TWI290141B

TWI290141B - N-(heterocyclyl)benzene-or-pyridinesulphonamides derivatives, their preparation and their therapeutic application

Info

Publication number: TWI290141B
Application number: TW090106733A
Authority: TW
Inventors: Jean-Michel Altenburger; Gerard Cremer; Gilbert Lassalle; Mostafa Matrougui
Original assignee: Sanofi Aventis
Priority date: 2000-03-23
Filing date: 2001-03-22
Publication date: 2007-11-21
Also published as: JP2003528098A; EE200200540A; ES2222358T3; MEP17408A; HUP0300695A2; WO2001070736A1; EA004986B1; IL151619A0; YU67002A; AR029900A1; IL151619A; EP1268469A1; BR0109385A; TR200402343T4; PL364988A1; NO20024496D0; PL204660B1; FR2806722B1; US20030207920A1; UA71667C2

Description

1290141 五、發明說明α) 本發明有關一種N -(雜環）苯或吼°定續酿胺衍生物、其製備及其醫療上之應用。本發明化合物相當於式[I ]: 〇

其中：、 X代表= CR4-或氮原子， W 可代表-（ch2)2-、-（ch2)3-、-ch2-c 三 C-(參鍵）或-ch2-ch 二CH-基（順式或反式之雙鍵）， R2代表 •視情況經下列基取代之哌啶基： - 一或兩個選自經基、（Ch)烧基、經基（Ch)烧基、（Ch) 烷氧基（Ch)烷基、（Ci-4)烷氧基、（Ch)烷硫基、單氟甲基、二氟曱基、三氟甲基及（c3_6)環烷基之基取代， - =CYZ之基[Y及Z彼此獨立選自氫原子、鹵原子及（U烷基（視情況經1至3個鹵原子取代）]， - 下式基 ··

•ch2· (CH2)r $ (r=l至3)或 -螺[(C3_6)環烧]基

1290141 五、發明說明（2) •或視情況經（Ch)烷基（該（Ci-4)烷基可視情況經1至3個鹵原子取代）或（C3_6 )環烷基取代之1，2，3，6 -四氫吡啶基， .或視情況於4位置經三氟曱基或二氟伸甲基取代之六氫-1H-吖庚因基， •或七氫氮雜環辛烧_1_基， •或八氫-1H-氮雜環壬烧-1-基，或基 / (ch3)p •N, (a-b 為-C0NR，- 基，m=l 至 2 ^ p-1 5.2 AR9 為氫原子或（C^ 烧基），

或基—N ^12 其中 r12為（(V4)烷基、羧基（U烷基或（(ν4)烷氧羰基（Ch)烷基及R13為（<ν4)烷氧基或（Ch)烷基，或R12為（Ch)烷基或-CH2CF3基及R13為基

(Q為碳或氮原子及r=l至3)， •或視情況經（C^)烷基或（C^)烷基磺醯基取代之哌哄基， 1290141 五、發明說明（3) •或嗎啉基， R4代表 •鹵原子， •或1原子，代表 • (Cm)烷基， •或-(：〇1基，其中h為氫原子或（Ch)烷基、- (CH2)n0CH3 _ 、-CH20(C2H40)nCH3、-（CH2)nCF3 或一（CH2)n0H (n=l 至4)， · •或-SO2R5 基’ •或-C0NHR5 基， •或-S02N(R5)2基，其中R5為（Ch)烷基，着, A代表 •視情況經1至3個選自下列之取代基取代之苯基： - 函原子及 - （Ch)烷基、（Ch)烷氧基、三氟甲基、三氟曱氧基、 -CH2OR10、-CH2OCOR10、-CH2OCONR10Rn、-COOR10、-CONR10Rn 、硝基、-NR10Rn、-NHCOR10 &-NH(CH2)qOR10，其中 R10 及彼此獨立為氫原子或烷基及q為0至6， •或選自吡啶基、噻吩基、呋喃基.、嘧啶基及噻唑基之雜環基，該基可如上述苯基般經取代，

•或（C5_8)環烷基，及 B代表 •視情況經1或2個選自（Ci_4)烷基、羥基及（Ch)烷氧基之取代基取代之吡啶基， 1290141 五、發明說明（4) •或胺基吡畊基， •或胺基嗒哄基， •視情況經胺基取代之嘧啶基， •或哌啶基， •或在吡啶基上視情況經（C^)烷基或（C^)烷氧基或鹵原子取代之胺基吡啶基，該胺基亦可經（Ch)烷基取代， •或胺基苯基，該胺基可經（Ch)烷基取代及該苯基可經（Ch)烷基或鹵原子取代。本發明說明書中，下列詞具有下列意義： - （CiM)烷基為含1至4個碳原子之直鏈或分支、飽和烴基鏈， - （Cx_y)環烷基為含X至y個碳原子之環狀烴基鏈， - （Ci_4)烧氧基為經上述（Ch)烧基取代之氧基’ - 鹵原子為氯、漠、換或氟原子。本發明說明書中，鹵原子較好為氯、氟及溴。視W基性質而定，本發明式（I )化合物可以下列式（I i )、 (12)、（13)及（14)表示：

第9頁 1290141 五、發明說明（5) 其中本發明較佳化合物為式[I ]化合物 X、W、A及B如前述定% ： r2代表 •視情況經下列基取代之哌啶基·· 一=或兩個選自羥基、（Ch)烷基、羥基（cw)烷基、（Ci 4) 烷氧基烷基、烷氧基、（Ci_J烷硫基、單氟甲基、二氟甲基、三氟甲基及（C3—6)環烷基之基取代， - - =CYZ之基[Y及z彼此獨立選自氳原子、鹵原子及烷基（視情況經1至3個鹵原子取代）]， - •或視情況經（Cw)烷基（該（Ch)烷基可視情況經1至3個鹵原子取代）或（Cm)環烧基取代之1，2，3，6 -四氫卩比唆基 •或視情況於4位置經三氟甲基或二氟伸曱基取代之六氮-1H- π丫庚因基， /12 •或基一··Ν、 ^13 其中 R12為（Ch)烷基、羧基（Ch)烷基或（ci-4)烷氧羰基)烧美及R13為（Ch)烷氧基或（Ch)烷基， ' " •或視情况經（Ch )院基或（Ch )燒基確醯基取代之脈哄基，

•或嗎啉基， r3代表 • (Cw)烷基，

第10頁 1290141 五、發明說明（6) •或-(：〇1基，其中h為氫原子或（Ch)烷基、- (CH2)n0CH: 、-CH20(C2H40)nCH3、-（CH2)nCF3 或-（CH2)n0H (n=l 至 4)。上述定義較佳化合物中，特佳者為下式[I ]化合物，其中： X、R4 如前述定義， W代表-（CH2)3-或-CH2 - CiKH-基（川貝式或反式之雙鍵）， R2代表 •視情況經下列基取代之哌啶基： - 一或兩個選自羥基、（Ch)烷基、羥基（Ch)烷基、（Ch) 烷氧基（cw)烷基、（<ν4)烷氧基、（c^)烷硫基、單氟甲基、二氟曱基及三氟曱基之基取代， - =CYZ之基[Y及Z彼此獨立選自氫原子、鹵原子及（c^)烷基（視情況經1至3個鹵原子取代）]， •或視情況經（Ch)烷基（該（Ci-4)烷基可視情況經1至3個鹵原子取代）或（C3_6)環烷基取代之1，2, 3, 6 -四氫吡啶基， •或六氫-1H-d丫庚因基’ •或視情況經（(^_4)烷基磺醯基取代之哌畊基， .或嗎啉基， R3代表-COL基，其中K為（Ch)烷基、- (CH2)n0CH3或 -（CH2)nCF3 (n=l 至 4)， A代表 •視情況經1至3個選自下列之取代基取代之苯基： - 鹵原子及 - （Ch)烧基及（Ci-4)烧氧基’

第11頁 1290141 五、發明說明（7) •或選自吡啶基及噻吩基之雜環基，或 •或（C5_8)環烷基。本發明化合物中心胺基酸部分之較佳組態： 0 ^o2nh

為[S]。本發明式[I ]化合物可存在有消旋態或純對映異構物態或對映異構物之混合物。其亦可呈游離酸或游離鹼態或與醫藥上可接受性酸之加成鹽，例如呈鹽酸鹽或甲烷磺酸鹽

尤其可述及下列化合物，其可呈消旋態或純對映異構物態或對映異構物之混合物、或者呈游離酸或游離鹼態、鹽酸鹽或任何其他醫藥上可接受性鹽，其構成本發明之一部分： - N - [2 - [[[(1S) -4-（5-胺基-3-曱基吡啶-2-基）- 1-[[4-(二氟伸曱基）哌啶-1-基]羰基]丁基]胺基]磺醯基]-6-噻吩-2 -基苯基]丙醯胺，

-N - [2-[[[(lS) - 4-（6_ 胺基-4-乙基吡啶-3 -基）-1-[[4-(二氟伸曱基）哌啶-1 -基]羰基]丁基]胺基]磺醯基]-6 -環戊基苯基]乙醯胺， -N-[3-[[[(1S)-4-（5 -胺基〇比°定-2-基）-1- [[4-（二氟伸曱基）脈°定-1-基]魏基]丁基]胺基]續酷基]-3’-氟[1，1’ -二苯基]-2 -基]丙酿胺’ 1290141 五、發明說明（8) - N-[3 - [[[(lS)-4-(5_ 胺基吡啶-2 -基）-1-[[4-（二氟伸甲基）哌°定_1-基]幾基]丁基]胺基]磺酿基]-3’-氟[1，1’-二苯基]-2 -基]乙酿胺’ - N_ [ 2-[ [ [ ( 1S) -4-（5_胺基吡啶-2-基）-卜[(4-乙基哌啶-1-基）羰基]丁基]胺基]磺醯基]-6 -噻吩-2 -基苯基]丙醯胺， - N-[2-[[[(1S)-4-(6 -胺基吡啶-3-基）-1-哌啶-1-基羰基]丁基]胺基]磺醯基]-6 -環戊基苯基]丙醯胺， - N-[2-[[[(lS) -4-（5 -胺基吡啶-2-基）-1 - [[4-（二氟伸曱基）脈唆-l -基]幾基]丁基]胺基]續醯基]-6 -環戊基苯基] 丙醯胺， -N-[3_[[[(1S)-4-（5 -胺基吼 °定-2-基）-1-[[4-（二氟伸曱基）哌咬-1-基]幾基]丁基]胺基]續酷基]-二苯基]-2 -基]乙醯胺， - N-[ 2- [ [ [ ( 1S)-4-（6_ 胺基吡啶-3-基）-1- [ [4-（二氟伸曱基）暧°定_1-基]叛基]丁基]胺基]績臨基]-6 -喧吩-2 -基苯基]乙醯胺， - N-[2-[[[(lS)-4-（6 -胺基-4-甲基吡啶-3 -基）-1-[[4-(二氟伸甲基）哌啶-1-基]羰基]丁基]胺基]磺醯基]-6-噻吩-2~基苯基]丙酿胺’ - N - [2-[[[(lS) - 4-（6 -胺基 D比 °定-3_ 基）-1-[[4-（二氟伸曱基）峨°定-1-基]幾基]丁基]胺基]績醯基]-6 -環戍基苯基] 乙醯胺， - N-[2-[[[(1S)-4-（胺基〇比σ定-3-基）-1-[[4-（三氟甲基）-

第13頁 1290141 五、發明說明（9) 1，2，3，6 -四氫口比啶+基]羰基]丁基]胺基]磺醯基]- 6 -噻吩-2-基苯基]丙醯胺， - N - [2 - [[[(1S) - 4-（6_ 胺基卩比 σ定-3-基）- 1-[[4-(二氟伸曱基）哌。定-1-基]羰基]丁基]胺基]續醯基]-6 -環戊基苯基] 丙酿胺， - Ν - [3 - [[[(1S)-4 -（5_ 胺基吼 σ定-2-基）- 1 - [[4-（二氟伸曱基）哌°定-1-基]幾基]丁基]胺基]續醯基]二苯基]- 2 -基]丙醯胺， - N-[2-[[[(lS) - 4-(6 -胺基-4-甲基吡啶-3 -基）- 1-[[4-(二氟伸曱基）哌啶-1-基]羰基]丁基]胺基]磺醯基]-6 -環戊基苯基]丙醯胺， - N-[3 - [[[(1S) - 4 -（6 -胺基吼 σ定-3-基）-1-[[4 -（二 it 伸曱基）哌啶-1-基]羰苯基]-2 -基]丙酿 - Ν- [2- [[[(1S)-I -基）隸基]丁基] 胺， - Ν_[ 2-[ [ [ ( 1S)-4-(6 -胺基吡啶-3-基）-卜[(4-乙基哌啶 1-基）幾基]丁基]胺基]續醯基]-6 -喧吩-2 -基苯基]丙醯胺， - N - [2 - [[[(lS)-4 -（6 -胺基吡啶-3-基）-卜[(4-曱基哌啶· 卜基）羰基]丁基]胺基]磺醯基]-6 -環戊基苯基]丙醯胺， - N - [3 - [[[(1S) - 4-（5 -胺基吼 σ定-2-基）-1-[(4-曱基脈咬· 基]丁基]胺基]石黃醯基]-3’ _氟[1，1’ -二胺， 4一（5 -胺基口比。定-2-基）一1一[ (4一曱基脈。定· 胺基]石黃酿基]-6 -嚷吩~*2_基苯基]乙酿基] 1-基）罗炭基]丁基]胺基]石黃酿基]_3’ -曱基[1，1

第14頁 1290141 五、發明說明（ίο) 2-基]乙醯胺， -N - [3-[[[(lS) -4-（6 -胺基-4-曱氧基吡啶-3 -基）-：1 - [[4-(二氟伸曱基）哌啶-1-基]羰基]丁基]胺基]磺醯基][1，1’ -二苯基]-2 -基]丙醯胺， - N-[ 3_[ [ [ ( lS)-4-（5 -胺基吡啶-2-基）-1 -[ (4-曱基哌啶-1-基）魏基]丁基]胺基]續驢基]-3’-甲基[1，1’-二苯基]- 2 -基]丙醯胺，

- N - [ 3 - [ [ [ ( 1S) -4-(5 -胺基吡啶-2-基）-1 - [ (4-甲基哌啶-1-基）羰基]丁基]胺基]磺醯基]-3’ -氟[1，1’ -二苯基]- 2-基]乙酷胺， -N - [ 3 - [ [ [ ( lS)-4-（5 -胺基吡啶-2-基）-1 - [ (4-曱基哌啶-1-基）羰基]丁基]胺基]磺醯基]-3’-甲氧基[1，1’-二苯基]-2 -基]丙酿胺’ - N - [(lS)-4-(5-胺基 D比 σ定-2 -基）-1-[[4 -（二 It 伸甲基）-卜哌啶基]羰基]丁基]- 2-（曱醯胺基）- 3’ -曱基[1，1’-二苯基]-3 _續酷胺’ -N-[ 3-[ [ [ ( IS, 3Z)-4-(5 -胺基-2 -吡啶基）-卜[[4-(二氟伸曱基）-1-脈°定基]戴基]-3 - 丁稀基]胺基]續醯基][1，1’-二苯基]-2 -基]乙酿胺’

- N-[3-[ [ [ (1S，3Z)-4-(5 -胺基-2 -吡啶基）-卜[(4- 曱基-1-· 11定基）毅基]-3- 丁烯基]胺基]續酸基][1，1’-二苯基]-2 -基]乙醯胺。本發明一目的亦有關醫藥產品，其特徵為其含有至少一種上述定義之式（I)化合物。 1290141 五、發明說明（11) 本發明另一目的亦有關醫藥組合物，其特徵為其含有至少一種上述定義之式（I )化合物以及至少一種醫藥上可接受性賦型劑。參考反應圖1 ，為了獲得本發明式[I ]化合物中X代表 = CR4-基，於步驟（i )中使其為胺基官能基之保護基、尤其是第三丁氧羰基（Boc)、B及W如前述定義及P為保護基如苯基曱氧羰基或氫原子之式[V ]化合物，與其中R2如前述定義之式[V I ]化合物反應。所得之式[I V ]化合物於步驟 (i i )中與氯化氫反應，獲得式[I I I ]化合物。

