HRP980036A2 - Sulfamide-metalloprotease inhibitors - Google Patents

Sulfamide-metalloprotease inhibitors

Info

Publication number
HRP980036A2
HRP980036A2 HR60/062,209A HRP980036A HRP980036A2 HR P980036 A2 HRP980036 A2 HR P980036A2 HR P980036 A HRP980036 A HR P980036A HR P980036 A2 HRP980036 A2 HR P980036A2
Authority
HR
Croatia
Prior art keywords
alkyl
hydrogen
compound according
group
sulfonyl
Prior art date
Application number
HR60/062,209A
Other languages
English (en)
Inventor
Keith Adrian Murraay Walker
Original Assignee
Agouron Pharma
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=26713422&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=HRP980036(A2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Agouron Pharma filed Critical Agouron Pharma
Publication of HRP980036A2 publication Critical patent/HRP980036A2/hr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/22—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with hetero atoms directly attached to ring nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/22—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with hetero atoms directly attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/26—Sulfur atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C307/00—Amides of sulfuric acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfate groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C307/04—Diamides of sulfuric acids
    • C07C307/06—Diamides of sulfuric acids having nitrogen atoms of the sulfamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Detergent Compositions (AREA)

Description

Predloženi izum odnosi se na spojeve koji inhibiraju metaloproteaze kao što su matriksne metaloproteaze, posebno intersticijske kolagenaze, kao i TNF α-konvertaza i srodne šedaze i stoga se mogu upotrijebit za liječenje sisavaca koji boluju od stanja koja se mogu ublažiti inhibicijom takovih metaloproteaza.
Matriksne metaloproteaze ("MMPs") su porodica proteaza (enzima) uključenih u degradaciju i remodeliranje vezivnih tkiva. Članovi ove porodice endopeptidaznih enzima prisutni su u raznim tipovima stanica koje se nalaze ili su povezane s vezivnim tkivom, kao što su fibroplasti, monociti, makrofagi, endotelne stanice i invazijske ili metastatičke stanice tumora. Ekspresija MMP stimulirana je faktorom rasta i citokinima u lokalnom okruženju tkiva, gdje ti enzimi djeluju na specifičnu degradaciju proteinskih komponenti ekstracelularnog matriksa, kao što je kolagen, proteoglikane (proteinske jezgre), fibronektin i laminin. Te svuda prisutne ekstracelularne matriksne komponente prisutne su u rubovima spojeva, intestinalnim vezivnim tkivima, osnovnim membranama i u hrskavici. Prekomjerna degradacija ekstracelularnog matriksa zbog MMP-a je implicirana je u patogenezu mnogih bolesti, uključiv reumatoidni artritis, osteoartritis, multiplu sklerozu, bolesti koštane resorpcije (kao osteoporoza), kronična opstrukcijska plućna bolest, restenoza, cerebralno krvarenje popraćeno s udarom, periodontalna bolest, odstupajuće angiogeneze, invazija tumora i metastaza, kornealna i gastrična ulceracija, ulceracija kože, aneurismalna bolest i komplikacije dijabetesa. Inhibicija MMP-a je stoga priznata kao dobar cilj za terapeutsku intervenciju.
MMP-e imaju brojna svojstva, uključiv ovisnost o cinku i kalciju, sekreciju zimegena, i 40-50% aminokiselinsku sekvencnu homologiju. MMP porodica se zasad sastoji od najmanje petnaest enzima i uključuje kolagenaze, stromelizine, gelatinaze, matrilizin, metaloelastazu i membranski tip MMP, o čemu će biti više govora u nastavku.
Intersticijalne kolagenaze kataliziraju inicijalno i cijepanje ograničenom brzinom nativnih tipova kolegena I, II i III. Kolagen, glavni strukturni protein sisavaca, je bitna komponenta matriksa mnogih tkiva, na primjer hrskavice, kosti, tetiva i kože. Intersticijalne kolagenaze su vrlo psecifične matriksne metaloproteaze koje cjepaju te kolagene tako da nastaju dva fragmenta koji sponatano denaturiraju pri fiziološkim temperaturama i zbog toga postaju osjetljivi prema manje specifičnim enzimima. Cijepanje pomoću kolagenaza rezultira gubitkom strukturnog integriteta ciljnog tkiva, i nužno je ireverzibilan proces. Zasad su poznate tri humane kolagenaze. Prva je humana kolagenaza fipa fibroplasta (HFC, MMP-1 ili kolagenaza 1) koja se stvara u mnoštvu stanica uključiv fibroplaste i makrofage. Druga je humana kolagenaza neutrofilnog tipa (HNC, MMP-8 ili kolagenaza 2) za koju je zasad dokazano samo da se stvara pomoću neutrofla. Zasad najčešće otkriveni član te skupine MMP-a je humana kolagenaza 3 (MMP-13) koja je izvorno nađena u karcinomu dojke, ali dosad se je pokazalo da se stvara pomoću hondrocita. Jedini kolagen za kojeg se zna da postoji u rodentima je homolog humanog kolagena 3.
