BG107130A - N-(хетероциклил) бензенови или пиридинови сулфонамиди като антитромбозни средства и антикоагуланти - Google Patents

N-(хетероциклил) бензенови или пиридинови сулфонамиди като антитромбозни средства и антикоагуланти Download PDF

Info

Publication number
BG107130A
BG107130A BG107130A BG10713002A BG107130A BG 107130 A BG107130 A BG 107130A BG 107130 A BG107130 A BG 107130A BG 10713002 A BG10713002 A BG 10713002A BG 107130 A BG107130 A BG 107130A
Authority
BG
Bulgaria
Prior art keywords
group
amino
carbonyl
alkyl
sulfonyl
Prior art date
Application number
BG107130A
Other languages
English (en)
Other versions
BG65863B1 (bg
Inventor
Jean-Michel Altenburger
Gerard Cremer
Gilbert Lassalle
Mostafa Matrougui
Original Assignee
Sanofi-Aventis
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sanofi-Aventis filed Critical Sanofi-Aventis
Publication of BG107130A publication Critical patent/BG107130A/bg
Publication of BG65863B1 publication Critical patent/BG65863B1/bg

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/73—Unsubstituted amino or imino radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Abstract

Изобретението се отнася до съединения с формула, в която W може да означава -(СН2)2-, -(СН2)-С С- или -СН2-СН=СН- група; R2 може да означава в частност пиперидинилова група, 1,2,3,6-тетрахидропиридинилова група, в даден случай заместена хексахидро-1(<I>H</I>)-азепинилова група, пиперазинилова група, в даден случай заместена, или морфолинилова група; R3 може да означава -СОR1 група; А може да означава в частност фенилна група, в даден случай заместена, хетероцикъл или циклопентилна група и В в частност може да означава пиридилова група, аминопиразинилова група, аминопиридазинилова група, пиримидинилова група, в даден случай заместена с аминогрупа, пиперидинилова или аминопиридинилова група, в даден случай заместена в пиридина с (С1-С4)алкилили (С1-С4)алкоксигрупа, като аминогрупата може да бъде в даден случай заместена с (С1-С4)алкилна група. Изобретението се отнася също до получаванетона тези съединения и до терапевтичното им използване.