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第17頁 1290141 五、發明說明（13) 步驟（iii)中，式[丨11]化合物在三乙胺存在下’與其中 h、I及A如前述定義之式[I I ]化合物反應，以氨處理彳^，獲得式[I ]化合物。_nhc〇Ri基改質成與式π]有關之上述定義之-NHR3基係依據本技藝所熟知之有機化學技術進行。當需要獲得其中I為氫原子之式Π]化合物時，接著於步驟（i ν )進行化合物[I ]之氫解反應，獲得式[丨b ]化人物。 ^ 依據本發明製造本發明式（I )化合物之方法較佳且體例，八 -所述步驟（1 )可在Ν，Ν-二異丙基乙胺（DIEA)存在下，於二氯甲烷或於二甲基曱醯胺中，在氮氣中藉苯并三嗤基）-N，N，N’，N’-四甲基尿鹽六氟磷酸鹽（ηβτ^μ 進行， -步驟（ii)可於二氯甲烷中在氯化氫存在下進行， -步驟（iii)可先在二氯曱烷及三乙胺（TEA)中進行接著將所得產物置於四氫呋喃（THF)中及通入氨氣，接著以 0 · 1 N氣化氫於丙醇中處理，或以溴化氫於乙酸中理而進行，一步驟（iv)可藉由將式[I ]化合物置入0· 1 N氯化氫之異丙醇溶液中而進行。〃依據本發明方法之一變化，其中X代表= CR4—基之式化合物亦可依據反應圖2製備。參考反應圖2，步驟〇)中 ’該等化合物可由上述本發明方法（反應圖丨）步驟（丨丨）所

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第19頁 1290141 五、發明說明（15) 依據本發明製備其中X代表= CR4-基之式[I ]化合物之一變化方法較佳具體例中， -所述步驟（i)可先在二氯甲烷中於三乙胺存在下進行，接著所得產物置入氨氣流中而進行， -步驟（ii)可於埃化銅及三苯基珅（Ph3As)之混合物中於無水二曱基曱醯胺（DM F)中及藉添加雙二亞苄基鈀（0) [Pd(dba)2]而進行， -步驟（i i i )可在活性鈀-碳（Pd-C)存在下及於曱酸銨之甲醇中進行， - 步驟（iv)可將式[I]化合物置入0.1 N氯化氫及異丙醇中而進行。反應圖1中之本發明式[V ]化合物可依據反應圖3及4製備。反應圖3及4說明各種式[V ]化合物之製備，亦即： -式[Ve]化合物，其可作為製備其中W = CH2-CH = CH-(該雙鍵組態為順式）之式（I )化合物之中間物， -式[Vg]化合物，其可作為製備其中W = CH2-CH = CH-(該雙鍵組態為反式）之式（I )化合物之中間物， -式[Vh]化合物，其可作為製備其中W = -(CH2)3-之式（I)化合物之中間物， -式[Vc]化合物，其可作為製備其中W = CH2-CeC-之式（I) 化合物之中間物，

第20頁 1290141

第21頁 1290141 五、發明說明（17) 反應圖4

⑴

(ϋ)

(iii)

2. 3xX [VbJ

為了製備式[V c ]化合物，進行下列步驟，例如（反應圖 3)：步驟（i )中且藉類似專利申請號W0 9 7 / 4 0 0 5 2所揭示之合成法，其中Pi如前述定義之式[Va]化合物與其中匕為帶有經保護或未經保護之一級或二級胺官能基或帶有胺官能基之前驅物如硝基之芳族鹼且X為鹵原子之式[Vb ]化合物反應，獲得式[V c ]化合物。為了將式[Vc]化合物轉化成可直接用於反應圖1方法之式[V ]化合物，進行酯基之皂化反應，且當Β!帶有胺官能基之前驅物時，該前驅物藉本技藝熟知之有機化學技術轉化成視情況經P基保護之胺基。

第22頁 1290141 五 3) 步參芳應 3) 步著基發明說明（18) 為了製備式[Vh ]化合物，進行下列步驟，例如（反應圖驟（i i )中，式[V c ]化合物進行完全氫化（氮雜環之兩個鍵），接著視情況以P基如苯基曱氧羰基進行所產生之非族二級胺之習知保護反應，或進行參鍵之選擇性氫化反，接著皂化獲得式[Vh ]化合物。為了製備式[V e ]化合物，進行下列步驟，例如（反應圖驟（i i i )中，式[V c ]化合物進行參鍵之控制性氫化，接視情況以P基如第三丁氧羰基（Boc)進行B基之胺硼烷之級胺之習知保護反應。步驟（i v )中，進行化合物[V d ]酯之皂化反應獲得化合物[Ve]。為了製備式[V g ]化合物，進行下列步驟，例如（反應圖 3) 步接驟（v)中，式[Va]化合物進行參鍵之氫錫烧基化反應，著經鈀錯合物與其中h為帶有經保護或未保護之一級或二級胺官能基或胺官能基前驅物如硝基且X代表_原子之化合物[Vb ]催化性偶合，獲得化合物[V f ]， -步驟（v i )中，化合物[V f ]之酯基水解獲得式[Vg ]化合物反如依據製備本發明式[V ]化合物之方法一較佳具體例應圖3所不· -上述步驟（i)可於二甲基曱醯胺中，於鈀為主之觸媒二氯雙（三苯膦）把/蛾化銅錯合物存在下，於驗性介質如

第23頁 1290141 五、發明說明（19) 如碳酸氫卸及於無水二$基甲醯胺 -上述步驟（ii)可以分早斜+ 主之觸媒如活性絶-碳存在子下虱或/—酸敍在甲醇巾，於1 物中進行^而進行， w氧化歸甲醇/水混合 u ^ Z π二/ :基％，較好事先使其還原，較好乂鐵於乙和/乙酉夂混合物中進行， -產生化合物[Ve]之步驟混合物中進行，乂 ^(1V)可以氫氧化鋰於甲醇/水 -步驟（v)可以帶有保護基匕如三進行，以改良氫錫烷化反應之立體-甲本基之化&，Va] 與親電子試劑[vb]之偶合1库nt(〇)存在下進行。 (三苯膦)把⑷存在下進行“於無水二-烧中’在肆 -當式[Vf ]化合物基為三使三甲苯基之Pl基於氫氧化鈉水溶液“下二:(二)包含第三丁基）碳酸酯轉化成第三丁氧子在7使用又（二水解成羧酸，因此獲得式[VguW基。此操作中’甲酉旨參考反應圖4，製備式[Vi]中間方式製得其"為-(Ch2)2-基之式’:因此可依下列 -步驟（i )中，衍生自榖胺酸之0 .

[V I I I ]化合物 -步驟（ii)中，式[VIII]化合 σ初褥化成對應有如前述定義及Ph代表苯基）進行H ^ ]化合物（其中Pi rvTTTh入·" dlecker反應，獲得式機鋅衍生

第24頁 1290141 五、發明說明（20) 物，其就此經由鈀催化偶合至其中Βι如前述定義及χ代表鹵原子之式[Vb ]化合物，獲得式[][χ ]化合物， -步驟（1 1 1 )中，式[I χ ]化合物於鈀觸媒上化，獲得帶有游離羧酸官能基之式[V i ]化合物。依據製備本發明式[V i ]化合物之方法一較，行，刀子碘存在下進仃。此步驟因此在UV照射下進氯化三可於二甲基曱醯胺中，在氬氣中於添加因此製備2古元及1，2 -二溴乙烷活化，之辞粉存在下進行。苄基丙_)〜機辞衍生物以親電子基BlX，例如在參（二亞一上述步巴及三—鄰-甲苯基遴存在下，在室溫處理，碳觸媒存在 111)可在甲醇/水混合物中，於活化1 〇%鈀/ 參考反應二’於50 psi氫氣中進行' (其中Χ = Ν：Γ之’為了獲得可作為製備本發明式[I ]化合物 -步驟（丨）間物之式[χ v ]化合物，進行下列步驟：護之式[X] 4中」其中胺官能基經上述定義之保護基Pi保之式[X I 1杇Γ胺基卩比°定化合物事先轉化成帶有兩個溴原子 -步驟(Ht，以導入所需基， AB(OH)2 (其宁’式[XI]化合物在把觸媒存在下與式衍生物偶>αΓ中A為苯基核或視情況經取代之雜環）之棚酸 5 ’獲得式[X I I ]化合物，

第25頁 1290141 五、發明說明（21) 反應圖5

[XIV] [XV]

-步驟（iii)中，為磺醯氯基之前驅物之硫原子經由式 [X I I ]化合物與事先自苯甲烷硫醇製備之有機錫衍生物間之鈀催化偶合反應而導入， -步驟（i v )中，藉習知條件下以酸性處理移除保護基Pi 1290141 五、發明說明（22) ’獲得式[X I V ]化合物， -步驟（v )中，式[X I v ]化合物藉以酸酐處理轉化成混合亞醯胺，及τ基硫醇基接著直接以硫醯氯於乙酸及水存在下氧化成式[XV]之氣磺醯基衍生物。依據製備式[X V ]化合物之方法一較佳具體例·· -上述步驟（i)可於乙腈中以N_溴琥珀醯亞胺 -上述步驟（ii)可於二噚烷/水混合物肆（三苯膦）鈀（〇)存在下進行，在反s夂鈉及 -上述步驟（iii)可於無水二噚烷中 4 存在下，以事先製備之三丁基[( 二笨膦）鈀（〇) η 行，土土）硫基]錫烷進一上述步驟（iv)可如習知於曱醇行，干在虱化氫氣流中進 -上述步驟（v)可於純酸酐如丙酸過量試劑後，於乙酸及水之混合=中加熱進行。蒸除獲得式[XV]之預期氯磺醯基化合物y Λ 氯處理，直接 =得式[XV]化合物接著藉反應圖i步以衣備本發明式[I ]化合物（其中 ”（1 1 1 )之方式，用物與前述定義之式[III]化合物-入），亦即使式[XV]化合起始化合物如式[vb]化合物可\5 ° 或可依據本文所述方法或本技蓺;菜，传或述於文獻中，下列實例說明本發明有些化:t知=術製備。 N M R光譜確認所得化合物之結構。之製備。微分析及I R及所說明化合物之編號代表下表下表所給之編號，其說明本發

第27頁 1290141 五、發明說明（23) 明化合物編號之化學結構及物理性質。比例 (酸··驗）比例。實例1 (化合物3 ) ·· (S)-N-[2-[ [ [4-(6 -胺基吡啶—3_ 基）乙某一叛基]丁基]胺基]磺醯基卜6_噻吩冬基苯基^丙醯胺鹽酸鹽 1.1. N-(5-溴吡啶-2-基）-2,2,2-三氟乙醯胺友含68. 0,,(0^77莫耳）之三氟乙酸野溶液之25。毫升二氣甲烧在氮氣及0C下添加至含75.0克（〇 433莫耳）5 -溴- 2-，啶胺及41.25毫升（0.519莫耳）吡啶之25()毫升二氯曱烷洛液中。混合物溫和溫至室溫及繼續攪拌丨8小時。反應混合物以3 0 0毫升二氯甲烷稀釋，接著依序以水（2 χ 4〇〇毫升）及飽和氯化鈉溶液（2 x 20 〇毫升）洗滌，之後以硫酸鈉 :J及減壓濃縮。所得殘留物藉管桎層析法純化，以二氯戊烷（1:1)混合物加壓溶離而純化。獲得1〇〇克白色 :ΐίΓίΓ溴哏。定基）_2,2,2-三氟乙醯胺。產率（％) = 86 ;m.p.(°c) = 73。 U·巧）一 ^[[㈠，1-二甲基乙氧基）羰基]胺基]一5 - [6-[(二氣乙醯基）胺基]吡啶—3-基]戊—4 —炔酸甲酯在室溫及氬氣中，將K7克（2·4毫苯膦） '添加至u.u(48.3 毫莫耳)ν_(5—^γ:3)_ ^，2 -三氟乙醯胺、16 〇克（7〇 5毫莫 2 (1，卜 ^ :基乙氧基）羰基]胺基]戊一4 —炔酸曱酯、〇· 46克（2· 4毫、耳）碘化銅及13.35克（96.6毫莫耳）碳酸鉀之25毫升無水

第28頁 1290141 五、發明說明（24) 二曱基曱酿胺（D M F )混合物中。混合物在6 5 t加熱5小時。混合物置入乙鍵（ 8 0 0毫升）中’接著依序以水（2 χ 6〇〇毫升）及飽和氯化納水溶液（ 3 0 0毫升）洗滌及以硫酸鈉脫水。所得產物過滤及減壓濃縮。所得殘留物藉管柱層析法纯化 ’以乙酸乙醋/環戍烧自0至20%乙酸乙黯梯度加壓溶離純化。獲得10克油狀（S)-2-[[Ud-二甲基乙氧基）幾基] 胺基]-5-[6-[(三氟乙醯基）胺基]吡啶〜3 —基]戊—4—快酸酯。、τ 產率（％ ) = 5 2。 1· 3· (S)-6-胺基-[[(1，1-二甲基乙氧基）羰基]胺基]吼咬-3 -戊酸 8二Oji克（S) - 2-[[(1，1-二甲基乙氧基）羰基]胺基]—5 — [6一 [(二氟乙醯基）胺基]吡啶-3 -基]戊-4 -炔酸甲酯（2〇毫莫 f)及活性鈀/碳（0· 8克）之甲醇（80毫升）及乙酸（1· ^ 毫升，22毫莫耳）之混合物在5〇 pSi氫氣中於室溫授拌7 時。混^物過濾及接著減壓濃縮。所得殘留物置於乙酸酉曰400 ¾升）中及依序以飽和碳酸氫納 =化納溶液⑽。毫升)洗蘇，過遽及以硫(酸納；：)，及接者減壓濃縮。在〇 t，氫氧化鋰單水合物（1·丨克，26 莫耳）添加至所得殘留物於曱醇（5〇毫升）及水（15毫升） ^液中。。混合物溫至室溫及繼續攪拌18小時。反應混合物 τ部至C，以1 Ν鹽酸溶液中和接著減壓濃縮。獲得7 2 ί H狀之（S)一 6一胺基—“一[[(1，1一二甲基乙氧基）幾基] 胺基]吡啶-3-戊酸（氣化鋰），其未經進一步純化而用於次

1290141 五、發明說明（25) 一步驟。產率（％ ) = 8 8。 1 · 4. (S) - [4-(6 -胺基吡啶-3_ 基）-1 - ( [ 4-乙基哌啶-3 - 基]羰基）丁基]胺基曱酸1，1-二曱基乙酯 2.1克（5.5毫莫耳）0-(苯并三唑-1-基）-N，N，N’，N’ -四曱基尿鹽六氟磷酸鹽（HBTU)在0°C及氮氣中，攪拌下逐次添加至2· 0克（S)-6 -胺基-α-[[(1，1-二曱基乙氧基）幾基] 胺基]吡啶-3-戊酸（5 .5毫莫耳）、1.14克（7·5毫莫耳）4-乙基哌啶鹽酸鹽、Ν，Ν-二異丙基乙胺（DIEA)(25毫升；14 ，毫莫耳）之二氯甲烷（30毫升）及3毫升無水二甲基甲醯胺之混合物中。混合物溫至室溫及繼續攪拌1 8小時。反應混合物置入250毫升乙酸乙酯中及依序以50毫升0.1 N鹽酸溶液、5 0毫升飽和碳酸氫鈉溶液及5 0毫升飽和氯化鈉溶液洗滌。所得產物接著以硫酸鈉脫水接著過濾及減壓濃縮。所得殘留物以矽膠管柱層析，以乙酸乙酯加壓溶離而純化。獲得1 · 4 8克黏稠油狀之（S ) - [ 4 - ( 6 -胺基吡啶-3 -基）_ 1 - ( [ 4 -乙基哌啶-3 -基]羰基）丁基]胺基曱酸1,1-二曱基乙酯。產率（％ ) = 7 4。 1· 5· (S)-卜[2 -胺基-5-(6 -胺基吡啶-3 -基）_卜氧戊基] - 4 -乙基哌啶鹽酸鹽（2 : 1 ) 1.48 克（3.6 毫莫耳）（S) - [4-(6-胺基吡啶-3 -基）- ：1 -（[4-_ 乙基哌啶-3 -基]羰基）丁基]胺基曱酸1，1-二曱基乙酯之40 毫升二氣曱烷溶液在〇 °C以氯化氫氣流處理[1分鐘]。在 0 °C 1小時後，反應混合物溫至室溫及減壓濃縮。獲得1 . 4