Gelatinaze uključuju dva različita ali vrlo srodna enzima: 72-kD enzim (gelatinaza A, HFG, MMP-2) koju izlučuju fibroplasti i vrlo rašireni drugi tipovi stanica, i 92-kD enzim (gelatinaza B, HNG, MMP-9) koju oslobađaju mononuklearni fagociti, neutrofili, kornealne epitelne stanice, stanice tumora, citotrofoblasti i keratinociti. Pokazalo se je da te gelatinaze razgrađuju gelatine (denaturirane kolagene), tipove IV kolagena (osnova membrane) i V, fibronektin i netopivi elastin.
Pokazalo se je da stromelezin 1 i 2 cijepaju širok spektar matriksnih supstrata, uključiv laminin, fibronektin, proteoglikane, i tipove IV i IX kolagena u njihovim ne-heliksnim domenama.
Pokazalo se je da matrilizin (MMP-7, PUMP-1) razgrađuje širok spektar matriksnih supstrata, uključiv proteoglikane, gelatine, fibronektin, elastin i laminin. Njegova ekspresija je bila dokazana u mononuklearnim fagocitima, eksplantima maternice štakora i u sporadičnim tumorima. Druge manje karakteristične MMP-e uključuju metaloelstaze makrofaga (MME, MMP-12), membranski tip MMP (MMP-14) i stromelizin-3 (MMP-11).
Inhibitori MMP-a mogu se upotrijebiti za liječenja bolesti koje su povezane s prekomjernom degradacijom ekstracelularnog matriksa, kao što su artritične bolesti (reumatoidni artritis i osteoartritis), multipla skleroza, bolesti koštane resorpcije (kao osteoporoza), povišena destrukcija kolagena povezana s dijabetesom, kronična opstrukcijska bolest pluća, cerebralno krvarenje povezano s udarom, periodontalna bolest, kornealna ili gastrična ulceracija, ulceracija kože, invazija tumora i metastaza, aneurizmalna bolest kao aneurizmalna bolest abdominalne aorste i aberantna angiogeneza. Uključenje pojedinačnih kolagenaza u degradaciju kolagena tkiva vjerojatno značajno ovisi o tkivu. Razdioba humanih kolagenaza u tkivu daje naslutiti da je kolagenaza 3 glavni učesnik u degradaciji kolagenskog matriksa hrskavice, dok je kolagenaza 1 vjerojatno uključena u remodeliranje tkiva kože i drugih mekih tkiva. Stoga su selektivni inhibitori kolagenaze 3 prije kolagenaze 1 prednosni za liječenje bolesti koje su povezane s erozijom hrskavice, kao što je artritis itd.
Također je poznato da neki inhibitori MMP-a uglavnom inhibiraju oslobađanje tumorskog nekroznog faktora (TNF) iz stanica i zbog toga se mogu upotrijebiti za liječenje stanja posredovanih s TNF-om. Ta upotreba uključuje ali nije ograničena samo na liječenje upala, groznice, kardiovaskularnih efekata, koagulacije i faze akutnog odgovora, kahe.ksije i anoreksije, akutnih infekcija, stanja šoka, restenoza, reakcija graft versus host i autoimunosnih bolesti. Spojevi ovog izuma mogu inhibirati oslobađanje TNF-a bez inhibicije MMP-a.
Pored tih učinaka oslobađanja THF-a iz stanica, pokazalo se je da inhibitori MMPa i srodni spojevi također inhibiraju oslobađanje drugih biološki aktivnih molekula iz stanica, uključiv topive receptore (CD30 i receptore za TNF (p55 i p75) , IL-6, IL-1 i TSH) , adhezijske molekule (npr. L-selektin, ICAM-1, fibronektin) i druge faktore rasta i citokine, uključiv Fas ligand, TGF-a, EGF, HB-EGF, SCF i M-CSF. Oslobađanje takovih molekula olašano je s nekoliko proteolitičkih proteina poznatih kao šedaze. Inhibicija oslobađanja ili odbacivanje takovih molekula inhibicijom šedaze može biti korisna u brojnim bolesnim stanjima, uključiv reumatoidni artritis, multiplu sklerozu, vaskularne bolesti, tip II dijabetesa, HIV, kaheksiju, psorijazu, alergiju, hepatitis, upalne crijevne bolesti i rak. Budući da ne-specifična inhibicija odbacujućeg enzima (šedaze) može imati suprotne farmakološke efekte, selektivnost je posebno korisna, npr. inhibicija oslobađanja TNF-a bez konkurentske inhibicije oslobađanja TNF receptora.