Description

02-339-02-ПБ
Х-(ХЕТЕРОЦИКЛИЛ)БЕНЗЕНОВИ ИЛИ ПИРИДИНОВИ СУЛФОНАМИДИ КАТО АНТИТРОМБОЗНИ СРЕДСТВА И АНТИКОАГУЛАНТИ
Област на техниката
Настоящото изобретение се отнася до N(хетероциклил)бензенови или пиридинови сулфонамидни производни, до тяхното получаване и до приложенията им в терапията.
Техническа същтост на изобретението
Съединенията от настоящото изобретение отговарят на V формулата (I):
в която:
X означава или група =CR4, или азотен атом,
W означава група -(СН2)2-, -(СН2)3-, -СН2-С^С- (тройна връзка) или -СН2-СН=СН- (двойна връзка в цис или транс конфигурация),
R2 означава
02-339-02-ПБ
- с една или две групи избрани между групите хидроксил, (С1-С4)алкил, хидрокси(С1-С4)алкил, (С[С4)алкокси(С1-С4)алкил, (С1-С4)алкокси, (С1-С4)алкилтио, монофлуорометил, дифлуорометил, трифлуорометил, (СзСб)циклоалкил,
-група =CYZ [xaToY и Z са избрани независимо един от друг, между атомите водород, халоген и групите (С]-С4)алкил (в даден случай заместени с 1 до 3 атоми халоген),
- група:
(r = 1 до 3), или група спиро[(С3-С6)циклоалкан, *или група 1,2,3,6-тетрахидропиридинил, в даден случай заместен с група (С1-С4)алкил (като тази група (CjС4)алкил в даден случай е заместена с 1 до 3 атома халоген) или група (С3-С6)циклоалкил, * или група хексахидро-1Н-азепинил в даден случай заместена на 4-място с трифлуорометилна група или дифлуорометиленова група, * или хептахидроазоцин-1-илова група, * или октахидро-1Н-азонин-1-илова група, * или група
(като (а-b) е група -CONR'-, ш=1 до 2, р= 1 до 2 и R' е водороден атом или (С1-С4)алкилова група,
02-339-02-ПБ
* или група в която или Rj2 е (С1-С4)алкилова група, карбокси^-С^алкилова група или (С1-С4)алкоксикарбонил(С!-С4)алкилова група и R13 е (С^-С^алкокси или (СЦ-С^алкилна група, или R12 е (С1-С4)алкилна група или -CH2CF3 и R13 е група (като Q е въглероден или азотен атом и r= 1 до 3), * или пиперазинилова група, в даден случай заместена с група (С1-С4) алкил или група (С1-С4)алкилсулфонил, или морфолинилова група,
R4 означава * или халогенен атом, * или водороден атом,
R3 означава * или група (С1-С5)алкил, * или група -COR|, в която Ri е или водороден атом, или група (С1-С4)алкил, -(СН2)ПОСН3, -СН2О(С2Н4О)ПСН3, (C2H2)nCF3 или -(CH2)nOH (n= 1 до 4), * или група -SO2R5, * или група -CONHR5, * или група -SO2N(R5)2, където R5 е (С1-С4)алкилна група,
А означава * или фенилна група, в даден случай заместена с 1 до 3 заместители избрани между
02-339-02-ПБ
-халогенен атом и
- групите (С1-С4)алкил, (С]-С4)алкокси, трифлуорометил, трифлуорометокси, -CHoORio, -CH2OCORio, CH2OCONR10R11, -COOR10, -CONR10Ru, нитро, -NRiqRij, NHCORI0, и NH(CH2)qORio. в които R)0 и RH са всеки независимо един от друг, водороден атом или (С]-С4)алкилова група и q е между 0 и 6, * или хетероцикъл избран между групите пиридил, тиенил, фурил, пиримидинил и тиазолил, като посочените групи могат да заместени както фенилната група тук по-горе, * или (С5-С8)циклоалкилна група и
В означава * или пиридилова група, в даден случай заместена с 1 или 2 заместителя избрани между групите (С1-С4)алкил, хидроксил или (С1-С4)алкокси, * или аминопиразинилова група, * или аминопиридазинилова група, * или пиримидинилова група, в даден случай заместена
V с аминогрупа, * пиперидинилова група, * или аминопиридинилова група, в даден случай заместена в пиридина с група (С1-С4)алкил, (С!-С4)алкокси или халогенен атом, като аминогрупата може в даден случай също да бъде заместена с група (С]-С4)алкил, * или аминофенилна група, като аминогрупата може в даден случай да бъде заместена с (С1-С4)алкилна групц ц фенилната група може да бъде заместена с (С1-С4)алкилна група или халогенен атом.
02-339-02-ПБ • · ·· 4 4 4 · ··· е • 5: -: :: : : : ’ ·· ··· ··«··· ·4
4444 44 44 44 444444
В рамките на настоящото изобретение, термините тукпо-нататък имат следните значения:
-(С]-С4)алкилна група е въглеводородна верига, наситена, права или разклонена, която съдържа 1 до 4 въглеродни атоми,
-(Сх-Су)циклоалкилна група е въглеводородна пръстенна верига, съдържаща х до у въглеродни атоми,
-(С1-С4)алкокси група е кислороден радикал заместен с група (С1-С4)алкил дефинирана по-горе,
-халогенен атом е атом хлор, бром, йод или флуор.
В рамките на изобретението, халогенните атоми са за предпочитане хлор, флуор и бром.
В зависимост от естеството на групата W, съединенията с формула (I) съгласно изобретението, могат да бъдат представени с формулите (Ц), (12), (1з) и (14) тук по-долу:
02-339-02-ПБ ............
··· · ···· · * · · • · ff ···· · « · • · Ц i’ · · · · « · · · · • · · · · ···· ·»·· ·· *· ·· ·· ····
Предпочитаните съединения съгласно изобретението са съединенията с формула (I) в която:
X, W, R4, А и В са такива както са дефинирани по-горе,
R2 означава * или пиперидинилова група, в даден случай заместена:
- с една или две групи избрани между групите хидроксил, (С1-С4)алкил, хидрокси(С]-С4)алкил, (С1-С4)алкокси(С1-С4)алкил, (С1-С4)алкокси, (С1-С4)алкилтио, монофлуорометил, дифлуорометил, трифлуорометил и (Сз-Сб)циклоалкил,
-с група =CYZ [като Y и Z са избрани независимо един от друг, между водородните атоми, халоген и групите (С1-С4)алкил (в даден случай заместени с 1 до 3 халогенни атоми), * или 1,2,3,6-тетрахидропиридинилова група в даден случай заместена с група (С1-С4)алкил (като тази група (Ci~ С4)алкил в даден случай е заместена с 1 до 3 атоми халоген) или група (Сз-Сб)циклоалкил, * или група хексахидро-Ш-азепинил, в даден случай заместена в положение 4 с трифлуорометилна или дифлуорометиленова група, —N
R13 * или група в която Ri2 е (С]-С4)алкилна група, карбокси(С1-С4)алкилна група или (С1-С4)алкоксикарбонил(С1-С4)алкилна група и R13 е група (С1-С4)алкокси или (С]-С4)алкил, * или пиперазинилова група в даден случай заместена с група (С]-С4)алкил или група (С1-С4)алкилсулфонил, * или морфолинилова група,
R3 означава
02-339-02-ПБ ι: 7: _ : :; : . » • ·'··· · · · · · · · · • ·4· ·· ** ·· ·· ···· * или група (С1-С5)алкил, * или група -CORi, в която Rj е или водороден атом, или група (С1-С4)алкил, -(СН2)ПОСН3, -СН2О(С2Н4О)пСНз, (CH2)nCF3 или -(CH2)nOH (n = 1 до 4).
Между предпочитаните съединения дефинирани тук погоре, се предпочитат специално съединенията с формула (I) в която:
X, R4 и В са както са дефинирани по-горе,
W означава група -(СН2)3- или -СН2-СН=СН- (двойна връзка в цис или транс конфигурация),
R2 означава * или пиперидинилова група в даден случай заместена
-с една или две групи избрани между групите хидроксил, (CiС4)алкил, хидрокси(С1-С4)алкил, (С1-С4)алкокси(С1-С4)алкил, (CjС4)алкокси, (С1-С4)алкилтио, монофлуорометил, дифлуорометил и трифлуорометил,
- с група =CYZ [като Y и Z са избрани независимо един от друг между атомите водород, халоген и групите (С1-С4)алкил (в даден случай заместени с 1 до 3 атоми халоген)], * или 1,2,3,6-тетрахидропиридинилова група в даден случай заместена с група (С1-С4)алкил (като тази група (CtС4)алкил е, в даден случай, заместена с 1 до 3 халогенни атоми), * или хексахидро-1Н-азепинилова група, * или пиперазинилова група в даден случай заместена с (Ci-C4) алкилсулфонилна група, * или морфолинилова група,
R3 означава група -CORi, в която Ri е група (С]С4)алкил, -(СН2)ПОСН3 или -(CH2)nCF3 (n= 1 до 4),
А означава
02-339-02-ПБ
* или фенилна група в даден случай заместена с 1 до 3 заместители избрани между
- халогенен атом и
- групите (С1-С4)алкил и (С1-С4)алкокси, * или хетероцикъл избран между групите пиридил или тиенил, * или група (С5-С8)циклоалкил,
Предпочитаната конфигурация на централната аминокиселинна част на съединенията съгласно настоящото изобретение:
О e(S).
Съединенията с формула (I) съгласно изобретението могат да съществуват под формата на рацемати или на чисти енантиомери или на смеси от енантиомери. Те могат също да съществуват под формата на свободни киселини или основи или на присъединителни соли със фармацевтично приемливи киселини, например под формата на хидрохлорид или на метансулфонат.
В частност могат да бъдат споменати следните съединения, под формата на рацемати йлй на чисти енантиомери или на смеси от енантиомери или още под формата на свободни киселини или основи, на хидрохлорид или на всяка друга фармацевтично приемлива сол, които са част от изобретението:
-N-[2-[ [ [(1 §)-(5-амино-3-метилпиридин-2-ил)-1-[[4(дифлуорометилен)пиперидин-1 ил}карбонил]бутил]амино]сулфонил]-6-тиен-2илфенил]пропанамид,
02-339-02-ПБ • · · r\· · · · · · · · · ·-· -······ · • · · · · · ··· · · · · ····· · · · · ···· ·· ·· ·· ·· ····
-N-[2-[[((l 8)-4-(6-амино-4-етилпиридин-3-ил)-1 - ((4(дифлуорометилен)пиперидин-1 ил]карбонил]бутил]амино]сулфонил]-бциклопентилфенил]ацетамид,
-N-[3-[([( 1 8)-4Ц5-аминопиридин-2-ил)-1-((4(Дйфлуорометил ен)пипери дин-1 ил]карбонил]бутил]амино]сулфонил]-3*-флуоро[1,Г-дифенил]-2ил]пропанамид,
-N-[3-[[[( 18)-4-(5-амййопйрйдйн-2-йл)-1 -[[4(дифлуорометилен)пиперидин-1 ил]карбонил]бутил]амино]еулфонил]-3'-флуоро(1,Г-дифенил]-2ил]ацетамид,
-N-[2-[[[(l 8)-4-(5-аминопиридин-2-ил)-1-((4етилпиперидин-1 -ил)карбонил]бутил]амино]сулфонил]-6-тиен-2илфенил]пропанамид,
-М-[2-[[[(18)-4-(6-аминопиридин-3-ил)-1-пиперидин-1илкарбонил)бутил]амино]сулфонил]-6циклопентилфенил]пропанамид,
Чи»· -N- [2-(((( 18)-4-(5-аминопиридин-2-ил)-1-((4(дифлуорометилен)пиперидин-1 ил]карбонил]бутил]амино]сулфонил]-6цикл0пентилфенил]пропаиамид,
-N-(3-[[[(l 8)-4-(5-аминопиридин-2-ил)-1-((4(дифлуорометилен)пиперидин-1 ил]карбонил]бутил]амино]сулфонил][1,1'-дифенил]-2-ил]ацетамид,
-М-[2-[[[(18)-4-(6-аминопиридин-3-ил)-1-((4(дифлуорометилен)пиперидин-1 ил]карбонил]бутил]амино]сулфонил]-6-тиен-2-илфенил]ацетамид,
02-339-02-ПБ
• с
-N-[2-[[[( 18)-4-(6-амино-4-метилпиридин-3-ил)-1-[[4(дифлуорометилен)пиперидин-1 ил]карбонил]бутил]амино]сулфонил]-6-тиен-2илфенил]пр©панамид;
-М-[2-[[[(18)-4-(6-аминопиридин-3-ил)-1-[[4(дифлуорометилен)пйперйдйн-1ил]карбонил]бутил]амино]сулфонил]-6циклопентилфенил]ацетамид,
-N-[2-[[[(l 8)-4-(6-аминопиридин-3-ил)-1-[[4(трифлуорометил)-1,2,3,6-тетрахидропиридин-1 ил]карбонил]бутил]амино]сулфонил]-6-тиен-2илфенил]пропанамид,
-N-[2-[[[(l 8)-4-(6-аминопиридин-3-ил)- 1-[[4(дифлуорометилен)пиперидин-1 ил]карбонил]бутил]амино]сулфонил]-6циклопентилфенил]пропанамид,
-М-[3-[[[(18)-4-(5-аминопиридин-2-ил) -1-[[4(дифлуррометилен)пиперидин-1 ил]карбонил]бутил]амино]сулфонил]-1,Г-дифенил]-2ил]пропанамид,
-N-[2-[[[(l 8)-4-(6-амино-4-метилпиридин-3-ил)- 1-[[4(дифлуорометилен)пиперидин-1 ил]карбонил]бутил]амино]сулфонил]-6циклопентилфенил]пропанамид,
-N-[3-[[[(l 8)-4-(6-аминопиридин-3-ил)- 1-[[4(дифлуорометилен)пиперидин-1 ил]карбонил]бутил]амин0]еулф0нил]-3'-флуор0[1 Л’-дифенил]-2ил]пропанамид,
02-339-02-ПБ
-N-[2-[[[(l 8)-4-(5-аминопиридин-2-ил)- 1-[[4(метилпиперидин-1-ил]карбонил]бутил]амино]сулфонил]-6-тиен-2илфенил]ацетамид,
-N-[2-[[[(l 8)-4-(6-аминопиридин-3-ил)- 1-[[4(етилпиперидин-1-ил]карбонил]бутил]амино]сулфонил]-6-тиен-2илфенил]пропанамид,
-N-[2-[[[(l 8)-4-(6-аминопиридин-3-ил)- 1-[[4(метилпиперидин-1 -ил]карбонил]бутил]амино]сулфонил]-6циклопентилфенил]ацетамид,
-N-[3-[[[(l 8)-4-(5-аминопиридин-2-ил)~ 1-[[4(метилпиперидин-1-ил]карбонил]бутил]амино]сулфонил]-3'метил( 1,1 '-дифенил]-2-ил]ацетамид,
-М-3-[[[(18)-4-(6-амино-4-метоксипиридин-3-ил)- 1-[[4(дифлуорометилен)пиперидин-1 ил]карбонил]бутил]амино]сулфонил]-[1,1'-дифенил]-2ил]пропанамид,
-N-[3 - [[[(18)-4-(5-аминопиридин-2-ил)- 1-[[4(метилпиперидин-1-ил]карбонил]бутил]амино]сулфонил]-3'метил [1,Г-дифенил]-2-ил]пропанамид,
-N-[3-[[[(l 8)-4-(5-аминопиридин-2-ил)- 1-[[4(метилпиперидин-1-ил]карбонил]бутил]амино]сулфонил]-3'флуоро[1,1'-дифенил]-2-ил]ацетамид,
-М-[3-[[[(18)-4-(5-аминопиридин-2-ил)- 1-[[4(метилпиперидин-1 -ил]карбонил]бутил]амино]сулфонил]-3'метокси[ 1,1 '-дифенил]-2-ил]пропанамид,
-N-[(18)-4-(5-амино-2-пиридинил)- 1 -[[4(дифлуорометилен)-1 -пиперидинил]карбонил]бутил]-2(формиламино]-3'-метил-[ 1,1 '-дифенил]-3-сулфонамид,
02-339-02-ПБ
-N-[3-[[[(l 8,37)-4-(5-амино-2-пиридинил)- l-[[4(дифлуорометилен)пиперидин-1-ил]карбонил]-3бутенил]амино]сулфонил]-[ 1,1 '-дифенил]-2-ил]ацетамид,
-N-[3-[[[(l 8,37)-4-(5-амино-2-пиридинил)- 1-[[4-(метил1-пиперидинил]карбонил]-3-бутенил]амино]сулфонил][1 ,Гдифенил]-2-ил]ацетамид.
Предмет на изобретението е също лекарствено средство, характеризиращо се с това, че съдържа най-малко едно съединение с формула (I) както е дефинирано тук по-преди.
Освен това, предмет на изобретението е също фармацевтичен състав, характеризиращ се с това, че съдържа наймалко едно съединение с формула (I) както е дефинирано тук погоре, както и най-малко един фармацевтично приемлив ексципиент.
С позоваване на схема 1, за да се получат съединенията с формула (I) съгласно настоящото изобретение, в които X означава група =CR4-, в един етап (i) съединение с формула (V), в която Pi е защитна група на аминна функция, а именно третбутоксикарбонилна група (Вос), В и W са както са дефинирани погоре и Р е или защитна група като фенилметоксикарбонил или водороден атом, взаимодейства със съединение с формула (VI), в която R2 е както е дефинирано по-горе.Така се получава съединение с формула (IV), което се обработва с хлороводород в етап (й) за да се получи съединение с формула (III).
02-339-02-ПБ • · · · • · · · _ • · · • · · · • · · · · ·
Схема 1 ρι
PjHN
хВР W Λ + 4 СО2Н (i) хВР W ρ,ην^οχ^
[V] [VI] [IV]
хВР X + HClgas (ϋ) w'BP A
COR2 H2N COI^ , x HC1
Н?А [IV]
се (или (I), в която R4 = Н)
В етап (iii), съединението с формула (III) в присъствието на триетиламин, със съединение с формула (II), в която Rj, R4 и А са са както са дефинирани по-горе, и се получава след обработка с амоняк съединение с формула (I).
Видоизменянето на групата -NHCORi в група NHR3 както е кондензира
02-339-02-ПБ
Чж4 · • ·
дефинирано по-горе във връзка с формула (I) се извършва съгласно техниките в органичната химия известни на специалистите в областта.
Ако е желателно да се получи съединение с формула (I), в която R4 е водороден атом, тогава се извършва в етап (iv) хидрогенолиза на съединението (I) и се получава съединение с формула (lb).
Съгласно предпочитано изпълнение на метода за получаване на съединенията с формула (I) от настоящото изобретение,
-етапът (i) посочен по-горе може да се осъществи в присъствието на Ν,Ν-диизопропилетиламин (DIEA) в дихлорометан или в диметилформамид, като се прибавя под азот хексафлуорофосфат на O-(6eH3OTpHa3on-l-Hn)-N,N,N',N'тетраметилуроний (HBTU),
-етапът (Н) може да се изпълни в дихлорометан в присъствието на газообразен хлороводород^
-етапът (iii) може да се изпълни първо в дихлорометан и трйетйламйн (TEA), след това се разтвбрй поЛученйят продукт в тетрахидрофуран (THF), след това се пропуска ток от амоняк, последван от обработка с хлороводород 0,1 N в изопропанол или с бромоводород в оцетна киселина,
-етъпът (iv) може да се осъществи като съединението с формула (I) се разтваря в Ο,ΙΝ разтвор на хлороводород и в изопропанол.
Съгласно един вариант на метода съгласно настоящото изобретение, съединенията с формула (I), в които X означава група =CR4-, се получават също съгласно схема 2. С позоваване на схема 2, тези съединения могат да се получат като
02-339-02-ПБ ·· ·· • · · · - · 1 j • · · ·· • · · · ·· • · · · ·· ·· • · · * · « • — · · « ·· • · · ·· • · · · ·« съединението с формула (III) както е получено в етап (И) на метода от изобретението описан тук по-горе (схема 1) [ с Р= водороден атом] взаимодейства в етап (i) със съединение с формула (Па), в която R4 е халогенен атом и Ri е както е дефинирано по-горе. Така се получава съединение с формула (1а), което се кондензира със съединение с формула (VII) в която А е както е дефинирано по-горе и R5 е група (С1-С4)алкил, като се получава съединение с формула (I). Ако е желателно да се получисъединение с формула (I), в която R4 е водороден атом, тогава в един етап (iii) се извършва хидрогенолиза на съединението (I) за да се получи съединение с формула (lb).
Съгласно предпочитан начин на изпълнение на този вариант от метода за получаване на съединенията с формула (I) от настоящото изобретение, в която X означава =CR4-,
-етапът (i) посочен тук по-горе може да се изпълни отначало в дихлорометан, в присъствието на триетиламин, след това като полученият продукт се поставя в ток от амоняк,
02-339-02-ПБ :Г$ • ·
Схема 2
(или (1),в която R4 = -Н)
-етапът (Н) може да се изпълни в смес от меден йодид и трифениларсин (Ph3As) в безводен диметилформамид (DMF) и като се прибавя бисбензилиденацетонпаладий (0) [Pd(dba)2],
-етапът (iii) може да се изпълни в присъствието на паладий върху активен въглен (Pd-C) й амониев формиат в метанол,
-етапът (iv) може да се изпълни като се смеси съединението с формула (I) с разтвор на 0,1 N хлороводород и в изопропанол.
02-339-02-ПБ • · • · • r
Съединенията c формула ((V) от настоящото изобретение, както са представени на схема 1, се получават съгласно схемите 3 и 4.
Схемите 3 и 4 илюстрират получаването на различни типове съединения с формула (V), а именно:
Схема 3
Чи#·’
(iv)
[Vo] [Va] [Vb]
1. Bu3SnH
2. Β,Χ [Vb]
(vi)
[Vg]
02-339-02-ПБ
[VII]
- съединението с формула (Ve), полезно като междинно съединение при получаването на съединението с формула (I) в която W= -СН2-СН=СН- (като двойната връзка е в цисконфигурация),
-съединението с формула (Vg), полезно в качеството си на междинно съединение при получаването на съединение с формула (I), в която W=-CH2-CH=CH- (като двойната връзка е в транс-конфигурация),
-съединението с формула (Vh), полезно като междинно съединение при получаването на съединение с формула (I), в която
W= -(СН2)3-,
-съединението с формула (Vc), полезно като междинно съединение при получаването на съединения с формула (I), в която
W= -СН2-ОС-,
02-339-02-ПБ
• ·
-съединението с формула (Vi), полезно в качеството си на междинно съединение при получаването на съединения с формула (I), в която W= -(СН2)2-.
За да се получи съединение с формула (Vc) се извършват например следните етапи (схема 3):
- в един етап (i) и по аналогия със синтезата описана в патентна заявка WO 9740052, съединение с формула (Va), в която Pi е както е дефинирано по-горе, взаимодейства със съединение с формула (Vb), в която Bi е ароматна основа носеща или първична или вторична аминна функция, защитена или не, или предшественик на аминна функция като нитрогрупа, и X означава халогенен атом, при което се получава съединение с формула (Vc).
За да се превърне съединението с формула (Vc) в съединение с формула (V), което може да се използва директно в метода представен на схема 1, се извършва осапунване на естерната група и в случая когато Bi носи предшественик на аминна функция, този предшественик се превръща в аминна група, в даден случай защитена с група Р, посредством техники в w органичната химия известни на специалистите от областта.
За да се получи съединението с формула (Vh), се изпълняват например следните етапи (схема 3):
в етап (И), съединение с формула (Vc) се подлага или на тотално хидрогениране, едновременно на тройната връзка и на хетероцикличния азот, последвано в даден случай от ортогонална класическа защита на евентуално породения вторичен, неароматен амин с група Р като фенилметоксикарбонил или на селективно хидрогениране на тройната връзка, след това осапунване, за да се получи съединението с формула (Vh).
02-339-02-ПБ
За да се получи съединението с формулаУе), се извършват например следните етапи (схема 3):
в етап (iii) съединение с формула (Vc) се подлага на управлявано хидрогениране на тройната връзка, последвано в даден случай от ортогонална класическа защита на вторичния амин носен от групата В, с група Р, като трет.бутоксикарбонил (Вос). В етап (iv) се извършва осапунване на естерната група на съединението (Vd) за да се стигне до съединението (Ve).
За да се получи съединението с формула (Vg) се извършват например следните етапи (схема 3):
- в един етап (v), съединение (Va) се подлага найнапред на хидростанилиране на тройната връзка, последвано от свързване катализирано с паладиев комплекс, със съединение (Vb) в което Bi е ароматна основа носеща или първична или вторична аминна функция, защитена или не, или предшественик на аминна функция, като нитрогрупа, a X означава халогенен атом, при което се получава съединението с формула (Vf).
- в етап (vi) естерната група на съединението (Vf) се хидролизира за да доведе до съединението с формула (Vg).
Съгласно предпочитан начин на изпълнение на метода за получаване на съединения с формула (V) от настоящото изобретение, както е илюстрирано на схема 3:
-етапът (ί) посочен тук по-горе, може да ее осъществи в диметилформамид, в присъствието на ца основата на
паладий като комплекса дихлоробис(трифенилфосфин)паладий/меден дийодид, в основна среда например е калиев хидрогенкарбонат и в безводен диметилформамид.
02-339-02-ПБ ···♦ ♦ · ·· ·· ·« ····
-етапът (ii) посочен тук по-горе, може да се изпълни с молекулен водород или амониев формиат, в метанол, в присъствието на катализатор на основата на паладий като паладий върху активен въглен и като се извърши осапунване с литиев хидроксид в смес от метанол/вода,
-етапът (iii) посочен тук по-горе, може да се осъществи в присъствието на паладий върху бариев сулфат в етилацетат. В случай когато Bi носи нитрофункция, е желателно тя да бъде редуцирана предварително, за предпочитане със желязо в смес етанол-оцетна киселина,
-етапът (iv) водещ до съединенията (Ve) може да бъде осъществен с литиев хидроксид в смес метанол/вода,
