イルカルボニルオキシ)フェニルアラニンtert-ブチルエステルの合成
実施例８２の生成物を、Larsson及びCarlson (Acta Chemica Scan., 1994, 48, 517-525）の方法によって酸化したところ、白色固体状の表題化合物が生じた。
ＮＭＲのデータは、下記の通りであった。：
1H NMR (CDCl3): δ= 7.69(d, 2H), 7.33-7.29(m, 3H), 7.20(d, 2H), 7.00(d, 2H), 4.71-4.66(m, 1H), 4.13-4.04(m, 5H), 3.37-3.32(m, 1H), 3.21-3.00(m, 7H), 2.41(s, 3H), 2.05-2.01(m, 1H), 1.52-1.44(m, 12H).
13C NMR (CDCl3): δ= 170.7, 169.7, 149.8, 144.3, 134.4, 133.3, 130.6, 130.0, 127.9, 121.4, 82.7, 62.4, 54.0, 52.1, 49.7, 43.2, 37.6, 29.7, 28.1, 24.4, 21.7.
【０３５４】
実施例８２
Ｎ-(トルエン-４-スルホニル)-Ｌ-プロリル-Ｌ-４-(チオモルホリン-４-イルカルボニルオキシ)フェニルアラニンtert-ブチルエステルの合成
Ｎ-メチルピペラジンをチオモルホリンに置き換えて、実施例４の調製方法に従ったところ、白色固体状の表題化合物が得られた。
ＮＭＲのデータは、下記の通りであった。：
1H NMR (CDCl3): δ= 7.70(d, 2H), 7.31-7.26(m, 2H), 7.16(d, 2H), 7.00(d, 2H), 4.72-4.66(m, 1H), 4.07-4.04(m, 1H), 3.89-3.79(m, 4H), 3.37-3.32(m, 1H), 3.22-2.99(m, 3H), 2.67(t, 4H), 2.42(s, 3H), 2.02(m, 2H), 1.50-1.45(m, 12H).
13C NMR (CDCl3): δ= 177.2, 170.7, 169.8, 153.3, 150.2, 144.3, 133.6, 132.9, 130.3, 129.9, 127.9, 121.5, 82.5, 62.4, 53.7, 49.5, 47.0, 46.4, 37.2, 29.6, 27.8, 27.3, 24.1, 21.4.
【０３５５】
実施例８３
Ｎ-(トルエン-４-スルホニル)-Ｌ-プロリル-Ｌ-４-(ピロリジン-１-イルカルボニルオキシ)フェニルアラニンtert-ブチルエステルの合成
塩化ジメチルカルバミルを塩化ピロリジンカルボニルに置き換えて、実施例２の調製方法に従ったところ、白色固体状の表題化合物が得られた。
ＮＭＲのデータは、下記の通りであった。：
1H NMR (CDCl3): δ= 7.71(d, 2H), 7.32(d, 2H), 7.15(d, 2H), 7.04(d, 2H), 4.73-4.67(m, 1H), 4.07-4.04(m, 1H), 3.53(t, 2H), 3.45(t, 2H), 3.36-3.32(m, 1H), 3.24-2.98(m, 3H), 2.42(s, 3H), 2.03-1.88(m, 5H), 1.75(s, 1H), 1.52(1.24(m, 12H).
13C NMR (CDCl3): δ= 170.7, 169.8, 153.1, 150.4, 144.3, 133.1, 130.1, 129.9, 127.9, 121.6, 110.8, 99.8, 82.5, 62.2, 53.7, 49.5, 46.3, 37.2, 29.7, 27.8, 25.6, 24.8, 24.0, 21.4.
【０３５６】
実施例８４
Ｎ-(４-フルオロベンゼンスルホニル)-Ｌ-チアプロリル-Ｌ-４-(Ｎ，Ｎ-ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンtert-ブチルエステルの合成
表題化合物を、実施例２の調製法に記載される手順に従って、適当な出発物質に置き換えて調製した。
ＮＭＲのデータは、下記の通りであった。：
1H NMR (CDCl3): δ= 7.87(m, 2H), 7.28-7.13(m, 5H), 7.02(d, 2H), 4.70-4.60(m, 2H), 4.58(d, 1H), 4.06(d, 1H), 3.38-3.01(m, 3H), 3.09(s, 3H), 3.00(s, 3H), 2.58(m, 1H), 1.47(s, 9H).
13C NMR (CDCl3): δ= 169.7, 167.8, 154.9, 150.7, 132.7, 130.9, 130.7, 130.4, 121.8, 117.1, 116.8, 82.9, 65.1, 53.9, 51.4, 36.8, 36.6, 36.4, 33.1, 27.9.
【０３５７】
実施例８５
Ｎ-(４-フルオロベンゼンスルホニル)-Ｌ-(１，１-ジオキソ)チアプロリル-Ｌ-４-(Ｎ，Ｎ-ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンtert-ブチルエステルの合成
表題化合物を、Larsson及びCarlson (Acta Chemica Scan., 1994, 48, 517-525）の酸化手順に従って、実施例８４の生成物から調製した。
ＮＭＲのデータは、下記の通りであった。：
1H NMR (CDCl3): δ= 7.90(m, 2H), 7.30-7.04(m, 7H), 4.83-4.58(m, 3H), 3.66(m, 2H), 3.32-3.24(m, 1H), 3.09-2.85(m, 2H), 3.10(s, 3H), 3.01(s, 3H), 1.50(s, 9H).
13C NMR (CDCl3): δ= 173.1, 169.8, 168.0, 165.6, 154.9, 150.9, 132.6, 131.1, 131.0, 130.3, 122.3, 117.0, 83.2, 62.8, 57.8, 53.9, 49.0, 36.8, 36.6, 36.4, 27.9.
【０３５８】
実施例８６
Ｎ-(２，５-ジクロロチオフェン-３-スルホニル)Ｌ-プロリル-Ｌ-４-(Ｎ，Ｎ-ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンtert-ブチルエステルの合成
表題化合物を、実施例２の調製法に記載される手順に従って、適当な出発物質に置き換えて調製した。
ＮＭＲのデータは、下記の通りであった。：
1H NMR (CDCl3): δ= 7.14(d, 2H), 7.09(s, 1H), 7.07(d, 1H), 7.01(d, 2H), 4.73-4.66(m, 1H), 4.32-4.28(m, 1H), 3.42-3.17(m, 3H), 3.08(s, 3H), 3.06-3.01(m, 1H), 2.98(s, 3H), 2.17-2.04(m, 1H), 1.84-1.60(m, 2H), 1.60-1.46(m, 1H), 1.45(s, 9H).
13C NMR (CDCl3): δ= 170.2, 169.9, 154.9, 150.6, 133.4, 133.1, 131.2, 130.2, 127.9, 121.7, 82.7, 62.2, 53.6, 49.3, 37.2, 36.6, 36.4, 30.1, 27.8, 24.2.
【０３５９】
実施例８７
Ｎ-(４-アセトアミドベンゼンスルホニル)-Ｌ-プロリル-Ｌ-４-(Ｎ，Ｎ-ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンtert-ブチルエステルの合成
表題化合物を、実施例２の調製法に記載される手順に従って、適当な出発物質に置き換えて調製した。
ＮＭＲのデータは、下記の通りであった。：
1H NMR (CDCl3): δ= 8.58(s, 1H), 7.70-7.67(m, 4H), 7.32(d, 1H), 7.14(d, 2H), 7.01(d, 2H), 4.68(m, 1H), 3.99(m, 1H), 3.37-3.34(m, 1H), 3.23-3.16(m, 1H), 3.11-3.01(m, 1H), 3.08(s, 3H), 2.98(s, 3H), 2.13(s, 3H), 1.97-1.94(m, 1H), 1.55-1.47(m, 3H), 1.44(s, 9H).
13C NMR (CDCl3): δ= 171.1, 169.9, 169.4, 155.0, 150.6, 143.3, 133.3, 130.2, 130.0, 128.9, 121.7, 119.4, 82.7, 62.2, 53.8, 49.6, 37.2, 36.6, 36.4, 29.9, 27.8, 24.4, 24.1.
【０３６０】
実施例８８
Ｎ-(４-tert-ブチルベンゼンスルホニル)-Ｌ-(１，１-ジオキソチアモルホリン-３-カルボニル)-Ｌ-４-(Ｎ，Ｎ-ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンtert-ブチルエステルの合成
表題化合物を、実施例７３の調製法に概説される手順に従って、適当な出発物質に置き換えて調製した。
ＮＭＲのデータは、下記の通りであった。：
1H NMR (CDCl3): δ = 7.81(d, 2H), 7.59(d, 2H), 7.07(d, 2H), 6.97(d, 2H), 6.46(d, 1H), 4.95(m, 1H), 4.62(m, 1H), 4.06(m, 2H), 3.23(m, 1H), 3.07(m, 4H), 2.97(m, 4H), 2.81(m, 4H), 1.55(s, 9H), 1.37(s, 9H).
13C NMR (CDCl3): δ = 170.0, 164.9, 158.2, 154.8, 150.6, 135.0, 132.6, 130.2, 127.4, 126.9, 122.2, 82.7, 56.1, 53.5, 49.7, 49.7, 48.8, 41.5, 36.5, 36.3, 36.1, 35.2, 30.8, 27.8.
【０３６１】
実施例８９
Ｎ-(ピリジン-３-スルホニル)-Ｌ-プロリル-Ｌ-４-(Ｎ，Ｎ-ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンの合成
表題化合物を、方法１１に記載される手順を使用して、実施例５６の生成物から調製した。
ＮＭＲのデータは、下記の通りであった。：
1H NMR (CD3OD): δ= 8.95(s, 1H), 8.83(d, 1H), 8.28-8.24(m, 1H), 7.73-7.69(m, 1H), 7.30(d, 2H), 7.05(d, 2H), 4.68-4.63(m, 1H), 4.29-4.25(m, 1H), 3.47-3.41(m, 1H), 3.38-3.22(m, 2H), 3.09(s, 3H), 3.06-3.02(m, 1H), 2.96(s, 3H), 1.92-1.66(m, 4H).
13C NMR (CD3OD): δ= 174.2, 173.9, 160.6, 160.0, 156.9, 152.9, 152.0, 147.9, 139.1, 136.9, 135.7, 131.6, 126.5, 123.1, 63.1, 54.8, 50.4, 37.5, 36.8, 36.7, 32.2, 25.5.
【０３６２】
実施例９０
Ｎ-(２-フルオロベンゼンスルホニル)-Ｌ-(１，１-ジオキソチアモルホリン-３-カルボニル)-Ｌ-４-(Ｎ，Ｎ-ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンtert-ブチルエステルの合成
Ｌ-チアモルホリン-３-カルボン酸を、Larsson及びCarlson (Acta Chemica Scan., 1994, 48, 517-525）の方法によって調製した。Ｎ-(２-フルオロベンゼン-４-スルホニル)-Ｌ-チアモルホリン-３-カルボン酸を、方法１に記載される手順を使用して調製した。表題化合物を、適する出発物質を使用して、上記に記載される手順に従って調製した。
ＮＭＲのデータは、下記の通りであった。：
1H NMR (CDCl3): δ= 7.92(m, 1H), 7.69(m, 1H), 7.34(m, 2H), 7.16(m, 2H), 6.99(m, 2H), 6.60(d, 1H), 5.01(m, 1H), 4.64(m, 1H), 4.03(m, 2H), 3.29(m, 1H), 3.06(m, 6H), 2.90(m, 7H), 1.49(d, 9H).
13C NMR (CDCl3): δ= 169.9, 164.8, 160.3, 156.9, 154.9, 150.7, 136.6, 136.4, 132.7, 131.0, 130.3, 128.8, 126.4, 126.2, 125.1, 122.2, 118.1, 117.8, 82.7, 56.3, 56.7, 50.2, 49.5, 41.8, 36.5, 36.3, 27.8.
【０３６３】
実施例９１
Ｎ-(３-フルオロベンゼンスルホニル)-Ｌ-(１，１-ジオキソチアモルホリン-３-カルボニル)-Ｌ-４-(Ｎ，Ｎ-ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンtert-ブチルエステルの合成
Ｌ-チアモルホリン-５-カルボン酸を、Larsson及びCarlson (Acta Chemica Scan, 1994, 48, 517-525）の方法によって調製した。Ｎ-(３-フルオロベンゼン-４-スルホニル)-Ｌ-チアモルホリン-５-カルボン酸を、方法１に記載される手順を使用して調製した。表題化合物を、適する出発物質を使用して、上記に記載される手順に従って調製した。
ＮＭＲのデータは、下記の通りであった。：
1H NMR (CDCl3): δ= 7.66(m, 1H), 7.58(m, 2H), 7.34(m, 1H), 7.07(d, 1H), 6.92(d, 1H), 6.42(d, 1H), 5.00(m, 1H), 4.58(m, 1H), 4.02(m, 2H), 3.22(m, 1H), 3.05(s, 3H), 2.98(m, 6H), 1.45(s, 9H).
13C NMR (CDCl3): δ= 170.0, 164.5, 164.4, 161.0, 154.9, 150.6, 140.3, 132.5, 131.9, 131.8, 130.2, 123.2, 123.1, 122.2, 121.4, 121.2, 115.0, 114.7, 82.9, 56.1, 53.4, 49.9, 49.1, 41.7, 36.5, 36.3, 36.0, 27.8.
【０３６４】
実施例９２
Ｎ-(２，４-ジフルオロベンゼンスルホニル)-Ｌ-(１，１-ジオキソチアモルホリン-３-カルボニル)-Ｌ-４-(Ｎ，Ｎ-ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンtert-ブチルエステルの合成
Ｌ-チアモルホリン-５-カルボン酸を、Larsson及びCarlson (Acta Chemica Scan., 1994, 48, 517-525）の方法によって調製した。Ｎ-(２，４-ジフルオロベンゼン-４-スルホニル)-Ｌ-チアモルホリン-５-カルボン酸を、方法１に記載される手順を使用して調製した。表題化合物を、適する出発物質を使用して、上記に記載される手順に従って調製した。
ＮＭＲのデータは、下記の通りであった。：
1H NMR (CDCl3): δ= 7.93(m, 1H), 7.15(m, 2H), 7.04(m, 4H), 6.53(d, 1H), 4.97(m, 1H), 4.64(m, 1H), 4.05(m, 2H), 3.21(m, 3H), 3.17(s, 3H), 2.97(m, 5H), 1.43(s, 9H).
13C NMR (CDCl3): δ= 170.0, 164.6, 154.9, 150.7, 132.6, 130.3, 122.6, 122.1, 112.6, 112.3, 107.0, 106.7, 106.3, 82.8, 56.3, 53.5, 50.5, 49.8, 42.0, 36.5, 36.3, 27.8.
【０３６５】
実施例９３
Ｎ-(４-アセトアミドベンゼンスルホニル)-Ｌ-プロリル-Ｌ-４-(Ｎ，Ｎ-ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンの合成
表題化合物を、方法１１に記載される手順を使用して、実施例８７の生成物から調製した。
ＮＭＲのデータは、下記の通りであった。：
1H NMR (CD3OD): δ= 8.05(d, 1H), 7.78(m, 4H), 7.26(d, 2H), 7.02(d, 2H), 4.94(m, 1H), 4.72-4.67(m, 1H), 4.13-4.09(m, 1H), 3.40-3.36(m, 1H), 3.30-3.05(m, 3H), 3.08(s, 3H), 2.97(s, 3H), 2.15(s, 3H), 1.81-1.51(m, 4H).
13C NMR (CD3OD): δ= 174.3, 174.2, 172.3, 156.9, 152.0, 144.9, 135.5, 132.4, 131.6, 130.2, 122.9, 120.7, 63.2, 54.7, 50.6, 37.5, 36.8, 36.7, 31.7, 25.4, 24.0.
【０３６６】
実施例９４
Ｎ-(４-トリフルオロメトキシベンゼンスルホニル)-Ｌ-プロリル-Ｌ-４-(Ｎ，Ｎ-ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンの合成
表題化合物を、方法１１に記載される手順を使用して、実施例７２の生成物から調製した。
ＮＭＲのデータは、下記の通りであった。：
1H NMR (CD3OD): δ= 7.93(d, 2H), 7.48(d, 2H), 7.28(d, 2H), 7.03(d, 2H), 4.72-4.68(m, 1H), 4.17-4.13(m, 1H), 3.45-3.42(m, 1H), 3.28-3.11(m, 2H), 3.14-3.07(m, 1H), 3.09(s, 3H), 2.97(s, 3H), 1.85-1.69(m, 3H), 1.59(m, 1H).
13C NMR (CD3OD): δ= 174.2, 174.1, 157.0, 153.9, 152.0, 137.3, 135.6, 131.7, 131.5, 123.0, 122.5, 121.8, 63.1, 54.7, 50.6, 37.4, 36.8, 36.6, 31.9, 25.4.
【０３６７】
実施例９５
Ｎ-(４-フルオロベンゼンスルホニル)-Ｌ-(５，５-ジメチル)チアプロリル-Ｌ-４-(Ｎ，Ｎ-ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンtert-ブチルエステルの合成
表題化合物を、実施例２に記載される手順に従って、適当な出発物質に置き換えて調製した。
ＮＭＲのデータは、下記の通りであった。：
1H NMR (CDCl3): δ= 7.90(m, 2H), 7.22(m, 4H), 7.00(m, 3H), 5.08(m, 1H), 4.84(m, 1H), 4.56(d, 1H), 4.42(d, 1H), 3.88(s, 1H), 3.15-2.99(m, 2H), 3.09(s, 3H), 3.00(s, 3H), 1.26-1.16(m, 12H).
13C NMR (CDCl3): δ= 170.4, 168.2, 167.5, 164.1, 154.9, 150.7, 132.8, 132.2, 132.1, 131.0, 130.8, 130.3, 121.8, 116.9, 116.6, 73.5, 69.6, 54.6, 53.2, 50.5, 37.6, 36.6, 36.3, 29.1, 23.8, 21.6, 21.5.
【０３６８】
実施例９６
Ｎ-(４-シアノベンゼンスルホニル)-Ｌ-プロリル-Ｌ-４-(Ｎ，Ｎ-ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンの合成
表題化合物を、方法１１に記載される手順を使用して、実施例５８の生成物から調製した。
ＮＭＲのデータは、下記の通りであった。：
1H NMR (CD3OD): δ= 8.14(d, 1H), 7.94-7.89(m, 4H), 7.29(d, 2H), 7.03(d, 2H), 4.70-4.66(m, 1H), 4.21-4.17(m, 1H), 3.47-3.40(m, 1H), 3.31-3.21(m, 2H), 3.11-3.04(m, 1H), 3.09(s, 3H), 2.97(s, 3H), 1.87-1.72(m, 3H), 1.70-1.61(m, 1H).
13C NMR (CD3OD): δ= 174.2, 173.9, 157.0, 152.0, 142.9, 135.7, 134.5, 129.7, 123.0, 118.6, 111.8, 63.0, 54.7, 50.5, 37.4, 36.8, 36.7, 32.0, 25.4.
【０３６９】
実施例９７
Ｎ-(トルエン-４-スルホニル)-Ｌ-(３，３-ジメチル)プロリル-Ｌ-４-(Ｎ，Ｎ-ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンtert-ブチルエステルの合成
表題化合物を、実施例９８の調製方法に記載される手順を使用して調製した。
ＮＭＲのデータは、下記の通りであった。：
1H NMR (CDCl3): δ= 7.76(d, 1H), 7.75(d, 1H), 7.35(d, 1H), 7.34(d, 1H), 7.33(d, 1H), 7.20(d, 1H), 7.10(d, 1H), 6.91(d, 0.5H), 6.08(d, 0.5H), 4.86(ddd, 0.5H), 4.77(q, 0.5H), 3.61-3.47(m, 2H), 3.27-3.02(m, 3H), 3.09(s, 3H), 3.00(s, 3H), 2.45(s, 1.5H), 2.43(s, 1.5H), 1.75-1.68(m, 0.5H), 1.61-1.51(m, 0.5H), 1.45(s, 4.5H), 1.40(s, 4.5H), 1.48-1.25(m, 3H); 0.95(s, 1.5H), 0.80(s, 1.5H); 0.61(s, 1.5H).
13C NMR (CDCl3): δ= 170.4, 170.1, 170.0, 169.6, 155.0, 154.9, 150.7, 150.6, 144.3, 144.2, 133.4, 133.1, 132.8, 132.6, 130.7, 130.2, 129.9, 129.8, 128.0, 121.8, 121.7, 121.7, 82.6, 82.2, 71.5, 71.2, 53.6, 52.7, 47.3, 47.3, 47.2, 42.7, 42.5, 38.2, 38.1, 37.7, 37.5, 36.6, 36.3, 27.8, 27.2, 23.4, 23.4, 23.2, 21.5.
【０３７０】
実施例９８
Ｎ-(トルエン-４-スルホニル)-Ｌ-(３，３-ジメチル)プロリル-Ｌ-４-(Ｎ，Ｎ-ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンイソプロピルエステルの合成
３，３−ジメチルプロリン（Sharma及びLubell, J. Org. Chem., 1996, 61, 202-209参照）を、方法１に記載される手順を使用してＮ−トシル化した。次いで、表題化合物を、実施例２の調製方法に記載される手順に従って調製した。
ＮＭＲのデータは、下記の通りであった。：
1H NMR (CDCl3): δ= 7.76(d, 1H), 7.74(d, 1H), 7.36(d, 1H), 7.33(d, 2H), 7.19(d, 1H), 7.10(d, 1H), 7.03(d, 1H), 6.91(d, 0.5H), 6.89(d, 0.5H), 5.06(sept., 0.5H), 4.96(sept., 0.5H), 4.98-4.83(m, 1H), 3.59-3.48(m, 2H), 3.31-3.03(m, 3H), 3.09(s, 3H), 3.00(s, 3H), 2.45(s, 1.5H), 2.43(s, 1.5H), 1.75-1.66(m, 0.5H), 1.62-1.52(m, 0.5H), 1.34-1.22(m, 3H), 1.27(s, 1.5H), 1.25(s, 1.5H), 1.22(s, 1.5H), 1.20(s, 1.5H); 0.95(s, 1.5H), 0.78(s, 1.5H), 0.78(s, 1.5H), 0.60(s, 1.5H), 0.57(s, 1.5H).
13C NMR (CDCl3): δ= 170.8, 170.6, 170.0, 169.7, 154.9, 150.8, 150.6, 144.4, 144.2, 133.2, 132.5, 132.5, 130.7, 130.2, 129.9, 129.8, 128.0, 122.0, 121.8, 71.5, 17.2, 69.5, 69.3, 53.0, 52.2, 47.3, 47.2, 42.8, 42.5, 38.2, 38.1, 37.6, 37.2, 36.6, 36.3, 27.1, 23.4, 23.2, 21.6, 21.6, 21.5, 21.5.
【０３７１】
上記の方法によって調製される他の化合物としては、下記表ＩＩの実施例９９〜１３７に示される化合物が挙げられる。加えて、表ＩＩに見られる実施例１０１、１０９、１１１、１１７、１３２及び１３７はを下記の通り例示する。
【０３７２】
実施例１０１
Ｎ-(トルエン-４-スルホニル)-Ｌ-プロリル-４-(Ｎ，Ｎ-ジメチルカルバミルオキシ)-Ｌ-フェニルアラニンイソプロピルエステルの合成
表題化合物を、実施例２の調製法に概説される手順に従って調製した。
ＮＭＲのデータは、下記の通りであった。：
1H NMR (CD3)2SO: δ= 8.28(d, 1H), 7.70(d, 2H), 7.41(d, 2H), 7.23(d, 2H), 6.99(d, 2H), 4.86(sept, 1H), 4.47(m, 1H), 4.10(m, 1H), 4.07(m, 1H), 3.38(m, 1H), 3.30(m, 1H), 3.09(m, 3H), 2.95(s, 3H), 3.00(s, 3H), 2.88(s, 3H), 2.39(s, 3H), 1.63(m, 3H), 1.51(m, 3H), 1.44(m, 1H), 1.39(m, 1H), 1.16(d, 3H), 1.11(d, 3H).
13C NMR (CD3)2SO: δ= 171.3, 170.8, 154.2, 150.2, 143.7, 134.1, 130.2, 130, 127.6, 121.6, 68.2, 61.2, 53.5, 49, 36.3, 36.1, 35.7, 30.5, 23.8, 21.4, 21.4, 21.
【０３７３】
実施例１０９
Ｎ-(ベンゼンスルホニル)-Ｌ-(５，５-ジメチル)チアプロリル-Ｌ-(４-Ｎ，Ｎ-ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンの合成
表題化合物を、方法１１に記載される手順を使用して、実施例１１１の生成物から調製した。
物理データは、下記の通りであった。：
ＭＳ(ＦＡＢ)(Ｍ＋Ｈ)+ 550．
Ｃ25Ｈ31Ｎ3Ｏ7Ｓ2分析計算値：Ｃ,54.62; H, 5.68; N 7.64．
実測値：C, 54.51; H, 5.60; N, 7.63．
【０３７４】
実施例１１１
Ｎ-(ベンゼンスルホニル)-Ｌ-(５，５-ジメチル)チアプロリル-Ｌ-(４-Ｎ，Ｎ-ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンtert-ブチルエステルの合成
表題化合物を、実施例２の調製法に概説される手順に従って、適当な出発物質に置き換えて調製した。
物理的データは、下記の通りであった。：
ＭＳ[Ｍ＋Ｈ]+ 550．
Ｃ29Ｈ39Ｎ3Ｏ7Ｓ2分析計算値：Ｃ,57.52; H, 6.45; N 6.94．
実測値：C, 57.32; H, 6.52; N, 6.81．
【０３７５】
実施例１１７
Ｎ-(メチル-ピラゾール-４-スルホニル)-Ｌ-プロリル-Ｌ-(４-Ｎ，Ｎ-ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンtert-ブチルエステルの合成
塩化Ｎ-メチル-ピラゾール-スルホニル（Dickson、米国特許第3665009号明細書（1972年5月23日）参照）を置き換えて、実施例５６の調製方法に従ったところ、表題化合物が得られた。
ＮＭＲのデータは、下記の通りであった。：
1H NMR (CDCl3): δ= 7.83(s, 1H), 7.76(s, 1H), 7.26(m, 1H), 7.15(m, 2H), 7.00(m, 2H), 4.69(m, 1H), 3.95(m, 1H), 3.93(s, 3H), 3.38(m, 1H), 3.23-3.11(m, 1H), 3.10-2.99(m, 4H), 2.99(s, 3H), 2.05(m, 1H), 1.66-1.46(m, 3H), 1.44(s, 9H).
13C NMR (CDCl3): δ= 170.7, 169.9, 154.9, 150.6, 138.9, 133.2, 132.5, 130.2, 121.7, 117.9, 82.6, 62.4, 53.7, 49.7, 39.6, 37.7, 36.6, 36.4, 29.9, 27.9, 24.2.
【０３７６】
実施例１３２
Ｎ-(４-フルオロベンゼンスルホニル)-Ｌ-プロリル-Ｌ-４-(１，１-ジオキソチオモルホリン-４-イルカルボニルオキシ)-フェニルアラニンtert-ブチルエステルの合成
Ｎ-メチルピペラジンをチアモルホリンに置き換えて、実施例４及び１４の調製方法に従ったところ、表題化合物が得られた。
ＮＭＲのデータは、下記の通りであった。：
1H NMR (CDCl3): δ= 7.87-7.82(m, 2H), 7.28-7.17(m, 5H), 7.01(d, 2H), 4.71-4.69(m, 1H), 4.14-4.05(m, 5H), 3.39-3.36(m, 1H), 3.23-3.01(m, 7H), 2.05-2.03(m, 1H), 1.58-1.44(m, 12H).
13C NMR (CDCl3): δ= 170.4, 169.8, 153.0, 149.7, 134.2, 130.6, 130.5, 121.3, 116.8, 116.5, 82.6, 62.1, 53.6, 51.8, 49.5, 43.1, 42.7, 37.2, 29.7, 27.8, 24.2.