Konstrukcija i upotreba MMP inhibitira opisana je npr. u J. Enzyme Inhibition, 2, 1-22 (1987); Drug News & Prospectives, 3(8), 453-458 (1990^/ Arthritis and Rheumatism, 36(2), 181-189 (1993); Arthritis and Rheumatism, 34(9), 1073-1075 (1991); Seminars in Arthritis and Rheumatism, 19(4), Supplement 1 (veljača), 16-20 (1990); Drugs of the Future, 15(5), 495-508 (1990); Annals N.Y. Acad. Sci., 157, (1996) i J. Enzyme Inhibition, 2, 1-22 (1987). MMP inhibitori su također predmet raznih patenata i patentnih prijava, na primjer US patenta br. 5,189,178 i 5,183,900, europskih objavljenih patentnih prijava 438 223, 606 426 i 276 436 i patentnih prijava Patent Corporation Treaty International 92/21360, 92/06966, 92/09563 i 94/25434.
U prvom aspektu predloženi izum odnosi se na spojeve formule (I):
[image]
u kojoj su
R1 i R2 međusobno neovisno odabrani iz skupine koju čine vodik, alkil, alkenil, haloalkil, ciklolakil, cikloalkilalkil, aril, aralkil, heteroaril, heteroaralkil, heterociklo, heterociklolakil, heteroalkil, ili -(alkilen)-C(O)-X gdje X predstavlja alkil, haloalkil, alkoksi, haloalkiloksi, amino, monosupstiuirani amino, disupstituirani amino, aril, aralkil, ariloksi, heteroariloksi, hidroksi, aralkiloksi, heteroaralalkiloksi,
ili heteroaril; ili R1 i R2 zajedno s ugljikovim atomom kojeg dodiruju tvore karbocikl ili heterocikl;
R3 je vodik, alkil, alkenil, haloalkil, ciklolakil, cikloalkilalkil, aril, aralkil, aralkenil, heteroaril, heteroaralkil, heteroaralkenilf heterocikloakil, heteroalkil, (difenilmetil)alkil, ili -(alkilen)-C(O)-X gdje X predstavlja alkil, haloalkil, alkoksi, haloalkil-oksi, amino, monosupstiuirani amino, disupstituirani aminof aril, aralkil, ariloksi, heteroariloksi, hidroksi, aralkiloksif heteroaralkiloksi, ili heteroaril; ili R3 zajedno s R1 ili s R2 i atomima koje dodiruje tvori heterocikloamino skupinu;
R10 predstavlja –NR11OR12 gdje su
R11 i R12 međusobno neovisno odabani iz skupine koju čine vodik, alkil ili aralkil;
R20 i R21 su međusobno neovisno odabani iz skupine koju čine vodik, alkil, heteroalkil, cikloalkil, cikloalkil-alkil, arilf aralkil, aralkenil, heteroaralkil ili heteroaralkenil; ili R20 i R21 zajedno s dušikovim atomom kojeg dodiruju tvore heterocikloamino skupinu ili po potrebi supstituirani tetrahidropiridinski ili heksahidro-azepinski prsten; ili R20 ili R21 zajedno s R3 tvore alkilensku skupinu; i
njihove farmaceutski prihvatljive soli, predlijekovi, pojedinačni izomeri, i smjese izomera,.pod uvjetoma da R20 i R21 zajedno s dušikovim atomom kojeg dodiruju ne tvore morfolinski prsten ili:
(i) ako R1 i R3 predstavljaju vodik, a R2 je aralkil; ili
(ii) ako R1 i R3 zajedno s dušikovim atomom kojeg dodiruju tvore tetrahidrokinolinski prsten, a R2 je vodik.
U drugom aspektu preloženi izum se odnosi na spojeve karboksilne kiseline formule (I):
[image]
u kojoj su
R1 i R2 međusobno neovisno odabrani iz skupine koju čine vodik, alkil, alkenilf haloalkil, ciklolakil, cikloalkilalkil, aril, aralkil, heteroaril, heteroaralkil, heterociklo, heterociklolakil, heteroalkilf ili -(alkilen)-C(O)-X gdje X predstavlja alkil, haloalkil, alkoksi, haloalkiloksi, amino, monosupstiuirani amino, disupstituirani amino, aril, aralkil, ariloksi, heteroariloksi, hidroksi, aralkiloksi, heteroaralkiloksi, ili heteroaril; ili R1 i R2 zajedno s ugljikovim atomom kojeg dodiruju tvore karbocikl ili heterocikl;
R3 je vodik, alkilf alkenil, haloalkil, ciklolakil, cikloalkilalkil, aril, aralkil, aralkenil, heteroaril, heteroaralkil, heteroaralkenil, heterociklolakil, hetero-alkil, (difenilmetil)alkil, ili -(alkilen)-C(O)-X, gdje X predstavlja alkil, haloalkil, alkoksi, haloalkiloksi, amino, monosupstiuirani amino, disupstituirani amino, aril, aralkil, ariloksi, heteroariloksi, hidroksi, aralkiloksi, heteroaralkiloksi, ili heteroaril; ili R3 zajedno s R1 ili s R2 i atomima koje dodiruje tvori heterocikloamino skupinu;
R10 je -0H;
R20 je vodik ili alkil; i
R21 je cikloalkilalkil, aril, aralkil, heteroaralkil ili heteroaralkenil; ili
R20 i R21 zajedno s dušikovim atomom kojeg dodiruju tvore
(i) heterocikloamino skupinu supstituiranu s najmanje jednim supstituentom odabranim iz skupine koju čine cikloalkil, cikloalkilalkil, aril, aralkil, heteroaril, heteroaralkil, ciklolakil-Q-, aril-Q- ili heteroaril-Q-, gdje Q predstavlja alkilenski lanac u kojem je metilenska skupina po potrebi nadomještena sa -C(O)-, -O-, -S(O)n-(gdje n predstavlja cijeli broj od 0 do 2), -NR- (gdje R predstavlja vodik ili alkil), -NRaC(O)-, -C(O)NRa- (gdje Ra predstavlja vodik ili alkil), -NRbSO2-, ili -SO2NRb- (gdje Rb predstavlja vodik ili alkil);
(ii) heterocikloamino skupinu koja je fuzionirana na cikloalkilni, arilni ili heteroarilni prsten; ili
(iii) po potrebi supstituirani tetrahidropiridinski ili heksahidroazepinski prsten; ili
R20 ili R21 zajedno s R3 tvore alkilensku skupinu; i njihove farmaceutski prihvatljive soli, predlijekovi, pojedinačni izomeri, i smjese izomera, pod uvjetom da
(i) R1, R2 i R3 nisu svi vodik; i
(ii) ako R1 i R3 predstavljaju vodik, a R2 je alkil, tada R21 nije piridilalkil.
