KR100377696B1 - 설파미드-메탈로프로테아제 억제제 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 메탈로프로테아제의 억제제인 하기 화학식 I의 설파미드, 이를 함유하는 약학 조성물, 이의 사용 방법 및 이들 화합물의 제조 방법에 관한 것이다:
화학식 I
상기 식에서,
R1, R2, R3, R10, R20및 R21은 명세서 및 청구의 범위에서 정의한 바와 같다.

Description

설파미드-메탈로프로테아제 억제제{Sulfamide-metalloprotease inhibitors}
매트릭스 메탈로프로테아제('MMP'; matrix metalloprotease)는 결합 조직의 분해 및 리모델링(remodeling)에 관여하는 프로테아제(효소) 계열이다. 이러한 엔도펩티다제 효소 계열의 구성원들은 결합 조직, 예를 들어 섬유아세포, 단핵 백혈구, 대식세포, 내피 세포, 및 침입성 또는 전이성 종양 세포내에 상주하거나 또는 이와 관련된 다양한 세포 형태에 존재한다. MMP 발현은 국소적인 조직 환경내의 성장 인자 및 사이토킨에 의해 고무되며, 이러한 효소들은 세포외 매트릭스, 예를 들어 콜라겐, 프로테오글리칸(단백질 핵), 피브로넥틴 및 라미닌의 단백질 성분들을 특이적으로 분해하는 작용을 한다. 이들 편재된 세포외 매트릭스 성분들은 관절, 개재성 결합 조직, 기저막 및 연골의 내층에 존재한다. MMP에 의한 세포외 매트릭스의 과도한 분해는 류마티스성 관절염, 골관절염, 다발성 경화증, 골흡수성 질환(예를 들어, 골다공증), 만성 폐색성 폐 질환, 재발협착증, 발작과 관련된 뇌출혈, 치주 질환, 이상 혈관형성, 종양 침입 및 전이, 각막 궤양, 위궤양, 피부의 궤양, 동맥류 질환 및 당뇨 합병증을 비롯한 많은 질병의 병인과 관련된다. 따라서 MMP 억제는 치료학적 조정을 위한 좋은 대상으로 인식되고 있다.
MMP는 아연 및 칼슘 의존성, 효소원으로의 분비, 및 40 내지 50%의 아미노산 서열 상동성을 비롯한 다양한 특성을 갖는다. MMP 계열은 주로 15 개 이상의 효소로 구성되며, 여기에는 콜라게나제, 스트로멜리신, 젤라티나제, 매트릴리신, 메탈로엘라스타제 및 멤브레인형(membrane type)의 MMP가 있으며, 하기에 보다 상세히 논의된다.
개재성 콜라게나제는 천연 콜라겐 I, II 및 III형의 초기 절단 및 속도-제한성 절단을 촉진한다. 포유동물의 주요 구조 단백질인 콜라겐은 많은 조직들, 예를 들어 연골, 골, 건 및 피부 매트릭스의 필수 성분이다. 개재성 콜라게나제는 이들 콜라겐을, 생리적 온도에서 자발적으로 변성되어 덜 특이적인 효소에 의한 절단에도 민감한 2 개의 단편으로 절단하는 매우 특이적인 매트릭스 메탈로프로테아제이다. 이러한 콜라게나제에 의한 절단 결과 표적 조직들의 구조 보전성이 필수적으로 비가역적으로 상실된다. 일반적으로 3 개의 공지된 인간 콜라게나제가 존재한다. 첫 번째로 섬유아세포 및 대식세포를 포함한 광범위하게 다양한 세포들에 의해 생산되는 인간 섬유아세포형 콜라게나제(HFC, MMP-1 또는 콜라게나제-1)가 있다. 두 번째로는, 지금까지는 단지 호중구에 의해 생산되는 것으로만 입증된 인간 호중구형 콜라게나제(HNC, MMP-8 또는 콜라게나제-2)가 있다. 이러한 MMP로 구성된 군에서 가장 최근에 발견된 것이 인간 콜라게나제-3(MMP-13)인데, 이는 유방 암종에서 처음으로 발견되었으나, 이후에 연골세포에 의해 생산되는 것으로 밝혀졌다. 설치류중에 존재하는 것으로 알려진 유일한 콜라게나제는 인간 콜라게나제-3의 동족체이다.
젤라티나제에는 2 개의, 독특하지만 매우 연관된 효소, 즉 섬유아세포 및 광범위하게 다양한 다른 세포 유형에 의해 분비되는 72-kD 효소(젤라티나제 A, HFG, MMP-2)와, 단핵성 식세포, 호중구, 각막 상피 세포, 종양 세포, 영양막 세포 및 각질 세포에 의해 방출되는 92-kD 효소(젤라티나제 B, HNG, MMP-9)가 있다. 이들 젤라티나제는 젤라틴(변성된 콜라겐), IV형(기저막) 콜라겐, V형 콜라겐, 피브로넥틴 및 불용성 엘라스틴을 분해하는 것으로 나타났다.
스트로멜리신 1 및 2는 그의 비-나선구조 영역내에서 광범위한 매트릭스 기질, 예를 들어 라미닌, 피브로넥틴, 프로테오글리칸, IV형 콜라겐 및 IX형 콜라겐을 절단하는 것으로 나타났다.
매트릴리신(MMP-7, PUMP-1)은 프로테오글리칸, 젤라틴, 피브로넥틴, 엘라스틴 및 라미닌을 포함한 광범위한 매트릭스 기질을 분해하는 것으로 나타났다. 그의 발현은 단핵성 식세포, 래트(rat) 자궁 외식편, 및 산발적으로 종양내에서 보고되었다. 다른 덜 특징적인 MMP에는 대식세포 메탈로엘라스타제(MME, MMP-12), 멤브레인형 MMP(MMP-14) 및 스트로멜리신-3(MMP-11)이 있다.
MMP의 억제제는 세포외 매트릭스의 과도한 분해와 관련된 질병들, 예를 들어 관절 질환(류마티스성 관절염 및 골관절염), 다발성 경화증, 골흡수성 질환(예를 들어, 골다공증), 당뇨병과 관련된 증가된 콜라겐 파괴, 만성 폐색성 폐 질환, 발작과 관련된 뇌출혈, 치주 질환, 각막 궤양, 위궤양, 피부의 궤양, 종양 침입 및 전이, 복막 대동맥 동맥류 질환과 같은 동맥류 질환, 및 이상 혈관형성의 치료에 유용하다. 조직 콜라겐의 분해에서 개별적인 콜라게나제의 참여는 조직에 따라 크게 좌우될 것이다. 인간 콜라게나제의 조직 분포는, 콜라게나제-3이 연골의 콜라겐 매트릭스의 분해에 주로 관여하는 반면, 콜라게나제-1은 피부 및 다른 연 조직의 조직 리모델링에 보다 관여하는 것을 시사한다. 따라서, 콜라게나제-1보다 콜라게나제-3에 대한 선택적인 억제제가 관절염 등과 같은 연골 미란과 관련된 질병의 치료에 바람직하다.
MMP의 몇몇 억제제들이 또한 세포로부터 종양 괴사 인자(TNF; tumor necrosis factor)의 방출을 실질적으로 억제하는 것으로 공지되어 있으며, 따라서 TNF에 의해 매개되는 증상의 치료에 사용될 수도 있다. 이러한 용도에는 염증, 발열, 심혈관 영향, 출혈, 응고 및 급성 상 반응, 건강 불량 상태 및 식욕 부진, 급성 감염, 쇼크 상태, 재발협착증, 이식편에 대한 숙주 반응, 및 자가면역 질환의 치료가 있으나, 이들로 제한되는 것은 아니다. 본 발명의 화합물은 MMP의 억제없이 TNF 방출을 억제할 수도 있다.
세포로부터의 TNF 방출에 대한 이러한 효과이외에, MMP 억제제 및 관련 화합물들은 또한 세포로부터 다른 생물학적으로 활성인 분자들, 예를 들어 가용성 수용체(CD30, TNF에 대한 수용체(p55 및 p75), IL-6에 대한 수용체, IL-1에 대한 수용체 및 TSH에 대한 수용체), 고착 분자(예를 들어, L-셀렉틴, ICAM-1 및 피브로넥틴), 및 다른 성장 인자 및 사이토킨(예를 들어, Fas 리간드, TGF-α, EGF, HB-EGF, SCF 및 M-CSF)의 방출을 억제하는 것으로 나타났다. 이러한 분자들의 방출은 셰다제로 공지된 다수의 단백질 분해성 단백질에 의해 촉진된다. 셰다제를 억제함으로써 이러한 분자들의 방출 또는 발산을 억제하는 것은 다수의 질병 상태들, 예를 들어 류마티스성 관절염, 다발성 경화증, 관상 질환, II형 당뇨병, HIV, 건강 불량 상태, 건선, 알레르기, 간염, 염증성 장 질환 및 암에 유리할 수 있다. 발산 효소(셰다제)의 비특이적인 억제가 상반된 약리학적 효과를 가질 수 있기 때문에, 선택성, 예를 들어 TNF 수용체 방출의 동시적인 억제없이 TNF 방출을 억제하는 것은 특히 유리할 것이다.
MMP 억제제의 디자인 및 용도는, 예를 들어 문헌[J. Enzyme Inhibition,2, 1-22(1987);Drug News & Prospectives, 3(8), 453-458(1990);Arthritis and Rheumatism, 36(2), 181-189(1993);Arthritis and Rheumatism, 34(9), 1073-1075(1991);Seminars in Arthritis and Rheumatism, 19(4), Supplement 1(February), 16-20(1990);Drugs of the Future, 15(5), 495-508(1990);Annals N.Y. Acad. Sci., 157(1996) 및J. Enzyme Inhibition, 2, 1-22(1987)]에 개시되어 있다. MMP 억제제는 또한 다양한 특허 및 특허 출원, 예를 들어 미국 특허 제 5,189,178 호 및 제 5,183,900 호, 공개된 유럽 특허 출원 제 438 223 호, 제 606 426 호 및 제 276 436 호, 및 PCT 국제 출원 제 92/21360 호, 제 92/06966 호, 제 92/09563 호 및 제 94/25434 호의 요지이기도 하다.
발명의 요약
첫 번째 태양으로, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물, 그의 약학적으로 허용가능한 염, 전구체, 각각의 이성체, 또는 이성체들의 혼합물에 관한 것이다:
상기 식에서,
R1및 R2는 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 할로알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, 헤테로사이클로, 헤테로사이클로알킬, 헤테로알킬 및 -(알킬렌)-C(O)-X(이때, X는 알킬, 할로알킬, 알콕시, 할로알킬옥시, 아미노, 일치환된 아미노, 이치환된 아미노, 아릴, 아르알킬, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 하이드록시, 아르알킬옥시, 헤테로아르알킬옥시 또는 헤테로아릴이다)로 구성된 군에서 선택되거나, 또는
R1및 R2는 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 탄소환 또는 헤테로환을 형성하고;
R3은 수소, 알킬, 알케닐, 할로알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 아르알케닐, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, 헤테로아르알케닐, 헤테로사이클로알킬, 헤테로알킬, (디페닐메틸)알킬 또는 -(알킬렌)-C(O)-X(이때, X는 알킬, 할로알킬, 알콕시, 할로알킬옥시, 아미노, 일치환된 아미노, 이치환된 아미노, 아릴, 아르알킬, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 하이드록시, 아르알킬옥시, 헤테로아르알킬옥시 또는 헤테로아릴이다)이거나, 또는
R3은 R1또는 R2중 하나 및 이들이 결합된 원자와 함께 헤테로사이클로아미노 그룹을 형성하고;
R10은 -NR11OR12이고, 이때 R11및 R12는 독립적으로 수소, 알킬 및 아르알킬로 구성된 군에서 선택되고;
R20및 R21은 독립적으로 수소, 알킬, 헤테로알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 아르알케닐, 헤테로아르알킬 및 헤테로아르알케닐로 구성된 군에서 선택되거나,
R20및 R21은 이들이 결합된 질소 원자와 함께 헤테로사이클로아미노 그룹 또는 치환되거나 치환되지 않은 테트라하이드로피리딘 또는 헥사하이드로아제핀 고리를 형성하거나, 또는
R20또는 R21중 하나는 R3과 함께 알킬렌 그룹을 형성하나, 단
(i) R1및 R3이 수소이고 R2가 아르알킬이거나, 또는 (ii) R1및 R3이 이들이 결합된 원자와 함께 테트라하이드로이소퀴놀린 고리를 형성하고 R2가 수소인 경우에는, R20및 R21은 이들이 결합된 질소 원자와 함께 모르폴리노 고리를 형성하지 않는다.
두 번째 태양으로, 본 발명은 하기 화학식 I의 카복실산 화합물, 그의 약학적으로 허용가능한 염, 전구체, 각각의 이성체, 또는 이성체들의 혼합물에 관한 것이다:
화학식 I
상기 식에서,
R1및 R2는 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 할로알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, 헤테로사이클로, 헤테로사이클로알킬, 헤테로알킬 및 -(알킬렌)-C(O)-X(이때, X는 알킬, 할로알킬, 알콕시, 할로알킬옥시, 아미노, 일치환된 아미노, 이치환된 아미노, 아릴, 아르알킬, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 하이드록시, 아르알킬옥시, 헤테로아르알킬옥시 또는 헤테로아릴이다)로 구성된 군에서 선택되거나, 또는
R1및 R2는 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 탄소환 또는 헤테로환을 형성하고;
R3은 수소, 알킬, 알케닐, 할로알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 아르알케닐, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, 헤테로아르알케닐, 헤테로사이클로알킬, 헤테로알킬, (디페닐메틸)알킬 또는 -(알킬렌)-C(O)-X(이때, X는 알킬, 할로알킬, 알콕시, 할로알킬옥시, 아미노, 일치환된 아미노, 이치환된 아미노, 아릴, 아르알킬, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 하이드록시, 아르알킬옥시, 헤테로아르알킬옥시 또는 헤테로아릴이다)이거나, 또는
R3은 R1또는 R2중 하나 및 이들이 결합된 원자와 함께 헤테로사이클로아미노 그룹을 형성하고;
R10은 -OH이고;
R20은 수소 또는 알킬이고;
R21은 사이클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 아르알케닐, 헤테로아르알킬 또는 헤테로아르알케닐이거나; 또는
R20및 R21은 이들이 결합된 질소 원자와 함께
(i) 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, 사이클로알킬-Q-, 아릴-Q- 및 헤테로아릴-Q-[이때, Q는 메틸렌 그룹이 -C(O)-, -O-, -S(O)n-(이때, n은 0 내지 2의 정수이다), -NR-(이때, R은 수소 또는 알킬이다), -NRaC(O)-, -C(O)NRa(이때, Ra는 수소 또는 알킬이다), -NRbSO2- 또는 -SO2NRb-(이때, Rb는 수소 또는 알킬이다)로 치환되거나 치환되지 않은 알킬렌 쇄이다]로 구성된 군에서 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된 헤테로사이클로아미노 그룹;
(ii) 사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 고리에 접합된 헤테로사이클로아미노 그룹; 또는
(iii) 치환되거나 치환되지 않은 테트라하이드로피리딘 또는 헥사하이드로아제핀고리를 형성하거나, 또는
R20또는 R21중 하나는 R3과 함께 알킬렌 그룹을 형성하나, 단
(i) R1, R2및 R3이 모두 수소인 것은 아니고;
(ii) R1및 R3이 수소이고 R2가 알킬인 경우, R21은 피리딜알킬이 아니다.
세 번째 태양으로, 본 발명은 치료 효과량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 및 약학적으로 허용가능한 부형제를 함유하는 약학 조성물에 관한 것이다.
네 번째 태양으로, 본 발명은 치료 효과량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 투여를 포함하는, 메탈로프로테이나제 억제제의 투여에 의해 치료가능한 포유동물 질환을 치료하기 위한 본 발명 화합물의 용도에 관한 것이다.
다섯 번째 태양으로, 본 발명은 화학식 I의 화합물의 제조 방법을 제공한다.
본 발명은 TNF α-전환효소 및 관련된 셰다제(sheddase) 뿐만 아니라, 매트릭스 메탈로프로테아제, 특히 개재성 콜라게나제와 같은 메탈로프로테아제를 억제하여 이러한 메탈로프로테아제의 억제에 의해 경감될 수 있는 질병 상태에 있는 포유동물의 치료에 유용한 화합물에 관한 것이다.
정의
달리 언급하지 않는 한, 본 명세서 및 청구의 범위에 사용된 하기 용어들은 하기 주어진 의미를 갖는다:
'알킬'은 탄소수 1 내지 6의 선형의 포화된 1가 탄화수소 라디칼 또는 탄소수 3 내지 6의 분지된 포화된 1가 탄화수소 라디칼, 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필, 2-프로필, 펜틸 등을 의미한다.
'알킬렌'은 탄소수 1 내지 6의 선형의 포화된 2가 탄화수소 라디칼 또는 탄소수 3 내지 6의 분지된 포화된 2가 탄화수소 라디칼, 예를 들어 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌, 2-메틸프로필렌, 펜틸렌 등을 의미한다.
'알케닐'은 하나 이상의 이중 결합을 갖는 탄소수 2 내지 6의 선형의 1가 탄화수소 라디칼 또는 탄소수 3 내지 6의 분지된 1가 탄화수소 라디칼, 예를 들어 에테닐, 프로페닐 등을 의미한다.
'알케닐렌'은 하나 이상의 이중 결합을 갖는 탄소수 2 내지 6의 선형의 2가 탄화수소 라디칼 또는 탄소수 3 내지 6의 분지된 1가 탄화수소 라디칼, 예를 들어 에테닐렌, 2-프로페닐렌 등을 의미한다.
'아실'은 라디칼 -C(O)R(이때, R은 수소, 알킬, 알케닐, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 할로알킬, 아릴, 아르알킬, 아르알케닐, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, 헤테로아르알케닐 또는 헤테로사이클로이다), 예를 들어 아세틸, 벤조일, 테노일 등을 의미한다.
'아실옥시'는 라디칼 -OC(O)R(이때, R은 수소, 알킬, 알케닐, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬 또는 할로알킬이다), 예를 들어 아세톡시, 벤조일옥시 등을 의미한다.
'아실아미노'는 라디칼 -NRC(O)R'(이때, R은 수소 또는 알킬이고, R'는 수소, 알킬, 알케닐, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로알킬, 할로알킬, 아릴, 아르알킬, 아르알케닐, 헤테로아릴, 헤테로아르알케닐 또는 헤테로아르알킬이다),예를 들어 아세틸아미노, 트리플루오로아세틸아미노, 벤조일아미노, 메틸아세틸아미노 등을 의미한다.
'설포닐아미노'는 라디칼 -NRSO2R'(이때, R은 수소 또는 알킬이고, R'는 알킬, 알케닐, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로알킬, 할로알킬, 아미노, 일치환된 아미노, 이치환된 아미노, 아릴, 아르알킬, 아르알케닐, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬 또는 헤테로아르알케닐이다), 예를 들어 메틸설포닐아미노, 벤질설포닐아미노, N-메틸아미노설포닐아미노 등을 의미한다.
'할로'는 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도, 바람직하게는 플루오로 및 클로로를 의미한다.
'할로알킬'이란 하나 이상의 동일하거나 상이한 할로 원자로 치환된 알킬, 예를 들어 -CH2Cl, -CF3, -CH2CF3, -CH2CCl3등을 의미한다.
'사이클로알킬'이란 3 내지 6 개의 고리 탄소로 된, 포화된 1가 환상 탄화수소 라디칼, 예를 들어 사이클로프로필, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 등을 의미한다.
'탄소환'이란 모든 고리 원자가 탄소인, 3 내지 8 개의 고리 원자로 된 포화된 환상 그룹, 예를 들어 사이클로펜틸, 사이클로헥실 등을 의미한다.
'일치환된 아미노'란 라디칼 -NHR(이때, R은 알킬, 알케닐, 할로알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 아르알케닐, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬 또는 아미노 보호 그룹이다), 예를 들어 메틸아미노, (1-메틸에틸)아미노,페닐아미노 등을 의미한다.
'이치환된 아미노'란 라디칼 -NRR'(이때, R 및 R'는 독립적으로 알킬, 알케닐, 할로알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 아르알케닐, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬 또는 아미노 보호 그룹이다)을 의미한다. 대표적인 예로는 디메틸아미노, 메틸에틸아미노, 디(1-메틸에틸)아미노, 메틸벤질아미노 등이 있으나, 이들로 제한되는 것은 아니다.
'아릴'이란 6 내지 10 개의 고리 원자로 되었으며, 독립적으로 알킬, 할로알킬, 할로, 니트로, 아실옥시, 시아노, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 치환되거나 치환되지 않은 페닐, 치환되거나 치환되지 않은 페닐알킬, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, -OR(이때, R은 수소, 알킬, 할로알킬, 알케닐, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 치환되거나 치환되지 않은 페닐, 헤테로아릴, 치환되거나 치환되지 않은 페닐알킬 또는 헤테로아르알킬이다), -NRR'(이때, R 및 R'는 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 할로알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 치환되거나 치환되지 않은 페닐, 치환되거나 치환되지 않은 페닐알킬, 치환되거나 치환되지 않은 페닐알케닐, 헤테로아릴 또는 헤테로아르알킬이다), -C(O)R(이때, R은 수소, 알킬, 알케닐, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 할로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 페닐, 치환되거나 치환되지 않은 페닐알킬, 치환되거나 치환되지 않은 페닐알케닐, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬 또는 헤테로아르알케닐이다), -S(O)nR(이때, n은 0 내지 2의 정수이고, R은 수소(n이 0인 경우), 알킬, 할로알킬, 알케닐, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 치환되거나 치환되지 않은 페닐, 헤테로아릴, 치환되거나 치환되지 않은 페닐알킬 또는 헤테로아르알킬이다), -SO2NRR'(이때, R 및 R'는 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 할로알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 치환되거나 치환되지 않은 페닐, 치환되거나 치환되지 않은 페닐알킬, 치환되거나 치환되지 않은 페닐알케닐, 헤테로아릴 또는 헤테로아르알킬이다), -COOH, -(알킬렌)COOH, -(알케닐렌)COOH, -COORa, -(알케닐렌)COORa, -(알킬렌)COORa(이때, Ra는 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 페닐알킬 또는 헤테로아르알킬이다), -CONR'R', -(알킬렌)CONR'R'(이때, R' 및 R'는 독립적으로 수소, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 치환되거나 치환되지 않은 페닐, 치환되거나 치환되지 않은 페닐알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아르알킬로 구성된 군에서 선택된다), -NRC(O)R'(이때, R은 수소 또는 알킬이고, R'는 수소, 알킬, 알케닐, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 할로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 페닐, 치환되거나 치환되지 않은 페닐알킬, 치환되거나 치환되지 않은 페닐알케닐, 헤테로아릴, 헤테로아르알케닐 또는 헤테로아르알킬이다), -NRSO2R'(이때, R은 수소 또는 알킬이고, R'는 알킬, 알케닐, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 할로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 페닐, 치환되거나 치환되지 않은 페닐알킬, 치환되거나 치환되지 않은 페닐알케닐, 헤테로아릴, 헤테로아르알케닐 또는 헤테로아르알킬이다) 및 -NRSO2NR'R'(이때, R은 수소 또는 알킬이고, R' 및 R'는 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 할로알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 치환되거나 치환되지 않은 페닐, 치환되거나 치환되지 않은 페닐알킬 또는 치환되거나 치환되지 않은 페닐알케닐이다)로 구성된 군에서 선택된 하나 이상의 치환체, 바람직하게는 1 또는 2 개의 치환체로 치환되거나 치환되지 않은 1가의 일환상 또는 이환상 방향족 탄화수소 라디칼을 의미한다. 보다 구체적으로 아릴이라는 용어에는 페닐, 1-나프틸 및 2-나프틸, 및 그의 유도체가 포함되나, 이들로 제한되는 것은 아니다.
'헤테로아릴'은 N, O 및 S로 구성된 군에서 선택된 1, 2 또는 3 개의 고리 헤테로원자를 함유하고, 나머지 고리 원자는 C인 5 내지 10 개의 고리 원자로 된 1가의 일환상 또는 이환상 방향족 라디칼을 의미한다. 헤테로아릴 고리는 독립적으로 알킬, 할로알킬, 할로, 니트로, 시아노, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 치환되거나 치환되지 않은 페닐, 치환되거나 치환되지 않은 페닐알킬, -OR(이때, R은 수소, 알킬, 할로알킬, 알케닐, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 치환되거나 치환되지 않은 페닐 또는 치환되거나 치환되지 않은 페닐알킬이다), -NRR'(이때, R 및 R'는 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 할로알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 치환되거나 치환되지 않은 페닐, 치환되거나 치환되지 않은 페닐알킬 또는 치환되거나 치환되지 않은 페닐알케닐이다), -C(O)R(이때, R은 수소, 알킬, 알케닐, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 할로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 페닐, 치환되거나 치환되지 않은 페닐알킬 또는 치환되거나 치환되지 않은 페닐알케닐이다), -S(O)nR(이때, n은 0 내지 2의 정수이고, R은 수소(n이 0인 경우), 알킬, 할로알킬, 알케닐, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 치환되거나 치환되지 않은 페닐 또는 치환되거나 치환되지 않은 페닐알킬이다), -SO2NRR'(이때, R 및 R'는 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 할로알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 치환되거나 치환되지 않은 페닐, 치환되거나 치환되지 않은 페닐알킬 또는 치환되거나 치환되지 않은 페닐알케닐이다), -COOH, -(알킬렌)COOH, -(알케닐렌)COOH, -COORa, -(알케닐렌)COORa, -(알킬렌)COORa(이때, Ra는 알킬 또는 치환되거나 치환되지 않은 페닐알킬로 구성된 군에서 선택된다), -CONR'R', -(알킬렌)CONR'R'(이때, R' 및 R'는 독립적으로 수소, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 치환되거나 치환되지 않은 페닐 및 치환되거나 치환되지 않은 페닐알킬이다), -NRC(O)R'(이때, R은 수소 또는 알킬이고, R'는 수소, 알킬, 알케닐, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 할로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 페닐, 치환되거나 치환되지 않은 페닐알킬 또는 치환되거나 치환되지 않은 페닐알케닐이다), -NRSO2R'(이때, R은 수소 또는 알킬이고, R'는 알킬, 알케닐, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 할로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 페닐, 치환되거나 치환되지 않은 페닐알킬 또는 치환되거나 치환되지 않은 페닐알케닐이다), -NRSO2NR'R'(이때, R은 수소 또는 알킬이고, R' 및 R'는 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 할로알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 치환되거나 치환되지 않은 페닐, 치환되거나 치환되지 않은 페닐알킬 또는 치환되거나 치환되지 않은 페닐알케닐이다) 및 아미노 보호 그룹으로 구성된 군에서 선택된 하나 이상의 치환체, 바람직하게는 1 또는 2 개의 치환체로 치환되거나 치환되지 않는다. 보다 구체적으로 헤테로아릴이라는 용어에는 피리딜, 푸라닐, 티오페닐, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 트리아졸릴, 이미다졸릴, 이속사졸릴, 피롤릴, 피라졸릴, 피리미디닐, 벤조푸라닐, 이소벤조푸라닐, 벤조티아졸릴, 벤조이소티아졸릴, 벤조트리아졸릴, 인돌릴, 이소인돌릴, 벤족사졸릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 벤즈이미다졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤조티오페닐 및 벤조디아제핀-2-온-5-일, 및 그의 유도체가 포함되나, 이들로 제한되는 것은 아니다.
'치환되거나 치환되지 않은 페닐'이란 알킬, 할로알킬, 할로, 니트로, 시아노, -NRR'(이때, R 및 R'는 독립적으로 수소 및 알킬로 구성된 군에서 선택된다), -OR(이때, R은 수소, 알킬 또는 할로알킬이다), -COORa(이때, Ra는 수소 또는 알킬이다) 및 -CONR'R'(이때, R' 및 R'는 독립적으로 수소 및 알킬로 구성된 군에서 선택된다)로 구성된 군에서 선택된 하나 이상의 치환체, 바람직하게는 1 또는 2 개의 치환체로 치환되거나 치환되지 않은 페닐 고리를 의미한다. 대표적인 예로는 페닐, 3-클로로페닐, 4-(메틸티오)페닐 등이 있으나, 이들로 제한되는 것은 아니다.
'헤테로사이클로아미노'란 하나 이상의 고리 원자가 N이고, N, O 및 S(O)n(이때, n은 0 내지 2의 정수이다)으로 구성된 군에서 선택된 1 또는 2 개의 추가의 고리 헤테로원자를 함유하거나 함유하지 않고, 나머지 고리 원자는 C(이때, 1 또는 2 개의 C 원자는 카보닐 그룹에 의해 치환되거나 치환되지 않을 수도 있다)인 4 내지 8 개의 고리 원자로 된 포화된 1가의 환상 그룹을 의미한다. 상기 헤테로사이클로아미노 고리는 사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 고리에 접합될 수도 있으며, 알킬, 할로알킬, 헤테로알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, 디페닐메틸, (디페닐메틸)알킬, 할로, 시아노, 아실, 아미노, 일치환된 아미노, 이치환된 아미노, 아실아미노, 설포닐아미노, -OR(이때, R은 수소, 알킬, 할로알킬, 알케닐, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아실, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬 또는 헤테로아르알킬이다), -S(O)nR[이때, n은 0 내지 2의 정수이고, R은 수소(n이 0인 경우), 알킬, 할로알킬, 알케닐, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아미노, 일치환된 아미노, 이치환된 아미노, 아릴, 헤테로사이클로, 헤테로아릴, 아르알킬 또는 헤테로아르알킬이다], -P(O)(NRbRc)2(이때, Rb및 Rc는 독립적으로 알킬 및 아르알킬로 구성된 군에서 선택된다), -COOH, -(알킬렌)COOH, -(알케닐렌)COOH, -COORa, -(알케닐렌)COORa, -(알킬렌)COORa(이때, Ra는 알킬, 헤테로알킬, 아르알킬 또는 헤테로아르알킬이다), -CONR'R', -(알킬렌)CONR'R'(이때, R' 및 R'는 독립적으로 수소, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아르알킬로 구성된 군에서 선택된다), -COCH(R')NH2(이때, R'는 존재하는 임의의 작용 그룹이 보호될 수도 있는 천연 또는 비천연 알파 아미노산의 측쇄이다), 아미노 보호 그룹 및 1,3-디하이드로-2H-1,4-벤조디아제핀-2-온(이때, N-1 및 C-3 위치는 서로 독립적으로 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 아실 및 헤테로아르알킬로 구성된 군에서 선택된 치환체로 치환되거나 치환되지 않을 수도 있다)로 구성된 군에서 선택된 하나 이상의 치환체, 바람직하게는 1 또는 2 개의 치환체로 치환되거나 치환되지 않을 수도 있다. 보다 구체적으로 상기 헤테로사이클로아미노란 용어에는 피롤리디노, 피페리디노, 모르폴리노, 피페라지노, 인돌리노, 티오모르폴리노, 티오모르폴리노-1-옥사이드, 티오모르폴리노-1,1-디옥사이드, 1,2,3,4-테트라하이드로-α, -β 또는 -γ, -카르볼리노, 테트라하이드로이소퀴놀릴 및 1,3-디하이드로-2H-1,4-벤조디아제핀-2-온-5-일, 및 이의 유도체가 포함되나, 이들로 제한되지는 않는다.
'치환되거나 치환되지 않은 테트라하이드로피리딘 또는 헥사하이드로아제핀 고리'란 알킬, 할로알킬, 헤테로알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, 디페닐메틸, (디페닐메틸)알킬, 아실, 하이드록시, -COOH, -(알킬렌)COOH, -(알케닐렌)COOH, -COORa, -(알킬렌)COORa, -(알케닐렌)COORa(이때, Ra는 알킬, 헤테로알킬, 아르알킬 또는 헤테로아르알킬이다), -S(O)nR[이때, n은 1 내지 2의 정수이고, R은 수소(n이 0인 경우), 알킬, 할로알킬, 알케닐, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아미노, 일치환된 아미노, 이치환된 아미노, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬 또는 헤테로아르알킬이다], -CONR'R' 및 -(알킬렌)CONR'R'(이때, R' 및 R'는 독립적으로 수소, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아르알킬로 구성된 군에서 선택된다)로 구성된 군에서 선택된 1 또는 2 개의 치환체로 치환되거나 치환되지 않은 테트라하이드로피리딘 또는 헥사하이드로아제핀 고리를 의미한다. 대표적인 예로는 4-(4-플루오로페닐)-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘 등이 있으나, 이들로 제한되지는 않는다.
'헤테로환' 또는 '헤테로사이클로'란 1 또는 2 개의 고리 원자가 N, O 및 S(O)n(이때, n은 0 내지 2의 정수이다)로 구성된 군에서 선택된 헤테로원자이고, 나머지 고리 원자는 C(이때, 1 또는 2 개의 C 원자는 카보닐 그룹에 의해 치환되거나 치환되지 않을 수도 있다)인 3 내지 8 개의 고리 원자로 된 포화된 환상 라디칼을 의미한다. 상기 헤테로사이클로 고리는 독립적으로 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, 할로, 시아노, 아실아미노, 아미노, 일치환된 아미노, 이치환된 아미노, -OR(이때, R은 수소, 알킬, 할로알킬, 알케닐, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬 또는 헤테로아르알킬이다), -C(O)R(이때, R은 수소, 알킬, 알케닐, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 할로알킬, 아릴, 아르알킬, 아르알케닐, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬 또는 헤테로아르알케닐이다), -S(O)nR[이때, n은 0 내지 2의 정수이고, R은 수소(n이 0인 경우), 알킬, 할로알킬, 알케닐, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아미노, 일치환된 아미노, 이치환된 아미노, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬 또는 헤테로아르알킬이다], -COOH, -(알킬렌)COOH, -COORa, -(알킬렌)COORa(이때, Ra는 알킬, 헤테로알킬, 아르알킬 또는 헤테로아르알킬이다), -CONR'R', -(알킬렌)CONR'R'(이때, R' 및 R'는 독립적으로 수소, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬 헤테로아릴 및 헤테로아르알킬로 구성된 군에서 선택된다), 및 아미노 보호 그룹으로 구성된 군에서 선택된 1, 2 또는 3 개의 치환체로 치환되거나 치환되지 않을 수도 있다. 보다 구체적으로, 상기 헤테로사이클로란 용어에는 테트라하이드로피라닐, 피페리디노, 피페라지노, 모르폴리노 및 티오모르폴리노, 티오모르폴리노-1-옥사이드, 티오모르폴리노-1,1-디옥사이드, 및 그의 유도체가 포함되나, 이들로 제한되는 것은 아니다.
'헤테로알킬'이란 -NRaRb, -ORc, -S(O)nRd, -P(O)(ORe)(ORf), -P(O)(ORe)Rg또는 -P(O)(NRhRi)2[이때, n은 0 내지 2의 정수이고, Ra는 수소, 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 아르알케닐, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, 헤테로아르알케닐 또는 아실이고; Rb는 수소, 알킬, 아릴, 아르알킬, 아실, -SO2R(이때, R은 알킬, 할로알킬, 아미노, 일치환된 아미노 또는 이치환된 아미노이다), -COOR(이때, R은 수소, 알킬, 아르알킬 또는 헤테로아르알킬이다), -CONRiR', -(알킬렌)CONRiR'(이때, Ri 및 R'는 독립적으로 수소, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아르알킬로 구성된 군에서 선택된다), -P(O)(OR)2(이때, 각각의 R은 독립적으로 알킬, 아릴 또는 아르알킬이다), -P(O)(NRiR')2(이때, Ri 및 R'는 독립적으로 알킬, 알케닐, 할로알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아르알킬로 구성된 군에서 선택된다) 또는 -P(O)(OR)Ri(이때, R은 알킬, 아릴 또는 아르알킬이고, Ri는 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아르알킬이다)이고; Rc는 수소, 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 아르알케닐, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, 헤테로아르알케닐, 아실, -CONR'R'(이때, R' 및 R'는 독립적으로 수소, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아르알킬로 구성된 군에서 선택된다), -P(O)(OR)2(이때, 각각의 R은 독립적으로 알킬, 아릴 또는 아르알킬이다), -P(O)(NRiR')2(이때, Ri 및 R'는 독립적으로 알킬, 알케닐, 헤테로알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아르알킬로 구성된 군에서 선택된다) 또는 -P(O)(OR)Ri(이때, R은 알킬, 아릴 또는 아르알킬이고, Ri는 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아르알킬이다)이고; Rd는 수소(n이 0인 경우), 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, 아미노, 일치환된 아미노 또는 이치환된 아미노이고; Re및 Rf는 독립적으로 알킬 및 아릴로 구성된 군에서 선택되고; Rg는 수소, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아르알킬이고; Rh및 Ri는 독립적으로 알킬, 알케닐, 헤테로알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아르알킬로 구성된 군에서 선택된다]로 구성된 군에서 선택된 치환체를 갖는, 상기 정의된 바와 같은 알킬, 사이클로알킬 또는 사이클로알킬알킬 라디칼을 의미한다. 대표적인 예로는 2-메톡시에틸, 벤질옥시메틸, 티오펜-2-일티오메틸 등이 있으나, 이들로 제한되는 것은 아니다.
'사이클로알킬알킬'이란 라디칼 -RaRb(이때, Ra는 상기 정의된 바와 같은 알킬렌 그룹이고, Rb는 사이클로알킬 그룹이다), 예를 들어 사이클로프로필메틸, 사이클로헥실프로필, 3-사이클로헥실-2-메틸프로필 등을 의미한다.
'아르알킬'이란 라디칼 -RaRb(이때, Ra는 상기 정의된 바와 같은 알킬렌 그룹이고, Rb는 아릴 그룹이다), 예를 들어 벤질, 페닐에틸, 3-(3-클로로페닐)-2-메틸펜틸 등을 의미한다.
'아르알케닐'이란 라디칼 -RaRb(이때, Ra는 상기 정의된 바와 같은 알케닐 그룹이고, Rb는 아릴 그룹이다), 예를 들어 3-페닐-2-프로페닐 등을 의미한다.
'헤테로아르알킬'이란 라디칼 -RaRb(이때, Ra는 상기 정의된 바와 같은 알킬렌 그룹이고, Rb는 헤테로아릴 그룹이다), 예를 들어 피리딘-3-일메틸, 3-(벤조푸란-2-일)프로필 등을 의미한다.
'헤테로아르알케닐'이란 라디칼 -RaRb(이때, Ra는 상기 정의된 바와 같은 알케닐 그룹이고, Rb는 헤테로아릴 그룹이다), 예를 들어 3-피리딘-3-일프로펜-2-일 등을 의미한다.
'헤테로사이클로알킬'이란 라디칼 -RaRb(이때, Ra는 상기 정의된 바와 같은 알킬렌 그룹이고, Rb는 헤테로사이클로 그룹이다), 예를 들어 테트라하이드로피란-2-일메틸, 4-메틸피페라진-1-일에틸 등을 의미한다.
'알콕시', '아릴옥시', '헤테로아릴옥시', '아르알킬옥시' 또는 '헤테로아르알킬옥시'란 라디칼 -OR(이때, R은 상기 정의된 바와 같은 각각의 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬 또는 헤테로아르알킬이다), 예를 들어 메톡시, 페녹시, 피리딘-2-일옥시, 벤질옥시 등을 의미한다.
'치환되거나 치환되지 않은' 또는 '함유하거나 함유하지 않고'란 후속적으로 기술되는 사건 또는 상황이 필요할 수도 있을뿐 발생하지 않을 수도 있음을 의미하며, 여기에는 상기 사건 또는 상황이 발생하는 경우와 발생하지 않는 경우가 포함된다. 예를 들어, '헤테로사이클로 그룹이 알킬 그룹으로 일- 또는 이-치환되거나 치환되지 않는다'란 알킬이 단지 존재할 필요가 있을 수도 있을뿐 존재하지 않을 수도 있음을 의미하며, 여기에는 헤테로사이클로 그룹이 알킬 그룹으로 일- 또는 이-치환되는 경우와 헤테로환 그룹이 알킬 그룹으로 치환되지 않는 경우가 포함된다.
'아미노 보호 그룹'이란 합성 과정 동안 질소 원자를 원하지 않는 반응으로부터 보호하는 것이 목적인 유기 그룹, 예를 들어 벤질, 벤질옥시카보닐(CBZ; benzyloxycarbonyl), 3급-부톡시카보닐(Boc; tert-butoxycarbonyl), 트리플루오로아세틸, 2-트리메틸실릴에탄설포닐(SES; 2-trimethylsilylethansulfonyl) 등을 지칭한다.
동일한 분자식을 갖지만 원자들이 결합하는 성질 또는 순서, 또는 이들 원자의 공간적 배열이 상이한 화합물을 '이성체'라 칭한다. 원자 배열이 공간적으로 상이한 이성체를 '입체이성체'라 칭한다.
서로 거울상이 아닌 입체이성체를 '부분입체이성체'라 칭하며 서로 겹쳐지지 않는 거울상 입체이성체는 '거울상이성체'라 칭한다. 화합물이 비대칭 중심을 갖는 경우, 예를 들어 상기 화합물이 4 개의 상이한 그룹에 결합되는 경우 한쌍의 거울상이성체가 가능하다. 거울상이성체는 그의 비대칭 중심의 절대 형태를 특징으로 할 수 있으며, 칸(Cahn) 및 프레로그(Prelog)의 R- 및 S- 서열 규칙 또는 분자가 편광면을 회전하는 방식에 의해 기술되고 우선성((+) 이성체) 또는 좌선성((-) 이성체)으로 나타낸다. 키랄 화합물은 개별적인 거울상이성체로서 또는 이들의 혼합물로서 존재할 수 있다. 동일한 비율의 거울상이성체를 갖는 혼합물을 '라세미체 혼합물'이라 칭한다.
본 발명의 화합물은 하나 이상의 비대칭 중심을 가질 수 있으며, 따라서 이러한 화합물을 개별적인 (R)- 또는 (S)- 입체이성체 또는 이들의 혼합물로서 제조할 수 있다. 예를 들어, 화학식 I의 화합물에서 R1및 R2치환체가 상이한 경우, 이들이 결합된 탄소는 비대칭 중심이며, 따라서 화학식 I의 화합물은 (R)- 또는 (S)- 입체이성체로서 존재할 수 있다. 달리 나타내지 않는 한, 본 명세서 및 청구의 범위내의 특정 화합물에 대한 설명 또는 명칭은 개별적인 거울상이성체들 모두 및 그의 혼합물 또는 라세미체를 포함시키고자 한다. 입체화학 구조의 결정 및 입체이성체의 분리 방법은 당해분야에 널리 공지되어 있다(문헌[J. March, 'Advanced Organic Chemistry' 4th edition, John Wiley and Sons, New York, 1992] 참조).