【０３７７】
実施例１３７
Ｎ-(メチル-ピラゾール-４-スルホニル)-Ｌ-プロリル-Ｌ-(４-Ｎ，Ｎ-ジメチルカルバミルオキシ)-フェニルアラニンイソプロピルエステルの合成
表題化合物を、実施例１１７の調製法に記載される手順に従って調製した。
ＮＭＲのデータは、下記の通りであった。：
1H NMR (CDCl3): δ7.83(s, 1H), 7.76(s, 1H), 7.27(d, 1H), 7.13(d, 2H), 7.01(d, 2H), 5.06-5.02(m, 1H), 4.80-4.73(m, 1H), 3.97-3.94(m, 1H), 3.93(s, 3H), 3.44-3.37(m, 1H), 3.25-3.19(m, 1H), 3.09-3.00(m, 5H), 2.97(s, 3H), 2.06-2.02(m, 1H), 1.66-1.48(m, 3H), 1.23(d, 6H).
13C NMR (CDCl3): δ170.8, 170.5, 154.9, 150.6, 138.9, 132.9, 32.5, 130.2, 121.7, 117.8, 69.5, 62.3, 53.2, 49.7, 39.6, 37.1, 36.6, 36.3, 29.9, 24.1, 21.6, 21.5
【０３７８】
「表ＩＩ」
【化１７】
【０３７９】
【表７２】
【０３８０】
【表７３】
【０３８１】
【表７４】
【０３８２】
【表７５】
【０３８３】
【表７６】
【０３８４】
【表７７】
【０３８５】
上記の方法で調製されるさらなる化合物は以下のものを含む：
実施例１３８
Ｎ-(１-メチルピラゾール-４-スルホニル)-Ｌ-(５，５-ジメチル)チアプロリル-Ｌ-４-(Ｎ，Ｎ-ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンtert-ブチルエステルの合成
冷却した（0℃）クロロスルホン酸にメチルピラゾールを添加することによりＮ-メチルピラゾールクロライドを調製した。反応混合物を室温まで暖め、次いでＮ2下で終夜100℃に加熱した。次に反応混合物を室温まで冷却し、0℃に冷却した。この溶液を塩化チオニル（2.5当量）に添加し、反応物を室温で30分間攪拌した後、70℃で2時間加温した。反応物を室温まで冷やし、次いでアイスバスで冷却した。反応混合物に水と氷を徐々に加えて白色固体を析出させ、それを濾過で回収した。所望のスルホニルクロライドを冷水及びヘキサンで洗浄した。
次に、表題化合物を、実施例２に概略を述べた方法に従って、出発物質を適当に換えて調製した。ｍｐ：169-170℃。
【０３８６】
実施例１３９
Ｎ-(１-メチルピラゾール-４-スルホニル)-Ｌ-(５，５-ジメチル)チアプロリル-Ｌ-４-(Ｎ，Ｎ-ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンの合成
方法１１に記載した手順を用いて、実施例１３８の生成物から表題化合物を調製した。
ＮＭＲデータは以下の通り：
1Ｈ ＮＭＲ(CDCl3)：８＝7.94(s, 1H); 7.79(s, 1H); 7.25(d, 2H, J=8.8Hz); 7.0(d, 2H, J=8.8Hz); 5.15(br s, 1H); 4.80(m, 1H); 4.54(d, 1H, J=9HHz); 4.39(d, 1H, J=9.3Hz); 3.93(s, 3H); 3.88(s, 1H); 3.23-3.02(m, 2H0; 3.07(s, 3H); 2.98(s, 3H); 1.27(s, 3H); 1.14(s, 3H).
13Ｃ ＮＭＲ(CDCl3)：173.86, 169.05, 155.23, 150.47, 139.21, 133.59, 133.15, 130.53, 121.64, 117.57, 73.58, 54.71, 53.75, 50.42, 39.60, 37.18, 36.60, 36.36, 35.33, 28.97, 23.95.
【０３８７】
実施例１４０
Ｎ-(トルエン-４-スルホニル)-Ｌ-プロリル-Ｌ-４-(Ｎ-(１，４-ジオキサ-８-アザ-スピロ[４．５]デカン-８-イル)カルボニルオキシ)フェニルアラニンエチルエステルの合成
実施例４に概略を述べた方法に従って、出発物質を適当に換えて表題化合物を調製した。
物理データは以下の通り：
ＭＳ(＋ＥＳＩ)：630[Ｍ＋Ｈ]+
Ｃ31Ｈ39Ｎ3Ｏ9Ｓ・０．２ＣＨ2Ｃｌ2の分析計算値：Ｃ,57.94；Ｈ,6.14；Ｎ,6.50。
実測値：Ｃ,57.73；Ｈ,5.90；Ｎ,6.47。
【０３８８】
実施例１４１
Ｎ-(トルエン-４-スルホニル)-Ｌ-プロリル-Ｌ-４-(Ｎ-(１，４-ジオキサ-８-アザ-スピロ[４．５]デカン-８-イル)カルボニルオキシ)フェニルアラニンの合成
実施例１４０の生成物を方法５に記載した手順に従って、但し溶媒としてメタノールを用いて25℃で24時間反応させて加水分解した。次いで溶媒を蒸発させ、残渣を水中に取り込み、塩化メチレンで洗浄し、凍結乾燥させて表題化合物を得た。
物理データは以下の通り：
ＭＳ(＋ＥＳＩ)：619[Ｍ＋Ｈ]+
Ｃ29Ｈ35Ｎ3Ｏ9ＳＬｉ・１．５Ｈ2Ｏの分析計算値：Ｃ,53.37；Ｈ,6.02；Ｎ,6.44。
実測値：Ｃ,53.40；Ｈ,5.58；Ｎ,6.48。
【０３８９】
実施例１４２
Ｎ-(トルエン-４-スルホニル)-Ｌ-プロリル-Ｌ-４-(４’-アセチルピペラジン-１-イルカルボニルオキシ)フェニルアラニンの合成
実施例１２７の生成物を方法５に記載した手順に従って、但し溶媒としてメタノールを用いて25℃で24時間反応させて加水分解した。次いで溶媒を蒸発させ、残渣をＨ2Ｏ中に取り込み、塩化メチレンで洗浄し、凍結乾燥させて表題化合物を得た。
物理データは以下の通り：
ＭＳ(＋ＥＳＩ)：587[Ｍ＋Ｈ]+
Ｃ28Ｈ33Ｎ4Ｏ8ＳＬｉ・３Ｈ2Ｏの分析計算値：Ｃ,52.01；Ｈ,6.08；Ｎ,8.66。
実測値：Ｃ,52.03；Ｈ,5.36；Ｎ,8.04。
【０３９０】
実施例１４３
Ｎ-(トルエン-４-スルホニル)-Ｌ-プロリル-Ｌ-４-(４’-メタンスルホニルピペラジン-１-イルカルボニルオキシ)フェニルアラニンの合成
実施例１２８の生成物を実施例１４２に記載した方法を用いて加水分解した。
物理データは以下の通り：
ＭＳ(＋ＥＳＩ)：623[Ｍ＋Ｈ]+
Ｃ27Ｈ33Ｎ4Ｏ9Ｓ2Ｌｉ・２Ｈ2Ｏの分析計算値：Ｃ,48.79；Ｈ,5.61；Ｎ,8.43。
実測値：Ｃ,48.66；Ｈ,5.14；Ｎ,8.04。
【０３９１】
実施例１４４
Ｎ-(トルエン-４-スルホニル)-Ｌ-プロリル-Ｌ-４-(４’-フェニルピペラジン-１-イルカルボニルオキシ)フェニルアラニンの合成
表題化合物のエチルエステルを、実施例４に概略を記載した方法に従って、適当な出発物質に換えて調製した。次いで、そのエチルエステルを実施例１４２に記載した方法を用いて加水分解した。
物理データは以下の通り：
ＭＳ(＋ＥＳＩ)：619[Ｍ＋Ｈ]-
Ｃ32Ｈ36Ｎ4Ｏ7ＳＬｉ・２Ｈ2Ｏの分析計算値：Ｃ,58.00；Ｈ,5.93；Ｎ,8.45。
実測値：Ｃ,57.65；Ｈ,5.49；Ｎ,8.13。
【０３９２】
実施例１４５
Ｎ-(トルエン-４-スルホニル)-Ｌ-プロリル-Ｌ-４-(ピペラジン-１-イルカルボニルオキシ)フェニルアラニンtert-ブチルエステルの合成
実施例１２５の生成物（0.7g、1mmol）を塩化メチレン（9mL）に溶解した。溶液を0℃に冷却し、トリフルオロ酢酸（1.0mL）を添加し、得られた透明溶液を4時間攪拌した。次いで反応溶液をさらなる塩化メチレン（50mL）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液（3×50mL）で洗浄し、乾燥させ（Ｋ2ＣＯ3）溶媒を除去して白色固体（0.465g）を与えた。この物質のフラッシュクロマトグラフィ（9:1 CH2Cl2:EtOH）により透明オイルを得、それをヘキサンで数回洗浄して白色固体（0.289g、48%）を得た。
物理データは以下の通り：
ＭＳ(＋ＥＳＩ)：601.7[Ｍ＋Ｈ]+
Ｃ30Ｈ40Ｎ4Ｏ7Ｓ・０．２５ＣＨ2Ｃｌ2の分析計算値：Ｃ,58.42；Ｈ,6.56；Ｎ,9.01。
実測値：Ｃ,58.79；Ｈ,6.51；Ｎ,8.74。
【０３９３】
実施例１４６
２-(サッカリン-２-イル)プロピオニル-Ｌ-４-(４’-メタンピペラジン-１-イルカルボニルオキシ)フェニルアラニンの合成
実施例４６の生成物から方法１１に記載した手法を用いて表題化合物を調製した。ｍｐ＝117-122℃（発泡を伴う）。
物理データは以下の通り：
Ｃ25Ｈ28Ｎ4Ｏ8Ｓ・１．５Ｈ2Ｏの分析計算値：Ｃ,52.53；Ｈ,5.47；Ｎ,9.80。
実測値：Ｃ,52.26；Ｈ,5.36；Ｎ,9.23。
【０３９４】
実施例１４７
Ｎ-(トルエン-４-スルホニル)-Ｌ-プロリル-Ｌ-４-(４’-メタンスルホニルピペラジン-１-イルカルボニルオキシ)フェニルアラニンtert-ブチルエステルの合成
表題化合物を、実施例１２８に概略を記載した方法に従って、適当な出発物質に換えて調製した。
物理データは以下の通り：
ＭＳ(＋ＥＳＩ)：696[Ｍ＋ＮＨ4]+
Ｃ31Ｈ42Ｎ4Ｏ9Ｓ2・０．５ＣＨ2Ｃｌ2の分析計算値：Ｃ,51.62；Ｈ,6.00；Ｎ,7.76。
実測値：Ｃ,51.55；Ｈ,6.21；Ｎ,7.60。
【０３９５】
実施例１４８
Ｎ-(トルエン-４-スルホニル)-Ｌ-プロリル-Ｌ-４-(Ｎ，Ｎ-ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニン(Ｎ’-tert-ブトキシカルボニル-２-アミノ-２-メチルプロリル)エステルの合成
(ＢＯＣ)2Ｏ（96mg、0.44mmol）を実施例９からの生成物（200mg、0.4mmol）、Ｎ-Ｂｏｃ-２-アミノ-２-メチル-１-プロパノール（965mg、0.5mmol）及び触媒量のＤＭＡＰの、ピリジン（50μl）を含むＴＨＦ（92mL）溶液に添加した。混合物を、アルゴン下、室温で48時間攪拌した。混合物を1NのＨＣｌに投入し、酢酸エチルで抽出した。有機相を洗浄し（1N HCl）、乾燥させ（MgSO4）、次いで溶媒を減圧下で除去した。残渣をフラッシュクロマトグラフィ（EtOAc:ヘキサン 2:1）で精製し、所望の化合物を白色アモルファスフォームとして得た（150mg、55%）。
物理データは以下の通り：
ＭＳ：675[Ｍ＋Ｈ]+
ＭＳ(＋ＥＳＩ)：692（100%）[Ｍ＋ＮＨ4]+
【０３９６】
実施例１４９
Ｎ-(トルエン-４-スルホニル)-Ｌ-プロリル-Ｌ-４-(Ｎ，Ｎ-ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニン２-(モルホリン-４-イル)エチルエステルの合成
表題化合物を、実施例１４８に概略を記載した方法に従って、Ｎ-Ｂｏｃ-２-アミノ-２-メチル-１-プロパノールを２-モルホリノエタノールに換えて調製した。
物理データは以下の通り：
Ｃ30Ｈ40Ｎ4Ｏ8Ｓ・０．５Ｈ2Ｏの分析計算値：Ｃ,57.58；Ｈ,6.60；Ｎ,8.95。
実測値：Ｃ,57.26；Ｈ,6.29；Ｎ,8.82。
【０３９７】
実施例１５０
Ｎ-(トルエン-４-スルホニル)-Ｌ-プロリル-Ｌ-４-(４’-アセチルピペラジン-１-イルカルボニルオキシ)フェニルアラニンtert-ブチルエステルの合成
表題化合物を、実施例１２７に概略を記載した方法に従って、適当な出発物質に換えて調製した。
物理データは以下の通り：
ＭＳ(＋ＥＳＩ)：660.4[Ｍ＋ＮＨ4]+
Ｃ32Ｈ42Ｎ4Ｏ8Ｓ・０．１５ＣＨ2Ｃｌ2の分析計算値：Ｃ,58.91；Ｈ,6.50；Ｎ,8.55。
実測値：Ｃ,58.64；Ｈ,6.36；Ｎ,8.40。
【０３９８】
実施例１５１
Ｎ-(トルエン-４-スルホニル)-Ｌ-プロリル-Ｌ-４-(４’-ヒドロキシピペリジン-１-イルカルボニルオキシ)フェニルアラニンtert-ブチルエステルの合成
表題化合物を、実施例４に概略を記載した方法に従って、Ｎ-メチルピペラジンを４-ピペリジンに換えて調製した。
物理データは以下の通り：
Ｃ31Ｈ41Ｎ3Ｏ8Ｓ・０．６Ｈ2Ｏ・０．２２ＥｔＯＡｃの分析計算値：Ｃ,59.28；Ｈ,6.86；Ｎ,6.51。
実測値：Ｃ,58.92；Ｈ,6.37；Ｎ,6.47。
【０３９９】
実施例１５２
Ｎ-(トルエン-４-スルホニル)-Ｌ-プロリル-Ｌ-４-(Ｎ-(２’-(モルホリン-４’-イル)エチル)カルバミルオキシ)フェニルアラニンtert-ブチルエステルの合成
表題化合物を、実施例４に概略を記載した方法に従って、Ｎ-メチルピペラジンを４-(２-アミノエチル)モルホリンに換えて調製した。
物理データは以下の通り：
Ｃ32Ｈ44Ｎ4Ｏ8Ｓ・０．２５Ｈ2Ｏの分析計算値：Ｃ,59.20；Ｈ,6.91；Ｎ,8.63。
実測値：Ｃ,59.01；Ｈ,6.54；Ｎ,8.38。
【０４００】
実施例１５３
Ｎ-(トルエン-４-スルホニル)-Ｌ-プロリル-Ｌ-４-(Ｎ-(１，４-ジオキサ-８-アザ-スピロ[４．５]デカン-８-イル)カルボニルオキシ)フェニルアラニンtert-ブチルエステルの合成
表題化合物を、実施例４に概略を記載した方法に従って、出発物質を適当に換えて調製した。
物理データは以下の通り：
ＭＳ(−ＥＳＩ)：656[Ｍ-Ｈ]-
Ｃ33Ｈ43Ｎ3Ｏ9Ｓ・０．１ＣＨ2Ｃｌ2の分析計算値：Ｃ,59.67；Ｈ,6.54；Ｎ,6.31。
実測値：Ｃ,59.83；Ｈ,6.63；Ｎ,6.66。
【０４０１】
実施例１５４
Ｎ-(トルエン-４-スルホニル)-Ｌ-プロリル-Ｌ-４-(Ｎ-(２’-ヒドロキシエチル)-Ｎ-メチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンtert-ブチルエステルの合成
表題化合物を、実施例４に概略を記載した方法に従って、Ｎ-メチルピペラジンを２-(メチルアミノ)エタノールに換えて調製した。
物理データは以下の通り：
Ｃ29Ｈ39Ｎ3Ｏ8Ｓ・０．５Ｈ2Ｏの分析計算値：Ｃ,58.18；Ｈ,6.73；Ｎ,7.02。
実測値：Ｃ,57.95；Ｈ,6.5；Ｎ,6.9。
【０４０２】
実施例１５５
Ｎ-(トルエン-４-スルホニル)-Ｌ-プロリル-Ｌ-４-(４’-ホルミルピペリジン-１-イルカルボニルオキシ)フェニルアラニンの合成
実施例１５１の生成物をギ酸で終夜攪拌しながら処理することにより表題化合物を調製した。過剰のギ酸を除去して、表題化合物を白色フォームとして得た（130mg、94%）。
ＮＭＲデータは以下の通り：
1Ｈ ＮＭＲ(DMSO-d6、400MHZ)δ＝12.8(s, 1H); 8.23(s, 1H); 8.09(d, 1H); 7.69(d, 2H); 7.4(d, 2H); 7.23(d, 2H); 7.02(d, 2H); 5.00(m, 1H); 4.55(m, 1H); 4.10(m, 1H); 3.6-3.8(br, 2H); 3.4(br s, 1H); 3.25(m, 2H); 3.10(m, 2H); 2.95(m, 1H); 2.35(s, 3H); 1.95(m, 2H); 1.56-1.75(m, 5H); 1.4(m, 1H). ＩＲ（KBr、cm-1）3400, 2950, 1720, 1680, 1510, 1430, 1325, 1250, 1150, 1010, 650, 75, 540.
ＭＳ((＋)ＥＳＩ、m/z(％))：605(100[Ｍ-Ｈ,１+)
Ｃ28Ｈ33Ｎ3Ｏ9Ｓ・０．６６Ｈ2Ｏの分析計算値：Ｃ,56.09；Ｈ,5.77；Ｎ,7.01。
実測値：Ｃ,56.14；Ｈ,5.83；Ｎ,6.78。
【０４０３】
実施例１５６
Ｎ-(トルエン-４-スルホニル)-Ｌ-プロリル-Ｌ-４-(４’-ヒドロキシピペリジン-１-イルカルボニルオキシ)フェニルアラニンイソプロピルエステルの合成
実施例４に概略を述べた手法に従って、適当な出発物質に換えて表題化合物を調製した。ｍｐ＝64-67℃（発泡を伴う）。
物理データは以下の通り：
Ｃ30Ｈ39Ｎ3Ｏ8Ｓ・０．７５Ｈ2Ｏ・０．１ＥｔＯＡｃの分析計算値：Ｃ,58.51；Ｈ,6.67；Ｎ,6.73。
実測値：Ｃ,58.55；Ｈ,6.09；Ｎ,6.78。
【０４０４】
実施例１５７
Ｎ-(トルエン-４-スルホニル)-Ｌ-プロリル-Ｌ-４-(４’-(２’-ヒドロキシエチル)ピペラジン-１-イルカルボニルオキシ)フェニルアラニンtert-ブチルエステルの合成
Ｔｏｓ-Ｐｒｏ-Ｔｙｒ-t-ブチルエステルを４-ニトロフェニルクロロホルメートで処理し、次いでＮ(-(２-ヒドロキシルエチル)ピペラジンを添加（トリエチルアミン、塩化メチレン、０℃に冷却、次いで室温で終夜攪拌）することによりカーボネートを調製した。原料生成物をフラッシュクロマトグラフィ（シリカ、95:5 EtOAc:EtOH）で精製して白色固体を得た。ｍｐ：158-160℃（0.387g、58%）。
ＮＭＲデータは以下の通り：
1Ｈ ＮＭＲ(DMSO-d6、400MHZ)δ＝8.15(d, 1H, J=7.90Hz); 7.70(d, 2H, J=6.59Hz); 7.40(d, 2H, J=7..90Hz); 7.23(d, 2H, J=8.56Hz); 7.00(d, 2H, J=8.56Hz); 4.22(m, 1H); 4.38(m, 1H); 4.08(m, 1H); 3.51(m, 4H); 3.34(m, 3H); 3.09(m, 1H); 2.99(m, 2H); 2.43(m, 6H); 2.39(s, 3H); 1.59(m, 3H); 1.39(m, 1H); 1.35(s, 9H).
ＩＲ（KBr、cm-1）3505, 3400, 2990, 2930, 2890, 1730, 1700, 1670, 1510, 1430, 1350, 1220, 1200, 1160, 670, 590, 545.
ＭＳ((−)ＥＳＩ、m/z(％))：643(98[Ｍ-ＮＨ4])
Ｃ32Ｈ44Ｎ4Ｏ8Ｓの分析計算値：Ｃ,59.61；Ｈ,6.88；Ｎ,8.69。
実測値：Ｃ,59.06；Ｈ,6.95；Ｎ,8.43。
【０４０５】
実施例１５８
Ｎ-(トルエン-４-スルホニル)-Ｌ-プロリル-Ｌ-４-(Ｎ-(２’-ホルミルオキシエチル)-Ｎ-メチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンの合成
実施例１５４の生成物をギ酸でとともに終夜攪拌して処理することにより表題化合物を調製した。過剰のギ酸を除去した後、表題化合物を白色フォームとして得た（110mg、77%）。
ＮＭＲデータは以下の通り：
1Ｈ ＮＭＲ(DMSO-d6、400MHZ)δ＝12.8(s, 1H); 8.25(d, 1H); 8.08(d, 1H); 7.69(d, 2H); 7.40(d, 2H); 7.22(d, 2H); 6.98(dd, 2H); 4.47(m, 1H); 4.35(m, 1H); 4.27(m, 1H); 4.10(m, 1H); 3.65(m, 1H); 3.55(m, 1H); 2.85-3.15(重複m, 7H); 2.40(s, 3H); 1.55(m, 3H); 1.40(m, 1H).
ＩＲ（KBr、cm-1）3420, 2910, 1725, 1510, 1400, 1340, 1270, 1150, 675, 590, 550.
ＭＳ((＋)ＥＳＩ、m/z(％))：579(100[Ｍ-ＮＨ,１+)
Ｃ26Ｈ31Ｎ3Ｏ9Ｓ０．６６Ｈ2Ｏの分析計算値：Ｃ,54.45；Ｈ,5.68；Ｎ,7.33。
実測値：Ｃ,54.41；Ｈ,5.60；Ｎ,7.24。
【０４０６】
実施例１５９
Ｎ-(トルエン-４-スルホニル)-Ｌ-プロリル-Ｌ-４-(Ｎ-(２’-ヒドロキシエチル)-Ｎ-メチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンイソプロピルエステルの合成
表題化合物を、実施例４に概略を述べた方法に従って、適当な出発物質に換えて調製した。ｍｐ：49-52℃。
物理データは以下の通り：
Ｃ28Ｈ37Ｎ3Ｏ8Ｓ・０．５Ｈ2Ｏの分析計算値：Ｃ,57.52；Ｈ,6.55；Ｎ,7.19。
実測値：Ｃ,57.56；Ｈ,6.38；Ｎ,7.14。
【０４０７】
実施例１６０
Ｔｏｓ-Ｐｒｏ-Ｔｙｒ-t-ブチルエステルを４-ニトロフェニルクロロホルメートで処理し、次いでグリシンメチルエステルを添加（トリエチルアミン、塩化メチレン、０℃に冷却、次いで室温で終夜攪拌）することによりカーボネートを調製した。原料生成物をフラッシュクロマトグラフィ（シリカ、3:2 EtOAc:ヘキサン）で精製して白色固体を得た（0.640g、35%）。
ＮＭＲデータは以下の通り：
1Ｈ ＮＭＲ(DMSO-d6、400MHZ)δ＝8.15(s, 1H, J=8.12HZ); 8.12(d, 2H, J=6.15Hz); 7.73(d, 2H, J=8.34HZ); 7.40(d, 2H, J=7.90Hz); 7.24(d, 2H, J=8.56Hz); 6.98(d, 2H, J=8.34Hz); 4.25(m, 2H); 4.07(m, 1H); 3.83(m, 2H, J=6.15Hz); 3.64(s, 3H); 3.32(m, 1H); 3.02(m, 3H); 2.39(s, 3H); 1.56(m, 3H); 1.41(m, 1H); 1.35(s, 9H).
ＩＲ（KBr、cm-1）3400, 2990, 1745, 1680, 1500, 1370, 1350, 1200, 1160, 670, 600.
ＭＳ((＋)ＥＳＩ、m/z(％))：621(100[Ｍ-ＮＨ4]+)
Ｃ29Ｈ37Ｎ3Ｏ9Ｓの分析計算値：Ｃ,57.70；Ｈ,6.18；Ｎ,6.96。
実測値：Ｃ,57.63；Ｈ,6.11；Ｎ,6.74。
【０４０８】
実施例１６１
Ｎ-(トルエン-４-スルホニル)-Ｌ-プロリル-Ｌ-４-(４’-ホルミルピペリジン-１-イルカルボニルオキシ)フェニルアラニンの合成
実施例１３８に概略を述べた方法に従って、適当に出発物質を換えて表題化合物を調製した。
ＮＭＲデータは以下の通り：
1Ｈ ＮＭＲ(CDCl3)δ7.91(s, 1H); 7.81(s, 1H); 7.21(d, 2H, J=8.2Hz); 7.03(m, 3H); 5.03(m, 1H); 4.84(m, 1H); 4.55(d, 1H); 4.42(d, 1H); 3.96(s, 3H); 3.83(s, 1H); 3.18-3.01(m, 2H); 3.10(s, 3H); 3.01(s, 3H); 1.28(s, 3H); 1.24(m, 6H); 1.17(s, 3H).
13Ｃ ＮＭＲ(CDCl3)δ170.43, 166.31, 154.92, 150.68, 132.91, 132.88, 130.34, 121.78, 117.69, 73.76, 69.61, 54.79, 53.2, 50.52, 39.61, 37.62, 36.58, 36.35, 28.96, 24.02, 21.57, 21.49.
【０４０９】
実施例１６２
Ｎ-(トルエン-４-スルホニル)-Ｌ-プロリル-Ｌ-４-(４’-ホルミルピペリジン-１-イルカルボニルオキシ)フェニルアラニンの合成
実施例１３８に概略を述べた方法に従って、適当に出発物質を換えて表題化合物を調製した。
ＮＭＲデータは以下の通り：
1Ｈ ＮＭＲ(DMSO-d6、400MHZ)δ＝8.10(d, 1H); 7.72(d, 2H); 7.41(d, 2H); 7.24(d, 2H); 7.02(d, 2H); 4.92(m, 1H); 4.45(m, 1H); 4.10(m, 1H); 3.8(br s, 1H); 3.65(br s, 1H); 3.40(M, 2H); 3.25(s, 3H); 2.95-3.15(重複m, 5H); 2.40(s, 3H); 1.85(br, 2H); 1.4-1.6(m, 6H); 1.18(d, 3H); 1.12(d, 3H).
ＩＲ（KBr、cm-1）3400, 2950, 1720, 1520, 1420, 1340, 1210, 1160, 1100, 625, 590, 450.
ＭＳ((＋)ＥＳＩ、m/z(％))633[Ｍ-ＮＨ]+)
【０４１０】
実施例１６３
Ｎ-(トルエン-４-スルホニル)-Ｌ-プロリル-Ｌ-４-(４’-メトキシピペリジン-１-イルカルボニルオキシ)フェニルアラニンの合成
実施例１６２の生成物から、方法５に記載した手順を用いて表題化合物を調製した。
ＮＭＲデータは以下の通り：
1Ｈ ＮＭＲ(DMSO-d6、400MHZ)δ＝12.8(s, 1H); 8.10(d, 1H); 7.72(d, 2H); 7.41(d, 2H); 7.24(d, 2H); 7.02(d, 2H); 4.45(m, 1H); 4.10(m, 1H); 3.8(br s, 1H); 3.65(br s, 1H); 3.40(m, 2H); 3.25(s, 3H); 2.95-3.15(重複m, 5H); 2.40(s, 3H); 1.85(br, 2H); 1.4-1.6(m, 6H).