-етапът (V) може да бъде изпълнен със съединението (Va) носещо защитна група Pi от тритилов тип за да се подобри региоселективността на реакцията на хидростанилиране. Последното се извършва с калаен трибутилхидрид в тетрахидрофуран в присъствието на тетракис трифенил фосфин паладий (0). Свързването с електрофилния реактив (Vb) се извършва в безводен диоксан в присъствието на тетракис трифенилфосфин паладий (0), в случай когато групата Pi от съединението с формула (Vf) е тритил, етапът (vi) се състои в превръщане на групата Pi от тритилов тип в трет.бутоксикарбонилна група в присъствието на воден натриев хидроксид, с помощта на бисдитрет.-бутилкарбонат. В тази операция метиловият естер се хидролизира в карбоксилна киселина, като по този начин се получава съединение с формула (Vg).
С позоваване на схема 4, могат да се получат междинните съединения с формула (Vi) , което позволява да се
02-339-02-ПБ • · · · ♦ · · • · · ** <ί—· · · • · · · · · ·«··· ···· · · ·· · · получат съединенията с формула (I) в която W е група -(СНг^-, по следния начин:
-в един етап (i), съединение с формула (VII) производно на глутаминова киселина в която Pi е както е дефинирано по-горе и Ph означава фенилна група, се подлага на реакция на Hunsdiecker за да се достигне до съединение с формула (VIII),
- в етап (й) съединение с формула (VIII) се превръща в съответното органоцинково производно, което се свързва in situ чрез катализа с паладий, със съединение с формула (Vb) в която Bi е както е дефинирано по-горе и X означава халогенен атом, за да се получи съединение с формула (IX),
- в етап (iii) съединение с формула (IX) се хидрогенира върху катализатор с паладий, за да се получи съединение с формула (Vi) носещо свободна функция на карбоксилна киселина.
Съгласно предпочитан начин на изпълнение на този метод за получаване на съединения с формула (Vi) от настоящото изобретение,
-етанът (i) ноеочен тук по-горе, може да ее оеъщеетви във въглероден Тетрахлорид Под аргон, й присъствието на ди(ацетокси)йодобензен и молекулен йод. Този етап се осъществява така, под облъчване с UV,
-етапът (й) посочен тук-по-горе, може да се изпълни в диметилформамид под аргон, в присъствието на цинк на прах активиран чрез прибавяне на триметилсилилхлорид и на 1,2дибромоетан.Така полученото органоцинково съединение, след това се обработва с електрофил ВХ, например в присъствието на трис(дибензилиденацетон)дипаладий и на три-орто-толилфосфин при стайна температура,
02-339-02-ПБ
• · • · · · • ·
-етапът (iii) посочен тук по-преди може да се изпълни в смес от метанол/вода в присъствието на катализатор 10% паладий върху активен въглен и под 50 psi водород.
С позоваване на схема 5, за да се получат съединенията е формула (XV), полезни като междинни съединения за получаването на съединенията с формула (I) съгласно изобретението^ в която X^N, се извършват следните етапи:
Схема 5 (i)
(ϋί)
(ϋ)
[XIV] (У)
1. (R3CO)2O
2. SO2C12
02-339-02-ПБ • · · · · · ··· · β · · ··· ·· · ··· • · · ♦ ·· ·· ·· · · ····
- в етап (i) 4-аминопиридиново съединениес формула (X), чиято аминна функция е защитена със защитна група Pi както е дефинирана по-горе, се превръща в производно с формула (XI) носещо 2 атоми бром предварително поставени за да въведат желаните грунй,
-в етапа (й) съединение с формула (XI) се свързва с производно на борна киселина с формула АВ(ОН)2 в която А е фенилно ядр© или хетероцикъл в даден случай заместен, в присъствието на катализатор с паладий, за да се получи г
съединение с формула (XII),
- в етап (ш) , серният атом предшественик на сулфонилхлоридна Fpyna се вкарва чрез реакция на свързване катализирана с паладий между съединението с формула (XII) и органокалаено производно предварително получено като се излиза от бензенметан тиол,
- в етап (iv), защитната група Pi се отстранява чрез киселинна обработка в класически условияд за. да получи съединение с формула (XIV), w - в етап (v), съединението с формула (XIV) се превръща
-в емесен-имид чрез обработка е анхидрид, елед това &е«зилтиоловата група директно се окислява в хлоросулфонилно производно с формула (XV) посредством сулфурилхлорид, в присъствието на оцетна киселина и вода.
Съгласно предпочитан начин на изпълнение на този метод за получаване на съединения с формула (XV):
- етапът (i) посочен тук по-рано може да бъде изпълнен в ацетонитрил с N-бромосукцимид,
02-339-02-ПБ
’4sn* • · · 4.· · • ·— · · · · · •44 · ·· ··«**··· • 4 · 4· ·· »· ··»·
- етапът (ii) посочен тук по-горе може да се осъществи в смес диоксан/вода, в присъствието на натриев карбонат и на тетракис трифенилфосфин паладий (0),
-етапът (iii) посочен тук по-преди може да бъде осъществен в безводен диоксан в присъствието на тетракис трифенил фосфин паладий(О) с трибутил[(фенилметил)тио]станат, приготвен предварително,
-етапът (iv) посочен тук по-преди може да бъде изпълнен по класически начин в метанол в присъствието на ток от хлороводород,
-етапът (v), посочен тук по-преди може да бъде осъществен чрез нагряване в чист анхидрид като пропионов анхидрид. След изпаряване на излишъка от реактива, чрез обработка със сулфурилхлорид, в смес от оцетна киселина и вода се отива директно към очакваното сулфонилхлоридно съединение с формула (XV).
Съединението с формула (XV) получено по този начин може впоследствие да бъде използвано за получаване на съединения с формула (I) съгласно изобретението, в която X=N, като се следва протокола описан в етап (iii) от схема 1, тоест чрез кондензация на съединението с формула (XV) със съединение с формула (III) както е дефинирано тук по-горе.
Изходните съединения, като съединението с формула (Vb), са търговско достъпни или описани в литературата или пък могат да бъдат получени съгласно методите, които са описани там или които са известни на специалистите от областта.
Следващите примери илюстрират получаването на някои съединения съгласно изобретението. Микроанализите и IR и
02-339-02-ПБ
NMR спектрите потвърждават структурата на получените съединения.
Номерата на съединенията в примерите отпращат към тези на таблиците дадени по-нататък, които илюстрират химическите структури и физичните свойства на някои съединения съгласно изобретението. Съотношението (х:у) представлява съотношението (киселина:основа).
Примери за изпълнение на изобретението
Пример 1 (Съединение № 3) * (Б)-М-[2-[[[4-(6-аминопиридин-3-ил)-1-[(4етилпиперидин-3-ил)карбонил]бутил]амино]сулфонил]-6-тиен-2илфенил]пропанамид хидрохлорид
1.1. 1М-(5-бромопиридин-2-ил)-2,2,2-трифлуороацетамид
Към разтвор от 75,0 g (0,433 mol) 5-бромо-пиридин-2амин и 41,25 ml (0,519 mol) пиридин в 250 ml дихлорометан се прибавят при 0°С, под азот, на капки, 68,0 ml (0,477 mol) разтвор на анхидрид на трифлуорооцетната киселина в 250 ml дихлорометан. Сместа се оставя да се затопли бавно до стайната ч» температура и разбъркването продължава в продължение на 18 часа. Реакционната смес се разрежда с 300 ml дихлорометан, след това се промива с вода (2 х 400 ml), след това с наситен разтвор на натриев хлорид (2 х 200 ml), след това се суши над натриев сулфат и се концентрира под намалено налягане. Полученият остатък се пречиства чрез гелна колонна хроматография, като се елуира под налягане със смес дихлорометан:пентан (1:1). Получават се под формата на твърдо, бяло вещество 100 g М-(5-бромопиридин-2-ил)2,2,2-трифлуорооцетамид. Добив (%)= 86; Т.т. (°C) = 73.
02-339-02-ПБ • ♦ ·· ·· · · ·· · · • · · · · · ·· · ·· · “ ·Χ /· ·- · * · · ♦······♦··♦·· ··· ·· · ··· • · ♦ · ·· ·· « · » « · 4 « ·
1.2. Метилов (S)-2-[[(l,lдиметилетокси)карбонил]амино]-5-[6[(трифлуороацетил)амино]пиридин-3-ил]пент-4-инат
Към смес от 13,0 g (48,3 mol) М-(5-бромопиридин-2-ил)2,2,2-трифлуорооцетамид, 16,0 g (70,5 mol) метилов (S)-2-[[(l,lдиметилетокси)карбонил]амино]пент-4-инат, 0,46 g (2,4 mmol) куприйодид и 13,35 g (96,6 mmol) калиев карбонат в 25 ml безводен диметилформамид (DMF) се прибавят при стайна температура, под аргон 1,7 g (2,4 mmol) дихлоробис(трифенилфосфин)-паладий. Сместа се нагрява в продължение на 5 часа при 65°С. Сместа се разтваря в етер (800 ml), след това се промива с вода (2 х 600 ml), след това с наситен разтвор на натриев хлорид (300 ml) и се суши над натриев сулфат. Полученият продукт се филтрира, след това се концентрира под намалено налягане. Полученият остатък се пречиства чрез хроматография на колона от силикагел, като се елуира под налягане с градиент от етилацетат:циклохексан от 0 до 20 % етилацетат.Така се получава, под формата на масло, 10 g метилов (8)-2-[[(1,1-диметилетокси)карбонил]амино]5-[-6(трифлуороацетил)амино]пиридин-3-ил]пент-4-инат. Добив (%) = 52.
1.3. (8)-6-Амино-а-[[(1,1диметилетокси)карбонил]амино]пиридин-3-пентанова киселина
Смес от 8,04 g метилов (S)-2-[[(l,lдиметилетокси)карбонил]амино]-5-[-6(трифлуороацетил)амино]пиридин-3-ил]пент-4-инат (20 mmol) и 10 % паладий върху активен въглен (0,8 g) в метанол (80 ml) и оцетна киселина (1,32 ml; 22 mmol) се разбърква в продължение на часа под 50 psi водород, при стайна температура. Сместа се
02-339-02-ПБ • ·
• · филтрира, след това се концентрира под намалено налягане. Полученият остатък се разрежда с етилацетат (400 ml), след това се промива с наситен разтвор на натриев хидрогенкарбонат (200 ml), наситен разтвор на натриев хлорид (200 ml), филтрира се и се суши над натриев сулфат, след това се концентрира под намалено налягане. Към разтвор на така получения остатък в метанол (50 ml) и вода (15 ml) се прибавя при 0°С литиев хидроксид монохидрат (1,1 g, 26 mmol). Оставя се да се затопли до стайна температура и разбъркването продължава в продължение на 18 часа. Реакционната смес се охлажда при 0°С, неутрализира се с помощта на 1N разтвор на солна киселина, след това се концентрира под намалено налягане. Получава се, под формата на вискозно масло, 7,9 g (8)-6-амино-ос-[[(1,1диметилетокси)карбонил]амино]пиридин-3-пентанова киселина (литиев хлорид), която се използва в следващия етап без допълнително пречистване. Добив (%) = 88.
1.4. 1,1-Диметилетилов (8)-[4-(6-аминопиридин-3-ил)-1[(4-етилпиперидин-3-ил)карбонил]бутил]карбамат
Към смес от 2,0 g (8)-6-амино-а-[[(1,1диметилетокси)карбонил]амино]пиридин-3-пентанова киселина (5,5 mmol), 1,14 g (7,5 mmol) 4-етилпиперидин хидрохлорид, Ν,Νдиизопропилетиламин (DIEA) (25 ml; 14 mmol) в дихлорометан (30 ml) и 3 ml безводен диметилформамид (DMF) се прибавя при разбъркване, на малки количества, при 0°С, под азот, 2,1 g (5,5 mmol) хексафлуорофосфат на О-(бензотриазол-1-ил)-М,М,?4',М'тетраметилуроний (HBTU). Оставя се да се затопли до стайна температура и разбъркването продължава 18 часа. Реакционната смес се разрежда с 250 ml етилацетат и се промива с 50 ml 0,1 N солна киселина и с 50 ml наситен разтвор на натриев
02-339-02-ПБ • ·
хидрогенкарбонат и с 50 ml наситен разтвор на натриев хлорид. След това полученият продукт се суши над натриев сулфат, след това се филтрира и се концентрира под намалено налягане. Полученият остатък се пречиства чрез хроматографиа на колона от силикагел, като се елуира под налягане с етилацетат. Получава се, под формата на вискозно масло, 1,48 g 1,1-диметилетилов (S)-[4(6-аминопиридин-3-ил)-1-[(4-етилпиперидин-3ил)карбонил]бутил]карбамат. Добив (%) = 74.
1.5. (Б)-1-[2-Амино-5-(6-аминопиридин-3-ил)-1оксопентил]-4-етилпиперидин хидрохлорид (2:1)
Разтвор от 1,48 g (3,6 mmol) 1,1-диметилетилов (S)-[4(6-аминопиридин-3-ил)-1-[(4-етилпиперидин-3ил)карбонил]бутил]карбамат в 40 ml дихлорометан се обработва в продължение на 1 min, при 0°С, с ток от хлороводород. След 1 h при 0°С, реакционната смес се оставя да се затопли до стайната температура, след това се концентрира под намалено налягане. Получава се под формата на бяло, твърдо вещество 1,4 g (S)-l-[2амино-5-(6-аминопиридин-3-ил)-1-оксопентил]-4-етилпиперидин хидрохлорид (2:1), който се използва както е получен, в следващия етап. Добив (%) = 100; Т.т. (°C) = 65.
1.6. (8)-М-[2-[[[4-(6-аминопиридин-3-ил)]-1-(4етилпиперидин-3-ил)карбонил]бутил]амино]сулфонил]-6-тиен-2илфенил]пропанамид хидрохлорид
Към разтвор от 1,5 g (4 mmol) (8)-1-[2-амино-5-(6аминопиридин-3-ил)-1 -оксопентил]-4-етилпиперидин хидрохлорид (2:1) в 20 ml дихлорометан, се прибавя при 0°С 1,84 ml (13,2 mmol) триетиламин (TEA), след това на малки количества 1,54 g (4 mmol) 2-[бис(1-оксопропил)амино]-3-тиен-2-илбензенсулфонил хлорид. След 4 h при 0°С, се прибавят 200 ml етилацетат, след
02-339-02-ПБ ·· *· ♦· ·· « ·· ’ :: :. 30:: : : :
•••••е······» ····♦ ·««· ···· ·· ·· ·« It това сместа се промива clOO ml наситен разтвор на натриев хидрогенкарбонат и 100 ml наситен разтвор на натриев хлорид.Полученият продукт се суши над натриев сулфат и се концентрира под намалено налягане. Така полученият остатък се разрежда с 100 ml тетрахидрофуран (THF), след това се охлажда до 0°С и се обработва в продължение на 5 min с ток от амоняк. Реакционната смес се оставя да се затопли до стайна температура, след това, след 4 часа се концентрира под намалено налягане. Полученият остатък се разрежда с 50 ml 0,1 N разтвор на солна киселина в изопропанол (5 mmol), след това се концентрира под намалено налягане и се пречиства чрез хроматография на колона RP 18 като се елуира с градиент ацетонитрил-вода 5;95 до 30:70. Получават се 2 g (8)-1Ч-[2-[[[4-(6-аминопиридин-3-ил)]-1-(4етилпиперидин-3-ил)карбонил]бутил]амино]сулфонил]-6-тиен-2илфенил]пропанамид хидрохлорид Добив (%) = 79; Т.т. (°C) = 144148; [а]2°о(°)=+120 (с=0^2; метанол).
Пример 2 (Съединение № 5) (§)-М-[2-[[[4-(6-аминопиридин-3-ил)-1-[(4етилпиперидин-3-ил)карбонил]бутил]амино]сулфонил]-6-пиридин2-илфенил]пропанамид хидрохлорид (2:1)
2.1. (8)-М-[2-[[[4-(6-аминопиридин-3-ил)-1-[(4- етилпиперидин-3-ил)карбонил]бутил]амино]сулфонил]-4-бромо-6йодофенил]пропанамид
Използва се същия начин на работа както в пример 1.6., с изключение на обработката с 0,1 N разтвор на солна киселина в изопропанол и пречистването чрез хроматография на колона от
RP18. Така, като се излиза от 1,4 g (3,6 mmol) (8)-1-[2-амино-5-(6аминопиридин-3-ил)-1 -оксопентил]-4-етилпиперидин хидрохлорид (2:1) и 1,88 g (3,6 mmol) 2-[бис(1-оксопропил)амино]-5-бромо-302-339-02-ПБ йодобензенсулфонил хлорид, се получава под форма на бял прах
1,9 g (S)-N-[2-[[[4-(6- аминопиридин-3-ил)]-1-[(4-етилпиперидин3-ил)карбонил]бутил]амино]сулфонил]-4-бромо-6йодофенил]пропанамид. Добив (%) = 81; Т.т.(°C) = 193.
2.2. (8)-М-[2-[[[4-(6-Аминопиридин-3-ил)-1-[(4етилпиперидин-3-ил)карбонил]бутил]амино]сулфонил]-4-бромо-6пиридин-2-илфенил]пропанамид
Към смес от 1,8 g (2,76 mmol) (S)-N-[2-[[[4-(6аминопиридин-3-ил)]-1-[(4-етилпиперидин-3ил)карбонил]бутил]амино]сулфонил]-4-бромо-6йодофенил]пропанамид, 1,22 g (3,32 mmol| 2(трибутилетанил)пиридин, 0,052 g куприйодид (0,28 mmol) и 0,17 g (0,56 mmol) трифенилареин в 6 ml безводен диметилформамид (DMF) се прибавя при стайна температура 0,08 g (0,14 mmol) бис(дибензилиденацетон)паладий(0). Реакционната смес се нагрява на 80°С в продължение на 7 часа, след това се разрежда с 200 ml етилацетат. След това сместа се промива на два пъти с 200 ml 10 % воден разтвор на амоняк, след това с 100 ml вода и 100 ml наситен разтвор на натриев хлорид. Полученият разтвор се суши над натриев сулфат, филтрира се и се концентрира под намалено налягане. Така полученият остатък се пречиства чрез хроматография на колона от силикагел, като се елуира под налягане, със смес от дихлорометан:метанол 94:6. Получава се, под формата на масло, 0,54 g (8)-Т4-[2-[[[4-(6-аминопиридин-3-ил)-
1- [(4-етилпиперидин-3-ил)карбонил]бутил]амино]сулфонил]-4бромо-6-пиридин-2-илфенил]пропанамид (2:1). Добив (%) = 30.
2.3. (8)-1М-[2-[[[4-(6-аминопиридин-3-ил)-1-[(4етилпиперидин-3-ил)карбонил]бутил]амино]сулфонил]-6-пиридин-
2- илфенил]пропанамид хидрохлорид (2:1)
02-339-02-ПБ • · · - »J л · · · ♦ · · • · · · · · ·>·· · · ♦ ч ··· е· · · · « ···· · · ·« *· ·« ····
В продължение на 2 h се нагрява под обратен хладник смес от 0,2 g (0,3 mmol) (8)-Т\[-[2-[[[4-[(6-аминопиридин-3-ил)-1[(4-етилпиперидин-3-ил)карбонил]бутил]амйно]сулфонил]-4’ бромо-6-пиридин-2-илфенил]пропанамид, 0,02 g 10% паладий върху активен въглен и 0,2 g амониев формиат (3,0 mol) в 10 ml метанол. Реакционната смес се филтрира, след това се смесва с 100 ml дихлорометан, промива се с 50 ml наситен разтвор на натриев хидрогенкарбонат и 50 ml наситен разтвор на натриев хлорид. Суши се над натриев сулфат, след това се филтрира и се концентрира получения продукт. Така получения остатък се разрежда е 40 ml 0,1 N разтвор на солна киселина в изопропанол, след това се концентрира и се пречиства чрез хроматография на колона с RP18, като се елуира с градиент ацетонитрил:вода 5:95 до 30:70. Получават се 0,35 g (8)-]Ч-[2-[[[4-(6-аминопиридин-3-ил)-1[(4- етилпиперидин-3-ил)карбонил]бутил]амино]сулфонил]-6пиридин-2-илфенил]пропанамид хидрохлорид (2:1). Добив (%) 75; Т.т. (°C) = 145-150; [a]20 D (°) = +138 (с= 0,2; метанол).
Пример 3 (Съединение № 10) (8)-М-[2-[[[1-[(4-етилпиперидин-3-ил)карбонил]-4пиперидин-4-илбутил]амино]сулфонил]-6-тиен-2илфенил]пропанамид хидрохлорид
3.1. Метилов (S)-a-[[(l,lдиметилетокси)карбонил]амино]-1 [(фенилметокси)карбонил]пиперидин-4-пентанат
Смес от 2,8 g (10,0 mmol) метилов (S)-2-[[(l, 1диметилетокси)карбонил]амино]-5-пиридин-4-илпент-4-инат и 0,28 g 10% паладий върху активен въглен в 20 ml етанол се разбърква в продължение на 3 часа при стайна температура, под 60 psi водород. Реакционната смес се филтрира и се концентрира под
02-339-02-ПБ ♦ ·· · ·~, + · · · · · · ·· · - · Ч -f · - · · · · • · · · β-7 ···«· * · ····· · · · 9 ··♦· ·* ·· ♦· ·· «·»· намалено налягане. Полученият остатък се разрежда с 20 ml оцетна киселина, разбърква се в продължение на 14 часа в присъствието на 0,05 g платинен оксид, под 60 psi водород. Реакционната смес се филтрира, след това се концентрира под намалено налягане. Полученият остатък се разрежда с 10 ml тетрахидрофуран (THF) и 5 ml вода. Охлажда се до 0°С, след това се прибавя разтвор на 3,4 g (40,0 mmol) натриев хидрогенкарбонат в 40 ml вода и се прибавя капка по капка 1,63 ml (12,0 mmol) бензилов хлороформиат. Оставя се сместа да се затопли до стайна температура и реакцията продължава още 4 часа. Реакционната смес се разрежда с 200 ml етилацетат и се промива на два пъти с 100 ml IN разтвор на солна киселина, след това с 100 ml наситен разтвор на натриев хидрогенкарбонат и с 100 ml наситен разтвор на натриев хлорид. Суши се над натриев сулфат. Полученият продукт се филтрира и се концентрира. Полученият остатък се пречиства чрез хроматография на колона от силикагел като се елуира под налягане, с градиент циклохексан:етилацетат от 95:5 до 80:20. Получава се, под формата на вискозно масло 3,55 g метилов (Б)-а-[[(1,1-диметилетокси)карбонил]амино]-1[(фенилметокси)карбонил]пиперидин-4-пентанат. Добив (%) = 79.
Т.т. (°C) = 110.
3.2. (S)-a-[[( 1,1 -диметилетокси)карбонил]амино]-1 [(фенилметокси)карбонил]пиперидин-4-пентанова киселина
Смес от 3,55 g (8,0 mmol) метилов (S)-a-[[(l,lдиметилетокси)карбонил]амино]-1[(фенилметокси)карбонил]пиперидин-4-пентанат и 0,40 g (9,6 mmol) литиев хидроксид монохидрат в 15 ml метанол и 5 ml вода се разбърква 18 h при стайна температура. Метанолът се изпарява под намалено налягане, след това сместа се охлажда до 0°С и се
02-339-02-ПБ • · · · · · ··· · · · « • · · ·· · ··· ···· ·· ·· ·· ·· ···· подкислява до pH 2 с помощта на воден 1N разтвор на солна киселина, след това се екстрахира на два пъти с 150 ml етилацетат. Полученият екстракт се промива с 100 ml наситен разтвор на натриев хлорид, след това се суши над натриев сулфат и се филтрира и концентрира остатъка под намалено налягане. Получава се, под формата на бял прах, 3 g (S)-a-[[(l,lдиметилетокси)карбонил]амино]-1 - [(фенилметокси) карбонил]пиперидин-4-пентанова киселина, използвана без допълнително пречистване в следващия етап. Добив (%) = 86.
3.3. Фенилметилов (S)-4-[4-[[(l,lдиметилетокси)карбонил]амино]-5-(4-етилпиперидин-1-ил)-5оксопентил]пиперидин-1 -карбоксилат
Към разтвор от 1,73 g (4,0 mmol) (S)-a-[[(l,lдиметилетокси)карбонил]амино]-1 [(фенилметокси)карбонил]пиперидин-4-пентанова киселина, 0,66 g (4,4 mmol) 4-етилпиперидин хидрохлорид и 1,8 ml (10,4 mmol) Ν,Ν-диизопропилетиламин (DIEA) в дихлорометан се прибавя при 0°С, под азот, на малки количества, 1,7 g (4,4 mmol) О(бензотриазол-1-ил)-1Ч,М,М,М'-тетраметилурониев хексафлуорофосфат (HBTU). Реакционната смес се оставя бавно да се затопли до стайна температура и реакцията продължава в продължение на 18 часа. След това реакционната смес се разрежда 200 ml етилов ацетат и се промива с 100 ml IN солна киселина, след това с 100 ml наситен разтвор на натриев хидрогенкарбонат и с 100 ml на натриев хлорид. Полученият продукт се суши над натриев сулфат и се филтрира, след това се концентрира. Полученият остатък се пречиства чрез хроматография на колона със силикагел като се елуира под налягане със смес от етилацетат:циклохексан 4:6. Получава се, под формата на вискозно
02-339-02-ПБ
масло 2 g фенилметилов (S)-4-[4-[[(l,lдимети-летокси)карбонил]амино]-5-(4-етилпиперидин-1-ил)-5оксопентил]пиперидин-1-карбоксилат. Добив (%) = 95.
3.4. Фенилметилов (8)-4-[4-амино-5-(4-етилпиперидин1-ил)-5-оксопентил]пиперидин-1-карбоксилат хидрохлорид
Разтвор на 1,54 g (3,0 mmol) фенилметилов (S)-4-[4[[(1,1 диметилетокси)карбонил]амино]-5-(4-етилпиперидин-1 -ил)-
5-оксопентил]пиперидин-1-карбоксилат в 60 ml дихлорометан се обработва в продължение на 5 min при 0°С, с ток от хлороводород. След 3 часа при 0°С, сместа се концентрира под намалено налягане. Така се получава, под формата на вискозно масло, 1,35 g фенилметилов (8)-4-[4-амино-5-(4-етилпиперидин-1 -ил)-5оксопентил]пиперидин-1-карбоксилат хидрохлорид. Добив (%) = 100.