'약학적으로 허용가능한 부형제'란 일반적으로 안전하고 비-독성이며 생물학적으로나 달리 바람직한 약학 조성물의 제조에 유용한 부형제를 의미하며, 여기에는 인간의 약학적 용도 뿐만 아니라 수의학적 용도로도 허용가능한 부형체가 포함된다. 본 명세서 및 청구의 범위에 사용된 '약학적으로 허용가능한 부형제'는 이러한 부형제 하나 및 하나 이상을 모두 포함한다.
화합물의 '약학적으로 허용가능한 염'이란 모 화합물의 목적하는 약리 활성을 가지며 약학적으로도 허용가능한 염을 의미한다. 이러한 염에는 하기의 것들이 포함된다:
(1) 무기산, 예를 들어 염산, 브롬화 수소산, 황산, 질산, 인산 등; 또는 유기산, 예를 들어 아세트산, 프로피온산, 헥산산, 사이클로펜탄프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 락트산, 말론산, 숙신산, 말산, 말레산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 3-(4-하이드록시벤조일)벤조산, 신남산, 만델산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 1,2-에탄-디설폰산, 2-하이드록시에탄설폰산, 벤젠설폰산, 4-클로로벤젠설폰산, 2-나프탈렌설폰산, 4-톨루엔설폰산, 캄포르설폰산, 4-메틸비사이클로 [2.2.2]-옥트-2-엔-1-카복실산, 글루코헵톤산, 4,4'-메틸렌비스(3-하이드록시-2- 엔-1-카복실산), 3-페닐프로피온산, 트리메틸아세트산, 3급 부틸아세트산, 라우릴 황산, 글루콘산, 글루탐산, 하이드록시나프토산, 살리실산, 스테아르산, 뮤콘산 등과 함께 형성된 산 부가 염; 또는
(2) 모 화합물중에 존재하는 산성의 양자가 금속 이온, 예를 들어 알칼리 금속 이온, 알칼리 토 이온 또는 알루미늄 이온으로 치환되거나 또는 유기 염기, 예를 들어 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 트로메타민, N-메틸글루카민 등과 배위되어 형성된 염.
'전구체(pro-drugs)'란 포유동물 시험 대상자에게 투여될 때 생체내에서 화학식 I에 따른 활성인 모(parent) 약물을 방출하는 임의의 화합물을 의미한다. 화학식 I의 화합물의 전구체는 생체내에서 모 화합물을 방출하도록 절단될 수 있는 방식으로 화학식 I의 화합물중에 존재하는 작용 그룹을 변경시킴으로써 제조된다. 이러한 전구체에는 화학식 I의 화합물중의 하이드록시, 아미노 또는 설프하이드릴 그룹이 생체내에서 절단되어 각 유리 하이드록실, 아미노 또는 설프하이드릴 그룹을 생성시킬 수도 있는 임의의 그룹에 결합된 화학식 I의 화합물이 포함된다. 전구체의 예로는 화학식 I의 화합물중 하이드록시 작용 그룹의 에스테르(예를 들어, 아세테이트, 포르메이트 및 벤조에이트 유도체), 카바메이트(예를 들어, N,N-디메틸아미노카보닐) 등이 있으나, 이들로 제한되는 것은 아니다.
명명법
본 발명 화합물의 명명 및 넘버링(numbering)을 하기에 설명한다:
화학식 I
본원에 사용된 명명법은 일반적으로 IUPAC 권장을 기준으로 한다. 예를 들어, 화학식 I의 화합물에서,
R10이 -NHOH이고, R1이 2-프로필이고, R2가 수소이고, R3이 벤질이고, R1및 R2에 결합된 탄소의 입체화학 구조가 (RS)이고, R20및 R21이 이들이 결합된 질소 원자와 함께 4번 위치가 페녹시로 치환된 피페리디노 고리를 형성하는 화학식 I의 화합물을 N-하이드록시-2-(RS)-[[벤질-4-(페녹시)피페리딘-1-설포닐]아미노]-3-메틸부티르아미드라 명명하고;
R10이 -OH이고, R1이 Me이고, R2및 R3이 수소이고, R1및 R2에 결합된 탄소의 입체화학 구조가 (RS)이고, R20및 R21이 이들이 결합된 질소 원자와 함께 4번 위치가 4-클로로페닐로 치환된 피페라지노 고리를 형성하는 화학식 I의 화합물을 2-(RS)-[[4-(4-클로로페닐)피페라진-1-설포닐]아미노]프로피온산이라 명명하고;
R10이 -NHOH이고, R1및 R2가 사이클로펜탄 고리를 형성하고, R3이 수소이고, R1및 R2에 결합된 탄소의 입체화학 구조가 (RS)이고, R20및 R21이 이들이 결합된 질소 원자와 함께 4번 위치가 4-클로로페닐로 치환된 피페라지노 고리를 형성하는 화학식 I의 화합물을 N-하이드록시-1-[[4-(4-클로로페닐)피페라진-1-설포닐]아미노]사이클로펜탄-1-(RS)-카복스아미드라 명명하고;
R10이 -NHOH이고, R1및 R3이 피페리딘 고리를 형성하고, R2가 수소이고, R1및 R2에 결합된 탄소의 입체화학 구조가 (R)이고, R20및 R21이 이들이 결합된 질소 원자와 함께 4번 위치가 페녹시로 치환된 피페라지노 고리를 형성하는 화학식 I의 화합물을 N-하이드록시-1-[4-(페녹시)피페라진-1-설포닐]피페리딘-2-(R)-카복스아미드라 명명하고;
R10이 -NHOH이고, R2가 수소이고, R1및 R3이 이들이 결합된 질소 원자와 함께 4번 위치가 N,N-디메틸아미노카보닐로 치환된 피페라지노 고리를 형성하고, R20및 R21이 이들이 결합된 질소 원자와 함께 4번 위치가 4-플루오로페닐로 치환된 1,2,3,6-테트라하이드로피리딘을 형성하는 화학식 I의 화합물을 N-하이드록시-4-(N,N-디메틸아미노카보닐)-1-[4-(4-플루오로페닐)-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-1-설포닐]피페라진-2-(R)-카복스아미드라 명명한다.
바람직한 실시태양
본 발명의 가장 광범위한 정의를 발명의 요약에서 개시하였지만, 하기 화학식 I의 몇몇 화합물들이 특히 바람직하다.
(I) 하이드록삼산 및 그의 유도체: R10이 -NR11OR12인 화학식 I의 화합물.
상기 그룹내에서 바람직한 화합물 그룹은 R10이 -NHOH인 화합물이다.
상기 바람직한 그룹내에서, 보다 바람직한 화합물 그룹은
R1이 수소, 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 아르알킬 또는 헤테로알킬, 보다 바람직하게는 2-프로필, 3급-부틸, 1-하이드록시에틸, 3급-부톡시메틸, 2,2-디메틸프로필, 2-메틸프로필, 1-메티프로필, n-프로필, 벤질, 페닐, 4-플루오로페닐, 사이클로헥실, (1-메틸-1-메틸티오)에틸, 페닐티오메틸, 벤질티오메틸, 티오펜-2-일티오메틸, 피리딘-2-일티오메틸, 4-(벤질옥시카보닐아미노)부틸 또는 벤질옥시메틸, 가장 바람직하게는 2-프로필, 1-메틸프로필, 2-메틸프로필, 2,2-디메틸프로필, n-프로필 또는 4-플루오로페닐이고;
R2가 수소이고;
R3이 수소, 알킬, 아르알킬, 헤테로아르알킬 또는 헤테로알킬, 바람직하게는 수소, 메틸, N,N-디메틸아미노에틸, 피리딘-3-일메틸, 벤질 또는 2-페녹시에틸, 가장 바람직하게는 수소, N,N-디메틸아미노에틸 또는 피리딘-3-일메틸인 화합물이다.
상기 그룹내에서, 특히 바람직한 화합물은 R1및 R2가 결합된 탄소 원자에서의 그룹들의 공간적 배열이 하기 일반식과 같은 화합물이다:
또다른 보다 바람직한 화합물 그룹은 R1및 R2가 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 탄소환 또는 헤테로환, 바람직하게는 탄소수 3 내지 6, 보다 바람직하게는 탄소수 5 또는 6의 고리 크기를 갖는 탄소환, 또는 4번 위치에 R1및 R2가 결합된 탄소를 갖고 1 개의 N, O 또는 S 원자를 함유하는 6 개의 고리 원자를 갖는 헤테로환, 가장 바람직하게는 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 또는 피페리디노 고리의 질소가 아실, -SO2R(이때, R은 알킬, 아미노, 일치환된 아미노 또는 이치환된 아미노이다) 또는 -CONR'R'(이때, R' 및 R'는 독립적으로 수소, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아르알킬로 구성된 군에서 선택된다)로 치환되거나 치환되지 않은 피페리디노이고; R3가 전술한 바와 같고, 바람직하게는 수소인 화합물이다.
또다른 보다 바람직한 화합물 그룹은 R3및 R1이 이들이 결합된 원자와 함께 헤테로사이클로아미노 그룹, 바람직하게는 고리 원자수 6의 고리 크기를 갖고 N, O 및 S(O)n(이때, n은 0 내지 2의 정수이다)으로 구성된 군에서 선택된 제 2의 헤테로원자를 바람직하게는 4번 위치에 함유하거나 함유하지 않고, R3가 결합된 질소 원자가 1번 위치에 있는 헤테로사이클로아미노 그룹을 형성하는 화합물이다. R3및 R1에 의해 형성된 바람직한 헤테로사이클로아미노 그룹에는 피페리디노, 모르폴리노, 티오모르폴리노, 티오모르폴리노-1-옥사이드, 티오모르폴리노-1,1-디옥사이드, 2,2-디메틸티오모르폴리노, 또는 피페라지노 고리가 바람직하게는 4번 위치의 질소에서 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬알킬, 아르알킬, 헤테로아르알킬, 아실, -COORa, -(알킬렌)COORa(이때, Ra는 알킬이다), -SO2R(이때, R은 알킬, 아미노, 일치환된 아미노 또는 이치환된 아미노이다), -CONR'R' 또는 -(알킬렌)CONR'R'(이때, R' 및 R'는 독립적으로 수소, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아르알킬로 구성된 군에서 선택된다), 바람직하게는 아실, 할로알킬, -SO2R(이때, R은 알킬, 아미노, 일치환된 아미노 또는 이치환된 아미노이다), 또는 -CONR'R'(이때, R' 및 R'는 독립적으로 수소, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아르알킬로 구성된 군에서 선택된다), 보다 바람직하게는 아세틸, 포르밀, 2,2,2-트리플루오로에틸, 아미노카보닐, 3급-부틸아미노카보닐, N,N-디메틸아미노카보닐, 2,4-디플루오로페닐아미노카보닐, N,N-디메틸아미노설포닐, 비스(N,N-디메틸아미노포스포릴), 모르폴린-4-일카보닐, 모르폴린-4-일설포닐 또는 1,4-피라진-2-일카보닐로 치환되거나 치환되지 않은 피페라지노가 있으나, 이들로 제한되는 것은 아니다. 바람직하게는 R2는 수소이다.
상기 그룹내에서, 특히 바람직한 화합물은 R1및 R2가 결합된 탄소 원자에서 상기 그룹들의 공간적 배열이 (R) 입체화학 구조를 갖는 화합물이다.
보다 바람직한 서브 그룹을 포함하여, R1, R2및 R3에 대해 상기 언급한 바람직한 그룹 및 보다 바람직한 그룹내에서, 훨씬 더 바람직한 화합물 그룹은 이들 그룹들중 임의의 하나가
(i) R20및 R21이 독립적으로 수소, 알킬, 아실, 아르알킬, 아르알케닐 또는 헤테로알케닐이거나,
(ii) R20및 R21이 이들이 결합된 질소 원자와 함께 헤테로사이클로아미노 그룹을 형성하고, 보다 바람직하게는 R20및 R21이 이들이 결합된 질소 원자와 함께 피페리디노 또는 피페라지노 고리를 형성하며, 이때
상기 피페리디노 고리는 4번 위치가 아릴, 헤테로아릴, 아실, -CONR'R'(이때, R' 및 R'는 독립적으로 수소, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아르알킬로 구성된 군에서 선택된다), -OR(이때, R은 아릴 또는 헤테로아릴이다) 또는 -S(O)nR(이때, n은 0 내지 2의 정수이고, R은 아릴 또는 헤테로아릴이다), 보다 바람직하게는 페닐, 페녹시, 4-(이미다졸-1-일)페녹시, 5-클로로피리딘-2-일옥시, 4-클로로페녹시, 4-플루오로페녹시, 4-클로로벤조일, 4-시아노벤조일, 4-메틸벤조일, 4-클로로페닐설포닐, 페닐티오, 피리딘-4-일티오, 피리딘-2-일티오, 벤족사졸-2-일, 벤조티아졸-2-일티오, 5-페닐티아졸-2-일, 5-플루오로인돌-3-일, 6-클로로인돌-3-일, 5-페닐이미다졸-2-일, 벤즈이미다졸-2-일, 4-메틸페닐티오, 4-클로로페닐티오, 4-시아노페닐, 4-플루오로페닐, 4-플루오로벤조일, 4-플루오로페닐아미노카보닐, 5-클로로인돌-3-일,5-클로로벤조트리아졸-1-일, 6-메틸인돌-3-일, 5-플루오로인돌-3-일카보닐, 6-플루오로인돌-3-일, 4,5,6,7-테트라플루오로인돌-3-일, 4-클로로인돌-3-일, 7-메틸인돌-3-일, 5-시아노인돌-3-일, 6-시아노인돌-3-일, 벤조티오펜-2-일, 벤조티오펜-3-일, 퀴놀린-3-일, 5-클로로-벤즈이미다졸-1-일, 피리딘-2-일옥시, 6-클로로피리딘-2-일옥시, 나프트-1-일, 나프트-2-일, 1,2,3,4-테트라하이드로-β-카르볼린, 7-클로로-1,3-디하이드로-2H-1,4-벤조디아제핀-2-온-5-일, 8-클로로-1,3-디하이드로-2H-1,4-벤조디아제핀-2-온-5-일, 7-플루오로-1,3-디하이드로-2H-1,4-벤조디아제핀-2-온-5-일 또는 8-플루오로-1,3-디하이드로-2H-1,4-벤조디아제핀-2-온-5-일, 보다 바람직하게는 4-클로로페녹시, 4-플루오로페녹시, 4-플루오로페닐, 5-클로로피리딘-2-일옥시, 6-클로로피리딘-2-일옥시, 피리딘-2-일옥시, 페녹시, 페닐티오, 피리딘-4-일티오, 4-클로로벤조일, 5-플루오로인돌-3-일, 4,5,6,7-테트라플루오로인돌-3-일, 6-메틸인돌-3-일, 5-클로로인돌-3-일, 5-시아노인돌-3-일, 5-클로로벤조트리아졸-1-일, 1,2,3,4-테트라하이드로-β-카르볼린 또는 6-클로로인돌-3-일, 가장 바람직하게는 4-클로로페녹시, 4-플루오로페녹시, 5-클로로피리딘-2-일옥시, 6-클로로피리딘-2-일옥시, 피리딘-2-일옥시로 치환되거나 치환되지 않고;
상기 피페라지노 고리는 4번 위치가 아릴, 헤테로아릴, -CONR'R'(이때, R' 및 R'는 독립적으로 수소, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아르알킬로 구성된 군에서 선택된다) 또는 -SO2아릴, 보다 바람직하게는 4-클로로페닐, 5-클로로피리딘-2-일, 4-벤질옥시페닐, 4-(피리딘-4-일)메틸옥시페닐, 2-페닐벤족사졸-5-일, 피리딘-4-일, 5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일, 4-시아노페닐, 5-니트로-피리딘-2-일, 5-브로모피리딘-2-일, 4-비페닐아미노카보닐, 4-페녹시페닐-아미노카보닐, 4-벤질옥시페닐아미노카보닐 또는 4-클로로페닐아미노카보닐, 가장 바람직하게는 4-클로로페닐, 4-벤질옥시페닐, 5-클로로피리딘-2-일, 4-시아노페닐, 4-클로로페닐아미노카보닐 또는 2-페닐벤족사졸-5-일로 치환되거나 치환되지 않거나; 또는
(iii) R20및 R21이 이들이 결합된 질소 원자와 함께, 아릴 또는 헤테로아릴 고리, 바람직하게는 페닐, 4-클로로페닐, 4-브로모페닐, 4-플루오로페닐, 4-메틸페닐, 4-플루오로-3-메틸페닐, 4-클로로-3-트리플루오로메틸페닐, 4-메톡시페닐, 3-클로로-4-플루오로페닐, 5-클로로인돌-3-일, 5-플루오로인돌-3-일 또는 3,4-디플루오로페닐, 가장 바람직하게는 4-클로로페닐, 4-플루오로페닐, 4-플루오로-3-메틸페닐 또는 3-클로로-4-플루오로페닐로 치환된 1,2,3,6-테트라하이드로피리딘 고리를 형성하는 경우를 겸하는 화합물이다.
바람직하게, 피페리디노 고리, 피페라지노 고리 또는 1,2,3,6-테트라하이드로피리딘 고리는 4번 위치가 치환된다.
(II) 카복실산: R10이 -OH인 화학식 I의 화합물.
상기 그룹의 화합물 중에서, 바람직한 그룹은
R1이 수소, 알킬, 아릴, 아르알킬 또는 헤테로알킬, 바람직하게는 알킬, 아릴 또는 헤테로알킬, 보다 바람직하게는 수소, 2-프로필, 3급-부틸, 1-하이드록시에틸,3급-부톡시메틸, 2,2-디메틸프로필, 2-메틸프로필, 1-메틸프로필, 프로필, 벤질, 페닐, 4-플루오로페닐, 사이클로헥실, (1-메틸-1-메틸티오)에틸, 페닐티오메틸, 벤질티오메틸, 티오펜-2-일티오메틸, 피리딘-2-일티오메틸, 4-(벤질옥시카보닐아미노)부틸 또는 벤질옥시메틸, 가장 바람직하게는 수소, 메틸 또는 2-프로필이고;
R2가 수소이고;
R3이 수소, 알킬, 아르알킬, 헤테로아르알킬 또는 헤테로알킬, 바람직하게는 수소, 벤질, N,N-디메틸아미노에틸 또는 피리딘-3-일메틸, 가장 바람직하게는 수소, 벤질 또는 피리딘-3-일메틸이나, 단 R1, R2및 R3가 모두 수소인 것은 아닌 화합물이다.
상기 그룹내에서, 특히 바람직한 화합물은 R1및 R2가 결합된 탄소 원자에서의 그룹들의 공간적 배열이 하기 일반식과 같은 화합물이다:
또다른 보다 바람직한 화합물 그룹은 R1및 R2가 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 탄소환 또는 헤테로환, 바람직하게는 탄소수 3 내지 6, 보다 바람직하게는 탄소수 5 또는 6의 고리 크기를 갖는 탄소환, 또는 4번 위치에 R1및 R2가 결합된 탄소를 갖고 1 개의 N, O 또는 S 원자를 함유하는 6 개의 고리 원자를 갖는 헤테로환, 가장 바람직하게는 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 또는 피페리디노 고리의 질소가 아실, -SO2R(이때, R은 알킬, 아미노, 일치환된 아미노 또는 이치환된 아미노이다) 또는 -CONR'R'(이때, R' 및 R'는 독립적으로 수소, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아르알킬로 구성된 군에서 선택된다)로 치환되거나 치환되지 않은 피페리디노 고리이고; R3이 전술한 바와 같고, 바람직하게는 수소인 화합물이다.
또다른 보다 바람직한 화합물 그룹은 R3및 R1이 이들이 결합된 원자와 함께 헤테로사이클로아미노 그룹, 바람직하게는 고리 원자수 6의 고리 크기를 갖고 N, O 및 S(O)n(이때, n은 0 내지 2의 정수이다)으로 구성된 군에서 선택된 제 2의 헤테로원자를 바람직하게는 4번 위치에 함유하거나 함유하지 않고, R3가 결합된 질소 원자가 1번 위치에 있는 헤테로사이클로아미노 그룹을 형성하는 화합물이다. R3및 R1에 의해 형성된 바람직한 헤테로사이클로아미노 그룹에는 피페리디노, 모르폴리노, 티오모르폴리노, 티오모르폴리노-1-옥사이드, 티오모르폴리노-1,1-디옥사이드, 2,2-디메틸티오모르폴리노, 또는 바람직하게는 4번 위치의 질소가 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬알킬, 아실, -(알킬렌)COORa(이때, Ra는 알킬이다), -SO2R(이때, R은 알킬, 아미노, 일치환된 아미노 또는 이치환된 아미노이다), -CONR'R' 또는 -(알킬렌)CONR'R'(이때, R' 및 R'는 독립적으로 수소, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아르알킬로 구성된 군에서 선택된다), 바람직하게는 아실, 할로알킬, -SO2R(이때, R은 알킬, 아미노, 일치환된 아미노 또는 이치환된 아미노이다), 또는 -CONR'R'(이때, R' 및 R'는 독립적으로 수소, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아르알킬로 구성된 군에서 선택된다), 보다 바람직하게는 아세틸, 포르밀, 2,2,2-트리플루오로에틸, 아미노카보닐, N,N-디메틸아미노카보닐, 2,4-디플루오로페닐아미노카보닐, N,N-디메틸아미노설포닐, 비스(N,N-디메틸아미노포스포릴), 모르폴린-4-일카보닐, 모르폴린-4-일설포닐 또는 1,4-피라진-2-일카보닐로 치환되거나 치환되지 않은 피페라지노가 있으나, 이들로 제한되는 것은 아니다. 바람직하게는 R2는 수소이다. 상기 그룹내에서, 특히 바람직한 화합물은 R1및 R2가 결합된 탄소 원자에서 상기 그룹들의 공간적 배열이 (R) 입체화학 구조를 갖는 화합물이다.
상기 바람직한 그룹 및 보다 바람직한 서브 그룹내에서, 보다 바람직한 화합물 그룹은
(i) R20이 수소 또는 알킬, 바람직하게는 수소 또는 메틸, 가장 바람직하게는 메틸이고;
R21이 아릴, 아르알킬 또는 헤테로아르알킬, 바람직하게는 벤질, 4-비페닐메틸, 3-(4-비페닐)프로필 또는 2-페닐에틸, 가장 바람직하게는 벤질, 4-비페닐메틸 또는 피리딘-3-일메틸이거나;
(ii) R20및 R21이 이들이 결합된 질소 원자와 함께 아릴 또는 헤테로아릴 고리로 치환된 헤테로사이클로아미노 그룹을 형성하고, 보다 바람직하게는 R20및 R21이 이들이 결합된 질소 원자와 함께 4번 위치가 아릴 또는 헤테로아릴에 의해 치환된 피페리디노 또는 피페라지노 고리를 형성하며, 보다 바람직하게는
상기 피페리디노 고리가 4-클로로페닐, 4-브로모페닐, 4-플루오로페닐, 4-메틸페닐, 4-플루오로-3-메틸페닐, 4-클로로-3-트리플루오로메틸페닐, 4-메톡시페닐, 3-클로로-4-플루오로페닐, 3,4-디플루오로페닐, 4-(피리딘-4-일메틸옥시)페닐, 4-(피리딘-3-일메틸옥시)페닐, 5-클로로피리딘-2-일, 5-클로로피리딘-2-일옥시, 6-플루오로벤즈이소티아졸-3-일, 6-클로로인돌-3-일, 5-클로로인돌-1-일, 5-플루오로인돌-3-일, 4,5,6,7-테트라플루오로인돌-3-일 또는 6-플루오로인돌-3-일, 가장 바람직하게는 4-클로로페닐, 4-플루오로페닐, 5-클로로피리딘-2-일옥시, 4-(피리딘-4-일메틸옥시)페닐 또는 6-플루오로벤즈이소티아졸-3-일로 치환되고;
상기 피페라지노는 4-클로로페닐, 4-브로모페닐, 4-플루오로페닐, 4-메틸페닐, 4-플루오로-3-메틸페닐, 4-클로로-3-트리플루오로메틸페닐, 4-메톡시페닐, 3-클로로-4-플루오로페닐, 3,4-디플루오로페닐, 4-(피리딘-4-일메틸옥시)페닐, 4-(피리딘-3-일메틸옥시)페닐, 5-클로로피리딘-2-일, 6-플루오로벤즈이소티아졸-3-일, 6-클로로인돌-3-일, 5-클로로인돌-1-일, 5-플루오로인돌-3-일, 4,5,6,7-테트라플루오로인돌-3-일 또는 6-플루오로인돌-3-일, 가장 바람직하게는 4-클로로페닐, 4-플루오로페닐, 4-(피리딘-4-일메틸옥시)페닐 또는 6-플루오로벤즈이소티아졸-3-일로 치환되거나;
(iii) R20및 R21이 이들이 결합된 질소 원자와 함께, 바람직하게는 4번 위치가 아릴 또는 헤테로아릴, 보다 바람직하게는 4-클로로페닐, 4-브로모페닐, 4-플루오로페닐, 4-메틸페닐, 4-플루오로-3-메틸페닐, 4-클로로-3-트리플루오로메틸페닐, 4-메톡시페닐, 3-클로로-4-플루오로페닐, 3,4-디플루오로페닐, 4-(피리딘-4-일메틸옥시)페닐, 4-(피리딘-3-일메틸옥시)페닐, 5-클로로피리딘-2-일, 6-플루오로벤즈이소티아졸-3-일, 6-클로로인돌-3-일, 5-클로로인돌-1-일 또는 6-플루오로인돌-3-일, 가장 바람직하게는 4-클로로페닐, 4-플루오로페닐 또는 4-플루오로-3-메틸페닐로 치환된 1,2,3,6-테트라하이드로피리딘 고리를 형성하거나; 또는
(iv) R20및 R21이 이들이 결합된 질소 원자와 함께 사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 고리에 축합된 헤테로사이클로아미노 그룹을 형성하는 경우를 겸하는 화합물이다.
바람직한 화합물 그룹은 R1및 R2가 수소, 알킬, 아릴, 아르알킬 또는 헤테로알킬이고; R3이 알킬, 아르알킬, 헤테로아르알킬 또는 헤테로알킬이고; R21이 아릴, 아르알킬 또는 헤테로아르알킬인 화합물이다. 바람직하게는 R1은 수소 또는 알킬이고; R3은 아르알킬 또는 헤테로아르알킬이고, 가장 바람직하게는 R1은 수소, 메틸 또는 2-프로필이고; R3은 벤질 또는 2-페닐에틸이고; R20은 수소 또는 메틸이고; R21은 벤질 또는 피리딘-3-일메틸이다.
특히 바람직한 화합물의 예는 다음과 같다:
N-하이드록시-2-(R)-[[4-(4-클로로페녹시)피페리딘-1-설포닐]아미노]-3-메틸부티르아미드.
N-하이드록시-2-(R)-[[4-(5-클로로피리딘-2-일옥시)피페리딘-1-설포닐]아미노]-3-메틸부티르아미드.
N-하이드록시-2-(R)-[[4-(4-플루오로페녹시)피페리딘-1-설포닐]아미노]-3-메틸부티르아미드.
N-하이드록시-2-(R)-[[4-(4-클로로페닐)피페라진-1-설포닐]아미노]-3-메틸부티르아미드.
N-하이드록시-2-(R)-[[4-(4-벤질옥시페닐)피페라진-1-설포닐]아미노]-3-메틸부티르아미드.
N-하이드록시-2-(R)-[[4-(5-클로로피리딘-2-일)피페라진-1-설포닐]아미노]-3-메틸부티르아미드.
N-하이드록시-2-(R)-[[4-(2-페닐벤족사졸-5-일)피페라진-1-설포닐]아미노]-3-메틸부티르아미드.
N-하이드록시-1-[4-(페녹시)피페리딘-1-설포닐]피페리딘-2-(RS)-카복스아미드.
N-하이드록시-1-[4-(페닐티오)피페리딘-1-설포닐]피페리딘-2-(RS)-카복스아미드.
N-하이드록시-1-[4-(피리딘-4-일티오)피페리딘-1-설포닐]피페리딘-2-(R)-카복스아미드.
N-하이드록시-1-[4-(4-클로로페닐)피페라진-1-설포닐]피페리딘-2-(RS)-카복스아미드.
N-하이드록시-1-[4-(4-클로로벤조일)피페리딘-1-설포닐]피페리딘-2-(R)-카복스아미드.
N-하이드록시-1-[4-(6-클로로인돌-3-일)피페리딘-1-설포닐]피페리딘-2-(RS)-카복스아미드.
N-하이드록시-1-[4-(5-플루오로인돌-3-일)피페리딘-1-설포닐]피페리딘-2-(RS)-카복스아미드.
N-하이드록시-4-아세틸-1-[4-(4-클로로벤조일)피페리딘-1-설포닐]피페라진-2-(RS)-카복스아미드.
N-하이드록시-2-(R)-3-(R)-[[4-(5-클로로피리딘-2-일옥시)피페리딘-1-설포닐]아미노]-3-메틸발레르아미드.
N-하이드록시-2-(R)-[[4-(5-클로로피리딘-2-일옥시)피페리딘-1-설포닐]아미노]-4-메틸발레르아미드.
N-하이드록시-2-(R)-3-(S)-[[4-(6-클로로피리딘-2-일옥시)피페리딘-1-설포닐]아미노]-3-메틸발레르아미드.
N-하이드록시-2-(R)-[[4-(6-클로로피리딘-2-일옥시)피페리딘-1-설포닐]아미노]-4,4-디메틸발레르아미드.
N-하이드록시-1-[4-(5-클로로피리딘-2-일옥시)피페리딘-1-설포닐]피페리딘-2-(RS)-카복스아미드.
N-하이드록시-1-[4-(5-클로로인돌-3-일)피페리딘-1-설포닐]피페리딘-2-(RS)-카복스아미드.
N-하이드록시-1-[4-(5-클로로벤조트리아졸-1-일)피페리딘-1-설포닐]피페리딘-2-(RS)-카복스아미드.
N-하이드록시-4-아세틸-1-[4-(6-메틸인돌-3-일)피페리딘-1-설포닐]피페라진-2-(RS)-카복스아미드.
N-하이드록시-1-[4-(4-클로로벤조일)피페리딘-1-설포닐]-4-포르밀피페라진-2-(RS)-카복스아미드.
N-하이드록시-2-(R)-[[4-(5-클로로피리딘-2-일)피페라진-1-설포닐]아미노]-발레르아미드.
N-하이드록시-2-(R)-[[4-(5-클로로피리딘-2-일)피페라진-1-설포닐]아미노]-4-메틸발레르아미드.
N-하이드록시-2-(R)-[[4-(4-시아노페닐)피페라진-1-설포닐]아미노]-3-메틸부티르아미드.
N-하이드록시-2-(R)-[[4-(4-클로로페닐아미노카보닐)피페라진-1-설포닐]아미노]-3-메틸부티르아미드.
N-하이드록시-2-(R)-[[4-(4-클로로페닐)피페라진-1-설포닐]아미노]-발레르아미드.
N-하이드록시-1-[4-(5-클로로피리딘-2-일)피페라진-1-설포닐]피페리딘-2-(RS)-카복스아미드.
N-하이드록시-1-[4-(4-클로로벤조일)피페리딘-1-설포닐]-4-(N,N-디메틸아미노카보닐)피페라진-2-(R)-카복스아미드.
N-하이드록시-4-(N,N-디메틸아미노카보닐)-1-[4-(4,5,6,7-테트라플루오로인돌-3-일)-피페리딘-1-설포닐]피페라진-2-(R)-카복스아미드.
N-하이드록시-4-(N,N-디메틸아미노설포닐)-1-[4-(4,5,6,7-테트라플루오로인돌-3-일)-피페리딘-1-설포닐]피페라진-2-(R)-카복스아미드.
N-하이드록시-1-[4-(4-클로로벤조일)피페리딘-1-설포닐]-4-(N,N-디메틸아미노설포닐)피페라진-2-(R)-카복스아미드.
N-하이드록시-1-[4-(4-클로로벤조일)피페리딘-1-설포닐]-4-(1,4-피라진-2-일카보닐)-피페라진-2-(R)-카복스아미드.
N-하이드록시-1-[4-(5-시아노인돌-3-일)피페리딘-1-설포닐]-4-(모르폴린-4-일카보닐)피페라진-2-(R)-카복스아미드.
N-하이드록시-1-[4-(5-시아노인돌-3-일)피페리딘-1-설포닐]피페리딘-2-(R)-카복스아미드.
N-하이드록시-1-[4-(4,5,6,7-테트라플루오로인돌-3-일)피페리딘-1-설포닐]피페리딘-2-(R)-카복스아미드.
N-하이드록시-2-(R)-(4-플루오로페닐)-2-[[4-(4-플루오로페닐)-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-1-설포닐]아미노]아세트아미드.
N-하이드록시-1-[4-(4-플루오로페닐)-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-1-설포닐]피페리딘-2-(R)-카복스아미드.
N-하이드록시-1-[4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-설포닐]피페리딘-2-(R)-카복스아미드.
N-하이드록시-1-[4-(4-플루오로페닐)-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-1-설포닐]-4-(2,2,2,-트리플루오로에틸)피페라진-2-(R)-카복스아미드.
N-하이드록시-1-[4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-설포닐]-4-(2,2,2,-트리플루오로에틸)피페라진-2-(R)-카복스아미드.
N-하이드록시-1-[4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-설포닐]-4-(모르폴린-4-일카보닐)-피페라진-2-(R)-카복스아미드.
N-하이드록시-1-[4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-설포닐]-4-(모르폴린-4-일설포닐)-피페라진-2-(R)-카복스아미드.
N-하이드록시-1-[4-(4-플루오로페닐)-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-1-설포닐]-4-(모르폴린-4-일설포닐)-피페라진-2-(R)-카복스아미드.
N-하이드록시-4-(N,N-디메틸아미노설포닐)-1-[4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-설포닐]피페라진-2-(R)-카복스아미드.
N-하이드록시-4-(N,N-디메틸아미노설포닐)-1-[4-(4-플루오로페닐)-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-1-설포닐]피페라진-2-(R)-카복스아미드.
N-하이드록시-4-[비스(N,N-디메틸아미노포스포릴)]-1-[4-(4-플루오로페닐)-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-1-설포닐]피페라진-2-(R)-카복스아미드.
N-하이드록시-4-[비스(N,N-디메틸아미노포스포릴)]-1-[4-(4-플루오로페닐)-피페리딘-1-설포닐]피페라진-2-(R)-카복스아미드.
N-하이드록시-4-(N,N-디메틸아미노카보닐)-1-[4-(4-플루오로페닐)-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-1-설포닐]피페라진-2-(R)-카복스아미드.
N-하이드록시-4-(2,4-디플루오로페닐아미노카보닐)-1-[4-(4-플루오로페닐)-1,2,3,6-테트라하이드로피페리딘-1-설포닐]피페라진-2-(R)-카복스아미드.
N-하이드록시-4-(N,N-디메틸아미노카보닐)]-1-[4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-설포닐]피페라진-2-(R)-카복스아미드.
N-하이드록시-4-(N,N-디메틸아미노카보닐)-1-[4-(4-플루오로페닐)-3-옥소-피페라진-1-설포닐]피페라진-2-(R)-카복스아미드.
N-하이드록시-4-(N,N-디메틸아미노카보닐)-1-[4-(4-플루오로페닐)-3-옥소-피페리딘-1-설포닐]피페라진-2-(R)-카복스아미드.
N-하이드록시-4-(N,N-디메틸아미노카보닐)-1-[4-(4-플루오로페닐)-5-하이드록시-1,2,3,6-테트라하이드로피페리딘-1-설포닐]피페라진-2-(R)-카복스아미드.
2-[벤질-(벤질메틸아미노설포닐)아미노]아세트산.
2-(R)-[벤질-[(4-비페닐메틸)메틸아미노설포닐)]아미노]-3-메틸부티르산.
2-(R)-[[4-(4-클로로페닐)피페리딘-1-설포닐]아미노]프로피온산.
2-(R)-[[4-(5-클로로피리딘-2-일옥시)피페리딘-1-설포닐]아미노]-3-메틸부티르산.
1-[4-(6-플루오로벤즈이소티아졸-3-일)피페리딘-1-설포닐]피페리딘-2-(R)-카복실산.
1-[4-(6-클로로인돌-3-일)피페리딘-1-설포닐]피페리딘-2-(R)-카복실산.
1-[4-(4-클로로페닐)피페리딘-1-설포닐]-4-(N,N-디메틸아미노카보닐)-피페라진-2-(R)-카복실산.
4-(N,N-디메틸아미노카보닐)-1-[4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-설포닐]-피페라진-2-(R)-카복실산.
2-(R)-[[4-(4-클로로페닐)피페라지노-1-설포닐]아미노]프로피온산.
2-(R)-[[4-(4-플루오로페닐)피페라지노-1-설포닐]아미노]아세트산.
2-(R)-[[4-(4-클로로페닐)피페라지노-1-설포닐]아미노]아세트산.
2-(R)-[[4-(피리딘-4-일메틸옥시페닐)피페라지노-1-설포닐]아미노]-3-메틸부티르산.
6-벤질옥시카보닐아미노-2-(R)-[[4-(5-클로로페닐)피페라지노-1-설포닐]-아미노]-헥산산.
2-(R)-[[4-(4-플루오로페닐)-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-1-설포닐]아미노]-3-메틸부티르산.
N-하이드록시-2-(R)-[[4-(4-플루오로페닐)-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-1-설포닐]-아미노]-3-메틸부티르아미드.
N-하이드록시-2-(R)-[[4-(4-플루오로페닐)-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-1-설포닐]-아미노]-3,3-디메틸부티르아미드.
1-[4-(4-플루오로-3-메틸페닐)-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-1-설포닐]피페리딘-2-(R)-카복실산.
1-[4-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-1-설포닐]피페리딘-2-(R)-카복실산.
1-[4-(4-플루오로페닐)-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-1-설포닐]-4-(N,N-디메틸아미노카보닐)피페라진-2-(R)-카복실산.
1-[4-(4-클로로페닐)-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-1-설포닐]-4-(N,N-디메틸아미노설포닐)피페라진-2-(R)-카복실산.
N-하이드록시-1-[1,2,3,4-테트라하이드로-베타-카르볼린-2-설포닐]피페리딘-2-(R)-카복스아미드.
N-하이드록시-4-(N,N-디메틸아미노카보닐)-1-[7-플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로-베타-카르볼린-2-설포닐]피페라진-2-(R)-카복스아미드.
N-하이드록시-4-아미노카보닐-1-[4-(4-클로로벤조일)피페리딘-1-설포닐]-피페라진-2-(R)-카복스아미드.
N-하이드록시-1-[4-(5-플루오로인돌-3-일)피페리딘-1-설포닐]-4-포르밀피페라진-2-(R)-카복스아미드.
N-하이드록시-4-아세틸-1-[4-(5-플루오로인돌-3-일)피페리딘-1-설포닐]피페라진-2-(R)-카복스아미드.
N-하이드록시-4-(N,N-디메틸아미노카보닐)-1-[4-(5-플루오로인돌-3-일)피페리딘-1-설포닐]피페라진-2-(R)-카복스아미드.
N-하이드록시-4-3급-부틸아미노카보닐-1-[4-(5-플루오로인돌-3-일)피페리딘-1-설포닐]피페라진-2-(R)-카복스아미드.
N-하이드록시-1-[4-(4-플루오로-3-메틸페닐)-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-1-설포닐]-피페리딘-2-(R)-카복스아미드.
N-하이드록시-1-[4-(4-클로로페닐)-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-1-설포닐]-4-(N,N-디메틸아미노카보닐)피페라진-2-(R)-카복스아미드.
N-하이드록시-N-메틸-4-(N,N-디메틸아미노카보닐)-1-[4-(4-플루오로페닐)-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-1-설포닐]피페라진-2-(R)-카복스아미드.
N-하이드록시-1-[4-(5-시아노인돌-3-일)피페리딘-1-설포닐]-4-(2,2,2-트리플루오로에틸)-피페라진-2-(R)-카복스아미드.
다른 바람직한 화합물은 다음과 같다:
N-하이드록시-1-[4-(4-플루오로페닐)-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-1-설포닐]-4-(모르폴린-4-일카보닐)피페라진-2-(R)-카복스아미드.
N-하이드록시-1-[4-(4-플루오로페닐)-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-1-설포닐]-4-(3급-부톡시카보닐)피페라진-2-(R)-카복스아미드.
N-하이드록시-2-(R)-[[4-(4-플루오로페닐)-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-1-설포닐]-아미노]-2-사이클로헥실아세트아미드.
N-하이드록시-2-(R)-[(피리딘-3-일메틸)-[4-(4-플루오로페닐)-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-1-설포닐]아미노]-2-(4-플루오로페닐)아세트아미드.
N-하이드록시-2-(R)-[[4-(4-플루오로페닐)-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-1-설포닐]-아미노]-3-(S)-하이드록시부티르아미드.
N-하이드록시-1-[4-(4-플루오로페닐)-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-1-설포닐]-4-(S)-하이드록시피페리딘-2-(R)-카복스아미드.
N-하이드록시-2-(R)-[[4-(4-플루오로페닐)-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-1-설포닐]-아미노]-2-(4-하이드록시페닐)아세트아미드.
N-하이드록시-2-(R)-[[4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-설포닐]아미노]-2-(4-하이드록시페닐)아세트아미드.
N-하이드록시-2-(R)-[[4-(4-플루오로페닐)-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-1-설포닐]-아미노]-4-메틸발레르아미드.
N-하이드록시-2-(R)-[[4-(4-플루오로페닐)-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-1-설포닐]-아미노]-3-페닐프로피온아미드.
N-하이드록시-2-(R)-[[4-(4-플루오로페닐)-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-1-설포닐]-아미노]-3-(4-하이드록시페닐)프로피온아미드.
N-하이드록시-2-(R)-[[4-(4-플루오로페닐)-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-1-설포닐]-아미노]-3-(S)-메틸발레르아미드.
N-하이드록시-1-[4-(4-플루오로페닐)-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-1-설포닐]-4-(N-메틸아미노카보닐)피페라진-2-(R)-카복스아미노.
N-하이드록시-2-(R)-[[4-(4-플루오로페닐)-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-1-설포닐]-아미노]발레르아미드.
N-하이드록시-2-(R)-[[4-(4-플루오로페닐)-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-1-설포닐]-아미노]-4-펜텐아미드.
N-하이드록시-2-(R)-[[4-(4-플루오로페닐)-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-1-설포닐]-아미노]-3-(티엔-2-일)프로피온아미드.
N-하이드록시-2-(R)-[[4-(4-플루오로페닐)-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-1-설포닐]-아미노]-4-메틸티오부티르아미드.
N-하이드록시-2-(R)-[[4-(4-플루오로페닐)-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-1-설포닐]-아미노]-3-3급-부톡시프로피온아미드.
