UA71667C2 - N-(гетероцикліл)бензол- або -піридинсульфонаміди як антитромботичні та антикоагуляційні засоби - Google Patents
N-(гетероцикліл)бензол- або -піридинсульфонаміди як антитромботичні та антикоагуляційні засоби Download PDFInfo
- Publication number
- UA71667C2 UA71667C2 UA2002097272A UA200297272A UA71667C2 UA 71667 C2 UA71667 C2 UA 71667C2 UA 2002097272 A UA2002097272 A UA 2002097272A UA 200297272 A UA200297272 A UA 200297272A UA 71667 C2 UA71667 C2 UA 71667C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- alkyl
- amino
- group
- formula
- sulfonyl
- Prior art date
Links
- 230000002785 anti-thrombosis Effects 0.000 title description 5
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 title description 3
- DWJMBQYORXLGAE-UHFFFAOYSA-N pyridine-2-sulfonamide Chemical class NS(=O)(=O)C1=CC=CC=N1 DWJMBQYORXLGAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 149
- -1 1,2,3,6-tetrahydropyridinyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 85
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 14
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims abstract description 9
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 7
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 105
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 104
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 92
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 81
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 claims description 62
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 59
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 claims description 46
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 45
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 33
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 33
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 28
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 22
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 claims description 22
- 125000006309 butyl amino group Chemical group 0.000 claims description 18
- LKJPYSCBVHEWIU-UHFFFAOYSA-N N-[4-cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl]-3-[(4-fluorophenyl)sulfonyl]-2-hydroxy-2-methylpropanamide Chemical compound C=1C=C(C#N)C(C(F)(F)F)=CC=1NC(=O)C(O)(C)CS(=O)(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LKJPYSCBVHEWIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 13
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 12
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 11
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 10
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 10
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 claims description 9
- 125000005936 piperidyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 7
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 7
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 125000005943 1,2,3,6-tetrahydropyridyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 6
- 125000001028 difluoromethyl group Chemical group [H]C(F)(F)* 0.000 claims description 6
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 5
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 5
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N phenylbenzene Natural products C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 claims description 5
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 4
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 4
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 claims description 4
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 claims description 4
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 claims description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 3
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 claims description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 3
- 150000003457 sulfones Chemical class 0.000 claims description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 claims description 3
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000006267 biphenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 230000008878 coupling Effects 0.000 claims description 2
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 claims description 2
- LTVOKYUPTHZZQH-UHFFFAOYSA-N difluoromethane Chemical group F[C]F LTVOKYUPTHZZQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229940127554 medical product Drugs 0.000 claims description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 2
- 125000003003 spiro group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 claims description 2
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 claims 3
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000006704 (C5-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 claims 1
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 claims 1
- 244000144985 peep Species 0.000 claims 1
- 238000012876 topography Methods 0.000 claims 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 claims 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 9
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 abstract description 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 2
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 abstract 2
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 156
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 153
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 133
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 87
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 40
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 39
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 32
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 32
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 32
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 30
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 26
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 21
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 21
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000000047 product Substances 0.000 description 20
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 19
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 19
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 18
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 16
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 16
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 230000008569 process Effects 0.000 description 14
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 13
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 12
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 11
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 11
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 11
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 11
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 11
- 229940086542 triethylamine Drugs 0.000 description 11
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 10
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 10
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 10
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-diisopropylethylamine Substances CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 9
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 9
- QLNJFJADRCOGBJ-UHFFFAOYSA-N propionamide Chemical compound CCC(N)=O QLNJFJADRCOGBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 8
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 8
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 7
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 7
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 7
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 235000008331 Pinus X rigitaeda Nutrition 0.000 description 6
- 235000011613 Pinus brutia Nutrition 0.000 description 6
- 241000018646 Pinus brutia Species 0.000 description 6
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DNUTZBZXLPWRJG-UHFFFAOYSA-M piperidine-1-carboxylate Chemical compound [O-]C(=O)N1CCCCC1 DNUTZBZXLPWRJG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 description 6
- 101000964584 Homo sapiens Zinc finger protein 160 Proteins 0.000 description 5
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 5
- 108090000190 Thrombin Proteins 0.000 description 5
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 5
- 102100040815 Zinc finger protein 160 Human genes 0.000 description 5
- VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N ammonium formate Chemical compound [NH4+].[O-]C=O VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 5
- UENWRTRMUIOCKN-UHFFFAOYSA-N benzyl thiol Chemical compound SCC1=CC=CC=C1 UENWRTRMUIOCKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 5
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 5
- 229960004072 thrombin Drugs 0.000 description 5
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 4
- IIEWJVIFRVWJOD-UHFFFAOYSA-N ethyl cyclohexane Natural products CCC1CCCCC1 IIEWJVIFRVWJOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 4
- NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M potassium fluoride Chemical compound [F-].[K+] NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 4
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical group ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CYPYTURSJDMMMP-WVCUSYJESA-N (1e,4e)-1,5-diphenylpenta-1,4-dien-3-one;palladium Chemical compound [Pd].[Pd].C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 CYPYTURSJDMMMP-WVCUSYJESA-N 0.000 description 3
- UFDULEKOJAEIRI-UHFFFAOYSA-N (2-acetyloxy-3-iodophenyl) acetate Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC(I)=C1OC(C)=O UFDULEKOJAEIRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HUUFTVUBFFESEN-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-5-nitropyridine Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(Br)N=C1 HUUFTVUBFFESEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- KRRTXVSBTPCDOS-UHFFFAOYSA-N 5-bromopyrazin-2-amine Chemical compound NC1=CN=C(Br)C=N1 KRRTXVSBTPCDOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 3
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical compound BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 3
- GBRBMTNGQBKBQE-UHFFFAOYSA-L copper;diiodide Chemical compound I[Cu]I GBRBMTNGQBKBQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 3
- PQVSTLUFSYVLTO-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonylcarbamate Chemical compound CCOC(=O)NC(=O)OCC PQVSTLUFSYVLTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 3
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 3
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 3
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 3
- GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M lithium hydroxide monohydrate Substances [Li+].O.[OH-] GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229940040692 lithium hydroxide monohydrate Drugs 0.000 description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 3
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 238000009281 ultraviolet germicidal irradiation Methods 0.000 description 3
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical compound CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PAAZPARNPHGIKF-UHFFFAOYSA-N 1,2-dibromoethane Chemical compound BrCCBr PAAZPARNPHGIKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ROLMZTIHUMKEAI-UHFFFAOYSA-N 4,5-difluoro-2-hydroxybenzonitrile Chemical compound OC1=CC(F)=C(F)C=C1C#N ROLMZTIHUMKEAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WVIJOUFQYFUXAY-UHFFFAOYSA-N 4-(difluoromethylidene)piperidine Chemical compound FC(F)=C1CCNCC1 WVIJOUFQYFUXAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RGXCXVJYDBNGMU-UHFFFAOYSA-N 4-(difluoromethylidene)piperidine;hydrochloride Chemical compound Cl.FC(F)=C1CCNCC1 RGXCXVJYDBNGMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YDEDPBSOZYZWTH-UHFFFAOYSA-N 4-ethylpiperidine;hydrochloride Chemical compound Cl.CCC1CCNCC1 YDEDPBSOZYZWTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000000935 Santalum yasi Nutrition 0.000 description 2
- 241000775525 Santalum yasi Species 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 2
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002429 anti-coagulating effect Effects 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- SKKTUOZKZKCGTB-UHFFFAOYSA-N butyl carbamate Chemical compound CCCCOC(N)=O SKKTUOZKZKCGTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000015271 coagulation Effects 0.000 description 2
- 238000005345 coagulation Methods 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 2
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 2
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M lithium chloride Chemical compound [Li+].[Cl-] KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- HXITXNWTGFUOAU-UHFFFAOYSA-N phenylboronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=CC=C1 HXITXNWTGFUOAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 2
- 239000011698 potassium fluoride Substances 0.000 description 2
- 235000003270 potassium fluoride Nutrition 0.000 description 2
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WYVAMUWZEOHJOQ-UHFFFAOYSA-N propionic anhydride Chemical compound CCC(=O)OC(=O)CC WYVAMUWZEOHJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006308 propyl amino group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- VWDWKYIASSYTQR-UHFFFAOYSA-N sodium nitrate Chemical compound [Na+].[O-][N+]([O-])=O VWDWKYIASSYTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FSKKVXFHYATPAG-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-(3,5-dibromopyridin-4-yl)carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NC1=C(Br)C=NC=C1Br FSKKVXFHYATPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DBGVGMSCBYYSLD-UHFFFAOYSA-N tributylstannane Chemical compound CCCC[SnH](CCCC)CCCC DBGVGMSCBYYSLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BPLUKJNHPBNVQL-UHFFFAOYSA-N triphenylarsine Chemical compound C1=CC=CC=C1[As](C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 BPLUKJNHPBNVQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- COIOYMYWGDAQPM-UHFFFAOYSA-N tris(2-methylphenyl)phosphane Chemical compound CC1=CC=CC=C1P(C=1C(=CC=CC=1)C)C1=CC=CC=C1C COIOYMYWGDAQPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- UKSZBOKPHAQOMP-SVLSSHOZSA-N (1e,4e)-1,5-diphenylpenta-1,4-dien-3-one;palladium Chemical compound [Pd].C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 UKSZBOKPHAQOMP-SVLSSHOZSA-N 0.000 description 1
- PGOHTUIFYSHAQG-LJSDBVFPSA-N (2S)-6-amino-2-[[(2S)-5-amino-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-4-amino-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-5-amino-2-[[(2S)-5-amino-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S,3R)-2-[[(2S)-5-amino-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S,3R)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-5-amino-2-[[(2S)-1-[(2S,3R)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2R)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-1-[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-amino-4-methylsulfanylbutanoyl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)propanoyl]amino]-5-carbamimidamidopentanoyl]amino]propanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-3-methylbutanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]acetyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-3-sulfanylpropanoyl]amino]-4-methylsulfanylbutanoyl]amino]-5-carbamimidamidopentanoyl]amino]-3-hydroxybutanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-3-(1H-imidazol-5-yl)propanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-3-hydroxybutanoyl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)propanoyl]amino]-5-carbamimidamidopentanoyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-3-hydroxybutanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-3-carboxypropanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-5-carbamimidamidopentanoyl]amino]-3-methylbutanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-4-oxobutanoyl]amino]-5-carbamimidamidopentanoyl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)propanoyl]amino]-4-carboxybutanoyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]hexanoic acid Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](Cc1c[nH]c2ccccc12)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](Cc1cnc[nH]1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](Cc1c[nH]c2ccccc12)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](Cc1ccccc1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](Cc1c[nH]c2ccccc12)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O PGOHTUIFYSHAQG-LJSDBVFPSA-N 0.000 description 1
- VUEGYUOUAAVYAS-JGGQBBKZSA-N (6ar,9s,10ar)-9-(dimethylsulfamoylamino)-7-methyl-6,6a,8,9,10,10a-hexahydro-4h-indolo[4,3-fg]quinoline Chemical compound C1=CC([C@H]2C[C@@H](CN(C)[C@@H]2C2)NS(=O)(=O)N(C)C)=C3C2=CNC3=C1 VUEGYUOUAAVYAS-JGGQBBKZSA-N 0.000 description 1
- GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4,6-dichloropyrimidine-5-carbaldehyde Chemical group NC1=NC(Cl)=C(C=O)C(Cl)=N1 GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BAZVFQBTJPBRTJ-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-5-nitropyridine Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(Cl)N=C1 BAZVFQBTJPBRTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WOGWYSWDBYCVDY-UHFFFAOYSA-N 2-chlorocyclohexa-2,5-diene-1,4-dione Chemical compound ClC1=CC(=O)C=CC1=O WOGWYSWDBYCVDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UZOFELREXGAFOI-UHFFFAOYSA-N 4-methylpiperidine Chemical compound CC1CCNCC1 UZOFELREXGAFOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TYMLOMAKGOJONV-UHFFFAOYSA-N 4-nitroaniline Chemical compound NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 TYMLOMAKGOJONV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGOLHUGPTDEKCF-UHFFFAOYSA-N 5-bromopyridin-2-amine Chemical compound NC1=CC=C(Br)C=N1 WGOLHUGPTDEKCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 6-(4-aminophenyl)sulfonylpyridin-3-amine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=N1 XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MYLBTCQBKAKUTJ-UHFFFAOYSA-N 7-methyl-6,8-bis(methylsulfanyl)pyrrolo[1,2-a]pyrazine Chemical compound C1=CN=CC2=C(SC)C(C)=C(SC)N21 MYLBTCQBKAKUTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000566113 Branta sandvicensis Species 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M Butyrate Chemical compound CCCC([O-])=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021589 Copper(I) bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910021595 Copper(I) iodide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920000742 Cotton Polymers 0.000 description 1
- NOTFZGFABLVTIG-UHFFFAOYSA-N Cyclohexylethyl acetate Chemical compound CC(=O)OCCC1CCCCC1 NOTFZGFABLVTIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 1
- 241000698776 Duma Species 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 241001553014 Myrsine salicina Species 0.000 description 1
- 241000634212 Penia Species 0.000 description 1
- 235000010627 Phaseolus vulgaris Nutrition 0.000 description 1
- 244000046052 Phaseolus vulgaris Species 0.000 description 1
- 241000253387 Rhodobiaceae Species 0.000 description 1
- 241000159610 Roya <green alga> Species 0.000 description 1
- 108010000499 Thromboplastin Proteins 0.000 description 1
- 102000002262 Thromboplastin Human genes 0.000 description 1
- GCTFWCDSFPMHHS-UHFFFAOYSA-M Tributyltin chloride Chemical compound CCCC[Sn](Cl)(CCCC)CCCC GCTFWCDSFPMHHS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010047249 Venous thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 108091027569 Z-DNA Proteins 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010306 acid treatment Methods 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 208000009956 adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- QBYJBZPUGVGKQQ-SJJAEHHWSA-N aldrin Chemical compound C1[C@H]2C=C[C@@H]1[C@H]1[C@@](C3(Cl)Cl)(Cl)C(Cl)=C(Cl)[C@@]3(Cl)[C@H]12 QBYJBZPUGVGKQQ-SJJAEHHWSA-N 0.000 description 1
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- YIYBQIKDCADOSF-UHFFFAOYSA-N alpha-Butylen-alpha-carbonsaeure Natural products CCC=CC(O)=O YIYBQIKDCADOSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical group 0.000 description 1
- 125000004397 aminosulfonyl group Chemical group NS(=O)(=O)* 0.000 description 1
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000010100 anticoagulation Effects 0.000 description 1
- XRWSZZJLZRKHHD-WVWIJVSJSA-N asunaprevir Chemical compound O=C([C@@H]1C[C@H](CN1C(=O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C(C)(C)C)OC1=NC=C(C2=CC=C(Cl)C=C21)OC)N[C@]1(C(=O)NS(=O)(=O)C2CC2)C[C@H]1C=C XRWSZZJLZRKHHD-WVWIJVSJSA-N 0.000 description 1
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- 239000012964 benzotriazole Substances 0.000 description 1
- KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N benzyl chloride Chemical compound ClCC1=CC=CC=C1 KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N benzyl chloroformate Chemical compound ClC(=O)OCC1=CC=CC=C1 HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-L bis(triphenylphosphine)palladium(ii) dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Pd+2].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 150000001642 boronic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- 235000014121 butter Nutrition 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical class OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 210000001715 carotid artery Anatomy 0.000 description 1
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003593 chromogenic compound Substances 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 1
- 229940125961 compound 24 Drugs 0.000 description 1
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 1
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- NKNDPYCGAZPOFS-UHFFFAOYSA-M copper(i) bromide Chemical compound Br[Cu] NKNDPYCGAZPOFS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M copper(i) iodide Chemical compound I[Cu] LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000001924 cycloalkanes Chemical group 0.000 description 1
- OSBQKPFOUDLEST-UHFFFAOYSA-N cyclohexane dioxosilane Chemical compound O=[Si]=O.C1CCCCC1 OSBQKPFOUDLEST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- ODCCJTMPMUFERV-UHFFFAOYSA-N ditert-butyl carbonate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(C)(C)C ODCCJTMPMUFERV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035622 drinking Effects 0.000 description 1
- 210000005069 ears Anatomy 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000012039 electrophile Substances 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 229960004979 fampridine Drugs 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N formic acid ethyl ester Natural products CCOC=O WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 1
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005836 hydrostannylation reaction Methods 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000003949 imides Chemical class 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 1
- 210000004731 jugular vein Anatomy 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- FBBDOOHMGLLEGJ-UHFFFAOYSA-N methane;hydrochloride Chemical compound C.Cl FBBDOOHMGLLEGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 229940105631 nembutal Drugs 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N oxoplatinum Chemical compound [Pt]=O MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N pentobarbital Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- DWZDMTKSHGBFKM-UHFFFAOYSA-M phenylmethanethiolate;tributylstannanylium Chemical compound CCCC[Sn](CCCC)(CCCC)SCC1=CC=CC=C1 DWZDMTKSHGBFKM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- RGCLLPNLLBQHPF-HJWRWDBZSA-N phosphamidon Chemical compound CCN(CC)C(=O)C(\Cl)=C(/C)OP(=O)(OC)OC RGCLLPNLLBQHPF-HJWRWDBZSA-N 0.000 description 1
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 229910003446 platinum oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- UFUASNAHBMBJIX-UHFFFAOYSA-N propan-1-one Chemical group CC[C]=O UFUASNAHBMBJIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XFTQRUTUGRCSGO-UHFFFAOYSA-N pyrazin-2-amine Chemical compound NC1=CN=CC=N1 XFTQRUTUGRCSGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010703 silicon Substances 0.000 description 1
- JVBXVOWTABLYPX-UHFFFAOYSA-L sodium dithionite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])=O JVBXVOWTABLYPX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000004317 sodium nitrate Substances 0.000 description 1
- 235000010344 sodium nitrate Nutrition 0.000 description 1
- 229940001516 sodium nitrate Drugs 0.000 description 1
- KXCAEQNNTZANTK-UHFFFAOYSA-N stannane Chemical compound [SnH4] KXCAEQNNTZANTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000080 stannane Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 1
- BISWJXROBQMWPF-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-(3-bromo-5-phenylpyridin-4-yl)carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NC1=C(Br)C=NC=C1C1=CC=CC=C1 BISWJXROBQMWPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DRZYCRFOGWMEES-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-pyridin-4-ylcarbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NC1=CC=NC=C1 DRZYCRFOGWMEES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003766 thrombin (human) Drugs 0.000 description 1
- 230000001732 thrombotic effect Effects 0.000 description 1
- YIYBQIKDCADOSF-ONEGZZNKSA-N trans-pent-2-enoic acid Chemical compound CC\C=C\C(O)=O YIYBQIKDCADOSF-ONEGZZNKSA-N 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- GYUURHMITDQTRU-UHFFFAOYSA-N tributyl(pyridin-2-yl)stannane Chemical compound CCCC[Sn](CCCC)(CCCC)C1=CC=CC=N1 GYUURHMITDQTRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N triethyl orthoformate Chemical compound CCOC(OCC)OCC GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 description 1
- JBWKIWSBJXDJDT-UHFFFAOYSA-N triphenylmethyl chloride Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(Cl)C1=CC=CC=C1 JBWKIWSBJXDJDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 239000002676 xenobiotic agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/72—Nitrogen atoms
- C07D213/73—Unsubstituted amino or imino radicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
Abstract
Даний винахід стосується сполук формули [I]: [I], в яких W може являти собою групу -(СН2)2-, -CH2-CCC- або -СH2-СН=СН-, R2 може являти собою, зокрема, піперидиніл, 1,2,3,6-тетрагідропіридиніл, як варіант, заміщений, гексагідро-1Н-азепініл, піперазиніл, як варіант, заміщений, або морфолініл, R3 може являти собою групу -COR1, А може являти собою, зокрема, феніл, як варіант, заміщений, гетероцикліл або цикпопентил, а В може являти собою, зокрема, піридил, амінопіразиніл, амінопіридазиніл, піримідиніл, як варіант, заміщений аміногрупою, піперидиніл або амінопіридиніл, як варіант, заміщений на піридині (С1-С4)алкілом або (С1-С4)алкоксилом, аміногрупа може, як варіант, також бути заміщеною (С1-С4)алкілом. Винахід також стосується отримання зазначених сполук та їх терапевтичного використання.
Description
Опис винаходу
Представлений винахід стосується похідних М-(гетероцикпт)бензол- або -піридинсульфонамідів, їх 2 отримання та їх терапевтичного застосування.
