BG103586A - Сулфамидни металопротеазни инхибитори - Google Patents

Сулфамидни металопротеазни инхибитори Download PDF

Info

Publication number
BG103586A
BG103586A BG103586A BG10358699A BG103586A BG 103586 A BG103586 A BG 103586A BG 103586 A BG103586 A BG 103586A BG 10358699 A BG10358699 A BG 10358699A BG 103586 A BG103586 A BG 103586A
Authority
BG
Bulgaria
Prior art keywords
alkyl
hydrogen
aryl
compound according
aralkyl
Prior art date
Application number
BG103586A
Other languages
English (en)
Inventor
Chris Broka
Jeffrey Campbell
Arlindo Castelhano
Jian Chen
Robert HENDRICKS
Michael Melnick
Keith Walker
Original Assignee
F. Hoffmann- La Roche Ag
Agouron Pharmaceuticals, Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=26713422&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=BG103586(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by F. Hoffmann- La Roche Ag, Agouron Pharmaceuticals, Inc. filed Critical F. Hoffmann- La Roche Ag
Publication of BG103586A publication Critical patent/BG103586A/bg

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/22—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with hetero atoms directly attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/26—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/22—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with hetero atoms directly attached to ring nitrogen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C307/00—Amides of sulfuric acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfate groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C307/04—Diamides of sulfuric acids
    • C07C307/06—Diamides of sulfuric acids having nitrogen atoms of the sulfamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Detergent Compositions (AREA)

Abstract

Изобретението се отнася до сулфамиди с формула, вкоято R1, R2, R3, R10, R20, R21 имат значенията, посочени в описанието. Съединенията са инхибитори на металопротеази. Изобретението се отнася също дофармацевтични състави, съдържащи тези съединения,както и до методи за тяхното получаване и до използването им като лекарствени средства.