第30頁 1290141 五、發明說明（26) 克白色固體之（S)-l - [2-胺基-5-(6〜胺基吡啶—3〜基）-卜戊基]-4-乙基哌啶鹽酸鹽（2:1)，其未經進一步純^匕用於次一步驟。產率（％) = 100; m.P.(°C ) = 65。 1. 6. (S)-N-[2-[ [ [4-（6-胺基吡啶〜3一基 H — —乙某哌啶-3 -基）羰基]丁基]胺基]續醯基]—n ^ 基苯基]丙醯胺鹽酸鹽桊吩_2_ 1· 84毫升（13· 2毫莫耳）三乙胺（TEA)在〇。(：下添加至i 5 克（4毫莫耳）（S)-1-[2-胺基-5-(6-胺基吡啶基）—卜氧戊基]-4-乙基哌啶鹽酸鹽（2: 1)之毫升二氯甲烷溶液中，接著逐次添加1· 54克（4毫莫耳）2-[雙（卜氧代基丙基）胺基]-3 -噻吩-2 -基苯績醯氯。在〇°C 4小時後，添加2 〇〇毫升乙酸乙酯及混合物依序以1 〇〇毫升飽和碳酸氫鈉及i 〇〇毫升飽和氯化納洗蘇。所得產物以硫酸納脫水及減壓濃縮。所得殘留物置入1 〇 0毫升四氫咲喃（THF )及冷卻至及以氨氣處理5分鐘。反應混合物溫至室溫’及4小時後減壓濃縮。所得殘留物置於5 0毫升0 · 1 N氣化氫之異丙醇（5毫莫耳）溶液中，接著減壓濃縮，及在PR 1 8管柱上以乙腈/水自5 / 9 5至3 0 / 7 0梯度溶離而層析純化。獲得2克（3)-1^-[2-[[[4 -（ 6 -胺基D比。定-3 -基）]-1 - ( 4 -乙基脈。定〜3 -基Μ基]丁基]胺基]續醯基]-6 -噻吩-2 -基苯基]丙醯胺鹽酸鹽。產率（％) = 79; m.p.(°C ) = 144-148; [α]

20 D (°) = +120 (c = 0.2;甲醇

第31頁 1290141 五、發明說明（27) 實例2 (化合物5 ): (S) - N - [2-[[[4-（6 -胺基吡啶-3 -基）]-1-[(4_ 乙基哌啶-3-基）羰基]丁基]胺基]磺醯基]-4 -吡啶-2 -基苯基]丙醯胺鹽酸鹽（2 : 1 ) 2.1. (3)-1^-[2-[[[4-(6-胺基吡啶-3-基）]-1-[(4-乙基峨°定_3_基）羰基]丁基]胺基]續醯基]-4-漠-6-埃苯基]丙醯胺使用實例1 . 6相同程序，但以0 · 1 N氯化氫之異丙醇溶液處理及純化以RP18管柱層析。因此，以1. 4克（3. 6毫莫耳） (S) - 1-[2 -胺基_5-（6-胺基D比唆-3 -基）-1-氧代戊基]-4-乙基哌啶鹽酸鹽（2·· 1)及1.88克（3. 6毫莫耳）2-[雙（1-氧代丙基）胺基]-5 -漠-3 -織苯績酷氯起始’獲得1.9克白色粉末之（S)-N-[2 - [[[4 -（6 -胺基吡啶-3 -基）]-1 - [(4-乙基哌啶-3 -基）羰基]丁基]胺基]磺醯基]-4-溴-6-碘苯基]丙醯胺。產率（％) = 81 ;m.p.(°C) = 193。 2.2. (S)-N_[2 - [[[4 -（6 -胺基吡啶-3 -基）-卜[(4_ 乙基哌π定-3 -基）羧基]丁基]胺基]續醯基]-4 -漠-6 - 口比啶-2-基苯基]丙醯胺 0.08克（0.14毫莫耳）雙（二亞苄基丙酮）鈀（0)在室溫下添加至1.8克（2.76毫莫耳）（S)-N_[2-[[[4-(6 -胺基吡啶- 3- 基）]-1-[(4-乙基哌啶-3 -基）羰基]丁基]胺基]磺醯基]- 4- 溴-6 -碘苯基]丙醯胺、1.22克（3.32毫莫耳）2-(三丁基錫烷基）吡啶、0.052克（0.28毫莫耳）碘化銅及0.17克

第32頁 1290141 五、發明説明（28) 1 〇 0毫升水及1 0 0毫升飽和氯化鈉溶液洗滌。所得溶液以 (〇 56毫莫耳）三苯珅之6毫升無水二甲基甲醯胺（DMF)混合才勿中。反應混合物在8 0 °C加熱7小時及置入2 0 0毫升乙酸乙商旨中。混合物接著以2 0 0宅升1 0 %氨水溶液洗務2次及接著以硫酸鈉脫水及過濾及所得產物減壓濃縮。所得殘留物於矽膠管枉上層析’以9 4 / 6二氯甲烧/曱醇混合物加壓溶離而 ^化。獲得0·54克油狀之（S)-N-[2-[[[4-(6_胺基吡啶-3-基）_卜[(4-乙基哌啶-3 -基）羰基]丁基]胺基]磺醯基]-4- 漠一 6 -批唆-2-基苯基]丙醯胺。產率（％) = 30 ° 2. 3· (S)-N - [2 - [[[4 -（6-胺基 D比唆 -3 -基）- 1 一 [(4-乙基哌啶-3 -基）羰基]丁基]胺基]磺醯基卜6 -吡啶-2- 基苯基]丙醯胺鹽酸鹽（2 ·· 1 ) 〇· 2 克（〇· 3 毫莫耳）（S)-N-[2-[ [ [4-(6_ 胺基吡咬—3-基 1 一 [(4_乙基哌啶—3 -基）羰基]丁基]胺基]磺醯基]溴一6-口比啶_2 -基苯基]丙醯胺、〇· 〇2克活性1 〇%鈀/碳及〇· 2克曱酸銨（3 · 0毫莫耳）之1 〇毫升曱醇混合物回流2小時。過濾反應混合物及置入1〇〇毫升二氣甲烧中，依序以毫升飽和

石炭酸氫鈉溶液及5 〇毫升飽和氣化納溶液洗滌。所得溶液以硫酸鈉脫水及過濾，及濃縮所得產物。所得殘留物置入4 0 毫升0.1 N氯化氫之異丙醇溶液中，接著濃縮及在心18管柱上以乙腈/水自5 / 9 5至3 0 / 7 0梯度溶離而純化’獲得 0· 135 克（S)-N-[2-[ [ [4-(6 -胺基吡啶-3 -基）一1_[ (4二乙基哌啶-3 -基）羰基]丁基]胺基]磺醯基卜6 -批°定-2_基苯基]

第33頁 1290141 五、發明說明（29) 丙醯胺鹽酸鹽（2 : 1 )。產率（％ ) = 75 ;m.pe(°c ) = 145-150 ; 20 [α] 〇 (°) = +138； (c = 0.2/ 甲醇，） ... 一------一 tJfi 3 (化合物 1 0 ): (S) - N - [2-[[[1-[(4-乙基哌啶-3 -基）羰基]—4-哌啶-3-基丁基]胺基]續醢基]噻吩-2-基苯基]丙醯胺鹽酸鹽、 3·1· (S)- α-[[(1，1-二曱基乙氧基）羰基]胺基]-卜 [(苯基曱氧基）羰基]哌啶-4-戊酸甲酯 2.8克（1〇·〇毫莫耳）（S)-2- [[(1，1-二曱基乙氧基）羰基] 胺基]-5 -吡啶-4 -基戊_ 4 -炔酸甲酯及〇 · 2 8克活性1 〇 %鈀-碳之2 0毫升乙醇混合物在室溫及6 〇 p s i氫氣中授拌3小時。反應混合物過濾及減壓濃縮。殘留物置於2 〇毫升乙、酸中及在〇 · 〇 5克氧化鉑存在下在6 0 p s i、氫氣中攪拌1 4小時。過濾反應混合物接著減壓濃縮。所得殘留物置於丨〇毫升四氫口夫喃（THF)及5毫升水中。溶液冷卻至〇。〇，接著添加3.4克 (4 0 · 0毫莫耳）碳酸氫鈉之4 0毫升水溶液，及滴加丨· 6 3毫升 (1 2 · 0毫莫耳）氣曱酸〒酯。混合物溫至室溫及繼續反應4 小時。反應混合物置入2 0 0毫升乙酸乙酯中及依序以1 〇〇毫升1 N鹽酸溶液及100毫升飽和碳酸氫鈉溶液及1〇〇毫升飽和氯化鈉溶液洗滌。所得溶液以硫酸鈉脫水。所得產物過麄濾及濃縮。所得殘留物於矽膠管柱上層析，以環己烷/乙酸乙酯自95/5至80/20梯度加壓溶離而純化。獲得3.55克黏稠油之（S)- α-[[(1，1-二曱基乙氧基）羰基]胺基]一1一

第34頁 1290141 五、發明說明（30) [(苯基曱氧基）羰基]脈啶一4-戊酸甲酯。產率（％) = 79 ;m.p.(°C ) = 11〇。 3·2· (S)- α-[[(1，ι —二曱基乙氧基）羰基]胺基]一卜 [(苯基甲氧基）羰基]哌啶-4-戊酸 3.55克（8.0毫莫耳）（s)- α-[[(1,1-二甲基乙氧基）羰基]胺基]- 1-[(苯基曱氧基）羰基]哌啶一 4—戊酸甲酯及〇·40 克（9.6毫莫耳）氫氧化鋰單水合物之15毫升甲醇及5毫升水之混。合物在室溫攪拌1 8小時。減壓蒸除甲醇及混合物冷卻至0 C及以1 Ν鹽酸溶液酸化至pH 2，且接著以150毫升乙酸乙g旨萃取2次。所得萃取物以1 〇〇毫升飽和氯化鈉溶液洗滌及以硫酸鈉脫水及過濾，及所得殘留物濃縮。獲得3克白色粉末之（S：>- α-[ [ (1，1-二曱基乙氧基）羰基]胺基]一卜 [(笨基甲氧基）幾基]哌啶-4-戊酸，其未經純化用於次一步驟。產率（％) = 8 6 3

• (S)-4- [4-[[(1，1-二曱基乙氧基）羰基]胺基]一5一 (4_乙基哌啶-1-基）-5-氧代戊基]哌啶Μ —甲酸苯基曱酯 1装7克（4. 4毫莫耳）〇-(苯并三唑、卜基）1, N，N，，N，一四甲鹽六乳填酸鹽（HBTU)在及氮氣中，逐次添 1胺$克4巧莫耳、二甲基乙氧基）幾基] 苯基甲氧基）幾基]脈^4-戊酸、〇.66克（4. 4 笔f耳）4-乙基哌啶鹽酸鹽及1.8亳升（1〇4毫莫耳）ν，ν一 —八丙基以胺（DIEA)之二氯曱烷溶液中。反應混合物缓慢

第35頁 1290141 五、發明說明（31) 溫至室溫及繼續反應1 8小時。反應混合物置於2 〇〇毫升乙酸乙酯中，及依序以100毫升1 N鹽酸溶液及1〇〇毫升飽和碳酸氫納溶液及1 0 0毫升飽和氣化鈉溶液洗務。所得產物以硫酸鋼脫水及過渡及濃縮。所得殘留物於石夕膠管柱上層析，以4 / 6乙酸乙酯/環己院混合物加·壓溶離而純化。獲得 2克黏稍油狀之（S) - 4 - [4 - [[(1，1-二甲基乙氧基）羰基]胺基]-5-(4-乙基哌啶-1-基）-5 -氧代戊基]哌啶—丨—曱酸苯基曱酯。產率（％) = 9 5。 3. 4 (S)-4-[4-胺基_5-（4-乙基哌啶—卜基）_ 基]哌啶- 1 -曱酸苯基曱酯鹽酸鹽 1.54克（3.0毫莫耳）（S) - 4 - [4-[[(u —二曱基乙氧基）羰 5]」$基]-5-(4-乙基哌啶-1-基）_5_氧代戊基]哌啶_卜甲 =本八基甲S旨之6。〇毫升二氣曱烧溶液在〇力以氯化氮氣流處缚：外鐘。在0 c 3小時後’混合物減壓濃縮。所得產物未ί t :於步驟。獲得丨·35克黏稍油之（s)-4_[4_胺基一5-(4-乙基哌啶-1-基）- 5 一裊 1田缺贫其甲酯鹽酸鹽。氧代戊基]哌啶-I-曱鲅本基產率（％ ) = 1 0 0。

⑻-N - [2-[[[1-[(4〜啶-4-基丁基]胺基]續醯胺鹽酸鹽乙基哌啶-3 -基）羰基]一哌醯基]-6 -噻吩-2 -基苯基]丙 I 27克（3· 3毫莫耳）2-[雙（1 一基笨磺醯率在〇 °C逐次添加至

〜氧代丙基）胺基]-3-噻吩一 1· 35 克（3. 0 毫莫耳）（$)-4-

第36頁 1290141 五、發明說明（32) 广 [4 -胺基-5-（4-乙基哌啶一卜基）—5 ""氧代戊基]哌啶―1—曱酸苯基曱酯鹽酸鹽及0· 96毫升（6j，莫耳）三乙胺（TEA)之15 亳升二氣曱烷溶液中。混合物緩恢溫至室溫並繼續反應1 8 小時。反應混合物置入2 5〇毫升乙酸^乙s旨中及依序以1〇〇毫升1 N鹽酸溶液及100毫升飽和破酸氮納溶液及100毫升飽和氯化鈉溶液洗滌。所得產物以^硫酸鈉脫水及過濾且接著減壓濃縮。所得殘留物置於1 0 0宅升四氫咲喃（T H F )及冷卻至0 °C且接著以氨氣處理5分鐘。混合物溫至室溫。4小時後，反應混合物減壓濃縮。所得殘留/勿置於2 5 0毫升乙酸乙S旨中，依序以50毫升1 N鹽酸及毫升飽和碳酸氫鈉溶液及5 0毫升飽和氯化鈉溶液洗務。所得產物以硫酸納脫水及過濾及減壓濃縮。所得殘留物置於1 · 2毫升乙酸中’冷卻至0 °C及接著以5 N溴化氫之1 · 2毫升乙酸溶液滴加處理。混合物溫至室溫。4小時後’反應混合物減壓濃縮。所得殘留物置於2 5 0毫升乙酸乙_中，且依序以5 0毫升飽和碳酸氫鈉溶液及5 0毫升飽和氯化納溶液洗滌。所得產物以硫酸鈉脫水及過濾且接著添加0 · 1 N氯化氫之4 〇毫升異丙醇溶液後濃縮。所得殘留物於1^P 1 8管柱上層析，以乙腈/ 水自5/95至30/70梯度溶離而純化。獲得0.36克（S)-N-[2-[[[l-[(4-乙基哌啶_3 -基）羰基]—4—哌啶-4 -基丁基]胺基] 磺醯基]-6 -噻吩-2 -基苯基]丙臨胺鹽酸鹽。產率（°/。）= 22 ; m· ρ· ( °C) = 1 34 — 1 3 8 ; 0.2; + 112 (( (°) [α] 20 .一·甲醇）

D

第37頁 1290141 五、發明說明（33) 實例4 (化合物2 4 ): (S)-N - [3 - [[[4 -（5 -胺基〇比°定-2 -基）-1-[[4-（二氣伸曱基）哌啶-1-基]羰基]丁基]胺基]磺醯基]-3’ -氟[1，1’ -二苯基]-2 -基]丙醯胺鹽酸鹽 4· 1. (S)-2 - [[(1，1-二甲基乙氧基）幾基]胺基]-5-(5- 硝基吡啶- 2 -基）- 4 -戊炔酸曱酯 2 -溴-5 -硝基吡啶（1 0 · 0克；4 9 · 0毫莫耳）、（S ) - 2 - [[ (1，1-二曱基乙氧基）羰基]胺基]戊-4-炔酸曱酯（13.34克 ;58·8毫莫耳）、碘化銅（0.465克；2.5毫莫耳）、碳酸鉀 (13.6克；98.0毫莫耳）二氯雙（三苯膦）鈀（1.7克；2.5毫莫耳）之3 0毫升無水二曱基曱醯胺混合物在6 0 °C及氬氣中加熱4小時。反應混合物置於8 0 0毫升乙酸乙酯中，及依序以2x 400毫升水、400毫升飽和碳酸氫納溶液及400毫升食鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水，過濾及減壓濃縮。所得殘留物於矽膠管柱上層析，以環己烷/乙酸乙酯自0 %至2 0 %梯度溶離而純化。獲得11克（S)-2 - [[(1,1-二曱基乙氧基）羰基] 胺基]- 5 -（ 5 -硝基吡啶-2 -基）戊- 4 -炔酸曱酯。產率（％) = 65。 4.2. (S) - 5 -胺基-α-[[(1,1-二曱基乙氧基）羰基]胺基]吡啶-2 -戊酸甲酯 (S)-2 - [[(1，1_二曱基乙氧基）幾基]胺基]- 5-（5_硝基吡啶-2 -基）戊-4-炔酸曱酯（1 0· 5克；30. 0毫莫耳）、甲酸銨（19. 0克；3 0 0· 0毫莫耳）及活性10%鈀/碳（1· 1克）之100 毫升曱醇之混合物在氬氣中回流3小時。過濾反應混合物