ＩＲ（KBr、cm-1）3420, 2950, 1720, 1520, 1425, 1340, 1210, 1160, 1100, 625, 590, 540.
ＭＳ((−)ＥＳＩ、m/z(％))：572(100[Ｍ-Ｈ]-)
Ｃ28Ｈ35Ｎ3Ｏ8Ｓ・０．３３ＥｔＯＡｃ・１Ｈ2Ｏの分析計算値：Ｃ,56.73；Ｈ,6.44；Ｎ,6.77。
実測値：Ｃ,56.96；Ｈ,6.01；Ｎ,6.76。
【０４１１】
実施例１６４
Ｎ-(トルエン-４-スルホニル)-Ｌ-４-オキソプロリル-Ｌ-４-(Ｎ，Ｎ-ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンtert-ブチルエステルの合成
ジクロロメタン（7mL）を-60℃に冷却した（クロロホルム／ドライアイスバス）。オキサリルクロライド（0.15mL）を添加した。実施例１６５の生成物（870mg）及び乾燥ＤＭＳＯ（0.26mL）をジクロロメタン（8mL）に溶解し、上記溶液に徐々に加えた。反応物を、-60℃で30分間乾燥条件下で攪拌した。トリエチルアミン（1.05mL）を添加した。5分後、ドライアイスバスを取り除いた。反応物を室温で1時間攪拌した。溶媒を真空下で蒸発させた。残渣に酢酸エチル（30mL）を加えた。混合物をクエン酸溶液（50%、2×30mL）及び飽和ＮａＨＣＯ3溶液（2×30mL）；そして最後にブラインで洗浄した。溶液をＭｇＳＯ4で乾燥させた。溶媒を真空下で蒸発させ、残渣をシリカゲルカラムでフラッシュし、440mgの所望の生成物を与えた。ｍｐ：78-80℃。
【０４１２】
実施例１６５
Ｎ-(トルエン-４-スルホニル)-Ｌ-trans-４-ヒドロキシプロリル-Ｌ-４-(Ｎ，Ｎ-ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンtert-ブチルエステルの合成
Ｎ-(トルエン-４-スルホニル)-Ｌ-trans-４-ヒドロキシプロリル-Ｌ-４-(ヒドロキシ)フェニルアラニンtert-ブチルエステル（1.60g）及びジメチルカルバミルクロライド（0.30mL）を、アイスバス中、0℃でＤＭＦに溶解した。子の溶液に炭酸カリウム粉末（2.03g）を添加した。アイスバスは5分後に取り除いた。反応物を室温で6時間攪拌した。固体を濾別した。溶液に酢酸エチル（40mL）を加えた。溶液をクエン酸溶液（5%、40mL）で2回、飽和ＮａＨＣＯ3溶液（40mL）で1回洗浄した。次いで、溶液をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させた。溶媒を真空下で蒸発させ、1.07gの表題化合物を得た。ｍｐ：170-172℃。
【０４１３】
実施例１６６
Ｎ-(トルエン-４-スルホニル)-Ｌ-trans-４-ヒドロキシプロリル-Ｌ-４-(Ｎ，Ｎ-ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンtert-ブチルエステルの合成
Ｎ-(３-フルオロベンゼンスルホニル)-Ｌ-プロリル-Ｌ-４-(ヒドロキシ)フェニルアラニンtert-ブチルエステル（700mg）及びジメチルカルバミルクロライド（0.2mL）をアイスバス中、0℃でＤＭＦ（15mL）に溶解した。この溶液に炭酸カリウム（1.375g）を添加した。アイスバスは5分後に取り除いた。反応物を室温で6時間攪拌した。固体を濾別した。溶液に酢酸エチル（20mL）を加えた。溶液をクエン酸溶液（5%、30mL、2×）、飽和ＮａＨＣＯ3溶液で洗浄した。次いで、溶液をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させた。溶媒を真空下で蒸発させ、890mgの表題化合物を得た。ｍｐ：107-109℃。
【０４１４】
実施例１６７
Ｎ-(モルホリン-スルホニル)-Ｌ-プロリル-Ｌ-(４-Ｎ，Ｎ-ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンtert-ブチルエステルの合成
Ｎ-(モルホリン-スルホニル)-Ｌ-プロリンを、Cheeseright等, J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 1994, 12, 1595-1600に記載された方法を用いて調製した。実施例２に概略を述べた方法に従って表題化合物を調製した。
ＮＭＲデータは以下の通り：
1Ｈ ＮＭＲ(CDCl3)δ7.13(d, 2H); 7.03(d, 2H); 6.92(d, 1H); 4.71(q, 1H); 4.25(t, 1H); 3.67(t, 4H); 3.39(dt, 1H); 3.28-3.19(m, 1H); 3.23(t, 4H); 3.18(dd, 1H); 3.08(dd, 1H); 3.09(s, 3H); 3.00(s, 3H); 2.16-2.08(m, 2H); 1.98-1.86(m, 1H); 1.78-1.66(m, 1H); 1.45(s, 9H).
13Ｃ ＮＭＲ(CDCl3)δ171.2, 170.4, 154.8, 150.7, 132.9, 130.3, 121.7, 87.7, 66.3, 62.6, 53.3, 49.6, 46.2, 37.0, 36.6, 36.3, 30.5, 27.8, 24.7.
実施例１６８
Ｎ-(モルホリン-スルホニル)-Ｌ-プロリル-Ｌ-(４-Ｎ，Ｎ-ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンの合成
実施例１６７の生成物から、方法１１に記載した手順に従って表題化合物を調製した。
ＮＭＲデータは以下の通り：
1Ｈ ＮＭＲ(CD3OD)δ8.04(d, 1H); 7.25(d, 2H); 7.01(d, 2H); 4.71-4.64(m, 1H); 4.22(dd, 1H); 3.62-3.50(m, 4H); 3.43-3.31(m, 2H); 3.24(dd, 1H); 3.11(t, 4H); 3.09(s, 3H); 3.03(dd, 1H); 2.97(s, 3H); 2.22-2.11(m, 1H); 1.98-1.80(m, 3H).
13Ｃ ＮＭＲ(CD3OD)δ174.65, 174.58, 174.00, 156.60, 151.70, 135.30, 131.20, 122.70, 67.10, 63.10, 54.59, 54.50, 50.6, 47.10, 37.10, 36.50, 36.40, 32.0, 25.60.
【０４１５】
実施例１６９
Ｎ-(１-メチルピラゾール-４-スルホニル)-Ｌ-(１，１-ジオキソチアモルホリン-３-カルボニル)-Ｌ-４-(Ｎ，Ｎ-ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンtert-ブチルエステルの合成
実施例１４及び１１７の調製について記載した方法に従って表題化合物を調製した。
ＮＭＲデータは以下の通り：
1Ｈ ＮＭＲ(CDCl3)δ7.93(s, 1H); 7.80(s, 1H); 7.12(d, 2H); 6.98(d, 2H); 6.44(d, 1H0HH); 4.95(m, 1H); 4.66(m, 1H); 4.04(m, 2H); 3.98(s, 3H); 3.19(m, 2H); 3.06(m, 6H); 2.98(m, 4H); 1.42(m, 9H).
13Ｃ ＮＭＲ(CDCl3)δ170.58, 164.75, 154.91, 150.75, 139.33, 132.73, 132.43, 130.43, 122.18, 119.66, 83.07, 56.02, 53.23, 50.03, 49.03, 41.49, 39.63, 36.56, 36.31, 36.16, 27.87.
【０４１６】
実施例１７０
Ｎ-(２-フルオロベンゼンスルホニル)-Ｌ-(１，１-ジオキソチアモルホリン-３-カルボニル)-Ｌ-４-(Ｎ，Ｎ-ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンの合成
実施例９０の生成物から、方法１１に記載した手順を用いて表題化合物を調製した。
ＮＭＲデータは以下の通り：
1Ｈ ＮＭＲ(CD3OD)：δ7.90(m, 1H); 7.72(m, 1H); 7.56(d, 1H); 7.37(m, 2H); 7.20(d, 2H); 7.07(d, 2H); 5.18(m, 1H); 4.59(m, 1H); 4.26(m, 1H); 3.76(m, 2H); 3.36(m, 1H); 3.21(m, 2H); 3.08(m, 6H), 2.96(s, 3H).
13Ｃ ＮＭＲ(CD3OD)：δ173.85, 168.04, 162.06, 158.69, 156.92, 152.06, 137.69, 135.05, 131.83, 131.59, 129.77, 128.44, 128.26, 126.21, 123.17, 119.04, 118.75, 57.04, 54.99, 52.08, 51.66, 43.36, 37.24, 36.83, 36.66.
【０４１７】
実施例１７１
Ｎ-(２，４-ジフルオロベンゼンスルホニル)-Ｌ-(１，１-ジオキソチアモルホリン-３-カルボニル)-Ｌ-４-(Ｎ，Ｎ-ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンの合成
実施例９２の生成物から、方法１１に記載した手順を用いて表題化合物を調製した。
ＮＭＲデータは以下の通り：
1Ｈ ＮＭＲ(CD3OD)：δ8.88(m, 1/2H); 8.14(m, 1/2H); 7.90(m, 1H); 7.64(m, 1H); 7.20(m, 2H); 7.10(m, 1H); 7.03(m, 2H); 5.16(m, 1H); 4.63(m, 1H); 4.28(m, 1H); 3.75(m, 2H); 3.41(m, 1H); 3.15(m, 5H); 3.02(m, 4H).
13Ｃ ＮＭＲ(CD3OD)：δ173.91, 168.04, 156.93, 152.05, 135.15, 133.81, 133.67, 131.60, 123.13, 113.48, 113.18, 107.38, 107.02, 57.02, 55.02, 52.29, 51.84, 43.45, 37.34, 36.83, 36.66.
【０４１８】
実施例１７２
Ｎ-(２，４-ジフルオロベンゼンスルホニル)-Ｌ-(１，１-ジオキソチアモルホリン-３-カルボニル)-Ｌ-４-(Ｎ，Ｎ-ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンの合成
実施例９２の生成物から、方法１１に記載した手順を用いて表題化合物を調製した。
ＮＭＲデータは以下の通り：
1Ｈ ＮＭＲ(CDCl3)：δ7.67(d, 2H); 7.32(d, 2H); 7.21(d, 2H); 7.10(d, 1H); 7.00(d, 2H); 5.40(bs, >1H); 4.85(m, 2H); 3.95(m, 1H); 3.41(m, 1H); 3.07(m, 6H); 2.98(m, 4H); 2.62(m, 1H); 2.41(m, 5H); 2.13(m, 1H).
13Ｃ ＮＭＲ(CDCl3)：δ173.40, 168.49, 155.26, 144.44, 136.88, 132.95, 130.51, 130.30, 127.28, 122.08, 55.34, 53.45, 43.43, 36.62, 36.38, 35.85, 25.25, 24.54, 21.43.
【０４１９】
実施例１７３
Ｎ-(ピリジン-３-スルホニル)-Ｌ-(５，５-ジメチル-チアプロリル-Ｌ-４-(Ｎ，Ｎ-ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンイソプロピルエステルの合成
実施例５６に概略を述べた方法に従って、出発物質を適当に換えて表題化合物を調製した。
ＮＭＲデータは以下の通り：
1Ｈ ＮＭＲ(CDCl3)：δ9.13(m, 1H); 8.90(m, 1H); 8.19(m, 1H); 7.56(m, 1H); 7.23(d, 2H); 7.04(d, 2H); 6.93(d, 1H); 5.07(m, 1H); 4.85(m, 1H); 4.62(d, 1H); 4.48(d, 1H); 3.92(s, 1H); 3.20-3.05(m, 2H); 3.12(s, 3H); 3.03(s, 3H), 1.32-1.16(m, 12H).
13Ｃ ＮＭＲ(CDCl3)：δ170.30, 167.75, 154.19, 150.67, 148.59, 135.72, 132.94, 132.72, 130.27, 123.91, 121.78, 73.62, 69.64, 54.69, 53.12, 50.48, 37.50, 36.53, 36.29, 29.05, 23.73, 21.54, 21.46.
【０４２０】
実施例１７４
Ｎ-(３-フルオロベンゼンスルホニル)-Ｌ-(１，１-ジオキソチアモルホリン-３-カルボニル)-Ｌ-４-(Ｎ，Ｎ-ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンの合成
実施例９１の生成物から、方法１１に記載した手順を用いて表題化合物を調製した。
ＮＭＲデータは以下の通り：
1Ｈ ＮＭＲ(CD3OD)：δ7.68(m, 3H); 7.44(m, 1H); 7.20(m, 2H); 7.01(m, 2H); 5.21(m, 1H); 4.60(m, 1H); 4.20(m, 1H); 3.75(m, 1H); 3.43(m, 1H); 3.21(m, 3H); 3.02(m, 4H), 2.96(m, 4H).
13Ｃ ＮＭＲ(CD3OD)：δ173.98, 167.98, 165.89, 162.56, 156.94, 152.06, 142.70, 142.61, 135.11, 133.30, 133.19, 131.57, 124.71, 123.25, 122.21, 121.93, 116.05, 115.71, 57.27, 54.87, 54.79, 51.29, 51.06, 43.24, 37.11, 36.83.
【０４２１】
実施例１７５
Ｎ-(１-メチルピラゾール-４-スルホニル)-Ｌ-(１，１-ジオキソチアモルホリン-３-カルボニル)-Ｌ-４-(Ｎ，Ｎ-ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンの合成
実施例１６９の生成物から、方法１１に記載した手順を用いて表題化合物を調製した。
ＮＭＲデータは以下の通り：
1Ｈ ＮＭＲ(CD3OD)：δ8.11(s, 1H); 7.83(s, 1H); 7.36(d, 1H); 7.24(d, 2H); 7.02(d, 2H); 5.16(m, 1H); 4.69(m, 1H); 4.19(m, 1H); 3.90(s, 3H); 3.81(m, 2H); 3.33(m, 3H); 3.10(s, 3H); 3.02(m, 4H).
13Ｃ ＮＭＲ(CD3OD)：δ174.07, 168.11, 156.93, 152.08, 140.12, 135.05, 134.90, 131.67, 123.28, 57.33, 54.77, 50.83, 50.64, 42.94, 39.80, 37.02, 36.84, 36.76.
【０４２２】
実施例１７６
Ｎ-(４-tert-ブチルベンゼンスルホニル)-Ｌ-(１，１-ジオキソチアモルホリン-３-カルボニル)-Ｌ-４-(Ｎ，Ｎ-ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンの合成
実施例８８の生成物から、方法１１に記載した手順を用いて表題化合物を調製した。
ＮＭＲデータは以下の通り：
1Ｈ ＮＭＲ(CD3OD)：δ7.70(d, 2H); 7.53(d, 2H); 7.04(d, 2H); 6.87(d, 2H); 5.09(m, 1H); 4.48(m, 1H); 3.99(m, 1H); 3.60(m, 1H); 2.90(m, 5H); 2.80(m, 5H); 1.15(s, 9H).
13Ｃ ＮＭＲ(CD3OD)：δ173.95, 168.09, 159.33, 156.88, 152.09, 137.52, 135.03, 131.54, 128.68, 128.15, 123.32, 57.27, 54.81, 50.75, 43.04, 36.97, 36.82, 36.65, 36.16, 31.35.
【０４２３】
実施例１７７
Ｎ-(トルエン-４-スルホニル)-Ｌ-(３，３-ジメチル)プロリル-Ｌ-４-(Ｎ，Ｎ-ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンの合成
実施例９７の生成物から、方法１１に記載した手順を用いて表題化合物を調製した。
ＮＭＲデータは以下の通り：
1Ｈ ＮＭＲ(CDCl3)：δ7.77(d, 1H); 7.75(d, 1H); 7.42-7.33(m, 3.5H); 7.27(d, 1H); 7.19(d, 0.5H); 7.10(d, 1H); 7.03(d, 1H); 5.07-5.00(m, 0.5H); 4.94-4.87(m, 0.5); 3.67(d, 1H); 358-3.52(m, 1H); 3.35-3.25(m, 1H); 3.19-3.08(m, 2H); 3.11(s, 3H); 3.02(s, 3H), 2.45(s, 1.5H); 2.43(s, 1.5H); 1.70-1.57(m, 1H); 1.34-1.27(m, 1H); 0.94(s, 1.5H); 0.75(s, 1.5H); 0.54(s, 6H).
13Ｃ ＮＭＲ(CDCl3)：δ174.6, 174.4, 171.8, 171.4, 155.7, 150.5, 150.4, 144.5, 144.4, 133.5, 132.6, 130.9, 130.6, 130.0, 129.9, 128.0, 127.9, 122.2, 122.0, 71.2, 70.9, 53.3, 52.2, 47.3, 47.1, 43.0, 38.1, 37.9, 36.6, 36.4, 27.0, 26.8, 23.3, 23.0.
【０４２４】
実施例１７８
Ｎ-(２，５-ジクロロチオフェン-３-スルホニル)-Ｌ-プロリル-Ｌ-４-(Ｎ，Ｎ-ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンの合成
実施例８６の生成物から、方法１１に記載した手順を用いて表題化合物を調製した。
ＮＭＲデータは以下の通り：
1Ｈ ＮＭＲ(CD3OD)：δ7.25(d, 2H); 7.20(s, 1H); 7.0(d, 2H); 4.65(m, 1H); 4.35(m, 1H); 3.55-3.35(m, 2H); 3.30-3.20(m, 2H); 3.15-3.00(m, 4H); 2.95(s, 3H); 2.05-1.80(m, 2H); 1.80-1.65(m, 2H).
13Ｃ ＮＭＲ(CD3OD)：δ174.2, 173.9, 156.9, 151.9, 135.5, 132.3, 131.6, 128.9, 128.6, 122.9, 63.1, 54.8, 54.7, 50.3, 37.4, 36.7, 32.1, 25.5.
【０４２５】
実施例１７９
Ｎ-(４-メトキシベンゼンスルホニル)-Ｌ-プロリル-Ｌ-４-(Ｎ，Ｎ-ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンの合成
実施例１８０の生成物から、方法７に記載した手順を用いて表題化合物を調製した。
ＮＭＲデータは以下の通り：
1Ｈ ＮＭＲ(CD3OD)：δ7.78(d, 2H); 7.27(d, 2H); 7.09(d, 2H); 7.02(d, 2H); 4.71-4.67(m, 1H); 4.10-4.06(m, 1H); 3.88(s, 3H); 3.41-3.31(m, 1H); 3.28-3.07(m, 6H); 2.97(s, 3H); 1.81-1.50(m, 4H).
13Ｃ ＮＭＲ(CD3OD)：δ168.3, 168.2, 159.2, 150.9, 145.9, 129.5, 125.6, 125.3, 123.5, 116.9, 109.6, 57.2, 50.2, 48.7, 44.6, 31.4, 30.8, 30.6, 25.7, 19.3.
【０４２６】
実施例１８０
Ｎ-(４-メトキシベンゼンスルホニル)-Ｌ-プロリル-Ｌ-４-(Ｎ，Ｎ-ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンイソプロピルエステルの合成
実施例２に概略を記載した方法を用い、適当な出発物質に換えて表題化合物を調製した。
ＮＭＲデータは以下の通り：
1Ｈ ＮＭＲ(CDCl3)：δ7.76(d, 2H); 7.34(d, 1H); 7.14(d, 2H); 7.03-6.97(m, 4H); 5.08-5.04(m, 1H); 4.77(m, 1H); 4.05-4.03(m, 4H); 3.86(s, 3H); 3..37-3.34(m, 1H); 3.26-3.19(m, 1H); 3.10-3.01(m, 4H); 2.98(s, 3H); 2.02(m, 1H); 1.56-1.46(m, 3H); 1.25(d, 6H).
13Ｃ ＮＭＲ(CDCl3)：δ170.8, 170.3, 163.4, 154.8, 150.5, 132.9, 130.1, 129.9, 127.6, 121.6, 114.3, 69.4, 62.1, 55.4, 53.2, 495, 37.1, 36.5, 36.2, 29.7, 24.0, 21.5, 21.4.
【０４２７】
実施例１８１
Ｎ-(トルエン-４-スルホニル)-Ｌ-(１-オキソ-チオモルホリン-３-カルボニル)チアプロリル-Ｌ-４-(Ｎ，Ｎ-ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンの合成
実施例１８２の生成物から、方法１１に記載した手順を用いて表題化合物を調製した。
ＮＭＲデータは以下の通り：
1Ｈ ＮＭＲ(CD3OD)：δ7.90(m, 1H); 7.78(m, 2H); 7.40(m, 2H); 7.26(m, 2H); 7.03(m, 2H); 5.14(m, 1H); 4.64(m, 2H); 3.81(m, 1H); 3.71(m, 2H); 3.19(m, 1H); 3.14(m, 3H); 3.02(m, 4H); 2.84(m, 1H); 2.60(m, 1H); 2.42(m, 4H); 2.21(m, 1H).
13Ｃ ＮＭＲ(CD3OD)：δ174.22, 173.93, 169.59, 156.88, 152.08, 152.05, 146.44, 146.26, 137.75, 137.63, 135.61, 134.96, 131.79, 131.64, 131.55, 131.39, 128.75, 128.66, 123.35, 123.06, 57.03, 54.88, 54.66, 51.64, 42.69, 42.51, 40.34, 37.12, 36.83, 36.66, 32.76, 21.51.
【０４２８】
実施例１８２
Ｎ-(トルエン-４-スルホニル)-Ｌ-(１-オキソ-チオモルホリン-３-カルボニル)-Ｌ-４-(Ｎ，Ｎ-ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンtert-ブチルエステルの合成
実施例４９の調製について記載した方法に従って表題化合物を調製した。チオモルホリン基の１-オキソ-チオモルホリン基への酸化は、Larsson及びCarlson（Acta Chimica Scan. 1994, 48, 517-525）によった。
ＮＭＲデータは以下の通り：
1Ｈ ＮＭＲ(CDCl3)：δ7.72(m, 2H); 7.69(m, 2H); 7.31(m, 2H); 7.11(m, 2H); 7.07(m, 2H); 6.96(m, 2H); 4.79(m, 1H); 4.54(m, 1H); 3.80(m, 4H); 3.04(4H); 2.92(m, 3H); 2.64(m, 1H); 2.43(m, 4H); 1.44(s, 3H); 1.36(s, 6H).
13Ｃ ＮＭＲ(CDCl3)：δ169.8, 166.5, 166.3, 154.6, 150.5, 150.4, 144.9, 144.4, 135.7, 135.3, 132.8,130.5, 130.1, 29.9, 127.4, 126.9, 122.1, 121.4, 82.6, 82.2, 55.6, 53.9, 53.1, 50.6, 48.1, 47.8, 41.7, 40.5, 38.3, 36.4, 36.1, 31.1, 27.5, 21.2.
【０４２９】
実施例１８３
Ｎ-(３，４-ジフルオロベンゼンスルホニル)-Ｌ-プロリル-４-(Ｎ，Ｎ-ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンイソプロピルエステルの合成
実施例２の調製について記載した方法に従って、適当な出発物質に換えることにより表題化合物を調製した。
ＮＭＲデータは以下の通り：
1Ｈ ＮＭＲ(CDCl3)：δ7.72-7.60(m, 2H); 7.87-7.37(m, 1H); 7.13-7.11(m, 3H); 7.01(d, 2H); 5.08-5.04(m, 1H); 4.81-4.74(m, 1H); 4.09-4.06(m, 1H); 3.39-3.35(m, 1H); 3.26-3.19(m, 1H); 3.12-2.97(m, 8H); 2.06-2.03(m, 1H); 1.66-1.57(m, 3H); 1.26(d, 6H).
13Ｃ ＮＭＲ(CDCl3)：δ170.50, 170.40, 154.90, 153.60, 150.70, 150.30, 133.30, 132.90, 130.10, 125.00, 121.80, 118.50, 112.80, 69.90, 62.20, 53.20, 49.60, 37.10, 36.60, 30.10, 24.20, 21.59, 21.56.
【０４３０】
実施例１８４
Ｎ-(３，４-ジフルオロベンゼンスルホニル)-Ｌ-プロリル-Ｌ-４-(Ｎ，Ｎ-ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンの合成
実施例１８３の生成物から、方法７に記載した手順を用いて表題化合物を調製した。
ＮＭＲデータは以下の通り：
1Ｈ ＮＭＲ(CD3OD)：δ8.10(d, 1H); 7.84-7.77(m, 1H); 7.69-7.65(m, 1H); 7.53-7.45(m, 1H); 7.28(d, 2H); 7.02(d, 2H); 4.72-4.68(m, 1H); 4.19-4.16(m, 1H); 3.43-3.39(m, 1H); 3.31-3.21(m, 2H); 3.13-3.05(m, 4H); 2.97(s, 3H); 1.86-1.61(m, 4H).
13Ｃ ＮＭＲ(CD3OD)：δ174.2, 174.1, 164.7, 156.9, 154.9, 152.0, 151.6, 135.8, 135.6, 131.6, 129.7, 122.9, 119.7, 118.8, 63.1, 54.7, 50.5, 37.4, 36.8, 36.6, 31.9, 25.5.
【０４３１】
実施例１８５
Ｎ-(３，４-ジフルオロベンゼンスルホニル)-Ｌ-(１，１-ジオキソチアモルホリン-３-カルボニル)-Ｌ-４-(Ｎ，Ｎ-ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンtert-ブチルエステルの合成
実施例９２に記載した方法を用いて、適当な出発物質に換えることにより表題化合物を調製した。
ＮＭＲデータは以下の通り：
1Ｈ ＮＭＲ(CDCl3)：δ7.71(m, 2H); 7.33(m, 1H); 7.07(d, 2H); 6.91(d, 2H); 6.36(d, 1H); 4.95(m, 1H); 4.61(m, 1H); 4.03(m, 2H); 3.16(m, 2H); 3.13(m, 4H); 3.07(m, 1H); 2.93(s, 9H); 1.43(s, 9H).
13Ｃ ＮＭＲ(CDCl3)：δ170.07, 169.45, 164.42, 155.06, 155.44, 154.81, 152.21, 152.17, 150.58, 148.81, 148.64, 134.90, 134.85, 132.41, 130.29, 124.82, 124.71, 124.66, 121.97, 119.07, 118.76, 117.52, 117.23, 82.92, 55.98, 53.20, 50.10, 49.40, 41.76, 36.41, 36.16, 35.99, 27.64.
【０４３２】
実施例１８６
Ｎ-(３，４-ジフルオロベンゼンスルホニル)-Ｌ-（１，１-ジオキソチアモルホリン-３-カルボニル)-Ｌ-４-(Ｎ，Ｎ-ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンの合成
実施例１８５の生成物から、方法１１に記載した手順を用いて表題化合物を調製した。
ＮＭＲデータは以下の通り：
1Ｈ ＮＭＲ(CD3OD)：δ6.22(m, 1H); 6.03(m, 1H); 5.84(m, 1H); 5.58(m, 2H); 5.38(m, 2H); 3.33(m, 1H); 3.01(m, 1H); 2.57(m, 1H); 2.14(m, 1H); 1.91(m, 1H); 1.66(m, 3H); 1.44(s, 3H); 1.35(m, 3H); 1.32(s, 3H).
13Ｃ ＮＭＲ(CD3OD)：δ173.97, 167.89, 156.94, 153.53, 152.07, 150.00, 137.48, 135.17, 131.63, 126.54, 126.43, 123.20, 120.21, 119.96, 118.84, 118.57, 57.25, 54.82, 51.29, 49.86, 43.29, 37.21, 36.85, 36.67.
【０４３３】
実施例１８７
Ｎ-(トルエン-４-スルホニル)-Ｌ-(５，５-ジメチル)チアプロリル-Ｌ-(チオモルホリン-４-イルカルボニルオキシ)フェニルアラニンtert-ブチルエステルの合成
実施例８２に記載した方法に従って、適当な出発物質に換えることにより表題化合物を調製した。
ＮＭＲデータは以下の通り：
1Ｈ ＮＭＲ(CDCl3)：δ7.64(d, 2H); 7.33(d, 2H); 7.25(d, 2H); 7.08-6-97(m, 3H); 4.76(m, 1H); 4.57(d, 1H); 4.38(d, 1H); 3.83(s, 1H); 3.95-3.78(m, 4H); 3.09(m, 2H); 2.69(m, 4H); 2.43(s, 3H); 1.44(s, 9H); 1.16(s, 3H); 1.08(s, 3H).