Description

СУЛФАМИДНИ МЕТАЛОПРОТЕАЗНИ ИНХИБИТОРИ
Област на техниката
Изобретението се отнася до съединения, които инхибират металопротеази като матрична металопротеаза, особено междутъканна колагеназа, както и TNFa- конвертаза и подобни шедази и могат да се използват за лечение на бозайници с болестни състояния, които могат да се повлияват чрез инхибиране с такива металопротеази.
Предшестващо състояние на техниката
Матричните металопротеази (MMPs) са фамилия протеази (ензими),
включени в разграждането и премоделирането на съединителните тъкани. Членове на тази фамилия от ендопептидазни ензими участват в различни типове клетки, които са присъщи или са свързани със съединителната тъкан, като фибробласти, моноцити, макрофаги, ендотелни клетки, както и инвазивни или метастазни туморни клетки. Експресията на матричната металопротеаза (ММР) се стимулира от растежни фактори и цитокини в заобикалящата локална тъкан, където ензимите действат на специфични разпадни протеинови компоненти на екстрацелуларната матрица, като колаген, протеогликани (протеиново ядро), фибронектин и ламинин. Тези повсеместни екстрацелуларни матрични компоненти участват във вътрешностите на съединителните интерстициални свързващи тъкани, главно мембрани и хрущял.
Прекадена деградация на екстрацелуларната матрица от MMPs участва в патогенезата на много заболявания, включително ревматоиден артрит, остеоартрит, мултипна склероза, заболявания на резорбцията на костите (като остеопороза), хронично обструктивно пулмонарно заболяване рестеноза, церебрална хеморагия, свързана с удар, периодонтално заболяване, анормална ангиогенеза, туморна инвазия и метастази, язва на роговицата, гастритна язва, язва на кожата, аневризъм, и при усложнения от диабет. Инхибирането на ММР е признато като много добра цел за терапевтична интервенция.
MMPs притежават редица свойства, включително и цинкова и калциева зависимост, секретиране като зимогени и 40-50% аминокиселинна секвенционна хомоложност. Фамилията от ММР обикновено се състои от най-малко петнадесет ензима и включва колагенази, стромелизини, гелатинази, матрилизин, металоеластаза и мембранен тип ММР, което се дискутира подробно и в детайли по-долу.
Интестициални колагенази катализират инициалното и степеннолимитираното разграждане на нативен колаген от тип I, II и III. Колагенът, който е основният структурен протеин на бозайниците, е
основен компонент на матрицата на много тъкани като хрущяла, костта, сухожилието и кожата. Интерстициалните колагенази са много специфични матрични металопротеази, които разкъсват тези колагени до получаване на два фрагмента, които спонтанно се денатурират при физиологични температури и така стават чувствителни на разкъсване чрез по-малко специфични ензими. Разцепването с колагенази има за резултат до загуба на структурната цялост на прицелната тъкан което е основно необратим процес. Принципно са известни три човешки колагенази. Първата е човешки фибробластен тип колагеназа (HFC, ММР-1 или колагеназа-1), която се продуцира от широк спектър клетки, включващи фибробласти и макрофаги. Втората е човешки неутрофилен тип колагеназа (HNC, ММР-8 или колагеназа-2), за която досега само е показано, че се продуцира от неутрофили. Най-скоро откритият член на тази група от MMPs е човешка колагеназа -3 (ММР-13), която първоначално е открита при карцинома на гърдата, но след това е показано, че се продуцира от хондроцити. Единствената колагеназа, известна, че съществува при гризачи е хомологът на човешка колагеназа-3.
Гелатиназата включва два различни, но много близки ензима: ензим с 72-kD (гелатиназа A, HFC, ММР-2), секретирана от фибробласти и широко разнообразие от други типове клетки, и ензима 92-kD (гелатиназа В, HNG, ММР-9), който се освобождава от мононуклеарни фагоцити, неутрофили, роговични епителни клетки, туморни клетки, цитотрофобласти и кератиноцити. Тези гелатинази са показали, че могат да разлагат желатини (денатурирани колагени), колаген от тип IV (предимно мембранен) и тип V, фибронектин и неразтворим еластин. Стромелизин 1 и 2 показват, че могат да разграждат широк спектър от матрични субстрати, включително ламинин, фибронектин, протеогликани и колагенни типове IV и IX в техните нехеликални домени.
Матрилизин (ММР-7, PUMP-1) показва, че разгражда широк спектър от матрични субстрати включително протеогликани, желатини, фибронектин, еластин и ламинин. Неговата експресия е документирана при мононуклеарни фагоцити, утробни експланти от плъх и спорадично при тумори. Други по-слабо характеризирани MMPs включват макрофагна металоеластаза (MME, ММР-12), мембранен тип ММР (ММР-14) и стромелизин -3 (ММР -11).
Инхибиторите на MMPs предоставят полезни въдможности за лечение на заболявания, свързани с повишеното разграждане на екстрацелуларната матрица, като артритни заболявания (ревматоиден артрит и остеоартрит), мултипна склероза, резорбтивни заболявания на костите (като остеопороза), повишена деструкция на колаген, свързана с диабет, хронично обструктивно пулмонарно заболяване, церебрална хеморагия, причинена от удар, периодонтално заболяване, язва на роговицата или гастритна язва, язва на кожата, туморна инвазия и метастази, аневризъм като абдоминален аортен аневризъм и анормална ангиогенеза. Включването на индивидуални колагенази в разграждането на тъканни колагени вероятно зависи значително от тъканите. Разпределянето на тъканта в човешки колагенази показва, че колагеназа-3 е главният участник в разпадането на колагеновата матрица на хрущяла, докато колагеназа-1 е по-подходяща за включване при ремоделиране на кожни и други меки тъкани. Така селективните инхибитори за колагеназа -3 спрямо колагеназа 1 са предпочитани за лечение на заболявания, свързани с ерозията на хрущяла като артрит и Други.
Някои инхибитори на ММР също са известни, че по същество инхибират освобождаването на тумор некрозис фактор (TNF) от клетки и при това могат да бъдат използвани за лечение на заболявания, медиирани чрез TNF. Такива използвания включват, без да се ограничават, третиране на възпаление, треска, кардиоваскуларни ефекти, хеморагия, коагулация и акутен фазов отговор, кахексия и анорексия, акутни инфекции, шокови състояния, рестеноза, реакции на донора спрямо приемателя и автоимунни заболявания. Съединенията от това изобретение могат да инхибират освобождаването на TNF без да инхибират MMPs.
В добавка към тези ефекти върху освобождаването на TNF от клетки, ММР инхибиторите и подобни съединения също показват, че инхибират освобождаването на други биологично активни молекули от клетки, включително разтворими рецептори (CD30 и рецептори за TNF( р55 и р75), IL-6, IL-1 и TSH), адхезионни молекули (например Lселектин, ICAM-1, фибронектин) и други растежни фактори и цитокини, включващи Fas лиганд, TGF-a, EGF, ΗΒ-EGF, SCF и M-CSF. Освобождаването на такива молекули се улеснява от различни протеолитични протеини известни като шедази. Инхибирането на освобождаването или шедирането на такива молекули чрез инхибиране на шедази може да бъде благоприятствано от различен брой болестни състояния, включително ревматоиден артрит, мултипна склероза, васкуларни заболявания, диабети тип II, HIV, кахексия, псориазис, алергия, хепатит, възпалителни чревни заболявания и рак. Понеже неспецифичното инхибиране на шедингови ензими (шедази) може да има противоположни фармакологични ефекти, селективността ще бъде специално предимство, например инхибирането на TNFосвобождаване без конкурентното инхибиране на TNF рецепторното освобождаване.
Видът и използването на ММ.Р инхибиторите е описано например в J.Enzyme Inhibition, 2, 1-22 (1987); Drug News & Prospective, 3(8), 453458 (1990); Arthritis and Rheumatism, 36(2), 181-189 (1993); Arthritis and Rheumatism, 34(9), 1073-1075 (1991); Seminar in Arthritis and Rheumatism, 19(4), Suplement 1, (February), 16-20 (1990); Drugs of the Future, 15(5), 495-508 (1990); Annals N.Y. Acad.Sci., 157, (1996), и J. Enzyme Inhibition, 2, 1-22 (1987). MMP инхибиторите също се предмет на различни патенти и патентни заявки, например US 5 189 178 и US 5 183 900, ЕР заявка 438 223, ЕР заявка 606 426 и РСТ заявки 92/21360, РСТ 92/06966, РСТ 92/09563 и РСТ 94/25434.
Техническа същност на изобретението
Изобретението се отнася до съединения с формула I
(I) където
R1 и R2 са независимо избрани измежду водород, алкил, алкенил, халоалкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, арил, аралкил, хетероарил, хетероаралкил, хетероцикло, хетероциклоалкил, хетероалкил, или -(алкилен)-С(О)-Х, където X е алкил, халоалкил, алкокси, халоалкилокси, амино, моносубституиран амино, дизаместен амино, арил, аралкил, арилокси, хетероарилокси, хидрокси, аралкилокси, хетероаралкилокси, или хетероарил; или R1 и R2 заедно с въглеродния атом, за който са прикрепени образуват карбоцикъл или хетероцикъл;
R3 е водород, алкил, халоалкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, арил, аралкил, аралкенил, хетероарил, хетероаралкил, хетероаралкенил, хетероциклоалкил, хетероалкил, (дифенилметил)алкил, или -(алкилен)-С(О)-Х, където X е алкил, халоалкил, алкокси, халоалкилокси, амино, монозаместен амино, дизаместен амино, арил, аралкил, арилокси, хетероарилокси, хидрокси, аралкилокси, хетероаралкилокси или хетероарил; или R3 заедно с R1 или R2 и атомите, към които са прикачени образуват хетероциклоаминова група;
R10 е NRHOR12 където:
R11 и R12 са независимо избрани от водород, алкил или аралкил;
R20 и R21 са независимо избрани от водород, алкил, хетероалкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, арил, аралкил, аралкенил, хетероаралкил или хетероалкенил; или R20 и R21 заедно с азотния атом, за който те са прикачени образуват хетероциклоамино група или евентуално субституиран тетрахидропиридинов или хексахидроазепинов пръстен; и или R или R заедно с R образува алкиленова група; и техните фармацевтично приемливи соли, метаболити, индивидуални изомери и смеси от изомери, получени така, че R20 и R21 заедно с азотния атом, към който те са прикачени не образуват морфолинов пръстен, или:
(i) когато R1 и R3 са водород и R2 е аралкил; или
Q (п) когато R и R заедно с атомите, към които са прикачени образуват тетрахидроизохинолинов пръстен и R е водород.
Освен това изобретението се отнася до производни на карбоксилни
/R2C
R21
където
R1 и R2 са независимо избрани измежду водород, алкил, алкенил,
халоалкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, арил, аралкил, хетероарил, хетероаралкил, хетероцикло, хетероциклоалкил, хетероалкил, или -(алкилен)-С(О)-Х, където X е алкил, халоалкил, алкокси, халоалкилокси, амино, моносубституиран амино, дизаместен амино, арил, аралкил, арилокси, хетероарилокси, хидрокси, аралкилокси, хетероаралкилокси, или хетероарил; или R1 и R2 заедно с въглеродния атом, за който са прикрепени образуват карбоцикъл или хетероцикъл;
R3 е водород, алкил, халоалкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, арил, аралкил, аралкенил, хетероарил, хетероаралкил, хетероаралкенил, хетероциклоалкил, хетероалкил, (дифенилметил)алкил, или -(алкилен)-С(О)-Х, където X е алкил, халоалкил, алкокси, халоалкилокси, амино, монозаместен амино, дизаместен амино, арил, аралкил, арилокси, хетероарилокси, хидрокси, аралкилокси, хетероаралкилокси или хетероарил; или R3 заедно с R1 или R2 и атомите, към които са прикачени образуват хетероциклоамино група;
R10 е -ОН;
R20 е водород или алкил; и
R21 е циклоалкилалкил, арил, аралкил, аралкенил, хетероаралкил или хетероаралкенил; или
21
R и R заедно с азотния атом, към който са прикачени образуват
или (i) хетероциклоамино група, субституирана поне с един заместител избран измежду циклоалкил, циклоалкилалкил, арил, аралкил, хетероарил, хетероаралкил, циклоалкил-Q, арил-Q, или хетероарил-Q-, където Q е алкиленова верига, в която метиленовата група е евентуално заместена от -С(О)-, -О-, -S(O)n- (където η е цяло число от 0 до 2), -Т4Н-(където R е водород или алкил), -NRaC(O)-, -C(O)NRa(където Ra е водород или алкил), -NRbSO2- или -SO2NRb- (където Rb е водород или алкил);
(ii) хетероциклоамино-група, която е кондензирана с циклоалкилов, арилов или хетероарилов пръстен; или (iii) евентуално субституиран тетрахидропиридинов или хексахидроазепинов пръстен; и или R или R заедно с R образува алкиленова група, и техни фармацевтично приемливи соли, метаболити, индивидуални изомери и смеси от изомери, получени така, че:
(i) R , R и R не са всичките водород; и (ii) когато R и R са водород и R е алкил, тогава R не е пиридилалкил.
Трети аспект на изобретението се отнася до фармацевтични състави, съдържащи терапевтично ефективно количество съединение с формула I или негова фармацевтично приемлива сол и фармацевтично приемлив ексципиент.
В четвърти аспект изобретението се отнася до използването на съединенията от настоящето изобретение за лечение на заболявания при бозайници, чрез третиране с прилагане на металопротеазен инхибитор, състоящо се от администриране на терапевтично ефективно количество от съединение с формула I или негова фармацевтично приемлива сол.
В пети аспект изобретението предоставя метод за получаване на съединенията с формула I.
Определения
Освен ако не е посочено друго, следните термини, използвани в описанието и претенциите имат дадените по-долу значения:
“Алкил” означава линеен наситен моновалентен въглеводороден радикал с С μ6 или разклонен наситен моновалентен въглеводороден радикал с три до шест въглеродни атома, например метил, етил, пропил,
2-пропил, пентил и подобни.
“Алкилен” означава линеен наситен бивалентен въглеводороден радикал с един до шест въглеродни атома или разклонен наситен бивалентен въглеводороден радикал с три до шест въглеродни атома, например метилен, етилен, пропилея, 2-метилпропилен, пентилен и подобни.
“Алкенил” означава линеен моновалентен въглеводороден радикал с два до шест въглеродни атома или разклонен моновалентен въглеводороден радикал с два до шест въглеродни атома, или разклонен моновалентен
въглеводороден радикал с три до шест въглеродни атома, съдържащ поне една двойна връзка, например етенил, пропенил и подобни. “Алкенилен” означава линеен бивалентен въглеводороден радикал с два до шест въглеродни атома или разклонен моновалентен въглеводороден радикал с три до шест въглеродни атома, съдържащ поне една двойна връзка, например етенилен, 2-пропенилен и подобни.
“Ацил” означава радикал -C(O)R, където R е водород, алкил, алкенил, циклоалкил, циклоалкиалкил, халоалкил, арил, аралкил, аралкенил, хетероарил, хетероаралкил, хетероаралкенил или хетероцикло, например ацетил, бензоил, теноил и подобни.
“Ациламино” означава радикал -NRC(O)R’, където R е водород или алкил и R’ е водород, алкил, алкенил, циклоалкил, циклоалкилалкил, хетероалкил, халоалкил, арил, аралкил, трифлуороацетиламино, бензоиламино, метилацетиламино и подобни.
“Сулфониламино” означава радикал -NRSO2R’, където R е водород или алкил и R’ е алкил, алкенил, циклоалкил, циклоалкиалкил, хетероалкил, амино, моносубституиран амино, дисубституиран амино, арил, аралкил, аралкенил, хетероарил, хетероаралкенил или хетероаралкил, например метилсулфониламино, бензилсулфониламино, N-метиламиносулфониламино и подобни.
“Хало” означава флуоро, хлоро, бромо или йодо, за предпочитане флуоро и хлоро.
“Халоалкил” означава субституиран с един или повече еднакви или различни халагенни атоми, например -СН2С1, -CF3, -CH2CF3, -СН2СС13 и подобни.
“Циклоалкил” означава наситен моновалентен цикличен въглеводороден радикал с три до шест пръстенни въглерода, например циклопропил, циклопентил, циклохексил и подобни.
“Карбоцикъл” означава наситена циклична група с 3 до 8 пръстенни атома в които всички пръстенни атоми са въглерод, например циклопентил, циклохексил и подобни.
“Монозаместен амино” означава радикал -NHR, където R е алкил, алкенил, халоалкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, арил, аралкенил, хетероарил, хетероаралкил, или аамино защитна група, например метиламино, (1-метилетил)амино, фениламино и подобни.
“Дизаместен амино” означава радикал -NRR’, където R и R’ са поотделно алкил, алкенил, халоалкил, циклоалкил, циклоалкиалкил, арил, аралкил, аралкетил, хетероарил, хетероаралкил или амино защитна група. Представителни примери включват, но не ограничават, до диметиламино, метилетиламино, ди(1-метилетил)амино, метилбензиламино и подобни.
“Арил” означава моновалентен моноцикличен или бицикличен
ароматен въглеводороден радикал с 6 до 10 пръстенни атома и евентуално субституирани независимо с един или повече заместители, за предпочитане един или два заместители избрани между алкил, хало, халоалкил, нитро, ацилокси, циано, циклоалкил, циклоалкилалкил, евентуално субституиран фенил, евентуално субституиран фенилалкил, хетероалкил, хетероаралкил, -OR (където R е водород, алкил, халоалкил, алкенил, циклоалкил, циклоалкилалкил, евентуално субституиран фенил, хетероарил, евентуално субституиран фенилалкил, или хетероаралкил), -NRR’ (където R и R’ са независимо водород, алкил, алкенил, халоалкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, евентуално субституиран фенил, евентуално субституиран фенилалкил, или субституиран фенилалкенил, хетероарил или хетероаралкил), -C(O)R (където R е водород, алкил, алкенил, циклоалкил, циклоалкилалкил, халоалкил, евентуално субституиран фенилалкенил, хетероарил, халоалкил, евентуално субституиран фенил, евентуално субституиран фенилакенил, хетероарил, хетероаралкил или хетероаралкенил), -S(O)nR (където η е цяло число от 0 до 2 и R е водород (когато п=0), алкил, халоалкил, алкенил, циклоалкил, циклоалкилалкил, евентуално субституиран фенил, хетероарил, евентуално субституиран фенилалкил, или хетероаралкил), -SO2NRR’ (където R и R’ са независимо водород, алкил, алкенил, халоалкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, евентуално субституиран фенил, евентуално субституиран фенилалкил, евентуално субституиран фенилалкенил, хетероарил или хетероаралкил), -СООН, -(алкилен)СООН, -(алкенилен)СООН, -COOR3, -(алкенилен)СООИа, -(алкилен)СООЕ3 (където Ra е алкил, евентуално субституиран фенилалкил или хетероаралкил), -CONR’R”, -(алкилен)СО№ТГ (където R’ и R” са независимо избрани между водород, алкил, циклолакил, циклоалкилалкил, евентуално субституиран фенил, евентуално субституиран фенилалкил, хетероарил и хетероаралкил), -NRC(O)R’ (където R е водород или алкил и R’ е водород, алкил, алкенил, циклоалкил, циклоалкилакил, халоалкил, евентуално субстируиран фенил, евентуално субстиуиран фенилалкил, евентуално субституиран фенилалкенил, хетероарил, хетероалкенил или хетероаралкил),-NRSO2R’ (където R е водород или алкил и R’ е алкил, алкенил, циклоалкил, циклоалкилалкил, халоалкил, евентуално субституиран фенил, евентуално субституиран фенилалкил, евентуално субституиран фенилалкенил, хетероарил, хетероаралкенил или хетероаралкил), или -NRSO2NRR” (където R е водород или алкил и R’ и R” са независимо водород, алкил, алкенил, халоалкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, евентуално субституиран фенил, евентуално субституиран фенилалкил или евнтуално субституиран фенилалкенил). По-специално терминът арил включва, без да се ограничава до фенил, 1-нафтил и 2-нафтил и техни деривати.
“Хетероарил” означава моноварентен моноцикличен или бицикличен ароматен радикал с 5-10 пръстенни атоми, съдържащи един, два или три пръстенни хетероатоми избрани измежду N, О, или S, като останалите атоми са въглерод. Хетероариловият пръстен е евентуално субституиран независимо с един или два заместители, за предпочитане един или два заместители, избрани от алкил, халоалкил, хало, нитро, циано, циклоалкил, циклоалкилалкил, евентуално субституиран фенил, евентуално субституиран фенилалкил, -OR (където R е водород, алкил, халоалкил, алкенил, циклоалкил, циклоалкилалкил, евентуално субституиран фенил или евентуално субституиран фенилалкил), - NRR’ (където R и R’ са независимо водород, алкил, алкенил, халоалкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, евентуално субституиран фенил, евентуално субституиран фенилалкил, или евентуално субституиран фенилалкенил), C(O)R (където R е водород, алкил, алкенил, циклоалкил, циклоалкилалкил, халоалкил, евентуално субституиран фенил, евентуално субституиран фенилалкил или евентуално субституиран фенилалкенил), -S(O)nR (където η е цяло число от 0 до 2 и R е водород ( така, че η да е равно на 0), алкил, халоалкил, алкенил, циклоалкил, циклоалкилалкил, евентуално субституиран фенил или евентуално субституиран фенилалкил), -SO2NRR’ (където R и R’ са независимо водород, алкил, алкенил, халоалкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, евентуално субституиран фенил, евентуално субституиран фенилалкил или евентуално субституиран фенилалкенил)], -СООН, -(алкилен)СООН, -(алкилен)СООН, -COOR3, -(алкенилен)СООИа, -(алкилен)СООКа (където Ra е алкил, или евентуално субституиран фенилалкил), -COOR’R”, -(алкилен)СО№’К”, където R’ и R” са независимо избрани измежду водород, алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, евентуално субституиран фенил, или евентуално субституиран фенилалкил), -NRC(O)R’ (където R е водород или алкил и R’ е водород, алкил, алкенил, циклоалкил, циклоалкилалкил, халоалкил, евентуално субституиран фенил, евентуално субституиран фенилалкил или евентуално субституиран фенилалкенил), -NRSO2R’ (където R е водород или алкил и R’ и алкил, алкенил, циклоалкил, циклоалкилалкил, халоалкил, евентуално субституиран фенил, евентуално субституиран фенилалкил, или евентуално субституиран фенилалкенил),-NRSO2NR’R” (където R е водород или алкил и R’ и R” са независимо водород, алкил, алкенил, халоалкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, евентуално субституиран фенил, евентуално субституиран фенилалкил, или евентуално субституиран фенилалкенил), или амино защитна група.По-специално терминът хетероарил включва без да се ограничава пиридил, фуранил, тиофенил, теазолил, изотиазолил, триазолил, имидазолил, изоксазолил, пиролил, пиразолил, пиримидинил, бензофуранил, изобензофуранил, бензотиазолил, бензоизотиазолил, бензотриазолил, бензизоксазолил, бензотиофенил и бензодиазепин-2-он-5-ил и техни деривати. “Евентуално субституиран фенил” означава фенилов пръстен, който евентуално е субституиран с един или повече заместители, за предпочитане един или два заместители избрани от алкил, халоалкил, хало, нитро, циано, -NRR’ (където R и R’ са независимо избрани между водород или алкил), -OR (където R е водород, алкил или халоалкил), -COORa (където Ra е водород или алкил) или -CONR’R” (където R’ и R” са независимо избрани между водород или алкил). Представителни примери включват, без да се ограничават, фенил, 3-хлорофенил, 4(метилтио)фенил и подобни.
“Хетероциклоамино” означава наситена моновалентна циклична група с 4 до 8 пръстенни атома, където поне един пръстенен атом е N и евентуално съдържа един или два допълнителни пръстенни хетероатома, избрани от групата, състояща се от Ν, О, S(O)n (където η е цяло число от 0 до 2), останалите пръстенни атоми са въглерод,, където един или два С атоми евентуално могат да бъдат заместени от карбонилна група. Хетероциклоаминовият пръстен може да бъде кондензиран към циклоалкил, арил или хетероарилов пръстен и може евентуално да бъде субституиран с един или повече заместители, за предпочитане един или два заместители, избрани от алкил, халоалкил, хетероалкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, арил, аралкил, хетероарил, хетероаралкилдифенилметил, (дифенилметил)алкил, хало, циано, ацил, амино, монозаместен амино, дизаместен амино, ациламино, сулфониламино, -OR (където R е водород, алкил, халоалкил, алкенил, циклоалкил, циклоалкилалкил, ацил, арил, хетероарил, аралкил или хетероаралкил), -S(O)nR [където η е цяло число от 0 до 2 и R водород (получен така, че η е 0), алкил, халоалкил, алкенил, циклоалкил, циклоалкиалкил, амино, монозаместен амино, дизаместен амино, амино, арил, хетероцикло, хетероарил, аралкил, или хетероаралкил], -P(OXNRbRc)2 (където Rb и Rc независимо избрани от алкил или аралкил), -СООН, -(алкилен)СООН, -(алкилен)СООН, -COORa, (алкилен)СООП3, -(където Ra е алкил, хетероалкил, аралкил или хетероаралкил), -CONR’R”, - (алкилен)СОМК’Л” (където R’ и R” са независимо избрани от водород, алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, арил, аралкил, хетероарил или хетероалалкил), -COCH(R’)NH2 където R’ е странична верига от природна или синтетична алфа-аминокиселина, в която всяка налична функционална група може да бъде защитена, амино-защитна група или 1,3-дихидро-2Н-1,4-бензодиазепин-2-он, където N-1 и С-3 позициите могат евентуално да бъдат заместени независимо една от друга, със заместител от алкил, циклоалкил, арил, аралкил, хетероарил, ацил и хетероаралкил. По-специално терминът хетероциклоамино включва, без да се ограничава, пиролидино, пиперидино, морфолино, пиперазино, индолино, тиоморфолино, тиоморфолино-1 -оксид, тиоморфолино-1,1 -диоксид, 1,2,3,4-тетрахидро-а, -β или -у- карболино, тетрахидроизохинолинил и 1,3-дихидро-2Н-1,4бензодиазепин-2-он-5-ил и техни деривати.
“Евентуално субституиран тетрахидропиридин или хексахидроазепинов пръстен” означава тетрахидропиридинов или хексахидроазепинов пръстен евентуално субституиран с един или два заместители, избрани от алкил, халоалкил, хетероалкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, арил, аралкил, хетероарил, хетероаралкил, дифенилметил, (дифенилметил)алкил, ацил, хидрокси, -СООН, -(алкилен)СООН, -(алкенилен)СООН, -C00R3, -(алкилен)СООЕа, -(алкенилен)СООЕа (където Ra е алкил, хетероалкил, аралкил, или хетероаралкил), -S(O)nR [ където η е цяло число от 1 до 2 и R е водород (когато η е 0), алкил, халоалкил, алкенил циклоалкил, циклоалкилалкил, амино, монозаместен амино, дизаместен амино, арил, хетероарил, аралкил или хетероаралкил], -CONR’R”, и -(алкилен)СОНЕ’Л”, (където R’ и R” са независимо водород, алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, арил, аралкил, хетероарил, или хетероаралкил). Представителни примери включват, без да ограничават
4-(4-флуорофенил)-1,2,3,6-тетрахидропиридин и подобни.
“Хетероцикъл” или “хетероцикло” означава наситен цикличен радикал с до 8 пръстенни атом в който един или два пръстенни атома са хетероатоми, избрани от N, О, или S(O)n (където η е цяло число от 0 до 2), останалите пръстенни атоми са С, където един или два С атоми могат евентуално да бъдат заместени с карбонилна група. Хетероцикличният пръстен може евентуално да бъде субституиран независимо с един, два или три заместители, избрани от алкил, халоалкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, арил, аралкил, хетероарил, хетероаралкил, хало, циано, ациламино, амино, монозаместен амино, дизаместен амино, -OR (където R е водород, алкил, халоалкил, алкенил, циклоалкил,циклоалкилалкил, арил, хетероарил, аралкил или хетероаралкил), -C(O)R (където R е водород, алкил, алкенил циклоалкил, циклоалкилалкил, халоалкил, арил, аралкил, аралкенил, хетероарил, хетероаралкил или хетероаралкенил), -S(O)nR [където η е цяло число от 0 до 2 и R е водород (когато η е 0), алкил, халоалкил, алкенил, циклоалкил, циклоалкилалкил, амино, монозаместен амино, дизаместен амино, арилхетероарил, аралкил, или хетероаралкил], -СООН, -(алкилен)СООН, -COOR3, -(алкилен)СООИа, (където Ra е алкил, хетероалкил, аралкил, или хетероаралкил),-CONR’R”, -(алкилен)CONR’R” (където R’ и R” са независимо избрани от водород, алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, арил, аралкил, хетероарил, и хетероаралкил) или амино-защитна група. По-специално терминът хетероцикло включва, без да се ограничава тетрахидропиранил, пиперидино, пиперазино, морфолино и тиоморфолино, тиоморфолино-1оксид, тиоморфолино-1,1-диоксид и техни деривати.
“Хетероалкил” означава алкил, циклоалкил, или циклоалкилалкилов радикал както е дефиниран по-горе,носещ заместител, избран OT-NRaRb
-ORC, -S(O)nRd, -P(OXOReXORf), -P(OXORe)Rg или -PiOXNR^^, където n е цяло число от 0 до 2, Ra е водород, алкил, халоалкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, арил, аралкил, аралкенил, хетероарил, хетероаралкил, хетероаралкенил или ацил, Rb е водород, алкил, арил, аралкил, ацил, -SO2R (където R е алкил, халоалкил, амино, монозаместен амино, или дизаместен амино), -COOR (където R е водород, алкил, аралкил или хетероаралкил), -CONRiR”, -(алкилен)С(ЖК1К” (където Ri и R” са независимо избрани от водород, алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, арил, аралкил, хетероарил и хетероаралкил), -P(OXOR)2 (където всеки R е независимо алкил, арил или аралкил), -P(OXNRiR”)2 (където Ri и R” са независимо избрани от алкил, алкенил, халоалкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, арил, аралкил, хетероарил или хетероаралкил), или -P(OXOR)Ri (където R е алкил, арил, или аралкил и Ri е алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, арил,аралкил, хетероарил или хетероаралкил), Rc е водород, алкил, халоалкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, арил, аралкил, аралкенил, хетероарил, хетероаралкил, хетероаралкенил, ацил, -CONR’R” (където R’ и R” са независимо избрани от водород, алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, арил, аралкил, хетероарил или хетероаралкил), -P(OXOR)2 (където всеки R е независимо алкил, арил или аралкил), -P(OXNRiR”)2 (където Ri и R” са независимо избрани от алкил, алкенил, хетероалкил, халоалкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, арил, аралкил, хетероарил или хетероаралкил), -P(OXOR)Ri (където R е алкил, арил или аралкил и Ri е алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, арил, аралкил, хетероарил, или хетероаралкил); Rd е водород (когато η е 0), алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, арил, аралкил, хетероарил, хетероааралкил, амино, монозаместен амино или дизаместен амино; Re и R са независимо избрани от групата на алкил или арил; Rg е водород, алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, арил, аралкил, хетероарил или хетероаралкил; R и R са независимо избрани между алкил, алкенил, хетероалкил, халоалкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, арил, аралкил, хетероарил или хетероаралкил. Илюстриращи примери включват, без да ограничават, 2-метоксиетил, бензилоксиметил, тиофен-
2-илметил и подобни.
“Циклоалкиалкил” означава радикал -RaRb където Ra е алкиленова
група и Rb е циклоалкилова група както е дефинирана по-горе, например циклопропилметил, циклохексилпропил, З-циклохексил-2метилпропил и подобни.
“Аралкил” означава радикал -RaRb където Ra е алкиленова група и Rb е арилова група както е дефинирана по-горе, например бензил, фенилетил , 3-(3-хлорофенил)-2-метилпентил и подобни.
“Аралкенил” означава радикал -RaRb където Ra е алкенилна група и Rb е арилна група както са дефинирани по-горе, например З-фенил-2пропенил и подобни.
“Хетероаралкил” означава радикал -RaRb, където Ra е алкиленова група и Rb е хетероарилна група, както са дефинирани по-горе, например пиридин-3-илметил, 3-(бензофуран-2-ил)пропил и подобни. “Хетероаралкенил” означава радикал -RaRb, където Ra е алкенилова група и Rb е хетероарилна група, както са дефинирани по-горе, например З-пиридин-З-илпропен-2-ил и подобни.
“Хетероциклоалкил” означава радикал -RaRb,където Ra е алкиленова група и Rb е хетероцикло-група, както е дефинирана по-горе, например тетрахидропиран-2-илметил, 4-метилпиперазин-1-илетил и подобни. “Алкокси”, “арилокси”, “хетероарилокси”, аралкилокси” или “хетероаралкилокси” означава радикал -OR, където R е съответно алкил, арил, хетероарил, аралкил или хетероаралкил, както е дефиниран по-горе, например метокси, фенокси, пиридин-2-илокси, бензилокси и други.
“Евентуален” или “евентуално” означава, че описаното последващо събитие или условие може, но не е задължително да бъде изпънено, и че описанието включва примери, в които събитието или условието съществува, и примери, в които не се появява. Например “хетероцикло група, евентуално моно- или ди-субституирана с алкилна група” означава, че алкилът може, но не е задължително да е налице, и описанието включва ситуации, в които хетероцикло групата е моно- или дисубституирана с алкилна група, и случаи, когато хетероцикло-групата не е субституирана с алкилна група.
“Амино защитна група” се отнася до тези органични групи, които са предвидени за защита на азотните атоми срещу нежеланите странични реакции по време на синтетичните процеси, например бензил, бензилоксикарбонил (CBZ), трет-бутоксикарбонил (Вос), трифлуороацетил (ТФА), 2-триметилсилилетансулфонил (SES) и други. Съединения, които имат същата молекулна формула, но се различават по природата или последователността на свързване на техните атоми или подреждането на техните атоми в пространството, са означени като “изомери”. Изомери, които се различават по подреждането на атомите в пространството се наричат “стереоизомери”.
Стереоизомери, които не са огледален образ един на друг са наречени “диастереоизомери”, и тези, които са несупер-наслагващи се огледални образи един на друг са наименовани “енантиомери”. Когато съединението има асиметричен център, например свързано е с четири различни групи, възможна е двойка енантиомери. Енантиомерът може да бъде охарактеризиран чрез абсолютната конфигурация на неговия асиметричен център и се описва чрез R- и S-правилата за последователностите на Cahn и Prelog, или по начин, при който молекулите въртят плоскостта на поляризираната светлина и се проявяват като дясновъртящи или лявовъртящи (например като (+) или (-) -изомери респективно). Хирално съединение може да съществува или като индивидуален енантиомер или като негова смес. Смес, съдържаща еднакви пропорции от енантиомери се нарича “рацемична _ смес”.
Съединенията от изобретението могат да притежават един или повече асиметрични центъра; такива съединения могат при това да се получат като индивидуални (R)- или (5)-стереоизомери или техни смеси. Например ако заместителите R1 и R2 в съединение с формула (I) са различни, то въглеродният атом, към който те са прикачени е асиметричен център и поради това съединението с формула (I) може да съществува като (R)- или (Е)-стереоизомер. Ако не е указано друго, посочването или наименоването на специално съединение в описанието
и претенциите е с цел да се включат и двата индивидуални енантиомера и техните смеси, рацемични и други. Методите за определяне стереохимията и разделянето на стереоизомери са добре известни от нивото на техниката (виж дискусията в раздел 4 на Advanced Organic Chemistry”, 4th издание JMarch, John Wiley & Sons New York, 1992).
“Фармацевтично приемлив ексципиент” означава пълнител, който се използва за приготвяне на фармацевтични състави, който обикновено е безвреден, нетоксичен и не е неприемлив нито биологически нито по друг начин, и включва пълнител, който е приемлив както за ветеринарно така и за хуманно приложение. “Фармацевтично приемлив ексципиент” както е използван в описанието включва и двете такива
приложения.
“Фармацевтично приемлива сол” на съединение означава сол, която е фармацевтично приемлива и която притежава желана фармакологична активност на патентованото съединение. Такива соли включват:
1. присъединителни соли с киселина, образувани с неорганични киселини като хлороводородна киселина, бромоводородна, сярна, азотна фосфорна и други киселини; или образувани с органични киселини като оцетна киселина, пропионова киселина, хексанова киселина, циклопентанпропионова киселина, гликолова киселина, пирогроздена киселина, млечна киселина, малонова киселина, янтарна киселина, ябълчна, малеинова киселина, фумарова киселина, винена киселина, лимонена киселина, бензоена киселина, 3-(4-хидроксибензоил)бензоена киселина, канелена киселина, бадемова киселина, метансулфонова киселина, етансулфонова киселина, 1,2-етандисулфонова киселина,
2- хидроксиетансулфонова киселина, бензенсулфонова киселина, 4хлоробензенсулфонова киселина, 2-нафтален-сулфонова киселина, 4толуенсулфонова киселина, камфорсулфонова киселина, 4-метилбицикло[2.2.2]окт-2-ен-1-карбоксилова киселина, глюкохептонова киселина, 4,4’-метиленбис- (3-хидрокси-2-ен-1-карбоксилова киселина),
3- фенилпропионова киселина, триметилоцетна киселина, трет-бутилоцетна киселина, лаурилсулфонова киселина, глюконова киселина, глутаминова киселина, хидроксинафтоена киселина, салицилова
киселина, стеаринова киселина, муконова киселина и други.
2./ соли, образувани когато наличен киселинен протон в близко съединение или се замества с метален йон, например йон на алкален метал, йон на алкалоземен метал или алуминиев йон; или се
координира с органична основа като етаноламин, диетаноламин, триетаноламин, трометамин, N-метилглюкамин и други.
“Про-дръгс” означава съединение, което освобождава друго активно родствено лекарство, съгласно формула (I) in vivo когато такова продръг се прилага на бозайници. Продръгс на съединение с формула (I) се получава чрез модифициране функционалните групи, налични в съединението с формула (I) по такъв начин, че модификациите могат да се разпадат in vivo и да освободят изходното съединение. Продръгс включват съединения с формула (I), където хидрокси, амино или сулфхидрилната група на съединение (I) е свързана към друга група, която може да бъде откъсната in vivo, за да въстанови съответно свободната хидроксилна, амино или сулфхидрилна група. Примери за продръгс включват, без да се ограничават естери, (например ацетатни, форматни и бензоатни деривати), карбамати (например Ν,Ν-диметиламинокарбонил) или хидрокси функционални групи в съединения с формула (I) и други.
НОМЕНКЛАТУРА
Наименоването и изброяването на съединенията в това изобретение е илюстрирано по-долу.
(I)
Използваната в тази заявка номенклатура по принцип се базира на препоръките на ШРАС, например съединение с формула I: когато R10 е -NHOH, R1 е 2-пропил, R2 е водород, R3 е бензил, стереохимията при въглерода, към който R1 и R2 са прикачени е (RS), и R20 и R21 заедно с азотния атом, към който те са прикачени образува пиперидинов пръстен, субституиран в 4-позиция с фенокси, се наименова М-хидрокси-2-(/?5)-{[бензил-4-(фенокси)пиперидин-1сулфонил ]амино}-3-метилбутирамид;
когато R10 е -OH, R1 е Me, R2 и R3 са водород, стереохимията при въглерода, към който R и R са прикачени е (RS), a R и R заедно с азотния атом, към който те са прикачени образува пиперазинов пръстен, субституиран в 4-позиция с 4-хлорофенил, се наименова 2(7?5)-{[4-(4-хлорофенил)пиперазин-1 -сулфонил]амино}пропионова киселина; когато R10 е -NHOH, R1 и R2 образуват циклопентанов
Q пръстен, R е водород, стереохимията при въглеродния атом, към който R и R са прикачени е (RS), a R и R заедно с азотния атом, към който те са прикачени, образува пиперазинов пръстен, субституиран в
4-позиция с 4-хлорофенил, се обозначава като Ь[-хидрокси-1-{[4-(4хлорофенил)-пиперазин-1 -сулфонил]амино}циклопентан-1 -(RS)карбоксамид; и когато R10 е -NHOH , R1 и R2 образуват пиперидинов пръстен, R2 е водород, стереохимията при въглерода, към който R1 и R2 са прикачени е (/?), и R20 и R21 заедно с азотния атом, към който са прикрепени образуват образуват пиперазинов пръстен, субституиран при позиция-4 с фенокси, се наименова 1М-хидрокси-1-[4(фенокси)пиперазин-1 -сулфонил ]пиперидин-2(7?)-карбоксамид.
-когато R е -NHOH, R е водород, R и R заедно с азотния атом, към който се прикрепени, образуват пиперазинов пръстен, субституиран при позиция-4 с Ν,Ν-диметиламинокарбонил и R20 и R21 заедно с азотния атом, към който са прикрепени образуват 1,2,3,6-тетрахидропиридин, субституиран в 4-позиция с 4-флуорофенил, е наименован N-хидрокси-
4-(1Ч,Ь1-диметиламинокарбонил)- 1[4-(4-флуорофенил)- 1,2,3,6тетрахидро-пиридин- 1 -сулфонир]пиперазин-2(/?)-карбоксамид.
ПРЕДПОЧИТАНИ ВАРИАНТИ
Макар да е представена най-широка дефиниция на изобретението, в резюмето на изобретението някои съединения с формула I са предпочитани.
I. Хидроксамови киселини и техни деривати: съединения с формула I, в която R10 е -NRnOR12.
В тази група предпочитана група съединения са тези, в които R10 е -NHOH.
В тази предпочитана група, най-предпочитана група от съединения е тази, в която:
R1 е водород, алкил, циклоалкил, арил, аралкил, или хетероалкил, попредпочитани са 2-пропил, трет-бутил, 1-хидроксиетил, третбутоксиметил, 2,2-диметилпропил, 2-метилпропил, 1-метилпропил, п-пропил, бензил, фенил, 4-флуорофенил, циклохексил, (1-метил-1метилтио)етил, фенилтиометил, бензилтиометил, тиофен-2-илтиометил, пиридин-2-илтиометил, 4(бендилоксикарбониламино)бутил, или бензилоксиметил, и най-предпочитани 2-пропил, 1-метилпропил, 2метилпропил, 2,2-диметилпропил, п-пропил или 4-флуорофенил;
R2 е водород, и
R е водород, алкил, аралкил, хетероалкил или хетероалкил, за предпочитане водород, метил, Ν,Ν-диметиламиноетил, пиридин-3илметил, бензил или 2-феноксиетил, най-предпочитани са водород, Ν,Νдиметиламиноетил или пиридин-3-илметил.
В тази група особено предпочитани съединения са тези, в които пространственото разположение на групите при въглеродния атом, към който R1 и R2 са прикачени, е както е показано на фигура 1 по-долу.
Друга повече предпочитана група съединения е тази, в която R1 и R2 заедно с въглеродния атом, към който са прикачени образуват карбоцикъл или хетероцикъл, за предпочитане карбоцикъл с размер между 3 до 6 въглеродни атома, още по-предпочитано 5 или 6 въглеродни атоми, или хетероцикъл с 6 пръстенни атоми, съдържащ единичен N, О или S атом с въглерода, към който R1 и R2 са прикачени, като се намират в 4-позиция на хетероцикъла, за предпочитане циклопентил, циклохексил, или пиперидино, където азотният атом в пиперидиновия пръстен евентуално е субституиран с ацил, -SO2R (където R е алкил, амино, монозаместен амино или дизаместен амино), или -CONR’R” (където R’ и R” са независимо избрани между водород, алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, арил, аралкил, хетероарил и хетероаралкил); и
R е както е описан по-горе, за предпочитане е водород.
Друга още по-предпочитана група съединения е тази, в която R3 и R1 заедно с атомите към които те са прикачени образуват хетероциклоамино група, за предпочитане хетероциклоамино група с размер на пръстена от 6 пръстенни атома и евентуално съдържаща втори хетероатом, избран от групата, състояща се от N, О или S(O)n (където η е цяло число от 0- 2), за предпочитане в 4-позиция с азотен атом, към който R3 е прикрепен, като се намира в 1-позиция на хетероциклоамино-групата. Предпочитани хетероциклоамино групи, образувани от R3 и R1 включват, но не се ограничават до пиперидино, морфолино, тиоморфолино, тиоморфолино-1 -оксид, тиоморфолино-1,1диоксид, 2,2-диметилтиоморфолино или пиперазино, където пиперазиновият пръстен евентуално е субституиран, за предпочитане при азота в 4-позиция с алкил, халоалкил, циклоалкилалкил, аралкил, хетероалкил, ацил, -COORa, -(алкилен)СОСЖа (където Ra е алкил), -SO2R (където R е алкил, амино, монозаместен амино или дизаместен амино), -CONR’R” или -(алкилен)СО№’Е” (където R’ и R” са независимо избрани между водород, алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, арил, аралкил, хетероарил и хетероаралкил), за предпочитане ацил, халоалкил, -SO2R (където R е алкил, амино, монозаместен или дизаместен амино), или CONR’R” (където R’ и R” са незамисимо избрани между водород, алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, арил, аралкил, хетероарил и хетероаралкил), попредпочитани са ацетил, формил, 2,2,2-трифлуороетил, аминокарбонил, трет-бутиламинокарбонил, Ν,Ν-диметиламинокарбонил, 2,4-дифлуорофениламинокарбонил, Ν,Ν-диметиламиносулфонил, бис^ДМ-диметиламинофосфорил), морфолин-4-илкарбонил, морфолин-4-илсулфонил или 1,4-пиразин-2-илкарбонил. За предпочитане R2 е водород.
В тази група особено предпочитани съединения са тези, в които пространственото разположение на въглеродния атом, към който са прикачени групите R1 и R2 има (7?) стереохимия.
В гореспоменатите предпочитани и най-предпочитани групи на R1, R2 и R3, включително и техните най-предпочитани подгрупи, като найпредпочитана се явява групата от съединения, в която всяка от тези групи е свързана с друга:
( i) R20 и R21 са независимо водород, алкил, ацил, аралкил, аралкенил или хетероалкенил;
(ii) R20 и R21 заедно с азотния атом, към който са прикачени образуват т>20 т-»21 хетероциклоамино група, за предпочитане когато R и R заедно с азотния атом, към който са прикачени образуват пиперидинов или пиперазинов пръстен, където:
-пиперидиновият пръстен евентуално е субституиран в 4-позиция с арил, хетероарил, ацил, -CONR’R” (където R’ и R” са независимо избрани между водород, алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, арил, аралкил, хетероарил и хетероаралкил), -OR (където R е арил или хетероарил), или S(O)nR (където η е цяла число от 0-2 и R е арил или хетероарил), най-предпочитани са фенил, фенокси, 4-(имидазол-1-ил)фенокси, 5-хлоропиридин-2-илокси, 4-хлорофенокси, 4-флуорофенокси,