U trećem aspektu izum se odnosi na farmaceutske sastave koji sadrže terapeutsku količinu spoja formule (I) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli i farmaceutski prihvatljivu pomoćnu tvar.
U četvrtom aspektu izum se odnosi na upotrebu spojeva predloženog izuma za liječenje bolesti sisavaca koje se mogu liječiti davanjem inhibitora metaloproteinaze, koje uključuje davanje terapeutski učinkovite količine spoja formule (I) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
U petom aspektu ovaj izum osigurava postupke za pripravljanje spojeva formule (I).
Definicije
Ako nije navedeno drugačije, slijedeći pojmovi upotrijebljeni u opisu i patentnim zahtjevima imaju dolje data značenja:
"Alkil" znači ravan zasićen jednovalentan ugljikovodični radikal koji ima od jednog do šest ugljikovih atoma ili razgranat zasićen jednovalentan ugljikovodični radikal koji ima od tri do šest ugljikovih atoma, npr. metil, etil, propil, 2-propil, pentil i slično.
"Alkilen" znači ravan zasićen dvovalentan ugljikovodični radikal koji ima od jednog do šest ugljikovih atoma ili razgranat zasićen dvovalentan ugljikovodični radikal koji ima od tri do šest ugljikovih atoma, npr. metilen, etilen, propilen, 2-metilpropilen, pentilen i slično.
"Alkenil" znači ravan jednovalentan ugljikovodični radikal koji ima od dva do šest ugljikovih atoma ili razgranat jednovalentan ugljikovodični radikal koji ima od tri do šest ugljikovih atoma i koji sadrži najmanje jednu dvostruku vezu, npr. etenil, 2-propenil i slično.
"Alkenilen" znači ravan dvovalentan ugljikovodični radikal koji ima od dva do šest ugljikovih atoma ili razgranat jednovalentan ugljikovodični radikal koji ima od tri do šest ugljikovih atoma i koji sadrži najmanje jednu dvostruku vezu, npr. etenilen, 2-propenilen i slično.
"Acil" znači radikal -C(O)R, u kojem R predstavlja vodik, alkil, alkenil, cikloalkil, cikloalkilalkil, haloalkil, aril, aralkil, aralkenil, heteroaril, hetero-aralkil, heteroaralkenil ili heterocikl npr. acetil, benzoil, tenoil i slično.
"Aciloksi" znači radikal -OC(O)R, u kojem R predstavlja vodik, alkil, alkenil, cikloalkil, cikloalkilalkil ili haloalkil, npr. acetoksi, benzoiloksi, slično.
"Acilamino" znači radikal -NRC(O)R', u kojem R predstavlja vodik ili alkil, a R' je vodik, alkil, alkenil, cikloalkil, cikloalkilalkil, heteroalkil, haloalkil, aril, aralkil, aralkenil, heteroaril, heroaralkenil, ili heteroaralkil, npr. acetilamino, trifluoracetilamino, benzoilamino, metilacetilamino slično.
"Sulfonilamino" znači radikal -NRSO2R' , u kojem R predstavlja vodik ili alkil, a R' je alkil, alkenil, cikloalkil, cikloalkilalkil, heteroalkilf haloalkil, amino, monosupstituirani aminof dusupstituirani amino, aril, aralkil, aralkenil, heteroaril, heteroaralkenil, ili heteroaralkil, npr. metilsulfonilamino, benzilsulfonil-amino, N-metilaminosulfonilamino i slično.
"Halo" znači fluor, klor, brom ili jod, ponajprije fluor i klor.