第38頁 1290141 發明說明（34) 減壓」農縮。所得殘留物置於4〇〇毫升乙酸乙酿中，以宅升食鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水、過濾接著減壓濃縮。所得殘留物在矽膠上以二氯甲烷/甲醇（96/4)混合物溶離而純化。獲得6·5克黏稠油之（s)-卜胺基_ α-[[(1，卜二曱基乙氧基）羰基]胺基]吡啶一 2 —戊酸.甲酯。產率（％) = 62。 4·3· (S) - 5 -胺基—，ι —二甲基乙氧基）羰基]胺基]哦°定-2〜戊酸氫氧化鋰單水合物（〇· 9克；21 · 1毫莫耳）在〇〇c添加至 (S):5-胺基-α-[[(1，：[—二曱基乙氧基、）羰基]胺基]吡啶- 2-戊酸甲酯（6.2克；17. 6毫莫耳）之4 5毫升曱醇及15毫升水之混合物中。混合物緩慢溫至室溫及繼續授拌1 8小時。反應混合物冷卻至0 °C，以1 Ν鹽酸（2 2 · 〇毫升；2 2 · 〇毫莫耳）中和，接著減壓濃縮。獲得7·〇克非晶型粉末之（S)_5 - 胺基〜α - [[(1，1-二曱基乙氧基）羰基.]胺基]吡啶一 2 —戊酸0 產率 U) = 1 〇〇。 4·4· (S) - [4-(5-胺基吡啶—2 -基）- 1 一 [[4一二氟伸甲基]

吡啶- 1 —基]羰基]丁基]胺基曱酸1，J -二甲基乙酯使用實例1 · 4所用程序，但在矽膠管柱上之純化係以環己烷/乙酸乙酯自5 0 %至1 0 〇 %乙酸乙酯進行。因此，自（s ) -5-胺基-α-[[(1，1—二曱基乙氧基）羰基]胺基]吡啶-2 -戊酸（3.14克；8·〇毫莫耳）及4-(二氟伸甲基）哌啶鹽酸鹽 (^63克；9.6毫莫耳）起始，獲得2·45克白色固體之（S) -

1290141 五、發明說明（35) [4-（5 -胺基吡啶-2 -基）-卜[[4-二氟伸曱基]吡啶-1-基]羰基]丁基]胺基曱酸1，1_二甲基乙酯。產率（％ ) = 7 2 ; m . p · ( °C ) = 1 4 2。 4.5. (S)-卜[2 -胺基-5-(5 -胺基吡啶-2 -基）-卜氧代戊基]- 4 -（二氟伸曱基）哌啶鹽酸鹽使用實例1 · 5之相同程序。因此自（S ) - [ 4 _ ( 5 -胺基吡啶-2-基）- ：1 - [[4 -二氟伸曱基]吡啶-1-基]羰基]丁基]胺基甲酸1,1-二甲基乙酯（2.4克；5.6毫莫耳）起始，獲得2.25克吸濕性非晶型粉末之（S ) - ：1 - [ 2 -胺基-5 - ( 5 -胺基吡啶-2 -基）-卜氧代戊基]-4-(二氟伸曱基）哌啶鹽酸鹽，其未經純化用於次一步驟。產率（°/〇 ) = 1 0 0。 4.6· (S)-N-[3-[[[4-(5 -胺基吡啶-2 -基）-卜[[4-(二氟伸曱基）哌唆-1-基]戴基]丁基]胺基]確醯基]_3’-氟[1，1’-二苯基]-2 -基]丙醯胺鹽酸鹽使用實例1 . 6之相同程序，但在RP 1 8管柱上使用水/乙腈自0至40%乙臆梯度溶離而純化。因此自（S)-l_[2 -胺基-Ο-胺基卩比°定-2- 基）-1- 氧代戊基]-4-( 二氟伸甲基）脈α定鹽酸鹽（0.65克；1.6毫莫耳）及[2 -雙（1-氧代丙基）胺基]-3’ -氟-1，Γ-二苯基]-3 -基]磺醯氯（0·69克；1.6毫莫耳），單離出 0.69 克（S) -Ν- [3 - [[[4-(5 -胺基吡啶-2 -基）- ：1 - [[4-(二氟伸曱基）哌啶-1-基]羰基]丁基]胺基]磺醯基]-3’-氟 [1，1’ -二苯基]-2 -基]丙醯胺鹽酸鹽。產率（％ ) = 6 5 ; m · p . ( °C ) = 1 3 6 — 1 4 0 ;

第40頁 1290141 五、發明說明（36) -2.0 [α] 〇 (°) = +90 (c = 0.2；甲醇) 實例5 (化合物6 ): (S)-N - [2-[[[4-（5 -胺基 -2 - π比哄基）- 1 一 [[4-（二 i伸甲基）哌啶-1-基]羰基]丁基]胺基]磺醯基]—6—環戊基苯基]丙^ 胺鹽酸鹽 5 · 1 · 5 -溴-2 - Π比哄胺 . 28· 2克N-溴琥珀醯亞胺（〇· 158莫耳）在〇。(：逐次添加至2一胺基吡畊（15.0克，0.158莫耳）之900毫升二氯甲烷中。3 小時後，反應混合物經燒結漏斗過濾，以飽和碳酸鈉 (2x400毫升）、水（400毫升）及食鹽水（200毫升）洗滌，以# 硫酸鈉脫水，過濾及減壓濃縮。所得殘留物在矽膠管柱上以環己烷/乙酸乙酯自（9/1)至（1/1)梯度加壓溶離^而純化。獲得18· 0克黃色粉末之5 -胺基-2-吡哄胺。〜產率（％) = 66，πι·ρ·() = 144。 5· 2· (S) -5-（5 -胺基-2 -吡畊基）-2- [[ (1，1—二甲基乙基）羰基]胺基]戊-4 -炔酸曱酯土進行如實例1 · 2之相同方法，及以7 · 5克（4 3 · 〇毫莫耳）5 溴-2 -吡哄胺及1 1 · 71克（51 · 6毫莫耳）（S)-2-[ [ ( 1，丨、—二基乙氧基）羰基]胺基]戊—4—炔酸甲酯起始，在室溫？

後，獲得10.6克黏稠油之（s)-5 —(5-胺基_2-D比啡 [[(1,1-二曱基乙氧基）羰基]胺基]戊一 4 一炔酸曱產率（％ ) = 7 7。

(5 -胺基-2 -吡畊基）-2-[ [ (1， 1一二曱基乙氧

第41頁 1290141 五、發明說明（37) 基）羰基]胺基]戊酸曱酯 (S) -5-（5 -胺基-2 -吡畊基）-2-[[(1，1-二甲基乙氧基）羰基]胺基]戊-4 -炔酸曱酯（10.0克；31.2毫莫耳）、甲酸銨（2 9 · 7克；4 6 8毫莫耳）及活性1 0 %鈀/碳（1 · 2克）之曱醇 (1 0 0毫升）混合物回流3小時。過濾反應混合物及減壓濃縮。所得殘留物置於乙酸乙酯（3 0 0毫升）中，以食鹽水 (2 X 2 0 0毫升）洗滌，以硫酸鈉脫水，過濾及減壓濃縮。所得殘留物在矽膠管柱上以二氯曱烷/曱醇混合物（9 6 / 4 )加壓溶離而純化。單離7 · 9克黏稠油之（S ) - 5 - ( 5 -胺基-2 -吼畊基）-2 - [[(1,1-二甲基乙氧基）羰基]胺基]戊酸曱酯。產率（％ ) = 7 9。 5. (S) -5-(5 -胺基-2 -吡畊基）-2- [[ (1，1-二甲基乙氧基）羰基]胺基]戊酸氫氧化鋰（1.2克，28.6毫莫耳）在0°C添加至（S)-5-(5 -胺基- 2-Π比哄基）-2-[[(1，1-二甲基乙氧基）幾基]胺基]戊酸曱酯（7.75克，23.9毫莫耳）之甲醇（60毫升）及水（20毫升）溶液中。混合物溫至室溫及繼續攪拌1 8小時。減壓蒸除曱醇及所得殘留物冷卻至0 °C，以1 N鹽酸（3 0毫升）酸化至pH 3-4，以乙酸乙酯（2x200毫升）萃取，以食鹽水（50 毫升）洗滌，以硫酸鈉脫水，過濾及減壓濃縮。獲得7. 1 7 克白色粉末之（S) - 5 -（5 -胺基-2 - D比哄基）-2 - [[(1，1-二甲基乙氧基）羰基]胺基]戊酸，其未經純化使用於次一步驟。產率（％ ) = 9 7 ; m · p · ( °C ) = 7 6。

第42頁 1290141 五、發明說明（38) 5. (S)-[4-(5 -胺基-2 -吡畊基）-1-[[4 -（基）哌啶-1-基]羰基]丁基]胺基甲酸1，1-二曱基乙酯進行實例1.4般相同方法，且自2.32克（7.5毫莫耳）（S) -5 -（5 -胺基-2-D比哄基）- 2-[[(1，1-二曱基乙氧基）魏基]胺基]戊酸及1.9克（11.25毫莫耳）4-(二氟伸曱基）哌啶鹽酸鹽起始，獲得2.61克非晶型粉末之（8)-[4-(5-胺基-2-口比畊基）-：1 - [[4二氟伸甲基）哌啶-1-基]羰基]丁基]胺基曱酸1，1 -二甲基乙酯。產率（％ ) = 8 2 ; m · p · ( °C ) = 1 3 3。 5. 6. (S)-1-[2 -胺基5-(5 -胺基-2-卩比哄基）-1-氧代戊基]- 4 -（二氟伸甲基）哌啶鹽酸鹽（2 : 1 ) 進行如實例1. 5相同方法，且自2. 6克（6 . 1毫莫耳）（S ) -[4-（5 -胺基-2 -吡畊基）-卜[[4-（二氟伸曱基）哌啶-1-基] 羰基]丁基]胺基曱酸1，1 甲基乙醋起始，獲得2. 45克黏铜油之（S)-l-[2 -胺基5-(5 -胺基-2- D比哄基）-1-氧代戊基]-4-（二氟伸曱基）哌啶鹽酸鹽（2: 1)。產率（％ ) = 1 0 0。 5. 伸曱基）哌啶-1-基]羰基]丁基]胺基]磺醯基]_6-環戊基苯基]丙醯胺鹽酸鹽進行如實例1 · 6之相同方法，且以1 · 1 1克（3 · 0毫莫耳） 2- [雙（1_氧代丙基）胺基]-3 -環戊基苯磺醯氯及1.21克 (3.0毫莫耳）（S)-1_[2 -胺基5-(5 -胺基-2 -吡畊基）-1-氧代戊基]-4-(二氟伸曱基）哌啶鹽酸鹽（2 : 1)起始，獲得1· 3克

第43頁 1290141 五、發明說明（39) (S)-N - [2-[[[4-（5 -胺基- 2-D比哄基）- 1-[[4-（二氟伸甲基）呢淀_1-基]幾基]丁基]胺基]續酿基]-6*·環戊基苯基]丙酿胺鹽酸鹽。 m.p.(〇C)二 136 - 140 ; + 103 (c = 0.2; 甲醇 3 產率（％ ) = 6 8 20 [a] D (。）實例6 (化合物7 1 ): N- [3- [[[(1S)-4-（5-胺基吡啶-2-基）-1_[(4-甲基哌啶-1-基）羰基]丁基]胺基]磺醯基][1，1’_二苯基]-2 -基]乙醯胺鹽酸鹽 6· 1. 2-(二乙酿胺基）[1，I’-二苯基]-3 -石黃酿氯 2-胺基[1，1’-二苯基]-3 -磺酸之N，N-二乙基乙胺鹽 (3 1 · 2克；8 9 · 0毫莫耳）之乙酸酐（9 3 · 0毫升）溶液回流4小時。反應混合物減壓濃縮。所得殘留物置入二氯甲烷 (2 5 0 . 0毫升）中及冷卻至0 °C，接著添加五氯化磷（3 7 . 4 0克 ;1 7 8. 0毫莫耳）。在0 °C 6小時後，反應混合物減壓濃縮。所得殘留物置於乙醚（5 0 0毫升）中，以食鹽水（1 0 0毫升）洗滌，以硫酸鈉脫水，過濾及濃縮。殘留物在F 1 or i s i 1 R管柱上層析，以正己烷/乙醚自0至6 0 %乙醚梯度溶離。獲得 14.1克非晶型白色固體之2 -（二乙醯胺基）[1，1’-二苯基]-3 -續醢氯。產率（％) = 45.0。 6· 2_ [(S)-4-(5 -胺基口比 ϋ定-2 -基）-1 - [(4-曱基脈°定 -1- 基）羰基]丁基]胺基甲酸1,1-二甲基乙酯

第44頁 1290141 五、發明說明（40) 進行實例1 . 4般相同方法，但在矽膠管柱上以乙酸乙酯/ 曱醇自0至1 0 %曱醇進行梯度溶離而純化。因此自（S ) - 5 -胺基α - [ [ (1，1-二甲基乙氧基）羰基]胺基]吡啶-2-戊酸 (1 1. 0克；31· 0毫莫耳）及4-甲基哌啶（5· 5毫升；46. 0毫莫耳）起始，獲得[(S) -4 -（5 -胺基吡啶-2 -基）-卜[(4-甲基哌啶- 1 -基）羰基]丁基]胺基甲酸1，1 -二曱基乙酯。產率（％) = 8 6。 6. 3. 1-[ (2S)-2 -胺基-5-(5 -胺基吡啶-2 -基）-卜氧代戊基]-4 -曱基哌啶鹽酸鹽使用實例1 . 5相同方法，因此自[(S ) - 4 - ( 5 -胺基吡啶- 2 -基）-卜[(4-甲基哌啶-1-基）羰基]丁基]胺基甲酸1，卜二甲基乙酯（1 0 . 2克；2 6 . 0毫莫耳）起始，獲得9 . 5克吸濕性非晶型粉末之1-[(23)-2-胺基-5-(5-胺基吡啶-2-基）-卜氧代戊基]-4-甲基哌啶鹽酸鹽，其未經純化使用於次一步驟。產率（％ ) = 1 0 0。 6· 4· N - [3 - [[[(1S) - 4-（5_ 胺基 D比咬 -2 -基）-1 - [(4-曱基口底咬-1-基）魏基]丁基]胺基]續酿基][1，1’-二苯基]-2 -基]乙醯胺鹽酸鹽進行如實例1.6之相同方法。因此自2-(二乙醯胺基）二苯基]-3 -磺醯氯（4.57克；13.0毫莫耳）及 1 - [(2S)-2 -胺基-5-(5_胺基吡啶-2-基）-1-氧代戊基]-4-曱基哌啶鹽酸鹽起始，獲得5.2克J-[3-[[[(lS)-4-(5-胺基吡啶-2-基）-卜[(4-曱基哌啶-1-基）羰基]丁基]胺基]磺

第45頁 1290141 五、發明說明（41) 酸基]二苯基]-2 -基]乙酿胺鹽酸鹽。產率（％ ) = 6 6 ; m · p · ( °C ) = 1 7 6 - 1 8 0 ; 20 [a] ^ (°) = +184 (c = 0.2；甲醇) u __；實例7 (化合物5 2 ): N-[3-[[[(lS)-4-(5-胺基吡啶-2 -基）-卜[[4 -（二氟伸曱基）哌唆-1-基]幾基]丁基]胺基]確醯基]二苯基]-2 -基]乙醯胺鹽酸鹽

進行實例1 . 6般相同方法。因此自3 . 5 2克（1 0 . 0毫莫耳） 2-（二乙醯胺基）[1，1，-二苯基]-3 -磺醯氯及4· 2克（10.5毫莫耳）（S) - [4-（5 -胺基吡啶-2 -基）-卜[[4-（二氟伸曱基）哌啶-1-基]羰基]丁基]胺基甲酸1，1_二甲基乙酯起始，獲得 4. 5 克N-[3-[[[(1S)-4-(5_ 胺基吼唆-2 -基）-1-[[4-(二氟伸曱基）哌啶-1-基]羰基]丁基]胺基]磺醯基][1，1’_二苯基]-2 -基]乙醯胺鹽酸鹽。產率（％ ) = 7 1 ; m. p · ( °C ) = 1 7 0 - 1 7 4 ; 20 [α] 〇 (°) = +90 (c = 0.2; 實例8 (化合物1 1 4 ):