13Ｃ ＮＭＲ(CDCl3)：δ169.78, 168.36, 153.53, 150.28, 144.84, 133.53, 132.76, 130.51, 130.03, 128.19, 121.58, 82.69, 73.42, 54.56, 53.78, 50.46, 47.05, 46.40, 37.80, 29.06, 27.76, 27.37, 27.04, 23.86, 21.52.
【０４３４】
実施例１８８
Ｎ-(トルエン-４-スルホニル)-Ｌ-(５，５-ジメチル)チアプロリル-Ｌ-(チオモルホリン-４-イルカルボニルオキシ)フェニルアラニンの合成
実施例１８７の生成物から、方法１１に記載した手順を用いて表題化合物を調製した。
ＮＭＲデータは以下の通り：
1Ｈ ＮＭＲ(CDCl3)：δ7.77(d, 2H); 7.37(d, 2H); 7.28(d, 2H); 7.22(d, 1H); 7.03(d, 2H); 5.35(brs, 1H); 4.91(m, 1H); 4.60(d, 1H); 4.39(d, 1H); 3.91(s, 1H); 3.96-3.28(m, 4H); 3.30-3.07(m, 2H); 2.67(m, 4H); 2.45(s, 3H); 1.10(s, 3H); 1.08(s, 3H).
13Ｃ ＮＭＲ(CDCl3)：δ173.09, 169.54, 153.81, 150.28, 145.02, 133.42, 132.61, 130.60, 130.12, 128.13, 121.86, 73.28, 54.51, 53.31, 50.48, 47.08, 46.47, 36.97, 28.97, 27.35, 27.03, 23.70, 21.52.
【０４３５】
実施例１８９
Ｎ-(１-メチルピラゾール-４-スルホニル)-Ｌ-(５，５-ジメチル)チアプロリル-Ｌ-４-(Ｎ，Ｎ-ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンエチルエステルの合成
実施例１１７に記載した方法に従って、適当な出発物質に換えることにより表題化合物を調製した。
ＮＭＲデータは以下の通り：
1Ｈ ＮＭＲ(CDCl3)：δ7.89(s, 1H); 7.81(s, 1H); 7.19(d, 2H); 7.00(m, 3H); 4.87(m, 1H); 4.54(d, 1H); 4.42(d, 1H); 4.18(q, 2H); 3.95(s, 3H); 3.81(s, 1H); 3.11(m, 2H); 3.08(s, 3H); 2.99(s, 3H); 1.30(s, 3H9; 1.25(t, 3H); 1.16(s, 3H).
13Ｃ ＮＭＲ(CDCl3)：δ170.98, 168.34, 154.91, 150.71, 139.62, 132.88, 130.28, 121.85, 117.71, 73.77, 61.66, 54.80, 53.16, 50.53, 39.64, 37.63, 36.60, 36.36, 28.98, 24.00, 13.92.
【０４３６】
実施例１９０
Ｎ-(ピリジン-３-スルホニル)-Ｌ-(５，５-ジメチル)チアプロリル-Ｌ-４-(Ｎ，Ｎ-ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンの合成
実施例１９１の生成物から、方法１１に記載した手順を用いて表題化合物を調製した。
ＮＭＲデータは以下の通り：
1Ｈ ＮＭＲ(CDCl3)：δ9.09(s, 1H); 8.82(m, 1H); 8.20(m, 1H); 7.56(m, 1H); 7.23(d, 2H); 7.07(d, 1H); 5.58(brs, 1H); 4.83(m, 1H); 4.56(m, 2H); 4.07(s, 1H); 3.14(m, 2H); 3.07(s, 3H); 2.99(s, 3H); 1.26(s, 3H); 1.18(s, 3H).
13Ｃ ＮＭＲ(CDCl3)：δ173.04, 168.29, 155.16, 153.39, 150.60, 147.96, 136.43, 133.91, 133.06, 130.50, 124.65, 122.14, 121.91, 73.43, 54.58, 53.21, 50.38, 37.18, 36.64, 36.38, 29.25, 23.64.
【０４３７】
実施例１９１
Ｎ-(ピリジン-３-スルホニル)-Ｌ-(５，５-ジメチル)チアプロリル-Ｌ-４-(Ｎ，Ｎ-ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンtert-ブチルエステルの合成
実施例５６の調製について記載した方法に従って、適当な出発物質に換えることにより表題化合物を調製した。
物理データは以下の通り：
ＭＳ：[Ｍ＋Ｈ]+ 593
Ｃ27Ｈ36Ｎ4Ｏ7Ｓ2・０．５Ｈ2Ｏの分析計算値：Ｃ,53.88；Ｈ,6.07；Ｎ,9.27。
実測値：Ｃ,53.98；Ｈ,6.07；Ｎ,9.27。
【０４３８】
実施例１９２
Ｎ-(ピリジン-２-スルホニル)-Ｌ-プロリル-Ｌ-４-(Ｎ，Ｎ-ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンイソプロピルエステルの合成
２-ピリジンスルホニルクロライドの置換（）及び実施例５６の中性方法に従って表題化合物を得た。
ＮＭＲデータは以下の通り：
1Ｈ ＮＭＲ(CDCl3)：δ8.59(d, 1H); 8.00-7.89(m, 2H); 7.78(d, 1H); 7.53-7.49(m, 1H); 7.16(d, 2H); 7.01(d, 2H); 5.05-4.99(m, 1H); 4.85-4.78(m, 1H); 4.60-4.57(m, 1H); 3.44-3.35(m, 2H); 3.25-3.19(m, 1H); 3.07(s, 3H); 3.06-3.01(m, 1H); 2.97(s, 3H); 2.19-2.13(m, 3H9; 1.88-1.71(m, 2H9; 1.55(m, 1H); 1.22-1.19(m, 6H).
13Ｃ ＮＭＲ(CDCl3)：δ170.90, 170.30, 156.20, 154.80, 150.50, 150.00, 138.00, 133.10, 130.10, 127.00, 123.40, 121.60, 69.20, 62.80, 53.30, 49.60, 37.20, 36.40, 36.20, 29.80, 24.30, 21.42, 21.40.
【０４３９】
実施例１９３
Ｎ-(ピリジン-２-スルホニル)-Ｌ-プロリル-Ｌ-４-(Ｎ，Ｎ-ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンの合成
実施例１９２の生成物から、方法７に記載した手順を用いて表題化合物を調製した。
ＮＭＲデータは以下の通り：
1Ｈ ＮＭＲ(CD3OD)：δ8..67(d, 1H); 8.27(d, 1H); 8.07-8.02(m, 1H); 7.96-7.91(m, 1H); 7.65-7.61(m, 1H); 7.27(d, 2H); 7.01(d, 2H); 4.72-4.69(m, 1H); 4.58-4.54(m, 1H); 3.44-3.37(m, 2H); 3.28-3.24(m, 1H); 3.13-3.05(m, 4H); 2.96(s, 3H); 1.94-1.89(m, 2H9; 1.70-1.63(m, 2H).
13Ｃ ＮＭＲ(CD3OD)：δ174.5, 174.4, 174.2, 157.7, 156.9, 151.9, 139.9, 135.6, 131.6, 128.8, 124.7, 122.9, 64.1, 54.8, 54.7, 50.9, 37.5, 36.8, 36.7, 31.9, 25.6.
【０４４０】
実施例１９４
Ｎ-(ピリジン-２-スルホニル)-Ｌ-(５，５-ジメチル)チアプロリル-Ｌ-４-(Ｎ，Ｎ-ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンイソプロピルエステルの合成
実施例１９２の調製について記載した方法に従って、適当な出発物質に換えることにより表題化合物を調製した。
ＮＭＲデータは以下の通り：
1Ｈ ＮＭＲ(CDCl3)：δ8.64-8.62(m, 1H); 7.98-7.92(m, 2H); 7.56-7.51(m, 1H); 7.28-7.21(m, 3H); 7.01(d, 2H); 5.01-4.97(m, 1H); 4.88-4.85(m, 2H); 4.80(d, 1H); 4.63(d, 1H); 4.19(s, 1H); 3.11-3.07(m, 5H); 2.98(s, 3H); 1.28(s, 3H); 1.26-1.18(m, 9H).
13Ｃ ＮＭＲ(CDCl3)：δ170.3, 168.4, 155.5, 154.9, 150.7, 150.4, 138.2, 133.0, 13.04, 127.5, 123.5, 121.8, 73.5, 69.5, 54.7, 53.3, 51.0, 37.6, 36.6, 36.4, 29.3, 23.9, 21.52, 21.50.
【０４４１】
実施例１９５
Ｎ-(ピリジン-２-スルホニル)-Ｌ-(５，５-ジメチル)チアプロリル-Ｌ-４-(Ｎ，Ｎ-ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンの合成
実施例１９４の生成物から、方法７に記載した手順を用いて表題化合物を調製した。
ＮＭＲデータは以下の通り：
ＮＭＲ(CD3OD)：δ8.70-8.69(m, 1H); 8.07-8.01(m, 1H); 7.92-7.89(m, 1H); 7.67-7.630(m, 1H); 4.77-4.67(m, 3H); 4.30(s, 1H); 3.23-3.06(m, 5H); 2.97(s, 3H); 1.27-1.18(m, 6H).
13Ｃ ＮＭＲ(CD3OD)：δ174.1, 171.2, 157.0, 151.9, 151.6, 139.9, 135.7, 131.8, 131.7, 129.0, 124.6, 122.9, 74.3, 61.6, 55.7, 54.9, 51.9, 37.6, 36.8, 36.7, 30.1, 24.9.
【０４４２】
実施例１９６
Ｎ-(トルエン-４-スルホニル)-Ｌ-(チアモルホリン-３-カルボニル)-Ｌ-４-(Ｎ，Ｎ-ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンイソプロピルエステルの合成
実施例４９の調製について記載した方法に従って、適当な出発物質に換えることにより表題化合物を調製した。
ＮＭＲデータは以下の通り：
1Ｈ ＮＭＲ(CDCl3)：δ7.67(d, 2H); 7.30(d, 2H); 7.12(d, 2H); 6.97(d, 2H); 6.86(d, 1H); 5.05(m, 1H); 4.70(m, 2H); 3.90(m, 1H); 3.31(m, 1H); 3.06(m, 4H); 2.97(s, 3H); 2.68(m, 1H); 2.50(m, 1H); 2.44(s, 3H); 2.29(m, 1H); 2.13(m, 1H); 1.24(s, 3H); 1.22(s, 3H).
13Ｃ ＮＭＲ(CDCl3)：δ170.35, 167.55, 155.00, 150.61, 144.20, 136.80, 132.51, 130.24, 130.14, 127.20, 121.82, 69.48, 55.14, 53.55, 43.26, 36.43, 36.16, 25.21, 24.56, 21.48, 21.31.
【０４４３】
実施例１９７
Ｎ-(３-フルオロベンゼンスルホニル)-Ｌ-(５，５-ジメチル)チアプロリル-Ｌ-４-(Ｎ，Ｎ-ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンイソプロピルエステルの合成
実施例２の調製について記載した方法に従って、適当な出発物質に換えることにより表題化合物を調製した。
ＮＭＲデータは以下の通り：
1Ｈ ＮＭＲ(CDCl3)：δ7.68(d, 1H); 7.61-7.52(m, 2H); 7.36(dt, 1H); 7.21(d, 2H); 7.02(d, 2H); 6.94(d, 1H); 5.05(sept, 1H); 4.85(q, 1H); 4.59(d, 1H); 4.41(d, 1H); 3.88(s, 1H); 3.17-3.03(m, 2H); 3.09(s, 3H); 3.00(s, 3H); 1.25(d, 3H); 1.23(d, 3H); 1.16(s, 3H); 1.12(s, 3H).
13Ｃ ＮＭＲ(CDCl3)：δ170.3, 168.1, 162.6, 154.9, 150.7, 137.9, 132.8, 131.3, 130.4, 123.9, 121.8, 121.0, 115.4, 73.5, 69.6, 54.5, 53.2, 50.5, 37.6, 36.6, 36.3, 29.0, 23.7, 21.6, 21.5.
【０４４４】
実施例１９８
Ｎ-(２-フルオロベンゼンスルホニル)-Ｌ-(５，５-ジメチル)チアプロリル-Ｌ-４-(Ｎ，Ｎ-ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンイソプロピルエステルの合成
実施例２の調製について記載した方法に従って、適当な出発物質に換えることにより表題化合物を調製した。
ＮＭＲデータは以下の通り：
1Ｈ ＮＭＲ(CDCl3)：δ7.92-7.87(m, 1H); 7.67-7.59(m, 1H); 7.33-7.24(m, 2H); 7.21(d, 2H); 7.03(d, 2H); 6.93(d, 1H); 5.03(sept, 1H); 4.83(q, 1H); 4.67(d, 1H); 4.63(d, 1H); 4.03(s, 1H); 3.16-3.03(m, 2H); 3.09(s, 3H); 3.00(s, 3H); 1.31(s, 3H); 1,24(d, 3H); 1.22(d, 3H); 1.19(s, 3H).
13Ｃ ＮＭＲ(CDCl3)：δ170.3, 168.1, 159.2, 154.9, 150.7, 136.0, 132.9, 132.0, 130.3, 124.6, 121.8, 117.6, 73.3, 69.6, 54.8, 53.2, 50.3, 37.6, 36.6, 36.3, 29.1, 23.9, 21.6, 21.5.
【０４４５】
実施例１９９
Ｎ-(３，４-ジフルオロベンゼンスルホニル)-Ｌ-(５，５-ジメチル)チアプロリル-Ｌ-４-(Ｎ，Ｎ-ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンイソプロピルエステルの合成
実施例２の調製について記載した方法に従って、適当な出発物質に換えることにより表題化合物を調製した。
ＮＭＲデータは以下の通り：
1Ｈ ＮＭＲ(CDCl3)：δ7.77-7.71(m, 1H); 7.70-7.65(m, 1H); 7.40-7.31(m, 1H); 7.20(d, 2H); 7.02(d, 2H); 6.87(d, 1H); 5.05(sept, 1H); 4.88-4.82(m, 1H); 4.55(d, 1H); 4.44(d, 1H); 3.91(s, 1H); 3.17-3.03(m, 2H); 3.09(s, 3H); 3.00(s, 3H); 1.25(d, 3H); 1.23(d, 3H); 1.23(s, 3H); 1.18(s, 3H).
13Ｃ ＮＭＲ(CDCl3)：δ170.4, 167.9, 154.9, 150.7, 133.1, 132.7, 130.4, 124.4, 121.8, 118.5, 118.0, 73.6, 69.7, 54.6, 53.1, 50.5, 37.6, 36.6, 36.3, 29.2, 23.7, 21.6, 21.5.
【０４４６】
実施例２００
Ｎ-(３，５-ジフルオロベンゼンスルホニル)-Ｌ-(５，５-ジメチル)チアプロリル-Ｌ-４-(Ｎ，Ｎ-ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンイソプロピルエステルの合成
実施例２の調製について記載した方法に従って、適当な出発物質に換えることにより表題化合物を調製した。
ＮＭＲデータは以下の通り：
1Ｈ ＮＭＲ(CDCl3)：δ7.77-7.71(m, 1H); 7.70-7.65(m, 1H); 7.40-7.31(m, 1H); 7.20(d, 2H); 7.02(d, 2H); 6.87(d, 1H); 5.05(sept, 1H); 4.88-4.82(m, 1H); 4.55(d, 1H); 4.44(d, 1H); 3.91(s, 1H); 3.17-3.03(m, 2H); 3.09(s, 3H); 3.00(s, 3H); 1.25(d, 3H); 1.23(d, 3H); 1.23(s, 3H); 1.18(s, 3H).
13Ｃ ＮＭＲ(CDCl3)：δ170.4, 167.9, 154.9, 150.7, 133.1, 132.7, 130.4, 124.4, 121.8, 118.5, 118.0, 73.6, 69.7, 54.6, 53.1, 50.5, 37.6, 36.6, 36.3, 29.2, 23.7, 21.6, 21.5.
【０４４７】
実施例２０１
Ｎ-(２，４-ジフルオロベンゼンスルホニル)-Ｌ-(５，５-ジメチル)チアプロリル-Ｌ-４-(Ｎ，Ｎ-ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンイソプロピルエステルの合成
実施例２の調製について記載した方法に従って、適当な出発物質に換えることにより表題化合物を調製した。
ＮＭＲデータは以下の通り：
1Ｈ ＮＭＲ(CDCl3)：δ7.94-7.86(m, 1H); 7.20(d, 2H); 7.03(d, 2H); 7.02-6.95(m, 2H); 6.88(d, 1H); 5.03(sept, 1H); 4.82(q, 1H); 4.67(d, 1H); 4.61(d, 1H); 4.01(s, 1H); 3.16-3.03(m, 2H); 3.09(s, 3H); 3.00(s, 3H); 1.36(s, 3H); 1.23(d, 3H); 1.21(d, 3H); 1.20(s, 3H).
13Ｃ ＮＭＲ(CDCl3)：δ170.3, 167.9, 154.9, 150.7, 133.7, 132.8, 130.3, 121.8, 112.1, 106.1, 73.4, 69.6, 54.9, 53.2, 50.4, 37.6, 36.6, 36.3, 29.1, 23.9, 21.6, 21.5.
【０４４８】
実施例２０２
Ｎ-(４-クロロベンゼンスルホニル)-Ｌ-(５，５-ジメチル)チアプロリル-Ｌ-４-(Ｎ，Ｎ-ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンイソプロピルエステルの合成
実施例２の調製について記載した方法に従って、適当な出発物質に換えることにより表題化合物を調製した。
ＮＭＲデータは以下の通り：
1Ｈ ＮＭＲ(CDCl3)：δ7.82(d, 2H); 7.53(d, 2H); 7.21(d, 2H); 7.02(d, 2H); 6.93(d, 1H); 5.05(sept, 1H); 4.89-4.82(m, 1H); 4.55(d, 1H); 4.41(d, 1H); 3.87(s, 1H); 3.17-3.03(m, 2H); 3.09(s, 3H); 3.00(s, 3H); 1.25(d, 3H); 1.23(d, 3H); 1.16(s, 6H).
13Ｃ ＮＭＲ(CDCl3)：δ170.3, 168.1, 154.9, 150.7, 140.4, 134.5, 132.8, 130.4, 129.7, 129.5, 121.8, 73.5, 69.6, 54.6, 53.1, 20.5, 37.6, 36.6, 36.3, 29.1, 23.8, 21.6, 21.0.
【０４４９】
実施例２０３
Ｎ-(３-クロロベンゼンスルホニル)-Ｌ-(５，５-ジメチル)チアプロリル-Ｌ-４-(Ｎ，Ｎ-ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンイソプロピルエステルの合成
実施例２の調製について記載した方法に従って、適当な出発物質に換えることにより表題化合物を調製した。
ＮＭＲデータは以下の通り：
1Ｈ ＮＭＲ(CDCl3)：δ7.88(t, 1H); 7.78-7.75(m, 1H); 7.64-7.61(m, 1H); 7.51(t, 1H); 7.21(d, 2H); 7.02(d, 2H); 6.92(d, 1H); 5.05(sept, 1H); 4.89-4.82(m, 1H); 4.58(d, 1H); 4.40(d, 1H); 3.88(s, 1H); 3.18-3.03(m, 2H); 3.09(s, 3H); 3.00(s, 3H); 1.25(d, 3H); 1.23(d, 3H); 1.16(s, 3H); 1.14(s, 3H).
13Ｃ ＮＭＲ(CDCl3)：δ170.3, 168.0, 154.9, 150.7, 137.7, 135.7, 133.9, 132.8, 130.7, 130.3, 127.9, 126.2, 121.8, 73.6, 69.96, 54.5, 53.2, 50.5, 37.6, 36.6, 36.3, 29.1, 23.7, 21.6, 21.5.
【０４５０】
実施例２０４
Ｎ-(２-クロロベンゼンスルホニル)-Ｌ-(５，５-ジメチル)チアプロリル-Ｌ-４-(Ｎ，Ｎ-ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンイソプロピルエステルの合成
実施例２の調製について記載した方法に従って、適当な出発物質に換えることにより表題化合物を調製した。
ＮＭＲデータは以下の通り：
1Ｈ ＮＭＲ(CDCl3)：δ8.08(dd, 1H); 7.54-7.52(m, 2H); 7.45-7.39(m, 1H); 7.19(d, 2H); 7.02(d, 2H); 6.79(d, 1H); 5.00(sept, 1H); 4.78(d, 1H); 4.75-4.68(m, 1H); 4.69(d, 1H); 4.19(s, 1H); 3.09(s, 3H); 3.06(d, 2H); 3.00(s, 3H); 1.38(s, 3H); 1.23(s, 3H); 1.23(d, 3H); 1.19(d, 3H).
13Ｃ ＮＭＲ(CDCl3)：δ170.3, 168.1, 154.9, 15.07, 135.6, 134.4, 132.8, 132.7, 132.4, 130.3, 127.3, 121.8, 73.3, 69.5, 54.7, 53.3, 50.4, 37.6, 36.6, 36.3, 29.6, 23.7, 21.6, 21.5.
【０４５１】
実施例２０５
Ｎ-(３，４-ジクロロベンゼンスルホニル)-Ｌ-(５，５-ジメチル)チアプロリル-Ｌ-４-(Ｎ，Ｎ-ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンイソプロピルエステルの合成
実施例２の調製について記載した方法に従って、適当な出発物質に換えることにより表題化合物を調製した。
ＮＭＲデータは以下の通り：
1Ｈ ＮＭＲ(CDCl3)：δ7.97(d, 1H); 7.70(dd, 1H); 7.63(d, 1H); 7.20(d, 2H); 7.02(d, 2H); 6.86(d, 1H); 5.05(sept, 1H); 4.89-4.82(m, 1H); 4.55(d, 1H); 4.43(d, 1H); 3.92(s, 1H); 3.17-3.03(m, 2H); 3.09(s, 3H); 3.00(s, 3H); 1.26(d, 3H); 1.22(d, 3H9; 1.23(s, 3H); 1.18(s, 3H).
13Ｃ ＮＭＲ(CDCl3)：δ170.3, 167.9, 154.9, 150.7, 138.7, 136.1, 134.2, 132.7, 131.4, 130.3, 129.8, 127.1, 121.8, 73.6, 69.7, 54.6, 53.1, 50.5, 37.5, 36.6, 36.3, 29.2, 23.7, 21.6, 21.5.
【０４５２】
実施例２０６
Ｎ-(３，５-ジクロロベンゼンスルホニル)-Ｌ-(５，５-ジメチル)チアプロリル-Ｌ-４-(Ｎ，Ｎ-ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンイソプロピルエステルの合成
実施例２の調製について記載した方法に従って、適当な出発物質に換えることにより表題化合物を調製した。
ＮＭＲデータは以下の通り：
1Ｈ ＮＭＲ(CDCl3)：δ7.76(d, 2H); 7.62(t, 1H); 7.20(d, 2H); 7.03(d, 2H); 6.85(d, 1H); 5.05(sept, 1H); 4.89-4.82(m, 1H); 4.57(d, 1H); 4.42(d, 1H); 3.92(s, 1H); 3.18-3.04(m, 2H); 3.09(s, 3H); 3.00(s, 3H); 1.25(d, 3H); 1.23(d, 3H), 1.27(s, 3H); 1.18(s, 3H).
13Ｃ ＮＭＲ(CDCl3)：δ170.3, 167.8, 154.9, 150.7, 139.1, 136.5, 133.7, 132.7, 130.3, 126.2, 121.8, 73.7, 69.7, 54.6, 53.1, 50.5, 37.5, 36.6, 36.3, 29.2, 23.7, 21.6, 21.5.
【０４５３】
実施例２０７
Ｎ-(３-クロロベンゼンスルホニル)-Ｌ-(１，１-ジオキソチアモルホリン-３-カルボニル)-Ｌ-４-(Ｎ，Ｎ-ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンtert-ブチルエステルの合成
実施例９２に記載した方法を用いて、適当な出発物質に換えることにより表題化合物を調製した。
ＮＭＲデータは以下の通り：
1Ｈ ＮＭＲ(CDCl3)：δ7.85(m, 1H); 7.76(m, 1H); 7.63(m, 1H); 7.53(m, 1H); 7.06(d, 2H); 6.96(d, 2H); 6.37(m, 1H); 5.01(m, 1H); 4.62(m, 1H); 4.01(m, 2H); 3.26(m, 1H); 3.06(s, 3H); 2.96(m, 7H); 1.49(s, 9H).
13Ｃ ＮＭＲ(CDCl3)：δ170.0, 164.5, 154.9, 150.6, 140.0, 136.1, 134.2, 132.5, 131.3, 130.2, 127.4, 125.5, 122.2, 82.8, 56.0, 53.3, 49.9, 49.2, 41.7, 36.5, 36.3, 36.0, 27.8.
【０４５４】
実施例２０８
Ｎ-(３，４-ジクロロベンゼンスルホニル)-Ｌ-(１，１-ジオキソチアモルホリン-３-カルボニル)-Ｌ-４-(Ｎ，Ｎ-ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンtert-ブチルエステルの合成
実施例９２に記載した方法を用いて、適当な出発物質に換えることにより表題化合物を調製した。
ＮＭＲデータは以下の通り：
1Ｈ ＮＭＲ(CDCl3)：δ7.91(m, 1H); 7.66(m, 2H); 7.06(d, 2H); 6.94(d, 2H); 6.33(m, 1H); 4.98(m, 1H); 4.60(m, 1H); 3.49(m, 3H); 3.12(m, 2H); 3.04(s, 3H); 3.00(m, 2H); 2.94(s, 3H); 1.44(s, 9H).
13Ｃ ＮＭＲ(CDCl3)：δ170.0, 164.3, 154.8, 150.6, 138.8, 137.9, 134.3, 132.4, 132.0, 130.3, 129.2, 126.4, 122.1, 83.0, 55.5, 53.1, 50.2, 49.5, 41.8, 36.5, 36.2, 36.0, 27.7.
【０４５５】
実施例２０９
Ｎ-(４-メトキシベンゼンスルホニル)-Ｌ-(５，５-ジメチル)チアプロリル-Ｌ-４-(Ｎ，Ｎ-ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンイソプロピルエステルの合成
実施例２の調製について記載した方法に従って、適当な出発物質に換えることにより表題化合物を調製した。
ＮＭＲデータは以下の通り：
1Ｈ ＮＭＲ(CDCl3)：δ7.81(d, 2H); 7.22(d, 2H); 7.06-6.99(m, 5H); 5.04(sept, 1H); 4.89-4.82(m, 1H); 4.56(d, 1H); 4.39(d); 3.88(s, 3H); 3.83(s, 1H); 3.17-3.03(m, 2H); 3.09(s, 3H); 3.00(s, 3H); 1.25(d, 3H); 1.22(d, 3H); 1.15(s, 3H); 1.12(s, 3H).
13Ｃ ＮＭＲ(CDCl3)：δ170.3, 168.5, 163.8, 154.9, 150.7, 132.9, 130.4, 130.3, 127.4, 121.7, 114.5, 73.5, 69.5, 55.6, 54.6, 53.2, 50.5, 37.7, 36.6, 36.3, 29.1, 23.9, 21.6, 21.5.
【０４５６】
実施例２１０
Ｎ-(３-メトキシベンゼンスルホニル)-Ｌ-(５，５-ジメチル)チアプロリル-Ｌ-４-(Ｎ，Ｎ-ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンイソプロピルエステルの合成
実施例２の調製について記載した方法に従って、適当な出発物質に換えることにより表題化合物を調製した。
ＮＭＲデータは以下の通り：
1Ｈ ＮＭＲ(CDCl3)：δ7.47-7.45(m, 2H); 7.37-7.36(m, 1H); 7.21(d, 2H); 7.19-7.15(m, 1H); 7.04-6.98(m, 3H); 5.04(sept, 1H); 4.88-4.82(m, 1H); 4.58(d, 1H); 4.40(d, 1H); 3.89(s, 1H); 3.87(s, 3H); 3.17-3.03(m, 2H); 3.09(s, 3H); 3.00(s, 3H); 1.25(d, 3H); 1.23(d, 3H); 1.15(s, 3H); 1.08(s, 3H).