"Haloalkil" znači alkil supstituiran s jednim ili više jednakih ili različitih halogenih atoma, npr. -CH2Cl, -CF3, -CH2CF3, -CH2CCl3, i slično.
"Ciklolakil" znači zasićen jednovalentan ciklički ugljikovodični radikal koji ima od tri do šest ugljikovih atoma u prstenu, npr. ciklopropil, ciklopentil, cikloheksil i slično.
"Carbocikl" znači zasićenu cikličku skupinu koja ima od tri do osam ugljikovih atoma od kojih su svi atomi u prstenu ugljikovi atomi, npr. ciklopentil, cikloheksil i slično.
"Monosupstituirani amino" znači radikal -NHR, u kojem R predstavlja alkil, alkenil, haloalkil, cikloalkil, cikloalkilalkil, aril, aralkil, aralkenil, heteroaril, heteroaralkil ili amino zaštitnu skupinu, npr. metilamino, (1-metiletil)amino, fenilamino i slično.
"Disupstituirani amino" znači radikal -NRR' , u kojem R i R' međusobno neovisno predstavljaju alkil, alkenil, haloalkil, cikloalkil, cikloalkilalkil, aril, aralkil, aralkenil, heteroaril, heteroaralkil ili amino zaštitnu skupinu. Tipični primjeri uključuju ali nisu ograničeni samo na dimetilamino, metiletilamino di (1-metiletil)amino, metilbenzilamino, i slično.
"Aril" znači jednovalentan monociklički ili biciklički aromatski ugljikovodični raikal koji ima od 6 do 10 atoma u prstenu koji su po potrebi međusobno neovisno supstituirani s jednim ili više supstituenata, ponajprije s jednim ili dva supstituenta odabrana iz skupine koju čine alkil, haloalkil, halo, nitro, aciloksi, cijano, cikloalkil, cikloalkilalkil, po potrebi supstituirani fenil, po potrebi supstituirani fenilalkil, heteroaril, heteroaralkil, -OR (gdje R predstavlja vodik, alkil, haloalkil, alkenil, cikloalkil, cikloalkilalkil, po potrebi supstituirani fenil, heteroaril, po potrebi supstituirani fenilalkil, ili heteroaralkil, -NRR' (gdje su R i R' odabrani međusobno neovisno iz skupine koju čine vodik, alkil, alkenil, haloalkil, cikloalkil, cikloalkilalkil, po potrebi supstituirani fenil, po potrebi supstituirani fenilalkil, po potrebi supstituirani fenilalkenil, heteroaril, ili heteroaralkil), -C(O)R (gdje R predstavlja vodik, alkil, alkenil, cikloalkil, cikloalkilalkil, haloalkil, po potrebi supstituirani fenil, po potrebi supstituirani fenilalkil, po potrebi supstituirani fenilalkenil, heteroaril, heteroaralkil ili heteroaralkenil, -S(O)nR (gdje je n cijeli broj od 0 do 2, a R je vodik (pod uvjetom da n je 0), alkil, haloalkil, alkenil, cikloalkil, cikloalkilalkil, po potrebi supstituirani fenil, po potrebi supstituirani fenilalkil ili heteroaralkil), -SO2NRR' (gdje su R i R' odabrani međusobno neovisno iz skupine koju čine vodik, alkil, alkenil, haloalkil, cikloalkil, cikloalkilalkil, po potrebi supstituirani fenil, po potrebi supstituirani fenilalkil, po potrebi supstituirani fenilalkenil, heteroaril, ili heteroaralkil), -COOH, -(alkilen)COOH, -(alkenilen)COOH, -COORa -(alkenilen)COORa, -(alkilen)-COORa (gdje Ra predstavlja alkil, po potrebi supstituirani fenilalkil, ili heteroaralkil) , -CONR' R", - (alkilen) -CONR' R", (gdje su R' i R" odabrani međusobno neovisno iz skupine koju čine vodik, alkil, cikloalkil, cikloalkilalkil, po potrebi supstituirani fenil, po potrebi supstituirani fenilalkil, heteroaril, ili heteroaralkil), -NRC(O)R' (gdje R predstavlja vodik ili alkil, a R' je vodik, alkil, alkenil, cikloalkil, cikloalkilalkil, haloalkil, po potrebi supstituirani fenil, po potrebi supstituirani fenilalkil, po potrebi supstituirani fenilalkenil, heteroaril, heteroaralkenil ili heteroaralkil), -NRSO2R' (gdje R predstavlja vodik ili alkil, a R' je alkil, alkenil, cikloalkil, cikloalkilalkil, haloalkil, po potrebi supstituirani fenil, po potrebi supstituirani fenilalkil, po potrebi supstituirani fenilalkenil, heteroaril, heteroaralkenil ili heteroaralkil), ili -NRSO2NR' R" (gdje R predstavlja vodik ili alkil, a R' i R" su međusobno neovisno odabrani iz skupine koju čine vodik, alkil, alkenil, haloalkil, cikloalkil, cikloalkilalkil, po potrebi supstituirani fenil, po potrebi supstituirani fenilalkil, po potrebi supstituirani fenilalkenil). Potanje, pojam arila uključuje ali nije ograničen samo na fenil, 1-naftil i 2-naftil i njihove derivate.