3.5. (8)-М-[2-[[[1-[(4-етилпиперидин-3-ил)карбонил]-4пиперидин-4-илбутил]амино]сулфонил]-6-тиен-2илфенил]пропанамид хидрохлорид
Към разтвор на 1,35 g (3,0 mmol) фенилметилов (S)-4[4-амино-5-(4-етилпиперидин-1 -ил)-5-оксопентил]пиперидин-1 карбоксилат-хидрохлорид и 0,96 ml (6,9 mmol) триетиламин (TEA) в 15 ml дихлорометан, се прибавя при 0°С, на малки количества
1,27 g (3,3 mmol) 2-[бис(1-оксопропил)амино]-3-тиен-2илбензенсулфонил-хлорид. Сместа се оставя да се затопли бавно до стайна температура и реакцията продължава още в продължение на 18 часа. Рекционната смес се разрежда с 250 ml етилацетат и се промива с 100 ml IN разтвор на солна киселина и с 100 ml наситен разтвор на натриев хидрогенкарбонат и с 100 ml наситен разтвор на натриев хлорид. Полученият продукт се суши над натриев сулфат и се филтрира, след това се концентрира под намалено
02-339-02-ПБ * :: : - :36: -: : : * :
·· · · · ······ · · •··· ·· ·· ·· ·· ···· налягане. Полученият остатък се разрежда с 100 ml тетрахидрофуран (THF) и се охлажда до 0°С, след това се обработва в продължение на 5 min с ток от амоняк. Сместа се оставя да се затопли до стайна температура. След 4 часа, реакционната смес се концентрира под намалено налягане.Полученият остатък се разтваря в 250 ml етилацетат, промива се с 50 ml IN разтвор на солна киселина, след това с 50 ml наситен разтвор на натриев хидрогенкарбонат и с 50 ml наситен разтвор на натриев хлорид. Полученият продукт се суши над натриев сулфат, филтрира се и се концентрира под намалено налягане. Полученият остатък се разтваря в 1,2 ml оцетна киселина, охлажда се до 0°С, след това се обработва с 5N разтвор на бромоводород в 1,2 ml оцетна киселина, прибавян капка по капка. Сместа се оставя да се затопли до стайна температура. След 4 часа, рекционната смес се концентрира под намалено налягане. Полученият остатък се разрежда с 250 ml етилацетат и се промива с 50 ml наситен разтвор на натриев хидрогенкарбонат, след това с 50 ml наситен разтвор на натриев хлорид. Полученият продукт се w. суши над натриев сулфат, след това се филтрира и се концентрира след прибавяне на 0,1 N разтвор на хлороводород в 40 ml изопропанол. Полученият остатък се пречиства чрез хроматография на колона RP18 като се елуира с градиент ацетонитрил:вода от 5:95 до 30:70. Получават се 0,36 g (S)-N-[2[[[1-[(4- етилпиперидин-3-ил)карбонил]-4-пиперидин-4илбутил]амино]сулфонил]-6-тиен-2-илфенил]пропанамид хидрохлорид.Добив (%) = 22; Т.т. (°C) =134-138; [ocJd20 (°) =+112 (с=0,2;метанол).
Пример 4 (Съединение № 24):
02-339-02-ПБ (8)-М-[3-[[[4-(5-аминопиридин-2-ил)-1-[[4(дифлуорометилен)пиперидин-1 ил]карбонил]бутил]амино]сулфонил]-3'-флуоро[1,1'-дифенил]-2ил]пропанамид хидрохлорид
4.1. Метилов (S)-2-[[(l,l- диметилетокси)карбонил]амино]-5-(5-нитропиридин-2-ил)пент-4инат
Смес от 2-бромо-5-нитропиридин (10,0 g; 49,0 mmol),
метилов (8)-2-[[(1,1-диметилетокси)карбонил]амино]пент-4-инат (13,34 g; 58,8 mmol), куприйодид (0,465 g; 2,5 mmol), калиев карбонат (13,6 g; 98,0 mmol) и дихлоробис-(трифенилфосфин)паладий (1,7 g; 2,5 mmol) в 30 ml безводен диметилформамид (DMF) се нагрява 4 часа при 60°С под аргон. Реакционната смес се разрежда с 800 ml етилацетат, промива се с 2 х 400 ml вода, 400 ml наситен хидрогенкарбонат, 400 ml разтвор на натриев хлорид, суши се над натриев сулфат, филтрира се и след това се концентрира под намалено налягане. Полученият остатък се пречиства на колона от силициев диоксид, като се елуира с градиент циклохексан:етилацетат от 0 до 20 % етилацетат.
Изолира се, под формата на вискозно масло 11 g метилов (S)-2[[(1,1-диметилетокси)карбонил]амино]-5-(5-нитропиридин-2ил)пент-4-инат. Добив (%) = 65.
4.2. Метилов (8)-5-амино-а-[[1,1диметилетокси)карбонил]амино]пиридин-2-пентанат
Смес от метилов (S)-2-[[(l,lдиметилетокси)карбонил]амино]-5-(5-нитропиридин-2-ил)пент-4инат (10,5 g;30,0 mmol), амониев формиат (19,0 g; 300,0 mmol) и
10% паладий върху активен въглен (1,1 g) в 100 ml метанол се нагрява 3 часа под обратен хладник, под аргон. Реакционната смес
02-339-02-ПБ
• :: : _:з$:
···· ·· ·· ·· ·· ···· се филтрира, след това се концентрира под намалено налягане. Остатъкът се разрежда с 400 ml етилацетат, промива се с 100 ml разтвор на натриев хлорид, суши се над натриев сулфат, филтрира се и се концентрира под намалено налягане. Остатъкът се пречиства на колона със силициев диоксид, като се елуира със смес дихлорометан:метанол (96:4). Изолира се, под формата на вискозно масло, 6,5 g метилов (8)-5-амино-а-[[1,1диметилетокси)карбонил]амино]пиридин-2-пентанат. Добив (%) = 62.
4.3. (8)-5-Амино-а-[[(1,1диметилетокси)карбонил]амино]пиридин-2-пентанова киселина
Към смес от метилов (8)-5-амино-а-[[1,1диметилетокси)карбонил]амино]пиридин-2-пентанат (6,2 g, 17,6 mmol) в 45 ml метанол и 15 ml вода, се прибавя при 0°С литиев хидроксид монохидрат (0,9 g; 21,1 mmol).Сместа се оставя да се затопли до стайна температура и разбъркването продължава още 18 часа. Реакционната смес се охлажда до 0°С, неутрализира се с помощта на 1N солна киселина (22,0 ml, 22,0 mmol), след това се концентрира под намалено налягане. Изолира се под формата на аморфен прах 7,0 g (8)-5-амино-а-[[(1,1диметилетокси)карбонил]амино]пиридин-2-пентанова киселина. Добив (%) = 100.
4.4. 1,1-Диметилетлов (8)-[4-(5-аминопиридин-2-ил)-1[[4-дифлуорометилен)пиперидин-1-ил]карбонил]бутил]карбамат
Използва се същия начин на работа както в пример 1.4, с изключение на пречистването върху колона от силициев диоксид, което се извършва с градиент циклохексан:етилацетат от 50 до
100% етилацетат. Така като се излиза от (8)-5-амино-сс-[[(1,1диметилетокси)карбонил]амино]пиридин-2-пентанова киселина
02-339-02-ПБ • :: : - :35:- :
(3,14 g; 8,0 mmol) и 4-(дифлуорометилен)пиперидин хидрохлорид (1,63 g, 9,6 mmol), се изолира, под формата на бяло, твърдо вещество, 2,45 g 1,1-диметилетилов (8)-[4-(5-аминопиридин-2-ил)1-[[4-дифлуорометилен)пиперидин-1-ил]карбонил]бутил]карбамат. Добив (%) = 72. Т.т. (°C) =142.
4.5. (8)-1-[2-амино-5-(5-аминопиридин-2-ил)-1оксопентил]-4-(дифлуорометилен)пиперидин хидрохлорид
Използва се същия начина на работа както в пример 1.5. Така, като се излиза от 1,1-диметилетилов (S)-[4-(5аминопиридин-2-ил)-1 -[[4-(дифлуорометилен)пиперидин-1 йл]карбонйл]бутйл]Карбамат (2,4 g, 5,6 mmol), се получава под формата на аморфен, хигроскопичен прах, 2,25 g (S)-1-[2-hmhho-5(5-аминопиридин-2-ил)-1 -оксопентил]-4(дифлуорометилен)пиперидин хидрохлорид, който се използва в следващия етап без пречистване. Добив (%) = 100.
4.6. (8)-М-[3-[[[4-(5-аминопиридин-2-ил)-1[[дифлуорометилен)пиперидин-1ил]карбонил]бутил]амино]сулфонил]-3'-флуоро[1,1'-дифенил]-2- w ил]пропанамид хидрохлорид
Използва се същия начин на работа както в пример 1.6, с изключение на пречистването с колона RP18 което се извършва с градиент вода:ацетонитрил от 0 до 40 % ацетонитрил. Така, като се излиза от хидрохлорид на (8)-1-[2-амино-5-(5-аминопиридин-2ил)- 1-оксопентил]-4-(дифлуорометилен)пиперидин (0,65 g;l,6 mmol) и [2-[бис(1-оксопропил)амино]-3'флуоро-1,Г-дифенил]-3ил]сулфонил хлорид (0,69 g, 1,6 mmol) се изолира, 0,69 g хидрохлорид на (8)-Т4-[3-[[[4-(5-аминопиридин-2-ил)-1-[[4(дифлуорометилен)пиперидин-1 ил)карбонил]бутил]амино]сулфонил]-3'-флуоро[ 1,1'-дифенил]-202-339-02-ПБ ’ :: :-:40:-: : : * :
·· ··· ······ · « ···· · · · · ·· · · ···· ил]пропанамид. Добив (%) = 65; Т.т. (°C) =136-140; [α]0 2° (°)= +90 (с=0,2; метанол).
Пример 5 (Съединение № 6) (8)-М-[2-[[[4-(5-аминопиразин-2-ил)-1-[[4(дифлуорометилен)пиперидин-1 ил]карбонил]бутил]амино]сулфонил]-6циклопентилфенил]пропанамид хидрохлорид
5.1. 5-Бромопиразин-2-амин
Към разтвор на 2-аминопиразин (15,0 g, 0,158 mol) в
900 ml дихлорометан, се прибавят при 0°С, на малки количества,
28,2 g N-бромосукцинимид (0,158 mol). След 3 часа, реакционната смес се филтрира върху фрйта, промива се с наситен натриев карбонат (2 х 400 ml), вода (400 ml), разтвор на натриев хлорид (200 ml), суши се над натриев сулфат, филтрира се и се концентрира под намалено налягане.Полученият остатък се пречиства на колона със силициев диоксид елуирана под налягане с градиент циклохексан:етилацетат (9:1) до (1:1). Получава се, под формата на жълтеникав прах, 18,0 g 5-бромопиразин-2-амин. Добив (%) = 66; Т.т. (°C) = 114.
5.2. Метилов (8)-5-(5-аминопиразин-2-ил)-2-[[(1,1диметилетокси)карбонил]амино]пент-4-инат
Работи се по същия начин както в пример 1.2. и като се излиза от 7,5 g (43,0 mmol) 5-бромопиразин-2-амин и 11,71 g (51,6 mmol) метилов (S)-2-[[(l,l- диметилетокси)карбонил]амино]пент4-инат, се получава, след 7 h при стайна температура и под формата на вискозно масло, 10,6 g метилов (S)-5-(5аминопиразин-2-ил)-2-[[( 1,1 -диметилетокси)карбонил]амино]пент4-инат. Добив (%) = 77.
02-339-02-ПБ • · •-•Δ]··-· · · · • · ··· · ····· · « •··· ·· ·· · · ·· ···· ил]пропанамид. Добив (%) = 65; Т.т. (°C) =136-140; [a]D 20 (°)= +90 (с=0,2; метанол).
Пример 5 (Съединение № 6) (8)^-[2-[[[4-(5-аминопиразин-2-ил)-1-[[4(дифлуорометилен)пиперидин-1 ил]карбонил]бутил]амино]сулфонил]-6циклопентилфенил]пропанамид хидрохлорид
5.1. 5-Бромопиразин-2-амин
Към разтвор на 2-аминопиразин (15,0 g, 0,158 mol) в
900 ml дихлорометан, се прибавят при 0°С, на малки количества,
28,2 g N-бромосукцинимид (0,158 mol). След 3 часа, реакционната смес се филтрира върху фрита, промива се с наситен натриев карбонат (2 х 400 ml), вода (400 ml), разтвор на натриев хлорид (200 ml), суши се над натриев сулфат, филтрира се и се концентрира под намалено налягане.Полученият остатък се пречиства на колона със силициев диоксид елуирана под налягане с градиент циклохексан:етилацетат (9:1) до (1:1). Получава се, под формата на жълтеникав прах, 18,0 g 5-бромопиразин-2-амин. Добив (%) = 66; Т.т. (°C) =114.
5.2. Метилов (8)-5-(5-аминопиразин-2-ил)-2-[[(1,1диметилетокси)карбонил]амино]пент-4-инат
Работи се по същия начин както в пример 1.2. и като се излиза от 7,5 g (43,0 mmol) 5-бромопиразин-2-амин и 11,71 g (51,6 mmol) метилов (S)-2-[[(l,l- диметилетокси)карбонил]амино]пент4-инат, се получава, след 7 h при стайна температура и под формата на вискозно масло, 10,6 g метилов (S)-5-(5аминопиразин-2-ил)-2-[[(1,1-диметилетокси)карбонил]амино]пент4-инат. Добив (%) = 77.
02-339-02-ПБ • :: : -:42:-: : :· :
• · · · · ····«· · « • · · · ·· ·· · · · · ····
5.3. Метилов (8)-5-(5-аминопиразин-2-ил)-2-[[(1,1диметилетокси)карбонил]амино]пентанат
Смес от метилов (8)-5-(5-аминопиразин-2-ил)-2-[[(1,1диметилетокси)карбонил]амино]пент-4-инат (10,0 g, 31,2 mmol), амониев формиат (29,7 g, 468,0 mmol) и 10 % паладий върху активен въглен (1,2 g) в метанол (100 ml) се нагрява 3 часа под обратен хладник. Реакционната смес се филтрира и се концентрира под намалено налягане. Полученият остатък се разрежда с етилацетат (300 ml), промива се с разтвор на натриев хлорид (2 х 200 ml), суши се над натриев сулфат, филтрира се и се концентрира под намалено налягане. Полученият остатък се пречиства на колона от силициев диоксид елуирана под налягане със смес от дихлорометан:метанол (96:4). Изолира се, под формата на вискозно масло, 7,9 g метилов (8)-5-(5-аминопиразин-2-ил)-2[[(1,1-диметилетокси)карбонил]амино]пентанат. Добив (%) = 79.
5.4. 8)-5-(5-Аминопиразин-2-ил)-2-[[(1,1диметилетокси)карбонил]амино]пентанова киселина
Към разтвор на метилов (8)-5-(5-аминопиразин-2-ил)-2[[(1,1-диметилетокси)карбонил]амино]пентанат (7,75 g, 23,9 mmol) в метанол (60 ml) и вода (20 ml) се прибавя при 0°С литиев хидроксид (1,2 g, 28,6 mmol). Сместа се оставя да се затопли до стайна температура и реакцията продължава 18 часа. Метанолът се изпарява под намалено налягане, остатъкът се охлажда до 0°С, подкислява се до pH 3-4 с помощта на 1N солна киселина, екстрахира се с етилацетат (2 х 200 ml), промива се с разтвор на натриев хлорид (50 ml), суши се над натриев сулфат, филтрира се и се концентрира под намалено налягане. Получава се, под формата на бял прах, и се използва без пречистване в следващия етап, 7,17 g (8)-5-(5-аминопиразин-2-ил)-2-[[(1,102-339-02-ПБ
• · диметилетокси)карбонил]амино]пентанова киселина. Добив (%) = 97. Т.т. (°C) = 76.
5.5. 1,1-Диметилетилов (8)-[4-(5-аминопиразин-2-ил)-1[[4-(дифлуорометилен)пиперидин-1 -ил]карбонил]бутил]карбамат
Работи се по същия начин както в пример 1.4. и като се излиза от 2,32 g (7,5 mmol) (8)-5-(5-аминопиразин-2-ил)-2-[[(1,1диметилетокси)карбонил]амино]пентанова киселина и 1,9 g (11,25 mmol) хидрохлорид на 4-(дифлуорометилен)пиперидин, се получава, под формата на аморфен прах, 2,61 g 1,1-диметилетилов (8)-[4-(5-аминопиразин-2-ил)-1-[[4-(дифлуорометилен)пиперидин1-ил]карбонил]бутил]карбамат. Добив (%) = 82; Т.т. (°C) = 133.
5.6. (S)-l-[2- амино-5-(5-аминопиразин-2-ил)-1оксопентил]-4-(дифлуорометилен)пиперидин хидрохлорид (2:1)
Работи се по същия начин както в пример 1.5. и като се излиза от 2,6 g (6,1 mmol) 1,1-диметилетилов (S)-[4-(5аминопиразин-2-ил)-1 -[ [4-(дифлуорометилен)пиперидин-1 ил]карбонил]бутил]карбамат, се получава под формата на вискозно масло, 2,45 g (8)-1-[2-амино-5-(5-аминопиразин-2-ил)-1оксопентил]-4-(дифлуорометилен)пиперидин хидрохлорид (2:1). Добив (%) = 100.
5.7. (8)-М-[2-[[[4-(5-аминопиразин-2-ил)-1-[[4(дифлуорометилен)пиперидин-1 ил]карбонил]бутил]амино]сулфонил]-6циклопентилфенил]пропанамид хидрохлорид
Работи се по същия начин както в пример 1.6. и се получава като се излезе от 1,11 g (3,0 mmol) 2-[бис(1оксопропил)амино]-3-циклопентилбензенсулфонил хлорид и от
1,21 g (3,0 mmol) (8)-1-[2-амино-5-(5-амино-2-пиразинил)-1оксопентил]-4-(дифлуорометилен)пипериди хидрохлорид (2:1), 1,3
02-339-02-ПБ g (8)-М-[2-[[[4-(5-аминопиразин-2-ил)-1-[[4(дифлуорометилен)пиперидин-1 ил]карбонил]бутил]амино]сулфонил]-6циклопентилфенил]пропанамид. Добив (%) = 68; Т.т. (°C) = 136140; [а]о20 (°C) = +103 (с=0,2; метанол).
Пример 6 (Съединение № 71):
М-[3-[[[(18)-4-(5-аминопиридин-2-ил)-1-[(4метилпиперидин-1-ил)карбонил]бутил]амино]сулфонил][1,1 'дифенил]-2-ил]ацетамид хидрохлорид
6.1. 2-(Диацетиламино)[1,1'-дифенил]-3-сулфонил хлорид
Разтвор на Ν,Ν-диетилетанаминова сол на 2-амино[1,Гдифенил]-3-сулфонова киселина (31,2 g, 89,0 mmol) в оцетен анхидрид (93,0 ml) се нагрява 4 часа под обратен хладник. Реакционната смес се концентрира под намалено налягане. Полученият остатък се разтваря в дихлорометан (250,0 ml) , охлажда се до 0°С, след това се прибавя фосфорен петохлорид (37,40 g, 178,0 mmol). След 6 h при 0°С, реакционната смес се концентрира под намалено налягане. Полученият остатък се разтваря в етер (500 ml), промива се с разтвор на натриев хлорид (100 ml), суши се над натриев сулфат, филтрира се, след това се концентрира. Остатъкът се хроматографира на колона от Florisil® като се елуира с градиент от n-хексан/етер от 0 до 60 % етер. Изолират се 14,1 g 2-(диацетиламино)[1,1'-дифенил]-3-сулфонил хлорид, под формата на аморфно, бяло, твърдо вещество. Добив (%) = 45,0.
6.2. 1,1-Диметилетилов [(8)-4-(5-аминопиридин-2-ил)-1[(4-метилпиперидин-1 -ил)карбонил]бутил]карбамат
02-339-02-ПБ ·· · · tl S· ·- · · · · • · · · «Τ «аХ* · · · · · · · •··· ·· ·· »· ·· ····
Използва се същият начин на работа както в пример 1.4, с изключение на пречистването на колона от силициев диоксид, което се извършва с градиент етилацетат:метанол от 0 до 10 % метанол. Така като се излиза от (Б)-5-амино-а-[[(1,1диметилетокси)карбонил]амино]пиридин-2-пентанова киселина (11,0 g, 31,0 mmol) и 4-метилпиперидин (5,5 ml, 46,0 mmol), се изолират 10,3 g 1,1-диметилетилов [(8)-4-(5-аминопиридин-2-ил)-
1- [(4-метилпиперидин-1-ил)карбонил]бутил]карбамат. Добив (%) = 86.
р
6.3. 1-[(28)-2-амино-5-(5-аминопиридин-2-ил)-1оксопентил]-4-метилпиперидин хидрохлорид
Използва се същия начин на работа както в пример 1.5. Така, като се излиза от 1,1-диметилетилов [(S)-4-(5аминопиридин-2-ил)-1 -[(4-метилпиперидин-1 ил)карбонил]бутил]карбамат (10,2 g, 26,0 mmol) се получава, под формата на аморфен, хигроскопичен прах 9,5 g 1-[(28)-2-амино-5(5-аминопиридин-2-ил)-1 -оксопентил]-4-метилпиперидин хидрохлорид, който се използва в следващия етап както без w допълнително пречистване. Добив (%) = 100.
6.4. N-[3-[[[(lS) -4-(5-аминопиридин-2-ил)-1-[(4метилпиперидин-1 -ил)карбонил]бутил]амино]сулфонил][ 1,1 'дифенил]-2-ил]ацетамид хидрохлорид
Работи се по същия начин както в пример 1.6. Така, като се излиза от 2-(диацетиламино)[1,1’-дифенил-3-сулфонил хлорид (4,57 g, 13,0 mmol) и 1-[(28)-2-амино-5-(5-аминопиридин-
2- ил)-1-оксопентил-4-метилпиперидин хидрохлорид, се получават
5,2 g 14-[3-[[[(18)-4-(5-аминопиридин-2-ил)-1-[(4-метилпиперидин1 -ил)карбонил]бутил]амино]сулфонил][ 1,1 '-дифенил]-202-339-02-ПБ • · · W ·46 г· · · · · ил]ацетамид хидрохлорид. Добив (%) = 66; Т.т. (°C) = 176-180; [oc]D 20 (°) = +184 (с=0,2; метанол).
Пример 7 (Съединение № 52):
N-[[[3-[(lS) -4-(5-аминопиридин-2-ил)-1-[[4(дифлуорометилен)пиперидин-1 ил]карбонил]бутил]амино]сулфонил][1,1'-дифенил]-2-ил]ацетамид хидрохлорид
Работи се по същия начин както при пример 1.6. Така, като се излиза от 3,52 g (10,0 mmol) 2-(диацетиламино)[1,1'дифенил]-3-сулфонил хлорид и 4,2 g (10,5 mmol) 1,1диметилетилов (8)-[4-(5-аминопиридин-2-ил)-1-[[4дифлуорометилен)пиперидин-1-ил]карбонил]бутил]карбамат, се получават 4,5 g N-[[[3-[(l8)-4-(5-аминопиридин-2-ил)-1-[[4(дифлуорометилен)пиперидин-1ил]карбонил]бутил]амино]сулфонил][ 1,1 '-дифенил]-2-ил]ацетамид. Добив (%) = 71; Т.т. (°C) = 170-174; [a]D 20 (°) = +90 (с=0,2; метанол).
Пример 8 (Съединение № 114):
N-[3-[[[(l 8)-4-(6-аминопиридин-3-ил)-1-[(4метилпипериднн-1-ил)карбонил]бутил]амино]сулфонил-5фенилпиридин-4-ил]пропанамид хидрохлорид
8.1 1,1-Диметилетилов (3,5-дибромопиридин-4ил)карбамат
Смес от 1,1-диметилетилов пиридин-4-илкарбамат (11,0 g, 57,0 mmol) и N-бромосукцинимид (25,6 g; 142,0 mmol) в ацетонитрил (50 ml) се нагрява 12 часа при 55°С. Реакционната смес се концентрира под намалено налягане. Полученият остатък се разтваря в етер (400 ml), промива се с наситен воден разтвор на калиев хидрогенкарбонат (2 х 200 ml), суши се над натриев
02-339-02-ПБ сулфат, филтрира се, след това се концентрира под намалено налягане. Остатъкът се хроматографира на колона от силициев диоксид, като се елуира с градиент етилацетат/циклохексан от 0 до 10 % етилацетат. Изолират се 8,2 g 1,1-диметилетилов (3,5дибромопиридин-4-ил)карбамат, твърдо, бяло вещество. Добив (%) = 41.
8.2 1,1-Диметилетилов (3-бромо-5-фенилпиридин-4ил)карбамат
Смес от 1,1-диметилетилов (3,5-дибромопиридин-4ил)карбамат (4,2 g, 12,0 mmol), фенилборна киселина (1,76 g, 14,4 mmol), натриев карбонат (3,1 g, 29,2 mmol) и тетракис (трифенилфосфин) паладий (0) (0,416 g, 0,36 mmol) в диоксан (24 ml) и вода (12 ml) се нагрява под аргон 8 часа при 70°С. Реакциионната смес се концентрира под намалено налягане. Полученият остатък се разтваря в етилацетат (200 ml), промива се с вода (2 х 100 ml) , с разтвор на натриев хлорид (100 ml), суши се над натриев сулфат, филтрира се, след това се концентрира под намалено налягане. Остатъкът се хроматаграфира на колона от силициев диоксид като се елуира с градиент етилацетат/циклохексан от 0 до 5 %. Изолират се 2,3 g 1,1диметилетилов (3-бромо-5-фенилпиридин-4-ил)карбамат, бяло, твърдо вещество. Добив (%) = 55.
8.3 Трибутил [(фенилметил)тио]станан
Към разтвор на бензенметантиол (11,72 ml; 100,0 mmol) в безводен DMF (20,0 ml) се прибавя при 20°С, под аргон, на капки 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (DBU). След 5 часа при 20°С, реакционната смес се охлажда до 0°С и на капки се прибавя трибутилкалаен хлорид. Сместа се оставя да се затопли до стайна температура и разбъркването продължава 5 часа. Реакционната
02-339-02-ПБ
···· ·· ·· ·· ·· ···· смес се разрежда с пентан (400 ml), промива се с вода (3 х 300 ml), с разтвор на натриев хлорид (100 ml), суши се над натриев сулфат, филтрира се, след това се концентрира под намалено налягане. Получават се 39,0 g трибутил[(фенилметил)тио]станан, безцветно масло, използвано в следващия етап така както е получено. Добив (%) = 95.
8.4 1,1-Диметилетилов [З-фенил-5[(фенилметил)тио]пиридин-4-ил]карбамат
Смес от 1,1-диметилетилов (З-бромо-5-фенилпиридин-
4-ил)карбамат (2,30 g, 6,6 mmol), трибутил [(фенилметил)тио]станан (2,44 ml, 7,3 mmol) и тетракис(трифенилфосфин)паладий(0) (0,30 g, 0,26 mmol) в безводен диоксан (4,0 ml) се нагрява 10 часа под аргон, на 90°С. След 4 часа и 6 часа се добавя тетракис(трифенилфосфин)паладий(0) (0,30 g, и 0,15 g респективно). Реакционната смес се разтваря в етер (100 ml), обработва се 0,5 часа с воден разтвор на калиев флуорид 5 % (50 ml), след това се филтрира на фрита. Филтратът се промива с разтвор на натриев хлорид (50 ml), суши се над натриев сулфат, филтрира се, след това се концентрира без намалено налягане. Полученият осатък се хроматографира на колона от силициев диоксид, като се елуира с градиент етилацетат/циклохексан от 0 до 20 % етилацетат. Изолират се 1,0 g 1,1-диметилетилов [З-фенил-5[(фенилметил)тио]пиридин-4-ил]карбамат, бяло, твърдо вещество. Добив (%) = 45.
8.5 3-Фенил-5-[(фенилметил)тио]пиридин-4-амин
Разтвор на 1,1-диметилетилов [З-фенил-5[(фенилметил)тио]пиридин-4-ил]карбамат (0,9 g, 2,7 mmol) в метанол (50 ml) се обработва 5 min при 0°С с ток от хлороводород.
02-339-02-ПБ
Сместа се оставя да се затопли до стайна температура и разбъркването продължава 6 часа. Реакционната смес се концентрира под намалено налягане. Полученият остатък се разрежда с етилацетат (150 ml), обработва се с наситен воден разтвор на калиев карбонат (20 ml), суши се над натриев сулфат, филтрира се, след това се концентрира под намалено налягане. Получава се 0,8 g 3-фенил-5-[(фенилметил)тио]пиридин-4-амин, вискозно масло, което се използва както е получено в следващия етап. Добив (%) = 100.