N-하이드록시-2-(R)-[[4-(4-플루오로페닐)-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-1-설포닐]-아미노]-3-벤질옥시프로피온아미드.
1-[6-플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로-베타-카르볼린-2-설포닐]피페리딘-2-(R)-카복실산.
2-(R)-[[1,2,3,4-테트라하이드로-베타-카르볼린-2-설포닐]아미노]프로피온산.
2-(R)-[(피리딘-2-일메틸)-[1,2,3,4-테트라하이드로-베타-카르볼린-2-설포닐]아미노]프로피온산.
2-(R)-[[4-(4-플루오로페닐)-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-1-설포닐]-아미노]-4-메틸발레르산.
N-하이드록시-2-(R)-[[4-(4-플루오로페닐)-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-1-설포닐]-아미노]-3-(R)-메틸발레르아미드.
본 발명의 대표적인 화합물은 다음과 같다:
I. R2가 수소이고, R10이 -NR11OR12(이때, R11및 R12는 수소이다)이고, 다른 그룹이 하기 정의된 바와 같은 하기 표의 화학식 I의 화합물:
상기 표의 화합물의 명칭은 다음과 같다:
1. N-하이드록시-2-(R)-[벤질-(피페리딘-1-설포닐)아미노]-3-메틸부티르아미드.
5. N-하이드록시-2-[벤질-(4-클로로피페리딘-1-설포닐)아미노]아세트아미드.
15. N-하이드록시-2-[메틸-[4-(4-클로로페닐)피페라진-1-설포닐]아미노]아세트아미드 트리플루오로아세테이트 염.
23. N-하이드록시-2-[[4-(4-메틸페닐)피페라진-1-설포닐]아미노]아세트아미드.
33. N-하이드록시-2-[[4-(3-클로로페닐)피페라진-1-설포닐]아미노]아세트아미드.
41. N-하이드록시-2-(RS)-[[4-(4-클로로페닐)피페라진-1-설포닐]아미노]부티르아미드.
50. N-하이드록시-2-(R)-[[4-(5-클로로피리딘-2-일)피페라진-1-설포닐]아미노]부티르아미드.
51. N-하이드록시-2-(R)-[[4-(4-클로로페닐)피페라진-1-설포닐]아미노]부티르아미드.
54. N-하이드록시-2-[4-(5-트리플루오로메틸피리딘-2-일)피페라진-1-설포닐]아미노]아세트아미드.
57. N-하이드록시-2-(R)-[[4-(4-클로로페녹시)피페리딘-1-설포닐]아미노]프로피온아미드.
59. N-하이드록시-2-(R)-[[4-(4-클로로페녹시)피페리딘-1-설포닐]아미노]부티르아미드.
62. N-하이드록시-2-(R)-[[4-(4-클로로페닐)피페라진-1-설포닐]아미노]-3-메틸-3-메틸티오부티르아미드.
66. N-하이드록시-2-(R)-[[4-(4-클로로벤질카바모일)메틸]피페리딘-1-설포닐]아미노]프로피온아미드.
74. N-하이드록시-2-(R)-[[4-(4-벤질옥시페닐)피페라진-1-설포닐]아미노]-3-메틸부티르아미드.
78. N-하이드록시-2-(R)-[피리딘-3-일메틸-[4-(페녹시)피페리딘-1-설포닐]아미노]-3-메틸부티르아미드.
84. N-하이드록시-2-(R)-[4-벤질-[4-하이드록시피페리딘-1-설포닐]아미노]-3-메틸부티르아미드.
90. N-하이드록시-2-(R)-[메틸-[4-(5-클로로피리딘-2-일)피페라진-1-설포닐]아미노]-3-벤질옥시프로피온아미드.
93. N-하이드록시-2-(R)-[[4-(4-클로로벤조일)피페리딘-1-설포닐]아미노]-3-페닐티오프로피온아미드.
96. N-하이드록시-2-(R)-[[4-(4-피리딘-4-일메틸옥시)페닐]피페라진-1-설포닐]아미노]-3-메틸부티르아미드.
100. N-하이드록시-2-(R)-[[4-(5-클로로피리딘-2-일옥시)피페리딘-1-설포닐]아미노]-3-메틸부티르아미드.
103. N-하이드록시-2-(R)-[[4-(5-클로로피리딘-2-일)피페라진-1-설포닐]아미노]-3-(4-하이드록시페닐)프로피온아미드.
114. N-하이드록시-2-(R)-[[4-(5-클로로피리딘-2-일)피페라진-1-설포닐]아미노]-3-(피리딘-2-일티오)프로피온아미드.
125. N-하이드록시-2-(S)-[[4-(4-클로로벤조일)피페리딘-1-설포닐]아미노]프로피온아미드.
136. N-하이드록시-2-(R)-[[4-(5-페닐티아졸-2-일)피페리딘-1-설포닐]아미노]-3-메틸부티르아미드.
148. N-하이드록시-2-(R)-[[4-(4-페녹시벤조일)피페리딘-1-설포닐]아미노]프로피온아미드.
159. N-하이드록시-2-(R)-[[4-(메틸-4-클로로벤조일아미노카보닐)피페라진-1-설포닐]아미노]프로피온아미드.
170. N-하이드록시-2-(R)-[[4-(2-페닐벤족사졸-5-일)피페라진-1-설포닐]아미노]-3-메틸부티르아미드.
183. N-하이드록시-2-(R)-[[4-(6-클로로피리딘-2-일옥시)피페리딘-1-설포닐]아미노]-3-메틸부티르아미드.
196. N-하이드록시-2-(RS)-[N,N-디메틸아미노에틸-[4-(페닐)피페리딘-1-설포닐]아미노]-3-메틸부티르아미드.
206. N-하이드록시-2-(R)-[[4-(5-클로로피리딘-2-일옥시)피페리딘-1-설포닐]아미노]-2-사이클로헥실아세트아미드.
213. N-하이드록시-2-(R)-[[4-(4-페녹시페닐아미노카보닐)피페라진-1-설포닐]아미노]프로피온아미드.
224. N-하이드록시-2-(R)-[[4-(5-클로로피리딘-2-일)피페라진-1-설포닐]아미노]발레르아미드.
230. N-하이드록시-2-(R)-[[4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-설포닐]아미노]-2-(4-플루오로페닐)아세트아미드.
II. R2가 수소이고, R10이 -NR11OR12(이때, R11및 R12는 수소이다)이고, 다른 그룹이 하기 정의된 바와 같은 하기 표의 화학식 I의 화합물:
상기 표의 화합물의 명칭은 다음과 같다:
232. N-하이드록시-1-(피롤리딘-1-설포닐)피페리딘-2-(R)-카복스아미드.
234. N-하이드록시-1-[4-(4-클로로페닐)피페라진-1-설포닐]피페리딘-2-(RS)-카복스아미드.
237. N-하이드록시-1-[4-(피리딘-2-일)피페라진-1-설포닐]피페리딘-2-(RS)-카복스아미드.
238. N-하이드록시-1-[4-(4-페녹시)피페리딘-1-설포닐]피페리딘-2-(RS)-카복스아미드.
239. N-하이드록시-1-[4-(4-페닐티오)피페리딘-1-설포닐]피페리딘-2-(RS)-카복스아미드.
240. N-하이드록시-1-[4-(피리딘-2-일티오)피페리딘-1-설포닐]피페리딘-2-(RS)-카복스아미드.
249. N-하이드록시-1-[4-(4-클로로페닐)피페라진-1-설포닐]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-(RS)-카복스아미드.
258. N-하이드록시-1-[4-(4-클로로페닐)피페리딘-1-설포닐]-4-(피리딘-2-일카보닐)피페라진-2-(RS)-카복스아미드.
267. N-하이드록시-1-[4-(4-클로로페닐)피페리딘-1-설포닐]모르폴린-2-(R)-카복스아미드.
277. N-하이드록시-4-아세틸-1-[4-(6-메틸인돌-3-일)피페리딘-1-설포닐]피페라진-2-(RS)-카복스아미드.
289. N-하이드록시-1-[4-(4-클로로-2-메틸)피페라진-1-설포닐]피페리딘-2-(RS)-카복스아미드.
299. N-하이드록시-1-[4-(4,5,6,7-테트라플루오로인돌-3-일)피페리딘-1-설포닐]피페리딘-2-(R)-카복스아미드.
310. N-하이드록시-4-사이클로프로필메틸-1-[4-(6-플루오로인돌-3-일)피페리딘-1-설포닐]피페라진-2-(R)-카복스아미드.
321. N-하이드록시-4-(모르폴린-4-일카보닐)-1-[4-(5-시아노인돌-3-일)피페리딘-1-설포닐]피페라진-2-(R)-카복스아미드.
331. N-하이드록시-1-[4-(4-클로로페닐)피페리딘-1-설포닐]-4-하이드록시피페리딘-2-(R)-카복스아미드.
III. R3이 수소이고, R10이 -NR11OR12(이때, R11및 R12는 수소이다)이고, 다른 그룹이 하기 정의된 바와 같은 하기 표의 화학식 I의 화합물:
상기 표의 화합물의 명칭은 다음과 같다:
337. N-하이드록시-1-[[(4-페녹시)피페리딘-1-설포닐]아미노]사이클로펜탄-1-카복스아미드.
339. N-하이드록시-4-[[4-(4-클로로페닐)피페라진-1-설포닐]아미노]테트라하이드로피란-4-일-4-카복스아미드.
347. N-하이드록시-4-[[4-(4-페녹시)피페리딘-1-설포닐]아미노]테트라하이드로피 란-4-일-4-카복스아미드.
351. N-하이드록시-2-[[4-(4-클로로벤조일)피페리딘-1-설포닐]아미노]-2-메틸프로피온아미드.
IV. R2가 수소이고, R10이 -NR11OR12(이때, R11및 R12는 수소이다)이고, 다른 그룹이 하기 정의된 바와 같은 하기 표의 화학식 I의 화합물:
상기 표의 화합물의 명칭은 다음과 같다:
358. N-하이드록시-2-(RS)-[[벤질-(메틸벤질아미노설포닐)아미노]-3-메틸부티르아미드.
360. N-하이드록시-2-(RS)-[[벤질-(메틸아미노설포닐)아미노]-3-메틸부티르아미드.
363. N-하이드록시-1-[(메틸벤질아미노설포닐)아미노]피페리딘-2-(R)-카복스아미드.
V. R2가 H이고, R10이 -NR11OR12이고, 다른 그룹이 하기 정의된 바와 같은 하기 표의 화학식 I의 화합물:
상기 표의 화합물의 명칭은 다음과 같다:
365. N-벤질옥시-4-포르밀-1-[4-(5-플루오로인돌-3-일)피페리딘-1-설포닐]피페라 진-2-(RS)-카복스아미드.
372. N-하이드록시-N-메틸-1-[4-(5-플루오로인돌-3-일)피페리딘-1-설포닐]피페리 딘-2-(R)-카복스아미드.
VI. R2가 H이고, R10이 -NR11OR12(이때, R11및 R12는 수소이다)이고, 다른 그룹이 하기 정의된 바와 같은 하기 표의 화학식 I의 화합물:
상기 표의 화합물의 명칭은 다음과 같다:
375. N-하이드록시-1-[4-(4-클로로페닐)-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-1-설포닐]피페리딘-2-(RS)-카복스아미드.
381. N-하이드록시-4-벤질옥시카보닐-1-[4-(4-플루오로-3-메틸페닐)-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-1-설포닐]피페라진-2-(RS)-카복스아미드.
393. N-하이드록시-4-[4-(4-플루오로페닐)-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-1-설포닐]-2,2-디메틸티오모르폴린-3-(R)-카복스아미드.
399. N-하이드록시-4-[비스(N,N-디메틸아미노포스포릴)]-1-[4-(4-플루오로페닐)-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-1-설포닐]피페라진-2-(RS)-카복스아미드.
VII. R2가 H이고, R10이 -NR11OR12(이때, R11및 R12는 수소이다)이고, 다른 그룹이 하기 정의된 바와 같은 하기 표의 화학식 I의 화합물:
상기 표의 화합물의 명칭은 다음과 같다:
401. N-하이드록시-2-(R)-1-[4-(4-클로로페닐)-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-1-설포닐]프로피온아미드.
406. N-하이드록시-2-(R)-1-[4-(4-플루오로페닐)-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-1-설포닐]-3-메틸부티르아미드.
VIII. R2가 H이고, R10이 -OH이고, 다른 그룹이 하기 정의된 바와 같은 하기 표의 화학식 I의 화합물:
상기 표의 화합물의 명칭은 다음과 같다:
410. 1-[4-(4-플루오로-3-메틸페닐)-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-1-설포닐]피페리딘-2-(RS)-카복실산.
413. 2-(R)-[[4-(피리딘-4-일메틸옥시페닐)피페라진-1-설포닐]아미노]-3-메틸부티르산.
427. 1-[4-(1,2,3,4-테트라하이드로-β-카르볼리노)피페리딘-1-설포닐]피페리딘-2-(RS)-카복실산.
IX. R10이 -OH이고, 다른 그룹이 하기 정의된 바와 같은 하기 표의 화학식 I의 화합물:
상기 표의 화합물의 명칭은 다음과 같다:
429. 2-(RS)-[벤질-[메틸-(4-비페닐메틸)-아미노설포닐]아미노]-3-메틸부티르산.
433. 2-(R)-[2-페닐에틸-(2-페닐에틸아미노설포닐)아미노]프로피온산.
기타 화합물:
436. N-하이드록시-5-(비페닐-4-일메틸)-1,1-디옥소-1,2,5-티아디아졸리딘-2-아세트아미드로 명명되는, R10이 -NHOH이고 R1및 R2가 수소이고 R3및 R20이 함께 -(CH2)2-이고 R21이 4-비페닐메틸인 화학식 I의 화합물(361 M+).
437. N-하이드록시-5-(4-페녹시벤조일)-1,1-디옥소-1,2,5-티아디아졸리딘-2-아세트아미드로 명명되는, R10이 -NHOH이고 R1및 R2가 수소이고 R3및 R20이 함께 -(CH2)2-이고 R21이 4-페녹시벤조일인 화학식 I의 화합물(361 M+).
일반적인 합성 반응식
본 발명의 화합물을 하기 도시된 반응식에 기술된 방법으로 제조할 수 있다.
이들 화합물의 제조에 사용된 출발 물질 및 시약은, 예를 들어 알드리히 케미칼 캄파니(Aldrich Chemical Co., Milwaukee, Wisconsin, USA), 바켐(Bachem, Torrance, California, USA), 엠카-케미(Emka-Chemie) 또는 시그마(Sigma, St. Louis, Missouri, USA)와 같은 상업적인 공급처로부터 입수하거나, 또는 문헌[Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis,Vol. 1-15, John Wiley and Sons, 1991;Rodd's Chemistry of Carbon Compounds,Vol. 1-5, 및 Supplementals, Elsevier Science Publishers, 1989;Organic Reactions,Vol. 1-40, John Wiley and Sons, 1991;March'sAdvanced Organic Chemistry, John Wiley and Sons, 4th Edition; 및Larock'sComprehensive Organic Transformations, VCH Publishers Inc., 1989]에 개시된 공정에 따라 당해분야의 숙련가들에게 공지된 방법으로 제조된다. 이들 반응식은 단지 본 발명의 화합물을 합성할 수 있는 몇몇 방법을 예시하는 것이며, 본 내용을 참고로 당해분야의 숙련가들에게 이들 반응식에 대한 다양한 변경이 제시될 것이고 이를 수행할 수 있을 것이다.
반응의 출발 물질 및 중간체를 단리할 수 있으며, 경우에 따라 통상적인 기법, 예를 들어 여과, 증류, 결정화, 크로마토그래피 등을 사용하여 정제할 수 있으나, 이들 기법으로 제한되는 것은 아니다. 이러한 물질들을 물리 상수 및 스펙트럼 데이터를 비롯한 통상적인 수단을 사용하여 특성화할 수도 있다.
일반적으로, 화학식 I의 화합물을 하기 일반식 Ia의 알킬 2-[(아미노설포닐)아미노]아세테이트로부터 제조할 수 있다.
일반식 Ia 화합물의 제조
하기 반응식 Aa, Ab 및 Ac, Ba 및 Bb, 및 Ca, Cb 및 Cc는 일반식 Ia의 화합물을 제조하는 선택적인 방법들을 개시한다.
R3이 선택적으로 수소일 수 있는 일반식 Ia의 화합물을 하기 반응식 Aa, Ab 및 Ac에 도시된 바와 같이 알파-아미노 아세테이트(1)로부터 제조한다:
반응식 Aa에서, 일반식 2의 2-[(클로로설포닐)아미노]아세테이트는
(a) 알파-아미노 아세테이트(1)(이때, R은 알킬, 바람직하게는 메틸, 에틸 또는 3급-부틸이고, R3은 발명의 요약에서 정의한 바와 같다)을 비양성자성 유기 용매(예를 들어, 디클로로메탄, 테트라하이드로푸란, 디옥산, 아세토니트릴 등)중에서 설푸릴 클로라이드와 반응시키거나[이때, 상기 반응은 유기 염기(예를 들어, 트리에틸아민 또는 피리딘)의 존재 또는 부재하에서 수행할 수 있다. 유기 염기가 사용되는 경우, 상기 반응을 -78 내지 25 ℃ 범위의 온도에서 수행하며, 그렇지 않으면 25 내지 80 ℃에서 수행한다]; 또는
(b) 클로로설폰산을 비-친핵성 유기 염기의 존재하에서 과량의 화합물(1)과 반응시키거나, 또는 동몰량의 화합물(1)과 반응시켜 설팜산 중간체를 수득함으로써 제조한다[이때, 상기 반응을 0 내지 30 ℃에서 염소화된 탄화수소(예를 들어, 디클로로메탄, 클로로포름 등)중에서 수행한다. 이어서 설팜산 중간체를 적합한 염소화제(예를 들어, 오염화인, 염화 티오닐, 옥시염화인, 바람직하게는 오염화인 등)와 반응시킴으로써 일반식 2의 2-[(클로로설포닐)아미노]아세테이트로 전환시킨다. 상기 반응은 70 내지 110 ℃ 범위의 온도에서 가열시 진행된다. 상기 반응에 적합한 용매는 벤젠, 톨루엔 등과 같은 방향족 탄화수소이다].
일반적으로, 일반식 1의 화합물을 상업적으로 입수하거나 또는 유기 화학 분야에 널리 공지된 방법으로 제조할 수 있다. 예를 들어, 천연 및 비천연 아미노산, 예를 들어 알라닌, 발린, 피페콜린산 등의 에스테르를 알드리히사로부터 용이하게 입수할 수 있다.
R1및 R3이 함께 모르폴리노 고리를 형성하는 일반식 1의 화합물을 문헌[Brown, G.R., Foubister, A.J., Wright, B.,J. Chem. Soc. Perk. Trans. I,2577, (1985) 및 Kogami, Y., Okawa, K.Bull. Chem. Soc. Jpn., 60,2963, (1987)]에 개시된 공정에 따라 제조할 수 있다. 알파-티오메틸 아미노산은 문헌[Arnold, L.D., Kalantar, T.H., Vederas, J.C.J. Am. Chem. Soc., 107,7108, (1985)]에 개시된 공정에 따라 제조할 수 있다.
R3이 수소가 아닌 일반식 1의 화합물은 환원적 아민화 반응 조건하에서, R3이 수소인 상응하는 알파-아미노 아세테이트(1)를 상온에서 적합한 환원제(예를 들어, 시아노붕수소화 나트륨, 트리아세톡시붕수소화 나트륨 등) 및 유기산(예를 들어, 빙초산, 트리플루오로아세트산 등)의 존재하에서 알데히드 또는 케톤과 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 상기 반응에 적합한 용매는 할로겐화된 탄화수소(예를 들어, 1,2-디클로로에탄, 클로로포름 등)이다.
반응식 Ab에서, 일반식 Ia의 화합물은 일반식 2의 화합물을 비-친핵성 유기 염기(예를 들어, 트리에틸아민 또는 피리딘, 바람직하게는 피리딘)의 존재하에서 과량의 일반식 3의 아민 또는 동몰량의 아민(3)과 반응시켜 제조한다. 상기 반응을 -78 내지 30 ℃, 바람직하게는 0 ℃의 온도에서 수행한다. 상기 반응에 적합한 용매는 디클로로메탄, 디에틸 에테르, 테트라하이드로푸란 등이다. 한편으로, 일반식 Ia의 화합물을, 일반식 2의 화합물과 과량의 일반식 3의 아민 또는 그의 상응하는 암모늄 염을 과량의 수용성 염기(예를 들어, 탄산 나트륨, 중탄산 나트륨 또는 수산화 나트륨)의 존재하에서 반응시켜 제조한다. 상기 반응에 적합한 용매는 디옥산/물 또는 테트라하이드로푸란/물과 같은 수성 용매 혼합물이다. 상기 반응을 0 내지 100 ℃ 범위의 온도, 바람직하게는 실온에서 수행한다.
일반적으로 일반식 3의 아민, 예를 들어 벤질아민, N-에틸메틸아민, 4-클로로페닐피페라진, 4-페녹시피페리딘, 4-(4-메틸페닐)피페라진, 4-(4-플루오로페닐)-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘 등은 상업적으로 입수할 수 있다. 기타의 것들은 출발 물질, 예를 들어 1-3급-부톡시카보닐-4-하이드록시피페리딘, 1-3급-부톡시카보닐이소니페코트산, 1-3급-부톡시카보닐피페라진, 1-벤질옥시카보닐-4-피페리돈, 피페라진 등으로부터 하기 목록의 문헌에 개시된 공정에 따라 제조할 수 있다.
일반적인 피페라진 합성 및 아릴화에 대해서, 문헌[Saari, W.S., Halczenko, W., King, S.W. Huff, J.R., Guare, J.P., Hunt, C.A., Randall, W.C., Anderson, P.S., Lott, V.J., Taylor, D.A., Clineschmidt, B.U.J. Med. Chem., 26, 1696, (1983); Kuipers, W., Wijngaarden, I., Knose, C.G., Amstel, M., Tulp, M.I., Zerman, A.J. Med. Chem.,38, 1942, (1995); Verderame, M.J. Med. Chem. 15, 693, (1972); 및 Herrin, T. R.; Paullik, J.M., Schuber, E.V., Geiszler, A.O.,J. Med. Chem., 18, 1216, (1975)]을 참조한다.
인돌-치환된 피페리딘 동족체에 대해서, 문헌[Guillaume, J., Dumont, C., Laurent, J., Nedelec, L.Eur. J. Med. Chem.,22, 33, (1987); Perregaard, J., Arnt, J., Bogeso, K.P., Hyttel, J., Sanchez, C.J. Med. Chem., 35, 1092, (1992); Andersen, K., Perregaard, J., Arnt, J., Nielsen, J.B., Begtrup, M.J. Med. Chem. 35, 4823, (1992), Bergman, J., Venemalm, L.Tetrahedron, 46, 6061, (1990); 및 Sasakura, K., Adachi, M., Sugasawa, T.Synth. Comm. 18(3), 265, (1988)]을 참조한다.
벤조트리아졸 및 벤즈이속사졸-치환된 피페리딘 동족체에 대해서 문헌[Sato, M., Arimoto, M., Ueno, K.J. Med. Chem.,21, 1116, (1978); 4-벤족사졸-2-일피페리딘 Nestor, J.J. Jr., Horner, B.L., Ho, T.L. Jones, G.H., McRae, G.I., Vickery, B.H.J. Med. Chem., 27, 320, (1984); 및 Strupczewski, J.T., Allen, R.C., Gardner, B.A., Schmid, B.L., Stache, U., Glamkowski, E.J., Jones, M.C., Ellis, D.B., Huger, F.P., Dunn, R.W.J. Med. Chem.,28, 761, (1985)]을 참조한다.
4-(벤즈이소티아졸-3-일)피페리딘 및 4-(인다졸-3-일)피페리딘에 대해서 문헌[Fink, D.M., Strupczewski, J.T.TetrahedronLett., 6525, (1993) 및 Strupczewski, J.T. 유럽 특허 제 0135781 호, (1989)]을 참조한다.
벤즈이미다졸-치환된 동족체 및 관련된 피페리딘 및 피페라진 동족체에 대해서 문헌[Henning, R., Lattrell, R., Gerhards, H.J., Leven, M.J. Med. Chem.,30, 814-9, (1987); Nomoto, Y., Obase, H., Takai, H., Hirata, T., Teranishi, M., Nakamura, J., Kubo, K.Chem. Pharm. Bull.,38(6), 1591, (1990); Nestor, J.J., Horner, B.L., Ho, T.L., Jones, G.H., McRae, G.I., Vickery, B.H.J. Med. Chem., 27, 320, (1984); Chen, J.J., Zhang, Y., Hammond, S., Dewdney, N., Ho, T., Lin, X., Browner, M.F., Castelhano, A.Tetrahedron Lett., 1601, (1996) 및 Von Geldern, T.W., Hutchins, C., Kester, J.A., WuWong, J.R., Chiou, W., Dixon, D.B., Opgenorth, T.J.,J. Med. Chem.,39, 957, (1996)]을 참조한다.
1,2,3,4-테트라하이드로 γ- 또는 β-카르볼린에 대해서 문헌[Harbert, C.A., Plattner, J.J., Welch, W.M.J. Med. Chem., 23, 635, (1980) 및 Still, I.W.J., Strautmanis, J.R.Can. J. Chem.,68, 1408, (1990) 및 Ho, B.T., McIsaac, W.M., Tansey, L.W.J. Pharm. Sci.,58, 998, (1969)]을 참조한다.
4-아릴티아졸-2-일피페리딘 및 4-아릴이미다졸-2-일피페리딘에 대해서 문헌[Von Geldern, T.W., Hutchins, C., Kester, J.A., Wu-Wong, J.R., Chiou, W., Dixon, D.B., Opgenorth, T.J.J. Med. Chem.,39, 957, (1996)]을 참조한다.
하이드록시-치환된 피페콜산에 대해서 문헌[Gillard, J., Abraham, A., Anderson, P.C., Beaulieu, P.L., Bogri, T., Bousquet, Y., Grenier, L., Guse,I., Lavallee, P.J. Org. Chem., 61, 2226, (1996)]을 참조한다.
4-치환된 1,2,3,6-테트라하이드로피리딘 동족체에 대해서 문헌[Wustrow, D.J., Wise, L.D. Synthesis, 993, (1991); Perregaard, J., Moltzen, E.K., Meier, E., Sanchez, C.J. Med. Chem., 38, 1998, (1995); 및 Bolttcher, H., Barnickel, G., Hausbery, H., Hasse, A.F., Seyfied, C.A., Eiermann, V.J. Med. Chem., 35, 4020, (1992)]을 참조한다.
한편으로, 화합물(Ia)을 상기 반응식 Ab에 개시된 반응 조건을 사용하여, 알파-아미노 아세테이트(1)를 설파모일 클로라이드(4)와 반응시킴으로써 반응식 Ac(선택적인 방법)에 도시된 바와 같이 한 단계로 제조할 수 있다.
설파모일 클로라이드(4)를 상기 반응식 Aa에 개시된 바와 같이 반응시킴으로써 상응하는 아민(3)으로부터 제조할 수 있다. 일반식 3이 전자가 풍부한 헤테로방향족 고리로 치환된 헤테로사이클로아미노 그룹인 경우, 몇몇 경우에 설포닐화 반응을 수행하기 전에 상기 헤테로방향족 고리를 불활성화 보호 그룹으로 불활성화시키는 것이 필요해질 수도 있음은 물론이다. 이 반응은 헤테로방향족 고리상에서 설포닐화가 일어나는 것을 방지하기 위해 수행된다. 예를 들어, 일반식 3이 4-(인돌-3-일)피페리디노 그룹인 경우, 인돌 질소를 설파모일 클로라이드로 전환시키기 전에 보호 그룹(예를 들어, 트리메틸실릴에탄-설포닐, 아세틸 등)을 불활성화시킴으로써 보호해야 한다.
일반식 Ia의 화합물은 에스테르 및 설파미드 그룹에 영향을 미치지 않는 방법을 사용하여 신규한 일반식 Ia의 화합물로 전환될 수 있음은 당해분야의 숙련가들은 이해할 것이다. 예를 들어, R3이 수소인 일반식 Ia의 화합물을 경우에 따라
(a) R3이 수소인 화합물(Ia)을 염기(예를 들어, 탄산 나트륨, 탄산 칼륨, 수소화 나트륨 등)의 존재하에서 0 내지 30 ℃ 범위의 반응 온도에서 알킬화제 R3X(이때, X는 알킬화 조건하에서 클로로, 브로모, 메실레이트, 트리플레이트 등과 같은 이탈 그룹이다)와 반응시키거나(이때, 상기 반응에 적합한 용매는 THF, 디옥산, N,N-디메틸포름아미드 등이다); 또는
(b) 화합물(Ia)을 트리알킬포스핀 또는 트리아릴 포스핀, 바람직하게는 트리페닐포스핀, 및 디에틸 아조디카복실레이트 또는 디이소프로필 아조디카복실레이트와 같은 디알킬 아조디카복실레이트의 존재하에서 일반식 R3OH의 하이드록시 화합물과 반응시킴으로써 R3이 수소가 아닌 상응하는 일반식 Ia의 화합물로 전환시킬 수 있다.
또한, R20및 R21이 이들이 결합된 질소 원자와 함께 4-피페리돈 고리를 형성하는 일반식 Ia의 화합물을 트리메틸실릴 트리플루오로메탄설포네이트 및 친핵체, 예를 들어 3-비치환된 피롤 또는 인돌과 반응시켜, R20및 R21이 이들이 결합된 질소 원자와 함께, 4-치환된-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘 고리, 4,4-이치환된 피페리디노 고리 또는 4-하이드록시-4-치환된 피페리디노 고리(사용된 친핵체의 반응성에 따라)인 일반식 Ia의 화합물을 제조할 수 있다. 상기 반응을 -30 내지 30 ℃ 범위의 반응 온도에서 비-수산화 용매, 바람직하게는 염화 메틸렌 또는 아세토니트릴중에서 수행한다.
R3이 수소가 아니고 R21이 선택적으로 수소일 수도 있는 일반식 Ia의 화합물을 하기 반응식 Ba 및 Bb에 도시된 바와 같이 알파-아미노 아세테이트(1)로부터 제조한다:
반응식 Ba에서, R3이 수소가 아니고 R21이 수소인 일반식 Ia의 화합물을 반응식 Ac(선택적인 방법)에 개시된 바와 같이 진행시키나, 단 일반식 4의 화합물 대신에 일반식 5의 설파모일 클로라이드를 사용하여 제조한다.
일반식 5의 설파모일 클로라이드는 문헌[Kloek, J.A. 및 Leschinsky, K.L.,J. Org. Chem,46, 4028, (1976)]에 개시된 바와 같은 반응 조건을 사용하여 상응하는 이소시아네이트로부터 제조한다. 필요한 이소시아네이트는 상업적으로 입수할 수 있거나, 또는 당해분야의 숙련가들에게 공지된 방법으로 제조할 수 있다.
반응식 Bb(선택적인 방법)에서, R21이 수소인 화합물(Ia)을 반응식 Ac(선택적인 방법)에 개시된 바에 따라 R21이 수소가 아닌 상응하는 일반식 Ia의 화합물로 전환시킬 수 있다.
R2가 수소이고 R3이 선택적으로 수소일 수도 있는 일반식 Ia의 화합물을 하기 반응식 Ca, Cb 및 Cc에 도시된 바와 같이 알파-하이드록시아세테이트(8) 또는 그의 유도체(6)로부터 제조한다:
반응식 Ca에서, R2및 R3이 수소인 일반식 Ia의 2-[(아미노설포닐)아미노]아세테이트는 -78 내지 -30 ℃ 범위의 반응 온도에서 알킬화 조건(예를 들어, 파라-톨루엔설포네이트, 트리플레이트 등)하에서 L이 이탈 그룹인 일반식 6의 아세테이트 유도체를 일반식 7의 혼합된 설파미드와 반응시킴으로써 제조한다. 상기 반응을 적합한 극성 비양성자성 유기 용매(예를 들어, 디에틸 에테르, 테트라하이드로푸란 등)중에서 염기(예를 들어, 수소화 나트륨, 칼륨 3급-부톡사이드 등)의 존재하에서 수행한다.
혼합된 설파미드(7)는 수성 매질중에서 상업적으로 입수가능한 설파미드(NH2SO2NH2)를 일반식 3의 아민(이때, R20및 R21은 수소를 제외하고 발명의 요약에서 정의한 바와 같다)과 함께 가열함으로써 제조한다.
한편으로, 화합물(Ia)을 반응식 Cb 및 Cc(선택적인 방법)에 도시된 바와 같이 2 단계, 즉 먼저 일반식 10의 N-3급-부톡시카보닐-2-[(아미노설포닐)아미노]아세테이트를 제조하고 이어서 N-보호 그룹을 제거함으로써 일반식 Ia의 화합물로 전환시킴으로써 제조할 수 있다. 화합물 10이 3급-부틸 에스테르(즉, R=3급-부틸)인 경우, 이를 상기 3급-부톡시카보닐 그룹을 제거하기 위해 사용된 반응 조건하에서가수분해시킴으로써 일반식 Ia의 화합물 대신에 화학식 I(이때, R10=-OH)의 화합물을 제조한다. 화합물 10은 일반식 8의 2-하이드록시아세테이트를 반응식 Ac, 방법(b)에 개시된 바와 같은 반응 조건하에서 일반식 9의 N-Boc 보호된 설파미드와 반응시킴으로써 제조한다.
화합물 9는 일반식 7의 상응하는 설파미드중에서 아미노 그룹을 디-3급-부틸 디카보네이트로 보호함으로써 제조한다.
R3가 수소인 화합물(Ia)을 반응식 Ac(선택적인 방법)에 개시된 바에 따라 R3가 수소가 아닌 상응하는 일반식 Ia의 화합물로 전환시킬 수 있다.
화학식 I의 화합물의 제조 방법
하기 반응식 Da 및 Db, 및 Ea, Eb, Ec, Ed 및 Ee는 화학식 I의 화합물을 일반식 Ia의 화합물로부터 제조하는 방법을 개시한다.
R10이 하이드록시인 화학식 I의 화합물을 하기 반응식 Da 및 Db에 도시된 방법에 의해 제조할 수 있다:
반응식 Da에서, R10이 하이드록시인 화학식 I의 화합물을 에스테르 그룹 -OR의 가수분해에 의해 상응하는 일반식 Ia의 화합물로부터 제조한다. 일반적으로, 가수분해는 수성 염기(예를 들어, 수산화 나트륨, 수산화 리튬 등)의 존재하에서 알콜성 유기 용매, 예를 들어 메탄올, 에탄올 등에서 수행한다. 그러나, 화합물(Ia)이 광학 활성이고 R1및 R2가 결합된 탄소 원자가 키랄 중심이며, R1또는 R2가 수소인 경우, 가수분해는 상기 키랄 중심에서 라세미화가 일어나는 것을 막기 위해 수성 수산화 리튬을 사용하여 수행한다. 상기 가수분해 반응은 상온 또는 가열시 진행된다. 또한, 화합물(Ia)이 산 불안정성 에스테르, 예를 들어 3급-부틸 에스테르인 경우, 상기 가수분해를 산(예를 들어, 파라-톨루엔설폰산, 트리플루오로아세트산, 무수 염산 등)의 존재하에서 염화 메틸렌, 벤젠 등과 같은 불활성 유기 용매중에서 수행할 수 있다.
한편으로, R10이 하이드록시인 화학식 I의 화합물을 반응식 Db(선택적인 방법)에 도시된 바와 같이 알파-아미노산(11)(Z=수소) 또는 그의 상응하는 염(Z=나트륨, 암모늄 등)으로부터 직접적으로 제조할 수도 있다. 산(11) 또는 그의 염을 먼저 트리메틸실릴시아나이드와 같은 적합한 가용화제로 용해시키고 이어서 일반식 4의 설파모일 클로라이드와 반응시킨다.
R10이 -NR11OR12그룹(이때, R11및 R12는 발명의 요약에서 정의한 바와 같다)인 화학식 I의 화합물을 하기 반응식 Ea, Eb, Ec, Ed 및 Ee에 도시된 방법에 의해 제조한다:
방법 (a)
반응식 Ea에서, R11및 R12가, R12가 수소가 아님을 제외하고 발명의 요약에서 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물은, 상응하는 화학식 I의 산 화합물(이때, R10=-OH)을 N,O-이치환된 하이드록실아민(예를 들어, N,O-디메틸하이드록실아민 등) 또는 O-치환된 하이드록실아민(예를 들어, O-벤질하이드록실아민, O-3급-부틸하이드록실아민 등)과 반응시킴으로써 제조한다. 상기 반응을 커플링제(예를 들어, N,N-디사이클로헥실카보디이미드, N-에틸-N'-(3-디메틸아미노-프로필)카보디이미드 등), 유기 염기(예를 들어, 디메틸아미노-피리딘, 트리에틸아민, 피리딘, N-메틸모르폴린 등) 및 선택적으로 하이드록시벤조트리아졸의 존재하에서 수행한다. 상기 반응을 0 내지 40 ℃ 범위의 온도, 바람직하게는 상온에서 수행한다. 상기 반응에 적합한 용매는 염화 메틸렌, 디클로로에탄, DMF 등이다.
반응식 Eb(선택적인 방법)에서, R12가 수소인 화학식 I의 화합물은, 상기 R12그룹을 제거함으로써 R12가 수소가 아닌 상응하는 화학식 I의 화합물로부터 제조한다. 사용된 반응 조건은 R12그룹의 성질에 따라 좌우된다. 예를 들어, R12가 3급-부틸인 경우 상기 반응을 0 내지 25 ℃에서 산(예를 들어, 무수 염화 수소, 트리플루오로아세트산 등)의 존재하에서 디클로로메탄과 같은 불활성 용매중에서 수행한다. R12가 벤질인 경우, 에틸 아세테이트 또는 테트라하이드로푸란과 같은 불활성 용매중에서 팔라듐과 같은 금속 촉매를 사용하는 가수소분해 조건이 필요하다.
한편으로, R11및 R12가 모두 수소인 화학식 I의 화합물은, 화학식 I(이때, R10=OH)의 상응하는 산 화합물을 O-치환된 하이드록실아민, 예를 들어 O-3급-부틸디메틸실릴하이드록실아민과 반응시킨 다음, 상기 개시한 바와 같은 산으로 처리하여 제조할 수 있다. R11또는 R12가 수소가 아닌 화학식 I의 화합물은 당해분야에 널리 공지된 다른 공정들에 의해, 예를 들어 R11이 수소가 아닌 화학식 I의 화합물을 상기 반응식 Aa, Ab 및 Ac에 개시된 반응 조건하에서 R11이 수소인 상응하는 화학식 I의 화합물을 알킬화시킴으로써 제조할 수 있음은 당해분야의 통상의 숙련가들은 인지할 것이다.
방법 (b)
반응식 Ec에서, R11이 발명의 요약에서 정의한 바와 같고 R12가 수소가 아닌 화학식 I의 화합물을 반응식 Ac(선택적인 방법)에 개시된 반응 조건하에서 일반식 13의 O-치환되거나 또는 N,O-이치환된-N-하이드록시-2-아미노 아세트아미드를 설파모일 클로라이드(4)와 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 화합물 13은 상기 반응식 Ea 및 Eb에 개시된 바와 같이 진행하나, 단 화학식 I의 산 대신에 적합한 직각으로 N-보호된 아미노산(예를 들어, N-CBZ-글리신 또는 N-BOC-알파 아미노 이소부티르산)을 사용하여 제조한다.
방법 (c)
반응식 Ed에서, R10이 -NR11OH인 화학식 I의 화합물을 또한 아실화 조건하에서 Y가 이탈 그룹(예를 들어, 클로로, 숙신이미도 등)인 일반식 14의 아실 유도체를 적합한 N,O-비스-보호된 하이드록실아민 또는 O-보호된 하이드록실아민, 예를 들어 N,O-비스-트리메틸실릴하이드록실아민, N-메틸하이드록실아민, 또는 하이드록실아민의 수용액과 반응시켜 제조할 수 있다. 상기 반응을 -30 내지 25 ℃ 범위의 반응 온도에서 염화 메틸렌, 테트라하이드로푸란, 3급-부탄올 등과 같은 적합한 유기 용매중에서 수행한다. N,O-비스(트리메틸실릴)하이드록실아민을 사용하는 경우, 트리메틸실릴 그룹은 산성 후처리 과정 동안 또는 반응 혼합물에 메탄올을 첨가할 때 절단되므로 R10이 -NHOH인 화학식 I의 화합물이 직접적으로 수득된다.
아실 유도체(14)를 당해분야의 통상적인 숙련가들에게 공지된 방법에 의해R10이 하이드록시인 상응하는 화학식 I의 화합물로부터 제조할 수 있다. 예를 들어, Y가 클로로인 화합물 14를, R10이 하이드록시인 화학식 I의 화합물을 염화 메틸렌과 같은 적합한 유기 용매중에서 염화 옥살릴과 같은 염소화제와 반응시켜 제조할 수 있다.
방법 (d)
반응식 Ee에서, R10이 -NHOH인 화학식 I의 화합물을, 문헌[Naruse et. al.,J. Org. Chem.,59, 1358, (1994)]에 개시된 방법에 의해 R1및 R2중 하나 이상이 수소인 일반식 Ia의 메틸 2-[(아미노설포닐)아미노]아세테이트를 하이드록실아민과 반응시켜 직접 제조할 수 있다.
유용성, 시험 및 투여
유용성
화학식 I의 화합물은 스트로멜리신, 젤라티나제, 매트릴리신 및 콜라게나제와 같은 포유동물의 매트릭스 메탈로프로테아제(MMP)를 억제한다. 따라서 상기 화합물 및 이를 함유하는 조성물은 포유동물내의 매트릭스 및 결합 조직의 MMP-유발된 과도한 분해와 관련된 질병들, 예를 들어 관절염(류마티스성 관절염 및 골관절염), 다발성 경화증, 골흡수성 질환(예를 들어, 골다공증), 당뇨병과 관련된 증가된 콜라겐 파괴, 만성 폐색성 폐 질환, 발작과 관련된 뇌출혈, 치주 질환, 각막 및 위궤양, 피부의 궤양, 종양 침입 및 전이, 동맥류 질환 및 이상 혈관형성의 치료에유용하다.
화학식 I의 화합물은 세포로부터 종양 괴사 인자(TNF)의 방출을 실질적으로 억제하며, 따라서 TNF에 의해 매개되는 증상들, 예를 들어 염증, 발열, 심혈관 영향, 출혈, 응고 및 급성 상 반응, 건강 불량 상태 및 식욕 부진, 급성 감염, 쇼크 상태, 협착, 이식편 대 숙주 반응 및 자가면역 질환의 치료에 유용하다. 본 발명의 화합물은 또한 MMP의 현저한 억제 없이 TNF의 방출을 억제할 수도 있다.