N- [3-[ [ [ (lS)-4-（6-胺基吡啶-3 -基）-卜[(4-曱基哌啶-1-基）羰基]丁基]胺基]磺醯基]-5 -苯基吡啶-4 -基]丙醯胺鹽酸鹽 8. 1 (3, 5 -二溴吡啶-4-基）胺基曱酸1，1-二曱基乙酯 4-吡啶胺基曱酸1，1_二曱基乙酯（U.0克；57.0毫莫耳） 1290141 五、發明說明（42) 及N-溴琥珀醯亞胺（25. 6克；142.0毫莫耳）之乙腈（50毫升）混合物在5 5 °C加熱1 2小時。反應混合物減壓濃縮。所得殘留物置入乙醚（4 0 0毫升）中，以飽和碳酸氫鉀溶液 (2 X 2 0 0毫升）洗滌，以硫酸鈉脫水，過濾及減壓濃縮。所得殘留物在矽膠管柱上層析，以乙酸乙酯/環己烷自0至 1 0 %乙酸乙酯梯度溶離。獲得8 . 2克白色固體之（3，5 -二溴吡啶-4 -基）胺基曱酸1，1 -二曱基乙酯。產率（％) = 41 。 8.2 (3-溴-5-苯基吡啶-4-基）胺基甲酸1，1-二甲基乙酯 (3，5 -二溴吡啶- 4 -基）胺基曱酸1，1 -二曱基乙酯（4 · 2克 ;12.0毫莫耳）、苯基硼酸（1.76克；14.4毫莫耳）、碳酸鈉（3·1克；29.2毫莫耳）及肆（三苯膦）鈀（0)(0.416克； 0· 36毫莫耳）之二噚烷（24毫升）及水（1 2毫升）之混合物在 7 0 °C及氬氣中加熱8小時。反應混合物減壓濃縮。殘留物置於乙酸乙酯（200毫升）中，以水（2x100毫升）及食鹽水 (1 0 0毫升）洗滌，以硫酸鈉脫水，過濾及減壓濃縮。所得殘留物在矽膠管柱上層析，以乙酸乙酯/環己烷自〇至5 %梯度溶離。獲得2. 3克白色固體之（3 -溴-5 -苯基吡啶-4-基）胺基曱酸1,1-二曱基乙酯。產率（％ ) = 5 5。 8.3 三丁基[(苯基曱基）硫基]錫烷 l，8-二氮雜雙環[5·4·0]十一碳-7-烯（DBU)在20°C及氬氣中，滴加至苯基曱硫醇（11.72毫升；100.0毫莫耳）之無

第47頁 1290141 五、發明說明（43) 水DMF (2 0. 0毫升）溶液中。在20 °C0. 5小時後，反應混合物冷卻至0 °C及滴加氯化三丁基錫。混合物溫至室溫及繼續攪拌5小時。反應混合物置入戊烷（4 0 0毫升）中，以水 (3 X 3 0 0毫升）及食鹽水（1 0 0毫升）洗滌，以硫酸鈉脫水，過濾及減壓濃縮。獲得3 9 . 0克無色油之三丁基[(苯基甲基）硫基]錫烧，其未經純化用於次一步驟。產率（％) = 95。 8.4 [3-苯基-5 - [(苯基曱基）硫基]D比咬-4 -基]胺基曱酸1，1 -二曱基乙酯 (3-溴-5-苯基吡啶-4 -基）胺基曱酸1,1-二甲基乙酯 (2.30克；6·6毫莫耳）、三丁基[(苯基曱基）硫基]錫烷 (2.44毫升；7.3毫莫耳）及肆（三苯膦）鈀（0)(0.30克； 0· 26毫莫耳）之無水二噚烷（4. 0毫升）混合物在90 °C及氬氣中加熱1 0小時。4小時及6小時後，添加肆（三苯膦）鈀（0 ) (分別為0 · 3 0克及0 · 1 5克）。反應混合物置入乙醚（1 0 0毫升）中，以5 %氟化鉀水溶液（5 0毫升）處理0 · 5小時及經燒結漏斗過濾。濾液以食鹽水（5 0毫升）洗滌，以硫酸鈉脫水，過濾及減壓濃縮。所得殘留物在矽膠管柱上層析，以乙酸乙酯/環己烷自0至2 0 %乙酸乙酯梯度溶離。獲得1 · 0克白色固體之[3-苯基-5 - [(苯基曱基）硫基]定-4-基]胺基曱酸 1，1 -二甲基乙酯。產率（％) = 45。 8 . 5 3 -苯基-5 - [(苯基甲基）硫基]D比唆-4-胺 [3-苯基-5-[(苯基曱基）硫基][I比啶-4 -基]胺基曱酸1，1-

第48頁 1290141 五、發明說明（44) 二曱基乙酯（0.9克；2·7毫莫耳）之曱醇（50毫升）溶液在 0 °C以氯化氫氣流處理5分鐘。混合物溫至室溫及繼續攪拌 6小時。反應混合物減壓濃縮。所得殘留物置於乙酸乙酯 (1 5 0毫升）中，以飽和碳酸鉀水溶液（2 0毫升）處理，以硫酸鈉脫水及過濾及減壓濃縮。獲得0. 8克黏稠油之3-苯基-5 - [(苯基甲基）硫基]吡啶- 4 -胺，其未經純化用於次一步驟。產率（％ ) = 1 0 0。 8.6 4-[雙（1-氧代丙基）胺基]-5-苯基吡啶-3 -磺醯氯 3- 苯基-5-[(苯基曱基）硫基]吼啶-4-胺（0· 8克；2. 74毫莫耳）之丙酸酐溶液在1 5 0 °C加熱6小時。反應混合物減壓濃縮及未經純化使用於次一步驟。硫醯氯（0. 7 5毫升；9 · 4 毫莫耳）在5 t滴加至上述所得粗產物.之乙酸（3毫升）及水 (0 · 5毫升）混合物中。在5 °C 0 · 5小時後，反應混合物減壓濃縮。所得殘留物置入乙醚（150毫升）中，以水（50毫升）及食鹽水（5 0毫升）洗滌，以硫酸鈉脫水，過濾及減壓濃縮。獲得1.1克黏稠油之4-[雙（1-氧代丙基）胺基]-5 -苯基吡啶- 3 -磺醯氯，其未經純化用於次一步驟。產率（％ ) = 1 0 0。 8. 7 N- [3 - [[[(lS)-4-（6 -胺基吡啶-3 -基）-1 - [(4-甲基哌啶-1-基）羰基]丁基]胺基]磺醯基]-5-苯基吡啶 - 4-基]丙醯胺鹽酸鹽 4- [雙（1-氧代丙基）胺基]-5 -苯基咄啶_3 -磺醯氯（0. 5克 •，約1 · 0毫莫耳）之曱烷（3毫升）溶液，在0 °C滴加至1

第49頁 1290141 五、發明說明（45) [(2S) - 2-胺基一 5 -（6 -胺基口比σ定一3—基）一1一氧代戊基]一4 一曱基哌啶（0.35克；1.1毫莫耳）及三乙胺（0.45毫升；3.3毫莫耳）之二氣曱烷（3毫升）混合物中。.在0 °C 6小時後，反應混合物置入乙酸乙酯（1 0 0毫升）中，以食鹽水（5 0毫升）洗滌，以硫酸鈉脫水，過濾及減壓濃縮。所得殘留物置入四氫呋喃（20. 0毫升），冷卻至0 °C及以氨氣流處理5分鐘。在室溫4小時後，反應混合物減壓濃縮。殘留物在矽膠管柱 _ 上層析，以二氯甲烷/甲醇自〇至5%曱醇梯度溶離。獲得 0· 45克鹼（產率（％) = 77)，其置入2毫升0· 1 N氯化氫之異丙— 醇溶液中及減壓濃縮。殘留物在RP 1 8矽膠管柱上層析，以3/7乙腈/水混合物溶離。單離0. 42克N- [ 3-[ [ [ ( 1S)_4- f (6 -胺基吡啶-3-基）-卜[(4-甲基哌啶-1-基）羰基]丁基]胺基]石黃醢基]-5 -苯基吼°定-4-基]丙醯胺鹽酸鹽。產率（％) = 66 ;m.p.(°C ) = 180-184 ; 20 、 [α] ◦ (。）= +1〇〇（C = 〇·2; 甲醇）實例9 (化合物1 1 8 ): Ν- [ (1S)_4-（5-胺基-2 -吡啶基）-1-[ [4-(二氣伸甲基）-1 -脈°定基]幾基]丁基]- 2-（甲醯胺基）-3’_甲基[1，1’-二苯基]-3 -磺醯胺鹽酸鹽 9.1 [1，1’-二苯基]-3 -績醢胺-2-胺基[(1S)_4-(5 - 胺基-2 - 口比°定基）- 1 - [[4-（二氟伸甲基）-1-脈唆基] 羰基]丁基]- 3’-曱基 0.74毫升三乙胺（5.31毫莫耳）滴加至0.64克（1.77毫莫

第50頁 1290141 五、發明說明（46) ^)(lS)-5-胺基-α — [ [4一（二氟伸甲基）一卜哌啶，咬丁，二鹽酸鹽之10毫升二氣甲燒授拌溶液中，m 0 C滴加2-胺基-3’_甲基-[u、二笨基]_3_ ，者，克；1.77毫莫耳）之2毫升二氯甲燒溶液中。在室^^^50 小時後，反應混合物減壓蒸發。殘留物置於J 〇〇見半6 乙酯及依序以25毫升飽和碳酸氫鈉溶液及25毫升升乙_酸納溶液洗蘇。及最後以硫酸納脫水。減壓蒸除溶劑I^ 物於矽膠上層析以二氣甲烷/甲醇混合物自〇至丨〇% 離，獲得0· 6克純產物。 _ 4 產率（％) = 60。

9.2 N—[(lS)-4-(5_ 胺基-2 -吡啶基—(二基）-卜哌咬基]幾基]丁基]一2一（曱醯胺基）-3,/甲基[1，1，-二苯基]""3 —續酿胺鹽酸鹽〇· 55克N-[ (lS)-4-(5 -胺基-2〜吡啶基）—卜[[4 —(二氟曱基）- 1-哌啶基]叛基]丁基]-2-(甲醯胺基卜3，—曱基2-N一胺基[1，1’ -二苯基卜3 -磺醯胺（丨毫莫耳）之3毫升原甲酸乙酉旨溶液在125 °C及氬氣中加熱攪拌7小時。反應介質倒入5〇毫升乙酸及50毫升水之溶液中，及在1〇〇它加熱i小時。減壓蒸發後，殘留物置入1 0 0毫升乙酸乙酯中，以5 0毫升飽和氯化鈉溶液洗蘇’以硫酸納脫水。減壓蒸除溶劑及殘留物置於1 0毫升0 · 1 N氯化氫之異丙醇溶液中及減壓蒸發。 , 產物接著在RP 18矽膠上層析以N/1〇〇鹽酸/乙腈混合物自〇至1 0 0 %乙腈溶離。獲得0 · 2 2克所需產.物。產率（％ ) = 3 7 ; m · Ρ · ( °c ) = 1 6 8 ;

第51頁 1290141 五、發明說明（47) 20 +108 (c = 0.2; [a] 〇 (°) 實例1 0 (化合物1 2 3 ): N-[2-[[[(lS, 3Z)-4-（5 -胺基-2〜叫一里、甲基）-1-脈σ定基]幾基]-3 - 丁稀基1 : [ [ 4 -（一氟伸吩基）苯基]乙醯胺鹽酸鹽土石頁ϋ基卜6 -（2-噻 10.1 (2S) —2 - [2, 2- 二曱基〜;[、羞 & 基-2-吡啶基-4-戊炔酸曱酽氣基]胺基-5-硝 18· 3毫升（105· 2毫莫耳）二異丙日 (52.6 毫莫耳）（2S) - 2- [(2, 2 -二曱 ^ '杰加至11 · 95 克基]-4_戊快酸曱酯及1〇克（63.1毫莖氧代丙氧基）fe 之100毫升二氯曱烷溶液中，接菩異耳）2二氯—5-硝基吡啶耳）漠化銅。介質藉通入氬氣Π〇 *克(2· 6毫莫 740毫克（1.05毫莫耳）肆（三# b77鐘。在氬氣下添加著回流（溫度=40 °C)4小時了 =1巴（0)至反應介質中，接留物置於5 0 〇毫升乙酸乙、;1枭轉黑。瘵除二氯曱烷及殘洗滌，以無水硫酸鈉脫太曰垃中有機相以飽和氯化鈉溶液矽膠上以環己烷/乙酸乙者条發至乾。蒸發之殘留物在 16· 6克棕色粉末。匕知託合物（85/15)溶離純化。獲得產率（％ ) = 9 0。 10. 2 (2S)-5-(5-胺 Λ 0

氧代丙氧基)胺t:;比。定基)：2'(2，2 —二甲基—1 - 11. 6克（33. 2毫莫耳）（2^ -戊炔I曱3曰基]胺基-5-硝基-24比^義）4~2-[2,2_二曱基_卜氧代丙氧疋基—4-戊炔酸曱酯、6.5克（116. 2

第52頁 1290141 五、發明說明（48) 毫莫耳）鐵、1〇〇毫升水、200毫升乙醇及20毫升乙酸之混合物回流5小時。蒸除乙醇及介質經矽藻土過濾。產物以二氯甲烷萃取。有機相以無水硫酸鎂脫水及蒸發至乾。蒸發殘留物在矽膠上以二氣曱烷/曱醇混合物（9 7 / 3 )純化，獲得8克棕色油。產率（％) = 8 0。 10. 3 (23,42)-5-（5-胺基-2-吡啶基）-2-[(2,2-二甲基- -1-氧代丙氧基）胺基]-4 -戊烯酸曱酉旨 4 克（12.5 毫莫耳）（2S,4Z)-5-(5 -胺基-2- [1比°定基）-2_ " [(2, 2 -二曱基—I —氧代丙氧基）胺基]一 4-戊炔酸甲酯溶於 100毫升乙酸乙酯’置於Par r裝置中及在室溫及8 psi壓力下氫化4小時。混合物經What man濾紙過濾及蒸發濾液。粗殘留物在矽膠上以環己烷/乙酸乙酯混合物（1 / 1 )純化。獲得1. 8克棕色粉末。產率（％) = 4 5。 10.4 (2S，4Z)-5-(5 -胺基 -2 - D 比咬基）-2 - [(2，2 - 二曱基

-1-氧代丙氧基）胺基]-4 -戊浠酸 260毫克氫氧化鋰（6· 16毫莫耳）添加至（2S，4Z)-5-(5 -胺基-2 -吡啶基）-2_[(2,2 -二曱基-1-氧代丙氧基）胺基]一 4-戊烯酸甲酯（1 · 8克；5 · 6毫莫耳）之曱醇/水混合物（4 5 / 1 5 ) 溶液中。混合物在室溫靜置隔夜。與曱苯共沸蒸餾使介質蒸發至乾。於介質中添加1· 6毫升4 N氯化氫之二噚烷及30 毫升二氯曱烷。所得介質再度蒸發至乾。定量獲得橘色膠體之預期化合物。

第53頁 1290141 五、發明說明（49) 10.5 6 -（1Z，4S) - 5-[4-(二氟伸曱基）-1 一哌啶基]一 4- [(2, 2 -二曱基-1-氧代丙氧基）胺基]一5一氧代-1 -戊烯基-3 -吡啶胺 2.82毫升（16.1毫莫耳）二異丙基乙胺在氬氣中添加至 1.07克（6.2毫莫耳）4-二氟伸甲基哌啶之二氯曱烷/二甲基甲醯胺混合物（8 / 2 )溶液中。介質冷卻至〇 °C。在此溫度添加2·2克（6.2毫莫耳）（2S，4Z)-5-(5 -胺基-2 -吡啶基）-2 -[(2，2_二曱基-1-氧代丙氧基）胺基]-4-戊烯酸及2.2克 (6· 93毫莫耳）TBTU。混合物溫至室溫攪拌隔夜。介質蒸發至乾且殘留物置於乙酸乙酯中及以飽和碳酸鈉溶液洗條。有機相以無水硫酸鈉脫水及蒸發至乾。蒸發殘留物在石夕f 膠上以環己烷/乙酸乙酯/曱醇混合物（4 5 / 4 5 / 1 0 )純化。產率= 7 5。 10.6 N—[2—[[[(1S，3Z)-4-(5 -胺基-2 -吡啶基）-1-[[4-(二氟伸曱基）-1-哌啶基]羰基]—3 - 丁烯基]胺基] 續醯基]-6 -（2 -噻吩基）苯基]乙醯胺鹽酸鹽 4 6毫f耳U 1 ·。，七力y a iN虱化虱义_ π况你刀口王丄· y (4.6毫莫耳）6 -（1Z，4S) -5 - [4-(二氟伸甲基）一卜哌啶基]一 4 - [2, 2-（一甲基-1-氧代丙氧基）胺基]—5一氧代一i—戊烯基一 3_吡啶，^40毫升二氣甲烷溶液中。介