13Ｃ ＮＭＲ(CDCl3)：δ170.3, 168.3, 160.2, 154.9, 150.7, 136.9, 132.9, 130.5, 130.4, 121.7, 120.2, 120.0, 112.6, 73.4, 69.6, 55.7, 54.5, 53.2, 50.4, 37.7, 36.6, 36.3, 29.1, 23.7, 21.6, 21.5.
【０４５７】
実施例２１１
Ｎ-(２-メトキシベンゼンスルホニル)-Ｌ-(５，５-ジメチル)チアプロリル-Ｌ-４-(Ｎ，Ｎ-ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンイソプロピルエステルの合成
実施例２の調製について記載した方法に従って、適当な出発物質に換えることにより表題化合物を調製した。
ＮＭＲデータは以下の通り：
1Ｈ ＮＭＲ(CDCl3)：δ7.92(dd, 1H); 7.54(dd, 1H); 7.21(d, 2H); 7.07-7.00(m, 4H); 6.96(d, 1H); 5.01(sept, 1H); 4.83-4.76(m, 1H); 4.73(d, 1H); 4.61(d, 1H); 4.17(s, 1H); 3.93(s, 3H); 3.14-3.03(m, 2H); 3.09(s, 3H); 3.00(s, 3H); 1.36(s, 3H); 1.22(d, 3H); 1.21(s, 3H); 1.19(d, 3H).
13Ｃ ＮＭＲ(CDCl3)：δ170.3, 168.7, 157.7, 154.9, 150.6, 135.4, 133.0, 132.5, 130.3, 125.2, 121.7, 120.5, 112.6, 73.3, 69.5, 56.0, 54.8, 53.3, 50.4, 37.7, 36.6, 36.3, 29.2, 24.1, 21.6, 21.5.
【０４５８】
実施例２１２
Ｎ-(３，４-ジメトキシベンゼンスルホニル)-Ｌ-(５，５-ジメチル)チアプロリル-Ｌ-４-(Ｎ，Ｎ-ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンイソプロピルエステルの合成
実施例２の調製について記載した方法に従って、適当な出発物質に換えることにより表題化合物を調製した。
ＮＭＲデータは以下の通り：
1Ｈ ＮＭＲ(CDCl3)：δ7.50(dd, 1H); 7.31(d, 1H); 7.21(d, 2H); 7.05-7.01(m, 3H); 6.97(d, 1H); 5.04(sept, 1H); 4.89-4.82(m, 1H); 4.56(d, 1H); 4.40(d, 1H); 3.95(s, 3H); 3.94(s, 3H); 3.89(s, 1H); 3.17-3.03(m, 2H); 3.09(s, 3H); 3.00(s, 3H); 1.25(d, 3H); 1.22(d, 3H); 1.16(s, 3H); 1.14(s, 3H).
13Ｃ ＮＭＲ(CDCl3)：δ170.3, 168.5, 154.9, 153.5, 150.7, 149.4, 132.9, 130.4, 127.6, 122.3, 121.7, 110.6, 110.3, 73.5, 69.6, 56.3, 56.1, 54.6, 53.2, 50.5, 37.7, 36.6, 36.3, 29.2, 23.8, 21.6, 21.5.
【０４５９】
実施例２１３
Ｎ-(２，４-ジフルオロベンゼンスルホニル)-Ｌ-(チアモルホリン-３-カルボニル)-Ｌ-４-(Ｎ，Ｎ-ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンイソプロピルエステルの合成
実施例４９の調製について記載した方法に従って、適当な出発物質に換えることにより表題化合物を調製した。
ＮＭＲデータは以下の通り：
1Ｈ ＮＭＲ(CDCl3)：δ7.89(m, 1H); 7.16(m, 2H); 6.97(m, 4H); 6.77(d, 1H); 4.72(m, 1H); 4.60(m, 1H); 3.92(m, 1H); 3.29(m, 1H); 3.09(m, 5H); 2.93(s, 3H); 2.70(m, 2H); 2.55(m, 1H); 2.10(m, 1H); 1.42(s, 9H).
13Ｃ ＮＭＲ(CDCl3)：δ170.0, 168.0, 167.7, 137.1, 164.4, 164.3, 161.1, 160.9, 157.7, 157.5, 154.8, 150.5, 132.7, 132.6, 132.4, 130.4, 124.0, 123.8, 121.7, 112.2, 111.9, 106.5, 105.8, 82.6, 55.4, 53.9, 43.5, 36.4, 36.2, 27.7, 26.8, 25.5.
【０４６０】
実施例２１４
Ｎ-(３，４-ジクロロベンゼンスルホニル)-Ｌ-(１，１-ジオキソチアモルホリン-３-カルボニル)-Ｌ-４-(Ｎ，Ｎ-ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンの合成
実施例２０８の生成物から、方法１１に記載した手順を用いて表題化合物を調製した。
ＮＭＲデータは以下の通り：
1Ｈ ＮＭＲ(CD3OD)：δ8.04(m, 1H); 7.68(m, 2H); 7.52(m, 1H); 7.21(d, 2H); 7.02(d, 2H); 5.22(m, 1H); 4.63(m, 1H); 4.22(m, 1H); 3.71(m, 1H); 3.57(m, 1H); 3.30(m, 3H); 3.08(s, 3H); 3.02(m, 3H); 2.97(s, 3H).
13Ｃ ＮＭＲ(CD3OD)：δ174.0, 168.0, 156.9, 152.1, 140.7, 139.3, 135.2, 133.2, 131.6, 130.7, 128.3, 123.2, 57.2, 54.9, 54.6, 51.7, 51.4, 43.3, 37.3, 36.9, 36.7.
【０４６１】
実施例２１５
Ｎ-(３-クロロベンゼンスルホニル)-Ｌ-(１，１-ジオキソチアモルホリン-３-カルボニル)-Ｌ-４-(Ｎ，Ｎ-ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンの合成
実施例２０７の生成物から、方法１１に記載した手順を用いて表題化合物を調製した。
ＮＭＲデータは以下の通り：
1Ｈ ＮＭＲ(CD3OD)：δ7.94(m, 1H); 7.77(m, 2H); 7.58(m, 1H); 7.46(d, 1H); 7.19(d, 2H); 7.07(d, 2H); 5.23(m, 1H); 4.63(m, 1H); 4.20(m, 1H); 3.71(m, 1H); 3.43(m, 1H); 3.26(m, 4H); 3.17(s, 3H); 2.95(m, 5H).
13Ｃ ＮＭＲ(CD3OD)：δ168.0, 152.1, 142.5, 136.8, 135.0, 132.7, 131.6, 128.6, 127.1, 123.3, 57.2, 54.9, 51.4, 51.2, 43.2, 37.2, 36.8, 36.7.
【０４６２】
実施例２１６
Ｎ-(３-クロロ-４-フルオロベンゼンスルホニル)-Ｌ-(１，１-ジオキソチアモルホリン-３-カルボニル)-Ｌ-４-(Ｎ，Ｎ-ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンtert-ブチルエステルの合成
実施例９２に記載した方法を用いて、適当な出発物質に換えることにより表題化合物を調製した。
ＮＭＲデータは以下の通り：
1Ｈ ＮＭＲ(CD3OD)：δ7.93(d); 7.29(m); 7.27(d); 7.04(d); 4.60(m); 4.46(d); 3.90-3.40(m); 3.10(s); 2.98(s); 1.43(s).
13Ｃ ＮＭＲ(CD3OD)：δ171.5, 166.5, 156.9, 151.9, 135.2, 131.3, 129.9, 127.9, 127.8, 123.1, 117.8, 117.5, 101.4, 83.7, 57.9, 56.0, 42.9, 37.3, 36.9, 36.7, 28.1.
【０４６３】
実施例２１７
Ｎ-(１-メチルピラゾール-４-スルホニル)-Ｌ-(チアモルホリン-３-カルボニル)-Ｌ-４-(Ｎ，Ｎ-ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンtert-ブチルエステルの合成
実施例４９及び１１７の調製について記載した方法に従って表題化合物を調製した。
ＮＭＲデータは以下の通り：
1Ｈ ＮＭＲ(CDCl3)：δ7.77(s); 7.63(s); 7.08(d); 6.93(d); 6.76(d); 6.71(d); 5.50(d); 5.22(s); 4.82(t); 4.61(q); 3.83(s); 3.25(dt); 3.04(m); 2.90(s); 2.05(dd); 1.34(s).
13Ｃ ＮＭＲ(CDCl3)：δ169.3, 166.8, 154.7, 150.4, 138.4, 132.4, 132.2, 130.2, 121.4, 118.3, 105.4, 82.5, 55.2, 53.6, 53.3, 39.5, 38.3, 36.6, 36.3, 36.1, 27.6, 23.5.
【０４６４】
実施例２１８
Ｎ-(３，４-ジフルオロベンゼンスルホニル)-Ｌ-(チアモルホリン-３-カルボニル)-Ｌ-４-(Ｎ，Ｎ-ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンtert-ブチルエステルの合成
実施例４９の調製について記載した方法に従って、適当な出発物質に換えることにより表題化合物を調製した。
ＮＭＲデータは以下の通り：
1Ｈ ＮＭＲ(CD3OD)：δ7.88(m, 1H); 7.70(m, 1H); 7.57(m, 1H); 7.23(d, 2H); 7.03(d, 2H); 6.83(d, 1H); 5.63(dd, 1H); 5.07(t, 1H); 4.58(m, 1H); 3.22-3.00(m, 3H); 3.09(s, 3H); 2.98(s, 3H); 2.07(dd, 1H); 1.44(s, 9H).
13Ｃ ＮＭＲ(CD3OD)：δ171.3, 169.3, 156.9, 152.0, 135.0, 131.6, 126.5, 122.9, 120.2, 119.9, 119.4, 118.7, 118.4, 106.4, 83.6, 56.5, 55.6, 37.1, 36.8, 36.6, 28.1, 25.2.
【０４６５】
実施例２１９
Ｎ-(トルエン-４-スルホニル)-Ｌ-(５，５-ジメチル)チオプロリル-Ｌ-(チオモルホリン-４-イルカルボニルオキシ)フェニルアラニンイソプロピルエステルの合成
実施例８２に記載した方法を用いて、適当な出発物質に換えることにより表題化合物を調製した。
ＮＭＲデータは以下の通り：
1Ｈ ＮＭＲ(CDCl3)：δ9.09(s, 1H); 8.88(m, 1H); 8.16(m, 1H); 7.50(m, 1H); 7.22(d, 2H); 7.01(d, 2H); 6.91(d, 1H); 5.05(m, 1H); 4.85(m, 1H); 4.60(d, 1H); 4.46(d, 1H); 3.89(s, 1H); 3.93-3.83(m, 4H); 3.11(m, 2H); 2.69(m, 4H); 1.29-1.16(m, 12H).
13Ｃ ＮＭＲ(CDCl3)：δ170.3, 167.8, 154.3, 153.5, 150.4, 148.7, 135.8, 133.1, 132.9, 130.4, 124.0, 121.8, 73.7, 69.7, 54.7, 53.2, 50.5, 47.1, 46.4, 37.6, 29.1, 27.4, 27.0, 23.8, 21.6, 21.5.
【０４６６】
実施例２２０
Ｎ-(３，４-ジフルオロベンゼンスルホニル)-Ｌ-(チアモルホリン-３-カルボニル)-Ｌ-４-(Ｎ，Ｎ-ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンの合成
実施例２１８の生成物から、方法１１に記載した手順を用いて表題化合物を調製した。
ＮＭＲデータは以下の通り：
1Ｈ ＮＭＲ(CDCl3)：δ7.89(s, 1H); 7.57-7.46(m, 2H); 7.35(d, 1H); 7.32-7.22(m, 1H); 7.09(d, 2H); 6.91(d, 2H); 6.64(d, 1H); 5.50(d, 1H); 4.89(s, 1H); 4.88-4.79(m, 1H); 3.17-3.02(m, 3H); 3.02(s, 3H); 2.93(s, 3H); 1.75(dd, 1H).
13Ｃ ＮＭＲ(CDCl3)：δ173.6, 167.7, 155.5, 152.0, 151.8, 150.1, 148.4, 132.8, 130.4, 124.6, 121.5, 118.7, 118.5, 117.5, 117.3, 117.1, 106.9, 54.9, 53.0, 36.4, 36.2, 36.0, 23.4.
【０４６７】
実施例２２１
Ｎ-(２，５-ジクロロベンゼン-３-スルホニル)-Ｌ-(５，５-ジメチル)チアプロリル-Ｌ-４-(Ｎ，Ｎ-ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンイソプロピルエステルの合成
実施例２の調製について記載した方法に従って、適当な出発物質に換えることにより表題化合物を調製した。
ＮＭＲデータは以下の通り：
1Ｈ ＮＭＲ(CDCl3)：δ7.18(d, 2H); 7.11(s, 1H); 7.00(d, 2H); 6.87(d, 1H); 5.03-4.99(m, 1H); 4.84-4.81(m, 1H); 4.65-4.56(m, 2H); 4.07(s, 1H); 3.10-3.01(m, 5H); 2.98(s, 3H); 1.37(s, 3H); 1.22(s, 3H); 1.21(s, 3H); 1.18(s, 3H).
13Ｃ ＮＭＲ(CDCl3)：δ170.3, 167.7, 154.9, 150.7, 132.9, 132.8, 131.9, 130.3, 128.0, 127.0, 121.8, 73.4, 69.6, 54.8, 53.2, 50.5, 37.5, 36.6, 36.3, 29.1, 23.8, 21.6, 21.5.
【０４６８】
実施例２２２
Ｎ-(１-メチルピラゾール-４-スルホニル)-Ｌ-(５，５-ジメチル)チアプロリル-Ｌ-４-(チオモルホリン-４-イルカルボニルオキシ)フェニルアラニンイソプロピルエステルの合成
実施例８２に記載した方法を用いて、適当な出発物質に換えることにより表題化合物を調製した。
ＮＭＲデータは以下の通り：
1Ｈ ＮＭＲ(CDCl3)：δ7.89(s, 1H); 7.80(s, 1H); 7.21(d, 2H); 7.01(m, 3H); 5.03(m, 1H); 4.83(m, 1H); 4.54(d, 1H); 4.40(d, 1H); 3.95(s, 3H); 3.86(m, 4H); 3.80(s, 1H); 3.09(m, 2H); 2.68(m, 4H); 1.28(s, 3H); 1.22(m, 6H); 1.16(s, 3H).
13Ｃ ＮＭＲ(CDCl3)：δ170.4, 168.3, 153.5, 150.4, 139.3, 133.3, 132.9, 130.4, 121.7, 117.6, 73.8, 69.7, 54.8, 53.2, 50.5, 47.1, 46.4, 39.6, 37.6, 29.0, 27.4, 27.1, 24.0, 21.6, 21.5.
【０４６９】
実施例２２３
Ｎ-(８-キノリンスルホニル)-Ｌ-プロリル-Ｌ-４-(Ｎ，Ｎ-ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンイソプロピルエステルの合成
実施例２の調製について記載した方法に従って、適当な出発物質に換えることにより表題化合物を調製した。
ＮＭＲデータは以下の通り：
1Ｈ ＮＭＲ(CDCl3)：δ9.01-8.99(m, 1H); 8.56-8.53(m, 1H); 8.27-8.23(m, 1H); 8.07-8.04(m, 1H); 7.66-7.61(m, 2H); 7.55-7.51(m, 1H); 7.17(d, 2H); 7.01(d, 2H); 5.27-5.23(m, 1H); 5.07-4.98(m, 1H); 4.84-4.76(m, 1H); 3.34-3.20(m, 3H); 3.06-2.98(m, 4H); 2.97(s, 3H); 2.15-2.09(m, 1H); 1.64-1.51(m, 3H); 1.23(d, 6H).
13Ｃ ＮＭＲ(CDCl3)：δ172.0, 170.5, 154.9, 151.5, 150.6, 143.9, 136.8, 135.6, 134.9, 134.1, 133.3, 130.2, 129.2, 125.6, 122.3, 121.7, 69.3, 62.8, 53.5, 48.7, 37.3, 36.5, 36.3, 29.7, 24.3, 21.6, 21.6.
【０４７０】
実施例２２４
Ｎ-(８-キノリンスルホニル)-Ｌ-プロリル-Ｌ-４-(Ｎ，Ｎ-ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンの合成
実施例２２３の生成物から、方法７に記載した手順を用いて表題化合物を調製した。
ＮＭＲデータは以下の通り：
1Ｈ ＮＭＲ(CD3OD)：δ9.03-9.01(m, 1H); 8.49-8.42(m, 2H); 8.23-8.20(m, 1H); 8.09-8.07(m, 1H); 7.73-7.61(m, 2H); 7.25(d, 2H); 7.00(d, 2H); 5.30-5.27(m, 1H); 4.73-4.69(m, 1H); 3.38-3.21(m, 3H); 3.09-3.02(m, 4H); 2.95(s, 3H); 1.86(m, 1H); 1.78-1.73(m, 1H); 1.58-1.50(m, 2H).
13Ｃ ＮＭＲ(CD3OD)：δ175.3, 174.2, 164.7, 156.9, 152.9, 145.2, 138.5, 136.9, 135.8, 135.6, 131.6, 130.9, 126.9, 123.8, 122.9, 63.9, 54.7, 50.0, 37.5, 36.8, 36.7, 31.6, 25.5.
【０４７１】
実施例２２５
Ｎ-(８-キノリンスルホニル)-Ｌ-(５，５-ジメチル)チアプロリル-Ｌ-４-(Ｎ，Ｎ-ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンイソプロピルエステルの合成
実施例２の調製について記載した方法に従って、適当な出発物質に換えることにより表題化合物を調製した。
ＮＭＲデータは以下の通り：
1Ｈ ＮＭＲ(CDCl3)：δ9.05-9.03(m, 1H); 8.53-8.49(m, 1H); 8.26-8.22(m, 1H); 8.08-8.05(m, 1H); 7.65-7.60(m, 1H); 7.56-7.52(m, 1H); 7.19(d, 2H); 7.06(d, 1H); 7.00(d, 2H); 5.17(d, 1H); 4.94(m, 1H); 7.74-4.78(m, 2H); 4.66(s, 1H); 3.08-2.99(m, 8H); 1.20-1.16(m, 12H).
13Ｃ ＮＭＲ(CDCl3)：δ170.2, 168.9, 154.9, 151.5, 150.6, 144.2, 136.7, 134.4, 134.4, 133.1, 130.3, 129.2, 125.5, 122.3, 121.7, 73.2, 69.3, 54.8, 53.3, 50.6, 37.6, 36.6, 36.3, 29.2, 24.1, 21.5, 21.4.
【０４７２】
実施例２２６
Ｎ-(８-キノリンスルホニル)-Ｌ-(５，５-ジメチル)チアプロリル-Ｌ-４-(Ｎ，Ｎ-ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンの合成
実施例２２５の生成物から、方法７に記載した手順を用いて表題化合物を調製した。
ＮＭＲデータは以下の通り：
1Ｈ ＮＭＲ(CD3OD)：δ9.06-9.04(m, 1H); 8.45-8.39(m, 2H); 8.23-8.14(m, 1H); 7.72-7.61(m, 2H); 7.32(d, 2H); 7.03(d, 2H); 5.12(d, 1H); 4.87(d, 1H); 4.69-4.64(m, 2H); 3.28-3.02(m, 5H); 2.98(s, 2H); 1.18(s, 3H); 1.08(s, 3H).
13Ｃ ＮＭＲ(CD3OD)：δ174.1, 171.8, 157.1, 152.9, 152.0, 145.5, 138.4, 137.3, 135.8, 135.6, 135.1, 131.8, 130.9, 126.8, 123.8, 122.9, 73.7, 55.9, 54.8, 51.7, 37.6, 36.8, 36.7, 30.2, 25.0.
【０４７３】
実施例２２７
Ｎ-(３-スルホンアミド-４-クロロ-ベンゼンスルホニル)-Ｌ-プロリル-Ｌ-４-(Ｎ，Ｎ-ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンイソプロピルエステルの合成
実施例２の調製について記載した方法に従って、適当な出発物質に換えることにより表題化合物を調製した。
ＮＭＲデータは以下の通り：
1Ｈ ＮＭＲ(CDCl3)：δ8.45(d, 1H); 7.91(d, 1H); 7.67(d, 1H); 7.13(d, 2H); 7.06(d, 1H); 7.01(d, 2H); 5.90(brs, 2H); 5.06-5.02(m, 1H); 4.79-4.72(m, 1H); 4.14-4.10(m, 1H); 3.42-3.39(m, 1H); 3.25-3.14(m, 2H); 3.07(s, 3H); 3.04-2.97(m, 1H); 2.96(s, 3H); 1.98-1.96(m, 1H); 1.72-1.62(m, 3H); 1.28-1.25(m, 6H).
13Ｃ ＮＭＲ(CDCl3)：δ170.8, 170.7, 155.1, 150.6, 141.4, 136.9, 136.1, 132.9, 132.8, 131.9, 130.3, 128.7, 121.9, 69.8, 62.1, 53.3, 49.6, 36.9, 36.6, 36.4, 30.4, 24.3, 21.6, 21.6.
【０４７４】
実施例２２８
Ｎ-(トルエン-４-スルホニル)-Ｌ-(１-オキソチオモルホリン-３-カルボニル)-Ｌ-４-(Ｎ，Ｎ-ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンイソプロピルエステルの合成
実施例１８２の調製について記載した方法に従って、適当な出発物質に換えることにより表題化合物を調製した。
ＮＭＲデータは以下の通り：
1Ｈ ＮＭＲ(CDCl3)：δ7.77(d, 2H); 7.72(d, 2H); 7.33(m, 2H); 7.20(m, 2H); 7.12(d, 2H); 7.01(m, 2H); 5.10(m, 1H); 5.01(m, 1H); 4.84(m, 1H); 4.75(m, 1H); 3.80(m, 3H); 3.05(m, 4H); 2.96(m, 3H); 2.74(m, 1H); 2.42(m, 4H); 1.30-1.20(m, 6H).
13Ｃ ＮＭＲ(CDCl3)：δ170.6, 170.4, 166.7, 154.9, 150.7, 150.6, 145.1, 144.8, 135.8, 135.5, 132.7, 130.6, 130.4, 130.3, 130.0, 127.7, 127.1, 122.4, 121.8, 69.8, 69.4, 55.8, 53.7, 52.9, 50.8, 48.2, 47.9, 42.0, 41.2, 38.4, 36.6, 36.5, 36.3, 31.2, 21.5, 21.5.
【０４７５】
実施例２２９
Ｎ-(２，４-ジフルオロベンゼンスルホニル)-Ｌ-(１-オキソチオモルホリン-３-カルボニル)-Ｌ-４-(Ｎ，Ｎ-ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンtert-ブチルエステルの合成
実施例１８２の調製について記載した方法に従って、適当な出発物質に換えることにより表題化合物を調製した。
ＮＭＲデータは以下の通り：
1Ｈ ＮＭＲ(CDCl3)：δ7.91(m, 1H); 7.30(m, 2H); 6.97(m, 4H); 4.71(m, 1H); 4.55(m, 1H); 3.90(m, 2H); 3.77(m, 1H); 3.11(m, 4H); 2.85(m, 3H); 2.80(m, 1H); 2.60(m, 2H); 1.46(s, 9H); 1.39(s, 9H).
13Ｃ ＮＭＲ(CDCl3)：δ170.0, 168.0, 167.9, 166.4, 166.2, 164.6, 164.4, 162.7, 161.4, 161.2, 157.9, 157.8, 154.8, 150.6, 150.4, 132.8, 132.5, 132.4, 130.9, 130.4, 130.1, 123.3, 123.1, 122.2, 121.6, 121.1, 122.6, 122.2, 111.9, 106.6, 106.3, 105.9, 82.8, 82.3, 55.8, 54.1, 53.2, 51.6, 49.2, 48.7, 43.1, 42.3, 38.7, 36.5, 36.2, 31.8, 27.7.