따라서 본 발명의 화합물은 다수의 질병 상태, 예를 들어 류마티스성 관절염, 다발성 경화증, 관상 질환, II형 당뇨병, HIV, 건강 불량 상태, 건선, 알레르기, 간염, 염증성 장 질환 및 암의 치료에 유용하다.
시험
매트릭스 메탈로프로테아제 활성, 예를 들어 콜라게나제-1, -2 및 -3, 스트로멜리신-1, 젤라티나제 A 및 B, 매트릴리신 및 인간 메탈로엘라스타제의 활성을 억제하는 화학식 I의 능력을 당해분야의 숙련가들에게 공지된 다양한 시험관내 분석, 예를 들어 문헌[FEBS, 296, 263, (1992)]에 개시된 MMP 효소 분석에 기술된 분석, 또는 실시예 32에 보다 상세히 기술한 그의 변형 방법에 의해 입증할 수 있다. 또한 실시예 33 및 34에 보다 상세히 기술된 인터류킨-1 자극된 연골 조직 외식편 분석 및 연골 조직 플러그 이식 분석에 의해 분석할 수도 있다.
TNF의 방출을 억제하는 화학식 I의 화합물의 능력을 실시예 35, 36 및 37에 보다 상세히 기술된 TNF 모노맥(Monomac) 6 분석과 같은 시험관내 분석, 및 LPS 유발된 TNF 방출 분석 및 TNF 수용체 발산 면역분석과 같은 생체내 분석에 의해 분석할 수도 있다.
투여 및 약학 조성물
일반적으로, 본 발명의 화합물을 유사한 용도로 작용하는 약제에 대해 허용된 임의의 투여 방식에 의해 치료 효과량으로 투여할 것이다. 본 발명의 화합물, 즉 활성 성분의 실제투여량은 치료하려는 질병의 중증도, 시험 대상자의 연령 및 상대적인 건강 상태, 사용되는 화합물의 효능, 투여 경로 및 형태, 및 기타의 인자와 같은 다수의 인자들에 따라 결정될 것이다. 상기 약물을 하루에 1 회 이상, 바람직하게는 하루에 1 또는 2 회 투여할 수 있다.
화학식 I의 화합물의 치료 효과량은 하루에 약물 수용자의 체중 ㎏ 당 약 0.05 내지 35㎎, 바람직하게는 약 0.3 내지 20㎎/㎏/일의 범위일 수 있다. 따라서, 70㎏인 사람에게 투여하기 위한 투여량 범위는 가장 바람직하게는 하루에 약 21㎎ 내지 1.4g이 될 것이다.
일반적으로, 본 발명의 화합물을 다음의 경로들중 임의의 한 경로, 즉 경구, 전신(예를 들어, 피부적용, 비내 또는 좌약에 의해), 또는 비경구(예를 들어, 근육내, 정맥내 또는 피하) 투여에 의해 약학 조성물로서 투여할 것이다. 바람직한 투여 방식은 통증의 정도에 따라 조정할 수 있는 통상적인 1일 투여 섭생을 사용하는 경구 투여 방식이다. 조성물은 정제, 환제, 캡슐, 반고체, 산제, 서방성 제제, 액체, 현탁제, 엘릭시르, 에어로졸 또는 임의의 다른 적합한 조성물의 형태를 취할 수 있다.
배합물의 선택은 다양한 인자들, 예를 들어 약물 투여 방식(예를 들어, 경구투여를 위해서 정제, 환제 또는 캡슐 형태의 배합물이 바람직하다) 및 약물 물질의 생체이용률에 따라 좌우된다. 최근에, 표면적을 증가시킴으로써, 즉 입자 크기를 감소시킴으로써 생체이용률을 증가시킬 수 있는 원리를 근거로 불량한 생체이용률을 보이는 약물에 대해 약학 배합물들이 특별히 개발되었다. 예를 들어, 미국 특허 제 4,107,288 호에는 활성 물질을 거대분자의 가교결합된 매트릭스상에 지지시킨, 10 내지 1,000 nm 크기의 입자를 갖는 약학 배합물이 개시되어 있다. 미국 특허 제 5,145,684 호에는 약물 물질을 표면 개질제의 존재하에서 나노입자(평균 입자 크기 400 nm)로 분쇄시키고 이어서 액체 매질중에 분산시켜 현저하게 높은 생체이용률을 나타내는 약학 배합물을 제공하는 약학 배합물의 제조 방법이 개시되어 있다.
본 발명의 조성물은 일반적으로 화학식 I의 화합물을 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제와 함께 포함한다. 허용가능한 부형제는 비-독성의 보조 투여물로, 화학식 I의 화합물의 치료학적 잇점에 불리한 영향을 미치지 않는다. 이러한 부형제는 임의의 고체, 액체, 반고체, 또는 에어로졸 조성물의 경우 당해분야의 숙련가들에게 일반적으로 입수가능한 기체상 부형제일 수 있다.
고형의 약학 부형제에는 전분, 셀룰로즈, 활석, 글루코즈, 락토오즈, 슈크로즈, 젤라틴, 맥아, 쌀, 밀가루, 쵸오크, 실리카겔, 마그네슘 스테아레이트, 나트륨 스테아레이트, 글리세롤 모노스테아레이트, 염화 나트륨, 건조 탈지유 등이 있다. 액체 및 반고체 부형제는 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 물, 에탄올, 및 석유, 동물성, 식물성 또는 합성 기원의 오일, 예를 들어 낙화생유, 대두유, 광물성 오일, 호마유 등을 비롯한 각종 오일중에서 선택될 수 있다. 바람직한 액체 담체, 특히 주사액에 바람직한 것에는 물, 염수, 수성 덱스트로즈 및 글리콜이 있다.
압축 기체를 사용하여 본 발명의 화합물을 에어로졸에 분산시킬 수 있다. 이를 위해 적합한 불활성 기체는 질소, 이산화탄소 등이다.
기타 적합한 약학 부형제 및 그의 배합물이 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences, E.W. Martin edition, Mack Publishing Company, 18th ed., 1990]에 개시되어 있다.
배합물중의 화합물의 양을 당해분야의 숙련가들에게 사용되는 충분한 범위내에서 변화시킬 수 있다. 전형적으로, 배합물은 체중 퍼센트(중량%)에 대해 전체 배합물을 기준으로 약 0.01 내지 99.99 중량%의 화학식 I의 화합물을 함유하며, 나머지는 하나 이상의 적합한 약학 부형제가 차지한다. 바람직하게는, 상기 화합물이 약 1 내지 80 중량%의 수준으로 존재한다. 화학식 I의 화합물을 함유하는 전형적인 약학 배합물들이 실시예 30에 개시되어 있다.
당해분야의 숙련가들이 본 발명을 보다 명확히 이해하고 실시할 수 있도록 하기 위해 하기 제조예 및 실시예를 제공한다. 본 제조예 및 실시예가 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 간주해서는 안되며, 이들은 단지 예시적이고 전형적인 것일 뿐이다.
실시예에 사용된 약어는 다음과 같다: 'HCl(hydrochloric acid)'은 염산을, 'DMF(dimethylformamide)'는 디메틸포름아미드를, 'NaOH'는 수산화 나트륨을, 'DMSO(dimethylsulfoxide)'는 디메틸설폭사이드를, 'MgSO4'는 황산 마그네슘을, 'RT(room temperature)'는 실온을, 'PTLC(preparatory thin layer chromatography)'는 예비 박막 크로마토그래피를, 'SiO2'는 실리카겔을, 'EtOAc(ethyl acetate)'는 에틸 아세테이트를, 'APMA(aminophenyl-mercuric acetate)'는 아미노페닐-아세트산 제 2 수은을, 'IL-1(interleukin-1)'은 인터류킨-1을, 'RPMI(Roswell Park Memorial Institute)'는 로즈웰 파크 메모리얼 인스티튜트를 의미한다.
합성 실시예
실시예 1
에틸 2-[벤질-(모르폴린-4-설포닐)아미노]아세테이트의 합성
단계 1
염화 메틸렌(5 ㎖)중의 트리에틸아민(2.0 ㎖, 14.4 밀리몰) 및 N-벤질글리신 에틸 에스테르(2.25 ㎖, 12.0 밀리몰) 용액을 -78 ℃에서 염화 메틸렌(30 ㎖)중의 염화 설푸릴(0.96 ㎖, 12.0 밀리몰) 용액에 가한다. 반응 혼합물을 -78 ℃에서 4 시간동안 교반하고 이어서 농축시킨다. 에테르(75 ㎖)를 가하고 생성된 침전물을 여과한다. 유기층을 1M HCl 및 염수로 세척하고 MgSO4상에서 건조시키고 진공하에서 농축시켜 에틸 2-[벤질-(클로로설포닐)아미노]아세테이트를 무색 오일(69%)로서 수득한다.
단계 2
염화 메틸렌(10 ㎖)중의 모르폴린(1.05 ㎖, 12 밀리몰) 및 트리에틸아민(1.84 ㎖, 12 밀리몰) 용액을 0 ℃에서 염화 메틸렌(30 ㎖)중의 에틸-2-[벤질-(클로로설포닐)아미노]아세테이트(2.3 g, 8.3 밀리몰)(상기 단계 1에 개시한 바와 같이 제조) 용액에 가한다. 반응 혼합물을 서서히 실온으로 가온시키고 6 시간 후에 1M HCl을 가한다. 생성물을 염화 메틸렌으로 추출하고, 염수로 세척하고 MgSO4상에서 건조시킨다. 유기물을 진공하에서 제거하고 조 생성물을 크로마토그래피(PTLC, SiO2, 25%의 에틸 아세테이트/헥산)시켜 에틸 2-[벤질-(모르폴린-4-설포닐)아미노]아세테이트를 무색 오일(6%)로서 수득한다.
모르폴린 대신 4-메톡시피페리딘; 벤질메틸아민; 및 4-페녹시피레리딘을 사용하여 상기 실시예 1에 개시된 바와 같이 반응을 진행시켜 에틸 2-[벤질-(4-메톡시피페리딘-1-설포닐)아미노]아세테이트(상응하는 4-하이드록시피페리딘 동족체의 메틸화에 의해); 에틸 2-[벤질-(벤질메틸아미노설포닐)아미노]아세테이트; 에틸 2-[[벤질-(4-페녹시)피페리딘-1-설포닐]아미노]아세테이트를 각각 수득한다.
실시예 2
메틸 2-(R)-[[4-(5-클로로피리딘-2-일옥시)피페리딘-1-설포닐]아미노]-3-메틸부티레이트의 합성
단계 1
클로로설폰산(0.23 ㎖, 3.46 밀리몰)을 0 ℃에서 염화 메틸렌(9 ㎖)중의 (D)-발린 메틸 에스테르(1.36 g, 10.37 밀리몰) 용액에 가하고 반응 혼합물을 실온으로 가온시킨다. 1.5 시간 후에, 용매를 진공하에서 제거하고 생성된 고체를 벤젠(10 ㎖)중에 슬러리화시킨다. 오염화 인(0.72 g, 3.46 밀리몰)을 가하고 반응혼합물을 가열 환류시킨다. 45 분 후에, 용매를 증발시키고 에테르(75 ㎖)를 조 생성물에 가한다. 고체를 여과하고 여액을 농축시켜 (D)-발린설파모일 클로라이드 메틸 에스테르를 무색 오일(87%)로서 수득한다.
단계 2
(D)-발린설파모일 클로라이드 메틸 에스테르(1.3 g, 5.6 밀리몰)(상기 단계 1에 개시한 바와 같이 제조)를 -78 ℃에서 테트라하이드로푸란(50 ㎖)중의 4-(5-클로로피리딘-2-일옥시)피페리딘(1.2 g, 5.6 밀리몰) 및 트리에틸아민(3.21 ㎖, 22.5 밀리몰) 용액에 가한다. 2 시간 후에, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고 이어서 0.5 M 염화 암모늄으로 급냉시킨다. 유기층을 염수로 세척하고, MgSO4상에서 건조시키고 진공하에서 농축시켜 메틸 2-(R)-[[4-(5-클로로피리딘-2-일옥시)피페리딘-1-설포닐]아미노]-3-메틸부티레이트를 담황색 오일(75%)로서 수득한다.
4-(5-클로로피리딘-2-일옥시)피페리딘 대신에 4-(4-클로로페녹시)피페리딘; 4-(4-플루오로페녹시)피페리딘; 4-(4-클로로페녹시)피페라진; 4-[(4-벤질옥시)페닐]피페라진; 4-(5-클로로피리딘-2-일)피페라진; 4-(2-페닐벤족사졸-5-일)피페라진; 4-[(4-클로로벤질아미노카보닐)메틸]피페리딘 및 4-(4-페닐이미다졸-2-일)피페리딘을 사용하여 상기 개시된 바와 같이 반응을 진행시켜 메틸 2-(R)-[[4-(4-클로로페녹시)피페리딘-1-설포닐]아미노]-3-메틸부티레이트; 메틸 2-(R)-[[4-(4-플루오로페녹시)피페리딘-1-설포닐]아미노]-3-메틸부티레이트; 메틸 2-(R)-[[4-(4-클로로페닐)피페라진-1-설포닐]아미노]-3-메틸부티레이트; 메틸 2-(R)-[[4-(4-벤질옥시페닐)피페라진-1-설포닐]아미노]-3-메틸부티레이트; 메틸 2-(R)-[[4-(5-클로로피리 딘-2-일)피페라진-1-설포닐]아미노]-3-메틸부티레이트; 메틸 2-(R)-[4-[(2-페닐벤족사졸-5-일)피페라진-1-설포닐]아미노]-3-메틸부티레이트; 메틸 2-(R)-[[4-(4-클로로벤질아미노카보닐)메틸]피페리딘-1-설포닐]아미노]-3-메틸부티레이트; 및 메틸 2-(R)-[[4-(4-페닐이미다졸-2-일)피페리딘-1-설포닐]아미노]-3-메틸부티레이트를 각각 수득한다.
실시예 3
메틸 1-[4-(4-클로로페닐)피페라진-1-설포닐]피페리딘-2-(RS)-카복실레이트의 합성
단계 1
클로로설폰산(3.0 ㎖, 44.0 밀리몰)을 0 ℃에서 염화 메틸렌(50 ㎖)중의 4-(4-클로로페닐)피페라진(7.12 g, 44.0 밀리몰) 및 트리에틸아민(12.26 ㎖, 88.0 밀리몰) 용액에 가한다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고 이어서 진공하에서 농축시킨다. 잔사를 에테르로 세척하고, 고진공하에서 10 분간 건조시킨 다음 벤젠(80 ㎖)에 재용해시킨다. 오염화 인(9.24 g, 44.0 밀리몰)을 가하고 반응 혼합물을 1 시간동안 가열 환류시킨다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(250 ㎖)로 희석하고 유기층을 5%의 시트르산, 포화 중탄산 나트륨 및 염수로 세척하고 MgSO4상에서 건조시킨다. 용매를 진공하에서 증발시키고 잔사를 5 분간 에테르중에서 비등시킨다. 고체 물질을 여과하여 4-(4-클로로페닐)피페라진설파모일 클로라이드를 갈색을 띤 고체(40%)(융점 170.5 내지 172.0 ℃)로서 수득한다.
단계 2
트리에틸아민(0.59 ㎖, 4.22 밀리몰)을 테트라하이드로푸란(15 ㎖)중의 4-(4-클로로페닐)피페라진설파모일 클로라이드(0.56 g, 1.9 밀리몰)(상기 단계 1에 개시된 바와 같이 제조) 및 메틸 피페리딘-2-(RS)-카복실산 HCl 염(0.38 g, 2.11 밀리몰)의 혼합물에 적가하고 반응 혼합물을 가열 환류시킨다. 19 시간 후에, 추가량의 메틸 피페리딘-2-카복실레이트 HCl 염(189 ㎎) 및 트리에틸아민(0.15 ㎖)을 가하고 가열을 속행한다. 5 시간 후에, 반응 혼합물을 냉각시키고, 염화 메틸렌(40 ㎖)으로 희석하고, 10%의 시트르산, 물 및 염수로 세척하고 MgSO4상에서 건조시킨다. 유기물을 진공하에서 제거하고 잔사를 크로마토그래피(SiO2, 10 내지 35%의 에틸 아세테이트/헥산)시켜 메틸 1-[4-(4-클로로페닐)피페라진-1-설포닐]피페리딘-2-(RS)-카복실레이트를 무색 유리(21%)로서 수득한다.
1. 4-(4-클로로페닐)피페라진 대신에 4-페녹시피페리딘 및 4-페닐티오피페리딘을 사용하여 상기 2 단계에 개시된 바와 같이 반응을 진행시켜 메틸 1-[4-페녹시피페리딘-1-설포닐]피페리딘-2-(RS)-카복실레이트, 및 메틸 1-[4-페닐티오피페리딘-1-설포닐]피페리딘-2-(RS)-카복실레이트를 각각 수득한다.
2. 4-(4-클로로페닐)피페라진 대신에 4-(피리딘-4-일티오)피페리딘; 및 4-(4-클로로벤조일)피페리딘을 사용하고, 메틸 피페리딘-2-(RS)-카복실레이트 HCl 염 대신에 메틸 피페리딘-2-(R)-카복실레이트 HCl 염을 사용하여 상기 실시예 3에 개시된 반응을 진행시켜 메틸 1-[4-(피리딘-4-일티오)피페리딘-1-설포닐]피페리딘-2-(R)-카복실레이트, 및 메틸 1-[4-(4-클로로벤조일)피페리딘-1-설포닐]피페리딘-2-(R)-카복실레이트를 각각 수득한다.
3. 4-(4-클로로페닐)피페라진 대신에 4-(5-클로로피리딘-2-일)피페라진을 사용하고 메틸 피페리딘-2-(RS)-카복실레이트 HCl 염 대신에 메틸 2-(RS)-아미노-4-페닐부티레이트 HCl 염을 사용하여 상기 실시예 3에 개시된 반응을 진행시켜 메틸 2-(RS)-[[4-(5-클로로피리딘-2-일)피페라진-1-설포닐]아미노]-4-페닐부티레이트를 수득한다.
실시예 4
3급-부틸-2-(R)-[메틸-[4-(4-클로로벤조일)피페리딘-1-설포닐]아미노]-3-메틸부티레이트의 합성
단계 1
N,N-디메틸포름아미드 디-3급-부틸 아세탈(134 ㎎, 0.66 밀리몰)을 90 ℃에서 톨루엔(2.5 ㎖)중의 2-(R)-[[4-(4-클로로벤조일)피페리딘-1-설포닐]아미노]-3-메틸부티르산(90 ㎎, 0.22 밀리몰) 용액에 가한다. 반응물을 3 시간동안 교반하고 농축시켜 3급-부틸-2-(R)-[[4-(4-클로로벤조일)피페리딘-1-설포닐]아미노]-3-메틸부티르산을 수득하고 이를 다음 단계에 추가의 정제없이 사용한다.
단계 2
무수 탄산 칼륨(152 ㎎, 1.1 밀리몰) 및 요오도메탄(0.034 ㎖, 0.5 밀리몰)을 실온에서 DMF(1.5 ㎖)중의 3급-부틸-2-(R)-[[4-(4-클로로벤조일)피페리딘-1-설포닐]아미노]-3-메틸부티레이트(100 ㎎, 0.22 밀리몰) 용액에 가한다. 3 시간 후에, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(30 ㎖)로 희석하고 이어서 0.1 M HCl 및 염수로 세척하고 MgSO4상에서 건조시킨다. 용매를 진공하에서 제거하고 잔사를 크로마토그래피(PTLC, SiO2, 25%의 에틸 아세테이트/헥산)시켜 3급-부틸-2-(R)-[메틸[4-(4-클로로벤조일)피페리딘-1-설포닐]아미노]-3-메틸부티레이트를 무색 오일(63%)로서 수득한다.
3급-부틸-2-(R)-[[4-(4-클로로벤조일)피페리딘-1-설포닐]아미노]-3-메틸부티레이트 대신에 메틸-2-(RS)-[[4-(5-클로로피리딘-2-일)피페라진-1-설포닐]아미노]-4-페닐부티레이트(상기 실시예 3에 개시된 바와 같이 제조)를 사용하여 상기 실시예, 단계 2에 개시된 바와 같이 반응을 진행시켜 메틸 2-(RS)-[메틸-[4-(5-클로로피리딘-2-일)피페라진-1-설포닐]아미노]-4-페닐부티레이트를 수득한다.
실시예 5
메틸 2-(R)-[(피리딘-3-일메틸)-[4-(4-브로모페닐)피페리딘-1-설포닐]아미노]-3-메틸부티레이트의 합성
트리-n-부틸포스핀(0.37 ㎖, 1.5 밀리몰)을 벤젠(30 ㎖)중의 메틸 2-(R)-[4-(4-브로모페닐)피페리딘-1-설포닐]아미노]-3-메틸부티레이트(560 ㎎, 1.25 밀리몰), 3-피리딜카르비놀(0.15 ㎖, 1.5 밀리몰) 및 1,1'-(아조디카보닐)피페리딘(377 ㎎, 1.5 밀리몰) 용액에 가한다. 실온에서 48 시간동안 교반한 후에, 반응 혼합물을 농축시키고 잔사를 에테르(60 ㎖)로 연마시킨다. 고체를 여과한 후에, 에테르 층을 진공하에서 농축시키고 잔사를 크로마토그래피(SiO2, 40%의 에틸 아세테이트/헥산)시켜 메틸 2-(R)-[(피리딘-3-일메틸)-[4-(4-브로모페닐)피페리딘-1-설포닐]아미노]-3-메틸부티레이트를 무색 오일(41%)로서 수득한다.
3-피리딜카르비놀 대신에 3-(3-피리딜)프로판올을 사용하여 상기 실시예 5에 개시된 바와 같이 반응을 진행시켜 메틸 2-(R)-[3-(피리딘-3-일)프로필-[4-(4-브로모페닐)피페리딘-1-설포닐]아미노]-3-메틸부티레이트를 수득한다.
실시예 6
메틸 2-(R)-[벤질-(벤질메틸아미노설포닐)아미노]-3-메틸부티레이트의 합성
단계 1
에테르(25 ㎖)중의 (D)-N-벤질발린 메틸 에스테르(1.5 g, 6.78 밀리몰) 및 트리에틸아민(1.13 ㎖, 8.14 밀리몰) 용액을 실온에서 에테르(25 ㎖)중의 메틸아미노설포닐 클로라이드(0.97 g, 7.5 밀리몰)[문헌[Kloek, J.A. 및 Leschinsky, K.L.,J. Org. Chem., 46, 4028, (1976)]에 개시된 바와 같이 제조] 용액에 가한다. 6 시간 후에, 반응물을 1M HCl로 급냉시키고 생성물을 에테르로 추출한다. 합한 유기 층들을 염수로 세척하고, MgSO4상에서 건조시키고 진공하에서 농축시켜 메틸 2-(R)-[벤질-(메틸아미노-설포닐)아미노]-3-메틸부티레이트를 무색 오일(86%)로서 수득한다.
단계 2
벤질 요오다이드(280 ㎎, 1.28 밀리몰) 및 무수 탄산 칼륨(440 ㎎, 3.2 밀리몰)을 실온에서 DMF(3 ㎖)중의 메틸 2-(R)-[벤질-(메틸아미노-설포닐)아미노]-3-메틸부티레이트(상기 단계 1에 개시된 바와 같이 제조)(200 ㎎, 0.64 밀리몰) 용액에 가한다. 96 시간 후에, 1M HCl을 가하고 생성물을 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기층을 묽은 티오황산 나트륨 및 염수로 세척하고 MgSO4상에서 건조시킨다. 유기물을 진공하에서 제거하고 잔사를 크로마토그래피(PTLC, SiO2, 20%의 에틸 아세테이트/헥산)시켜 메틸 2-(R)-[벤질-(벤질메틸아미노설포닐)아미노]-3-메틸부티레이트를 무색 오일(60%)로서 수득한다.
실시예 7
메틸 2-(R)-[[4-(4-클로로페닐)피페라진-1-설포닐]아미노]프로피오네이트의 합성
단계 1
물(10 ㎖)중의 4-(4-클로로페닐)피페라진(6.63 g, 33.7 밀리몰) 및 설파미드(3.89 g, 40.5 밀리몰)의 혼합물을 120 ℃에서 가열한다. 96 시간 후에, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트(100 ㎖)로 희석한다. 물(100 ㎖)을 가하고 반응 혼합물을 수분간 격렬히 교반한다. 고체를 여과하여 [4-(4-클로로페닐)피페라진-1-설포닐]아민을 백색 분말(59%)(융점 218.0 내지 220.0 ℃)로서 수득한다.
단계 2
칼륨 3급-부톡사이드(0.87 ㎖, 테트라하이드로푸란중의 1M) 용액을 -60 ℃에서 테트라하이드로푸란(10 ㎖)중의 [4-(4-클로로페닐)피페라진-1-설포닐]아민(200㎎, 0.73 밀리몰)(상기 단계 1에 개시된 바와 같이 제조) 용액에 가한다. 10 분 후에, 테트라하이드로푸란(3 ㎖)중의 메틸 (S)-락테이트(604 ㎎, 2.56 밀리몰)의 트리플레이트 유도체 용액을 가하고 반응 혼합물을 30 분간 -30 ℃로 가온시킨다. 반응 혼합물을 포화 염화 암모늄으로 급냉시키고 생성물을 에틸 아세테이트로 추출한다. 용매를 진공하에서 제거하고 잔사를 크로마토그래피(SiO2, 30%의 에틸 아세테이트/헥산)시켜 메틸 2-(R)-[[4-(4-클로로페닐)피페라진-1-설포닐]아미노]프로피오네이트를 무색 오일(66%)로서 수득한다.
칼륨 3급-부톡사이드 및 [4-(4-클로로페닐)피페라진-1-설포닐]아민 대신에 3급-부틸 클로로아세테이트 및 5-(비페닐-4-일메틸)-1,1-디옥사이드-1,2,5-티아디아졸리딘을 사용하여 상기 실시예 7, 단계 2에 개시된 바와 같이 반응을 진행시켜 3급-부틸-5-(비페닐-4-일메틸)-1,1-디옥소-1,2,5-티아디아졸리딘-2-아세테이트를 수득한다.
실시예 8
2-(R)-[[4-(4-클로로페닐)피페라진-1-설포닐]아미노]-3-페닐프로피온산의 합성
단계 1
디-3급-부틸 디카보네이트(2.85 g, 13 밀리몰) 및 4-디메틸아미노피리딘(90 ㎎, 0.7 밀리몰)을 실온에서 테트라하이드로푸란(60 ㎖)중의 [4-(4-클로로페닐)피페라진-1-설포닐]아민(3.0 g, 15.2 밀리몰) 용액에 가한다. 12 시간 후에, 반응 혼합물을 농축시키고 잔사를 크로마토그래피(SiO2, 25%의 에틸 아세테이트/헥산)시켜 N-3급-부톡시카보닐-[4-(4-클로로페닐)피페라진-1-설포닐]아민을 백색 분말(55%)로서 수득한다.
단계 2
디에틸 아조디카복실레이트(0.35 ㎖, 2.24 밀리몰)를 -78 ℃에서 테트라하이드로푸란(20 ㎖)중의 트리페닐포스핀(586 ㎎, 2.24 밀리몰) 용액에 가하고 반응 혼합물을 5 분간 교반한다. 3급-부틸 3-(L)-페닐 락테이트(800 ㎎, 2.13 밀리몰)를 가하고 추가로 5 분간 교반을 속행한다. 테트라하이드로푸란(5 ㎖)중의 N-3급-부톡시카보닐-[4-(4-클로로페닐)피페라진-1-설포닐]아민(757 ㎎, 3.41 밀리몰)(상기 단계 1에 개시된 바와 같이 제조) 용액을 주사기를 통해 가한다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고 이어서 진공하에서 농축시킨다. 잔사를 크로마토그래피(SiO2, 14%의 에틸 아세테이트/헥산)시켜 3급-부틸-2-(R)-[3급-부톡시카보닐-[4-(4-클로로페닐)피페라진-1-설포닐]아미노]-3-페닐프로피오네이트를 담황색 오일(88%)로서 수득한다.
단계 3
염화 메틸렌(20 ㎖)중의 3급-부틸-2-(R)-[3급-부톡시카보닐-[4-(4-클로로페닐)피페라진-1-설포닐]아미노]-3-페닐프로피오네이트(579 ㎎, 1.15 밀리몰)(상기 단계 2에 개시된 바와 같이 제조) 용액을 0 ℃에서 무수 염화 수소로 포화시킨다. 반응 용기를 밀봉시키고 반응 혼합물을 실온에서 교반한다. 72 시간 후에, 반응 혼합물을 질소로 배기시키고 이어서 진공하에서 농축시킨다. 잔사를 염화 메틸렌으로 처리하고 생성물을 여과하여 2-(R)-[[4-(4-클로로페닐)피페라진-1-설포닐]아미노]-3-페닐프로피온산을 백색 고체(74%)(융점 176.0 내지 178.0)로서 수득한다.
3급-부틸 5-(비페닐-4-일메틸)-1,1-디옥소-1,2,5-티아디아졸리딘-2-아세테이트를 사용하여 상기 실시예 8, 단계 3에 개시된 반응을 진행시켜 5-(비페닐-4-일메틸)-1,1-디옥소-1,2,5-티아디아졸리딘-2-아세테이트를 수득한다.
실시예 9
2-(R)-[[4-(4-클로로페녹시)피페리딘-1-설포닐]아미노]-3-메틸부티르산의 합성
트리메틸실릴 시아나이드(1.6 ㎖, 12.6 밀리몰)를 아세토니트릴중의 (D)-발린(0.89 g, 7.6 밀리몰)의 현탁액에 가하고 반응 혼합물을 환류하에서 처리한다. 20 분 후에, 반응 혼합물은 균질하게 변한다. 4-(4-클로로페녹시)피페리딘설파모일 클로라이드(1.4 g, 4.5 밀리몰)[실시예 3, 단계 1에서 4-(4-클로로페닐)피페라진 대신에 4-(4-클로로페녹시)피페리딘을 사용하여 제조]를 가하고 반응 혼합물을 밤새 환류하에서 교반한다. 농축시킨 후에, 메탄올(25 ㎖)을 가하고 반응 혼합물을 30 분간 교반한다. 유기층을 증발시키고 잔사를 크로마토그래피(SiO2, 1.5%의 메탄올/염화 메틸렌)시켜 2-(R)-[[4-(4-클로로페녹시)피페리딘-1-설포닐]아미노]-3-메틸부티르산을 무색 오일(78%)로서 수득한다.
1. (D)-발린 및 4-(4-클로로페녹시)피페리딘설파모일 클로라이드 대신에 H-(D)-리신-Cbz-OH 및 4-(4-클로로페닐)피페라진-설파모일 클로라이드(실시예 3, 단계 1에 개시된 바와 같이 제조)를 사용하여 상기 개시된 바와 같이 반응을 진행시켜 6-(벤질옥시카보닐)아미노-2-(R)-[[4-(4-클로로페닐)피페라진-1-설포닐]아미노]헥산산을 수득한다.
2. (D)-발린 및 4-(4-클로로페녹시)피페리딘설파모일 클로라이드 대신에 4-아미노피페리딘-4-카복실산 비스-HCl 염 및 4-(4-클로로벤조일)피페리딘설파모일 클로라이드를 사용하여 상기 개시된 바와 같이 반응을 진행시키고, 5 당량의 트리메틸실릴 시아나이드를 사용하고, 이어서 조 반응 혼합물을 수산화 나트륨의 존재하에서 Boc 무수물로 급냉시켜 1-3급-부톡시카보닐-4--[[4-(4-클로로벤조일)피페리딘-1-설포닐]아미노]피페리딘-4-카복실산을 수득한다.
실시예 10
N-하이드록시-1-[4-(4-클로로벤조일)피페리딘-1-설포닐]피페리딘-2-(R)-카복스아미드의 합성
단계 1
O-3급-부틸하이드록실아민 하이드로클로라이드(127 ㎎, 1.01 밀리몰), 1-(3-디메틸-아미노-프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드(129 ㎎, 0.67 밀리몰), N,N-디메틸아미노피리딘(41 ㎎, 0.34 밀리몰) 및 N-메틸모르폴린(0.15 ㎖, 1.3 밀리몰)을 염화 메틸렌(2 ㎖)중의 1-[4-(4-클로로벤조일)피페리딘-1-설포닐]피페리딘-2-(R)-카복실산(140 ㎎, 0.34 밀리몰)[실시예 9에서, D-발린 및 4-(4-클로로페녹시)피페리딘설파모일 클로라이드 대신에 D-피페콜린산 및 4-(4-클로로벤조일피페리딘설파모일 클로라이드)를 각각 사용하여 반응을 진행시켜 제조] 용액에 가한다. 밤새 교반한 후에, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고 1M HCl 및 염수로 세척하고, MgSO4상에서 건조시킨다. 유기물을 진공하에서 증발시키고 잔사를 크로마토그래피(PTLC, SiO2, 40%의 에틸 아세테이트/헥산)시켜 N-3급-부톡시-1-[4-(4-클로로벤조일)피페리딘-1-설포닐]피페리딘-2-(R)-카복스아미드를 백색 고체 (65%)로서 수득한다.
단계 2
1,2-디클로로에탄(10 ㎖)중의 N-3급-부톡시-1-[4-(4-클로로벤조일)피페리딘-1-설포닐]피페리딘-2-(R)-카복스아미드(100 ㎎, 0.22 밀리몰)(상기 단계 1에 개시된 바와 같이 제조) 용액을 -30 ℃로 냉각시키고 HCl 기체를 10 분간 상기 용액내로 발포시킨다. 이어서 반응 용기를 밀봉시키고 실온에서 교반한다. 2일 후에, 반응 혼합물을 질소로 배기시키고 이어서 진공하에서 농축시킨다. 잔사를 크로마토그래피(PTLC, SiO2, 10%의 메탄올/염화 메틸렌)시켜 N-하이드록시-1-[4-(4-클로로벤조일)피페리딘-1-설포닐]피페리딘-2-(R)-카복스아미드를 백색 고체(51%)(융점 84.4 내지 86.4 ℃)로서 수득한다.
1-[4-(4-클로로벤조일)피페리딘-1-설포닐]피페리딘-2-(R)-카복실산 대신에 1-3급-부톡시카보닐-4-[[4-(4-클로로벤조일)피페리딘-1-설포닐]아미노]피페리딘-4-카복실산(상기 실시예 9에 개시된 바와 같이 제조)을 사용하여 상기 실시예 10, 단계 1에 개시된 바와 같이 반응을 진행시켜 N-3급-부톡시-1-3급-부톡시카보닐-4-[[4-(4-클로로벤조일)피페리딘-1-설포닐]아미노]피페리딘-4-카복스아미드를 수득한다.
실시예 11
N-하이드록시-2-(R)-[[4-(5-클로로피리딘-2-일옥시)피페리딘-1-설포닐]아미노]-3-메틸부티르아미드의 합성
단계 1
물(5 ㎖)중의 리튬 하이드록사이드 모노하이드레이트(0.35 g, 8.3 밀리몰) 용액을 메탄올/테트라하이드로푸란(1:1, 25 ㎖)중의 메틸 (R)-2-[[4-(5-클로로피리딘-2-일옥시)피페리딘-1-설포닐]아미노]-3-메틸부티레이트(1.7 g, 4.2 밀리몰)(실시예 2에 개시된 바와 같이 제조) 용액에 가하고 반응 혼합물을 45 ℃로 가온시킨다. 밤새 교반한 후에, 반응 혼합물을 1M HCl을 사용하여 pH 6으로 조정하고 생성물을 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기층을 염수로 세척하고 MgSO4상에서 건조시키고 진공하에서 농축시킨다. 잔사를 크로마토그래피(SiO2, 2%의 메탄올/염화 메틸렌)시켜 2-(R)-[[4-(5-클로로피리딘-2-일옥시)피페리딘-1-설포닐]아미노]-3-메틸부티르산을 백색의 검질 고체(66%)로서 수득한다.
단계 2
염화 옥살릴(0.58 ㎖, 6.7 밀리몰) 및 DMF(몇 방울)를 염화 메틸렌(85 ㎖)중의 2-(R)-[[4-(5-클로로피리딘-2-일옥시)피페리딘-1-설포닐]아미노]-3-메틸부티르산(1.05 g, 2.7 밀리몰)(상기 단계 1에 개시된 바와 같이 제조) 용액에 가하고 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다. 유기물을 제거한 후에, 잔사를 염화 메틸렌(40 ㎖)에 재용해시키고 N,O-비스-트리메틸실릴하이드록실아민(1.7 g, 9.4밀리몰)을 가한다. 3 시간 후에, 반응물을 농축시키고, 메탄올(20 ㎖)을 가하고 추가로 30 분간 교반한 후에, 용매를 진공하에서 제거한다. 잔사를 에틸 아세테이트에 용해시키고 물 및 염수로 세척하고, MgSO4상에서 건조시키고 농축시킨다. 크로마토그래피(SiO2, 1 내지 2%의 메탄올/염화 메틸렌)시켜 N-하이드록시-2-(R)-[[4-(5-클로로피리딘-2-일옥시)피페리딘-1-설포닐]아미노]-3-메틸부티르아미드를 백색 고체(35%)(융점 97.0 내지 98.4 ℃)로서 수득한다.
1. 메틸 (R)-2-[[4-(5-클로로피리딘-2-일옥시)피페리딘-1-설포닐]아미노]-3-메틸부티레이트 대신에:
메틸 2-(R)-[[4-(4-클로로페녹시)피페리딘-1-설포닐]아미노]-3-메틸부티레이트(실시예 2 참조);
메틸 2-(R)-[[4-(4-플루오로페녹시)피페리딘-1-설포닐]아미노]-3-메틸부티레이트(실시예 2 참조);
메틸 2-(R)-[[4-(4-클로로페닐)피페라진-1-설포닐]아미노]-3-메틸부티레이트;
메틸 2-(R)-[[4-(4-벤질옥시)페닐]피페라진-1-설포닐]아미노]-3-메틸부티레이트(실시예 2 참조);
메틸 2-(R)-[[4-(5-클로로피리딘-2-일)피페라진-1-설포닐]아미노]-3-메틸부티레이트(실시예 2 참조);
메틸 2-(R)-[[4-(2-페닐벤족사졸-5-일)피페라진-1-설포닐]아미노]-3-메틸부티레이트(실시예 2 참조);
메틸 2-(R)-[[4-(4-페닐이미다졸-2-일)피페리딘-1-설포닐]아미노]-3-메틸부티레이트(실시예 2 참조);
메틸 1-[4-페녹시피페리딘-1-설포닐]피페리딘-2-(RS)-카복실레이트(상기 실시예 3 참조);
메틸 2-(RS)-[메틸-[4-(5-클로로피리딘-2-일)피페라진-1-설포닐]아미노]-3-페닐부티레이트(상기 실시예 4 참조);
메틸 2-(R)-[3-(피리딘-3-일)프로필-[4-(4-브로모페닐)피페리딘-1-설포닐]아미노]-3-메틸부티레이트(상기 실시예 5 참조); 및
메틸 2-(R)-[(피리딘-3-일메틸)-[4-(4-브로모페닐)피페리딘-1-설포닐]아미노]-3-메틸부티레이트(상기 실시예 5 참조)를 사용하여 상기 실시예 11에 개시된 바와 같이 반응을 진행시켜
N-하이드록시-2-(R)-[[4-(4-클로로페녹시)피페리딘-1-설포닐]아미노]-3-메틸부티르아미드;
N-하이드록시-2-(R)-[[4-(4-플루오로페녹시)피페리딘-1-설포닐]아미노]-3-메틸부티르아미드;
N-하이드록시-2-(R)-[[4-(4-클로로페닐)피페라진-1-설포닐]아미노]-3-메틸부티르아미드;
N-하이드록시-2-(R)-[[4-(4-벤질옥시)페닐]피페라진-1-설포닐]아미노]-3-메틸부티르아미드;
N-하이드록시-2-(R)-[[4-(5-클로로피리딘-2-일)피페라진-1-설포닐]아미노]-3-메틸부티르아미드;
N-하이드록시-2-(R)-[[4-(2-페닐벤족사졸-5-일)피페라진-1-설포닐]아미노]-3-메틸부티르아미드;
N-하이드록시-2-(R)-[[4-(4-페닐이미다졸-2-일)피페리딘-1-설포닐]아미노]-3-메틸부티르아미드;
N-하이드록시-1-[4-페녹시피페리딘-1-설포닐]피페리딘-2-(RS)-카복스아미드;
N-하이드록시-2-(RS)-[메틸-[4-(5-클로로피리딘-2-일)피페라진-1-설포닐]아미노]-4-페닐부티르아미드;
N-하이드록시-2-(R)-[3-(피리딘-3-일)프로필-[4-(4-브로모페닐)피페리딘-1-설포닐]아미노]-3-메틸부티르아미드; 및
N-하이드록시-2-(R)-[(피리딘-3-일메틸)-[4-(4-브로모페닐)피페리딘-1-설포닐]아미노]-3-메틸부티르아미드를 각각 수득한다.
2. 메틸 (R)-2-[[4-(5-클로로피리딘-2-일옥시)피페리딘-1-설포닐]아미노]-3-메틸부티레이트 대신에 메틸 1-[4-(피리딘-4-일티오)피페리딘-1-설포닐]피페리딘-2-(R)-카복실레이트(상기 실시예 3에 개시된 바와 같이 제조)를 사용하여 상기 실시예 11, 단계 1에 개시된 바와 같이 반응을 진행시켜 1-[4-(피리딘-4-일티오)피페리딘-1-설포닐]피페리딘-2-(R)-카복실산을 수득한다.
실시예 12
N-하이드록시-1-[4-(4-클로로페닐)피페라진-1-설포닐]피페리딘-2-(RS)-카복스아미드의 합성
단계 1
메탄올/물(9:1의 비율, 5 ㎖)중의 메틸 1-[4-(4-클로로페닐)피페라진-1-설포닐]피페리딘-2-(RS)-카복실레이트(164 ㎎, 0.41 밀리몰)(실시예 3에 개시된 바와 같이 제조) 및 NaOH(33 ㎎, 0.82 밀리몰) 용액을 가열환류시킨다. 2 시간 후에, 반응 혼합물을 진공하에서 농축시키고, 물(5 ㎖)로 희석하고, 디에틸 에테르로 추출한다. 수성상을 5%의 중황산 칼륨 용액으로 pH 3으로 산성화시키고 생성물을 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기상을 염수로 세척하고, MgSO4상에서 건조시키고 농축시켜 1-[4-(4-클로로페닐)피페라진-1-설포닐]피페리딘-2-(RS)-카복실산을 포움(125 ㎎, 79%)으로서 수득한다.