"Heteroaril" znači jednovalentan monociklički ili biciklički aromatski radikal koji ima od 5 do 10 atoma u prstenu koji sadrži jedan, dva ili tri hetero atoma u prstenu odabrana između N, O ili S, a preostali atomi u prstenu su C. Heteroarilni prsten je po potrebi neovisno supstituiran s jednim ili više supstituenata, ponajprije s jednim ili dva supstituenta odabrana iz skupine koju čine alkil, haloalkil, halo, nitro, cijano, cikloalkil, cikloalkilalkil, po potrebi supstituirani fenil, po potrebi supstituirani fenilalkilf -0R (gdje R predstavlja vodik, alkil haloalkil, alkenil, cikloalkil, cikloalkilalkil, po potrebi supstituirani fenil ili po potrebi supstituirani fenilalkil, -NRR' (gdje su R i R' odabrani međusobno neovisno iz skupine koju čine vodik, alkil, alkenil, haloalkil, cikloalkil, cikloalkilalkil, po potrebi supstituirani fenil, po potrebi supstituirani fenilalkil ili po potrebi supstituirani fenilalkenil), -C(O)R' (gdje R predstavlja vodik, alkil, alkenil, cikloalkil, cikloalkilalkil, haloalkil, po potrebi supstituirani fenil, po potrebi supstituirani fenilalkil, ili po potrebi supstituirani fenilalkenil) -S(O)nR (gdje je n cijeli broj od 0 do 2, a R je vodik (pod uvjetom da n je 0), alkil, haloalkil, alkenil, cikloalkil, cikloalkilalkil, po potrebi supstituirani fenil ili po potrebi supstituirani fenilalkil), -SO2NRR' (gdje su R i R' odabrani međusobno neovisno iz skupine koju čine vodik, alkil, alkenil, haloalkil, cikloalkil, cikloalkilalkil, po potrebi supstituirani fenil, po potrebi supstituirani fenilalkil ili po potrebi supstituirani fenilalkenil) -COOH, -(alkilen)COOH, -(alkenilen)COOH, -COORa, -(alkenilen)COORa, - (alkilen)-COORa, (gdje Ra predstavlja alkil, po potrebi supstituirani fenilalkil), -CONR' R", - (alkilen) -CONR' R", (gdje su R' i R" odabrani međusobno neovisno iz skupine koju čine vodik, alkil, cikloalkil, cikloalkilalkil, po potrebi supstituirani fenil ili po potrebi supstituirani fenilalkil), -NRC(O)R' (gdje R predstavlja vodik ili alkil, a R' je vodik, alkil, alkenil, cikloalkil, cikloalkilalkil, haloalkil, po potrebi supstituirani fenil, po potrebi supstituirani fenilalkil, ili po potrebi supstituirani fenilalkenil), -NRSO2R' (gdje R predstavlja vodik ili alkil, a R' je alkil, alkenil, cikloalkil, cikloalkilalkil, haloalkil, po potrebi supstituirani fenil, po potrebi supstituirani fenilalkil, ili po potrebi supstituirani fenilalkenil) , -NRSO2NR' R" (gdje R predstavlja vodik ili alkil, a R' i R" su međusobno neovisno odabrani iz skupine koju čine vodik, alkil, alkenil, haloalkil, cikloalkil, cikloalkilalkil, po potrebi supstituirani fenil, po potrebi supstituirani fenilalkil, ili po potrebi supstituirani fenilalkenil) ili amino zaštitna skupina. Potanje, pojam heteroarila uključuje ali nije ograničen samo na piridil, furanil, tiofenil, tioazolil, izotiazolil, triazolil, imidazolil, izoksazolil, pirolil, pirazolil, pirimidinil, benzofuranil, izobenzofuranil, benzotiazolil, benzo-izotiazolil, benzotriazolil, indolil, izoindolil, benz-oksazolil, kinolil, izokinolil, benzimidazolil, benz-izoksazolil, benzotiofenil i benzodiazepin-2-on-5-il, i njihove derivate.
Po ''potrebi supstituirani fenil" znači fenilni prsten koji je po potrebi supstituiran s jednim ili više supstituenata, ponajprije s jednim ili dva supstituenta odabrana iz skupine koju čine alkil, haloalkil, halo, nitro, cijano, -NRR' , (gdje su R i R' odabrani međusobno neovisno iz skupine koju čine vodik ili alkil), -OR (gdje R predstavlja vodik, alkil ili haloalkil), -COORa, (gdje Ra predstavlja vodik ili alkil) ili -CONR' R", (gdje su R' i R" odabrani međusobno neovisno između vodika i alkila). Tipični primjeri uključuju ali nisu ograničeni samo na fenil, 3-ciklopropil, 4-(metiltio)fenil, i slično.