Сполуки представленого винаходу відповідають формулі (1): о во, зртя
КУН (хі ях ре І:
Ч А
19 в якій:
Х представляє групу-СК, - або атом нітрогену,
М представляє групи -(СН»)»-, -««СН»)з-, -СНо-С--С- (потрійний зв'язок) або -СНо-СН-СН- (подвійний зв'язок у цис- або транс-конфігурації),
ЕК» представляє: піперидил, який, як варіант, заміщений: одною або двома групами, вибраними з гідроксилу, (Сі-С/)алкілу, гирокси(С.--С/)алкілу, (С4-С,;)-алкокси(С.і-С/)алкілу, (С.4-Су/)алкоксилу, (С-4-С/)алкілтіогрупи, монофлуорметилу, дифлуорметилу, трифлуорметилу та (С3-Св)циклоалкілу, групою-СУ7 (М та 7 вибрані, незалежно один від одного, з атомів гідрогену, атомів галогену та с 29 (С4-С))алкілів (як варіант заміщених 1-3 атомами галогену)|, Ге) групою: сн, - е - 3о сн) те) (г-1-3) або со спіро К(Сз3з-Св)циклоалкановою) групою, або 1,2,3,6-тетрагідропіридил, як варіант, заміщений (С 4-С/)алкілом (цей (С.--Су/)алкіл, як варіант, - заміщений 1-3 атомами галогену) або (С3-Св)циклоалкілом, ча або гексагідро-1Н-азепініл, як варіант, заміщений у позиції 4 трифлуорметилом або дифпуорметиленовою групою, або гептагідроазоцин-1-іл, або октагідро-1Н-азонін-1-іл, « або група 2 с (світть з» св, -І (а-ь представляє групу -СОМК-, т-1-2, р-1-2, а К' - атом гідрогену або (С.4-С.)алкіл), або група т Ко
Ф - я ву й , що в якій К 42 представляє (С 4-С/)алкіл, карбокси(Сі-С/)алкіл або (С.1-С/)алксикарбоніл(С-Су)-алкіл,) а
Кіз представляє (С4-Су/)алкоксил або (С.-С/)алкіл, або Кі» представляє (С4-С)у) алкіл або групу -СНоСЕ»з, а Кіз представляє групу щи -о о ХМ е(снИ, о (д представляє атом карбону або атом нітрогену, а г-1-3), або піперазиніл, як варіант, заміщений С.-Су)алкілом або (С4-С))-алкілсульфонілом, 60 або морфолініл,
Ку; представляє атом галогену, або атом гідрогену,
ЕКЗ представляє бо (С4-Св)алкіл, або групу -СОК) де К. представляє атом гідрогену або (С .-С/)алкіл, -«СНо)-ОСН»з, -СНЬО(СЬН./О) СНУ»,
-яЯСНо)зСЕ»з або СНО) ОН (п-1-4), або групу -505Кв, або групу -«СОМНЕ»Б, або групу -505М(К5)», в якій Кв - (С4-С/)алкіл,
А представляє феніл, як варіант, заміщений 1-3 замісниками, вибраними з атому галогену та груп (С-4-Сл)алкіл, (Сі-С/л)алкоксил, трифлуорметил, трифлуорметоксил, -СНЬОК.:о, -СНоОСОКк о,
СНоОСОМКА оч, -бОоок.о, -СОМЕК ок, нітрогрупа, -МАчокКч4, -МНСОК.о та -МН(СНО)ОК: о, де Ко та Кі 7/0 представляють, незалежно один від одного, атом гідрогену або (С.-С)) алкіл, а 4-:0-6, або гетероцикліл, вибраний з піридилу, тієнілу, фурилу, піримідинілу та тіазолілу, де вказані групи можливо заміщені аналогічно вище зазначеному фенілу, або (Св5-Св)циклоалкіл, а В представляє піридил, як варіант, заміщений 1 або 2 замісниками, вибраними з (С 4-С/)алкілу, гідроксилу та (С4-С,)алкоксилу, або амінопіразиніл, або амінопіридазиніл, або піримідиніл, як варіант, заміщений аміногрупою, або піперидил або амінопіридил, як варіант, заміщений на піридині (С 4-С/)алкілом або (С--С/)алкоксилом або атомом галогену, аміногрупа може також бути заміщеною (С.-С./)алкілом, або амінофеніл, де аміногрупа може бути заміщеною (С.--С/л)алкіломі. а феніл може бути заміщеним (С4-Сд)апкілом або атомом галогену. сч
У контексті винаходу, терміни нижнє мають наступні значення: (С4-Сд)алкіл - лінійний чи розгалужений, насичений вуглеводневий ланцюг, що містить 1-4 атоми карбону, і) (С,-Су)циклоалкіл - циклічний вуглеводневий ланцюг, що містить від х до у атомів карбону, (С4-С/)алкоксил - оксигеновий радикал, замінений визначеним вище (С.-С./)алкілом, атом галогену - атом хлору, брому, йоду або флуору. ї- зо У контексті винаходу атомами галогену є переважно хлор, флуор та бром.
Залежно від природи групи МУ сполуки формули (І) згідно з винаходом можуть бути представленими ісе) нижченаведеними формулами (1.4), (12), (Із) та(Ід): Ге а (2) вод пи а я Ш
Ма кит Ху в) Фі) в « о що - с зни тонн Е, . вунн Кк. Ву ? Ф що х " й и в - -і (с (т - Сполуками, що є кращими згідно з винаходом, є сполуки формули ЦІЇ, в яких:
Ге» Х, М, Ку, Ата В визначено вище,
ЕК» представляє ме) піперидил, який, як варіант, заміщений: "М одною або двома групами, вибраними з гідроксилу, (Сі-С/)алкілу, гідрокси(С.-Су/)алкілу, (С41-С,;)-алкокси(С.і-С/)алкілу, (С-4-С/)алкоксилу, (С.і-С/)алкілтіогрупи, монофлуорметилу, дифлуорметилу, трифлуорметилу та (С3-Св)циклоалкілу, групою -СУ7 |М та 7 вибрані, незалежно один від одного, з атомів гідрогену, атомів галогену та (С4-С))алкілів (як варіант заміщених 1-3 атомами галогену)|,
Ф) або 1,2,3,6-тетрагідропіридил, як варіант, заміщений (С 4-С/)алкілом (цей (С.і-Су)алкіл, як варіант, ка заміщений 1-3 атомами галогену), або(С3-Св)циклоалкіл, або гексагідро-1Н-азепініл, як варіант, заміщений у позиції 4 трифлуорметилом або дифлуорметиленовою бо групою, або група й -ї
Ка б5 в якій
Кл» - (С4-Сд)алкіл, карбокси(С.-С)алкіл або (С4-Су/)алкоксикарбоніл(С 4-С)алкіл, а Кіз - (Сі-С/у)алкоксил або (С4-С.)алкіл, або піперазиніл, як варіант, заміщений (С.-С/)алкілом або (С.-С/)алкілсульфоніл, або морфолініл,
ЕКЗ представляє (С4-Св)алкіл, або група -СОК. в якій К 4 - атом гідрогену або групи (С.4-С/)алкіл, «СНо)пОСНз, СНЬО(СЬНО Осн, -яЯСНо)зСЕ»з або СНО) ОН (п-1-4). 70 Серед кращих визначених вище сполук, сполуками, що є особливо кращими, є сполуки формули ЦІЇ, в яких:
Х, Ку та В визначено вище,
МУ представляє групи -(СН»)з- або -СНО-СНАСН- (подвійний зв'язок у цис- або транс-конфігурації),
ЕК» представляє піперидил, який, як варіант, заміщений: одною або двома групами, вибраними з гідроксилу, (С.і-С/)алкілу, гідрокси(С.-С))-алкілу, (С41-С))-алкокси(С4-С/)алкілу, (С4і-С/)алкоксилу, (С-4-С/)алкілтіогрупи, монофлуорметилу, дифлуорметилу та трифлуорметилу, групою-СУ7 (М та 7 вибрані, незалежно один від одного, з атомів гідрогену, атомів галогену та (С4-С))алкілів (як варіант заміщених 1-3 атомами галогену)|, або 1,2,3,6-тетрагідропіридил, як варіант, заміщений (С 4-С/)алкілом (цей (С.--Су/)алкіл, як варіант, заміщений 1-3 атомами галогену), або гексагідро-1Н-азепініл, або піперазиніл, як варіант, заміщений (С.4-С/)алкілсульфонілом, або морфолініл, с
Кз представляє групу -СОК., в якій Ку - групи (С--Сд)алкіл, СНО) ОсСН» або «СНо)СЕз (п-1-4),
А представляє (8) феніл, як варіант, заміщений 1-3 замісниками, вибраними з атому галогену та (С 4-С/л)алкілу та (С4-С,)алкоксилу, або гетероцикліл, вибраний з піридилу та тієнілу, ї- зо або (Св5-Св)циклоалкіл.
Кращою конфігурацією центральної амінокислотної частини сполук згідно з представленим винаходом: ісе) (Се) ль ах 7 : ї- є ІЗ).
Сполуки формули ||| згідно з винаходом можуть існувати у формі рацематів або чистих енантіомерів або суміші енантіомерів. Вони можуть також існувати у формі вільних кислот або основ, або адитивних солей з « Фармацевтично прийнятними кислотами, наприклад, у формі гідрохлориду або метансульфонату. в с Можна згадати зокрема наступні сполуки, у формі рацематів або чистих енантіомерів або суміші . енантіомерів, або альтернативно у формі вільних кислот або основ, гідрохлориду або будь-якої іншої и?» фармацевтично прийнятної солі, які представляють частину винаходу:
ІЧ-(2-ЦК15)-4-(5-аміно-3-метилпірид-2-ил)-1-(4-(дифлуорметилен)піперид-1-илІкарбоніл|бутилІ|аміно)сульфон
ЛІ-в-тієн-2-ілфеніл|пропанамід, -І ІМ-(2-((15)-4-(6-аміно-4-етилпірид-3-ил)-1-((4--дифлуорметилен)піперид-1-илІкарбоніл|бсутил)аміно|сульфоні л|-6-циклопентилфеніл|ацетамід, - ІЧ-ІЗ-((И1 5)-4-(5-амінопірид-2-ил)-1-((4--(дифлуорметилен)піперид-1-илІкарбоніл|Ібутил|аміно|сульфоніл|/|-3'-ф
Ге» луорі(1,1"-дифеніл/|-2-іл|І-пропанамід,
ІЧ-ІЗ-((И1 5)-4-(5-амінопірид-2-ил)-1-((4--(дифлуорметилен)піперид-1-илІкарбоніл|Ібутил|аміно|сульфоніл|/|-3'-ф
Ме, луор(1,1"-дифеніл/)-2-іл|-ацетамід, "М ІМ-(2-(ЩК15)-4-(5-амінопірид-2-ил)-1-(4-етилпіперид-1-илІкарбоніл|ІбутилІ|аміно|сульфонілд|-б-тієн-2-ілфеніл
І|Іпропанамід,
ІМ-(2-((15)-4-(6-амінопірид-3-ил)-1-піперид-1-ил-карбоніл)бутилІаміно|сульфоніл|-6-циклопентилфеніл|Іпропа намід,
ІЧ-(2-((15)-4-(5-амінопірид-2-ил)-1-((4--(дифлуорметилен)піперид-1-илІкарбоніл|бутилІіаміно|сульфоніл|)|-6-ци
Ф) клопентилфеніл|пропанамід, ка ІЧ-ІЗ-(К1 5)-4-(5-амінопірид-2-ил)-1-(4-(дифлуорметилен)піперид-1-иліІкарбоніл|ІбутилІаміно|сульфоніл)|1, 1" -дифеніл|-2-іл|-ацетамід, во ІМ-(2-((К15)-4-(6-амінопірид-3-ил)-1-((4-(дифлуорметилен)піперид-1-илІкарбоніл|Ібутил|аміно|сульфоніл|)-6-ті єн-2-іл-феніл|ацетамід,
ІЧ-(2-(К15)-4-(6-аміно-4-метилпірид-3-ил)-1-(4-(дифлуорметилен)піперид-1-иліІкарбоніл|бутил|-аміно|сульфо ніл|-6-тієн-2-ілфеніл|пропанамід,
ІЧ-(2-((15)-4-(6-амінопірид-3-ил)-1-((4--(дифлуорметилен)піперид-1-илІкарбоніл|бутилІіаміно|сульфоніл|)|-6-ци 65 клопентилфеніл|ацетамід,
ІМ-(2-ЦК15)-4-(амінопірид-3-ил)-1-((4-"трифлуорметилен)-1,2,3,6-тетрагідропірид-1-илІкарбоніл|бсутил|аміно сульфоніл)|-6-тієн-2-іл-феніл|пропанамід,
ІЧ-(2-((15)-4-(6-амінопірид-3-ил)-1-((4--(дифлуорметилен)піперид-1-илІкарбоніл|бутилІіаміно|сульфоніл|)|-6-ци клопентилфеніл|пропанамід,
ІЧ-ІЗ-(К1 5)-4-(5-амінопірид-2-ил)-1-(4-(дифлуорметилен)піперид-1-иліІкарбоніл|ІбутилІаміно|сульфоніл)|1, 1" -дифеніл|-2-іл|Іпропанамід,
ІЧ-(2-(К15)-4-(6-аміно-4-метилпірид-3-ил)-1-(4-(дифлуорметилен)піперид-1-иліІкарбоніл|бутил|-аміно|сульфо ніл|-6-циклопентилфеніл|пропанамід,
ІЧ-ІЗ-((И1 5)-4-(6-амінопірид-3-ил)-1-((4-(дифлуорметилен)піперид-1-илІкарбоніл|Ібутил|аміно|сульфоніл|/|-3'-ф 70. лУОрІ1,1-дифеніл)-2-іл|-пропанамід,
ІЧ-(2-((15)-4-(5-амінопірид-2-ил)-1-(4метилпіперид-1-илІкарбоніл|ІбутилІаміно|сульфоніл|-б-тієн-2-ілфеніл
Іацетамід,
ІЧ-(2-((15)-4-(6-амінопірид-3-ил)-1-(4-етилпіперид-1-илІкарбоніл|бутилІ|аміно|-сульфоніл|)-6б-тієн-2-ілфені л|Іпропанамід
ІМ-(2-((15)-4-(6-амінопірид-3-ил)-1-(4-метилпіперид-1-иліІкарбоніл|бсутилІаміно|-сульфоніл|-6-циклопентилф еніл|ацетамід,
І-ІЗ-((И1 5)-4-(5-амінопірид-2-ил)-1-(4-метилпіперид-1-иліІкарбоніл|бсутилІаміно|-сульфоніл|-3'-метил/|1,1'- дифеніл|-2-іл|-ацетамід,
ІЧ-ІЗ-((И1 5)-4-(6-аміно-4-метоксипірид-3-ил-1-((4--(дифлуорметилен)піперид-1-илікарбоніл|-бутиліаміно|сульф оніл|П,1-дифеніл)-2-іл|-пропанамід,
І-ІЗ-((И1 5)-4-(5-амінопірид-2-ил)-1-(4-метилпіперид-1-иліІкарбоніл|бсутилІаміно|-сульфоніл|-3'-метил/|1,1'- дифеніл|-2-іл|-пропанамід,
ІЧ-ІЗ-(И1 5)-4-(5-амінопірид-2-ил)-1-(4-метилпіперид-1-илІкарбоніл|бутилІаміно|-сульфоніл|-3'-флуорі(1,1- дифеніл|-2-іл|-ацетамід, сч
ІЧ-ІЗ-(И1 5)-4-(5-амінопірид-2-ил)-1-((А4-метилпіперид-1-иліІкарбоніл|Ібутил|аміно|-сульфоніл|-3'-метокси|1,1 "дифеніл/|-2-іл|-пропанамід, і)
М-К15)-4-(5-аміно-2-піридил)-1-(4-(дифлуорметилен)-1-піперидилікарбоніл|бутил|-2-форміламіно)-3'-метил|1 «1-дифеніл|-3-сульфонамід,
І-ІЗ-(1 5,32)-4-(5-аміно-2-піридил)-1-(4--(дифлуорметилен)-1-піперидиліІкарбоніл)-3-бутеніл|Іаміно|їсульфон М зо ЛІП,1-дифеніл)-2-іл|-ацетамід,
ІМ-ІЗ-ЦК1 5,32)-4-(5-аміно-2-піридил)-1-(4-метил-1-піперидиліІкарбоніл)|-3-бутеніліаміно|сульфонілі|1,1"-ди ісе) феніл|-2-іл|-ацетамід, Ге
Об'єктом винаходу є також медичний продукт, який відрізняється тим, що містить щонайменше одну сполуку формули (І), яку визначено вище. --
Об'єктом винаходу є також фармацевтична композиція, яка відрізняється тим, що містить щонайменше одну ї- сполуку формули (І), яку визначено вище, а також щонайменше один фармацевтично прийнятний ексципієнт.
З огляду на схему 1 для отримання сполуки формули ЦІ| згідно з представленим винаходом, в якій Х представляє групу-СК 4., сполука формули ІМ), в якій Р. - захисна група для аміно-функціональної групи, зокрема трет-бутоксикарбоніл (Вос), В та МУ визначено вище, а Р - захисна група, як-то фенілметоксикарбоніл, « або атом гідрогену, реагує на етапі (ії), зі сполукою формули (МІ), в якій Ко визначено вище. Сполуку формули пт) с ІМ, що так отримують, обробляють гідрогенхлоридом на етапі (ії) для отримання сполуки формули (ПП). хема :з» ці я? ви ток ке, й Тс мі І я й -І щщ - (22) 7 Й"
Ге» 20 снбчн, пот мА. х ні т ппро що и -Ї- я,
ІФ) но кож? - шо, Ж ро
ГФ . ід а х (155) . (Ії) ке. бо / ри зн» ложі к ія 65 чи ІЙ, в якій К. - Н
На етапі (ії), сполуку формули (| сполучають, у присуткхлі триетиламіну зі сполукою формули ЦІЇ, в якій К4,
Ку; та А визначено вище, для отримання, після обробки аміаком, сполуки формули ЦІ). Модифікацію групи -МНСОК), у групу -МНКз яку визначено вище стосовно формули ||), проводять згідно зі способами органічної хімії, що відомі фахівцям.
Коли це потрібно для отримання сполуки формули ||, в якій К у; - атом пдрогену, на етапі (ІМ) далі проводять гідрогеноліз сполуки || для отримання сполуки формули (ІБІ.
Згідно з одним кращим втіленням процесу отримання сполуки формули (І) представленого винаходу, етап (ї), згаданий вище, можна проводити у присутності М,М-діізопропілетиламіну (ОІЕА) у дихлорметані або 7/0 У диметилформаміді додаванням, під азотом, гексафлуорфосфату
О-(1-бензотриазоліл)-М,М,М',М'-тетраметилуронію (НВТ), етап (ії) можна проводити у дихлорметані у присутності газуватого гідрогенхлориду, етап (ії) можна проводити спершу у дихлорметані та триетиламіні (ТЕА), а далі переносом отриманого продукту у тетрагідрофуран (ТГФ) та далі пропусканням а струменя аміаку, з наступною обробкою 01Н 7/5 Підрогенхлоридом у ізопропанолі, або гідрогенбромідом у оцтовій кислоті, етап (ім) можна проводити переносом сполуки формули ||| у О,1Н розчин гідрогенхлориду та в ізопропанолі.
Згідно з одним варіантом процесу згідно з представленим винаходом, сполуки формули ||, в яких Х представляє групу «СКу., також отримують згідно зі схемою 2. З огляду на схему 2, ці сполуки можна отримати реакцією, на етапі (і), сполуки формули (ШІ), яку отримано на етапі (її) описаного вище процесу винаходу (Схема 1) |де Р-атом гідрогену) зі сполукою формули |ПаЇ, в якій К/ - атом галогену, а Кі визначено вище.
Сполуку формули Ца), що так отримують, сполучають зі сполукою формули |МІ|), в якій А визначено вище, а Кв -(-Сі-СДалкіл, для отримання сполуки формули (|. Коли це потрібно для отримання сполуки формули ||, в якій К, - атом гідрогену, далі на етапі (ії) проводять гідрогеноліз сполуки ||) для отримання сполуки формули ІБ.
Згідно з одним кращим втіленням цього варіанту процесу для отримання сполуки формули ||) представленого сч ов винаходу, в якій Х представляє групу «СКу,., етап (ї), згаданий вище, можна проводити спершу у дихлорметан, у присутності три-етиламіну, а далі і) наступним піддаванням отриманого продукту струменю аміаку. а р ро Х а М щу 5 хни, жов, . тя Іф -й році со рен Шаї баї «о
АК М мат АХ т я Ки М. паї тм п . ! « 70 во у сі) а З с хм х, пот У їз» Го! ВІ чи І), де СК, --Н етап (її) можна проводити у суміш йодиду купруму та трифеніларсину (РиИзАв) у безводному - 15 диметилформаміді (ДМФ) з додаванням бісдибензиліденацетонпаладію(О0) (Ра(ава)»і, етап (ії) можна проводити у присутності активного паладію на вугіллі (Ра-С) та форміату амонію у метанолі, - етап (ім) можна проводити переносом сполуки формули ЦІЇ у а О,1Н розчин гідрогенхлориду та в ізопропанолі. б Сполуки формули |М| представленого винаходу, які представлено у схемі 1, отримують згідно зі схемами З та 4. (о) 20 Схеми З та 4 ілюструють отримання різних типів сполук формули (МІ, а саме: -ч сполуки формули (Ме), яка корисна як інтермедіат при отриманні сполуки формули (І), в якій
УУСНо-СН-АСН-(подвійний зв'язок у цис-конфігурації), сполуки формули Ма), яка корисна як інтермедіат при отриманні сполуки формули (І), в якій МУ--СНО-СНеСН-( подвійний зв'язок у транс-конфігурації), сполуки формули ЇМ), яка корисна як інтермедіат при отриманні сполуки формули (І), вякій ММ--(СН 2)3-,
ГФ) сполуки формули |Мсі, яка корисна як інтермедіат при отриманні сполуки формули (І), в якій МУАСН»-С-С-, 7 сполуки формули Мі), яка корисна як інтермедіат при отриманні сполуки формули (І), вякій М/--(СН 2)5-. 60 б5
Схема З . !
РБ я йх) |.