단계 2
O-(3급-부틸디메틸실릴)하이드록실아민(57 ㎎, 0.39 밀리몰) 및 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드(59 ㎎, 0.31 밀리몰)를 염화 메틸렌(4 ㎖)중의 1-[4-(4-클로로페닐)피페라진-1-설포닐]피페리딘-2-(RS)-카복실산(100 ㎎, 0.26 밀리몰)(상기 개시된 바와 같이 제조) 용액에 가한다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고 이어서 염화 메틸렌으로 희석한다. 상기 용액을 물, 10%의 시트르산 및 염수로 세척하고, MgSO4상에서 건조시킨다. 유기물을 제거한 후에, 잔사를 크로마토그래피(SiO2, 20 내지 30%의 에틸 아세테이트/헥산)시켜 N-3급-부틸디메틸실록시-1-[4-(4-클로로페닐)피페라진-1-설포닐]피페리딘-2-(RS)-카복스아미드를 무색 포움(56%)으로서 수득한다.
단계 3
트리플루오로아세트산(몇 방울)을 염화 메틸렌(2 ㎖)중의 N-3급-부틸디메틸실록시-1-[4-(4-클로로페닐)피페라진-1-설포닐]피페리딘-2-(RS)-카복스아미드(63 ㎎, 0.12 밀리몰)(상기 단계 2에 개시된 바와 같이 제조) 용액에 가하고, 반응 혼합물을 실온에서 45 분간 교반한다. 유기물을 진공하에서 제거하고 잔사를 염화 메틸렌(25 ㎖)에 용해시키고 포화 중탄산 나트륨, 염수로 세척하고 MgSO4상에서 건조시킨다. 용매를 진공하에서 제거하여 포움을 수득하고 이를 최소량의 염화 메틸렌에 재용해시킨다. 디에틸 에테르를 가하고 생성된 백색 침전물을 여과하여 N-하이드록시-1-[4-(4-클로로페닐)피페라진-1-설포닐]피페리딘-2-(RS)-카복스아미드(67%)를 수득한다.
1. 메틸 1-[4-(4-클로로페닐)피페라진-1-설포닐]피페리딘-2-(RS)-카복실레이트 대신에 메틸 1-[4-(4-페닐티오-피페리딘-1-설포닐]피페리딘-2-(RS)-카복실레이트(상기 실시예 3에 개시된 바와 같이 제조)를 사용하여, 상기 실시예 12에 개시된 바와 같이 반응을 진행시켜 N-하이드록시-1-[4-페닐티오피페리딘-1-설포닐]피페리딘-2-(RS)-카복스아미드를 수득한다.
2. 1-[4-(4-클로로페닐)피페라진-1-설포닐]피페리딘-2-(RS)-카복실산 대신에 1-[4-(피리딘-4-일티오)피페리딘-1-설포닐]피페리딘-2-(R)-카복실산(상기 실시예 11에 개시된 바와 같이 제조)를 사용하여, 상기 실시예 12, 단계 2 및 3에 개시된 바와 같이 반응을 진행시켜 N-하이드록시-1-[4-(피리딘-4-일티오)피페리딘-1-설포닐]피페리딘-2-(R)-카복스아미드를 수득한다.
실시예 13
N-하이드록시-2-(R)-[벤질-[4-(4-클로로페닐)피페라진-1-설포닐]아미노]프로피온아미드의 합성
메탄올(9.8 ㎖)중의 수산화 칼륨(1.6 g, 29.2 밀리몰) 용액을 0 ℃에서 메탄올(9.8 ㎖)중의 하이드록실아민 하이드로클로라이드(1.02 g, 14.6 밀리몰) 용액에 가한다. 5 분 후에, 메탄올(9.8 ㎖)중의 메틸 2-(R)-[벤질-[4-(4-클로로페닐)피페라진-1-설포닐]아미노]프로피오네이트(1.101 g, 2.44 밀리몰)[실시예 2, 단계 2에서, D-발린 설파모일 클로라이드 메틸 에스테르 및 4-(5-클로로피리딘-2-일옥시)피페리딘 대신에 D-알라닌설파모일 클로라이드 메틸 에스테르 및 4-(4-클로로페닐)피페라진을 각각 사용하여 상기 실시예 2, 단계 2에 개시된 바와 같이 제조한 다음, 실시예 4에 개시된 바와 같이 벤질화시켜 제조] 용액을 가하고 반응 온도를 실온으로 상승시킨다. 5 시간 후에, 반응 혼합물을 염화 메틸렌(147 ㎖)으로 희석하고 10%의 수성 HCl로 중화시킨다. 용매를 진공하에서 제거하고 잔사를 메탄올에 용해시킨다. 불용성 염을 여과하고 N-하이드록시-2-(R)-[벤질-[4-(4-클로로페닐)피페라진-1-설포닐]아미노]프로피온아미드를 역상 예비 HPLC(20 내지 70%의 아세토니트릴/0.1%의 수성 트리플루오로아세트산)를 사용하여 결정화 고체(23%)로서 단리시킨다.
메틸 2-(R)-[벤질[4-(4-클로로페닐)피페라진-1-설포닐]아미노]프로피오네이트 대신에 메틸-2(R)-[[4-[(4-클로로벤질아미노카보닐)메틸]피페리딘-1-설포닐]아미노]프로피오네이트(상기 실시예 2에 개시된 바와 같이 제조)를 사용하여 상기 실시예 13에 개시된 바와 같이 반응을 진행시켜 N-하이드록시-2-(R)-[[4-(4-클로로벤질아미노카보닐)메틸]피페리딘-1-설포닐]아미노]프로피온아미드를 수득한다.
실시예 14
N-하이드록시-4-벤질옥시카보닐-1-[4-(5-플루오로인돌-3-일)피페라진-1-설포닐]피페라진-2-(RS)-카복스아미드의 합성
단계 1
아르곤 탈산소화된 메탄올(80 ㎖)중의 4-(5-플루오로인돌-3-일)-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘(3.68 g, 17.0 밀리몰)[문헌[Guillaume, J., Dumont, C., Laurent, J., Nedelec, L.,Eur. J. Med. Chem., 22, 33, (1987)]에 개시된 바와 같이 제조] 용액에 10%의 Pd-C(740 ㎎)를 가하고 생성된 혼합물을 수소 대기(1 atm)하에서 교반한다. 3 시간 후에, 반응 혼합물을 아르곤하에서 탈기시키고 디-3급-부틸 디카보네이트(5.03 g, 23.0 밀리몰)를 가하고, 추가로 21 시간동안 수소화를 속행한다. 아르곤 탈기된 슬러리를 셀라이트를 통해 여과하고 염화 메틸렌으로 세척하고, 여액을 진공하에서 농축시킨다. 잔사를 염화 메틸렌/헥산으로부터 재결정화시켜 N-3급-부톡시카보닐-4-(5-플루오로인돌-3-일)피페리딘(65%)을 백색 고체로서 수득한다. 모액(2 g)을 크로마토그래피(SiO2, 15%의 에틸 아세테이트/헥산)시켜 추가로 생성물 0.9 g(12%)을 수득한다.
단계 2
수소화 나트륨(96 ㎎, 4.07 밀리몰)을 0 ℃에서 DMF(6 ㎖)중의 N-3급-부톡시카보닐-4-(5-플루오로인돌-3-일)피페리딘(1.28 g, 4.07 밀리몰)(상기 단계 1에 개시된 바와 같이 제조) 용액에 가하고 반응 혼합물을 30 분간 교반한다. 2-트리메틸실릴-에탄설포닐 클로라이드(820 ㎎, 4.07 밀리몰)를 가하고 반응 혼합물을 30 분간 실온으로 서서히 가온시킨다. 2.5 시간 후에, 반응 혼합물을 물(10 ㎖)로 급냉시키고 생성물을 염화 메틸렌으로 추출한다. 합한 유기층들을 MgSO4상에서 건조시키고 진공하에서 농축시킨다. 불완전한 반응으로 인해, 상기 단계들을 단리된 조 반응 혼합물에 대해 반복실시한다. 최종 잔사를 크로마토그래피(PTLC, SiO2, 20%의 에틸 아세테이트/헥산)시켜 N-3급-부톡시카보닐-4-[5-플르오로-1-(2-트리메틸실릴에탄설포닐)인돌-3-일]피페리딘(84%)을 등명한 오일로서 수득한다.
단계 3
염화 메틸렌(3 ㎖)중의 N-3급-부톡시카보닐-4-[5-플루오로-1-(2-트리메틸실릴에탄설포닐)인돌-3-일]피페리딘(1.33 g, 2.73 밀리몰)(상기 단계 2에 개시된 바와 같이 제조) 용액에 트리플루오로아세트산(4 ㎖)을 가한다. 2 시간 후에, 반응 혼합물을 진공하에서 농축시키고, 잔사를 염화 메틸렌(50 ㎖)과 1M NaOH(10 ㎖)사이에 분배시킨다. 유기층을 MgSO4상에서 건조시키고 진공하에서 농축시켜 4-[5-플루오로-1-(2-트리메틸실릴에탄설포닐)인돌-3-일]피페리딘(100%)을 수득한다. 상기 물질을 추가의 정제없이 다음 단계에 사용한다.
단계 4
0 ℃에서 염화 메틸렌(14.4 ㎖)중의 4-[5-플루오로-1-(2-트리메틸실릴에탄설포닐)인돌-3-일]피페리딘(1.05 g, 2.73 밀리몰)(상기 단계 3에 개시된 바와 같이 제조) 및 트리에틸아민(0.837 ㎖, 6.01 밀리몰)용액에 클로로설폰산(0.191 ㎖, 2.87 밀리몰)을 5 분에 걸쳐 가한다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고 이어서 진공하에서 농축시킨다. 잔사를 벤젠(14.4 ㎖)으로 희석하고, 오염화 인(568 ㎎, 2.73 밀리몰)을 가하고 생성된 혼합물을 2 시간동안 가열환류시킨다. 불균질한 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 30%의 에틸 아세테이트/헥산(250 ㎖)을 사용하여 실리카겔(20 g) 플러그를 통해 여과한다. 용출물을 2.4 N 수성 HCl로 세척하고, MgSO4상에서 건조시키고 진공하에서 농축시켜 4-[5-플루오로-1-(2-트리메틸실릴에탄설포닐)인돌-3-일]피페리딘설파모일 클로라이드(83%)를 담황색 포움으로서 수득한다.
단계 5
0 ℃에서 물(22 ㎖)중의 피페라즈산 암모늄 염(7.5 g, 57 밀리몰) 및 트리에틸아민(17 ㎖, 122 밀리몰) 용액에 디옥산(22 ㎖)중의 O-카보벤질옥시숙신이미드(14.4 g, 57.8 밀리몰) 용액을 1.25 시간동안 가한다. 반응 혼합물을 2 시간에 걸쳐 실온으로 가온시키고 교반을 속행한다. 20 시간 후에, 반응 혼합물을 진공하에서 농축시키고 잔사를 가온 에탄올로 연마하고, 여과하고 에테르로 세척하여 4-벤질옥시카보닐피페라진-2-(RS)-카복실산 암모늄 염(63%)을 밝은 갈색 고체로서 수득한다. 이 물질을 추가의 정제없이 사용한다.
단계 6
0 ℃에서 아세토니트릴(3 ㎖)중의 4-벤질옥시카보닐피페라진-2-(RS)-카복실산 암모늄 염(503 ㎎, 1.90 밀리몰) 슬러리에 트리메틸실릴시아나이드(0.476 ㎖, 3.80 밀리몰)를 가하고 반응 혼합물을 10 분에 걸쳐 실온으로 가온시킨다. 4-[5-플루오로-1-(2-트리메틸실릴에탄설포닐)인돌-3-일]피페리딘설파모일 클로라이드(300 ㎎, 0.62 밀리몰)(상기 단계 4에 개시된 바와 같이 제조)를 1 회 분취량으로 가하고 혼합물을 14 시간 동안 가열환류시킨다. 상기 용액을 실온으로 냉각시키고, 메탄올(2 ㎖)을 가하고 생성된 불균질한 혼합물을 10 분간 교반한다. 상기 슬러리를 10%의 염화 메틸렌-헥산(250 ㎖)을 사용하여 실리카겔 플러그(20 g)를 통해 여과시키고, 여액을 농축시키고, 잔사를 크로마토그래피(PTLC, SiO2, 10%의 메탄올/염화 메틸렌)시켜 4-벤질옥시카보닐-1-[4-[5-플루오로-1-(2-트리메틸실릴에탄설포닐)인돌-3-일]피페리딘-1-설포닐]피페라진-2-(RS)-카복실산(63%)을 황색 포움으로서 수득한다.
단계 7
0 ℃에서 염화 메틸렌(5 ㎖)중의 4-벤질옥시카보닐-1-[4-[5-플르오로-1-(2-트리메틸실릴에탄설포닐)인돌-3-일]피페리딘-1-설포닐]피페라진-2-(RS)-카복실산(288 ㎎, 0.40 밀리몰)(상기 단계 6에 개시된 바와 같이 제조) 용액에 몇 방울의 DMF 및 염화 옥살릴(89 ㎖, 1.0 밀리몰)을 가한다. 반응 혼합물을 1 시간에 걸쳐 실온으로 가온시키고 추가로 14 시간동안 교반을 속행한다. 반응 혼합물을 진공하에서 농축시키고 염화 메틸렌(5 ㎖)에 재용해시키고 0 ℃로 냉각시킨다. N,O-비스-트리메틸실릴 하이드록실아민(0.304 ㎖, 1.42 밀리몰)을 가하고, 반응물을 실온으로 가온시키고 3 시간동안 교반한 다음 0 ℃로 재냉각시킨다. 메탄올(3 ㎖)을 가한 후에, 혼합물을 추가로 30 분간 교반하고, 이어서 진공하에서 농축시킨다. 잔사를 염화 메틸렌(50 ㎖)과 수성 2.4M HCl(10 ㎖) 사이에 분배시키고, 유기층을 분리시키고 포화 수성 중탄산 나트륨으로 세척하고 MgSO4상에서 건조시키고 진공하에서 농축시켜 N-하이드록시-4-벤질옥시카보닐-1-[4-[5-플루오로-1-(2-트리메틸실릴에탄설포닐)-인돌-3-일]피페리딘-1-설포닐]피페라진-2-(RS)-카복스아미드를 황색 포움(250 ㎎, 86%)으로서 수득한다. 잔사를 추가의 정제없이 사용한다.
단계 8
테트라부틸암모늄 플루오라이드(0.194 ㎖, 테트라하이드로푸란중의 1M 용액)를 테트라하이드로푸란(1.6 ㎖)중의 N-하이드록시-4-벤질옥시카보닐-1-[4-[5-플루오로-1-(2-트리메틸실릴에탄설포닐)-인돌-3-일]피페리딘-1-설포닐]피페라진-2-(RS)-카복스아미드(67 ㎎, 0.093 밀리몰)(상기 단계 7에 개시된 바와 같이 제조) 용액에 가한다. 반응 혼합물을 대략 20 분간 45 ℃에서 가열하고 이어서 빙초산(0.011 ㎖, 0.194 밀리몰)으로 급냉시킨다. 반응 혼합물을 농축시키고 잔사를 예비 TLC(10%의 메탄올/염화 메틸렌)로 크로마토그래피시켜 N-하이드록시-4-벤질옥시카보닐-1-[4-[5-플루오로인돌-3-일]피페리딘-1-설포닐]피페라진-2-(RS)-카복스아미드(71%)(융점 85.7 내지 89.7 ℃)를 수득한다.
실시예 15
N-하이드록시-4-(N,N-디메틸아미노카보닐)-1-[4-(4,5,6,7-테트라플루오로인돌-3-일)피페리딘-1-설포닐]피페라진-2-(R)-카복스아미드의 합성
단계 1
0 ℃에서 염화 메틸렌(600 ㎖)중의 N-벤질옥시카보닐-4-피페리돈(20.2 g, 90.6 밀리몰) 용액에 트리메틸실릴 트리플루오로메탄설포네이트(35.1 ㎖, 181.2 밀리몰)를 가한 다음 염화 메틸렌(300 ㎖)중의 4,5,6,7-테트라플루오로인돌(17.1 g, 90.6 밀리몰) 용액을 2.5 시간에 걸쳐 서서히 적가한다. 1.5 시간 후에, 트리에틸실란(57.9 ㎖, 362.4 밀리몰)을 가하고 반응물을 30 분에 걸쳐 실온으로 가온시킨다. 반응 혼합물을 포화 중탄산 나트륨으로 급냉시키고 분리된 유기층을 MgSO4상에서 건조시키고 진공하에서 농축시킨다. 잔사를 50%의 아세토니트릴/헥산(1400 ㎖)사이에 분배시키고 분리된 아세토니트릴 층을 진공하에서 농축시킨다. 고체 잔사를 절대 EtOH로부터 재결정화시켜 N-벤질옥시카보닐-4-(4,5,6,7-테트라플루오로인돌-3-일)피페리딘(66%)을 백색 고체로서 수득한다.
단계 2
아르곤 탈산소화된 80%의 에탄올/테트라하이드로푸란(800 ㎖)중의 N-벤질옥시카보닐-4-(4,5,6,7-테트라플루오로인돌-3-일)피페리딘(20.0 g, 49.21 밀리몰)(상기 단계 1에 개시된 바와 같이 제조) 용액에 10%의 Pd-C(5 g)를 가하고, 생성된 혼합물을 질소 대기(1 atm)하에서 3 시간동안 교반한다. 혼합물을 아르곤하에서 탈기시키고, 셀라이트를 통해 여과하고 진공하에서 농축시킨다. 고체 잔사를 염화 메틸렌/헥산으로부터 재결정화시켜 4-(4,5,6,7-테트라플루오로인돌-3-일)피페리딘 (90%)을 백색 고체로서 수득한다.
단계 3
클로로설폰산(2.9 ㎖, 44.10 밀리몰)을 0 ℃에서 염화 메틸렌(220 ㎖)중의 4-(4,5,6,7-테트라플루오로인돌-3-일)피페리딘(12.0 g, 44.10 밀리몰)(상기 단계 2에 개시된 바와 같이 제조)에 5 분에 걸쳐 적가한다. 반응물을 교반하면서 밤새 실온으로 가온시키고 이어서 진공하에서 농축시킨다. 잔사를 벤젠(220 ㎖)으로 희석하고, 오염화 인(9.74 g, 46.78 밀리몰)을 가하고 생성 혼합물을 2 시간동안 가열 환류시킨다. 불균질한 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 용출제로서 30%의 에틸 아세테이트-헥산을 사용하여 실리카겔 패드를 통해 여과시킨다. 생성된 여액을 2.4 M 수성 염산으로 세척하고, MgSO4상에서 건조시키고 진공하에서 농축시켜 4-(4,5,6,7-테트라플루오로-인돌-3-일)피페리딘설파모일 클로라이드(99%)를 오렌지색 오일로서 수득한다.
단계 4
아세토니트릴(500 ㎖)중의 4-(N)-3급-부톡시카보닐피페라진-2-(R)-카복실산 (34 g, 148 밀리몰)(문헌[Bigge, C.F.; Hays, S.J.; Novak, P.M.; Drummond, J.T.; Johnson, G.; Bobovski, T.P.Tet. Lett. 5193, (1989)]) 슬러리에 0 ℃에서 트리메틸실릴시아나이드(47.7 ㎖, 381 밀리몰)를 가한다. 반응 혼합물을 50 분에 걸쳐 실온으로 가온시키고 4-(4,5,6,7-테트라플루오로-인돌-3-일)피페리딘설파모일 클로라이드(16.38 g, 44.1 밀리몰)(상기 단계 3에 개시된 바와 같이 제조)를 1 회 분취량으로 가한다. 반응 혼합물을 36 시간동안 가열환류시킨 다음 실온으로 냉각시킨다. 메탄올(10 ㎖)을 가하고 생성된 불균질한 혼합물을 10 분간 교반한다. 슬러리를 용출제로서 10%의 염화 메틸렌/헥산을 사용하여 실리카겔 패드를 통해 여과시킨다. 여액을 진공하에서 농축시키고 잔사를 크로마토그래피(SiO2, 10%의 메탄올/염화 메틸렌)시켜 4-3급-부톡시카보닐-1-[4-(4,5,6,7-테트라플루오로인돌-3-일)피페리딘-1-설포닐]피페라진-2-(R)-카복실산 25.0 g을 수득하고 이를 염화 메틸렌(400 ㎖)에 즉시 용해시키고 0 ℃로 냉각시킨다. 상기 용액에 O-벤질-하이드록실아민(15.92 g, 129.5 밀리몰), 4-디메틸아미노피리딘(5.27 g, 43.15 밀리몰) 및 4-메틸모르폴린(14.2 ㎖, 129.5 밀리몰)을 가한 다음, 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드(17.37 g, 90.62 밀리몰)를 15 분에 걸쳐 서서히 가한다. 반응 혼합물을 실온으로 밤새 가온시키고 2M 수성 HCl 용액을 가한다. 분리된 염화 메틸렌층을 MgSO4상에서 건조시키고, 진공하에서 농축시킨다. 잔사를 크로마토그래피(SiO2, 1%의 메탄올/염화 메틸렌)시켜 N-벤질옥시-4-3급-부톡시카보닐-1-[4-(4,5,6,7-테트라플루오로인돌-3-일)피페리딘-1-설포닐]피페라진-2-(R)-카복스아미드(78%)를 황색 포움으로서 수득한다.
단계 5
염화 메틸렌(90 ㎖)중의 N-벤질옥시-4-3급-부톡시카보닐-1-[4-(4,5,6,7-테트라플루오로인돌-3-일)피페리딘-1-설포닐]피페라진-2-(R)-카복스아미드(24.40 g, 36.40 밀리몰)(상기 단계 4에 개시된 바와 같이 제조) 용액에 트리플루오로아세트산(60 ㎖)을 가한다. 반응 혼합물을 2 시간동안 교반하고, 진공하에서 농축시키고 에틸 아세테이트(500 ㎖)와 포화 중탄산 나트륨(200 ㎖)사이에 분배시킨다. 수성층을 에틸 아세테이트로 세척하고 합한 유기층들을 MgSO4상에서 건조시키고 진공하에서 농축시킨다. 잔사를 에틸 아세테이트(40 ㎖)에 용해시키고 격렬히 교반하면서 헥산(200 ㎖)에 서서히 가한다. 생성된 슬러리를 여과하여 N-벤질옥시-[4-(4,5,6,7-테트라플루오로인돌-3-일)피페리딘-1-설포닐]피페라진-2-(R)-카복스아미드 20.65 g을 백색 고체로서 수득한다.
단계 6
염화 메틸렌(100 ㎖)중의 N-벤질옥시-1-[4-(4,5,6,7-테트라플루오로인돌-3-일)피페리딘-1-설포닐]피페라진-2-(R)-카복스아미드(12 g, 21.08 밀리몰)(상기 단계 5에 개시된 바와 같이 제조) 및 2,6-류티딘(4.0 ㎖, 33.73 밀리몰) 용액을 디메틸카바모일 클로라이드(3.10 ㎖, 33.73 밀리몰)로 처리하고 14 시간동안 교반한다. 반응 혼합물을 3M 수성 HCl 용액(20 ㎖), 염수로 세척하고, MgSO4상에서 건조시키고 진공하에서 농축시킨다. 잔사를 크로마토그래피(SiO2, 30%의 에틸 아세테이트/헥산, 이어서 5%의 메탄올/염화 메틸렌)시킨다. 생성물을 에틸 아세테이트(25 ㎖)에 용해시키고 격렬히 교반하면서 헥산(200 ㎖)에 적가한다. 고체를 여과하여 N-벤질옥시-4-(N,N-디메틸아미노카보닐)-1-[4-(4,5,6,7-테트라플루오로인돌-3-일)피페리딘-1-설포닐]피페라진-2-(R)-카복스아미드(67%)를 백색 고체로서 수득한다.
단계 7
아르곤 탈산소화된 80%의 에탄올/테트라하이드로푸란(470 ㎖)중의 N-벤질옥시-4-(N,N-디메틸아미노카보닐)-1-[4-(4,5,6,7-테트라플루오로인돌-3-일)피페리딘-1-설포닐]피페라진-2-(R)-카복스아미드(8.90 g, 13.97 밀리몰)(상기 단계 6에 개시된 바와 같이 제조) 용액을 10%의 Pd/C(3.5 g)로 처리하고 수소 분위기(1 atm)하에서 45 분간 교반한다. 반응물을 아르곤하에서 탈기시키고, 셀라이트를 통해 여과하고 여액을 진공하에서 농축시킨다. 에틸 아세테이트(5 ㎖)를 가하고 용액을 격렬히 교반하면서 헥산(250 ㎖)에 적가한다. 고체를 여과하여 N-하이드록시-4-(N,N-디메틸아미노카보닐)-1-[4-(4,5,6,7-테트라플루오로인돌-3-일)피페리딘-1-설포닐]피페라진-2-(R)-카복스아미드(96%)를 백색 고체로서 수득한다.
1. N-벤질옥시-4-3급-부톡시카보닐-1-[4-(4,5,6,7-테트라플루오로인돌-3-일)피페리딘-1-설포닐]피페라진-2-(R)-카복스아미드 대신에 N-3급-부톡시-1-3급-부톡시카보닐-4-[[4-(4-클로로벤조일)피페리딘-1-설포닐]아미노]피페리딘-4-카복스아미드(상기 실시예 10에 개시된 바와 같이 제조)를 사용하여 실시예 15, 단계 5에 개시된 바와 같이 반응을 진행시켜 N-3급-부톡시-4-[[4-(4-클로로벤조일)피페리딘-1-설포닐]아미노]피페리딘-4-카복스아미드를 수득한다.
2. O-벤질하이드록실아민 및 4-(4,5,6,7-테트라플루오로인돌-3-일)피페리딘 설파모일 클로라이드 대신에 O-3급-부틸하이드록실아민 및 4-(4-클로로벤조일)피페리딘설파모일 클로라이드를 각각 사용하여 실시예 15, 단계 4에 개시된 바와 같이 반응을 진행시켜 N-3급-부톡시-4-3급-부톡시카보닐-1-[4-(4-클로로벤조일)피페리 딘-1-설포닐]피페라진-2-(R)-카복스아미드를 수득한다. 이 물질을 염화 메틸렌중의 15 내지 20%의 트리플루오로아세트산을 사용하여 가수분해시키고 TLC로 반응을 세밀히 관찰함으로써 N-3급-부톡시-1-[4-(4-클로로벤조일)-피페리딘-1-설포닐]피페라진-2-(R)-카복스아미드로 전환시킨다.
실시예 16
N-하이드록시-N-메틸-1-[4-(5-플루오로인돌-3-일)피페리딘-1-설포닐]피페리딘-2-(R)-카복스아미드의 합성
단계 1
클로로설폰산(14.25 ㎖, 214.5 밀리몰)을 염화 메틸렌(550 ㎖)중의 2-(R)-메톡시카보닐피페리딘 HCl 염(35.0 g, 195 밀리몰) 및 트리에틸아민(86.96 ㎖, 624 밀리몰)의 0 ℃ 용액에 적가한다. 반응물을 5 시간동안 교반하고, 진공하에서 농축시키고, 고 진공하에서 밤새 건조시킨다. 생성된 황색 고체를 벤젠(500 ㎖)에 현탁시키고 오염화 인(40.6 g, 195 밀리몰)을 가한다. 반응 혼합물을 격렬히 교반하면서 5 시간동안 가열환류시키고 진공하에서 농축시킨다. 생성된 슬러리를 에테르(300 ㎖)와 함께 교반하고 여과한다. 고체를 추가의 에테르(300 ㎖)로 세척하고 합한 여액을 물, 염수로 세척하고, MgSO4상에서 건조시키고 농축시켜 2-(R)-메톡시카보닐피페리딘-1-설파모일 클로라이드(88%)를 진한 황색 오일로 수득하고 이를 추가의 정제없이 사용한다.
단계 2
테트라하이드로푸란(13 ㎖)중의 4-(5-플루오로인돌-3-일)피페리딘(0.40 g, 1.83 밀리몰) 및 트리에틸아민(1.02 ㎖, 7.33 밀리몰) 용액을 2-(R)-메톡시카보닐-피페리딘-1-설파모일 클로라이드(0.66 g, 2.75 밀리몰)(상기 단계 1에 개시된 바와 같이 제조)로 처리하고 반응 혼합물을 실온에서 24 시간동안 교반한다. 반응물을 포화 염화 암모늄 용액으로 급냉시키고 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기층을 염수로 세척하고, MgSO4상에서 건조시키고 농축시킨다. 잔사를 크로마토그래피(PTLC, SiO2, 20 내지 35%의 에틸 아세테이트/헥산)시켜 메틸 1-[4-(5-플루오로인돌-3-일)피페리딘-1-설포닐]피페리딘-2-(R)-카복실레이트(61%)를 등명한 오일로서 수득한다. 상기 물질을 실시예 11, 단계 1에서 메틸 (R)-2-[[4-(5-클로로피리딘-2-일옥시)피페리딘-1-설포닐]아미노]-3-메틸부티레이트 대신에 메틸 1-[4-(5-플루오로인돌-3-일)피페리딘-1-설포닐]피페리딘-2-(R)-카복실레이트를 사용하여 상기 실시예 11, 단계 1에 개시된 바와 같이 반응을 진행시켜 1-[4-(5-플루오로인돌-3-일)피페리딘-1-설포닐]피페리딘-2-(R)-카복실산으로 전환시킨다.
단계 3
염화 메틸렌(10 ㎖)중의 1-[4-(5-플루오로인돌-3-일)피페리딘-1-설포닐]피페리딘-2-(R)-카복실산(0.46 g, 1.12 밀리몰)(상기 단계 2에 개시된 바와 같이 제조) 용액에 O-벤질하이드록실아민 하이드로클로라이드 염(0.54 g, 3.36 밀리몰)을 가한다음, 4-디메틸아미노피리딘(0.15 g, 1.23 밀리몰), 4-메틸모르폴린(0.38 ㎖, 3.47 밀리몰) 및 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드(0.43 g, 2.24 밀리몰)를 가한다. 반응물을 실온에서 2 시간동안 교반하고, 염화 메틸렌(50 ㎖)으로 희석시키고 1M HCl로 세척한다. 유기층을 염수로 세척하고, MgSO4상에서 건조시키고 농축시켜 N-벤질옥시-1-[4-(5-플루오로인돌-3-일)피페리딘-1-설포닐]피페리딘-2-(R)-카복스아미드(95%)를 등명한 오일로서 수득한다. 상기 물질을 추가의 정제없이 사용한다.
단계 4
무수 탄산 칼륨(736 ㎎, 5.33 밀리몰) 및 요오도메탄(0.133 ㎖, 2.13 밀리몰)을 실온에서 디메틸포름아미드(11 ㎖)중의 N-벤질옥시-1-[4-(5-플루오로인돌-3-일)피페리딘-1-설포닐]피페리딘-2-(R)-카복스아미드(549 ㎎, 1.07 밀리몰)(상기 단계 3에 개시된 바와 같이 제조) 용액에 가한다. 2 시간 후에, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(50 ㎖)로 희석하고 이어서 0.1M HCl, 염수로 세척하고, MgSO4상에서 건조시킨다. 용매를 진공하에서 제거하고 잔사를 크로마토그래피(PTLC, SiO2, 40%의 에틸 아세테이트/헥산)시켜 N-벤질옥시-N-메틸-1-[4-(5-플루오로인돌-3-일)피페리딘-1-설포닐]피페리딘-2-(R)-카복스아미드(71%)를 백색 고체로서 수득한다.
단계 5
80%의 에탄올/테트라하이드로푸란(6 ㎖)중의 10%의 Pd/C(0.20 g) 및 N-벤질옥시-N-메틸-1-[4-(5-플루오로인돌-3-일)피페리딘-1-설포닐]피페리딘-2-(R)-카복스아미드(0.40 g, 0.75 밀리몰)(상기 단계 4에 개시된 바와 같이 제조) 현탁액을 수소 분위기(1 atm)하에서 70 분간 교반한다. 반응물을 질소로 탈기시키고, 셀라이트를 통해 여과하고 여액을 진공하에서 농축시킨다. 잔사를 크로마토그래피(PTLC, SiO2, 10%의 메탄올/염화 메틸렌)시켜 N-하이드록시-N-메틸-1-[4-(5-플루오로인돌-3-일)피페리딘-1-설포닐]피페리딘-2-(R)-카복스아미드(83%)를 백색 고체로서 수득한다.
1. 실시예 16, 단계 2에서 2-(R)-메톡시카보닐피페리딘-1-설파모일 클로라이드 및 4-(5-플루오로인돌-3-일)피페리딘 대신에 2-(RS)-에톡시카보닐피페리딘-1-설파모일 클로라이드 및 4-(6-플루오로벤즈이속사졸-3-일)피페리딘[문헌 [Strupczewski, J.T., Allen, R.C., Gardner, B.A., Schmid, B.L., Stache, U., Glamkowski, E.J., Jones, M.C., Ellis, D.B., Huger, F.P., Dunn, R.W.,J. Med. Chem., 28, 761, (1985)]에 개시된 바와 같이 제조] 각각을 사용하여 상기 실시예 16, 단계 2에 개시된 바와 같이 반응을 진행시켜 에틸 1-[4-(6-플루오로벤즈이속사졸-3-일)피페리딘-1-설포닐]피페리딘-2-(RS)-카복실레이트를 수득한다. 상기 물질을 실시예 11에 개시된 공정에 따라 N-하이드록시-1-[4-(6-플루오로벤즈이속사졸-3-일)피페리딘-1-설포닐]피페리딘-2-(RS)-카복스아미드로 전환시킨다.
2. 실시예 16, 단계 2에서, 4-(5-플루오로인돌-3-일)피페리딘 대신에 1,2,3,4-테트라하이드로-베타-카르볼린을 사용하여 상기 실시예 16, 단계 2에 개시된 바와 같이 반응을 진행시켜 메틸 1-[1,2,3,4-테트라하이드로-베타-카르볼린-2-설포닐]피페리딘-2-(R)-카복실레이트를 수득하고 이를 상기 실시예 16, 단계 3 및5에 따라 N-하이드록시-1-[1,2,3,4-테트라하이드로-베타-카르볼린-2-설포닐]피페리딘-2-(R)-카복스아미드로 전환시킨다.
3. 상기 실시예 16, 단계 3에서 1-[4-(5-플루오로인돌-3-일)피페리딘-1-설포닐]피페리딘-2-(R)-카복실산 대신에 5-(비페닐-4-일메틸)-1,1-디옥소-1,2,5-티아디아졸리딘-2-아세테이트(상기 실시예 8에 개시된 바와 같이 제조)를 사용하여 상기 실시예 16, 단계 3에 개시된 바와 같이 반응을 진행시켜 N-벤질옥시-5-(비페닐-4-일메틸)-1,1-디옥소-1,2,5-티아디아졸리딘-2-아세트아미드를 수득하고, 이를 실시예 16, 단계 5에 따라 N-하이드록시-5-(비페닐-4-일메틸)-1,1-디옥소-1,2,5-티아디아졸리딘-2-아세트아미드로 전환시킨다.
실시예 17
N-하이드록시-1-[4-(5-하이드록시인돌-3-일)피페리딘-1-설포닐]피페리딘-2-(RS)-카복스아미드의 합성
단계 1
칼륨 3급-부톡사이드(2.81 g, 25.02 밀리몰)를 3급-부틸 알콜중의 5-하이드록시 인돌(1.11 g, 8.34 밀리몰) 용액에 가한다. 1-벤질옥시카보닐-4-피페리돈 (3.89 g, 16.67 밀리몰)을 실온에서 자색 반응 혼합물에 가한다. 16 시간 후에, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(100 ㎖)로 희석하고 포화 중탄산 나트륨, 염수로 세척하고, MgSO4상에서 건조시키고 진공하에서 농축시킨다. 잔사를 크로마토그래피(SiO2, 25 내지 45%의 에틸 아세테이트/헥산)시켜 4-(5-하이드록시인돌-3-일)-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘을 백색 고체(92%)로서 수득한다.
단계 2
테트라하이드로푸란(96 ㎖)을 4-(5-하이드록시인돌-3-일)-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘(2.67 g, 7.64 밀리몰)(상기 단계 1에 개시된 바와 같이 제조) 및 10%의 탄소상 팔라듐(2.67 g)을 함유하는 아르곤 탈기된 플라스크에 가한다. 반응 혼합물을 60 psi에서 파르 장치상에서 15 시간동안 수소화시킨다. 반응 혼합물을 탈기시키고, 셀라이트를 통해 여과하고 진공하에서 농축시켜 4-(5-하이드록시인돌-3-일)피페리딘을 백색 고체(95%)로서 수득한다. 상기 물질을 상기 실시예 16, 단계 2에서 4-(5-플루오로인돌-3-일)피페리딘 및 2-(R)-메톡시카보닐-피페리딘-1-설파모일 클로라이드 대신에 4-(5-하이드록시인돌-3-일)피페리딘 및 2-(RS)-메톡시카보닐피페리딘-1-설파모일 클로라이드를 각각 사용하여 상기 실시예 16, 단계 2에 개시된 바와 같이 반응을 진행시킴으로써 1-[4-(5-하이드록시인돌-3-일)피페리딘-1-설포닐]피페리딘-2-(RS)-카복실산(99%)으로 전환시킨다.
단계 3
N-하이드록시숙신이미드(0.181 g, 1.57 밀리몰), 4-디메틸아미노피리딘(96 ㎎, 0.78 밀리몰), 및 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드(0.33 g, 1.73 밀리몰)를 30%의 디메틸포름아미드/염화 메틸렌(5.5 ㎖)중의 1-[4-(5-하이드록시인돌-3-일)피페리딘-1-설포닐]피페리딘-2-(RS)-카복실산(0.32 g, 0.78 밀리몰)(상기 단계 2에 개시된 바와 같이 제조) 용액에 가한다. 실온에서 2 시간동안 교반한 후에, 반응물을 염화 메틸렌(50 ㎖)으로 희석하고, 1M HCl, 염수로 세척하고, MgSO4상에서 건조시킨다. 유기물을 진공하에서 증발시키고 잔사를 50%의 에틸 아세테이트/메탄올(13.4 ㎖)에 용해시킨다. 상기 용액을 -30 ℃에서 메탄올(6.7 ㎖)중의 50% 수성 하이드록실아민(6.7 ㎖, 109 밀리몰) 용액에 격렬히 교반하면서 가한다. 10 분 후에, 반응 혼합물을 1M HCl(최종 pH=3)로 급냉시키고 이어서 진공하에서 농축시킨다. 잔사를 에틸 아세테이트로 추출하고 유기층을 염수로 세척하고 MgSO4상에서 건조시킨다. 유기물을 진공하에서 증발시키고 잔사를 크로마토그래피(SiO2, 10%의 메탄올/염화 메틸렌)시켜 N-하이드록시-1-[4-(5-하이드록시인돌-3-일)피페리딘-1-설포닐]피페리딘-2-(RS)-카복스아미드(22%)를 백색 고체로서 수득한다.
실시예 17, 단계 3에서, 30%의 디메틸포름아미드/염화 메틸렌 대신에 100% 염화 메틸렌을 사용하고 1-[4-(5-하이드록시인돌-3-일)피페리딘-1-설포닐]피페리 딘-2-(RS)-카복실산 대신에 6-(벤질옥시카보닐)아미노-2-(R)-[[4-(4-클로로페닐)피페라진-1-설포닐]아미노]헥산산(상기 실시예 9에 개시된 바와 같이 제조)을 사용하여 상기 실시예 17, 단계 3에 개시된 바와 같이 반응을 진행시켜 N-하이드록시-6-(벤질옥시카보닐)-아미노-2-(R)-[[4-(4-클로로페닐)피페라진-1-설포닐]아미노]헥사노아미드를 수득한다.
실시예 18
N-하이드록시-1-[4-(피롤-3-일)피페리딘-1-설포닐]피페리딘-2-(R)-카복스아미드의 합성
단계 1
0 ℃에서 염화 메틸렌(200 ㎖)중의 N-3급-부톡시카보닐-4-피페리돈(7.77 g, 39 밀리몰) 용액에 트리플루오로아세트산(70 ㎖)을 가하고 생성된 용액을 1.5 시간에 걸쳐 실온으로 가온시킨다. 반응 혼합물을 진공하에서 농축시키고 고 진공하에서 3 시간동안 건조시키고 25%의 물/디옥산(70 ㎖)을 가한다. 상기 용액에 탄산 나트륨(8.3 g, 78 밀리몰) 및 2-(R)-메톡시카보닐-피페리딘-1-설파모일 클로라이드(3.5 g, 15.6 밀리몰)를 가하고 생성된 현탁액을 실온에서 고속 교반한다. 24 시간 후에, 반응 혼합물을 여과하고 여액을 에틸 아세테이트(150 ㎖), 물(200 ㎖)로 희석하고 1M HCl로 산성화시킨다. 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하고 합한 유기물을 염수로 세척하고, MgSO4상에서 건조시키고 농축시켜 메틸 1-(4-피페리돈-1-설포닐)피페리딘-2-(R)-카복실레이트(96%)를 담황색 오일로서 수득하고 이를 추가의 정제없이 사용한다.
단계 2
염화 메틸렌(50 ㎖)중의 N-트리이소프로필실릴피롤(1.62 ㎖, 6.57 밀리몰) 용액을 -78 ℃에서 1.5 시간에 걸쳐 염화 메틸렌(110 ㎖)중의 메틸 1-(4-피페리돈-1-설포닐)피페리딘-2-(R)-카복실레이트(상기 단계 1에 개시된 바와 같이 제조) 및 트리메틸실릴 트리플루오로메탄설포네이트(2.54 ㎖, 13.14 밀리몰) 용액에 가한다. 트리에틸실란(4.2 ㎖, 26.28 밀리몰)을 가하고 2 시간 후에 반응 혼합물을 포화 중탄산 나트륨, 염수로 세척하고, MgSO4상에서 건조시킨다. 용매를 진공하에서 증발시키고 잔사를 크로마토그래피(SiO2, 10 내지 20%의 에틸 아세테이트/헥산)시켜 1-[4-(1-트리이소프로필실릴피롤-3-일)피페리딘-1-설포닐]피페리딘-2-(R)-카복실레이트를 수득하고 이를 추가의 정제없이 다음 단계에 사용한다.