4-хлоробензоил, 4-цианобензоил, 4-метилбензоил, 4-хлорофенилсулфонил, фенилтио, пиридин-4-илтио, пиридин-2-илтио, бензоксазол-2ил, бензотиазол-2-илтио, 5-фенилтиазол-2-ил, 5-флуороиндол-З-ил, 6хлороиндол-3-ил, 5-фенилимидазол-2-ил, бензимидазол-2-ил, 4метилфенилтио, 4-хлорофенилтио, 4-цианофенил, 4-флуорофенил, 4флуоробензоил, 4-флуорофениламинокарбонил, 5-хлороиндол-З-ил, 5хлоробензотриазол-1-ил, 6-метилиндол-З-ил, 5-флуороиндол-Зилкарбонил, 6-флуороиндол-З-ил, 4,5,6,7-тетрахидрофлуороиндол-З-ил,
4- хлороиндол-З-ил, 7-метилиндол-3-ил, 5-цианоиндол-З-ил, 6цианоиндол-3-ил,бензотиофен-2-ил, бензотиофен-3-ил, хинолин-3-ил,
5- хлоро-бензимидазол-1-ил, пиридин-2-илокси, 6-хлоропиридин-2илокси, нафт-1-ил, нафт-2-ил, 1,2,3,4-тетрахидро-р-карболин, 7-хлоро-
1.3- дихидро-2Н-1,4-бензодиазепин-2-он-5-ил, 8-хлоро-1,3-дихидро-2Н-
1.4- бензодиазепин-2-он-5-ил, 7-флуоро-1,3-дихидро-2Н-1,4бензодиазепин-2-он-5-ил или 8-флуоро-1,3-дихидро-2Н-1,4бензодиазепин-2-он-5-ил, по-предпочитани са 4-хлорофенокси, 4флуорофенокси, 4-флуорофенил, 5-хлоропиридин-2-илокси, 6хлоропиридин-2-илокси, пиридин-2-илокси, фенокси, фенилтио, пиридин-4-илтио, 4-хлоробензоил, 5-флуороиндол-З-ил, 4,5,6,7тетрафлуороиндол-3-ил, 6-метилиндол-З-ил, 5-хлороиндол-З-ил, 5 цианоиндол-3-ил, 5-хлоробензотриазол-1-ил, 1,2,3,4-тетрахидро-Ькарболин, или 6-хлороиндол-З-ил, и най-предпочитани са 4хлорофенокси, 4-флуорофенокси, 5-хлоропиридин-2-илокси, 6хлоропиридин-2-илокси, пиридин-2-илокси; и
- пиперазиновият пръстен евентуално е субституиран в 4-позиция с арил, хетероарил, -CONR’R” (където R’ и R” са независимо избрани между водород, алкил, циклоалакил, циклоалкилалкил, арил, аралкил, хетероарил и хетероаралкил), или -5О2арил; по-предпочитани са 4хлорофенил, 5-хлоропиридин-2-ил, 4-бензилоксифенил, 4-(пиридин-4ил)метилоксифенил, 2-фенилбензоксазол-5-ил, пиридин-4-ил, 5трифлуорометил-пиридин-2-ил, 4-цианофенил, 5-нитро-пиридин-2-ил,
5-бромопиридин-2-ил, 4-бифениламинокарбамоил, 4-феноксифениламинокарбонил, 4-бензилоксифениламинокарбонил, или 4-хлорофениламинокарбонил, 4-хлорофениламинокарбонил или 2-фенилбензоксазол-
5-ил; или (iii) R и R заедно с азотния атом, към който те са прикачени образуват 1,2,3,6-тетрахидропиридинов пръстен, който е субституиран с арил или хетероарилов пръстен, за предпочитане фенил, 4хлорофенил, 4-бромофенил, 4-флуорофенил, 4-метилфенил, 4-флуоро-Зметилфенил, 4-хлоро-З-трифлуорометилфенил, 4-метоксифенил, 3хлоро-4-флуорофенил, 5-хлороиндол-З-ил, 5-флуороиндол-З-ил или 3,4дифлуорофенил, най-предпочитани са4-хлорофенил, 4-флуорофенил, 4флуоро-3-метилфенил или З-хлоро-4-флуорофенил.
За предпочитане пиперидиновият пръстен, пиперазиновият пръстен или
1,2,3,6-тетрахидропиридиновият пръстен е субституиран в 4-позиция. Карбоксилови киселини: съединения с формула I, в която R10 е -ОН. В тази група от съединения предпочитана група е тази, в която: R1 е водород, алкил, арил, аралкил, или хетероалкил, за предпочитане алкил, арил или хетероалкил, най-предпочитано водород, 2-пропил, трет-бутил, 1-хидроксиетил, трет-бутоксиметил, 2,2-диметилпропил, 2 метилпропил, 1-метилпропил, пропил, бензил, фенил, 4-флуорофенил, (1-метил-1-мутелтио)етил, фенилтиометил,бензилтиометил, тиофен-2илтиометил, пиридин-2-илтиометил, (4-бензилоксикарбониламино)бутил или бензилоксиметил, най-предпочитани са водород, метил или
2-пропил.;
R2 е водород; и
R3 е водород, алкил, аралкил, хетероаралкил, или хетероалкил, за предпочитане водород, бензил, Ν,Ν-диметиламиноетил или пиридин-3илметил, най-предпочитани са водород, бензил, или пиридин-3-илметил, при условие, че R1, R2 и R3 не са едновременно водород.
В тази група особено предпочитани съединения са тези, в които пространственото разположение на групите при въглеродния атом, към който R и R са прикачени, е както е показано на фигура 1 по-долу.
Друга повече предпочитана група съединения е тази, в която R1 и R2 заедно с въглеродния атом, към който са прикачени образуват карбоцикъл или хетероцикъл, за предпочитане карбоцикъл с размер между 3 до 6 въглеродни атома, още по-предпочитано 5 или 6 въглеродни атоми, или хетероцикъл с 6 пръстенни атоми, съдържащ единичен N, О или S атом с въглерода, към който R1 и R2 са прикачени, като се намират в 4-позиция на хетероцикъла, за предпочитане циклопентил, циклохексил, или пиперидино, където азотният атом в пиперидиновия пръстен евентуално е субституиран с ацил, -SO2R (където R е алкил, амино, монозаместен амино или дизаместен амино), или -CONRR” (където R и R” са независимо избрани между водород, алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, арил, аралкил, хетероарил и хетероаралкил); и
R3 е както е описан по-горе, за предпочитане водород.
1
Друга още по-предпочитана група съединения е тази, в която R и R , заедно с атомите към които те са прикачени, образуват хетероциклоамино група, за предпочитане хетероциклоамино група с размер на пръстена от 6 пръстенни атома и евентуално съдържаща втори хетероатом, избран от групата, състояща се от N, О или S(O)n (където η е цяло число от 0- 2), за предпочитане в 4-позиция с азотен атом, към който R3 е прикрепен, като се намира в 1-позиция на хетероциклоамино-групата. Предпочитани хетероциклоамино групи, образувани от R3 и R1 включват, но не се ограничават до пиперидино, морфолино, тиоморфолино, тиоморфолино-1 -оксид, тиоморфолино-1,1диоксид, 2,2-диметилтиоморфолино или пиперазино, където пиперазиновият пръстен евентуално е субституиран, за предпочитане при азота в 4-позиция с алкил, халоалкил, циклоалкилалкил, аралкил, хетероалкил, ацил, -COORa, -(алкилен)СООИа, (където Ra е алкил), -SO2R (където R е алкил, амино, монозаместен амино или дизаместен амино), -CONR’R” или -(алкилен)СОЖ’И” (където R’ и R” са независимо избрани между водород, алкил, циклоалкил, циклоалкил алкил, арил, аралкил, хетероарил и хетероаралкил), за предпочитане ацил, халоалкил, -SO2R (където R е алкил, амино, монозаместен или дизаместен амино), или CONRR” (където R’ и R” са незамисимо избрани между водород, алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, арил, аралкил, хетероарил и хетероаралкил), по-предпочитани са ацетил, формил, 2,2,2-трифлуороетил, аминокарбонил, трет-бутиламинокарбонил, Ν,Ν-диметиламинокарбонил, 2,4-дифлуоро-фениламинокарбонил, Ν,Ν-диметиламиносулфонил, бис(1Ч,1Х1-диметил-аминофосфорил), морфолин-4-илкарбонил, морфолин-4-илсулфонил или 1,4пиразин-2-илкарбонил. За предпочитане R2 е водород. В тази група особено предпочитани съединения са тези, в които пространственото разположение на въглеродния атом, към който са прикачени групите R1 и R2, има (7?) стереохимия.
В горепредпочитаните групи и най-предпочитани подгрупи, найпредпочитана група от съединения е тази, в която:
(i) R е водород или алкил, за предпочитане водород или метил, и найпредпочитана група е метил; и
R21 е арил, аралкил или хетероаралкил, за предпочитане бензил, 4бифенилметил, 3-(4-бифенил)пропил или 2-фенилетил; и найпредпочитана е бензил, 4-бифенилметил или пиридин-3-илметил;
(ii) R и R заедно с азотния атом, към който те са прикрепени образуват хетероциклоамино група, субституирана с арил или хетероарилов пръстен, още по-предпочитана е когато R20 и R21 заедно с азотния атом, към който те са прикрепени образуват пиперидинов или пиперазинов пръстен, за предпочитане субституиран в 4-позиция с арил или хетероарил, най-предпочитани са когато: пиперидиновият пръстен е субституиран с 4-хлорофенил, 4-бромофенил, 4-флуорофенил, 4метилфенил, 4-флуоро-З-метилфенил, 4-хлоро-З-трифлуорометилфенил,
4-метоксифенил, З-хлоро-4-флуорофенил, 3,4-дифлуорофенил, 4(пиридин-4-илметокси)фенил, 4-(пиридин-3-илметиилокси)фенил, 5хлоропиридин-2-ил, 5-хлоропиридин-2-илокси, 6-флуоробензизотиазол-
3- ил, 6-хлороиндол-З-ил, 5-хлороиндол-1-ил, 5-флуороиндол-З-ил,
4,5,6,7-тетрафлуороиндол-З-ил, или 6-флуороиндол-З-ил; и найпредпочитани 4-хлорофенил, 4-флуорофенил, 5-хлоропиридин-2-илокси,
6-флуоробензизотиазол-З-ил, 4-(пиридин-4-илметокси)фенил или 6флуоробензизотиазол-3-ил; и
-пиперазиновият пръстен е субституиран с 4-хлорофенил, 4бромофенил, 4-флуорофенил, 4-метилфенил, 4-флуоро-З-метилфенил,
4- хлоро-З-трифлуорометилфенил, 4-метоксифенил, 3-хлоро- 4-флуорофенил, 3,4-дифлуорофенил, 4(пиридин-4-илметокси)фенил,4-(пиридин-
3-илметилокси)фенил, 5-хлоропиридин-2-ил, 6-флуоро-бензизотиазол-Зил, 6-хлороиндол-З-ил, 5-хлороиндол-1-ил, 5-флуороиндол-З-ил, 4,5,6,7тетрафлуороииндол-3-ил или 6-флуороиндол-З-ил, най-предпочитани са
4-хлорофенил, 4-флуорофенил, 6-флуоробенз-изотиазол-З-ил, 4(пиридин-4-илметокси)фенил или 6-флуоробензизо-тиазол-З-ил;
(iii) R20 и R21 заедно с азотния атом, към който те са прикрепени, образуват 1,2,3,6-тетрахидропиридинов пръстен, който за предпочитане е субституиран в 4-позиция с арил или хетероарил, по-предпочитано е с
4-хлорофенил, 4-бромофенил, 4-флуорофенил, 4-метилфенил, 4-флуоро-
3-метилфенил, 4-хлоро-З-трифлуорометилфенил, 4-метоксифенил, 3хлоро-4-флуорофенил, 3,4-дифлуорофенил, 4-(пиридин-4-илметокси)фенил, 4-(пиридин-3-илметилокси)фенил, 5-хлоропиридин-2-ил, 6флуоробензизотиазол-3-ил, 6-хлороиндол-З-ил, 5-хлороиндол-1-ил, или
6-флуороиндол-З-ил, и най-предпочитани са 4-хлорофенил, 4флуорофенил, или 4-флуоро-З-метилфенил; или (iv) R20 и R21 заедно с азотния атом, към който те са прикачени, образуват хетероциклоамино група, която е кондензирана с циклоалкилов, арилов или хетероарилов пръстен.
Предпочитана група от съединения е, в която R1 и R2 са водород, алкил, арил, аралкил или хетероалкил; R3 е алкил, аралкил, хетероаралкил или хетероалкил; и R21 е арил, аралкил или хетероаралкил. За предпочитане R1 е водород или алкил; и R3 е аралкил или хетероаралкил, по-предпочитан е R1 = водород или алкил; и R3 е аралкил или хетероаралкил, най-предпочитан е R1 = водород, метил или 2-пропил; R3 е бензил или 2-фенилетил; R20 е водород или метил; и R21 е бензил или пиридин-3-илметил.
Примерни особено предпочитани съединения са: М-хидрокси-2-(7?)-{[4-(4-хлорофенокси)пиперидин-1-сулфонил]амино}-3метилбутирамид.
М-хидрокси-2-(/?)-{[4-(5-хлоропиридин-2-илокси)пиперидин-1-сулфонил] амино}-3-метил-бутирамид.
М-хидрокси-2-(7?)-{[4-(4-флуорофенокси )пиперидин-1 -сулфонил]амино}-3-метил-бутирамид.
К-хидрокси-2-(/?)-{[4-4-хлорофенил)пиперазин-1 -сулфонил ]амино}-3метил-бутирамид.
Н-хидрокси-2-(/?)-{[4-(4-бензилоксифенил)пиперазин-1-сулфонил ]амино}-3-метил-бутирамид.
№хидрокси-2-( 7?)-{[4-(5-хлоропиридин-2-ил)пиперазин-1 -сулфонил ]амино}-3-метил-бутирамид.
№хидрокси-2-(/?)-{[4-(2-фенилбензоксазол-5-ил)пиперазин-1 сулфонил]- амино}-3-метилбутирамид.
N-хидрокси-1 -[4-(фенокси)пиперидин-1 -сулфонил ]пиперидин-2-(/?£)карбоксамид.
N-хидрокси-1 -[4-(фенилтио)пиперидин-1 -сулфонил ]пиперидин-2-(/?3)карбоксамид.
N-хидрокси-1 -[4-(пиридин-4-илтио)пиперидин-1 -сулфонил ]пиперидин-2(7?)-карбоксамид.
N-хидрокси-1 -[4-(4-хлорофенил)пиперазин-1 -сулфонил]пиперидин-2(7?5)-карбоксамид.
N-хидрокси-1-[4-(4-хлоробензоил)пиперидин-1-сулфонил ]пиперидин-2(/?)-карбоксамид.
N-хидрокси-1 -[4-(6-хлороиндол-3-ил )пиперидин-1 -сулфонил ]пиперидин-2-(/?5)-карбоксамид.
N-хидрокси-1 -[4-(5-флуороиндол-3-ил)пиперидин-1 -сулфонил ]пиперидин-2-(/?5)-карбоксамид.
И-хидрокси-4-ацетил-1 -[4-(4-хлоробензоил)пиперидин-1 -сулфонил ]пиперазин-2-(/?5)-карбоксамид.
№хидрокси-2-(/2)-3-( /2)-{[4-(5-хлоропимридин-2-илокси)пиперидин-1 сулфонил ]амино}-3-метилвалерамид.
М-хидрокси-2-(/2)-{[4-(5-хлоропиридин-2-илокси)пиперидин-1 сулфонил ]амино}-4-метил-валерамид.
М-хидрокси-2-(/2)-3-(5)-{[4-(6-хлоропиридин-2-илокси)пиперидин-1сулфонил]амино}-3-метилвалерамид.
№хидрокси-2-(/?)-{[4-(6-хлоропиридин-2-илокси)пиперидин-1 сулфонил ]амино}-4,4-диметилвалерамид.
N-хидрокси-1 -[4-(5-хлоропиридин-2-илокси)пиперидин-1 -сулфонил]пиперидин-2-(/?5)-карбоксамид.
N -хидрокси-1 -[4-(5-хлороиндол-3-ил )пиперидин-1 -сулфонил ]пиперидин-2-(7?5 )-карбоксамид.
N-хидрокси-1 -[4-(5-хлоробензотриазол-1 -ил)пиперидин-1 -сулфонил ]пиперидин-2-(/?5)-карбоксамид.
№хидрокси-4-ацетил-1-[4-(6-метилиндол-3-ил)пиперидин-1-сулфонил ]пиперазин-2-(7?5)-карбоксамид.
N-хидрокси-1 -[4-(4-хлоробензоил)пиперидин-1 -сулфонил ]-4-формилпиперазин-2-(/?5)-карбоксамид.
№хидрокси-2-(7?)-{[4-(5-хлоропиридин-2-ил)пиперазин-1-сулфонил]амино}-валерамид №хидрокси-2-(/?)-{[4-(5-хлоропиридин-2-ил )пиперазин-1 -сулфонил ]амино}-4-метил-валерамид.
№хидрокси-2-(/?)-{[4-(4-цианофенил)пиперазин-1 -сулфонил ]амино}-3метилбутирамид.
№хидрокси-2-(7?)-{[4-(4-хлорофениламинокарбонил)пиперазин-1 сулфонил ]амино}-3-метилбутирамид.
№хидрокси-2-(/?)-{[4-(4-хлорофенил)пиперазин-1 -сулфонил ]амино}валерамид.
N-хидрокси-1 -[4-(5-хлоропиридин-2-ил)пиперазин-1 -сулфонил ]пиперидин-2-(7?5)-карбоксамид.
N-хидрокси-1 -[4-(4-хлоробензоил)пиперидин-1 -сулфонил ]-4-(N,Nдиметиламинокарбонил)пиперазин-2-(/?)-карбоксамид.
№хидрокси-4-(^№диметиламинокарбонил)-1-[4-(4,5,6,7-тетрафлуороиндол-3-ил)-пиперидин-1 -сулфонил ]пиперазин-2-(7?)-карбоксамид.
№хидрокси-4-( Ν,Ν-диметиламиносулфонил)-1 -[ 4-( 4,5,6,7-тетрафлуороиндол-3-ил)пиперидин-1 -сулфонил ]пиперазин-2-(7?)-карбоксамид.
N-хидрокси-1 -[4-(4-хлоробензоил)пиперидин-1 -сулфонил ]-4-(N,Nдиметиламиносулфонил )пиперазин- 2-( R )-карбоксамид.
N-хидрокси-1 -[4-(4-хлоробензоил)пиперидин-1 -сулфонил]-4-( 1,4пиразин-2-илкарбонил)-пиперазин-2-(/?)-карбоксамид.
N-хидрокси-1 -[4-(5-цианоиндол-3-ил)пиперидин-1 -сулфонил ]-4(морфолин-4-илкарбонил)пиперазин-2-(/?)-карбоксамид.
N-хидрокси-1 -[4-(5-цианоиндол-3-ил )пиперидин-1 -сулфонил ]пиперидин-2-(/?)-карбоксамид.
N-хидрокси-1-(4-(4,5,6,7-тетрафлуороиндол-З-ил )пиперидин-1сулфонил]- пиперидин-2-(/?)-карбоксамид.
М-хидрокси-2-(7?)-(4-флуорофенил )-2-{[4-(4-флуорофенил )-1,2,3,6тетрахидропиридин-1 -сулфонил ]амино}ацетамид.
N-хидрокси-1 -(4-(4-флуорофенил)-1,2,3,6-тетрахидропиридин-1 сулфонил ]пиперидин-2-(/?)-карбоксамид.
N-хидрокси-1 -[4-(4-флуорофенил)пиперидин-1 -сулфонил ]пиперидин-2(Я)-карбоксамид.
N-хидрокси-1 -(4-(4-флуорофенил)-1,2,3,6-тетрахидропиридин-1 сулфонил]-4-(2,2,2-трифлуороетил)пиперазин-2-(/?)-карбоксамид.
N-хидрокси- 1-[4-(4-флуорофенил)пиперидин-1-сулфонил ]-4-(2,2,2трифлуороетил)пиперазин-2-(/?)-карбоксамид.
N-хидрокси-1 -[4-(4-флуорофенил)пиперидин-1 -сулфонил ]-4-(морфолин-
4-илкарбонил)пиперазин-2-(Я)-карбоксамид.
N-хидрокси-1 -[4-(4-флуорофенил)пиперидин-1 -сулфонил ]-4-(морфолин-
4- ил сулфонил )пиперазин - 2 -(R)- карбоксамид.
N-хидрокси-1 -[4-(4-флуорофенил)-1,2,3,6-тетрахидропиридин-1 сулфонил]-4-(морфолин-4-илсулфонил)пиперазин-2-(/?)-карбоксамид. №хидрокси-4-(М,М-диметиламиносулфонил)-1 -[4-(4-флуорофенил)пиперидин-1 -сулфонил ]пиперазин-2-(7?)-карбоксамид.
N-хидрокси - 4-(Ν,Ν-диметиламиносул фон ил)-1 -[4-(4-флуорофенил)-
1,2,3,6-тетрахидропиридин-1 -сулфонил ]пиперазин-2-(/?)-карбоксамид.
М-хидрокси-4-[бис(М,М-диметиламинофосфорил)]-1-[4-(4-флуорофенил)-
1,2,3,6-тетрахидропиридин-1 -сулфонил ]пиперазин-2-(/?)-карбоксамид.
М-хидрокси-4-[бис(М,М-диметиламинофосфорил)]-1-[4-(4-флуорофенил)пиперидин-1 -сулфонил ]пиперазин-2-(7?)-карбоксамид.
М-хидрокси-4-(1ЩГ4-диметиламинокарбонил)-1 -[4-(4-флуорофенил)-
1,2,3,6-тетрахидропиридин-1 -сулфонил ]пиперазин-2-(7?)-карбоксамид. М-хидрокси-4-(2,4-дифлуорофениламинокарбонил)-1 -[4-(4-флуорофенил)-1,2,3,6-тетрахидропиперидин-1 -сулфонил ]пиперазин-2-(7?)карбоксамид.
1Ч-хидрокси-4-(1\[,М-диметиламинокарбонил)-1 -[4-(4-флуорофенил)пиперидин-1 -сулфонил ]пиперазин-2-(/?)-карбоксамид.
]\[-хидрокси-4-(Г<,]\1-диметиламинокарбонил)-1 -[4-(4-флуорофенил)-3оксо-пиперазин-1 -сулфонил ]пиперазин-2-(7?)-карбоксамид.
№хидрокси-4-(Р4,1Ч-диметиламинокарбонил)-1-[4-(4-флуорофенил)-3оксо-пиперидин-1 -сулфонил ]пиперазин-2-(/?)-карбоксамид.
М-хидрокси-4-(М,1\1-диметиламинокарбонил)-1 -[4-(4-флуорофенил )-5хидрокси-1,2,3,6-тетрахидропиперидин-1 -сулфонил ]пиперазин-2-(/?)карбоксамид.
2-[бензил-(бензилметиламиносулфонил)амино]оцетна киселина.
2-(/?)-{бензил-[(4-бифенилметил)метиламиносулфонил]амино}-3метилмаслена киселина.
2-(/?)-{[4-(4-хлорофенил)пиперидин-1 -сулфонил ]амино}пропионова киселина.
2-(7?)-{[4-(5-хлоропиридин-2-иилокси)пиперидин-1-сулфонил ]амино}-3-метилбутанова киселина.
-[4-(6-флуоробензизотиазол-3-ил)пиперидин-1 -сулфонил ]пиперидин-2-(/?)-карбоксилова киселина.
-[4-(6-хлороиндол-3-ил )пиперидин-1 -сулфонил ]пиперидин-2-( /?)карбоксилова киселина
-[4-(4-хлорофенил)пиперидин-1 -сулфонил ]-4-(Ь1,1М-диметил аминокарбонил)-пиперазин-2-(7?)-карбоксилова киселина.
4-(М,№диметиламинокарбонил)-1-[4-(4-флуорофенил)пиперидин-
-сулфонил ]пиперазин-2-(/?)-карбоксилова киселина.
2-(/?)-{[4-(4-хлорофенил)пиперазино-1 -сулфонил ]амино}пропионова киселина.
2-(#)-{[4-(4-флуорофенил)пиперазино-1 -сулфонил ]амино}оцетна киселина.
2-(/?)-{[4-(4-хлорофенил)пиперазино-1 -сулфонил ]амино}оцетна киселина.
2-(/?)-{[4-(пиридин-4-илметилоксифенил )пиперазино-1 -сулфонил] амино}-3-метилбутанова киселина.
6-бензилоксикарбониламино-2-(/?)-{[4-(5-хлорофенил)-пиперазино -1-сулфонил]амино}-хексанова киселина.
2-(/?)-{[4-(4-флуорофенил)-1,2,3,6-тетрахидропиридин-1 -сулфонил] амино}-3-метилбутанова киселина.
М-хидрокси-2-(/?)-{[4-(4-флуорофенил)-1,2,3,6-тетрахидропиридин-1 сулфонил ]амино}-3-метилбутирамид.
М-хидрокси-2-(Я)-([4-(4-флуорофенил)-1,2,3,6-тетрахидропиридин-1 сулфонил ]амино}-3,3-диметилбутирамид.
-[4-(4-флуоро-3-метилфенил)-1,2,3,6-тетрахидропиридин-1 -сулфонил] пиперидин-2-(/?)-карбоксилова киселина.
-(4-(3-хлоро-4-флуорофенил)-1,2,3,6-тетрахидропиридин-1 -сулфонил ]-
4-(ЬШ-диметиламинокарбонил)пиперазин-2-(/?)-карбоксилова киселина.
1-[4-(4-флуорофенил)-1,2,3,6-тетрахидропиридин-1-сулфонил]-4-(1Ч,1Чдиметиламинокарбонил)пиперазин-2-(/?)-карбоксилова киселина. 1[4-(4-хлорофенил)-1,2,3,6-тетрахидропиридин-1-сулфонил ]-4-(N,Nдиметиламино-сулфонил)пиперазин-2-(/?)-карбоксилова киселина.
N-хидрокси-1 -[ 1,2,3,4-тетрахидро-0-карболин-2-сулфонил ]пиперидин-2(7?)-карбоксамид.
М-хидрокси-4-(1^,Ь1-диметиламинокарбонил)- 1-[7-флуоро-1,2,3,436 тетрахидро- β -карболин-2-сулфонил ]пиперазин- 2-( 7? )-карбоксамид. 1Ч-хидрокси-4-аминокарбонил-1 -[4-(4-хлоробензоил)пиперидин-1 сулфонил ]пиперазин-2-(7?)-карбоксамид.
N-хидрокси-1 -[4-(5-флуороиндол-3-ил)пиперидин-1 -сулфонил]-4формилпиперазин-2-(7?)-карбоксамид.
М-хидрокси-4-ацетил-1 -[4-(5-флуороиндол-3-ил)пиперидин-1 сулфонил]-пиперазин-2-(7?)-карбоксамид.
№хидрокси-4-(^№диметиламинокарбонил)-1 -[4-(5-флуороиндол-3-ил)пиперидин-1 -сулфонил ]пиперазин-2-(7?)-карбоксамид.
М-хидрокси-4-трет-бутиламинокарбонил-1 -[4-(5-флуороиндол-3-ил)пиперидин-1 -сулфонил ]пиперазин-2-(7?)-карбоксамид.
N-хидрокси-1 -[4-(4-флуоро-3-метилфенил)-1,2,3,6-тетрахидропиридин-1 сулфонил]-пиперидин-2-(7?)-карбоксамид.
N-хидрокси-1 -[4-(4-хлорофенил)-1,2,3,6-тетрахидропиридин-1 сулфонил]-4-(М,М-диметиламинокарбонил)пиперазин-2-(7?)карбоксамид.
№хидрокси-№метил-4-(^№диметиламинокарбонил)-1 -[4-(4-флуорофенил)-1,2,3,6-тетрахидропиридин-1 -сулфонил ]пиперазин-2-(7?)карбоксамид.
N-хидрокси-1 -[4-(5-цианоиндол-3-ил)пиперидин-1 -сулфонил ]-4-( 2,2,2трифлуороетил)пиперазин-2-(7?)-карбоксамид.
Други предпочитани съединения са:
N-хидрокси-1 -[4-(4-флуорофенил)-1,2,3,6-тетрахидропиридин-1 сулфонил]-4-(морфолин-4-илкарбонил)пиперазин-2-(7?)-карбоксамид.
N-хидрокси-1 -[4-(4-флуорофенил)-1,2,3,6-тетрахидропиридин-1 сулфонил]-4-(трет-бутоксикарбонил)пиперазин-2-(7?)-карбоксамид.
М-хидрокси-2-(7?)-{[4-(4-флуорофенил)-1,2,3,6-тетрахидропиридин-1 сулфонил ]амино}-2-циклохексилацетамид.
М-хидрокси-2-(7?)-{(пиридин-3-илметил)-[4-(4-флуорофенил )-1,2,3,6 тетрахидропиридин-1 -сулфонил ]амино}-2-(4-флуорофенил)ацетамид. №хидрокси-2-(Я)-{[4-(4-флуорофенил)-1,2,3,6-тетрахидропиридин-1 сулфонил ]амино}-3-(£)-хидроксибутирамид.
N-хидрокси-1 -[4-(4-флуорофенил)-1,2,3,6-тетрахидропиридин-1 сулфонил]-4-(5)-хидроксипиперидин-2-(/?)-карбоксамид.
Ь[-хидрокси-2-(/г)-{[4-(4-флуорофенил)-1,2,3,6-тетрахидропиридин-1 сулфонил ]амино}-2-(4-хидроксифенил)ацетамид.
Ь[-хидрокси-2-(/г)-{[4-(4-флуорофенил)пиперидин-1-сулфонил]амино}-2(4-хидроксифенил)ацетамид.
Ь1-хидрокси-2-(./г)-{[4-(4-флуорофенил)-1,2,3,6-тетрахидропиридин-1сулфонил ]амино}-4-метилвалерамид.
№хидрокси-2-(7?)-{[4-(4-флуорофенил)-1,2,3,6-тетрахидропиридин-1 сулфонил ]амино}-3-фенилпропионамид.
Ь[-хидрокси-2-(/?)-([4-(4-флуорофенил)-1,2,3,6-тетрахидропиридин-1 сулфонил ]амино }-3 -(S )-метилвалерамид.
N-хидрокси-1 -[4-(4-флуорофенил)-1,2,3,6-тетрахидропиридин-1 сулфонил]-4-(М-метиламинокарбонил)пиперазин-2-(/?)-карбоксамид. №хидрокси-2-(/?)-{[4-(4-флуорофенил)-1,2,3,6-тетрахидропиридин-1сулфонил ]амино}валерамид.
№хидрокси-2-(/?)-{[4-(4-флуорофенил)-1,2,3,6-тетрахидропиридин-1 сулфонил ]амино}-4-пентенамид.
№хидрокси-2-(Я)-{[4-(4-флуорофенил)-1,2,3,6-тетрахидропиридин-1 сулфонил ]амино}-3-(тиен-2-ил)пропионамид.
N -хидрокси-2-(7?)-{[4-(4-флуорофенил)-1,2,3,6-тетрахидропиридин-1 сулфонил ]амино}-4-метилтиобутирамид.
№хидирокси-2-(7?)-{[4-(4-флуорофенил)-1,2,3,6-тетрахидропиридин-1 сулфонил ]амино}-3-трет-бутоксипропионамид.
М-хидирокси-2-(/?)-{[4-(4-флуорофенил)-1,2,3,6-тетрахидропиридин-1 сулфонил ]амино}-3-бензилоксипропионамид.
N-хидрокси-1 -[6-флуоро-1,2,3,4-тетрахидро-р-карболин-2-сулфонил]38
4.
пиперидин-2-(7?)-карбоксилова киселина №хидрокси-2-(/?)-{[ 1,2,3,4-тетрахидро-р-карболин-2-сулфонил]амино}пропионова киселина.
№хидрокси-2-(/?)-{(пиридин-2-илиметил)-[ 1,2,3,4-тетрахидро-ркарболин-2-сулфонил]амино}пропионова киселина.
14-хидрокси-2-(/?)-{[4-(4-флуорофенил)-1,2,3,6-тетрахидропиридин-1сулфонил ]амино}-4-метилвалерианова киселина.
Г\[-хидрокси-2-(/?)-{[4-(4-флуорофенил)-1,2,3,6-тетрахидропиридин-1 сулфонил ]амино }-3 -(R )-метилвалерамид.
ПРЕДСТАВИТЕЛНИ съединения от изобретението са както следва:
I. Съединения с формула I, в която R = водород, R = NR OR , където R11 и R12 са водород и други групи, както е дефинирано подолу:
съединение # стереохимия R* R° Nrzurz 1=хетороцикло амино група т.т.°С мас спектр.
1 2(/?) 2-пропил бензил пиперидино 80.6-85.7 370 М+Н
2 Η бензил морфолино 329М+
3 Н бензил 4-метоксипиперидино 357М+
4 Н бензил 4-(4-хлорофенил)- пиперазино 75.6-76.9 439 М+Н
5 Η бензил 4-хлоропиперидино 362 М+Н
6 Н бензил 4-феноксипиперидино 420 М+Н
7 Н пиридин-3- илметил 4-(4-хлорофенил)пиперазино.ТРА сол 159.2- 159.5 440 М+Н
8 Н Н 4-(4-хлорофенил)- пиперазино 151.3- 152.1 348М+
9 Н бензил 4-(4-трифлуорометилфенил)пиперазино 49.7-51.4 472 М+
10 Н бензил 4-фенилпиперазино. TFA сол 45.1-72.9 405 М+Н
11 Н бензил 4-(4-метоксифенил)пиперазино.ТРА сол 46.4-67.5 435 М+Н
12 Н бензил 4-(4-флуорофенил) пиперазино.ТРА сол 126.7- 127.3 422 М+
13 H метил 4-(пиридин-4-ил)- пиперазино 87.5-122.5 405 М+
14 2(R) метил бензил 4-(4-хл орофенил )пиперазино 767-79.8 453 М+Н
15 H 4-(4-хлорофенил) пиперазино-ТБА сол 141.2- 143.2 363 М+Н
16 H 2-метокси етил 4 -(4 -хлорофенил )пиперазино.ТРА сол 54.1-577 406 М+
17 H бензил 4-(4-метилфенил)- пиперазино 130.2- 131.1 419 М+Н
18 H бензил 4-циклопентилпиперазино.ТРА сол 156.2 - 156.8 397 М+Н
19 H бензил 4-(4-хлорофенокси пиперидино 39 - 477 454 М+Н
20 2(S) метил Н 4-( 4-хлорофенил )- пиперазино 143 362М+
21 2(R) метил Н 4-(4-хлорофенил)- пиперазино TFA сол 99-101 363 М+Н
22 2(5) Η Н 4-(4-хлорофенил)пиперазино 363.1 М+Н
23 2(RS) метил Н 4-(4-хлорофенил)- пиперазино 75 ефервесц. 3632 М+Н
24 Η пиридин-3 -ил-метил 4-феноксипиперидино-TFA сол 127.5- 128.9 421 М+Н
25 Η Н 4-(4-флуоро-фенил) пиперазино-TFA сол 51-54 333 М+Н
26 Η Н 4-фенилпиперазино-TFA сол 123.1- 126.1 315 М+Н
27 Η н 4-(4-метоксифенил)пиперазино .TFA сол 119.4- 120.9 343 М-Н
28 Η Η 4-(4-метил фенил) пиперазино-TFA сол 62-76 329 М+Н
29 Η Η 4-(4-трифлуорометилфенил) пиперазино. 144-145 383 М+Н
30 Η Η 4-феноксипиперидино 110-114 330 М+Н
31 Η Η 4 -(4 -етоксифенил )пиперазино-TFA сол 54.1-57.7 359 М+Н
32 Η Η 4-(2-хлорофенил)- пиперазино 165-165.5 347 М-Н
33 Η Η 4-(3-хл орофенил) пиперазино 138.1- 138.6 348 М+
34 Η Η 4-(4-нитрофенил)- пиперазино 358 М-Н
35 Η Η 4-(4-бензилоксифенил )пиперазино 162 ефервесц. 419 М-Н
36 Η Η 4-(4-феноксифенил )-пиперазино 131 ефервесц. 407 М+Н
37 Η Η 4-(4-цианофенил)- пиперазино 155- 155.5 340 М+Н
38 Η Η 4-(4-бифенил)пиперазино 391.2 М+Н
39 Η Η 4-(3-метоксифенил)пиперазино 134.1- 134.9 345 М+Н
40 Η Η 4-(3-трифлуорометил-фенил) пиперазино 110.9 ефервесц. 382 М+
41 2(RS) етил Η 4-(4-хлорофенил)- пиперазино 376 М+
42 Η Η 4-(пиридин-2-ил) пиперазино 75.1 ефервесц. 316 М+Н
43 Η Η 4-(4-(1,1,2,2тетрафлуороетоксифенил) пиперазино. 115-117.1 429 М-Н
44 2(RS) п-бутил Н 4-(4-хлорофенил) пиперазино 156-156.4 404 М+
45 H н 4-(3-феноксифенил) пиперазино. 126.5 ефервесц. 405 М-Н
46 H н 4-(3-бензилоксифенил) пиперазино 129-130 421 М+Н
47 H н 4-(пиримидин-2-ил) -пиперазино 144-145 316 М+
48 2(R) метил н 4 -(5 -хлоропиридин- 2 -ил )-пиперазино 102 ефервесц. 363 М+
49 2(R) метил н 4-феноксипиперидино 55-62 344.1 М+Н
50 2(R) 2-пропил н 4 -(5 -хлоропиридин- 2-ил )-пиперазино 146.7-147 392.1 М+Н
51 2(R) 2-пропил н 4-(4-хлорофенил)- пиперазино 154.1- 154.8 391.1 М+Н
52 2(R) трет-бутил н 4-(4-хлорофенил )- пиперазино 185-186 405.1 М+Н
53 Н н 4-(пиридин-3-ил)- пиперазино 179.3- 179.6 316 М+Н
54 Н н 4-(4-5 -трифлуорометилпиридин-2 ил)-пиперазино 145.2- 145.5 384 М+Н
55 2(R) метил н 4-(4-бензилокси)- пиперидино 68-71 358.1 М+Н
56 2(R) метил н 4-(3-фенилпропилокси)-пиперидино 89-93.5 386.1 М+Н
57 2(R) метил н 4 -(4 -хлорофенокси) пиперидино 93-94 378.1 М+Н
58 2(7?) метил н 4-(5-трифлуорометилпиридин-2-ил) -пиперазино 121.3- 121.7 398 М+Н
59 2(7?) 2-пропил Н 4 -(4 -хлорофенокси) пиперидино 139.2- 139.6 406 М+Н
60 2(7?) 2-пропил Н 4-(5-трифлуорометил-пиридин-2-ил) пиперазино. 158.3- 158.8 426.1 М+Н
61 2(7?) трет-бутил Н 4-(5-хлоропиридин-2ил)пиперазино 218.4- 218.6 405 М+Н
62 2(7?) (1 -метил - 1 -метил тио)етил Н 4 -(4 -хлорофенил )- пиперазино 158.5- 159.6
63 Н 3-фенил- пропил 4-(пиридин-2-ил)- пиперазино 58-59.5 434.1 М+Н
64 Н 3-фенил- пропил 4-(пиридин-3-ил)- пиперазино 64-65 434.1 М+Н
65 2(7?) метил Н 4-( бензил аминокарбонил)пиперидино 85.9-87.9 385.1 М+Н
66 2(7?) метил н 4-[(4-хлоробензиламинокарбонил)метил)пиперидино 86.6-88.3 433.2 М+Н
67 2(7?) метил н 4-(4-хлоробензоил)- пиперидино 77.4-79.7 390 М+Н
68 2(7?) метил н 4-(4-хлоробензилкарбонил)-пиперазино 81.5-82.4 405.1 М+Н
69 2(7?) метил н 4-(4-хлоробензоил )пиперазино 107.9 разла- гане 391.1 М+Н
70 Н н 4 -( фенил амино)пиперидино.ТРА сол 55.8-57.2 329 М+Н
71 2(7?) метил н 4-( бензил )пиперидино 73 ефервесц 342.2 М+Н
73 2(7?) метил н 4-(3-хлоро-фенокси)- пиперидино 90 378.1 М+Н
74 2(7?) 2-пропил н 4-(4-бензилоксифенил)пиперазино 149-156 463 М+Н
75 2(Ю 2-пропил Н 4-(4-бифенил)- пиперазино 150.5 ефервесц. 433.2 М+Н
76 2(7?) (1-метил-1метилтио)етил Н 4-(4-хлорофенокси) пиперидино 116.5- 117.2
77 2(7?) метил н 4-(4-хлорофенилтио) пиперидино 114 ефервесц. 392 М+Н
78 2(7?) 2-пропил пиридин- 3-ил-метил 4-(фенокси)пиперидино 128.9 ефервесц. 463.1 М+Н
79 2(7?) 2-пропил Н 4-(фенокси)пиперидино 65.8 ефервесц. 372.2 М+Н
80 2(7?) Н 2-фенокси- етил 4-(пиридин-4-ил)- пиперазино 436.1 М+Н
81 2(7?S) бензилокси- метил Н 4-( 5 -хлоропиридин-2 - ил)пиперазино 82-89.7 470.1 М+Н
82 2(/?S) фенил- етил метил 4 -( 5 -хл оропиридин - 2 ил)пиперазино 145.9- 146.8 468.1 М+Н
83 2(7?) 2-пропил пиридин- 3-илметил 4-(5-бромопиридин-2ил)пиперазино 527.1 М+Н
84 2(7?) 2-пропил Н (4-бензил-4-хидрокси) пиперидино 136.1-139 386 М+Н
85 2(7?) бензил Н 4-(4-хл орофенил)- пиперазино 167-168 439 М+Н
86 2(7?) 2-пропил н 4-[4-(пиридин-3илметокси )фенил ]пиперазино 177.5- 177.8 464.1 М+Н
87 2(7?) метил н 4-[ 1 -( фенил )хидрокси метил ]пиперидино 91.9-94.4 358 М+Н
88 Н н 4-(4-нитрофениламино)пиперидино 374 М+Н
89 Н 2-фенокси- етил 4-(пиридин-2-ил)- пиперазино 134-134.6 436.1 М+Н
90 2(/?S) бензилокси- метил метил 4-( 5 -хлоропиридин-2 ил)пиперазино 484.1 М+Н
91 2( RS) 2-фенил- етил Н 4-(5-хлоропиридин-2- ил)пиперазино 125.5-128.1 454 М+Н
92 2(R) 2-пропил Н 4 -(2 -метил пиридин- 5 илокси)пиперидино 95 ефервесц. 386 М+
93 2(R) фенилтиометил Н 4-(4-хлоробензоил)- пиперидино 498 М+Н
94 2(R) метил етил 4-(4-хлоробензоил)- пиперидино 418 М+Н
95 Н Н 4-фенилпиперидино 147.3-147.6 314 М+Н
96 2(R) 2-пропил Н 4-{4-[(пиридин-4-илметилокси)-фенил ] }пиперазино 171.8-172.1 464.1 М+Н
97 2(R) метил н 4-бензоилпиперидино 94.2-102.9 356 М+Н
98 2(R) 2-пропил н 4-бензоилпиперидино 187.2-187.6 383 М+
99 2(R) метил н 4-(4-хлоробензоил)- пиперидино 481 М+Н
100 2(R) 2-пропил н 4-( 5 -хлоропиридин-2 илокси)пиперидино 97-98.4 407 М+Н
101 2(R) фенилтио -метил н 4-(4-бромофенокси)- пиперидино 530 М+Н
102 2(R) бензилтиометил н 4-( 5-хлоропиридин-2 ил)пиперазино 86-86.7 486.1 М+Н
103 2(R) 4-хидрокси-бензил н 4 -(5 -хлоропиридин-2 ил)пиперазино 142 456.1 М+Н
104 2(R) 2-пропил пиридин- 3-илметил 4-(4-бромофенокси)пиперидино 143-146 541 М+Н
105 2(R) 2-пропил 3-(пиридин- 3-ил)пропил 4-(4-бромофенокси)- пиперидино 569 М+Н
106 2(R) фенилтио - метил н 4-(5-хлоропиридин-2- ил)пиперазино 472 М+Н
107 2(R) метил н 4-(4-флуоробензоил)- пиперидино 148.1-148.4 374 М+Н
108 2(RS) 2- пропенил Н 4-(5-хлоропиридин- 2 -ил )пиперазино 59.8 390.1 М+Н
109 2(R) 2-пропил Н 4-(4-бромофенокси) пиперидино 450.06 М+Н
110 2(R) фенилтиометил метил 4-(4-хлоробензоил)- пиперидино 512.1 М+Н
111 2(R) 2-пропил Н 4-{4-[(пиридин-2-ил) метил окси ]фенил} пиперазино 124.2- 128.5 464 М+
112 2(R) метил Н 4-(4-метилбензоил) пиперидино 172.4 ефервесц. 370 М+Н
113 2(R) 2-пропил н 4-[ -(пиридин-3-ил) фенокси 108.1- 131 449 М+Н
114 2(R) пиридин- 2-илтиометил н 4-( 5 -хлоропиридин- 2 -ил )пиперазино 97.8 ефервесц. 473.08 М+Н
115 2(R) метил 3-фенил- пропил 4-(4-хлоробензоил)- пиперидино 508 М+Н
116 2(R) метил Н 184.5 386 М+Н
117 2(R) тиофен-2илтиометил Н 4 -(5 -хл оропиридин - 2 -ил )пиперазино 92.5-94.5 478 М+Н
118 2(R) метил 2-Ν,Νдиметиламиноетил 4 -(4 -хлоробензоил )- пиперидино 461 М+Н
119 2(R) метил Н 4-(4-хлорофенилсулфонил)пиперазино 180.5- 180.9 427 М+Н
120 2(R) 2-пропил Н 4-(бензтиазол-2-ил)- пиперазино 146-148 414.1 М+Н
121 2(R) бензилтио метил метил 4-(4-хлоробензоил)- пиперидино 526 М+Н
122 2(Ю 2-пропил метил 4-(4-хлоробензоил)- пиперидино 68.9 разлаг.
123 2(7?) 2-пропил метил 4-(бензоксазол-2ил)пиперидино 78.5-80 411 М+Н
124 2(7?) 2-пропил Н 4-(бензоксазол-2ил)пиперидино 175.2- 176.3 398 М+Н
125 2(7?) метил Н 4-(4-хлоробензоил)- пиперидино 201.2- 201.8
126 2(7?) 2-пропил н 4-[4-( имидазол-1 ил)фенокси]пиперидино 89.2 ефервесц. 438.1 М+Н
127 2(7?) метил н 4-(4-хлорофенил)-4- хидроксипиперидино 75-77.5 378 М+Н
128 2(7?) 2-пропил н 4-(хинолин-6илокси)пиперидино 112-142 423.1 М+Н
129 2(7?) 2-пропил н 4-фенилпиперидино 154.9- 155.1 356.1 М+Н
130 2(7?) метил н 4-(бензоксазол-2-ил) пиперидино 136 ефервесц. 369.1 М+Н
131 2(7?) 2-пропил н 4-(бензимидазол-2ил)пиперидино 143.7 ефервесц. 396.1 М+Н
132 2(7?) метил н 4-(4-флуорофениламино-карбонил)пиперидино 104.4- 110.4 389.1 М+Н
133 2(7?) 2-пропил н 4-[4-фенилимидазол- 2 -ил ]пиперидино 141- 142.3 422 М+Н
134 2(7?) 2-пропил н 4 -(4 -хлоробензоил )- пиперидино 181- 182.5 418 М+Н
135 2(7?) метил н 4-фенилпиперидино 147.9- 148.3 328 М+Н
136 2(7?) 2-пропил н 4-[ 5-фенилтиазол-2ил]пиперидино 120- 122.1 439 М+Н
137 2(7?) трет-бутил Н 4 -(5 -хлоропиридин- 2 -илокси)пиперидино 235- 235.2 405 М+Н
138 2(7?) 2-пропил Н 4 -(бензоксазол-2 -ил) пиперидино 107- 109.5 397.2 М+Н
139 2(7?) метил Н 4-(2,3,4,5,6-пентаметилбензоил)пиперидино 128-132 426.2 М+Н
140 2(7?) бензилтио метил Н 4-(4-хлоробензоил)- пиперидино 512 М+Н
141 2(7?) метил Н 4 -(5 -флуороиндол -3 ил)пиперидино 384 М+Н
142 2(7?) 2-пропил Н 4-(6-флуоробензизоксазол-3-ил)пиперидино 387 М+Н
143 2(7?) метил Н 4 -( 4-хлоробензоил оксим )пиперидино 109.3- 131.3 405 М+Н
144 2(7?) метил Н 4-( 1 -бензимидазол-2он)пиперидино 384 М+Н
145 2(7?) метил Н 4-(2,4-дифлуоробензоил )пиперидино 392.1 М+Н
146 2(7?) метил Н 4 -(4 -хлорофенил сул фонил )пиперидино 158- 158.3
147 2(7?) метил Н 4-{[2-(4-хлорофенил) -1,3-диоксолан-2ил]}пиперидино 154.9- 155.4 434 М+Н
148 2(7?) метил Н 4-[4-(фенокси)бензоил ]пиперидино 202-205 448 М+Н
149 2(7?) метил Н 4-(3-хл оробензоил)пиперидино 390.4 М+Н
150 2(7?) метил Н 4-(4-флуоро-3-метил бензоил)пиперидино 388.2 М+Н
151 2(Я) метил Н 4 -( 4 -трифлу орометил бензоил )пиперидино 424.2 М+Н
152 2(R) метил Н 4-(3-метилбензоил)- пиперидино 115-116 370 М+Н
153 2(R) 3-фенил- пропил Н 4 -(5 -хлоропириди-2 ил)пиперазино 123.3- 124 468 М+Н
154 2(R) метил Н 4-(бензимидазол-2ил)пиперазино 108 369 М+Н
155 2(R) метил Н 4-[ 1 -(4-хлорофенил)хи дроксиметил ] пиперидино 101.3- 103.6 392 М+Н
156 2(R) метил Н 4-(тиофен-2-илкарбонил )пиперидино 107.1- 107.9 362 М+Н
157 2(R) метил Н 4 -(бензотиофен-2 -ил карбонил)пиперидино 100.1- 111.1 412 М+Н
158 2(R) метил Н 4-[(4-хлоро-3-трифлу орометил бензоил)пиперидино 95.5-98 458.1 М+Н
159 2(R) метил Н 4-{[метил-(4-хлорофенил)]амино-карбонил}пиперазино 79.1-90.2 420.2 М+Н
160 2(R) метил Н 4-(4-трет-бутил бензоил )пиперидино 79-84 412 М+Н
161 2(R) метил Н 4-(2-метил бензоил )пиперидино 75-79 370 М+Н
162 2(R) метил Н 4-(4-фенил бензоил )пиперидино 100 ефервесц. 432 М+Н
163 2(R) метил Н 4-(бензотиофен-3- ил)- пиперидино 384 М+Н
164 2(R) метил Н 4 -(морфолин -4 -ил кабонил)пиперидино 88.5-93.5 365 М+Н
165 2(7?) метил Н 4-(6-хлороиндол-3- ил)пиперидино 95 ефервесц. 401 М+Н
166 2(7?) метил Н 4 -(5 -метилиндол -3 ил)пиперидино 105 ефервесц. 150 течн. 381 М+Н
167 2(7?) метил н 4-(6-метилиндол-3- ил)пиперидино 115-124 381.1 М+Н
168 2(7?) метил н 4-(5-флуоро-1метилиндол-3-ил)пиперидино 399 М+Н
169 2(7?) метил н 4-(4-метилсулфонилбензоил)пиперидино 88 ефервесц. 434 М+Н
170 2(7?) 2-пропил н 4-(2-фенилбензоксазол - 5 -ил )пиперазино 165.7- 166 474 М+Н
171 2(7?) метил н 4-(4-хлорометилтиобензоил )пиперидино 95 ефервесц. 436 М+Н
172 2(7?) метил н 4-(4-метилтиобензоил)пиперидино 402 М+Н
173 2(7?) метил н 4 -(бензилкарбонил )пиперидино 61-65 370.1 М+Н
174 2(7?) метил н 4-(пиридин-2-илкарбонил)пиперидино. НС1 сол 155 ефервесц. 357 М+Н
175 2(7?) метил н 4-(пиридин-3-илкарбонил)пиперидино. НС1 сол 137-147 357.12 М+Н
176 2(7?) метил н 4-(индол-3-ил)- пиперидино 163.3- 164.1 367.2 М+Н
177 2(7?) метил н 4-(4-хлорофениломинокарбонил )пиперазино 406.09 М+Н
178 2(R) трет-бутил Н 4 -(5 - бромопиридин- 2 -ил )пиперазино 144- 146.5 452 М+Н
179 2(R) 2-пропил Н 4-(4-флуорофенокси) пиперидино 74.3-75.3 390 М+Н
180 2(R) метил Н 3-(4-хлоробензоил) пиперидино 89-93.5 390 М+Н
181 2(R) метил Н 4-(пиридин-4-илкарбонил)пиперидино. НС1 сол 153 ефервесц. 357.12 М+Н
182 Η Н 4-фенилпиперидино 160-162 378.1 М+Н
183 2(R) 2-пропил Н 4-( 6-хлоропиридин- 2 -илокси)пиперидино 81-96 407.1 М+Н
184 2(R) метил Н 4-(нафт-2-ил)- пиперидино 160-162 378.1 М+Н
185 2(R) 2-пропил Н 4-(4-хлорофенил)- пиперидино 154.3- 154.8 389 М+
186 2(R) трет-бутил Н 4-(5-( тиофен-2ил)пиридин-2-]пиперазино 151.5- 152.5 454 М+Н
187 2(R) 2-пропил Н 4-(6-метилпиридин- 2 -илокси)пиперидино 147.4- 148.9 387 М+Н
188 Н Н 4-(4-хлоробензоил)- пиперидино 376 М+Н
189 2(R) трет-бутил Н 4-(4-хлоробензоил)- пиперидино 171.6- 172.1 432 М+Н
190 2(R) 2-пропил Н 4-(4-хлорофенилтио) пиперидино 117.9- 119.8 421 М+
191 2(R) 2-пропил Н 4-(6-хлороиндол-3ил)пиперидино 112.1- 115.4 429 М+Н
192 Н 3-метилбутил 4-фенилпиперидино 383 М+Н
193 2(R) Н 2-фенок- си- етил 4-фенилпиперидино 433 М+Н
194 2(RS) H метил 4-фенилпиперидино 327 М+Н
195 2(RS) H 2-метокси- етил 4-фенилпиперидино 371 М+Н
196 2(RS) H 2-Ν,Ν-λη метил ами ноетил 4-фенилпиперидино
197 2(R) 1 -(R)-MeTHJi- пропил Н 4 -(5 -хл оропиридин - 2 илокси)пиперидино 132.3- 133.1 421 М+Н
198 2(R) l-(S)-TpeTбутокси)етил Н 4-(5-хлоропиридин-2илокси)пиперидино 149.6- 153.3 465.2 М+Н
199 2(R) 2-метил - пропил Н 4 -(5 -хлоропиридин-2 илокси)пиперидино 198.2- 200 405.1 М+Н
200 2(R) 1-(S)хидироксиетил Н 4 -(5 -хл оропиридин -2 илокси)пиперидино 86.5-89 409 М+Н
201 2(R) 1 -(8)-метил- пропил Н 4 -(5 -хлоропиридин-2 илокси)пиперидино 66.2- 73.2 421.1 М+Н
202 2(R) 2,2-диметил пропил Н 4-( 5 -хлоропиридин-2 илокси)пиперидино 117.2- 117.7 435.1 М+Н
203 2(R) метил Н 4-(бензотиофен-2-ил) пиперидино 384 М+Н
204 2(R) метил Н 4 -(4 -хл оробензоил) пиперидино 20 ьг- го 1.8
205 2(R) метил Н 4 -(хинол ин-3 -ил -Νоксид)пиперидино 395 М+Н
206 2(R) метил Н 4-(4-хлоробензоил)-4- хидрокси-пиперидино 406 М+Н
207 2(R) циклохексил Н 4 -(5 -хлоропиридин-2 илокси)пиперидино 171.1- 171.4 447 М+Н
208 2(7?) 2-пропил Н 4 -(5 -нитропиридин-2 ил)пиперазино 92.8 ефервесц. 403 М+Н
209 2(R) третбутоксиметил Н 4-(5-хлоропиридин-2илокси)пиперидино 162.5-163 451 М+Н
210 2(R) метил Н 4-(4-флуоробензиламинокарбонил)пиперазино 110-123 404 М+Н
211 2(R) 2-пропил пиридин- 3- илметил 4-( 5 -хлоропиридин-2 илокси)пиперидино 152.2- 152.7 498 М+Н
212 2(R) 2-пропил пиридин- 3- илметил 4-(4-хлорофенокси)- пиперидино 140.9- 142.1 497 М+Н
213 2(R) метил Н 4-[4-(фенокси)фениламинокарбонил]пиперазино 119-122 464 М+Н
214 2(7?) метил Н 4 -(4 - бифенил аминокарбонил )пиперазино 110-135 448 М+Н
215 2(R) метил Н 4-[4-(бензилокси)фенил аминокабонил ] -пиперазино 478.1 М+Н
216 2(R) метил Н 4-(нафт-1-ил)- пиперидино 164.2-165 378 М+Н
217 2(R) 2-метил- пропил Н 4-(5-хлоропиридин-2ил)пиперразино 83-88 406.2 М+Н
218 2(R) третбутоксиметил Н 4-(5-хлоропиридин-2ил)пиперазино 74-77.5 436.2 М+Н
219 2(R) пропил Н 4-(4-хлорофенил)- пиперазино 142.4- 142.9 391.2 М+Н
220 2(R) бензил Н 4-(5-хлоропиридин-2илокси)пиперидино 76.2-79.5 455.1 М+Н
221 2(R) 2-пропил Н 4-(4-хлорофениламинокарбонил)пиперазино 115-128 434.1 М+Н
222 2(7?) 2-пропил пиридин-3- илметил 4 -(4-хлоробензоил )пиперидино 151.6- 152.6 509.1 М+Н
223 2(7?) 2-пропил Н 4-(4-цианофенил)- пиперазино 76=5-80 ефервесц 382 М+Н
224 2(7?) п-пропил Н 4 -(5 -хлоропиридин- 2-ил)пиперазино 392.2 М+Н
225 2(7?) фенил н 4-( 5 -хлоропиридин- 2-илокси)пиперидино 85.1-89.4 441.2 М+Н
226 2(7?) 2-пропил н 4-(4-флуоробензоил)пиперидино 171.5- 172.4 402 М+Н
227 2(7?) метил н 8-хлоро-1,2,3,4тетра- хидро-γкарболино 97.4-108 373 М+Н
228 2(7?) метил (дифенилметил)етил 4-(хлоробензоил)- пиперидино 584.1 М+Н
229 2-(7?S) Н фенил 4-(5-хлоропиридин- 2-илокси)пиперидино 61-64 441 М+Н
230 2(7?) 4-флуоро фенил Н 4-(4-флуорофенил)- пиперидино 90-92 426 М+Н
231 2(7?) 4-( бензил оксикарбо нил амино) бутил Н 4-(4-хлорофенил)- пиперазино 65-69 554.2 М+Н
Наименованията съответно са:
1. М-хидрокси-2-(7?)-[бензил-(пиперидин-1 -сулфонил)амино]-3-метилбутирамид.
5. М-хидрокси-2-[бензил-(4-хлоропиперидин-1 -сулфонил)амино]ацетамид
15.1М-хидрокси-2-{метил-[4-(4-хлорофенил)пиперазин-1 -сулфонил ]амино}-ацетамид. трифлуороацетатна сол
23. Г4-хидрокси-2-{[-4-(4-метилфенил)пиперазин-1-сулфонил]амино}ацетамид
33. М-хидрокси-2-{[4-(3-хлорофенил)пиперазин-1 -сулфонил ]амино}ацетамид.
41.1М-хидрокси-2-(/?5)-{[4-(4-хлорофенил)пиперазин- 1-сулфонил]амино}-бутирамид.
50. М-хидрокси-2-(/?)-{[4-(5-хлоропиридин-2-ил)пиперазин-1-сулфонил]амино}бутирамид.
51. Ь1-хидрокси-2-(/?)-{[4-(4-хлорофенил)пиперазин-1 -сулфонил ]амино}-бутирамид.
54. Ь[-хидрокси-2-{[4-(5-трифлуорометилпиридин-2-ил)пиперазин-1сулфонил]-амино}-ацетамид.
57. ]М-хидрокси-2-(/?)-{[4-(4-хлорофенокси)пиперидин-1-сулфонил]амино}-пропионамид.
59. М-хидрокси-2-(/?)-{[4-(4-хлорофенокси)пиперидин-1-сулфонил ]амино}-бутирамид.
62. М-хидрокси-2-(Я)-{[4-(4-хлорофенил)пиперазин-1-сулфонил]амино} -З-метил-З-метилтиобутирамид.
66. М-хидрокси-2-(/?)-{[4-(4-хлоробензилкарбамоил)метил]пиперидин-1 сулфонил ]амино}пропионамид.
74. М-хидрокси-2-(/?)-{[4-(4-бензилоксифенил)пиперазин-1 -сулфонил]амино}-3-метилбутирамид.
78. Ь1-хидрокси-2-(/?)-{пиридин-3-илметил-[4-(фенокси)пиперидин-1сулфонил]амино}-3-метилбутирамид.
84.1Ч-хидрокси-2-(/г)-{4-бензил-[4-хидроксипиперидин-1 -сулфонил ]амино}-3-метилбутирамид.
90. Ь1-хидрокси-2-(/?)-{метил-[4-(5-хлоропиридин-2-ил)пиперазин-1сулфонил]амино}-3-бензилоксипропионамид.
93. Н-хидрокси-2-(7?)-{[4-(4-хлоробензоил)пиперидин-1-сулфонил]амино}-3-фенилтиопропионамид.
96. 1Ч-хидрокси-2-(/г)-{{4-[4-(пиридин-4-илметилокси)фенил]-пиперазин1 -сулфонил }амино}-3-метилбутирамид.
100. М-хидрокси-2-(7?)-{[4-(5-хлоропиридин-2-илокси)пиперидин-1 сулфонил ]амино}-3-метилбутирамид.
103. Ь[-хидрокси-2-(/г)-{[4-(5-хлоропиридин-2-ил)пиперазин-1сулфонил]- амино}-3-(4-хидроксифенил)пропионамид.
114.1Ч-хидрокси-2-(/?)-{[4-(5-хлоропиридин-2-ил)пиперазин-1сулфонил]-амино}-3-(пиридин-2-илтио)пропионамид.
125. М-хидрокси-2-(5)-{[4-(4-хлоробензоил)пиперидин- 1-сулфонил]амино}пропионамид.
136. М-хидрокси-2-(7?)-{[4-(5-фенилтиазол-2-ил)пиперидин-1-сулфонил]амино}-3-метилбутирамид.
148. ]М-хидрокси-2-(Я)-{[4-(4-феноксибензоил)пиреридин-1 -сулфонил]амино}пропионамид.
159. ]Ч-хидрокси-2-(/?)-{[4-(4-хлоробензоиламинокарбонил)пиперазин-1сулфонил]амино}пропионамид.
170. М-хидрокси-2-(/?)-{[4-(2-фенилбензоксазол-5-ил)пиперазин-1сулфонил]амино}-3-метилбутирамид.
183. М-хидрокси-2-(/?)-{[4-(6-хлоропиридин-2-илокси)пиперидин-1сулфонил]амино}-3-метилбутирамид.
196. N-хидрокси-2-(RS)-{Ν,Ν-диметиламиноетил-[4-(фенил)пиперидин1 -сулфонил ]амино}-3-метилбутирамид.
206. М-хидрокси-2-(/?)-{[4-(5-хлоропиридин-2-илокси)пиперидин-1 сулфонил ]амино}-2-циклохексилацетамид.
213. М-хидрокси-2-(/?)-{[4-(4-феноксифениламинокарбонил)пиперазин1 -сулфонил ]амино}пропионамид.
224. К[-хидрокси-2-(/?)-{[4-(5-хлоропиридин-2-ил)пиперазин-1сулфонил]амино}валерамид.
230.1М-хидрокси-2-(/г)-{[4-(4-флуорофенил)пиперидин-1 -сулфонил ]амино}-2-(4-флуорофенил)ацетамид.
II. Съединения c формула (I), в която R2= водород, R10= -NRnOR12, където R11 и R12 са водород, и другите групи са както са дефинирани по-долу:
съединение # стереохимия R'CNR0 -NR2uR21= хетероциклоамино група т.т.0 С масспек три
232 2(7?) пиперидино пиролидино 142-144
233 2(7?S) пиперидино пиперидино 123-125
234 2(/?S) пиперидино 4-(4-хлорофенил)- пиперазино 123-125 403 М+Н
235 2(7?) пиперидино 4-( -4-флуорофенил)- пиперазино 105-107
236 2(RS) пиперидино 4-бензилпиперазино 138-141
237 2(RS) пиперидино 4-(пиридин-2ил)пиперазино 370 М+Н
238 2 (RS) пиперидино 4-феноксипиперидино 106-108
239 2 (RS) пиперидино 4-фенилтиопиперидино 400.13
240 2 (RS) пиперидино 4-(пиридин-4-илтио)- пиперидино 401.13
241 2 (RS) пиперидино 4-(пиридин-2 -илтио)- пиперидино
242 2(Ю пиперидино 4-(4-хлоробензоил)- пиперидино 84.4- 86.4 430 М+Н
243 2(R) пиперидино 4-(4-хлоробензоил)- пиперидино 416 М+Н
244 2(S) 2,2-диметилтиоморфолино 4-(4-хлоробензоил)- пиперидино 476.1 М+Н
245 2(R) пиперидино 4-(пиридин-2-илтио)- пиперидино 401.1 М+
246 2 (RS) пиперидино 4-( фенил тио)пиперидино 400.1 м+
247 2(R) 3-(5)-(метокси карбонил)пиперидино 4 -(4-хлоробензоил )пиперидино 488 М+Н
248 2(S) 2,2-диметилтиоморфолино 4 -(5 -хлоропиридин- 2 ил)-пиперазино 126- 131 450.1 М+Н
249 2(RS) 1,2,3,4-тетрахидро- изохинолино 4-(4-хлорофенил )пиперазино 166.6- 167.4 452.1 М+Н
250 2 (RS) пиперазино 4-(4-хлоробензоил)пиперидиноЛТА сол 431 М+Н
251 2 (RS) 4 -(цикл опропилметил) -пиперазино 4-(4-хлоробензоил)- пиперидино 485 М+Н
252 2(R) 3-азабицикло13.1.0]- циклохексил 4-(4-хлоробензоил)- пиперидино 428 М+Н
253 2 (RS) 4-(2,КГ,Т4-диметилами- ноетил)пиперазино 4-(пиридин-2-илтио)- пиперидино 502.2 М+Н
254 2 (RS) пиперидино 4-(5-флуороиндол-3-ил)- пиперидино 425 М+Н
255 2 (RS) 4-ацетилпиперазино 4-(4-хлоробензоил)- пиперидино 473 М+Н
256 2 (RS) пиперидино 4 -(6-хлороиндол -3 -ил)пиперидино 143- 151 441 М+Н
257 2(R) пиперидино 4-(4-бромобензоил)- пиперидино 474 М+Н
258 2 (RS) 4-(пиридин-2-илкарбо -нил )пиперазино 4 -(4 -хл оробензоил )- пиперидино 536.2 М+Н
259 2(RS) 4-(тиофен-2-илкарбо нил)пиперазино 4-(4-хлоробензоил)- пиперидино 541 М+Н
260 2 (RS) 4-( бензил аминокарбо нил)пиперазино 4-(4-хлоробензоил)- пиперидино 564.2 М+Н
261 2 (RS) 4-циклохексаноилпиперазино 4-(4-хлоробензоил)- пиперидино 541.1 М+Н
262 2( RS) 4-формилпиперазино 4-(4-хлоробензоил)- пиперидино 459 М+Н
263 2 (RS) 4-(пиролидин-2-он-5карбонил)пиперазино 4-(4-хлоробензоил)- пиперидино 542 М+Н
264 2 (RS) 4-[2-(5)-амино-3метил бутаноил ] пиперазино 4-(4-хлоробензоил)пиперидино-TFA сол 530 М+Н
265 2 (RS) 4-(N -метиламинокарбонил)пиперазино 4 -(4-хлоробензоил )пиперидино 488 М+Н
266 2(RS) 4-пропаноил- пиперазино 4-(4-хлоробензоил)- пиперидино 487.1 М+Н
267 2(R) морфолино 4-(4-хлоробензоил)- пиперидино 119- 123.9 432.1 М+Н
268 2(R) 1,2,3,4-тетрахидро- изохинолино 4 -(4 -хлоробензоил )- пиперидино 478 М+Н
269 2 (RS) 4-(фениламинокарбонил)пиперазино 4-(4-хлоробензоил)- пиперидино 550 М+Н
270 2 (RS) пиперидино изоиндолин-2-ил 118- 121
271 2(R) пиперидино 8-флуоро-1,2,3,4-тетрахидро- β -карболино
272 2 (RS) пиперидино 4 -(5 -хл оробензимид а зол-1 -ил )пиперидино 442 М+Н
273 2(RS) пиперидино 4-(5-хлороиндол-3- ил)пиперидино 117.8- 143.9 441 М+Н
274 2(RS) пиперидино 4 -(5 -хлоробензотриазол - 1 -ил)пиперидино 443 М+Н
275 2 (RS) 4 -(бензилоксикар бонил )пиперазино 4-(5-флуороиндол-3-ил) пиперидино 85.7- 89.7 560 М+Н
276 2 (RS) 4 -(бензилоксикар бонил )пиперазино 4-(6-хлороиндол-3-ил)- пиперидино 98.2- 102.2 576 М+Н
277 2 (RS) 4 -ацетилпиперазино 4 -(6 -метил индол - 3 ил)пиперидино 464 М+Н
278 2 (RS) 4-(метоксикарбонилметил )пиперазино 4-(4-хлоробензоил) пиперидино 503 М+Н
279 2 (RS) пиперидино 4-(5-флуороиндол-3ил карбонил )пиперидино
280 2 (RS) пиперидино 4-(6-хлоропиридин-2алокси) пиперидино 129.2- 129.4 419 М+Н
281 2 (RS) пиперидино 4 -(5 -хл оропиридин - 2 илокси) пиперидино 141.1- 141.8 419 М+Н
282 2 (RS) пиперидино 4-( 5 -хлоропиридин-2 ил)пиперазино 127.2- 131.6 404 М+Н