Гм ннпававатвавтвнтттний в со РІШНО Сбб,ме (те їм) 43) 7 щі ІК) щі г
Коня ву соос, в со,сн, (Уві (хьІ (Ус) (ху | 1. Вошубвй | і, 3. Вуж (в) і. ре
Р соя, вино соб, тлі (ух) ва со с
Б ре (о)
РИ боб, га) у
Схема 4 Ге) ян (4) (Се)
Кен пет панни кий а «-
ВІН 00, Рь йно, як
ПМті ЕУта2ї! -
Р й) І З: во 2. вух (УР) с 5 (1) . ван со рин - с Р; об, Рв
ТЕЗ) :з» По
Для отримання сполуки формули |Мсі, проводять наступні етапи, наприклад, (Схема 3): 15 на етапі (ї) та аналогічно синтезу, розкритому у патентній заявці УУО97/40052, сполук формули (Ма), в якій Р 4 - визначено вище, реагує зі сполукою формули (МБ, в якій В - ароматична основа, що несе захищену або незахищену первинну або вторинну аміно-функціональну групу, або попередник аміно-функціональної групи, - як-то нітрогрупа, а Х представляє атом галогену, для отримання сполук формули (|Мс)і. б Для перетворення сполуки формули |Мс| у сполуку формули ІМ), яке можна використовувати безпосередньо у представленому у процесі на схемі 1, проводять омилення есте-рної групи, а коли В х має на собі попередник (о) аміно-функціональної групи, цей попередник перетворюють на аміногрупу, як варіант, захищену групою Р, -ч способами органічної хімії, що відомі фахівцям.
Для отримання сполуки формули |МН) проводять наступні етапи, наприклад, (Схема 3): на етапі (її) сполуку формули |Мс| піддають загальному гідрогенуванню як потрійного зв'язку, так і нітрогенового гетероциклу, як варіант, а потім звичайному ортогональному захисту неароматичного вторинного аміну, який може бути створюваним групою Р, як-то фенілметоксикарбонілом, або селективному гідрогенуванню
ГФ) потрійного зв'язку, а потім омиленню, для отримання сполуки формули ЇМ. 7 Для отримання сполуки формули |Ме), проводять наступні етапи, наприклад, (Схема 3): на етапі (ії), сполуку (Мс| прдають дії контрольованого гідрогенування потрійного зв'язку, як варіант, а во потім звичайному ортогональному захисту вторинного аміну на групі В групою Р, як-то трет-бутоксикарбоніл (Вос). На етапі (ІМ) проводять омилення естерної групи сполуки |Ма| для отримання сполуки |Ме)|.
Для отримання сполуки формули |Ма), проводять наступні етапи, наприклад, (Схема 3): на етапі (М) сполуку Ма) піддають спершу гідростанілуванню потрійного зв'язку, з наступним каталізованим сполученням за допомогою комплексу паладію зі сполукою МБ, в якій В - ароматична основа, що має на собі в захищену або незахищену первинну або вторинну аміно-функціональну групу, або попередник аміно-функціональної групи, як-то нітро-група, а Х представляє атом галогену, для отримання сполуки формули
ІМ, на етапі (Мі), естерну групу сполуки ІМЯ гідролізують для отримання сполуки формули (Ма).
Згідно з одним кращим втіленням процесу для отримання сполуки формули ІМ) представленого винаходу, який ілюстровано у схемі 3: етап (ї), згаданий вище, можна проводити у диметилформаміді, у присутності каталізатору на основі паладію, як-то комплекс дихлорбіс-«(трифенілфосфін)паладій/йодид купруму, у основному середовищі, наприклад, з гідрокарбонатом калію та у безводному диметилформаміді, етап (ії, згаданий вище, можна проводити з воднем або форміатом амонію, у метанолі, у присутності 70 каталізатору на основі паладію, як-то активного паладію на вугіллі, та омиленням гідроксидом літію у суміші метанол/вода, етап (ії), згаданий вище, можна проводити у присутності паладію на сульфаті барію у етилацетаті. Коли Ві має на собі нітро-функціональну групу, її бажано попередньо відновити, переважно залізом у суміші етанол/оцтова кислота, етап (ІМ), що дає сполуку (Ме), можна проводити з гідроксидом літію у суміші метанол/вода, етап (М) можна проводити зі сполукою |Ма), що має на собі захисну групу Р., як-то тритил, для поліпшення регіоселективності реакції гідростанілування. Це проводять гідридом трибутилстануму у тетрагідрофурані у присутності тетра-кіс(трифенілфосфін)паладію(0). Сполучення з електрофільним реагентом |МБ)| проводять у безводному діоксані у присутності тетракіс(трифенілфосфін)-паладію(0), коли група Рі сполуки формули (МІЯ -тритил, етап (мі) складається з перетворення групи Р 41 типу тритилу у трет-бутилоксикарбоніл у присутності водного розчину гідроксиду натрію, використовуючи бісі(ди-трет-бутил)ікарбонат. У цій операції, метиловий естер гідролізують до карбонової кислоти, отже, одержавши сполук формули (Ма).
З огляду на схему 4, можна отримати інтермедіат сполуки формули |МіЇ, отже це робить можливим отримання сч ов сполуки формули ЦІЇ, в якій МУ - група (СН»)»-, таким чином: на етапі (ї), похідну від глутамової кислоти сполуку формули |МІЇЇ, в якій Р. визначено вище, а РА представляє і) феніл, піддають реакції Хансдейкера для отримання сполуки формули (МІП, на етапі (ії), сполуку формули (МІ перетворюють у відповідне цинкорганічне похідне, як сполучають іп зіш, шляхом каталізу паладієм, у сполуку формули МБ, в якій В я визначено вище, а Х представляє атом М зо галогену, для отримання сполуки формули (ЇХ), на етапі (ії), сполук формули (ЇХ) гідрогенують на паладієвому каталізаіїторі для отримання сполуки ісе) формули МІ), що має на собі вільну карбоксильну функціональну групу. Ге
Згідно з одним кращим втіленням цього процесу отримання сполуки формули МІ| представленого винаходу, етап (ї), згаданий вище, можна проводити у тетрахлориді карбону в атмосфері аргону, у присутності ї7 ді(ацетилокси)йодбензолу та молекулярного йоду. Цей етап тому проводять за допомогою УФ-опромінювання, ї- етап (ії), згаданий вище, можна проводити у диметилформаміді в атмосфері аргону у присутності порошку цинку, активованого додаванням триметилсилілхлориду та 1,2-диброметану. Цинкорганічне похідне, так отримане, далі обробляють електрофілом В.Х, наприклад, у присутності трис(дибензиліденацетон)-дипаладію та три-орто-толілфосфіну при кімнатній температурі, « етап (іїї), згаданий вище, можна проводити у суміші метанол/вода у присутності активного каталізатору 3 птв) с 10965 паладієм на вугіллі та при тиску водню 5Офунт/кв.дюйм.
З огляду на схему 5, для отримання сполук формули |ХМ)|, які корисні як інтермедіати для отримання сполук ;» формули ||| згідно з винаходом, в яких Х-М, проводять наступні етапи; на етапі (ї), 4-амінопіридинову сполуку формули |Х), в якій аміно-функціональну групу захищають захисною
Групою Р., яку визначено вище, перетворюють у похідне формули |ХІЇ, що має на собі два атоми брому, -І розташовані попередньо для уведення потрібних груп, на етапі (ії), сполуку формули |(ХІ| сполучають з похідним боронової кислоти формули АВ(ОН)», в якому А - - фенільне ядро або гетероцикл, який, як варіант, заміщений, у присутності паладієвого каталізатору, для
Ге» отримання сполуки формули (ХП), б 50 що
Ф) іме) 60 б5
Схема 5 ро. а Ве ! тен
Р.Н -4 тА
В
Я 1-5! пт по | ввІ(оюа те (щі) оз то й о ---- ей 5. Вг г чер - (їж . (їх! їх ! зв КО со " | М на й 1.(5с0ро й ї й 8 во, ши їхІУ) ел на етапі (ії), атом сульфуру. який є попередником сульфонілхлоридної групи, уводять шляхом каталізованої паладієм реакції сполучення сполуки формули ХІІ) та стануморганічного похідного, отриманого попередньо з бензолметантіолу, с на етапі (ім), захисну групу Рі. видаляють обробкою кислотою у звичайних умовах для отримання сполуки г) формули ІХІМІ, на етапі (М), сполуку формули |ІХІМ)| перетворюють у змішаний імід обробкою ангідридом та бензилтіолову групу далі безпосередньо окиснюють до хлорсульфонільного похідного формули |ХМ| сульфурилхлоридом у присутності оцтової кислоти та води. -
Згідно з одним кращим втіленням цього процесу отримання сполуки формули |ХМ|: Ге етап (ії), згаданий вище, можна проводити в ацетонітрилі з М-бромсукцинімідом, етап (ії, згаданий вище, можна проводити у суміші діоксан/вода у присутності карбонату натрію та ісе) тетракіс(трифенілфосфін)паладію(0), «- етап (ії), згаданий вище, можна проводити у безводному діоксані у присутності
Зо тетракіс(трифенілфосфін)паладію(0) з трибутилі(фенілметил)тіо|їстананом, отриманим попередньо, ї- етап (ЇМ), згаданий вище, можна проводити звичайно у метанолі з пропусканням у суміш струменя гідрогенхлориду, етап (М), згаданий вище, можна проводити нагріванням у чистому ангідриді, як-то пропіоновий ангідрид. «
Після випарювання надлишку реагенту, обробка сумішшю оцтової кислоти та води з сульфурилхлоридом дає очікувану хпорсульфонільну сполуку формули (ХМ) безпосередньо. З с Сполуку формули |ХМ)|, отриману так, можна далі використовувати для отримання сполук формули ||| згідно з "» винаходом, в яких Х-М, за наступним протоколом, описаним наєетапі (ії) схеми 1, тобто сполученням сполуки " формули ХМ, зі сполукою формули ЦІЇ, яку визначено вище.
Вихідні сполуки, як-то сполука формули |МБ| є комерційно доступними або описані у літературі, або альтернативно їх можна отримати способами, які описані там, або, які відомі фахівцям. - Приклади, які наведено нижче, ілюструють отримання деяких сполук згідно з винаходом. Мікро-аналізи та - спектри ІЧ та ЯМР підтверджують структуру отриманих сполук.
Номери ілюстрованих сполук стосуються номерів у наведених нижче таблицях, які ілюструють хімічні
Ме, структури та фізичні властивості ряду сполук згідно з винаходом. Співвідношення (ху) представляє
Ге» 20 співвідношення кислота: основа.
Прикладі (сполука 3): "М ІЧ-(2-ЦК15)-4-(5-аміно-3-метилпірид-2-ил)-1-(4-(дифлуорметилен)піперид-1-илІкарбоніл|бутилІ|аміно)сульфон іл|-6б-тієн-2-іл-феніл|Іпропанамід, 1.1. ч-(5-бромпірид-2-ил)-2,2,2-трифлуор-ацетамід, 59 б8,Омл (0,477моль) розчину трифлуороцтового ангідриду у 250мл дихлорметану додають при 0"С, під
ГФ) азотом, до розчину 75,0г (043Змоль) 5-бром-2-піридинаміну та 41,25мл (0,519моль) піридину у 250мл дихлорметану. Суміші дають помірно нагрітися до кімнатної температури та перемішування продовжують де протягом 18 годин. Реакційну суміш розбавляють З0Омл дихлорметану та далі промивають водою (2х40Омл), а далі насиченим розчином хлориду натрію (2х20Омл), після чого її сушать сульфатом натрію та концентрують під 60 зниженим тиском. Отриманий залишок очищають хроматографією на гель-колонці, елюючи під тиском сумішшю дихлорметан/гентан (1:1). 100г М-(5-бромпірид-2-ил)-2,2,2-трифлуорацетаміду отримують у формі білого твердого продукту. Вихід (90) «86; темп. п.л. ("С)-73. 1.2. Метилу (5)-.2-(((1,1-диметилетокси)-карбоніл|аміно!|-5-І6-Ктрифлуорацетил)-аміно|пірид-3-ил|пент-4-иноат 1,77 (2,4ммоль) дихлорбіс(трифеніл-фосфін)паладію додають при кімнатній температурі, в атмосфері аргону, бо до суміші 13,0г (48,Зммоль) М-(5-бром-2-піридил)-2,2,2-трифлуорацетаміду, 16,0г (70,5ммоль) метилу
(5)-2-((1,1-диметилетокси)-карбоніл|аміно|пент-4-иноату, 0,46бг (2,4ммоль) йодиду купруму та 13,35г (96,6бммоль) карбонату калію у 25мл безводного диметилформаміду (ДМФ). Суміш гріють протягом 5 годин при 65"С. Суміш переносять у ефір (80Омл) та далі промивають водою (2хб00мл), а потім насиченим розчином Ххпориду натрію (З0Омл) та сушать сульфатом натрію. Отриманий продукт фільтрують та далі концентрують під зниженим тиском. Отриманий залишок очищають хроматографією на колонці з силікагелем, елюючи під тиском сумішшю етилацетат/циклогексан з градієнтом від 0 до 2095 етилацетату. 10г метилу (5)-2-((1,1-диметилетокси)-карбонілІаміно-5-(б-(трифлуорацетил)аміно|пірид-3-ил|Іпент-4-иноату отримують так у формі масла. Вихід (9У6)-52 70 1.3. (5)-6-аміно-о-І((/1,1--диметилетокси)-карбоніл|піридин-3-пентанова кислота
Суміш 8,04г метилу (5)-2(11,1-(диметилетокси)-карбоніл|аміно!|-5-Іб-«(трифлуорацетил)аміно|пірид-З-ил|Іпент-4-иноат (2Оммоль) "та активного 1095 паладію на вугіллі (0,8г) у метанолі (8ВОмл) та оцтову кислоту (1,32мл; 22ммоль) перемішують протягом 7 годин під тиском водню Б5Офунт/кв.дюйм при кімнатній температурі. Суміш - фільтрують та далі 75 Концентрують під зниженим тиском. Отриманий залишок переносять у етилацетат (400мл) та далі промивають насиченим розчином гідрокарбонату натрію, (200мл) та насиченим розчин хлориду натрію (200мл), фільтрують та сушать сульфатом натрію і далі концентрують під зниженим тиском. Моногідрат гідроксиду літію(1,1г, 26бммоль) додають при 07С до розчину отриманого так залишку у метанолі (5Омл) та воді (15мл). Суміші дають нагрітися до кімнатної температури та перемішування продовжують протягом 18 годин. Реакційну суміш охолоджують до 0"С, нейтралізують 1Н розчином гідрохлоридної кислоти та далі концентрують під зниженим тиском. 7г (5)-6-аміно-о-(Ц1,1-(диметилетокси)-карбоніл|Іпіридин-З-пентанової кислоти (літію хлорид) отримують у формі густого масла, яку використовують без подальшої очистки на наступному етапі.
Вихід (о) -88 1.4. 1,1-диметилетилу (5)-І4-(б-амінопірид-3-ил)-1-((4-етилпіперид-3З-ил)карбоніл|бутил|-карбамат Га 2,и1г (5,5ммоль) гексафлуорфосфату О-(бензотриазол-1-іл)-М,М,М',М'-тетраметилуронію (НВТО) додають порціями з перемішуванням, при ес під азотом, до суміші 2,0г і) (5)-6-аміно-о-(Ц1,1--(диметилетокси)-карбоніл|Іаміно|піридин-З3-пентанова кислоти (5,бммоль), 1,14г (7,5ммоль) гідрохлориду 4-етилпіперидину, М,М-діізопропілетиламін (ОІЕА) (25мл; 14ммоль) у дихлорметані (ЗОмл) та Змл безводного диметилформаміду (ДМФ). Суміші дають нагрітися до кімнатної температури та перемішування - продовжують протягом 18 годин. Реакційну суміш переносять у 250мл етилацетату та промивають 5Омл 0,1М со розчину гідрохлоридної кислоти та 5О0мл насиченого розчину гідрокарбонату натрію і ХОмл насиченого розчину хлориду натрію. Отриманий продукт далі сушать сульфатом натрію та фільтрують і концентрують під зниженим. «(О тиском. Отриманий залишок очищають хроматографією на колонці з силікагелем, елюючи під тиском - етилацетатом. 1,48г 1,1-диметилетил(5)-І4-(б-амінопірид-3-ил)-1-(4-етилпіперид-3-ил)карбоніл|бутил|карбамату отримують у формі густого масла. -
Вихід (90) -74 1.5. Гідрохлорид (5)-1-(2-аміно-5-(6-амінопірид-3-ил)-1-оксопентил|-4-етилпіперидин (1:2)
Розчин 1,48г (3,бммоль) « 1,1-диметилетил(З-І4-(б-амінопірид-3-іл)-1-(4-етилпіперид-3-ил)карбоніл|бутил|карбамату у 40мл дихлорметану обробляють протягом 1 хвилини при 0"С струменем гідрогенхлориду. Через одну годину при 0"С реакційній - с суміші дають нагрітися до кімнатної температури та далі концентрують під зниженим тиском. 1,4г гідрохлориду и (5)-1-(2-аміно-5-(6-амінопірид-3-ил)-1-оксопентил|-4-етилпіперидин (1:2) отримують у формі білого твердого ,» продукту, який використовують без подальшої очистки на наступному етапі.
Вихід (90)-100; темп. п.л. ("С)-65. 1.6. Гідрохлорид -і (5)-М-(Щ4-(6-амінопірид-3-ил)-1-(4етилпіперид-3-ил)карбоніл|бутилІ|аміно)сульфоніл|-6-тієн-2-ілфеніл|- - пропанаміду, 1,84мл (13, 2ммоль) триєтиламіну (ТЕА) додають, при 0"С, до розчину 1,5г гідрохлориду (4ммоль) (22) (5)-1-(2-аміно-5-(б-амінопірид-3-ил)-1-оксопентил|-4-етилпіперидин (12) у 20Омл дихлорметану, а потім
Фу 50 порціями додають 1,54г (4ммоль) 2-|біс(Токсопропіл)аміно|-3-тієн-2-ілбензосульфонілхлоріду. Через 4 години при 0"С додають 200мл етилацетату та суміш далі промивають 100мл насиченого розчину гідрокарбонату що натрію та 10О0мл насиченого розчину хлориду натрію. Отриманий продукт сушать сульфатом натрію та концентрують під зниженим тиском. Отриманий так залишок переносять у 100мл тетрагідрофурану (ТГФ) та далі охолоджують до 0"С і обробляють протягом 5 хвилин струменем аміаку. Реакційній суміші дають нагрітися до кімнатної температури та, через 4 години, далі концентрують під зниженим тиском. Отриманий залишок о переносять у 5Омл 0,1Н розчину гідрогенхлориду у ізопропанолі (ммоль) та далі концентрують під зниженим тиском та очищають хроматографією на колонці КР18, елюючи сумішшю ацетонітрил/вода з градієнтом від 5/95 їмо) до 30/70. Отримують 2г гідрохлориду (5)-М-(2-(ЩЩ4-(6-амінопірид-3-ил)|-1-(4-етилпіперид-З-ил)карбоніл|-бутиламіно|сульфоніл|-6-тієн-2-ілфеніл|проп 6о анаміду.
