CN1426407A - 作为抗血栓形成剂或抗凝血剂的n－(杂环)－苯－或吡啶磺酰胺 - Google Patents

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Abstract

式[I]化合物，式中：W代表－(CH2)2－、－(CH2)3－、－CH2－C≡C－或－CH2－CH＝CH－基团，R2特别地可以代表哌啶基团，任选取代的1，2，3，6－四氢吡啶基，六氢－1H－氮杂环庚三烯基，任选取代的哌嗪基或吗啉基，R3特别地可以代表－COR1基；A特别可以代表任选取代的苯基，杂环基或环戊基，B特别地可以代表吡啶基，氨基吡嗪基，氨基哒嗪基，任选用氨基取代的嘧啶基，哌啶基或在吡啶上用(C1－C4)烷基或(C1－C4)烷氧基任选取代的氨基吡啶基，该氨基也能够任选被(C1－C4)烷基取代，它们的制备方法以及它们在治疗中的应用。

Description

作为抗血栓形成剂或抗凝血剂的 N-(杂环)-苯-或吡啶磺酰胺
本发明的目的是N-(杂环)-苯-或吡啶磺酰胺，它们的制备方法以及它们的治疗应用。
本发明的化合物满足下式[I]：式中：
X代表＝CR4-基团，或者氮原子，
W代表-(CH2)2-、-(CH2)3-、-CH2-C≡C-(三键)或-CH2-CH＝CH-(顺式或反式构型双键)基团，
R2代表：
·或者任选用下述基团取代的哌啶基团：
-一个或多个选自羟基、(C1-C4)烷基、羟基(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C-C4)烷硫基、单氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、(C3-C6)环烷基的基团，
-＝CYZ基团[Y和Z各自选自氢原子、卤素原子和(C1-C4)烷基(任选地用1-3个卤素原子取代)]，
-下述基团：
Figure A0180849700132
(r＝1-3)，或
-螺环基团[(C3-C6)环烷]，
·或者任选地用(C1-C4)烷基(这个(C1-C4)烷基任选地被1-3个卤素原子取代)或(C3-C6)环烷基取代的1，2，3，6-四氢吡啶基团，
·或者任选地在4位被三氟甲基或二氟亚甲基取代的六氢-1H-氮杂环庚三烯(azépinyle)基团，
·或者七氢氮杂环庚辛四烯(azocin)-1-基，
·或者八氢-1H-氮杂环壬四烯(azonin)-1-基，
·或者基团：(a-b是-CONR′-基团，m＝1-2，p＝1-2，R′是氢原子或(C1-C4)烷基)，
·或者下述基团：式中：
或者R12是(C1-C4)烷基，羧基(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷氧基羰基(C1-C4)烷基，和R13是(C1-C4)烷氧基或(C1-C4)烷基，
或者R12是(C1-C4)烷基或-CH2CF3基，R13是下述基团：(Q是碳或氮原子，r＝1-3)，
·或者任选被(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷基磺酰基取代的哌嗪基团，
·或者吗啉基，R4代表：
·或者卤素原子，
·或者氢原子，R3代表：
·或者(C1-C5)烷基，
·或者-COR1基团，式中R1是氢原子或(C1-C4)烷基、-(CH2)nOCH3、-CH2O(C2H4O)nCH3、-(CH2)nCF3或-(CH2)nOH基团(n＝1-4)，
·或者-SO2R5基团，
·-CONHR5基团，
·-SO2N(R5)2基团，式中R5是(C1-C4)烷基，A代表：
·或者任选地被选自如下1-3个取代基取代的苯基：
-卤素原子，
-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、-CH2OR10、-CH2OCOR10、-CH2OCONR10R11、-COOR10、-CONR10R11、硝基、
-NR10R11、-NHCOR10和-NH(CH2)qOR10基团，式中R10和R11每个各自是氢原子或(C1-C4)烷基，q是0-6，
·或者选自吡啶基、噻吩基、呋喃基、嘧啶基和噻唑基的杂环基，所述基团可以如上述苯基一样被取代，
·或者(C5-C8)环烷基，以及B代表：
·或者被选自(C1-C4)烷基、羟基或(C1-C4)烷氧基的1或2个取代基任选地取代的吡啶基，
·或者氨基吡嗪基，
·或者氨基哒嗪基，
·或者任选被氨基取代的嘧啶基，
·或者哌啶基，
·或者在吡啶上任选被(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基或卤素原子取代的氨基吡啶基，该氨基也可以任选地被(C1-C4)烷基取代，
·或者氨基苯基，该氨基也可以任选地被(C1-C4)烷基取代，该苯基可以被(C1-C4)烷基或卤素原子取代。
在本发明的范围内，下面的术语具有如下的意义：
-(C1-C4)烷基是含1-4个碳原子的饱和直链或支链烃链，
-(Cx-Cy)环烷基是含x-y个碳原子的环烃链，
-(C1-C4)烷氧基是用前面定义(C1-C4)烷基取代的氧基，
-卤素原子是氯、溴、碘或氟原子。
在本发明的范围内，卤素原子优选地是氯、氟和溴。
根据基团W的性质，本发明的式(I)化合物可以用下面式(I1)、(I2)、(I3)和(I4)表示：
Figure A0180849700161
本发明的优选化合物是式[I]化合物，其中：
X、W、R4、A和B如前面所定义，R2代表：
·或者被下述基团任选取代的哌啶基：
-一个或两个选自羟基、(C1-C4)烷基、羟基(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、单氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、(C3-C6)环烷基的基团，
-＝CYZ基团[Y和Z各自选自氢原子、卤素原子和(C1-C4)烷基(任选地被1-3个卤素原子取代)]，
·或者被(C1-C4)烷基(这个(C1-C4)烷基任选地被1-3个卤素原子取代)或(C3-C6)环烷基任选地取代的1，2，3，6-四氢吡啶基，
·或者在4位被三氟甲基或二氟亚甲基任选取代的六氢-1H-氮杂环庚三烯基，
·或者下述基团：式中R12是(C1-C4)烷基、羧基(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷氧基羰基(C1-C4)烷基，R13是(C1-C4)烷氧基或(C1-C4)烷基，
·被(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷基磺酰基任选取代的哌嗪基，
·吗啉基，R3代表：
·或者(C1-C5)烷基，
·或者-COR1基，式中R1是氢原子或(C1-C4)烷基、-(CH2)nOCH3、-CH2O(C2H4O)nCH3、-(CH2)nCF3或-(CH2)nOH基团(n＝1-4)。
在前面定义的优选化合物中，特别可取的是式[I]化合物，其中：
X、R4和B如前面所定义，
W代表-(CH2)3-或-CH2-CH＝CH-基团(顺式或反式构型的双键)，R2代表：
·或者被下述基团任选取代的哌啶基：
-一个或两个选自羟基、(C1-C4)烷基、羟基(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、单氟甲基、二氟甲基和三氟甲基的基团，
-＝CYZ基团[Y和Z各自选自氢原子、卤素原子和(C1-C4)烷基(任选地被1-3个卤素原子取代)]，
·或者被(C1-C4)烷基(这个(C1-C4)烷基任选地被1-3个卤素原子取代)任选地取代的1，2，3，6-四氢吡啶基，
·或者六氢-1H-氮杂环庚三烯基，
·被(C1-C4)烷基磺酰基任选取代的哌嗪基，
·吗啉基，
R3代表-COR1基，式中R1是(C1-C4)烷基、-(CH2)nOCH3或-(CH2)nCF3基团(n＝1-4)，A代表：
·或者任选地被选自如下1-3个取代基取代的苯基：
-卤素原子，
-(C1-C4)烷基和(C1-C4)烷氧基，
·或者选自吡啶基或噻吩基的杂环，
·或者(C5-C8)环烷基。
本发明化合物的中心氨基酸部分优选构型：是[S]。
本发明式[I]化合物可以纯消旋体或纯对映异构体形式或以对映异构体混合物形式存在。它们还可以游离酸或碱形式存在，或以与在药学可接受的酸的加成盐形式存在，例如以盐酸盐或甲烷磺酸盐形式存在。
特别可以列举下述化合物，它们呈纯消旋体或纯对映异构体形式或以对映异构体混合物形式，或呈游离酸或碱形式，盐酸盐或任何其他在药学上可接受盐形式，它们构成本发明的一部分：
-N-[2-[[[(1S)-4-(5-氨基-3-甲基吡啶-2-基)-1-[[4-(二氟亚甲基)哌啶-1-基]羰基]丁基]氨基]磺酰基]-6-噻吩-2-基苯基]丙酰胺，
-N-[2-[[[(1S)-4-(6-氨基-4-乙基吡啶-3-基)-1-[[4-(二氟亚甲基)哌啶-1-基]羰基]丁基]氨基]磺酰基]-6-环戊基苯基]乙酰胺，
-N-[3-[[[(1S)-4-(5-氨基吡啶-2-基)-1-[[4-(二氟亚甲基)哌啶-1-基]羰基]丁基]氨基]磺酰基]-3′-氟[1，1′-联苯基]-2-基]丙酰胺，
-N-[3-[[[(1S)-4-(5-氨基吡啶-2-基)-1-[[4-(二氟亚甲基)哌啶-1-基]羰基]丁基]氨基]磺酰基]-3′-氟[1，1′-联苯基]-2-基]乙酰胺，
-N-[2-[[[(1S)-4-(5-氨基吡啶-2-基)-1-[[4-乙基哌啶-1-基]羰基]丁基]氨基]磺酰基]-6-噻吩-2-基苯基]丙酰胺，
-N-[2-[[[(1S)-4-(6-氨基吡啶-3-基)-1-哌啶-1-基羰基]丁基]氨基]磺酰基]-6-环戊基苯基]丙酰胺，
-N-[2-[[[(1S)-4-(5-氨基吡啶-2-基)-1-[[4-(二氟亚甲基)哌啶-1-基]羰基]丁基]氨基]磺酰基]-6-环戊基苯基]丙酰胺，
-N-[3-[[[(1S)-4-(5-氨基吡啶-2-基)-1-[[4-(二氟亚甲基)哌啶-1-基]羰基]丁基]氨基]磺酰基][1，1′-联苯基]-2-基]乙酰胺，
-N-[2-[[[(1S)-4-(6-氨基吡啶-3-基)-1-[[4-(二氟亚甲基)哌啶-1-基]羰基]丁基]氨基]磺酰基]-6-噻吩-2-基苯基]乙酰胺，
-N-[2-[[[(1S)-4-(6-氨基-4-甲基吡啶-3-基)-1-[[4-(二氟亚甲基)哌啶-1-基]羰基]丁基]氨基]磺酰基]-6-噻吩-2-基苯基]丙酰胺，
-N-[2-[[[(1S)-4-(6-氨基吡啶-3-基)-1-[[4-(二氟亚甲基)哌啶-1-基]羰基]丁基]氨基]磺酰基]-6-环戊基苯基]乙酰胺，
-N-[2-[[[(1S)-4-(6-氨基吡啶-3-基)-1-[[4-(三氟甲基)-1，2，3，6-四氢吡啶-1-基]羰基]丁基]氨基]磺酰基]-6-噻吩-2-基苯基]丙酰胺，
-N-[2-[[[(1S)-4-(6-氨基吡啶-3-基)-1-[[4-(二氟亚甲基)-哌啶-1-基]羰基]丁基]氨基]磺酰基]-6-环戊基苯基]丙酰胺，
-N-[3-[[[(1S)-4-(5-氨基吡啶-2-基)-1-[[4-(二氟亚甲基)-哌啶-1-基]羰基]丁基]氨基]磺酰基][1，1′-联苯基]-2-基]丙酰胺，
-N-[2-[[[(1S)-4-(6-氨基-4-甲基吡啶-3-基)-1-[[4-(二氟亚甲基)-哌啶-1-基]羰基]丁基]氨基]磺酰基]-6-环戊基苯基]丙酰胺，
-N-[3-[[[(1S)-4-(6-氨基吡啶-3-基)-1-[[4-(二氟亚甲基)-哌啶-1-基]羰基]丁基]氨基]磺酰基]-3′-氟[1，1′-联苯基]-2-基]丙酰胺，
-N-[2-[[[(1S)-4-(5-氨基吡啶-2-基)-1-[(4-甲基哌啶-1-基)羰基]丁基]氨基]磺酰基]-6-噻吩-2-基苯基]乙酰胺，
-N-[2-[[[(1S)-4-(6-氨基吡啶-3-基)-1-[(4-乙基哌啶-1-基)羰基]丁基]氨基]磺酰基]-6-噻吩-2-基苯基]丙酰胺，
-N-[2-[[[(1S)-4-(6-氨基吡啶-3-基)-1-[(4-甲基哌啶-1-基)羰基]丁基]氨基]磺酰基]-6-环戊基-苯基]乙酰胺，
-N-[3-[[[(1S)-4-(5-氨基吡啶-2-基)-1-[(4-甲基哌啶-1-基)羰基]丁基]氨基]磺酰基]-3′-甲基[1，1′-联苯基]-2-基]乙酰胺，
-N-[3-[[[(1 S)-4-(6-氨基-4-甲氧基吡啶-3-基)-1-[[4-(二氟亚甲基)哌啶-1-基)羰基]丁基]氨基]磺酰基][1，1′-联苯基]-2-基]丙酰胺，
-N-[3-[[[(1S)-4-(5-氨基吡啶-2-基)-1-[(4-甲基哌啶-1-基)羰基]丁基]氨基]磺酰基]-3′-甲基[1，1′-联苯基]-2-基]丙酰胺，
-N-[3-[[[(1S)-4-(5-氨基吡啶-2-基)-1-[(4-甲基哌啶-1-基)羰基]丁基]氨基]磺酰基]-3′-氟[1，1′-联苯基]-2-基]乙酰胺，