''Heterocikloamino'' znači zasićenu jednovalentnu cikličku skupinu koja ima od 4 do 8 atoma u prstenu, pri čemu najmanje jedan atom u prstenu je N, a po potrebi sadrži jedan ili dva dodatna heteroatoma u prstenu odabrana iz skupine koju čine N, 0 ili S(O)n, (gdje n predstavlja cijeli broj od 0 do 2) , a preostali atomi u prstenu su C, pri čemu jedan ili dva C atoma mogu biti po potrebi nadomješteni s karbonilnom skupinom. Heterocikloamino prsten može biti fuzioniran na cikloalkilni, arilni ili heteroarilni prsten ili po potrebi može biti supstituiran s jednim ili više supstituenata, ponajprije s jednim ili dva supstituenta odabrana iz skupine koju čine alkil, haloalkil, heteroalkil, cikloalkil, cikloalkilalkil, aril, aralkil, heteroaril, heteroaralkil, difenilmetil, (difenil-metil)alkil, halo, cijano, aril, aminof monosupstituirani amino, disupstituirani amino, acilamino, sulfonilamino, -OR (gdje R predstavlja vodik, alkil, haloalkil, alkenil, cikloalkil, cikloalkilalkil, acil, aril, heteroaril, aralkil, ili heteroaralkil), -S(O)nR (gdje je n cijeli broj od 0 do 2, a R je vodik (pod uvjetom da n je 0), alkil, haloalkil, alkenil, cikloalkil, cikloalkilalkil, amino, monosupstituirani amino, disupstituirani amino, aril, heteroaril, aralkil ili heteroaralkil], -P (O) (NRbRc)2, (gdje su Rb i Rc međusobno neovisno odabrani između alkila ili aralkila) -COOH, -(alkilen)COOH, -(alkenilen)COOH, -COORa, - (alkilen)COORa, -(alkenilen)COORa (gdje Ra predstavlja alkil, heteroalkil, aralkil ili heteroaralkil), -CONR' R", - (alkilen) CONR' R", (gdje su R' i R" neovisno odabrani iz skupine koju čine vodik, alkil, cikloalkil, cikloalkilalkil, aril, aralkil, heteroaril, ili heteroaralkil), COCH(R')NH2 gdje je R bočni lanac prirodne ili ne-prirodne alfa amno kiseline u kojoj svaka prisutna funkcionalna skupina može biti zaštićena, amino zaštitna skupina ili 1,3-dihidro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on u kojem N-1 i C-3 po pottrebi položaji mogu biti supstituirani, međusobno neovisno, sa supstituentom odabranim iz skupine koju čine alkil, cikloalkil, cikloalkilalkil, aril, aralkil, heteroaril, acil i heteroaralkil).
Potanje, pojam heterocikloamino uključuje ali nije ograničen samo na pirolidino, piperidino, morfolino, piperazino, indolinof tiomorfolino, tiomorfolino-1-oksid, tiomorfolino-1,1-dioksid, 1,2,3, 4-tetrahidro-α-, β- ili γ-karbolino, tetrahidroizokinolinil i 1,3-dihidro-2H-l, 4-benzodiazepin-2-on-5-il i njihove derivate.
"Po potrebi supstituirani tetrahidropiridinski ili heksahidroazepinski prsten" znači tetrahidropiridinski ili heksahidroazepinski prsten koji je po potrebi supstituiran s jednim ili dva supstituenta odabrana iz skupine koju čine alkil, haloalkil, heteroalkil, cikloalkil, cikloalkilalkil, aril, aralkil, heteroaril, heteroaralkil, difenilmetil, (difenilmetil)alkil, acil, hidroksi, -COOH, - (alkilen)COOH,- (alkenilen) COOH, -COORa,-(alkilen) COORa,-(alkenilen) COORa (gdje Ra predstavlja alkilf heteroalkil, aralkil ili heteroaralkil) , -S(O)nR (gdje je n cijeli broj od 0 do 2, a R je vodik [pod uvjetom da n je 0), alkil, haloalkil, alkenil, cikloalkil, cikloalkilalkil, amino, monosupstituirani amino, disupstituirani amino, aril, heteroaril, aralkil ili heteroaralkil], -CONR' R" i - (alkilen) CONR' R", (gdje su R' i R" neovisno odabrani iz skupine koju čine vodik, alkil, cikloalkil, cikloalkilalkil, aril, aralkil, heteroaril, ili heteroaralkil). Tipični primjeri uključuju ali nisu ograničeni samo na 4-(4-fluorfenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin i slično.