Вихід (в) -79; темп.пл. ("С)-144-148; (10 ()-120 (с-0,2; метанол)
Приклад 2 (сполука 5): б Гідрохлорид (5)-М-(2-(ЩЩ4-(6-амінопірид-3-ил)-1-(4-етилпіперид-3З-ил)карбоніл|бсутилІаміно|сульфоніл/|-4-пірид-2-ил-феніл|пр опанаміду (1:2). 2.1. (5)-М-(2-(Ц4-(6-амінопірид-3-ил)-1-(4-етилпіперид-3З-ил)карбоніл|ІібутилІаміно|сульфоніл)|-4-бром-6-йодфенілі|-пр опанамід
Використовують той же спосіб, що у прикладі 1,6, окрім обробки 0,1 розчином гідрогенхлориду у ізопропанолі та очистки хроматографією на колонці КР 18. Отже, починаючи з 1,4г (3, бммоль) гідрохлориду (5)-1-(2-аміно-5-(6б-аміно-пірид-3-ил)-1-оксопентил|-4-етилпіперидину (1:2) та 1,88г (3,бммоль) 2-Ібіс(1-оксопропіл)аміно|-5-бром-3-йодобензосульфонілхлориду, 1,9г 70 (5)-М-(2-(ЩЩ4-(6-амінопірид-3-ил)-1-((4-етилпіперид-3-иліІкарбоніл|ІбутилІаміно|сульфоніл|-4-бром-6-йодфеніл|про панаміду отримують у формі білого порошку. Вихід (905)-81; темп. п.л. ("С)-193. 2.2. (5)-М-(2-(ЩЩ4-(6-амінопірид-3-ил)-1-(4-етилпіперид-З-ил)карбоніл|бутил|-аміно)сульфоніл|-4-бром-6-пірид-2-илф еніл|-пропанамід 0,О8г (0,14ммоль) біс(дибензиліден-ацетон)паладію(0) додають, при кімнатній температурі, до суміші 1,8г (2,7бммоль) (5)-М-(2-(ЩЩ4-(6-амінопірид-3-ил)|-1-К4-етилпіперид-3-ил)карбоніл|-бутилІаміно|сульфоніл|-4-бром-6-йодфеніл|- пропанамід, 1,22г«3,32ммоль) 2-(трибутилстаніл)-піридин, 0,052г (0,28ммоль) йодиду купру му та 0,17г (О,5бммоль) трифеніларсину у бмл безводного диметилформаміду (ДМФ). Реакційну суміш гріють при 807 2о протягом 7 годин та далі переносять у 200мл етилацетату. Суміш далі двічі промивають 200мл водного 1090 розчину аміаку та далі Т00мл води та 100мл насиченого розчину хлориду натрію. Утворений розчин сушать сульфатом натрію та фільтрують і утворений продукт концентрують під зниженим тиском. Отриманий так залишок очищають хроматографією на колонці з силікагелем, елюючи підтиском сумішшю 94/6 дихлорметан/метанол. 0,54г сч 25 (5)-М-(2-(ЩЩ4-(6-амінопірид-3-ил)|-1-К4-етилпіперид-3-ил)карбоніл|-бутилІаміно|сульфоніл|-4-бром-6-пірид-2-ил феніл|-пропанамід, отримують у формі масла. Вихід (905)-30 і) 2.3. Гідрохлорид (5)-М-(2-(ЩЩ4-(6-амінопірид-3-ил)-1-(4-етилпіперид-З-ил)карбоніл|бутиліІ-аміно)сульфоніл|-6-пірид-2-илфеніл|/|-п ропанаміду (1:2) М зо Суміш 0,2г (0,Зммоль) (5)-М-(2-(ЩЩ4-(6-амінопірид-3-ил)-1-(4-етилпіперид-3З-ил)карбоніл|бсутилІаміно|сульфоніл|-4-бром-6-пірид-2-илфе ісе) ніл|пропанаміду, 0,02г активного 1095 паладію на вугіллі та 0,2г форміату амонію (З. 0ммоль) у ТОмл метанолу («о кип'ятять під зворотним холодильником протягом 2 годин. Реакційну суміш фільтрують та далі переносять у 100мл дихлорметану, промивають 5Омл насиченого розчину гідрокарбонату натрію та бХОмл насиченого розчину (87 зв хлориду натрію. Утворений розчин сушать сульфатом натрію та далі фільтрують і утворений продукт ї- концентрують. Отриманий так залишок переносять у 40мл 0,1Н розчину гідрогенхлориду у ізопропанолі та далі концентрують і очищають хроматографією на колонці КР18, елюючи сумішшю ацетонітрил/вода з градієнтом від 5/95 до 30/70. Отримують гідрохлориду 0, 135г (5)-М-(2-(ЩЩ4-(6-аміно-пірид-3-ил)-1-(4-етилпіперид-3-ил)карбоніл|бутил|-аміно|Їсульфоніл)|-6-пірид-2-илфенілі|п « 40 ропанаміду (1:2). з с Вихід (У) 75; темп.пл. ("С)-145-150; "» (ЧО С)--138; (с-0,2; метанол) " Приклад З (сполука 10): гідрохлорид (5)-М-(2-ІЩ1-К4-етилпіперид-3-ил)карбоніл|-4-піперид-3З-илбутилІаміно|сульфонілі|-б-тієн-2-іл-феніл|пропанаміду ш- 3.1. Метилу (5)-44((1,1-диметилетокси)карбонілі|-аміно|-1-(фенілметокси)карбоніл|Іпіперидин-4-пентаноат - Суміш 2,8г (10,О0ммоль) метилу (5)-2-І(1,1-диметилетокси)карбоніл|аміно|-5-пірид-4-илпент-4-иноат та 0,28г активного 1095 паладію на вугіллі у 20мл етанолу перемішують протягом З годин при кімнатній температурі
Фо під тиском водню бОфунт/кв.дюйм. Реакційну суміш фільтрують та концентрують під зниженим тиском. б 20 Отриманий залишок переносять у 20мл оцтової кислоти та перемішують протягом 14 годин у присутності 0,05г оксиду платини, під тиском водню бОфунт/кв.дюйм. Реакційну суміш фільтрують та далі концентрують під
Що зниженим тиском. Отриманий залишок переносять у 1Омл тетрагідрофурану (ТГФ) та 5мл води. Цей розчин охолоджують до 0"С з наступним додаванням розчину З,4г (40,0ммоль) гідрокарбонату натрію у 40мл води та додають краплями 1,6Змл (1 2,0ммоль) бензилхлорформіату. Суміші дають нагрітися до кімнатної температури 29 та реакцію продовжують протягом 4 годин. Реакційну суміш переносять у 200мл етилацетату та двічі (ФІ промивають 10Омл 1 Н розчину гідрохлоридної кислоти та далі 100мл насиченого розчину гідрокарбонату натрію і 100мл насиченого розчину хлориду натрію. Утворений розчин сушать сульфатом натрію. Утворений продукт о фільтрують та концентрують. Отриманий залишок очищають хроматографією на колонці з силікагелем, елюючи під тиском сумішшю циклогексан/етилацетат з градієнтом від 95/5 до 80/20. Отримують 3,55г метилу 60 (5)-0-ЦО1,1-диметилетокси)-карбоніл|аміно|-1-(фенілметокси)карбоніл|піперидин-4-пентаноату у формі густого масла. Вихід (90) -79; темп.пл.("С)-110. 3.2. (5)-0-Ц01,1-диметилетокси)карбоніл|аміно|-1-(фенілметокси)карбоніл|Іпіперидин-4-пентанова кислота
Суміш З,55г (8,Оммоль) метилу 65 (5)-а-(11,1-диметилетокси)карбонілІаміно|-1-Кфенілметокси)карбоніл|піперидин-4-пентаноату та 0,4ог (9,бммоль) моногідрату гідроксиду літію у 15мл води перемішують протягом 18 годин при кімнатній температурі.
Метанол випарюють під зниженим тиском та суміші далі охолоджують до 0"С і підкислюють до рН 2 водним 1 Н розчином гідрохлоридної кислоти та далі екстрагують двічі по 150мл етилацетату. Утворений екстракт промивають 100мл насиченого розчину хлориду натрію та далі сушать сульфатом натрію і фільтрують та
Концентрують отриманий залишок. Отримують Зг (5)-3-ЦО1,1-диметилетокси)карбоніл|аміно|-1-(фенілметокси)карбоніл|піперидин-4-пентанової кислоти у формі білого порошку, який використовують без подальшої очистки на наступному етапі. Вихід (90)-86 3.3. Фенілметилу (5)-4-І4-(((1,1-диметилетокси)-карбонілІаміно|-5-(4-етилпіперид-1-ил)-5-оксопентил|піперидин-1-карбоксилат 1,77 (4,4ммоль) гексафлуорфосфату О-(бензотриазол-1-іл)-М,М,М,М'-тетраметилуронію (НВТО) додають порціями, при ес під азотом, до розчину 1,73г (4,О0ммоль) (5)-0-ЦО1,1-диметилетокси)карбоніл|аміно|-1-(фенілметокси)карбоніл|-піперидин-4-пентанової кислоти, 0,6бг (4,4ммоль) гідрохлориду 4-етилпіперидину та 1,8мл (104ммоль) М,М-дізопропілетиламіну (ОІЕА) у дихлорметані. Реакційній суміші дають повільно нагрітися до кімнатної температури та реакцію продовжують 75 протягом 18 годин. Реакційну суміші далі переносять у 200мл етилацетату та промивають 100мл 1Н розчину гідрохлоридної кислоти та далі 100мл насиченого розчину гідрокарбонату натрію і 100мл насиченого розчину хлориду натрію. Утворений продукт сушать сульфатом натрію та фільтрують і далі концентрують. Отриманий залишок очищають хроматографією на колонці з силікагелем, елюючи під тиском сумішшю 4/6 етилацетат/циклогексан. Отримують 2г фенілметилу (5)-4-І4-((1,1-диметилетокси)-карбоніл|аміно|-5-(4-етилпіперид-1-ил)-5-оксопентил|піперидин-1-карбоксилату.- у формі густого масла. Вихід (905)-95 3.4. Гідрохлорид фенілметилу (5)-4-І(4-аміно-5-(4-етил-піперид-1-ил)-5-оксопентил|піперидин-1-карбоксилату
Розчин 1,54 г(З3,0 ММОпь) фенілметилу (5)-4-І4-((1,1-диметолетокси)карбоніл|-аміно|-5-(4-етилпіперид-1-ил)-5-оксопентил|піперидин-1-карбоксилату у Ге вОмл дихлорметану обробляють протягом 5 хвилин при 0"С струменем гідрогенхлориду. Через З години при 07С (5) суміш концентрують під зниженим тиском. Утворений продукт використовують без подальшої очистки на наступному етапі. Отримують так 1,35г гідрохлориду фенілметилу (3)-4-(4-аміно-5-(4-етилпіперид-1-ил)-5-оксопентил|піперидин-1-карбоксилату у формі густого масла. Вихід (90)-100 - 3.5. Гідрохлорид со (5)-М-(2-Щ1-К4-етилпіперид-3-ил)карбоніл|-4-піперид-4-илбутилІ|аміно|сульфоніл|-6-тієн-2-ілфеніл|Іпропанаміду 1,27г (3,Зммоль) 2-|біс(1-оксопропіл)-аміно|-3-тієн-2-ілбензолсульфонілхлориду додають порціями, при 07С (Се) до розчину 1,35г (3З3,Оммоль) гідрохлориду фенілметилу - (5)-4-(4-аміно-5-(4-етилпіперид-1-ил)-5-оксопентил|піперидин-1-карбоксилату та 0,9бмл (6б,Оммоль) триетиламіну (ТЕА) у 15мл дихлорметану. Суміші дають нагрітися повільно до кімнатної температури та реакцію продовжують /-їч- протягом 18 годин. Реакційну суміш переносять у 250мл етилацетату та промивають 10О0мл 1Н розчину гідрохлоридної кислоти та 100мл насиченого розчину гідрокарбонату натрію і 100мл насиченого розчину хлориду натрію. Утворений продукт сушать сульфатом натрію та фільтрують і далі концентрують під зниженим тиском. «
Отриманий залишок переносять у 100мл тетрагідрофурану (ТГФ) та охолоджують до 0"С і далі обробляють протягом 5 хвилин струменем аміаку. Суміші дають нагрітися до кімнатної температури. Через 4 години - с реакційну суміш концентрують під зниженим тиском. Отриманий залишок переносять у 250мл етилацетату, и промивають 5Омл 1Н розчину гідрохлоридної кислоти та далі бОмл насиченого розчину гідрокарбонату натрію і є» Б5Омл насиченого розчину хлориду натрію. Утворений продукт сушать сульфатом натрію та фільтрують і далі концентрують під зниженим тиском. Отриманий залишок переносять у 1,2мл оцтової кислоти, охолоджують до 0"С і далі обробляють 5Н розчином гідрогенброміду у 1,2мл оцтової кислоти, додаючи його краплями. Суміші -і дають нагрітися до кімнатної температури. Через 4 години, реакційну суміш концентрують під зниженим тиском. - Отриманий залишок переносять у 250мл етилацетату та промивають 50мл насиченого розчину гідрокарбонату натрію і далі бОмл насиченого розчину хлориду натрію. Утворений продукт сушать сульфатом натрію та (22) фільтрують і далі концентрують після додавання 0,1 Н розчину гідрогенхлориду у 40мл ізопропанолу. Отриманий
Фу 50 залишок очищають хроматографією на колонці КР18, елюючи сумішшю ацетонітрил/вода з градієнтом від 5/95 до 30/70. Отримують О,Збг гідрохлориду що (5)-М-(2-(Щ1-К4-етилпіперид-3-ил)карбоніл|-4-піперид-4-илбутилі|аміно|-сульфоніл/)-6б-тієн-2-ілфеніл|пропанаміду.
Вихід(Ув) -22; темп.пл. ("С)-134-138; (оо (ето (с-0,2; метанол)
Приклад 4 (сполука 24):
ГФ) Гідрохлорид з (5)-М-І3-(Щ4-(5-амінопірид-2-ил)-1-(4--(дифлуорметилен)піперид-1-илІкарбоніл|бсутилІаміно|сульфоніл|-3'-флуорі 1,7-дифеніл/)|-2-іл|Іпропанаміду 4.1. Метилу (5)-2-І(1,1-диметилетокси)карбоніл|-аміно|-5-(5-нітропірид-2-ил)пент-4-иноат 60 й й ;
Суміш 2-бром-5-нітропіридину (10,Ог, 49,Оммоль), метилу (5)-2-І((1,1-диметилетокси)-карбоніп|аміно|пент-4-иноату (13,34, 58,8мМмоль), йодиду купруму (0,465г,2,5ммоль), карбонату калію (13,67,98,0ммоль) та дихлорбіс(три феніл-фосфін)паладію (1,7г, 2,5ммоль) у
ЗОмл безводного диметилформаміду (ДМФ) гріють протягом 4 годин при 60"С в атмосфері аргону. Реакційну б суміш переносять у 8В00мл етилацетату, промивають 2х400мл води, 400мл насиченого розчину гідрокарбонату натрію та 400мл розсолу, сушать сульфатом натрію, фільтрують та далі концентрують під зниженим тиском.
Отриманий залишок очищають на колонці з діоксидом силіцію, елюючи сумішшю циклогексан/етилацетат з градієнтом від (8) до 2090 етилацетату. Виділяють 11г метилу (5)-2-(01,1-диметилетокси)карбоніп|аміно|-5-(5-нітропірид-2-ил)пент-4-иноат Вихід (965)-65 4.2. Метилу (5)-5-аміно-о-|(1,1-диметилетокси)-карбоніліаміно|піридин-2-пентаноат
Суміш метилу (5)-2-І((1,1-диметилетокси)карбоніл|аміно|-5-(5-нітропірид-2-)пент-4-иноату (10,5г,
ЗО,Оммоль), формату амонію (19,0г, З300,О0ммоль) та активного 1095 паладію на вугіллі (1,1г) у 100мл метанолу кип'ятять під зворотним холодильником протягом З годин в атмосфері аргону. Реакційну суміш фільтрують та далі концентрують під зниженим тиском. Отриманий залишок переносять у 400мл етилацетату, промивають 70 ЛООмл розсолу, сушать сульфатом натрію, фільтрують та далі концентрують під зниженим тиском. Залишок очищають на колонці з діоксидом силіцію, елюючи сумішшю дихлорметан/метанол (96/4). Виділяють 6,5г метилу (5)-5-аміно-а-(1,1-диметилетокси)-карбоніліаміно|піридин-2-пентаноату у формі густого масла. Вихід (905)-62 4.3. (5)-5-аміно-4-Ц(1,1-диметилетокси)-карбонілІіаміно|піридин-2-пентанова кислота
Моногідрат гідроксиду літію (0,9г, 21,ммоль) додають, при ОС, до суміші метилу 75 (5)-5-аміно-а-((1,1-диметилетокси)-карбонілІіаміно|піридин-2-пентаноату (6,2г, 17,бммоль) у 45мл метанолу та 15мл води. Суміші дають повільно нагрітися до кімнатної температури та перемішування продовжують протягом 18 годин. Реакційну суміш охолоджують до 0"С, нейтралізують 1Н гідрохлоридною кислотою (22,0мл, 22,0ммоль) та далі концентрують під зниженим тиском. 7,0г (5)-5-аміно-о-Ц(1,1-диметилетокси)-карбоніліаміно|Іпіридин-2-пентаноову кислоту виділяють у формі аморфного порошку. Вихід (95)-100 4.4. 1,1-диметилетил(5)-І4-(5-амінопірид-2-ил)-1-(4-дифлуорметилен)піперид-1-ил|-карбоніл|бутил)карбамат
Використовують той же спосіб, що у прикладі 1, 4, за винятком очистки на колонці з діоксидом силіцію, яку проводять сумішшю циклогексан/(етилацетат з градієнтом від 5095 до 10095 етилацетату. Отже, починаючи з (5)-5-аміно-а-(((1,1-диметилетокси)-карбонілІіаміно|піридин-2-пентанової кислоти (3,14г, 8,Оммоль) та. гідрохлориду 4-(дифлуорметилен)піперидину (1,63г, 9,6 ммоль), 245 У 1,1-диметилетил(З)-І(4-(5-амінопірид-2-ил)-1-((4-дифлуорметилен)піперид-1-иліІкарбоніл|бутил|-карбамат виділяють у формі білого твердого продукту. Вихід (90)-72; темп. п.л. ("С)-142 4.5. Гідрохлорид (5)-1-(2-аміно-5-(5-амінопірид-2-ил)-1-оксопентил|-4--дифлуорметилен)піперидину
Використовують той же спосіб, що у прикладі 1.5. Отже, починаючи з в 1,1-диметилетил(З)-І(4-(5-амінопірид-2-ил)-1-((4--дифлуорметилен)-піперид-1-илІкарбоніл|бутил|-карбамату Ге) (2,4г, 5,бммоль), 2,25Г гідрохлориду (5)-1-(2-аміно-5-(5-амінопірид-2-ил)-1-оксопентил|-4--дифлуорметилен)піперидину отримують у формі ее, гігроскопічного аморфного порошку, яку використовують без подальшої очистки на наступному етапі. Вихід «-- (90)-100 325 4.6. Гідрохлорид - (5)-М-І3-(Щ-4-(5-амінопірид-2-ил)-1-(4--(дифлуорметилен)піперид-1-илІкарбоніл|ІбутилІаміно|сульфонілд|-3'-флуор
П1,1"-дифеніл)|-2-іл|-пропанаміду
Використовують той же спосіб, що у прикладі 1, 6, за винятком очистки на колонці КР18, яку проводять, « використовуючи суміш вода/ацетонітрил з градієнтом від О до 4095 ацетонітрилу. Отже, починаючи з - 50 гідрохлориду (5)-1-(2-аміно-5-(5-амінопірид-2-ил)-1-оксопентил|-4--дифлуорметилен)піперидину (0,65г, с 1,бммоль) та 1(2-(біс(1-оксопропіл)аміно|-3'-флуор-1,1-дифеніл/|-3-іл|-сульфонілхлориду (0,69г, 1,бммоль), : » виділяють 0,69г гідро хлориду (5)-М-І3-(Щ4-(5-амінопірид-2-ил)-1-(4--(дифлуорметилен)піперид-1-илІкарбоніл|бсутил)аміно|сульфоніл|-3'-флуорі 1,1-дифеніл/)-2-іл|-пропанаміду.
Вихід (96) -65; темп.пл. ("С)-136-140; -і 20
ІсЧО С)--90 (с-0,2; метанол) - Приклад 5 (сполука 6):
Ге»! Гідрохлорид
С5)-М-(2-Щ4-(5-аміно-2-піразиніл)-1-((4--дифлуорметилен)піперид-1-иліІкарбоніл|бутилІаміно|Їсульфоніл)|-6-цикло б пентилфеніл|пропанаміду "І 5.1. 5-бром-2-піразинамін 28,27. М-бромсукциніміцу (0,158моль) додають порціями, при 0"С, до розчину 2-амінопіразину (15,Ог, 0,158моль) у 900мл дихлорметану. Через З години реакційну суміш фільтрують через спечену лійку, промивають насиченим розчином карбонату натрію (2х40Омл), водою (400мл) та розсолом (200мл), сушать сульфатом натрію, фільтрують та концентрують під зниженим тиском. Отриманий залишок злишають на колонці з діоксидом іФ) силцію та елюють під тиском сумішшю циклогексан/етилацетат з градієнтом від (9/1) до (1/1). Отримують 18,0г ко 5-бром-2-піразинаміну у формі жовтуватого порошку. Вихід (90)-66; темп.пл. ("С)-144 5.2. Метилу(5)-.5-(5-аміно-2-піразиніл)-2-((1,1-диметмлетокси)карбоніл|аміно|Іпент-4-иноат во Процес проводять таким же чином як у прикладі ,2, починаючи з 7,5г (43,0ммоль) 5-бром-2-піразинаміну та 11,71г (51,бммоль) метилу (5)-2-І(1,1-диметилетокси)карбоніл|іаміно|Іпент-4-иноату, для отримання, Через 7 годин витримки при кімнатній температурі, 10,6бг метилу (5)-5-(5-аміно-2-піразиніл-2-((1,1-диметилетокси)карбоніліаміно|пент-4-иноату у формі густого масла Вихід (90)-77 65 5.3. Метилу (3)-.5-(5-аміно-2-піразиніл)-2 - (1 ,1-диметилетокси)карбоніл|аміно|-пентаноат
Суміш метилу (5)-5-(5-аміно-2-піразиніл)-2-І(1,1-диметилетокси)карбоніл|аміно|-пент-4-иноату (10,Ог,
31,2ммоль), форміату амонію (29,7г, 468,О0ммоль)та активного 1095 паладію на вугіллі (1,2г) у метанолі (100мл) кип'ятять під зворотним холодильником протягом З годин. Реакційну суміш фільтрують та концентрують під зниженим тиском. Отриманий залишок переносять у етилацетат (З0Омл), промивають розсолом (2х200мл), бушать сульфатом натрію, фільтрують та концентрують під зниженим тиском. Отриманий залишок очищають на колонці з діоксидом силіцію елюючи під тиском сумішшю дихлорметан/метанол (96/4). 7,9г метилу (5)-5-(5-аміно-2-піразиніл)-2-І(1,1-диметилетокси)карбоніл|іаміно|-пентаноат виділяють у формі густого масла.
Вихід (90)-79 5.4. (5)-5-(5-аміно-2-піразиніл)-2-((1,1-диметилетокси)карбонілІаміно|-пентанова кислота 70 Гідроксид літію (1,2г, 28,бммоль) додають, при ОС, до розчину метилу (5)-5-(5-аміно-2-піразиніл)-2-((1,1-диметилетокси)карбоніл|іаміно|-пентаноату (7,75г, 23,Оммоль) у метанолі (бОомл) та воді (20мл). Суміші дають нагрітися до кімнатної температури та перемішування продовжують протягом 18 годин. Метанол випарюють під зниженим тиском та отриманий залишок охолоджують до 0"С, підкислюють до рН 3-4 1Н гідрохлоридною кислотою (ЗОмл), екстрагують етилацетатом (2х200мл), промивають 7/5 розсолом (50мл), сушать сульфатом натрію, фільтрують та концентрують під зниженим тиском. 7,17г (5)-5-(5-аміно-2-піразиніл)-2-((1,1-диметилетокси)карбоніл|аміно|Ї-пентанової кислоти. Отримують у формі білого порошку, який використовують без подальшої очистки на наступному етапі. Вихід (95) -97; темп.пл.