8.6 4-[Бис(1-оксопропил)амино]-5-фенилпиридин-3сулфонил хлорид
Разтвор на 3-фенил-5-[(фенилметил)тио]пиридин-4амин (0,8 g, 2,74 mmol) в пропионов анхидрид се нагрява 6 часа при 150°С. Реакционната смес се концентрира под намалено налягане и се използва както е получена в следващия етап. Към смес от суровия продукт получен тук по-горе в оцетна киселина (3 ml) и вода (0,2 ml) се прибавя на капки, при 5°С, сулфурилхлорид (0,75 ml, 9,4 mmol). След 0,5 часа при 5°С, реакционната смес се концентрира под намалено налягане. Полученият остатък се разрежда с етер (150 ml), промива се с вода (50 ml), с разтвор на натриев хлорид (50 ml), суши се над натриев сулфат, филтрира се, след това се концентрира под намалено налягане. Получава се 1,1 g 4-[бис(1-оксопропил)амино]-5-фенилпиридин-3-сулфонил хлорид, вискозно масло, използвано както е получено в следващия етап. Добив (%) = 100.
8.7 М-[3-[[[(18)-4-(6-аминопиридин-3-ил)-1-[(4метилпиперидин-1-ил)карбонил]бутил]амино]сулфонил-5фенилпиридин-4-ил]пропанамид хидрохлорид
02-339-02-ПБ
Към смес от 1-[(28)-2-амино-5-(6-аминопиридин-3-ил)1-оксопентил]-4-метилпиперидин хидрохлорид (0,35 g, 1,1 mmol) и триетиламин (0,45 ml, 3,3 mmol) в дихлорометан (3 ml) се прибавя на капки, при 0°С, разтвор на 4-[бис(1-оксопропил)амино]-5фенил]пиридин-3-сулфонил хлорид (0,5 g, —1,0 mmol) в дихлорометан (3 ml). След 6 часа при 0°С, реакционната смес се смесва с етилацетат (100 ml), промива се с разтвор на натриев хлорид (50 ml), суши се над натриев сулфат, филтрира се, след това се концентрира под намалено налягане. Полученият остатък се разтваря в тетрахидрофуран (20,0 ml), охлажда се до 0°С, след това се обработва 5 min с ток от амоняк газ. След 4 часа при стайна температура, реакционната смес се концентрира под намалено налягане. Остатъкът се хроматографира на колона от силициев диоксид, като се елуира с градиент дихлорометан/метанол от 0 до 5 % метанол. Изолират се 0,45 g от основата (добив (%) = 77) която се разтваря в 2 ml 1N разтвор на хлороводород в изопропанол и се концентрира под намалено налягане. Остатъкът се пречиства чрез хроматография на колона w от силикагел RP18, като се елуира със смес от ацетонитрил/вода
3:7. Изолират се 0,42 g N-[3-[[[(l8)-4-(6-аминопиридин-3-ил)-1[(4-метилпиперидин-1-ил)карбонил]бутил]амино]сулфонил]-5фенилпиридин-4-ил]пропанамид хидрохлорид. Добив (%) = 66; Т.т. (°C) =180-184; [a]D 20 (°) =+100 (с = 0,2; метанол) .
Пример 9 (Съединение № 118):
[1,1'-Дифенил]-3-сулфонамид, N-[(lS)-4-(5-aMHHO-2пиридинил)-1-[[4-дифлуорометилен)-1пиперидинил]карбонил]бутил]-2-(формиламино)-3'-метил хидрохлорид
02-339-02-ПБ
9.1 [ 1,1'-Дифенил]-3-сулфонамид-2-амино-К[-[( 1 S)-4-(5амино-2-пиридинил)-1 -[[4-дифлуорометилен)-1 пиперидинил]карбонил]бутил]-3'-метил
Към разбъркван разтвор на 0,64 g (1,77 mmol) дихидрохлорид на (18)-5-амино-а-[[4-дифлуорометилен)-1пиперидинил]карбонил]-2-пиридинбутанамин в 10 ml дихлорометан, се прибавят на капки 0,74 ml триетиламин (5,31 mmol) и след това се прибавя разтвор на 2-амино-3'-метил-[1,Гдифенил]-3-сулфонилхлорид (0,50 g, 1,77 mmol) в 2 ml дихлорометан, на капки, при 0°С. След 16 h разбъркване при стайна температура, реакционната среда се изпарява под намалено налягане. Остатъкът се разтваря в 100 ml етилацетат и се промива с 25 ml наситен разтвор на натриев хлорид и накрая се суши над Na2SO4. Разтворителят се изпарява под намалено налягане и остатъкът се хроматографира на силициев диоксид в смес дихлорометан/метанол от 0 до 10 % метанол, като се получава 0,6 g от чистия продукт. Добив (%) = 60.
9.2 [ К-[(18)-4-(5-амино-2-пиридинил)-1-[[4дифлуорометилен)-1-пиперидинил]карбонил]бутил]-2(формиламино)-З'-метил[ 1,1 '-дифенил]-3-сулфонамид хидрохлорид
Разтвор на 0,55 g М-[(18)-4-(5-амино-2-пиридинил)-1[[4-дифлуорометилен)-1 -пиперидинил]карбонил]бутил]-2(формиламино)-3'-метил 2-М-амино[1,1'-дифенил]-3-сулфонамид (1 mmol) в 3 ml етилов ортоформиат се нагрява при разбъркване и под аргон, на 125°С, в продължение на 7 h. След това реакционната среда се излива в разтвор на 50 ml оцетна киселина и 50 ml вода, загрята до 100° С в продължение на 1 h. След изпаряване под намалено налягане, остатъкът се разтваря в 100 ml етилацетат, промива се с 50 ml наситен разтвор на натриев хлорид
02-339-02-ПБ • ·· · «г * · ♦ ♦ · · • · · - ·*\ Λ · - · · · · и се суши над натриев сулфат. Разтворителят се изпарява под намалено налягане и остатъкът се разтваря в 10 ml Ο,ΙΝ разтвор на хлороводород в изопропанол и се изпарява под намалено налягане. След това продуктът се хроматографира на силициев диоксид RP18, в смес солна киселина N/100/ацетонитрил от 0 до 100 % ацетонитрил. Така се получава 0,22 g от желания продукт. Добив (%) = 37; Т.т. (°C) = 168; [a]D 20 = +108 (с = 0,2; метанол).
Пример 10 (Съединение № 123) К-[2-[[[(18,37)-4-(5-амино-2-пиридинил)-1-[[4дифлуорометилен )-1 -пиперидинил]карбонил]-3бутенил]амино]сулфонил]-6-(2-тиенил)фенил]-ацетамид хидрохлорид
10.1 Метилов (28)-2-[(2,2-диметил-1оксопропокси)амино]-5-нитро-2-пиридинил)-4-пентинат
Към разтвор на 11,95 g (52,6 mmol) метилов (2S)-2[(2,2-диметил-1-оксопропокси)амино]-4-пентинат и 10 g (63,1 mmol) 2-хлоро-5-нитропиридин в 100 ml дихлорометан, се прибавя 18,3 ml (105,2 mmol) диизопропилетиламин, след това 380 mg (2,6 mmol) меден бромид. Средата се обезгазява чрез барботиране на аргон в продължение на 15min. Под аргон, се прибавят 740 mg (1,05 mmol) тетракистрифенилфосфин паладий (0) към реакционната среда, която след това се поставя под обратен хладник (температура = 40°С) в продължение на 4 h. Средата почернява. Изпарява се дихлорометана, след това остатъкъ се разтваря в 500 ml етилацетат. Органичната фаза се промива с наситен разтвор на натриев хлорид, суши се над безводен натриев сулфат, след това се изпарява до сухо. Остатъкът от изпаряването се пречиства на силициев диоксид със смес
02-339-02-ПБ
V · ♦ ·
··· · · · • · ·· ·· · ··· циклохексан/етилацетат (85/15). Получават се 16,6 g кестеняв прах. Добив (%) = 90.
10.2 Метилов (28)-5-(5-амино-2-пиридинил)-2[(2,2)диметил-1-оксопропокси)амино]-4-пентинат
Поставя се под обратен хладник в продължение на 5 h смес от 11,6 g (33,2 mmol) метилов (28)-2-[(2,2-диметил-1оксопропокси)амино]-5-нитро-2-пиридинил)-4-пентинат, 6,5 g (116,2 mmol) желязо, 100 ml вода, 200 ml етанол и 20 ml оцетна киселина. Изпарява се етанола, след това средата се филтрира през целит. Продуктът се екстрахира с дихлорометан. Органичната фаза се суши над безводен магнезиев сулфат, след това се изпарява до сухо. Остатъкът от изпаряването се пречиства на силициев диоксид със смес дихлорометан/метанол (97:3). Получават се 8 g кестеняво масло. Добив (%) = 80.
10.3 Метилов (28,42)-5-(5-амино-2-пиридинил)-2-[(2,2диметил-1-оксопропокси)амино]-4-пентенат g (12,5 mmol) метилов (2S,4Z)-5-(5-aMHH0-2 пиридинил)-2-[(2,2-диметил-1-оксопропокси)амино]-4пентинат разтворен в 100 ml етилацетат се поставя в апарат на Parr и се хидрогенира при стайна температура, под налягане 8 psi, в продължение на 4h. Филтрира се през хартия Whatman и филтратът се изпарява. Суровият остатък се пречиства на силициев диоксид със смес циклохексан/етилацетат (1:1). Получават се 1,8 g светлокестеняв прах. Добив (%) = 45.
10.4 (28,47)-5-(5-Амино-2-пиридинил)-2-[(2,2-диметил-
-оксопропокси)амино]-4-пентенова киселина
Към разтвор на метилов (2S,4Z)-5-(5-aMHHO-2пиридинил)-2-[(2,2-диметил-1 -оксопропокси)амино]-4-пентенат
02-339-02-ПБ ··* ·
(1,8 g, 5,6 mmol) в смес метанол/вода (45/15) се прибавят 260 mg литиев хидроксид (6,16 mmol). Сместа се оставя да се разбърква една нощ при стайна температура. Изпарява се средата до сухо чрез ацеотропна дестилация на толуен. Към сместа се прибавя 1,6 ml 4N хлороводород в диоксан и 30 ml дихлорометан. Отново се изпарява до сухо. Очакваното съединение се получава количествено под формата на оранжева гума.
10.5 6-(17,48)-5-[4-(дифлуорометилен)-1пиперидинил]-4-[2,2-диметил-1-оксопропокси)амино]-5-оксо-1пентенил-3-пиридинамин
Под аргон, към разтвор на 1,07 g (6,2 mmol) 4дифлуорометилен-пиперидин в смес от дихлорометан/диметилформамид (8:2), се прибавяг 2,82 ml (16,1 mmol) диизопропилетиламин. Средата се охлажда до 0°С. При тази температура се прибавят 2,2 g (6,2 mmol) (2S,4Z)-5-(5-aMHH0-2пиридинил)-2-[2,2-диметил-1 -оксопропокси)амино]-4-пентенова киселина и 2,2 g (6,93 mmol) TBTU. Средата се оставя да се разбърква цяла нощ като се покачва температурата до стайната.
** Средата се изпарява до сухо и се разтваря в етилацетат, промива се с наситен разтвор на натриев карбонат. Органичната фаза се суши над безводен натриев сулфат и се изпарява до сухо. Остатъкът от изпаряването се пречиства на силициев диоксид със смес циклохексан/етилацетат/метанол (45/45/10). Добив (%) = 75.
10.6 М-[2-[[[(18,37)-4-(5-амино-2-пиридинил)-1-[[4дифлуорометилен)-1-пиперидинил]карбонил]-3бутенил]амино]сулфонил]-6-(2-тиенил)фенил]ацетамид хидрохлорид
Към разтвор на 1,95 g (4,6 mmol) 6-(lZ,4S)-5-[4(дифлуорометилен)-1 -пиперидинил]-4-[2,2-диметил-1 02-339-02-ПБ • :: :_ :5^:_: : :· :
• · · · ·*·^ **· · * · · · · · ··· · · · ··· ···· ·· ·· ·· ·» ···· оксопропокси)амино]-5-оксо-1-пентенил-3-пиридинамин в 40 ml дихлорометан се прибавят 46 mmol (11,5 ml) 4N хлороводород в диоксан. Средата се оставя под разбъркване една нощ, при стайна температура. Изпарява се средата до сухо. 351 mg (0,98 mmol) от остатъка се разтварят с 3 ml дихлорометан, към тях се прибавят 401 μΐ (2,94 mmol) триетиламин. Средата се охлажда до 0°С. При тази температура се прибавят 350 mg (0,98 mmol) 2[(диацетиламино)-1,1'-дифенил]-3-сулфонил хлорид. Сместа се оставя при разбъркване да се затопли до стайна температура в продължение на 1 h. Средата се промива с воден разтвор на натриев хлорид, след това се изпарява до сухо. Остатъкът се разтваря в 5 ml тетрахидрофуран. В средата охладена до 0°С се пропуска да барботира амоняк в продължение на 45 min. Изпарява се тетрахидрофурана, след това продуктът се пречиства на силициев диоксид със смес циклохексан/етилацетат (3:7) след това на обърната фаза с помощта на градиент солна киселина N/100ацетонитрил от 0% до 100 % ацетонитрил. Добив (%) = 20; Т.т. (°C) = 170; [а]о20 (°) = +40 (с = 0,2; метанол).
Пример 11 (Съединение № 121): 14-[3-[[[(18,ЗЕ)-4-(5-амино-2-пиридинил)-1-[[4дифлуорометилен)-1-пиперидинил]карбонил]-3бутенил]амино]сулфонил][1,1'-дифенил]-2-ил-ацетамид хидрохлорид
11.1 Метилов (28)-2-[(трифенилметиламино]-4-пентинат
Към разтвор на 2 g (8,8 mmol) метилов (S)-2-[[l,lдиметилетокси)карбокси]амино]пент-4-инат в 5 ml дихлорометан, се прибавят 22 ml (88 mmol) 4N хлороводород в диоксан. Оставя се h да се разбърква при стайна температура. Средата се изпарява до сухо, след това се разтваря в 8 ml дихлорометан. Прибавят се
02-339-02-ПБ
• · • » • · * ·
1,8 ml (13,2 mmol) триетиламин. Средата се охлажда до 0°С. При тази температура, към нея се прибавят 2,6 g (0,65 mmol) тритилхлорид. Оставя се при разбъркване да се повиши температурата до стайната в продължение на една нощ. Средата се промива с вода, суши се над безводен натриев сулфат, след това се изпарява до сухо. Остатъкът от изпаряването се пречиства на силициев диоксид със смес циклохексан/етилацетат (9:1). Получават се 3 g бяло, вискозно, твърдо вещество. Добив (%) = 92.
11.2 Метилов (28)-5-(трибутилстанил)-2[(трифенилметил)амино]-4-пентенат
В разтвор на 200 mg (0,54 mmol) метилов (2S)-2[(трифенилметиламино]-4-пентинат в 2 ml безводен тетрахидрофуран се пропуска да барботира аргон в продължение на 10 min. Прибавят се 5 % тетракис трифенилфосфин паладий (0) (3 mg, 2,7,10 mmol). Когато средата стане хомогенна се охлажда до 0°С. Под аргон, при 0°С, на капки се прибавят 173 μΐ (0,65 mmol) трибутилкалаен хидрид. Средата става жълта, непрозрачна. Оставя се 2 h при разбъркване да се затопли до стайна температура. Средата се изпарява до сухо, след това се пречиства на Florisil® като се елуира с чист циклохексан Получава се вискозна, прозрачна течност.
11.3 Метилов (28,4Е)-5-(5-нитро-2-пиридинил)-2[(трифенилметил)амино]-4-пентенат
В разтвор на 80 mg (0,13 mmol) метилов (2S)(трибутилстанил)-2-[(трифенилметил)амино]-4-пентенат и 39,5 mg (0,19 mmol) 2-бромо-5-нитропиридин в 1 ml безводен диоксан се пропуска да барботира аргон в продължение на 10 min. След това се прибавят 11,4 mg (0,0125 mmol) тетракис трифенилфосфин
02-339-02-ПБ
• · • · паладий (0). Сместа се поддържа до 110°С, под аргон, в продължение на 24 h. Средата се промива с наситен разтвор на калиев флуорид, след това се екстрахира с етилацетат. Органичната фаза се суши над безводен натриев сулфат, след това се концентрира под намалено налягане. Остатъкът след изпаряването се пречиства на силициев диоксид със смес от циклохексан/етилацетат 98:2 след това 95:5. Получават се 20 mg жълто масло. Добив (%) = 31.
11.4 Метилов (2S,4E) -5-(5-амино-2-пиридинил)-2[(трифенилметил)амино]-4-пентенат
Нагрява се до 110°С в продължение на 40 min смес от
1,2 g (2,43 mmol) метилов (2S,4E) -5-(5-нитро-2-пиридинил)-2[(трифенилметил)амино]-4-пентенат, 477 mg (8,5 mmol) желязо,
3,6 ml вода, 7,2 ml етанол и 720 μΐ оцетна киселина. Средата се филтрира през целит. Етанолът се изпарява под намалено налягане. Суровият остатък се екстрахира със смес дихлорометан/изопропанол (75:25). Органичната фаза се суши над безводен натриев сулфат след това се концентрира под намалено w налягане. Остатъкът след изпаряването се пречиства на силициев диоксид със смес циклохексан/етилацетат (6:4). Получават се 500 mg жълто масло. Добив (%) = 41,6.
11.5 Метилов (2S,4E) -2-[(2-диметил-1-оксопропокси-1амино]-5-[5-[2,2-диметил-1 -оксопропил)амино]-2-пиридинил]-4пентенат
Разтвор на 500 mg (1,08 mmol) метилов (2S,4E) 5-(5амино-2-пиридинил)-2-[(трифенилметил)амино]-4-пентенат в 3,24 ml солна киселина и 2 ml тетрахидрофуран се нагрява под обратен хладник в продължение на 1 час и половина при 65°С. Оставя се реакционната смес да се охлади. Прибавя се 1N натриев
02-339-02-ПБ
хидроксид, докато средата стане алкална. Прибавят се 2,35 g (10,8 mmol) ди-трет.-бутил карбонат. Средата се оставя под разбъркване при стайна температура в продължение на 24 h. Средата се промива с диетилов етер, след това отново се подкислява с лимонена киселина и суровия продукт се екстрахира с дихлорометан. Органичната фаза се суши над безводен натриев сулфат, след това се изпарява до сухо. Получават се 300 mg жълто масло. Добив (%) = 60.
11.6 М-(18,ЗЕ)-1-[[4-дифлуорометилен)-1пиперидинил)карбонил]-4-[5-(2,2-диметил-1-оксопропил)амино]-2пиридинил]-3-бутенил] 2,2-диметилпропанамид
Към разтвор на 120 mg (0,73 mmol) 4-дифлуорометилен пиперидин в 8 ml дихлорометан и 509 μΐ диизопропилетиламин, охладен до 0°С, се прибавят 300 mg (0,73 mmol) метилов (2S,4E) 2-((2,2-диметил-1-оксопропиламино]-5-(5-[2,2-диметил-1оксопропил)амино]-2-пиридинил]-4-пентенат след това 257 mg (0,80 mmol) TBTU. Сместа се оставя под разбъркване при 0°С н продължение на 2h 30 min. Дихлорометанът се изпарява. Остатъкът се разтваря в етилацетат, промива се с наситен разтвор на натриев карбонат, след това с вода, суши се над безводен натриев сулфат. Органичната фаза се концентрира под вакуум. Остатъкът след изпаряването се пречиства на силициев диоксид със смес дихлорометан/метанол (99:1). Получават се 342 mg жълто масло. Добив (%) = 89,7.
11.7 N-[3-[[[(lS,3E) -4-(5-амино-2-пиридинил)-1-[[4дифлуорометилен)-1-пиперидинил]карбонил]-3бутенил]амино]сулфонил][1,1'-дифенил]-2-ил-ацетамид хидрохлорид
02-339-02-ПБ
Към разтвор на 342 mg (0,66 mmol) N-(lS,3E)-l-[[4дифлуорометилен)-1-пиперидинил)карбонил]-4-[5-(2,2-диметил-1оксопропил)амино]-2-пиридинил]-3-бутенил]2,2диметилпропанамид в 4 ml дихлорометан се прибавят 4,6 ml (6,6 mmol) 4N солна киселина в диоксан. Сместа се оставя да се разбърква при стайна температура в продължение на 2 h. Средата се изпарява до сухо. Остатъкът след изпаряването се разтваря в 3 ml дихлорометан. Прибавят се 315 pl (2,31 mmol) триетиламин. Сместа се охлажда до 0°С. При тази температура, се прибавят 232 mg (0,66 mmol) 2-(диацетиламино)-[1,1'-дифенил]-3сулфонилхлорид. Оставя се при разбъркване да стигне до стайната температура в продължение на 2 h. Сместа се промива с наситен разтвор на натриев хлорид. Органичната фаза се суши над безводен натриев сулфат, след това се изпарява до сухо. Остатъкът се разтваря в 4 ml тетрахидрофуран и се охлажда до 0°С. През средата се барботира амоняк в продължение на 45 min. Сместа се изпарява до сухо.Остатъкът след изпаряването се пречиства върху силициев диоксид със смес циклохексан/етилацетат (2:8), след това с обърната фаза, с помощта на градиент солна киселина N/100-ацетонитрил от 0 до 100 % ацетонитрил. Получават се 150 mg от очакваното съединение. Добив (%) -38; Т.т. (°C) = 175; [a]D 20 = +76 (с = 0,1; метанол).
Пример 12 (Съединение № 126): (8)-М-[3-[[[3-(5-амино-2-пиридинил)-1-[[4(дифлуорометилен)-1пиперидинил]карбонил]пропил]амино]сулфонил][1 ,1-дифенил]-2ил]-ацетамид хидрохлорид
12.1 Фенцлметил(8)-4-йодо-2[[(фенилметокси)карбонил]амино]бутанат
02-339-02-ПБ ’Шг
Ч*»· * :: : - :6Q: -: : :' ;
е············ • · · · ·· ·· ·· ·« ····
Към разтвор на 30 g (80 mmol) 1-фенилметилов (L)-(N)[(фенилметокси)карбонил]глутамат в 800 ml тетрахлорметан под аргон се прибавят 14 g (43 mmol) ди(ацетокси)йодобензен и 10,5 g (41 mmol) йод. Сместа се поставя под обратен хладник под облъчване с UV. След 1 h 30 min отново се прибавят 14 g (43 mmol) ди(ацетилокси)йодобензен и 10,5 g йод. След 2 h облъчване с UV, сместа се промива с разтвор на натриев хидрогенсулфит 10 % (2 х 300 ml) , след това с 200 ml наситен разтвор на натриев хидрогенкарбонат, след това с 200 ml вода. Сместа се суши над натриев сулфат, концентрира се под намалено налягане и се пречиства чрез филтриране на колона от силикагел като се елуира със смес циклохексан/етилацетат 95/5. Получава се, под формата на масло 12,8 g фенилметилов (8)-4-йодо-2[[(фенилметокси)карбонил]амино]бутанат. Добив (%) =35.
12.2. Фенилметилов (8)-5-нитро-а[[(фенилметокси)карбонил]амино]-2-пиридин-бутанат
Суспензия от 6 g (92 mmol) цинк на прах и 0,4 ml (4,7 mmol) 1,2-дибромоетан в 7 ml безводен Ν,Ν-диметилформамид се нагрява на 60°С при разбъркване и под аргон, в продължение на 45 min. След това се прибавят 0,126 ml (1 mmol) триметилсилил хлорид и сместа се поставя при силно разбъркване при стайна температура в продължение на 30 min. След това се прибавя разтвор на 7 g (15,4 mmol) фенилметилов (8)-4-йодо-2[[(фенилметокси)карбонил]амино]бутанат в 1 ml безводен Ν,Νдиметилформамид. След 30 min при стайна температура, се прибавят 0,28 g (0,31 mmol) трис(дибензилиденацетон)дипаладий (0), 0,38 g (1,24 mmol) триортотолилфосфин, 3,78 g (18,5 mmol) 2бромо-5-нитропиридин и 1 ml безводен Ν,Ν-диметилформамид и сместа се поставя под разбъркване 3 h при стайна температура.
02-339-02-ПБ • · · · }·.
• ·· · - ·η
Реакционната среда се разрежда с 200 ml етилацетат и 5 g активен въглен, след това се филтрира през слой от целит. Слоят се промива с 2 х 100 ml етилацетат и органичните фази се обединяват, промиват се 5 х с 100 ml вода, сушат се над натриев сулфат и се концентрират под намалено налягане. Остатъкът се пречиства чрез филтриране на колона от силикагел, като се елуира с градиент циклохексан.етилацетат от 0 до 20 % етилацетат. Така се получава, под формата на жълта пяна, 5,16 g фенилметилов (S)-
5-нитро-а-[[(фенилметокси)карбонил]амино]-2-пиридин бутанат. Добив (%) = 74.
12.3. (8)-а,5-диамино-2-пиридинбутанова киселина Смес от 5,16 g (11,5 mmol) фенилметилов (8)-5-нитро-а- [[(фенилметокси)карбонил]амино]-2-пиридинбутанат, 2 g активен въглен и 0,77 g паладий върху активен въглен в 100 ml метанол и 100 ml вода се разбърква в продължение на 4 дни под 50 psi водород при стайна температура. Реакционната среда се филтрира през слой от целит и слоят се промива с 3 х 50 ml кипяща вода. Водните фази се обединяват и се концентрират под намалено налягане. Така се получава 2,05 g (8)-а,5-диамино-2пиридинбутанова киселина под формата на бяло, твърдо вещество. Добив (%) = 92; Т.т. (°C) >260.
12.4. (S)-cc,5-6hc[[(1 ,1-диметилетокси)карбонил]амино]2-пиридин бутанова киселина
Към разтвор на 0,85 g (4,36 mmol) (8)-а,5-диамино-2пиридинбутанова киселина в 50 ml вода и 50 ml 1,1-диметилетанол се прибавят 1,05 ml (9,19 mmol) воден разтвор на натриев хидроксид 35 % и 2 g (9,17 mmol) бис-1,1-диметилетилов дикарбонат. Разтворът се разбърква 2 h при стайна температура и отново се прибавят 2 g (9,17 mmol) бис-1,1-диметилетилов
02-339-02-ПБ • · · · ·/ η· · ♦ · ·· · ·· · - ·ΟΖ· ·- · · · · • · ··· ······ · · ···· ·· ·· ·· ·· · ··· дикарбонат и 1 ml 35 % воден разтвор на натриев хидроксид. След 15 h раз-бъркване при стайна температура, реакционната среда се разрежда с 100 ml воден 1N разтвор на натриев хидроксид и 50 ml наситен разтвор на натриев хлорид, след това се промива с 2 х 300 ml етер. Водната фаза се подкислява с лимонена киселина до pH =
4-5, след това се екстрахира със смес от дихлорометан:изопропанол 75:25 (2 х 100 ml). Органичните фази се обединяват и се концентрират под намалено налягане. Остатъкът се разрежда с 100 ml толуен и отново се концентрира под намалено налягане. Получават се 1,18 g (S)-a,5-6nc[[( 1,1диметилетокси)карбонил]амино]-2-пиридинбутанова киселина под формата на вискозно масло. Добив (%) = 69.
12.5. 1,1-Диметилетилов (8)-1-[[4-(дифлуорометилен)-1пиперидинил]карбонил]-3-[5-[[( 1, Ι- λη метил етокси)карбонил ]амино]-2-пиридинил] пропил] карбамат Към смес от 1,18 g (3 mmol) (S)-cc,5-6hc[[( 1,1диметилетокси)карбонил]амино]-2-пиридинбутанова киселина,