-N-[3-[[[(1S)-4-(5-氨基吡啶-2-基)-1-[(4-甲基哌啶-1-基)羰基]丁基]氨基]磺酰基]-3′-甲氧基[1，1′-联苯基]-2-基]丙酰胺，
-N-[(1S)-4-(5-氨基-2-吡啶基)-1-[[4-(二氟亚甲基)-1-哌啶基]羰基]丁基]-2-(甲酰基氨基)-3′-甲基-[1，1′-联苯基]-3-磺酰胺，
-N-[3-[[[(1S，3Z)-4-(5-氨基-2-吡啶基)-1-[[4-(二氟亚甲基)-1-哌啶基]羰基]-3-丁烯基]氨基]磺酰基][1，1′-联苯基]-2-基]-乙酰胺，
-N-[3-[[[(1S，3Z)-4-(5-氨基-2-吡啶基)-1-[(4-甲基-1-哌啶基]羰基]-3-T烯基]氨基]磺酰基][1，1′-联苯基]-2-基]-乙酰胺。
本发明还有一个目的是药物，其特征在于它含有至少一种如前面定义的式(I)化合物。
本发明还有一个目的是药物组合物，其特征在于它含有至少一种如前面定义的式(I)化合物，以及至少一种药学上可接受的赋形剂。
参照流程图1，为了得到其中X代表＝CR4-基的本发明的式[I]化合物，在步骤(i)，式[V]化合物与式[VI]化合物进行反应，在式[V]中，P1是胺官能的保护基团，特别地是叔-丁氧基羰基(Boc)，B和W如前面所定义，P是保护基团，例如苯基甲氧基羰基，或氢原子，式[VI]中R2如前面所定义。于是得到式[IV]化合物，在步骤(ii)中，它用氯化氢处理，得到式[III]化合物。流程1
Figure A0180849700211
(或[I]，式中R4＝-H)
在步骤(iii)中，在三乙胺存在下，式[III]化合物与式[II]化合物缩合，式[II]中R1、R4和A如前面所定义，在用氨处理后得到式[I]化合物。根据本技术领域的技术人员已知的有机化学技术，将-NHCOR1基团改变成如前面定义的与式[I]相一致的-NHR3基团。
如果人们希望得到式[I]化合物，其中R4是氢原子，则在步骤(iv)中氢解式[I]化合物，得到式[Ib]化合物。
根据本发明式[I]化合物制备方法的一种优选实施方式，
-在二氯甲烷中或在二甲基甲酰胺中，在N，N-二异丙基乙胺(DIEA)存在下，在氮气下添加六氟磷酸-O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲阳离子酯(HBTU)，可以实施上述步骤(i)，
-在二氯甲烷中，在气态氯化氢存在下可以实施步骤(ii)，
-首先可以在二氯甲烷和三乙胺(TEA)中实施步骤(iii)，然后得到的产物在四氢呋喃(THF)中继续实施步骤(iii)，再让氨气流通过，接着用在异丙醇中的0.1N盐酸处理或用在醋酸中的溴化氢处理，
-让式[I]化合物在0.1N盐酸溶液和在异丙醇中继续实施步骤(iv)。
根据本发明方法的一种实施方案，根据流程2也可以制备式[I]化合物，其中X代表＝CR4-基团。参照流程2，在步骤(i)中，如前面描述的本发明方法(流程1)步骤(ii)所得到的式[III]化合物[P＝氢原子]与式[IIa]化合物进行反应，式[IIa]中R4是卤素原子，R1如前面所定义。于是得到式[Ia]化合物，该化合物与式[VII]化合物缩合，式[VII]中A如前面所定义，R5是(C1-C4)烷基，得到了式[I]化合物。如果希望得到式[I]化合物，其中R4是氢原子，则在步骤(iii)中氢解化合物[I]，得到式[Ib]化合物。
根据本发明式[I]化合物制备方法这种实施方案的一种优选实施方式，其中X代表＝CR4-基团，流程2
Figure A0180849700231
(或[I]，式中R4＝-H)流程3流程4流程5
-首先在二氯甲烷中，在三乙胺存在下，可以实施上述步骤(i)，然后得到的产物再在氨气流中继续实施该步骤，
-碘化铜和三苯基砷(Ph3As)混合物在无水二甲基甲酰胺(DMF)中，添加双二亚苄基丙酮钯(O)[Pd(dba)2]，可以实施步骤(ii)，
-在活性炭载钯(Pd-c)和在甲醇中的甲酸铵存在下，可以实施步骤(iii)，
-让式[I]化合物在0.1N盐酸溶液中与在异丙醇中实施步骤(iv)。
根据流程3和4，制备如流程1所表示的本发明式[V]化合物。
流程3和4说明了不同类型的式[V]化合物的制备方法，即：
-在制备式(I)化合物时用作中间体的式[Ve]化合物，式(I)中W＝-CH2-CH＝CH-(该双键是在顺式构型中)，
-在制备式(I)化合物时用作中间体的的式[Vg]化合物，式(I)中W＝-CH2-CH＝CH-(该双键是在顺式构型中)，
-在制备式(I)化合物时用作中间体的式[Vh]化合物，式(I)中W＝-(CH2)3-，
-在制备式(I)化合物时用作中间体的式[Vc]化合物，式(I)中W＝-CH2-C≡C-，
-在制备式(I)化合物时用作中间体的式[Vi]化合物，式(I)中W＝-(CH2)2-，
为了制备式[Vc]化合物，例如实施下述步骤(流程3)：
在步骤(i)，与在专利申请WO 9740052中描述的合成方法类似，让式[Va]化合物，其中P1如前面所定义，与式[Vb]化合物进行反应，式[Vb]中B1是带保护或未保护伯胺或仲胺官能的芳族碱，或带如硝基胺官能前体的芳族碱，而X代表卤素原子，得到式[Vc]化合物。
为了将式[Vc]化合物转化成在流程1表示的方法中可直接使用的式[V]化合物，酯基团进行皂化反应，在B1带有胺官能前体的情况下，采用本技术领域的技术人员已知的有机化学技术，将这种前体转变成用基团P任选地保护的胺官能团。
为了制备式[Vh]化合物，例如进行下述步骤(流程3)：
在步骤(ii)中，或者让式[Vc]化合物同时进行三键和合氮杂环的完全氢化反应，接着任选地用P基团，例如苯基甲氧基羰基，一般直交保护任选产生的非芳族仲胺，或者选择性氢化三键，然后皂化，以得到式[Vh]化合物。
为了制备[Ve]化合物，例如进行下述步骤(流程3)：
在步骤(iii)中，让式[Vc]化合物进行受控的三键氢化反应，接着任选地用P基团，例如叔丁氧基羰基(Boc)，一般直交保护B基团所带胺的仲胺。在步骤(iv)，式[Vd]化合物酯基团进行皂化反应，得到式[Ve]化合物。
为了制备式[Vg]化合物，例如进行下述步骤(流程3)：
-在步骤(v)中，首先让式[Va]化合物进行三键加氢甲锡烷基化(hydrostannylation)反应，接着进行由钯配合物催化的与式[Vb]化合物的偶合反应，式[Vb]中B1是带保护或未保护伯胺或仲胺官能的芳族碱，或者带例如硝基的胺官能前体的芳族碱，X代表卤素原子，得到式[Vf]化合物，
-在步骤(vi)中，式[Vf]化合物的酯基团水解得到式[Vg]化合物。
根据本发明式[V]化合物制备方法的一种优选实施方式，如流程3所说明的：
-在二甲基甲酰胺中，在基于钯的催化剂存在下，例如二氯双(三苯基膦)钯/碘化亚铜配合物，在例如有碳酸氢钾的碱性介质中与在无水二甲基甲酰胺中，可以实施上述步骤(i)，
在甲醇中，在基于钯的催化剂存在下，例如活性炭载钯，使用分子氢或甲酸铵可以实施上述步骤(ii)，再在甲醇/水混合物中用氢氧化锂进行皂化反应，
-在醋酸乙酯中，在硫酸钡载钯存在下可以实施上述步骤(iii)。在B1带硝基官能的情况下，希望在乙醇-醋酸混合物中优选地用铁预先还原该基团，
-在甲醇-水混合物中，用氢氧化锂可以实施得到式[Ve]化合物的步骤(iv)，
-为了改善加氢甲锡烷基化反应的区域选择性，使用三苯甲基类的带P1保护基团的式[Va]化合物，可以实施上述步骤(v)。在四氢呋喃中，在四(三苯基膦)钯(O)存在下，用三丁基氢化锡实施该步骤。在无水二氧杂环己烷中，在四(三苯基膦)钯(O)存在下，进行与亲电子试剂[Vb]的偶合反应，
-式[Vf]化合物的P1基团是三苯甲基的情况下，步骤(vi)是在氢氧化钠水溶液存在下，使用碳酸双二叔丁酯，将三苯甲基类的P1基团转变成叔丁氧基羰基。在这种操作中，甲酯水解成羧酸，因此得到式[Vg]化合物。
参照流程4，可以按照下述方式制备式[Vi]中间化合物，该化合物能够制备式[I[化合物，其中W是-(CH2)2-基团：
-在步骤(i)中，由谷氨酸衍生的式[VII]化合物进行HUNSDIECKER反应，其式[VII]中P1如前面所定义，Ph代表苯基，得到式[VIII]化合物，
-在步骤(ii)中，式[VIII]化合物转化成相应的有机锌衍生物，该衍生物通过钯催化剂就地与式[Vb]化合物偶合，式[Vb]中B1如前面所定义，X是卤素原子，得到式[IX]化合物，
-在步骤(iii)中，式[IX]化合物用钯催化剂进行氢化，得到带游离羧酸官能的式[Vi]化合物。
根据本发明式[Vi]化合物这种制备方法的一种优选实施方式，
-在氩气下，在四氯化碳中，在二(乙酰氧基)碘代苯和分子碘存在下，可以实施上述步骤(i)。因此在紫外光辐照下进行这个步骤，
-在氩气下，在二甲基甲酰胺中，在活化锌粉存在下，通过加入三甲基甲硅烷氯和1，2-二溴乙烷，可以实施上述步骤(ii)。例如在三(二亚苄基丙酮)二钯和三-邻-甲苯基膦存在下，在室温用亲电子试剂B1X处理如此制备的有机锌衍生物，
-在甲醇/水混合物中，在10％活性炭载钯催化剂的存在下，在50磅/英寸2(psi)氢气下，可以实施上述步骤(iii)。
参照流程5，为了得到在制备本发明式(I)化合物时用作中间体的式[XV]化合物，式(I)中X＝N，进行下述步骤：
-在步骤(i)中，式[X]的4-氨基-吡啶化合物，其胺官能用如前面定义的P1保护基团保护，转化成带2个预定位溴原子的式[XI]衍生物，以便引入所需的基团，
-在步骤(ii)中，在钯催化剂存在下，式[XI]化合物与式AB(OH)2硼酸衍生物偶合，该式中A是苯核或任选取代的杂环，得到式[XII]化合物，
-在步骤(iii)中，在式[XII]化合物与预先用苯甲烷硫醇制备的有机锡衍生物之间，通过钯催化的偶合反应，加入磺酰氯基团的前体硫原子，
-在步骤(iv)中，在通常的条件下，通过酸处理除去P1保护基团，得到式[XIV]化合物，
-在步骤(v)中，式[XIV]化合物用酸酐处理转化成混合酰亚胺，然后在醋酸和水存在下，用磺酰氯将苄硫醇基团直接氧化成式[XV]氯磺酰基化衍生物。
根据式[XV]化合物这种制备方法的一种优选实施方式：
-在乙腈中使用N-溴琥珀酰亚胺可以实施上述步骤(i)，
-在二氧杂环己烷/水混合物中，在碳酸钠和四(三苯基膦)钯(O)存在下，可以实施上述步骤(ii)，
-在无水二氧杂环己烷中，在四(三苯基膦)钯(O)存在下，使用预先制备的三丁基[(苯基甲基)硫基]锡，可以实施上述步骤(iii)，
-在甲醇中，在氯化氢气流存在下，按照一般的方式可以实施上述步骤(iv)，
-在例如丙酸酐的纯酸酐中，通过加热可以实施上述步骤(v)。在蒸去过量的试剂后，在醋酸和水混合物中，用磺酰氯处理可直接得到期望的式[XV]氯磺酰基化合物。
根据流程1的步骤(iii)中描述的方案，即通过式[XV]化合物与如前面定义的式[III]化合物的缩合，然后如此得到的式[XV]化合物可以用于制备本发明的式(I)化合物，其中X＝N。
这些原料化合物，例如式[Vb]化合物，是市场上可购买到的或是在文献中描述过的，或可以根据文献中描述的方法或本技术领域的技术人员已知的方法制备得到。
下述实施例说明本发明某些化合物的制备方法。微量分析和红外(IR)以及核磁共振(RMN)谱证实所得到化合物的结构。
举例化合物的编号可参阅下面表中列出的编号，这些列表说明了本发明某些化合物的化学结构和物理性质。比例(x∶y)表示(酸∶碱)比例。实施例1(第3号化合物)(S)-N-[2-[[[4-(6-氨基吡啶-3-基)-1-[(4-乙基哌啶-3-基)羰基]丁基]氨基]磺酰基]-6-噻吩-2-基苯基]丙酰胺盐酸盐。
1.1.N-(5-溴哌啶-2-基)-2，2，2-三氟乙酰胺。
往75.0克(0.433摩尔)5-溴吡啶-2-胺和41.25毫升(0.519摩尔)吡啶在250毫升二氯甲烷中的溶液，在0℃与氮气下滴加68.0毫升(0.477摩尔)三氟醋酸酐在250毫升二氯甲烷中的溶液。再缓慢升到室温，继续搅拌18小时。反应混合物用300毫升二氯甲烷稀释，然后用水洗涤(2×400毫升)，再用饱和氯化钠溶液洗涤(2×200毫升)，而后用硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。得到的残留物可采用凝胶柱色谱法纯化，再在压力下用二氯甲烷∶戊烷(1∶1)混合物洗脱。得到100克N-(5-溴哌啶-2-基)-2，2，2-三氟乙酰胺，呈白色固体状。产率(％)＝86；F(℃)＝73。
1.2.(S)-2-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-5-[6-[(三氟乙酰基)氨基]吡啶-3-基]戊-4-炔酸甲酯。