Сео)-76. 5.5. 1,1-диметилетил(5)-І4-(5-аміно-2-піразиніл)-1-(-дифлуорметилен)піперид-1-илІкарбоніл|бутил|карбамат
Процес проводять таким чином як 5 у прикладі 4, починаючи з 2,32г (7,Б5ммоль) (5)-5-(5-аміно-2-піразиніл)-2-(Ї(1,1-диметилетокси)-карбоніл|іаміно|пентанової кислоти та 1 г гідрохлориду (11,25ммоль) 4-(дифлуорметилен)піперидину, для отримання 2,81г 1,1-диметилетил(З)-І4-(5-аміно-2-піразиніл)-1-(4-(дифлуорметилен)піперид-1-ил)-карбоніл|бутилікарбамату.- у формі аморфного порошку. Вихід (95)-82; темп. п.л. ("С)-133 с 5.6. Гідрохлорид (5)-1-(2-аміно-5-(5-аміно-2-піразиніл)-1-оксопентилІ|-4--дифлуорметилен)піперидину (1:2)
Процес проводять таким чином як у прикладі 1,5, починаючи з 2,бг (6б,1ммоль) 1,1-диметилетилу (8) (5)-І4-(5-аміно-2-піразиніл)-20. 1-(4-«(дифлуорметилен)піперид-1-илІкарбоніл|Ібутил|-карбамату, для отримання 2,45г гідрохлориду (5)-1-(2-аміно-5-(5-аміно-2-піразиніл)-1-оксопентил)|-4--дифлуорметилен)-піперидину (1:2). у формі густого масла. 25 Вихід (9У6)-100 ч- зо 5.7. Гідрохлорид (5)-М-(2-(Щ4-(5-аміно-2-піразиніл)-1-(4--дифлуорметилен)піперид-1-илІ-карбоніл|ІбутилІаміно|сульфоніл|-6б-цикл ісе) опентилфеніл|пропанаміду Ге
Процес проводять таким чином як у прикладі 1,5, починаючи з 1,11г (З,Оммоль) 2-Ібіс(1-оксопропіл)аміно|-3-диклопентилбензолсульфонілхлориду та 1,21г (3З3,Оммоль) гідрохлорид 787 (5)-1-(2-аміно-5-(5-аміно-2-піразиніл)-1-оксопентил|-4-(дифлуорметилен)піперидину (( (1:2). Отримують 1,9г ї- (5)-М-(2-(ЩЩ4-(5-аміно-2-піразиніл)-1-(4-(дифлуорметлен)піперид-1-иліІкарбоніл|бутилІаміно|)сульфоніл|-6-Циклоп ентилфеніл|пропанаміду.
Вихід (У05)-68; темп.пл. ("С)-136-140; 20 «
ІоЧО С)--103 (с-0,2, -метанол)
Приклад 6 (сполука 71): З с Гідрохлорид М-І3-((Щ(15)-4-(5-амінопірид-2-ил)-1-(4-метилпіперид-1-ил)карбоніл|бутил|аміно|сульфоніл) "» П1,1"-дифеніл)|-2-іліацетаміду " 6.1. 2-(діацетиламіно)|1,1-дифеніл|-3-сульфонілхлорид
Розчин М,М-діетилетанамінової солі 2-аміно|1,1-дифеніл|-3-сульсронової кислоти (31,2г, 89, О0ммоль) у оцтовому ангідриді (93,0мл) кип'ятять під зворотним холодильником протягом 4 годин. Реакційну суміш ш- концентрують під зниженим тиском. Отриманий залишок переносять у дихпорметан (250,О0мл) та охолоджують - до 0"С з наступним додаванням пентахлориду фосфор (37,40г, 178,О0ммоль). Через 6 годин при 07С реакційну суміш концентрують під зниженим тиском. Отриманий залишок переносять у ефір (500мл), промивають
Ме, розсолом (100мл), сушать сульфатом натрію, фільтрують та далі концентрують. Залишок хроматографують на
Ге» 20 колонці ЕогівіїЖ, елюючи сумішшю н-гексан"'ефір з градієнтом ви 0 до 6095 ефіру. 141г 2-(діацетиламіно)|1,1--дифеніл|-3-сульфонілхлориду виділяють у формі аморфного білого твердого продукту. "м Вихід (95)-45,0 6.2. 1,1-диметипетилі(5)4(5-амінопірид-2-ил)-1-(4-метилпіперид-1-ил)карбоніл|бутил|-карбамат
Використовують той же спосіб, що у прикладі 1, 4, за винятком очистки на колонці з діоксидом силіцію, яку проводять з градієнтом етилацетат/метанол від 0 до 1095 метанолу. Отже, починаючи з (ФІ (5)-5-аміно-о-(1,1-диметилетокси)карбоніл|аміно|піридин-2-пентанової кислоти (11,Ог, З31,О0мМмоль) та юю 4-метипіперидину, виділяють (5,5мл, 46, Оммоль), 1,1-диметипетилу|(5)-4-(5-амінопірид-2-ил)-1-(4-метилпіперид-1-ил)карбоніл|бутил|-карбамат. Вихід (90)-86 6.3. Гідрохлорид 1-((25)-2-аміно-5-(5-амінопірид-2-ил)-1-оксопентил|-4-метилпіпермдину 60 Використовують той же спосіб, що 1, 5. Отже, починаючи Кк! 1,1-диметипетилу|(5)-4-(5-амінопірид-2-ил)-1-(4-метилпіперид-1-ил)карбоніл|Ібутил|-карбамату (10,2г 26,Оммоль), отримують 9,5г гідрохлориду 1-(25)-2-аміно-5-(5-амінопірид-2-ил)-1-оксопентил|-4-метилпіпермдину у формі гігроскопічного аморфного порошку, який використовують без подальшої очистки на наступному етапі.
Вихід (90)-100 бо 6.4.
ІЧ-ІЗ-((И1 5)-4-(5-амінопірид-2-ил)-1-(4-метилпіперид-1-ил)карбоніл|бутил)|-аміно|сульфонілі(1,1-дифеніл|)-2-іл 1 ацетамід
Процес проводять таким чином як у прикладі 1, б. Отже, починаючи з 2-(діацетиламіно)|1,1-дифеніл|-3-сульфонілхлориду (4,57г, 13,Оммоль) та гідрохлориду 1-(25)-2-аміно-5-(5-амінопірид-2-ил)-1-оксопентил|-4-метилпіперидину, отримують 5,2г
ІЧ-ІЗ-((И1 5)-4-(5-амінопірид-2-ил)-1-(4-метилпіперид-1-ил)карбоніл|бутилІаміно|-сульфонілі(1,1-дифеніл|)-2-іл 1-ацетамід.
Вихід (У0)-66; темп.пл. ("С)-176-180; (ото (гува(сн0, о: метанол)
Приклад 7 (сполука 52):
Гідрохлорид
І-((3-(15)-4-(5-амінопірид-2-ил)-1-((4--(дифлуорметилен)піперид-1-илІкарбоніл|Ібутил|аміно|сульфоніл|-|1,1-ди феніл|-2-іл)іІдцетаміду
Процес проводять таким чином як у прикладі 1. б. Отже, починаючи з 3,52г (10,Оммоль) 2-(діацетиламіно)|/1,1-дифеніл|-3-сульфонілхлориду та 4,2г (10,бммоль) 1,1-диметилетил(З)-І(4-(5-амінопірид-2-ил)-1-((4-дифлуорметилен)піперид-1-иліІкарбоніл|бутилІкарбамату, отримують 4,5г
І-(О1 5)-4-(5-амінопірид-2-ил)---4((4--(дифлуорметилен)піперид-1-илІкарбоніл|бутилІаміно|сульфонілі!-(1,1-дифені лі-2-ілІацетаміду.
Вихід (90) -71; темп. пл. ("С)-170-174; (10 ()-90 (с-0,2; метанол)
Приклад 8 (сполука 114): сч
Гідрохлорид
ІМ-ІЗ-ЦК18)-4-(6-амінопірид-3-ил)-1-(4-метилпіперид-1-ил)карбоніл|бутилІаміно|сульфоніл|-5-фенілпірид-4-ил|п і) ропанаміду 8.1. 1,1-диметилетилу(3,5-дибромпірид-4-ил)карбамат
Суміш 1,1-диметилетилу 4-піридинкарбамату (11,0г, 57,О0ммоль) та М-бромсукциніміду (25,6г, 142, Оммоль) у М зо ацетонітрилі (50мл) гріють протягом 12 годин при 55760. Реакційну суміш концентрують під зниженим тиском.
Отриманий залишок переносять у ефір (400мл), промивають насиченим водним розчином гідрокарбонату калію ісе) (2х200мл), сушать сульфатом натрію, фільтрують та далі концентрують під зниженим тиском. Залишок (у хроматографують на колонці з діоксидом силіцію, елюючи сумішшю етилацетат/циклогексан з градієнтом від 0 до 10965 етилацетату. 8,2г 1,1-диметипетилу(3,5-дибромпірид-4-ил)карбамату виділяють у формі білого твердого (87 зв продукту. Вихід (96)-41 М 8.2. 1,1-диметилетилу(3-бром-5-фенілпірид-4-ил)карбамат
Суміш 1,1-диметилетилу (3,5-дибром-4-піридил)карбамату (4,2г, 12,0ммоль), фенілборонової кислоти (1,76г 14,4ммоль), карбонату натрію (3,1г, 29,2ммоль) та тетракіс(трифенілфосфін)паладію(0) (0,416г, О,Збммоль) у діоксані (24мл) та воді (12мл) гріють при 707"С в атмосфері аргону протягом 8 годин. Реакційну суміш « Концентрують під зниженим тиском. Отриманий залишок переносять у етилацетат (200мл), промивають водою пе) с (2х100мл) та розсолом (100мл), сушать сульфатом натрію, фільтрують та далі концентрують під зниженим . тиском. Залишок хроматографують на колонці з діоксидом силіцію, елюючи сумішшю етилацетат/циклогексан з а градієнтом від 0 до 595. 2,3г 1,1-диметилетилу(3-бром-5-фенілпірид-4-ил)укарбамату виділяють у формі білого твердого продукту. Вихід (90)-55 8.3. Трибутилі(фенілметил)тіо|станан -І 1,8-Діазадицикло!|5,4, ФІундец-7-ен (ОВО) додають краплями при 207"С, в атмосфері аргону, до розчину бензолметантіолу (11,72мл; 100,0ммоль) у безводному ДМФ(20,О0мл). Через 0,5 години при 20"С, реакційну - суміш охолоджують до 0"С та додають краплями хлорид трибутилстануму. Суміші дають нагрітися до кімнатної
Ге» температури та перемішування продовжують протягом 5 годин. Реакційну суміш перенсять у пентан (400мл), 5р промивають водою (ЗхЗ0Омл) та розсолом (100мл), промивають розчином сульфату натрію, фільтрують та далі
Ме, концентрують під зниженим тиском. 39,0г трибутилі(фенілметил)тіо|станану отримують у формі безбарвного "М масла, яке використовують без подальшої очистки на наступному етапі. Вихід (905)-95 8.4. 1,1-диметилетилу|З-феніл-5-Кфенілметил)тіо|пірит-4-ил)карбамат
Суміш 1,1-диметилетолу (3-бром-5-фенілпірид-4-ил)карбамату (2,3Ог, б,бммоль), трибутилі(фенілметил)тіо|станану (2,44мл;7,Зммоль) та тетракіс(трифенілфосфін)паладію(0) (0,30г,О0,2бммоль) у безводному діоксані (4,0мл) гріють протягом 10 годин в атмосфері аргону при 907С. Через 4 години та 6 годин,
Ф) додають тетракіс(трифенілфосфін)паладій(0) (0,30г та 0,15г, відповідно). Реакційну суміш переносять у ефір ка (100мл), обробляють протягом 0,5 години водним 595 розчином флуориду калію (5Омл) та далі фільтрують через спечену лійку. Фільтрат промивають розсолом (5Омл), сушать сульфатом натрію, фільтрують та далі бо концентрують без зменшеного тиску. Отриманий залишок хроматографують на колонці з діоксидом силіцію, елюючи сумішшю етилацетат/циклогексан з градієнтом від 0 до 2095 етилацетату. 1,0г 1,1-диметилетилу|З-феніл-5-(фенілметил)тіо|пірид-4-илІікарбамату виділяють у формі білого твердого продукту.
Вихід (90)-45 8.5. З-феніл-5-Кфенілметил)тіо|пірид-4-амін 65 Розчин 1,1-диметилетилу ІЗ-феніл-5-(фенілметил)тіо|пірид-4-ил|карбамату (0,9г; 2,7ммоль) у метанолі (5Омл) обробляють протягом 5 хвилин при 0"С струменем гідрогенхлориду. Суміші дають нагрітися до кімнатної температури та перемішування продовжують протягом 6 годин. Реакційну суміш концентрують під зниженим тиском. Отриманий залишок переносять у етилацетат (15О0мл), обробляють насиченим водним розчином карбонату калію (20мл), сушать сульфатом натрію та фільтрують і далі концентрують під зниженим тиском. 0,8г
З-феніл-5-Кфенілметил)утіо|пірид-4-амін отримують у формі густого масла, яке використовують без подальшої очистки на наступному етапі. Вихід (906)-100 8.6. 4-Ібіс(1-оксопропіл)аміно|-5-фенілпірид-3-сульфонілхлорид
Розчин З-феніл-5-(фенілметил )тіо|Іпірид-4-аміну (0,8г, 2,74ммоль) у пропіоновому ангідриді гріють при 15072 протягом 6 годин. Реакційну суміш концентрують під зниженим тиском та використовують без подальшої 7/0 очистки на наступному етапі. Сульфурилхлорид (0,75мл; 9,4ммоль) додають краплями, при 5"7С, до суміші сирого отриманого вище продукту у оцтовій кислоті (Змл) та воді (0,2мл). Через 0,5 годин при 5"С реакційну суміш концентрують під зниженим тиском. Отриманий залишок переносять у ефір (150мл), промивають водою (50мл) та розсолом (5Омл), сушать сульфатом натрію, фільтрують та далі концентрують під зниженим тиском. 1,1г 4-Ібіс(1-оксопропіл)аміно|-5-фенілпірид-3-сульфонілхлориду отримують у формі густого масла, яке 7/5 Використовують без подальшої очистки на наступному етапі. Вихід (90)-100 8.7. Гідрохлорид
ІЧ-ІЗ-ЦК1 5)-4-(6-амінопірид-3-ил)-1-(4-метилпіперид-1-ил)карбоніл|бутилІаміно|-сульфоніл|-5-фенілпірид-4-илі пропанаміду
Розчин 4-|біс(1-оксопропіл)аміно|-5-фенілпірид-З-сульфонілхлориду (0,5г; 1,0ммоль) у дихлорметані (Змл) 2о додають краплями, при 0О"С, до суміші 1-(25)-2-аміно-5-(6-амінопірид-З-ил)-1-оксопентил)-4-метилпіперидину (0,35г; 1,1ммоль) та триетиламіну (0,45мл; З,Зммоль) у дихлорметані (Змл). Через б годин при 0"С, реакційну суміш переносять у етилацетат (10О0мл), промивають розсолом (50мл), сушать сульфатом натрію, фільтрують та далі концентрують під зниженим тиском. Отриманий залишок переносять у тетрагідрофуран (20,Омл), охолоджують до 0"С та далі обробляють протягом 5 хвилин струменем газуватого аміаку. Через 4 години сч ов витримки при кімнатній температурі, реакційну суміш концентрують під зниженим тиском. Залишок хроматографують на колонці з діоксидом силіцію, елюючи сумішшю дихлорметан/метанол з градієнтом від 0 до і) 596 метанолу. Виділяють 0,45г основи (вихід (90)-77), яку переносять у 2мл О1Н розчину гідрогенхлориду у ізопропанолі та концентрують під зниженим тиском. Залишок очищають хроматографією на колонці з силікагелем КРІВ8, елюючи сумішшю 3/7 ацетонітрил/вода. Виділяють 0,42г гідрохлориду М зо ІЧ-ІЗ-ЦК1 5)-4-(6-амінопірид-3-ил)-1-(4-метилпіперид-1-ил)карбоніл|бутилІаміно|-сульфоніл|-5-фенілпірид-4-илі пропанаміду. ісе)
Вихід (У0)-66; темп.пл. ("С)-180-184; Ге (ж1О ()-100 (с-0,2; метанол) «-
Приклад 9 (сполука 118):
Зо Гідрохлорид в.
П1,1-дифеніл|-3-сульфонамід,М-(15)-4-(5-аміно-2-піридил)-1-((4-дифтуорметилен)-1-піперидиліІ-карбоніл|бутил|- 2-(форміламіно)-3'-єметилу 9.1. «
П1,1-дифеніл|-3-сульфонамід-2-аміно-М-((15)-4-(5-аміно-2-піридил)-1-((4-дифтуорметилен)-1-піперидилі|-карбоніл |бутил|-З-метил З с О,74мл триетиламіну (5,3їммоль) додають краплями до перемішуваного розчину 0,64г (1,77/ммоль) "» дигідрохлориду (15)-5-аміно-4((4-дифлуорметилен)-1-піперидилі|-карбоніл|-2-піридинбутанаміду у 1бмл " дихлорметану, а потім краплями додають, при 0"С, розчин 2-аміно-3'-метил-|1,1-дифеніл|-3-сульфонілхлориду (0,50г, 1,77ммоль) у 2мл дихлорметану. Після перемішування протягом 16 годин при кімнатній температурі, реакційне середовище випарюють під зниженим тиском. Залишок переносять у 100мл етилацетату та
Ше промивають 25мл насиченого розчину гідрокарбонату натрію та далі 25мл насиченого розчину хлориду натрію та - під кінець сушать сульфатом натрію. Розчинник випарюють під зниженим тиском та залишок хроматографують на діоксиді силіцію у суміші дихлорметан/метанол від 0 до 1095 метанолу, для отримання 0,6бг чистого продукту. б Вихід(95)-60 б 50 9.2. Гідрохлорид
М-К15)-4-(5-аміно-2-піридил)-1-((4-дифлуорметилен)-1-піперидилікарбоніл|-бутил/|-2-(форміламіно)-3'-метил/(1, 1"
Що -дифеніл|-3-сульфонаміду
Розчин 0,55г
М-К15)-5-аміно-2-піридил)-1-(4-дифлуорметиген)-1-піперидил/|-карбоніл|бутил/|-2-(форміламіно)-3'-метил-2-М-амі 29 но-(1,1-дифеніл|-3-сульфонаміду (їІммоль) у Змл етилортоформіату гріють при 125"С з перемішуванням в (ФІ атмосфері аргону протягом 7 годин. Реакційне середовище далі виливають у розчин 50мл оцтової кислоти та 5,Омл води і гріють при 1007С протягом 1 години. Після випарювання під зниженим тиском, залишок переносять о у 100мл етилацетату, промивають 5О0мл насиченого розчину хлориду натрію та сушать сульфатом натрію.
Розчинник випарюють під зниженим тиском та залишок переносять у їОмл 0,1Н розчину гідрогенхлориду у бо ізопропанолі та випарюють під зниженим тиском. Продукт далі хроматографують на колонці з діоксидом силіцію
КРІВ8 у суміші Н/100 гідрохлоридна кисло- та /ацетонітрил від ОО до 10095 ацетонітрилу. Отримують так 0,22г потрібного продукту.