283 2 (RS) пиперидино 4-(4-хлоробензоил)пиперидино-TFA сол 488 М+Н
284 2 (RS) пиперидино 4-(4-хлоробензоил)- пиперидино 489 М+Н
285 2 (RS) пиперидино 4-(4-хлороиндол-3- ил)пиперидино 143- 147 441 М+Н
286 2 (RS) пиперидино 4-(6-флуоробензизокса- зол-3-ил) пиперидино 145.8- 146.9 427.1 М+Н
287 2(R) пиперидино 4-( 6-флуороиндол -3 -ил) пиперидино 1 ΙΟ- Ι 44.2 425 М+Н
288 2(RS) пиперидино 4 -(5 -метоксииндол - 3 ил)пиперидино 437 М+Н
289 2 (RS) пиперидино 4-(4-хлоро-2-метил)- пиперазино 156- 158.2 416 М+Н
290 2(RS) 4 -формилпиперазино 4-(4-метилбензоил)- пиперидино 439.2 М+Н
291 2 (RS) пиперидино 4-(2,3-диметилфенил)- пиперазино 128- 129.5 397 М+Н
292 2 (RS) пиперидино 4-(5-хидроксииндол-3- ил)пиперидино 423 М+Н
293 2 (RS) пиперидино 4-(4-хлоро-3-трифлуоро метилфенил )пиперидино 135.4- 136 470 М+Н
294 2(R) пиперидино 4-( 5-цианоиндол-3-ил )пиперидино 432 М+Н
295 (RS) пиперидино 4-[(6-флуороизотиазол-3ил)пиперидино 170.8- 172 443 М+Н
296 (RS) пиперидино 4-(5-хлороиндол-1 -ил)- пиперидино 441 М+Н
297 (RS) пиперидино 4-(6-хлоробенз-1,2,3-три -азол-1 -ил)пиперидино 165- 167 443 М+Н
298 (R) 4-(ЬГ,Х-диметиламинокарбонил)пиперазино 4-(4-хлоробензоил)- пиперидино 502 М+Н
299 (RS) пиперидино 4-(4,5,6,7 -тетрафлуороиндол-3 -ил )пиперидино 479.13 М+Н
300 (RS) пиперидино 4-(дифенилметил)- пиперидино 103.7- 145 458.21 М+Н
301 (RS) пиперидино 4-( 6-хлоробензимидазол 1 -ил) пиперидино 128.8- 132.4 442 М+Н
302 (RS) 4-(трет-бутиламинокарбонил)пиперазино 4-(5-флуороиндол-3-ил)- пиперидино 525.22 М+Н
303 (RS) 4-(бензилоксикабо- нил )пиперазино 4-( 1 -триметилсилилетилсулфонил-4,5,6,7 тетрафлуороиндол-3-ил) пиперидино 124.8- 130.4 778.2 М+Н
304 (RS) 4-(бензилоксикабонил)пиперазино 4-(4,5,6,7-тетрафлуоро- индол-3-ил)пиперидино 151.5- 157.7 614.16 М+Н
305 (RS) 4-метоксикарбонилпиперазино 4-(5-флуороиндол-3-ил) - пиперидино 141.2- 148.7 484.16 М+Н
306 (£S) 4-(тетрахидропиран-4илкарбонил)пиперазино 4-(5-флуороиндол-3- ил)-пиперидино 141- 200 538.21 М+Н
307 V?) пиперидино 4 -(5 -ацетил аминоин- дол-3-ил)пиперидино 142- 145 464 М+Н
308 (£S) 4-[2(5)-амино-3-метил бутирил)]пиперазино 4-(6-флуороиндол-3- ил) -пиперидино 525 М+Н
309 (Я) 4-(N,N-диметиламино -карбонил )пиперазино 4-(4,5,6,7 -тетрафлуороиндол-3-ил)пиперидино 181- 184 551.17 М+Н
310 (Ю 4-(циклопропилметил)пиперазино 4-(6-флуороиндол-3- ил)пиперидино 480.20 М+Н
311 (AS) 4-(N,N-flHMeTWiаминосулфонил)пиперазино 4-(5-флуороиндол-3- ил)пиперидино 111.5- 113.7 533 М+Н
312 (/?S) 4-[ 6hc(N,N-диметил амино)фосфорил]пиперазино 4 -(6 -флуороиндол-3 ил)пиперидино 560.22 М+Н
313 (Я) 4-((N,N-диметил ами- нокарбонил)- пиперазино 4-(4-флуорофенил) - пиперидино 89.8- 112.5 458 М+Н
314 (R) пиперидино 1,2,3,4-тетрахидро-Ркарболино 92.2- 141.7 379 М+Н
315 (R) 4-(N,N-диметиламино сулфонил )пиперазино 4-(4-хлоробензоил)- пиперидино 538.11 М+Н
316 (R) 4-(морфолин-4-илкарбонил )пиперазино 4 -(4 -хл оробензоил )- пиперидино 544.16 М+Н
317 (R) 4-(1Ч-трет-бутил амино карбонил )пиперазино 4-(5-цианоиндол-3- ил)пиперидино 142-200 разпад. 352.23 М+Н
318 (R) пиперидино 4-[5-(4-хлорофенил)пирол-2-ил]пиперидино 91.4- 122.4 467 М+Н
319 (/?) 4-( 1,4-пиразин-2-илкарбонил)пиперазино 4-(4-хлоробензоил)- пиперидино 538.13 М+Н
320 (*) 4-(пиридин-3-илметил) пиперазино 4-(4-хлоробензоил)пиперидино 522.15 М+Н
321 (R) 4-(морфолин-4-илкарбонил)пиперазино 4-(5-цианоиндол-3- ил)пиперидино 144- 200 546.21 М+Н
322 (RS) 4-(2,2,2-трифлуороетил пиперазино 4-(4-флуорофенил)- пиперидино 142.1- 143.4 469 М+Н
323 (Я) 4-(аминокарбонилметил)пиперазино 4-(4-хлоробензоил)- пиперидино 488.13 М+Н
324 (R) пиперидино 4-(5-циано-1 -метилсулфонилиндол-3-ил)пиперидино 143.3- 143.9 510.1 М+Н
325 (R) 2,2-диметилтиоморфолино 4-(5-цианоиндол-3ил)пиперидино 478 М+Н
326 (R) пиперидино 4-(4-хлорофенокси)- азетидино 397.13 М+Н
327 (R) пиперидино 4-(5-флуоро-2-хидроксиламинобензоил)пиперидино 457.15 М+Н
328 (RS) пиперидино 4-(2-амино-5-флуоробензоил)пиперидино 429.16 М+Н
329 (R) пиперидино 4-[ 1 -(4-флуорофенил )пирол-3-ил]пиперидино 451 М+Н
330 (R) 4-( 1,4-пиразин-2-илкабонил)пиперазино 4-(5-цианоиндол-3ил)пиперидино 537 М+Н
331 (R) 4-хидрокси-пиперидино 4-(4-хлоробензоил)- пиперидино 446 М+Н
332 2(RS) 4-бензилоксикарбонил пиперазино 4-(6-хлороиндол-3- ил)пиперидино 98.2- 102.
333 2(RS) 4-бензилоксикарбонилпиперазино 4-( 1 -триметилсилилетилсулфонил-6хлороиндол-3-ил )пиперидино 104.2- 108.2
334 2(RS) 4-бензилоксикарбонилпиперазино 4-( 1 -триметил силил етилсулфонил-6флуороиндол-3-ил)пиперидино 98.4- 103.7
335 2(/?S) 4 - бензил оксикарбонил пиперазино 4 -(5 -флуороиндол -3 ил)пиперидино 85.7- 89.7
336 2(RS) 4 -ацетилпиперазино 4-(6-метилиндол-3- ил)пиперидино
наименованията на избрани съединения са:
232. N-хидрокси-1 -(пиролидин-1 -сулфонил)пиперидин-2-(/?)карбоксамид
234. N-хидрокси-1 -[4-(4-хлорофенил)пиперазин-1 -сулфонил]пиперидин-2-(/?5)-карбоксамид.
237. N-хидрокси-1 -[4-(пиридин-2-ил)пиперазин-1 -сулфонилJ-пиперазин-
2-(/?£)-карбоксамид.
238. N-хидрокси-1 -[4-(4-фенокси)пиперидин-1 -сулфонил]пиперидин-2- (7?S )-карбоксамид.
239. N-хидрокси-1 -[4-(4-фенилтио)пиперидин-1 -сулфонил]пиперидин-2(KS )-карбоксамид.
240. N-хидрокси-1 -[4-(пиридин-2-илтио)пиперидин-1 -сулфонил]пиперидин-2-(7?5)-карбоксамид.
249. N-хидрокси-1 -[4-(4-хлорофенил)пиперазин-1 -сулфонил]-1,2,3,4тетрахидроизохинолин-2-(/?£)-карбоксамид.
258. N-хидрокси-1 -[4-(4-хлорофенил)пиперидин-1 -сулфонил ]-4(пиридин-2-илкарбонил)пиперазин-2-(7?5)-карбоксамид.
267. N-хидрокси-1 -[4-(4-хлорофенил)пиперидин-1 -сулфонил]морфолин-
2-(7?)-карбоксамид.
277. №хидрокси-4-ацетил-1 -(4-(6-метилиндол-3-ил)пиперидин-1 сулфонил ]пиперазин-2-(/?5)-карбоксамид.
289. N-хидрокси-1 -[4-(4-хлоро-2-метил)пиперазин-1 -сулфонил]пиперидин-2-(Я£)-карбоксамид.
299. N-хидрокси-1-(4-(4,5,6,7-тетрафлуороиндол-3-ил)пиперидин-1 сулфонил ]пиперидин-2-(7?)-карбоксамид.
310. №хидрокси-4-циклопропилметил-1 -[4-(6-флуороиндол-3ил)пиперидин-1 -сулфонил ]пиперидин-2-(/?)-карбоксамид.
321. М-хидрокси-4-(морфолин-4-илкарбонил)-1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)пиперидин-1 -сулфонил ]пиперазин-2-(/?)-карбоксамид.
331. N-хидрокси-1 -[4-(4-хлорофенил)пиперидин-1 -сулфонил]-4хидрокси-пиперидин-2-(Я)-карбоксамид.
III. Съединения с формула (I), в която R =водород, R = -NR OR , където R11 и R12 са водород, а другите групи са дефинирани по-долу:
съедине ние # R1 R2 NR2UR21= хетороциклоамино група т.т.°С мас спектр.
337 циклопентил 4-феноксипиперидино 124.5- 125.5 384 М+Н
338 циклопентил 4-(4-хлорофенил)пиперазино 135.3 еферв. 403.12 М+Н
339 тетрахидропиран-4-ил 4-(5-хлорофенил)пиперазино 192.5 192.7 419 М+Н
340 циклопропил 4-(4-хлоропиридин-2-ил)- пиперазино 152.6 еферв. 376.08 М+Н
341 циклопропил 4 -(4-хлорофенил )пиперазино 169.9 еферв. 375.09 М+Н
342 циклохексил 4-(4-хлоропиридин-2-ил)- пиперазино 116.1 еферв. 418.13 М+Н
343 тетрахидропиран-4-ил 4-(4-хлорофенил)пиперазино 192.5 192.8 454 М+Н
344 тетрахидропиран-4-ил 4-(4-хлоропиридин-2-ил)- пиперазино 186.9 420 М+Н
345 циклохексил 4-(4-хлорофенил)пиперазино 146.1- 146.6 417.1 М+Н
346 тетрахидропиран-4-ил 4-[4-(бензилокси)фенил]- пиперазино 186 еферв. 491.1 М+Н
347 тетрахидропиран-4-ил 4-феноксипиперидино 128 еферв. 400.15 М+Н
348 циклохексил 4-(4-хлорофенил)пиперазино 126.5- 148 разпад. 452.1 М+Н
349 пиперидин-4- ил 4-(4-хлоробензоил)- пиперидино.НС1 сол 169.6- 170.6
350 1 -метил сулфо нил-пиперидин-4-ил 4-(4-хлоробензоил)- пиперидино 523 М+Н
351 метил метил 4-(4-хлоробензоил)- пиперидино 185.71 86.7
352 метил метил 4-(4-хлоропиридин-2ил)-пиперазино 167.2- 167.5 378.1 М+Н
353 тетрахидропиран-4-ил 4-(4-хлоропиридин-2илокси)пиперидино 435.1 М+Н
354 метил метил 4-[4-(бензилокси)фенил ] -пиперазино 153.7- 155.3 449.18 М+Н
и имат следните наименования:
337. N-хидрокси-1 -{[(4-фенокси)пиперидин-1 -сулфонил]амино}циклопентан-1 -карбоксамид.
339. М-хидрокси-4-{[4-(4-хлорофенил)пиперазин-1-сулфонил]амино}тетрахидропиран-4-ил-4-карбоксамид.
347.Г4-хидрокси-4-{[4-(4-фенокси)пиперидин-1 -сулфонил ]амино}тетрахидропиран-4-ил-4-карбоксамид.
351. ]\1-хидрокси-2-{[4-(4-хлоробензоил)пиперидин-1 -сулфонил]амино}-
2-метилпропионамид.
IV. Съединения с формула (I), в която R2 =водород, R10= -NRnOR12, където R11 и R12 са водород а другите групи са както са дефинирани по-долу:
CPD# стереох имия R1 R'CNR0 R° RZU RZ1 τ.τ.θ С мас.сп ектр.
355 2(RS) 2-пропил бензил метил бензил 36 363 М+
356 2(RS) 2-пропил бензил метил 3-фенилпропил 434 М+Н
357 2(RS) 2-пропил бензил метил (4-бифенил)метил 136.5- 138.5 482 М+Н
358 2(RS) 2-пропил бензил метил бензил 128.2- 129 406 М+Н
359 2(RS) 2-пропил бензил Н бензил 391 М+Н
360 2(RS) 2-пропил бензил Н метил 316 м+
361 2(/?S) 2-пропил бензил метил 3-(4-бифенил)пропил 68-71 509 М+
362 2(RS) 2-пропил бензил метил 2-фенилетил 419 М+
363 2(/?S) пиперид ИНО метил бензил 328 М+Н
364 2(RS) метил Н Η 3-(5-флуороин- дол-1-ил)пропил 157- 158
и наименованията са:
358. 1М-хидрокси-2-(/г£)-{[бензил-(метилбензил-аминосулфонил)-амино}-
-метилбутирамид.
360.1М-хидрокси-2-(/гЗ)-{[бензил-(метилбензил-аминосулфонил)-амино}-
3-метилбутирамид.
363.N-хидрокси-1 -[(метилбензил-аминосулфонил)амино}пиперидин-2(Я)-карбоксамид.
10 11 12
V. Съединения с формула (I), в която R =Н, R =-NR OR и другите групи са както са дефинирани по-долу:
CPD # стереохимия R^NR3 -NR2UR2I= хетероциклоамино група R11 R1Z мас спект
365 (RS) 4-формил- пиперазино 4 -(5 -флуороиндол - 3 - ил )пиперидино Н бензил 544 М+Н
366 (*) пиперидино 4-(4,5,6,7-тетрафлуороиндол-Зил)-пиперидино Н бензил 569 М+Н
367 (RS) 4-(метоксикарбонил)пиперидино 4-(5-флуороиндол-3-ил)пиперидино Н бензил 574.21 М+Н
368 (RS) 4-(тетрахидропиран-4-илкар бонил)пиперазино 4-(5-флуороиндол-3-ил)- пиперидино Н бензил 628.26 М+Н
369 (R) 4-(трет-бутиламинокарбони л)пиперазино 4-(4,5,6,7-тетрафлуороиндол-3- ил)-пиперидино Н бензил 669.24 М+Н
370 (Я) 4-(N,N-flHMenu аминокарбонил) -пиперазино 4-(4,5,6,7-тетрафлуороиндол-3- ил)-пиперидино Н бензил 641.21 М+Н
371 (Я) пиперидино 4-(4,5,6,7-тетрафлуороиндол-3ил)-пиперидино морфолин -4-илметил Н 578.20 М+Н
372 (R) пиперидино 4 -(5 -флуороиндол - 3 ил)-пиперидино метил Н 425 М+Н
373 (R) 4-(N,N- диме тиламинокарбонил)пиперазино 4 -(5 -цианоиндол - 3 ил)-пиперидино Н бензил 594.24 М+Н
374 (R) пиперидино 4 -(5 -цианоиндол - 3 ил)-пиперидино метил метил 460 М+Н
и наименованията са съответно:
365. М-бензилокси-4-формил-1 -[4-(5-флуороиндол-3-ил)пиперидин-1 сулфонил ]пиперазин-2-(7?5)-карбоксамид.
372. Ь1-хидрокси-М-метил-1 -[4-(5-флуороиндол-3-ил)пиперидин-1 сулфонил ]пиперидин-2-(/?)-карбоксамид.
VI. Съединения с формула (I), в която R2=H, R10=-NR11OR12, където R11 и R12 са водород и другите групи са както са дефинирани по-долу:
съединение # стереохимия I^CNR0 -NR2UR^1= заместен тетрахидропиридин- пръстен т.т.0 С массп ектри
375 (7?S) пиперидино 4-(4-хлорофенил)-1,2,3,6-тетра- хидропиридин 137.8- 138.1
376 (RS) пиперидино 4-(4-хлоро-3-трифлуоро-метилфенил)-1,2,3,6-тетрахидропиридин 136.3- 137.4
377 (RS) пиперидино 4-(4-хлорофенил)-1,2,3,6-тетра- хидропиридин 107.6- 108.1
378 (RS) пиперидино 4 -(3 -хлоро-4-флуорофенил )- 1,2,3,6-тетра- хидропиридин 59.8- 105.2 418 М+Н
379 (RS) пиперидино 4-(5-хлороиндол-3-ил)-1,2,3,6- тетрахидропиридин 113.2- 157.6 439 М+Н
380 (AS) пиперидино 4-(5-флуороиндол-3-ил)- 1,2,3,6-тетрахидропиридин 100-102 423 М+Н
381 (/?S) 4-бензилоксикарбонилпиперазино 4-(4-флуоро-3-метилфенил)- 1,2,3,6-тетрахидропиридин 67-70 533 М+Н
382 (RS) 4-ацетилпиперазино 4-(4-флуоро-3-метил фенил )- 1,2,3,6-тетрахидропиридин 94-98 441 М+Н
383 (RS) 4-(Н,М-диметиламинокарбонил )пиперазино 4-(4-флуоро-3-метилфенил)- 1,2,3,6-тетрахидропиридин 470 М+Н
384 (RS) 4-трет-бутоксикарбонилпиперазино 4-(4-флуоро-3 -метил фенил)- 1,2,3,6-тетрахидропиридин 122-126 499 М+Н
385 2(RS) пиперидино 4-(4-бромофенил)-1,2,3,6- тетрахидропиридин 145.5- 147 444 М+Н
386 (RS) пиперидино 4-(4-флуорофенил)-1,2,3,6- тетрахидропиридин 159-161 384 М+Н
387 (R) пиперидино 4-(4-флуорофенил)-1,2,3,6- тетрахидропиридин 148.2- 149 384 М+Н
388 (RS) пиперидино 4-фенил-1,2,3,6- тетрахидропиридин 144.5- 145 366 М+Н
389 (RS) 4-(Ν,Ν-ΛΗΜβτΗΠаминокарбонил)пиперазино 4-(4-флуорофенил)-1,2,3,6- тетрахидропиридин 87.5-91 456 М+Н
390 (R) 4-(Н,Г4-диметиламинокарбонил)пиперазино 4-(4-флуорофенил)-1,2,3,6- тетрахидропиридин 90.5-95 456 М+Н
391 (RS) пиперидино 4-(4-метилфенил)-1,2,3,6- тетрахидропиридин 123.2- 125.8 380 М+Н
392 (RS) 4-(М,М-диметиламинокарбонил)пиперазино 4-(4-хлорофенил)-1,2,3,6- тетрахидропиридин 84- 116.8 472 М+Н
393 (R) 2,2-диметилтиоморфолино 4-(4-флуорофенил)-1,2,3,6тетрахидропиридин 176.7- 177.5 430 М+Н
394 (RS) 4 -(2,4 - дифлуорофениламинокарбонил)пиперазино 4-(4-флуорофенил)-1,2,3,6- тетрахидропиридин 590 М+Н
395 (R) пиперидино 4-(3,4-дифлуорофенил)- 1,2,3,6-тетрахидропиридин 57- 61=5 402 М+Н
396 (RS) 4-(1\Г,М-диметиламиносулфонил)пиперазино 4-(4-флуорофенил)-1,2,3,6- тетрахидропиридин 120.3- 121 492 М+Н
397 (RS) 4-(морфолин-4-илкарбонил )пиперази но 4-(4-флуорофенил)-1,2,3,6- тетрахидропиридин 102- 105 498 М+Н
398 (RS) 4-(2,2,2-трифлуоро етил )пиперазино 4-(4-флуорофенил)-1,2,3,6- тетрахидропиридин 54.3- 62.6 467 М+Н
399 (RS) 4-[бис(Г\Г,1\Г-диметиламинофосфорил)]пиперазино 4-(4-флуорофенил)-1,2,3,6- тетрахидропиридин 98-102 519 М+Н
400 (R) 4-(Ν,Ν-ΛΗΜβΏΜаминокарбонил )пиперазино 4-(4-флуорофенил)-1,2,3,6- тетрахидропиридин 90.4- 93.1 470 М+Н
и наименованията са както следва:
375. N-хидрокси-1 -[4-(4-хлорофенил)-1,2,3,6-тетрахидропиридин-1 сулфонил ]пиперидин-2- (RS) -карбоксамид.
381. Ь1-хидрокси-4-бензилоксикарбонил-1 -[4-(4-флуоро-3-метилфенил)-
1,2,3,6-тетрахидропиридин-1 -сулфонил ]пиперазин-2- (7?£)-карбоксамид. 393. ]М-хидрокси-4-[4-(4-флуорофенил)-1,2,3,6-тетрахидропиридин-1 сулфонил ]-2,2-диметилтиоморфолин-3- (R) -карбоксамид.
399.1М-хидрокси-4-[бис(М,М-диметиламинофосфорил)]- 1-[4-(4-флуорофенил)-1,2,3,6-тетрахидропиридин-1 -сулфонил ]пиперазин-2- (RS) карбоксамид.
VII. Съединения с формула (I), в която R2=H, R10= -NR^OR12, където R11 и R12 са водород и останалите групи са както са дефинирани подолу:
съедин ение# стереохимия R1 -NRZURZ1 = заместен тетрахидропиридинов пръстен т.т.0 С мас спект
401 (R) метил 4-(4-флуорофенил)-1,2,3,6- тетрахидропиридин 90.7-93 360 М+Н
402 (R) 2-пропил 4-(4-хлоро-3-метил фенил )- 1,2,3,6-тетрахидропиридин 65.2- 82.2 386 М+Н
403 (R) 4-(бензилокси карбонил )амино бутил 4-(4-хлорофенил)-1,2,3,6- тетрахидропиридин 72-79 551.2 М+Н
404 (R) фенил 4-(4-флуорофенил)-1,2,3,6- тетрахидропиридин 79-82.5 406 М+Н
405 (R) 4-(бензил окси карбонил )амино бутил 4-(4-флуорофенил)-1,2,3,6- тетрахидропиридин 61.9- 65.6 535 М+Н
406 (R) 2-пропил 4-(4-флуорофенил)-1,2,3,6- тетрахидропиридин 144- 144.5 372 М+Н
407 (R) трет-бутил 4-(4-флуорофенил)-1,2,3,6- тетрахидропиридин 10-114.8 386 М+Н
408 (R) 4-флуорофенил 4-(4-флуорофенил)-1,2,3,6- тетрахидропиридин 89.2-110 424 М+Н
409 4-флуорофенил 4-(4-хлорофенил)-1,2,3,6- тетрахидропиридин 76.5-79 440 М+Н
и наименованията са:
401.1М-хидрокси-2-(/г)- 1-[4-(4-хлорофенил)-1,2,3,6-тетрахидропиридин1 -сулфонил ]пропионамид.
402. ]М-хидрокси-2-(/?)-1 -[4-(4-флуорофенил)-1,2,3,6-тетрахидропиридин- 1 -сулфонил ]-3-метилбутирамид.
VIII. Съединения с формула (I), в която R2=H, R10 = -ОН и другите групи са както са дефинирани по-долу:
съединение# стерео химия R1 R3 R^NR3 -nr20r21 масспектр
410 пиперидино 4-(4-флуоро-3-метил -фенил)-1,2,3,6-тетра хидропиридин 383 М+Н
411 (RS) пиперидино 4-(3-хлоро-3-флуоро фенил)-1,2,3,6-тетра хидропиридин 403 М+Н
412 (R) 4-(бензилоксикарбониламино)бутил Н 4-(4-хлорофенил)пиперазино 539 М+Н
413 (R) 2-пропил Н 4-[4-(пиридин-4илметилокси)фенил])пиперазино 462 М+Н
414 (R) метил Н 4-(4-хлорофенил )пиперазино 347 М+
415 (R) метил Н 4 -(4 -хлорофенил )- пиперидино 346 М+Н
416 (R) 2-пропил Н 4 -(5 -хлоропиридин- 2 -илокси)пиперидино 392 М+Н
417 (RS) пиперидино 4-(6-флуоротиазол-3ил)пиперидино 348 М+
418 (R) пиперидино 4 -(6 -хл ороиндол - 3 ил)пиперидино 426 М+Н
419 Н Н 4-(4-флуорофенил)- пиперазино 432 М+Н
420 Н Н 4-(4-хлорофенил)- пиперазино 333 м+
421 (RS) пиперидино 4-(5-хлороиндол-1 ил)пиперидино 426 М+Н
422 (RS) пиперидино 4-(5-хлороиндол-3ил)пиперидино 426 М+Н
423 Η бензил 4-(4-хлорофенил)- пиперазино 424 М+Н
424 Η 4-метоксипиперидино 342 М+
425 пиперидино 4-(5-метилиндол-3ил)пиперидино 406 М+Н
426 (R) 2-пропил Η 4-[4-(пиридин-3-илметокси)фенил]пиперазино 449 М+Н
427 (RS) пиперидино 4-( 1,2,3,4-тетрахидроβ-карболино)пиперидино
428 (R) п-пропил Η 4-(5-хлоропиридин-2ил)пиперазино 377.1 М+Н
и наименованията са:
410. 1 -[4-(4-флуоро-3-метилфенил)-1,2,3,6-тетрахидропиридин-1 сулфонил]пиперидин-2- (RS) -карбоксилова киселина.
413. 2- (R)-{[4-(пиридин-4-илметилоксифенил)пиперазин-1 -сулфонил]амино}-3-метилбутанова киселина.
421. 1-(4-( 1,2,3,4-тетрахидро-р-карболино )пиперидин-1 -сулфонил ]пиперидин-2-(/?5) -карбоксилова киселина.
427. 4-[4-(4-бензилоксифенил)пиперазин-1 -сулфонил]тетрахидропиран -4- (RS) -карбоксилова киселина.
IX. Съединения с формула (I), в която R10 =-ОН, и другите групи са
както са дефинирани по-долу:
съединение # стерео химия R1 R2 R3 r20 R21 мас спектри
429 (7?S) 2-пропил Н бензил метил 4-бифенилметил 466 М+
430 (RS) H Н бензил метил бензил 348 М+
431 (R) метил Н бензил Н бензил
432 (RS) 2-пропил Н бензил метил 3-(4-бифенил)пропил 494 М+
433 (R) метил Н 2-фенил етил метил 2-фенилетил
434 (RS) 2-пропил Н бензил метил бензил 391 М+Н
435 (RS) 2-пропил Н бензил метил 2-фенилетил 405 М+Н
и наименованията са:
429. 2-(/?£)-{бензил-[метил-(4-бифенилметил)-аминосулфонил]амино}-3метилбутанова киселина.
433. 2-(Я)-[2-фенилетил-(2-фенилетиламиносулфонил)амино]пропионова киселина.
Смесени съединения:
436. Съединение с формула (I), в която R10=-NHOH, R1 и R2 =водород, R и R заедно = -(СН2)2-, и R =4-бифенилметил, се наименова като 1М-хидрокси-5-(бифенил-4-илметил)-1,1 -диоксо-1,2,5-тиадиазолидин-2ацетамид. (361 М+).
437. Съединение с формула (I), в която R10=-NHOH, R1 и И2=водород, R и R заедно=-(СН2)2- и R =4-феноксибензоил, е наименовано : 1М-хидрокси-5-(4-феноксибензоил)-1,1 -диоксо-1,2,5-тиадиазолидин-2ацетамид. (361 М+).
ГЕНЕРАЛНИ СИНТЕТИЧНИ СХЕМИ
Съединенията от изобретението могат да бъдат получени чрез методи, описани в следващите реакционни схеми.
Изходните реагенти и материали, използвани в приготвянето на тези съединения са достъпни от търговски снабдители като Aldrich Chemical Co., (Milwaukee, Wisconsin, USA), Bachem (Torrance, California, USA), Emka-Chemie, или Sigma (St.Louis, Missouri, USA) или са получени по методи, известни от нивото на техниката по процедури, описани в референции като Fieser and Fieser’s Reagents for Organic Synthesis, Volumes 1-15 (John Wiley and Sons, 1991); Rodd’s Chemistry of Carbon Compounds, Volumes 1-5 and Suppiementals (Elsevier Science Publishers, 1989), Organic Reactions, Volumes 1- 40 (John Wiley and Sons, 1991), March’s Advanced Organic Transformations (VCH Publishers Inc., 1989). Тези схеми са почти илюстративни за някои методи, чрез които съединенията от изобретението могат да бъдат синтезирани, и различни модификации на тези схеми могат да бъдат направени и ще бъдат предложени от специалиста в областта, позовавайки се на това описание.
Изходните материали и междинните продукти от реакцията могат да бъдат изолирани и пречистени по желание като се използват конвенционални техники, включващи, без да е изчерпателно, филтриране, дестирация, кристализация, хпоматография и други. Такива материали могат да бъдат охарактеризирани с известни начини, включително физични константи и спектрални данни.
По принцип съединенията с формула (I) могат да се получат от алкил 2-[(аминосулфонил)амино]ацетати с формула 1а.
Получаване на съединения с формула 1а.
Съединение с формула (I), в която R може евентуално да бъде водород, се получава от алфа-амино ацетат 1, както е показано на схема А
Схема А
Стадий 2
2а + NHR20R21
R2C
R21
Стадий 1.2 (алтернативно)
+
R20R21NSO2C1 ο Р
1а /R20
В стадий 1, 2-[(хлоросулфонил)амино]ацетат с формула 2, се получава: а/ чрез реакция на алфа-амино ацетат 1, където R е алкил, за предпочитане метил, етил или трет-бутил, и R3 е както е дефиниран в реферата на изобретението), със сулфурил хлорид в апротичен органичен разтворител и други). Реакцията може да се провежда с или без присъствието на органична основа (например триетиламин или пиридин). Ако се използва органична основа, реакцията се провежда при температура от -78° до 25° С, в противен случай се провежда между 25° С до 80° С; или б/ чрез реакция на хлоросулфонова киселина в излишък от съединение JL, или с еквимолекуларно количество съединение 1, в присъствие на не-нуклеофилна органична основа, като се получава междинен продукт от сулфаминова киселина. Реакцията се провежда в среда от хлориран въглеводород (дихлорометан, хлороформ и други) при 0° С до 30° С. Междинната сулфаминова киселина при това се превръща в 2-[(хлоросулфонил)амино]ацетат с формула 2, чрез реакция с подходящ хлориращ агент (фосфорен пентахлорид, тионил хлорид, фосфорен оксихлорид, за предпочитане фосфорен пентахлорид и др.) Реакцията протича при загряване при температура от 70° С до 110°С. Подходящи разтворители за реакцията са ароматни въглеводороди като бензен, толуен и подобни.
По принцип съединения с формула 1 са търговски достъпни или могат да се получат по добре известни методи от органичната химия. Например естери на природни и синтетични аминокиселини като аланин, валин, пипеколинова киселина и др. са лесно достъпни от Aldrich.
Съединения с формула 1, в която R1 и R3 заедно образуват морфолинов пръстен могат да се получат по процедура, описана [Brown, G.R., Foubister, A.J., Wright, В., J.Chem. Soc., Perk.Trans. I, 2577, (1985); Kogami Y., Okawa, K., Bull.Chem.Soc.Jpn., 60, 2963, (1987). Алфа-тиометил аминокиселини могат да бъдат получени като се следват процедурите, описани в [ Arnold, L.D., Kalantar, Т.Н., Vederas, JAm.Chem. Soc., 107, 7108, (1985).
Q
Съединения c формула 1, в която R не е водород, могат да се получат при условия на реакция на редуктивно аминиране като реагира η
съответният алфа-амино ацетат 1, в който R е водород, с алдехид или кетон в присъствие на подходящ редукционен агент (натриев цианоборохидрид, натриев триацетоксиборохидрид и подобни) и органична киселина (ледена оцетна киселина, трифлуороцетна киселина и подобни) при стайна температура. Подходящи разтворители за реакцията са халогенирани въглеводороди (например 1,2-дихлороетан, хлороформ и други).
В стадий 2 съединение с формула 1а се получава чрез реакция на съединение с формура 2 или с излишек от амин с формула 3 или с еквимолекулярно количество амин 3 в присъствие на ненуклеофилна органична основа (триетиламин или пиридин, за предпочитане пиридин). Реакцията се провежда при температура от около -78° С до 30° С, за предпочитане 0° С. Подходящи разтворители за реакцията са дихлорометан, диетилов етер, тетрахидрофуран и подобни.
Алтернативно съединение с формула 1а се получава чрез реагиране на съединение с формула 2 с излишък от амин с формула 3 или негова съответна амониева сол в присъствие на излишък от водоразтворима основа (натриев карбонат, натриев бикарбонат или натриев хидроксид). Подходящи разтворители за реакцията са водоразтворима смес като диоксан/вода или тетрахидрофуран/вода. Реакцията се провежда при температура от 0° С до 100° С, за предпочитане при стайна температура. Обикновено амини с формула 3 са търговски достъпни, например бензиламин, N-етилметиламин, 4-хлорофенилпиперазин, 4феноксипиперидин, 4-(4-метилфенил)-пиперазин, 4-(4-флуорофенил)-
1,2,3,6-тетрахидропиридин и др, са търговски достъпни. Други могат да бъдат получени от изходни продукти като 1-трет-бутоксикарбонил-4хидроксипиперидин, 1 -трет-бутоксикарбонилизонипекотинова киселина, 1 -трет-бутоксикарбонилпиперазин, 1 -бензилоксикарбонил-4-пиперидон, пиперазин и др. чрез процедури, описани в литературата и цитирани подробно по-нататък.
За общ синтез на пиперазини и арилиране виж [Saari, W.S., Halczenko,
W., King, S.W., Huff, J.R., Guare, J.P, Hunt, CA., Randall, W.C., Anderson
P.S., Lott, V.J., Taylor, DA., Clineschmidt, B.U., J. Med.Chem.,26,1696 (1983); Kuipers, W., Wijngaarden, I., Knose, C.G., Amstel, M., Tulp, M., Zerman, A., J.Med.Chem., 38, 1942, (1995); Verderame, M., J.Med.Chem., 15, 693, (1972); Herrin, T.R.,Paullik, JM., Schuber, E.V., Geiszler, A.O., J.Med.Chem., 18, 1216, (1975).
Индол-субституирани пиридинови аналози са описани в [Guillame, J., Dumont, С., Laurent, J., Nedelec, L., Eur.J.Med.Chem., 22, 33, (1987); Perregaard, J., Arnt, J., Bogeso, K.P., Hyttel, J., Sanchez, C., J.Med.Chem., 35, 1092 (1992); Andersen, K., Perregaard,J., Arnt, J., Nielsen, J.B., Begtrup, M., J. Med. Chem. 35, 4823, (1992), Bergman,J., Venemalm, L., Tetrahedron, 46, 6061, (1990), Sasakura, K., Adachi, M., Sugasawa, T. Synth. Comm., 18(3), 265, (1988).
Бензотриазол и бензизоксазол-субституирани пиперидинови аналози са описани в [Sato, М., Arimoto, М., Ueno, К., J.Med. Chem., 21, 1116, (1978); и 4-бензоксазол-2-илпиперидини в [Nestor,J.J., Jr, Horner, B.L., Но, T.L., Jones, G.H„ McRae, G.I., Vickery, B.H., J. Med. Chem., 27, 320, (1984); Strupczewski, J.T., Allen, R.C., Gardner, BA., Schmid, B.L., Stache, U., Glamkowski, E.J., Jones, M.C., Ellis, D.B., Huger, F.P., Dunn, R.W., J. Med. Chem., 28, 761, (1985).
4-(Бензизотиазол-3-ил)пиперидини и 4-(индазол-3-ил)пиперидини са описани в [Fink, DM., Strupszewski, J.T., Tetrahedron Lett., 6525, (1993) Strupczewski, J.T., ЕР патент 0135781, 1989.
Бензимидазол-субституирани и подобни пиперидинови и пиперазинови аналози са описани в [ Henning, R., Lattrel, R., Gerhards, H.J., Leven, M.J., J. Med. Chem., 30, 814-9, (1987); Nomoto, Y., Obase, H., Takai, H., Hirata T., Teranishi, M., Nakamura, J., Kubo, K. Chem. Pharm. Bull., 38(6), 1591, (1990), Nestor,J.J., Jr, Homer, B.L., Ho, T.L., Jones, G.H„ McRae, G.I., Vickery, B.H., J. Med. Chem., 27, 320, (1984);
Chen, J.J., Zhang, Y, Hammond, S., Dewdney, N., Ho, T., Lin, X., Browner,
M.F., Castelhano, A. Tetrahedron Lett., 1601, (1996),
Von Geldern, T.W., Hutchins, C., Kester, J A., Wu-Wong, J.R., Chiou, W., Dixon, D.B., Opgenorth, T.J., J. Med. Chem., 39, 957, (1996). Получаване на 1,2,3,4-тетрахидро γ- или β-карболини е описано в [ Harbert, СА., Plattner, J.J., Welch, WM, J. Med. Chem., 23, 635, (1980); Still, I.W.J., Strautmanis, J.R., Can. J. Chem., 68, 1408, (1990); Ho, B.T., Mclsaac, WA, Tansey, L.W., J.Pharm. Sci., 58, 998, (1969).] Получаване на 4-арилтиазол-2-илпиперидини и 4-арилимидазол-2-илпиперидини е описано в [ Von Geldern, T.W., Hutchins, С., Kester, J A., Wu-Wong, J.R., Chiou, W., Dixon, D.B., Opgenorth, T.J., J. Med. Chem., 39, 957,(1996)].
Получаване на хидрокси-субституирана пипеколинова киселина е описано в [ Gillard, J., Abraham, A., Anderson, P.C., Beaulieu, P.L., Bogri, T., Bousquet, Y., Grenier,L., Guse, I., Lavallee,P., J.Org. Chem., 61, 2226, (1996).
Получаване на 4-субституирани 1,2,3,6-тетрахидропиридинови аналози е описано в [ Wustrow, D.J., Wise, L.D., Synthesis, 993, (1991);
Perregaard, J., Moltzen, E.K., Meier,E., Sanchez, C., J.Med. Chem., 38, 1998, (1995); Bolttcher,H., Barnickel, G., Hausbery, H., Hasse, A.F., Seyfield, CA., Eiermann,V., J.Med. Chem., 35, 4050 (1992).] Съединение la може алтернативно да бъде получено в един стадий, както е показано в стадий 1,2 (алт) чрез реакция на алфа-аминоацетат 1 със сулфамоил хлорид 4, като се използват реакционните условия в стадий 2 по-горе.
Сулфамоил хлоридът 4 може да бъде получен от съответния амин 3 чрез процедиране както е описано в стадий 1 по-горе. Трябва да се разбира, че ако 3 е хетероциклоамино група, субституирана с богат на електрони хетероароматен пръстен, тогава може да се наложи в някои случаи да се деактивира хетероароматният пръстен с деактивираща защитна група, преди да се проведе реакцията на сулфонилиране. Това се прави, за да се предпази от сулфонилиране, което може да се получи
в хетероароматния пръстен. Например когато 3 е 4-(индол-3-ил)пиперидинова група, индоловият азот трябва да бъде защитен чрез деактивираща защитна група (като триметилсилилетан-сулфонил, ацетил и подобни) преди то да се превърне в сулфамоил хлорид. Може да се установи, че е известно от нивото на техниката, че съединение с формула 1а може да се превърне в ново съединение с формула 1а, като се използват методи, при които не реагират естерните θ и сулфамидните групи. Например съединение с формула 1а, в което R е водород, може да се превърне в съответно съединение с формула 1а, в което R3 не е водород, ако се изисква, или:
а/ чрез реакция на 1а, в което R е водород, с аркилиращ агент R X (където X е напускаща група като хлоро, бромо, мезилат, трифлат и други при условия на алкилиране) в присъствие на основи (натриев карбонат, калиев карбонат, натриев хидрид и други), и при реакционна температура около 0° С до 30° С. Подходящи разтворители за реакцията са ТХФ, диоксан, Ν,Ν-диметилформамид и подобни; или б/ чрез реакция на съединение с формула 1а с хидрокси-съединение с формула R3OH в присъствие на триалкилфосфин или триарил фосфин, за предпочитане трифенилфосфин и диалкил азодикарбоксилат като диетил или диизопропил азодикарбоксилат.
Освен това съединение с формула 1а, в което R и R заедно с азотния атом, към който са прикачени, образуват 4-пиперидонов пръстен, може да реагира с триметилсилил трифлуорометансулфонат и нуклеофил като 3-незаместен пирол или индол, за да се получи съединение с формула 1а, в което R20 и R21 заедно с азотния атом, към който те са прикачени е 4-субституиран-1,2,3,6-тетрахидропиридинов пръстен, 4,4-дисубституиран пиперидинов пръстен или 4-хидрокси-4субституиран пиперидинов пръстен в зависимост от реактивоспособността на използвания нуклеофил. Реакцията се провежда в нехидроксилна среда, за предпочитане метилен хлорид или ацетонитрил при реакционна температура от -30° С до 30° С. Съединение с формула 1а, в което R3 не е водород, и R21 може евентуално да бъде водород, се получава от алфа-амино ацетат 1, както е показано на Схема Б
Схема Б
R20NHSO2C1
R1 (R21 = H) г3
NSO2NHR2'
Стадий 2 (евент.)
+ R21X ИЛИ R21OH
г
NSO2NHR20R21 (R не е Н) (R21 = Н)
В стадий 1 съединение с формула 1а, в която R3 не е водород и R21 е водород, се получава като се процедира както е описано в стадий 1,2 (алтерн) на Схема А, но като се замества сулфамоил хлорид с формула 5 за съединение с формула 4.
Сулфамоилхлоридът от формула 5 се получава от съответния изоцианат, като се използват реакционни условия като тези, описани в литературата [Kloek, JA и Leschinsky, K.L., J.Org. Chem., 46, 4028, (1976)] Необходимият изоцианат е търговски достъпен или може да се получи по известни от нивото на техниката методи.
В стадий 2 (евентуален) съединение с формула 1а, в която R21 е водород, може да се превърне до съответното съединение с формула 1а, в която R не е водород, като се процедира както е описано в стадий 3 (евентуален) на Схема А.
Съединение с формула 1а, в която R е водород и R може евентуално да бъде водород се получава от алфа-хидроксиацетат 8 или негово производно 6, както е показано в схема В
Схема В стадий 1
+ NH2SO2NR20R21
NHSO2NR20R21
R1 la (R3 = Н)
2 * * * * * * * * * * * * * *
NSO2NR20NR21
R1
1а (R3 =Н)
В стадий 1 2-[(аминосулфонил)амино]ацетат с формула 1а, в която R и о
R са водород се получава чрез реакция на ацетатен дериват с формула
6, където L е напускаща група при условия на алкилиране (р-толуенсулфонат, трифлат и подобни) със смесени сулфамиди с формула 7, при реакционна температура около -78° С до -30° С. Реакцията се провежда в присъствие на основа (натриев хидрид, калиев третбутоксид и подобни) в подходящ полярен апротичен органичен разтворител като диетилетер, тетрахидрофуран и подобни.
Смесеният сулфамид 7 се получава чрез загряване на търговски достъпен сулфамид (NH2SO2NH2) с амин с формула 3 (където R и
R21 са както са дефинирани в обобщението на изобретението, с изключение на водород) във водна среда.
Алтернативно съединение с формула 1а може да се получи в два стадия както е показано в стадий 1 (алтернативно), първо чрез получаване на Ь[-трет-бутоксикарбонил-2-[(аминосулфонил)амино]ацетат с формула 10, което след това се превръща в съединение с формула 1а чрез отделяне на N-защитната група. Ако съединение 10 е трет-бутилов естер (например R= трет-бутил), то се хидролизира при условия, използвани за отделяне на трет-бутоксикарбонилна група, при което се получава съединение с формула (I) (където R10 = -ОН), вместо съединение с формула 1а. Съединение 10 се получава чрез реакция на 2-хидроксиацетат с формула 8 с N-Вос-защитен сулфамид с формула 9 при реакционни условия като тези, описани в стадий 3, метод б на схема А.
Съединение 9 се получава чрез защита на амино групата в съответния сулфонамид с формула 7 с ди-трет-бутил-дикарбонат.
Q
Съединението 1а, където R е водород,може да бъде превърнато до η
съответното съединение с формула 1а, където R не е водород, чрез процедура както е описано в стадий 3 (опция) на схема А.
ПОЛУЧАВАНЕ на съединения с формула (I)
Схема Г и Д описват методи за получаване съединения с формула (I) от съединения с формула 1а.
Съединения с формула (I), където R10 е хидрокси, могат да бъдат получени чрез методи, показани в схема Г.
Схема Г.
стадий 1
хидролиза NSO2NR20R21
Rl R2 (I)
Схема Д
Метод (а) стадий 1 о Jf3 NSO2NR20R21
R1 R2 + NHR11OR12
O If3
R12OlA<NSO2NR20R21
R1 R2
RU (I) (R12 не е Н) (I) (R12 не е H) стадий 2(опция) p f3
А/ NSO2NR20R21 Κ12°ϊ RCr2
RU ·►
HON A< NSO^*2'*21
I R1 R2 RU (I) (I) (R12 не е Н)
Метод (б) (R12 = Н)
R12O
C1SO2NR20R21
R11 o
R12OfA<^O2NR20R21
I R1 R2
Rll (R12 не е Н) (I) (R12 не е Н)
Метод (в) о f γ х^^ NSO2NR20R21 R1 R2
NHR'OR'/
NHR11OH yXcxNSO2NR20R21 * HONRll /X «
R1
Метод (г) (I)
J1/NSO2NR20R21
RO /\
R1 R2 основа + HONH2-HC1 -----
(I)
1а
Метод (a)
В стадий 1 съединение с формула (I), в която R11 и R 2 са както са дефинирани в определенията на изобретението, с изключение че R не е водород, се получават чрез реакция на съответното киселинно съединение с формула (I) (където R1= -ОН) с Ν,Ο-дизаместен хидроксиламин (например Ν,Ο-диметил-хидроксиламин и др.) или Озаместен хидроксиламин (като О-бензилхидроксиламин, О-третбутилхидроксиламин и др.) Реакцията се провежда в присъствие на купелуващ агент (Ν,Ν-дициклохексилкарбодиимид, N-enui-N’-(3диметиламинопропил)карбозиимид и др.), органична основа (като диметиламинопиридин, триетиламин, пиридин, N-метилморфолин и др) и евентуално хидроксибензотриазол. Реакцията се провежда при температура от 0° С до 40° С, за предпочитане стайна температура. Подходящи разтворители за реакцията са метилен хлорид, дихлороетан, ДМФА и подобни.
В стадий 2 (опционен) съединение с формула (I), където R е водород, се получава от съответното съединение с формула (I), където R не е водород чрез отнемане на R12 групата. Използваните реакционни условия зависят от природата на R12 групата, например ако R12 е третбутил, то реакцията се провежда в инертен разтворител като дихлорометан в присъствие на киселина (сух хлороводород, трифлуорооцетна киселина и др.) при 0° С до 25° С. Ако R12 е бензил, то се изискват хидрогенолизни условия, при които се използва метален катализатор паладий в инертен разтворител етилацетат или тетрехидрофуран.
Алтернативно съединение с формула (I), където R11 и R12 и двата са водород, може да се получи чрез реакция на съответното киселинно съединение с формула (I), (където R10=-OH) с О-субституиран хидроксиламин като О-трет-бутилдиметилсилилхидроксиламин, последвано от третиране с киселина, както е описано по-горе. Може да се установи от нивото на техниката, че съединения с формула (I),
12 където R или R не е водород, могат да се получат по други процедури, добре известни от нивото, например съединение с формула (I), където R11 не е водород може да се получи чрез алкилиране на съответното съединение с формула (I), където R11 е водород при реакционни условия, описани по-горе в схема А.
Метод (б)
Съединение с формула (I), където R11 е както е дадено в дефинициите на изобретението, и R12 не е водород, може да се получи чрез реакция на О-субституиран или 1Ч,О-дисубституиран-М-хидрокси-2-аминоацетамид с формула 13 със сулфамоил хлорид 4 при реакционни условия, описани в стадий 1,2 (алтерн) на схема А. Съединение 13 се получава по процедура, описана в метод (а), по-горе, но замествайки подходяща ортогонално N-защитена амино киселина (като N-CBZглицин или N-ВОС-алфа амино изобутанова киселина) с киселина с формула (I), последвано от отделяне на алфа-амино защитната група.
Метод (в)
Съединение с формула (I), където R10= -NRnOH също може да се получи чрез реакция на ацилно производно с формула 14, където Y е напускаща група (хлоро, сукцинимидо и др.) при условия на ацилиране с подходящ Ν,Ο-бис-защитен хидроксиламин или О-защитен хидроксиламин, като М,О-бис(триметилсилил)хидроксиламин, N-метилхидроксиламин, или воден разтвор на хидроксиламин. Реакцията се провежда при температура около -30° С до 25° С в среда от подходящ органичен разтворител метилен хлорид, тетрахидрофуран, трет-бутанол или други подобни. Когато М,О-бис(триметилсилил)хидроксиламин е използван, директно се получава съединение (I), в което R10=-NHOH, защото триметилсилилната група се откъсва по време на киселинната обработка или при добавяне на метанол към реакционната смес. Ацилният дериват 14 може да се получи от съответното съединение с формула (I), в която R10 е хидрокси, чрез известни от нивото на техниката методи. Например съединение 14, в което Y е хлоро може да се получи чрез реакция на съединение (I), където R10 е хидрокси с хлориращ агент оксалил хлорид в подходящ органичен разтворител метилен хлорид.
Метод (г)
Съединение с формула (I), където R10=-NHOH, може да се получи директно чрез реакция на 2-[(аминосулфонил)амино]ацетат с формула 1а, където поне един от R1 или R2 е водород, с хидроксиламин по метод описан в [ Naruse et. al., J.Org. Chem., 59, 1358, (1994)]
Полезност, изпитване и прилагане
Полезност
Съединенията с формула (I) инхибират матрични металопротеази на бозайници (MMP’s), като стромелизин, гелатинази, матрилизин и колагенази. Съединенията и съдържащите ги композиции поради това могат да се използват за лечение на заболявания, свързани с ММРиндуцирано ексесивно разпадане на матрицата и свъзрващата тъкан в бозайниците, каквито са артрит (ревматоиден артрит и остеоартрит), мултипна склероза, костни резорптивни заболявания (остеопороза), повишената колагенова деструкция, свързана с диабет, хронично обструктивно пулмонарно заболяване, церебрална хеморагия, свързана с удар, периодонтално заболяване, язва на роговицата и гастритна улсерация, язва на кожата, инвазивен тумор и метастази, аневризъм и анормална ангиогенеза.
Съединенията с формула (I) съществено инхибират освобождаването на тумор некрозис фактор (TNF) от клетките и поради това са полезни за лечение на състояния, медиирани от TNF, например възпаление, треска, кардиоваскуларни ефекти, хеморагия, коагулация и акутен отговор, кахексиа и анорексия, акутни инфекции, шокови състояния, рестеноза, отговора на гостоприемника спрямо трансплантата и автоимунно заболяване. Съединенията от изобретението могат също да подтискат отделянето на TNF без значително инхибирана на MMP’s.
поради това съединенията от изобретението могат да се използват за лечение на много заболявания като ревматоиден артрит, мултипнасклероза, васкуларни заболявания, диабет тип II, СПИН, кахексия, псориазис, алергия, хепатит, възпалителение на чревния тракт и рак.
Изпитване
Способността на съединенията с формула (I) да инхибира активността на матричната металопротеаза като активността на колагеназа-1 , -2 и 3, стромелизин-1, гелатиназа А и В, матрилизин и човешка металоеластаза може да бъде установена чрез различни in vitro изследвания, известни от нивото на техниката , каквито са изпитвания в ММР-ензимни изследвания, описани в FEBS, 296, 263, (1992) или модификации на тези изследвания, описани по-детайлно в пример 32. Те може също да бъдат изследвани чрез метода на стимулиране на хрущялен експлант с интерлевкин-1 и метода на имплантиране на хрущялен щифт, както е описано по-детайлно в примери 33 и 34. Способността на съединенията с формула (I) да инхибират освобождаването на TNF може да бъде изследвано чрез изпитване in vitro по метода TNF Мономак 6 и чрез изпитвания in vivo като изследване на отделянето на TNF, индуцирано от LPS и шедингов имуно анализ на TNF-рецепторите, описани по-подробно в примери 35, 36 и 37.
Прилагане и фармацевтични състави
По принцип съединенията от изобретението ще се прилагат в терапевтично ефективно количество по кой да е начин на приложение за агенти, които имат подобно използване. Актуалното количество от съединението от това изобретение, т.е. активната съставка ще зависи от различни фактори като значимостта на заболяването, което се третира, възрастта и относителното здраве на субекта, силата на използваното съединение, начина и формата на използване и други фактори. Лекарството може да бъде прилагано повече от един път дневно, за предпочитане един-до два пъти дневно.
Терапевтично ефективни количества от съединенията с формула (I) могат да варират приблизително 0.05 - 35 mg/kg телесно тегло на получателя дневно; за предпочитане около 0.3-20 mg/kg/дневно, така за приложение на около 70 kg болен дозировката трябва да бъде за предпочитане около 21 mg до 1.4 g дневно.
Принципно съединенията от изобретението ще се прилагат като фармацевтични композиции по всеки от следващите начини: перорално, системно (трансдермално, интраназално или чрез супозитории), или парентерално (интрамускулно, интравенозно или подкожно) приложение.
Предпочитан начин на прилагане е перорален като се използва подходящ режим на дневна дозировка, който може да бъде нагласен съгласно степента на заболяване. Композициите могат да бъдат под форма на таблетки, пилюли, капсули, полутвърди, прахове, форми със забавено освобождаване, разтвори, суспензии, елексири, аерозоли или всякакви други подходящи състави.
Изборът на изготвяне на формите зависи от различни фактори като начин на прилагане на лекарството ( за перорално приложение предпочитани са таблетки, пилюли или капсули) и от бионаличността на лекарствената субстанция. Напоследък се създават специални
фармацевтични форми за лекарствени субстанции, които показват ниска бионаличност, базирайки се на принципа, че бионаличността може да се повиши като се увеличава външната повърхност, т.е. като се намаляват размерите на частиците. Например в патент [USP 4107 288 ] се описва фармацевтична форма с размер на частиците от около 10 до 1000 пт, в които активният материал се поддържа от матрица с мрежеста структура от макромолекули. Патент [USP 5 145 684 ] описва получаване на фармацевтична форма, в която лекарствената субстанция се пулверизира до наночастици (среден размер на частиците 400 пт) в присъствие на модификатор на повърхността и после се диспергира в течна среда до фармацевтична форма, която показва забележително висока бионаличност.
Композициите съдържат по принцип съединение с формула (I) в комбинация с поне един фармацевтично приемлив ексципиент. Приемливи ексципиенти са нетоксични, подпомагащи приложението, които да влияят благоприятно на терапевтичното оползотворяване на съединението с формула (I). Такъв ексципиент може да бъде всеки твърд, течен, полу-течен или в случай на аерозолен състав, газообразен материал, който принципно е достъпен за специалиста в областта. Твърди фармацевтични пълнители включват нишесте, целулоза, талк, глюкоза, лактоза, сукроза, желатин, малт, оцветител, калциев карбонат, силикагел, магнезиев стеарат, глицерол моностеарат, натриев хлорид, сухо обезмаслено мляко и други. Течни и полутвърди пълнители могат да се изберат измежду глицериол, пропилен гликол, вода, етанол и различни масла, включително петролеум, животински, растителни или синтетични като фастъчено масло, соево масло, минерално масло, сусамово масло и други. Предпочитани течни носители, особено за инжекционни разтвори включват вода, физиологичен разтвор, водна декстроза и гликоли.
Компресиран газ може да се използва за диспергиране на съединение от изобретението в аерозол на форма. Инертни газове подходящи за тази цел са азот, въглероден диоксид и др.
Други подходящи фармацевтични пълнители и тяхното формулиране са описани в [Remington’s Pharmaceutical Sciences, изд. E.WMartin (Mack Publishing Company, 18th изд. 1990)]
Количеството на съединението във формата може да варира в пълна степен в дозировките, използвани от специалиста в областта. Най-често формата ще съдържа около 0.01 - 99.99 тегл. % от съединението с формула (I) на база общата форма, като се балансира с един или повече подходящи фармацевтични пълнители. За предпочитане съединението присъства в нива от около 1- 80 тегловни %. Представителни фармацевтични форми, съдържащи съединение с формула I са описани в пример 30.
ПРИМЕРИ
Следващите форми и примерни изпълнения са дадени да улеснят специалиста в областта по-ясно да разбере и осъществи настоящето изобретение.