단계 3
트리부틸암모늄 플루오라이드(2.45 ㎖, 2.45 밀리몰)를 0 ℃에서 테트라하이드로푸란(48 ㎖)중의 메틸 1-[4-(1-트리이소프로필실릴피롤-3-일)피페리딘-1-설포닐]피페리딘-2-(R)-카복실레이트(2.5 g, 4.89 밀리몰)(상기 단계 2에 개시된 바와 같이 제조) 용액에 가한다. 30 분 후에, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물, 염수로 세척하고, MgSO4상에서 건조시키고 진공하에서 농축시킨다. 잔사를 크로마토그래피(SiO2, 15 내지 40%의 에틸 아세테이트/헥산)시켜 메틸 1-[4-(피롤-3-일)피페리딘-1-설포닐]피페리딘-2-(R)-카복실레이트(31%)를 등명한 오일로서 수득한다. 상기 물질을 실시예 11, 단계 1에서 메틸 (R)-2-[[4-(5-클로로피리딘-2-일옥시)피페리딘-1-설포닐]아미노]-3-메틸부티레이트 대신에 메틸 1-[4-(피롤-3-일)피페리딘-1-설포닐]피페리딘-2-(R)-카복실레이트를 사용하여 상기 실시예 11, 단계 1에 개시된 바와 같이 반응을 진행시켜 1-[4-(피롤-3-일)피페리딘-1-설포닐]피페리딘-2-(R)-카복실산(93%)으로 전환시킨다.
단계 4
실시예 17, 단계 4에서, 30%의 디메틸 포름아미드/염화 메틸렌 대신에 100%의 염화 메틸렌을 사용하고 1-[4-(5-하이드록시인돌-3-일)피페리딘-1-설포닐]피페리딘-2-(RS)-카복실산 대신에 1-[4-(피롤-3-일)피페리딘-1-설포닐]피페리딘-2-(R)-카복실산(상기 단계 3에 개시된 바와 같이 제조)을 사용하여 상기 실시예 17, 단계 4에 개시된 바와 같이 반응을 진행시켜 N-하이드록시-1-[4-(피롤-3-일)피페리딘-1-설포닐]피페리딘-2-(R)-카복스아미드(21%)를 백색 고체로서 수득한다.
실시예 19
N-하이드록시-1-[4-(5-시아노-1-메탄설포닐인돌-3-일)피페리딘-1-설포닐]피페리딘-2-(R)-카복스아미드의 합성
단계 1
아세토니트릴(120 ㎖)중의 5-시아노인돌(10.00 g, 70.34 밀리몰) 용액을 0 ℃에서 아세토니트릴(230 ㎖)중의 1-벤질옥시카보닐-4-피페리돈(8.20 g, 35.17 밀리몰) 및 트리메틸실릴 트리플루오로메탄설포네이트(6.80 ㎖, 35.17 밀리몰) 용액에 적가 깔때기를 통해 1.5 시간에 걸쳐 가한다. 트리에틸실란(4.2 ㎖, 26.28 밀리몰)을 0 ℃에서 가하고 반응 혼합물을 2 시간에 걸쳐 실온으로 점차적으로 가온시킨다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고 포화 중탄산 나트륨, 염수로 세척하고, MgSO4상에서 건조시키고 진공하에서 농축시킨다. 잔사를 아세토니트릴 (300 ㎖) 및 헥산(200 ㎖)으로 희석시키고 20 분간 교반한다. 유기물을 진공하에서 제거하고 잔사를 크로마토그래피(SiO2, 20 내지 40%의 에틸 아세테이트/헥산)시켜 1-벤질옥시카보닐-4-(5-시아노인돌-3-일)피페리딘을 백색 결정성 고체(59%)로서 수득한다.
단계 2
수소화 나트륨(115 ㎎, 4.8 밀리몰)을 0 ℃에서 디메틸포름아미드(12 ㎖)중의 1-벤질옥시카보닐-4-(5-시아노인돌-3-일)피페리딘(1.5 g, 4.17 밀리몰)(상기 단계 1에 개시된 바와 같이 제조) 용액에 가한다. 30 분 후에, 메탄설포닐 클로라이드(0.81 ㎖, 10.43 밀리몰)를 가하고 2.5 시간동안 교반한 후에, 반응 혼합물을 1 시간에 걸쳐 실온으로 가온시킨다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(100 ㎖)로 희석하고 물, 염수로 세척하고, MgSO4상에서 건조시킨다. 유기물을 진공하에서 증발시키고 잔사를 크로마토그래피(PTLC, SiO2, 40%의 에틸 아세테이트/헥산)시켜 1-벤질옥시카보닐-4-(5-시아노-1-메탄설포닐인돌-3-일)피페리딘(54%)을 담황색 오일로서 수득한다.
단계 3
10%의 탄소상 팔라듐(0.49 g)을 아르곤 분위기하에서 80%의 에탄올/테트라하이드로푸란(10 ㎖)중의 1-벤질옥시카보닐-4-(5-시아노-1-메탄설포닐인돌-3-일)피페리딘 (0.98 g, 2.24 밀리몰)(상기 단계 2에 개시된 바와 같이 제조) 용액에 가한다. 반응 혼합물을 수소 기체(1 atm) 분위기하에서 2 시간동안 교반한다. 반응 혼합물을 탈기시키고, 셀라이트를 통해 여과하고 진공하에서 농축시켜 4-(5-시아노-1-메탄설포닐인돌-3-일)피페리딘(97%)을 백색 고체로서 수득한다. 상기 물질을 실시예 16, 단계 1에 따라 4-(5-시아노-1-메탄설포닐인돌-3-일)피페리 딘-1-염화 설포닐로 전환시키고 실시예 14, 단계 6에 따라 상기 염화 설포닐을 (R)-피페콜린산 (L)-타르트레이트 염과 커플링시켜 1-[4-(5-시아노-1-메탄설포닐-인돌-3-일)피페리딘-1-설포닐]피페리딘-2-(R)-카복실산(86%)을 수득하고, 상기 산을 실시예 16, 단계 3 및 5에 따라 최종 화합물로 전환시킴으로써 N-하이드록시-1-[4-(5-시아노-1-메탄설포닐인돌-3-일)피페리딘-1-설포닐]피페리딘-2-(R)-카복스아미드(융점 143.3 내지 143.9 ℃)로 전환시킨다.
실시예 19, 단계 3에서, 1-벤질옥시-카보닐-4-(5-시아노-1-메탄설포닐인돌-3-일)피페리딘 대신에 1-벤질옥시카보닐-4-[5-시아노-1-(2-트리메틸실릴에탄설포닐)인돌-3-일]피페리딘[실시예 14, 단계 2에서, 1-벤질옥시카보닐-4-(5-시아노인 돌-3-일)피페리딘을 N-3급-부톡시카보닐-4-(5-플루오로인돌-3-일)피페리딘 대신에 사용하여 상기 실시예 14, 단계 2에 개시된 바와 같이 제조]을 사용하여 상기 실시예 19, 단계 3에 개시된 반응을 진행시켜 4-[5-시아노-1-(2-트리메틸실릴-에탄설포닐)인돌-3-일]피페리딘을 수득한다.
실시예 20
N-하이드록시-1-[4-(5-시아노인돌-3-일)피페리딘-1-설포닐]-4-(N,N-디메틸아미노설포닐)피페라진-2-(R)-카복스아미드의 합성
단계 1
N,N-디메틸설파모일 클로라이드(0.14 ㎖, 1.31 밀리몰), 탄산 나트륨(0.46 g, 4.37 밀리몰) 및 물(3 ㎖)을 실온에서 디옥산(6 ㎖)중의 N-벤질옥시-1-[4-[5-시아노-1-(2-트리메틸실릴에탄설포닐)인돌-3-일]피페리딘-1-설포닐]-1,4-피페라진-2-(R)-카복스아미드(0.6 g, 0.87 밀리몰)[실시예 19, 단계 3, 실시예 14, 단계 4 및 실시예 15, 단계 4 및 5에 개시된 공정에 따라 4-[5-시아노-1-(2-트리메틸실릴에탄설포닐)인돌-3-일]피페리딘으로부터 제조] 용액에 가한다. 1 시간 후에, 반응 혼합물을 1M HCl로 산성화시키고 진공하에서 농축시킨다. 수성층을 에틸 아세테이트(75 ㎖) 및 물로 희석한다. 유기물을 염수로 세척하고, MgSO4상에서 건조시키고 진공하에서 농축시킨다. 잔사를 크로마토그래피(PTLC, SiO2, 35%의 에틸 아세테이트/헥산)시켜 N-벤질옥시-1-[4-[5-시아노-1-(2-트리메틸실릴에탄설포닐)인 돌-3-일]피페리딘-1-설포닐]-4-(N,N-디메틸아미노설포닐)피페라진-2-(R)-카복스아미드(71%)를 백색 고체로서 수득한다.
단계 2
테트라하이드로푸란(1.54 ㎖, 1.54 밀리몰)중의 테트라부틸암모늄 플루오라이드 용액을 N-벤질옥시-1-[4-[5-시아노-1-(2-트리메틸실릴에탄설포닐)인돌-3-일]피페리딘-1-설포닐]-4-(N,N-디메틸아미노설포닐)피페라진-2-(R)-카복스아미드(0.49 g, 0.62 밀리몰) 용액에 가하고 반응물을 55 ℃ 오일욕에 30 분간 넣어둔다. 반응물을 1M HCl로 희석하고 진공하에서 농축시킨다. 잔사를 에틸 아세테이트로 추출하고 유기층을 염수로 세척하고, MgSO4상에서 건조시키고 진공하에서 농축시켜 N-벤질옥시-1-[4-(5-시아노인돌-3-일)피페리딘-1-설포닐]-4-(N,N-디메틸아미노설포닐)피페라진-2-(R)-카복스아미드(99%)를 갈색을 띤 고체로서 수득한다. 상기 물질을 실시예 16, 단계 5에 따라 N-하이드록시-1-[4-(5-시아노인돌-3-일)피페리딘-1-설포닐]-4-(N,N-디메틸아미노설포닐)피페라진-2-(R)-카복스아미드로 전환시킨다.
실시예 20, 단계 1에서, N-벤질옥시-1-[4-[5-시아노-1-(2-트리메틸실릴에탄설포닐)인돌-3-일]피페리딘-1-설포닐]-1,4-피페라진-2-(R)-카복스아미드 대신에 N-3급-부톡시-4-[[4-(4-클로로벤조일)피페리딘-1-설포닐]아미노]피페리딘-4-카복스아미드(상기 실시예 15에 개시된 바와 같이 제조)를 사용하여 상기 실시예 20, 단계 1에 개시된 바와 같이 반응을 진행시켜 N-3급-부톡시-4-[[4-(4-클로로벤조일)피페리딘-1-설포닐]아미노]-1-메탄설포닐피페리딘-4-카복스아미드를 수득한다. 상기 물질을 실시예 10, 단계 2에 따라 N-하이드록시-4-[[4-(4-클로로벤조일)피페리딘-1-설포닐]아미노]-1-메탄설포닐피페리딘-4-카복스아미드로 전환시킨다.
실시예 21
N-하이드록시-1-[4-[5-(4-클로로페닐)피롤-2-일]피페리딘-1-설포닐]-피페리딘-2-(R)-카복스아미드의 합성
단계 1
염화 메틸렌(15 ㎖)중의 2-(4-클로로페닐)피롤(409 ㎎, 2.3 밀리몰) 용액을 0 ℃에서 염화 메틸렌(20 ㎖)중의 트리메틸실릴 트리플루오로메탄설포네이트(0.45 ㎖, 2.3 밀리몰) 및 메틸 (R)-1-(4-피페리돈-1-설포닐)피페리딘-2-카복실레이트 (700 ㎎, 2.3 밀리몰)(실시예 18, 단계 1에 개시된 바와 같이 제조) 용액에 15 분에 걸쳐 가한다. 트리에틸실란(0.71 ㎖, 9.2 밀리몰)을 가하고 10 분간 교반한 후에, 포화 중탄산 나트륨 용액(35 ㎖)을 가한다. 반응 혼합물을 염화 메틸렌으로 2 회 추출하고 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고 MgSO4상에서 건조시킨다. 유기 추출물을 진공하에서 농축시키고 잔사를 크로마토그래피(SiO2, 25%의 에틸 아세테이트/헥산)시켜 메틸 1-[4-[5-(4-클로로페닐)피롤-2-일]피페리딘-1-설포닐]피페리딘-2-(R)-카복실레이트(47%)를 백색 고체로서 수득한다. 이 물질을 실시예 11, 단계 1 및 실시예 17, 단계 4에 따라 N-하이드록시-1-[4-[5-(4-클로로페닐)피롤-2-일]피페리딘-1-설포닐]피페리딘-2-(R)-카복스아미드(47%)로 전환시킨다.
실시예 22
N-하이드록시-6-아미노-2-(R)-[[4-(4-클로로페닐)피페라진-1-설포닐]아미노]헥사노아미드의 합성
단계 1
트리메틸실릴 요오다이드(0.026 ㎖, 0.19 밀리몰)를 0 ℃에서 아세토니트릴(2 ㎖)중의 N-하이드록시-6-(벤질옥시카보닐)아미노-2-(R)-[[4-(4-클로로페닐)피페라진-1-설포닐]아미노]헥사노아미드(103 ㎎, 0.19 밀리몰)(실시예 17, 단계 3에 개시된 바와 같이 제조) 용액에 가한다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고 추가의 트리메틸실릴 요오다이드(0.47 밀리몰, 0.065 ㎖)를 0.5 당량 분취량으로 2.5 시간에 걸쳐 가한다. 메탄올(1.0 ㎖)을 가하고 반응 혼합물을 진공하에서 농축시킨다. 잔사를 크로마토그래피(SiO2, 2 내지 10%의 메탄올/염화 메틸렌)시켜 N-하이드록시-6-아미노-2-(R)-[[4-(4-클로로페닐)피페라진-1-설포닐]아미노]헥사노아미드(43.5%)를 갈색 고체로서 수득한다.
실시예 23
N-하이드록시-1-[4-(5-플루오로인돌-3-일)피페리딘-1-설포닐]-4-사이클로프로필메틸피페라진-2-(R)-카복스아미드의 합성
DMF(3 ㎖)중의 N-벤질옥시-1-[4-[5-플루오로-1-(2-트리메틸실릴에탄설포닐)인돌-3-일]피페리딘-1-설포닐]피페라진-2-(R)-카복스아미드(424 ㎎, 0.68 밀리몰)[실시예 15, 단계 4 및 5에서, 4-(4,5,6,7-테트라플루오로인돌-3-일)피페리딘설파모일 클로라이드 대신에 4-[5-플루오로-1-(2-트리메틸-실릴에탄설포닐)인돌-3-일]피페리딘설파모일 클로라이드를 사용하여 상기 실시예 15, 단계 4 및 5에 개시된 바와 같이 반응을 진행시켜 제조] 용액에 탄산 칼륨(470 ㎎, 3.4 밀리몰) 및 사이클로프로필메틸 브로마이드(101 ㎎, 0.75 밀리몰)를 가하고 현탁액을 실온에서 24 시간동안 격렬히 교반한다. 물을 가하고 반응물을 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기층을 염수로 세척하고, MgSO4상에서 건조시키고 진공하에서 농축시킨다. 잔사를 크로마토그래피(SiO2, PTLC, 50%의 에틸 아세테이트/헥산)시켜 N-벤질옥시-1-[4-[5-플루오로-1-(2-트리메틸실릴에탄설포닐)인돌-3-일]피페리딘-1-설포닐]-4-사이클로프로필메틸피페라진-2-(R)-카복스아미드를 담황색 오일로서 수득한다. 상기 물질을 실시예 20, 단계 2에 개시된 바에 따라 N-하이드록시-1-[4-(5-플루오로인돌-3-일)피페리딘-1-설포닐]-4-사이클로프로필메틸피페라진-2-(R)-카복스아미드로 전환시킨다.
실시예 24
N-하이드록시-1-[4-(4-클로로벤조일)피페리딘-1-설포닐]-4-아미노카보닐피페라진-2-(R)-카복스아미드의 합성
단계 1
염화 메틸렌(8 ㎖)중의 N-3급-부톡시-1-[4-(4-클로로벤조일)피페리딘-1-설포닐]피페라진-2-(R)-카복스아미드(상기 실시예 15에 개시된 바와 같이 제조)(600 ㎎, 1.23 밀리몰) 용액에 트리에틸아민(0.15 ㎖, 1.1 밀리몰) 및 3급-부틸-이소시아네이트(0.15 ㎖, 1.33 밀리몰)를 가한다. 반응물을 4 시간동안 교반하고, 진공하에서 농축시키고, 잔사를 크로마토그래피(SiO2, PTLC, 50%의 에틸 아세테이트/헥산)시켜 N-3급-부톡시-4-3급-부틸아미노카보닐-1-[4-(4-클로로벤조일)피페리딘-1-설포닐]피페라진-2-(R)-카복스아미드(75%)를 등명한 오일로서 수득한다.
단계 2
트리플루오로아세트산(15 ㎖)을 N-3급-부톡시-4-3급-부틸아미노카보닐-1-[4-(4-클로로벤조일)피페리딘-1-설포닐]피페라진-2-(R)-카복스아미드(0.45 g, 0.92 밀리몰)(상기 단계 2에 개시된 바와 같이 제조)에 가하고 반응물을 36 시간동안 교반한다. 반응물을 진공하에서 농축시키고 잔사를 크로마토그래피(SiO2, PTLC, 10%의 메탄올/염화 메틸렌)시켜 N-하이드록시-1-[4-(4-클로로벤조일)피페리딘-1-설포닐]-4-아미노카보닐피페라진-2-(R)-카복스아미드(55%)를 옅은 분홍색 고체로서 수득한다.
실시예 25
N-하이드록시-2(R)-[[4-(4-클로로페닐아미노카보닐)피페라진-1-설포닐]아미노]프로피온아미드의 합성
단계 1
염화 수소 기체를 10%의 디옥산/염화 메틸렌(100 ㎖)중의 메틸 2-(R)-[(4-3급-부톡시카보닐피페라진-1-설포닐)아미노]프로피오네이트(3.6 g, 10.7 밀리몰)[실시예 2에서, 4-(5-클로로피리딘-2-일옥시)피페리딘 및 D-발린 메틸 에스테르 대신에 1-3급-부톡시카보닐-1,4-피페라진 및 D-알라닌 메틸 에스테르를 각각 사용하여 상기 실시예 2에 개시된 바와 같이 반응을 진행시켜 제조] 용액을 통해 10 분간 발포시킨다. 반응물을 실온에서 4 시간동안 교반하고 진공하에서 농축시켜 메틸 2-(R)-[(피페라진-1-설포닐)아미노]프로피오네이트(91%)를 백색 고체로서 수득하고 이를 추가의 정제없이 사용한다.
단계 2
디에틸 에테르(30 ㎖)중의 4-클로로페닐이소시아네이트(0.33 g, 2.14 밀리몰) 용액에 메틸 2-(R)-[(피페라진-1-설포닐)아미노]프로피오네이트(0.42 g, 1.8 밀리몰)(상기 단계 1에 개시된 바와 같이 제조)를 가한다. 반응물을 실온에서 2 시간동안 교반하고 여과한다. 고체를 추가의 에테르로 세척하고 고체를 수거하여 메틸 2-(R)-[[4-(4-클로로페닐아미노카보닐)피페라진-1-설포닐]아미노]프로피오네이트(55%)를 수득한다. 상기 물질을 실시예 13에 따라 N-하이드록시-2(R)-[[4-(4-클로로페닐아미노카보닐)피페라진-1-설포닐]아미노]프로피온아미드로 전환시킨다.
실시예 25, 단계 2에서 4-클로로페닐 이소시아네이트 대신에 4-클로로벤질이소시아네이트를 사용하여 상기 실시예 25, 단계 2에 개시된 바와 같이 반응을 진행시켜 N-하이드록시-2-(R)-[[4-(4-클로로벤질아미노카보닐)피페라진-1-설포닐]아미노]프로피온아미드를 수득한다.
실시예 26
N-하이드록시-2(R)-[[4-(5-클로로피리딘-2-일)피페라진-1-설포닐]아미노]-3-(페닐티오)프로피온아미드의 합성
단계 1
염화 수소 기체를 실온에서 염화 메틸렌중의 N-3급-부톡시-2-(R)-3급-부톡시카보닐아미노-3-(페닐티오)프로피온아미드(3.45 g, 9.16 밀리몰)[실시예 10, 단계 1에서, 1-[4-(4-클로로벤조일)피페리딘-1-설포닐]피페리딘-2-(R)-카복실산 대신에 2-(R)-3급-부톡시카보닐아미노-3-(페닐티오)프로피온산을 사용하여 상기 실시예 10, 단계 1에 개시된 바와 같이 반응을 진행시켜 제조] 용액을 통해 20 분간 발포시킨다. 2 시간 후에, 반응 혼합물을 진공하에서 농축시켜 N-3급-부톡시-2-(R)-아미노-3-(페닐티오)프로피온아미드 HCl 염(79%)을 백색 고체로서 수득하고 이를 추가의 정제없이 사용한다.
단계 2
테트라하이드로푸란(25 ㎖)중의 N-3급-부톡시-2-(R)-아미노-3-(페닐티오)프로피온아미드 HCl 염(0.40 g, 1.31 밀리몰) 및 트리에틸아민(0.3 ㎖, 2.6 밀리몰) 용액에 4-(5-클로로피리딘-2-일)피페라진설파모일 클로라이드(0.39 g, 1.31 밀리몰)를 가한다. 반응물을 밤새 환류하에서 교반하고 진공하에서 농축시킨다. 잔사를 에틸 아세테이트(70 ㎖)로 희석하고, 물, 염수로 세척하고, MgSO4상에서 건조시킨다. 유기물을 진공하에서 농축시키고 잔사를 크로마토그래피(SiO2, 30%의 에틸 아세테이트/헥산)시켜 N-3급-부톡시-2-(R)-[[4-(5-클로로피리딘-2-일)피페라진-1-설포닐]아미노]-3-(페닐티오)프로피온아미드(23%)를 백색 고체로서 수득한다. 이 물질을 실시예 24, 단계 2에 따라 N-하이드록시-2(R)-[[4-(5-클로로피리딘-2-일)피페라진-1-설포닐]아미노]-3-(페닐티오)프로피온아미드로 전환시킨다.
실시예 27
N-하이드록시-1-[[4-(4-클로로페닐)피페라진-1-설포닐]아미노]-사이클로헥산-1-카복스아미드의 합성
단계 1
아세토니트릴(37 ㎖)중의 메틸 1-아미노사이클로헥산-1-카복실레이트 HCl 염(4.06 g, 20.9 밀리몰) 현탁액에 염화 설푸릴(26.2 ㎖, 326 밀리몰) 및 오염화 안티몬(0.17 ㎖, 2.4 밀리몰)을 가한다. 반응물을 황산 칼슘 건조 튜브를 사용하여 80 ℃에서 밤새 가열한다. 반응물을 진공하에서 농축시켜 메틸 1-(클로로설포닐아미노)사이클로헥산-1-카복실레이트(85%)를 황색 오일로서 수득하고 이를 추가의 정제없이 사용한다. 이 물질을, 반응물을 45 ℃에서 가열하는 것을 제외하고 실시예 2 및 실시예 13에 따라 N-하이드록시-1-[[4-(4-클로로페닐)피페라진-1-설포닐]아미노]-사이클로헥산-1-카복스아미드로 전환시킨다.
실시예 28
N-하이드록시-4-(N,N-디메틸아미노카보닐)-1-[4-(4-플루오로페닐)-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-1-설포닐]피페라진-2-(R)-카복스아미드의 합성
단계 1
피페라진-2-(R)-카복실산 디하이드로클로라이드(5.0 g, 24.6 밀리몰)를 헥사메틸디실라잔(50 ㎖)에 현탁시킨다. 반응 혼합물을 약 120 ℃에서 가열하여 완전히 용해시키고 이어서 약 80 ℃로 냉각시킨다. 아세토니트릴(5 ㎖)중의 디메틸카바모일 클로라이드(3.18 g, 29.5 밀리몰) 용액을 가하고 반응 혼합물을 약 80 ℃에서 밤새 교반한다. 아세토니트릴(10 ㎖)중의 4-(4-플루오로페닐)-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘 설파모일 클로라이드(5.4 g, 19.59 밀리몰) 용액을 가하고 생성된 반응 혼합물을 반응이 완료(HPLC 수행)될 때까지 약 80 ℃에서 교반한다. 반응 혼합물을 냉각시키고 이어서 메탄올로 급냉시킨다. 생성된 슬러리를 농축시키고 이어서 물에 넣는다. 수성 슬러리를 수산화 암모늄으로 알칼리로 만들고 이어서 디클로로메탄으로 세척한다. 수성 상을 묽은 HCl로 산성화시키고 디클로로메탄으로 추출한다. 유기 추출물을 물로 세척한 다음 증발 건고시켜 4-(N,N-디메틸아미노카보닐)-1-[4-(4-플루오로페닐)-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘설포닐]피페라진-2-(R)-카복실산(6.1 g)을 베이지색 고체로서 수득한다.
단계 2
4-N,N-디메틸아미노카보닐-1-[4-(4-플루오로페닐)-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘설포닐]피페라진-2-(R)-카복실산(1.0 g, 2.27 밀리몰)(상기 단계 1에 개시된 바와 같이 제조)을 DMF(0.05 ㎖) 함유 디클로로메탄(8 ㎖)에 현탁시킨다. 반응 혼합물을 -5 ℃로 냉각시키고 디클로로메탄(1 ㎖)에 용해된 염화 옥살릴(340 ㎎, 2.67 밀리몰)을 가한다. 반응 혼합물을 약 15 ℃로 서서히 가온시키고 약 2 시간동안 교반하여 등명한 용액을 수득한다. 반응 혼합물을 약 -10 ℃로 냉각시키고 수성 하이드록실아민(48%, 0.85 g, 12.35 밀리몰), THF(4.8 ㎖) 및 3급-부탄올(1.9 g)로 이루어진 시약 혼합물을 반응 온도를 5 ℃ 이하로 유지시키면서 서서히 가한다. 반응 혼합물을 5 내지 15 ℃에서 약 1 시간 동안 교반한 다음 진공 증류시켜 아세토니트릴(15 ㎖)에 넣는다. 물(10 ㎖)을 가하여 등명한 용액을 수득한다. 아세토니트릴을 감압하에서 서서히 증류시켜 결정화를 유도한다. 약 15 ㎖의 최종 부피에 도달한 후에, 증류를 중단시키고 생성된 슬러리를 상온에서 1 시간동안 교반한다. 침전된 생성물을 여과에 의해 단리하고, 물, 에탄올 및 이소프로필 아세테이트로 연속적으로 세척한 다음, 진공하에서 건조시켜 N-하이드록시-4-(N,N-디메틸아미노카보닐)-1-[4-(4-플루오로페닐)-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-1-설포닐]피페라진-2-(R)-카복스아미드를 무색 결정성 고체로서 수득한다.
1. 실시예 28, 단계 4에서 4-(4-플루오로페닐-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘설파모일 클로라이드 대신에 디메틸아미노설파모일 클로라이드를 사용하고, 3 당량의 트리메틸실릴시아나이드를 사용하여 상기 실시예 28, 단계 4에 개시된 바와 같이 반응을 진행시켜 1-벤질옥시카보닐-4-디메틸아미노설포닐피페라진-2-(RS)-카복실산을 수득한다. 상기 물질을 실시예 28, 단계 3 내지 5에 개시된 바에 따라 N-하이드록시-4-(N,N-디메틸아미노설포닐)-1-[4-(4-플루오로페닐)-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-1-설포닐]피페라진-2-(RS)-카복스아미드로 전환시킨다.
2. 상기 실시예 28, 단계 1에서, 1-벤질옥시카보닐-4-3급-부톡시카보닐피페라진-2-(R)-카복실산 대신에 벤질 1-벤질옥시카보닐-4-3급-부톡시카보닐피페라진-2-(RS)-카복실레이트[문헌[Ono, N., et al.,Bull. Chem. Soc. Jpn., 51, 2401, (1978)]에 개시된 바와 같이 1-벤질옥시카보닐-4-3급-부톡시카보닐피페라진-2-(RS)-카복실산으로부터 제조]을 사용하여 상기 실시예 28, 단계 1에 개시된 바와 같이 반응을 진행시켜 벤질 1-벤질옥시카보닐-피페라진-2-(RS)-카복실레이트를 수득한다. 상기 물질을 먼저 문헌[Gao, Y., et al.,J. Med. Chem., 33, 39, (1990)]에 개시된 바와 같이 2,2,2-트리플루오로에틸 트리클로로메탄설포네이트와 반응시켜 벤질 1-벤질옥시-카보닐-4-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페라진-2-(RS)-카복실레이트로 전환시키고, 이어서 상기 개시된 실시예 28, 단계 3 내지 5에 따라 N-하이드록시-1-[4-(4-플루오로페닐)-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-1-설포닐]-4-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페라진-2-(RS)-카복스아미드로 전환시킨다.
실시예 29
N-하이드록시-4-(N,N-디메틸아미노카보닐)-1-[4-(4-플루오로페닐)-피페리딘-1-설포닐]피페라진-2-(R)-카복스아미드의 합성
10%의 테트라하이드로푸란/에탄올(45 ㎖)중의 4-(N,N-디메틸아미노카보닐)-1-[4-(4-플루오로페닐)-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-1-설포닐]피페라진-2-(R)-카복실산(1.39 g, 3.16 밀리몰)(실시예 28, 단계 1 내지 4에 개시된 바와 같이 제조) 및 10%의 Pd/C(0.7 g)의 혼합물을 수소 분위기(1 atm)하에서 밤새 교반한다. 반응 혼합물을 과량의 에탄올을 사용하여 셀라이트를 통해 여과시키고 여액을 진공하에서 농축시켜 4-(N,N-디메틸아미노카보닐)-1-[4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-설포닐]피페라진-2-(R)-카복실산(88%)을 백색 고체로서 수득한다. 상기 물질을 상기 실시예 28, 단계 5에 개시된 바에 따라 N-하이드록시-4-디메틸아미노카보닐-1-[4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-설포닐]피페라진-2-(R)-카복스아미드로 전환시킨다.
실시예 30
배합예
하기는 화학식 I의 화합물을 함유하는 전형적인 약학 배합물이다.
정제 배합물
하기 성분들을 긴밀히 혼합하고 단일 크기의 정제로 압착시킨다:
성분 양(mg)/정제
본 발명의 화합물 400
옥수수 전분 50
크로스카멜로즈 나트륨 25
락토오즈 120
마그네슘 스테아레이트 5
캡슐제 배합물
하기 성분들을 긴밀히 혼합하고 경질 젤라틴 캡슐에 충진시킨다:
성분 양(mg)/캡슐
본 발명의 화합물 200
분무 건조된 락토오즈 148
마그네슘 스테아레이트 2
현탁제 배합물
하기 성분들을 혼합하여 경구 투여용 현탁액을 제조한다:
성분 양
본 발명의 화합물 1.0 g
푸마르산 0.5 g
염화 나트륨 2.0 g
메틸 파라벤 0.15 g
프로필 파라벤 0.05 g
과립화된 당 25.0 g
솔비톨(70% 용액) 13.00 g
비검(Veegum) K(반더빌트 캄파니(Vanderbilt Co.)) 1.0 g
향료 0.035 ml
착색제 0.5 mg
증류수 100 ml가 되는 양
주사제 배합물
하기 성분들을 혼합하여 주사제 배합물을 제조한다:
성분 양
본 발명의 화합물 0.2 mg 내지 20 mg
아세트산 나트륨 완충액, 0.4 M 2.0 ml
HCl(1N) 또는 NaOH(1N) 적합한 pH가 되는 양
물(증류, 멸균된 것) 20 ml가 되는 양
좌제 배합물
본 발명의 화합물을 비텝졸(Witepsol, 등록상표) H-15(식물성 포화 지방산의 트리글리세라이드; Riches-Nelson, Inc., New York)와 혼합하여 총 2.5 g 중량의 좌제를 제조하며 상기 좌제는 하기 조성을 갖는다:
본 발명의 화합물 500 mg
비텝졸 H-15 잔량
실시예 31
매트릭스 메탈로프로테아제의 단리
인간 콜라게나제-1의 촉매 영역을 문헌[Gehring, E.R. et al.,J. Biol.Chem.,270, 22507, (1995)]에 개시된 바와 같이 이. 콜라이(E. Coli)에서 유비퀴틴과의 융합단백질로서 발현시킨다. 상기 융합 단백질을 정제시킨 후에, 콜라게나제-1 촉매 영역을 37 ℃에서 1 시간 동안 아미노페닐아세트산 제 2 수은(APMA) 1mM로 처리하여 방출시키고 이어서 아연 킬레이트 크로마토그래피에 의해 정제한다.
인간 콜라게나제-2 및 젤라티나제 B를 문헌[Mookhtiar, K.A. et al.,Biochemistry,29, 10620, (1990)]에 개시된 바와 같이 연막으로부터 활성형으로 단리시킨다.
인간 콜라게나제-3의 프로펩티드 및 촉매 영역 부분을 유비퀴틴과의 N-말단 융합 단백질로서 이. 콜라이에 발현시킨다. 정제시킨 후에, 상기 촉매 영역을 37 ℃에서 1 시간동안 1 mM APMA로 처리하여 방출시킨 다음 아연 킬레이트 크로마토그래피로 정제시킨다.
래트 콜라게나제-3을 문헌[Roswit, W.T. et al.,Arch. Biochem. Biophys.,225, 285-295, (1983)]에 개시된 바와 같이 자궁 평활근 세포의 배양 배지로부터 활성형으로 정제시킨다.
인간 프로젤라티나제 A의 촉매 부분 및 피브로넥틴 유사 부분을 이. 콜라이에서 유비퀴틴과의 융합 단백질로서 발현시킨다. 자기분해적으로 활성화된 물질에 대해 분석을 수행한다.
래트 프로젤라티나제 A를, 37 ℃에서 1 시간동안 1 mM APMA로 처리하여 활성화시키고 후속적으로 투석시켜 과잉의 APMA를 제거한 인터류킨-1 자극된 케라티노사이트의 배양 배지로부터 정제한다.
인간 프로스트로멜리신-1을 고정화된 단클론성 항체를 사용하여 친화성 크로마토그래피에 의해 활액성 섬유아세포의 배양 배지로부터 정제한다. 상기 효소원을 23 ℃에서 1 시간동안 트립신(1.5 ㎍/㎖)으로 처리하여 활성시켜 45 및 28 kD 종들의 혼합물을 수득한다. 인간 스트로멜리신-1의 촉매 영역을 이. 콜라이의 프로스트로멜리신-1의 발현 및 정제에 의해 제조하고 37 ℃에서 1 시간동안 1 mM APMA로 활성화시킨 다음 투석시킨다.
래트 프로스트로멜리신-1을 차이니즈 햄스터 난소 세포에서 발현시키고 배양 배지로부터 정제한다. 이를 37 ℃에서 1 시간동안 1 mM APMA로 활성화시킨 다음 투석시킨다.
인간 프로매트릴리신을 문헌[Barnett, J. et al.,Prot. Expres. Pur., 5, 27, (1994)]에 개시된 바와 같이 차이니즈 햄스터 난소 세포로부터 발현 및 정제시킨다. 상기 효소원을 37 ℃에서 1 시간동안 1 mM APMA로 처리하여 활성화시키고 이어서 아연 킬레이트 크로마토그래피에 의해 정제한다.
실시예 32
시험관내에서 매트릭스 메탈로프로테아제의 억제
본 발명 화합물의 매트릭스 메탈로프로테아제 억제 활성을 문헌[Knight, C.G., et al.,FEBS Lett., 296, 263-266, (1992)]에 개시된 바와 같이 37 ℃에서 MCA-Pro-Leu-Gly-Leu-DPA-Ala-Arg-NH2(Bachem, Inc.)의 가수분해를 기준으로 시험관내에서 측정한다.
매트릭스 메탈로프로테아제 효소를 10 μ몰의 DMSO에 용해된 상기 기질을 함유하는 분석 완충액(50 mM 트리신 pH 7.5, 200 mM NaCl, 10 mM CaCl2, 및 0.005% Brij-35)으로 희석시킨다. DMSO에 용해된 본 발명의 화합물 또는 DMSO 만(대조용 샘플)을 모든 분석에서 최종 DMSO의 농도가 2.5%가 되도록 가한다. 형광성의 변화를 328 nm의 여기 파장 및 393 nm의 방출 파장을 사용하여 퍼킨-엘머 LS-50B 형광계로 관찰한다.
본 발명의 화합물들은 상기 분석에서 활성이다.
본 발명의 몇몇 바람직한 화학식 I의 화합물의 MMP 억제 활성(IC50, 즉 대조군에서 활성을 50% 억제시키는 억제제의 농도로 나타냄)은 하기와 같다:
바람직한 화학식 I의 화합물 콜라게나제-IIC50, nm 콜라게나제-IIIIC50, nm 바람직한 화학식 I의 화합물 콜라게나제-IIC50, nm 콜라게나제-IIIIC50, nm
1 550 660 262 88 0.13
16 22000 21 286 29 0.063
50 220 1.3 294 50000 340
51 490 2.6 298 130 0.2
59 110 0.18 299 50000 410
74 7600 0.73 309 50000 500
102 338 0.92 315 검출되지 않음 0.1
105 129 0.59 342 170 2.1
106 223 0.52 345 530 6.6
133 20000 18 355 650 56
177 9300 1.6 401 250 0.19
179 23 0.073 413 9300 260
242 67 0.063 414 50000 3400
254 50000 181 430 2200 890
255 120 0.19 431 50000 6500
256 26000 33
실시예 33
시험관내에서 연골 플러그의 분해
콜라겐 매트릭스의 분해를 억제하는 본 발명의 화합물의 능력(하이드록시프롤린의 방출에 의해 판단)을 문헌[Spirito, S., Doughty, E., et al., 'Metalloproteinase inhibitors halt collagen breakdown in IL-1 induced bovine nasal cartilage cultures'Inflamm. Res., 44, Supp. 2:S131-S132, (1995)]에 개시된 방법을 약간 변형시켜 시험관내에서의 연골 조직 플러그 분해 분석으로 측정한다.
바로 도살한 소의 무릎 관절로부터 준비한 연골 외식편을 페놀 레드없이, HEPES를 함유하고, L-글루타민 및 펀지존 2.5 ㎍/㎖, 젠타마이신 50 ㎍/㎖, 페니실린 100 U/㎖ 및 스트렙토마이신 100 ㎍/㎖을 함유하는 배양 배지(Dubelco의 변형된 이글 배지, Gibco #21063-001, Gibco BRL Products, Gaithesburg, MD)에 가한다. 배양물을 IL-1-α로 20 ng/㎖의 최종 농도에서 자극시킨다. 화학식 I의 화합물을 DMSO중의 10 내지 300 nm의 농도로 가한다. 대조용 샘플은 단지 IL-1-α만을 함유한다. 배양물을 37 ℃에서 6% CO2의 공기 분위기하에서 21 일간 배양시키고 이러는 동안 배지를 주당 2 회 변화시킨다. 연골 조직 플러그를 회수하고, 가수분해시키고 하이드록시프롤린 함량을 측정한다. 시험 물질의 MMP 억제 활성은 비히클 처리된 그룹(대조용 그룹)에 대한 시험 그룹의 하이드록시프롤린 함량의 크기이다.
상기 분석에서 본 발명의 일부 바람직한 화학식 I의 화합물의 MMP 억제 활성은 하기와 같다:
바람직한화학식 I의 화합물 보호 % 바람직한화학식 I의 화합물 보호 %
50 71 60 89
51 35 100 68
59 54 242 27
실시예 34
생체내에서 연골 조직 플러그의 분해
콜라겐 매트릭스의 파괴를 억제하는 본 발명의 화합물의 활성을 문헌[Bishop, J. et al.,J. Pharm. Tox, Methods, 30, 19, (1993)]에 개시된 방법을 약간 변형시켜 래트에서 연골 조직 플러그 이식편 분석에 의해 측정한다.
본 분석에서, 대략 체중 20 ㎎의 소의 코 연골 조직 플러그를 마이코박테리움 튜베르큘로시스(Mycobacterium tuberculosis)가 포함된 폴리비닐 스폰지에 묻고 암컷 루이스 래트에 피하로 이식시킨다. 1 주일 후에, DMSO(최종 부피의 5%에 요구되는 분량 사용)에 용해시킨 시험 물질을 0.9% 염화 나트륨, 0.5% 나트륨 카복시메틸-셀룰로즈, 0.4% 폴리소르베이트 80, 0.9% 벤질 알콜(CMC 비히클)을 함유하는 수성 비히클중의 현탁액 또는 용액으로 제조하여 암컷 래트에 투여한다. 대조용 래트에게는 비히클만을 투여한다. 8 또는 9 일 후에 시험을 종결한다. 플러그를 회수하고, 칭량하고, 가수분해시키고, 하이드록시프롤린 함량을 측정한다. 시험 물질의 MMP 억제 활성은 비히클 처리된 그룹(대조용 그룹)에 대한 시험 그룹의 하이드록시프롤린 함량의 크기이다.
상기 분석에서 본 발명의 일부 바람직한 화학식 I의 화합물의 MMP 억제 활성은 하기와 같다:
바람직한화학식 I의 화합물 보호 % 바람직한화학식 I의 화합물 보호 %
50 70 74 46
51 45 100 40
59 58 179 63
실시예 35
시험관내에서의 TNF 방출의 억제 분석
TNF 방출을 억제하는 본 발명의 화합물의 활성을 문헌[Pradines-Figueres, A. 및 Raetz, C.R.H.,J. Biol. Chem., 267(32), 23261, (1992)]에 개시된 방법을 약간 변형시켜 측정한다.
인간 모노맥 6 세포(Ziegler-Heitbrock, H.W.L., et al.,Int. J. Cancer, 41, 456, (1988))를 37 ℃에서 10% 소 태아 혈청을 함유하는 RPMI 1640 배지에서 1 x 105세포/㎖의 농도로 배양시킨다. 이들 세포 0.23 ㎖을 조직 배양 플레이트의 각 웰에 넣고 세포들을 15 분간 배양시킨다. 시험 화합물을 상기 언급한 배지에 용해시키고 가하고 추가로 15 분간 계속 배양시킨다. 리포폴리사카라이드/포르볼-12-미리스테이트-13-아세테이트(LPS/PMA) 혼합물 10 ㎕를 리포폴리사카라이드의 최종 농도가 10 ng/㎖가 되고 포르볼-12-미리스테이트-13-아세테이트의 최종 농도는 30 ng/㎖가 되도록 가한다. 세포를 2 시간동안 배양시키고 그 후에 상기 플레이트를 원심분리시키고 배지를 회수하여 TNF 함량에 대해 분석한다. 상기 분석을 TNF 콴티킨(Quantikine, 등록상표) 면역분석(R&D Systems, Minneapolis, MN 55413)을사용하여 제조자 프로토콜에 따라 수행한다.
본 발명의 화합물은 상기 분석에서 활성이다.