Вихід (90)-37; темп.пл. ("С)-168; 65 (ж1О ()--108 (с-0,2; метанол)
Приклад 10 (сполука 123):
Гідрохлорид
ІМ-(2-(К15,32)-4-(5-аміно-2-піридил)-1-((4--(дифлуорметилен)-1-піперидилікарбоніл|-3-бутеніл|іаміно|сульфоніл/|-6 -(2-тієніл)уфеніл)іацетаміду 10.1. 18,3мл (105,2ммоль) дізопропілетиламіну додають до розчину 11,95г (52,бммоль)метилу (25)-2-(2,2-диметил-1-оксопропокси)аміно|-4-пентионату та 1Ог (63,1ммоль) 2-хлор-5-нітропіридину у 100мл дихлорметану, з наступним додаванням З8Омг (2,бммоль) броміду купруму. Середовище дегазують пропусканням крізь розчин аргону протягом 15 хвилин. Додають в атмосфері аргону до реакційного середовища 74Омг (1,05ммоль) тетракіс(три феніл-фосфін)паладію(0), це далі кип'ятять під зворотним холодильником 7/0 (температура -40"С) протягом 4 годин. Середовище стає чорним. Дихлорметан випарюють та залишок далі переносять у 500мл етилацетату. Органічну фазу промивають насиченим розчином хлориду натрію, сушать безводним сульфатом натрію та далі випарюють до суха. Випарений залишок очищають на діоксиді силіцію сумішшю циклогексан/етилацетат (85/15). Отримують 16,6бг коричневого твердого порошку. Вихід (90) 2-90 10.2. Метилу (25)-5-(5-аміно-2-піридил)-2-((2,2-диметил-1-оксопропокси)аміно|-4-пентиноат
Суміш 11,6г (33,2ммоль) метилу (25)-2-(2,2-диметил-1-оксопропокси)аміно)|-5-нітро-2-піридил)-4-пентиноату, 6б,5г (116,2ммоль) заліза, 100мл води, 200мл етанолу та 20мл оцтової кислоти кип'ятять під зворотним холодильником протягом 5 годин. Етанол випарюють та середовище далі фільтрують крізь броунмілерит. Продукт екстрагують дихлорметаном. Органічну фазу сушать безводним сульфатом магнію та далі випарюють до суха. Випарений залишок очищають на діоксиді силіцію сумішшю дихлорметан/метанол(97/3). Отримують 8г коричневого масла. Вихід (96)-80 10.3. Метилу (25,42)-5-(5-аміно-2-піридил)-2-((2,2-диметил-1-оксопропокси)аміно|-4-пентеноат 4г (12,5ммоль) метилу (25,42)-5-(5-аміно-2-піридил)-2-(2,2-диметил-1-оксопропокси)аміно)|-4-пентиноату розчиняють у 100мл етилацетату та поміщають у апарат Парра і гідрогенують при кімнатній температурі при тиску вфунт/кв.дюйм, протягом 4 годин. Суміш фільтрують через Ватманівський папір та фільтрат випарюють. сч
Сирий залишок очищають на діоксиді силіцію циклогексан/'етилацетат суміш (1/1). Отримують 1,8г світло-коричневого порошку. Вихід (90)-45 і) 10.4. (25,42)-5-(5-аміно-2-піридил)-2-(2,2-диметил-1-оксопропокси)аміно|-4-пентенова кислота 260мг гідроксиду літію (6,16бммоль) додають до розчину метилу (25,47)-5-(5-аміно-2-піридил)-2-(2,2-диметил-1-оксопропокси)аміно|-4-пентеноат у (1,8г, тобто 5бммоль) у М зо буміші метанол/вода (45/15). Суміш залишають перемішуватися протягом ночі при кімнатній температурі.
Середовище випарюють до суха азеотропною відгонкою з толуолу. 1,бмл 4Н гідрогенхлориду у діоксані та ЗОмл ісе) дихлорметану додають до середовища. Утворене середовище знов випарюють до суха. Очікувану сполуку («о отримують кількісно у формі оранжевої смоли. 10.5. -- 6-(12,45)-5-(4-(дифлуорметилен)-1-піперидил/|-4-(2,2диметил-1-оксопропокси)аміно|-5-оксо-1-пентеніл-З-піридина ї- мін 2,82мл (16,1ммоль) діїзопропілетиламіну додають, в атмосфері аргону, до розчину 1,07г (6б,2ммоль) 4-дифлуорметиленпіперидину у суміші дихлорметан/диметилформамід (8/2). Середовище охолоджують до 0".
При цій температурі додають 2,2г (6б,2ммоль) « 40. (25,42)-5-(5-аміно-2-піридил)-2-(2,2-диметил-1-оксопропокси)аміно|-4-пентеноат пентенової кислоти та 2,2г У с (б,р93ммоль) ТВТИО. Суміші дають нагрітися до кімнатної температури з перемішуванням протягом ночі.
Й Середовище випарюють до суха та залишок переносять у етилацетат та промивають насиченим розчином и?» карбонату натрію. Органічну фазу сушать безводним сульфатом натрію та випарюють до суха. Випарений залишок очищають на діоксиді силіцію сумішшю циклогексан/(етилацетат/метанол (45/45/10). Вихід (90)-75. 10.6. Гідрохлорид -І ІМ-(2-ЦК15,32)-4-(5-аміно-2-піридил)-1-((4-дифлуорметилен)-1-піперидилікарбоніл|-3-бутеніл|Іаміно|)сульфоніліц|-6 -(2-тіеніл)феніл|ацетаміду - 4бммоль (11,5мл) 4Н сгідрогенхлориду у діоксані додають до розчину 1,95г (4,бммоль)
Ге» 6-(12,45)-5-(4--(дифлуорметилен)-1-піперидил|)-4-(2,2-диметил-1-оксопропокси)аміно|-5-оксо-1-пентеніл-З-піридин 5р аміну у 40мл дихлорметану. Середовище залишають перемішування протягом ночі при кімнатній температурі.
Ме, Середовище випарюють до суха. З51мг (0,98ммоль) залишку переносять у Змл дихлорметану та додають 401мл "М (2,9 4ммоль) триетиламіну. Середовище охолоджують до 0"С. При цій температурі додають З5Омг (0,98ммоль) 2-К(діацетиламіно)-1,1-дифеніл|-3-сульфонілхлорид. Суміші дають нагрітися до кімнатної температури з перемішуванням протягом 1 години. Середовище промивають водним розчином хлориду натрію та далі ов Ввипарюють до суха. Залишок переносять у 5мл тетрагідрофурану. Аміак продувають через середовище, охолоджують до 07"С протягом 45 хвилин. Тетрагідрофуран випарюють та продукт далі очищають на діоксиді
Ф) силіцію сумішшю циклогексан/«етилацетат (3/7) та далі на оберненій фазі, використовуючи суміш М/100 ка гідрохлоридна кислота/ацетонітрил з градієнтом від 09о до 10095 ацетонітрилу.
Вихід (90) -20; темп, пл. ("С)-170; бо (10 ()--40 (с-0,2; метанол)
Приклад 11 (сполука 121):
Гідрохлорид
ІМ-ІЗ-(1 5,ЗЕ)-4-(5-аміно-2-піридил)-1-((4-дифлуорметилен)-1-піперидилікарбоніл|-3-бутеніл|Іаміно)сульфонілі|| 1 «1-дифеніл|-2-ілацетамду бо 11.1. Метилу (25)-2-(трифенілметиламіно)|-4-пентиноат
22мл (8вммоль) 4Н гідрогенхлориду у діоксані додають до розчину 2г (8,ммоль) метилу (5)-2-І1,1-диметилетокси)карбокси|аміно|пент-4-иноату у Бмл дихлорметану. Суміш залишають перемішуватися протягом 2 годин при кімнатній температурі. Середовище випарюють до суха та далі переносять у мл дихлорметану. Додають 1,8мл (13,2ммоль) триетиламіну. Середовище охолоджують до 0"С. При цій температурі додають 2,6бг (0,6б5ммоль) тритилхлориду. Суміші дають нагрітися до кімнатної температури з перемішуванням протягом ночі. Середовище промивають водою, сушать безводним сульфатом натрію та далі випарюють до суха. Випарений залишок очищають на діоксиді силіцію сумішшю циклогексан/етилацетат (9/1). Отримують Зг густого білого твердого продукту. Вихід (905)-92. 70 11.2. Метилу (25)-5-(трибутилстаніл)-2-Ктрифенілметил)аміно)|-4-пентеноат
Аргон продувають через розчин 200мг (0,54ммоль) метилу (25)-2-Ктрифенілметиламіно|-4-пентиноату у 2мл безводного тетрагідрофурану протягом 10 хвилин. Додають 595 тетракіс(трифенілфосфін)паладій(0) (Змг; 2,110 ЗУ моль). Коли середовище стає гомогенним, його охолоджують до 0"С. 17З3мкл (0,65ммоль) гідриду трибутилстануму додають краплями при 0"С, в атмосфері аргону. Середовище стає непрозорим і жовтим. 75 Середовищу дають нагрітися до кімнатної температури з перемішуванням протягом 2 годин. Середовище випарюють до суха та далі очищають на Ріогізі, елюючи чистим циклогексаном. Отримують непрозору густу рідину. 11.5. Метилу (25,4Е)-5-(5-нітро-2-піридил)-2-Ктрифенілметил)аміно)|-4-пентеноат
Аргон продувають через розчин 8Омг (0,1З3ммоль) метилу (25)-5-«трибутилстаніл)-2-Ктрифенілметил)аміно|-4-пентеноату та 39,5мг (0,19ммоль) 2-бром-5-нітропіридину у мл безводного діоксану, протягом 10 хвилин. Далі додають 11,4мМг (0,0125ммоль) тетракіс(трифенілфосфін)паладію(0). Середовище утримують при 1107 протягом 24 годин, в атмосфері аргону.
Середовище промивають насиченим розчином флуориду калію та далі екстрагують етилацетатом. Органічну фазу сушать безводним сульфатом натрію та далі концентрують під зниженим тиском. Випарений залишок су очищають на діоксиді силіцію сумішшю 98/2, а далі 95/5 циклогексан/оетилацетат. Отримують 20мг жовтого масла. Вихід (90)-91. о 11.4. Метилу (25,4Е)-5-(5-аміно-2-піридил)-2-Ктрифенілметил)аміно)|-4-пентеноат
Суміш 1,2г (24Зммоль) метилу (25,4Е)-5-(5-нітро-2-піридил)-2-Ктрифенілметил)-аміно|-4-пентеноату, 477мМг (8,5ммоль) заліза, З,бмл води, 7,2мл етанолу та 720мкл оцтової кислоти утримують при 1107С протягом 40 - хвилин. Середовище фільтрують крізь броунмілерит. Етанол випарюють під зниженим тиском. Сирий залишок екстрагують сумішшю дихлорметан/ізопропанол (75/25). Органічну фазу сушать безводним сульфатом натрію та ї-оі далі концентрують під зниженим тиском. Випарений залишок очищають на діоксиді силіцію сумішшю «о циклогексан/етилацетат (6/4). Отримують 500мг жовтого масла. Вихід (9У65)-41.6. 11.5. Метилу -- 355 (25,4Е)-2-((2,2-диметил-1-сксо-пропокси|аміно|-5-І5-(2,2-диметил-1-оксопропіл)аміно|-2-піридил)|-4-пентеноат -
Розчин 5О0Омг (1,08ммоль) метилу (25,4Е)-5-(5-аміно-2-піридил)-2-Ктрифенілметил)-аміно|-4-пентеноату у
З,24мл гідрохлоридної кислоти та 2мл тетрагідрофурану кип'ятять під зворотним холодильником при 6572 протягом 1 години 30 хвилин. Середовищу дають охолонути. 1Н гідроксид натрію додають до середовища, доки « рН не стане основним. Додають 2,35г (10,8ммоль) ди-трет-бутил карбонату. Середовище залишають 470 перемішуватися при кімнатній температурі протягом 24 годин. Середовище промивають діетиловим етером та - с далі знов підкислюють лимонною кислотою та сирий продукт екстрагують дихлорметаном. Органічну фазу ц сушать безводним сульфатом натрію та далі випарюють до суха. Отримують З0Омг жовтого масла. Вихід (90) "» -60. 11.6.
М-(15,3Е)-1-(4-дифлуорметилен)-1-піперидил)карбоніл|-4-І(5-(2,2-диметил-1-оксопропіл)аміно|-2-піридил|-З-бутен -І іл|-2,2-диметилпропанамід з ЗООмг (0,7Зммоль) метилу (25,4Е)-2-(2,2-диметил-1-оксопропіламіно)|-5-І(5-(2,2-диметил-1-оксопропіл)аміно|-2-піридил|-4-пентеноату
Ге») додають до розчину, охолодженого до 0"С, 120мг (0,7Зммоль) 4-дифлуорметиленпіперидин у вмл дихлорметану та 509мкл діїзопропілетиламіну, з наступним додаванням 257мг (0,80ммоль) ТВТО. Середовище залишають
Ф перемішування при 0"С протягом 2 годин ЗО хвилин. Дихлорметан випарюють. Залишок переносять у і етилацетат, промивають насиченим розчином карбонату натрію та далі водою і сушать безводним сульфатом натрію. Органічну фазу концентрують під вакуумом. Випарений залишок очищають на діоксиді силіцію сумішшю дихлорметан/метанол (99/1). Отримують 342мг жовтого масла. Вихід (9У65)-89.7. 11.7. Гідрохлорид
ІМ-ІЗ-(1 5,ЗЕ)-4-(5-аміно-2-піридил)-1-((4-дифлуорметилен)-1-піперидилікарбоніл|-3-бутеніл|Іаміно)сульфонілі|| 1 і) «1-дифеніл)|-2-ілацетаміду ко 4бмл (ббммоль) 4Н гідрогенхлориду у діоксані додають до розчину 342мг (0,6бммоль)
М-(15,3Е)-1-((4-дифлуорметилен)-1-піперидил)-карбоніл|/|-4-І5-(2,2-диметил-1-оксопропіл)аміно|-2-піридил|-3-буте 60 ніл|-2,2-диметилпропанаміду у 4мл дихлорметану. Середовище перемішують при кімнатній температурі протягом 2 годин. Середовище випарюють до суха. Випарений залишок переносять у Змл дихлорметану.
Додають 3З15мкл (2,31ммоль) триетиламіну. Середовище охолоджують до 0"С. При цій температурі додають 232мг (0,6бммоль) 2-(діацетиламіно)-(1,1--дифеніл|-3-сульфонілхлориду. Середовищу дають нагрітися до кімнатної температури з перемішуванням протягом 2 годин. Середовище промивають насиченим розчином 65 хлориду натрію. Органічну фазу сушать безводним сульфатом натрію та далі випарюють до суха. Залишок переносять у 4мл тетрагідрофурану та охолоджують до 0"С. Аміак продувають через суміш протягом 45 хвилин при 0"С. Суміш випарюють до суха. Випарений залишок очищають на діоксиді силіцію сумішшю циклогексан/(етилацетат (2/8) та далі на оберненій фазі, використовуючи суміш М/100 гідрохлоридна кислота/ацетонітрил з градієнтом від О до 10095 ацетонгтрилу. Отримують 150мг очікуваної сполуки.
Вихід (906)-38; темп.пл. ("С)-175; (ЧО С)--76 (с-0,1; метанол)
Приклад 12 (сполука 126):
Гідрохлорид (5)-М-І3-((3-(5-аміно-2-піридил)-1-(4--(дифлуорметилен)-1-піперидилікарбоніл|пропіліаміно|-сульфонілі|(1,1"-ди 70 фенілІ|-2-іліацетаміду 12.1. Фенілметилу (5)-4-йод-2-І(фенілметокси)-карбоніл|іаміно|бСутаноат 14г (4Зммоль) ді(ацетилокси)йодбензолу та 10,5г (41ммоль) йоду додають до розчину З0г (8Оммоль) 1-фенілметилу (І)-(М)-Кфенілметокси)карбоніл|глутамат у 800мл тетрахлориду карбону, в атмосфері аргону.
Суміш кип'ятять під зворотним холодильником при УФ-опромінюванні. Через 1 годину 30 хвилин, наступні 14г 72 (дЗммоль) ді(ацетилокси)йодбензол та 10,5г йоду додають. Після УФ-опромінювання протягом 2 годин, суміш промивають 1095 розчином гідросульфіту натрію (2х300мл), далі 200мл насиченого розчину гідрокарбонату натрію та далі 200мл води. Суміш сушать сульфатом натрію, концентрують під зниженим тиском та очищають фільтруванням через колонку з силікагелем, елюючи сумішшю 95/5 циклогексан/етилацетат. 12,8г фенілметилу (5)-4-йод-2-ІК(фенілметокси)карбоніл|-аміно|Їбутаноату отримують у формі масла. Вихід (905)-35. 12.2. Фенілметипу (5)-5-нітро-о0-ІКфенілметокси)-карбоніл|аміно|-2-піридинбутаноат
Суспензію бг (92ммоль) порошку цинку та О4мл (4,7ммоль) 1,2-диброметану у 7мл безводного
М,М-диметилформаміду гріють при 60"С з перемішуванням та в атмосфері аргону протягом 45 хвилин. Далі додають 0,12бмл (Іммоль) триметилсилілхлориду та суміш енергійно перемішують при кімнатній температурі протягом 30 хвилин. Розчин 7г (15,4ммоль) фенілметилу(5)-4-йод-2-І(фенілметокси)карбоніл|аміно|бутаноату у с 29 мл безводного М,М-диметилформаміду додають далі. Через 30 хвилин при кімнатній температурі 0,28г Го) (О0,3їммоль) трис(дибензиліденацетон)дипаладію(0), 0,38г (1,24ммоль) три-орто-толілфосфіну, 3,78г((18,5мМмМоОль) 2-бром-5-нітропіридину та тїмл безводного М,М-диметилформаміду додають при кімнатній температурі та суміш перемішують протягом З годин при кімнатній температурі. Реакційне середовище переносять у 200мл етилацетату та 5г активованого вугілля і далі фільтрують крізь шар броунмілериту. Шар на фільтрі промивають в 2х100мл етилацетату та органічні фази поєднують, промивають 5х100мл води, сушать сульфатом натрію та «о концентрують під зниженим тиском. Залишок очищають фільтруванням на колонці з силікагелем, елюючи сумішшю циклогексанлоетилацетат з градієнтом від 0 до 2095 етилацетату. 5,16бг фенілметилу ее, (5)-5-нітро-о-((фенілметокси)-карбоніліаміно|-2-піридинбутаноату отримують так у формі жовтої піни. Вихід (че (90)-74. 12.3. (5)-а,5-діаміно-2-піридинбутанова кислота -
Суміш 5,16г (11,5ммоль) фенілметилу (5)-5-нітро-о-І(фенілметокси)-карбонілІаміно)|-2-піридинбутаноату, 2г активованого вугілля та 0,77г активного паладію на вугіллі у ї0О0мл метанолу та 100мл води перемішують протягом 4 діб під тиском водню бофунт/кв.дюйм при кімнатній температурі. Реакційне середовище фільтрують « 20 крізь шар броунмілериту та шар на фільтрі промивають Зх5Омл киплячої води. Водні фази поєднують та ш-в с концентрують під зниженим тиском. 2,05г (5)-о,5-діаміно-2-піридинбутанової кислоти отримують так у формі білого твердого продукту. Вихід (95)-92; темп. пл. ("С)»260. з 12.4... (5)-о,5-біс(((1,1-диметилетокси)карбоніл|-аміно|-2-піридинбутанова кислота 1,0бмл (9,19ммоль) водного 3595 розчину гідроксиду натрію та 2г (9,17ммоль) бід(1,1-диметилетил)дикарбонату додають до розчину 0,в5г (4, 3бммоль)(5)-о,5-діаміно-2-піридин-бутанової кислоти у 5ХОмл води та 50мл 1,1-диметилетанолу. Розчин -І перемішують протягом 2 годин при кімнатній температурі та ще додають 2г (9,17ммоль) біс(1,1-диметилетил)дикарбонату та їмл водного 3595 розчину гідроксиду натрію. Після перемішування протягом - 15 годин при кімнатній температурі, реакційне середовище розбавляють 100мл водного 1Н розчину гідроксиду
Ге»! натрію та 5Омл насиченого розчину хлориду натрію і далі промивають 2х300мл ефіру. Водну фазу підкислюють лимонною кислотою до рН-4-5 та далі екстрагують сумішшю 75/25 дихлорметан/ізопропанол (2х100мл). б Органічні фази поєднують та концентрують під зниженим тиском. Залишок переносять у 100мл толуолу та "І концентрують знов під зниженим тиском. 1,18г (5)-о-5-біс|(1,1-диметилетокси)-карбонілІаміно|-2-піридинбутанову кислоту отримують у формі густого масла.