Използваните съкращения в примерите са следните: НС1”=хлороводородна киселина, “ОМЕ”=диметилформамид, NaOH= натриев хидроксид, DMSO= диметилсулфоксид, MgSO4 = магнезиев сулфат, RT= стайна температура, PTLC= препаративна тънкослойна хроматография, SiO2 = силикагел, EtOAc = етилацетат, АРМА= аминофенил-живачен ацетат, 1Е-1=интерлевкин 1 и RPMI= Roswell Park Memorial Institute от изобретението в аерозолна форма. Инертни газове подходящи за тази цел са азот, въглероден диоксид и др.
Други подходящи фармацевтични пълнители и тяхното формулиране са описани в [Remington’s Pharmaceutical Sciences, изд. E.WMartin (Mack Publishing Company, 18th изд. 1990)]
Количеството на съединението във формата може да варира в пълна степен в дозировките, използвани от специалиста в областта. Най-често формата ще съдържа около 0.01 - 99.99 тегл. % от съединението с формула (I) на база общата форма, като се балансира с един или повече подходящи фармацевтични пълнители. За предпочитане съединението присъства в нива от около 1- 80 тегловни %. Представителни фармацевтични форми, съдържащи съединение с формула I са описани в пример 30.
ПРИМЕРИ
Следващите форми и примерни изпълнения са дадени да улеснят специалиста в областта по-ясно да разбере и осъществи настоящето изобретение.
Използваните съкращения в примерите са следните:
НСГ-хлороводородна киселина, “ОМЕ”=диметилформамид, NaOH= натриев хидроксид, DMSO= диметилсулфоксид, MgSO4 = магнезиев сулфат, RT= стайна температура, PTLC= препаративна тънкослойна хроматография, SiO2 = силикагел, EtOAc = етилацетат, АРМА= аминофенил-живачен ацетат, 1Е-1=интерлевкин 1 и RPMI= Roswell Park Memorial Institute
СИНТЕТИЧНИ ПРИМЕРИ
ПРИМЕР 1
Синтез на етил-2-[бензил-(морфолин-4-сулфонил)амино]ацетат стадий 1
Разтвор от 2.0 ml (14.4.mmol) триетиламин и 2.25 ml (12.0 mmol) Nбензилглицин етилов естер в 5 ml метилен хлорид се прибавя към разтвор от 0.96 ml (12.0 mmol) сулфурил хлорид в 30 ml метилен хлорид при - 78° С. Реакционната смес се разбърква при -78° С за 4 h и после се концентрира. Прибавят се 75 ml етер и полученият преципитат се филтрира. Органичният слой се промива с 1 М НС1 и се изсолва, суши се над MgSO4 и се концентрира in vacuo до получаване на етил-[бензил-(хлоросулфонил)амино]ацетат като безцветно масло (69%).
стадий 2
Разтвор от 1.05 ml морфолин (12 mmol) и 1.84 ml триетиламин (12 mmol) в 10 ml метилен хлорид се прибавят към 2.3 g(8.3 mmol) етил-[бензил-(хлоросулфонил)амино]ацетат (получен както е описано в стадий 1 по-горе), в 30 ml метилен хлорид при 0° С. Реакционната смес се оставя бавно да се загрее до стайна температура и след 6 h се прибавя IM НС1. Продуктът се екстрахира из метилен хлорид, промива се с разсол и се суши над MgSO4. Органичните слоеве се отделят под вакуум и суровият продукт се хроматографира (PTLC, SiO2, 25% етилацетат/хексан) и се получава етил-2-[бензил-(морфолин-4сулфонил)амино]ацетат като безцеветно масло (6%).
Като се процедира както е описано в пример 1, но замествайки морфолин с:
4-метоксипиперидин;
бензилметиламин; и
4-феноксипиперидин, се получава съответно:
етил 2-[бензил.(4.метоксипиперидин-1 -сулфонил)амино]ацетат (през метилиране на съответния 4-хидроксипиперидинов аналог);
етил 2- [ бензил-( бензилметиламиносулфонил )амино ]ацетат;
етил 2-{[бензил-(4-фенокси)пиперидин-1-сулфонил ]амино}ацетат.
ПРИМЕР 2
Синтез на метил 2-(/?)-{[4-(5-хлоропиридин-2-илокси)пиперидин-1сулфонил]амино}-3-метилбутират.
стадий 1
0.23 ml Хлоросулфонова киселина (3.46 mmol) се прибавят към разтвор на 1.36 g (10.37 mmol) (Ό)-валии метилов естер в 9 ml метален хлорид при 0° С и реакционната смес се оставя да се загрее до стайна температура. След 1,5 h разтворителят се отделя под вакуум и полученото твърдо вещество се суспендира в 10 ml бензен. Прибавят 0.72 g (3.46 mmol) фосфорен пентахлорид и реакционната смес се загрява на обратен хладник. След 45 min разтворителят се изпарява и към суровия продукт се прибавят 75 ml етер. Полученото твърдо вещество се отфилтрира и филтратът се концентрира до (Д)-валинсулфамоил хлорид метилов естер като безцветно масло (87%). стадий 2
Прибавят се 1.3 g. (Ό)-валинсулфамоил хлорид метилов естер ( 5.6 mmol) [получен както е описано в садий 1 по-горе], към разтвор на
1.2 g 4-(5-хлоропиридин-2-илокси)пиперидин (5.6 mmol) и 3.21 ml триетиламин (22.5 mmol) в 50 ml тетрахидрофуран при - 78° С. След 2 h реакционната смес се разрежда с етилацетат и после рязко се охлажда с 0.5 М. амониев хлорид. Органичният слой се промива с разсол, суши се над MgSO4 и се концентрира под вакуум до
получаване на 2-(/?)-{[ 4-(5-хлоропиридин-2-илокси)пиперидин-1сулфонил]амино}-3-метилбутират като бледо жълто масло (75%).
Като се процедира по описаната по-горе методика и се замества 4-(5хлоропиридин-2-илокси)пиперидин с:
4-(4-хлорофенокси)пиперидин;
4-(4-флуорофенокси)пиперидин;
4-(4-хлорофенил)пиперазин;
4-[(4-бензилокси)фенил]пиперазин;
4-(5-хлоропиридин-2-ил)пиперазин; 4[(2-фенилбензоксазол-5-ил)пиперазин;
4-[(4-хлоробензиламинокарбонил)метил]пиперидин, и
4-(4-фенилимидазол-2-ил)пиперидин са получават съответно: метил 2- (7?)-{[4-(4-хлорофенокси)пиперидин-1 -сулфонил]амино}-
3-метил бутират;
метил 2-(7?)-{[4-(4-флуорофенокси)пиперидин-1 -сулфонил]амино}-
3-метил бутират;
метил 2- (7?)-{[4-(4-хлорофенил)пиперазин-1 -сулфонил]амино}-3метилбутират;
метил 2-(/?)-{[4-(4-бензилоксифенил]пиперазин- 1-сулфонил]амино}-3-метилбутират;
метил 2-(/?)-{[4-(5-хлоропиридин-2-ил)пиперазин-1 -сулфонил]амино}-3-метилбутират;
метил 2-(/?)-{[4-(2-фенилбензоксазол-5-ил)пиперазин-1 сулфонил]-амино}-3-метилбутират;
метил 2-(/?)-{[4-[(4-хлоробензиламинокарбонил)метил]пиперидин1-сулфонил]амино}-3-метилбутират; и метил 2-(7?)-{[4-(4-фенилимидазол-2-ил)пиперидин- 1-сулфонил]амино}-3-метилбутират.
ПРИМЕР 3
Синтез на метил 1-[4-(4-хлорофенил)пиперазин-1-сулфонил ]пиперидин2-(RS)-Kap6oKCHnaT стадий 1
На капки се прибавят 3.0 ml хлоросулфонова киселина (44.0 mmol) към разтвор на 7.12 g (44.0 mmol) 4-(4-хлорофенил)пиперазин и 12.26 ml (88.0 mmol) триетиламин в 50 ml метилен хлорид при 0° С. Реакционната смес се разбърква цяла нощ при стайна температура и после се концентрира под вакуум. Остатъкът се промива с етер, суши се при висок вакуум за 10 min, и после отново си разтваря в 80 ml бензен. Прибавят се 9.24 g (44.0 mmol) фосфорен пентахлорид и реакционната смес се загрява на обратен хладник за lh. Реакционната смес се разрежда с 250 ml етилацетат и органичният слой се промива с 5% лимонена киселина, наситен натриев бикарбонат и разсол, и се суши над MgSO4. Разтворителят се изпарява под вакуум и остатъкът се кипи в етер за 5 min. После полученият остатък се филтрира и се получава 4-(4-хлорофенил)пиперазинсулфамоил хлорид като твърдо червеникавокафяво вещество. (40%) т.т. 170.5-172.0° С.
стадий 2
На капки се прибавя 0.59 g (4.22 mmol) триетиламин към смес от 0.56 g (1.9 mmol) 4-(4-хлорофенил)пиперазинсулфамоил хлорид [получен в първия стадий], и 0.38 g (2.11 mmol) метил пиперидин-2-(7?5)карбоксилат.НСЬ сол в 15 ml тетрахидрофуран и реакционната смес се загрява на обратен хладник. След 19 h се прибавят допълнителни количества от 189 mg метил пиперидин-2-карбоксилат НСЕсол и 0.15 ml триетиламин и загряването продължава. След 5 h реакционната смес се охлажда, разрежда се с 40 ml метилен хлорид и се промива с 10% лимонена киселина, вода и разсол, и се суши над MgSO4. Органичните вещества се отделят под вакуум и остатъкът се хроматографира (SiO2, 10-35% етилацетат/хексан) и се получава метил
- [ 4-(4-хлорофенил )-пиперазин -1 -сулфонил ]пиперидин- 2-( RS )карбоксилат като безцветно стъкло (21%).
1. Като се процедира по описания в стадий 2 начин, но замествайки
4-(4-хлорофенил)пиперазин с:
4-феноксипиперидин; и
4-фенилтиопиперидин, се получават респективно метил 1-[4-феноксипиперидин-1-сулфонил ] пиперидин-2-(RS)-
карбоксилат , и метил 1 -[4-фенилтиопиперидин-1 -сулфонил ]пиперидин-2-( RS)карбоксилат]
2. Като се процедира както е описано в пример 3 по-горе, но замествайки 4-(4-хлорофенил)пиперазин с:
4-(пиридин-4-илтио)пиперидин; и
4-(4-хлоробензоил)пиперидин; и метил пиперидин-2-(/?5)-карбоксилат НС1 сол с метил пиперидин-2(R) -карбоксилат НС1 сол, се получават респективно метил 1 -[4-(пиридин-4-илтио)пиперидин-1 -сулфонил ]пиперидин-2-(/?)карбоксилат; и метил 1 -[4-(4-хлоробензоил)пиперидин-1 -сулфонил ]пиперидин-2-(/?)карбоксилат.
3. Като се процедира както е описано в пример 3 по-горе, на замествайки 4-(4-хлорофенил)пиперазин с 4-(5-хлоропиридин-2ил)пиперазин и метил пиперидин-2-(/?£)-карбоксилат.НС1 сол с метил 2-(/?£)-амино-4-фенилбутират.НС1 сол, се получава метил 2-(7?S)-{[4-(5хлоропиридин-2-ил)пиперазин-1 -сулфонил ]амино}-4-фенилбутират.
ПРИМЕР 4
Синтез на трет-бутил 2-(/?)-{метил-[4-(4-хлоробензоил)пиперидин-1сулфонил ]амино }-3 -метил бутират.
стадий 1
Прибавят се 134 mg (0.66 mmol) Ν,Ν-диметилформамид ди-трет-бутил ацетал към разтвор от 90 mg (0.22 mmol) 2-(7?)-{[4-(4-хлоробензоил)пиперидин-1 -сулфонил]амино}-3-метилбутанова киселина в 2.5 ml толуен при 90° С. Реакционната смес се разбърква 3 h и се концентрира до получаване на трет-бутил 2-(7?)-{[4-(4-хлоробензоил)пиперидин-1-сулфонил]амино}-3-метилбутанова киселина, която се използва в следващия стадий без по-нататъшно пречистване.
стадий 2
152 mg (1.1 mmol) Безводен калиев карбонат и 0.034 ml, 0.5 mmol) йодометан се прибавят към разтвор от 100 mg, (0.22 mmol) трет-бутил 2-(/?)-{[4-(4-хлоро-бензоил)пиперидин-1 -сулфонил ]амино}-3-метилбутират в 1.5 ml ДМФА при стайна температура. След 3 h реакционната смес се разрежда с 30 ml етилацетат и после се промива с 0.1 М НС1 и разсол и се суши над M.gSO4. Разтворителят се отделя под вакуум и остатъкът се хроматографира (PTLC, SiO2, 25% етилацетат/хексан) и се получава трет-бутил- 2-(7?)-{метил-[4-(4хлоробензоил)пиперидин- 1-сулфонил]амино}-3-метилбутират като безцветно масло (63%).
Като се процедира както е описано в пример 4, стадий 2 по-горе, но замествайки трет-бутил 2-(/?)-{[4-(4-хлоробензоил)пиперидин-1сулфонил]амино}-3-метилбутират с метил 2-(/?£)-{[4-(5-хлоропиридин2-ил)пиперазин-1 -сулфонил ]амино}-4-фенилбутират [ получен както е описано в пример 3 по-горе], се получава метил 2-(/?£)-{метил-[4-(5хлоропиридин-2-ил)пиперазин-1 -сулфонил ]амино}-4-фенилбутират.
ПРИМЕР 5
Синтез на метил 2-(/?)-{[пиридин-3-илметил)-[4-(4-бромофенил)пиперидин-1 -сулфонил ]амино}-3-метилбутират
Прибавят се 0.37 ml, 1.5 mmol три-η-бутилфосфин към разтвор на 560 mg,1.25 mmol метил 2-(/?)-{[4-(4-бромофенил)пиперидин-1 сулфонил ]амино}-3-метилбутират, 0.15 ml,(1.5 mmol) 3-пиридилкарбинол и 377 mg (1.5 mmol) 1,1’-(азодикарбонил)пиперидин в 30 ml бензен. След разбъркване при стайна температура за 48 h реакционната смес се концентрира и остатъкът се превръща в прах с 60 ml етер. След отфилтриране на твърдите вещества етерният слой се концентрира под вакуум и остатъкът се хроматографира (SiO2, 40% етилацетат/хексан), и се получава метил 2-(/?)-{(пиридин-3-илметил)[4-(4-бромофенил)-пиперидин-1-сулфонил ]амино}-3-метилбутират като безцветно масло (41%).
Като се процедира както е описано в пример 5 по-горе, но замествайки
3-пиридилкарбинол с 3-(3-пиридил)пропанол се получава метил 2-(7?){3-пиридин-3-ил)пропил-[4-(4-бромофенил)пиперидин-1 -сулфонил ]амино}-3-метилбутират.
ПРИМЕР 6
Синтез на метил 2-(7?)-[бензил-(бензилметиламиносулфонил)амино]-3метилбутират.
стадий!
Раазтвор от 1.5 g (6.78 mmol) (£))-1М-бензилвалин метилов естер и 1.13 ml, (8.14 mmol) триетиламин в 25 ml етер се прибавя към разтвор от 0.97 g (7.5 mmol) метиламиносулфонилхлорид, получен както е описано в Kloek, JА, и Leschinsky, K.L., /. Org. Chem., 46, 4028 (1976), в 25 ml етер при стайна температура. След 6 h реакционната смес рязко се охлажда с IM HCL и продуктът се екстрахира из етер. Обединените органични слоеве се промиват с разсол, сушат се над MgSO4 и се концентрират под вакуум до получаване на метил 2-(/?)[бензил-(метиламино-сулфонил)амино]-3-метилбутират като безцветно масло (86%).
стадий 2
280 mg (1.28 mmol) бензил йодид и 440 mg (3.2 mmol) безводен
100 калиев карбонат се прибавят към разтвор от 200 mg (0.64 mmol) метил 2-(7?)-[бензил-(метиламиносулфонил)амино]-3-метилбутират, [получен както е описано в стадий 1 по-горе] в 3 ml ДМФА при стайна температура. След 96 h се прибавя IM НС1 и продуктът се екстрахира от етилацетат. Органичният слой се промива с разреден натриев тиосулфат и разсол и се суши над MgSO4. Органичните вещества се отделят под вакуум и остатъкът се хроматографира (PTLC, SiO2, 20% етилацетат/хексан) и се получава метил 2-(7?)-[бензил-(бензилметиламиносулфонил)амино]-3-метилбутират като безцветно масло (60%).
ПРИМЕР 7
Синтез на метил 2-(4-(4-хлорофенил)пиперазин-1-сулфонил ]амино}-пропионат стадий 1
Смес от 6.63 g (33.7 mmol) 4-(4-хлорофенил)пиперазин и 3.89 g (40.5 mmol) сулфамид в 10 ml вода се загряват при 120° С. След 96 h реакционната смес се охлажда до стайна температура, разрежда със 100 ml етилацетат. Прибавят се 100 ml вода и реакционната смес се разбърква енергично за няколко min. Твърдото вещество се филтрира и се получава [4-(4-хлорофенил)-пиперазин-1 -сулфонил]амин като бял прах (59%), т.т. 218.0-220.0° С.
стадий 2
Разтвор от 0.87 ml, (1М в тетрахидрофуран) калиев трет-бутоксид се прибавя към 200 mg, (0.73 mmol) [4-(4-хлорофенил)пиперазин-1сулфонил]амин [получен както е описано в стадий 1 по-горе], в 10 ml тетрахидрофуран при -60° С. След 10 min разтворът на трифлатния дериват на 604 mg (2.56 mmol) метил (Б)-лактат в 3 ml тетрахидрофуран се прибавя и реакционната смес се оставя да се загрее до - 30° С за 30 min. После реакционната смес рязко се охлажда с наситен амониев хлорид и продуктът се екстрахира из етилацетат. Разтворителят се отделя под вакуум и остатъкът се хроматографира
101 (SiO2, 30% етилацетат/хексан) и се получава метил 2-(7?)-{[4-(4хлорофенил)-пиперазин-1 -сулфонил]амино}пропионат като безцветно масло (66%).
Процедирайки както е описано в пример 7, стадий 2 по-горе, но замествайки калиев трет-бутоксид и [4-(4-хлорофенил)пиперазин-1сулфонил]амино с трет-бутил хлороацетат и 5-(бифенил-4-илметил )-1,1диоксо-1,2,5-тиадиазолидин се получава трет-бутил-5-(бифенил-4илметил)-1,1 -диоксо-1,2,5-тиадиазолидин-2-ацетат.
ПРИМЕР 8
Синтез на 2-(Ю-{[4-(4-хлорофенил)пиперазин-1-сулфонил ]амино}-3фенилпропионова киселина стадий 1
2.85 g (13 mmol) Ди-трет-бутил дикарбонат и 90 mg (0.7 mmol) 4диметиламинопиридин се прибавят към разтвор на 3.0 g (15.2 mmol) [4-(4-хлорофенил)пиперазин-1 -сулфонил]амин в 60 ml тетрахидрофуран при стайна температура. След 12 h реакционната смес се концентрира и остатъкът се хроматографира (SiO2, 25% етилацетат/хексан) и се получава М-трет-бутоксикарбонил-[4-(4-хлорофенил)пиперазин-1сулфонил]амин като бял прах (55%).
стадий 2
0.35 ml (2.24 mmol) Диетил азодикарбоксилат се прибавят към разтвор на 586 mg (2.24 mmol) трифенилфосфин в 20 ml тетрахидрофуран при -78° С и реакционната смес се разбърква за 5 min. Прибавя се 800 mg (2.13 mmol) трет-бутил 3-(А)-фенил лактат и разбъркването продължава още допълнително 5 min. Разтвор от 757 mg (3.41 mmol) 1М-трет-бутоксикарбонил-[4-(4-хлорофенил)пиперазин-1 -сулфонил ]амин [ получен както е описано в стадий 1 по-горе], в 5 ml тетрахидрофуран се прибавя чрез впръскване. Реакционната смес се разбърква цяла нощ при стайна температура и после се концентрира под вакуум. Остатъкът се хроматографира (SiO2, 14% етилацетат/хексан) до получаване на
102 трет-бутил 2-(/?)-{трет-бутоксикарбонил-[4-(4-хлорофенил)пиперазин-1 сулфонил ]амино}-3-фенилпропионат като бледо жълто масло (88%).
стадий 3
Разтвор от 579 mg (1.15 mmol) трет-бутил 2-(7?)-{трет-бутоксикарбонил-[4-(4-хлорофенил)пиперазин-1 -сулфонил ]амино}-3-фенилпропионат [получен в стадий 2 по-горе], в 20 ml метилен хлорид се насища със сух газообразен хлороводород при 0° С. Реакционният съд се затваря плътно и реакционната смес се разбърква при стайна температура. След 72 h реакционната смес се продухва с азот и после се концентрира под вакуум. Остатъкът се третира с метилен хлорид и продуктът се филтрира и се получава 2-(7?)-{[4-(4-хлорофенил)пиперазин-1-сулфонил]-амино}-3-фенилпропионова киселина като бяло твърдо вещество (74%), т.т. 176.0 -178.0° С.
Процедирайки както е описано в пример 3, стадий 3 по-горе, но като се замества трет-бутил 5-(бифенил-4-илметил)-1,1 -диоксо-1,2,5тиадиазолидин-2-ацетат (получен по пример 7, стадий 2 ), се получава
5-(бифенил-4-илметил)-1,1-диоксо-1,2,5-тиадиазолидин-2-ацетат.
ПРИМЕР 9
Синтез на 2-(7?)-{[4-(4-хлорофенокси)пиперидин-1-суфонил]амино}-3метилбутанова киселина
1.6 ml (12.6 mmol) Триметилсилил цианид се прибавя към суспенсия от 0.89 g (7.6 mmol) (£))-валин в ацетонитрил и реакционната смес се обработва като се загрява на обратен хладник. След 20 min реакционната смес става хомогенна, прибавя се 1.4 g (4.5 mmol) 4-(4хлорофенокси)пиперидинсулфамоил хлорид [получен както в пример 3, стадий 1, като се замества 4-(4-хлорофенил)пиперазин с 4-(4-хлорофенокси)пиперидин] и реакционната смес се разбърква за 30 min. Органичният слой се изпарява и остатъкът се хроматографира (SiO2,
103
1.5% метанол/метилен хлорид) до получаване на 2-(7?)-{[4-(4хлорофенокси)-пиперидин-1 -сулфонил ]амино}-3-метилбутанова киселина като безцветно масло (78%).
1. Процедирайки както е описано по-горе, но като се замества (О)-валин и 4-(4-хлорофенокси)пиперидинсулфамоил хлорид с Н-^^-лизин-СЬг-ОН и 4-(4-хлорофенил)пиперазин-сулфамоил хлорид [получен както е описано в пример 3,стадий 1], съответно се получава
6-( бензил оксикарбонил )амино-2-(7?)-{[4-(4-хлорофенил)-пиперазин-1 сулфонил]амино}-хексанова киселина.
2. Процедирайки както е описано по-горе, но като се замества (D)валин и 4-(4-хлорофенокси)пиперидинсулфамоил хлорид респективно с
4-аминопиперидин-4-карбоксилова киселина бис-HCl сол и 4-(4хлоробензоил)пиперидин-сулфамоил хлорид, и като се използват 5 еквивалента триметилсилил цианид и после рязко се охлажда суровата реакционна смес с Вос-анхидрид в присъствие на натриев хидроксид и се получава 1-трет-бутоксикарбонил-4-{[4-(4-хлоробензоил)пиперидин 1 -сулфонил]-амино}-пиперидин-4-карбоксилова киселина.
ПРИМЕР 10
Синтез на N-хидрокси-1 -[4-(4-хлоробензоил)пиперидин-1 -сулфонил]пиперидин-2-(7?) -карбоксамид стадий 1
127 mg (1.01 mmol) О-трет-бутилхидроксиламин хидрохлорид , 129 mg (0.67 mmol) 1-(3-диметиламинопропил)-3-етилкарбодиимид хидрохлорид, 41 mg (0.34 mmol) Ν,Ν-диметиламинопиридин и 0.15 ml (1.3 mmol) N-метилморфолин се прибавят към разтвор от 140 mg (0.34 mmol) 1 -[4-(4-хлоробензоил)пиперидин-1 -сулфонил ]пиперидин-2-(/?)карбоксилова киселина /получена по описания метод в пример 9 чрез заместване на D-валин и 4-(4-хлорофенокси)пиперидинсулфамоил хлорид съответно с D-пипеколинова киселина и 4-(4-хлоробензоил)104 пиперидинсулфамоил хлорид / в 2 ml метилен хлорид. След разбъркване цяла нощ реакционната смес се разрежда с етилацетат, промива се с IM НС1 и разсол и се суши над MgSO4. Органичните вещества се изпаряват под вакуум и остатъкът се хроматографира (PTLC, SiO2, 40% етилацетат/ хексан) и се получава N-трет-бутокси-1[4-(4-хлоробензоил)-пиперидин-2-(/?)-карбоксамид като бяло твърдо вещество (65%).
стадий 2
Разтвор от 100 mg (0.22 mmol) М-трет-бетокси-1-[4-(4-хлоробензоил)пиперидин-1-сулфонил ]пиперидин-2-(7?)-карбоксамид /получен както е ф описано в стадий 1 по-горе/, в 10 ml 1,2-дихлороетан се охлажда до
-30° С и през нея се пропуска да барботира газообразен НС1 за 10 min. Реакционният съд се херметизира и се разбърква при стайна температура. След 2 дни реакционната смес се продухва с азот и после се кондензира под вакуум. Остатъкът се хроматографира (PTLC, SiO2, 10% метанол/метилен хлорид) и се получава N-хидрокси-1-(4-(4хлоробензоил )пиперидин-1 -сулфонил ]пиперидин-2-(/?)-карбоксамид като бяло твърдо вещество (51%), т.т. 84.4-86.4° С.
Процедирайки както е описано в пример 10, стадий 1, но като се замества 1-[4-(4-хлоробензоил)пиперидин-1 -сулфонил ]пиперидин-2-(/?)ф карбоксилова киселина с 1-трет-бутоксикарбонил-4-{[4-(4-хлоробензоил)-пиперидин-1 -сулфонил ]амино}пиперидин-4-карбоксилова киселина /получена както е описано в пример 9/, се получава N-третбутокси- 1 -трет-бутоксикарбонил-4-{(4-(4-хлоробензоил)пиперидин-1 сулфонил]-амино}-пиперидин-4-карбоксамид.
ПРИМЕР 11
Синтез на М-хидрокси-2-(/?)-{(4-(5-хлоропиридин-2-илокси)пиперидин1-сулфонил]амино1-3-метилбутирамид.
стадий 1
105
Разтвор от 0.35 g (8.3 mmol) литиев хидроксид в 5 ml вода се прибавя към разтвор на 1.7 g (4.2 mmol) метил- (7?)-{[4-(5-хлоропиридин-2илокси)пиперидин-1 -сулфонил]амино}-3-метилбутират (получен както е описано в пример 2), в метанол/тетрахидрофуран (1 : 1.25 ml ) и реакционната се загрява до 45° С. След разбъркване цяла нощ реакционната смес се Наглася до pH 6 като се използва IM НС1 и продуктът се екстрахира от етилацетат. Органичният слой се промива с разсол, суши се над MgSO4 и се концентрира под вакуум. Остатъкът се хроматографира (SiO2, 2% метанол/метилен хлорид ) и се получава 2- (7?)-{[4-(5-хлоропиридин-2-илокси)пиперидин-1 -суфонил ]амино}-3метилбутанова киселина като бяло смолесто твърдо вещество (66%). стадий 2
0.58 ml (6.7 mmol) Оксалил хлорид и няколко капки ДМФА се прибавят към 1.05 g (2.7 mmol) разтвор на (7?)-2-{[4-(5-хлоропиридин2-илокси)- пиперидин-1 -сулфонил]амино}-3-метилб^танова киселина (получена в стадий 1 по-горе), в 85 ml метилен хлорид и реакционната смес се разбърква цяла нощ при стайна температура. След отделяне на органичните вещества, остатъкът се разтваря отново в 40 ml метилен хлорид и се прибавят 1.7 g (9.4 mmol) Ν,Ο-бис-триметилсилил хидроксиламин. След 3 h реакционната смес се концентрира, прибавят се 20 ml метанол и след допълнително разбъркване още 30 min разтворителят се отделя под вакуум. Остатъкът се разтваря в етилацетат и се промива с вода и разсол, суши се над MgSO4 и се концентрира. Хроматографира се (SiO2, 1-2% метанол/метилен хлорид) и се получава М-хидрокси-2-(7?)-{[4-(5-хлоропиридин-2-илокси)пиперидин-1-сулфонил]амино}-3-метилбутирамид като бяло твърдо вещество (35%), т.т. 97.0-98.8° С.
Процедирайки както е описано в пример 11 по-горе, но като се замества метил(7?)-2-{[4-(5-хлоропиридин-2-илокси)пиперидин-1сулфонил]-амино}-3-метилбутират с:
106 метил 2- (/?)-{[4-(4-хлорофенокси)пиперидин-1 -сулфонил]амино} -3-метилбутират (виж пример 2);
метил 2-(/?)-{[4-(4-флуорофенокси)пиперидин-1 -сулфонил]амино}-3-метилбутират (виж пример 2);
метил 2-(7?)-{[4-(4-хлорофенил)пиперазин-1-сулфонил]амино}-3метилбутират;
метил 2-(/?)-{[4-(4-бензилокси)фенил]пиперазин-1 -сулфонил]амино}-3-метилбутират (виж пример 2);
метил 2-(7?)-{[4-(5-хлоропиридин-2-ил)пиперазин-1 -сулфонил]амино}-3-метилбутират (виж пример 2);
метил 2-(/?)-{[4-(2-фенилбензоксазол-5-ил)пиперазин-1сулфонил]-амино}-3-метилбутират (виж пример 2);
метил 2-(/2)-{[4-(4-фенилимидазол-2-ил)пиперидин- 1-сулфонил]амино}-3-метилбутират (виж пример 3);
метил 1 -[4-феноксипиперидин-1 -сулфонил ]пиперидин-2-(7?5 )карбоксилат (виж пример 3 горе);
метил 2-(/?5)-{метил-[4-(5- хлоропиридин-2-ил)пиперазин-1сулфонил]амино}-4-фенилбутират (виж пример 4 горе);
метил 2 (72)-{3-(пиридин-3-ил)пропил-[4-(4-бромофенил)пиперидин -1-сулфонил]амино}-3-метилбутират (виж пример 5 горе); и метил 2-(/?)-{(пиридин-3-илметил)-[4-(4-бромофенил)пиперидин-1сулфонил]амино}-3-метилбутират (виж пример 5 горе), дават съответно:
N-хидрокси-2- (/?)-{[4-(4-хлорофенокси)пиперидин-1 -сулфонил]амино}-3-метилбутирамид;
М-хидрокси-2- (7?)-{[4-(4-флуорофенокси)пиперидин-1 -сулфонил]амино}-3-метилбутирамид;
№хидрокси-2-(/?)-{[4-(4-хлорофенил)пиперазин-1 -сулфонил ]амино}-3-метилбутирамид;
М-хидрокси-2- (7?)-{[4-(4-бензилокси)фенил]пиперазин-1сулфонил]-амино}-3-метилбутирамид;
107
1Ч-хидрокси-2- (/?)-{[4-(5-хлоропиридин-2-ил )пиперазин-1 сулфонил ]амино }-3-метилбутирамид;
№хидрокси-2-(/?)-{[4-(4-фенилимидазол-2-ил )пиперидин-1 сулфонил ]амино}-3-метилбутирамид;
1М-хидрокси-2-(7?)-{3-(пиридин-3-ил)пропил-[4-(4-бромофенил)пиперидин-1 -сулфонил]амино}-3-метилбутирамид; и
М-хидрокси-2-(/?)-{(пиридин-3-илметил)[4-(4-бромофенил)пиперидин-1 -сулфонил ]амино}-3-метилбутирамид.
2. Процедирайки по описания метод в примери, стадий 1, но като се замества метил 2-(7?)-{[4-(5-хлоропиридин-2-илокси)пиперидин-1сулфонил]амино}-3-метилбутират с метил 1-[4-пиридин-4-илтио)пиперидин-1-сулфонил ]пиперидин-2-(/?)-карбоксилат (получен по метода от пример 3), се получава 1-[4-(пиридин-4-илтио)пиперидин-1сулфонил]- пиперидин-2-(7?)-карбоксилова киселина.
ПРИМЕР 12
Синтез на 1Ч-хидрокси-1-[4-(4-хлорофенил)пиперазин-1-сулфонил ]пиперидин-2-(/?5)-карбоксамид стадий 1
Разтвор от 164 mg (0.41 mmol) метил 1-[4-(4-хлорофенил)пиперазин-1сулфонил]пиперидин-2-(Е5)-карбоксилат (получен както е описан в пример 3) и 33 mg (0.82 mmol) NaOH в 5 ml метанол/вода в съотношение 9:1 се загрява на обратен хладник. След 2 h реакционната смес се концентрира под вакуум, разрежда се с 5 ml вода и се екстрахира с диетилов етер. Водната фаза се подкиселява до pH 3 с 5%-ен разтвор на калиев бисулфат и продуктът се екстрахира из етилацетат. Органичната фаза се промива с разсол, суши се над MgSO4, концентрира се до получаване на 1-[4-(4-хлорофенил)пиперазин-1 -сулфонил]пиперидин-2-(/?5)-карбоксилова киселина под форма на пяна (125 mg, 79%)
108 стадий 2 mg (0.39 mmol) О-(трет-бутилдиметилсилил)хидроксиламин и 59 mg (0.31 mmol) 1-(3-диметиламинопропил)-3-етилкарбодиимид хидрохлорид се прибавят към разтвор на 100 mg (0.26 mmol) 1-(4-(4хлорофенил)- пиперазин-1-сулфонил]пиперидин-2-(RS)-карбоксилова киселина (получена както е описано по-горе), в 4 ml метилен хлорид. Реакционната смес се разбърква цяла нощ при стайна температура и после се разрежда с метилен хлорид. Разтворът се промива с вода, 10% лимонена киселина и разсол, и се суши над MgSO4. След като се отделят органичните разтворители се хроматографира (SiO2, 20-30% етилацетат/ хексан) и се получава 1Я-трет-бутилдиметилсилокси-1-[4-(4хлорофенил)пиперазин-1-сулфонил ]пиперидин-2-(/?5)-карбоксамид като безцветна пяна (56%).
стадий 3
Няколко капки трифлуорооцетна киселина се прибавят към разтвор на 63 mg (0.12 mmol) М-трет-бутилдиметилсилокси-1-[4-(4-хлорофенил)пиперазин-1-сулфонил-2-(/?5>)-карбоксамид, (получен в стадий 2 погоре), в 2 ml метилен хлорид и реакционната смес се разбърква при стайна температура за 45 min. Органичните разтворители се отделят под вакуум и остатъкът се разтваря в 25 ml метилен хлорид и се промива с наситен натриев бикарбонат, и се суши над MgSO4. Разтворителят се отделя под вакуум и се получава пяна, която отново се разтваря в минимално количество метилен хлорид. Прибавя се диетилов етер и получената бяла утайка се филтрира до получаване на N -хидрокси-1 -[4-(4-хлорофенил )пиперазин-1 -сулфонил ]пиперидин-2(RS)-карбоксамид (67%).
1. Процедирайки както е описано в пример 12, но като се замества метил 1-[4-(4-хлорофенил)пиперазин-1 -сулфонил )пиперидин-2-(/?5)карбоксилат с метил 1-[4-фенилтиопиперидин-1-сулфонил]пиперидин-2(7?5)-карбоксилат, (получен по метода в пример 3 по-горе), се получава
109
N-хидрокси-1 -[4-фенилтиопиперидин-1 -сулфонил]пиперидин -2-(RS)карбоксамид.
2. Процедирайки както е описано в пример 12, стадий 2 и 3 по-горе, но като се замества 1-[4-(4-хлорофенил)пиперазин-1-сулфонил ]пиперидин-2-(/?5)-карбоксилова киселина с 1-[4-(пиридин-4-илтио)пиперидин-1-сулфонил]пиперидин-2-(/?)-карбоксилова киселина, (получена както е описано в пример 11), се получава N-хидрокси-1-[4(пиридин-4-илтио)-пиперидин-1 -сулфонил ]пиперидин-2-(7?)карбоксамид.
ПРИМЕР 13
Синтез на №хидрокси-2-(7?)-{бензил-[4-(4-хлорофенил)пиперазин-1сул фонил ]амино }пропионамид
Разтвор от 1.6 g (29.2 mmol) калиев хидроксид в 9.8 ml метанол се прибавя към разтвор на 1.02 g ((14.6 mmol) хидроксиламин хидрохлорид в 9.8 ml метанол при 0° С. След 5 min се прибавя разтвор на 1.101 g (2.44 mmol) метил 2-(7?)-{бензил-[4-(4-хлорофенил)пиперазин-1-сулфонил]амино}-пропионат в 9.8 ml метанол, (получен както е описано в пример 2, стадий 2, но като се замества £)-валинсулфамоил хлорид метилов естер и 4-(5-хлоро-пиридин-2-илокси)пиперидин респективно с D-аланинсулфамоил хлорид метилов астер и 4-(4-хлоро-фенил)пиперазин, последвано от бензилиране, както е описано в пример 4), и реакционната температура се оставя да се покачи до стайна температура.След 5 h реакционната смес се разрежда с 147 ml метилен хлорид и се неутрализира с 10% водна НС1.
Разтворителят се отделя под вакуум и остатъкът се разтваря в метанол.
Неразтворимите соли се отфилтрират и М-хидрокси-2-(/?)-{бензил-[4-(4хлорофенил)пиперазин-1-сулфонил]-амино}-пропионамид се изолира чрез реверсивно фазова препаративна HPLC (20-70% ацетонитрил/
0.1% водна трифлуорооцетна киселина) като кристално твърдо вещество (23%).
110
XmmniWfrw.n™*.
Процедирайки както е описано в пример 13, но като се замества метил 2-(7?)-{бензил-[4-(4-хлорофенил)пиперазин-1 -сулфонил ]амино}пропионат с метил 2-(/?)-{[4-[(4-хлоро-бензиламинокарбонил)метил]пиперидин-1-сулфонил]амино}пропионат, (получен както е описано в пример 2), се получава 1М-хидрокси-2-(7?)-{[4-{(4-хлоробензиламинокарбонил)метил ]-пиперидин-1 -сулфонил ]амино}пропионамид.
ПРИМЕР 14
Синтез на М-хидрокси-4-бензилоксикарбонил- 1-[4-(5-флуороиндол-3ил)пиперазин-1 -сулфонил ]пиперазин-2- (7?5)-карбоксамид стадий 1
Към разтвор от 3.68 g (17.0 mmol) 4-(5-флуороииндол-3-ил)-1,2,3,6тетрахидропиридин, (получен както е описано в Guillame, J., Dumont,
С., Laurent, J., Nedelec, L., Eur. J. Med. Chem., 22, 33, (1987)] в 80 ml метанол, дехидрогениран c аргон, се прибавят 740 mg 10% Pd-C и получената смес се разбърква под атмосфера от водород (1 atm). След 3h реакционната смес се дегазира под аргон, прибавя се 5.03 g (23..0 mmol) ди-трет-бутил дикарбонат и хидрогенирането продължава допълнително още 21 h. Дегазираната под аргон суспенсия се филтрира през Целит, промива се с метилен хлорид и филтратът се концентрира под вакуум. Остатъкът се прекристализира от метилен хлорид/хексан и се получава 1М-трет-бутоксикарбонил-4-(5-флуороиндол-3-ил)пиперидин (65%) като бяло твърдо вещество. Матерната лута 2 g се хроматографира (SiO2, 15% етилацетат/хексан) и се получават 0.9 g продукт допълнително (12%).
стадий 2
Прибавят се 96 mg (4.07 mmol) натриев хидрид към разтвор от 1.28 g (4.07 mmol) М-трет-бутоксикарбонил-4-(5-флуороиндол-3-ил)пиперидин,
111 (получен както е описано в стадий 1 по-горе), в 6 ml ДМ.ФА при 0° С и реакционната смес се разбърква за 30 min. Прибавя се 820 mg (4.07 mmol) 2-триметилсилил-етансулфонил хлорид и реакционната смес бавно се загрява до стайна температура за 30 min. След 2.5 h реакционната смес се охлажда с 10 ml вода и продуктът се екстрахира от метилен хлорид. Обединените органични слоеве се сушат над MgSO4 и се концентрират под вакуум. Поради непълнота на реакцията горните стадии се повтарят с изолирана сурова реакционна смес. Крайният остатък се хроматографира (PTLC, SiO2, 20% етилацетат/ хексан) ,за да се произведе М-трет-бутоксикарбонил-4-[5-флуоро-1-(2триметилсилил-етансулфонил)индол-3-ил]пиперидин (84%) като светло масло.
стадий 3
Към разтвор на 1.33 g (2.73 mmol) М-трет-бутоксикарбонил-4-[5флуоро - 1-(2-триметилсилилетансулфонил)индол-3-ил]пиперидин, (получен както е описано в стадий 2 по-горе), в 3 ml метилен хлорид се прибавят 4 ml трифлуорооцетна киселина. След 2 h реакционната смес се концентрира под вакуум и остатъткът се разпределя между 50 ml метилен хлорид и 10 ml IM NaOH. Органичните слоеве се сушат над MgSO4 и се концентрират под вакуум до получаването на 4-[5-флуоро1-(2-триметил -силилетансулфонил)индол-3-ил]пиперидин (100%). Този материал се използва в следващия стадий без пречистване.
стадий 4
Към разтвор на 1.05 g (2.73 mmol) 4-[5-флуоро-1-(2-триметилсилилетан-сулфонил)индол-3-ил]пиперидин, ( получен в стадий 3 погоре), и 0.837 ml (6.01 mmol) триетиламин в 14.4 ml метилен хлорид при 0°С се прибавя 0.191 ml (2.87 mmol) хлоросулфонова киселина за 5 min. Реакционната смес се разбърква цяла нощ при стайна температура и после се концентрира под вакуум. Остатъкът се разрежда с 14.4 ml бензен, прибавят се 568 mg (2.73 mmol) фосфорен
112
пентахлорид и получената смес се загрява на обратен хладник за 2 h. Хетерогенната реакционна смес се охлажда до стайна температура и се филтрира през филтър от 20 g силикагел като се използва 250 ml 30%ен етилацетат/хексан. Елуентът се промива с 2.4 N водна HCL, суши се над MgSO4 и се концентрира под вакуум до получаване на 4-[5флуоро-1 -(2-триметилсилилетансулфонил)индол-3-ил J-пиперидинсулфамоил хлорид (83%) като бледо жълта пяна.
стадий 5
Към разтвор от 7.5 g (57 mmol) амониева сол на пиперазинова киселина и 17 ml (122 mmol) триетиламин в 22 ml вода при 0° С се прибавя разтвор от 14.4 g (57.8 mmol) О-карбобензилоксисукцинимид в 22 ml диоксан за период от 1.25 h. Реакционната смес се оставя да се загрее до стайна температура за 2 h и разбъркването продължава. След 20 h реакционната смес се промива с етер до получаване на 4-бензилоксикарбонилпиперазин-2-(Я5)-карбоксилова киселина, амониева сол (63%) като светло жълто-кавяво твърдо вещество. Този материал после се използва без следващо пречистване.
стадий 6
Към суспенсия от 503 mg (1.90 mmol) 4-бензилоксикарбонилпиперазин -2-(/?S)-карбоксилова киселина.амониева сол (получена в стадий 5), в 3 ml ацетонитрил при 0° С се прибавя 0.476 ml (3.80 mmol) триметилсилилцианид и реакционната смес се загрява до стайна температура за 10 min. Наведнъж се прибавят 300 mg (0.62 mmol) 4[5-флуоро-1 -(2-триметилсилилетансулфонил )индол-3-ил ]-пиперидинсулфамоил хлорид (получен както е описано в стадий 4), и сместа се загрява на обратен хладник за 14 h. Разтворът се охлажда до стайна температура, прибавя се 2 ml етанол и получената хетерогенна смес се разбърква още 10 min. Суспенсията се филтрира през сито от 20 g силикагел, като се използват 250 ml 10%-ен метилен хлорид-хексан, филтратът се концентрира и остатъкът се хроматографира (PTLC, SiO2,
113
10% метанол/метилен хлорид ) до получаването на 4-бензилоксикарбонил-1 -{4-[5-флуоро-1 -(2-триметилсилилетансулфонил)индол-3-ил ]пиперидин-1 -сулфонил}пиперазин-2-(7?3)-карбоксилова киселина (63%) като жълта пяна.
стадий 7
Към разтвор от 288 mg (0.40 mmol) 4-бензилоксикарбонил-1-{4-[5флуоро-1 -(2-триметилсилилетансулфонил)индол-3-ил ]пиперидин-1 сулфонил]пиперазин-2-(7?5)-карбоксилова киселина (получена в стадий 6) в 5 ml метилен хлорид при 0° С се прибавят няколко капки ДМФА и 89 ml (1.0 mmol) оксалил хлорид. Реакционната смес се загрява до стайна температура за 1 h и разбъркването продължава допълнително още 14 h. Реакционната смес се концентрира под вакуум, отново се разтваря в 5 ml метилен хлорид и се охлажда до 0° С. Прибяват се 0.304 ml (1.42 mmol) Ν,Ο-бис-триметилсилил хидроксиламин, реакцията се подгрява до стайна температура, разбърква се 3 h и после отново се охлажда до 0° С. След прибавяне на 3 ml метанол сместа се разбърква допълнително още 30 min и после се концентрира под вакуум. Остатъкът се разпределя между 50 ml метилен хлорид и 10 ml воден 2.4М НС1 , органичният слой се разделя и се промива с наситен воден натриев бикарбонат, суши се над MgSO4, и се концентрира под вакуум до получаване на М-хидрокси-4-бензилоксикарбонил-1-{-4-[5-флуоро-1(2-триметилсилилетансулфонил)-индол-3-ил ]пиперидин-1 -сулфонил}-2(ЯЗ)-карбоксамид като жълта пяна (250 mg, 86%). Остатъкът се използва по-нататък без следващо пречистване.
стадий 8
Прибавя се 0.194 ml тетрабутиламониев флуорид (1М разтвор на тетрахидрофуран) към разтвор на 0.067 mg (0.093 mmol) N-хидрокси4-бензилоксикарбонил-1 -{4-[5-флуоро-1 -(2-триметилсилилетансулфонил)- индол-3-ил]пиперидин-1-сулфонил}пиперазин-2-(/?5)карбоксамид, (получен в стадий 7 по-горе), в 1.6 ml тетрахидрофуран.
114
Реакционната смес се загрява до 45° С за около 20 min и после се охлажда с 0.011 ml (0.194 mmol) ледена оцетна киселина.
Реакционната смес се концентрира и остатъкът се хроматографира чрез препаративна TLC (10% метанол/метилен хлорид) и се получава Nхидрокси-4-бензилокси-карбонил-1-{4-[5-флуороиндол-3-ил]пиперидин1-сулфонил }пиперазин-2-(7?3)-карбоксамид (71%), т.т. 85.7-89.7° С.
ПРИМЕР 15
Синтез на Г4-хидрокси-4-(ЬкЬГ-диметиламинокарбонил)-1-(4-(4,5,6.7тетрафлуороиндол-3-ил )пиперидин-1 -сулфонил ]пиперазин-2- (R) карбоксамид стадий 1
Към разтвор на 20.2 g (90.6 mmol) №бензилоксикарбонил-4-пиперидон в 600 ml метилен хлорид при 0° С се прибавя 35.1 ml (181.2 mmol) триметилсилил трифлуорометансулфонат, последвано от бавно прикапване на разтвор от 17.1 g (90.6 mmol) 4,5,6,7-тетра-флуороиндол в 300 ml метилен хлорид за 2.5 h. След 1.5 h се прибавят 57.9 ml (362.4 mmol) триетилсилан и реакционната смес се оставя да се загрее до стайна температура за 30 min. Реакционната смес се охлажда с наситен натриев бикарбонат и отделеният органичен слой се суши над MgSO4 и се концентрира под вакуум. Остатъкът се разпределя между 1400 ml 50%-ен ацетонитрил/хексан и отделеният ацетонитрилен слой се концентрира под вакуум. Твърдият остатък се прекристализира от абсолютен ЕЮН до получаване 1Ч-бензилокси-карбонил-4-(4,5,6,7тетрафлуороиндол-3-ил)пиперидин (66%) като бяло твърдо вещество. стадий 2
Към разтвор от 20.0 g (49.21 mmol) 1Ч-бензилоксикарбонил-4-(4,5,6,7тетрафлуоро-3-ил)пиперидин, (получен в стадий 1 по-горе), в деоксигениран с аргон 800 ml 80%-ен етанол/тетрахидрофуран се прибавя 5 g 10% Pd/C и получената реакционна смес се разбърква
115 под атмосфера от водород (1 atm) за 3 h. Сместа се дегазира под аргон, филтрира се през Целит и се концентрира под вакуум. Твърдият остатък се прекристализира из метилен хлорид/хексан до получаване на 4-(4,5,6,7-тетрафлуороиндол-3-ил)пиперидин (90%) като твърдо бяло вещество.
стадий 3
2.9 ml (44.10 mmol) Хлоросулфонова киселина се прибавят на капки за 5 min към разтвор на 12.0 g (44.10 mmol) 4-(4,5,6,7-тетрафлуороиндол-
3-ил)пиперидин, (получен както е описано в стадий 2 по-горе), и 12.9 ml (92.61 mmol) триетиламин в 220 ml метилен хлорид при 0° С. Реакционната смес се оставя да се загрее до стайна температура с разбъркване и после се концентрира под вакуум. Остатъкът се разрежда с 220 ml бензен, прибавят се 9.74 g (46.78 mmol) фосфорен пентахлорид и получената реакционна смес се загрява на обратен хладник за 2 h. Хетерогенната реакционна смес се охлажда до стайна температура и се филтрира през подложка от силикагел като се използва 30%-ен етилацетат/хексан като елуент. Остатъчният филтрат се промива с 2.4М водна хлороводородна киселина, суши се над MgSO4 и се концентрира под вакуум до получаване на 4-(4,5,6,7тетрафлуороиндол-3-ил)-пиперидинсулфамоли хлорид (99%) под форма на оранжево масло.
стадий 4
Към суспенсия от 34 g (148 mmol) 4-1Ч-трет-бутоксикарбонилпиперазин-2-(7?)-карбоксилова киселина, (получена по метода описан в [Bigge, C.F., Hays, S.J., Novak, PM., Drummond, J.T., Johnson, G; Bobovski, T.P., Tet. Lett., 5193, (1989)] в 500 ml ацетонитрил се прибавят 47.7 ml (381 mmol) триметилсилилцианид при 0°C. Реакционната смес се загрява до стайна температура за 50 min., и се прибавя наведнъж 16.38 g (44.1 mmol) 4-(4,5,6,7-тетрафлуороиндол-Зил)пиперидин-сулфамоил хлорид, (получен както е описано в стадий 3
116 по-горе). Реакционната смес се загрява на обратен хладник за 36 h и после се охлажда до стайна температура. Прибавя се 10 ml метанол и остатъчната хетерогенна смес се разбърква още 10 min. Суспенсията се филтрира през подложка от силикагел, използвайки като елуент 10%-ен метилен хлорид/хексан. Филтратът се концентрира под вакуум и остатъкът се хроматографира (SiO2, 10% метанол/метилен хлорид) до получаване на 4-трет-бутокси-карбонил-1 -(4-(4,5,6,7-тетрафлуороиндол-
3-ил)пиперидин-1 -сулфонил]-пиперазин-2- (/?)-карбоксилова киселина, която веднага се разтваря в 400 ml метилен хлорид и се охлажда до 0°С. Към този разтвор се прибавят 15.92 g (129.5 mmol) О-бензилхидроксиламин, 5.27 g (43.15 mmol) 4-диметиламинопиридин и 14.2 ml (129.5 mmol) 4-метил -морфолин, последвано от бавно прибавяне на
17.37 g (90.62 mmol) 1-етил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимид за 15 min. Реакционната смес се оставя да се загрее до стайна температура за цяла нощ и се прибавя воден разтвор на 2М НС1. Отделеният метиленхлориден слой се суши над MgSO4 , и се концентрира под вакуум. Остатъкът се хроматографира (SiO2, 1%-ен метанол/метилен хлорид) до получаване на Ь1-бензилокси-4-третбутоксикарбонил-1 -[4-(4,5,6,7-тетрафлуоро-индол-3-ил)пиперидин-1 сулфонил]пиперазин-2-(7?)-карбоксамид (78%) под форма на жълта пяна.
стадий 5
Към разтвор на 24.40 g (36.40 mmol) 1Ч-бензилокси-4-трет-бутоксикарбонил-1 -(4-(4,5,6,7-тетрафлуороиндол-3-ил)пиперидин-1 -сулфонил ]пиперазин-2-(Я)-карбоксамид, (получен както е описано в стадий 4) в 90 ml метилен хлорид се прибавят 60 ml трифлуорооцетна киселина. Реакционната смес се разбърква за 2 h, концентрира се под вакуум и се разпределя между 500 ml етилацетат и 200 ml наситен натриев бикарбонат. Водният слой се промива с етилацетат и обединените органични слоеве се сушат над MgSO4 и се концентрират под вакуум.
117
Остатъкът се разтваря в 40 ml етилацетат и бавно се прибавя към 200 ml хексан с енергично разбъркване. Получената суспенсия се филтрира и се получават 20.65 g N-бензилокси-1-(4-(4,5,6,7-тетрафлуороиндол-Зил)пиперидин-1 -сулфонил]пиперазин-2-(7?)-карбоксамид като бяло твърдо вещество.
стадий 6
Разтвор от 12 g (21.08 mmol) М-бензилокси-1-[4-(4,5,6,7-тетрафлуороиндол-3-ил)пиперидин-1-сулфонил ]пиперазин-2-(7?)-карбоксамид, (получен както е описано в стадий 5 по-горе) и 4.0 ml (33.73 mmol)
2,6- лутидин в 100 ml метилен хлорид се третира с 3.10 ml (33.73 mmol) диметилкарбамоил хлорид и се разбърква 14 h. Реакционната смес се промива с ЗМ воден разтвор на 20 ml НС1 и разсол, суши се над MgSO4 и се концентрира под вакуум. Остатъкът се хроматографира (SiO2, 30% етилацетат/хексан, и после 5% метанол/ метилен хлорид). Продуктът се разтваря в 25 ml етилацетат и се прибавя на капки към 200 ml хексан с енергично разбъркване. Твърдият остатък се филтрира и се получават N-6eH3O0KCH-4-(N,Nдиметиламинокарбонил)-1 -(4-(4,5,6,7-тетрафлуоро-индол-З-ил )пиперидин-1-сулфонил ]пиперазин-2-(7?)-карбоксамид (67%) като бяло твърдо вещество.
стадий 7
Разтвор от 8.90 g (13.97 mmol) Ь[-бензилокси-4-(Ь[,Ь[-диметиламинокарбонил)-1 -[4-(4,5,6,7-тетрафлуороиндол-3-ил)пиперидин-1 -сулфонил] -пиперазин-2-(/?)-карбоксамид, (получен както е описано в стадий 6 погоре), в деоксигениран аргон 470 ml 80% етанол/ тетрахидрофуран се третира с 3.5 g 10%-ен Pd/C и се разбърква под атмосфера от водород (1 atm) за 45 min. Реакцията се дегазира под аргон, филтрира се през Целит и филтратът се концентрира под вакуум. Прибавят се 5 ml етилацетат и разтворът се прибавя на капки към 250 ml хексан при
118
енергично разбъркване. Твърдият остатък се филтрира и се получава №хидрокси-4-(МДМ-диметиламинокарбонил)-1 -(4,5,6,7-тетрафлуороиндол-3-ил)пиперидин-1 -сулфонил]пиперазин-2-(/?)-карбоксамид (96%) под форма на бяло твърдо вещество.
1. Процедирайки както е описано в пример 15, стадий 5, но като се замества 1М-бензилокси-4-трет-бутоксикарбонил-1 -[4-(4,5,6,7-тетрафлуоро-индол-3-ил)пиперидин-1 -сулфонил ]пиперазин-2-(7?)карбоксамид с N-трет-бутокси- 1-трет-бутоксикарбонил-4-{[4-(4-хлоробензоил)пиперидин-1 -сулфонил ]амино}пиперидин-4-карбоксамид, (получен както е описано в пример 10), и се получава N-трет-бутокси-
4-{[4-(4-хлоробензоил)- пиперидин-1-сулфонил ]амино}пиперидин-4карбоксамид.
2. Процедирайки както е описано в пример 15, стадий 4, но като се замества О-бензилхидроксиламин и 4-(4,5,6,7-тетрафлуороиндол-Зил)пиперидин сулфамоил хлорид с О-трет-бутилхидроксиламин и 4-(4хлоробензоил)пиперидинсулфамоил хлорид съответно, се получава Nтрет-бутокси-4-трет-бутоксикарбонил-1-[4-(4-хлоробензоил)пиперидин-
1-сулфонил]пиперазин-2-(/?)-карбоксамид. Този продукт се превръща в N-трет-бутокси-1 -[4-(4-хлоробензоил)пиперидин-1 -сулфонил ]пиперазин-2-(7?)-карбоксамид с 15-20% трифлуорооцетна киселина в метилен хлорид и прецизно контролиране на реакцията чрез TLC.
ПРИМЕР 16
Синтез на И-хидрокси-М-метил- 1-[4-(5-флуороиндол-3-ил)пиперидин-1сулфонил]пиперидин-2-(7?)-карбоксамид стадий 1
На капки се прибавят 14.25 ml (214.5 mmol) хлоросулфонова киселина при 0°С към разтвор на 35.0 g (195 mmol) 2-(7?)-метоксикарбонилпиперидин HCL сол и 86.96 ml (624 mmol) триетиламин в 550 ml метилен хлорид. Реакционната смес се разбърква 5 h, концентрира се
119 под вакуум и се суши под висок вакуум цяла нощ. Полученото жълто твърдо вещество се суспендира в 500 ml бензен и се прибавят 40.6 g (195 mmol) фосфорен пентахлорид. Реакционната смес се загрява на обратен хладник при енергично разбъркване за 5 h и се концентрира под вакуум. Получената суспенсия се разбърква с 300 ml етер и се филтрира. Твърдото вещество се промива допълнително с още 300 ml етер и обединените филтрати се промиват с вода и разсол, сушат се над MgSO4 и се концентрират до получаване на 2-(7?)-метоксикарбонилпиперидин-1-сулфамоил хлорид (88%) под форма на тъмно жълто масло, което след това се използва без пречистване.