시험 물질의 TNF-α 억제 활성, 즉 비히클 처리된 그룹(대조용 그룹)에 대한 시험 그룹에서의 TNF-α 함량의 크기는 하기와 같다:
바람직한 화학식 I의 화합물 농도(μM) 억제 % 바람직한화학식 I의 화합물 농도(μM) 억제 %
1 10 <15 298 2 70
16 10 <15 299 2 90
50 10 <15 309 2 94
74 10 17 313 2 73
102 10 56 314 2 72
105 10 20 315 2 86
106 10 41 319 2 81
133 10 32 321 2 93
177 10 <15 355 10 <15
179 10 <15 375 2 85
242 10 85 381 2 10
254 10 94 384 10 96
255 10 97 401 10 97
256 10 79 402 10 93
262 2 90 409 10 86
294 2 97
실시예 36
마우스 생체내에서의 LPS 유발된 TNF-α 생산 억제 분석
TNF-α 방출을 억제하는 본 발명의 화합물의 활성을 문헌[Zanetti, G.; Heumann, D. et al., 'Cytokine production after intravenous or peritoneal Gram-negative bacterial challenge in mice'J. Immunol.,148, 1890, (1992) 및 Sekut, L., Menius, J.A., et al., 'Evaluation if the significance of elevated levels of systemic and localized tumor necrosis factor in different animal models of inflammation'J. Lab. Clin. Med.,124, 813, (1994)]에 개시된 방법을약간 변형시켜 측정한다.
암컷 Balb/c 마우스를 마취시키고 CMC 비히클에 용해시킨 시험 화합물 또는 하이드록시프로필메틸 셀룰로즈 기제 비히클을 피하 주입한다. 대조용 동물에는 비히클만을 주입한다. 1 시간후에, LPS(50 ㎍/마우스, 시그마 #13129, Sigma Chemical Co., St. Louis, MO)를 복강내 주입한다. 1.5 시간 후에, 마이크로테이너 혈청 분리기 튜브(Becton Dickinson, Cat. No. #5960, Becton Dickinson & Co., Franklin Lakes, NJ)에 동물의 후방 궤도 망상 영역으로부터 채혈한다. 혈청을 분리시키고 TNF-α의 양을 제조자의 프로토콜에 따라 EM-TNFA(등록상표) 키트(Endogen, Woburn, MA)를 사용하여 측정한다.
본 발명의 일부 바람직한 화학식 I의 화합물의 TNF 억제 활성은 하기와 같다:
바람직한 화학식 I의 화합물 억제 % 바람직한 화학식 I의 화합물 억제 %
134 42 294 90
216 41 299 52
232 73 309 46
233 46 319 50
234 46 321 50
262 50
실시예 37
TNF 수용체 발산 면역분석
인간 모노맥 6 세포를 37 ℃에서 10% 소 태아 혈청이 보충된 RPMI 1640 배지에서 1 x 106세포/㎖의 농도로 배양한다. 모든 후속 배양을 37 ℃에서 수행한다.상기 세포 230 ㎕를 96-웰 조직 배양 플레이트의 각 웰에 넣고 세포를 15 분간 배양한다. 상기 언급한 배지중의 목적하는 농도의 화학식 I의 화합물 10 ㎕를 적합한 웰에 가하고 추가로 15 분간 배양한다. 각 웰에 최종 농도 30 ng/㎖에서 PMA 10 ㎕를 가한다. 이어서 세포를 16 시간동안 배양한 후에 플레이트를 원심분리시키고 배지를 회수하여 TNF 수용체 함량에 대해 분석한다. 분석은 제조자의 프로토콜에 따라 R&D Systems TNF 수용체 콴티킨 면역분석(Endogen, Woburn, MA)을 사용하여 수행한다. 각각의 TNF 수용체(수용체 I 및 II)에 대한 측정을 상기 방식으로 수행한다. IC50을 배지내로 방출된 TNF의 억제 퍼센트로부터 계산한다.
화학식 I의 화합물들은 상기 분석으로 시험시 TNF 생산을 선택적으로 억제하는 능력을 나타낸다.
본 발명을 명확성과 이해를 위해서 예시 및 실시예를 들어 일부 자세하게 개시하였다. 본 발명에 대한 변화 및 변형을 첨부된 청구의 범위의 범위내에서 실시할 수도 있음은 당해분야의 숙련가에게 명백할 것이다. 따라서, 상기 설명은 예시적인 것이지 제한적인 것이 아님은 물론이다. 그러므로, 본 발명의 범주를 상기 발명의 상세한 설명이 아니라, 하기 첨부된 청구의 범위와 동등한 충분한 범위를 기준으로 이해해야 한다.

Claims (83)

  1. 하기 화학식 I의 화합물, 그의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 카바메이트, 이성체, 또는 이성체들의 혼합물:
    화학식 I
    상기 식에서,
    R1및 R2는 (i) 각각 독립적으로 수소; C1-6알킬; C2-6알케닐; 할로C1-6알킬; C3-6사이클로알킬; C3-6사이클로알킬C1-6알킬; 할로겐으로 치환될 수 있는 페닐; 페닐C1-6알킬; 고리 헤테로원자로서 S를 함유하는 헤테로아릴; 고리 헤테로원자로서 N을 함유하는 헤테로아릴C1-6알킬; 고리 헤테로원자로서 O를 함유하는 헤테로사이클로; 고리 헤테로원자로서 O를 함유하는 헤테로사이클로C1-6알킬; -NRaRb(이때, Ra는 수소이고, Rb는 COOR이고, 이때 R은 페닐C1-6알킬이다), -ORc(이때, Rc는 페닐 또는 C1-6알킬이다) 및 -S(O)nRd(이때, n은 0 내지 2의 정수이고, Rd는 C1-6알킬, 페닐, 페닐C1-6알킬, 또는 헤테로원자로서 N을 함유하는 헤테로아릴이다)에서 선택된 치환체를 갖는 헤테로C1-6알킬; 또는 -(C1-6알킬렌)-C(O)-X(이때, X는 C1-6알킬, 할로C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로C1-6알킬옥시, 하이드록시 또는 페닐C1-6알콕시이다)로 구성된 군에서 선택되거나, 또는
    (ii) R1및 R2가 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 C3-8탄소환; 또는 헤테로원자로서 N 또는 O를 함유하고, C1-6알킬설포닐로 치환될 수 있는 헤테로환을 형성하고;
    R3은 (i) 수소; C1-6알킬; C2-6알케닐; 할로C1-6알킬; C3-6사이클로알킬; C3-6사이클로알킬C1-6알킬; 페닐; 페닐C1-6알킬; 페닐C2-6알케닐; 고리 헤테로원자로서 N을 함유하는 헤테로아릴; 고리 헤테로원자로서 N을 함유하는 헤테로아릴C1-6알킬; 고리 헤테로원자로서 N을 함유하는 헤테로아릴C2-6알케닐; 고리 헤테로원자로서 N 또는 O를 함유하는 헤테로사이클로C1-6알킬; -NRaRb(이때, Ra및 Rb는 각각 독립적으로 C1-6알킬이다) 및 -ORc(이때, Rc는 페닐 또는 C1-6알킬이다)에서 선택된 치환체를 갖는 헤테로C1-6알킬; (디페닐메틸)C1-6알킬; 또는 -(C1-6알킬렌)-C(O)-X(이때, X는 C1-6알킬, 할로C1-6알킬, C1-6알콕시 또는 할로C1-6알킬옥시이다)이거나, 또는
    (ii) R3이 R1또는 R2중 하나 및 이들이 결합된 원자와 함께 헤테로사이클로아미노 그룹을 형성하며, 이때 헤테로사이클로아미노 그룹은 추가의 고리 헤테로원자로서 N 또는 O를 함유할 수 있고, 페닐 고리와 축합될 수 있고, C1-6알킬; 할로C1-6알킬; 디C1-6알킬아미노C1-6알킬; C3-6사이클로알킬; C3-6사이클로알킬C1-6알킬; 헤테로아릴C1-6알킬(이때 헤테로아릴은 고리 헤테로원자로서 N을 함유한다); 아실(이는 라디칼 -C(O)R이고, 이때, R은 수소, C1-6알킬, C3-6사이클로알킬, C3-6사이클로알킬C1-6알킬, 고리 헤테로원자로서 N 또는 S를 함유하는 헤테로아릴, 또는 고리 헤테로원자로서 N 또는 O를 함유하고 1 또는 2개의 탄소 원자가 카보닐 기로 치환될 수 있는 헤테로사이클로이다); -OR(이때, R은 수소 또는 C1-6알킬이다); -S(O)nR(이때, n은 0 내지 2의 정수이고, R은 수소(n이 0인 경우), C1-6알킬, C3-6사이클로알킬, C3-6사이클로알킬C1-6알킬, 아미노, 모노C1-6알킬로 치환된 아미노 또는 디C1-6알킬로 치환된 아미노이다); -P(O)(NRbRc)2(이때, Rb및 Rc는 각각 독립적으로 C1-6알킬이다); -COORa(이때, Ra는 C1-6알킬 또는 페닐C1-6알킬이다); -CONR'R", -(C1-6알킬렌)CONR'R"(이때, R' 및 R"은 각각 독립적으로 수소, C1-6알킬, C3-6사이클로알킬, C3-6사이클로알킬C1-6알킬, 페닐(할로겐로 치환될 수 있다) 또는 페닐C1-6알킬이다); -COCH(R')NH2(이때, R'은 C1-6알킬이다)에서 선택된 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있고,
    R10은 -NR11OR12이고, 이때 R11및 R12는 각각 독립적으로 수소, C1-6알킬 또는 페닐C1-6알킬에서 선택되고;
    R20및 R21은 각각 독립적으로 (i) 수소; C1-6알킬; C3-6사이클로알킬; C3-6사이클로알킬C1-6알킬; 페닐; 페닐C1-6알킬(이때 페닐은 페닐로 치환될 수 있다); 페닐C2-6알케닐; 할로겐으로 치환될 수 있고 고리 헤테로원자로서 N을 함유하는 헤테로아릴C1-6알킬; 또는 할로겐으로 치환될 수 있고 고리 헤테로원자로서 N을 함유하는 헤테로아릴C2-6알케닐에서 선택되거나, 또는
    (ii) R20및 R21은 이들이 결합된 질소 원자와 함께 헤테로사이클로아미노 그룹(이때 헤테로사이클로아미노 그룹은 추가의 고리 헤테로원자로서 N 또는 O를 함유할 수 있고, 고리 헤테로원자로서 N을 함유하는 헤테로아릴 또는 페닐과 축합될 수 있고, C1-6알킬; 하이드록시C1-6알킬; C3-6사이클로알킬; C3-6사이클로알킬C1-6알킬; 나프틸; 할로겐, 할로알킬, C1-6알콕시, C1-6알킬, 니트로, 벤질옥시, 페녹시, 시아노, 페닐 또는 할로C1-6알콕시로 치환될 수 있는 페닐; 페닐C1-6알킬(이때, 페닐은 할로겐으로 치환될 수 있다); 할로겐, 할로C1-6알킬, 니트로, 페닐(할로겐으로 치환될 수 있다), C1-6알킬, C1-6알콕시, 하이드록시, 시아노, C1-6알킬설포닐 및 C1-6알킬카보닐아미노로 구성된 군에서 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 독립적으로 치환될 수 있고, 고리 헤테로원자로서 N, O 또는 S를 함유하는 헤테로아릴; 할로; 아실(이는 라디칼 -C(O)R이고, 이때, R은 할로겐, C1-6알콕시, C1-6알킬, 할로C1-6알킬, 할로C1-6알킬티오, C1-6알킬설포닐, 페닐, 페녹시, 아미노 또는 하이드록시아미노로 치환될 수 있는 페닐; 페닐C1-6알킬; 할로겐으로 치환될 수 있고, 고리 헤테로원자로서 N 또는 S를 함유하는 헤테로아릴; 또는 고리 헤테로원자로서 N 또는 O를 함유하는 헤테로사이클로이다); 아미노; 모노페닐치환된 아미노(이때, 페닐은 니트로로 치환될 수 있다); -OR[이때, R은 수소, C1-6알킬, 페닐(고리 헤테로원자로서 N을 함유하는 헤테로아릴 또는 할로겐으로 치환될 수 있다), 헤테로아릴(고리 헤테로원자로서 N을 함유하고, 할로겐 또는 C1-6알킬로 치환될 수 있다), 페닐C1-6알킬 또는 헤테로아릴C1-6알킬(이때, 헤테로아릴은 고리 헤테로원자로서 N을 함유한다)이다]; -S(O)nR[이때, n은 0 내지 2의 정수이고, R은 페닐(이는 할로겐으로 치환될 수 있다) 또는 고리 헤테로원자로서 N을 함유하는 헤테로아릴이다]; -CONR'R"(이때 R' 및 R"은 각각 독립적으로 수소, C1-6알킬, C3-6사이클로알킬, C3-6사이클로알킬C1-6알킬, 페닐(할로겐으로 치환될 수 있다) 또는 페닐C1-6알킬(이때 페닐은 할로겐으로 치환될 수 있다)이다]; 및 헤테로사이클로[고리 헤테로원자로서 N 또는 O를 함유하고, 페닐(할로겐으로 치환될 수 있다)로 치환될 수 있고, 고리 헤테로원자로서 N을 함유하는 헤테로아릴 고리에 축합될 수 있다]에서 선택된 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있다);
    할로겐, C1-6알킬, 할로C1-6알킬, C1-6알콕시 또는 페닐(할로겐으로 치환될 수 있다)로 치환될 수 있는 페닐로 치환될 수 있는 테트라하이드로피리딘; 또는 할로겐으로 치환될 수 있는 인돌릴 또는
    헥사하이드로아제핀 고리를 형성하거나, 또는
    (iii) R20또는 R21이 R3과 함께 C1-6알킬렌 그룹을 형성하며,
    단 (i) R1및 R3이 수소이고 R2가 페닐C1-6알킬이거나, 또는 (ii) R1및 R3이 이들이 결합된 원자와 함께 테트라하이드로이소퀴놀린 고리를 형성하고 R2가 수소인 경우에는, R20및 R21은 이들이 결합된 질소 원자와 함께 모르폴리노 고리를 형성하지 않고;
    이때, 상기 "헤테로아릴"은 상기한 바와 같이 1, 2 또는 3개의 고리 헤테로원자를 함유하는 5원 내지 10원의 1가의 일환상 또는 이환상 방향족 라디칼을 의미하고;
    상기 "헤테로사이클로"는 상기한 바와 같이 1 또는 2개의 헤테로 원자를 함유하는 3원 내지 8원의 포화 환상 라디칼을 의미하고,
    상기 "헤테로사이클로아미노"그룹은 하나 이상의 고리 원자가 N이고, 상기한 바와 같이 1 또는 2개의 추가의 헤테로원자를 함유하는, 4원 내지 8원의 포화 1가 환상 그룹을 의미한다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    R10이 -NHOH인 화합물.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    R20및 R21이 이들이 결합된 질소 원자와 함께 헤테로사이클로아미노 그룹을 형성하며, 이때 헤테로사이클로아미노 그룹이 추가의 고리 헤테로원자로서 N 또는 O를 함유할 수 있고, 고리 헤테로원자로서 N을 함유하는 헤테로아릴 또는 페닐과 축합될 수 있고, C1-6알킬; 하이드록시C1-6알킬; C3-6사이클로알킬; C3-6사이클로알킬C1-6알킬; 나프틸; 할로겐, 할로알킬, C1-6알콕시, C1-6알킬, 니트로, 벤질옥시, 페녹시, 시아노, 페닐 또는 할로C1-6알콕시로 치환될 수 있는 페닐; 페닐C1-6알킬(이때, 페닐은 할로겐으로 치환될 수 있다); 할로겐, 할로C1-6알킬, 니트로, 페닐(할로겐으로 치환될 수 있다), C1-6알킬, C1-6알콕시, 하이드록시, 시아노, C1-6알킬설포닐 및 C1-6알킬카보닐아미노로 구성된 군에서 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 독립적으로 치환될 수 있고, 고리 헤테로원자로서 N, O 또는 S를 함유하는 헤테로아릴; 할로; 아실(이는 라디칼 -C(O)R이고, 이때 R은 할로겐, C1-6알콕시, C1-6알킬, 할로C1-6알킬, 할로C1-6알킬티오, C1-6알킬설포닐, 페닐, 페녹시, 아미노 또는 하이드록시아미노로 치환될 수 있는 페닐; 페닐C1-6알킬; 할로겐으로 치환될 수 있고, 고리 헤테로원자로서 N 또는 S를 함유하는 헤테로아릴; 또는 고리 헤테로원자로서 N 또는 O를 함유하는 헤테로사이클로이다); 아미노; 모노페닐치환된 아미노(이때, 페닐은 니트로로 치환될 수 있다); -OR[이때, R은 수소, C1-6알킬, 페닐(고리 헤테로원자로서 N을 함유하는 헤테로아릴 또는 할로겐으로 치환될 수 있다), 헤테로아릴(고리 헤테로원자로서 N을 함유하고, 할로겐 또는 C1-6알킬로 치환될 수 있다), 페닐C1-6알킬 또는 헤테로아릴C1-6알킬(이때, 헤테로아릴은 고리 헤테로원자로서 N을 함유한다)이다]; -S(O)nR[이때, n은 0 내지 2의 정수이고, R은 페닐(이는 할로겐으로 치환될 수 있다) 또는 고리 헤테로원자로서 N을 함유하는 헤테로아릴이다]; -CONR'R"(이때 R' 및 R"은 각각 독립적으로 수소, C1-6알킬, C3-6사이클로알킬, C3-6사이클로알킬C1-6알킬, 페닐(할로겐으로 치환될 수 있다) 또는 페닐C1-6알킬(이때 페닐은 할로겐으로 치환될 수 있다)이다]; 및 헤테로사이클로[고리 헤테로원자로서 N 또는 O를 함유하고, 페닐(할로겐으로 치환될 수 있다)로 치환될 수 있고, 고리 헤테로원자로서 N을 함유하는 헤테로아릴 고리에 축합될 수 있다]에서 선택된 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있는 화합물.
  4. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    R20및 R21이 이들이 결합된 질소 원자와 함께 형성한 헤테로사이클로아미노 그룹이
    a) 나프틸; 할로겐, 할로알킬, C1-6알콕시, C1-6알킬, 니트로, 벤질옥시, 페녹시, 시아노, 페닐 또는 할로C1-6알콕시로 치환될 수 있는 페닐; 고리 헤테로원자로서 N, O 또는 S를 함유하고, 할로겐, 할로C1-6알킬, 니트로, 페닐(할로겐으로 치환될 수 있다), C1-6알킬, C1-6알콕시, 하이드록시, 시아노, C1-6알킬설포닐 또는 C1-6알킬카보닐아미노로 치환될 수 있는 헤테로아릴; 아실(이는 라디칼 -C(O)R이고, 이때, R은 할로겐, C1-6알콕시, C1-6알킬, 할로C1-6알킬, 할로C1-6알킬티오, C1-6알킬설포닐, 페닐, 페녹시, 아미노 또는 하이드록시아미노로 치환될 수 있는 페닐; 페닐C1-6알킬; 할로겐으로 치환될 수 있고, 고리 헤테로원자로서 N 또는 S를 함유하는 헤테로아릴; 또는 고리 헤테로원자로서 N 또는 O를 함유하는 헤테로사이클로이다); -CONR'R"[이때, R' 및 R"는 각각 독립적으로 수소, C1-6알킬, C3-6사이클로알킬, C3-6사이클로알킬C1-6알킬, 페닐(할로겐으로 치환될 수 있다) 및 페닐C1-6알킬(페닐은 할로겐으로 치환될 수 있다)로 구성된 군에서 선택된다]; -OR(이때, R은 고리 헤테로원자로서 N을 함유하는 헤테로아릴 또는 할로겐으로 치환될 수 있는 페닐; 또는 할로겐 또는 C1-6알킬로 치환될 수 있고, 고리 헤테로원자로서 N을 함유하는 헤테로아릴이다); 및 -S(O)nR(이때, n은 0 내지 2의 정수이고, R은 할로겐으로 치환될 수 있는 페닐, 또는 고리 헤테로원자로서 N을 함유하는 헤테로아릴이다)로 구성된 군에서 선택된 치환체로 치환된 피페리디노 고리이거나, 또는
    b) 나프틸; 할로겐, 할로알킬, C1-6알콕시, C1-6알킬, 니트로, 벤질옥시, 페녹시, 시아노, 페닐 또는 할로C1-6알콕시로 치환될 수 있는 페닐; 할로겐, 할로C1-6알킬, 니트로, 페닐(할로겐으로 치환될 수 있다), C1-6알킬, C1-6알콕시, 하이드록시, 시아노, C1-6알킬설포닐 또는 C1-6알킬카보닐아미노로 치환될 수 있고, 고리 헤테로원자로서 N, O 또는 S를 함유하는 헤테로아릴; -SO2페닐(이는 고리 헤테로원자로서 N을 함유하는 헤테로아릴 또는 할로겐으로 치환될 수 있다) 및 -CONR'R"[이때, R' 및 R"는 각각 독립적으로 수소, C1-6알킬, C3-6사이클로알킬, C3-6사이클로알킬C1-6알킬, 페닐(할로겐으로 치환될 수 있다) 및 페닐C1-6알킬(페닐 부분은 할로겐으로 치환될 수 있다)로 구성된 군에서 선택된다]로 구성된 군에서 선택된 치환체로 치환된 피페라지노 고리인 화합물.
  5. 제 4 항에 있어서,
    R20및 R21이 이들이 결합된 질소 원자와 함께 형성한 피페리디노 또는 피페라지노 고리상의 치환체가 4번 위치에 있는 화합물.
  6. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    R1및 R2가 이들이 결합된 원자와 함께 C3-8탄소환, 또는 C1-6알킬설포닐로 치환될 수 있고 헤테로원자로서 N 또는 O를 함유하는 헤테로환을 형성하고;
    R3이 수소; C1-6알킬; 페닐; 페닐C1-6알킬; 고리 헤테로원자로서 N을 함유하는 헤테로아릴C1-6알킬; 또는 -NRaRb(이때, Ra및 Rb는 각각 독립적으로 C1-6알킬이다) 및 -ORc(이때, Rc는 페닐 또는 C1-6알킬이다)에서 선택된 치환체를 갖는 헤테로C1-6알킬인 화합물.
  7. 제 6 항에 있어서,
    R1및 R2가 이들이 결합된 원자와 함께 형성한 헤테로환이 C1-6알킬설포닐로 N-치환될 수 있는 피페리디노 고리이고,
    R20및 R21에 의해 형성된 헤테로환이 피페리디노인 경우 R3이 수소이고,
    R20및 R21에 의해 형성된 헤테로환이 피페라지노인 경우 R3이 수소; C1-6알킬; 페닐; 페닐C1-6알킬; 고리 헤테로원자로서 N을 함유하는 헤테로아릴C1-6알킬; 또는 -NRaRb(이때, Ra및 Rb는 각각 독립적으로 C1-6알킬이다) 및 -ORc(이때, Rc는 페닐 또는 C1-6알킬이다)에서 선택된 치환체를 갖는 헤테로C1-6알킬인 화합물.
  8. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    R1이 수소; C1-6알킬; C3-6사이클로알킬; 할로겐으로 치환될수 있는 페닐; 페닐C1-6알킬; 또는 -NRaRb(이때, Ra는 수소이고, Rb는 COOR이고, 이때 R은 페닐C1-6알킬이다), -ORc(이때, Rc는 페닐 또는 C1-6알킬이다) 및 -S(O)nRd(이때, n은 0 내지 2의 정수이고, Rd는 C1-6알킬, 페닐, 페닐C1-6알킬, 또는 헤테로원자로서 N을 함유하는 헤테로아릴이다)에서 선택된 치환체를 갖는 헤테로C1-6알킬이고;
    R2가 수소이고;
    R3이 수소; C1-6알킬; 페닐; 페닐C1-6알킬; 고리 헤테로원자로서 N을 함유하는 헤테로아릴C1-6알킬; 또는 -NRaRb(이때, Ra및 Rb는 각각 독립적으로 C1-6알킬이다) 및 -ORc(이때, Rc는 페닐 또는 C1-6알킬이다)에서 선택된 치환체를 갖는 헤테로C1-6알킬인 화합물.
  9. 제 8 항에 있어서,
    R1이 2-프로필, 3급-부틸, (1-메틸-1-메틸티오)에틸, 3급-부톡시메틸, 2,2-디메틸프로필, 2-메틸프로필, 1-메틸프로필, n-프로필, 벤질, 페닐, 4-플루오로페닐, 사이클로헥실, 페닐티오메틸, 벤질티오메틸, 피리딘-2-일티오메틸 또는 4-(벤질옥시카보닐아미노)부틸이고,
    R3이 수소, N,N-디메틸아미노에틸 또는 피리딘-3-일메틸인 화합물.
  10. 제 4 항에 있어서,
    R20및 R21이 이들이 결합된 질소 원자와 함께 형성한 피페리디노 고리상의 치환체가 페닐, 페녹시, 4-(이미다졸-1-일)페녹시, 5-클로로피리딘-2-일옥시, 4-클로로페녹시, 4-플루오로페녹시, 4-플루오로페닐, 4-클로로벤조일, 4-메틸벤조일, 4-클로로페닐설포닐, 페닐티오, 피리딘-2일티오, 피리딘-4일티오, 벤족사졸-2-일, 5-페닐티아졸-2-일, 5-플루오로인돌-3-일, 6-클로로인돌-3-일, 5-페닐이미다졸-2-일, 벤즈이미다졸-2-일, 4-클로로페닐티오, 4-시아노페닐, 4-플루오로벤조일, 5-클로로인돌-3-일, 5-클로로벤조트리아졸-1-일, 6-메틸인돌-3-일, 5-플루오로인돌-3-일카보닐, 6-플루오로인돌-3-일, 4,5,6,7-테트라플루오로인돌-3-일, 4-클로로인돌-3-일, 7-메틸인돌-3-일, 5-시아노인돌-3-일, 6-시아노인돌-3-일, 벤조티오펜-2-일, 벤조티오펜-3-일, 퀴놀린-3-일, 5-클로로-벤즈이미다졸-1-일, 피리딘-2-일옥시, 6-클로로피리딘-2-일옥시, 나프트-1-일, 나프트-2-일 또는 1,2,3,4-테트라하이드로-β-카르볼린인 화합물.
  11. 제 8 항에 있어서,
    R1이 n-프로필, 2-프로필, 1-메틸프로필, 2-메틸프로필 또는 2,2-디메틸-프로필이고;
    R3이 수소이고;
    R20및 R21이 이들이 결합된 질소 원자와 함께 형성한 피페리디노 고리상의 치환체가 4-클로로페녹시, 4-플루오로페녹시, 피리딘-2-일옥시, 6-클로로피리딘-2-일옥시 또는 5-클로로피리딘-2-일옥시이고;
    R1및 R2가 결합된 탄소가 (R)의 입체화학 구조를 갖는 화합물.
  12. 청구항 12(은)는 설정등록료 납부시 포기되었습니다.
    제 11 항에 있어서,
    R1이 2-프로필이고; R20및 R21이 이들이 결합된 질소 원자와 함께 형성한 피페리디노 고리상의 치환체가 5-클로로피리딘-2-일옥시인 화합물, 즉, N-하이드록시-2-(R)-[[4-(5-클로로피리딘-2-일옥시)피페리딘-1-설포닐]아미노]-3-메틸부티르아미드인 화합물.
  13. 제 8 항에 있어서,
    R20및 R21이 이들이 결합된 질소 원자와 함께 형성한 피페라지노 고리상의 치환체가 4-클로로페닐, 4-시아노페닐, 5-클로로피리딘-2-일, 5-니트로피리딘-2-일, 5-브로모-피리딘-2-일, 4-벤질옥시페닐, 피리딘-4-일, 2-페닐-벤족사졸-5-일, 4-비페닐아미노카보닐, 4-클로로페닐아미노카보닐 또는 5-트리플루오로메틸피리딘-2-일이고;
    R3이 수소인 화합물.
  14. 청구항 14(은)는 설정등록료 납부시 포기되었습니다.
    제 13 항에 있어서,
    R1이 n-프로필, 2-프로필 또는 2-메틸프로필이고, R1및 R2가 결합된 탄소가 (R)의 입체화학 구조를 갖는 화합물.
  15. 청구항 15(은)는 설정등록료 납부시 포기되었습니다.
    제 14 항에 있어서,
    R1이 2-프로필이고, R20및 R21이 이들이 결합된 질소 원자와 함께 형성한 피페라지노 고리상의 치환체가 4-클로로페닐인 화합물, 즉, N-하이드록시-2-(R)-2-[4-(4-클로로페닐)-피페라진-1-설포닐]아미노]-3-메틸부티르아미드인 화합물.
  16. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    R3및 R1이 이들이 결합된 원자와 함께 헤테로사이클로아미노 그룹을 형성하고;
    R2가 수소이고;
    R21이 페닐, 페닐C1-6알킬(이때 페닐은 페닐로 치환될 수 있다), 또는 할로겐으로 치환될 수 있고 고리 헤테로원자로서 N을 함유하는 헤테로아릴C1-6알킬인 화합물.
  17. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    R3및 R1이 이들이 결합된 원자와 함께 헤테로사이클로아미노 그룹을 형성하고;
    R2가 수소인 화합물.
  18. 제 17 항에 있어서,
    R3및 R1이 이들이 결합된 원자와 함께 형성한 헤테로사이클로아미노 그룹이 피페리디노 또는 치환될 수 있는 피페라지노 고리인 화합물.
  19. 제 18 항에 있어서,
    R20및 R21이 이들이 결합된 질소 원자와 함께 형성한 피페리디노 또는 피페라지노 고리상의 치환체가 4번 위치에 있는 화합물.
  20. 청구항 20(은)는 설정등록료 납부시 포기되었습니다.
    제 19 항에 있어서,
    R3및 R1이 이들이 결합된 원자와 함께 형성한 피페라지노 고리가 4번 위치의 질소상에서 C1-6알킬; 할로C1-6알킬; C3-6사이클로알킬C1-6알킬; 고리 헤테로원자로서 N을 함유하는 헤테로아릴C1-6알킬; 아실(이는 라디칼 -C(O)R이고, 이때, R은 수소, C1-6알킬, C3-6사이클로알킬, C3-6사이클로알킬C1-6알킬, 고리 헤테로원자로서 N 또는 S를 함유하는 헤테로아릴, 또는 고리 헤테로원자로서 N 또는 O를 함유하고 1 또는 2개의 탄소 원자가 카보닐 기로 치환될 수 있는 헤테로사이클로이다); -SO2R(이때, R은 C1-6알킬, 아미노, 모노C1-6알킬로 치환된 아미노 또는 디C1-6알킬로 치환된 아미노이다); -CONR'R"; 및 -(C1-6알킬렌)CONR'R"(이때, R' 및 R"은 각각 독립적으로 수소, C1-6알킬, C3-6사이클로알킬, C3-6사이클로알킬C1-6알킬, 페닐(할로겐으로 치환될 수 있다) 및 페닐C1-6알킬로 구성된 군에서 선택된다)로 구성된 군에서 선택된 치환체로 치환될 수 있는 화합물.
  21. 청구항 21(은)는 설정등록료 납부시 포기되었습니다.
    제 20 항에 있어서,
    R3및 R1이 이들이 결합된 원자와 함께 형성한 피페라지노 고리상의 치환체가 아세틸, 포르밀, 피리딘-3-일메틸, N,N-디메틸아미노설포닐, 모르폴린-4-일카보닐, 1,4-피라진-2-일-카보닐 또는 CONR'R"(이때, R' 및 R"는 각각 독립적으로 수소, C1-6알킬, 할로겐으로 치환될 수 있는 페닐, 및 페닐C1-6알킬로 구성된 군에서 선택된다)인 화합물.
  22. 제 17 항에 있어서,
    R20및 R21이 이들이 결합된 질소 원자와 함께 형성한 피페리디노 고리상의 치환체가 페닐, 페녹시, 4-(이미다졸-1-일)페녹시, 5-클로로피리딘-2-일옥시, 4-클로로페녹시, 4-플루오로페녹시, 4-플루오로페닐, 4-클로로벤조일, 4-메틸벤조일, 4-클로로페닐설포닐, 페닐티오, 피리딘-2일티오, 피리딘-4-일티오, 벤족사졸-2-일, 5-페닐티아졸-2-일, 5-플루오로인돌-3-일, 6-클로로인돌-3-일, 5-페닐이미다졸-2-일, 벤즈이미다졸-2-일, 4-클로로페닐티오, 4-시아노페닐, 4-플루오로벤조일, 5-클로로인돌-3-일, 5-클로로벤조트리아졸-1-일, 6-메틸인돌-3-일, 5-플루오로인돌-3-일카보닐, 6-플루오로인돌-3-일, 4,5,6,7-테트라플루오로인돌-3-일, 4-클로로인돌-3-일, 7-메틸인돌-3-일, 5-시아노인돌-3-일, 6-시아노인돌-3-일, 벤조티오펜-2-일, 벤조티오펜-3-일, 퀴놀린-3-일, 5-클로로-벤즈이미다졸-1-일, 피리딘-2-일옥시, 6-클로로피리딘-2-일옥시, 나프트-1-일, 나프트-2-일, 또는 1,2,3,4-테트라하이드로-β-카르볼린인 화합물.
  23. 청구항 23(은)는 설정등록료 납부시 포기되었습니다.
    제 22 항에 있어서,
    N-하이드록시-1-[4-(5-클로로피리딘-2-일옥시)피페리딘-1-설포닐]피페리딘-2-(R)-카복사미드,
    N-하이드록시-1-[4-(4,5,6,7-테트라플루오로인돌-3-일)피페리딘-1-설포닐]피페리딘-2-(R)-카복사미드,
    N-하이드록시-1-[4-(4-클로로벤조일)피페리딘-1-설포닐]-4-포르밀피페라진-2-(R)-카복사미드,
    N-하이드록시-1-[4-(5-시아노인돌-3-일)피페리딘-1-설포닐]-4-(모르폴린-4-일카보닐)피페라진-2-(R)-카복사미드, 및
    N-하이드록시-1-[4-(4-클로로벤조일)피페리딘-1-설포닐]-4-(N,N-디메틸아미노카보닐)피페라진-2-(R)-카복사미드로 구성된 군에서 선택된 화합물.
  24. 청구항 24(은)는 설정등록료 납부시 포기되었습니다.
    제 19 항에 있어서,
    R3및 R1이 이들이 결합된 원자와 함께 형성한 헤테로사이클로아미노 그룹이 피페리디노 고리이고,
    R20및 R21이 이들이 결합된 질소 원자와 함께 형성한 피페라지노 고리상의 치환체가 4-클로로페닐, 4-시아노페닐, 5-클로로피리딘-2-일, 5-니트로피리딘-2-일, 5-브로모피리딘-2-일, 4-벤질옥시페닐, 피리딘-4-일, 2-페닐-벤족사졸-5-일, 4-비페닐아미노카보닐, 4-클로로페닐아미노카보닐 또는 5-트리플루오로메틸피리딘-2-일인 화합물.
  25. 청구항 25(은)는 설정등록료 납부시 포기되었습니다.
    제 19 항에 있어서,
    R20및 R21이 이들이 결합된 질소 원자와 함께 형성한 피페라지노 고리가 4번 위치에서 나프틸; 할로겐, 할로알킬, C1-6알콕시, C1-6알킬, 니트로, 벤질옥시, 페녹시, 시아노, 페닐 또는 할로C1-6알콕시로 치환될 수 있는 페닐; 할로겐, 할로C1-6알킬, 니트로, 페닐(할로겐으로 치환될 수 있다), C1-6알킬, C1-6알콕시, 하이드록시, 시아노, C1-6알킬설포닐 또는 C1-6알킬카보닐아미노로 치환될 수 있고, 고리 헤테로원자로서 N, O 또는 S를 함유하는 헤테로아릴; -SO2페닐(이는 고리 헤테로원자로서 N을 함유하는 헤테로아릴 또는 할로겐으로 치환될 수 있다); 및 -CONR'R"(이때, R' 및 R"는 각각 독립적으로 수소, C1-6알킬, C3-6사이클로알킬, C3-6사이클로알킬C1-6알킬, 페닐(할로겐으로 치환될 수 있다) 및 페닐C1-6알킬(페닐 부분은 할로겐으로 치환될 수 있다)로 구성된 군에서 선택된다)로 구성된 군에서 선택된 치환체에 의해 치환되고,
    R3및 R1이 이들이 결합된 원자와 함께 형성한 피페라지노 고리가 4번 위치의 질소상에서 C1-6알킬; 할로C1-6알킬; C3-6사이클로알킬C1-6알킬; 고리 헤테로원자로서 N을 함유하는 헤테로아릴C1-6알킬; 아실(이는 라디칼 -C(O)R이고, 이때, R은 수소, C1-6알킬, C3-6사이클로알킬, C3-6사이클로알킬C1-6알킬, 고리 헤테로원자로서 N 또는 S를 함유하는 헤테로아릴, 또는 고리 헤테로원자로서 N 또는 O를 함유하고 1 또는 2개의 탄소 원자가 카보닐 기로 치환될 수 있는 헤테로사이클로이다); -SO2R(이때, R은 C1-6알킬, 아미노, 모노C1-6알킬로 치환된 아미노 또는 디C1-6알킬로 치환된 아미노이다); -CONR'R" 및 -(C1-6알킬렌)CONR'R"(이때, R' 및 R"은 각각 독립적으로 수소, C1-6알킬, C3-6사이클로알킬, C3-6사이클로알킬C1-6알킬, 페닐(할로겐으로 치환될 수 있다) 및 페닐C1-6알킬로 구성된 군에서 선택된다)로 구성된 군에서 선택된 치환체에 의해 치환될 수 있는 화합물.
  26. 삭제
  27. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    R20및 R21이 이들이 결합된 질소 원자와 함께 치환될 수 있는 1,2,3,6-테트라하이드로피리딘 고리를 형성하는 화합물.
  28. 제 27 항에 있어서,
    1,2,3,6-테트라하이드로피리딘 고리가 4번 위치에서 치환된 화합물.
  29. 청구항 29(은)는 설정등록료 납부시 포기되었습니다.
    제 28 항에 있어서,
    1,2,3,6-테트라하이드로피리딘 고리상의 치환체가 할로겐, C1-6알킬, 할로C1-6알킬, C1-6알콕시 또는 페닐(할로겐으로 치환될 수 있다)로 치환될 수 있는 페닐; 또는 할로겐으로 치환될 수 있는 인돌릴인 화합물.
  30. 청구항 30(은)는 설정등록료 납부시 포기되었습니다.
    제 28 항에 있어서,
    1,2,3,6-테트라하이드로피리딘 고리상의 치환체가 페닐, 4-클로로페닐, 4-브로모페닐, 4-플루오로페닐, 4-메틸페닐, 4-플루오로-3-메틸페닐, 4-클로로-3-트리플루오로메틸페닐, 4-메톡시페닐, 3-클로로-4-플루오로페닐, 5-클로로인돌-3-일, 5-플루오로인돌-3-일 또는 3,4-디플루오로페닐이고;
    R3이 수소인 화합물.
  31. 청구항 31(은)는 설정등록료 납부시 포기되었습니다.
    제 28 항에 있어서,
    R1이 수소; C1-6알킬; C3-6사이클로알킬; 할로겐으로 치환될 수 있는 페닐; 페닐C1-6알킬; 또는 -NRaRb(이때, Ra는 수소이고, Rb는 COOR이고, 이때 R은 페닐C1-6알킬이다), -ORc(이때, Rc는 페닐 또는 C1-6알킬이다) 및 -S(O)nRd(이때, n은 0 내지 2의 정수이고, Rd는 C1-6알킬, 페닐, 페닐C1-6알킬, 또는 헤테로원자로서 N을 함유하는 헤테로아릴이다)에서 선택된 치환체를 갖는 헤테로C1-6알킬이고;
    R2가 수소이고;
    R3이 수소; C1-6알킬; 페닐; 페닐C1-6알킬; 고리 헤테로원자로서 N을 함유하는 헤테로아릴C1-6알킬; 또는 -NRaRb(이때, Ra및 Rb는 각각 독립적으로 C1-6알킬이다) 및 -ORc(이때, Rc는 페닐 또는 C1-6알킬이다)에서 선택된 치환체를 갖는 헤테로C1-6알킬인 화합물.
  32. 청구항 32(은)는 설정등록료 납부시 포기되었습니다.
    제 31 항에 있어서,
    R1이 2-프로필, 3급-부틸, (1-메틸-1-메틸티오)에틸, 3급-부톡시메틸, 2,2-디메틸프로필, 2-메틸프로필, 1-메틸프로필, n-프로필, 페닐, 4-플루오로페닐, 사이클로헥실, 페닐티오메틸, 벤질티오메틸, 피리딘-2-일티오메틸 또는 4-(벤질옥시카보닐아미노)부틸인 화합물.
  33. 청구항 33(은)는 설정등록료 납부시 포기되었습니다.
    제 32 항에 있어서,
    R1이 4-플루오로페닐이고, 1,2,3,6-테트라하이드로피리딘 고리상의 치환체가 4-플루오로페닐이고, R1및 R2가 결합된 탄소의 입체화학 구조가 (R)인 화합물, 즉, N-하이드록시-2-(R)-(4-플루오로페닐)-2-[[4-(4-플루오로페닐)-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-1-설포닐]아미노]아세트아미드인 화합물.
  34. 청구항 34(은)는 설정등록료 납부시 포기되었습니다.
    제 28 항에 있어서,
    R1및 R2가 이들이 결합된 원자와 함께 C3-8탄소환, 또는 C1-6알킬설포닐로 치환될 수 있고 헤테로원자로서 N 또는 O를 함유하는 헤테로환을 형성하고;
    R3이 수소; C1-6알킬; 페닐; 페닐C1-6알킬; 고리 헤테로원자로서 N을 함유하는 헤테로아릴C1-6알킬; 또는 -NRaRb(이때, Ra및 Rb는 각각 독립적으로 C1-6알킬이다) 및 -ORc(이때, Rc는 페닐 또는 C1-6알킬이다)에서 선택된 치환체를 갖는 헤테로C1-6알킬인 화합물.
  35. 청구항 35(은)는 설정등록료 납부시 포기되었습니다.
    제 34 항에 있어서,
    R1및 R2가 이들이 결합된 원자와 함께 형성한 헤테로환이 C1-6알킬설포닐로 N-치환될 수 있는 피페리디노 고리이고,
    R3이 수소인 화합물.
  36. 청구항 36(은)는 설정등록료 납부시 포기되었습니다.
    제 28 항에 있어서,
    R3및 R1이 이들이 결합된 원자와 함께 헤테로사이클로아미노 그룹을 형성하고,
    R2가 수소인 화합물.
  37. 청구항 37(은)는 설정등록료 납부시 포기되었습니다.
    제 36 항에 있어서,
    R3및 R1이 이들이 결합된 원자와 함께 형성한 헤테로사이클로아미노 그룹이 모르폴리노 고리인 화합물.
  38. 청구항 38(은)는 설정등록료 납부시 포기되었습니다.
    제 36 항에 있어서,
    R3및 R1이 이들이 결합된 원자와 함께 형성한 헤테로사이클로아미노 그룹이 피페리디노 고리 또는 치환될 수 있는 피페라지노 고리인 화합물.