往13.0克(48.3毫摩尔)N-(5-溴吡啶-2-基)-2，2，2-三氟乙酰胺、16.0克(70.5毫摩尔)(S)-2-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]戊-4-炔酸甲酯、0.46克(2.4毫摩尔)碘化铜和13.35克(96.6毫摩尔)碳酸钾在25毫升无水二甲基甲酰胺(DMF)中的混合物，在氩气与室温下，添加1.7克(2.4毫摩尔)二氯双(三苯基膦)-钯。该混合物在65℃下加热5小时。用醚(800毫升)回收该混合物，然后用水洗涤(2×600毫升)，再用饱和氯化钠溶液洗涤(300毫升)，而后用硫酸钠干燥。得到的产物经过滤后，在减压下进行浓缩。得到的残留物可采用硅胶柱色谱法纯化，再在压力下，采用醋酸乙酯∶环己烷(1∶1)梯度洗脱，醋酸乙酯为0-20％。因此，得到10克(S)-2-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-5-[6-[(三氟乙酰基)氨基]吡啶-3-基]戊-4-炔酸甲酯，呈油状。产率(％)＝52
1.3.(S)-6-氨基-α-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]哌啶-3-戊酸。
8.04克(S)-2-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-5-[6-(三氟乙酰基)氨基]吡啶-3-基]戊-4-炔酸甲酯(20毫摩尔)和10％活性炭载钯(0.8克)在甲醇(80毫升)和醋酸(1.32毫升，22毫摩尔)中的混合物，在50磅/英寸2氢气下，在室温下搅拌7小时。过滤该混合物，然后在减压下浓缩。得到的残留物用醋酸乙酯(400毫升)溶解，再用饱和碳酸氢钠溶液(200毫升)，饱和氯化钠溶液(200毫升)洗涤，过滤，用硫酸钠干燥，然后在减压下浓缩。如此得到的残留物在甲醇(50毫升)和水(15毫升)中的溶液，在0℃添加一水合氢氧化锂(1.1克，26毫摩尔)。再将温度升到室温，继续搅拌18小时。反应混合物冷却到0℃，用1N盐酸溶液中和，然后在减压下浓缩。得到7克(S)-6-氨基-α-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]哌啶-3-戊酸(氯化锂)，呈粘稠油状，可原样用于后续步骤。产率(％)＝88。
1.4.(S)-[4-(6-氨基吡啶-3-基)-1-[(4-乙基哌啶-3-基)羰基]丁基]氨基甲酸-1，1-二甲基乙酯。
往2.0克(S)-6-氨基-α-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]哌啶-3-戊酸(5.5毫摩尔)、1.14克(7.5毫摩尔)4-乙基哌啶盐酸盐、N，N-二异丙基乙胺(DIEA)(25毫升；14毫摩尔)在二氯甲烷(30毫升)和3毫升无水二甲基甲酰胺(DMF)中的混合物，在0℃与氮气下，在搅拌下分小量添加2.1克(5.5毫摩尔)六氟磷酸-O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲阳离子酯(HBTU)。让其温度回升到室温，继续搅拌18小时。反应混合物用250毫升醋酸乙酯处理，再用50毫升0.1N盐酸溶液洗涤，然后用50毫升饱和碳酸氢钠溶液与50毫升饱和氯化钠溶液洗涤。得到的产物然后用硫酸钠干燥，再过滤，在减压下浓缩。得到的残留物采用硅胶柱色谱法纯化，在压力下用醋酸乙酯洗脱。得到1.48克(S)-[4-(6-氨基吡啶-3-基)-1-[(4-乙基哌啶-3-基)羰基]丁基]氨基甲酸-1，1-二甲基乙酯，呈粘稠油状，产率(％)＝74。
1.5.(S)-1-[2-氨基-5-(6-氨基吡啶-3-基)-1-氧代戊基]-4-乙基哌啶盐酸盐(2∶1)。
1.48克(3.6毫摩尔)(S)-[4-(6-氨基吡啶-3-基)-1-[(4-乙基哌啶-3-基)羰基]丁基]氨基甲酸-1，1-二甲基乙酯在40毫升二氯甲烷中的溶液，在0℃用氯化氢气流处理1分钟。在0℃1小时后，再让反应混合物的温度回升到室温，然后反应混合物在减压下浓缩。得到1.4克(S)-1-[2-氨基-5-(6-氨基吡啶-3-基)-1-氧代戊基]-4-乙基哌啶盐酸盐(2∶1)，呈白色固体状，可原样用于后续步骤。产率(％)＝100；F(℃)＝65。
1.6.(S)-N-[2-[[[4-(6-氨基吡啶-3-基)]-1-(4-乙基哌啶-3-基)羰基]丁基]氨基]磺酰基]-6-噻吩-2-基苯基]丙酰胺盐酸盐。
往1.5克(4毫摩尔)(S)-1-[2-氨基-5-(6-氨基吡啶-3-基)-1-氧代戊基]-4-乙基哌啶盐酸盐(2∶1)在20毫升二氯甲烷中的溶液，在0℃添加1.84毫升(13.2毫摩尔)三乙胺(TEA)，然后分小量添加1.54克(4毫摩尔)2-[双(1-氧代丙基)氨基]-3-噻吩-2-基苯磺酰氯。在0℃4小时后，添加200毫升醋酸乙酯，然后用100毫升饱和碳酸氢钠溶液和100毫升饱和氯化钠溶液洗涤。得到的产物用硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。如此得到的残留物溶于100毫升四氢呋喃(THF)中，然后冷却到0℃，再用氨气流处理5分钟。让反应混合物的温度回升到室温，4小时后，该反应混合物在减压下浓缩。得到的残留物用50毫升0.1N盐酸在异丙醇(5毫摩尔)中的溶液溶解，然后在减压下浓缩，采用RP18柱色谱法纯化，用乙腈∶水(5∶95至30∶70)梯度洗脱。得到2克(S)-N-[2-[[[4-(6-氨基吡啶-3-基)]-1-(4-乙基哌啶-3-基)羰基]丁基]氨基]磺酰基]-6-噻吩-2-基苯基]丙酰胺盐酸盐，产率(％)＝79；F(℃)＝144-148；[α]D 20(°)＝+120(C＝0.2；甲醇)。实施例2(第5号化合物)(S)-N-[2-[[[4-(6-氨基吡啶-3-基)]-1-[(4-乙基哌啶-3-基)羰基]丁基]氨基]磺酰基]-6-吡啶-2-基苯基]丙酰胺盐酸盐(2∶1)。
2.1.(S)-N-[2-[[[4-(6-氨基吡啶-3-基)]-1-[(4-乙基哌啶-3-基)羰基]丁基]氨基]磺酰基]-4-溴-6-碘苯基]丙酰胺。
采用与实施例1.6同样的操作方式，只是用0.1N盐酸在异丙醇中的溶液处理，采用RP18柱色谱法纯化。因此，使用1.4克(3.6毫摩尔)(S)-1-[2-氨基-5-(6-氨基吡啶-3-基)-1-氧代戊基]-4-乙基哌啶盐酸盐(2∶1)和1.88克(3.6毫摩尔)2-[双(1-氧代丙基)氨基]-5-溴-3-碘苯磺酰氯，得到1.9克(S)-N-[2-[[[4-(6-氨基吡啶-3-基)]-1-[(4-乙基哌啶-3-基)羰基]丁基]氨基]磺酰基]-4-溴-6-碘苯基]丙酰胺，呈白色粉末状。产率(％)＝81；F(℃)＝193。
2.2.(S)-N-[2-[[[4-(6-氨基吡啶-3-基)]-1-[(4-乙基哌啶-3-基)羰基]丁基]氨基]磺酰基]-4-溴-6-吡啶-2-基苯基]丙酰胺。
往1.8克(2.76毫摩尔)(S)-N-[2-[[[4-(6-氨基吡啶-3-基)]-1-[(4-乙基哌啶-3-基)羰基]丁基]氨基]磺酰基]-4-溴-6-碘苯基]丙酰胺、1.22克(3.32毫摩尔)2-(三丁基甲锡烷基)吡啶、0.052克碘化铜(0.28毫摩尔)和0.17克(0.56毫摩尔)三苯基砷在6毫升无水二甲基甲酰胺(DMF)中的混合物，在室温下添加0.08克(0.14毫摩尔)双(二亚苄基丙酮)钯(O)。反应混合物在80℃加热7小时，然后将该反应混合物溶于200毫升醋酸乙酯。该混合物再用200毫升10％氨水溶液洗涤两次，然后用100毫升水和100毫升饱和氯化钠溶液洗涤。用硫酸钠干燥，过滤，得到的产物再在减压下浓缩。如此得到的残留物采用硅胶柱色谱法纯化，在压力下用二氯甲烷∶甲醇混合物(94∶6)洗脱。得到0.54克(S)-N-[2-[[[4-(6-氨基吡啶-3-基)]-1-[(4-乙基哌啶-3-基)羰基]丁基]氨基]磺酰基]-4-溴-6-吡啶-2-基苯基]丙酰胺(2∶1)，呈油状。产率(％)＝30。
2.3.(S)-N-[2-[[[4-(6-氨基吡啶-3-基)-1-[(4-乙基哌啶-3-基)羰基]丁基]氨基]磺酰基]-6-吡啶-2-基苯基]丙酰胺盐酸盐(2∶1)。
0.2克(0.3毫摩尔)(S)-N-[2-[[[4-(6-氨基吡啶-3-基)]-1-[(4-乙基哌啶-3-基)羰基]丁基]氨基]磺酰基]-4-溴-6-吡啶-2-基苯基]丙酰胺、0.02克10％活性炭载钯和0.2克甲酸铵(3.0毫摩尔)在10毫升甲醇中的混合物，加热回流2小时。反应混合物过滤后，用100毫升二氯甲烷溶解，再用50毫升饱和碳酸氢钠溶液和50毫升饱和氯化钠溶液洗涤。用硫酸钠干燥，然后过滤，再浓缩得到的产物。如此得到的残留物用40毫升0.1N盐酸在异丙醇中的溶液溶解，然后浓缩，再采用RP18柱色谱法纯化，用乙腈∶水(从5∶95至30∶70)梯度洗脱。得到0.135克(S)-N-[2-[[[4-(6-氨基吡啶-3-基)-1-[(4-乙基哌啶-3-基)羰基]丁基]氨基]磺酰基]-6-吡啶-2-基苯基]丙酰胺盐酸盐(2∶1)。产率(％)＝75；F(℃)＝145-150；[α]20 D(°)＝+138(c＝0.2，甲醇)。实施例3(第10号化合物)(S)-N-[2-[[[1-[(4-乙基哌啶-3-基)羰基]-4-哌啶-4-基丁基]氨基]磺酰基]-6-噻吩-2-基苯基]丙酰胺盐酸盐。
3.1.(S)-α-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-1-[(苯基甲氧基)羰基]哌啶-4-戊酸甲酯。
2.8克(10.0毫摩尔)(S)-2-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-5-吡啶-4-基戊-4-炔酸甲酯和0.28克10％活性炭载钯在20毫升乙醇中的混合物，在60磅/英寸2氢压力下，在室温搅拌3小时。过滤反应混合物，再在减压下浓缩。得到的残留物用20毫升醋酸溶解，在60磅/英寸2氢压力下，在0.05克氧化铂存在下搅拌14小时。反应混合物经过滤后，再在减压下浓缩。得到的残留物用10毫升四氢呋喃(THF)和5毫升水溶解。冷却到0℃，然后添加3.4克(40.0毫摩尔)碳酸氢钠在40毫升水中的溶液，滴加1.63毫升(12.0毫摩尔)氯甲酸苄酯。让反应混合物的温度回升到室温，继续反应4小时。反应混合物用200毫升醋酸乙酯回收，再用100毫升1N盐酸溶液洗涤两次，然后用100毫升饱和碳酸氢钠溶液和100毫升饱和氯化钠溶液洗涤。用硫酸钠干燥。得到的产物过滤后，进行浓缩。得到的残留物用硅胶柱色谱法纯化，在压力下用环己烷∶醋酸乙酯梯度(从95∶5至80∶20)洗脱。得到3.55克(S)-α-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-1-[(苯基甲氧基)羰基]哌啶-4-戊酸甲酯，呈粘稠油状。产率(％)＝79；F(℃)＝110。
3.2.(S)-α-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-1-[(苯基甲氧基)羰基]哌啶-4-戊酸。
3.55克(8.0毫摩尔)(S)-α-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-1-[(苯基甲氧基)羰基]哌啶-4-戊酸甲酯和0.40克(9.6毫摩尔)一水合氢氧化锂在15毫升甲醇和5毫升水中的混合物，在室温下搅拌18小时。在减压下蒸去甲醇，然后将混合物冷却到0℃，再用1 N盐酸水溶液酸化到pH2，然后用150毫升醋酸乙酯提取两次。得到的提取物用100毫升饱和氯化钠溶液洗涤，再用硫酸钠干燥，过滤与浓缩所得到的残留物。得到3克(S)-α-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-1-[(苯基甲氧基)羰基]哌啶-4-戊酸，呈白色粉末状，可原样用于后续步骤。产率(％)＝86。
3.3.(S)-4-[4-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-5-(4-乙基哌啶-1-基)-5-氧代戊基]哌啶-1-甲酸苯基甲酯。
往1.73克(4.0毫摩尔)(S)-α-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-1-[(苯基甲氧基)羰基]哌啶-4-戊酸、0.66克(4.4毫摩尔)4-乙基哌啶盐酸盐和1.8毫升(10.4毫摩尔)N，N-二异丙基乙胺(DIEA)在二氯甲烷中的溶液，在0℃与氮气下，分小量添加1.7克(4.4毫摩尔)六氟磷酸-O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲阳离子酯(HBTU)。缓慢地让反应混合物升到室温，继续反应18小时。然后用200毫升醋酸乙酯回收反应混合物，再用100毫升1N盐酸溶液洗涤，然后用100毫升饱和碳酸氢钠溶液和100毫升饱和氯化钠溶液洗涤。得到的产物用硫酸钠干燥，过滤，再浓缩。得到的残留物采用硅胶柱色谱法纯化，在压力下用醋酸乙酯；环己烷混合物(4∶6)洗脱。得到2克(S)-4-[4-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-5-(4-乙基哌啶-1-基)-5-氧代戊基]哌啶-1-甲酸苯基甲酯，呈粘稠油状。产率(％)＝95。