стадий 2
Разтвор от 0.40 g (1.83 mmol) 4-(5-флуороиндол-3-ил)пиперидин и 1.02 ml (7.33 mmol) триетиламин в 13 ml тетрахидрофуран се обработва с 0.66 g (2.75 mmol) 2-(/?)-метоксикарбонил-пиперидин-1-сулфамоил хлорид, (получен както е описано в стадий 1), и реакционната смес се разбърква при стайна температура за 24 h. Реакцията се охлажда рязко с наситен разтвор на амониев хлорид и се екстрахира с етилацетат. Органичният слой се промива с разсол, суши се над MgSO4 и се концентрира. Остатъкът се хроматографира (PTLC, SiO2, 20-35% етил ацетат/хексан) и се получава метил 1-[4-(5-флуороиндол-3-ил)пиперидин-1 -сулфонил]пиперидин-2-(7?)-карбоксилат (61%) като бистро масло. Този продукт се превръща в 1-[4-(5-флуороиндол-3-ил)пиперидин -1 -сулфонил]пиперидин-2-(/?)-карбоксилова киселина, като се процедира по описания начин в пример 11, стадий 1, но като се замества метил (7?)-2-{[4-(5-хлоропиридин-2-илокси)пиперидин-1сулфонил]амино}-3-метилбутират с метил 1-[4-(5-флуороиндол-3-ил)пиперидин-1 -сулфонил ]-пиперидин-2-( R )-карбоксилат.
стадий 3
Към разтвор от 0.46 g (1.12 mmol) 1-[4-(5-флуороиндол-3-ил)пиперидин-1 -сулфонил]пиперидин-2-(7?)-карбоксилова киселина,
120
1|МШ|Щ»11йА|ПГ (получена в стадий 2 по-горе), в 10 ml метилен хлорид се прибавя 0.54 g (3.36 mmol) О-бензилхидроксиламин хидрохлоридна сол, последвано от 0.15 g (1.23 mmol) 4-диметиламинопиридин, 0.38 ml (3.47 mmol) 4метилморфолин и 0.43 g (2.24 mmol) 1-етил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимид. Реакционната смес се разбърква при стайна температура за 2 h, разрежда се с 50 ml метилен хлорид и се промива с IM HCI. Органичният слой се промива с разсол, суши се над MgSO4 и се концентрира до получаване на Ь1-бензилокси-1-[4-(5-флуороиндол-3-ил) -пиперидин-1 -сулфонил]пиперидин-2-(7?)-карбоксамид (95%) като бистро масло. Този материал след това се използва без пречистване. стадий 4
Прибавят се 736 mg (5.33 mmol) безводен калиев карбонат и 0.133 ml (2.13 mmol) йодометан към разтвор на 549 mg (1.07 mmol) Nбензилокси-1 -[4-(5-флуороиндол-3-ил)пиперидин-1 -сулфонил ]пиперидин-2-(7?)-карбоксамид, (получен в стадий 3 по-горе), в 11 ml диметил-формамид при стайна температура. След 2 h реакционната смес се резрежда с 50 ml етилацетат и после се промива с 0.1 М HCI, разсол и се суши над MgSO4. Разтворителят се отделя под вакуум и остатъкът се хроматографира (PTLC, SiO2, 40% етил ацетат/хексан) до получаване на №бензилокси-М-метил-1-[4-(5-флуороиндол-3-ил)пиперидин-1-сулфонил]пиперидин-2-(7?)-карбоксамид (71%) под форма на бяло твърдо вещество.
стадий 5
Суспенсия от 0.20 g 10% Pd/C и 0.40 g (0.75 mmol) 1М-бензилокси-Мметил-1 -[4-(5-флуороиндол-3-ил)пиперидин-1 -сулфонил ]пиперидин-2(7?)-карбоксамид, (получен в стадий 4 по-горе), в 6 ml 80% етанол/тетрахидрофуран се разбърква под атмосфера от водород (latm) за 70 min. Реакцията се дегазира с азот, филтрира се през Целит и филтратът се концентрира под вакуум. Остатъкът се хроматографира
121 (PTLC, SiO2, 10%метанол/метилен хлорид) и се получава N-хидроксиN-метил-1 -[4-(5-флуороиндол-3-ил)пиперидин-1 -сулфонил ]пиперидин-2(Р)-карбоксамид (83%) като бяло твърдо вещество.
1. Процедирайки както е описано в пример 16, стадий 2, но като се замества 2-(7?)-метоксикарбонилпиперидин-1-сулфамоил хлорид и 4-(5флуороиндол-3-ил)пиперидин съответно с (/?£)-етоксикарбонилпиперидин-1-сулфамоил хлорид и 4-(6-флуоробенизоксазол-3-ил)пиперидин (получен както е описано в литературата [ Strupczewski, J.T., Allen, R.C., Gardner, В A., Schmid, B.L., Stache, U., Glamkowski, E.J., Jones, M.C., Ellis, D.B., Huger, F.P., Dunn, R.W., J. Med. Chem., 28, 761, (1985)] се получава етил 1-[4-(6-флуоробензизоксазол-3-ил)пиперидин-1-сулфонил]пиперидин-2-(Р£)-карбоксилат. Този материал се превръща в N- хидрокси-1-[4-(6-флуоробензизоксазол-3-ил)пиперидин-1-сулфонил] пиперидин-2- (7?£)-карбоксамид чрез процедурата, описана в пример 11.
2. Процедирайки както е описано в пример 16, стадий 2, но като се замества 4-(5-флуороиндол-3-ил)пиперидин с 1,2,3,4-тетрахидро-ркарболин се получава метил 1-[1,2,3,4-тетрахидро-р-карболин-2сулфонил]пиперидин-2-(7?)-карбоксилат, който се превръща в Nхидрокси-1 -[ 1,2,3,4-тетрахидро-р-карболин-2-сулфонил ]пиперидин-2(Я)-карбоксамид по методиката от пример 16, стадии 3 и 5 горе.
3. Процедирайки както е описано в пример 16, стадий 3, но като се замества 1 -[4-(5-флуороиндол-3-ил)пиперидин-1 -сулфонил ]пиперидин2-(7?)-карбоксилова киселина с 5-(бифенил-4-илметил )-1,1-диоксо-1,2,5тиадиазолидин-2-ацетат, (получен както е описано в пример 8 по-горе), и се получава 1М-бензилокси-5-(бифенил-4-илметил)-1,1 -диоксо-1,2,5тиадиазолидин-2-ацетамид, който се превръща в N-хидрокси-б(бифенил-4-илметил)-1,1 -диоксо-1,2,5-тиадиазолидин-2-ацетамид по процедурата от пример 16, стадий 5.
122
ПРИМЕР 17
Синтез на М-хидрокси-1-[4-(5-хидроксииндол-3-ил)пиперидин-1сулфонил-пиперидин-2-(/?5)-карбоксамид стадий 1
Прибавят се 2.81 g (25.02 mmol) калиев трет-бутоксид към разтвор на 1.11 g (8.34 mmol) 5-хидроксииндол в трет-бутилов алкохол. Към тъмночервената реакционна смес се прибавят 3.89 g (16.67 mmol) 1бензилоксикарбонил-4-пиперидон при стайна температура. След 16 h реакционната смес се разрежда със 100 ml етилацетат и се промива с наситен разтвор на натриев бикарбонат и разсол, суши се над MgSO4, и се концентрира под вакуум. Остатъкът се хроматографира (SiO2, 2545% етилацетат/хексан) и се получава 4-(5-хидроксииндол-3-ил)-
1,2,3,6-тетрахидропиридин като бяло твърдо вещество (92%).
стадий 2 ml Тетрахидрофуран се прибавят към дегазирана с аргон колба, съдържаща 2.67 g (7.64 mmol) 4-(5-хидроксииндол-3-ил-1,2,3,6тетрахидропиридин, (получен в стадий 1 по-горе), и 2.67 g 10% паладий/въглерод. Реакционната смес се хидрогенира за 15 h при 60 psi/ Пар от апаратурата. Реакционната смес се дегазира, филтрира се през Целит и се концентрира под вакуум до получаване на 4-(5хидрокси-индол-3-ил)пиперидин като бяло твърдо вещество (95%). Този продукт се превръща в 1-[4-(5-хидроксииндол-3-ил)пиперидин-1сулфонил]пиперидин-2-(/?5)-карбоксилова киселина (99%), като се процедира по описания начин в пример 16, стадий 2, но замествайки
4-(5-флуороиндол-3-ил)пиперидин и 2-(А)-метоксикарбонилпиперидин1-сулфамоил хлорид респективно с 4-(5-хидроксииндол-3-ил)пиперидин и 2-(7?5)-метоксикарбонилпиперидин-1-сулфамоил хлорид.
стадий 3
0.181 g (1.57 mmol) N-Хидроксисукцинимид, 96 mg (0.78 mmol) 4-
123 диметиламинопиридин и 0.33 g (1.73 mmol) 1-(3-диметиламинопропил)-
3-етилкарбодиимид хидрохлорид се прибавят към разтвор от 0.32 g (0.78 mmol) 1-[4-(5-хидроксииндол-3-ил)пиперидин-1 -сулфонил]пиперидин-2-(7?8)-карбоксилова киселина, (получена както е описано в стадий 2), в 5.5 ml 30% диметилформамид/метилен хлорид. След разбъркване при стайна температура 2h реакцията се разрежда с 50 ml метилен хлорид и се промива с IM HCI, разсол и MgSO4. Органичните разтворители се изпаряват под вакуум и остатъкът се разтваря в 13.4 ml 50% етилацетат/метанол.. Този разтвор се прибавя към разтвор от
6.7 ml (109 mmol) 50% воден хидроксиламин в 67 ml метанол при - 30° С с енергично разбъркване. След 10 min. реакционната смес рязко се охлажда с IM HCI (до крайно pH = 3) и после се концентрира под вакуум. Остатъкът се екстрахира с етилацетат и органичният слой се промива с разсол и се суши над M.gSO4. Органичните разтворители се изпаряват под вакуум и остатъкът се хроматографира (SiO2, 10% метанол/метилен хлорид) и се получава N-хидрокси-1-[4-(5-хидроксииндол.3.ил)пиперидин-1 -сулфонил ]пиперидин-2-(7?5)-карбоксамид (22%) като бяло твърдо вещество.
Процедирайки както е описано в пример 17, стадий 3, но като се замести 30% диметилформамид/метилен хлорид със 100 % метилен хлорид и 1-[4-(5-хидроксииндол-3-ил)пиперидин-1 -сулфонил]пиперидин-2-(/?5)-карбоксилова киселина с б-(бензилоксикарбонил)амино-2-( R)-[ 4-( -4-хлорофенил )пиперазин-1 -сулфонил ]амино }-хексанова киселина, (получена както е описано в пример 9), и се получава Nхидрокси-6-(бензилоксикарбонил)-амино-2-(/?)-{[4-(4-хлорофенил)иперазин-1 -сулфонил ]амино}хексаноамид.
ПРИМЕР 18
Синтез на N-хидрокси-1-(4-( пирол-3-ил)пиперидин-1-сулфонил]пиперидин-2-(7?)-карбоксамид
124 стадий 1
Към разтвор от 7.77 g (39 mmol) 1Ч-трет-бутоксикарбонил-4-пиперидон в 200 ml метилен хлорид при 0° С се прибавят 70 ml трифлуорооцетна киселина и полученият разтвор се оставя на стайна температура за
1.5 h. Реакционната смес се концентрира под вакуум, суши се под висок вакуум за 3 h и се прибавят 70 ml 25% вода/диоксан. Към този разтвор се прибавят 8.3 g (78 mmol) натриев карбонат и 3.5 g (15.6 mmol) 2-(Я)-метоксикарбонилпиперидин-1-сулфамоил хлорид и получената суспензия бързо се разбърква при стайна температура. След 24 h реакционната смес се филтрира и филтратът се разрежда със 150 ml етилацетат, 200 ml вода и се подкиселява с IM HCI. Водният слой се екстрахира с етилацетат и обединените органични слоеве се промиват с разсол, сушат се над MgSO4 и се концентрират до получаване на метил 1-(4-пиперидон-1-сулфонил )пиперидин-2-(/?)карбоксилат (96%) като бледо жълто масло, което се използва в следващия стадий без допълнително пречистване.
стадий 2
Разтвор от 1.62 ml (6.57 mmol) N-триизопропилсилилпирол в 50 ml метилен хлорид се прибавят към разтвор от метил 1-(4-пиперидон-1сулфонил)пиперидин-2-(Я)-карбоксилат, (получен както е описано в стадий 1), и 2.54 ml (13.14 mmol) триметилсилил трифлуорометан сулфонат в 110 ml метилен хлорид при -78° С за 1.5 h. Прибавят се 4.2 ml (26.28 mmol) триетилсилан и след 2 h реакционната смес се промива с наситен натриев бикарбонат, с разсол, и се суши над MgSO4. Разтворителят се изпарява под вакуум и остатъкът се хроматографира (SiO2, 10-20% етилацетат/хексан) и се получава метил 1 -[4-( 1 -триизо-пропилсилилпирол-3-ил)пиперидин-1 -сулфонил ]пиперидин-2-(7?)-карбоксилат, който се използва в следващия стадий без пречистване.
125 стадий 3
Прибавя се 2.45 ml (2.45 mmol) тетрабутиламониев флуорид към разтвор на 2.5 g (4.89 mmol) метил 1-[4-(1-триизопропилсилилпирол-3ил)пиперидин-1-сулфонил ]пиперидин-2-(/?)-карбоксилат, (получен в стадий 2), в 48 ml тетрахидрофуран при 0° С. След 30 min. реакционната смес се разрежда с етилацетат, промива се с вода, разсол, суши се над M.gSO4 и се концентрира под вакуум. Остатъкът се хроматографира (SiO2, 15-40% етилацетат/хексан) и се получава метил 1 -[4-(пирол-3-ил)пиперидин-1 -сулфонил ]пиперидин-2-(/?)-карбоксилат (31%) като бистро масло. Този продукт се превръща в 1-[4-(пирол-3ил)-пиперидин-1-сулфонил]пиперидин-2-(7?)-карбоксилова киселина (93%), като се използва процедурата, описана в пример 11, стадий 3, но се замества метил (7?)-2-{[4-(5-хлоропиридин-2-илокси)пиперидин-1сулфонил]амино}-3-метилбутират с метил 1-[4(пирол-3-ил)пиперидин-1сулфонил]пиперидин-2-(7?)-карбоксилат.
стадий 4
Процедирайки както е описано в пример 17, стадий 5, но като се замества 30% диметил формамид/метилен хлорид със 100 % метилен хлорид и 1-[4-(5-хидроксииндол-3-ил)пиперидин-1 -сулфонил]пиперидин-2-(/^-карбоксилова киселина с 1-[4-(пирол-3-ил)пиперидин-1-сулфонил ]пиперидин-2-(/?)-карбоксилова киселина, (получена в стадий 3 по-горе), се получава N-хидрокси-1-[4-(пирол-3ил)-пиперидин-1 -сулфонил]пиперидин-2-(/?)-карбоксамид (21%) под форма на твърдо бяло вещество.
ПРИМЕР 19
Синтез на N-хидрокси-1-[4-(5-пиано-1-метансулфонилиндол-3-ил)пиперидин-1 -сулфонил ]пиперидин-2-(/?)-карбоксамид стадий 1
Разтвор от 10.00 g (70.34 mmol) 5-цианоиндол в 120 ml ацетонитрил се
126
прибавя към 8.20 g (35.17 mmol) 1-бензилоксикарбонил-4-пиперидон и 6.80 ml (35.17 mmol) триметилсилил трифлуорометан-сулфонат в 230 ml ацетонитрил през допълнителна фунийка при 0°С за 1.5 h.
Прибавят се 4.2 ml (26.28 mmol) триетилсилан при 0° С и реакционната смес се оставя да се затопли постепенно до стайна температура за 2 h. Реакционната смес се разрежда с етилацетат и се промива с наситен натриев бикарбонат, разсол, суши се над MgSO4, и се концентрира под вакуум. Остатъкът се разрежда с 300 ml ацетонитрил и 200 ml хексан и се разбърква 20 min . Органичните разтворители се отделят под вакуум и остатъкът се хроматографира (SiO2, 20 - 40% етилацетат/ хексан) до получаване на 1-бензилоксикарбонил-4-(5-цианоиндол-3ил)пиперидин като бяло кристално вещество (59%).
стадий 2
Прибавят се 115 mg (4.8 mmol) натриев хидрид към разтвор на 1.5 g (4.17 mmol) 1-бензилоксикарбонил-4-(5-цианоиндол-3-ил)пиперидин, (получен в стадий 1 горе) в 12 ml диметилформамид при 0°С. След 30 min. се прибавят 0.81 ml (10.43 mmol) метансулфонил хлорид и след разбъркване 2.5 h реакционната смес се оставя да се загрее до стайна температура за 1 h. Реакционната смес се разрежда със 100 ml етил ацетат и се промива с вода, разсол, и се суши над MgSO4. Органичните разтворители се изпаряват под вакуум и остатъкът се хроматографира (PTLC, SiO2, 40% етил ацетат/хексан) и се получава 1-бензилоксикарбонил-4-(5-циано- 1-метансулфонилиндол-3-ил)-пиперидин (54%) като бледо жълто масло.
стадий 3
Прибавят се 0.49 g 10% Pd/C към разтвор от 0.98 g (2.24 mmol) 1бензилоксикарбонил-4-(5-циано-1 -метансулфоиндол-3-ил )пиперидин, (получен в горния стадий 2), в 10 ml 80%-ен етанол/тетрахидрофуран под атмосфера от аргон. Реакционната смес се разбърква под атмосфера от газообразен водород (1 atm) за 2h. После реакционната
127
смес се дегазира, филтрира се през Целит и се концентрира под вакуум до получаване на 4-(5-циано-1-метансулфонилиндол-3-ил)-пиперидин (97%) като бяло твърдо вещество. Този продукт се превръща в Nхидрокси-1 -[4-(5-циано-1 -метансулфонилиндол-3-ил)-пиперидин-1 сулфонил]пиперидин-2-(/2)-карбоксамид чрез трансформирането му до
4-(5-циано-1 -метансулфонилиндол-3-ил)-пиперидин-1 -сулфонил хлорид по метода от пример 16, стадий 1, като се купелува сулфонил хлоридът с (/2)-пипеколинова киселина (£)-тартаратна сол и се получава 1-[4-(5циано-1 -метансулфонил-индол-3-ил )пиперидин-1 -сулфонил ]пиперидин2-(/2 )-карбоксилова киселина (86%), по методиката от пример 14, стадий 6, и после превръщайки киселината в крайния продукт по метода от пример 16, стадии 3 и 5; т.т. 143.3 - 143.9° С.
Като се процедира по метода от пример 19, стадий 3, но замествайки 1бензилоксикарбонил-4-(5-циано-1 -метансулфонилиндол-3-ил)пиперидин с 1-бензилоксикарбонил-4-[5-циано-1-(2-триметилсилилетансулфонил)-индол-3-ил]-пиперидин, (получен по метода от пример 14, стадий 2, но като се замества 1-бензилоксикарбонил-4-(5-цианоиндол-3-ил)-пиперидин с 1\!-трет-бутоксикарбонил-4-(5-флуороиндол-3ил)-пиперидин /, се получава 4-[5-циано-1-(2-триметилсилилетансулфонил)-индол-3-ил]-пиперидин.
ПРИМЕР 20
Синтез на N-хидрокси- 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)пиперидин-1сулфонил]-4-(М^-диметиламиносулфонил)пиперазин-2-(/2)карбоксамид стадий 1
0.14 ml (1.31 mmol) Ν,Ν-Диметилсулфамоил хлорид, 0.46 g (4.37 mmol) натриев карбонат и 3 ml вода се прибавят към разтвор от 0.6 g (0.87
128
mmol) N-бензилокси-1 -{4-[5-циано-1 -(2-триметилсилилетан-сулфонил)индол-3-ил ]пиперидин-1 -сулфонил}-1,4-пиперазин-2-(/?)-карбоксамид, /получен от 4-[5-циано-1-(2-триметилсилилетан-сулфонил)-индол-3-ил]пиперидин по методите, описани в пример 19, стадий 3, пример 14, стадий 4 и пример 15, стадий 4 и 5/, в 6 ml диоксан при стайна температура. След 1 h реакционната смес се подкиселява с IM. HCI и се концентрира под вакуум. Водният слой се разрежда с 75 ml етилацетат и вода. Органичните слоеве се промиват с разсол, сушат се над MgSO4 и се концентрират под вакуум. Остатъкът се хроматографира (PTLC, SiO2, 35% етилацетат/хексан) и се получава Nбензилокси-1-{4-[5-циано-1-(2-триметилсилилетансулфонил)индол-3-ил} -пиперидин-1 -сулфонил}-4-(^№диметиламиносулфонил)-пиперазин-2(/?)-карбоксамид (71%) като бяло твърдо вещество.
стадий 2
Разтвор от тетрабутиламониев флуорид в 1.54 ml (1.54 mmol) тетрахидрофуран се прибавя към разтвор на 0.49 g (0.62 mmol) Nбензилокси-1 -{4-[5-циано-1 -(2-триметилсилилетансулфонил)индол-3ил J-пиперидин-1 -сулфонил ΗΝ,Ν-диметиламиносулфонил )пиперазин-2(/?)-карбоксамид и реакцията се поставя в маслена баня при 55° С за 30 min. Реакционната смес се разрежда с IM HCI и се концентрира под вакуум. Остатъкът се екстрахира с етилацетат и органичният слой се промива с разсол, суши се над MgSO4 концентрира се под вакуум и се получава М-бензилокси-1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)пиперидин-1сулфонил]-4-(1Ч,]Ч-диметиламино-сулуфонил)пиперазин-2-(/?)карбоксамид (99%) като червеникавокафяво твърдо вещество. Този продукт се превръща в Ь1-хидрокси-1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)пиперидин1-сулфонил]-4-(]М,]М-диметиламино-сулфонил)-пиперазин-2-(/?)карбоксамид по метода от пример 16, стадий 5.
Процедирайки както е описано в пример 20, стадий 1, но като се замести N-бензилокси- 1-{4-[-5-циано- 1-(2-триметилсилилетан129 сулфонил )-индол-3-ил ]пиперидин-1 -сулфонил}-1,4-пиперазин-2-(7?)карбоксамид с М-трет-бутокси-4-{[4-(4-хлоробензоил)пиперидин-1сулфонил]амино}-пиперидин-4-карбоксамид, /получен в пример 15/, се получава ]М-трет-бутокси-4-{[4-(4-хлоробензоил)пиперидин-1сулфонил]-амино}- 1-метансулфонилпиперидин-4-карбоксамид. Този продукт се превръща в 1М-хидрокси-4-{[4-(4-хлоробензоил)пиперидин-1сулфонил]амино}-1-метансулфонилпиперидин-4-карбоксамид по метода, описан в пример 10, стадий 2.
ПРИМЕР 21
Синтез на М-хидрокси-1-{4-[5-(4-хлорофенил)пирол-2-ил]пиперидин-1сулфонил}-пиперидин-2-(7?)-карбоксамид стадий 1
Разтвор от 409 mg (2.3 mmol) 2-(4-хлорофенил)пирол в 15 ml метилен хлорид се прибавя към разтвор на 0.45 ml (2.3 mmol) триметилсилил трифлуорометансулфонат и 700 mg (2.3 mmol) метил-(7?)-1-(4пиперидон-1-сулфонил)пипериди-2-карбоксилат, /получен в пример 19, стадий 1/, в 20 ml метилен хлорид при 0° С за период от 15 min. Прибавят се 0.71 ml (9.2 mmol) триетилсилан и след разбъркване 10 min се прибавят 35 ml наситен разтвор на натриев бикарбонат. Реакционната смес се екстрахира с метилен хлорид и обединените органични екстракти се промиват с разсол и се сушат над MgSO4. Органичните екстракти се концентрират под вакуум и остатъкът се хроматографира (SiO2, 25% етилацетат/хексан) до получаване на метил 1 -{4-[5-(4-хлорофенил)пирол-2-ил ]пиперидин-1 -сулфонил }-пиперидин-2(7?)-карбоксилат (47%) под форма на бяло твърдо вещество. Този продукт се превръща в 1М-хидрокси-1-{4-[5-(4-хлорофенил)пирол-2-ил]пиперидин-1-сулфонил}пиперидин-2-(7?)-карбоксамид (47%) по метода описан в пример 11, стадий! и пример 17, стадий 4.
130
ПРИМЕР 22
Синтез на 1М-хидрокси-6-амино-2-(/?)-{[4-(4-хлорофенил)пиперазин-1 сулфонил ]амино}хексаноамид стадий 1
Прибавят се 0.026 ml (0.19 mmol) триметилсилил йодид към разтвор от 103 mg (0.19 mmol) М-хидрокси-6-(бензилоксикарбонил)амино-2-(7?){[4-(4-хлорофенил)пиперазин-1 -сулфонил ]амино}-хексаноамид, /получен по метода в пример 17, стадий 3/, в 2 ml ацетонитрил при 0° С. Реакционната смес се оставя да се затопли до стайна температура и се прибавят допълнително 0.47 mmol, 0.065 ml триметилсилил йодид в 0.5 еквивалентно съотношение за 2.5 h. Прибавят се 1.0 ml метанол и реакционната смес се концентрира под вакуум. Остатъкът се хроматографира SiO2, 2%-10% метанол/метилен хлорид) и се получава 1М-хидрокси-6-амино-2-(/г)-{[4-(4-хлорофенил)пиперазин-1 -сулфонил ]амино}хексаноамид (43.5%) като червенокафяво твърдо вещество.
ПРИМЕР 23
Синтез на М-хидрокси-1-[4-(5-флуороиндол-3-ил)пиперидин-1сулфонил]-4-пиклопропилметилпиперазин-2-(/?)-карбоксамид
Към разтвор на 424 mg (0.68 mmol) 1М-бензилокси-1-{4-[5-флуоро-1(2-триметилсилилетансулфонил)индол-3-ил ]пиперидин-1 -сулфонил}пиперазин-2-(7?)-карбоксамид, /получен по метода, описан в пример 15, стадий 4 и 5, но като се замества 4-(4,5,6,7-тетрафлуороиндол-З-ил)пиперидинсулфамоил хлорид с 4-[5-флуоро-1-(2-триметил-силилетансулфонил)индол-3-ил]пиперидинсулфамоил хлорид / в 3 ml ДМФА се прибавят 470 mg (3.4 mmol) калиев карбонат и 101 mg (0.75 mmol) циклопропилметил бромид и суспенсията енергично се разбърква при стайна температура за 24 h. Прибавя се вода и реакционната смес се екстрахира с етилацетат. Органичният слой се промива с разсол, суши
131 се над MgSO4 и се концентрира под вакуум. Остатъкът се хроматографира (SiO2, PTLC, 50% етилацетат-хексан) и се получава Nбензилокси-1-{4-[5-флуоро-1-(2-триметилсилилетансулфонил)-индол-3ил ]пиперидин-1 -сулфонил}-4-циклопропилметилпиперазин-2-(/?)карбоксамид като бледо жълто масло. Този продукт се превръща в Nхидрокси-1 -[4-(5-флуороиндол-3-ил)пиперидин-1 -сулфонил ]-4циклопропил-метилпиперазиН-2-(7?)-карбоксамид, като се процедира по метода, описан в пример 20, стадий 2.
ПРИМЕР 24
Синтез на N-хидрокси-1 -[4-(4-хлоробензоил)пиперидин-1 -сулфонил]-4аминокарбонил]пиперазин-2-(7?)-карбоксамид стадий 1
Към разтвор на 600 mg (1.23 mmol) №трет-бутокси-1-[4-(4-хлоробензоил)пиперидин-1 -сулфонил)пиперазин-2-(7?)-карбоксамид, /получен по метода, описан в пример 15/, в 8 ml метилен хлорид се прибавя 0.15 ml (1.1 mmol) триетиламин и 0.15 ml (1.33 mmol) трет-бутилизоцианат. Реакционната смес се разбърква 4h, концентрира се под вакуум и остатъкът се хроматографира (SiO2, PTLC, 50% етилацетат/хексан) и се получава №трет-бутокси-4-трет-бутиламинокарбонил-1 -[4-(4-хлоробензоил)пиперидин-1 -сулфонил ]пиперазин-2-(/?)карбоксамид (75%) като бистро масло.
стадий 2
Прибавят се 15 ml трифлуорооцетна киселина към 0.45 g (0.92 mmol) №трет-бутокси-4-трет-бутиламинокарбонил-1 -[4-(4-хлоробензоил)пиперидин-1-сулфонил]пиперазин-2-(7?)-карбоксамид, /получен по метода от стадий 2 горе/, и реакционната смес се разбърква 36 h. Реакцията се концентрира под вакуум и остатъкът се хроматографира (SiO2, PTLC, 10% метанол/метилен хлорид) и се получава N-хидрокси1 -[4-(4-хлоробензоил)пиперидин-1 -сулфонил ]-4-аминокарбонил
132 пиперазин-2-(7?)-карбоксамид (55%) под форма на бледо розово твърдо вещество.
ПРИМЕР 25
Синтез на М-хидрокси-2-(/?)-{[4-(4-хлорофениламинокарбонил)пиперазин-1 -сулфонил ]амино}пропионамид стадий 1
Хидроген хлорид барботира през разтвор на 3.6 g (10.7 mmol) метил 2(7?)-[(4-трет-бутоксикарбонилпиперазин-1 -сулфонил )амино]пропионат, /получен по метода, описан в пример 2, но като се замества 4-(5хлоропиридин-2-илокси)пиперидин и £)-валин метилов естер респективно с 1-трет-бутоксикарбонил-1,4-пиперазин и D-аланин метилов естер/ в 100 ml 10%-ен диоксан/метилен хлорид за 10 min. Реакционната смес се разбърква при стайна температура за 4 h и се концентрира под вакуум до получаване на метил 2-(Р)-[(пиперазин-1сулфонил)амино]пропионат (91%) като бяло твърдо вещество, което после се използва без допълнително пречистване.
стадий 2
Към разтвор на 0.33 g (2.14 mmol) 4-хлорофенилизоцианат в 30 ml диетилов етер се прибавя 0.42 g (1.8 mmol) 2-(/?)-[(пиперазин-1сулфонил)амино]пропионат, /получен в стадий 1 горе/. Реакционната смес се разбърква при стайна температура за 2 h и се филтрира. Твърдото вещество се промива допълнително с етер и събраната утайка дава метил 2-(/?)-{[4-(4-хлорофениламино-карбонил)пиперазин-1сулфонил]амино}пропионат (55%). Този продукт се превръща в Nхидрокси-2-(7?)-{[4-(4-хлорофениламинокарбонил)пиперазин-1 сулфонил]амино}пропионамид по метода, описан в пример 13. Процедирайки както е описано в пример 25, стадий 2, но като се замества 4-хлорофенил-изоцианат с 4-хлоробензилизоцианат се получава N-хидрокси- 2-(R)- {[ 4 -(4-хлоробензиламинокарбонил )пиперазин-1 -сулфонил ]амино}пропионамид.
133
.....- -•^'-irrii-bCT^Hoi<iiaiTfliin.iwniftttiiwHTH<ffiWiri№irr*inwww^iiftfihWiw -‘'^^'-'^^--y-i^rtii+iWiaM^AiiWgwWffiaaBnKMtiHimrt^OtfAHiMAAA
ПРИМЕР 26
Синтез на М-хидрокси-2-(Ю-{[4-(5-хлоропиридин-2-ил)пиперазин-1сулфонил]амино}-3-(фенилтио)пропионамид стадий 1
Хидроген хлорид газ барботира през разтвор на 3.45 g (9.16 mmol) Nтрет-бутокси-2-(/?)-трет-бутоксикарбониламино-3-(фенилтио)пропионамид, /получен по метода, описан в пример 10, стадий 1, но като се замества 1-[4-(4-хлоробензоил)пиперидин-1 -сулфонил]пиперидин-2-(/?)-карбоксилова киселина с 2-(И)-трет-бутоксикарбониламино-3-(фенилтио)пропионова киселина /, в метилен хлорид при стайна температура за 20 min. След 2 h реакционната смес се концентрира под вакуум и се получава М-трет-бутокси-2-(/?)-амино-3(фенилтио)пропионамид HCI сол (79%) като бяло твърдо вещество, което се използва след това без пречистване.
стадий 2
Към разтвор на 0.40 g (1.31 mmol) М-трет-бутокси-2-(7?)-амино-3(фенилтио)пропионамид HCI сол и 0.3 ml (2.6 mmol) триетиламин в 25 ml тетрахидрофуран се прибавя 0.39 g (1.31 mmol) 4-(5-хлоропиридин2-ил)пиперазинсулфамоил хлорид. Реакционната смес се разбърква цяла нощ на обратен хладник и се концентрира под вакуум. Остатъкът ф се разрежда с 70 ml етилацетат, промива се с вода и разсол, и се суши над MgSO4. Органичните слоеве се концентрират под вакуум и остатъкът се хроматографира (SiO2, 30% етилацетат/хексан) и се получава М-трет-бутокси-2-(/?)-{[4-(5-хлоропиридин-2-ил)пиперазин-1сулфонил]амино}-3-(фенилтио)-пропионамид (23%) като бяло твърдо вещество. Този продукт се превръща в 1М-хидрокси-2-(/г)-{[4-(5хлоропиридин-2-ил)пиперазин-1 -сулфонил ]амино}-3-(фенилтио)Пропионамид по метода от пример 24, стадий 2.
134
ПРИМЕР 27
Синтез на Ν-χπ дрокси-1-1 [4-(4-хлорофенил )пиперазин-1-сулфонил }амино}-циклохексан-1 -карбоксамид стадий 1
Към суспензия от 4.06 g (20.9 mmol) метил 1-аминоциклохексан-1карбоксилат HCI сол в 37 ml ацетонитрил се прибавят 26.2 ml (326 mmol) сулфурил хлорид и 0.17 ml (2.4 mmol) антимониев пентахлорид. Реакционната смес се загрява до 80° С цяла нощ като се използва загряваща тръба с калциев сулфат. После реакцията се концентрира под вакуум и се получава метил 1-(хлоросулфониламино)циклохексан1-карбоксилат (85%) под форма на жълто масло, което се използва след това без допълнително пречистване. Този продукт се лревръща в N-хидрокси-1 -{[4-(4-хлорофенил)пиперазин-1 -сулфонил ]амино}циклохексан-1-карбоксамид по метода описан в пример 2 и пример 13, с изключение на това,че реакцията се провежда при загряване до 45° С.
ПРИМЕР 28
Синтез на Е]-хидрокси-4-(МЛ-диметиламинокарбонил)-1-[4-(4-флуорофенил)-1.2.3.6-тетрахидропиридин-1 -сулфонил ]пиперазин-2-(7?)~ карбоксамид стадий 1
5.0 g (24.6 mmol) Пиперазин-2-(/?)-карбоксилова киселина дихидрохлорид се суспендират в 50 ml хексаметилдисилазан. Реакционната смес се загрява до около 120 °C до достигане на пълно разтваряне и после се охлажда до около 80°С. Прибавя се разтвор от 3.18 g (29.5 mmol) диметилкарбамоил хлорид в 5 ml ацетонитрил и реакционната смес се разбърква цяла нощ при около 80° С. Разтвор от 5.4 g (19.58 mmol) 4-(4-флуорофенил)-1,2,3,6-тетрахидропиридин сулфамоил хлорид в 10 ml ацетонитрил се прибавя и получената реакционна смес се разбърква при около 80° С до пълното провеждане на реакцията
135
(контролирано чрез HPLC). Реакционната смес се охлажда и после рязко се разрежда с метанол. Получената суспенсия се концентрира и после се замества с вода. Водната суспенсия се алкализира с амониев хидроксид и после се промива с дихлорометан. Водната фаза се подкиселява с разредена HCI и се екстрахира с дихлорометан. Органичните екстракти се промиват с вода и после се изпаряват до сухо до получаване на 4-(N,N-диметиламинокарбонил)-1-(4-(4флуорофенил)-1,2,3,6-тетрахидропиридинсулфонил ]пиперазин-2-(/?)карбоксилова киселина (6.1 g) като бежово оцветено твърдо вещество. стадий 2
1.0 g (2.27 mmol) 4-N,N-Диметиламинокарбонил-1-[4-(4-флуорофенил)-1,2,3,6-тетрахидропиридинсулфонил ]пиперазин-2-(/?)карбоксилова киселина, /получена по метод, описан в стадий 1 горе/, се суспендира в 8 ml дихлорометан, съдържащ 0.05 ml ДМФА. Реакционната смес се охлажда до -5° С и се прибавят 340 mg (2.67 mmol) оксалил хлорид, разтворен в 1 ml дихлорометан.Реакционната смес се оставя да се загрее бавно до около 15° С и се разбърква около 2 h, за да се получи бистър разтвор. После реакционната смес се охлажда до около -10° С и после бавно се прибавя реагент, представляващ смес 48% 0.85 g (12.35 mmol) воден хидроксиламин, 4.8 ml тетрахидрофуран и 1.9 g трет-бутанол, като се поддържа реакционната температура под 5° С. Реакционната смес се разбърква при 5-15°С за около 1 h и после се поставя на вакуум дестилация в 15 ml ацетонитрил. Прибавят се 10 ml вода, за да се получи бистър разтвор. Ацетонитрилът бавно се отдестилира под понижено налягане докато се предизвика кристализация. След достигане на краен обем от около 15 ml, дестилацията се прекъсва и получената суспенсия се разбърква при стайна температура около 1 h. Утаеният продукт се изолира чрез филтриране, промива се последователно с вода, етанол и изопропилов ацетат и после се суши под вакуум до получаване на N136
XHflpoKCH-4-(N,N-диметиламинокарбонил)-1 -[4-(4-флуорофенил)-1,2,3,6тетрахидро-пиридин-1-сулфонил ]пиперазин-2-(/?)-карбоксамид (850 mg) под форма на безцветно кристално вещество.
1. Процедирайки както е описано в пример 28, стадий 4, но като се замества 4-(-4-флуорофенил)-1,2,3,6-тетрахидропиридинсулфамоил хлорид с диметиламиносулфамоил хлорид, и се използват 3 еквивалента от триметилсилилцианид се получава 1-бензилоксикарбонил-4-диметил-амино-сулфонилпиперазин-2-(/?5)-карбоксилова киселина. Този продукт се превръща в Ь1-хидрокси-4-(М,1Ч-диметиламиносулфонил)-1 -[4-(4-флуорофенил)-1,2,3,6-тетрахидропириди-1 сулфонил]-пиперазин-2-(/?5)-карбоксамид, като се процедира по метода, описан в пример 28, стадии 3 до 5 горе).
2. Процедирайки по метода, описан в пример 28, стадий 1, като се замества 1 -бензилоксикарбонил-4-трет-бутоксикарбонилпиперазин-2(7?)-карбоксилова киселина с бензил 1-бензилоксикарбонил-4-третбутоксикарбонилпиперазин-2-(7?5)-карбоксилат, /получен от 1бензилоксикарбонил-4-трет-бутоксикарбонилпиперазин-2-(/?5)карбоксилова киселина, както е описано в Ono, N., et al., Bull. Chem. Soc. Jpn., 51, 2401, (1978)/, се получава бензил 1-бензилоксикарбонил-пиперазин-2-(/?5)-карбоксилат. Този продукт първо се превръща в бензил 1-бензилокси-карбонил-4-(2,2,2-трифлуороетил)пиперазин-2-(1?5)-карбоксилат, като той реагира с 2,2,2-трифлуороетил трихлоро-метансулфонат, както е описано от Gao, Y., et al., J. Med. Chem., 33, 39, (1990), и после реагира до получаване на N-хидрокси-1[4-(4-флуорофенил)-1,2,3,6-тетрахидропиридин-1 -сулфонил-4-(2,2,2трифлуороетил)пиперазин-2-(/?3)-карбоксамид, по процедурата, описана в пример 28, стадии 3 до 5 горе).
137
ПРИМЕР 29
Синтез на М-хидрокси-4-(К^-диметиламинокарбонил)-1-[4-(4-флуорофенил)-пиперидин-1-сулфонил]пиперазин-2-(/?)-карбоксамид
Смес от 1.39 g (3.16 mmol) 4-(1Ч,]Ч-диметиламинокарбонил)-1-(4(4-флуорофенил)-1,2,3,6-тетрахидропиридин-1-сулфонил ]пиперазин-2(7?)-карбоксилова киселина, /получена както е описано в пример 28, стадии 1-4/, и 0.7 g 10% Pd/C в 45 ml 10% тетрахидрофуран/етанол се разбърква под атмосфера от водород (1 atm) цяла нощ. Реакционната смес се филтрира през Целит с излишък на етанол и филтратът се концентрира под вакуум до получаване на 4-(N,Nдиметиламинокарбонил)-1 -(4-(4-флуорофенил)пиперидин-1 -сулфонил]пиперазин-2-(7?)-карбоксилова киселина (88%) под форма на бяло твърдо вещество. Този продукт се превръща в Ь1-хидрокси-4-диметиламинокарбонил-1 -[4-(4-флуорофенил)пиперидин-1-сулфонил ]пиперазин-2-(/?)-карбоксамид, като се следва процедурата оисана в пример 28, стадий 5.
ПРИМЕР 30
Галенични примери Следващите примери илюстрират получаването на фармацевтични форми, съдържащи съединение с формула I.
Приготвяне на таблетки
Следните инградиенти се смесват фино и се пресоват в таблетки с нарез инградиент количество за таблетка, mg съединение от изобретението400 царевично нишесте50 натриева кроскармелоза25 лактоза120 магнезиев стеарат5
138
Приготвяне на капсули
Следните инградиенти се смесват фино и се пълнят в твърди желатинови капсули инградиент количество за една капсула, mg съединение от изобретението 200 лиофилизирана лактоза 148 магнезиев стеарат
Получаване на суспенсия
Следните инградиенти се смесват до образуване на суспенсия за перорално приложение:
инградиенти количество
съединение от изобретението 1.0 g
фумарова киселина 0.5 g
натриев хлорид 2-0 g
метил парабен 0.15 g
пропил парабен 0.05 g
гранулирана захар 25.0 g
70%-ен разтвор сорбитол 13.00 g
Veegum К (Vanderbilt Co.) 1.0 g
ароматизатори 0.035 ml
оцветители 0.5 mg
дестилирана вода до 100 ml
139
Приготвяне на инжекционни разтвори
Следните инградиенти се смесват до получаване на инжекционни разтвори
инградиенти количество
съединение от изобретението натриев ацетат буферен разтвор, 0.4М HCI (1N) или NaOH (IN) дестилирана стерилна вода 0.2 mg -20 mg 2.0 ml до подходящо pH до 20 ml
Получаване на супозитории супозитория с общо тегло 2.5 g се получава чрез смесване на съединението от изобретението с Витепсол Н-15 (триглицериди на наситена растителна мастна киселина; Riches-Nelson, Inc. New York) и има следния състав: съединение от изобретението- 500 mg, Витепсол Н15 - за уравняване.
ПРИМЕР 31
Изолиране на матрични металопротеази
Каталитичната област на човешка колагеназа-1 се експресира като фузионен протеин с убикитин в Е. coli, както е описано от Gehring, E.R. et al., J. Biol. Chem., 270, 22507 (1995). След пречистване на фузионния протеин, каталитичната област на колагеназа-1 се освобождава чрез обработване с 1 тМ аминофенилмеркуриев ацетат (ΑΡΜΑ) за 1 h при 37° С и после се пречиства чрез цинкова хелатна хроматография.
Човешка колагеназа-2 и гелатиназа В се изолират в активна форма от животински ципи, както е описано от Mookhtiar, KA. et al., Biochemistry, 29, 10620, (1990).
Пропептидната и каталитичната доменна част на човешка колагеназа-3 се експресира в E.coli като един N-терминален фузионен протеин с убикитин. След пречистване каталитичния домен се отделя чрез
140 «амймаш» обработване с 1 тМ ΑΡΜΑ за 1 h при 37° С и после се пречиства чрез цинкова хелатна хроматография.
Колагеназа-3 от плъх се пречиства в активна форма от културална среда от утробни клетки от гладката мускулатура по метода на Roswit, W.T. et al., Arch. Biochem. Biophys., 225, 285-295, (1983).
Човешки простромелизин-1 се пречиства от културална среда от синовиални фибробласти чрез афинитетна хроматография, като се използва имобилизирано моноклонално тяло. Зимогенът се активира чрез третиране с 1.5 pg/ml трипсин за 1 h при 23° С до получаване на смес от 45 и 28 kD щамове. Каталитичният домен на човешки стромелизин-1 се получава чрез експресия и пречистване на простромелизин-1 от E.coli и активиран с 1 шМ ΑΡΜΑ за 1 h при 37° С, последвано от диализа.
Простромелизин-1 от плъх се експресира в яйчникови клетки на китайски хамстер и се пречиства от културалната среда. Той се активира чрез 1 шМ ΑΡΜΑ за 1 h при 37° С, последвано от диализа. Човешки проматрилизин се експресира и пречиства като се използват яйчникови клетки на китайски хамстер, както е описано от Barnett, J. et al., Prot. Expres. Pur., 5, 27, (1994). Зимогенът се активира чрез обработка с 1 тМ ΑΡΜΑ за 1 h при 37° С и после се пречиства чрез цинкова хелатна хроматография.
141
ПРИМЕР 32
Инхибиране на матрични металопротеази in vitro
Матричната металопротеазна инхибиторна активност in vitro на съединенията от изобретението се определя въз основа на хидролиза на MCA-Pro-Leu-Gly-Leu-DPA-Ala-Arg-NH2 (Bachem, Inc.) при 37° С както е описано от Khight, C.G., et al., FEBS Lett., 296, 263-266 (1992). Матричният металопротеазен ензим се разрежда с експериментален буфер (50 mM Tricine pH 7.5, 200 тМ NaCI, СаС12, и 0.005% Brij35),съдържащ 10 pmole οτ горния субстрат, разтворен в ДМСО. Съединениета от изобретението, разтворенив ДМСО или само ДМСО (контролни проби) се прибавят така, че крайната концентрация на ДМСО във всички проби да е 2.5%. измененията във флуоресценцията се контролират с флуориметър Perkin-Elmer LS-50B, като се използва екситационна дължина на вълната 328 nm и емисионна дължина на вълната 393 nm.
В това изследване съединенията от изобретението показват активност.
142
ММР инхибиторните активности (изразени в 1С50,- инхибиторната концентрация, предизвикваща 50% инхибиране на активността в контролата) на някои съединения от изобретението са:
---ί— съединение * колагеназа-I IC50, nm колагеназа-Ш, IC50,nm съедин ение# колагеназа-I IC50,nm колагеназа-Ш IC50,nm
1 550 660 262 88 0.13
16 22000 21 286 29 0.063
50 220 1.3 294 >50000 340
51 490 2.6 298 130 0.2
59 110 0.18 299 >50000 410
74 7600 0.73 309 >50000 500
102 338 0.92 315 NA 0.1
105 129 0.59 342 170 2.1
106 223 0.52 345 530 6.6
133 20000 18 355 650 56
177 9300 1.6 401 250 0.19
179 23 0.073 413 9300 260
242 67 0.063 414 >50000 3400
254 >50000 181 430 2200 890
255 120 0.19 431 >50000 6500
256 26000 33
♦ ПРИМЕР 33
Разпадане на хрущялен щифт in vitro
Способността на съединенията от изобретението да инхибират разпадането на колагеновата матрица ( изчислено чрез отделянето на хидроксипролин), се определя чрез метода на разлагането на хрущялния щифт in vitro, като се използва слабо модифициране на метода, описан от Spirito, S., Doughty, Е., et al., “Metalloproteinase inhibitors halt collagen breakdown in IL-1 induced bovine nasal cartilage cultures”, Inflamm. Res., 44, Supp. 2: S131-S132, (1995).
143
Хрущялни експланти, приготвени от пресно изолирани говежди коленни хрущяли се прибавят в културална среда ( Dubelco’s модифицирана кафява (игъл) среда, Gibco # 21063-001, Gibco BRL Products, Gaithersburg, MD), без фенол ред, но с HEPES и L-глутамин и фунгизон 2.5 pg/ml, гентамицин 50 pg/ml, пеницилин 100 U/ml, и стрептомицин 100 pg/ml). Културите се стимуларит с IL-1-α при крайна концентрация от 20 ng/ml. Съединения с формула (I) се прибавят в концентрация между 10 и 300 nm в ДМСО. Контролните образци съдържат само IL-1-α. Културите се инкубират при 37° С в атмосфера от въздух с 6% СО2 за 21 дни, през което време средата се сменя два пъти седмично.
Хрущялните щифтове се отделят, хидролизират и се определя съдържанието на хидроксипролин. ММР инхибиторната активност на изпитваните материали е мярката за съдържанието на хидроксипролин в тестуваната група по отношение на групата, третирана с вехикул (контролната група).
ММР инхибиторните активности на някои съединения от изобретението в това изследване са:
съединение# % протекция съединение % протекция
50 71 60 89
51 35 100 68
59 54 242 27
ПРИМЕР 34
Деградация на хрущялен шифт in vivo
Активността на съединенията от изобретението при инхибиране деструкцията на колагеновата матрица се определя чрез изследване импланта на хрущялните щифтове при плъхове, като се използва
144
слабо изменение на метода, описан от Bishop, J., et.al., J.Pharm. Tox.
Methods, 30, 19, (1993).
В това изследване говежди назални хрущялни щифтове с тегло приблизително 20 mg се нанасят върху поливинилни спонги, импрегнирани с Mycobacterium tuberculosis и имплантирани подкожно на женски Lewis плъхове. След седмица изпитваните материали, разтворени в ДМСО (като се използва необходимият обем, за получаване на краен обем от 5%), се прилагат на женски плъхове, приготвени като разтвори или суспенсии във воден вехикул, съдържащ 0.9% натриев хлорид, 0.5% натриева карбоксиметил-целулоза, 0.4% полисорбат 80, 0.9% бензилов алкохол (СМС вехикул). Плъховете от контролната група получават само вехикул. Експериментът приключва след 8-9 дни. Щифтовете се отделят, претеглят, хидролизират и се измерва съдържанието на хидроксипролин. ММР инхибиторната активност на тестуваните материали е мярката за съдържанието на хидроксипролин в тестуваната група по отношение на групата, третирана с вехикул (контролната група).
ММР инхибиторните активности на някои съединения от изобретението в това изпитване са:
съединение# % протекция съединение # % протекция
50 70 70 46
51 45 100 40
59 58 179 63
145
ПРИМЕР 35
Инхибиране на TNF-отделянето в изпитване in vitro Активността на съединенията от изобретението при инхибиране на TNF-освобождаването се определя чрез използване на второстепенна модификация на метода, описан в Pradines-Figueres, А. и Raetz, C.R.H., J. Biol. Chem., 267, (32), 23261, (1992).
Човешки Monomac 6 клетки (Ziegler-Heitbrock, H.W.L., et al., Int. J. Cancer, 41, 456, (1988) се култивират при 37° C в среда RPMI 1640, съдържаща 10% зародишен говежди серум до плътност 1 х 105 клетки/ml. От тези клетки 23 ml се поставят във всяка килийка на тъканна културална плочка и клетките се инкубират за 15 min. Изпитваните съединения се разтварят в горепосочената среда, прибавят се към културалната среда и инкубирането продължава допълнително още 15 min. Прибавят се 10 ml смес от липополизахарид/форбол-12миристат-13-ацетат (LPS/PMA), така че крайната концентрация на липополизахарида да е 10 ng/ml и крайната концентрация на форбол12-миристат-13-ацетат е 30 ng/ml. Клетките се инкубират за 2 h след което плочките се центрофугират и средата се отделя и анализира за съдържание на TNF. Анализът се провежда с TNF Quantikine Immunoassay (R&D Systems, Minneapolis, MN,554113) като се следват указанията от производствената листовка.
Съединенията от изобретението са активни в това изследване.
146
TNF-α инхибиторната активност на изпитваните продукти, например стойността на съдържанието на TNF-α в изпитваната група по отношение на вехикулната третирана група е:
съеди- концент. % инхи- съеди- концен. % инхи-
нение mM биране нение μΜ биране
1 10 <15 298 2 70
16 10 <15 299 2 90
50 10 <15 309 2 94
74 10 17 313 2 73
102 10 56 314 2 72
105 10 20 315 2 86
106 10 41 319 2 81
133 10 32 321 2 93
177 10 <15 355 10 <15
179 10 <15 375 2 85
242 10 85 381 2 10
254 10 94 384 10 96
255 10 97 401 10 97
256 10 79 402 10 93
262 2 90 409 10 86
294 2 97
ПРИМЕР 36
Инхибиране на TNF-a продукцията, индуцирана от LPS в мишки при изпитване in vivo
Активността на съединенията от изобретението при инхибиране на TNF-a освобождаването се определя, като се използва незначително изменение на методите, описани в Zanetti, G., Heumann, D. et al., “Cytokine production after intravenous or peritoneal Gram-negative bacterial challenge in mice” /. Immunol., 148, 1890, (1992) и Sekut, L., Menius, J A., et al., “Evaluation in the significance of elevated levels of
147 systemic and localized tumor necrosis factor in different animal models of inflammation”, J.Lab. Clin. Med., 124, 813, (1994).
Женски мишки Balb/c се анестезират и инжектират подкожно с изпитваните съединения, разтворени в СМС вехикул или вехикул на базата на хидроксипропилметил целулоза. Контролните животни получават само вехикул. След 1 h се инжектира интраперитонеално LPS (50 pg/MHinKa, Sigma #13129, Sigma Chemical Co., St.Louis, MO). След 1.5 h се събира кръв от ретро-орбиталната област от кръвоносните съдове на животните в микротейнерна серумна сепараторна тръба (Becton Dickinson, Cat.No.#5960, Becton Dikinson &Co., Franklin Lakes, NJ).
Серумите се отделят и количеството на TNF-α се определя като се използва кит EM-TNFA (Endogen, Woburn, МА) и се съблюдават указанията на производителя.
TNF-инхибиторните активности на някои съединения от изобретението са:
съединение# % инхибиране съединение# % инхибиране
134 42 294 90
216 41 299 52
232 73 309 46
233 46 319 50
234 46 321 50
262 50
ПРИМЕР 37
Шедингов имуноанализ на TNF -рецептори
Човешки Monomac 6 клетки се култивират до плътност 1х 10 клетки/mL при 37° С в среда RPMI 1640, допълнена с 10% зародишен говежди серум. Всички следващи инкубирания се осъществяват при
148
37° С. От тези клетки 230 μΐ се поставят във всяка килийка на 96гнездова тъканна културална пластина и клетки се инкубират за 15 min. От желаната концентрация на съединенията с формула (I) в горепосочената среда 10 μΐ се прибавят към съответните килийки и се инкубират допълнително още 15 min. Към всяка килийка се прибавя 10 μΐ РМА до крайна концентрация 30 ng/mL. После клетките се инкубират за 16 h след което пластината се центрофугира и средата се отделя и се анализира за съдържание на TNF-рецептори. Анализът се провежда като се използва TNF-рецепторна R&D Systems Quantikine Immunoassay (Endogen, Woburn, МА), като се спазват упътванията от листовката на производителя. По този начин се осъществяват измервания на всеки TNF-рецептор ( рецептор I и рецептор И). Изчислява се 1С50 от процентното инхибиране на TNF-отделяне от средата.
Съединенията с формула (I) после се тестуват в този анализ, за да се покаже способността да инхибират селективно продуцирането на TNF.
Така описаното изобретение е подробно и детайлно с илюстриране и примерни изпълнения за целите на яснотата и възприемането. Ще бъде очевидно за специалиста в областта, че могат да се правят промени и модификации в обхвата на приложените претенции. Все пак трябва да се разбира, че горното описание е с намерение да бъде илюстративно, но не изчерпателно и ограничително. Обхвата на изобретението, все пак трябва да се определя не само позовавайки се на описанието, но би трябвало в замяна да се определя като се позовава и на следващите приложени претенции, заедно с пълния обхват на еквивалентите, към които такива претенции са отнасят.
149