。介質蒸f至乾。351毫克（〇. 98毫莫耳）殘留物置於3 = ^ 二氯甲烷中及於其中添加4〇1微升（2. 94毫莫耳）二乙胺I 。「口：;°基ΙΛ此溫度，力毫μ 2 一 [(〆土， —本基]一3 一磺醯氣。混合物溫至

1290141 五、發明說明（50) 室溫攪拌1小時。介質以氯化鈉水溶液洗滌及蒸發至乾。殘留物置於5毫升四氫呋喃中。冷卻至0°C通入氨氣45分鐘。蒸發四氫呋喃且接著於矽膠上以環己烷/乙酸乙酯混合物（3 / 7 )純化及接著在逆相上以N / 1 α 0鹽酸/乙腈自0 %至 1 0 0 %乙腈梯度溶離而純化。產率（％ ) = 2 0 ; m · ρ · ( °C ) = 1 7 0 ; 20 [a] D (。） = +40 (c = 0.2; 甲醇）實例1 1 (化合物1 2 1 ):

N- [3-[[[(lS，3E)-4_(5 -胺基-2_ 吡啶·基）-卜[[4-(二氟伸曱基）-1-脈12定基]幾基]-3- 丁稀基]胺基]續醯基][1，1 -二苯基]-2 -基乙醯胺鹽酸鹽 11.1 (2S) - 2-[(三苯基曱胺基）]- 4-戊炔酸甲酯

22毫升（88毫莫耳）4 N氯化氫之二噚烷添加至2克（8.8 毫莫耳）（S)-2-[[(1，1-二曱基乙氧基）羧基]胺基]戊-4-炔酸曱酯之5毫升二氯曱烷溶液中。混合物在室溫攪拌2小時。介質蒸發至乾及置於8毫升二氯甲烷中。於其中添加1.8 毫升（13.2毫莫耳）三乙胺。介質冷卻至0°C。在此溫度添加2. 6克（0. 65毫莫耳）三苯曱基氯。混合物溫至室溫及攪拌隔夜。介質以水洗滌，以無水硫酸鈉脫水及蒸發至乾。蒸發溶液在矽膠上以環己烷/乙酸乙酯混合物（9 / 1 )純化，獲得3克黏稠白色固體。產率（％ ) = 9 2。 11.2 (2S)-5-(三丁基錫烷基）- 2 -[(三苯基甲基）胺 1290141 五、發明說明（51) 基]- 4-戊烯酸甲酯於 2〇0耄克（〇.54毫莫耳）（23)-2 —[(= 戍厌a文T自日之2宅升無水四氫呋喃溶液〇添加5%肆（三苯膦）把（〇)(3毫夂H10刀鐘質均質時，冷卻至〇 °C。在〇。〇及气’々· X 10耄莫耳）。介毫莫耳）氫化三丁基錫4質Λ室'/加173微升（〇.65 黏稠液體。 t衣己烷純化。獲得透明

1 1· 3 (2S，4E)-5-(5 -硝基-2 -吡啶基）—2 —[(三 I 基）胺基]- 4-戊烯酸甲酯土 “ =80毫克（0.13毫莫耳）（2S)_5_(三丁基錫烷基）_2_[(三本基曱基）胺基]- 4-戊烯酸甲酯及39·5毫克（〇 a毫草耳、 2-溴-5-硝基吡啶之1毫升無水二噚烷溶液中通入氬氣鐘。接著添加11· 4毫克（〇· 0 125毫莫耳）肆（三苯膦）雀刀 "貝在氣氣及1 1 〇 C中維持2 4小時。介質以飽和敦化溶液洗滌接著以乙酸乙酯萃取。有機相以為水硫酸鈉脫水接著減壓濃縮。蒸發之殘留物於矽膠上以9 8 / 2接著9 5 / 5環己烷/乙酸乙酯混合物純化。獲得2 0毫克黃色油。衣產率（％) = 31。 11· 4 (2S，4E) - 5 -（5 -胺基- 2- 〇比。定基）- 2 - [(三笨其甲基）胺基]-4-戊烯酸甲酯 ^ 1· 2 克（2· 43 毫莫耳）（2S, 4E)-5-(5 -硕基-2 - D比咬基）—2一 [(三笨基甲基）胺基]-4 -戊烯酸曱醋、477毫克（8·/毫莫耳）鐵、3 · 6毫升水、7 · 2毫升乙醇及7 2 0微升乙酸之混合物

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1290141 五、發明說明（52) 在1 1 0 C維持4 0分鐘。介質經石夕藻土過濾。減壓蒸除乙醇。粗產物以二氯曱烷/異丙醇混合物（7 5 / 2 5 )萃取 '。有機相以無水硫酸鈉脫水及減壓濃縮。蒸發，殘留物在；s夕膠上以環己烷/乙酸乙酯混合物（6 / 4 )純匕。獲得5 0 0毫克黃'色油。產率（％ ) = 4 1 · 6。 ' / 11.5 (2S,4E) - 5 - [(2, 2-二甲基-1-氧代丙氧基）胺某]一 5~~[5-[(2，2-一曱基-1-氧代丙基）胺基]—2一 [[比咬財- 4 -戊烯酸甲酯 5 0 0 毫克（1· 08 毫莫耳）（2S，4E)-5-(5 -硝基-2 - D比&基）一 2 - [(三苯基曱基）胺基]- 4 -戊烯酸甲酯之3.24毫升鹽酸及2 毫升四氫呋喃之溶液在6 5 °C回流1 · 5小時。使介質；^卻。於介質中添加1 N氫氧化納直至pH為驗性。於其中添加 2.35克（10.8毫莫耳）碳酸二第三丁酯.。介質在室溫授摔24 小時。介質以乙醚洗滌接著以檸檬酸酸化及粗產物以二氯甲烷萃取。有機相以無水硫酸鈉脫水及蒸發至乾。獲得、 3 0 0毫克黃色油。產率（％ ) = 6 0。 11.6 N—(1S，3E) - 1 - [[4-（二氟伸曱基）—1一哌啶基]幾基]-4-[5-（2,2-二曱基-1-氧代丙基）胺基]一2一吡唆基-3- 丁烯基]-2，2 -二甲基丙醯胺 3 0 0 毫克（0· 73 毫莫耳）（2S，4E)-5-[(2, 2 -二曱基M —氧代丙氧基）胺基]-5 - [5 - [(2 ,2 -二曱基-1-氧代丙基）胺基]一2_ 口比咬基]-4-戊烯酸曱酯添加至冷卻至〇。〇之12〇毫克（〇 73 毫莫耳）4 -二氟伸曱基哌啶之8毫升二氣曱烷及5〇9微升二

第57頁 1290141 五、發明說明（53) 異丙基乙胺溶液中’接著添加257毫克（〇·8〇毫莫耳）TBTU 。介質在0 C攪拌2 · 5小時。蒸除二氯甲烷。殘留物置於乙酸乙醋中，依序以飽和碳酸鈉溶液及水洗滌，及以無水硫酸鈉脫水。有機相真空濃縮。蒸發殘留物在矽膠上以二氯曱烧/甲醇混合物（9 9 / 1 )純化，獲得3 4 2毫克黃色油。產率（％ ) = 8 9 . 7。 ' 1 1 β 7 N—[3;[[[(1S’3E)〜4-(5 -胺基-2 -吡啶基）-1-[[4- (二氣伸甲基）-1-哌啶基]羰基]—3_ 丁烯基]胺基] %醯基][1，1 -二苯.基卜2—基乙醯胺鹽酸鹽券η Π6·6毫莫耳）4 Ν氣化氫之二曙燒添加至342毫 ΐ 「ΤγΓ^，3Ε)—1 一[[4一（二氟伸甲基）一1 一哌咬 /f，曱基—卜氧代丙基）胺基]一2一 d比17定土丁烯基]-2, 2-二曱基丙醯胺之4毫升二氯曱烷溶。介質在室溫攪拌2小時。介暂γ^ . 於3蒼弁-务田栌由·I *二貝蒸發至乾。蒸發殘留物置 r、松升虱甲、烷中。。於其中添加3 1 5微升（2 · 3 1毫莫耳）三。'質冷部产〇 C。在此溫度添加2 3 2毫克（〇 · g “毫莫至室ί基H1’ —二苯基]―3—確酿氯。介質溫卩夫喃中及冷卻至。。广在0 ί i乾：殘留物置於4毫升四氫蒸曰發你殘、留物在石夕膠上以環己院/乙酸乙醋 ! 〇〇 0/ ^ ，，；逆相上使用N/100鹽酸/乙腈自〇至 ί ^ ^ " ：'，^ #150 ^ ^ 〇座旱 C%) = 38 ;m.p.(°c) = l75 ;

1290141 五、發明說明（54) 20 [a] D (。）= +76 (c = 〇·ΐ; 甲醇）兔Jill (化合物1 2 6 ): -N-[3-[[ [3-（5 -胺基一2 -吡啶基[4一（二氟伸曱基）哌啶基]羰基]丙基]胺基]磺醯基^丨，丨，—二苯基]—2一基]乙醯胺鹽酸鹽 12· 1 (S)-4-碟-2-[[(苯基曱氧基）羰基]胺基]丁酸苯· 基曱酯 14克（43毫莫耳）二（乙醯氧基）碘苯及1〇5克（41毫莫耳）：肱=加^30克（80毫莫耳）（L)_(N)_[(苯基甲氧基）羰基]榖昭·夂-苯基曱酯之8 〇〇毫升四氯化碳溶液中。混合物以^ 0 =射回流。1 · 5小時後，再添加丨4克（4 3毫莫耳）二（乙醯氧峨苯及10· 5克碘。UV照射2小時後.，混合物依序以1〇% ^硫酸氮納溶液（2 X 3 0 0毫升）及2 0 0毫升飽和碳酸氫鈉溶 =及2 0 〇毫升水洗滌。混合物以硫酸鈉脫水，減壓濃縮及，石夕膠管柱過濾以95/5環己烧/乙酸乙酯混合物溶離而純獲得12.8克油狀之（S) - 4-碘-2-[[(苯基甲氧基）羰基] 妓基]丁酸苯基曱酯。產率（％ ) = 3 5。 12,2 (S) — 5一硝基—α 一 [[(苯基甲氧基）羰基]胺基]一2- 吡啶丁酸苯基曱酯 6克（92毫莫耳）鋅粉及〇·4毫升（4. 7毫莫耳）12 —二演乙# '元之7毫升無水Ν，Ν—二甲基甲醯胺懸浮液在6〇它及氬氣中 ϋ熱攪拌45分鐘。接著添加0· 126毫升<1毫莫耳）氣化三甲

第59頁 1290141 五、發明說明（55) 基石夕烧且混合物在室溫激烈攪拌3 0分鐘。接著添加7克 (15.4毫莫耳）（S) - 4 -埃-2-[[(苯基曱氧基）幾基]胺基]丁酸苯基曱酯之1毫升無水N，N-二曱基甲醯胺溶液。在室溫 30分鐘後，在室溫添加0.28克（0.31毫莫耳）參（二亞T基丙酮）二鈀（0)、0.38克（1.24毫莫耳）三-鄰-甲苯基膦、

3 . 7 8克（1 8 . 6毫莫耳）2 -溴-5 -硝基吡啶及1毫升無水N，N -二曱基曱醯胺溶液，及混合物在室溫攪拌3小時。反應介質置於2 0 0毫升乙酸乙酯及5克活性碳中，接著經矽藻土餅過濾。濾餅以2 X 1 0 0毫升乙酸乙酯清洗，合併有機相，以 5 X 1 0 0毫升水洗滌，以硫酸鈉脫水及減壓濃縮。殘留物以矽膠管柱過濾以環己烷/乙酸乙醋自0至2 0 %乙酸乙酯梯度溶離而純化。獲得5 . 1 6克黃色泡沫之（S ) - 5 -琐基-α -[[(苯基甲氧基）羰基]胺基]-2 -吡啶丁酸苯基甲酯。產率（％ ) = 7 4。 12.3 (S)- α，5 -二胺基-2 -吡啶丁酸

5.16克（11.5毫莫耳）（8)-5-硝基-〇:-[[(苯基曱氧基）羰基]胺基]-2 -吡啶丁酸苯基曱酷、2克活性碳及0 · 7 7克活性鈀/碳之100毫升曱醇及100毫升水之混合物在50 psi氫氣中於室溫攪拌4天。反應介質經矽藻土餅過濾且餅經3 X 5 0 毫升煮沸水清洗。合併水相及減壓濃縮。獲得2 · 0 5克白色固體之（S)- α，5 -二胺基-2 -吡啶丁酸。產率（％ ) = 9 2 ; m · ρ · ( °C ) > 2 6 0。 12.4 (S)- α，5 -雙[[(1，1_二曱基乙氧基）羰基]胺基]- 2 -吡啶丁酸 1290141 五、發明說明（56) 1· 05毫升（9· 19毫莫耳）35%氫氧化鈉水溶液及2克（9· 17 毫莫耳）雙（1，1-二曱基乙基）二碳酸酯添加至0.85克（4.36 毫莫耳）（S)- α，5 -二胺基-2 -吡啶丁酸之5〇毫升水及5〇毫升1，1 - 一甲基乙醇》谷液中。〉谷液在室溫擾拌2小時且再度添加2克（9. 17毫莫耳）雙（1，1-二甲基乙基）二碳酸酯及1毫升3 5%氫氧化鈉水溶液。在室溫攪拌15分鐘後，反應介質以1 0 0毫升1 Ν氫氧化鈉水溶液及5 0毫升飽和氣化鈉溶液稀釋，及以2 X 3 0 0毫升乙醚洗滌。水相以擰檬酸酸化至 pH - 4 -5且接者以75/25 —氣曱烧/異丙酵混合物（2χ 1QQ毫升）萃取。合併有機相且減壓濃縮。殘留物置於1〇〇毫升甲本中及再減壓濃縮。獲得1.18克黏稍油之（§)— 5 一雙 [[(1，1-一曱基乙氧基）裁基]胺基]一2-[1比咬丁酸。產率（％) = 69。 12.5 (s) — 1-[[4 -（二氟伸甲基）-1-哌啶基]羰基]一3一 [5 *~[[(1，1-二曱基乙氧基）毅基]胺基]—2 — 口比。定基] 丙基]胺基曱酸1，1_二曱基乙酉旨 1·16克（3.6毫莫耳）〇-(卜苯并三唑基）_Ν，Ν，Ν， Ν，一四 H鹽2蝴酸鹽（TBTU)在.〇 t及氬氣中授掉下添加至基]胺1啡耳，）一α，5-雙[…，卜^甲基乙氧基）^ 丞J胺基]_2 —吡啶丁酸、1· 15毫升（6· 6毫莫耳）Ν Ν—一旦 1基乙胺及0·56克（3·3毫莫耳）4 一二氟伸曱基:二趟、酸鹽之m吝斗-产 ^ττ签丄囉啶鹽攪拌2〗時二甲烧混合物中。混合物溫至室溫及繼續】時反應介質、以50毫升二氯曱烷稀釋及依戽 μ 耄升水及5 0毫升飴4_細〜、右、土欲攸序以5 0 ^ π鲍和碳酸虱鈉溶液洗滌，且再以2 ^ 5 〇毫