1.15 ml (6,6 mmol) Ν,Ν-диизопропилетиламин и 0,56 g (3,3 mmol)
4-дифлуорометилен-1-пиперидин хидрохлорид в 30 ml дихлорометан, се прибавят при 0°С, под аргон и при разбъркване
1.16 g (3,6 mmol) o-(6eH3OTpHa3on-l-Hn)-N,N,N’N'тетраметилурониев тетрафлуороборат (TBTU). Оставя се да се затопли до стайна температура и разбъркването продължава 2 h. Реакционната среда се разрежда с 50 ml дихлорометан и се промива с 50 ml вода след това с 50 ml наситен разтвор на натриев хидрогенкарбонат и отново с 2 х 50 ml вода. Органичната фаза се суши над натриев сулфат, концентрира се под намалено налягане и остатъкът се пречиства чрез хроматогарафия на колона от силикагел като се елуира със смес от циклохексан.етилацетат 1:1.
02-339-02-ПБ
• · • *
Получава се под формата на вискозно масло 1,62 g 1,1диметилетилов (8)-1-[[4-(дифлуорометилен)-1пиперидинил]карбонил]-3-[5-[[( 1,1диметилетокси)карбонил]амино]пиридинил]пропил]карбамат. Добив (%) = 100.
12.6. (8)-5-Амино-а-[[4-(дифлуор омети лен)-1 пиперидинил]карбонил]-2-пиридинпропанамин хидрохлорид
Разтвор от 1,62 g (3,18 mmol) 1,1-диметилетилов (S)-l[[4-(дифлуорометилен)-1 -пиперидинил]карбонил]-3-[5-[[( 1,1диметиетокси)карбонил]амино]-2-пиридинил]пропил]карбамат в 50 ml дихлорометан се обработва в продължение на 5 min при 0°С с ток от хлороводород. Разтворът се оставя да се затопли до стайна температура и разбъркването се поддържа в продължение на 3 h . Получената бяла утайка след това се филтрира и се промива с 10 ml дихлорометан. Така се получава 1 g (8)-5-аминоа-[[4-(дифлуорометилен)-1 -пиперидинил]карбонил]-2пиридинпропанамин хидрохлорид (2:1), силно хигроскопичен, който се използва както е получен в следващия етап. Добив (%) =88; Т.т. (°C) = 70.
12.7. (8)-М-[3-[[[3-(5-амино-2-пиридинил)-1 -[[4(дифлуорометилен)-1 пиперидинил]карбонил]пропил]амино]сулфонил][1,1 '-дифенил]-2ил]ацетамид хидрохлорид
Към разтвор на 0,7 g (1,83 mmol) (8)-5-аминоа-[[4(дифлуорометилен)-1-пипери динил]карбонил]-2пиридинпропанамин хидрохлорид (2:1) в 20 ml дихлорометан се прибавят 0,8 ml (5,7 mmol) триетиламин и се охлажда до 0°С при разбъркване. След това се прибавят 0,58 g (1,64 mmol) 2(диацетиламино)-[1,1'-дифенил]-3-сулфонил хлорид, на малки
02-339-02-ПБ количества. След 2 h при 0°С, се прибавят 50 ml дихлорометан и разтворът се промива последователно с 2 х 20 ml вода, 50 ml наситен разтвор на натриев хидрогенкарбонат и 2 х 10 ml вода. Органичната фаза се суши над натриев сулфат и се концентрира под намалено налягане. Полученият остатък се разрежда с 20 ml тетрахидрофуран, след това се охлажда до 0°С и се обработва в продължение на 5 min с ток от амоняк. Реакционната смес се оставя да се върне до стайната температура, след това, след 4 h се концентрира под намалено налягане. Полученият остатък се
пречиства чрез хроматография на колона от силикагел като се елуира под налягане със смес дихлорометан:метанол 99:1. След концентриране под намалено налягане, остатъкът се разрежда с 1,8 ml 1М разтвор на хлороводород в метанол (1,8 mmol) и отново се концентрира под намалено налягане, след това се пречиства чрез хроматография на колона RP18 като се елуира с градиент ацетонитрил:солна киселина N/1000 от 5:95 до 100:0 за 60 min. След лиофилизация се получав 0,61 g (S)-N-[3-[[[3-(5-aMHHO-2пиридинил)-1-[[4-(дифлуорометилен)-1пиперидинил] карбонил] пропил] амино] сулфонил][1, Г-д ифенил]-2ил]ацетамид хидрохлорид под формата на бял прах.Добив (%) = 60; Т.т. (°C) = 184-186. [а]о20 (°)= +118 (с = 0,23; метанол).
Легенда на таблиците които следват:
- в колоната сол НС1 отговаря на хидрохлорид и съотношението в скобите е съотношението (киселина:основа),
- в'колоната (cc]d2° , с = 0,2; метанол с изключение на f
съединенията № 9 и № 11 (с = 0,4; метанол).
WO 01/70736
PCT/FR01/00861 s
IO
X f
C£
K
I
CM
O ©S
СП
СП
I см o
o CM Q—» <—ό js — <n co + so 03 + + 120
O X — ibl.g- o in »-4 1 ID lD t-4 m m f-ч 1 00 CM f4 CO гЧ 1 f—ч
Сол «—1 r4 U ·· X r-H r—i o ·· X r4 гЧ и ·· X г-Ч
х CM CM см т Z 9
cc « LL O 0 1 Λ 9 1 о
< 9 9
X X o X ο X и
(*) CX m X o CM X ω o o 1 η X ο см X ο Ο CJ I <п и см X о о и 1
0 Z tHI CM m
·· ·· ·· ···· • ·Ο · 44 ·*· · 0·« · * 4 4 · ·· ·
44 » 4 -4 4· · 4 « ··· • ·
WO 01/70736
PCT/FRO1/00861
02-339-02-ПБ
ο (Ν (X-s + 110 + 138 + 103 09 + + 83
™ · ο φ Д ? ίΐ 2 υ Mo Η ο m r-H 1 m ч· r-H о 1Л гН 1 ш чг г-Н о ч· гН 1 ю го гН гЧ 1 о ^ч 10 CM r-H 1 CM CM r-t
Ο Ο rH гЧ о ·· х <-* г—< г-н о ·· X см »-Ч гЧ и ·· X гН <4 гН и ·· X «—1 -Ч гН и ·· X гН
CQ м X см ь см ц г см см X Ζ ζ^ζ V
CM X ό 1 6 1 '5 1 1 6 1
< 9 Р 9 9 9
X X о X ω X о X ω X о
rn tx <п X и см X и о о 1 П X о СМ X о о и 1 п X о см X о о υ 1 η X Ο см X ο ο υ I м X и см X о о и 1
ο 2 ш ю Γ- co
• ·
WO 01/70736
PCT/FRO1/00861
02-339-02-ПБ
o CM cx-^ «—ό + 114 + 112 ou o rd 4* + 102 + 80
Ό c3 ,-. 5 ,-- Й H 5 O·- H ·. OU rH r4 co cn r—1 1 ЧГ CO r-C kO гЧ rH 00 гЧ 1 гЧ см U3 гЧ 1 00 in г—1
Сол <—4 r4 u ·· X <-l r—4 t—1 o ·· X <—I —< <—1 O ·· X <—1 гЧ гЧ и ·· X т-ч r-Ч гЧ о ·· X «-Ч
co Z^Z V c E 4 СМ Ζ Ζ 4
CM ос 6 1 d 1 5 ό 1 1 η LL ω 9 1
< 9 9 9 9 9
X X u X o X o X CJ X ο
n cc r> X υ CM X O o u 1 Cl X o CM X ω o o 1 <n X o CM X o o o 1 η X υ см X О о о 1 η X ο <Μ X ω ο ω 1
0 z σ» o ^4 r4 гЧ см ΟΊ r-Ч
• · · ·
WO 01/70736
PCT/FRO1/00861
02-339-02-ПБ
O cm a— *—Ό 0 — + 108 + 103 + 123 σι m <—< + CM 40 +
T-pa на топене (°C) o 4· i-H 1 1Л m rK ID ’T r-H 1 04 rH co Ш t—l 1 ч· Ш r-1 o in i—l 1 40 1—4 г— r—I 1 m ЧГ 1—4
Сол r—1 r4 o ·· X «-Ч 1 гЧ ο ·· X r-t 1 Г-Ч i-4 cj ·· X n >4 r-4 cj .· X r-4
ш СЧ X N A «Μ Η z z r «Μ Я z z r N=N
CM 1 ό 1 1 0 1 . ό 1
< . 9” 9 9 9
X X o X и X o X o X ο
m tX m X o CM X cj o cj 1 η X cj см X Ο Ο Ο 1 r> X CJ CM X o o CJ 1 <-> X u CM X CJ o CJ 1 η X G> см X Ο ο CJ 1
o Z i-H tn гН kD rH O' r4 03 t4
• ·
WO 01/70736
PCT/FRO1/00861
02-339-02-ПБ
o cm Cl— <—« m <54 + + 111 + 128 <34 + + 82 o <54 +
is I ? L o r H 40 n r4 1 CM m c—1 kO t-4 1 CM r4 σι sr гЧ 1 in ’Т гЧ гЧ 1 о г-Ч 40 <Л гЧ 1 CM in r4 o V .-4 1 40 m r4
Сол .-1 r4 o ·· X <-ч r4 гЧ и ·· X гЧ <—< <-Ч и ·· X гЧ —< гЧ и ·· X гЧ r—ί r4 o ·· X гЧ <-Ч гЧ Ο ·· X гЧ
m CM X z сч <4 ( еч 9 <4 I CM X z ά
CM a: 6 1 ό 1 '5 1 X 1 1 Λ 9 1
< 9 9 9 9 LU Ъ:
X X ω X υ X и X ω X u X и
ΓΊ a: <*> X u 04 X υ o o 1 m X Ο см X Ο ο и 1 <-> X о см X и о о 1 η X Ο см X CJ ο ο 1 m X o CM X u o CJ 1 η X и см X υ о и 1
0 Z σ\ гЧ ο см гЧ СМ CM CM cn CM *У см
• · • ·' • ·
WO 01/70736
PCT/FRO1/00861
02-339-02-ПБ
ο см ο___ ’—’Ο CS — + 76 + 101 сЛ ID + 10 M3 + + 69
Q o o ID *□*
ΐ —f 1 J l?SSp in r4 1 Ш r4 1 гЧ 1 -15 -16
Ar o- ID M3 04 ο ο
’T *4· тг ιη M3
r4 rH гЧ гЧ гЧ
-иич
Cs r4 rH гЧ гЧ гЧ t-Ч гЧ t-Ч гЧ гЧ
O o ·· и ·· о ·· ο ·· υ .··
Q X rH X гН X <-н X гЧ X гЧ
''z *·* ***
CM см см сч
X х х χ X
z I Z 1 Ζ ζ 1 ζ · 1
co A л А Λ A
A* V φ
η Λ π
LL Ц. И. ц_ ц. X X
\ S’ II V о I ϋΊ7
CM A А А. A I
a: f J Г j I 1
SA 1 1 1 1 υ 1
U.
> А f ω Γ) A
< А/ А/ А/ А/
/ V 7 / 7
X X X X X
ω о ω ο υ
m сч co m m
X X X X X
o и ω υ υ
CM см CM CM CM
X X X X X
Gm» Q CJ ο ο ο
O о ο ο ο
CJ 1 ω 1 ο 1 υ 1 CJ I
0 in M3 0- 03 σι
z CM 04 04 CM 04
WO 01/70736
PCT/FR01/00861
02-339-02-ПБ
ο <—« CXI Γ + CO r4 гЧ + 155 чо ш + u-> σ\ +
, , ω ΧΓ см о с- 03
: се I Λ _ ιΠ 1Л СЛ
! ο и гЧ 1 r4 1 гЧ гЧ гЧ
; Λ,ϊ Е ο ΗΓ ο ο σ> кО CO XT
' Η 1Л
гЧ гЧ |“Ч гЧ гЧ
гЧ гЧ i4 f-Ч *-Ч гЧ r-Ч гЧ гЧ гЧ
ο и ·· и .· и ·· Q ·· и ··
ο Ζ «-ч Z гЧ X гЧ X гЧ X гЧ
***
CM сч см см сч
X X X X X
ζ I Z I Z I Z I Z I
Ш Λ а л а а
¥ V V Y V
CO « <п co
LL U- ц. X X LL
O Cl U. CL· LL о
1 V II I
СЧ A JL JL <ч
Οί 1 А А 1
s< 1 1 и 1 у 1 As 1
η <п
X X
о \___ ι^\ гл ϋ \
T I //—X ω > Ζ--А
< Y о </ о
I г7 / 7 V
• 1 1
z Ζ Ζ Z X
o и и о CJ
m m ео m m
z X X ζ X
u о . о ω о
CM СЧ см сч сч
η z Z Ζ ζ X
□μ o о о ο и
o о о ο о
o 1 о 1 и 1 ο 1 о 1
0 o гЧ см СП
2 m m сп m ΓΩ
··«· ·· · · »· ·· ···· · ·« ο · · · · · • · ··*·· · ···· · • · · · ·· · · ·· • · · · · ·· · · е · · • · · ♦
WO 01/70736
PCT/FR01/00861
02-339-02-ПБ
ο ι—ο Ο,'- +77 + 122 *τ гЧ гЧ + tn 40 + ΈΓ 40 +
ύ τ* о гЧ tn 40 CM
ee; q — 1П ιΗ 40 Ш σι
CU tf c ϋ гЧ I гЧ | гЧ <“Ч гЧ
A 2 ~ 4© r~ σ> ο CO
sr m m co
ιΉ гЧ гЧ гЧ гЧ
ч r-Ч гЧ ^4 <-ч Г-Ч гЧ
о и .. ο ·· ο ·· o .. и ··
Q X <-ч X гЧ X гЧ 44 X <-Ч
**** *-*
CM 04 см
I X X
X X ζ ζ Z
Z I ζ I 1 I 1
CQ а A fi T ίίΊ А
«AH и СД
= I 1 1 Υ Υ Y
Ц.^ н. Ц_* Ц.
Y \ / JI A A А
сч г\ (Ах 1
I I | X A X S
ζ ζ ζ
z^ I V 1 1 1 1
<\ f^\ А\ АХ
> ω ω 1 w >
< 7 7 7 7 ч
V* X X X X X
G> и ο 0 о
CO cn СП m
X X X X
o υ υ ω
04 04 04 04 ма
сп X X X X и
ОС o ο G> Ο о
o Ο Ο Ο о
o I ο I Ο 1 Ο ι 1
о in 10 Γ* 00 σι
Z m Π m m m
WO 01/70736
PCT/FRO1/00861
02-339-02-ПБ
ο см α»-. «Т r-> + + 95 Csl 40 + +85 +102 1 40 00 +
<ϋ cj -Е л ag g CJ н -ο - ΓΙΟ гЧ 1 η in гЧ o rr4 1 40 40 r4 40 ΓгЧ 1 CM rr4 CM гЧ <30 n r—4 r-4 40 r4 1 ΓΙΟ гЧ о 40 гЧ 1 40 Ю гЧ
Сол гЧ ti ο ·· X гЧ л—1 гЧ u .. X гЧ <-Ч r4 O ·· X r4 Ή ι-Ч O ·· X ГЧ гЧ гЧ О ·· X гЧ *4 гЧ и .. X гЧ
m CM I z сч Z CM yCs м X N X
CM OS 0 \ rt Λ I ο oji^o ωχ 1 0 I rt X o oji^o ωχ 0 1 X 1 ό >ζ/ 1 U-^ ^Ц. т 1
< X X X X X
X X CJ X и X u X o X и X и
cn o: m X o CM X o o u 1 η X Ο см X и Ο ω ι (—1 X o CM X u o u 1 <-> X u o u п X υ см X О о и 1 m X и см X и о и 1
0 Z o ι-Η xr CM m ьЛ
···« *4 ·· «4 ······ • 44 · 4 4 · 44 е 44«··· ··· ·· • · · · 4 · · ··· • 44 4 4 »··4-444 ·· 4 44 ···«
WO 01/70736
РСТ/FRO 1/00861
02-339-02-ПБ
ο ΓΊίΧ- •—0 +70 + 92 +91 co r+ +91 04 +
Β r- 40 co co о СМ
& ο <0 in 40 tn 40 Ш
Q, Sts J (-1 1 m -4 I r H | r4 гЧ гЧ
Η 'г® 1 CM 4 T Ю 1 со
Η 40 1Л m m ш
r-i v -4 f 4 r4 гЧ гЧ
Ц *4 r—1 r—> r4 r-H r4 ·—4 гЧ ι-H гЧ
ο o ·· o • · o • « o .. О ·· о ··
X <—1 X r-i X r4 X гЧ X гЧ X гЧ
** —'
CM CM см см
X T т т I*
-r~ Z z Z Z Z
I I I
CQ z' Ύ (4 s (4 4 ίΓπ ίι¥
ί. Ή 1 1 1 1
I s r s т I 2
LL- LL· u. LL LL u. л I
¥ I | ¥ о I ¥
04 'S < s >4
χ c c c J С J о С J
z 1 z 1 z 1 Ζ 1 ^ζΤ 1 z. 1
r Λ 4 Γ V о
< l 4 >= / н ч
X ε E X X X
O u u и о и
m <П
X o CM X CJ cn E <n E X CJ см X CJ сп X m X
cn сй OC o ос о о
o o о О и
ω 1 1 и 1 1 1
9 40 4. 00 04 о гЧ
z 4· ту 10 10
···· ·· • ·· • * ♦· • ·· • · · · ♦ · ft
Γ· ···· • · · • .·· •· · • · ·· ····
WO 01/70736
PCT/FRO1/00861
02-339-02-ПБ
o «41 Cb-S o <54 + +88 + 132 + 122 1 +82 1 +39
σι co σι
S3 S — r* m r- 40 40 1П
cus й u | r-4 1 r-4 1—1 r-4 r-4
H35 2 ~ o o o kP o O
Г- tf) t— 40 40 in
r-4 1—4 1—4 r4 r-4 r4
4 rH rH r-4 r-4 rH <-H r4 r-4 r-4 r-4
o u .. o ·· <J ·· O ·· o ·· o ··
O X rH X rH X rH X rH Xrl X rH
*** .
CM CM CM CM CM
I X X X X X
z I z z z z Z I
CQ A I, f Λ A A A
T V T V T
u. u. LL^^U- n X rt X n X m X
T 1 o ] % %
CM A> A 1 1
a. Γ | AA AA AA
I \ I J L J
z 1 z 1 z 1 1 1 1
o o 0w o
A A A \
X X X X ω
o u u CJ o ω
cn CO
m X X o co X cn X co X X ω
cn u X u c> o
X o O o o o
CJ o o <_> u ο
o 1 1 1 ο 1
0 σι m m 40 r*
z m in 1Л in tn ΟΊ
• · · · · · • · • ·
WO 01/70736
PCT/FROt/00861
02-339-02-ПБ
ο см а-» <—о ο cn + гг+ 901 + гЧ σ + 1 +78 о гЧ гЧ +
ϋ сз a: ? Η ο Uь- см tn гЧ 1 09 чг с—С см tn гЧ 1 00 •ч· гЧ co tn гЧ 1 •т tn гЧ 00 ’Т гЧ 1 г-Ч co ш гЧ см to ^ч
Сол r-Ч г-Н и ·· X гЧ г-Ч r-Η и .. х м гЧ гЧ и .. X гЧ гЧ с—1 о ·· X ГЧ г-Ч гЧ и .. X <-Ч ^Ч гЧ и .. X гЧ
CQ еч X X ф сч X ά сч δ сч X Ζ сч СЧ X Z ό
еч С& т 0 1 <о X и ό 1 >гА 1 1 ‘δ 1 ‘δ 1
< Q 9 Q 9 9 9
X Си о X и X и X о X о X ο
m a: г> X о СМ X υ о о 1 го X и о и 1 СЧ X и см X и о и 1 сч X о см X ω о ω 1 сч X и см X о о ω 1 сч X и ο υ I
0 Z 00 tn σ ш о ю гЧ LO СМ to η to
WO 01/70736
PCT/FR01/0086I
02-339-02-ПБ
ο CM
«Μ CO гЧ r- CT> tn
co co 49 w tn 00
0 — + + + гЧ 4»
4- +-
ο см o 5Γ m
й Я ш m Ш m
cusf 2 и co гЧ гЧ гЧ <-4 гЧ
• щ е г 1 1 1 1 t
Η о — гЧ co CO o o
и чт m in
гЧ гЧ r4 r4 r -4
ч
»Н гЧ ^Ч гЧ t—i r4 гЧ r4 ГЧ гЧ r4
о и и ·· и ·· o .. o ·· и ·· u « ·
X гЧ X гЧ X r4 X r4 X гЧ X гЧ
*** ** ***
см см CM CM см η
I I X X X з
Z Z z z Z u T
1 1 1 T 1 2 •
CQ у Т ό ό у T А
т T V (1
1J_ «η I co I U-^ u. \x_
A s IT Y Ί1
04 Λ As 1 A ч
се Q 0 0 o с > I J
- 1 1 1 z 1 Z 1 z 1
o η 0 о /Г A
< Ч 4 4 \ ч \=/
F \ \ \
X X X X X E
о o υ o о u
CO
со CO X CO
X о см X и о co X X o CM X o o o CM X со X X L>
co а: -coc u CM X O o сос X CJ o
и υ u
1 1 o 1 1
т tn CO c- co er>
2 49 49 CO co co co
·.
• · · · · · • · · · • ·
WO 1)1/70736
PCT/FRO1/00861
02-339-02-ПБ
ο <N СХ-ч tp- + 100 co + rH Γ +
Q □ o CM
«J X « co co
ex Λ i -tJ Й u f -1 1 r-H 1 rH I
H « Q 10 co
i-i co r- (
r 4 rH i“H
4 r -1 r-H ^H
u u o CJ
c X X
r> CM CM
2 X · X
X z z
Z [
CQ % A
s N _
L< u. co X rt X
11 o I o I
CM / A
X I 1 [ J [ 1
1 1
< P P P
E X X
Pm J u cj
cn m
e X
u !T- cj
m ex CM X CJ -COCI CM X CJ
□ o
J 1 1 u 1
0 < O r-4 CM
z to r- Γ-
• · · · · · • · · · • · ' · · · ·
WO 01/70736
PCT/FRO1/00861
02-339-02-ПБ
° a Q t «ч 35 ra ra a x д u Λ ' o 0 Μ H — + 155 +116 CM u> + co + +136 m co + n CO +
138-139 145-146 146-147 156-157 147-148 1 168 Ю —1
Ι=ί Q rH r4 rH rH <H r4
cj o cj cj CJ cj Cj
CJ X X X X X X X
CM CM CM CM CM
x X X X X X I
z I z | z I z I z z Z
Ш r^z Дх A A r*2 A A^2
Y Y Y Y kU 1 Z T
rt I n X x” n X X* c*> X « X
o I o | o I o | o I Q I O I
<4 JL JL 1
X a A A A A A A
1 V 1 1 s< 1 U 1 1 1
<D <D <0 Ф
z Z z z X LU LL
o 1 o o I o o 1 1
< A [A A A A III ill
JU JU Aau JU JU JU >u
X e ·*« Un X X X X X X
CJ o CJ CJ CJ CJ CJ
/·»
X X
cj X CJ X X m X X
x X cj cj o X CJ CJ o CJ o CJ o CJ o
o cj o CJ CJ cj CJ
o 1 1 o 1 1 t
o m 4· tn 10 00
z r* c~ r* r* c* r*
• · • *
WO 01/70736
PCT/FRO 1/00861 .
02-339-02-ПБ
8 a s ~ CM r4 гЧ + +107 +130 40 Ο гЧ + +105 +88 + 100
O r* гЧ
d Ш 40 40 co m
o««o см 1Л о 43 r4 1 гЧ 1 гЧ 1 гЧ 1 CM 1
H o — гЧ гЧ in 04 о о о
in Ш 40 00 η
r4 <ч г-Ч гЧ см
4 o гЧ i-Ч гЧ гЧ
υ и о ο и и и и
X X X X X X X
см см см см
х I X X
Z Z z Z
1 1 Ί 1 А N X , ί
А r z А I А
9 9 V 9 т Y V
зГ • η X x” η X АА АА А А
о | ο I o I о | Y Y γ
СЧ А
X А A A А А А А
sa 1 SA 1 1 kz-Д 1 А 1 Sa 1 1
n
LL U. X X
1 1 o 1 о 1 \ ίΑι А)
< А A гЖ. «А и
1 1 ω АА
zV /М /kJ AJ Ά т
X х X X X X X X
и o ο о о о и
X и n X o X ο м X ΓΊ X о η X и <·? X и
Dt X о X u X и о о X о X о X Q
о o ο и о о о
о 1 u 1 ο 1 1 о 1 о 1 и 1
0 о r4 CM η •0* 1Л <о
z co co co co co 00 co
• ·
WO 01/70736
PCT/FRO1/00861
02-339-02-ПБ
ο CM Q · 0 0 — 4· r+ rt— + IP IP + ΓΟΟ +
Ц ΰ - rtn r4 1 n Ш t~4 co ST rH 1 rH ч· IP rH 1 o IP rd ^r in ι-ч 1 O in r4
π ο Ο II y *4 o X r-4 (J X ·—1 и X
03 CM CM X ft i n 2 9.
CM C£ 0 rj X 4 v 1 r> M X X и“ 1 -P Ο η y° 1
< k 9 9 9
X x ω X ω X u X ο
m Οί n X u 04 X CJ o o 1 m X o 04 X o o o 1 <n X o CM X o o o 1 m X CJ CM X u o o 1
0 Z ΓΟΟ co CO σι CO o σι
• · · · • · • · • · · · • · · « · » * » * • · « ·
WO 01/70736
PCT/FRO1/00861
02-339-02-ПБ
S a— — 0 +76 +100 +82 o + +57 +64
• T-pa на топене (°C) ο г- 1 \О 40 3 1 O 40 40 Ή 1 CN «Л 40 40 CM 40 CN un 1 00 тг G> 1 «Л
Сол ι-Ч и в r4 u X гЧ o B r4 o B r—1 o B г-Ч и X
tn /г Α» С-ф Λ *· T x I CM X Ψ <м X z. ό
(Ч & η m X X ϋ'^° 1 O Г) X X v 1 m m X X V 1 X X u u kJ 1 X X и υ kJ 1 m m X X и и kJ 1
•9 9 X 9 X X X
X cn u X u X o X X u X
X X o СЧ X o o o 1 X o <4 X u o u 1 <n X u (4 X u o u 1 <n X u o u 1 Λ X o o u 1 г» X CJ ο ο I
0 Z <54 1 · · · · · 4 ** · · ·’ л CN СЛ cn 04 ···· rr O <n C\ Ό Ο
···♦♦ ♦ ··· · • ·
WO 01/70736
PCT/FRO1/00861
02-339-02-ПБ
S a'·' —>0 ο + +191 o <n + οт +127 2; +
T-Pa на топене (°C) η I 00 \Ο 00 vn 1 m m to r- 1 04 t— Ct 1 Ή Ct m τΤ m
Сол г-Ч υ X r4 u X r4 υ X г-Ч ο X I i-Ч CJ X
са СЧ ψ J? сч ψ CM ψ X υ jQ ο χ 1
X X ϋ'2'° 1 <n m X X 1 X ο ο L ζ-ω 1 X «ч Ο Ο < \-δ 1 ϊ 1 $' 1
< 9 9 9 9 0 9
X ь. са Q X u X ο X υ X υ X ο
η & Λ X и ο ο I X u o o 1 η X ο <4 X υ ο ο I Λ X ο ГЧ X ο ο ω 1 ίΛ X υ CM X ο ο υ I X и CM X и ο ο I
0 ζ r— σ\ 00 Ct Ct Ct ο ο Ο 04 Ο
• · · · · * ·· ·· ·' · ···· * · · · • · ·
WO 01/70736
PCT/FRO1/00861
Ό2-339-02-ΠΒ
° Q** mO +122 +132 00 Q + +129 +124 +120
Т-рана топене (°C) r~~ Cl СЛ cn r* r· 1 cn r* Tt 1 o Γ- 3 ό \O Tf Ό CM o
Сол r-H o X 1 ι—1 U X r-H u X rd U X r-H o X
CQ p X o A >4 CM X o X z CM z o X z Φ
ίΜ X Ь Ch 0 1 Ch Ch 0 1 5 1 4 1 Ch Ch δ 1 Ch Ch δ 1
< 9 0 9 9 9 9
X X . ω X CJ X o X G> X u ό
R3 X o CM X o o o 1 Λ X o CM X u o o 1 r» X o CM X o o u 1 X o CM X o o o Г» X u X § 1 ·-» X и CM X и Ο и I
0 z 8 ΤΓ o ю Ό O ro ос Ο
• ·
WO 01/70736
PCT/FRO1/00861
02-339-02-ПБ
»O O’- +87 +116 +94,5 η co + +109 Ο Ο +
д. X i л'н ? 1 a,, ο Й н νθ чг 1 04 2 \О \о 1 О1 Ό Ό 1 »Л Ό ο Ό 1 \Ο «Л 04 Ό I 00 νη Xco 1 Ο co
Сол и д гЧ и X гЧ и X r4 и X ι-Η υ X . Г-Ч и X
CQ зГ Ζ й X и X X й *· Й Μ X nr ** ΊΓ υ j Μ X ζ Λ φ
СМ βί «п X и д 1 5 1 ь ь δ 1 δ 1 6 1 ο X υ ό 1
< Q V 9 0 9 9
X я и S х и X υ X υ Ζ
г· й£ Л X о <ч X и о и 1 «и X о Г4 X и о и 1 δ <м 0 о 1 4И X ο <4 X ο ο ω t X ο <Μ X ο ο ο I X υ <4 X υ ο ο 1
о Ζ о о о - 04 m ΧΓ
• · ······ · · « ·· • · · · » 9 ··· • · · · ·· · · ·« ·· » · · · ♦· ·* * • · · · · ·
WO 01/70736
PCT/FRO1/00861
02-339-02-ПБ
ο Λ—» счСТ·* Ο,'-' +85 +73 σ\ + +108
ω
1 *' X CM •^r
: Λ ζ“\ 00 C\ 00
; α ΰ υ ι Ο 1 00 « o 1 o 00 Ό
' Η Υ F* σ\ co
4 —· mw s WM
Ο u O T. U iX o
ο X x Ci X u X
•
CM X CM X CM X CM X
z I z I z I z
co A A IlS A
Ύ ¥ ¥ ¥
f» X m X cn X Ch Cm
u I o I o I Y
сч zk z\ z\ A.
οέ Г j C j [ J C j
1 1 1 Ύ 1
n
X o
< 1 1 w 1 w JL
Y Y Y rii
T \ \ ¥U
X Z z z | CH
m m m
z z z
o o o
СЧ 04 04 o
z z z z
X u o o o
o o o 1
o 1 o 1 u 1
0 Uk Ό r* 00
rr W·· M
• · · · ·· ·· · · ·· ····
· · · · • · · • «
WO 01/70736
PCT/FRO 1/00861
Таблица 2 w c
I
CM o
I
O\ cn m
I CM o
«•“•4
WO 01/70736
PCT/FR01/00861
X CJ
II
X
4-1 Ф
II m X
O <D >
СП □
«5 <D Ή Л
ЛЗ E-<
Й
I
Cl o
I
Cs re ec
I
C4 O
o CM CX-, —Ό a.-- co 40 + +76
Т-ра на-‘ топене (°C) 161 1 175
Сол НС1 ! 1 HC1
см Z Z I CM T Z I
ш А A
9 9
V V
СМ ОС δ . 1 ό 1
π ГЧ
< 9 9
w X й & Η св Л е: о. я се icxs ьс и о С) X 05 ίβ •е ча х се05 о χ & cis trans 1
о 2 120 121
* * • ·
WO 01/70736
• · · ·· • · · ·· • · · · · · · • · ·· .· PCT/FRO 1/00861
02-339-02-ПБ
ο см <-Ό + 134 О ч· + +87 1
21« S<_> .-fa—· σ\ гЧ гЧ о ггЧ ю • m ггЧ 1
Сол сЧ о X г-Ц и X r—I о X 1
CQ сч ф 04 X 9 см X Z ф см X Ζ Λ9
04 ex W х о ό 1 е 1 1 ό 1.
< 9 9 9“ 9
1 Конфигурация на двойната -връзка и •н о т •н о т е ПЗ м 4J сп е <ϋ >4 и
0 Z см см гН го см <-Ч чг сч гЧ ш см Г-Ч
WO 01/70736 • · • ·
PCT/FRO 1/00861
CM o
02-339-02-ПБ • · · ·
•··· ·· ·· ··
Съединенията съгласно изобретението са предмет на
фармакологични изследвания, които разкриват тяхните антитромбозни и антикоагулантни свойства и интереса към тях като вещества с терапевтична активност.
1. Определяне на константите на инхибиране (KJ спрямо тромбин (in vitro)
На микроплака с 96 ямки, се поставя във всяка ямка 25 μΐ разтвор на изпитваното съединение (изследват се 7 концентрации), 50 μΐ разтвор от хромогенен субстрат (изследват се 2 концентрации; S2238 Chromogenix™) в разтвор от буфер Tris с pH 7,5 (Tris 50 mM, Nad 100 тМ и BSA 0,1 %) и накрая 25 μΐ разтвор на тромбин с 0,24 U/ml. Проследява се освобождаването на 4-нитроанилин при 405 пш с помощта на апарат за отчитане на плаки.
Ki се определя по метода на Dixon.
Съединенията съгласно изобретението инхибират тромбина и тяхната К; е между 0,001 и 100 μΜ.
2. Антикоагулантна активност в плазма от плъх (ех
vivo).
Мъжки плъхове CD с тегло 200 до 250 g се третират със изпитваното съединение или с неговия носител по орален път. След това животните се анестезират с Nembutal™ (60 mg/kg; 0,1 ml/kg), събира се кръв в 3,8 % тринатриев цитрат (1 обем/9 обема кръв) на нивото на ретро-орбиталния синус и плазмата се приготвя чрез центрофугиране при 3000 х g в продължение на 15 min, при стайна температура. След това се инкубира при 37°С 200 μΐ плазма с 200 μΐ разтвор на тромбин, като крайната концентрация на тромбина е 0,75 единици NIH/ml и се отбелязва времето за коагулация.
02-339-02-ПБ • · • ·
Антикоагулантния ефект се изразява в проценти на увеличение на тромбиновото време в събраните плазми 30 и 90 минути след прилагане на 20 mg/kg р.о.; то е между 100 и 2000 %.
3. Антитромбозна активност у плъхове в модел на смесена артерио-венозна тромбоза (in vivo)
Образуването на тромб у плъх се получава чрез поставяне на отклонение между лявата югуларна вена и дясната каротидна артерия; отклонение, в което е вкарана памучна нишка, импрегнирана с тромбопластин (Тъканен фактор или TF). Съединението се прилага по орален път, на няколко дози 30 или 60 min преди монтирането на отклонението. Пет минути след монтирането на отклонението тромбът образуван от контакта с нишката + TF се взема и бързо се претегля. Антитромбозната активност се оценява чрез намалението на свежото тегло на тромба (mg) при животните третирани със съединението, в сравнение със животните свидетели третирани със носителя.
Антитромбозната активност се изразява с AD50 дозата намаляваща с 50 % теглото на прясно претегления тромб. Тя е между 0,1 и 50 mg/kg.
4. Мембранна проницаемост in vtro
Съединенията съгласно изобретението се оценяват с модел за мембранна проницаемост на клетъчна линия Сасо-2 с произход от човешка аденокарцинома. Тази клетъчна линия съставлява един модел на избор за изучаване на абсорбцията на ксенобиотици [P.Artusson, Therapeutics Drug Carrier System (1991), 8 (4), pp 305-330). Преминаването на съединенията съгласно изобретението се изразява като функция на количеството на продукта преминал през клетъчната бариера в продължение на 2 h. Стойностите са между 0 и 50 %.
02-339-02-ПБ • * • ·
« « « · · · •· «« ·· ««··
Съединенията съгласно изобретението, могат да бъдат полезни при всички клинични индикации свързани с тромбозата или при тези, при които могат да настъпят тромбозни усложнения.
За тази цел, те могат да бъдат представяни под всички форми възприети за орално, за парентерално или венозно приложение, като таблети, дражета, желатинови и нишестени капсули, суспензии или разтвори за пиене или инжектиране и т.н. в смес с подходящи ексципиенти. Всички тези форми са дозирани да позволяват прилагане на 1 до 1000 mg на ден и на пациент, в една или повече дози.
02-339-02-ПБ • · • ·