Claims (81)

  1. ПРЕТЕНЦИИ
    1. Съединения с формула I (I) в която
    R1 и R2 са независимо избрани измежду водород, алкил, алкенил, халоалкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, арил, аралкил, хетероарил, хетероаралкил, хетероцикло, хетероциклоалкил, хетероалкил, или -(алкилен)-С(О)-Х, където X е алкил, халоалкил, алкокси, халоалкилокси, амино, моносубституиран амино, дизаместен амино, арил, аралкил, арилокси, хетероарилокси, хидрокси, аралкилокси, хетероаралкилокси, или хетероарил; или R1 и R2 заедно с въглеродния атом, за който са прикрепени образуват карбоцикъл или хетероцикъл;
    R3 е водород, алкил, халоалкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, арил, аралкил, аралкенил, хетероарил, хетероаралкил, хетероаралкенил, хетероциклоалкил, хетероалкил, (дифенилметил)алкил, или -(алкилен)-С(О)-Х, където X е алкил, халоалкил, алкокси, халоалкилокси, амино, монозаместен амино, дизаместен амино, арил, аралкил, арилокси, хетероарилокси, хидрокси, аралкилокси, хетероаралкилокси или хетероарил; R3 заедно с R1 или R2 и атомите, към които са прикачени образуват хетероциклоамино група;
    R10 е NR11 OR12 където:
    R11 и R12 са независимо избрани от водород, алкил или аралкил;
    R20 и R21 са независимо избрани от водород, алкил, хетероалкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, арил, аралкил, аралкенил,
    150
    20 21 хетероаралкил или хетероалкенил; или R и R заедно с азотния атом, за който те са прикачени образуват хетероциклоамино група или евентуално субституиран тетрахидропиридинов или хексахидроазепинов пръстен; и или R или R заедно с R образуват алкиленова група; и техните фармацевтично приемливи соли, продръгс, индивидуални изомери и смеси от изомери, получени така, че R и R заедно с азотния атом, към който те са прикачени не образуват морфолинов пръстен, или:
    (i) когато R1 и R3 са водород и R2 е аралкил; или (ii) когато R и R заедно с атомите, към които са прикачени образуват тетрахидроизохинолинов пръстен и R е водород.
  2. 2. Съединение съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че R10 е -ΝΗΟΗ.
  3. 3. Съединение съгласно претенция 1 или 2, характеризиращо се с това, че R20 и R21 заедно с азотния атом, към който са прикачени, образуват хетероциклоаминов пръстен.
  4. 4. Съединение съгласно претенции от 1 до 3, характеризиращо се с това, че хетероциклоаминовата група, образувана от R20 и R21 заедно с азотния атом, към който те са прикачени, е
    а) пиперидинов пръстен, който е заместен със заместител, избран от арил, хетероарил, ацил, -CONR’R” (където R’ и R” са независимо избрани измежду водород, алкил, циклоалкил, циклоалкиалкил, арил, аралкил, хетероарил и хетероаралкил), -OR [където R е арил или хетероарил], или -S(O)nR [където η е цяло число от 0 до 2 и R е арил или хетероарил] или
    б) пиперазинов пръстен, който е субституиран със заместител, избран измежду арил, хетероарил, -SO2apHJi, или -CONR’R” (където R’ и R” са независимо избрани измежду водород, алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, арил, аралкил, хетероарил и хетероаралкил).
    151
  5. 5. Съединение съгласно претенция 4, характеризиращо се с това, че заместителят в пиперидиновия или пиперазиновия пръстен, образуван от R и R заедно с азотния атом, за който те са прикачени е в 4позиция.
  6. 6. Съединение съгласно претенции от 1 до 5, характеризиращо се с това, че R1 и R2 заедно с атома, за който те са прикачени, образуват карбоцикъл или хетероцикъл hR3 е водород, алкил, арил, аралкил, хетероаралкил или хетероалкил.
  7. 7. Съединение съгласно претенция 6, характеризиращо се с това, че хетероцикълът е пиперидинов пръстен евентуално N-субституиран с ацил, -SO2R (където R е алкил, амино, монозаместен амино или дизаместен амино), или -CONR’R” (където R’ и R” са независимо избрани измежду водород, алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, арил, аралкил, хетероарил и хетероаралкил) и ако хетероцикълът, образуван от R и R е пиперидино, R е водород, и ако хетероцикълът, образуван от R и R е пиперазино, R е водород, алкил, арил, аралкил, хетероаралкил, или хетероалкил.
  8. 8. Съединение съгласно претенции от 1 до 5, характеризиращо се с това, че R1 е водород, алкил, циклоалкил, арил, аралкил или хетероалкил; R2 е водород, и R3 е водород, алкил, арил, аралкил, хетероаралкил или хетероалкил.
  9. 9. Съединение съгласно претенция 8, характеризиращо се с това, че R1 е 2-пропил, трет-бутил, (1-метил-1-метил-тио)етил, 1-хидроксиетил, трет-бутоксиметил, 2,2-диметилпропил, 2-метилпропил, 1-метилпропил, п-пропил, бензил, фенил, 4-флуорофенил, циклохексил, фенилтиометил, бензилтиометил, тиофен-2-илтиометил, пиридин-2-илтиометил, 4(бензилоксикарбониламино)бутил или бензилоксиметил и R е водород, Ν,Ν-диметиламиноетил или пиридин-3-илметил.
  10. 10. Съединение съгласно претенции от 4 до 9, характеризиращо се с това, че заместителят в пиперидиновия пръстен, образуван от R20 и R21
    152 заедно с азотния атом, за който те са прикачени е фенил, фенокси, 4-(имидазол-1-ил)фенокси, 5-хлоропиридин-2-илокси, 4-хлорофенокси, 4-флуорофенокси, 4-хлоробензоил, 4-метилбензоил, 4-цианобензоил, 4хлорофенилсулфонил, фенилтио, пиридин-4-илтио, пиридин-2-илтио, бензоксазол-2-ил, бензотиазол-2-илтио, 5-фенилтиазол-2-ил, 5флуороиндол-3-ил, 6-хлороиндол-З-ил, 5-фенилимидазол-2-ил, бензимидазол-2-ил, 4-метилфенилтио, 4-хлорофенилтио, 4-цианофенил,
    4- флуорофениламинокарбонил, 4-флуоробензоил, 5-хлороиндол-З-ил,
    5- хлоробензотриазол-1-ил, 6-метилиндол-З-ил, 5-флуороиндол-З-илкарбонил, 6-флуороиндол-З-ил, 4,5,6,7-тетрафлуороиндол-З-ил, 4хлороиндол-3-ил, 7-метилиндол-З-ил, 5-цианоиндол-З-ил, 6-цианоиндол-
    3-ил, бензотиофен-2-ил, бензотиофен-3-ил, хинолин-3-ил, 5-хлоробензимидазол-1-ил, пирвдин-2-илокси, 6-хлоропиридин-2-илокси, нафт-
    1- ил, нафт-2-ил, 1,2,3,6-тетрахидро-р-карболин, 7-хлоро-1,3-дихидро2Н-1,4-бензодиазепин-2-он-5-ил, 8-хлоро-1,3-дихидро-2Н-1,4бензодиазепин-2-он-5-ил, 7-флуоро-1,3-дихидро-2Н-1,4-бензо-диазепин-
    2- ОН-5-ИЛ, или 8-флуоро-1,3-дихидро-2Н-1,4-бензодиазепин-2-он-5-ил.
  11. 11. Съединение съгласно претенции от 8 -10, характеризиращо се с това, че R1 е п-пропил, 2-пропил, 1-метилпропил, 2-метилпропил, или 2,2-диметил-пропил; R3 е водород; заместителят в пиперидиновия пръстен, образуван от R и R заедно с азотния атом, за който те са прикачени е 4-хлоро-фенокси, 4-флуорофенокси, пиридин-2-илокси, 6хлоропиридин-2-илокси, или 5-хлоропиридин-2-илокси; и въглеродният атом за който R1 и R2 са прикачени има R - стереохимия.
  12. 12. Съединение съгласно претенция 11, характеризиращо се с това, че R1 е 2-пропил и заместителят в пиперидиновия пръстен, образуван от R20 и R21 заедно с азотния атом, към който те са прикачени е 5-хлоропиридин-2-илокси, по-точно М-хидрокси-2-(/?)-{[4-(5-хлоропиридин-2илокси)-пиперидин-1 -сулфонил ]амино}-3-метил-бутирамид.
    153
  13. 13. Съединение съгласно претенция 8 или 9, характеризиращо се с това, че заместителят в пиперазиновия пръстен, образуван от R20 и R21 заедно с азотния атом за който са прикачени е 4-хлоро-фенил, 4цианофенил, 5-хлоропиридин-2-ил, 5-нитропиридин-2-ил, 5-бромопиридин-2-ил, 4-бензилоксифенил, 4-(пиридин-4-ил-метилоки)фенил, пиридин-4-ил, 2-бензилоксифениламинокарбонил, 4-хлорофенил аминокарбонил или 5-трифлуорометилпиридин-2-ил и R3 е водород.
  14. 14. Съединение съгласно претенция 13, характеризиращо се с това, че R1 е п-пропил, 2-пропил, или 2-метилпропил и въглеродният атом, към който са закачени R1 и R2 има (Я)-стереохимия.
  15. 15. Съединение съгласно претенция 14, характеризиращо се с това, че R1 е 2-пропил и заместителят в пиперазиновия пръстен, образуван от R и R , заедно с азотния атом, към който са прикачени, е 4-хлорофенил, по-точно 1М-хидрокси-2-(/?)-{4-[4-хлорофенил)-пиперазин-1сулфонил]амино}-3-метилбутирамид.
  16. 16. Съединение съгласно претенция 1 или 2, характеризиращо се с това, че R3 и R1 заедно с атомите, към които те са прикачени образуват хетероциклоамино група; и R2 е водород,; a R21 е арил, аралкил или хетероаралкил.
  17. 17. Съединение съгласно коя да е претенция от 1-4, характеризиращо се с това, че R3 и R1 заедно с атомите, към които са прикачени, образуват хетероциклоамино група; и R2 е водород.
  18. 18. Съединение съгласно претенция 17, характеризиращо се с това, че
    Q 1 хетероциклоамино групата, образувана от R и R , заедно с атомите, към които те са прикачени, е пиперидинов или евентуално субституиран пиперазинов пръстен.
  19. 19. Съединение съгласно претенция 18, характеризиращо се с това, че заместителят в пиперидиновия или пиперазиновия пръстен, образуван от R и R , заедно с азотния атом към който те са прикачени е в 4позиция.
    154
  20. 20. Съединение съгласно претенция 19, характеризиращо се с това, че пиперазиноваият пръстен, образуван от R3 и R1, заедно с атомите, към които те са прикачени, евентуално е субституиран при азота в 4позиция със заместител, избран измежду алкил, халоалкил, циклоалкилалкил, аралкил, хетероаралкил, ацил, -(алкилен)-СООИа , (където Ra е алкил), -SO2R (където R е алкил, амино^монозаместен амино или дизаместен амино), -CONRR” или -(алкилен)-СО№ТГ” (където R’ и R” са независимо избрани измежду водород, алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, арил, аралкил, хетероарил и хетероаралкил).
  21. 21. Съединение съгласно претенция 20, характеризиращо се с това, че заместителят в пиперазиновия пръстен, образуван от R и R , заедно с атомите, към които те са прикачени, е ацетил, формил, пиридин-3илметил, Ν,Ν-диметиламиносулфонил, молфолин-4-илкарбонил, 1,4пиразин-2-ил-карбонил, или -CONR’R” (където R’ и R” са независимо избрани измежду водород, алкил, арил, аралкил, хетероарил и хетероаралкил).
  22. 22. Съединение съгласно претенции от 17 до 21, характеризиращо се с това, че заместителят в пиперидиновия пръстен, образуван от R20 и R21, заедно с азотния атом, към който те са прикачени, е фенил, фенокси,
    4-(имидазол- 1-ил)фенокси, 5-хлоропиридин-2-илокси, 4-хлорофенокси, 4-флуорофенокси, 4-хлоробензоил, 4-цианобензоил, 4-метилбензоил, 4-хлоро-фенилсулфонил, фенилтио, пиридин-4-илтио, пиридин-2-илтио, бензоксазол-2-ил, бензотиазол-2-илтио, 5-фенилтиазол-2-ил, 5флуороиндол-3-ил, 6-хлороиндол-З-ил, 5-фенилимидазол-2-ил, бензимидазол-2-ил, 4-метилфенилтио, 4-хлорофенилтио, 4-цианофенил, 4-флуорофениламинокарбонил, 4-флуоробензоил, 5-хлороиндол-З-ил, 5хлоробензотриазол-1-ил, 6-метилиндол-З-ил, 5-флуороиндол-З-илкарбонил, 6-флуороиндол-З-ил, 4,5,6,7-тетрафлуороиндол-З-ил, 4хлороиндол-3-ил, 7-метилиндол-З-ил, 5-циано-индол-З-ил, 6-циано
    155 индол-3-ил, бензотиофен-2-ил, бензотиофен-3-ил, хинолин-3-ил, 5хлоро-индол-3-ил, 6-цианоиндол-З-ил, бензотиофен-2-ил, бензотиофен-
    3-ил, хинолин-3-ил, 5-хлоро-бензимидазол-1-ил, пиридин-2-илокси, 6хлоропиридин-2-илокси, нафт-1-ил, нафт-2-ил, 7-хлоро-1,3-дихидро-2Н-
    1,4-бензодиазепин-2-он-5-ил, 8-хлоро-1,3-дихидро-2Н-1,4-бензодиазепин-2-он-5-ил, 7-флуоро-1,3-дихидро-2Н-1,4-бензодиазепин-2-он-
    5-ил, 8-флуоро-1,3-дихидро-2Н-1,4-бензодиазепин-2-он-5-ил, или
    1,2,3,6-тетрахидро-р-карболин.
  23. 23. Съединение съгласно претенция 22, характеризиращо се с това, че е избрано измежду групата, съдържаща:
    N-хидрокси-1 -[4-(5-хлоропиридин-2-илокси)пиперидин-1 -сулфонил ]пиперидин-2-(7?)-карбоксамид,
    N-хидрокси-1-[-4-(4,5,6,7-тетрафлуороиндол-З-ил )пиперидин-1сулфонил]пиперидин-2-(/?)-карбоксамид,
    N-хидрокси-1 -[4-(4-хлоро-бензоил)пиперидин-1 -сулфонил ]-4-формилпиперазин-2-(7?)-карбоксамид,
    N-хидрокси-1 -[4-5-цианоиндол-3-ил)пиперидин-1 -сулфонил ]-4(морфолин-4-илкарбонил)пиперазин-2-(7?)-карбоксамид,
    N-хидрокси-1 -[4-(4-хлоробензоил )пиперидин-1 -сулфонил ]-4-(N,Nдиметиламинокарбонил)пиперазин-2-(/?)-карбоксамид, М-хидрокси-4-(М,№диметиламинокарбонил)-1-[4,5,6,7- тетрафлуороиндол-3-ил)пиперидин-1-сулфонил]пиперазин-2-(7?)-карбоксамид, и №хидрокси-4-(М,№диметиламинокарбонил)-1 -[4-(4-флуорофенил)пиперидин-1 -сулфонил ]-пиперазин-2-(/?)-карбоксамид.
  24. 24. Съединение съгласно претенция 19, характеризиращо се с това, че хетероциклоамино групата, образувана от R3 и R1 заедно с атомите, за които те са прикачени, е пиперидинов пръстен, и заместителят в пиперазиновия пръстен, образуван от R20 и R21 заедно с азотния атом, към който те са прикачени, е 4-хлорофенил, 4-цианофенил, 5-хлоропиридин-2-ил, 5-нитропиридин-2-ил, 5-бромопиридин-2-ил, 4-бензил
    156 оксифенил, 4-(пиридин-4-илметилокси)фенил, пиридин-4-ил, 2-фенилбензоксазол-5-ил, 4-бифениламинокарбонил, 4-феноксифениламинокарбонил, 4-бензилоксифениламинокарбонил, 4-хлорофениламинокарбонил, или 5-трифлуорометилпиридин-2-ил.
  25. 25. Съединение съгласно претенция 19, характеризиращо се с това, че R20 и R21 заедно с азотния атом за който са прикачени, е пиперазинов пръстен субституиран в 4-позиция със заместител, избран измежду арил, хетероарил, -5О2арил, или -CONR’R” (където R’ и R” са независимо избрани измежду водород, алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, арил, аралкил, хетероарил и хетероаралкил), и че пиперазиновият пръстен, образуван от R3 и R1 заедно с атомите, към които те са прикачени евентуално е субституиран при азотния атом в
    4-позиция със заместител, избран измежду алкил, халоалкил, циклоалкилалкил, аралкил, хетероалкил, ацил, -(алкилен)-СО(Жа (където Ra е алкил), -SO2R (където R е алил, амино, монозаместен амино или дизаместен амино), -CONR’R” или -(алкилен)-CONR’R” (където R’ и R” са независимо избрани измежду алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, арил, аралкил, хетероарил и хетероаралкил).
  26. 26. Съединение съгласно претенция 19, характеризиращо се с това, че R20 и R21 заедно с азотния атом, към който те са прикачени, е пиперазинов пръстен, субституиран в 4-позиция със заместител, избран измежду арил, хетероарил, -SO2apmi, или -CONR’R” (където R’ и R” са независимо избрани измежду водород, алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, арил, аралкил, хетероарил и хетероалкил) и, че хетероциклоаминовата група, образувана от R3 и R1, заедно с атомите, за които те са закачени, е морфолинов, тиоморфолино-1-оксиден, тиоморфолино1,1-диоксиден или 2,2-диметилтиоморфолинов пръстен.
  27. 27. Съединение съгласно претенция 1 или 2, характеризиращо се с това, че R20 и R21 заедно с азотния атом, към който са прикачени, образуват евентуално субституиран 1,2,3,6-тетрахидропиридинов
    157 пръстен.
  28. 28. Съединение съгласно претенция 27, характеризиращо се с това, че
    1,2,3,6-тетрахидропиридиновият пръстен е субституиран в 4- позиция.
  29. 29. Съединение съгласно претенция 27 или 28, характеризиращо се с това, че заместителят в 1,2,3,6-тетрахидропиридиновия пръстен е арилов или хетероарилов пръстен.
  30. 30. Съединение съгласно претенции от 27 до 29, характеризиращо се с това, че заместителят в 1,2,3,6-тетрахидропиридиновия пръстен е фенил, 4-хлорофенил, 4-бромофенил, 4-флуорофенил, 4-метилфенил, 4.флуоро-
    3-метилфенил, 4-хлоро-З-трифлуорометилфенил, 4-метоксифенил, 3хлоро-4-флуорофенил, 5-хлороиндол-З-ил, 5-флуороиндол-З-ил или 3,4дифлуорофенил, и R3 е водород.
  31. 31. Съединение съгласно претенции от 27 до 30, характеризиращо се с това, че R1 е водород, алкил, циклоалкил, арил, аралкил или
    9 а хетероалкил; R е водород; и R е водород, алкил, аралкил, хетероалкил или хетероаралкил.
  32. 32. Съединение съгласно претенция 31, характеризиращо са с това, че R1 е 2-пропил, трет-бутил, (1-метил-1-метилтио)етил, 1-хидроксиетил, трет-бутоксиметил, 2,2-диметилпропил, 2-метил-пропил, 1-метилпропил, п-пропил, фенил, 4-флуорофенил, циклохексил, фенилтиометил, бензилтиометил, тиофен-2-илтиометил, пиридин-2-илтиометил, 4-(бензилоксикарбониламино)бутил, или бензилоксиметил.
  33. 33. Съединение съгласно претенция 32, характеризиращо се с това, че R1 е 4-флуорофенил, заместителят при 1,2,3,6-тетрахидропиридиновия пръстен е 4-флуорофенил и стереохимията при въглеродния атом, към който R1 и R2 са прикачени е (R), именно 1М-хидрокси-2-(/?)-(4-флуорофенил)-{[4-(4-флуорофенил)-1,2,3,6-тетрахидропиридин-1 -сулфонил ]амино}ацетамид.
    158
  34. 34. Съединение съгласно претенция 27 или 28, характеризиращо се с това, че R и R заедно с атомите, към които са прикачени, образуват карбоцикъл или хетероцикъл и R3 е водород, аркил, аралкил, хетероаралкил или хетероалкил.
  35. 35. Съединение съгласно претенция 34, характеризиращо се с това, че хетероцикълът е пиперидинов пръстен евентуално N-субституиран с ацил, -SO2R (където R е алкил, амино, монозаместен амино или дизаместен амино), или -CONR’R” (където R’ и R” са независимо избрани измежду водород, алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, арил, аралкил, хетероарил и хетероаралкил), и R е водород.
  36. 36. Съединение съгласно претенция 27 или 28, характеризиращо се с η 1 това, че R и R заедно с атомите, към които са прикачени, образуват хетероциклоамино група, и R2 е водород.
  37. 37. Съединение съгласно претенция 36, характеризиращо се с това, че хетероциклоамино групата, образувана от R и R , заедно с атомите към които те са прикрепени е морфолинов, тиоморфолинов, тиоморфолино-1 -оксид, тиоморфолино-1,1-диоксид или 2,2-диметилтиоморфолинов пръстен.
  38. 38. Съединение съгласно претенция 36, характеризиращо се с това, че хетероциклоамино трупата, образувана от R3 и R1, заедно с атомите към които те са прикачени, е пиперидинов пръстен или евентуално субституиран пиперазинов пръстен.
  39. 39. Съединение съгласно претенция 38, характеризиращо се с това, че пиперазиновият пръстен, образуван от R3 и R1, заедно с атомите към които те са прикачени евентуално, е субституиран при азотния атом в
    4-позиция със заместител, избран измежду алкил, халоалкил, ацил, -(алкилен)СООИ (където R е алкил), -SO2R (където R е алкил, амино, монозаместен амино или дизаместен амино), или -CONR’R” (където R’ и R” са независимо избрани измежду водород, алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, арил, аралкил, хетероарил и хетероаралкил).
    159
  40. 40. Съединение съгласно претенция 39, характеризиращо се с това, че заместителят в пиперазиновия пръстен е формил, ацетил, 2,2,2трифлуороетил, аминокарбонил, Ν,Ν-диметиламинокарбонил, Ν,Νдиметиламино-сулфонил, морфолин-4-илкарбонил, 1,4-пиразин-2илкарбонил или трет-бутиламинокарбонил.
  41. 41. Съединение съгласно претенции от 38 до 40, характеризиращо се с това, че заместителят при 1,2,3,6-тетрахидропиридиновия пръстен е арилов или хетероарилов пръстен.
  42. 42. Съединение съгласно претенция 41, характеризиращо се с това, че заместителят при 1,2,3,6-тетрахидропиридиновия пръстен е фенил,
    4.хлорофенил, 4-бромофенил, 4-флуорофенил, 4-метилфенил, 4-флуоро-
    3-метилфенил, 4-хлоро-З-трифлуорометилфенил, 4-метоксифенил, 3хлоро-4-флуорофенил, 5-хлороиндол-З-ил, 5-флуороиндол-З-ил или
    3,4-дифлуорофенил.
  43. 43. Съединение съгласно претенция 38, характеризиращо се с това, че е избрано измежду групата от:
    N-хидрокси-1 -[4-(4-флуорофенил)-1,2,3,6-тетрахидро-пиридин-1 сулфонил ]пиперидин-2-(/?)-карбоксамид,
    N-хидрокси-1 -[4-4-флуорофенил)-1,2,3,6-тетрахидропиридин-1 сулфонил]-4-(2,2,2-трифлуоропиридин-1-сулфонил]пиперазин-2-(/?)карбоксамид, №хидрокси-4-(^№диметиламиносулфонил)-1 -[4-(4-флуорофенил)-
    1,2,3,6-тетрахидропиридин-1 -сулфонил]пиперазин-2-(/?)-карбоксамид, и №хидрокси-4-(^№диметиламинокарбонил)-1 -[4-(4-флуорофенил)-
    1,2,3,6-тетрахидропиридин-1 -сулфонил ]пиперазин-2-(/?)-карбоксамид.
  44. 44. Съединение избрано измежду групата от съединения, представени с формула I
    R1 (I) където
    160
    R1 и R2 са независимо избрани измежду водород, алкил, алкенил, халоалкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, арил, аралкил, хетероарил, хетероаралкил, хетероцикло, хетероциклоалкил, хетероалкил, или -(алкилен)-С(О)-Х, където X е алкил, халоалкил, алкокси, халоалкилокси, амино, моносубституиран амино, дизаместен амино, арил, аралкил, арилокси, хетероарилокси, хидрокси, аралкилокси, хетероаралкилокси, или хетероарил; или R1 и R2 заедно с въглеродния атом, за който са прикрепени образуват карбоцикъл или хетероцикъл;
    R3 е водород, алкил, халоалкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, арил, аралкил, аралкенил, хетероарил, хетероаралкил, хетероаралкенил, хетероциклоалкил, хетероалкил, (дифенилметил)алкил, или -(алкилен)-С(О)-Х, където X е алкил, халоалкил, алкокси, халоалкилокси, амино, монозаместен амино, дизаместен амино, арил, аралкил, арилокси, хетероарилокси, хидрокси, аралкилокси, хетероаралкилокси или хетероарил; R3 заедно с R1 или R2 и атомите, към които са прикачени образуват хетероциклоамино група;
    R10 е ОН;
    R е водород или алкил; и
    R21 е циклоалкил, арил, алкил, хетероаралкил, или хетероаралкенил;
    или
    R и R заедно с азотния атом, към който са прикачени образуват или (i) хетероциклоамино група, субституирана поне с един заместител избран измежду циклоалкил, циклоалкилалкил, арил, аралкил, хетероарил, хетероаралкил, циклоалкил-Q, арил-Q, или хетероарил-Q-, където Q е алкиленова верига, в която метиленовата група е евентуално заместена от -С(О)-, -О-, -S(O)n- (където η е цяло число от 0 до 2), -ΝΗ-( където R е водород или алкил), -NRaC(O)-, -C(O)NRa
    161 (където Ra е водород или алкил), -NRbSO2- или -SO2NRb- (където Rb е водород или алкил);
    (И) хетероциклоамино-група, която е кондензирана с циклоалкилов, арилов или хетероарилов пръстен; или (iii) евентуално субституиран тетрахидропиридинов или хексахидроазепинов пръстен; и или R , или R заедно с R образува алкиленова група, и техни фармацевтично приемливи соли, метаболити, индивидуални изомери и смеси от изомери, получени така, че:
    (i) R1, R2 и R3 не са всичките водород; и (и) когато R1 и R3 са водород и R2 е алкил, тогава R21 не е пиридилалкил.
  45. 45. Съединение съгласно претенция 44, характеризиращо се с това, че R1 и R2 са водород, алкил, арил, аралкил, или хетероалкил;
    R3 е алкил, аралкил, хетероаралкил, или хетероалкил; и
    R21 е арил, аралкил или хетероаралкил.
  46. 46. Съединение съгласно претенция 44, характеризиращо се с това, че
    R1 е алил, арил, аралкил или хетероалкил; R2 е водород;
    R3 е водород, алкил, аралкил, хетероаралкил или хетероалкил; и
    R21 е арил, аралкил, или хетероаралкил.
  47. 47. Съединение съгласно претенция 45, характеризиращо се с това, че R1 е водород или алкил; и R3 е аралкил или хетероаралкил.
  48. 48. Съединение съгласно претенция 47, характеризиращо се с това, че R1 е водород, метил или 2-пропил; R3 е бензил или 2-фенилетил;
    R е водород или метил; и R е бензил или пиридин-3-илметил.
  49. 49. Съединение съгласно претенция 44, характеризиращо се с това, че
    20 21
    R и R заедно с азотния атом, към който се прикачени образуват
    162 хетероциклоамино група, която е субституирана с арил или хетероарил.
  50. 50. Съединение съгласно претенция 49, характеризиращо се с това, че хетероциклоамино групата, обрузавана от R20 и R21 заедно с азотния атом, към който те са прикачени, е пиперидинов пръстен, който е субституиран в 4- позиция с арил или хетероарил.
  51. 51. Съединение съгласно претенция 49 или 50, характеризиращо се с това, че R1 и R2 заедно с атомите, към които те са прикачени, образуват карбоцикъл или хетероцикъл и R3 е водород, алкил, аралкил, хетероаралкил или хетероалкил.
  52. 52. Съединение съгласно претенция 51, характеризиращо се с това, че хетероцикълът е пиперидинов пръстен, евентуално N-субституиран с ацил, -SO2R (където R е алкил, амино, монозаместен амино или дизаместен амино), или -CONR’R” (където R’ и R” са незивисимо избрани измежду водород, алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, арил, аралкил, хетероарил и хетероаралкил), и R3 е водород.
  53. 53. Съединение съгласно претенция 50, характеризиращо се с това, че R1 е водород, алкил, арил, аралкил или хетероалкил; R2 е водород; и R3 е водород, алкил, аралкил, хетероаралкил или хетероалкил.
  54. 54. Съединение съгласно претенция 53, характеризиращо се с това, че R1 е метил, 2-пропил, трет-бутил, (1-метил-1-метилтио)етил, 1-хидрокси -етил, трет-бутоксиметил, 2,2-диметилпропил, 2-метилпропил, 1-метил пропил, п-пропил, бензил, фенил, 4-флуорофенил, циклохексил, фенилтиометил, бензилтиометил, тиофен-2-илтиометил, пиридин-2-илтиометил, 4-(бензилоксикарбониламино)бутил, или бензилоксиметил, и R3 е водород, бензил или пиридин-3-илметил.
  55. 55. Съединение съгласно претенции 53 и 54, характеризиращо се с това, че R и R образуват пиперидинов пръстен, който е субституиран със заместител, избран измежду 4-хлорофенил, 4-метилфенил, 4-флуоро-Зметилфенил, 4-хлоро-З-трифлуорометил-фенил, 4-метоксифенил, 3хлоро-4-флуорофенил, 3,4-дифлуорофенил, 4-(пиридин-4-илметилокси)
    163 фенил, 4-(пиридин-3-илметилокси)фенил, 5-хлоропиридин-2-ил, 5хлоропиридин-2-илокси, 6-флуоробензизотиазол-З-ил, 6-хлороиндол-Зил и когато R и R образуват пиперидинов пръстен, следващият заместител е 5-хлоропиридин-2-илокси и R3 е водород.
  56. 56. Съединение съгласно претенция 55, характеризиращо се с това, че R е 2-пропил, заместителят в пиперидиновия пръстен, образуван от R и R21 заедно с азотния атом, към който те са прикачени , е 4-флуорофенил, и въглеродът, към който R1 и R2 са прикачени има Rстереохимия, именно 2-(7?)-{[4-(4-флуорофенил)пиперидин-1-сулфонил ]амино}-3-метилбутанова киселина.
  57. 57. Съединение съгласно претенция 44, характеризиращо се с това, че R3 и R1 заедно с атомите, за които те са закачени образуват хетероциклоамино група; R2 е водород; и R21 е арил, аралкил или хетероаралкил.
  58. 58. Съединение съгласно претенция 50, характеризиращо се с това, че R3 и R1 заедно с атомите, към които са прикачени образуват хетероциклоаминова група и R2 е водород.
  59. 59. Съединение съгласно претенция 58, характеризиращо се с това, че хетероциклоаминовата група, образувана от R3 и R1 заедно с атомите, за които те са прикачени, е морфолинов, тиоморфолино, тиоморфолино1-оксид, тиоморфолино-1,1-диоксид или 2,2-диметилтиоморфолинов пръстен.
  60. 60. Съединение съгласно претенция 58, характеризиращо се с това, че хетероциклоаминовата група, образувана от R3 и R1 заедно с атомите, към които те са прикачени, е пиперидинов пръстен, или евентуално субституиран пиперазинов пръстен.
  61. 61. Съединение съгласно претенция 60, характеризиращо се с това, че пиперазиновият пръстен, образуван от R3 и R1 заедно с атомите, към които те са прикачени, евентуално е субституиран при азота в 4позиция със заместител, избран измежду алкил, циклоалкилалкил, ацил,
    164
    -(алкилен)-СООИ (където R е алкил), -SO2R (където R е алкил, амино, монозаместен амино или дизаместен амино), -CONRR”, или -(anKWieH)CONR’R” (където R’ и R” са независимо избрани измежду водород, алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, арил, аралкил, хетероарил и хетероаралкил).
  62. 62. Съединение съгласно претенция 60 или 61, характеризиращо се с това, че R20 и R21 образуват пиперидинов пръстен или пиперазинов пръстен, които са независимо субституирани в 4-позиция, със заместител избран измежду 4-хлорофенил, 4-бромофенил, 4-флуорофенил,4-метилфенил, 4-флуоро-З-метилфенил, 4-хлоро-З-трифлуорометилфенил, 4-метоксифенил, З-хлоро-4-флуорофенил, 3,4-ди-флуорофенил, 4-(пиридин-4-илметилокси)фенил, 4-(пиридин-3-ил-метилокси)фенил, 5-хлоропиридин-2-ил, 6-флуоробензизотиазол-З-ил, 6-хлороиндол-3-ил, 5-хлороиндол-1-ил, 5-флуороиндол-З-ил, 4,5,6,7-тетрафлуороиндол-3-ил, или 6-флуороиндол-З-ил, и когато R20 и R21 образуват пиперидинов пръстен, заместител е 5-хлоропиридин-2-илокси.
  63. 63. Съединение съгласно претенция 62, характеризиращо се с това, че заместителят в пиперазиновия пръстен, образуван от R3 и R1 заедно с атомите, към които те са прикачени, е Ν,Ν-диметиламинокарбонил и заместителят в пиперидиновия пръстен, образуван от R и R заедно с азотния атом, към който те саприкачени, е 4-флуорофенил, именно
    4-(1Ч,М-диметиламинокарбонил)-1 -[4-(4-флуорофенил)пиперидин-1 сулфонил]пиперазин-2-(7?)-карбоксилова киселина.
  64. 64. Съединение съгласно претенция 44, характеризиращо се с това, че R и R заедно с азотния атом, към който те са прикачени, образуват
    1,2,3,6-тетрахидропиридинов пръстен, субституиран в 4-позиция с арил или хетероарил.
  65. 65. Съединение съгласно претенция 64, характеризиращо се с това, че R1 е водород, алкил, арил, аралкил или хетероалкил; R2 е водород; и R е водород, алкил, аралкил, хетероаралкил или хетероалкил.
    165
  66. 66. Съединение съгласно претенция 65, характеризиращо се с това, че R1 е метил, 2-пропил, трет-бутил, (1-метил-1-метилтио)етил, 1хидроксиетил, трет-бутоксиметил, 2,2-диметилпропил, 2-метилпропил, 1-метилпропил, п-пропил, бензил, фенил, 4-флуорофенил, циклохексил, фенилтиометил, бензилтиометил, тиофен-2-илтиометил, пиридин-2-илтиометил, 4-(бензилоксикарбониламино)бутил или бензилоксиметил, и R3 е водород, бензил, или пиридин-3-илметил.
  67. 67. Съединение съгласно претенции 64-66, характеризиращо се с това, че заместителят в 1,2,3,6-тетрахидропиридиновия пръстен е 4-хлорофенил, 4-бромо-фенил, 4-флуоро-фенил, 4-метил-фенил, 4-флуоро-Зметилфенил, 4-хлоро-З-трифлуорометилфенил, 4-метоксифенил, 3хлоро-4-флуорофенил, 3,4-дифлуорофенил, 4-(пиридин-4-илметилокси)фенил, 4-(пиридин-3-илметилокси)фенил, 5-хлоропиридин-2-ил, 6флуоробензизотиазол-3-ил, 6-хлороиндол-З-ил, 5-хлороиндол-1-ил или
    Q
    6-флуороиндол-З-ил, и R е водород.
  68. 68. Съединението съгласно претенция 67, характеризиращо се с това, че R1 е 2-пропил, заместителят в 1,2,3,6-тетрахидропиридиновия пръстен е 4-флуорофенил, и въглеродът, към който R и R са прикачени, е (/?), именно 2-(7?)-{[4-(4-флуорофенил)-1,2,3,6-тетрахидропиридин-1 сулфонил]амино}-3-метилбутанова киселина.
  69. 69. Съединение съгласно претенция 64, характеризиращо се с това, че R1 и R2 заедно с атомите към които те са прикачени, образуват карбоцикъл или хетероцикъл и R3 е водород, алкил, аралкил, хетероаралкил или хетероалкил.
  70. 70. Съединение съгласно претенция 69, характеризиращо се с това, че хетероцикълът е пиперидинов пръстен евентуално N-субституиран с ацил, -SO2R (където R е алкил, амино, монозаместен амино или дизаместен амино), или -CONR’R” (където R’ и R” са независимо избрани между водород, алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, арил, алкил, хетероарил и хетероаралкил) и R3 е водород.
    166
  71. 71. Съединение съгласно претенция 64, характеризиращо се с това, че
    Q 1
    R и R заедно с атомите към които те са прикачени, образуват хетероциклоамино група, и R2 е водород.
  72. 72. Съединение съгласно претенция 71, характеризиращо се с това, че хетероциклоамино групата, образувана от R3 и R1 заедно с атомите към които те са прикачени, е морфолино, тиоморфолино, тиоморфолино-1оксид, тиоморфолино-1,1-диоксид или 2,2-диметилтио-морфолинов пръстен.
  73. 73. Съединение съгласно претенция 71, характеризиращо се с това, че хетероциклоамино групата, образувана от R3 и R1 заедно с атомите, към които те са прикачени, е пиперидинов пръстен или евентуално субституиран пиперазинов пръстен.
  74. 74. Съединението съгласно претенция 73, характеризиращо се с това, че пиперазиновият пръстен, образуван от R и R заедно с атомите, към които те са прикачени, евентуално е субституиран при азотния атом в 4-позиция със заместител, избран между алкил, халоалкил, ацил, -(алкилен)СО(Ж- (където R е алкил), или -CONRR” (където R’ и R” са независимо избрани между водород, алкил, циклоалкил, аралкил циклоалкилалкил, арил, хетероалкил и хетероаралкил).
  75. 75. Съединение съгласно претенция 73 или 74, характеризиращо се с това, че заместителят при 1,2,3,6-тетрахидропиридиновия пръстен е 4-хлорофенил, 4-бромофенил, 4-флуорофенил, 4-метилфенил, 4-флуоро-
    3-метилфенил, 4-хлоро-З-трифлуорометилфенил, 4-метоксифенил, 3хлоро-4-флуорофенил, 3,4-дифлуорофенил, 4-(пиридин-4-илметилокси)фенил, 4-(пиридин-3-илметилокси)фенил, 5-хлоропиридин-2-ил, 6флуоро-бензизотиазол-3-ил, 6-хлороиндол-З-ил, 5-хлороиндол-1-ил, или
    6-флуороиндол-З-ил.
  76. 76. Съединение съгласно претенция 73, характеризиращо се с това, че е избрано от групата, състояща се от:
    1 -[4-(4-флуоро-3-метилфенил)-1,2,3,6-тетрахидропиридин-1 -сулфонил]-
    167 пиперидин-2-(7?)-карбоксилова киселина.
    1 -[4-(3-хлоро-4-флуорофенил)-1,2,3,6-тетрахидропиридин-1 -сулфонил]пиперидин-2-(7?)-карбоксилова киселина, и
    4-(М,М-диметиламинокарбонил)-1 -[4-(4-флуорофенил)-1,2,3,6-тетрахидропиридин- 1 -сулфонил]пиперазин-2-(/?)-карбоксилова киселина.
  77. 77. Метод за получаване на съединение съгласно претенция 1, (i) характеризиращ се с това, че реагира съединение с формула:
    /R20 N\ XR21
    Rl R2 в която У е хидрокси, хало, алкил или сукцинимидов естер с
    1112 11 12 хидроксиламин с формула NR OR , където R и R са както са дефинирани в претенция 1, до получаване на съединение с формула I, или (ii) реагира съединение с формула:
    12 20 21 (в която R не е водород,) със сулфамоил хлорид NR R SO2C1, където R и R имат значенията, дефинирани в претенция 1, и се получава съединение с формула I; и (iii) евентуално се замества R12 с водород, когато R12 не е водород, за да се получи съответното съединение с формула I, където R12 е водород;
    (iv) евентуално се превръща съединението с формула I, получено в стадии (i), (ii) или (iii), до съответната присъединителна киселинна сол чрез обработване с киселина;
    (ν) евентуално се превръща съединението с формула I, получено в стадиите (I), (ii) или (iii) до съответната свободна база, чрез
    168 обработване с основа; и (vi) евентуално се разделя сместа от стереоизомери на съединението с формула I, получено в стадиите от (I) до (v), описани по-горе, и се получава единичен стереоизомер.
  78. 78. Съединение съгласно претенции от 1-76, характеризиращо се с това, че може да бъде лекарствено средство.
  79. 79. Фармацевтичен състав, характеризиращ се с това, че съдържа терапевтично ефективно количество съединение съгласно коя да е претенция от 1-76 и фармацевтично приемливи пълнители.
  80. 80. Използване на съединения съгласно претенции от 1- 76 за получаване на лекарствени средства за ревматоиден артрит, остеоартрит, остеопороза, периодонтални заболявания, хронично пулмонарно обструктивно заболяване, анормална ангиогенеза, мултипна склероза, рестеноза, аневризъм, туморни метастази или язва на роговицата.
  81. 81. Съединения съгласно претенции от 1-76 за използване при лечение на заболявания, за предпочитане ревматоиден артрит, остеоартрит, остеопороза, периодонтално заболяване, хронично пулмонарно обструктивно заболяване, анормална ангиогенеза, мултипна склероза, рестеноза, аневризъм, туморни метастази или язва на роговицата.
    169
    ЛИТЕРАТУРА
    1. J.Enzyme Inhibition, 2, 1-22 (1987); Drug News & Prospective, 3(8), 453-458 (1990);
    2. Arthritis and Rheumatism, 36(2), 181-189 (1993);
    3. Arthritis and Rheumatism, 34(9), 1073-1075 (1991);
    4. Seminar in Arthritis and Rheumatism, 19(4), Suplement 1, (February), 16-20(1990);
    5. Drugs of the Future, 15(5), 495-508 (1990); Annals N.Y. Acad.Sci., 157, (1996)
    6. J. Enzyme Inhibition, 2, 1-22 (1987).
    7. US 5 189 178
    8. US 5 183 900,
    9. ЕР заявка 438 223, ЕР заявка 606 426
    10. PCT заявки 92/21360,
    11. PCT 92/06966,
    12. PCT 92/09563
    13. PCT 94/25434.
    14. USP 4 107 288
    15. USP 5 145 684
BG103586A 1997-01-23 1999-07-19 Сулфамидни металопротеазни инхибитори BG103586A (bg)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US3671497P 1997-01-23 1997-01-23
US6220997P 1997-10-16 1997-10-16
PCT/EP1998/000180 WO1998032748A1 (en) 1997-01-23 1998-01-14 Sulfamide-metalloprotease inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
BG103586A true BG103586A (bg) 2000-03-31