【０４７６】
実施例２３０
Ｎ-(１-メチルピラゾール-４-スルホニル)-Ｌ-(５，５-ジメチル)チアプロリル-Ｌ-４-(Ｎ，Ｎ-ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニン２，２-ジメチルプロピルエステルの合成
実施例１６１の生成物（1g、0.72mmol）をネオペンチルアルコール（5mL）に溶解した。チタン（IV）イソプロポキシド（260mg、0.9mmol）を添加し、混合物を、不活性雰囲気下、100℃で48時間加熱した。過剰のネオペンチルアルコールを減圧下で除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィ（シリカ、CHCl3中1%MeOH）で精製して、表題化合物を白色固体として得た（1.02g、97%）。
物理データは以下の通り：
ＭＳ(＋)ＥＳＩ[Ｍ＋Ｈ]+ 610；[Ｍ＋ＮＨ４]+ 627(100%)
Ｃ29Ｈ39Ｎ5Ｏ7Ｓの分析計算値：Ｃ,53.18；Ｈ,6.45；Ｎ,11.49。
実測値：Ｃ,53.46；Ｈ,6.38；Ｎ,11.06。
【０４７７】
実施例２３１
Ｎ-(ピリジン-３-スルホニル)-Ｌ-(５，５-ジメチル)チアプロリル-Ｌ-４-(Ｎ，Ｎ-ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニン２，２-ジメチルプロピルエステルの合成
実施例１７３の生成物に、実施例２３０の調製について記載したエステル変換方法を施した。化合物をフラッシュクロマトグラフィ（シリカ、CHCl3中1%MeOH）で精製し、次いで酢酸エチルから再結晶させて、表題化合物を白色固体として得た（720mg、47%）。
物理データは以下の通り：
Ｃ28Ｈ38Ｎ4Ｏ7Ｓ2の分析計算値：Ｃ,55.43；Ｈ,6.31；Ｎ,9.23。
実測値：Ｃ,55.37；Ｈ,6.32；Ｎ,9.22。
【０４７８】
実施例２３２
Ｎ-(１-メチルピラゾール-４-スルホニル)-Ｌ-(５，５-ジメチル)チアプロリル-Ｌ-４-(Ｎ，Ｎ-ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンシクロプロピルメチルエステルの合成
実施例１６１の生成物に、実施例２３０の調製について記載したエステル変換方法を施した。フラッシュクロマトグラフィ（シリカ、CHCl3中1%MeOH）により、表題化合物を白色固体として得た（860mg、70%）。
物理データは以下の通り：
Ｃ26Ｈ35Ｎ5Ｏ7Ｓ2の分析計算値：Ｃ,52.6；Ｈ,5.94；Ｎ,11.8。
実測値：Ｃ,52.49；Ｈ,5.93；Ｎ,11.62。
【０４７９】
実施例２３３
Ｎ-(１-メチルピラゾール-４-スルホニル)-Ｌ-(５，５-ジメチル)チアプロリル-Ｌ-４-(Ｎ，Ｎ-ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンシクロプロピルメチルエステルの合成
実施例１６１の調製について述べた方法に従って、適当な出発物質に換えて表題化合物を調製した。
物理データは以下の通り：
ＭＳ(＋)ＥＳＩ[Ｍ＋Ｈ]+ 554；[Ｍ＋ＮＨ4]+ 571(100%)
Ｃ23Ｈ31Ｎ5Ｏ7Ｓ2・０．２ＥｔＯＡｃの分析計算値：Ｃ,50.04；Ｈ,5.75；Ｎ,12.26。
実測値：Ｃ,50.12；Ｈ,5.69；Ｎ,12.19。
【０４８０】
実施例２３４
Ｎ-(ピリジン-３-スルホニル)-Ｌ-(５，５-ジメチル)チアプロリル-Ｌ-４-(Ｎ，Ｎ-ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンエチルエステルの合成
実施例１７３の生成物に、実施例２３０の調製について記載したエステル変換方法を施した。化合物をフラッシュクロマトグラフィ（シリカ、CHCl3中1%MeOH）で精製し、次いで酢酸エチルから再結晶させて、表題化合物を白色固体として得た（1.2g、61%）。
物理データは以下の通り：
Ｃ25Ｈ32Ｎ4Ｏ7Ｓ2の分析計算値：Ｃ,53.18；Ｈ,5.71；Ｎ,9.92。
実測値：Ｃ,53.14；Ｈ,5.72；Ｎ,9.57。
【０４８１】
実施例２３５
Ｎ-(ピリジン-３-スルホニル)-Ｌ-(５，５-ジメチル)チアプロリル-Ｌ-４-(Ｎ，Ｎ-ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンエチルエステルの合成
実施例１７３の生成物に、実施例２３０の調製について記載したエステル変換方法を施した。化合物をフラッシュクロマトグラフィ（シリカ、CHCl3中2%MeOH）で精製し、次いでＥｔＯＡｃ／ヘキサンから再結晶させて、表題化合物を白色固体として単離した（1g、65%）。
物理データは以下の通り：
Ｃ27Ｈ34Ｎ4Ｏ4Ｓ2の分析計算値：Ｃ,54.9；Ｈ,5.8；Ｎ,9.48。
実測値：Ｃ,54.77；Ｈ,5.65；Ｎ,9.46。
【０４８２】
実施例２３６
Ｎ-(１-メチルピラゾール-４-スルホニル)-Ｌ-(５，５-ジメチル)チアプロリル-Ｌ-４-(Ｎ，Ｎ-ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニン２-メトキシフェニルエステルの合成
実施例１３９からの化合物（1,79g、3.31mmol）、２-メトキシ-フェノール（0.45g、3.64mmol）及びＢＯＰ（1.61g、3.64mmol）の塩化メチレン（25mL）溶液に、0℃においてトリエチルアミン（0.7mL、4.97mmol）を添加した。次いで、反応混合物を攪拌しながら窒素下で徐々に25℃に24時間加温した。100mLの飽和ブラインを添加することにより反応物を冷却し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を2N ＨＣｌ（3回）、飽和重炭酸ナトリウム（3×）及び飽和ブライン（3×）で続けて洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、蒸発させて、2.1gの原料生成物を得た。フラッシュクロマトグラフィ（溶離液：96-4塩化メチレン：ＥｔＯＡｃ）により、1,85gの白色固体を得、それをヘキサンで研和して、1.68g（79%）の白色結晶を得た。ｍｐ：72-75℃。
物理データは以下の通り：
Ｃ29Ｈ35Ｎ5Ｏ8Ｓ2の分析計算値：Ｃ,59.94；Ｈ,5.46；Ｎ,10.85。
実測値：Ｃ,53.45；Ｈ,5.62；Ｎ,10.31。
【０４８３】
実施例２３７
Ｎ-(１-メチルピラゾール-４-スルホニル)-Ｌ-(５，５-ジメチル)チアプロリル-Ｌ-４-(Ｎ，Ｎ-ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニン２-メトキシフェニルエステルの合成
実施例１３９の化合物（2g）のn-ブタノール（50mL）溶液を、氷冷しながらＨＣｌガスで飽和させた。混合物を室温で36時間攪拌し、真空下で蒸発させて概略乾燥させ、次いで、5%ＮａＨＣＯ3及びクロロホルムの間に分配させた。有機相を乾燥させ、真空下で蒸発させてフラッシュし、900mgの表題化合物を得た。
物理データは以下の通り：
ＭＳ：[(＋)ＥＳＩ]、[Ｍ＋Ｈ]+ 596
【０４８４】
実施例２３８
Ｎ-(１-メチルピラゾール-４-スルホニル)-Ｌ-(５，５-ジメチル)チアプロリル-Ｌ-４-(Ｎ，Ｎ-ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンｎ-プロピルエステルの合成
Ｎ-(１-メチルピラゾール-４-スルホニル)-Ｌ-(５，５-ジメチル)チアプロリル-Ｌ-４-(Ｎ，Ｎ-ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニン（2g）のｎ-プロパノール（50mL）溶液を、氷冷しながらＨＣｌガスで飽和させた。混合物を室温で36時間攪拌し、真空下で蒸発させて概略乾燥させ、次いで、5%ＮａＨＣＯ3及びクロロホルムの間に分配させた。有機相を乾燥させ、真空下で蒸発させて、1500mgの表題化合物を得た。
物理データは以下の通り：
ＭＳ：[（＋)ＥＳＩ]、[Ｍ＋Ｈ]+ 582
【０４８５】
実施例２３９
Ｎ-(１-メチルピラゾール-４-スルホニル)-Ｌ-(５，５-ジメチル)チアプロリル-Ｌ-４-(Ｎ，Ｎ-ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニン２，２-ジメチルプロピオニルオキシメチルエステルの合成
実施例１３９の化合物（1.08g）、クロロメチルピバレート（294mg）及び粉末Ｋ2ＣＯ3（222mg）のＤＭＦ（5mL）溶液に、ヨウ化カリウム（324mg）を一度に加えた。混合物を室温で終夜攪拌し、水（12mL）と酢酸エチル（60mL）とに分配させた。分離した有機相を氷冷した0.1Nチオ硫酸ナトリウム、水、及びブラインで洗浄し、次いでＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させて、750mgの表題化合物を得た。
物理データは以下の通り：
ＭＳ：[（＋)ＥＳＩ]、[Ｍ＋Ｈ]+ 654
【０４８６】
実施例２４０
Ｎ-(トルエン-４-スルホニル)-Ｌ-プロリル-Ｌ-４-(４-フェニルピペラジン-１-イルカルボニルオキシ)フェニルアラニンtert-ブチルエステルの合成
実施例４に概略を述べた方法に従って、適当な出発物質に換えて表題化合物を調製した。白色固体が得られた。ｍｐ：60-65℃。
物理データは以下の通り：
ＭＳ(＋ＥＳＩ）649.3[Ｍ＋ＮＨ4]+
Ｃ36Ｈ44Ｎ4Ｏ7Ｓ・０．５Ｃ4Ｈ8Ｏ2の分析計算値：Ｃ,63.31；Ｈ,6.71；Ｎ,7.77。
実測値：Ｃ,63.12；Ｈ,6.58；Ｎ,7.69。
【０４８７】
実施例２４１
Ｎ-(トルエン-４-スルホニル)-Ｌ-プロリル-Ｌ-４-(４’-（エトキシカルボニル)ピペリジン-１-イルカルボニルオキシ)フェニルアラニンtert-ブチルエステルの合成
Ｔｏｓ-Ｐｒｏ-Ｔｙｒ-t-ブチルエステルを４-ニトロフェニルクロロホルメート、次いでエチルイソニペコテート(ethylisonipecotate)で処理（トリエチルアミン、塩化メチレン、0℃に冷却、次いで室温で終夜攪拌）することによりカルバメートを調製した。原料生成物をフラッシュクロマトグラフィ（シリカ、95:5EtOAc:Et3N）で精製し、白色固体（0.78g、39%）を得た。
ＮＭＲデータは以下の通り：
1Ｈ ＮＭＲ(DMSO-d6、400MHZ):δ8.15(d, 1H, J=7.68Hz); 7.70(d, 2H, J=8.34Hz); 7.40(d, 2H, J=7.90Hz); 7.22(d, 2H, J=8.56Hz); 7.00(d, 2H, J=8.56Hz); 4.37(m, 1H); 4.07(q, 2H, J=7.14, 14.08Hz); 4.03(m, 2H); 3.90(m, 1H); 3.34(m, 1H); 3.09(m, 2H); 3.00(m, 3H); 2.59(m, 1H); 2.39(s, 3H); 1.87(m, 2H); 1.58(m, 5H); 1.41(m, 1H); 1.35(s, 9H); 1.18(t, 3H, 7.14Hz).
ＩＲ（KBr、cm-1）3410, 2990, 2950, 1725, 1680, 1510, 1430, 1355, 1220, 1200, 1170, 1000, 675, 595.
ＭＳ（(＋)ＥＳＩ、ｍ／ｚ(％)）689(100[Ｍ＋Ｈ]+)；691([Ｍ＋ＮＨ4]+)
Ｃ34Ｈ45Ｎ3Ｏ9Ｓの分析計算値：Ｃ,60.79；Ｈ,6.75；Ｎ,6.25。
実測値：Ｃ,60.59；Ｈ,6.67；Ｎ,6.22。
【０４８８】
実施例２４２
Ｎ-(トルエン-４-スルホニル)-Ｌ-プロリル-Ｌ-４-(４’-（２’-アミノエチル)モルホリノ)カルバミルオキシ)フェニルアラニンの合成
実施例１５２の生成物から、方法１１に記載した手順を用いて表題化合物を調製した。
ＮＭＲデータは以下の通り：
1Ｈ ＮＭＲ(DMSO-d6、400MHZ):δ12.75(s, 1H); 8.08(d, 1H); 7.68(d, 2H); 7.60(t, 1H); 7.39(d, 2H); 7.21(d, 2H); 6.97(d, 2H); 4.46(m, 1H); 4.08(m, 1H); 3.56(m, 4H); 3.26(m, 3H); 3.09(m, 2H); 2.94(m, 1H); 2.49(s, 6H); 2.48(s, 3H); 1.5(m, 3H); 1.38(m, 1H).
ＩＲ（KBr、cm-1）3400, 2975, 1725, 1650, 1500, 1350, 1150, 650, 575, 550.
ＭＳ（(−)ＥＳＩ、ｍ／ｚ(％)）587(100[Ｍ−Ｈ]+)
Ｃ28Ｈ36Ｎ4Ｏ8Ｓ.ＨＣＯＯＨ.０．５Ｈ2Ｏの分析計算値：Ｃ,54.11；Ｈ,6.11；Ｎ,8.70。
実測値：Ｃ,53.96；Ｈ,6.02；Ｎ,8.68。
【０４８９】
実施例２４３
Ｎ-(トルエン-４-スルホニル)-Ｌ-プロリル-Ｌ-４-[４-（カルボキシ)ピペリジン-１-イルカルボニルオキシ)フェニルアラニンの合成
実施例２４１の生成物から、方法６及び１１に記載した手順を用いて表題化合物を調製した。
ＮＭＲデータは以下の通り：
1Ｈ ＮＭＲ(DMSO-d6、400MHZ):δ12.50(bs, 2H); 8.08(d, 1H, J=7.90HZ); 7.69(d, 2H, J=8.34Hz); 7.39(d, 2H, J=7.90Hz); 7.22(d, 2H, J=8.56Hz); 6.99(d, 2H, J=8.56Hz); 4.46(m, 1H); 4.09(m, 1H); 4.00(m, 1H); 3.90(m, 1H); 3.30(m, 1H); 3.09(m, 3H); 2.95(m, 2H); 2.49(m, 1H); 2.38(s, 3H); 1.86(s, 2H); 1.36-1.61(m, 6H).
ＩＲ（KBr、cm-1）3400, 2960, 1720, 1535, 1430, 1350, 1200, 1160, 670, 590, 550.
ＭＳ（(＋)ＥＳＩ、ｍ／ｚ(％)）605(100[Ｍ−ＮＨ4]+)
Ｃ28Ｈ33Ｎ3Ｏ9Ｓ.Ｈ2Ｏの分析計算値：Ｃ,55.53；Ｈ,5.65；Ｎ,6.94。
実測値：Ｃ,55.23；Ｈ,5.82；Ｎ,6.59。
【０４９０】
実施例２４４
Ｎ-(トルエン-４-スルホニル)-Ｌ-プロリル-Ｌ-４-(Ｎ，Ｎ-ビス-（２-ヒドロキシエチル)カルバミルオキシ)フェニルアラニンイソプロピルエステルの合成
Ｔｏｓ-Ｐｒｏ-Ｔｙｒ-iＰｒエステルを４-ニトロフェニルクロロホルメートで処理し、次いでジエタノールアミンを添加（トリエチルアミン、塩化メチレン、0℃に冷却、室温で終夜攪拌）することによりカルバメートを調製した。原料生成物をフラッシュクロマトグラフィ（シリカ、98:2EtOAc:EtOH）で精製し、白色フォーム（0.180g、28%）を得た。
ＮＭＲデータは以下の通り：
1Ｈ ＮＭＲ(DMSO-d6、400MHZ):δ8.26(d, 1H, J=7.90Hz); 7.69(d, 2H, J=8.12Hz); 7.40(d, 2H, J=8.12Hz); 7.23(D, 2H, J=8.56Hz); 6.99(d, 2H, J=8.56Hz); 4.87(m, 1H); 4.83(t, 1H, J=5.49Hz); 4.76(t, 1H, J=5.49Hz); 4.42(m, 1H); 4.08(m, 1H); 3.58(m, 2H); 3.51(m, 2H); 3.44(m, 2H); 3.34(m, 3H); 2.99-3.09(m, 3H); 2.39(s, 3H); 1.59(m, 3H); 1.41(m, 1H); 1.16(d, 3H, J=6.15Hz); 1.12(d, 3H, J=6.15Hz).
ＩＲ（KBr、cm-1）3420, 2940, 1725, 1535, 1670, 1520, 1460, 1410, 1350, 1220, 1160, 1110, 670, 600, 550.
ＭＳ（(＋)ＥＳＩ、ｍ／ｚ(％)）606(15[Ｍ＋Ｈ]+)；623([Ｍ＋ＮＨ2]+)
Ｃ29Ｈ39Ｎ3Ｏ9Ｓ.Ｈ2Ｏの分析計算値：Ｃ,56.66；Ｈ,6.56；Ｎ,6.84。
実測値：Ｃ,56.66；Ｈ,6.41；Ｎ,6.72。
【０４９１】
実施例２４５
Ｎ-(トルエン-４-スルホニル)-Ｌ-プロリル-Ｌ-４-[３-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-１-イルカルボニルオキシ]フェニルアラニンイソプロピルエステルの合成
Ｔｏｓ-Ｐｒｏ-Ｔｙｒ-iＰｒエステルを４-ニトロフェニルクロロホルメートで処理し、次いで３-ピペリジンメタノールを添加（トリエチルアミン、塩化メチレン、0℃に冷却、室温で終夜攪拌）することによりカルバメートを調製した。原料生成物をフラッシュクロマトグラフィ（シリカ、3:2 EtOAc:Hex）で精製し、白色フォーム（0.519g、67%）を得た。
ＮＭＲデータは以下の通り：
1Ｈ ＮＭＲ(DMSO-d6、400MHZ):δ8.26(d, 1H, J=7.90Hz); 7.69(d, 2H, J=8.12Hz); 7.40(d, 2H, J=8.12Hz); 7.22(d, 2H, J=8.56Hz); 6.98(d, 2H, J=8.34Hz); 4.85(M, 1H); 4.57(bs, 1H); 4.42(m, 1H); 3.99-4.09(m, 3H); 3.85(m, 1H); 3.31(m, 1H); 3.22(m, 1H); 2.91-3.10(m, 4H); 2.80(m, 1H); 2.55(m, 1H); 2.39(s, 3H); 1.51-1.72(m, 6H); 1.42(m, 2H); 1.16(d, 3H, J=6.15Hz); 1.11(d, 3H, J=6.15Hz).
ＩＲ（KBr、cm-1）3400, 2990, 2940, 2880, 1725, 1520, 1430, 1350, 1220, 1165, 1100, 660, 600, 550.
ＭＳ（(−)ＥＳＩ、ｍ／ｚ(％)）614(30[Ｍ−Ｈ])
Ｃ31Ｈ41Ｎ3Ｏ8Ｓの分析計算値：Ｃ,60.47；Ｈ,6.71；Ｎ,6.82。
実測値：Ｃ,59.83；Ｈ,6.61；Ｎ,6.59。
【０４９２】
実施例２４６
Ｎ-(トルエン-４-スルホニル)-Ｌ-プロリル-Ｌ-４-(４-トリフルオロメタンスルホニルピペラジン-１-イルカルボニルオキシ)フェニルアラニンtert-ブチルエステルの合成
実施例１２８に概略を述べた方法に従って、適当な出発物質に換えて表題化合物を調製した。
物理データは以下の通り：
ＭＳ(＋ＥＳＩ）733[Ｍ＋Ｈ]+
Ｃ31Ｈ39Ｆ3Ｎ4Ｏ9Ｓ2・０．１０Ｃ4Ｈ8Ｏ2の分析計算値：Ｃ,50.20；Ｈ,5.40；Ｎ,7.55。
実測値：Ｃ,50.25；Ｈ,5.46；Ｎ,7.07。
【０４９３】
実施例２４７
Ｎ-(４-(Ｎ-フェニルウレア)ベンゼンスルホニル)-Ｌ-プロリル-Ｌ-４-(Ｎ，Ｎ-ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンtert-ブチルエステルの合成
実施例１０７（250mg、0,51mmol）、フェニルイソシアネート（62mg、0.56mmol）及びトリエチルアミン（76μL、0.56mmol）の混合物を、アルゴン下で環流温度に加熱した。環流を終夜続けた。溶媒を減圧下で除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィ（シリカ、ヘキサン：EtOAC 1:1、次いでEtOAc）で精製し、オフホワイトのフォームの表題化合物（160mg、46%）を得た。
ｍｐ：112-115℃。
物理データは以下の通り：
ＭＳ(＋ＥＳＩ）[Ｍ＋ＮＨ4]+ 697(100%)
【０４９４】
実施例２４８
Ｎ-(２-トリフルオロアセチル-１，２，３，４-テトラヒドロイソキノリン-７-スルホニル)-Ｌ-プロリル-Ｌ-４-(Ｎ，Ｎ-ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンイソプロピルエステルの合成
実施例２の調製について記載した方法に従って、適当な出発物質に換えることにより表題化合物を調製した。
ＮＭＲデータは以下の通り：
1Ｈ ＮＭＲ(CDCl3)：δ7.70-7.66(m, 2H); 7.35-7.30(m, 1H); 7.27-7.21(m, 1H); 7.14-7.10(m, 2H); 7.01(d, 2H); 5.09-4.95(m, 1H); 4.89-4.75(m, 2H); 4.14-4.07(m, 1H); 3.93-3.85(m, 2H); 3.35-3.20(m, 2H); 3.13-2.97(m, 9H); 2.05-2.01(m, 1H); 1.63(1.50(m, 3H); 1.20(d, 6H).
13Ｃ ＮＭＲ(CDCl3)：δ170.7, 170.6, 170.5, 156.3, 155.8, 154.9, 150.6, 140.1, 139.2, 135.1, 135.1, 13.2, 133.0, 133.0, 132.9, 130.2, 130.1, 129.9, 126.9, 126.4, 126.3, 125.8, 121.7, 118.3, 114.5, 69.6, 62.1, 62.0, 53.2, 49.6, 46.6, 46.5, 45.1, 42.7, 40.9, 37.1, 36.6, 36.3, 30.1, 30.0, 29.2, 27.8, 24.2, 24.2, 21.6, 21.6.
【０４９５】
実施例２４９
Ｎ-(１-メチルピラゾール-３-スルホニル)-Ｌ-(５，５-ジメチル)チアプロリル-Ｌ-４-(Ｎ，Ｎ-ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンイソプロピルエステルの合成
Ｎ-メチルピラゾール-３-スルホニルクロライドの置換（欧州特許出願095925参照）及び実施例５６の調製方法に従って表題化合物を得た。
ＮＭＲデータは以下の通り：
1Ｈ ＮＭＲ(CDCl3)：δ7.45(d, 1H); 7.21(d, 2H); 7.09(d, 1H); 7.01(d, 2H); 6.71(d, 1H); 5.03-4.98(m, 1H); 4.87-4.84(m, 1H); 4.60-4.59(m, 2H); 4.05(s, 1H); 3.97(s, 3H); 3.12-3.01(m, 5H); 2.98(s, 3H); 1.22-1.15(m, 12H).
13Ｃ ＮＭＲ(CDCl3)：δ170.3, 168.3, 154.9, 150.7, 146.7, 133.0, 131.9, 130.3, 121.7, 108.9, 73.5, 69.5, 54.7, 53.3, 50.7, 39.9, 37.7, 36.6, 36.3, 28.8, 24.1, 21.5, 21.5.
【０４９６】
実施例２５０
Ｎ-(１-メチルピラゾール-３-スルホニル)-Ｌ-（５，５-ジメチル)チアプロリル-Ｌ-４-(Ｎ，Ｎ-ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンの合成
実施例２４９の生成物から、方法７に記載した手順を用いて表題化合物を調製した。
ＮＭＲデータは以下の通り：
1Ｈ ＮＭＲ(CD3OD)：δ8.25(d, 1H); 7.76(d, 1H); 7.32(d, 2H); 7.01(d, 2H); 6.70(d, 1H); 4.74-4.71(m, 1H); 4.68(d, 1H); 4.56(d, 1H); 4.12(s, 1H); 3.97(s, 3H); 3.24-3.07(m, 5H); 2.97(s, 3H); 1.14(s, 3H); 1.13(s, 3H).
13Ｃ ＮＭＲ(CD3OD)：δ174.1, 171.4, 157.0, 151.9, 148.2, 135.7, 134.2, 131.8, 122.9, 109.6, 74.4, 55.6, 55.0, 51.5, 40.0, 37.6, 36.8, 36.7, 29.6, 24.8.
【０４９７】
実施例２５１
Ｎ-(ピリジン-４-スルホニル)-Ｌ-(５，５-ジメチル)チアプロリル-Ｌ-４-(Ｎ，Ｎ-ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンイソプロピルエステルの合成
実施例５６に概略を述べた調製方法に従って表題化合物を調製したが、３-ピリジンスルホニルクロライドに換えて４-ピリジンスルホニルクロライドＮ-オキシドを用いた（Marsais及び共同研究者, J. Org. Chem. 1987, 52, 1133-1136）。Ｎ-オキシドの脱酸素は、Aoyagi及び共同研究者, Synthesis 1997, 891の方法を用いて実施した。
ＮＭＲデータは以下の通り：
1Ｈ ＮＭＲ(CDCl3)：δ8.89-8.87(m, 2H); 7.72-7.70(m, 2H); 7.19(d, 2H); 7.01(d, 2H); 6.79(d, 1H); 5.05-5.01(m, 1H); 4.85-4.82(m, 1H); 4.58(d, 1H); 4.45(d, 1H); 3.91(s, 1H); 3.11-3.02(m, 5H); 2.99(s, 3H); 1.28-1.16(m, 12H).
13Ｃ ＮＭＲ(CDCl3)：δ170.3, 167.7, 154.9, 151.5, 150.7, 144.2, 132.7, 130.3, 121.8, 120.9, 73.6, 69.7, 54.6, 53.1, 50.4, 37.5, 36.6, 36.3, 29.1, 23.6, 21.6, 21.5.
【０４９８】
実施例２５２
Ｎ-(ピリジン-４-スルホニル)-Ｌ-(５，５-ジメチル)チアプロリル-Ｌ-４-(Ｎ，Ｎ-ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンの合成
実施例２５１の生成物から、方法７に記載した手順を用いて表題化合物を調製した。
ＮＭＲデータは以下の通り：
1Ｈ ＮＭＲ(CD3OD)：δ8.78(d, 2H); 7.42(d, 1H); 7.69(d, 2H); 7.35(d, 2H); 7.06(d, 2H); 4.69-4.61(m, 3H); 4.16(s, 1H); 3.25-3.19(m, 1H); 3.13-3.05(m, 4H); 2.97(s, 3H); 1.25(s, 6H).
13Ｃ ＮＭＲ(CD3OD)：δ174.1, 170.5, 157.0, 152.2, 152.0, 147.2, 135.8, 131.8, 123.1, 122.7, 73.9, 55.6, 54.9, 54.4, 37.5, 36.8, 36.7, 30.1, 24.8.