3.4.(S)-4-[4-氨基-5-(4-乙基哌啶-1-基)-5-氧代戊基]哌啶-1-甲酸苯基甲酯盐酸盐。
1.54克(3.0毫摩尔)(S)-4-[4-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-5-(4-乙基哌啶-1-基)-5-氧代戊基]哌啶-1-甲酸苯基甲酯在60毫升二氯甲烷中的溶液，在0℃用氯化氢气流处理5分钟。在0℃3小时后，减压浓缩。得到的产物原样用于后续步骤。这样得到1.35克(S)-4-[4-氨基-5-(4-乙基哌啶-1-基)-5-氧代戊基]哌啶-1-甲酸苯基甲酯盐酸盐，呈粘稠油状。产率(％)＝100。
3.5.(S)-N-[2-[[[1-[(4-乙基哌啶-3-基)羰基]-4-哌啶-4-基丁基]氨基]磺酰基]-6-噻吩-2-基苯基]丙酰胺盐酸盐。
往1.35克(3.0毫摩尔)(S)-4-[4-氨基-5-(4-乙基哌啶-1-基)-5-氧代戊基]哌啶-1-甲酸苯基甲酯盐酸盐和0.96毫升(6.9毫摩尔)三乙胺(TEA)在15毫升二氯甲烷中的溶液，在0℃分小量添加1.27克(3.3毫摩尔)2-[双(1-氧代丙基)氨基]-3-噻吩-3-基苯磺酰氨。让该混合物缓慢回升到室温，继续反应18小时。反应混合物用250毫升醋酸乙酯回收，再用100毫升1N盐酸溶液洗涤，然后用100毫升饱和碳酸氢钠溶液和100毫升饱和氯化钠溶液洗涤。得到的产物用硫酸钠干燥，过滤，然后在减压下浓缩。得到的残留物用100毫升四氢呋喃(THF)溶解，冷却到0℃，然后用氨气流处理5分钟。让该混合物回升到室温。在4小时后，反应混合物在减压下浓缩。得到的残留物用250毫升醋酸乙酯溶解，再用50毫升1N盐酸溶液洗涤，然后用50毫升饱和碳酸氢钠溶液和50毫升饱和氯化钠溶液洗涤。得到的产物用硫酸钠干燥，过滤，然后在减压下浓缩。得到的残留物用1.2毫升醋酸回收，冷却到0℃，然后通过滴加5N溴化氢在1.2毫升醋酸中的溶液进行处理。让该混合物回升到室温。在4小时后，反应混合物在减压下浓缩。得到的残留物用250毫升醋酸乙酯溶解，再用50毫升饱和碳酸氢钠溶液，然后用50毫升饱和氯化钠溶液洗涤。得到的产物用硫酸钠干燥，过滤，然后在加入0.1N盐酸在40毫升异丙醇中的溶液后浓缩。得到的残留物用RP18柱色谱法纯化，用乙腈∶水梯度(从5∶95至30∶70)洗脱。得到0.36克(S)-N-[2-[[[1-[(4-乙基哌啶-3-基)羰基]-4-哌啶-4-基丁基]氨基]磺酰基]-6-噻吩-2-基苯基]丙酰胺盐酸盐。产率(％)＝22；F(℃)＝134-138；[α]D 20＝+112(c＝0.2，甲醇)。实施例4(第24号化合物)(S)-N-[3-[[[4-(5-氨基吡啶-2-基)-1-[[4-(二氟亚甲基)哌啶-1-基]羰基]丁基]氨基]磺酰基]-3′-氟[1，1-联苯基]-2-基]丙酰胺盐酸盐。
4.1.(S)-2-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-5-(5-硝基吡啶-2-基)戊炔-4-酸甲酯。
2-溴-5-硝基吡啶(10.0克；49.0毫摩尔)、(S)-2-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]戊炔-4-酸甲酯(13.34克；58.8毫摩尔)、碘化铜(0.465克；2.5毫摩尔)、碳酸钾(13.6克；98.0毫摩尔)和二氯双-(三苯基膦)-钯(1.7克；2.5毫摩尔)在30毫升无水二甲基甲酰胺(DMF)中的混合物，在氩气中在60℃加热4小时。反应混合物用800毫升醋酸乙酯回收，用2×400毫升水，400毫升饱和碳酸氢盐溶液、400毫升盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，然后在减压下浓缩。得到的残留物用硅胶柱色谱法纯化，用环己烷∶醋酸乙酯梯度洗脱，醋酸乙酯为0-20％。分离得到11克(S)-2-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-5-(5-硝基吡啶-2-基)戊炔-4-酸甲酯，呈粘稠油状。产率(％)＝65。
4.2.(S)-5-氨基-α-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-吡啶-2-戊酸甲酯。
(S)-2-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-5-(5-硝基吡啶-2-基)戊炔-4-酸甲酯(10.5克；30.0毫摩尔)、甲酸铵(19.0克；300.0毫摩尔)和10％活性炭载钯(1.1克)在100毫升甲醇中的混合物，在氩气中加热回流3小时。过滤反应混合物，然后在减压下浓缩。得到的残留物用400毫升醋酸乙酯溶解，用100毫升盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，然后在减压下浓缩。得到的残留物用硅胶柱色谱法纯化，用二氯甲烷∶甲醇混合物(96∶4)洗脱。分离得到6.5克(S)-5-氨基-α-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-吡啶-2-戊酸甲酯，呈粘稠油状。产率(％)＝62。
4.3.(S)-5-氨基-α-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-吡啶-2-戊酸
往(S)-5-氨基-α-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-吡啶-2-戊酸甲酯(6.2克；17.6毫摩尔)在45毫升甲醇和15毫升水中的混合物，在0℃添加一水合氢氧化锂(0.9克；21.1毫摩尔)。该混合物缓慢回升到室温，继续搅拌18小时。反应混合物冷却到0℃，再用1N盐酸(22.0毫升，22.0毫摩尔)中和，然后在减压下浓缩。分离得到7.0克(S)-5-氨基-α-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-吡啶-2-戊酸，呈无定形粉末状。产率(％)＝100。
4.4.(S)-[4-(5-氨基吡啶-2-基)-1-[[4-(二氟亚甲基)哌啶-1-基]羰基]丁基]氨基甲酸-1，1-二甲基乙酯。
采用与实施例1.4.同样的操作方式，只是用硅胶柱纯化，用环己烷∶醋酸乙酯梯度洗脱，醋酸乙酯为50-100％。因此，使用(S)-5-氨基-α-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-吡啶-2-戊酸(3.14克；0.8毫摩尔)和4-(二氟亚甲基)哌啶盐酸盐(1.63克；9.6毫摩尔)，分离得到2.45克(S)-[4-(5-氨基吡啶-2-基)-1-[[4-(二氟亚甲基)哌啶-1-基]羰基]丁基]氨基甲酸-1，1-二甲基乙酯，呈白色固体状。产率(％)＝72；F(℃)＝142。
4.5.(S)-1-[2-氨基-5-(5-氨基吡啶-2-基)-1-氧代戊基]-4-(二氟亚甲基)哌啶盐酸盐。
采用与实施例1.5.同样的操作方式。因此，使用(S)-[4-(5-氨基吡啶-2-基)-1-[[4-(二氟亚甲基)哌啶-1-基]羰基]丁基]氨基甲酸-1，1-二甲基乙酯(2.4克；5.6毫摩尔)，得到2.2 5克(S)-1-[2-氨基-5-(5-氨基吡啶-2-基)-1-氧代戊基]-4-(二氟亚甲基)哌啶盐酸盐，呈吸湿性无定形粉末状，可原样用于后续步骤。产率(％)＝100。
4.6.(S)-N-[3-[[[4-(5-氨基吡啶-2-基)-1-[[4-(二氟亚甲基)哌啶-1-基]羰基]丁基]氨基]磺酰基]-3′-氟[1，1-联苯基]-2-基]丙酰胺盐酸盐。
采用与实施例1.6.同样的操作方式，只是用RP18柱纯化，用水：乙腈梯度洗脱，乙腈为0-40％。因此，使用(S)-1-[2-氨基-5-(5-氨基吡啶-2-基)-1-氧代戊基]-4-(二氟亚甲基)哌啶盐酸盐(0.65克；1.6毫摩尔)和2-[双(1-氧代丙基)氨基]-3′-氟-1，1′-联苯基]-3-基]磺酰氯(0.69克；1.6毫摩尔)，分离得到0.69克(S)-N-[3-[[[4-(5-氨基吡啶-2-基)-1-[[4-(二氟亚甲基)哌啶-1-基]羰基]丁基]氨基]磺酰基]-3′-氟[1，1-联苯基]-2-基]丙酰胺盐酸盐。产率(％)＝65；F(℃)＝136-140；[α]D 20＝+90(c＝0.2，甲醇)。实施例5(第6号化合物)(S)-N-[2-[[[4-(5-氨基吡嗪-2-基)-1-[[4-(二氟亚甲基)哌啶-1-基]羰基]丁基]氨基]磺酰基]-6-环戊基苯基]丙酰胺盐酸盐。
5.1.5-溴吡嗪-2-胺。
往2-氨基吡嗪(15.0克；0.158毫摩尔)在900毫升二氯甲烷中的溶液，在0℃分小量添加28.2克N-溴琥珀酰亚胺(0.158毫摩尔)。在3小时后，反应混合物用烧结玻璃过滤器过滤，用饱和碳酸钠(2×400毫升)、水(400毫升)、盐水(200毫升)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤与在减压下浓缩。得到的残留物用硅胶柱纯化，在压力下用环己烷∶醋酸乙酯梯度洗脱(从9∶1至1∶1)。得到18.0克5-溴吡嗪-2-胺，呈浅黄色粉末状。产率(％)＝66；F(℃)＝114。
5.2.(S)-5-(5-氨基吡嗪-2-基)-2-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]戊炔-4-酸甲酯。
采用与实施例1.2.同样的操作方式，只是用7.5克(43.0毫摩尔)5-溴吡嗪-2-胺和11.71克(51.6毫摩尔)(S)-2-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]戊炔-4-酸甲酯，在室温下7小时后，得到10.6克(S)-5-(5-氨基吡嗪-2-基)-2-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]戊炔-4-酸甲酯，呈粘稠油状。产率(％)＝77。
5.3.(S)-5-(5-氨基吡嗪-2-基)-2-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]戊酸甲酯。
(S)-5-(5-氨基吡嗪-2-基)-2-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]戊炔-4-酸甲酯(10.0克，31.2毫摩尔)、甲酸铵(29.7克，468.0毫摩尔)和10％活性炭载钯(1.2克)在甲醇(100毫升)中的混合物加热回流3小时。反应混合物过滤后，在减压下浓缩。得到的残留物用醋酸乙酯(300毫升)、盐水(2×200毫升)溶解，用硫酸钠干燥，过滤后，在减压下浓缩。得到的残留物用硅胶柱纯化，在压力下用二氯甲烷∶甲醇混合物(96∶4)洗脱。分离得到7.9克(S)-5-(5-氨基吡嗪-2-基)-2-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]戊酸甲酯，呈粘稠油状。产率(％)＝79。
5.4.(S)-5-(5-氨基吡嗪-2-基)-2-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]戊酸。
往(S)-5-(5-氨基吡嗪-2-基)-2-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]戊酸甲酯(7.75克，23.9毫摩尔)在甲醇(60毫升)和水(20毫升)中的溶液，在0℃添加氢氧化锂(1.2克，28.6毫摩尔)。让其温度回升到室温，继续反应18小时。在减压下蒸去甲醇，得到的残留物冷却到0℃，用1N盐酸(30毫升)酸化到pH3-4，用醋酸乙酯(2×200毫升)提取，用盐水(50毫升)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤与在减压下浓缩。得到7.17克(S)-5-(5-氨基吡嗪-2-基)-2-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]戊酸，呈白色粉末状，可原样用于后续步骤。产率(％)＝97；F(℃)＝76。
5.5.(S)-[4-(5-氨基吡嗪-2-基)-1-[[4-(二氟亚甲基)哌啶-1-基]羰基]丁基]氨基甲酸-1，1-二甲基乙酯。