第61頁 1290141 五、發明說明（57) 升水洗滌。有機相以硫酸鈉脫水及減壓濃縮。殘留物於矽膠管柱上以1 / 1環己烷/乙酸乙酯混合物溶離而純化。獲得 1. 62克黏稠油之（S) -：1 -[ [4-（二氟伸曱基）-1-哌啶基]羰基]-3-[5 - [[(1，1-二甲基乙氧基）羰基]胺基]- 2-吡啶基] 丙基]胺基曱酸1，1-二曱基乙酯。產率（％ ) = 1 0 0。 12.6 (S) -5 -胺基-α-[ [4-（二氟伸曱基）-卜哌啶基]羰_ 基]-2 -吡啶丙醯胺鹽酸鹽 1. 6 2克（3. 18毫莫耳）（S)-卜[[4-（二氟伸曱基）-1-哌啶 : 基]幾基]- 3 - [5 - [[(1，1-二甲基乙氧基）毅基]胺基]- 2 - D比啶基]丙基]胺基曱酸1，1_二曱基乙酯之50毫升二氯甲烷溶f 液在0 °C以氯化氫氣流處理5分鐘。溶液溫至室溫及繼續攪拌3小時。濾除所得白色沉澱且以1 0毫升二氯曱烷清洗。獲得1克高度吸濕之（S) -5-胺基-α-[ [4-（二氟伸曱基）-：1-哌啶基]羰基]-2 -吡啶丙醯胺鹽酸鹽（2 : 1 )，其未經純化用於次一步驟。產率（％) = 88 ;m.p.(°C) = 70。 12.7 (S)-N-[3-[[[3-(5 -胺基-2 -吡啶基）-1-[[4-(二氟伸曱基）-1-脈啶基]羰基]丙基]胺基]磺醯基] [1，1’ -二苯基]-2 -基]乙醯胺鹽酸鹽 0·8毫升（5.7毫莫耳）三乙胺添加至0.7克（1.83毫莫耳）j (S)-5-胺基-α -[[4-（二氟伸曱基）-；1-哌啶基]羰基]-2-吡啶丙醯胺鹽酸鹽（2:1)之20毫升二氯甲烷溶液中，及所得溶液攪拌冷卻至〇 °C。接著逐次添加〇· 5 8克（1 · 6 4毫莫耳）

第62頁 1290141 五、發明說明（58) 2 -（二乙醯胺基）- [1，1’_二苯基]一3-續醯氯。在〇°C2小時後，添加50毫升二氯甲烷及溶液依序以2x20毫升水、50 毫升飽和碳酸氫鋼溶液及2 X 1 0毫升水洗務。有機相以硫酸鈉脫水且減壓濃縮。所得殘留物置於2 〇毫升四氫咲喃中，接著冷卻至0 °C及以氨氣流處理5分鐘。反應混合物溫至室溫及4小時後減壓濃縮。所得殘留物在矽膠管柱上以 9 9 / 1二氣曱烷/曱醇混合物加壓溶離而純化。減壓濃縮後 ’ ，殘留物置於1.8毫升1 Μ氣化氫之曱醇溶液（1.8毫莫耳） . 中且再度減壓濃縮，及在RP18管柱上以乙腈/Ν/100鹽酸自-5 / 9 5至1 0 0 / 0梯度溶離6 0分鐘而純化。凍乾後，獲得〇 . 6 1 克白色粉末之（S)-N-[3-[[[3-(5 -胺基-2 -吡啶基）-卜[[4-# (二氟伸曱基）-1-哌啶基]羰基]丙基]胺基]磺醯基][1，1，一二苯基]-2 -基]乙醯胺鹽酸鹽。產率（％) = 60 ;m.p.( °C ) = 184-186 ; 20 [α] 〇 (°) = +118 (c = 0.23；甲醇）

第63頁 1290141 五、發明說明（59)

1111111 ' % 64 1 1290141 五、發明說明（60)

1290141 五、發明說明（61) V0 mm η R Ν： 2 U J 8 ο v? l 8 O rS^ Lj ι 8 ο hf 工 U> 1 δ ο ο LJ j3 2 Ο g ο ο 3： X ό h A CO 6 > Φ ο 9 1 0 .1 9 1 Φ| & 1 6 ό π: :Λ CD 厂ο Η-* Η-· -5 ι-* Μ Κ»卜一 η: ·· η Μ Μ 二= ·· ο ^ Η 顒丨 U1 CD 上 σι > Λ GO )-* Η- I-J U3 办 1 μ-» LJ 00 Η-· 一 fO :。磙 CD ο + M 〇 N) + Μ Ο Ν3 十 Μ Μ Ν3 十 Μ Μ Jk. 一 Q ^Ό )〇〇 imiiu 第66頁 1290141 五、發明說明（62) S 薄難 ό R fO Π Π： u Λ O 2 uT 1 8 O hJ*' n U) J 8 n N3 i? 1 8 η ο CJ Ο 〇〇〇 g X A C/5 σ) ό > 6 1 •^J i 1 i Φ vs) /4 V z JE /4 y to A γ k i ro CD H-* H- Π： ·· 〇 M h 1 m re "n m r: m2 鼹丨 b-* JCk U) 1 H- 公 CTv 1 >-* LTl 〇 M cn 么 " l }-» U1 CD I-· ro 1 σ\ Η-» U) Ln 1 »-» 〇二。磙 j + σ» ro + i-t U \D + H h〇 LJ + Μ Ο UJ + h- o CO -玉 —Ό to Ο

111·! 第67頁 1290141 五、發明說明（63) ί〇 LJ iO ro Κ5 fO S 廳 1 8 〇 ro^ 1 8 S ro^ w" 1 s o a: ό 8 Π l7" 1 8 ' n rr uT 1 8 ο S： hJ^ rc Ui c? ο 工 ο n ο Π Ο X / 0 ό b ό > 9 ό i 1 /z\ 1 y Φ 2 Φ jr J ^ 1 ζ 戶 Φ 2 J1 Φ § »〇 σ » Ο HP -5 μη )-« F- »-· rc ·· π Η· Κ-» ·? B h- ^ μ μ 罐丨 Η1 u σ\ 1 Ο μ π fO Μ cn 二 0 1 卜 Η 么 cn 1 μ •U \D — fO 1 办 σ\ »-* L·； Κ> 1 Η-» U) cn ΰ gs + VI? Ο + s fO + ΚΏ + >— ro m 十 K-* Μ + νο LJ 一 Q Ο^ι '―σ ks ο — 第68頁 1290141

第69頁 1290141 五、發明說明（65)

Ui u> fO Lj 麟 « S 2 uT* 1 8 O ro n 1 8 O ro^ iT ι δ ο r? 1 8 η UJ LJ Q n = o Ο Ο X X • S CJ 0. ⑺6 4 § U α > Φ TI 9 JC '9-/、。 i Φ ο Φ Ζ Φ Φ i •ο Φ I κ> φ 1 Κ9 σ ·? 〇 .Μ Η M = ·· Π )-> H 一= ·· ο Η* Μ ►-* η ·· ο HJ h- ·?〇鼹 >-* 么 1 Μ ca 办 U) Μ 么 Τ Η ιη ο Η-» 办 \D t Μ Ln IS3 Η LP Ο ι Μ cn Bm j + VO cn •4- Ln c\ μ Ln LH -4* Μ Η* CD 二 ro —Q κί o

1HI1I1II 第70頁 1290141 五、發明說明（66)

CJ kO ω C0 UJ u> cn UJ cn mm ί s ο ω η 8 = η: ή ο ο KJ Ο c? l s 〇 n U) l 8 O NJ n X u; \ ο 工 π ο γ— s 〇 nr X b 1 A CO A CO ό > I · 1 ，丨 s *Π TJ 9 •π人T Φ 2 X ro Φ ζ φ 2 κ? 4rs z Φ"5 2 I to 二:Γ •· η -ο ρ — 二 r: “η 卜Η- . Η-» Z： -o >-· H- -〇 M h-» 顒： Μ CO C0 ( Μ VD Κ) Η-· Ο ί Μ LP σ> Μ cn VD 1 h-j σ» UJ 一 »u 1 Ln H* h-1 σ\ 1 μ cn Ο -m + σ\ + cn Ln + H + »-» ro hO + •J -J —Q 0> -* K> O ___ 第71頁 1290141 五、發明說明（67)

IH1I1 第72頁 1290141 五、發明說明（68) cn S έ 羱謙 1 δ ο uT" 1 8 η ι-Γ* ο 8 CT ό 8 CJ t 8 ο I η ο ί J3 ο S ο 工 2 η .Q X ί b d -X <*·* h b 1 > 1 'ί Φ ο I Ο' τ π -τι 1 0 I Π τι 9 -Π τι φ I ΤΙ -Π 73 Ν> Φ 1 Κ9 φ 1 νο Φ 2 φ Ε Μ φ β ζώ CD Ρ Η- 广5 I-1 Η1 -Ο η μ is ►-* Η- Μ a： _· Π h-> b-> m »-* CD 1 Μ un Μ υ\ σ\ I Ο ’ Η- cn 1 Μ (-η ο >-* cn I Μ Cn CD ♦-* cn Κ3 1 υι cn σι LJ I >-· σ\ ο ΰ gs + ο ΚΩ + VD Μ + -J C0 4* υ> Μ + VD ro 二 ο -玉 '-ο κ> ο 第73頁 1290141 五、發明說明（69)

1290141 五、發明說明（70) CJ <Γ\ to σ\ S Ln o Ln CO 雞識 1 8 〇 1 Ο Ο uT* 1 8 O n J= l 8 O n i? ) S O u/ A 8 u; S ο o o o o X b b： b ⑺b > | ί jC ί α: 1 ' /z\ 1 /z\ \x^ Φ s u» 9 -π -Π ,丨 ί 1 | Φ ζ Φ ζ Φ 2 K) Φ jr Φ 2：丁 ro Φ z K? | I ζΰ HP μ m -5 »-» n ·· π MM 顒： Μ σ> Ν3 I— Ln CD A l M •U C9 Ln l M cn CO >—< ▲ CO l — u> S3 h-* 〇 1 M N> S gs 十 μ Η» Ο + -j ZD + φ M + — o σ» + 4* VO o O—^ ^Ό NS 〇第75頁 1290141 五、發明說明（71) -8220=3 丨 coccr 丨 conH2nH2CHu; —OOCHfonHu) -sell 3

—OOOHfoGJT 733

OH

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2Η· _NH, HC1 (1:1} HC1 {1:1》 HC1 (1:1) HCl (1:1) 101 11:1) HOIu:l) 顒 154-155 CO5 ISO丨154 +s 1办o丨一办厶 +102 Ϊ6丨一50 H?152 +01 ：M8 + 06 i os (¾

1ΙΙ·Ι 第76頁 1290141 五、發明說明（72) 11111

1290141 五、發明說明（73) -ο 緦議 1 8 S \ 8 3 1 S ο 1 S O 1 8 O I n I 1 s s s S3 〇 Μ S S o Q s s X ςτ τι "Π ςτ ο u工 i 乂〇 <r* σ 1 i Q) i O i φ > Φ. Ο φ Ο 1 Ρ ο Φ O c? 1 P o Φ o 1 P o c? » φ ζ ψ ro工 φ * Φ 工 Φ z Ji Φ z Φ 'Z to Η .Β ί— Μ 3 K· H1 M 顒丨 Μ σ\ “ Μ σ\ ω 卜 -J I Η “ CD1* M \J\ Q\ J H in -0 卜 σ\ 1 H -J H1 in 1 H 办〇% M U) CO 1 H* Ui VD i ο\ U + 00 U + Η U) C\ + CD + σ> to + M H + H yi 1/) 一 S' 0 ϋ 一口运 lllilll 第78頁 1290141 五、發明說明（74) 00 〇\ CO Ln CD 05 U) CD ΙΟ CD U CD Ο _ I 〇 § 〇 I s 2 ο 1 Ο 8 X ο Μμ» 1 Ο 8 1 8 S ο I δ 2 ο Ο ο m 〇 Ο Ο ο ο ►-Μ S G — X ό ό f^\ CD Η ο •戶 σ i ο C? ΓΠ -η > 9· *Π ΤΙ 9 η -η |9 1 Q' ο c? 1 Ρ ο iP φ ο i? 1 9 X I •F .F * Μ Φ 2： X r〇 φ i φ 2 kF φ 2 Μ Ο Ο Η» ^ψ4 Η Η 舌 Η Η m 11 to Ui ο 1 Μ Ui 么 Η 00 Ο J Η CD Η cn ο 1 Η α\ > μ m νο \ Η C7\ Μ υι LJ1 \ ΐη 卜 σ\ ο Μ cn to ：j -m + Μ Ο Ο + CO 05 + S αι Η Ο ϋ\ + Η UJ Ο + Η Ο ο + Η Η to 一0s

第79頁 1290141

第80頁 1290141 五、發明說明（76) SO CN 2 s o 1 8 S 1 Ο 8 \ 8 Q 1 0 1 N»^ w 1 8 O X 1 s 〇 J〇 g S s Q — n 3 X : b k 10 w Λ ό i > 人 2 2 人 Q Q W hm0 1 γ2ί o o 1 〇入。 x r U< w 1 o人。 = Π： 1 2入2 ψ z κΓ^ φ 3 § s 4rs 1 2； J2 CO ο Η* 卜 H p o M H 顒v U\ 一 Ο La to ，s 1 σ\ 5； O 2 i 1 :捕 ψ s + o ►—· 4- s 十 i i ON r—^ —β .a— — 第81頁 1290141 五、發明說明（77) S α Pmm s ·' § % S · 難 | 1 1 f 1 w§ i 拿： \ 8 Q 8 s Q MM 9 s ‘ V • X ό. ό. k v> * > 父 ^ -Π 1 1 A Λ s： Φ J Φ j Φ § j** t ixi & i g s § 鼹丨 S S 二 g GV VO 1 1 · — MS 0^· έ 一 τ

第82頁 III·· 1290141

I 五、發明說明（78) 1 〇 i S g S 麵 1 S S ! 8 O S I 8 ο •ο 1 g ο ο •-S ! 8 η ξ I 9 η η Q Π ο η η Q X 6 ό ό ό > P 9 ” ρ 1 0 1 0 9 70 II II 匀 ·ν Λ 3 匀 Φ Z uT" Φ § ο w= β ζ Μ ο σ Μ Η 5 V-* •τ· 1 Μ •*4 Μ m 1 i s £ δ £ r 1 U1 I S -。孩 4- + + + 1 4 U3 + Β Jig 第83頁 1290141 五、發明說明（79)

i Ξ to 三 i 1 麵 1 8 S X 1 S O o 1 S O •0^ 1 〇 o s o I 8 S g 1 8 Q Kl^ W rS z s n Q 2 s X ό 0 ό ό > ] Μ s U) 1 f Q i 1 ，广 1 1 X JO φ. z A2 ψ、 s 5 w 1 ϋ Μ H H rs O 一丨鼹 g s 00 s i τ _ g σ\ ΙΛ 1 Ον v〇 s 1 二 C7\ 2鹞 4- i 4* s LJ + s u» + i r—^ —Q 〇*—* 一0 S ΙϋΗΒΙ 第84頁 1290141 五、發明說明（80)

第85頁 1290141 五、發明說明（81) Υ-* Μ VP 1 s g u u; s X ό > ····、 Λ τ *τι ro .Φ 2： ca • s M ,' M (T\ ，。磙丨 + (-Π N) Ofc , σ k> o

1Ι1·ΙΙ 第86頁 1290141 五、發明說明（82

1111111 第87頁

1290141 五、發明說明（83) I!·· 第88頁 1290141 五、發明說明（84) Μ Ν> <Τ\ 舞m \ -coch3 53 LJ ο X ό > 1 </· IX N3 φ 1 κ> w 、舌 Μ 鼹 CO i 1 σ\ -m i | Ό — —Q ^ i ^ 11 S Ο K) o lliilli

Claims

1290141 案號 90106733 曰

> 六、申請專利範圍 1 · 一種式[I ]化合物：

(I) 其中： X代表=C R4-或氮原子， W 可代表-（CH2)2-、-(CH2)3-、-CH广 C 三 C-(參鍵）或 -CH2-CH = CH-基（順式或反式之雙鍵）， R2代表 •視情況經下列基取代之哌啶基： -一或兩個選自經基、（Ch)烧基、經基（Ch)烧基、（Ch) 烷氧基（CV4)烷基、（Ch)烷氧基、（Ch)烷硫基、單氟甲基、二氟甲基、三氟甲基及（c3_6)環烷基之基取代， -=CYZ之基[Y及Z彼此獨立選自氫原子、鹵原子及（（^_4)烷基（視情況經1至3個鹵原子取代）]， - 下式基： (CH2)r (r = l 至 3) •或視情況經（(^_4)烷基（該（)烷基可視情況經1至3

O:\69\69951-920707.ptc 第94頁 1290141 Λ _案號90106733 0/年1月日修正_ 六、申請專利範圍個鹵原子取代）或（C3_6)環烷基取代之1，2，3，6 -四氫吡啶基， •或視情況於4位置經三氟甲基或二氟伸曱基取代之六氫-1H-吖庚因基， •或七氫氮雜環辛烷-1-基， •或八氮-1H-氮雜環壬烧基， •或基 (a - b為-CON R，-基，m = l至2 1=1至2及1?，為氫原子或（Ch) 烧基）， •或基一其中 R12為（U烧基、魏基（U烧基或（c^-4)燒氧幾基（U烧基及R13為（Ch)烷氧基或（Ch)烷基，或尺12為（Cw)烧基或-CH2CF3基及R13為基