  39. 청구항 39(은)는 설정등록료 납부시 포기되었습니다.
    제 38 항에 있어서,
    R3및 R1이 이들이 결합된 원자와 함께 형성한 피페라지노 고리가 4번 위치의 질소상에서 C1-6알킬; 할로C1-6알킬; 아실(이는 라디칼 -C(O)R이고, 이때, R은 수소, C1-6알킬, C3-6사이클로알킬, C3-6사이클로알킬C1-6알킬, 고리 헤테로원자로서 N 또는 S를 함유하는 헤테로아릴, 또는 고리 헤테로원자로서 N 또는 O를 함유하고 1 또는 2개의 탄소 원자가 카보닐 기로 치환될 수 있는 헤테로사이클로이다); -SO2R(이때, R은 C1-6알킬, 아미노, 모노C1-6알킬로 치환된 아미노 또는 디C1-6알킬로 치환된 아미노이다); 및 -CONR'R"(이때, R' 및 R"은 각각 독립적으로 수소, C1-6알킬, C3-6사이클로알킬, C3-6사이클로알킬C1-6알킬, 페닐(할로겐으로 치환될 수 있다) 및 페닐C1-6알킬로 구성된 군에서 선택된다)로 구성된 군에서 선택된 치환체로 치환될 수 있는 화합물.
  40. 청구항 40(은)는 설정등록료 납부시 포기되었습니다.
    제 39 항에 있어서,
    피페라지노 고리상의 치환체가 포르밀, 아세틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 아미노카보닐, N,N-디메틸아미노카보닐, N,N-디메틸아미노설포닐, 모르폴린-4-일카보닐, 1,4-피라진-2-일카보닐 또는 3급-부틸아미노카보닐인 화합물.
  41. 청구항 41(은)는 설정등록료 납부시 포기되었습니다.
    제 38 항 내지 제 40 항중 어느 한 항에 있어서,
    1,2,3,6-테트라하이드로피리딘 고리상의 치환체가 할로겐, C1-6알킬, 할로C1-6알킬, C1-6알콕시 또는 페닐(할로겐으로 치환될 수 있다)로 치환될 수 있는 페닐; 또는 할로겐으로 치환될 수 있는 인돌릴인 화합물.
  42. 청구항 42(은)는 설정등록료 납부시 포기되었습니다.
    제 41 항에 있어서,
    1,2,3,6-테트라하이드로피리딘 고리상의 치환체가 페닐, 4-클로로페닐, 4-브로모페닐, 4-플루오로페닐, 4-메틸페닐, 4-플루오로-3-메틸페닐, 4-클로로-3-트리플루오로메틸페닐, 4-메톡시페닐, 3-클로로-4-플루오로페닐, 5-클로로인돌-3-일, 5-플루오로인돌-3-일 또는 3,4-디플루오로페닐인 화합물.
  43. 청구항 43(은)는 설정등록료 납부시 포기되었습니다.
    제 38 항에 있어서,
    N-하이드록시-1-[4-(4-플루오로페닐)-1,2,3,6-테트라하이드로-피리딘-1-설포닐]피페리딘-2-(R)-카복사미드,
    N-하이드록시-1-[4-(4-플루오로페닐)-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-1-설포닐]-4-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페라진-2-(R)-카복사미드,
    N-하이드록시-4-(N,N-디메틸아미노설포닐)-1-[4-(4-플루오로페닐)-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-1-설포닐]피페라진-2-(R)-카복사미드, 및
    N-하이드록시-4-(N,N-디메틸아미노카보닐)-1-[4-(4-플루오로페닐)-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-1-설포닐]피페라진-2-(R)-카복사미드로 구성된 군에서 선택된 화합물.
  44. 하기 화학식 IA의 화합물, 그의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 카바메이트, 이성체, 또는 이성체들의 혼합물:
    화학식 IA
    상기 식에서,
    R1및 R2는 (i) 각각 독립적으로 수소; C1-6알킬; C2-6알케닐; 할로C1-6알킬; C3-6사이클로알킬; C3-6사이클로알킬C1-6알킬; 할로겐으로 치환될 수 있는 페닐; 페닐C1-6알킬; 고리 헤테로원자로서 S를 함유하는 헤테로아릴; 고리 헤테로원자로서 N을 함유하는 헤테로아릴C1-6알킬; 고리 헤테로원자로서 O를 함유하는 헤테로사이클로; 고리 헤테로원자로서 O를 함유하는 헤테로사이클로C1-6알킬; -NRaRb(이때, Ra는 수소이고, Rb는 COOR이고, 이때 R은 페닐C1-6알킬이다), -ORc(이때, Rc는 페닐 또는 C1-6알킬이다) 및 -S(O)nRd(이때, n은 0 내지 2의 정수이고, Rd는 C1-6알킬, 페닐, 페닐C1-6알킬, 또는 헤테로원자로서 N을 함유하는 헤테로아릴이다)에서 선택된 치환체를 갖는 헤테로C1-6알킬; 또는 -(C1-6알킬렌)-C(O)-X(이때, X는 C1-6알킬, 할로C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로C1-6알킬옥시, 하이드록시 또는 페닐C1-6알콕시이다)로 구성된 군에서 선택되거나, 또는
    (ii) R1및 R2가 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 C3-8탄소환; 또는 C1-6알킬설포닐로 치환될 수 있고 헤테로원자로서 N 또는 O를 함유하는 헤테로환을 형성하고;
    R3은 (i) 수소; C1-6알킬; C2-6알케닐; 할로C1-6알킬; C3-6사이클로알킬; C3-6사이클로알킬C1-6알킬; 페닐; 페닐C1-6알킬; 페닐C2-6알케닐; 고리 헤테로원자로서 N을 함유하는 헤테로아릴; 고리 헤테로원자로서 N을 함유하는 헤테로아릴C1-6알킬; 고리 헤테로원자로서 N을 함유하는 헤테로아릴C2-6알케닐; 고리 헤테로원자로서 N 또는 O를 함유하는 헤테로사이클로C1-6알킬; -NRaRb(이때, Ra및 Rb는 각각 독립적으로 C1-6알킬이다) 및 -ORc(이때, Rc는 페닐 또는 C1-6알킬이다)에서 선택된 치환체를 갖는 헤테로C1-6알킬; (디페닐메틸)C1-6알킬; 또는 -(C1-6알킬렌)-C(O)-X(이때, X는 C1-6알킬, 할로C1-6알킬, C1-6알콕시 또는 할로C1-6알킬옥시이다)이거나, 또는
    (ii) R3이 R1또는 R2및 이들이 결합된 원자와 함께 헤테로사이클로아미노 그룹을 형성하며, 이때 헤테로사이클로아미노 그룹은 추가의 고리 헤테로원자로서 N 또는 O를 함유할 수 있고, 페닐 고리와 축합될 수 있고, C1-6알킬; 할로C1-6알킬; 디C1-6알킬아미노C1-6알킬; C3-6사이클로알킬; C3-6사이클로알킬C1-6알킬; 고리 헤테로원자로서 N을 함유하는 헤테로아릴C1-6알킬; 아실(이는 라디칼 -C(O)R이고, 이때, R은 수소, C1-6알킬, C3-6사이클로알킬, C3-6사이클로알킬C1-6알킬, 고리 헤테로원자로서 N 또는 S를 함유하는 헤테로아릴, 또는 고리 헤테로원자로서 N 또는 O를 함유하고 1 또는 2개의 탄소 원자가 카보닐 기로 치환될 수 있는 헤테로사이클로이다); -OR(이때, R은 수소 또는 C1-6알킬이다); -S(O)nR(이때, n은 0 내지 2의 정수이고, R은 수소(n이 0인 경우), C1-6알킬, C3-6사이클로알킬, C3-6사이클로알킬C1-6알킬, 아미노, 모노C1-6알킬로 치환된 아미노 또는 디C1-6알킬로 치환된 아미노이다); -P(O)(NRbRc)2(이때, Rb및 Rc는 각각 독립적으로 C1-6알킬이다); -COORa(이때, Ra는 C1-6알킬 또는 페닐C1-6알킬이다); -CONR'R", -(C1-6알킬렌)CONR'R"(이때, R' 및 R"은 각각 독립적으로 수소, C1-6알킬, C3-6사이클로알킬, C3-6사이클로알킬C1-6알킬, 페닐(할로겐으로 치환될 수 있다) 및 페닐C1-6알킬로 구성된 군에서 선택된다); 또는 -COCH(R')NH2(이때, R'은 C1-6알킬이다)에서 선택된 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있고,
    R10은 -OH이고,
    R20은 수소 또는 C1-6알킬이고;
    R21은 C3-6사이클로알킬C1-6알킬; 페닐; 페닐C1-6알킬(이때 페닐은 페닐로 치환될 수 있다); 페닐C2-6알케닐; 할로겐으로 치환될 수 있고 고리 헤테로원자로서 N을 함유하는 헤테로아릴C1-6알킬; 및 할로겐으로 치환될 수 있고 고리 헤테로원자로서 N을 함유하는 헤테로아릴C2-6알케닐에서 선택되거나, 또는
    R20및 R21은 이들이 결합된 질소 원자와 함께
    (i) 헤테로사이클로아미노 그룹(이때 헤테로사이클로아미노 그룹은 추가의 고리 헤테로원자로서 N 또는 O를 함유하고, C3-6사이클로알킬; C3-6사이클로알킬C1-6알킬; 할로겐, 할로알킬, C1-6알콕시, C1-6알킬, 니트로, 벤질옥시, 페녹시, 시아노, 페닐 또는 할로C1-6알콕시로 치환될 수 있는 페닐; 페닐C1-6알킬(이때, 페닐은 할로겐으로 치환될 수 있다); 할로겐, 할로C1-6알킬, 니트로, 페닐(할로겐으로 치환될 수 있다), C1-6알킬, C1-6알콕시, 하이드록시, 시아노, C1-6알킬설포닐 및 C1-6알킬카보닐아미노로 구성된 군에서 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 독립적으로 치환될 수 있고, 고리 헤테로원자로서 N, O 또는 S를 함유하는 헤테로아릴; 헤테로아릴 고리 부분이 할로겐, 할로C1-6알킬, 니트로, 페닐(할로겐으로 치환될 수 있다), C1-6알킬, C1-6알콕시, 하이드록시, 시아노, C1-6알킬설포닐 및 C1-6알킬카보닐아미노로 구성된 군에서 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 독립적으로 치환될 수 있고, 고리 헤테로원자로서 N, O 또는 S를 함유하는 헤테로아릴C1-6알킬; C3-6사이클로알킬-Q-; 페닐-Q-(이때, 페닐은 할로겐, C1-6알콕시, C1-6알킬, 할로C1-6알킬, 할로C1-6알킬티오, C1-6알킬설포닐, 페닐, 페녹시, 아미노 또는 하이드록시아미노, 니트로, 벤질옥시, 또는 고리 헤테로원자로서 N을 함유하는 헤테로아릴로 치환될 수 있다); 및 헤테로아릴-Q-(이때 헤테로아릴 부분은 고리 헤테로원자로서 N을 함유하고 헤테로아릴 고리는 각각 독립적으로 할로겐 및 C1-6알킬에서 선택된 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있다)에서 선택된 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있고, 이때 Q는 메틸렌 기가 -C(O)-, -O-, -S(O)n-(이때, n은 0 내지 2의 정수이다), -NR-(이때, R은 수소 또는 C1-6알킬이다), -NRaC(O)-, -C(O)NRa-(이때, Ra는 수소 또는 C1-6알킬이다), -NRbSO2- 또는 -SO2NRb-(이때, Rb는 수소 또는 C1-6알킬이다)로 치환될 수 있는 C1-6알킬렌이다);
    (ii) 추가의 고리 헤테로원자로서 N 또는 O를 함유하고, C3-6사이클로알킬, 페닐 또는 고리 헤테로원자로서 N을 함유하는 헤테로아릴 고리에 축합될 수 있으며, 할로겐, C1-6알킬, 페닐, 할로C1-6알킬, C1-6알콕시, 하이드록시, 시아노, C1-6알킬설포닐 또는 C1-6알킬카보닐아미노에서 선택된 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있는 헤테로사이클로아미노 기; 또는
    (iii) 할로겐, C1-6알킬, 할로C1-6알킬, C1-6알콕시 또는 페닐(할로겐으로 치환될 수 있다)로 치환될 수 있는 페닐, 또는 할로겐으로 치환될 수 있는 인돌릴로 치환될 수 있는 테트라하이드로피리딘; 또는
    헥사하이드로아제핀 고리를 형성하거나, 또는
    R20또는 R21이 R3과 함께 C1-6알킬렌 그룹을 형성하며,
    단, (i) R1, R2및 R3모두가 수소일 수는 없고,
    (ii) R1및 R3이 수소이고, R2가 C1-6알킬이면, R21은 피리딜C1-6알킬이 아니며;
    2-헥사하이드로아제핀-1-일설포닐아미노-4-메틸-펜타노산은 제외하며;
    이때, 상기 "헤테로아릴"은 상기한 바와 같이 1, 2 또는 3개의 고리 헤테로원자를 함유하는 5원 내지 10원의 1가의 일환상 또는 이환상 방향족 라디칼을 의미하고;
    상기 "헤테로사이클로"는 상기한 바와 같이 1 또는 2 개의 헤테로원자를 함유하는 3원 내지 8원의 포화 환상 라디칼을 의미하고,
    상기 "헤테로사이클로아미노"그룹은 하나 이상의 고리 원자가 N이고, 상기한 바와 같이 1 또는 2개의 추가의 헤테로원자를 함유하는, 4원 내지 8원의 포화 1가 환상 그룹을 의미한다.
  45. 제 44 항에 있어서,
    R1및 R2가 수소; C1-6알킬; 할로겐으로 치환될수 있는 페닐; 페닐C1-6알킬; 또는 -NRaRb(이때, Ra는 수소이고, Rb는 COOR이고, 이때 R은 페닐C1-6알킬이다), -ORc(이때, Rc는 페닐 또는 C1-6알킬이다) 및 -S(O)nRd(이때, n은 0 내지 2의 정수이고, Rd는 C1-6알킬, 페닐, 페닐C1-6알킬, 또는 헤테로원자로서 N을 함유하는 헤테로아릴이다)에서 선택된 치환체를 갖는 헤테로C1-6알킬이고;
    R3이 C1-6알킬; 페닐C1-6알킬; 또는 고리 헤테로원자로서 N을 함유하는 헤테로아릴C1-6알킬; 또는 -NRaRb(이때, Ra및 Rb는 각각 독립적으로 C1-6알킬이다) 및 -ORc(이때, Rc는 페닐 또는 C1-6알킬이다)에서 선택된 치환체를 갖는 헤테로C1-6알킬이고;
    R21이 페닐; 페닐C1-6알킬(이때 페닐은 페닐로 치환될 수 있다); 또는 고리 헤테로원자로서 N을 함유하고 할로겐으로 치환될 수 있는 헤테로아릴C1-6알킬인 화합물.
  46. 제 44 항에 있어서,
    R1이 C1-6알킬; 할로겐으로 치환될수 있는 페닐; 페닐C1-6알킬; 또는 -NRaRb(이때, Ra는 수소이고, Rb는 COOR이고, 이때 R은 페닐C1-6알킬이다), -ORc(이때, Rc는 페닐 또는 C1-6알킬이다) 및 -S(O)nRd(이때, n은 0 내지 2의 정수이고, Rd는 C1-6알킬, 페닐, 페닐C1-6알킬, 또는 헤테로원자로서 N을 함유하는 헤테로아릴이다)에서 선택된 치환체를 갖는 헤테로C1-6알킬이고;
    R2가 수소이고;
    R3이 수소; C1-6알킬; 페닐C1-6알킬; 고리 헤테로원자로서 N을 함유하는 헤테로아릴C1-6알킬; 또는 -NRaRb(이때, Ra및 Rb는 각각 독립적으로 C1-6알킬이다) 및 -ORc(이때, Rc는 페닐 또는 C1-6알킬이다)에서 선택된 치환체를 갖는 헤테로C1-6알킬이고;
    R21이 페닐; 페닐C1-6알킬(이때 페닐은 페닐로 치환될 수 있다); 또는 고리 헤테로원자로서 N을 함유하고 할로겐으로 치환될 수 있는 헤테로아릴C1-6알킬인 화합물.
  47. 청구항 47(은)는 설정등록료 납부시 포기되었습니다.
    제 45 항에 있어서,
    R1이 수소 또는 C1-6알킬이고;
    R3이 페닐C1-6알킬; 또는 고리 헤테로원자로서 N을 함유하는 헤테로아릴C1-6알킬인 화합물.
  48. 청구항 48(은)는 설정등록료 납부시 포기되었습니다.
    제 47 항에 있어서,
    R1이 수소, 메틸 또는 2-프로필이고;
    R3이 벤질 또는 2-페닐에틸이고;
    R20이 수소 또는 메틸이고;
    R21이 벤질 또는 피리딘-3-일메틸인 화합물.
  49. 제 44 항에 있어서,
    R20및 R21이 이들이 결합된 질소 원자와 함께 할로겐, 할로알킬, C1-6알콕시, C1-6알킬, 니트로, 벤질옥시, 페녹시, 시아노, 페닐 또는 할로C1-6알콕시로 치환될 수 있는 페닐; 또는 할로겐, 할로C1-6알킬, 니트로, 페닐(할로겐으로 치환될 수 있다), C1-6알킬, C1-6알콕시, 하이드록시, 시아노, C1-6알킬설포닐 및 C1-6알킬카보닐아미노로 구성된 군에서 선택된 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있고 고리 헤테로원자로서 N, O 또는 S를 함유하는 헤테로아릴에 의해 치환된 헤테로사이클로아미노 그룹을 형성하는 화합물.
  50. 청구항 50(은)는 설정등록료 납부시 포기되었습니다.
    제 49 항에 있어서,
    R20및 R21이 이들이 결합된 질소 원자와 함께 형성한 헤테로사이클로아미노 그룹이, 4번 위치에서 할로겐, 할로알킬, C1-6알콕시, C1-6알킬, 니트로, 벤질옥시, 페녹시, 시아노, 페닐 또는 할로C1-6알콕시로 치환될 수 있는 페닐; 또는 할로겐, 할로C1-6알킬, 니트로, 페닐(할로겐으로 치환될 수 있다), C1-6알킬, C1-6알콕시, 하이드록시, 시아노, C1-6알킬설포닐 및 C1-6알킬카보닐아미노로 구성된 군에서 선택된 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있고 고리 헤테로원자로서 N, O 또는 S를 함유하는 헤테로아릴에 의해 치환된 피페리디노 고리 또는 피페라지노 고리인 화합물.
  51. 청구항 51(은)는 설정등록료 납부시 포기되었습니다.
    제 49 항 또는 제 50 항에 있어서,
    R1및 R2가 이들이 결합된 원자와 함께 C3-8탄소환; 또는 C1-6알킬설포닐로 치환될 수 있고 헤테로원자로서 N 또는 O를 함유하는 헤테로환을 형성하고;
    R3이 수소; C1-6알킬; 페닐C1-6알킬; 고리 헤테로원자로서 N을 함유하는 헤테로아릴C1-6알킬; 또는 -NRaRb(이때, Ra및 Rb는 각각 독립적으로 C1-6알킬이다) 및 -ORc(이때, Rc는 페닐 또는 C1-6알킬이다)에서 선택된 치환체를 갖는 헤테로C1-6알킬인 화합물.
  52. 청구항 52(은)는 설정등록료 납부시 포기되었습니다.
    제 51 항에 있어서,
    R1및 R2가 이들이 결합된 원자와 함께 형성한 헤테로환이 C1-6알킬설포닐로 N-치환될 수 있는 피페리디노 고리이고,
    R3이 수소인 화합물.
  53. 청구항 53(은)는 설정등록료 납부시 포기되었습니다.
    제 50 항에 있어서,
    R1이 수소; C1-6알킬; 할로겐으로 치환될수 있는 페닐; 페닐C1-6알킬; 또는 -NRaRb(이때, Ra는 수소이고, Rb는 COOR이고, 이때 R은 페닐C1-6알킬이다), -ORc(이때, Rc는 페닐 또는 C1-6알킬이다) 및 -S(O)nRd(이때, n은 0 내지 2의 정수이고, Rd는 C1-6알킬, 페닐, 페닐C1-6알킬, 또는 헤테로원자로서 N을 함유하는 헤테로아릴이다)에서 선택된 치환체를 갖는 헤테로C1-6알킬이고;
    R2가 수소이고;
    R3이 수소; C1-6알킬; 페닐C1-6알킬; 고리 헤테로원자로서 N을 함유하는 헤테로아릴C1-6알킬; 또는 -NRaRb(이때, Ra및 Rb는 각각 독립적으로 C1-6알킬이다) 및 -ORc(이때, Rc는 페닐 또는 C1-6알킬이다)에서 선택된 치환체를 갖는 헤테로C1-6알킬인 화합물.
  54. 청구항 54(은)는 설정등록료 납부시 포기되었습니다.
    제 53 항에 있어서,
    R1이 메틸, 2-프로필, 3급-부틸, (1-메틸-1-메틸티오)에틸, 3급-부톡시메틸, 2,2-디메틸프로필, 2-메틸프로필, 1-메틸프로필, n-프로필, 벤질, 페닐, 4-플루오로페닐, 사이클로헥실, 페닐티오메틸, 벤질티오메틸, 피리딘-2-일티오메틸 또는 4-(벤질옥시카보닐아미노)부틸이고;
    R3이 수소, 벤질 또는 피리딘-3-일메틸인 화합물.
  55. 청구항 55(은)는 설정등록료 납부시 포기되었습니다.
    제 53 항 또는 제 54 항에 있어서,
    R20및 R21이 4-클로로페닐, 4-브로모페닐, 4-플루오로페닐, 4-메틸페닐, 4-플루오로-3-메틸페닐, 4-클로로-3-트리플루오로메틸페닐, 4-메톡시페닐, 3-클로로-4-플루오로페닐, 3,4-디플루오로페닐, 5-클로로피리딘-2-일, 5-클로로피리딘-2-일옥시, 6-플루오로벤즈이소티아졸-3-일, 6-클로로인돌-3-일, 5-클로로인돌-1-일, 5-플루오로인돌-3-일, 4,5,6,7-테트라플루오로인돌-3-일 및 6-플루오로인돌-3-일로 구성된 군에서 선택된 치환체로 치환된 피페리디노 고리 또는 피페라지노 고리를 형성하고, R20및 R21이 피페리디노 고리를 형성하는 경우, 추가의 치환체가 5-클로로피리딘-2-일옥시이고;
    R3이 수소인 화합물.
  56. 청구항 56(은)는 설정등록료 납부시 포기되었습니다.
    제 55 항에 있어서,
    R1이 2-프로필이고, R20및 R21이 이들이 결합된 질소 원자와 함께 형성한 피페리디노 고리상의 치환체가 4-플루오로페닐이고, R1및 R2가 결합된 탄소가 (R)의 입체화학 구조를 갖는 화합물, 즉, 2-(R)-[[4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-설포닐]아미노]-3-메틸부티르산인 화합물.
  57. 제 44 항에 있어서,
    R3및 R1이 이들이 결합된 원자와 함께 헤테로사이클로아미노 그룹을 형성하며, 이때 헤테로사이클로아미노 그룹은 추가의 고리 헤테로원자로서 N 또는 O를 함유할 수 있고, 페닐 고리와 축합될 수 있고, C1-6알킬; 할로C1-6알킬; 디C1-6알킬아미노C1-6알킬; C3-6사이클로알킬; C3-6사이클로알킬C1-6알킬; 고리 헤테로원자로서 N을 함유하는 헤테로아릴C1-6알킬; 아실(이는 라디칼 -C(O)R이고, 이때, R은 수소, C1-6알킬, C3-6사이클로알킬, C3-6사이클로알킬C1-6알킬, 고리 헤테로원자로서 N 또는 S를 함유하는 헤테로아릴, 또는 고리 헤테로원자로서 N 또는 O를 함유하고 1 또는 2개의 탄소 원자가 카보닐 기로 치환될 수 있는 헤테로사이클로이다); -OR(이때, R은 수소 또는 C1-6알킬이다); -S(O)nR(이때, n은 0 내지 2의 정수이고, R은 수소(n이 0인 경우), C1-6알킬, C3-6사이클로알킬, C3-6사이클로알킬C1-6알킬, 아미노, 모노C1-6알킬로 치환된 아미노 또는 디C1-6알킬로 치환된 아미노이다); -P(O)(NRbRc)2(이때, Rb및 Rc는 각각 독립적으로 C1-6알킬이다); -COORa(이때, Ra는 C1-6알킬 또는 페닐C1-6알킬이다); -CONR'R", -(C1-6알킬렌)CONR'R"(이때, R' 및 R"은 각각 독립적으로 수소, C1-6알킬, C3-6사이클로알킬, C3-6사이클로알킬C1-6알킬, 페닐(할로겐으로 치환될 수 있다) 또는 페닐C1-6알킬이다); 및 -COCH(R')NH2(이때, R'은 C1-6알킬이다)에서 선택된 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있고;
    R2가 수소이고;
    R21이 페닐; 페닐C1-6알킬(이때 페닐은 페닐로 치환될 수 있다); 또는 고리 헤테로원자로서 N을 함유하고 할로겐으로 치환될 수 있는 헤테로아릴C1-6알킬인 화합물.
  58. 청구항 58(은)는 설정등록료 납부시 포기되었습니다.
    제 50 항에 있어서,
    R3및 R1이 이들이 결합된 원자와 함께 헤테로사이클로아미노 그룹을 형성하며, 이때 헤테로사이클로아미노 그룹은 추가의 고리 헤테로원자로서 N 또는 O를 함유할 수 있고, 페닐 고리와 축합될 수 있고, C1-6알킬; 할로C1-6알킬; 디C1-6알킬아미노C1-6알킬; C3-6사이클로알킬; C3-6사이클로알킬C1-6알킬; 고리 헤테로원자로서 N을 함유하는 헤테로아릴C1-6알킬; 아실(이는 라디칼 -C(O)R이고, 이때, R은 수소, C1-6알킬, C3-6사이클로알킬, C3-6사이클로알킬C1-6알킬, 고리 헤테로원자로서 N 또는 S를 함유하는 헤테로아릴, 또는 고리 헤테로원자로서 N 또는 O를 함유하고 1 또는 2개의 탄소 원자가 카보닐 기로 치환될 수 있는 헤테로사이클로이다); -OR(이때, R은 수소 또는 C1-6알킬이다); -S(O)nR(이때, n은 0 내지 2의 정수이고, R은 수소(n이 0인 경우), C1-6알킬, C3-6사이클로알킬, C3-6사이클로알킬C1-6알킬, 아미노, 모노C1-6알킬로 치환된 아미노 또는 디C1-6알킬로 치환된 아미노이다); -P(O)(NRbRc)2(이때, Rb및 Rc는 각각 독립적으로 C1-6알킬이다); -COORa(이때, Ra는 C1-6알킬 또는 페닐C1-6알킬이다); -CONR'R", -(C1-6알킬렌)CONR'R"(이때, R' 및 R"은 각각 독립적으로 수소, C1-6알킬, C3-6사이클로알킬, C3-6사이클로알킬C1-6알킬, 페닐(할로겐으로 치환될 수 있다) 또는 페닐C1-6알킬이다); 및 -COCH(R')NH2(이때, R'은 C1-6알킬이다)에서 선택된 하나 이상의 치환체로 선택될 수 있고;
    R2가 수소인 화합물.
  59. 청구항 59(은)는 설정등록료 납부시 포기되었습니다.
    제 58 항에 있어서,
    R3및 R1이 이들이 결합된 원자와 함께 형성한 헤테로사이클로아미노 그룹이 모르폴리노 고리인 화합물.
  60. 청구항 60(은)는 설정등록료 납부시 포기되었습니다.
    제 58 항에 있어서,
    R3및 R1이 이들이 결합된 원자와 함께 형성한 헤테로사이클로아미노 그룹이 피페리디노 고리 또는 치환될 수 있는 피페라지노 고리인 화합물.
  61. 청구항 61(은)는 설정등록료 납부시 포기되었습니다.
    제 60 항에 있어서,
    R3및 R1이 이들이 결합된 원자와 함께 형성한 피페라지노 고리가 4번 위치의 질소상에서 C1-6알킬; C3-6사이클로알킬C1-6알킬; 아실(이는 라디칼 -C(O)R이고, 이때, R은 수소, C1-6알킬, C3-6사이클로알킬, C3-6사이클로알킬C1-6알킬, 고리 헤테로원자로서 N 또는 S를 함유하는 헤테로아릴, 또는 고리 헤테로원자로서 N 또는 O를 함유하고 1 또는 2개의 탄소 원자가 카보닐 기로 치환될 수 있는 헤테로사이클로이다); -SO2R(이때, R은 C1-6알킬, 아미노, 모노C1-6알킬로 치환된 아미노 또는 디C1-6알킬로 치환된 아미노이다); -CONR'R" 및 -(C1-6알킬렌)CONR'R"(이때, R' 및 R"은 각각 독립적으로 수소, C1-6알킬, C3-6사이클로알킬, C3-6사이클로알킬C1-6알킬, 페닐(할로겐으로 치환될 수 있다) 및 페닐C1-6알킬로 구성된 군에서 선택된다)로 구성된 군에서 선택된 치환체에 의해 치환될 수 있는 화합물.
  62. 청구항 62(은)는 설정등록료 납부시 포기되었습니다.
    제 60 항 또는 제 61 항에 있어서,
    R20및 R21이 4-클로로페닐, 4-브로모페닐, 4-플루오로페닐, 4-메틸페닐, 4-플루오로-3-메틸페닐, 4-클로로-3-트리플루오로메틸페닐, 4-메톡시페닐, 3-클로로-4-플루오로페닐, 3,4-디플루오로페닐, 5-클로로피리딘-2-일, 6-플루오로벤즈이소티아졸-3-일, 6-클로로인돌-3-일, 5-클로로인돌-1-일, 5-플루오로인돌-3-일, 4,5,6,7-테트라플루오로인돌-3-일 및 6-플루오로인돌-3-일로 구성된 군에서 선택된 치환체로 4번 위치가 독립적으로 치환된 피페리디노 고리 또는 피페라지노 고리를 형성하고, R20및 R21이 피페리디노 고리를 형성하는 경우 추가의 치환체가 5-클로로피리딘-2-일옥시인 화합물.
  63. 청구항 63(은)는 설정등록료 납부시 포기되었습니다.
    제 62 항에 있어서,
    R3및 R1이 이들이 결합된 원자와 함께 형성한 피페라지노 고리상의 치환체가 N,N-디메틸아미노카보닐이고, R20및 R21이 이들이 결합된 질소 원자와 함께 형성한 피페리디노 고리상의 치환체가 4-플루오로페닐인 화합물, 즉, 4-(N,N-디메틸아미노카보닐)-1-[4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-설포닐]피페라진-2-(R)-카복실산인 화합물.
  64. 제 44 항에 있어서,
    R20및 R21이 이들이 결합된 질소 원자와 함께, 4번 위치가 할로겐, C1-6알킬, 할로C1-6알킬, C1-6알콕시 또는 페닐(할로겐으로 치환될 수 있다)로 치환될 수 있는 페닐; 또는 할로겐으로 치환될 수 있는 인돌릴로 치환된 1,2,3,6-테트라하이드로피리딘 고리를 형성하는 화합물.
  65. 청구항 65(은)는 설정등록료 납부시 포기되었습니다.
    제 64 항에 있어서,
    R1이 수소; C1-6알킬; 할로겐으로 치환될수 있는 페닐; 페닐C1-6알킬; 또는 -NRaRb(이때, Ra는 수소이고, Rb는 COOR이고, 이때 R은 페닐C1-6알킬이다), -ORc(이때, Rc는 페닐 또는 C1-6알킬이다) 및 -S(O)nRd(이때, n은 0 내지 2의 정수이고, Rd는 C1-6알킬, 페닐, 페닐C1-6알킬, 또는 헤테로원자로서 N을 함유하는 헤테로아릴이다)에서 선택된 치환체를 갖는 헤테로C1-6알킬이고;
    R2가 수소이고;
    R3이 수소; C1-6알킬; 페닐C1-6알킬; 고리 헤테로원자로서 N을 함유하는 헤테로아릴C1-6알킬; 또는 -NRaRb(이때, Ra및 Rb는 각각 독립적으로 C1-6알킬이다) 및 -ORc(이때, Rc는 페닐 또는 C1-6알킬이다)에서 선택된 치환체를 갖는 헤테로C1-6알킬인 화합물.
  66. 청구항 66(은)는 설정등록료 납부시 포기되었습니다.
    제 65 항에 있어서,
    R1이 메틸, 2-프로필, 3급-부틸, (1-메틸-1-메틸티오)에틸, 3급-부톡시메틸, 2,2-디메틸프로필, 2-메틸프로필, 1-메틸프로필, n-프로필, 벤질, 페닐, 4-플루오로페닐, 사이클로헥실, 페닐티오메틸, 벤질티오메틸, 피리딘-2-일티오메틸 또는 4-(벤질옥시카보닐아미노)부틸이고;
    R3이 수소, 벤질 또는 피리딘-3-일메틸인 화합물.
  67. 청구항 67(은)는 설정등록료 납부시 포기되었습니다.
    제 64 항 내지 제 66 항중 어느 한 항에 있어서,
    1,2,3,6-테트라하이드로피리딘 고리상의 치환체가 4-클로로페닐, 4-브로모페닐, 4-플루오로페닐, 4-메틸페닐, 4-플루오로-3-메틸페닐, 4-클로로-3-트리플루오로메틸페닐, 4-메톡시페닐, 3-클로로-4-플루오로페닐, 3,4-디플루오로페닐, 6-클로로인돌-3-일, 5-클로로인돌-1-일 또는 6-플루오로인돌-3-일이고;
    R3이 수소인 화합물.
  68. 청구항 68(은)는 설정등록료 납부시 포기되었습니다.
    제 67 항에 있어서,
    R1이 2-프로필이고, 1,2,3,6-테트라하이드로피리딘 고리상의 치환체가 4-플루오로페닐이고, R1및 R2가 결합된 탄소가 (R)의 입체화학 구조를 갖는 화합물, 즉, 2-(R)-[[4-(4-플루오로페닐)-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-1-설포닐]아미노]-3-메틸부티르산인 화합물.
  69. 청구항 69(은)는 설정등록료 납부시 포기되었습니다.
    제 64 항에 있어서,
    R1및 R2가 이들이 결합된 원자와 함께 C3-8탄소환; 또는 C1-6알킬설포닐로 치환될 수 있고 헤테로원자로서 N 또는 O를 함유하는 헤테로환을 형성하고;
    R3이 수소; C1-6알킬; 페닐C1-6알킬; 고리 헤테로원자로서 N을 함유하는 헤테로아릴C1-6알킬; 또는 -NRaRb(이때, Ra및 Rb는 각각 독립적으로 C1-6알킬이다) 및 -ORc(이때, Rc는 페닐 또는 C1-6알킬이다)에서 선택된 치환체를 갖는 헤테로C1-6알킬인 화합물.
  70. 청구항 70(은)는 설정등록료 납부시 포기되었습니다.
    제 69 항에 있어서,
    R1및 R2가 이들이 결합된 원자와 함께 형성한 헤테로환이 C1-6알킬설포닐로 N-치환될 수 있는 피페리디노 고리이고,
    R3이 수소인 화합물.
  71. 청구항 71(은)는 설정등록료 납부시 포기되었습니다.
    제 64 항에 있어서,
    R3및 R1이 이들이 결합된 원자와 함께 헤테로사이클로아미노 그룹을 형성하며, 이때 헤테로사이클로아미노 그룹은 추가의 고리 헤테로원자로서 N 또는 O를 함유할 수 있고, 페닐 고리와 축합될 수 있고, C1-6알킬; 할로C1-6알킬; 디C1-6알킬아미노C1-6알킬; C3-6사이클로알킬; C3-6사이클로알킬C1-6알킬; 고리 헤테로원자로서 N을 함유하는 헤테로아릴C1-6알킬; 아실(이는 라디칼 -C(O)R이고, 이때, R은 수소, C1-6알킬, C3-6사이클로알킬, C3-6사이클로알킬C1-6알킬, 고리 헤테로원자로서 N 또는 S를 함유하는 헤테로아릴, 또는 고리 헤테로원자로서 N 또는 O를 함유하고 1 또는 2개의 탄소 원자가 카보닐 기로 치환될 수 있는 헤테로사이클로이다); -OR(이때, R은 수소 또는 C1-6알킬이다); -S(O)nR(이때, n은 0 내지 2의 정수이고, R은 수소(n이 0인 경우), C1-6알킬, C3-6사이클로알킬, C3-6사이클로알킬C1-6알킬, 아미노, 모노C1-6알킬로 치환된 아미노 또는 디C1-6알킬로 치환된 아미노이다); -P(O)(NRbRc)2(이때, Rb및 Rc는 각각 독립적으로 C1-6알킬이다); -COORa(이때, Ra는 C1-6알킬 또는 페닐C1-6알킬이다); -CONR'R", -(C1-6알킬렌)CONR'R"(이때, R' 및 R"은 각각 독립적으로 수소, C1-6알킬, C3-6사이클로알킬, C3-6사이클로알킬C1-6알킬, 페닐(할로겐으로 치환될 수 있다) 또는 페닐C1-6알킬이다); 및 -COCH(R')NH2(이때, R'은 C1-6알킬이다)에서 선택된 하나 이상의 치환체로 선택될 수 있고;
    R2가 수소인 화합물.
  72. 청구항 72(은)는 설정등록료 납부시 포기되었습니다.
    제 71 항에 있어서,
    R3및 R1이 이들이 결합된 원자와 함께 형성한 헤테로사이클로아미노 그룹이 모르폴리노 고리인 화합물.
  73. 청구항 73(은)는 설정등록료 납부시 포기되었습니다.
    제 71 항에 있어서,
    R3및 R1이 이들이 결합된 원자와 함께 형성한 헤테로사이클로아미노 그룹이 피페리디노 고리 또는 치환될 수 있는 피페라지노 고리인 화합물.
  74. 청구항 74(은)는 설정등록료 납부시 포기되었습니다.
    제 73 항에 있어서,
    R3및 R1이 이들이 결합된 원자와 함께 형성한 피페라지노 고리가 4번 위치의 질소상에서 C1-6알킬; 할로C1-6알킬; 아실(이는 라디칼 -C(O)R이고, 이때, R은 수소, C1-6알킬, C3-6사이클로알킬, C3-6사이클로알킬C1-6알킬, 고리 헤테로원자로서 N 또는 S를 함유하는 헤테로아릴, 또는 고리 헤테로원자로서 N 또는 O를 함유하고 1 또는 2개의 탄소 원자가 카보닐 기로 치환될 수 있는 헤테로사이클로이다); -SO2R(이때, R은 C1-6알킬, 아미노, 모노C1-6알킬로 치환된 아미노 또는 디C1-6알킬로 치환된 아미노이다); 및 -CONR'R"(이때, R' 및 R"은 각각 독립적으로 수소, C1-6알킬, C3-6사이클로알킬, C3-6사이클로알킬C1-6알킬, 페닐(할로겐으로 치환될 수 있다) 및 페닐C1-6알킬로 구성된 군에서 선택된다)로 구성된 군에서 선택된 치환체로 치환될 수 있는 화합물.
  75. 청구항 75(은)는 설정등록료 납부시 포기되었습니다.
    제 73 항 또는 제 74 항에 있어서,
    1,2,3,6-테트라하이드로피리딘 고리상의 치환체가 4-클로로페닐, 4-브로모페닐, 4-플루오로페닐, 4-메틸페닐, 4-플루오로-3-메틸페닐, 4-클로로-3-트리플루오로메틸페닐, 4-메톡시페닐, 3-클로로-4-플루오로페닐, 3,4-디플루오로페닐, 6-클로로인돌-3-일, 5-클로로인돌-1-일 또는 6-플루오로인돌-3-일인 화합물.
  76. 청구항 76(은)는 설정등록료 납부시 포기되었습니다.
    제 73 항에 있어서,
    1-[4-(4-플루오로-3-메틸페닐)-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-1-설포닐]피페리딘-2-(R)-카복실산,
    1-[4-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-1-설포닐]피페리딘-2-(R)-카복실산, 및
    (4-N,N-디메틸아미노카보닐)-1-[4-(4-플루오로페닐)-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-1-설포닐]피페라진-2-(R)-카복실산으로 구성된 군에서 선택된 화합물.
  77. (i) 하기 화학식 II의 2-[(아미노설포닐)아미노]아세트산을 하기 화학식 III의 하이드록실아민과 반응시켜 하기 화학식 I의 화합물을 제조하거나;
    (ii) 하기 화학식 IV의 화합물(이때, R12는 수소가 아니다)을 하기 화학식 V의 설파모일 클로라이드와 반응시켜 하기 화학식 I의 화합물을 제조하거나;
    (iii) 선택적으로, R12가 수소가 아닌 하기 화학식 IV의 화합물의 R12를 수소로 치환시켜 R12가 수소인 상응하는 화학식 I의 화합물을 제조하거나;
    (iv) 선택적으로, 상기 단계 (i), (ii) 또는 (iii)에서 제조된 화학식 I의 화합물을 산으로 처리하여 상응하는 산 부가 염으로 전환시키거나;
    (v) 선택적으로, 상기 단계 (i), (ii) 또는 (iii)에서 제조된 화학식 I의 화합물을 염기로 처리하여 상응하는 유리 염기로 전환시키거나; 또는
    (vi) 선택적으로, 상기 단계 (i) 내지 (v)에서 제조된 화학식 I의 화합물의 입체이성체들의 혼합물을 분리하여 단일의 입체이성체를 제조함을 포함하는,
    제 1 항에 따른 화학식 I의 화합물의 제조 방법:
    화학식 I
    NR11OR12 NR20R21SO2Cl 상기 식에서,R1, R2, R3, R10, R11, R12, R20및 R21은 제 1 항에서 정의한 바와 같고,Y는 하이드록시, 할로, 알킬 또는 숙신이미도 에스테르이다.
  78. 삭제
  79. 류마티스성 관절염, 골관절염, 골다공증, 치주 질환, 만성 폐 폐색성 질환, 이상 혈관형성, 다발성 경화증, 재발협착증, 동맥류 질환, 종양 전이 및 각막 궤양으로 구성된 군에서 선택된 장애를 치료하기 위한, 치료 효과량의 제 1 항 또는 제 44 항에 따른 화합물 및 약학적으로 허용가능한 부형제를 함유하는 약학 조성물.
  80. 삭제
  81. 삭제
  82. 삭제
  83. 제 44 항에 있어서,
    2-(R)-[[1,2,3,4-테팬라하이드로-베타-카르볼린-2-설포닐]아미노]프로피온산인 화합물.
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