采用与实施例1.4.同样的操作方式，只是用2.32克(7.5毫摩尔)(S)-5-(5-氨基吡嗪-2-基)-2-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]戊酸和1.9克(11.25毫摩尔)4-(二氟亚甲基)哌啶盐酸盐。得到2.61克(S)-[4-(5-氨基吡嗪-2-基)-1-[[4-(二氟亚甲基)哌啶-1-基]羰基]丁基]氨基甲酸-1，1-二甲基乙酯，呈无定形粉末状。产率(％)＝82；F(℃)＝133。
5.6.(S)-1-[2-氨基-5-(5-氨基吡嗪-2-基)-1-氧代戊基]-4-(二氟亚甲基)哌啶盐酸盐(2∶1)。
采用与实施例1.5.同样的操作方式，使用2.6克(6.1毫摩尔)(S)-[4-(5-氨基吡嗪-2-基)-1-[[4-(二氟亚甲基)哌啶-1-基]羰基]丁基]氨基甲酸-1，1-二甲基乙酯，得到2.4 5克(S)-1-[2-氨基-5-(5-氨基吡嗪-2-基)-1-氧代戊基]-4-(二氟亚甲基)哌啶盐酸盐(2∶1)，呈粘稠油状。产率(％)＝100。
5.7.(S)-N-[2-[[[4-(5-氨基吡嗪-2-基)-1-[[4-(二氟亚甲基)哌啶-1-基]羰基]丁基]氨基]磺酰基]-6-环戊基苯基]丙酰胺盐酸盐。
采用与实施例1.6.同样的操作方式，使用1.11克(3.0毫摩尔)2-[双(1-氧代丙基)氨基]-3-环戊基苯磺酰氯和1.21克(3.0毫摩尔)(S)-1-[2-氨基-5-(5-氨基吡嗪-2-基)-1-氧代戊基]-4-(二氟亚甲基)哌啶盐酸盐(2∶1)，得到1.3克(S)-N-[2-[[[4-(5-氨基吡嗪-2-基)-1-[[4-(二氟亚甲基)哌啶-1-基]羰基]丁基]氨基]磺酰基]-6-环戊基苯基]丙酰胺。产率(％)＝68；F(℃)＝136-140；[α]D 20＝+103(c＝0.2，甲醇)。实施例6(第71号化合物)N-[3-[[[(1S)-4-(5-氨基吡啶-2-基)-1-[(4-甲基哌啶-1-基)羰基]丁基]氨基]磺酰基][1，1′-联苯基]-2-基]乙酰胺盐酸盐。
6.1.2-(二乙酰基氨基)[1，1′-联苯基]-3-磺酰氯。
2-氨基[1，1′-联苯基]-3-磺酸-N，N-二乙基乙胺盐(31.2克，89.0毫摩尔)在醋酸酐(93.0毫升)中的溶液加热回流4小时。反应混合物在减压下浓缩。得到的残留物用二氯甲烷(250.0毫升)溶解，冷却到0℃，然后添加五氯化磷(37.40克，178.0毫摩尔)。在0℃6小时后，反应混合物在减压下浓缩。得到的残留物用醚(500毫升)溶解，再用盐水(100毫升)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，然后浓缩。残留物用Florisil柱色谱法纯化，用正-己烷/醚梯度洗脱，醚为0-60％。分离得到14.1克2-(二乙酰基氨基)[1，1′-联苯基]-3-磺酰氯，呈无定形的白色固体状。产率(％)＝45.0。
6.2.[(S)-4-(5-氨基吡啶-2-基)-1-[(4-甲基-哌啶-1-基)羰基]丁基]氨基甲酸-1，1-二甲基乙酯。
采用与实施例1.4.同样的操作方式，只是用硅胶柱纯化，使用醋酸乙酯∶甲醇梯度洗脱，甲醇为0-10％。因此，使用(S)-5-氨基-α-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]吡啶-2-戊酸(11.0克；31.0毫摩尔)和4-甲基哌啶(5.5毫升；46.0毫摩尔)，分离得到10.3克[(S)-4-(5-氨基吡啶-2-基)-1-[(4-甲基-哌啶-1-基)羰基]丁基]氨基甲酸-1，1-二甲基乙酯。产率(％)＝86。
6.3.1-[(2S)-2-氨基-5-(5-氨基吡啶-2-基)-1-氧代戊基]-4-甲基哌啶盐酸盐。
采用与实施例1.5.同样的操作方式。因此，使用[(S)-4-(5-氨基吡啶-2-基)-1-[(4-甲基-哌啶-1-基)羰基]丁基]氨基甲酸-1，1-二甲基乙酯(10.2克；26.0毫摩尔)，得到9.5克1-[(2S)-2-氨基-5-(5-氨基吡啶-2-基)-1-氧代戊基]-4-甲基哌啶盐酸盐，呈吸湿的无定形粉末状，可原样用于后续步骤。产率(％)＝100。
6.4.N-[3-[[[(1S)-4-(5-氨基吡啶-2-基)-1-[(4-甲基哌啶-1-基)羰基]丁基]氨基]磺酰基][1，1′-联苯基]-2-基]乙酰胺盐酸盐。
采用与实施例1.6.同样的操作方式。因此，使用2-(二乙酰基氨基)[1，1′-联苯基]-3-磺酰氯(4.57克；13.0毫摩尔)和1-[(2S)-2-氨基-5-(5-氨基吡啶-2-基)-1-氧代戊基]-4-甲基哌啶盐酸盐，得到5.2克N-[3-[[[(1S)-4-(5-氨基吡啶-2-基)-1-[(4-甲基哌啶-1-基)羰基]丁基]氨基]磺酰基][1，1′-联苯基]-2-基]乙酰胺盐酸盐。产率(％)＝66；F(℃)＝176-180；[α]D 20＝+184(c＝0.2，甲醇)。实施例7(第52号化合物)N-[[[3-[(1S)-4-(5-氨基吡啶-2-基)-1-[[4-(二氟亚甲基)哌啶-1-基]羰基]丁基]氨基]磺酰基][1，1′-联苯基]-2-基]乙酰胺盐酸盐。
采用与实施例1.6.同样的操作方式。因此，使用3.52克(10.0毫摩尔)2-(二乙酰基氨基)[1，1′-联苯基]-3-磺酰氯和4.2克(10.5毫摩尔)(S)-[4-(5-氨基吡啶-2-基)-1-[[4-(二氟亚甲基)哌啶-1-基]羰基]丁基]氨基甲酸-1，1-二甲基乙酯，得到4.5克N-[[[3-[(1S)-4-(5-氨基吡啶-2-基)-1-[[4-(二氟亚甲基)哌啶-1-基]羰基]丁基]氨基]磺酰基][1，1′-联苯基]-2-基]乙酰胺。产率(％)＝71；F(℃)＝170-174；[α]D 20(°)＝+90(c＝0.2，甲醇)。实施例8(第114号化合物)N-[3-[[[(1S)-4-(6-氨基吡啶-3-基)-1-[(4-甲基哌啶-1-基)羰基]丁基]氨基]磺酰基]-5-苯基吡啶-4-基]丙酰胺盐酸盐。
8.1.(3，5-二溴吡啶-4-基)氨基甲酸-1，1-二甲基乙酯。
吡啶-4-基氨基甲酸-1，1-二甲基乙酯(11.0克；57.0毫摩尔)和N-溴琥珀酰亚胺(25.6克；142.0毫摩尔)在乙腈(50毫升)中的混合物在55℃加热12小时。反应混合物在减压下浓缩。得到的残留物用醚(400毫升)溶解，用饱和碳酸氢钾水溶液(2×200毫升)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，然后在减压下浓缩。残留物用硅胶柱色谱纯化，用醋酸乙酯/环己烷梯度洗脱，醋酸乙酯为0-20％。分离得到8.2克(3，5-二溴吡啶-4-基)氨基甲酸-1，1-二甲基乙酯，白色固体，产率(％)＝41。
8.2.(3-溴-5-苯基吡啶-4-基)氨基甲酸-1，1-二甲基乙酯。
(3，5-二溴吡啶-4-基)氨基甲酸-1，1-二甲基乙酯(4.2克；12.0毫摩尔)、苯基硼酸(1.76克；14.4毫摩尔)、碳酸钠(3.1克；29.2毫摩尔)和四(三苯基膦)钯(O)(0.416克；0.36毫摩尔)在二氧杂环己烷(24毫升)和水(12毫升)中的混合物，在氩气中在70℃加热8小时。反应混合物在减压下浓缩。得到的残留物用醋酸乙酯(200毫升)溶解，用水(2×100毫升)、盐水(100毫升)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，然后在减压下浓缩。得到的残留物用硅胶柱色谱纯化，用醋酸乙酯/环己烷梯度洗脱，环己烷为0-5％。分离得到2.3克(3-溴-5-苯基吡啶-4-基)氨基甲酸-1，1-二甲基乙酯，白色固体。产率(％)＝55。
8.3.三丁基[(苯基甲基)硫基]锡烷。
往苯甲烷硫醇(11.72毫升；100.0毫摩尔)在无水DMF(20.0毫升)中的溶液，在氩气与20℃下滴加1，8-二氮双杂环[5.4.0.]十-碳-7-烯(DBU)。在20℃ 0.5小时后，反应混合物冷却到0℃，再滴加氯化三丁基锡烷。让其温度回升到室温，继续搅拌5小时。反应混合物用戊烷(400毫升)回收，用水(3×300毫升)、盐水(100毫升)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，然后在减压下浓缩。得到39.0克三丁基[(苯基甲基)硫基]锡烷，无色油状，可原样用于后续步骤。产率(％)＝95。
8.4.[3-苯基-5-[(苯基甲基)硫基]吡啶-4-基]氨基甲酸-1，1-二甲基乙酯。
(3-溴-5-苯基吡啶-4-基)氨基甲酸-1，1-二甲基乙酯(2.30克；6.6毫摩尔)、三丁基[(苯基甲基)硫基]锡烷(2.44毫升；7.3毫摩尔)和四(三苯基膦)钯(O)(0.30克；0.26毫摩尔)在无水二氧杂环己烷(4.0毫升)中的混合物，在氩气中在90℃加热10小时。在4小时和6小时后，添加四(三苯基膦)钯(O)(分别0.30克和0.15克)。反应混合物用醚(100毫升)回收，用5％氟化钾水溶液(50毫升)处理0.5小时，然后用烧结玻璃过滤器过滤。滤液用盐水(50毫升)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，然后在减压下浓缩。得到的残留物采用硅胶柱色谱纯化，用醋酸乙酯/环己烷梯度洗脱，其醋酸乙酯为0-20％。分离得到1.0克[3-苯基-5-[(苯基甲基)硫基]吡啶-4-基]氨基甲酸-1，1-二甲基乙酯，白色固体。产率(％)＝45。
8.5.3-苯基-5-[(苯基甲基)硫基]吡啶-4-胺。
[3-苯基-5-[(苯基甲基)硫基]吡啶-4-基]氨基甲酸-1，1-二甲基乙酯(0.9克；2.7毫摩尔)在甲醇(50毫升)中的溶液，在0℃用盐酸气流处理5分钟。让其温度回升到室温，继续搅拌6小时。反应混合物在减压下浓缩。得到的残留物用醋酸乙酯(150毫升)溶解，用饱和碳酸钾水溶液(20毫升)处理，用硫酸钠干燥，过滤，然后在减压下浓缩。得到0.8克3-苯基-5-[(苯基甲基)硫基]吡啶-4-胺，粘稠油状，可原样用于后续步骤。产率(％)＝100。
8.6.4-[双(1-氧代丙基)氨基]-5-苯基吡啶-3-磺酰氯。
3-苯基-5-[(苯基甲基)硫基]吡啶-4-胺(0.8克；2.74毫摩尔)在丙酸酐中的溶液，在150℃加热6小时。反应混合物在减压下浓缩，可原样用于后续步骤。往在醋酸(3毫升)和水(0.2毫升)中的前面得到的粗制混合物，在5℃滴加硫酰氯(0.75毫升；9.4毫摩尔)。在5℃0.5小时后，反应混合物在减压下浓缩。得到的残留物用醚(150毫升)溶解，用水(50毫升)、盐水(50毫升)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，然后在减压下浓缩。得到1.1克4-[双(1-氧代丙基)氨基]-5-苯基吡啶-3-磺酰氯，粘稠油状，可原样用于后续步骤。产率(％)＝100。
8.7.N-[3-[[[(1S)-4-(6-氨基吡啶-3-基)-1-[(4-甲基哌啶-1-基)羰基]丁基]氨基]磺酰基]-5-苯基吡啶-4-基]丙酰胺盐酸盐。
往1-[(2S)-2-氨基-5-(6-氨基吡啶-3-基)-1-氧代戊基]-4-甲基哌啶盐酸盐(0.35克；1.1毫摩尔)和三乙胺(0.45毫升；3.3毫摩尔)在二氯甲烷(3毫升)中的混合物，在0℃滴加4-[双(1-氧代丙基)氨基]-5-苯基吡啶-3-磺酰氯(0.5克；1.0毫摩尔)在二氯甲烷(3毫升)中的溶液。在0℃6小时后，用醋酸乙酯(100毫升)回收反应混合物，用盐水(50毫升)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，然后在减压下浓缩。得到的残留物用四氢呋喃(20.0毫升)溶解，冷却到0℃，然后用气态氨气流处理5分钟。在室温下4小时后，反应混合物在减压下浓缩。残留物用硅胶柱色谱纯化，用二氯甲烷/甲醇梯度洗脱，甲醇为0-5％。分离得到0.45克碱(产率(％)＝77)，它再用2毫升0.1N盐酸在异丙醇中的溶液溶解，再在减压下浓缩。残留物采用RP18硅胶柱色谱法纯化，用乙腈/水混合物(3∶7)洗脱。分离得到0.42克N-[3-[[[(1S)-4-(6-氨基吡啶-3-基)-1-[(4-甲基哌啶-1-基)羰基]丁基]氨基]磺酰基]-5-苯基吡啶-4-基]丙酰胺盐酸盐。产率(％)＝66；F(℃)＝180-184；[α]D 20(°)＝+100(c＝0.2，甲醇)。实施例9(第118号化合物)[1，1′-联苯基]-3-磺酰胺盐酸盐，N-[(1S)-4-(5-氨基-2-吡啶基)-1-[(4-二氟亚甲基)-1-哌啶基]羰基]丁基]-2-(甲酰基氨基)-3′-甲基。
9.1.[1，1′-联苯基]-3-磺酰胺-2-氨基-N-[(1S)-4-(5-氨基-2-吡啶基)-1-[(4-二氟亚甲基)-1-哌啶基]羰基]丁基]-3′-甲基