O:\69\69951-920707.ptc 第95頁 1290141 案號 90106733 曰修正六、申請專利範圍 (Q為碳或氮原子及r = l至3)， •或視情況經（Ch )烷基或（匕_4)烷基磺醯基取代之哌畊基，或嗎啉基鹵原子，或氳原子 (c^)烷基或-CORi基 R4代表 R3代表其中匕為氫原子或（Ci_4)烷基、 -(CH2)nOCH3、-CH20(C2H40)nCH3、-(CH2)nCF3 或-（CH2)n0H (n = l 至4)， •或-C0NHR5 基， •或-S02N(R5)2基，其中R5為（（^4)烷基， A代表 •視情況經1至3個選自下列之取代基取代之苯基： - 鹵原子及 -（(：卜4)烷基、（Ch)烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、 - ch9or 10 ch9ocor 10 CH90C0NRinR 一 COOR, -C0NRinR 1 0 AV11 其中R1Q及Rn彼 L10 、硝基、-NRwRu、-NHC0K。及-NH(CH2)q0R】此獨立為氫原子或（(V4)烷基及q為0至6， •或選自吡啶基、噻吩基、呋喃基、嘧啶基及噻唑基之雜環基，該基可如上述苯基般經取代， •或（C5_8)環烷基，及

O:\69\69951-920707.ptc 第96頁 1290141 _案號90106733 一[月曰修正_ 六、申請專利範圍 B代表 •視情況經1或2個選自（Ci_4)烷基、羥基及（Ch)烷氧基之取代基取代之吡啶基， •或胺基吡哄基， •或胺基嗒哄基， •視情況經胺基取代之嘧啶基， •或暖啶基， •或在吡啶基上視情況經（1_4)烷基或（Ch)烷氧基或鹵原子取代之胺基吡啶基，該胺基亦可經（Cp4)烷基取代， •或胺基苯基，該胺基可經（(^_4)烷基取代及該苯基可經（cv4)烷基或鹵原子取代，其係呈消旋態或純對映異構物或對映異構物之混合物、或者呈酸或游離鹼態或與醫藥上可接受性酸之加成斥辑 0 2 ·如申請專利範圍第1項之化合物，其特徵為： X、W、R4、A及B如申請專利範圍第1項之定義， R2代表 •視情況經下列基取代之哌啶基： - 一或兩個選自經基、（Ch)烧基、經基（Ch)烧基、（U 烷氧基（Ch)烷基、（Ch)烷氧基、（Ci-4)烷硫基、單氟甲基、二氟甲基、三氟甲基及（c3_6)環烷基之基取代， -二CYZ之基[Y及Z彼此獨立選自氫原子、鹵原子及（Ch)烷基（視情況經1至3個i原子取代）]， •或視情況經（(^_4)烷基（該（Ch)烷基可視情況經1至3

O:\69\69951-920707.ptc 第97頁 1290141 案號 90106733 今V年一I月曰修正六、申請專利範圍個鹵原子取代）或（C3_6)環烷基取代之1，2，3，6 -四氫吡啶基， •或視情況於4位置經三氟甲基或二氟伸甲基取代之六氫-1H-吖庚因基， M2 或基 ^13 其中 R12為（Ci_4)烷基、羧基（(^4)烷基或（Ci_4)烷氧羰基（(V4)烷基及R13為（Ci_4)烷氧基或（CV4)烷基， •或視情況經（Ch)烷基或（Ch)烷基磺醯基取代之哌畊基， •或嗎琳基， r3代表 • (Ch)烷基， •或-(：〇1基，其中Ri為氫原子或（C^)烷基、 -（CH2)n0CH3、-CH20(C2H40)nCH3、-(CH2)nCF3 或-（CH2)nOH (n=l 至4)，其係呈消旋態或純對映異構物或對映異構物之混合物、或者呈酸或游離驗態或與醫藥上可接受性酸之加成鹽。 3 ·如申請專利範圍第1或2項之化合物，其特徵為： X、R4 如申請專利範圍第1項之定義，

O:\69\69951-920707.ptc 第98頁 1290141

w代表-(ch2)3-或-ch2-ch=ch-基（順式或反式之雙鍵） R2代表 •視情況經下列基取代之哌啶基：〜一或兩個選自羥基、（U烷基、羥基（Ch)燒基、（c ) 燒氧基（Ch)烷基、（CV4)烷氧基、（Ch)烷硫基、土單敦曱w基、一鼠甲基及三氣甲基之基取代， - CYZ之基[Y及z彼此獨立選自氮原子、鹵原子及（c )烧基（視情況經1至3個鹵原子取代）]， W 70 •或視情況經（Ch )烷基（該（Ch )烷基可視情況經i至3 個4原子取代）或（Ch)環烷基取代之丨，2, 3, 6 -四氫卩比工咬基， •或六氫-1H-吖庚因基， •或視情洸經（)燒基續醯基取代之呢哄基， •或嗎啉基，代表-C0&基，其中&為（(^4)烷基、_(CH2)n〇CH3或 —(CH2)nCF3 (n=l 至4)， A代表 •視情況經1至3個選自下列之取代基取代之苯基：一鹵原子及 —(Ch)烷基及（Ch)烷氧基， •或選自吡啶基及噻吩基之雜環基，或 •或（C5_8)環烷基，其係呈消旋態或純對映異構物或對映異構物之混合物、或者呈酸或游離驗態或與醫藥上可接受性酸之加成

O:\69\69951-920707.ptc 第99頁 1290141 _案號 90106733 六、申請專利範圍曰修正反辑〇 4.如申請專利範圍第1或2項之化合物，其特徵為該化合物係選自下列： - N-[2-[[[(1S) - 4-（5 -胺基-3 -甲基吡啶-2 -基）-卜[[4-(二氟伸甲基）哌啶-1-基]羰基]丁基]胺基]磺醯基]-6 -噻吩-2 -基苯基]丙醯胺， - N-[2-[[[(1S)_4 -（6 -胺基-4-乙基吡啶-3 -基）-卜[[4-(二氟伸曱基）哌啶-1-基]羰基]丁基]胺基]磺醯基]-6_環戊基苯基]乙醯胺， - N-[3-[[[(lS)-4 -（5 -胺基吼 σ定-2 -基）-1-[[4-（二氟伸甲基）哌啶-1-基]羰基]丁基]胺基]磺醯基]-3’ -氟[1，1’ -二苯基]-2-基]丙醯胺， - N-[3-[[[(1S) - 4-（5_ 胺基吼咬-2-基）- 1-[[4-（二 IL 伸曱基）哌啶-1-基]羰基]丁基]胺基]磺醯基]-3’ -氟[1，1’ -二苯基]- 2 -基]乙酿胺5 - N-[2-[[[(lS)-4 -（5 -胺基吡啶-2 -基）-卜[(4-乙基哌啶-1-基）魏基]丁基]胺基]確酿基]-6 -嚷吩-2-基苯基]丙酿胺， - N-[2-[[[(lS)-4-(6 -胺基吡啶-3 -基）-卜哌啶-1-基羰基]丁基]胺基]磺醯基]-6 -環戊基苯基]丙醯胺， -N- [2-[[[(1S)-4-(5-胺基吡啶-2 -基）-1-[[4-(二氟伸甲基）哌啶-1 -基]羰基]丁基]胺基]磺醯基]-6 -環戊基苯基] 丙醯胺， -1[3-[[[(18)-4-(5-胺基吡啶-2-基）-1-[[4-（二氟伸甲

O:\69\69951-920707.ptc 第100頁 1290141 _案號90106733_J月曰修正_ 六、申請專利範圍基）暧咬-1-基]幾基]丁基]胺基]續S盘基][1，1’-二苯基]-2 -基]乙醯胺， - N - [2-[[[(lS) - 4-（6 -胺基〇比°定-3 -基）-1 - [[4-（二氟伸甲基）峨唆-1-基]幾基]丁基]胺基]績酿基]-6 -嚷吩-2 -基苯基]乙醯胺， - N- [2-[[[(lS)-4-(6-胺基-4-甲基吡啶-3 -基）-：1 - [[4-(二氟伸甲基）哌啶-1-基]羰基]丁基]胺基]磺醯基]-6-噻吩-2 -基苯基]丙酿胺， -N- [2 - [[[(lS)-4-(6 -胺基吡啶-3 -基）-1-[[4-（二氟伸甲基）哌定-1-基]魏基]丁基]胺基]績醯基]-6 -環戊基苯基] 乙醯胺， -N-[2-[[[(lS)-4-(胺基吡啶-3 -基）-：1 - [[4-（三氟甲基）-1，2，3，6 -四氫吼淀-l -基]叛基]丁基]胺基]確醯基]-6 -嚷吩-2 -基苯基]丙酿胺， - N-[2-[[[(lS) -4-（6 -胺基吡啶-3 -基）-1-[[4-（二氟伸曱基）哌啶-1-基]羰基]丁基]胺基]磺醯基]-6 -環戊基苯基] 丙醯胺， - N-[3 - [[[(lS)-4 -（5 -胺基吡啶-2 -基卜[[4-（二氟伸曱基）哌啶-1-基]羰基]丁基]胺基]磺醯基][1，Γ _二苯基]-2 -基]丙酸胺， - N-[2 - [[[(IS)-4-(6 -胺基-4-甲基吡啶-3 -基）-：1 - [[4 -(二氟伸曱基）哌啶-1-基]羰基]丁基]胺基]磺醯基]-6-環戊基苯基]丙醯胺， - N-[3 - [[[(lS)-4-(6_ 胺基吼 σ定-3 -基）- 1-[[4-（二氟伸甲

O:\69\69951-920707.ptc 第101頁年η月 a_修正 1290141 _案號 90106733 六、申請專利範圍基）哌啶-1-基]羰基]丁基]胺基]磺醯基]-3’ -氟[1，Γ -二苯基]-2 -基]丙醯胺， - N-[2 - [[[(1S) - 4-（5 -胺基吡啶-2 -基）-卜[(4-甲基哌啶 - 1-基）魏基]丁基]胺基]續酿基]-6 -嗤吩-2-基苯基]乙酸胺， - N-[2-[[[(lS)-4-(6 -胺基吡啶-3 -基）-卜[(4-乙基哌啶-1-基）幾基]丁基]胺基]續酿基]-6 -曝吩-2-基苯基]丙酉藍胺， - N-[2 - [[[(1S) - 4-（6_胺基吡啶-3 -基）-卜[(4-甲基哌啶-1-基）羰基]丁基]胺基]磺醯基]-6 -環戊基苯基]丙醯胺， - N- [3-[[[(lS)-4-(5 -胺基吡啶-2 -基）-：1 - [(4-甲基哌啶-1-基）羰基]丁基]胺基]磺醯基]-3’ -甲基[1，1’_二苯基]-2 -基]乙醯胺， - N- [3-[[[(lS)-4 -（6 -胺基-4-甲氧基吡啶-3 -基）-：1 - [[4-(二氟伸甲基）哌啶-1 -基]羰基]丁基]胺基]磺醯基][1，Γ -二苯基]-2 -基]丙酿胺， - N-[3-[[[(lS)-4-(5 -胺基吡啶-2 -基）-：1 - [(4-甲基哌啶-1-基）羰基]丁基]胺基]磺醯基]-3’-甲基[1，1’_二苯基]-2 -基]丙醢胺， - N-[3-[[[(lS)-4-(5_ 胺基吡啶-2 -基）-；1 - [(4-甲基哌啶-1-基）羰基]丁基]胺基]磺醯基]-3’-氟[1，Γ -二苯基]-2-基]乙醯胺， -卜[3-[[[(13)-4-（5_胺基吡啶-2-基）-：1-[(4-曱基哌啶-1-基）羰基]丁基]胺基]磺醯基]-3’ -甲氧基[1，1’_二苯

O:\69\69951-920707.ptc 第102頁 1290141 _案號90106733 分>年1月日修正_ 六、申請專利範圍基]-2 -基]丙醯胺， - N-[(lS)-4-(5-胺基吡啶-2 -基）-：1 - [[4-（二氟伸甲基）-卜哌啶基]羰基]丁基]- 2-（甲醯胺基）- 3’ -甲基[1，1’-二苯基]-3 -續酿胺， -^[3-[[[(13,32)-4-(5-胺基-2-吡啶基）-1-[[4-(二氟伸甲基）-；1 -哌啶基]羰基]-3 _ 丁烯基]胺基]磺醯基][1，1 ’ -二苯基]-2 -基]乙酿胺， - N-[3 - [[[(lS，3Z)-4-（5 -胺基-2 -吡啶基）- 1- [(4-甲基- 1-暧σ定基）魏基]-3 - 丁稀基]胺基]績酸基][1，1’ -二苯基]-2 -基]乙醯胺，其係呈消旋態或純對映異構物或對映異構物之混合物、或者呈酸或游離鹼態或與醫藥上可接受性酸之加成鹽。 5 .如申請專利範圍第1或2項之化合物，其特徵為該中心胺基酸部分之較佳組態

為[S ] 〇 6 · —種製備如申請專利範圍第1項之式[I ]化合物之方法，其中X代表=CR4-，其中R4如申請專利範圍第1項之定義，該方法特徵為步驟（i )中使式[V ]化合物：

O:\69\69951-920707.ptc 第103頁 1290141 修正 [VJ 案號 90106733 六、申請專利範圍 BP W 'C〇,H 其中Pi為胺基官能基之保護基、Β及W如申請專利範圍第1項之定義及P為保護基如苯基甲氧羰基或氫原子，與式[VI] 化合物反應： R2H [VI] 其中R2如申請專利範圍第1項之定義，獲得式[I V ]化合物·· 3P ρ w cor2 CIV] 其接著於步驟（i i )中以氯化氫處理，獲得式[I I I ]化合物·· B? HC1 r [IIIl 其於步驟（i i i)中與式[I I ]化合物縮合：

O:\69\69951-920707.ptc 第104頁 1290141 _案號90106733 年巧月日修正六、申請專利範圍

步則於時著物接合，化義·一_ 定f 之項之 r-H子第原圍氫範為 S3 4 矛R 專中請其申得如獲 LA要及 4需 R 1當 1 1^— ο R 中V)解其(i氫式法，方義之定物之合項匕 1 Η第 [I圍式範之利項專 1請第申圍口爸士 β 4 R 利中專其請，中 I 4 如R C 莆 =Μ ^ t代矛X 一中 7.其驟步法方之項 6 第圍範利專請中如為徵、 Η代特Ρ 法中方其該且得所式之子原氮表物合化 N ¾ R. X Gr r—· I [I 驟步在應反物合化 I-1 a η I I_I 式與中

V I [I O:\69\69951-920707.ptc 第105頁 1290141 修正 _案號 90106733 六、申請專利範圍其中R4及h如申請專利範圍第1項之定義，獲得式[I a ]化合物：

其與式[V I I ]化合物偶合： A-Sn(R5)3 [VII] 其中A如申請專利範圍第1項之定義及R5為（1_4)烷基，接著於步驟（iii)中當需要獲得其中R4為氫原子之式[I]化合物時予以氫解。 8. —種製備如申請專利範圍第1項之式[I ]化合物之方法，其中X代表氮原子，該方法特徵為包括使如申請專利範圍第6或7項之方法中定義之式[I I I ]化合物與式[XV]化合物反應： Αγ^Ν RiC0、n^\^ •i CO^ S02CI .·> [XV]

O:\69\69951-920707.ptc 第106頁 1290141 0_修正 _案號 90106733 六、申請專利範圍 9 · 一種式[I I I ]化合物，

[工工I] 其中B及匕如申請專利範圍第1項之定義及P為胺官能基之保護基或氫原子，其可作為合成如申請專利範圍第1項之式 [I ]化合物之中間物。 10. —種式[XV]化合物， ^CO

CO^ S02CI [XV] 其中A及匕係如申請專利範圍第1項所定義者，其可作為合成如申請專利範圍第1項之式[I ]化合物之中間物。 1 1 · 一種具抗血栓及抗凝血活性之醫藥產品，其特徵為含有至少一種如申請專利範圍第1或2項之化合物。 1 2. —種具抗血栓及抗凝血活性之醫藥組合物，其特徵為含有至少一種如申請專利範圍第1或2項之化合物，以及至少一種醫藥上可接受性賦型劑。

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