Вихід (90)-69 12.5. 1,1-диметилетил(З)-1-(4-(дифлуорметилен)-1-піперидилікарбоніл|/|-3-І5-((1,1-диметилетокси)карбоніл|аміно)|-2-пі о ридилі|-пропіл|карбамат іме) 1,16г (З, бммоль) тетрафлуорборату О-(1-бензотриазолт)-М,М,М',М'-тетраметилуронію (ТВТ) додають, в атмосфері аргону з перемішуванням при ес до суміші 1,18г (Зммоь) 60 0 (5)-о,5-біс((1,1-диметилетокси)карбоніл|аміно|-2-піридинбутанової кислоти, 115мл (б,бммоль)
М,М-дізопропілетиламіну та 0,5бг (З, Зммоль) гідрохлориду 4-дифлуорметилен-1-піперидину у ЗОмл дихлорметану. Суміші дають нагрітися до кімнатної температури та перемішування продовжують протягом 2 годин. Реакційне середовище розбавляють 5О0мл дихлорметану та промивають 5Омл води, а далі 5Омл насиченого розчину гідрокарбонату натрію та знов 2х50мл води. Органічну фазу сушать сульфатом натрію та б5 концентрують під зниженим тиском і залишок очищають хроматографією на колонці з силікагелем, елюючи сумішшю 11 циклогексан/етилацетат. 1,62г 1,1-диметилетил
(5)-1-((4-(дифлуорметилен)-1-піперидилікарбоніл/1-3-(5-((1,1-диметилетокси)карбоніл|аміно|-2-піридил|пропіліІка рбамату отримують у формі густого масла. Вихід (90)-100 12.6. Гідрохлорид (5)-5-аміно-о-(4-(дифлуорметилен)-1-піперидилі|-карбоніл|аміно|-2-піридинпропанаміну
Розчин 1,62г (3,18ммоль) 1,1-диметилетил (5)-1-((4-(дифлуорметилен)-1-піперидилікарбоніл/1-3-(5-((1,1-диметилетокси)карбоніл|аміно|-2-піридил|пропіліІка рбамату у 5бомл дихлорметану обробляють протягом 5 хвилин при 0"С струменем гідрогенхлориду. Розчин дають нагрітися до кімнатної температури та перемішування продовжують протягом З годин. Білий отриманий осад далі відфільтровують та промивають 1Омл дихлорметану. 1г високо гігросштчного гідрохлориду 70. (5)-5-аміно-о-(4-(дифлуорметилен)-1-піперидил)|-карбоніл|аміно|-2-піридинпропанаміну (1:2) отримують та використовують без подальшої очистки на наступному етапі. Вихід (90)-88; темп.пл. ("С)-70 12.7. Гідрохлорид (5)-М-І3-((3-(5-аміно-2-піридил)-1-Ц4--дифлуорметилен)-1-піперидилікарбоніл|-пропілІаміно)сульфонілі(1,1-диф еніл|-2-іл)іацетаміду
О,вмл (5Б,7ммоль) триетиламіну додають до розчину 0,7г (1,8З3ммоль) гідрохлориду (5)-5-аміно-о-(4-(дифлуорметилен)-1-піперидилікарбоніл|-2-піридинпропанаміну (1:22) у 20мл дихлорметану та утворений розчин охолоджують до 0"С з перемішуванням. Далі додають порціями 58г (1,64ммоль) 2-(діацетиламіно)-(1,1-дифеніл|-3-сульфонілхлориду. Через 2 години при 0" С додають 5О0мл дихлорметану та розчин промивають послідовно 2х20мл води, 5О0мл насиченого розчину гідрокарбонату натрію та 2х1Омл води. Органічну фазу сушать сульфатом натрію та концентрують під зниженим тиском. Отриманий залишок переносять у 20мл тетрагідрофурану та далі охолоджують до 0"С і обробляють протягом 5 хвилин струменем аміаку. Реакційній суміші дають нагрітися до кімнатної температури та через 4 години концентрують під зниженим тиском. Отриманий залишок очищають хроматографією на колонці з силікагелем, елюючи під тиском сумішшю 99/1 дихлорметан/метанол. Після концентрації під зниженим тиском, залишок далі переносять у 1,8мл Ге 1М розчин гідрогенхлориду у метанолі (1,8ммоль)та знов концентрують під зниженим тиском, а далі очищають (5) хроматографією на колонці КР18, елюючи сумішшю ацетонітрил/Мм/1000 гідрохлоридна кислота з градієнтом від 5/95 до 100/0 протягом бО хвилин. Після ліофілізації отримують 0,61г гідрохлориду (5)-М-І3-((3-5-аміно-2-піридил)-1-((4--дифлуорметилен)-1-піперидил/)-карбоніліІ|пропіліаміно|-сульфонілі(1,1-д ифеніл!/|-2-іл|-ацетаміду у формі білого порошку. -
Вихід (9У06)-60; темп.пл. ("С)-184-186; со 20
Іо С)--118(с-0,23; метанол) с
Ключ до нижченаведених таблиць: у колонці "сіль", "НОСІ" відповідає гідрохлориду, а співвідношення у дужках співвідношенню (кислота/основа), чт у колонці до су, с-0,2; метанол, окрім сполук 9 та 11 (с-О,4; метанол). ї-
Таблиця 1 о зоже в ег ка пу) « вих в | - «ТТ в рт то рої ротярія - дна з з | -соснн, | си -3 - -9-5 ве нозі,
Фо о 50 І ЩО ; "І -
Е щі в До гОече іме) 60 б5 то. т Сюь | вляви, ре са ! но -
Че Ов 5 пи 11 | -состосн. -23 - у тп ясі рен 0 20А|-0Х з КЕ т 70 В у 0 НО я те | й - ст 14 | -соснусиу | сн -3 - ще я 135-14055 108 й нг 151 -состьсна | сн -У - дак а, 142-14кі4 103
Ус -- ЦІ! аа4-з58р 323 16 еен| 0 іі ші й Й сь 11 | -соспосну --3 - вих пр ріее-а501к 139
М М
18 | -сосносяз - -5- -7у-, ау рз-зят| ква то. сіль | пу. с
Се щі З З о
ШИ в : ш 7 " 23 | -соснусну | сн - -х ще паї-149|. 328
Е |се) - -У У с нсі 23 | -соснесну | ся - я | -3-- 852-156) я 82 ч- нрененін | 1-0 М СЕЗ в т и нене» | г | 401-050 ен Що
З -0-Ї - 9-8 нсх «1 о, сі ;» пре ОО цен и у дру - зв -соснасну | сн -У - ; М-к роя ат І 502154 я сі 29| -соснусня | сн - - -Уу НІ пво-зва! ж ва
Сів | Теми. 2
З (е
ВН й тн ей (о) 4 - -сесвесну -5 -дь я п -2
ФО : ; ск - я - псх соснусн, | сн чу С -3-, п 9-52) пів "- (ЧІ Е М
ХО й - 3 неї соси,сну | св -3 х ке -ів ат певно
І ЯЩоолне - ї ясі їй 33 - У а -н снси Дм3-1а7) «36 і т п ко за | -соснисну, | сн 5 - -е и пл4-148) 455 бо б5 я : є о вк - У 1-4 / нс.
Й сОСНоСиз В -3 К , ча, | де ет-5Щ|р кіз зі) «соснуснз -(3 - о --в п) 1469-1631 4114 5 Кл Кк и / х т -состснз -ГУ -Мм о -5и- Ф 150-156, 8 Кк М й шо д -- -сосну А А -ї о --т п» 1988-1921 «64 х/ М й
Хеми, во. в х х т в блю | влакл, тер са
І ) щі нсі ее 01 20 | арен -сосяоену | сн - - н-йо -3-і всі | рвв-1т0| зо5 в ль К аг! сн, пет
В о й я3| -сосля | сп У -- 7, "СЯ фрав-зазі зве я с (аг
ЕТ. ст! Ж -- Ю 157-161) кК102
КЗ Е - є -соснасну У -- «СВ, рве-звої нє ; 2; сч |, -соспосну | си Ж -- о; ст, пез-звт| «то о ! в ям,
Е| ля
Е ті
ЕЇ ле -сосяу ск йо - --з ке -
Е то і те рення ТО ОО 7 є за! -сосну Аг -у в, -ун в, ї м 5 хо М. ч й 5, ної 511 -сося, сн ва; - й МН ут) Див-152) тя їм 7 й ! " й й 7 те ЩІ
Й са
А 4- 52) -сосв, | сн йо - -у в 570-174 з90 « я : 40 . - я і - -соснасня -- пу во-зва| зве с ие . нсі сн
Ї55і -соспу | сн А -- й -7у- пс Мее-івв 8 М М -І сні. и - Ж -У Чечні сі, ріво-іва
К : шк м шуне 57 | -соснуєну | СЕ р -3У -у-в соту 155-154
Ф з де
ГУ думи (Ге) -сосносну жу - р х у, ар ріва
З кров й т в -сосн. сн щі щ че, з - сн, нн дів рив-ава| нт " 01-О очі 8
ФОНІ. лет юс ОГО Очні с шу 60 53) -сося, | ск А -73 -4 ув й» «шо! в Кк ! б5
ЗТ рев й й й Й й Й та їі
Е сяк ДУ Оу 2 що Шо Всі -сосну АЖ - -у- пі, М ов-152 сн, -соснасна | сн У -- --н 146-150 щв сеть | 203 1 сь рен 7 10 : га оду
КЕ
Ї А - шеці |-4 )-ннону неї
Е
19 міне ТО РО я ре
Е пре нн 7
М пе ТО ОО ня » рота 71а Гуль -4 уУ-в --7 ; 145-146| 116
М
7 о р Он Он 30 таб о -сжк «| СУ - ті | 169 не п кО|- сн, ще «о о: го-гочА не ії сть | Тих |17 -- се І 35 у не нано н ка я « с у сну | сн, |-5 У нн 155-151 ч пре в О- т о и"? З. в с -состст, | сн 7 - -У нез |160-164
КИ, о яв - 180-194 щ о
Ек х.
З. ій пи 50 ---- | -
Ме и ОН, «а -сеснусну | сн -7 - --Уш нс філ4-і48і 577 "А о-сн, ті -к сн. есостасну -7 - їн - всі Гіва-зба| вв сну, | нс (7 ра Ел -соснси. - 4 м, | сі яв? 52 менеЦя-О в-ое 7 -
Шу в, пу
ГФ) 91 р сосен Све -3 Я в но тв сн, ко лк ши " дв Я во -соснсн, сн -7 дя о -, нс - - нез | іван | ої ку З дна ся, с . З ил, Н рат ле не б5 -сосю, / - -у-в
Я ія те о нія
КВ Є До тн терор
В. вилка та ю Ме 01 ОхрО
І; ту Й
ОО о 1-0 50 12121 т я чі ке ОГО я т Шо
ТееророхтьАте 8 Р ю КА ГО Цен проросте
Ж т «Іри 2010 ння ц «то роя : пе ОД т етлорохе я -
Ж
Е шу (Се) іш колон НЕ: (Се) пе нія т іі - ч- є НЕО ГО с пого торо о отри « в ПЕЕПОВТОз отр 5 сом ОО :з» Таблиця 2
Бон Ї в а их у в (є) теми «во СЕН б» ; й Щі «00405 х|н
Е
Ф) іме) бо б5
Таблиця З о вон вм А. в ес хх І
А (14) я я -состу хх ск
В
Й й | рення зв'язка о 70 й 12 цас - - -Ук 161
Е
121 трав -7 -- -ун сот реє і «я Гог» - / Хо ф-ту ) / транс -3 - --я ної -
Й І с ! (З з (8) ( у; х гаї
Таблиця 4 о - зо, ще це (Се)
Ї
(зо ки ни (Се) сіль | Тент В, нг - / ї- що - д-нв, ле т26 | «сосну -7 - нс | 1аа-6 | (с
КЕ 0,23)
Сполуки винаходу піддано фармакологічним дослідженням, які демонструють їх антитромботичні та « антикоагуляційні властивості та їх цінність як терапевтично активних речовин. - 1. Визначення константи інгібування (К;) з огляду на тромбін (іп міго) с 25мкл розчину тест-сполуки (вивчено 7 концентрацій), ЗХОмкл розчину хромогенного субстрату (вивчено 2 "» концентрації; 52238 Спготодепіх"м) розчиняють у буфері Трис при рН7,5 (50мММ Трис, 100мММ Масі та 0,195 ВБА), а під кінець 25мкл розчину тромбіну з концентрацією 0,24одиниць/мл, поміщають у кожну комірку 96-коміркового мікропланшету. Вивільнення 4-нітроаніліну відстежують при 405нм, використовуючи планшетний зчитувач.
К, визначають способом Диксона. - Сполуки винаходу інгібують людини тромбін, їх К; знаходиться між 0,001 та 100мМ. - 2. Антикоагуляційна активність стосовно плазми щурів (ех мімо)
Самце СО щурів масою 200-250г обробляють тест-сполукою або її носієм перорально. Тварини далі
Фо анестезують нембуталом (Метбриїаітм)бОмтк; О,Імл/кг), кров збирають поверх 3,895 три натрій-нітрату
Ге) 20 (Тоб'єм/Здоб'ємів крові), використовуючи ретро-орбітальну та отримують плазму центрифугу протягом 15 хвилин ще при кімнатній температурі. 200мл плазму центрифугуванням З000ха далі інкубують при 37"С з 200мкл розчину тромбіну, кінцева концентрація тромбіну складає 0,75 МІН-одиниць/мл, та занотовують час згортання.
Антикоагуляційну дію виражено як процент збільшення часу згортання тромбіну у зразках плазми, зібраних через 30 та 90 хвилин після застосування 2Омг/кг перорально, він знаходиться в межах між 100 та 2000905. 25 3. Антитромботична активність у щурах у моделі змішаного артеріо-венного тромбозу (іп мімо)
ГФ) Утворення тромбу у щурів здійснюють розміщенням шунта між лівою шийною веною та правою сонною юю артерією; бавовняну нитку, імпрегновану тромбопластином, (тканини й фактор або ТФ) вставляють у шунт.
Сполук застосовують перорально у кількох дозах за 30 або 60 хвилин перед вставкою шунта. П'ять хвилин після вставки шунта, утворений на місті контакту з ниткою Ж-1Ф тромб, видаляють та швидко зважують. 60 Антитромботичну активність оцінюють за зменшенням маси тромбу (мг) негайно після видалення у тварини, обробленої сполукою, порівняно з контрольними тваринами, обробленими носієм.
Антитромботичну активність виражено як АДво, доза, яка зменшує масу тромбу негайно після видалення на 5090. Ці дози знаходяться в межах між 0,1 та 5Омг/кг. 4. Проникність мембран іп мйго бо Сполуки винаходу оцінюють у моделі проникності мембран на лінії клітин Сасо-2, отриманій з аденокарциноми людини. Ця лінія клітин складає модель за вибором для дослідження поглинання ксенобіотиків - Апивзвоп, Тпегареціїсв Огид Сатіег Зувіет ,; , рр3ізо5- - Проникнення сполук винаходу виражено
ІР. Ап тп св 0 Сатіег Зувіет (1991), 8(4), рр30О5-3301|. П як функцію кількості продукту, у який перетнув клітинний бар'єр за 2 години. Ці величини знаходяться в межах між Ота 50905.
Сполуки винаходу можуть бути корисними при будь-якому клінічному показанні, пов'язаному з тромбозом або при показанні, в якому можуть відбуватися тромботичні ускладнення.
На закінчення, вони можуть бути у будь-якій формі, яка є придатною для перорального, парентерального або внутрішньовенного застосування, як-то плоскі таблетки, покриті таблетки, желатинові капсули, вафельні /о Капсули, суспензії або розчини для пиття чи ін'єкцій, тощо, у комбінації з придатними ексципієнтами. Усі ці форми дозують для можливості застосування 1-1000Омг на добу кожним пацієнтом, одною чи більше дозами.
Claims (12)
1. Сполуки формули (1): (8) () вО2МН зр вм й я І, в А ой в яких: Х являє собою групу «СК. або атом нітрогену, с М/ являє собою групи ««СН2)2-, «СН2)з-, -СНо-С-С- (потрійний зв'язок) або -СН»-СН-АСН- (подвійний зв'язоку (3 цис- або транс-конфігурації), ЕК» являє собою: піперидил, який, як варіант, заміщений: одною або двома групами, вибраними з сгідроксилу, (Сі-Су/)алкілу, гідроксі(С.--Су)алкілу, т (С4-С,)-алкоксі(Сі-С/)алкілу, (С4-С/)алкоксилу, (С4-С/)алкілтіогрупи, монофлуорметилу, дифлуорметилу, «о трифлуорметилу та (С3-Св)циклоалкілу, групою -СУ72 |У та 727 вибрані, незалежно один від одного, з атомів гідрогену, атомів галогену та ее, (С4-С))алкілів (як варіант заміщених 1-3 атомами галогену)|, «- групою: Зо сн. У - (Сна, (г-1-3) або « 20 спіро(Сз3-Св)циклоалкановою)| групою, з с або 1,2,3,6-тетрагідропіридил, як варіант, заміщений (С 4-С/)алкілом (цей (С.--Су/)алкіл, як варіант, заміщений 1-3 атомами галогену) або (С3-Св)циклоалкілом, :з» або гексагідро-1Н-азепініл, як варіант, заміщений у позиції 4 трифлуорметилом або дифлуорметиленовою групою, або гептагідроазоцин-1-іл, -І або октагідро-1Н-азонін-1-іл, або групу -й ат (22) й На - ФО (СН «М (а-ь являє собою групу -«СОМК-, т-1-2, р-1-2, а К' - атом гідрогену або (С.-С./)алкіл), або групу р , -М чо о Р. з 7 в якій К4о являє собою (С 4-Су/)алкіл, карбоксі(С.4-С/)алкіл або (С.-С/)алкоксикарбоніл(С 4-Су)-алкіл, а Кіз - (С4-С/)алкоксил або (С.-С.)алкіл, або Кі» являє собою (С.-С)алкіл або групу во -СНЬСЕ», а Кіз являє собою групу -1 з --іСНа, (0 - атом карбону або атом нітрогену, а г-1-3), в або піперазиніл, як варіант, заміщений (С.-С.)алкілом або (С.-С))-алкілсульфонілом, або морфолініл,
Ку являє собою атом галогену або атом гідрогену, Кз являє собою (С1-Св)алкіл або групу -СОК)У, де К. - атом гідрогену або (С4-С/)алкіл, «СНо)пОСНз, -СНЬО(СЬНАО)СНз, «СНо)СЕз або -СНО ПОН (п-1-4), або групу -505Кв, 70 або групу -«СОМНЕ»Б, або групу -505М(К5)», в якій Кв - (С4-С/)алкіл, А являє собою феніл, як варіант, заміщений 1-3 замісниками, вибраними з атома галогену та груп: (Сі-Сул)алкіл, (С--С/)алкоксил, трифлуорметил, трифлуорметоксил, -СНоОКіо, -СНоОСОК.0о, -СН»оОСОМК ок, -бОоок.о, -СОМК ок, нітрогрупа, -МАчокКч4, -МНСОК.о та -МН(СНодО Ко, де Ко та Кі являють собою, незалежно один від одного, атом гідрогену або (С.4-С./)алкіл, а 4-:0-6, або гетероцикліл, вибраний з піридилу, тієнілу, фурилу, піримідинілу та тіазолілу, де вказані групи можливо є заміщеними аналогічно вищезазначеному фенілу, або (Св5-Св)циклоалкіл, а В являє собою піридил, як варіант, заміщений 1 або 2 замісниками, вибраними з (С.4-Су/)алкілу, гідроксилу або (С4-С,)алкоксилу, або амінопіразиніл, сч або амінопіридазиніл, або піримідиніл, як варіант, заміщений аміногрупою, і) або піперидил, або амінопіридил, як варіант, заміщений на піридині (С 4-С/)алкілом або (С--С/)алкоксилом або атомом галогену, аміногрупа може також бути заміщеною (С.-С./)алкілом, М зо або амінофеніл, де аміногрупа може бути заміщеною (С.--С/л)алкілом, а феніл може бути заміщеним (С1-С/)алкілом або атомом галогену, ісе) у формі рацематів чи чистих енантіомерів або суміші енантіомерів, чи альтернативно у формі кислот або Ге вільних основ чи адитивних солей фармацевтично прийнятних кислот.
2. Сполуки за п. 1, які відрізняються тим, що: -- Х, М, Ку, А та В визначено за п. 1, ї- ЕК» являє собою піперидил, який, як варіант, заміщений: одною або двома групами, вибраними з сгідроксилу, (Сі-Су/)алкілу, гідроксі(С.--Су)алкілу, (С4-С,)-алкоксі(Сі-С/)алкілу, (Сі-С/)алкоксилу, (С4-С/)алкілтіогрупи, монофлуорметилу, дифлуорметилу, « трифлуорметилу та (Сз-Св)циклоалкілу, з с групою -СУ7 |М та 7 вибрані, незалежно один від одного, з атомів гідрогену, атомів галогену та . (С4-С))алкілів (як варіант заміщених 1-3 атомами галогену)|, и?» або 1,2,3,6-тетрагідропіридил, як варіант, заміщений (С 4-С/)алкілом (цей (С.--Су/)алкіл, як варіант, заміщений 1-3 атомами галогену), або (Сз-Св)циклоалкіл, або гексагідро-1Н-азепініл, як варіант, заміщений у позиції 4 трифлуорметилом або дифлуорметиленовою -І групою, а або групу р -М т Ф Кз ФО в якій «м Кл» - (С4-С/)алкіл, карбоксі(С.4-С/)алкіл або (С.-С.)алкоксикарбоніл(С 1-Сл)алкіл, а Кіз - (С--Сл)алкоксил або (С4-С.)алкіл, або піперазиніл, як варіант, заміщений (С.-С/)алкілом або (С.-С/)алкілсульфоніл, або морфолініл, Кз являє собою (Ф) (С1-Св)алкіл, ГІ або групу -СОК., в якій К. - атом гідрогену або групи (С.4-С/)алкіл, СНО) ОсСН», -СНьо(СЬнН/О)СН», ««СНо)Д СЕ» або «СНО ОН (п-1-4), во у формі рацематів чи чистих енантіомерів або суміші енантіомерів, чи альтернативно у формі кислот або вільних основ чи адитивних солей фармацевтично прийнятних кислот.
3. Сполуки за будь-яким з пп. 1 та 2, які відрізняються тим, що: Х, Ку та В визначено за п. 1, МУ являє собою групи -(СН»)з- або -СНО-СНАСН- (подвійний зв'язок у цис- або транс-конфігурації), бе ЕК» являє собою піперидил, який, як варіант, заміщений:
одною або двома групами, вибраними з гідроксилу, (С--Сд)алкілу, гідроксі(С41-Су)-алкілу, (С4-С,)-алкоксі(С4-С/)алкілу, (С4-С/)алкоксилу, (С.4-Су/)алкілтіогрупи, монофлуорметилу, дифлуорметилу та трифлуорметилу, групою -СУ7 |М та 7 вибрані, незалежно один від одного, з атомів гідрогену, атомів галогену та (С4-С))алкілів (як варіант заміщених 1-3 атомами галогену)|, або 1,2,3,6-тетрагідропіридил, як варіант, заміщений (С 4-С/)алкілом (цей (С.--Су/)алкіл, як варіант, заміщений 1-3 атомами галогену), або гексагідро-1Н-азепініл, 70 або піперазиніл, як варіант, заміщений (С.4-С/)алкілсульфонілом, або морфолініл, Кз являє собою групу -СОК 4, в якій К. - групи (С4-С/)алкіл, -СНо) ОСН» або -СНо) СЕЗ (п-1-4), А являє собою феніл, як варіант, заміщений 1-3 замісниками, вибраними з атома галогену та (С4-С))алкілу та (С4-С/)алкоксилу, або гетероцикліл, вибраний з піридилу та тієнілу, або (Св5-Св)циклоалкіл, у формі рацематів чи чистих енантіомерів або суміші енантіомерів, чи альтернативно у формі кислот або Вільних основ, чи адитивних солей фармацевтично прийнятних кислот.