【０４９９】
実施例２５３
Ｎ-(トルエン-４-スルホニル)-Ｌ-(５，５-ジメチル)チアプロリル-Ｌ-４-(Ｎ-メチル-Ｎ-(２-ジメチルアミノエチル)カルバミルオキシ)フェニルアラニンtert-ブチルエステルの合成
出発酸（500mg）、(２Ｓ)-２-アミノ-３-{４-[(２-ジメチルアミノエチル)-メチルカルバモイルオキシ]フェニル}プロピオン酸tert-ブチルエステル（730mg）、ＨＯＢｔ（235mg）及び４-メチルモルホリン（0.87mL）のＤＭＦ（10mL）溶液を、アイスバス中、0℃で攪拌した。１-[３-(ジメチルアミノ)プロリル]-３-エチルカルボジイミドヒドロクロライド（360mg）を溶液に加えた。10分後にアイスバスを取り除いた。反応物を室温で3時間攪拌した。酢酸エチル（20mg）を添加した。溶液を飽和ＮａＨＣＯ3溶液（30mL）で2回洗浄し、次いでブラインで洗浄した。溶液をＭｇＳＯ4で乾燥させた。溶媒を真空下で蒸発させ、残渣をシリカ上のフラッシュクロマトグラフィにかけて、385mgの表題化合物を得た。
物理データは以下の通り：
ＭＳ：[（＋)ＥＳＩ]、[Ｍ＋Ｈ]+ 663
【０５００】
実施例２５４
Ｎ-(トルエン-４-スルホニル)-Ｌ-プロリル-Ｌ-４-(Ｎ-メチル-Ｎ-(２-ジメチルアミノエチル)カルバミルオキシ)フェニルアラニンtert-ブチルエステルの合成
実施例２５３の調製について記載した方法に従って、適当な出発物質に換えて表題化合物を調製した。
物理データは以下の通り：
ＭＳ：[（＋)ＥＳＩ]、[Ｍ＋Ｈ]+ 617
【０５０１】
実施例２５５
Ｎ-(トルエン-４-スルホニル)-Ｌ-（５，５-ジメチル）チアプロリル-Ｌ-４-(Ｎ-メチル-Ｎ-(２-ジメチルアミノエチル)カルバミルオキシ)フェニルアラニンの合成
実施例２５３の生成物から、方法１１に記載した手順を用いて表題化合物を調製した。
物理データは以下の通り：
ＭＳ：[（＋)ＥＳＩ]、[Ｍ＋Ｈ]+ 607
【０５０２】
実施例２５６
Ｎ-(トルエン-４-スルホニル)-Ｌ-プロリル-Ｌ-４-(Ｎ-メチル-Ｎ-(２-ジメチルアミノエチル)カルバミルオキシ)フェニルアラニンの合成
実施例２５４の生成物から、方法１１に記載した手順を用いて表題化合物を調製した。
物理データは以下の通り：
ＭＳ：[（＋)ＥＳＩ]、[Ｍ＋Ｈ]+ 561
【０５０３】
実施例２５７
Ｎ-(４-フルオロベンゼンスルホニル)-Ｌ-（５，５-ジメチル）チアプロリル-Ｌ-３-クロロ-４-(４-メチルピペラジン-１-イルカルボニルオキシ)フェニルアラニンtert-ブチルエステルの合成
実施例４に記載した方法に従って、適当な出発物質に換えて表題化合物を調製した。ｍｐ：64-67℃。
物理データは以下の通り：
ＭＳ：[Ｍ＋Ｈ]+ 699
Ｃ31Ｈ40ＣｌＦＮ4Ｏ7Ｓ2・Ｈ2Ｏの分析計算値：Ｃ,51.90；Ｈ,5.9；Ｎ,7.8。実測値：Ｃ,51.53；Ｈ,5.50；Ｎ,7.62。
【０５０４】
実施例２５９
Ｎ-(４-フルオロベンゼンスルホニル)-Ｌ-（５，５-ジメチル）チアプロリル-Ｌ-３-クロロ-４-(Ｎ，Ｎ-ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンの合成
実施例２５８の生成物から、方法１１に記載した手順を用いて表題化合物を調製した。
物理データは以下の通り：
ＭＳ：[Ｍ＋１] 603
Ｃ24Ｈ27ＦＮ3Ｏ7Ｓ2の分析計算値：Ｃ,49.02；Ｈ,4.63；Ｎ,7.15。
実測値：Ｃ,49.25；Ｈ,4.89；Ｎ,6.73。
【０５０５】
実施例２６０
Ｎ-(４-フルオロベンゼンスルホニル)-Ｌ-（５，５-ジメチル）チアプロリル-Ｌ-３-クロロ-４-(チオモルホリン-４-イルカルボニルオキシ)フェニルアラニンtert-ブチルエステルの合成
実施例８２の調製について記載した方法に従って、適当な出発物質に換えて表題化合物を調製した。ｍｐ：111-114℃。
物理データは以下の通り：
ＭＳ：＋ＥＳＩ[Ｍ＋ＮＨ４]＋ 719
Ｃ30Ｈ37ＣｌＦＮ3Ｏ7Ｓの分析計算値：Ｃ,50.02；Ｈ,5.46；Ｎ,5.8。
実測値：Ｃ,50.23；Ｈ,5.10；Ｎ,5.50。
【０５０６】
実施例２６１
Ｎ-(４-フルオロベンゼンスルホニル)-Ｌ-（５，５-ジメチル）チアプロリル-Ｌ-３-クロロ-４-(チオモルホリン-４-イルカルボニルオキシ)フェニルアラニンイソプロピルエステルの合成
実施例８２の調製について記載した方法に従って、適当な出発物質に換えて表題化合物を調製した。ｍｐ：77-81℃。
物理データは以下の通り：
ＭＳ：[Ｍ＋ＮＨ4]＋ 705
Ｃ29Ｈ35ＣｌＦＮ3Ｏ7Ｓ3の分析計算値：Ｃ,50.61；Ｈ,5.13；Ｎ,6.1。
実測値：Ｃ,50.33；Ｈ,5.07；Ｎ,5.94。
【０５０７】
実施例２６２
Ｎ-(４-フルオロベンゼンスルホニル)-Ｌ-（５，５-ジメチル）チアプロリル-Ｌ-３-クロロ-４-(Ｎ，Ｎ-ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンイソプロピルエステルの合成
実施例２の調製について記載した方法に従って、適当な出発物質に換えて表題化合物を調製した。ｍｐ：65-69℃。
物理データは以下の通り：
ＭＳ：[Ｍ＋ＮＨ4]+ 647
Ｃ27Ｈ33ＣｌＦＮ3Ｏ7Ｓ2の分析計算値：Ｃ,51.46；Ｈ,5.28；Ｎ,6.4。
実測値：Ｃ,51.29；Ｈ,5.19；Ｎ,6.50。
【０５０８】
実施例２６３
Ｎ-(トルエン-４-スルホニル)-Ｌ-（５，５-ジメチル）チアプロリル-Ｌ-３-クロロ-４-(Ｎ，Ｎ-ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンイソプロピルエステルの合成
実施例２の調製について記載した方法に従って、適当な出発物質に換えて表題化合物を調製した。ｍｐ：68-72℃。
物理データは以下の通り：
ＭＳ：[Ｍ＋Ｈ]+ 626
Ｃ28Ｈ36ＣｌＮ3Ｏ7Ｓ2の分析計算値：Ｃ,53.77；Ｈ,5.80；Ｎ,6.71。
実測値：Ｃ,53.26；Ｈ,5.8；Ｎ,6.63。
【０５０９】
実施例２６４
Ｎ-(４-フルオロベンゼンスルホニル)-Ｌ-（５，５-ジメチル）チアプロリル-Ｌ-３-クロロ-４-(４-メチルピペラジン-１-イルカルボニルオキシ)フェニルアラニンイソプロピルエステルの合成
実施例４の調製について記載した方法に従って、適当な出発物質に換えて表題化合物を調製した。
物理データは以下の通り：
ＭＳ：[Ｍ＋Ｈ]+ 685
Ｃ30Ｈ38ＣｌＮ4Ｏ7の分析計算値：Ｃ,52.59；Ｈ,5.59；Ｎ,8.18。
実測値：Ｃ,52.09；Ｈ,5.48；Ｎ,7.77。
【０５１０】
実施例２６５
Ｎ-(トルエン-４-スルホニル)-Ｌ-プロリル-Ｌ-３-クロロ-４-(Ｎ，Ｎ-ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンイソプロピルエステルの合成
実施例２の調製について記載した方法に従って、適当な出発物質に換えて表題化合物を調製した。
物理データは以下の通り：
ＭＳ：[Ｍ＋Ｈ]+ 580
Ｃ27Ｈ34ＣｌＮ3Ｏ7Ｓ・０．５Ｈ2Ｏの分析計算値：Ｃ,55.04；Ｈ,6.00；Ｎ,7.13。
実測値：Ｃ,55.06；Ｈ,5.71；Ｎ,6.93。
【０５１１】
実施例２６６
Ｎ-(４-フルオロベンゼンスルホニル)-Ｌ-（５，５-ジメチル）チアプロリル-Ｌ-３-クロロ-４-(４-(２’-ピリジル)-ピペラジン-１-イルカルボニルオキシ)フェニルアラニンイソプロピルエステルの合成
実施例４の調製について記載した方法に従って、適当な出発物質に換えて表題化合物を調製した。
物理データは以下の通り：
ＭＳ：[Ｍ＋Ｈ]+ 748
Ｃ34Ｈ39ＣｌＦＮ5Ｏ7Ｓ2の分析計算値：Ｃ,54.57；Ｈ,5.25；Ｎ,9.3。
実測値：Ｃ,54.26；Ｈ,5.10；Ｎ,9.07。
【０５１２】
実施例２６７
Ｎ-(４-フルオロベンゼンスルホニル)-Ｌ-（５，５-ジメチル）チアプロリル-Ｌ-３-クロロ-４-(４-(２’-ピリジル)-ピペラジン-１-イルカルボニルオキシ)フェニルアラニンtert-ブチルエステルの合成
実施例４の調製について記載した方法に従って、適当な出発物質に換えて表題化合物を調製した。ｍｐ：80-86℃。
物理データは以下の通り：
ＭＳ：[Ｍ＋Ｈ]+ 762
Ｃ35Ｈ41ＣｌＦＮ5Ｏ7Ｓ2の分析計算値：Ｃ,55.14；Ｈ,5.42；Ｎ,9.19。
実測値：Ｃ,54.67；Ｈ,5.40；Ｎ,8.69。
【０５１３】
実施例２６８
Ｎ-(４-ニトロベンゼンスルホニル)-Ｌ-プロリル-Ｌ-４-(Ｎ，Ｎ-ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンイソプロピルエステルの合成
実施例２の調製について記載した方法に従って、適当な出発物質に換えて表題化合物を調製した。
物理データは以下の通り：
Ｃ26Ｈ32Ｎ4Ｏ9Ｓの分析計算値：Ｃ,54.16；Ｈ,5.59；Ｎ,9.72。
実測値：Ｃ,53.69；Ｈ,5.24；Ｎ,9.52。
【０５１４】
実施例２６９
Ｎ-(４-アミノベンゼンスルホニル)-Ｌ-プロリル-Ｌ-４-(Ｎ，Ｎ-ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンイソプロピルエステルの合成
実施例２６８の生成物から、方法４に記載した手順を用いて表題化合物を調製した。
物理データは以下の通り：
Ｃ26Ｈ34Ｎ4Ｏ7Ｓの分析計算値：Ｃ,57.13；Ｈ,6.27；Ｎ,10.25。
実測値：Ｃ,55.30；Ｈ,6.12；Ｎ,10.05。
【０５１５】
実施例２７０
Ｎ-(トルエン-４-スルホニル)-Ｌ-プロリル-Ｌ-４-(チオモルホリン-４-イルカルボニルオキシ)フェニルアラニンイソプロピルエステルの合成
実施例８２の調製について記載した方法に従って、適当な出発物質に換えて表題化合物を調製した。
物理データは以下の通り：
Ｃ29Ｈ37Ｎ3Ｏ7Ｓ2の分析計算値：Ｃ,57.69；Ｈ,6.18；Ｎ,6.96。
実測値：Ｃ,57.36；Ｈ,5.99；Ｎ,6.76。
【０５１６】
実施例２７１
Ｎ-(トルエン-４-スルホニル)-Ｌ-プロリル-Ｌ-４-(４-フェニルカルバミルピペラジン-１-イルカルボニルオキシ)フェニルアラニンイソプロピルエステルの合成
実施例４の調製について記載した方法に従って、適当な出発物質に換えて表題化合物を調製した。
ＮＭＲデータは以下の通り：
1Ｈ ＮＭＲ(DMSO-d6、400MHZ):δ8.62(s, 1H); 8.11(d, 1H); 7.73(d, 2H); 7.45(m, 4H); 7.26(m, 3H); 7.04(m, 2H); 6.95(m, 1H); 6.25(d, 1H); 4.90(m, 1H); 4.50(m, 1H); 4.11(m, 1H); 3..6(br, 4H); 3.4(br, 4H); 3.10(m, 2H); 3.00(m, 1H); 2.40(s, 3H); 1.60(m, 3H); 1.40(m, 1H); 1.18(d, 3H); 1.12(d, 3H).
ＩＲ（KBr、cm-1）3400-3500(br), 2950, 2900, 1725, 1650, 1540, 1450, 1240, 1210, 1000, 760, 675, 580, 540.
ＭＳ（(＋)ＥＳＩ、ｍ／ｚ(％)）706(100[Ｍ＋Ｈ]+)
Ｃ36Ｈ43Ｎ5Ｏ8Ｓ.０．３５ＥｔＯＡｃの分析計算値：Ｃ,60.27；Ｈ,6.27；Ｎ,9.51。
実測値：Ｃ,50.31；Ｈ,6.16；Ｎ,9.33。
【０５１７】
実施例２７２
Ｎ-(トルエン-４-スルホニル)-Ｌ-プロリル-Ｌ-４-(４-フェニルカルバミルピペラジン-１-イルカルボニルオキシ)フェニルアラニンの合成
実施例２７１の生成物から、方法７に記載した手順を用いて表題化合物を調製した。
ＮＭＲデータは以下の通り：
1Ｈ ＮＭＲ(DMSO-d6、400MHZ):δ12.8(s, 1H); 8.62(s, 1H); 8.11(d, 1H); 7.73(d, 2H); 7.45(m, 4H); 7.26(m, 3H); 7.04(m, 2H); 6.95(m, 1H); 6.25(d, 1H); 4.50(m, 1H); 4.11(m, 1H); 3.6(br, 4H); 3.4(br, 4H); 3.10(m, 2H); 3.00(m, 1H); 2.40(s, 3H); 1.60(m, 3H); 1.40(m, 1H).
ＩＲ（KBr、cm-1）3400, 1725, 1650, 1540, 1450, 1240, 1210, 1000, 760, 675, 580, 540.
ＭＳ（(−)ＥＳＩ、ｍ／ｚ(％)）662(100[Ｍ−Ｈ]+)
【０５１８】
実施例２７３
Ｎ-(１-ｎ-ブチルピラゾール-４-スルホニル)-Ｌ-(５，５-ジメチル)チアプロリル-Ｌ-４-(Ｎ，Ｎ-ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンイソプロピルエステルの合成
実施例１３７の調製について記載した方法に従って、適当な出発物質に換えて表題化合物を調製した。
ＮＭＲデータは以下の通り：
1Ｈ ＮＭＲ(CDCl3)：δ7.89(s, 2H); 7.83(s, 1H); 7.21(d, 2H); 7.06(d, 1H); 7.02(d, 2H); 5.04(sept, 1H); 4.89-4.82(m, 1H); 4.57(d, 1H); 4.41(d, 1H); 4.16(t, 2H); 3.78(s, 1H); 3.14(dd, 1H); 3.06(dd, 1H); 3.09(s, 3H); 3.00(s, 3H); 1.85(pent, 2H); 1.36-1.23(m, 2H); 1.27(s, 3H); 1.24(d, 3H); 1.21(d, 3H); 1.16(s, 3H).
13Ｃ ＮＭＲ(CDCl3)：δ170.4, 168.3, 154.9, 150.7, 139.2, 131.8, 130.3, 121.8, 117.0, 73.8, 69.6, 54.8, 53.2, 52.7, 50.6, 37.7, 36.6, 36.3, 31.8, 28.9, 24.0, 21.6, 21.5, 19.4, 13.3.
【０５１９】
実施例２７４
Ｎ-(トルエン-４-スルホニル)-Ｌ-プロリル-Ｌ-４-(ピリジン-４-イルカルボニル)ピペラジン-１-イルカルボニルオキシ)フェニルアラニンイソプロピルエステルの合成
実施例４の調製について記載した方法に従って、適当な出発物質に換えて表題化合物を調製した。
ＮＭＲデータは以下の通り：
1Ｈ ＮＭＲ(DMSO-d6、400MHZ):δ8.69(dd, 2H); 8.28(d, 1H); 7.71(d, 2H); 7.43(m, 4H); 7.26(d, 2H); 7.04(d, 2H); 4.86(m, 1H); 4.42(m, 1H); 4.05(m, 1H); 3.4-3.8(brm, 9H); 3.05(m, 3H); 2.40(s, 3H); 1.60(m, 3H); 1.40(m, 1H); 1.18(d, 3H); 1.15(d, 3H).
ＩＲ（KBr、cm-1）3400, 1725, 1650, 1510, 1200, 1160, 1100, 1010, 650, 600, 550.
ＭＳ（(＋)ＥＳＩ、ｍ／ｚ(％)）692(100[Ｍ＋Ｈ]+)
Ｃ35Ｈ41Ｎ5Ｏ9Ｓ.０．７５Ｈ2Ｏの分析計算値：Ｃ,59.60；Ｈ,6.07；Ｎ,9.93。
実測値：Ｃ,59.45；Ｈ,5.86；Ｎ,9.88。
【０５２０】
実施例２７５
Ｎ-(トルエン-４-スルホニル)-Ｌ-４-オキソプロリル-Ｌ-４-(Ｎ，Ｎ-ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンの合成
実施例１６４の生成物から、方法１１に記載した手順を用いて表題化合物を調製した。
物理データは以下の通り：
ＭＳ［(−)ＥＳＩ]、[Ｍ−Ｈ]) 516
【０５２１】
実施例２７６
Ｎ-(トルエン-４-スルホニル)-Ｌ-trans-４-ヒドロキシプロリル-Ｌ-４-(Ｎ，Ｎ-ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンの合成
実施例１６５の生成物から、方法１１に記載した手順を用いて表題化合物を調製した。
物理データは以下の通り：
ＭＳ［(−)ＥＳＩ]、[Ｍ−Ｈ]) 518
【０５２２】
実施例２７７
Ｎ-(４-シアノベンゼンスルホニル)-Ｌ-プロリル-Ｌ-４-(Ｎ，Ｎ-ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンイソプロピルエステルの合成
実施例２の調製について記載した方法に従って、適当な出発物質に換えて表題化合物を調製した。ｍｐ：166-167℃。
【０５２３】
実施例２７８
Ｎ-(４-アミノベンゼンスルホニル)-Ｌ-プロリル-Ｌ-４-(Ｎ，Ｎ-ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンの合成
実施例１０７の生成物から、方法１１に記載した手順を用いて表題化合物を調製した。
Ｃ23Ｈ28Ｎ4Ｏ7Ｓの分析計算値：Ｃ,47.34；Ｈ,4.84；Ｎ,9.60。
実測値：Ｃ,47.57；Ｈ,5.20；Ｎ,8.75。
【０５２４】
実施例２７９
Ｎ-(トルエン-４-スルホニル)-Ｌ-４-オキソプロリル-Ｌ-４-(４-メチルピペラジン-１-イルカルボニルオキシ)フェニルアラニンtert-ブチルエステルの合成
アセトニトリル（3mL）を-40℃に冷却した（ＣＨ3ＣＮ／ドライアイス）。オキサリルクロライド（0.10mL）を添加した。Ｎ-(トルエン-４-スルホニル)-Ｌ-４-ヒドロキシプロリル-Ｌ-４-(４-メチルピペラジン-１-イルカルボニルオキシ）フェニルアラニンtert-ブチルエステル（300mg）及び乾燥ＤＭＳＯ（.008mL）をアセトニトリル（4mL）に溶解し、上記の溶液に添加した。反応物を-40℃で30分間、乾燥条件下で攪拌した。トリエチルアミン（0.33mL）を溶液に加えた。ドライアイスバスを5分後に取り除いた。反応物を室温で1時間攪拌した。溶媒を真空下で蒸発させ、酢酸エチル（15mL）を加えた。混合物を水で洗浄し（3×）、次いでブラインで洗浄した。溶液をＭｇＳＯ4で乾燥させた。溶媒を真空下で蒸発させ、残渣をシリカゲルカラム上でフラッシュして150mgの表題化合物を得た。ｍｐ：84-85℃。
【０５２５】
実施例２８０
Ｎ-(トルエン-４-スルホニル)-Ｌ-プロリル-Ｌ-４-[３-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-１-イルカルボニルオキシ]フェニルアラニンの合成
実施例４の調製について記載した方法に従って、適当な出発物質に換えて表題化合物を調製した。ｍｐ：84-85℃。
【０５２６】
実施例２８１
Ｎ-(トルエン-４-スルホニル)-Ｌ-(４，４-ジフルオロ)プロリル-Ｌ-４-(Ｎ，Ｎ-ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンイソプロピルエステルの合成
実施例２の調製について記載した方法に従って、適当な出発物質に換えて表題化合物を調製した。ｍｐ：84-85℃。
物理データは以下の通り：
ＭＳ：［(＋)ＥＳＩ]、[Ｍ＋ＮＨ4]+ 599
【０５２７】
実施例２８２
Ｎ-(トルエン-４-スルホニル)-Ｌ-(４，４-ジフルオロ)プロリル-Ｌ-４-(Ｎ，Ｎ-ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンの合成
実施例２８１の生成物から、方法７に記載した手順を用いて表題化合物を調製した。
物理データは以下の通り：
ＭＳ：［(＋)ＥＳＩ]、[Ｍ＋ＮＨ4] 557
【０５２８】
実施例２８３
Ｎ-(トルエン-４-スルホニル)-Ｌ-プロリル-Ｌ-(４-ベンゾイルピペラジン-１-イルカルボニルオキシ)フェニルアラニンイソプロピルエステルの合成
実施例４の調製について記載した方法に従って、適当な出発物質に換えて表題化合物を調製した。ｍｐ：84-85℃。
ＮＭＲデータは以下の通り：
1Ｈ ＮＭＲ(DMSO-d6、400MHZ):δ8.27(d, 1H); 7.69(d, 2H); 7.45(m, 7H); 7.24 9d, 2H); 7.02(d, 2H); 4.86(m, 1H); 4.42(m, 1H); 4.07(m, 1H); 3.65(br s, 4H); 3.45(be s, 4H); 3.35(m, 1H); 3.05(m, 3H); 2.38(s, 3H); 1.60(m, 3H); 1.40(m, 1H); 1.18(d, 3H); 1.11(d, 3H).
ＩＲ（KBr、cm-1）3400, 1725, 1675, 1625, 1510, 1425, 1350, 1250, 1175, 1110, 1010, 700, 660, 590, 550.
ＭＳ（(＋)ＥＳＩ、ｍ／ｚ(％)）708(100[Ｍ＋ＮＨ2]+)
Ｃ36Ｈ42Ｎ4Ｏ8Ｓ.０．５Ｈ2Ｏの分析計算値：Ｃ,61.79；Ｈ,6.19；Ｎ,8.01。
実測値：Ｃ,61.64；Ｈ,6.10；Ｎ,7.72。
【０５２９】
実施例２８４
Ｎ-(１-メチル-１Ｈ-イミダゾール-４-スルホニル)-Ｌ-プロリル-Ｌ-４-(Ｎ，Ｎ-ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンイソプロピルエステルの合成
１-メチルイミダゾール-４-スルホニル-Ｐｒｏ-Ｔｒｙ-iＰｒエステルを４-ニトロフェニルクロロホルメートで処理し、次いでジメチルアミンを添加（トリエチルアミン、塩化メチレン、0℃に冷却、室温で終夜攪拌）することによりカルバメートを調製した。原料生成物をフラッシュクロマトグラフィ（シリカ、95:3:2 EtOAc:EtOH:Et3N）で精製した。白色固体が得られた。ｍｐ：162-164℃（8.7g、66%）。
物理データは以下の通り：
Ｃ24Ｈ33Ｎ5Ｏ7Ｓの分析計算値：Ｃ,53.82；Ｈ,6.21；Ｎ,13.08。
実測値：Ｃ,53.47；Ｈ,6.13；Ｎ,12.96。
【０５３０】
実施例２８６
Ｎ-(トルエン-４-スルホニル)-Ｌ-４-(チオモルホリン-４-イルカルボニルオキシ)プロリル-Ｌ-４-(チオモルホリン-４-イルカルボニルオキシ)フェニルアラニンの合成
実施例２８５の生成物から、方法１１に記載した手順を用いて表題化合物を調製した。ｍｐ：116-118℃。
【０５３１】
実施例２８７
Ｎ-(４-シアノベンゼンスルホニル)-Ｌ-プロリル-Ｌ-４-(チオモルホリン-４-イルカルボニルオキシ)フェニルアラニンイソプロピルエステルの合成
実施例４の調製について記載した方法に従って、適当な出発物質に換えて表題化合物を調製した。ｍｐ：70-71℃。
【０５３２】
実施例２８８
Ｎ-(４-アミノベンゼンスルホニル)-Ｌ-プロリル-Ｌ-４-(Ｎ，Ｎ-ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンメチルエステルの合成
メタノール（乾燥）を0℃に冷却した。溶液中にＨＣｌを15分間通気して飽和溶液とした。実施例２７７を添加し、反応混合物を0℃で30分間、次いで室温で24時間攪拌した。溶媒を蒸発させた。メタノール中のＮＨ3（2M、5mL）を添加した。反応物を室温で24時間攪拌した。溶媒を蒸発させた。残渣をＣＨ3ＣＮ：Ｈ2Ｏ（20:80）の逆相ＨＰＬＣで精製した。12.45分の保持時間で、生成物を単離し、凍結乾燥させて表題化合物を得た。
ＮＭＲデータは以下の通り：
1Ｈ ＮＭＲ(DMSO中) 1.47-1.55ppmに(1H), 1.63-1.72ppmに(3H)のマルチプレット, 2.87ppmに(3H)のシングレット, 3.02ppmに(3H)のシングレット, 3.05-3.10ppmに(2H)のマルチプレット, 3.17-3.22ppmに(1H)のマルチプレット, 3.37-3.42ppmに(1H)のマルチプレット, 3.62ppmに(3H)のシングレット, 4.21-4.23ppmに(1H)のマルチプレット, 4.48-4.56ppmに(1H)のカルテット, 7.00-7.03ppmに(2H)のダブレット, 7.23-7.26ppmに(2H)のダブレット, 7.20-7.53ppmにブロードピーク, 8.02-8.03ppmに(4H)のダブレット, 8.48-8.52ppmに(1H)のダブレット．
【０５３３】
実施例２８９
Ｎ-(トルエン-４-スルホニル)-Ｌ-４-ヒドロキシプロリル-Ｌ-４-(チオモルホリン-４-イルカルボニルオキシ)フェニルアラニンtert-ブチルエステルの合成
実施例４の調製について記載した方法に従って、適当な出発物質に換えて表題化合物を調製した。ｍｐ：80-82℃。
【０５３４】
実施例２９０
Ｎ-(トルエン-４-スルホニル)-Ｌ-４-ヒドロキシプロリル-Ｌ-４-(チオモルホリン-４-イルカルボニルオキシ)フェニルアラニンの合成
Ｎ-(トルエン-４-スルホニル)-Ｌ-４-ヒドロキシプロリル-Ｌ-４-(チオモルホリン-４-イルカルボニルオキシ)フェニルアラニンtert-ブチルエステル（160mg）をギ酸（7mL）に溶解した。反応物を室温で6時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を20:80のＣＨ3ＣＮ／水の逆相ＨＰＬＣで精製した。5.85分の保持時間で表題化合物50mgを得た。ｍｐ：170-172℃。
【０５３５】
実施例２９１
Ｎ-(トルエン-４-スルホニル)-Ｌ-プロリル-Ｌ-(４-ベンゾイルピペラジン-１-イルカルボニルオキシ)フェニルアラニンの合成
実施例２８３の生成物から、方法１１に記載した手順を用いて表題化合物を調製した。
ＮＭＲデータは以下の通り：
1Ｈ ＮＭＲ(DMSO-d6、400MHZ)δ＝12.8(s, 1H); 8.27(d, 1H); 7.69(d, 2H); 7.45(m, 7H); 7.24(d, 2H); 7.02(d, 2H); 4.42(m, 1H); 4.07(m, 1H); 3.65(br s, 4H); 3.45(br s, 4H); 3.35(m, 1H); 3.05(m, 3H); 2.38(s, 3H); 1.60(m, 3H); 1.40(m, 1H).
ＩＲ（KBr、cm-1）3400, 1725, 1675, 1625, 1510, 1425, 1350, 1260, 1175, 1110, 1010, 700, 660, 590, 550.
ＭＳ（(＋)ＥＳＩ、ｍ／ｚ(％)）666(100[Ｍ＋ＮＨ4]+)
Ｃ33Ｈ36Ｎ4Ｏ8Ｓ.０．６６Ｈ2Ｏの分析計算値：Ｃ,60.00；Ｈ,5.69；Ｎ,8.48。
実測値：Ｃ,60.36；Ｈ,5.70；Ｎ,7.81。
【０５３６】
実施例２９２
Ｎ-(４-アミノベンゼンスルホニル)-Ｌ-プロリル-Ｌ-４-(チオモルホリン-４-イルカルボニルオキシ)フェニルアラニンメチルエステルの合成
実施例２８７及び２８８の調製について記載した方法に従って、適当な出発物質に換えて表題化合物を調製した。
物理データは以下の通り：
ＭＳ：[(＋)ＥＳＩ]、[Ｍ＋Ｈ] 604
【０５３７】
実施例２９３
Ｎ-(３-フルオロベンゼンスルホニル)-Ｌ-プロリル-Ｌ-４-(Ｎ，Ｎ-ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンの合成
実施例１６６の生成物から、方法１１に記載した手順を用いて表題化合物を調製した。ｍｐ：82-83℃。
【０５３８】
実施例２９４
Ｎ-(トルエン-４-スルホニル)-Ｌ-プロリル-Ｌ-[Ｎ-(２-(Ｎ’-メチル-Ｎ’-トルエンスルホニル-アミノ)エチル)カルバミルオキシ)フェニルアラニンイソプロピルエステルの合成
実施例４の調製について記載した方法に従って、適当な出発物質に換えて表題化合物を調製した。
ＮＭＲデータは以下の通り：
1Ｈ ＮＭＲ(DMSO-d6、400MHZ):δ8.27(d, 1H); 7.71(d, 2H); 7.69(d, 2H); 7.40(m, 4H); 7.24(d, 2H); 6.99(d, 2H); 4.86(m, 1H); 4.43(m, 1H); 4.06(m, 1H); 3.51(m, 1H); 3.2-3.35(m, 3H); 2.9-3.2(重複m, 7H); 2.67(d, 6H); 2.38(s, 6H); 1.60(m, 3H); 1.40(m, 1H); 1.20(d, 3H); 1.15(d, 3H).
ＩＲ（KBr、cm-1）3400, 2975, 2950, 1725, 1680, 1510, 1450, 1400, 1280, 1225, 1150, 1110, 800, 730, 675, 575, 550.
ＭＳ（(＋)ＥＳＩ、ｍ／ｚ(％)）760(100[Ｍ＋ＮＨ4]+)
Ｃ36Ｈ46Ｎ4Ｏ9Ｓ2の分析計算値：Ｃ,58.20；Ｈ,6.24；Ｎ,7.54。
実測値：Ｃ,57.90；Ｈ,6.30；Ｎ,7.34。
【０５３９】
実施例２９５
Ｎ-(トルエン-４-スルホニル)-Ｌ-プロリル-Ｌ-[Ｎ-(２-(Ｎ’-フェニルアミノカルボニルオキシ)エチル)カルバミルオキシ)フェニルアラニンイソプロピルエステルの合成
実施例４の調製について記載した方法に従って、適当な出発物質に換えて表題化合物を調製した。
ＮＭＲデータは以下の通り：
1Ｈ ＮＭＲ(DMSO-d6、400MHZ):δ9.67(s, 1H); 8.27(d, 1H); 7.72(d, 2H); 7.47(d, 2H); 7.42(d, 2H); 7.24(m, 4H); 6.98(m, 3H); 4.87(m, 1H); 4.45(m, 1H); 4.18(m, 2H); 4.05(m, 1H); 3.4(m, 3H); 3.05(m, 3H); 2.40(s, 3H); 1.6(m, 3H); 1.40(m, 1H); 1.2(d, 3H); 1.15(d, 3H).