Family

ID=26713422

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG103586A BG103586A (bg) 1997-01-23 1999-07-19 Сулфамидни металопротеазни инхибитори

Country Status (35)

Country Link
EP (1) EP0958287B2 (bg)
JP (1) JP3563411B2 (bg)
KR (1) KR100377696B1 (bg)
CN (1) CN1093125C (bg)
AR (1) AR011425A1 (bg)
AT (1) ATE223909T1 (bg)
AU (1) AU730127B2 (bg)
BG (1) BG103586A (bg)
BR (1) BR9807508A (bg)
CA (1) CA2278694C (bg)
DE (2) DE69807845T2 (bg)
DK (1) DK0958287T3 (bg)
EA (1) EA002810B1 (bg)
ES (2) ES2183331T3 (bg)
FR (1) FR2758559A1 (bg)
GB (1) GB2321641B (bg)
HR (1) HRP980036A2 (bg)
HU (1) HUP0000941A3 (bg)
ID (1) ID22849A (bg)
IL (1) IL130802A0 (bg)
IS (1) IS5125A (bg)
IT (1) IT1298163B1 (bg)
MA (1) MA26467A1 (bg)
NO (1) NO313635B1 (bg)
NZ (1) NZ336625A (bg)
OA (1) OA11078A (bg)
PA (1) PA8445301A1 (bg)
PE (1) PE57399A1 (bg)
PL (1) PL334846A1 (bg)
PT (1) PT958287E (bg)
TN (1) TNSN98012A1 (bg)
TR (1) TR199901765T2 (bg)
UY (1) UY24854A1 (bg)
WO (1) WO1998032748A1 (bg)
YU (1) YU34599A (bg)

Families Citing this family (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9919776D0 (en) * 1998-08-31 1999-10-27 Zeneca Ltd Compoujnds
HN2000000052A (es) * 1999-05-28 2001-02-02 Pfizer Prod Inc Hidroxiamidas de acidos 3- (arilsulfonilamino)- tetrahidrofuran-3-carboxilicos.
NZ515829A (en) 1999-06-04 2003-10-31 Astrazeneca Ab Inhibitors of metalloproteinases
US6677355B1 (en) 1999-08-18 2004-01-13 Warner-Lambert Company Hydroxamic acid compounds useful as matrix metalloproteinase inhibitors
GT200000203A (es) 1999-12-01 2002-05-24 Compuestos, composiciones y metodos para estimular el crecimiento y elongacion de neuronas.
AU2001232113A1 (en) * 2000-02-21 2001-09-03 Astrazeneca Ab Arylpiperazines and their use as metalloproteinase inhibiting agents (mmp)
RU2283306C2 (ru) 2000-02-21 2006-09-10 Астразенека Аб Пиперидин- и пиперазинзамещенные n-гидроксиформамиды в качестве ингибиторов металлопротеиназ
US6495358B1 (en) * 2000-04-19 2002-12-17 Wichita State University Sulfamide and bis-sulfamide amino acid derivatives as inhibitors of proteolytic enzymes
WO2001083431A1 (fr) * 2000-04-28 2001-11-08 Shionogi & Co., Ltd. Inhibiteurs de mmp-12
US6492171B2 (en) 2000-05-16 2002-12-10 Isis Pharmaceuticals, Inc. Antisense modulation of TERT expression
US6331399B1 (en) 2000-05-16 2001-12-18 Isis Pharmaceuticals, Inc. Antisense inhibition of tert expression
GB0119474D0 (en) 2001-08-09 2001-10-03 Astrazeneca Ab Compounds
WO2003035610A1 (fr) * 2001-10-26 2003-05-01 Shionogi & Co., Ltd. Derive de sulfonamide a effet inhibiteur sur les mmp
ATE399012T1 (de) * 2002-04-03 2008-07-15 Topotarget Uk Ltd Carbaminsäurederivate enthaltend eine piperazin verknüpfung als hdac-inhibitoren
MY140680A (en) 2002-05-20 2010-01-15 Bristol Myers Squibb Co Hepatitis c virus inhibitors
EP1511488B1 (en) 2002-06-12 2013-05-22 Symphony Evolution, Inc. Human adam-10 inhibitors
EP1493445A1 (en) * 2003-07-04 2005-01-05 Max-Planck-Gesellschaft zur Förderung der Wissenschaften e.V. Inhibition of stress-induced ligand-dependent EGFR activation
DE10344936A1 (de) * 2003-09-27 2005-04-21 Aventis Pharma Gmbh Bicyclische Iminosäurederivate als Inhibitoren von Matrix-Metalloproteinasen
WO2005110413A2 (en) * 2004-05-19 2005-11-24 Solvay Pharmaceuticals Gmbh Medicaments containing n-sulfamoyl-n'-arylpiperazines for the prophylaxis or treatment of obesity and related conditions
WO2006034279A1 (en) * 2004-09-20 2006-03-30 Xenon Pharmaceuticals Inc. Heterocyclic derivatives and their use as therapeutic agents
DE102004060229A1 (de) * 2004-12-15 2006-06-29 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Neue zyklische Harnstoffe als Inhibitoren von Metallproteasen
US20090069304A1 (en) * 2006-03-03 2009-03-12 Shionogi & Co., Ltd. Mmp-13 selective inhibitor
EP2128134A1 (en) * 2006-11-02 2009-12-02 Shionogi&Co., Ltd. Sulfonylurea derivative capable of selectively inhibiting mmp-13
WO2008147764A1 (en) * 2007-05-23 2008-12-04 Array Biopharma, Inc. Mmp inhibitors and methods of use thereof
AR068849A1 (es) 2007-10-12 2009-12-09 Basf Se Procedimiento para la preparacion de diamidas de acido sulfonico
FR2947268B1 (fr) 2009-06-30 2011-08-26 Galderma Res & Dev Nouveaux composes benzene-sulfonamides, leur procede de synthese et leur utilisation en medecine ainsi qu'en cosmetique
EP2456757B1 (en) * 2009-07-22 2019-05-01 The Board of Trustees of the University of Illionis Hdac inhibitors and therapeutic methods using the same
EP2718279B1 (en) * 2011-06-09 2016-08-10 Rhizen Pharmaceuticals SA Novel compounds as modulators of gpr-119
AU2016267872B2 (en) 2015-05-22 2019-01-17 Chong Kun Dang Pharmaceutical Corp. Heterocyclicalkyl derivative compounds as selective histone deacetylase inhibitors and pharmaceutical compositions comprising the same
US20210393632A1 (en) 2018-10-04 2021-12-23 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Egfr inhibitors for treating keratodermas

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH617318A5 (en) † 1975-09-30 1980-05-30 Ciba Geigy Ag Microbicidal composition.
US5140009A (en) * 1988-02-10 1992-08-18 Tap Pharmaceuticals, Inc. Octapeptide LHRH antagonists
US5114937A (en) * 1989-11-28 1992-05-19 Warner-Lambert Company Renin inhibiting nonpeptides
IE68045B1 (en) * 1990-05-11 1996-05-15 Abbott Lab Renin inhibitors
WO1993006127A1 (en) * 1991-09-17 1993-04-01 Warner-Lambert Company Novel amino acid prodrug renin inhibitors
GB9211707D0 (en) * 1992-06-03 1992-07-15 Celltech Ltd Peptidyl derivatives
US5455258A (en) * 1993-01-06 1995-10-03 Ciba-Geigy Corporation Arylsulfonamido-substituted hydroxamic acids
MX9605333A (es) † 1994-05-04 1997-12-31 Novartis Ag Amidas de aminoacido de n-sulfonilo y n-sulfinilo como microbicidas.
DE19507447A1 (de) † 1995-03-03 1996-09-05 Vitronic Dr Ing Stein Bildvera Verfahren und Schaltung zum Erfassen und Weiterleiten von Videobilddaten in einem PC
PL186869B1 (pl) * 1995-11-13 2004-03-31 Hoechst Ag Nowe heterocykliczne N-podstawione pochodne kwasów alfa-iminohydroksamowych i karboksylowych, sposób ich wytwarzania, środek farmaceutyczny i ich zastosowanie
DK0780386T3 (da) * 1995-12-20 2003-02-03 Hoffmann La Roche Matrixmetalloproteaseinhibitorer
FR2748026B1 (fr) * 1996-04-26 1998-06-05 Adir Nouveaux inhibiteurs de metalloproteases, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent

Also Published As

Publication number Publication date
EA002810B1 (ru) 2002-10-31
DE19802350A1 (de) 1998-07-30
PA8445301A1 (es) 2001-07-31
AR011425A1 (es) 2000-08-16
KR100377696B1 (ko) 2003-03-29
ID22849A (id) 1999-12-09
BR9807508A (pt) 2000-03-21
HUP0000941A3 (en) 2002-06-28
IL130802A0 (en) 2001-01-28
HRP980036A2 (en) 1998-12-31
EP0958287B2 (en) 2008-04-09
NZ336625A (en) 2001-04-27
JP3563411B2 (ja) 2004-09-08
DK0958287T3 (da) 2003-01-20
NO993587D0 (no) 1999-07-22
MA26467A1 (fr) 2004-12-20
NO313635B1 (no) 2002-11-04
GB2321641A (en) 1998-08-05
IT1298163B1 (it) 1999-12-20
DE69807845T2 (de) 2003-06-05
PE57399A1 (es) 1999-06-25
NO993587L (no) 1999-09-22
GB2321641B (en) 2001-04-04
AU730127B2 (en) 2001-02-22
ATE223909T1 (de) 2002-09-15
PL334846A1 (en) 2000-03-27
EP0958287B1 (en) 2002-09-11
AU6614098A (en) 1998-08-18
CN1093125C (zh) 2002-10-23
FR2758559A1 (fr) 1998-07-24
IS5125A (is) 1999-07-22
TR199901765T2 (xx) 1999-10-21
PT958287E (pt) 2002-12-31
CA2278694A1 (en) 1998-07-30
TNSN98012A1 (fr) 2005-03-15
WO1998032748A1 (en) 1998-07-30
JP2001523222A (ja) 2001-11-20
ES2136037A1 (es) 1999-11-01
ITMI980091A1 (it) 1999-07-20
ES2136037B1 (es) 2000-11-16
KR20000070398A (ko) 2000-11-25
CN1250445A (zh) 2000-04-12
EP0958287A1 (en) 1999-11-24
DE69807845D1 (de) 2002-10-17
HUP0000941A2 (hu) 2001-04-28
ES2183331T3 (es) 2003-03-16
EA199900643A1 (ru) 2000-04-24
UY24854A1 (es) 2000-12-29
YU34599A (sh) 2002-03-18
CA2278694C (en) 2006-09-26
OA11078A (en) 2003-03-17
GB9801393D0 (en) 1998-03-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US6143744A (en) Sulfamide-metalloprotease inhibitors
EP0958287B1 (en) Sulfamide-metalloprotease inhibitors
US6376506B1 (en) Sulfamide-metalloprotease inhibitors
AU2007310588B2 (en) New sulfonamide derivatives as bradykinin antagonists
SK2702001A3 (en) ARYLPIPERAZINES AND THEIR USE AS METALLOPROTEINASE INHIBITINGì (54) AGENTS (MMP)
US6130220A (en) Sulfamide-metalloprotease inhibitors
CZ374096A3 (cs) Matricové metalloproteasové inhibitory
KR101321257B1 (ko) 브라디키닌 길항물질인 신규 벤즈아미드 유도체
JP2002533454A (ja) 芳香族アミド類
US8034827B2 (en) Phenanthridine derivatives as bradykinin antagonists
US20100298299A1 (en) non-peptide derivatives as bradykinin b1 antagonists
CZ255199A3 (cs) Derivát sulfamidu inhibující metaloproteázu, způsob jeho přípravy a jeho použití pro výrobu léčiv