4. Сполуки згідно за будь-яким з пп. 1-3, які відрізняються тим, що вибрані з групи, до складу якої входять: ІЧ-(2-ЦК15)-4-(5-аміно-3-метилпірид-2-ил)-1-(4-(дифлуорметилен)піперид-1-илІкарбоніл|бутилІ|аміно)сульфон іл|-6б-тієн-2-ілфеніл|пропанамід, ІМ-(2-((15)-4-(6-аміно-4-етилпірид-3-ил)-1-((4--дифлуорметилен)піперид-1-илІкарбоніл|бсутил)аміно|сульфоні сч дв ЛлІ-б-циклопентилфеніл|ацетамід, І-ІЗ-((И1 5)-4-(5-амінопірид-2-ил)-1-((4--(дифлуорметилен)піперид-1-илІкарбоніл|Ібутил|аміно|сульфоніл/|-3'-ф і) луор(1,1"-дифеніл|-2-іл|Іпропанамід, ІМ-ІЗ-((И1 5)-4-(5-амінопіридин-2-ил)-1-(4-(дифлуорметилен)піперид-1-иліІкарбоніл|бутил) аміно|сульфоніл|-3'-флуор(|1,1"-дифеніл|-2-іл|Іацетамід, М зо ІМ-(2-ЦК15)-4-(5-амінопірид-2-ил)-1-(4-етилпіперид-1-ил)карбоніл|ІбутилІаміно|сульфоніл|-б-тієн-2-ілфеніл І|Іпропанамід, со ІМ-(2-((15)-4-(6-амінопірид-3-ил)-1-піперид-1-ил-карбоніл)бутилІаміно|сульфоніл|-6-циклопентилфеніл|Іпропа Ге намід, ІЧ-(2-((15)-4-(5-амінопірид-2-ил)-1-((4--(дифлуорметилен)піперид-1-илІкарбоніл|бутилІіаміно|сульфоніл|)|-6-ци -- клопентилфеніл|пропанамід, ї- ІЧ-ІЗ-(1 5)-4-(5-амінопірид-2-ил)-1-(4-(дифлуорметилен)піперид-1-илі|карбоніл|бутилІаміно|сульфоніл)|(1,1 "дифеніл)-2-іліацетамід, ІМ-(2-((К15)-4-(6-амінопірид-3-ил)-1-((4-(дифлуорметилен)піперид-1-илІкарбоніл|Ібутил|аміно|сульфоніл|)-6-ті єн-2-ілфеніл|ацетамід, « ІЧ-(2-(К15)-4-(6-аміно-4-метилпірид-3-ил)-1-(4-(дифлуорметилен)піперид-1-илІкарбоніл|бутилІ|аміно)сульфон з с іл|-6б-тієн-2-ілфеніл|пропанамід, . ІЧ-(2-((15)-4-(6-амінопірид-3-ил)-1-((4--(дифлуорметилен)піперид-1-илІкарбоніл|бутилі|-аміно)сульфоніл|-6-Ц и?» иклопентилфеніл|ацетамід, ІМ-(2-((Щ15)-4-(амінопірид-3-ил)-1-(4-«(трифлуорметил)-1,2,3,6-тетрагідропірид-1-илІкарбоніл|бутилІ|аміно)|с Ульфонілі-б-тієн-2-ілфеніл|пропанамід, -І ІЧ-(2-((15)-4-(6-амінопірид-3-ил)-1-((4--(дифлуорметилен)піперид-1-илІкарбоніл|бутилІіаміно|сульфоніл|)|-6-ци клопентилфеніл|пропанамід, - ІЧ-ІЗ-(К1 5)-4-(5-амінопірид-2-ил)-1-(4-(дифлуорметилен)піперид-1-иліІкарбоніл|ІбутилІаміно|сульфоніл)|1, 1" Ге» -дифеніл|-2-іл|Іпропанамід, ІМ-(2-((И15)-4-(6-аміно-4-метилпірид-3-ил)-1-((4-дифлуорметилен)піперид-1-иліІкарбоніл|бсутил)аміно|сульфоні Ме, л|-6-циклопентилфеніл|пропанамід, "М І-ІЗ-((И1 5)-4-(6-амінопірид-3-ил)-1-((4-(дифлуорметилен)піперид-1-илІкарбоніл|Ібутил|аміно|сульфоніл/|-3'-ф луор(1,1"-дифеніл|-2-іл|Іпропанамід, ІМ-(2-((15)-4-(5-амінопірид-2-ил)-1-(4-метилпіперид-1-ил)карбоніл|бутилІаміно|сульфоніл|-6-тієн-2-ілфені л|іацетамід, ІМ-(2-ЦК15)-4-(6-амінопірид-3-ил)-1-(4-етилпіперид-1-ил)карбоніл|ІбутилІаміно|сульфоніл|-б-тієн-2-ілфеніл (Ф) І|Іпропанамід, ка ІМ-(2-(ЩИ15)-4-(6-амінопірид-3-ил)-1-(4-метилпіперид-1-ил)карбоніл|бутилІаміно|сульфоніл|-6-циклопентилфе ніліацетамід, во ІЧ-ІЗ-ЦК1 5)-4-(5-амінопірид-2-ил)-1-(4-метилпіперид-1-ил)карбоніл|бутилІаміно|сульфоніл|/|-3'-метилі|1,1-д ифеніл)-2-іліацетамід, І-ІЗ-((И1 5)-4-(6-аміно-4-метоксипірид-3-ил-1-((4--(дифлуорметилен)піперид-1-иліІкарбоніл|бутил|аміно)сульфо нілі(/1,1--дифеніл)|-2-іл|Іпропанамід, ІЧ-ІЗ-ЦК1 5)-4-(5-амінопірид-2-ил)-1-(4-метилпіперид-1-ил)карбоніл|бутилІаміно|сульфоніл|/|-3'-метилі|1,1-д 65 ифеніл)|-2-іл|Іпропанамід, І-ІЗ-((И1 5)-4-(5-амінопірид-2-ил)-1-(4-метилпіперид-1-ил)карбоніл|бутилІ|аміно|)сульфоніл|-3'-флуорі(1,1"-д ифеніл)-2-іліацетамід, ІЧ-ІЗ-ЦК1 5)-4-(5-амінопірид-2-ил)-1-(4-метилпіперид-1-ил)карбоніл|бсутилІаміно|сульфоніл|/|-3'-метокси|1, 1" -дифеніл|-2-іл|Іпропанамід, М-К15)-4-(5-аміно-2-піридил)-1-(4-(дифлуорметилен)-1-піперидилікарбоніл|бутил/|-2-(форміламіно)-3'-метилі 1,7-дифеніл)|-3-сульфонамід, І-ІЗ-(1 5,32)-4-(5-аміно-2-піридил)-1-(4--(дифлуорметилен)-1-піперидиліІкарбоніл)-3-бутеніл|Іаміно|їсульфон іл|(1,1-дифеніл|-2-іл|Іацетамід, -М-ІЗ-((ДИ15,32)-4-(5-аміно-2-піридил)-1-(4-метил-1-піперидил)карбоніл|-3-бутенілІаміно|)сульфонілі-(1,1- 7/0 дифеніл/-2-іл|ацетамід, у формі рацематів чи чистих енантіомерів або суміші енантіомерів, чи альтернативно у формі кислот або вільних основ чи адитивних солей фармацевтично прийнятних кислот.
5. Сполуки за будь-яким з пп. 1-4, які відрізняються тим, що кращою конфігурацією центральної амінокислотної частини о в02МН АК го є (5).
6. Спосіб отримання сполук формули (І) за п. 1, в яких Х являє собою групу «СК /, в якій Кі визначено за п. 1, який відрізняється тим, що сполуку формули (М) -ВР М, А с РІНМ сжгн о в якій Р. - захисна група для аміно-функціональної групи, В та МУ визначено за п. 1, а Р - захисна група або атом гідрогену, піддають реакції, на етапі (і), зі сполукою формули (МІ) Бон (МІ), в якій Ко визначено за п. 1, з отриманням сполуки формули (ІМ) в. -ВР (М), ді (Се) Ж Ф РІНМ Сов. «- яку далі обробляють гідрогенхлоридом на етапі (ії), з отриманням сполуки формули (ІІІ) ШІ - -ВР (11), щі нд сов, х НС « яку на етапі (ії) конденсують зі сполукою формули (ІЇ) - то А г, (В, с ;» " кІс--м в сок, в ' якій К., Ку. та А визначено за п. 1, а потім, на етапі (ім), піддають гідрогенолізу, коли це потрібно, з - отриманням сполуки формули (І), в якій Ку - атом гідрогену.
б 7. Спосіб отримання сполук формули (І) за п. 1, в яких Х являє собою групу «СК /, в якій Кі визначено за п. 1, який відрізняється тим, що сполуку формули (І), яку отримано на етапі (ії) способу за п. 6 та, в якій Р (22) 50 являє собою атом гідрогену -ч м ВР (1) нд сов, х НС піддають реакції, на етапі (ії), зі сполукою формули (Па) Ф) | Р, (па), в, кІС---К бо овсо 1 52 в якій КА та Ку; визначено за п. 1, з отриманням сполуки формули (Іа) б5 о (Ів), Ї в вО2МН е е МН й 1 с, в 4 Кк, яку сполучають зі сполукою формули (МІЇ) з) А-Вп(Вв)з (МІЇ, в якій А визначено за п. 1, а К 5 - (Сі-Су/)алкіл, а потім, на етапі (ії), піддають гідрогенолізу, коли це потрібно, з отриманням сполуки формули (І), в якій Ку - атом гідрогену.
8. Спосіб отримання сполук формули (І) за п. 1, в яких Х являє собою атом нітрогену, який відрізняється тим, що сполуку формули (Ії) піддають сполученню, як визначено за п. 6 або за п. 7, зі сполукою формули (ХМ) 75 А | зем (ХМ). тек т сок, вод
9. Сполуки формули (ЇЇ) «ВР (ПІ, щі нам сов. х Не сч в яких В та К» визначено за п. 1, а Р - захисна група для аміно-функціональної групи або атом гідрогену, о які є корисними як інтермедіати у синтезі сполук формули (І) за п. 1.
10. Сполуки формули (ХМ) А (ХУ), Що й тд т (Се) сок, вод (Се) в яких А та К;/ визначено за п. 1, які є корисними як інтермедіати у синтезі сполук формули (І) за п. 1. --
11. Медичний продукт, який відрізняється тим, що містить щонайменше одну сполуку за будь-яким з пп. 1-5. м
12. Фармацевтична композиція, яка відрізняється тим, що містить щонайменше одну сполуку за будь-яким з пп. 1-5, а також щонайменше один фармацевтично прийнятний ексципієнт. Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних « мікросхем", 2004, М 12, 15.12.2004. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і з 70 науки України. с з -І - (22) б 50 що Ф) іме) 60 б5
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR0003724A FR2806722B1 (fr) | 2000-03-23 | 2000-03-23 | Derives de n-(heterocyclylbutyl) benzene-ou pyridine sulfonamide, leur preparation et leur application en therapeutique |
| PCT/FR2001/000861 WO2001070736A1 (fr) | 2000-03-23 | 2001-03-22 | N-(heterocyclyl)benzene-ou pyridine sulfonamides comme agents antithrombotiques et anticoagulantes |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA71667C2 true UA71667C2 (uk) | 2004-12-15 |
Family
ID=8848428
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UA2002097272A UA71667C2 (uk) | 2000-03-23 | 2001-03-22 | N-(гетероцикліл)бензол- або -піридинсульфонаміди як антитромботичні та антикоагуляційні засоби |
Country Status (35)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6680329B2 (uk) |
| EP (1) | EP1268469B1 (uk) |
| JP (1) | JP2003528098A (uk) |
| KR (1) | KR100791693B1 (uk) |
| CN (1) | CN1183128C (uk) |
| AR (1) | AR029900A1 (uk) |
| AT (1) | ATE269325T1 (uk) |
| AU (2) | AU2001246617B2 (uk) |
| BG (1) | BG65863B1 (uk) |
| BR (1) | BR0109385A (uk) |
| CA (1) | CA2401637C (uk) |
| DE (1) | DE60103868T2 (uk) |
| DK (1) | DK1268469T3 (uk) |
| EA (1) | EA004986B1 (uk) |
| EE (1) | EE05084B1 (uk) |
| ES (1) | ES2222358T3 (uk) |
| FR (1) | FR2806722B1 (uk) |
| HK (1) | HK1051537A1 (uk) |
| HR (1) | HRP20020762B1 (uk) |
| HU (1) | HUP0300695A2 (uk) |
| IL (2) | IL151619A0 (uk) |
| IS (1) | IS2304B (uk) |
| ME (1) | MEP17408A (uk) |
| MX (1) | MXPA02009276A (uk) |
| NO (1) | NO324835B1 (uk) |
| PL (1) | PL204660B1 (uk) |
| PT (1) | PT1268469E (uk) |
| RS (1) | RS50370B (uk) |
| SI (1) | SI1268469T1 (uk) |
| SK (1) | SK286687B6 (uk) |
| TR (1) | TR200402343T4 (uk) |
| TW (1) | TWI290141B (uk) |
| UA (1) | UA71667C2 (uk) |
| WO (1) | WO2001070736A1 (uk) |
| ZA (1) | ZA200206996B (uk) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US8729107B2 (en) * | 2002-12-06 | 2014-05-20 | Purdue Research Foundation | Pyridines for treating injured mammalian nerve tissue |
| DE60329415D1 (de) * | 2002-12-06 | 2009-11-05 | Purdue Research Foundation | Pyridine zur behandlung von verletztemsäugetiernervengewebe |
| US7750162B2 (en) | 2004-04-19 | 2010-07-06 | Daiso Co., Ltd. | Process for preparation of nonnatural amino acid and intermediate thereof |
| EP1739077A4 (en) * | 2004-04-19 | 2008-04-16 | Daiso Co Ltd | PROCESS FOR THE PRODUCTION OF NON-NATURAL AMINO ACIDS AND INTERMEDIATES THEREFOR |
| GB0507577D0 (en) | 2005-04-14 | 2005-05-18 | Novartis Ag | Organic compounds |
| US8586748B2 (en) * | 2008-04-09 | 2013-11-19 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | 2-sulfonylamino-4-heteroaryl butyramide antagonists of CCR10 |
| EP2294051B1 (en) * | 2008-05-22 | 2014-08-13 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Alpha-substituted n-sulfonyl gylcine amides antagonists of ccr10, compositions containing the same and methods for using them |
| ES2569983T3 (es) * | 2010-01-28 | 2016-05-13 | The Medicines Company (Leipzig) Gmbh | Inhibidores de serinproteasa de tipo tripsina y su preparación y uso |
| FR2981071B1 (fr) * | 2011-10-10 | 2014-02-07 | Centre Nat Rech Scient | Synthese versatile et stereospecifique d'acides amines gamma,delta-insatures par la reaction de wittig |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2727410B1 (fr) * | 1994-11-25 | 1996-12-20 | Synthelabo | Chlorures de sulfonyles, leur preparation et leur utilisation comme intermediaires de synthese |
| FR2728570B1 (fr) * | 1994-12-23 | 1997-04-11 | Synthelabo | Derives de 1-oxo-2-(phenylsulfonylamino)pentylpiperidine, leur preparation et leur application en therapeutique |
| FR2756285B1 (fr) * | 1996-11-22 | 1998-12-18 | Synthelabo | Derives de n-(imidazolylbutyle)benzenesulfonamide, leur preparation et leur application en therapeutique |
| FR2756220B1 (fr) * | 1996-11-27 | 1998-12-24 | Lorraine Laminage | Roue pour vehicule terrestre a moteur |
| FR2771094B1 (fr) * | 1997-11-19 | 2000-02-04 | Synthelabo | Derives de piperidine-2-carboxylate, leur preparation et leur application en therapeutique |
-
2000
- 2000-03-23 FR FR0003724A patent/FR2806722B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
2001
- 2001-03-22 UA UA2002097272A patent/UA71667C2/uk unknown
- 2001-03-22 DK DK01919537T patent/DK1268469T3/da active
- 2001-03-22 EP EP01919537A patent/EP1268469B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 2001-03-22 MX MXPA02009276A patent/MXPA02009276A/es active IP Right Grant
- 2001-03-22 BR BR0109385-1A patent/BR0109385A/pt not_active Application Discontinuation
- 2001-03-22 HU HU0300695A patent/HUP0300695A2/hu unknown
- 2001-03-22 TR TR2004/02343T patent/TR200402343T4/xx unknown
- 2001-03-22 PT PT01919537T patent/PT1268469E/pt unknown
- 2001-03-22 IL IL15161901A patent/IL151619A0/xx unknown
- 2001-03-22 DE DE60103868T patent/DE60103868T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-03-22 AU AU2001246617A patent/AU2001246617B2/en not_active Ceased
- 2001-03-22 SI SI200130152T patent/SI1268469T1/xx unknown
- 2001-03-22 PL PL364988A patent/PL204660B1/pl not_active IP Right Cessation
- 2001-03-22 TW TW090106733A patent/TWI290141B/zh active
- 2001-03-22 EE EEP200200540A patent/EE05084B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2001-03-22 AU AU4661701A patent/AU4661701A/xx active Pending
- 2001-03-22 SK SK1351-2002A patent/SK286687B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2001-03-22 EA EA200200838A patent/EA004986B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2001-03-22 RS YUP-670/02A patent/RS50370B/sr unknown
- 2001-03-22 ME MEP-174/08A patent/MEP17408A/xx unknown
- 2001-03-22 AR ARP010101337A patent/AR029900A1/es active IP Right Grant
- 2001-03-22 WO PCT/FR2001/000861 patent/WO2001070736A1/fr active IP Right Grant
- 2001-03-22 JP JP2001568937A patent/JP2003528098A/ja not_active Ceased
- 2001-03-22 US US10/221,404 patent/US6680329B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-03-22 ES ES01919537T patent/ES2222358T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-03-22 CA CA002401637A patent/CA2401637C/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-03-22 KR KR1020027012432A patent/KR100791693B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2001-03-22 AT AT01919537T patent/ATE269325T1/de active
- 2001-03-22 CN CNB018084974A patent/CN1183128C/zh not_active Expired - Fee Related
-
2002
- 2002-08-30 ZA ZA200206996A patent/ZA200206996B/en unknown
- 2002-08-30 IS IS6535A patent/IS2304B/is unknown
- 2002-09-04 IL IL151619A patent/IL151619A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-09-19 HR HR20020762A patent/HRP20020762B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2002-09-19 NO NO20024496A patent/NO324835B1/no not_active IP Right Cessation
- 2002-09-20 BG BG107130A patent/BG65863B1/bg unknown
-
2003
- 2003-05-27 HK HK03103771A patent/HK1051537A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA2429844C (en) | Mch antagonists and their use in the treatment of obesity | |
| US7115627B2 (en) | Glycinamides as factor Xa inhibitors | |
| AU2008207537B2 (en) | Lactam-containing compounds and derivatives thereof as factor xa inhibitors | |
| US6995172B2 (en) | Lactam-containing compounds and derivatives thereof as factor Xa inhibitors | |
| AU2011249167B2 (en) | Picolinamide and pyrimidine-4-carboxamide compounds, process for preparing and pharmaceutical composition comprising the same | |
| JP2021050243A (ja) | 神経学的疾患を処置するためのムスカリン受容体４（ｍ４）アンタゴニストとしての、ｎ−［２−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）エチル］−４−（ピラジン−２−イル）−ピペラジン−１−カルボキサミド誘導体および関連化合物 | |
| JP5216065B2 (ja) | ピリジルテトラヒドロピリジン類及びピリジルピペリジン類とそれらの製造方法 | |
| TWI364420B (en) | Novel piperazine amide derivatives | |
| TW201035102A (en) | Sulfonylated tetrahydroazolopyrazines and their use as medicinal products | |
| PT1539742E (pt) | Derivados de índole úteis como antagonistas h3 de histamina | |
| TW200813047A (en) | Substituted prolinamides, the preparation thereof and the use thereof as medicaments | |
| BG103586A (bg) | Сулфамидни металопротеазни инхибитори | |
| PT2479165T (pt) | Composto de glicina | |
| UA71667C2 (uk) | N-(гетероцикліл)бензол- або -піридинсульфонаміди як антитромботичні та антикоагуляційні засоби | |
| TW200940523A (en) | Substituted sulfonamide derivatives | |
| KR20180104150A (ko) | 복소환 술폰아미드 유도체 및 그것을 함유하는 의약 | |
| AU2004293177A1 (en) | 4-phenylpiperidine derivatives as renin inhibitors | |
| PL186720B1 (pl) | Pochodne fenyloamidyny, sposób ich wytwarzania i ich zastosowanie jako środków leczniczych | |
| DE4306873A1 (de) | Neue 4-Aminopyridine-Verfahren zu ihrer Herstellung sowie diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel | |
| WO2004041788A1 (de) | Neue pyrimidin-4,6-dicarbonsäurediamide zur selektiven inhibierung von kollagenasen | |
| JPWO2003020703A1 (ja) | 環状アミン化合物 | |
| EA006389B1 (ru) | Новые соединения аминокислоты, способ их получения и фармацевтические композиции, содержащие их | |
| TW201441193A (zh) | 吡啶酮化合物 | |
| AU760434B2 (en) | Amide compounds | |
| WO2024102455A1 (en) | Non-covalent inhibitors of coronavirus main protease |