ＩＲ（KBr、cm-1）3350, 2950, 1725, 1675, 1600, 1550, 1500, 1325, 1200, 1150, 1100, 650, 575, 525.
ＭＳ（(＋)ＥＳＩ、ｍ／ｚ(％)）698(100[Ｍ＋ＮＨ4]+)
Ｃ34Ｈ40Ｎ4Ｏ9Ｓ.０．２１ＥｔＯＡｃ.０．５Ｈ2Ｏの分析計算値：Ｃ,59.08；Ｈ,6.07；Ｎ,7.91。
実測値：Ｃ,59.08；Ｈ,6.02；Ｎ,7.80。
【０５４０】
実施例２９６
Ｎ-(４-フルオロベンゼンスルホニル)-Ｌ-４-(trans-ヒドロキシ)プロリル-Ｌ-４-(Ｎ，Ｎ-ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンイソプロピルエステルの合成
実施例２に記載した方法に従って、適当な出発物質に換えて表題化合物を調製した。
物理データは以下の通り：
ＭＳ：[(＋)ＥＳＩ]、[Ｍ＋ＮＨ4] 583
【０５４１】
実施例２９７
Ｎ-(４-フルオロベンゼンスルホニル)-Ｌ-４-(trans-ヒドロキシ)プロリル-Ｌ-４-(Ｎ，Ｎ-ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンtert-ブチルエステルの合成
実施例２に記載した方法に従って、適当な出発物質に換えて表題化合物を調製した。
物理データは以下の通り：
ＭＳ：[(＋)ＥＳＩ]、[Ｍ＋ＮＨ4] 597
【０５４２】
実施例２９８
Ｎ-(４-アミノベンゼンスルホニル)-Ｌ-プロリル-Ｌ-４-(Ｎ，Ｎ-ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンの合成
実施例２８８の生成物から、方法５に記載した方法を用いて表題化合物を調製した。ｍｐ：130-132℃。
【０５４３】
実施例２９９
ピペラジン-１，４-ジカルボン酸ビス-{４-[(２Ｓ)-２-tert-ブトキシカルボニル-２-((４Ｒ)-５，５-ジメチル-３-(トルエン-４-スルホニル)チアゾリジン-４-カルボキシアミド)エチル]フェニル}エステルの合成
0.5当量のピペラジンを用いた以外は実施例４に記載した方法に従って表題化合物を調製した。
物理データは以下の通り：
Ｃ58Ｈ74Ｎ6Ｏ14Ｓ4の分析計算値：Ｃ,57.69；Ｈ,6.18；Ｎ,6.96。
実測値：Ｃ,58.01；Ｈ,6.07；Ｎ,6.68。
【０５４４】
実施例３００
ピペラジン-１，４-ジカルボン酸ビス-{４-[(２Ｓ)-２-カルボキシ-２-((４Ｒ)-５，５-ジメチル-３-(トルエン-４-スルホニル)チアゾリジン-４-カルボキシアミド)エチル]フェニル}エステルの合成
実施例２９９からのジ-tert-ブチルエステルをギ酸で加水分解することにより、表題化合物を白色フォームとして得た（300mg、定量的）。
物理データは以下の通り：
Ｃ50Ｈ58Ｎ6Ｏ14Ｓ4の分析計算値：Ｃ,54.83；Ｈ,5.34；Ｎ,7.67。
実測値：Ｃ,55.10；Ｈ,5.57；Ｎ,7.37。
上記の方法で調製される他の化合物は、以下の表ＩＩＩＡ及びＩＩＩＢに掲げた実施例３０１−３７３のものを含む。
【０５４５】
「表ＩＩＩＡ」
【化１８】
【０５４６】
【表７８】
【０５４７】
【表７９】
【０５４８】
【表８０】
【０５４９】
【表８１】
【０５５０】
【表８２】
【０５５１】
【表８３】
【０５５２】
【表８４】
【０５５３】
【表８５】
【０５５４】
【表８６】
【０５５５】
【表８７】
【０５５６】
【表８８】
【０５５７】
【表８９】
【０５５８】
【表９０】
【０５５９】
【表９１】
【０５６０】
「表ＩＩＩＢ」
【化１９】
【０５６１】
【表９２】
【０５６２】
さらに、表ＩＩＩＡ中の実施例３１９、３２４、３２５、３３２、３３３、３３４、３３５及び３４９を以下に例示する。
実施例３１９
Ｎ-(トルエン-４-スルホニル)-Ｌ-(４-ヒドロキシ)プロリル-Ｌ-４-(４-メチルピペラジン-１-イルカルボニルオキシ)フェニルアラニンの合成
出発物質であるＮ-(トルエン-４-スルホニル)-Ｌ-(４-ヒドロキシ)プロリル-Ｌ-４-(４-メチルピペラジン-１-イルカルボニルオキシ)フェニルアラニンtert-ブチルエステル（300mg）をギ酸（15mL）に溶解した。反応物を室温で72時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をＨＰＬＣ、逆相、20-80%ＣＨ3ＣＮ／水を用いて精製した。10.75分の保持時間で、82mgの表題化合物を得た。ｍｐ：128-130℃。
【０５６３】
実施例３２４
Ｎ-(トルエン-４-スルホニル)-Ｌ-(４-オキソ)プロリル-Ｌ-４-(チオモルホリン-４-イルカルボニルオキシ)フェニルアラニンの合成
出発物質であるＮ-(トルエン-４-スルホニル)-Ｌ-(４-オキソ)プロリル-Ｌ-４-(チオモルホリン-４-イルカルボニルオキシ)フェニルアラニンtert-ブチルエステル（130mg）をギ酸（7mL）に溶解した。反応物を室温で6時間攪拌した。溶媒を真空下で蒸発させ、150mgの所望の生成物を得た。ｍｐ：111-112℃。
【０５６４】
実施例３２５
Ｎ-(トルエン-４-スルホニル)-Ｌ-(４-オキソ)プロリル-Ｌ-４-(４-メチルピペラジン-１-イルカルボニルオキシ)フェニルアラニンの合成
出発物質であるＮ-(トルエン-４-スルホニル)-Ｌ-(４-オキソ)プロリル-Ｌ-４-(４-メチルピペラジン-１-イルカルボニルオキシ)フェニルアラニンtert-ブチルエステル（150mg）をギ酸（7mL）に溶解した。反応物を室温で6時間攪拌した。溶媒を真空下で蒸発させ、残渣をＨＰＬＣ、逆相、20-80%ＣＨ3ＣＮ／水を用いて精製した。保持時間は10.34分であった。生成物を凍結乾燥し、82mgの表題化合物を得た。ｍｐ：99-101℃
【０５６５】
実施例３３２
Ｎ-(トルエン-４-スルホニル)-Ｌ-(４-メタンスルホニルオキシ)プロリル-Ｌ-４-(Ｎ，Ｎ-ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンtert-ブチルエステルの合成
出発物質であるＮ-(トルエン-４-スルホニル)-Ｌ-(４-ヒドロキシ)プロリル-Ｌ-４-(Ｎ，Ｎ-ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンtert-ブチルエステル（300mg）及びメチルスルホニルクロライドを、アイスバス中で0℃でＴＨＦ（7mL）に溶解した。トリエチルアミン（0.21mL)を添加した。アイスバスは10分後に取り除いた。反応混合物を室温で24時間攪拌した。酢酸エチル（20mL）を添加した。混合物をクエン酸（5%、20mL、2回）洗浄し、飽和ＮａＨＣＯ3溶液（20mL）、次いでブラインで洗浄した。溶液をＭｇＳＯ4で乾燥させた。溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲルカラムでフラッシュした。溶媒を真空下で蒸発させ、300mgの所望の生成物を得た。ｍｐ：73-74℃。
【０５６６】
実施例３３３
Ｎ-(４-アミノベンゼンスルホニル)-Ｌ-プロリル-Ｌ-４-(Ｎ，Ｎ-ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンの合成
出発物質であるＮ-(４-アミノベンゼンスルホニル)-Ｌ-プロリル-Ｌ-４-(Ｎ，Ｎ-ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンメチルエステル（300mg）及びＬｉＯＨ溶液（2M、0.6mL）をメタノール（6mL）に添加した。反応物を室温で7時間攪拌した。溶媒を真空下で蒸発させ、残渣をＨＰＬＣ、逆相、20-80%ＣＨ3ＣＮ／水を用いて精製した。保持時間は12.11分であった。27mgの所望の生成物を得た。ｍｐ：130-132℃。
【０５６７】
実施例３３４
Ｎ-(４-アミノカルボニルベンゼンスルホニル)-Ｌ-プロリル-Ｌ-４-(チオモルフィリン-４-イルカルボニルオキシ)フェニルアラニンの合成
出発物質であるＮ-(４-アミノカルボニルベンゼンスルホニル)-Ｌ-プロリル-Ｌ-４-(チオモルフィリン-４-イルカルボニルオキシ)フェニルアラニンメチルエステル（300mg）及びＬｉＯＨ溶液（2M、0.5mL）をメタノール（6mL）に添加した。反応物を室温で8時間攪拌した。溶媒を真空下で蒸発させ、残渣をＨＰＬＣ、逆相、20-80%ＣＨ3ＣＮ／水を用いて精製した。保持時間は12.69分であった。20mgの所望の生成物を得た。ｍｐ：123-125℃。
【０５６８】
実施例３３５
Ｎ-(４-アミジノベンゼンスルホニル)-Ｌ-プロリル-Ｌ-４-(チオモルフィリン-４-イルカルボニルオキシ)フェニルアラニンの合成
出発物質であるＮ-(４-アミジノベンゼンスルホニル)-Ｌ-プロリル-Ｌ-４-(チオモルフィリン-４-イルカルボニルオキシ)フェニルアラニンメチルエステル（300mg）及びＬｉＯＨ溶液（2M、0.5mL）をメタノール（6mL）に添加した。反応物を室温で8時間攪拌した。溶媒を真空下で蒸発させ、残渣をＨＰＬＣ、逆相、20-80%ＣＨ3ＣＮ／水を用いて精製した。保持時間は11.78分であった。25mgの所望の生成物を得た。ｍｐ：123-125℃。
【０５６９】
実施例３４９
Ｎ-(トルエン-４-スルホニル)-Ｌ-(４-メタンスルホニルオキシ)プロリル-Ｌ-４-(Ｎ，Ｎ-ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンの合成
出発物質であるＮ-(トルエン-４-スルホニル)-Ｌ-(４-メタンスルホニルオキシ)プロリル-Ｌ-４-(Ｎ，Ｎ-ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンtert-ブチルエステル（200mg）をギ酸（5mL）に溶解した。反応混合物を室温で6時間攪拌した。溶媒を真空下で蒸発させ、所望の生成物（195mg）を得た。ｍｐ：83-84℃。
【０５７０】
実施例Ａ
候補化合物のＶＬＡ-４への結合を測定するためのインビトロアッセイ
候補化合物のα4β1インテグリンへの結合性を測定するためにインビトロアッセイを用いた。このアッセイで結合した化合物は、生物学的サンプルにおけるＶＣＡＭ-１レベルの従来のアッセイ法（例えば競合結合アッセイ）による測定に用いることができる。このアッセイは、約１ｎＭまでのＩＣ50の感度である。
【０５７１】
α4β1インテグリンの活性は、可溶性ＶＣＡＭ-１のＪｕｒｋａｔ細胞（例えば、American Type Culture Collection Nos. TIB152, TIB143,及びCRL8163）、高レベルでα4β1インテグリンを発現するヒトＴ細胞系との相互作用によって測定した。ＶＣＡＭ-１は、細胞表面と、α4β1インテグリン依存的に相互作用する（Yednock, 等, J. Bio. Chem., 1995, 270: 28740）。
【０５７２】
組み換え可溶性ＶＣＡＭ-１は、Ｎ末端にＶＣＡＭ-１の７つの細胞外ドメイン、Ｃ末端にヒトＩｇＧ1重鎖定常領域を含むキメラ融合タンパク質として発現された。このＶＣＡＭ-１融合タンパク質は、前記のYednockに記載された方法で製造及び精製した。
【０５７３】
Ｊｕｒｋａｔ細胞は、前記のYednockに記載されたように、10%ウシ胎児血清、ペニシリン、ストレプトマイシン、及びグルタミンを添加したＰＲＭＩ１６４０中で成長させた。
【０５７４】
Ｊｕｒｋａｔ細胞を、1.5mMのＭｎＣｌ2及び5μg/mLの15/7抗体とともに30分間インキュベートした。Ｍｎ+2はレセプターを活性化してリガンド結合を促進し、15/7抗体は、α4β1インテグリンの活性化された／リガンドに占有されたコンホメーションを認識し、分子をそのコンホメーションにロックすることによりＶＣＡＭ-１／α4β1インテグリン相互作用を安定化する。Yedock, 等, 前出文献。15/7抗体に類似する抗体は、他の研究者によって報告されており（Luque, 等, 1996, J. Bio. Chem. 271: 11067）、このアッセイに使用することもできる。
【０５７５】
次いで、細胞を、標準的な5点逐次希釈を用いて66μg/mLから0.01μg/mLの範囲の種々の濃度の候補化合物とともに室温で30分間インキュベートした。次に、15μLの可溶性組み換えＶＣＡＭ-１融合タンパク質をＪｕｋａｔ細胞に加え、氷上で30分間インキュベートした（Yednock, 等, 前出文献）。
【０５７６】
次いで、細胞を２回洗浄し、ＰＥ-複合ヤギＦ(ａｂ')抗-マウスＩｇＧＦｃ（Immunotech, Westbrook, ME）に1:200で再懸濁し、氷上、暗中で30分間インキュベートした。細胞を２回洗浄し、Yedock, 等, 前出文献に記載されているように標準的な蛍光活性化セルソータ（ＦＡＣＳ）分析で分析した。
【０５７７】
約１５μＭ未満のＩＣ50を持つ化合物は、α4β1に対して結合親和性を有している。
このアッセイで試験したところ、実施例１−３７３の化合物（あるいは対応するカルボン酸のエステル化合物、即ちプロドラッグ）は、１５μＭ以下のＩＣ50を有していた。
【０５７８】
実施例Ｂ
候補化合物のα４β１にへの結合を測定するためのインビトロ飽和アッセイ
以下に、次の実施例で述べる実験的自己免疫脳脊髄塩（”ＥＡＥ”）モデル及び他のインビボモデルにおいて化合物を活性にするのに必要な血清レベルを測定するためのインビトロアッセイを記載する。
【０５７９】
対数成長Ｊｕｋａｔ細胞を洗浄し、20μg/mLの15/7抗体（上記実施例で記載）を含む平常の動物血清に再懸濁した。
【０５８０】
Ｊｕｋａｔ細胞を、標準曲線の12点逐次希釈を用いて66μg/mLから0.01μg/mLの範囲の種々の濃度の知られた候補化合物を含有する平常血清サンプル、あるいは、候補化合物で処理した動物の末梢血から得た血清サンプルのいすれかで２倍に希釈した。
【０５８１】
次いで、細胞を室温で30分間インキュベートし、2%のウシ胎児血清及び各1mMの塩化カルシウム及び塩化マグネシウムを含有するリン酸緩衝塩水（”ＰＢＳ”）（アッセイ媒質）で２回洗浄し、未結合の15/7抗体を除去した。
【０５８２】
次に細胞を、実験動物からの5%血清との共インキュベーションによって非特異的な交差反応性を吸着させたフィコエリスリン(phycoerythrin)複合ヤギＦ(ａｂ')2抗マウスＩｇＧＦｃ（Immunotech, Westbrook, ME）に1:200でさらし、暗中、4℃で３０分間インキュベートした。
【０５８３】
細胞をアッセイ媒質で２回洗浄し、同媒質に再懸濁した。次いで、Yedock, 等, J. Bio. Chem., 1995, 270: 28749に記載されているように、それらを標準的な蛍光活性化セルソータ（”ＦＡＣＳ”）分析で分析した。
【０５８４】
データを、例えば標準的な投与量依存的な方法で、蛍光対投与量としてグラフ化した。曲線の上方平坦部を示す投与量レベルが、インビボモデルで効力を得るのに必要なレベルを示す。
【０５８５】
また、このアッセイ法は、α4β1に最も密接に関係しているインテグリンであるα9β1インテグリン等の他のインテグリンの結合部位を飽和させるのに必要な血清レベルを測定するのにも使用できる（Palmer 等, 1003, J. Cell. Bio., 123: 1289）。このような結合は、α9β1インテグリンによって媒介される炎症状態、例えば、急性喘息で生ずる気道過敏性及び閉塞、アテローム性硬化症における平滑筋細胞増殖、血管形成術に続く閉塞、眼の疾患による線維症及び糸球瘢痕化、大動脈狭窄症、関節リウマチにおける滑膜肥大、及び潰瘍性大腸炎及びクローン病で生ずる炎症及び瘢痕化に対するインビボでの利用性を予測することができる。
【０５８６】
従って、上記のアッセイは、Ｊｕｒｋａｔ細胞に換えて、α9インテグリンをコードするｃＤＮＡでトランスフェクトした（Yokosaki等, 1994, J. Bio. Chem., 269: 26691）ヒト直腸ガン細胞系ＳＷ４８０（ATTC #CCL228）を用いて 、α9β1インテグリンの結合を測定するのに使用してもよい。コントロールとして、他のα及びβ1を発現するＳＷ４８０細胞を用いることができる。
【０５８７】
このアッセイを用いて、α4β1及びα9β1についてインビボモデルにおける有効性を得るのに必要な血清レベルが、このアッセイで試験した式Ｉの化合物について確立された。
【０５８８】
従って、本発明の他の態様は、哺乳類患者におけるα9β1に媒介される疾患の治療方法に向けられ、当該方法は、前記患者に治療的有効量の本発明の化合物を投与することを含んでなる。これらの化合物は、好ましくはここに述べた製薬組成物中で投与される。有効な毎日の投与量は、年齢、体重、患者の状態に依存し、それらの要因は、熟練した当業者によって容易に確認できる。しかし、好ましい実施態様では、化合物は１日当たり約２０から５００μｇ／ｋｇで投与される。
【０５８９】
実施例Ｃ
インビボ評価
候補化合物の、ラットまたはモルモットにおける運動障害を軽減する効果を測定するために、標準的な多発性硬化症モデルである実験的自己免疫（またはアレルギー）脳脊髄塩（”ＥＡＥ”）を用いた。運動障害の軽減は、白血球と内皮細胞との接着をブロックすることに基づいており、候補化合物における抗炎症活性に関係する。このモデルは、既に Keszthelyi等, Neurology, 1996, 47: 1053-1059によって記載されており、疾患発症の遅延が測定されている。
【０５９０】
成熟したハートレー(Hartley)モルモットの脳及び脊髄を、等容量のリン酸緩衝塩水中でホモジナイズした。等容量の完全フロイントアジュバント（100mgのヒト型結核菌プラス10mlの不完全フロイントアジュバント）をホモジネートに添加した。混合物を、ぜん動ポンプに装着した20mlシリンジを用いて約２０分間繰り返し循環させることにより乳化した。
【０５９１】
雌ルイスラット（2-3月齢、170-220g）またはハートレーモルモット（20日齢、180-200g）をイソフルランで麻酔し、乳化物を各0.1mlずつ３回側腹部に注射した。運動障害開始は約9日目に見られた。
【０５９２】
候補化合物処理は、徴候発症の直前である8日目に開始した。化合物は、皮下（”ＳＣ”）、経口（”ＰＯ”）または腹膜内（”ＩＰ”）で投与した。投与量は、10mg/kgから200mg/kgビッド(bid)の範囲で、5日間、典型的には10から100mg/kgＳＣ、
10から50mg/kgＰＯ、及び10から100mg/kgＩＰで与えた。
【０５９３】
徴候発症を遅延させるα4β1インテグリンに対する抗体GG5/3（Keszthelyi等, Neurology, 1996, 47: 1053-1059）を歩イｊティ部コントロールとして用い、8及び11日目に3mg/kgで皮下注射した。
【０５９４】
体重及び運動障害は毎日測定した。運動障害は、以下の基準スコアで等級分けした。
０ 変化無し
１ 尾の衰弱または麻痺
２ 後脚の衰弱
３ 後脚の麻痺
４ 瀕死又は死亡
【０５９５】
候補化合物は、徴候発症を遅延させた場合、例えば、生じた臨床的スコアが２未満である、あるいはコントロールに比較して体重減少を遅らせた場合に活性であると考えた。
このインビボアッセイで試験した場合、じっしれい４、９、１１、１２、１６、５１、６６、７３、８２、９５、１０１、１１７、１３７及び他の実施例の化合物は、このアッセイにおいて活性であった。
【０５９６】
実施例Ｄ
喘息モデル
α4β1に媒介される炎症状態は、例えば、急性喘息に伴って起こる気道過敏及び閉塞を含む。以下に、本発明の化合物の喘息治療での使用のためのインビボ有効性を研究するのに用いることができる喘息モデルを記載する。
【０５９７】
ともに参考として全体をここに取り入れるAbraham等, J. Clin. Invest., 93: 776-787 (1994)及びAbraham等, Am. J. Respir. Crit Care Med., 156: 696-703 (1997)に記載された方法に従って、本発明の化合物をエアロゾルに処方し、Ascaris suum抗原に対して過敏なヒツジに投与した。初期の抗原誘発性気管支反応を軽減させ及び／または後期の気道反応をブロックする、例えば、抗体誘発性後期反応及び気道過敏（”ＡＨＲ”）に対して保護効果を有する化合物を、このもでるにおいて活性であると考える。
【０５９８】
吸入したAscaris suum抗原に対して初期及び後期の両方で反応を起こす事が示されたアレルギー性ヒツジを、候補化合物の気道効果の研究に用いた。2%リドカインを鼻に通す局所麻酔に続いて、バルーンカテーテルを、一方の外鼻孔を通して食道内に進めた。次いで動物に、カフした気管内チューブを、ガイドとしての可撓性光ファイバー気管支鏡とともに、他方の外鼻孔を通して挿管した。
【０５９９】
胸腔内圧を、Abraham(1994)に従って見積もった。Andersen多段式インパクタで測定して3.2μmの空気力学的質量中央径を持つエアロゾルを与えるディスポーザブル医療用噴霧器を用いてエアロゾル（以下の処方参照）を生成させた。噴霧器は、それのイドバルブ及び圧縮空気（20psi）供給源からなるドーシメータシステムに接続した。噴霧器の出力は、プラスチックＴ-ピースに向けられ、その末端はピストン呼吸用マスクの吸入ポートに接続した。呼吸用マスクの吸入サイクルの開始時にソレノイドバルブを１秒間開いた。エアロゾルを、500mLのＶT及び20呼吸／分の速度で誘導した。0.5%重炭酸ナトリウム溶液をコントロールとして用いた。
【０６００】
気管支反応を試験するため、Abraham(1994)に従ってカルバコールに対する累積濃度−反応曲線を作成した。処理の前後及び抗原投与の24時間後に気管支生検を取り出した。気管支生検を、Abraham(1994)に従って実施した。
【０６０１】
肺胞マクロファージのインビボ接着試験もAbraham(1994)に従って実施し、接着細胞の割合を計算した。
【０６０２】
エアロゾル処方
0.5%重炭酸ナトリウム／塩水（w/v）中の、30.0mg/mLの濃度の候補化合物の溶液を以下の方法により調製した。
【０６０３】
Ａ．100mLの重炭酸ナトリウム／塩水ストック溶液の調製：
【表９３】
方法：
１．0.5gの重炭酸ナトリウムを100mL容量のフラスコに入れる。
２．約90.0mLの塩水を添加し、溶解するまで超音波処理する。
３．適量の塩水で100.0mLとし、完全に混合する。
【０６０４】
Ｂ．10.0mLの30.0mg/mL候補化合物の調製：
【表９４】
方法：
１．0.300gの候補化合物を10.0mL容量のフラスコに入れる。
２．約9.7mLの0.5%重炭酸ナトリウム／塩水ストック溶液を添加する。
３．候補化合物が完全に溶解するまで超音波処理する。
３．適量の0.5%重炭酸ナトリウム／塩水ストック溶液で10.0mLとし、完全に混合する。
【０６０５】
本発明の化合物は、このモデルにおいて活性であることが見出された。さらに、従来の経口処方を用いても、本発明の化合物は、このモデルにおいて活性であった。

Claims (6)

  1. 下記式Ｉの化合物：
    （式中、
    Ｒ１はアリール、置換アリール、ヘテロアリール及び置換ヘテロアリールからなる群から選択される基であり；
    Ｒ２とＲ３とがＲ２に結合した窒素原子及びＲ３に結合した炭素原子とともに置換もしくは非置換のチアゾリジニル基を形成し；
    Ｒ５は-(ＣＨ２)x-Ａｒ-Ｒ５’であり、Ｒ５’は-Ｏ-Ｚ-ＮＲ８Ｒ８’であって、Ｒ８及びＲ８’は、独立に、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロ環、置換ヘテロ環からなる群から選択され、Ｒ８がＲ８’とが任意に結合してヘテロ環または置換ヘテロ環を形成してもよく、Ｚは-Ｃ(Ｏ)-であり；
    Ａｒは、フェニルまたは置換フェニルであり、ｘは、１であり；そして
    Ｑは、-Ｃ(Ｏ)ＮＨ-である）またはその製薬的に許容される塩である化合物。
  2. Ｒ１が、ベンジル、フェニル、４-メチルフェニル、４-フルオロフェニル、４-トリフルオロメトキシフェニル、４-ブロモフェニル、ピリジン-２-イル、ピリジン-３-イル、１-Ｎ-メチルピラゾール-３-イル、１-Ｎ-メチルピラゾール-４-イル、キノリン-８-イル、１-Ｎ-メチルイミダゾール-４-イル、及び１-Ｎ-５-メチル-３-クロロピラゾールからなる群から選択される請求項１記載の化合物。
  3. チアゾリジニル基が、５，５-ジメチルチアゾリジン-４-イル、１，１-ジオキソ-チアゾリジニル、及び１，１-ジオキソ-５，５-ジメチルチアゾリジン-４-イルからなる群から選択される請求項１記載の化合物。
  4. Ｒ５が、４-［(ＣＨ３)２ＮＣ(Ｏ)Ｏ-］ベンジル、４-［(４’-メチルピペラジン-１’-イル)Ｃ(Ｏ)Ｏ-］ベンジル、４-［(チオモルホリン-４’-イル)-Ｃ(Ｏ)Ｏ-］ベンジル、４-[(ＣＨ３)２Ｎ(ＣＨ２)２ＮＭｅＣ(Ｏ)Ｏ-］ベンジル、３-クロロ-４-［(ＣＨ３)２ＮＣ(Ｏ)Ｏ-］ベンジル、４-[(２-ヒドロキシメチルピロリジン-１-イル)Ｃ(Ｏ)Ｏ-］ベンジル、３-クロロ-４-［(チオモルホリン-４’-イル)Ｃ(Ｏ)Ｏ-］ベンジル、４-［(４-(２-ピリジル)ピペラジン-１-イル)Ｃ(Ｏ)Ｏ-］ベンジル、４-［(４-(２-ピリミジル)ピペラジン-１-イル)Ｃ(Ｏ)Ｏ-］ベンジル、４-［(４-(２-ピリミジル)ピペラジン-１-イル)Ｃ(Ｏ)Ｏ-］ベンジル、及び４-［(４-(５-トリフルオロメチル-２-ピリジル)ピペラジン-１-イル）Ｃ(Ｏ)Ｏ-］ベンジルからなる群から選択される請求項１記載の化合物。
  5. 以下：
    からなる群から選ばれる化合物。
  6. 生物学的サンプル中のＶＬＡ-４を結合させる方法において、前記生物学的サンプルを、請求項１または２に記載の化合物に、前記化合物がＶＬＡ-４に結合する条件下でインビトロで接触させることを含んでなる方法。
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