往0.64克(1.77毫摩尔)(1S)-5-氨基-α-[(4-二氟亚甲基)-1-哌啶基]-羰基]-2-吡啶丁胺在10毫升二氯甲烷中的搅拌溶液，滴加0.74毫升三乙胺(5.31毫摩尔)，然后在0℃滴加2-氨基-3′-甲基-[1，1′-联苯基]-3-磺酰氯(0.50克；1.77毫摩尔)在2毫升二氯甲烷中的溶液。在室温下搅拌16小时后，反应介质进行减压蒸发。残留物用100毫升醋酸乙酯溶解，再用25毫升饱和碳酸氢钠溶液，然后用25毫升饱和氯化钠溶液洗涤，最后用硫酸钠干燥，用硅胶色谱纯化，用二氯甲烷/甲醇混合物洗脱，甲醇为0-10％，得到0.6克纯产物。产率(％)＝60。
9.2.[1，1′-联苯基]-3-磺酰胺盐酸盐，N-[(1S)-4-(5-氨基-2-吡啶基)-1-[(4-二氟亚甲基)-1-哌啶基]羰基]丁基]-2-(甲酰基氨基)-3′-甲基。
0.55克[1，1′-联苯基]-3-磺酰胺-2-氨基-N-[(1S)-4-(5-氨基-2-吡啶基)-1-[(4-二氟亚甲基)-1-哌啶基]羰基]丁基]-3′-甲基(1毫摩尔)在3毫升正甲酸乙酯中的溶液，在氩气与搅拌下，在125℃加热7小时。该反应介质再倒入50毫升醋酸和50毫升水的溶液中，在100℃加热1小时。在减压下蒸发后，残留物溶于100毫升醋酸乙酯中，再用50毫升饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸钠干燥。在减压下蒸去溶剂，残留物用10毫升0.1N盐酸在异丙醇中的溶液溶解，再在减压下蒸发。该产物在N/100盐酸/乙腈混合物中采用RP18硅胶柱色谱纯化，该乙腈为0-100％。这样得到0.22克所期望的产物。产率(％)＝37；F(℃)＝168；[α]D 20(°)＝+108(c＝0.2，甲醇)。实施例10(第123号化合物)N-[2-[[[(1S，3Z)-4-(5-氨基-2-吡啶基)-1-[[4-二氟亚甲基)-1-哌啶基]羰基]-3-丁烯基]氨基]磺酰基]-6-(2-噻吩基)苯基]-乙酰胺盐酸盐。
10.1.(2S)-2-[(2，2-二甲基-1-氧代丙氧基)氨基]-5-硝基-2-吡啶基)-4-戊炔酸甲酯。
往11.95克(52.6毫摩尔)(2S)-2-[(2，2-二甲基-1-氧代丙氧基)氨基]-4-戊炔酸甲酯和10克(63.1毫摩尔)2-氯-5-硝基吡啶在100毫升二氯甲烷中的溶液，添加18.3毫升(105.2毫摩尔)二异丙基乙胺，然后添加380毫克(2.6毫摩尔)溴化铜。往该介质鼓氩气进行脱气15分钟。在氩气下，往反应介质加入740毫克(1.05毫摩尔)四(三苯基膦)钯(O)，该反应介质然后升温回流(温度＝40℃)4小时。该介质变黑。蒸去二氯甲烷，然后用500毫升醋酸乙酯溶解残留物。有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥，然后蒸发至干。蒸发的残留物用硅胶纯化，用环己烷/醋酸乙酯混合物(85/15)洗脱。得到16.6克栗色粉末。产率(％)＝90。
10.2.(2S)-5-氨基-2-吡啶基)-2-[(2，2-二甲基-1-氧代丙氧基)氨基]-4-戊炔酸甲酯。
11.6克(33.2毫摩尔)(2 S)-2-[(2，2-二甲基-1-氧代丙氧基)氨基]-5-硝基-2-吡啶基)-4-戊炔酸甲酯、6.5克(116.2毫摩尔)铁、100毫升水、200毫升乙醇和20毫升醋酸的混合物加热回流5小时。蒸去乙醇，然后用硅藻土过滤介质。该产物用二氯甲烷提取。有机相用无水硫酸镁干燥，然后蒸发至干。蒸发的残留物用硅胶柱，用二氯甲烷/甲醇混合物(97∶3)纯化。得到8克栗色油。产率(％)＝80。
10.3.(2S，4Z)-5-(5-氨基-2-吡啶基)-2-[(2，2-二甲基-1-氧代丙氧基)氨基]-4-戊烯酸甲酯。
4克(12.5毫摩尔)(2S，4Z)-5-(5-氨基-2-吡啶基)-2-[(2，2-二甲基-1-氧代丙氧基)氨基]-4-戊炔酸甲酯溶于100毫升醋酸乙酯中，将这种溶液放到Parr设备中，在室温下，在8磅/英寸2压力下氢化4小时。用Whatman滤纸过滤，再蒸发滤液。粗制残留物用硅胶柱，用环己烷/醋酸乙酯混合物(1∶1)纯化。得到1.8克清晰的栗色粉末。产率(％)＝45。
10.4.(2S，4Z)-5-(5-氨基-2-吡啶基)-2-[(2，2-二甲基-1-氧代丙氧基)氨基]-4-戊烯酸。
往(2S，4Z)-5-(5-氨基-2-吡啶基)-2-[(2，2-二甲基-1-氧代丙氧基)氨基]-4-戊烯酸甲酯(1.8克；5.6毫摩尔)在甲醇/水混合物(45/15)中的溶液，加入260毫克氢氧化锂(6.16毫摩尔)。在室温下搅拌一夜。通过甲苯共沸蒸馏将介质蒸发至干。往该介质添加1.6毫升4N盐酸在二氧杂环己烷和30毫升二氯甲烷中的溶液。再蒸发至干。定量地得到期望的化合物，呈橙色胶状。
10.5.6-(1Z，4S)-5-[4-(二氟亚甲基)-1-哌啶基]-4-[2，2-二甲基-1-氧代丙氧基)氨基]-5-氧代-1-戊烯基-3-吡啶胺。
在搅拌下，往1.07克(6.2毫摩尔)4-二氟亚甲基-哌啶在二氯甲烷/二甲基甲酰胺混合物(8∶2)中的溶液，添加2.82毫升(16.1毫摩尔)二异丙基乙胺。该介质冷却到0℃。在这个温度下，添加2.2克(6.2毫摩尔)(2S，4Z)-5-(5-氨基-2-吡啶基)-2-[(2，2-二甲基-1-氧代丙氧基)氨基]-4-戊烯酸和2.2克(6.93毫摩尔)TBTU。该介质搅拌一整夜，并升到室温。该介质蒸发至干，用醋酸乙酯溶解，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤。有机相用无水硫酸钠干燥，再蒸发至干。蒸发的残留物用硅胶柱，用环己烷/醋酸乙酯/甲醇混合物(45/45/10)纯化。产率(％)＝75。
10.6.N-[2-[[[(1S，3Z)-4-(5-氨基-2-吡啶基)-1-[[4-二氟亚甲基)-1-哌啶基]羰基]-3-丁烯基]氨基]磺酰基]-6-(2-噻吩基)苯基]-乙酰胺盐酸盐
往1.95克(4.6毫摩尔)6-(1Z，4S)-5-[4-(二氟亚甲基)-1-哌啶基]-4-[2，2-二甲基-1-氧代丙氧基)氨基]-5-氧代-1-戊烯基-3-吡啶胺在40毫升二氯甲烷中的溶液，添加46毫摩尔(11.5毫升)4N盐酸在二氧杂环己烷中非溶液。该介质在室温下搅拌一夜。将该介质蒸发至干。351毫克(0.98毫摩尔)残留物用3毫升二氯甲烷溶解，往其中添加401微升(2.94毫摩尔)三乙胺。该介质冷却到0℃。在这个温度，添加350毫克(0.98毫摩尔)2-[(二乙酰基氨基)-1，1′-联苯基]-3-磺酰氯。在搅拌下温度回升到室温达1小时。该介质用氯化钠水溶液洗涤，然后蒸发至干。残留物用5毫升四氢呋喃溶解。该介质冷却到0℃后，用氨气鼓泡搅拌达45分钟。蒸去四氢呋喃，然后用硅胶柱，用环己烷/醋酸乙酯混合物(3∶7)纯化，然后用N/100盐酸-乙腈梯度(乙腈为0-100％)反相纯化。产率(％)＝20；F(℃)＝170；[α]D 20(°)＝+40(c＝0.2，甲醇)。实施例11(第121号化合物)N-[3-[[[(1S，3E)-4-(5-氨基-2-吡啶基)-1-[[4-二氟亚甲基)-1-哌啶基]羰基]-3-丁烯基]氨基]磺酰基]-[1，1′-联苯基]-2-基]-乙酰胺盐酸盐。
11.1.(2S)-2-[(三苯基甲基氨基]-4-戊炔酸甲酯。
往2克(8.8毫摩尔)(S)-2-[(1，1-二甲基乙氧基)羧基]氨基]戊-4-炔酸甲酯在5毫升二氯甲烷中的溶液，添加22毫升(88毫摩尔)4N盐酸在二氧杂环己烷中的溶液。在室温下搅拌2小时。该介质蒸发至干，然后用8毫升二氯甲烷溶解。往其中添加1.8毫升(13.2毫摩尔)三乙胺。该介质冷却到0℃。在这个温度，往其中添加2.6克(0.65毫摩尔)三苯甲基氯。在搅拌下将温度升到室温达一整夜。该介质用水洗涤，用无水硫酸钠干燥，然后蒸发至干。蒸发的残留物用硅胶柱，用环己烷/醋酸乙酯混合物(9∶1)纯化。得到3克白色粘性固体。产率(％)＝92。
11.2.(2S)-5-(三丁基甲锡烷基)-2-[(三苯基甲基)氨基]-4-戊烯酸甲酯。
在200毫克(0.54毫摩尔)(2S)-2-[(三苯基甲基氨基]-4-戊炔酸甲酯在2毫升无水四氢呋喃中的溶液中，用氩气鼓泡搅拌10分钟。添加5％四(三苯基膦)钯(O)(3毫克；2.7×10-3毫摩尔)。该介质均匀时，冷却到0℃。在氩气下，在0℃滴加173微升(0.65毫摩尔)三丁基氢化锡。该介质变成不透明的黄色。继续搅拌2小时，温度回升到室温。该介质蒸发至干，然后用florisil纯化，用纯环己烷洗脱。得到透明的粘稠液体。
11.3.(2S，4E)-5-(5-硝基-2-吡啶基)-2-[(三苯基甲基)氨基]-4-戊烯酸甲酯。
在80毫克(0.13毫摩尔)(2S)-5-(三丁基甲锡烷基)-2-[(三苯基甲基)氨基]-4-戊烯酸甲酯和39.5毫克(0.19毫摩尔)2-溴-5-硝基吡啶在1毫升无水二氧杂环己烷中的溶液，用氩气鼓泡搅拌10分钟。然后添加11.4毫克(0.0125毫摩尔)四(三苯基膦)钯(O)。在氩气下升温到110℃达24小时。该介质用饱和氟化钾溶液洗涤，然后用醋酸乙酯提取。有机相用无水硫酸钠干燥，然后在减压下浓缩。蒸发的残留物用硅胶柱，用环己烷/醋酸乙酯混合物(先98∶2，然后95∶5)纯化。得到20毫克黄色油。产率(％)＝31。
11.4.(2S，4E)-5-(5-氨基-2-吡啶基)-2-[(三苯基甲基)氨基]-4-戊烯酸甲酯。
1.2克(2.43毫摩尔)(2S，4E)-5-(5-硝基-2-吡啶基)-2-[(三苯基甲基)氨基]-4-戊烯酸甲酯、477毫克(8.5毫摩尔)铁、3.6毫升水、7.2毫升乙醇和720微升醋酸的混合物在110℃加热40分钟。用硅藻土过滤介质。在减压下蒸去乙醇。粗制残留物用二氯甲烷/异丙醇混合物(75∶25)提取。有机相用无水硫酸钠干燥，然后在减压下浓缩。蒸发的残留物用硅胶柱，用环己烷/醋酸乙酯混合物(6∶4)纯化。得到500毫克黄色油。产率(％)＝41.6。
11.5.(2S，4E)-2-[(2，2-二甲基-1-氧代丙氧基氨基]-5-[5-[2，2-二甲基-1-氧代丙基)氨基]-2-吡啶基]-4-戊烯酸甲酯。
500毫克(1.08毫摩尔)(2S，4E)-5-(5-氨基-2-吡啶基)-2-[(三苯基甲基)氨基]-4-戊烯酸甲酯在3.24毫升盐酸和2毫升四氢呋喃中的溶液，在65℃加热回流1小时30分钟。让该介质冷却。往该介质添加1N氢氧化钠，直到pH碱性。往其中添加2.35克(10.8毫摩尔)碳酸二叔丁酯。该介质在室温下搅拌24小时。该介质用乙醚洗涤，然后用柠檬酸再酸化，该粗制产物用二氯甲烷提取。用无水硫酸钠干燥有机相，然后蒸发至干。得到300毫克黄色油。产率(％)＝60。
11.6.N-(1S，3E)-1-[[4-二氟亚甲基)-1-哌啶基)羰基]-4-[5-(2，2-二甲基-1-氧代丙基)氨基]-2-吡啶基]-3-丁烯基]-2，2-二甲基丙酰胺。
往120毫克(0.73毫摩尔)4-二氟亚甲基哌啶在8毫升二氯甲烷和509微升二异丙基乙胺中的溶液，该溶液冷却到0℃，添加300毫克(0.73毫摩尔)(2S，4E)-2-[(2，2-二甲基-1-氧代丙基)氨基]-2-吡啶基]-4-戊烯酸甲酯，然后添加257毫克(0.80毫摩尔)TBTU。该介质在0℃搅拌2小时30分钟。蒸去二氯甲烷。残留物用醋酸乙酯溶解，用饱和碳酸钠溶液洗涤，然后用水洗涤，再用无水硫酸钠干燥。有机相在真空下浓缩。蒸发的残留物用硅胶柱，用二氯甲烷/甲醇混合物(99∶1)纯化。得到342毫克黄色油。产率(％)＝89.7。
11.7.N-[3-[[[(1S，3E)-4-(5-氨基-2-吡啶基)-1-[[4-二氟亚甲基)-1-哌啶基]羰基]-3-丁烯基]氨基]磺酰基]-[1，1′-联苯基]-2-基]-乙酰胺盐酸盐。
往342毫克(0.66毫摩尔)N-(1S，3E)-1-[[4-二氟亚甲基)-1-哌啶基)羰基]-4-[5-(2，2-二甲基-1-氧代丙基)氨基]-2-吡啶基]-3-丁烯基]-2，2-二甲基丙酰胺在4毫升二氯甲烷中的溶液，添加4.6毫升(6.6毫摩尔)在二氧杂环己烷中的4N盐酸。在室温下搅拌该介质2小时。该介质蒸发至干。蒸发的残留物用3毫升二氯甲烷溶解。往其中添加315微升(2.31毫摩尔)三乙胺。该介质冷却到0℃。在这个温度，添加232毫克(0.66毫摩尔)2-(二乙酰基氨基)-[1，1′-联苯基]-3-磺酰氯。在搅拌下其介质温度回升到室温达2小时。该介质用饱和氯化钠溶液洗涤。有机相用无水硫酸钠干燥。残留物用4毫升四氢呋喃溶解，再冷却到0℃。在0℃用氨鼓泡搅拌45分钟。蒸发至干。蒸发的残留物用硅胶柱，用环己烷/醋酸乙酯混合物(2∶8)纯化，然后用N/100盐酸-乙腈(乙腈为0-100％)梯度反相纯化。得到150毫克期望的产物。产率(％)＝38；F(℃)＝175；[α]D 20(°)＝+76(c＝0.2，甲醇)。实施例12(第126号化合物)(S)-N-[3-[[[3-(5-氨基-2-吡啶基)-1-[[4-二氟亚甲基)-1-哌啶基]羰基]丙基]氨基]磺酰基]-[1，1-联苯基]-2-基]-乙酰胺盐酸盐。
12.1.(S)-4-碘-2-[[(苯基甲氧基)羰基]氨基]-丁酸苯基甲酯。