Claims (11)

  1. ПАТЕНТНИ ПРЕТЕНЦИИ
    1. Съединения с формула (I):
    (I) в която:
    X означава или група =CR4-, или азотен атом,
    W означава група -(СН2)2-, -(СН2)3-, -СН2-С=С- (тройна връзка) или -СН2-СН=СН- (двойна връзка в конфигурация цис или транс),
    R2 означава * или пиперидинилова група, в даден случай заместена
    - с една или две групи избрани между групите хидроксид, (С]-С4)алкил, хидрокси(С|-С4)алкил, (С1-С4)алкокси(С]-С4)алкил, (С]-С4)алкокси, (С1-С4)алкилтио, монофлуорометил, дифлуорометил, трифлуорометил, (С3-Сб)циклоалкил,
    -с група =CYZ [като Y и Z са избрани независимо един от друг между атомите водород, халоген и групите (С]-С4)алкил (в даден случай заместени с 1 до 3 халогенни атоми)],
    -с група (r = 1 до 3) или
    02-339-02-ПБ • ·♦ · ο < ·· · · * ·· • · -♦ У J w · · · ·· • · · · · ······ ·· ···· ·· ·· ·♦ ·♦ ···· (Л“
    - със спиро[(Сз-Сб)циклоалканова] група, * или 1,2,3,6-тетрахидропиридинилова група в даден случай заместена с група (С]-С4)алкил (като тази група (СдС4)алкил в даден случай е заместена с 1 до 3 халогенни атоми) или група (Сз-Сб)циклоалкил, * или група хексахидро-1 Н-азепинил, в даден случай заместена в положение 4 с трифлуорометилова или дифлуорометиленова група, или група хептахидроазоцин-1-ил, или група октахидро-1Н-азонин-1-ил, или група (СН2 Х (СН2)р (като (а-b е група -CONR'-, m 1 до 2, р=1 до 2, и R' е водороден атом или група (Сд-С4)алкил, * или група /R12
    ШйГ \
    R13 където
    R12 е или група (С[-С4)алкил, група карбокси(С1-С4)алкил или група (С1-С4)алкоксикарбонил(С]-С4)алкил и R13 е група(С1С4)алкокси или (Сд-С4)алкил, или R12 е група (С1-С4)алкил или -CH2CF3 и R13 е група (като Q е въглероден или азотен атом и r= 1 до 3),
    02-339-02-ПБ * или пиперазинилова група в даден случай заместена с група (С1-С4)алкил или група (Ci- С4)алкилсулфонил, * или морфолинилова група,
    R4 означава * или халогенен атом * или водороден атом,
    R3 означава * или група (С1-С5)алкил, * или група -COR] в която Rj означава или водороден атом, или група (С1-С4)алкил, -(СН2)ПОСН3, -СН2О(С2Н4О)ПСН3, (CH2)nCF3 или -(СН2)ПОН (и = 1 до 4), * или група -SO2R5, * или група -CONHR5, * или група -SO2N(R5)2, където R5 е (С[-С4)алкилна група,
    А означава * или фенилна група в даден случай заместена с 1 до 3 заместители избрани между
    -халогенен атом и
    - групите (С]-С4)алкил, (С1~С4)алкокси, трифлуорометил, трифлуорометокси, -CH2OR10, -CH2OCORio, CH2OCONRioRii, -COORjo, -CONR10R11, нитро, -NR10R11, NHCOR10, и NH(CH2)qORio където Rio и Rh са всеки независимо един от друг, водороден атом или (С1-С4)алкилна група и q е между 0 и 6, * или хетероцикъл избран между групите пиридил, тиенил, фурил, пиримидинил и тиазолил, като посочените групи могат да бъдат заместени както фенилната група тук по-горе, * или (С5-С8)циклоалкилна група и
    02-339-02-ПБ ·· ·· • · · • · · • ·· •· ♦ · •· · •· · • ·· ·· ····
    В означава * или пиридилова група в даден случай заместена с 1 или 2 заместителя избрани между групите (С1-См)алкил, хидроксил или (С1-С4)алкокси, * или аминопиразинилова група, * или аминопиридазинилова група, * или пиримидинилова група, в даден случай заместена с аминогрупа, * пиперидинилова група,
    V. ?<
    * или аминопиридинилова група в даден случаи заместена в пиридина с група (С1-С4)алкил, (С1-С4)алкокси или халогенен атом, като аминогрупата може в даден случай също да бъде заместена с група (С1-С4)алкил, * или аминофенилна група, като аминогрупата може в даден случай да бъде заместена с (С1-С4)алкилна група и фенилната група може да бъде заместена с (С1-С4)алкилна група или халогенен атом, под формата на рацемати или чисти енантиомери или смеси от енантиомери или още под формата на свободни киселини или основи или на присъединителни соли със фармацевтично приемливи киселини.
  2. 2. Съединения съгласно претенция 1, характеризиращи се с това, че:
    X, W, R4, А и В са както е дефинирано в претенция 1,
    R2 означава * или пиперидинилова група в даден случай заместена
    - с една или две групи избрана между групите хидроксил, (С)-С4)алкил, хидрокси(С1-С4)алкил, (С1-С4)алкокси(С1-С4)алкил,
    02-339-02-ПБ ···· ·· ·· ·· (Сд-СДалкокси, (С1-С4)алкилтио, монофлуорометил, дифлуорометил, трифлуорометил, (Сз-Сб)циклоалкил,
    -с група CYZ [като Y и Z са избрани независимо един от друг, между атомите водород, халоген и групите (Сд-СДалкил (в даден случай заместени с 1 до 3 халогенни атоми), * или 1,2,3,6-тетрахидропиридинилова група, в даден случай заместена с група (Сд-СДалкил (като тази група (CiСд)алкил в даден случай е заместена с 1 до 3 атоми халоген) или група(Сз-Сб) циклоалкил, * или хексахидро-1 Н-азепинилова група, в даден случай заместена в положение 4 с трифлуорометилова или дифлуорометиленова група, * или група
    К12 —N
    R13 в която R12 е група (Сд-СДалкил, група карбокси(Сд-С4)алкил или група (С]-С4)алкоксикарбонил(Сд-С4)алкил и R13 е група (СдС4)алкокси или (С 1-С4)алкил, * или пиперазинилова група в даден случай заместена с група (Сд-С4)алкил или група (Сд-С4)алкилсулфонил, * или морфолинилова група,
    R3 означава * или група (С1-Сз)алкил, * или група -CORi, където Ri означава или водороден атом или група (Сд-С4)алкил, -(СН2)пОСНз, -СН2О(С2Н4)пСНз, (CH2)nCF3 или -(СН2)ПОН (n= 1 до 4),
    02-339-02-ПБ • · · · · · • · · · под формата на рацемати или чисти енантиомери или смеси от енантиомери или още под формата на свободни киселини или основи или на присъединителни соли със фармацевтично приемливи киселини.
  3. 3. Съединения съгласно някоя от претенциите 1 или 2, характеризиращи се с това, че:
    X, R4 и В са както е дефинирано в претенция 1,
    W означава група -(СНгЬ- или -СН2-СН=СН- (двойна връзка в конфигурация цис или транс),
    R2 означава * или пиперидинилова група в даден случай заместена -с една или две групи избрани между групите хидроксил, (Сг
    С4)алкил, хидрокси(С1-С4)алкил, (С1-С4)алкокси(С1-С4)алкил, (CiС4)алкокси, (С1-С4)алкилтио, монофлуорометил, дифлуорометил и трифлуорометил,
    - с група =CYZ [като Y и Z са избрани независимо един от друг, между атомите водород, халоген и групите (С1-С4)алкил (в даден случай заместени с 1 до 3 атоми халоген)], * или 1,2,3,6-тетрахидропиридинилова група в даден случай заместена с група (С1-С4)алкил (като тази група (С1-С4) е в даден случай заместена с 1 до 3 халогенни атоми), * или хексахидро-1 Н-азепинилова група, * или пиперазинилова група в даден случай заместена с (С1-С4) алкилсулфонилна група, * или морфолинилова група,
    R3 означава група -CORj където R) е група (CiС4)алкил, -(СН2)пОСНз или -(СН2)пСБз ((n= 1 до 4),
    А означава
    02-339-02-ПБ • · * или фенилна група в даден случай заместена е 1 до 3 заместители избрани между
    - халогенен атом и
    - групите (С1-С4)алкил и (С1-С4)алкокси, * или хетероцикъл избран между групите пиридил или тиенил, * или група (Сз-С8)пиклоалкил, под формата на рацемати или чисти енантиомери или смеси от енантиомери или още под формата на свободни киселини или основи или на присъединителни соли със фармацевтично приемливи киселини.
  4. 4. Съединения съгласно някоя от претенциите 1 до 3, характеризиращи се с това, че са избрани между:
    -N-[2-[[[( 18)-(5-амино-3-метилпиридин-2-ил)-1-[[4(дифлуорометилен)пиперидин-1 ил]карбонил]бутил]амино]сулфонил]-6-тиен-2илфенил]пропанамид,
    -N-[2-[[[( 18)-4-(6-амино-4-етилпиридин-3-ил)-I-[[4(дифлуорометилен)пиперидин-1 ил]карбонил]бутил]амино]сулфонил]-6циклопентилфенил]ацетамид,
    -N-[3-[[[( 18)-4-(5-аминопиридин-2-ил)-1-[[4(дифлуорометилен)пиперидин-1 ил]карбонил]бутил]амино]сулфонил]-3'-флуоро[1,1'-дифенил]-2ил]пропанамид,
    -N-[3-[[[( 18)-4-(5-аминопиридин-2-ил)-1-[[4w (дифлуорометилен)пиперидин-1 ил]карбонил]бутил]амино]сулфонил]-3'-флуоро[1,1'-дифенил]-2ил]ацетамид,
    02-339-02-ПБ : iosi • · ··
    -N-[2-[[[( 18)-4-(5-аминопиридин-2-ил)-1-[(4етилпиперидин-1-ил)карбонил]бутил]амино]сулфонил]-6-тиен-2илфенил]пропанамид,
    -\-[2-[[[(18)-4-(6-аминопиридин-3-ил)-1-пиперидин-1илкарбонил)бутил]амино]сулфонил]-6циклопентилфенил]пропанамид,
    -N-[2-[[[( 18)-4-(5-аминопиридин-2-ил)-1-[[4(дифлуорометилен)пиперидин-1 ил]карбонил]бутил]амино]сулфонил]-6циклопентилфенил]пропанамид,
    -N-[3-[[[( 18)-4-(5-аминопиридин-2-ил)-1-[[4(дифлуорометилен)пиперидин-1 ил]карбонил]бутил]амино]сулфонил][1,1'-дифенил]-2-ил]ацетамид, -N-[2-[[[( IS )-4-(6-аминопиридин-3-ил)-1- [[4(дифлуорометилен)пиперидин-1 ил]карбонил]бутил] амино] сулфонил]-6-тиен-2-илфенил]ацетамид, -N-[2-[[[( 18)-4-(6-амино-4-метилпиридин-3-ил)-1-[[4(дифлуорометилен)пиперидин-1 ил]карбонил]бутил] амино] сулфонил]-6-тиен-2илфенил]пропанамид,
    -N-[2-[[[( IS )-4-(6-аминопиридин-3-ил)-1-[[4(дифлуорометилен)пиперидин-1 ил]карбонил]бутил]амино]сулфонил]-6циклопентилфенил]ацетамид,
    -14-[2-[[[(18)-4-(6-аминопиридин-3-ил)-1-[[4(трифлуорометил)-1,2,3,6-тетрахидропиридин-1ил]карбонил]бутил]амино]сулфонил]-6-тиен-2илфенил]пропанамид,
    02-339-02-ПБ ···· ·· ·· ·· ·· ····
    -N-[2-[[[( 18)-4-(6-аминопиридин-3-ил)- 1-[[4(дифлуорометилен)пиперидин-1 ил]карбонил]бутил]амино]сулфонил]-6циклопентилфенил]пропанамид,
    -N-[2-[[[( 18)-4-(6-аминопиридин-3-ил)- 1-[[4(дифлуорометилен)пиперидин-1 ил]карбонил]бутил]амино]сулфонил]-6циклопентилфенил]пропанамид,
    -N-[3-[[[( 18)-4-(5-аминопиридин-2-ил) -1-[[4(дифлуорометилен)пиперидин-1 ил]карбонил]бутил]амино]сулфонил]-[ 1,1'-дифенил]-2ил] пропанамид,
    -N-[2-[[[( 18)-4-(6-амино-4-метилпиридин-3-ил)- 1-[[4(дифлуорометилен)пиперидин-1ил]карбонил]бутил]амино]сулфонил]-6цикл опентил фенил] пропанамид,
    -N-[3-[[[( 18)-4-(6-аминопиридин-3-ил)- 1-[[4(дифлуорометилен)пиперидин-1 ил]карбонил]бутил]амино]сулфонил]-3'-флуоро[1,1'-дифенил]-2ил] пропанамид,
    -N-[2-[[[( 18)-4-(5-аминопиридин-2-ил)- 1-[[4(метилпиперидин-1 -ил]карбонил]бутил]амино]сулфонил]-6-тиен-2илфенил]ацетамид,
    -К-[2-[[[(18)-4-(6-аминопиридин-3-ил)- 1 - [[4(етилпиперидин- 1-ил]карбонил]бутил]амино]сулфонил]-6-тиен-2илфенил]пропанамид,
    -N-[2-[[[( 18)-4-(6-аминопиридин-3-ил)- 1-[[4(метилпиперидин-1-ил]карбонил]бутил]амино]сулфонил]-6цикл опентил фенил] ацетамид,
    02-339-02-ПБ • * ·· ··
    -N-[3-[[[( lS)-4-( 5-аминопиридин-2-ил)- 1 -[[4(метилпиперидин-1-ил]карбонил]бутил]амино]сулфонил]-3'метил[ 1,1 '-дифенил]-2-ил]ацетамид,
    -N-3-[[[( IS )-4-(6-амино-4-метоксипиридин-З-ил)- 1-[[4(дифлуорометилен)пиперидин-1 ил]карбонил]бутил]амино]сулфонил]-[ 1,1 '-дифенил]-2ил]пропанамид,
    -N-[3-[[[( 18)-4-( 5-аминопиридин-2-ил)- 1-[[4(метилпиперидин-1-ил]карбонил]бутил]амино]сулфонил]-3'метил[1, Г-дифенил]-2-ил]пропанамид,
    -N-[3-[[[( 1S )-4-(5-аминопиридин-2-ил)- 1-[[4(метилпиперидин-1-ил]карбонил]бутил]амино]сулфонил]-3'флуоро[ 1,1 '-дифенил]-2-ил]ацетамид,
    -Ь1-[3-[[[(18)-4-(5-аминопиридин-2-ил)- 1-[[4(метилпиперидин-1-ил]карбонил]бутил]амино]сулфонил]-3'метокси[ 1,1 '-дифенил]-2-ил]пропанамид,
    -N-[( 18)-4-(5-амино-2-пиридинил)- 1-[[4(дифлуорометилен)пиперидинил]карбонил]бутил]-2(формиламино]-3'-метил-[ 1, Г-дифенил]-3-сулфонамид,
    -N-[3-[[[( 18,37)-4-(5-амино-2-пиридинил)- 1-[[4(дифлуорометилен)пиперидин-1 -ил]карбонил]-3бутенил]амино]сулфонил]-[1,1'-дифенил]-2-ил]ацетамид,
    -Ь1-[3-[[[(18,37)-4-(5-амино-2-пиридинил)- 1-[[4-(метил1-пиперидинил]карбонил]-3-бутенил]амино]сулфонил][1, Гбифенил]-2-ил]ацетамид, под формата на рацемати или чисти енантиомери или смеси от енантиомери или още под формата на свободни киселини или основи или на присъединителни соли със фармацевтично приемливи киселини.
    02-339-02-ПБ • · • ·
  5. 5. Съединения съгласно някоя от претенциите 1 д 4, характеризиращи се с това, че предпочитаната конфигурация на централната амино киселинна част
    О
    Че»e(S).
  6. 6. Метод за получаване на съединения с формула (I) съгласно претенция 1, в която X означава група =CR.4-, в която Ид е както е дефинирано в претенция 1, като този метод се характеризира с това, че в етап (i) взаимодейства съединение с формула (V) хВР
    W
    А м
    P.HN СО,Н в която Pi е защитна група на аминна функция, В и W са както е дефинирано в претенция 1 и Р е или защитна група или водороден атом, със съединение с формула (VI)
    R2H (VI) в която R2 е както е дефинирано в претенция 1 и се получава съединение с формула (IV) хВР
    W
    А
    Ρ,ΗΝ СОРЦ което след това се обработва с хлороводород в етап (п) за да се получи съединение с формула (III) хВР
    W
    А [Ш]
    H2N COR2, X НС1
    02-339-02-ПБ
    9 · · · което в етап (iii) се кондензира със съединение с формула (II) в която R], R4 и А са както е дефинирано в претенция 1, последвано в етап (iv) от хидрогенолиза ако е желателно да се получи съединение с формула (I) където R4 е водороден атом.
  7. 7. Метод за получаване на съединение с формула (I), съгласно претенция 1, в която X означава група =CR4-, в която R4 е както е дефинирано в претенция 1, като този метод се характеризира с това, че в етап (i) взаимодейства съединение с формула (III) както е получено от етапа (й) на метода съгласно претенция 6 и където Р означава водороден атом хВР
    W
    Λ ί111’
    H2N CORj, X НС1 със съединение с формула (Па) [Па] в която R4 и Ri са както е дефинирано в претенция 1, за да се получи съединение с формула (1а) [1а]
    02-339-02-ПБ
    Шб • · · *♦ « · което се кондензира със съединение с формула (VII)
    A-Sn(R5)3 (VII) в която А е както е дефинирано в претенция 1 и R5 е (CjС^алкилна група, последвано в етап (iii) от хидрогенолиза, ако се желае да се получи съединението с формула (I) в която R4 е водороден атом.
  8. 8. Метод за получаване на съединения с формула (I) съгласно претенция 1, в която X означава азотен атом, като този метод се характеризира с това, че обхваща етап на кондензация на съединение с формула (III) както е дефинирано в претенция 6 или в претенция 7, със съединение с формула (XV) [XV]
  9. 9. Съединения с формула (III) хВР
    W
    Λ
    H-N COR,, х НС1
    А** в която В и R2 са както е дефинирано в претенция 1 и Р е или защитна група на аминна функция или водороден атом, полезни като междинни съединения в синтезата на съединения с формула (I) съгласно претенция 1.
  10. 10. Лекарствено средство, характеризиращо се с това, че съдържа най-малко едно съединение съгласно някоя от претенциите 1 до 5.
  11. 11. Фармацевтичен състав, характеризиращ се с това, че съдържа най-малко едно съединение съгласно някоя от претенциите 1 до 5, както и най-малко един фармацевтично приемлив ексципиент.
    02-339-02-ПБ • :: : 10£7 :-: : : : · :
    ·· ··· ······ · · ···· ·· ·· · · ·· ····
BG107130A 2000-03-23 2002-09-20 N-(хетероциклил) бензенови или пиридинови сулфонамиди като антитромбозни средства и антикоагуланти BG65863B1 (bg)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR0003724A FR2806722B1 (fr) 2000-03-23 2000-03-23 Derives de n-(heterocyclylbutyl) benzene-ou pyridine sulfonamide, leur preparation et leur application en therapeutique
PCT/FR2001/000861 WO2001070736A1 (fr) 2000-03-23 2001-03-22 N-(heterocyclyl)benzene-ou pyridine sulfonamides comme agents antithrombotiques et anticoagulantes