往30克(80毫摩尔)(L)-(N)-[(苯基甲氧基)羰基]谷氨酸-1-苯基甲酯在800毫升四氯化碳中的溶液，在氩气下添加14克(43毫摩尔)二(乙酰氧基)碘苯和10.5克(41毫摩尔)碘。该混合物在紫外光辐照下升温回流。1小时30分钟后，再添加14克(43毫摩尔)二(乙酰氧基)碘苯和10.5克(41毫摩尔)碘。在紫外光辐照两小时后，该混合物用10％亚硫酸氢钠溶液(2×300毫升)洗涤，然后用200毫升饱和碳酸氢钠溶液，再用200毫升水洗涤。该混合物用硫酸钠干燥，在减压下浓缩，与用硅胶柱过滤纯化，用环己烷/醋酸乙酯混合物(95/5)洗脱。得到12.8克(S)-4-碘-2-[[(苯基甲氧基)羰基]氨基]-丁酸苯基甲酯，呈油状。产率(％)＝35。
12.2.(S)-5-硝基-α-[[(苯基甲氧基)羰基]氨基]-2-吡啶-丁酸苯基甲酯。
6克(92毫摩尔)锌粉和0.4毫升(4.7毫摩尔)1，2-二溴乙烷在7毫升无水N，N-二甲基甲酰胺中的悬浮液，在搅拌与氩气下在60℃加热45分钟。然后添加0.126毫升(1毫摩尔)三甲基甲硅烷氯，该混合物在室温下强烈搅拌30分钟。这时添加7克(15.4毫摩尔)(S)-4-碘-2-[[(苯基甲氧基)羰基]氨基]-丁酸苯基甲酯在1毫升无水N，N-二甲基甲酰胺中的溶液。在30分钟后，在室温下添加0.28克(0.31毫摩尔)三(二亚苄基丙酮)二钯(O)、0.38克(1.24毫摩尔)三-正甲苯基膦、3.78克(18.5毫摩尔)2-溴-5-硝基吡啶和1毫升无水N，N-二甲基甲酰胺，该混合物在室温下搅拌3小时。反应介质用200毫升醋酸乙酯和5克活性炭回收，然后用硅藻土饼过滤。滤饼用2×100毫升醋酸乙酯洗涤，有机相合并，再用5×100毫升水洗涤，用硫酸钠干燥与在减压下浓缩。残留物用硅胶柱过滤纯化，用环己烷/醋酸乙酯混合物(醋酸乙酯为0-20％)洗脱。于是得到5.16克(S)-5-硝基-α-[[(苯基甲氧基)羰基]氨基]-2-吡啶-丁酸苯基甲酯，呈黄色泡沫状。产率(％)＝74。
12.3.(S)-α，5-二氨基-2-吡啶丁酸。
5.16(11.5毫摩尔)(S)-5-硝基-α-[[(苯基甲氧基)羰基]氨基]-2-吡啶-丁酸苯基甲酯、2克活性炭和0.77克活性炭载钯在100毫升甲醇和100毫升水中的混合物，在50磅/英寸2氢压力下，在室温搅拌4天。用硅藻土饼过滤反应介质，滤饼用3×50毫升沸水洗涤。含水相合并，再在减压下浓缩。于是得到2.05克(S)-α，5-二氨基-2-吡啶丁酸，呈白色固体状。产率(％)＝92；F(℃)＞260。
12.4.(S)-α，5-双[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-2-吡啶丁酸。
往0.85克(4.36毫摩尔)(S)-α，5-二氨基-2-吡啶丁酸在50毫升水和50毫升1，1-二甲基乙醇中的溶液，添加1.05毫升(9.19毫摩尔)35％氢氧化钠水溶液和2克(9.17毫摩尔)二碳酸双-1，1-二甲基乙酯。该溶液在室温下搅拌2小时，再添加2克(9.17毫摩尔)二碳酸双-1，1-二甲基乙酯和1毫升35％氢氧化钠水溶液。在室温下搅拌15小时后，反应介质用100毫升1N氢氧化钠水溶液和50毫升饱和氯化钠溶液稀释，然后用2×300毫升醚洗涤。水相用柠檬酸酸化直到pH＝4-5，然后用二氯甲烷∶异丙醇75∶25(2×100毫升)提取。有机相合并，再在减压下浓缩。残留物溶于100毫升甲苯中，再在减压下浓缩。得到1.18克(S)-α，5-双[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-2-吡啶丁酸，呈粘稠油状。产率(％)＝69。
12.5.(S)-1-[[4-二氟亚甲基)-1-哌啶基]羰基]-3-[5-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-2-吡啶基]丙基]-氨基甲酸1，1-二甲基乙酯。
往1.18克(3毫摩尔)(S)-α，5-双[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-2-吡啶丁酸、1.15毫升(6.6毫摩尔)N，N-二异丙基乙胺和0.56克(3.3毫摩尔)4-二氟亚甲基-1-哌啶盐酸盐在30毫升二氯甲烷中的混合物，在0℃、氩气与搅拌下添加1.16克(3.6毫摩尔)四氟硼酸-O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲阳离子酯(TBTU)。让其温度回升到室温，继续搅拌2小时。反应介质用50毫升二氯甲烷稀释，先用50毫升水，然后用50毫升饱和碳酸氢钠溶液洗涤，再用2×50毫升水洗涤。有机相用硫酸钠干燥，在减压下浓缩，残留物用硅胶柱色谱法纯化，用环己烷/醋酸乙酯混合物(1∶1)洗脱。得到1.62克(S)-1-[[4-二氟亚甲基)-1-哌啶基]羰基]-3-[5-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-2-吡啶基]丙基]-氨基甲酸1，1-二甲基乙酯。产率(％)＝100。
12.6.(S)-5-氨基-α-[[4-(二氟亚甲基)-1-哌啶基]羰基]-2-吡啶丙酰胺盐酸盐。
1.62克(3.18毫摩尔)(S)-1-[[4-二氟亚甲基)-1-哌啶基]羰基]-3-[5-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-2-吡啶基]丙基]-氨基甲酸1，1-二甲基乙酯在50毫升二氯甲烷中的溶液，在0℃用氯化氢气流处理5分钟。让该溶液回升到室温，保持搅拌3小时。得到的白色沉淀经过滤后，用10毫升二氯甲烷洗涤。这样得到1克(S)-5-氨基-α-[[4-(二氟亚甲基)-1-哌啶基]羰基]-2-吡啶丙酰胺盐酸盐(2∶1)，吸湿性很强，可原样用于后续步骤。产率(％)＝88；F(℃)＝70。
12.7.(S)-N-[3-[[[3-(5-氨基-2-吡啶基)-1-[[4-二氟亚甲基)-1-哌啶基]羰基]丙基]氨基]磺酰基]-[1，1-联苯基]-2-基]-乙酰胺盐酸盐。
往0.7克(1.83毫摩尔)(S)-5-氨基-α-[[4-(二氟亚甲基)-1-哌啶基]羰基]-2-吡啶丙酰胺盐酸盐(2∶1)在20毫升二氯甲烷中的溶液，添加0.8毫升(5.7毫摩尔)三乙胺，在搅拌下冷却到0℃。这时分小量添加0.58克(1.64毫摩尔)2-(二乙酰基氨基)-[1，1′联苯基]-3-磺酰氯。在0℃2小时后，添加50毫升二氯甲烷，该溶液相继地用2×20毫升水、50毫升饱和碳酸氢钠溶液和2×20毫升水洗涤。有机相用硫酸钠干燥，在减压下浓缩。得到的残留物溶于20毫升四氢呋喃中，然后冷却到0℃，再用氨气流处理5分钟。让该反应混合物回升到室温，然后在4小时后，在减压下浓缩。得到的残留物用硅胶柱色谱法纯化，在压力下用二氯甲烷∶甲醇混合物(99∶1)洗脱。在减压下浓缩后，残留物再溶于1.8毫升1M盐酸在甲醇(1.8毫摩尔)中的溶液，再在减压下浓缩，然后用RP18柱色谱法纯化，用乙腈∶N/1000盐酸(从5∶95至100∶0)梯度在60分钟内洗脱。在冻干后得到0.61克(S)-N-[3-[[[3-(5-氨基-2-吡啶基)-1-[[4-二氟亚甲基)-1-哌啶基]羰基]丙基]氨基]磺酰基]-[1，1-联苯基]-2-基]-乙酰胺盐酸盐，呈白色粉末状。产率(％)＝60；F(℃)＝184-186；[α]D 20(°)＝+118(c＝0.23，甲醇)。
下表说明：
·在“盐”栏，“HCl”相应于盐酸盐，括号中的比是(酸∶碱)比，
·在“[α]D 20”栏，c＝0.2；甲醇，第9号化合物和第11号化合物除外(c＝0.4；甲醇)。表1
Figure A0180849700542
Figure A0180849700581
Figure A0180849700591
Figure A0180849700601
Figure A0180849700621
Figure A0180849700631
Figure A0180849700651
Figure A0180849700691
Figure A0180849700711
Figure A0180849700721
Figure A0180849700751
表2
Figure A0180849700761
Figure A0180849700762
表3其中R3＝-COCH3和X＝CH 表4
Figure A0180849700792
本发明的化合物构成药理学研究的主题，其研究证明了它们的抗血栓形成剂和抗凝血剂的性质，以及它们作为具有治疗活性的物质的意义。
1. 对凝血酶的抑制常数(Ki)的测定(活体外)
使用96孔微板，在每个孔中加入25微升待试验化合物溶液(研究7个浓度)、50微升色原基体(研究2个浓度；S2238 ChromogénixTM)在pH7.5三羟甲基氨基甲烷缓冲液Tris(50毫摩尔三羟甲基氨基甲烷、100毫摩尔氯化钠和0.1％BSA)中的溶液，以及最后25微升0.24U/毫升凝血酶溶液。接着用板的记录装置在405nm释放4-硝基苯胺。
采用Dixon法测定Ki。
本发明的化合物抑制人的凝血酶，它们的Ki是0.001-100微摩尔。
2. 鼠血浆中抗凝血剂活性(在活体外)
采用口服方法用待试验化合物或用其载体处理体重200-250克的CD雄性鼠。然后用NembutalTM(60毫克/千克；0.1毫升/千克)麻醉这些动物，从后眼窝窦处按照3.8％柠檬酸三钠(1体积/9体积血液)抽取血样，在室温下以3000克离心15分钟准备血浆。这时在37℃培育200微升血浆和200微升凝血酶溶液，最后凝血酶浓度是0.75单位NIH/毫升，观察凝血时间。
抗凝血剂效果可用在服用20毫克/千克p.o.后30和90分钟抽取血浆的凝血酶时间增加百分数表示，该百分数是100-2000％。
3. 在混合的动静脉形成血栓模式中鼠的抗血栓形成活性(活体内)
把分流器(shunt)安装在左颈静脉与右颈动脉之间可导致鼠形成血栓；分流器中插入浸渍促凝血酶原激酶(组织因子或FT)棉纱。在安装分流器前30或60分钟，口服多个剂量的化合物。在安装分流器后五分钟，抽出与棉纱+FT接触生成的血栓，快速称重。与用赋形剂处理的对照动物相比，用该化合物处理动物新血栓重量(毫克)的降低，可评价抗血栓形成的活性。
抗血栓形成的活性可用DA50表示，即相关新血栓重量降低50％的剂量。DA50是0.1-50毫克/千克。
4. 体外膜渗透性
使用来自人的恶性腺瘤的Caco-2细胞系，按照膜渗透性模型评价本发明的化合物。这种细胞系是用于研究非生命物质吸收的选择模型[P.Artusson，治疗药物的载体系统(1991)，8(4)，第305-330页]。移去细胞屏障2小时，根据产物的量表示本发明化合物通过。这些值是0-50％。
本发明的化合物在与血栓相关的任何临床适应症中或在可能涉及血栓形成并发症的临床综合症中都是有效的。
为此，与适当赋形剂配合，它们可呈口服、肠胃道外或静脉内用药的任何适当形式，例如片剂、糖衣丸、胶囊(gélule)、囊(capsule)、悬剂或口服液或注射液等。所有这些形式的剂量为每天每个病人施用1-1000毫克，为一次或多次剂量。

Claims (11)

1、式[I]化合物：式中：
X代表＝CR4-基团，或者氮原子，
W代表-(CH2)2-、-(CH2)3-、-CH2-C≡C-(三键)或-CH2-CH＝CH-(顺式或反式构型双键)基团，R2代表：
·或者任选用下述基团取代的哌啶基团：
-一个或多个选自羟基、(C1-C4)烷基、羟基(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、单氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、(C3-C6)环烷基的基团，
-＝CYZ基团[Y和Z各自选自氢原子、卤素原子和(C1-C4)烷基(任选地用1-3个卤素原子取代)]，
-下述基团：(r＝1-3)，或
-螺环基团[(C3-C6)环烷]，
·或者任选地用(C1-C4)烷基(这个(C1-C4)烷基任选地被1-3个卤素原子取代)或(C3-C6)环烷基取代的1，2，3，6-四氢吡啶基团，
·或者任选地在4位被三氟甲基或二氟亚甲基取代的六氢-1H-氮杂环庚三烯基团，
·或者七氢氮杂环庚辛四烯-1-基，
·或者八氢-1H-氮杂环壬四烯-1-基，
·或者基团
Figure A0180849700031
(a-b是-CONR′-基团，m＝1-2，p＝1-2，R′是氢原子或(C1-C4)烷基)，
·或者下述基团：
Figure A0180849700032
式中：
或者R12是(C1-C4)烷基，羧基(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷氧基羰基(C1-C4)烷基，和R13是(C1-C4)烷氧基或(C1-C4)烷基，
或者R12是(C1-C4)烷基或-CH2CF3基，R13是下述基团：(Q是碳或氮原子，r＝1-3)，
·或者任选被(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷基磺酰基取代的哌嗪基团，
·或者吗啉基，R4代表：
·或者卤素原子，
·或者氢原子，R3代表：
·或者(C1-C5)烷基，
·或者-COR1基团，式中R1是氢原子或(C1-C4)烷基、-(CH2)nOCH3、-CH2O(C2H4O)nCH3、-(CH2)nCF3或-(CH2)nOH基团(n＝1-4)，
·或者-SO2R5基团，
·-CONHR5基团，
·-SO2N(R5)2基团，式中R5是(C1-C4)烷基，A代表：
·或者任选地被选自如下1-3个取代基取代的苯基：
-卤素原子，
-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、-CH2OR10、-CH2OCOR10、-CH2OCONR10R11、-COOR10、-CONR10R11、硝基、-NR10R11、-NHCOR10和-NH(CH2)qOR10基团，式中R10和R11每个各自是氢原子或(C1-C4)烷基，q是0-6，
·或者选自吡啶基、噻吩基、呋喃基、嘧啶基和噻唑基的杂环基，所述基团可以如上述苯基一样被取代，
·或者(C5-C8)环烷基和B代表：
·或者被1或2个选自(C1-C4)烷基、羟基或(C1-C4)烷氧基的取代基任选地取代的吡啶基，
·或者氨基吡嗪基，
·或者氨基哒嗪基，
·或者任选被氨基取代的嘧啶基，
·或者哌啶基，
·或者在吡啶上任选被(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基或卤素原子取代的氨基吡啶基，该氨基也可以任选地被(C1-C4)烷基取代，
·或者氨基苯基，该氨基也可以任选地被(C1-C4)烷基取代，该苯基可以被(C1-C4)烷基或卤素原子取代，
上述化合物呈消旋体或纯对映异构体形式或以对映异构体混合物形式，或呈游离酸或碱形式，或呈与在药学可接受的酸的加成盐形式。
2、根据权利要求1所述的化合物，其特征在于：
X、W、R4、A和B如权利要求1所定义的，R2代表：
·或者被下述基团任选取代的哌啶基：
-一个或两个选自羟基、(C1-C4)烷基、羟基(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、单氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、(C3-C6)环烷基的基团，
-＝CYZ基团[Y和Z各自选自氢原子、卤素原子和(C1-C4)烷基(任选地被1-3个卤素原子取代)]，
·或者被(C1-C4)烷基(这个(C1-C4)烷基任选地被1-3个卤素原子取代)或(C3-C6)环烷基任选地取代的1，2，3，6-四氢吡啶基，
·或者在4位被三氟甲基或二氟亚甲基任选取代的六氢-1H-氮杂环庚三烯基，
·或者下述基团式中R12是(C1-C4)烷基、羧基(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷氧基羰基(C1-C4)烷基，和R13是(C1-C4)烷氧基或(C1-C4)烷基，
·被(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷基磺酰基任选取代的哌嗪基，
·吗啉基，R3代表：
·或者(C1-C5)烷基，
·或者-COR1基，式中R1是氢原子或(C1-C4)烷基、-(CH2)nOCH3、-CH2O(C2H4O)nCH3、-(CH2)nCF3或-(CH2)nOH基团(n＝1-4)，
上述化合物呈消旋体或纯对映异构体形式或以对映异构体混合物形式，或呈游离酸或碱形式，或呈与在药学可接受的酸的加成盐形式。
3、根据权利要求1或2中任一权利要求所述的化合物，其特征在于：
X、R4和B如权利要求1所定义，
W代表-(CH2)3-或-CH2-CH＝CH-基团(顺式或反式构型的双键)，R2代表：
·或者被下述基团任选取代的哌啶基：
-一个或两个选自羟基、(C1-C4)烷基、羟基(C1-C4)烷基、(C1-C4)
烷氧基(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、单氟甲基、
二氟甲基、三氟甲基的基团，
-＝CYZ基团[Y和Z各自选自氢原子、卤素原子和(C1-C4)烷基(任选地被1-3个卤素原子取代)]，
·或者被(C1-C4)烷基(这个(C1-C4)烷基任选地被1-3个卤素原子取代)任选地取代的1，2，3，6-四氢吡啶基，
·或者六氢-1H-氮杂环庚三烯基，
·被(C1-C4)烷基磺酰基任选取代的哌嗪基，
·吗啉基，
R3代表-COR1基，式中R1是(C1-C4)烷基、-(CH2)nOCH3或-(CH2)nCF3基团(n＝1-4)，A代表：
·或者任选地被选自如下1-3个取代基取代的苯基：
-卤素原子，和
-(C1-C4)烷基和(C1-C4)烷氧基，
·或者选自吡啶基或噻吩基的杂环，
·或者(C5-C8)环烷基。
上述化合物呈消旋体或纯对映异构体形式或以对映异构体混合物形式，或呈游离酸或碱形式，或呈与在药学可接受的酸的加成盐形式。
4、根据权利要求1-3中任一权利要求所述的化合物，其特征在于它们选自：
-N-[2-[[[(1S)-4-(5-氨基-3-甲基吡啶-2-基)-1-[[4-(二氟亚甲基)哌啶-1-基]羰基]丁基]氨基]磺酰基]-6-噻吩-2-基苯基]丙酰胺，
-N-[2-[[[(1S)-4-(6-氨基-4-乙基吡啶-3-基)-1-[4-(二氟亚甲基)哌啶-1-基]羰基]丁基]氨基]磺酰基]-6-环戊基苯基]乙酰胺，
-N-[3-[[[(1S)-4-(5-氨基吡啶-2-基)-1-[[4-(二氟亚甲基)哌啶-1-基]羰基]丁基]氨基]磺酰基]-3′-氟[1，1′-联苯基]-2-基]丙酰胺，
-N-[3-[[[(1S)-4-(5-氨基吡啶-2-基)-]-[[4-(二氟亚甲基)哌啶-1-基]羰基]丁基]氨基]磺酰基]-3′-氟[1，1′-联苯基]-2-基]乙酰胺，
-N-[2-[[[(1S)-4-(5-氨基吡啶-2-基)-1-[[4-乙基哌啶-1-基]羰基]丁基]氨基]磺酰基]-6-噻吩-2-基苯基]丙酰胺，
-N-[2-[[[(1S)-4-(6-氨基吡啶-3-基)-1-哌啶-1-基羰基]丁基]氨基]磺酰基]-6-环戊基苯基]丙酰胺，
-N-[2-[[[(1S)-4-(5-氨基吡啶-2-基)-1-[[4-(二氟亚甲基)哌啶-1-基]羰基]丁基]氨基]磺酰基]-6-环戊基苯基]丙酰胺，
-N-[3-[[[(1S)-4-(5-氨基吡啶-2-基)-1-[[4-(二氟亚甲基)哌啶-1-基]羰基]丁基]氨基]磺酰基][1，1′-联苯基]-2-基]乙酰胺，
-N-[2-[[[(1S)-4-(6-氨基吡啶-3-基)-1-[[4-(二氟亚甲基)哌啶-1-基]羰基]丁基]氨基]磺酰基]-6-噻吩-2-基苯基]乙酰胺，
-N-[2-[[[(1S)-4-(6-氨基-4-甲基吡啶-3-基)-1-[[4-(二氟亚甲基)哌啶-1-基]羰基]丁基]氨基]磺酰基]-6-噻吩-2-基苯基]丙酰胺，
-N-[2-[[[(1S)-4-(6-氨基吡啶-3-基)-1-[[4-(二氟亚甲基)哌啶-1-基]羰基]丁基]氨基]磺酰基]-6-环戊基苯基]乙酰胺，
-N-[2-[[[(1S)-4-(6-氨基吡啶-3-基)-1-[[4-(三氟甲基)-1，2，3，6-四氢吡啶-1-基]羰基]丁基]氨基]磺酰基]-6-噻吩-2-基苯基]丙酰胺，
-N-[2-[[[(1S)-4-(6-氨基吡啶-3-基)-1-[[4-(二氟亚甲基)-哌啶-1-基]羰基]丁基]氨基]磺酰基]-6-环戊基苯基]丙酰胺，
-N-[3-[[[(1S)-4-(5-氨基吡啶-2-基)-1-[[4-(二氟亚甲基)-哌啶-1-基]羰基]丁基]氨基]磺酰基][1，1′-联苯基]-2-基]丙酰胺，
-N-[2-[[[(1S)-4-(6-氨基-4-甲基吡啶-3-基)-1-[[4-(二氟亚甲基)-哌啶-1-基]羰基]丁基]氨基]磺酰基]-6-环戊基苯基]丙酰胺，
-N-[3-[[[(1S)-4-(6-氨基吡啶-3-基)-1-[[4-(二氟亚甲基)-哌啶-1-基]羰基]丁基]氨基]磺酰基]-3′-氟[1，1′-联苯基]-2-基]丙酰胺，
-N-[2-[[[(1S)-4-(5-氨基吡啶-2-基)-1-[(4-甲基哌啶-1-基)羰基]丁基]氨基]磺酰基]-6-噻吩-2-基苯基]乙酰胺，
-N-[2-[[[(1S)-4-(6-氨基吡啶-3-基)-1-[(4-乙基哌啶-1-基)羰基]丁基]氨基]磺酰基]-6-噻吩-2-基苯基]丙酰胺，
-N-[2-[[[(1S)-4-(6-氨基吡啶-3-基)-1-[(4-甲基哌啶-1-基)羰基]丁基]氨基]磺酰基]-6-环戊基-苯基]乙酰胺，
-N-[3-[[[(1S)-4-(5-氨基吡啶-2-基)-1-[(4-甲基哌啶-1-基)羰基]丁基]氨基]磺酰基]-3′-甲基[1，1′-联苯基]]-2-基]乙酰胺，
-N-[3-[[[(1S)-4-(6-氨基-4-甲氧基吡啶-3-基)-1-[[4-(二氟亚甲基)哌啶-1-基)羰基]丁基]氨基]磺酰基][1，1′-联苯基]-2-基]丙酰胺，
-N-[3-[[[(1S)-4-(5-氨基吡啶-2-基)-1-[(4-甲基哌啶-1-基)羰基]丁基]氨基]磺酰基]-3′-甲基[1，1′-联苯基]-2-基]丙酰胺，
-N-[3-[[[(1S)-4-(5-氨基吡啶-2-基)-1-[(4-甲基哌啶-1-基)羰基]丁基]氨基]磺酰基]-3′-氟[1，1′-联苯基]-2-基]乙酰胺，
-N-[3-[[[(1S)-4-(5-氨基吡啶-2-基)-1-[(4-甲基哌啶-1-基)羰基]丁基]氨基]磺酰基]-3′-甲氧基[1，1′-联苯基]-2-基]丙酰胺，
-N-[(1S)-4-(5-氨基-2-吡啶基)-1-[[4-(二氟亚甲基)-1-哌啶基]羰基]丁基]-2-(甲酰基氨基)-3′-甲基-[1，1′-联苯基]-3-磺酰胺，
-N-[3-[[[(1S，3Z)-4-(5-氨基-2-吡啶基)-1-[[4-(二氟亚甲基)-1-哌啶基]羰基]-3-丁烯基]氨基]磺酰基][1，1′-联苯基]-2-基]-乙酰胺，
-N-[3-[[[(1S，3Z)-4-(5-氨基-2-吡啶基)-1-[(4-甲基-1-哌啶基]羰基]-3-丁烯基]氨基]磺酰基][1，1′-联苯基]-2-基]-乙酰胺，
上述化合物呈消旋体或纯对映异构体形式或以对映异构体混合物形式，或呈游离酸或碱形式，或呈与在药学可接受的酸的加成盐形式。
5、根据权利要求1-4中任一权利要求所述的化合物，其特征在于中心氨基酸部分优选构型：
Figure A0180849700081
是[S]。
6、根据权利要求1所述式(I)化合物的制备方法，其中X代表＝CR4-基，其中R4是如权利要求1所定义，该方法的特征在于在步骤(i)中，下述式[V]化合物：
Figure A0180849700091
式中P1是胺官能的保护基团，B和W如权利要求1所定义，P是保护基团，或氢原子，与下述式[VI]化合物进行反应：
                 R2H        [VI]式中R2如权利要求1所定义，于是得到下式[IV]化合物：在步骤(ii)中它用氯化氢处理，得到下式[III]化合物：
Figure A0180849700093
在步骤(iii)中，式[III]化合物与下式[II]化合物缩合：
Figure A0180849700101
式中：R1、R4和A如权利要求1所定义，如果希望得到式[I]化合物，其中R4是氢原子，接着在步骤(iv)中进行氢解。
7、根据权利要求1所述的式[I]化合物的制备方法，其中X代表＝CR4-基团，式中R4是如权利要求1中所定义，其特征在于在步骤(i)中，如根据权利要求6所述方法步骤(ii)所得到的式(III)化合物，式中P代表氢原子：
Figure A0180849700102
与下式[IIa]化合物进行反应：
式中R4和R1如权利要求1中所定义，得到下式[Ia]化合物：它与下式[VII]化合物缩合：
              A-Sn(R5)3               [VII]式中A如权利要求1中所定义，R5是(C1-C4)烷基，如果希望得到式[I]化合物，其中R4是氢原子，接着在步骤(iii)中进行氢解。
8、根据权利要求1所述的式[I]化合物的制备方法，其中X代表氮原子，其特征在于该方法包括如权利要求6中或权利要求7中所定义的式(III)化合物与下式[XV]化合物的缩合步骤：
9、作为用作合成权利要求1所述式[I]化合物的中间体的式[III]化合物：
式中B和R2如权利要求1中所定义，P是胺官能保护基团，或者氢原子。
10、药物，其特征在于它含有至少一种根据权利要求1-5中任一权利要求所述的化合物。
11、药物组合物，其特征在于它含有至少一种根据权利要求1-5中任一权利要求所述的化合物，以及至少一种在药学上可接受的赋形剂。
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