Publications (2)

Publication Number Publication Date
BG107130A true BG107130A (bg) 2003-06-30
BG65863B1 BG65863B1 (bg) 2010-03-31

Family

ID=8848428

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG107130A BG65863B1 (bg) 2000-03-23 2002-09-20 N-(хетероциклил) бензенови или пиридинови сулфонамиди като антитромбозни средства и антикоагуланти

Country Status (35)

Country Link
US (1) US6680329B2 (bg)
EP (1) EP1268469B1 (bg)
JP (1) JP2003528098A (bg)
KR (1) KR100791693B1 (bg)
CN (1) CN1183128C (bg)
AR (1) AR029900A1 (bg)
AT (1) ATE269325T1 (bg)
AU (2) AU2001246617B2 (bg)
BG (1) BG65863B1 (bg)
BR (1) BR0109385A (bg)
CA (1) CA2401637C (bg)
DE (1) DE60103868T2 (bg)
DK (1) DK1268469T3 (bg)
EA (1) EA004986B1 (bg)
EE (1) EE05084B1 (bg)
ES (1) ES2222358T3 (bg)
FR (1) FR2806722B1 (bg)
HK (1) HK1051537A1 (bg)
HR (1) HRP20020762B1 (bg)
HU (1) HUP0300695A2 (bg)
IL (2) IL151619A0 (bg)
IS (1) IS2304B (bg)
ME (1) MEP17408A (bg)
MX (1) MXPA02009276A (bg)
NO (1) NO324835B1 (bg)
PL (1) PL204660B1 (bg)
PT (1) PT1268469E (bg)
RS (1) RS50370B (bg)
SI (1) SI1268469T1 (bg)
SK (1) SK286687B6 (bg)
TR (1) TR200402343T4 (bg)
TW (1) TWI290141B (bg)
UA (1) UA71667C2 (bg)
WO (1) WO2001070736A1 (bg)
ZA (1) ZA200206996B (bg)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8729107B2 (en) * 2002-12-06 2014-05-20 Purdue Research Foundation Pyridines for treating injured mammalian nerve tissue
CN1745064A (zh) 2002-12-06 2006-03-08 泊达研究基金会 用于治疗受损的哺乳动物神经组织的吡啶
WO2005102991A1 (ja) * 2004-04-19 2005-11-03 Daiso Co., Ltd. 非天然型アミノ酸の製造方法およびその中間体
US7750162B2 (en) 2004-04-19 2010-07-06 Daiso Co., Ltd. Process for preparation of nonnatural amino acid and intermediate thereof
GB0507577D0 (en) 2005-04-14 2005-05-18 Novartis Ag Organic compounds
US8586748B2 (en) * 2008-04-09 2013-11-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh 2-sulfonylamino-4-heteroaryl butyramide antagonists of CCR10
CA2725140A1 (en) * 2008-05-22 2009-11-26 Boehringer Ingelheim International Gmbh Alpha-substituted n-sulfonyl gylcine amides antagonists of ccr10, compositions containing the same and methods for using them
US8598206B2 (en) * 2010-01-28 2013-12-03 The Medicines Company (Leipzig) Gmbh Trypsin-like serine protease inhibitors, and their preparation and use
FR2981071B1 (fr) * 2011-10-10 2014-02-07 Centre Nat Rech Scient Synthese versatile et stereospecifique d'acides amines gamma,delta-insatures par la reaction de wittig

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2727410B1 (fr) * 1994-11-25 1996-12-20 Synthelabo Chlorures de sulfonyles, leur preparation et leur utilisation comme intermediaires de synthese
FR2728570B1 (fr) * 1994-12-23 1997-04-11 Synthelabo Derives de 1-oxo-2-(phenylsulfonylamino)pentylpiperidine, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2756285B1 (fr) * 1996-11-22 1998-12-18 Synthelabo Derives de n-(imidazolylbutyle)benzenesulfonamide, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2756220B1 (fr) * 1996-11-27 1998-12-24 Lorraine Laminage Roue pour vehicule terrestre a moteur
FR2771094B1 (fr) * 1997-11-19 2000-02-04 Synthelabo Derives de piperidine-2-carboxylate, leur preparation et leur application en therapeutique

Also Published As

Publication number Publication date
SK286687B6 (sk) 2009-03-05
YU67002A (sh) 2005-07-19
CA2401637A1 (en) 2001-09-27
NO324835B1 (no) 2007-12-17
SK13512002A3 (sk) 2003-03-04
IS6535A (is) 2002-08-30
MEP17408A (en) 2010-06-10
JP2003528098A (ja) 2003-09-24
EA200200838A1 (ru) 2003-04-24
PT1268469E (pt) 2004-10-29
KR100791693B1 (ko) 2008-01-03
PL364988A1 (en) 2004-12-27
IS2304B (is) 2007-10-15
HUP0300695A2 (hu) 2003-07-28
KR20020081476A (ko) 2002-10-26
PL204660B1 (pl) 2010-01-29
ZA200206996B (en) 2003-09-01
WO2001070736A1 (fr) 2001-09-27
NO20024496D0 (no) 2002-09-19
TR200402343T4 (tr) 2004-12-21
DK1268469T3 (da) 2004-10-11
TWI290141B (en) 2007-11-21
CN1183128C (zh) 2005-01-05
UA71667C2 (uk) 2004-12-15
DE60103868D1 (de) 2004-07-22
DE60103868T2 (de) 2005-06-09
IL151619A0 (en) 2003-04-10
FR2806722A1 (fr) 2001-09-28
HRP20020762B1 (en) 2005-02-28
IL151619A (en) 2009-05-04
US20030207920A1 (en) 2003-11-06
ES2222358T3 (es) 2005-02-01
ATE269325T1 (de) 2004-07-15
FR2806722B1 (fr) 2002-05-17
AR029900A1 (es) 2003-07-23
EP1268469A1 (fr) 2003-01-02
HK1051537A1 (en) 2003-08-08
EE200200540A (et) 2004-04-15
HRP20020762A2 (en) 2003-12-31
BR0109385A (pt) 2003-06-03
SI1268469T1 (en) 2004-10-31
CN1426407A (zh) 2003-06-25
EA004986B1 (ru) 2004-10-28
NO20024496L (no) 2002-11-22
AU2001246617B2 (en) 2006-03-02
US6680329B2 (en) 2004-01-20
EE05084B1 (et) 2008-10-15
EP1268469B1 (fr) 2004-06-16
CA2401637C (en) 2009-11-10
BG65863B1 (bg) 2010-03-31
MXPA02009276A (es) 2003-05-23
RS50370B (sr) 2009-11-10
AU4661701A (en) 2001-10-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TWI330081B (en) New compounds, their preparations and their use in treatment and/or prevention of disease associated with glycogen synthase kinase-3
JP4249621B2 (ja) 第Ｘａ因子阻害剤としてのラクタム含有化合物およびその誘導体
TWI706939B (zh) 新穎二取代１,２,４-三化合物
JPWO2003037862A1 (ja) アミド誘導体及び医薬
KR100848067B1 (ko) 아미드 유도체 및 의약
WO1999016747A1 (fr) Derives sulfonyle
TW201038554A (en) Nicotinamide derivatives, their preparation and their therapeutic application
CA2712959A1 (en) Indolyl-pyridone derivatives having checkpoint kinase 1 inhibitory activity
KR20220050944A (ko) 효소 저해제
AU2005300733A1 (en) Novel anthranilamide pyridinureas as VEGF receptor kinase inhibitors
EP1267876A1 (en) Thrombin inhibitors
CN110546146A (zh) 作为血浆激肽释放酶抑制剂的杂芳基羧酰胺衍生物
TW201035097A (en) 9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c&#39;]dipyridine azacarboline derivatives, preparation and therapeutic use thereof
BG107130A (bg) N-(хетероциклил) бензенови или пиридинови сулфонамиди като антитромбозни средства и антикоагуланти
CA2911473C (en) 3,4-dihydro-2h-isoquinoline-1-one and 2,3-dihydro-isoindol-1-one compounds
TW202115021A (zh) 酶抑制劑
AU2044401A (en) Pyrazinone thrombin inhibitors
TW200301122A (en) Kinase inhibitors
KR20230157981A (ko) 인자 xiia 저해제
US20070099927A1 (en) Aminoalkyl-pyrazinones and-pyridones as thrombin inhibitors
AU2008250119A1 (en) One-pot production process for cinnamide derivative