"Heterocikl" ili "heterociklo" znači zasićen ciklički radikal koji ima od 3 do 8 atoma u prstenu u kojem su jedan ili dva atoma prstena het.eroatomi odabrani između N, O ili S(O)n (gdje n predstavlja cijeli broj od 0 do 2), a preostali atomi su C, pri čemu jedan ili dva C atoma mogu biti po potrebi nadomješteni s karbonilnom skupinom. Heterociklički prsten može biti po potrebi supstituiran neovisno s jednim, dva ili tri supstituenta odabrana iz skupine koju čine alkil, haloalkil, cikloalkilf cikloalkil-alkil, aril, aralkil, heteroaril, heteroaralkil, halo, cijano, acilamino, amino, monosupstituirani amino, disupstituirani amino, -OR (gdje R predstavlja vodik, alkil, haloalkil, alkenil, cikloalkil, cikloalkilalkil, aril, heteroaril, aralkil, ili heteroaralkil), -C(O)R (gdje R predstavlja vodik, alkil, alkenil, cikloalkil, cikloalkilalkil, haloalkil, aril, aralkil, aralkenil, heteroaril, heteroaralkil ili heteroaralkenil), -S(O)nR [gdje n predstavlja cijeli broj od 0 do 2, a R je vodik (pod uvjetom da n je 0), alkil, haloalkil, alkenil, cikloalkil, cikloalkilalkil, amino, monosupstituirani amino, disupstituirani amino, aril, heteroaril, aralkil, ili heteroaralkil], -COOH, - (alkilen) COOH, -COORa, -(alkilen)COORa, (gdje Ra predstavlja alkil, heteroalkil, aralkil ili heteroaralkil), -CONR' R", -(alkilen) CO NR' R", (gdje su R' i R" neovisno odabrani iz skupine koju čine vodik, alkil, cikloalkil, cikloalkilalkil, aril, aralkil, heteroaril, ili heteroaralkil), ili amino zaštitna skupina. Potanje, pojam heterocikla uključuje, ali nije ograničen samo na tetrahidropiranil, piperidino, piperazino, morfolino i tiomorfolino, tiomorfolino-1-oksid, tiomorfolino-1,1-dioksid i njihove derivate.
"Heteraralkil znači alkilni, cikloalkilni ili cikloalkilalkilni radikal kako je gore definiran, koji nosi supstituent odabran iz skupine koju čine -NRaRb, -ORC, -S(O)nRd, -P(O) (ORe) (ORf), -P(O) (ORe)Rg, ili .-P (O) (NRhRi) 2, gdje je n cijeli broj od 0 do 2, Ra je vodik, alkil, haloalkil, cikloalkil, cikloalkilalkil, aril, aralkil, aralkenil, heteroaril, heteroaralkil, heteroaralkenil ili acil; R je vodik, alkil, aril, aralkil, acil, -SO2R (gdje R predstavlja alkil, haloalkil, amino, monosupstituirani amino ili disupstituirani amino), -COOR (gdje R predstavlja vodik, alkil, aralkil ili heteroaralkil), -CONR' R", - (alkilen)CONR'R" (gdje su R' i R" nevisno odabrani iz skupine koju čine vodik, alkil, cikloalkil, cikloalkil-alkil, aril, aralkil, heteroaril i heteroaralkil), -P(O) (OR) 2 (gdje je svaki od R neovisno alkil, aril ili aralkil), -P (O) (NR' R") 2 (gdje je svaki od R' i R" neovisno odabran iz skupine koju čine alkil, alkenil, haloalkil, cikloalkil, cikloalkilalkil, aril, aralkil, heteroaril, ili heteroaralkil), ili -P(O)(OR)R' (gdje je R alkil, aril ili aralkil, a R' je alkil, cikloalkil, cikloalkilalkil, aril, aralkil, heteroaril ili heteroarilalkil); Rc je vodik, alkil, haloalkil, cikloalkil, cikloalkilalkil, aril, aralkil, aralkenil, heteroaril, heteroaralkil ili heteroaralkenil, acil, -CONR' R" (gdje su R' i R" neovisno odabran iz skupine koju čine vodik, alkil, cikloalkil, cikloalkilalkil, aril, aralkil, heteroaril, ili heteroaralkil), -P(O)(OR)2 (gdje je svaki od R neovisno alkil, aril ili aralkil), -P (O) (NRf R") 2 (gdje su R' i R" neovisno odabran iz skupine koju čine alkil, alkenil, heteroalkil, cikloalkil, cikloalkilalkil, aril, aralkil, heteroaril, ili heteroaralkil), ili -P(O)(OR)R' (gdje je R alkil, aril ili aralkil, a R' je alkil, cikloalkil, cikloalkilalkil, aril, aralkil, heteroaril ili heteroarilalkil); Rd je vodik (pod uvjetom da n je 0), alkil, cikloalkil, cikloalkilalkil, aril, aralkil, heteroaril, heteroaralkil, amino, monosupstituirani amino ili disupstituirani amino; Re i R su neovisno odabrani između alkila i arila; Rg je vodik, alkil, cikloalkil, cikloalkilalkil, aril, aralkil, heteroaril ili heteroaralkil; R i R1 su neovisno odabrani iz skupine koju čine alkil, alkenil, heteroalkil, haloalkil, cikloalkil, cikloalkilalkil, aril, aralkil, heteroaril, ili heteroaralkil. Tipični primjeri uključuju ali nisu ograničeni samo na 2-metoksietil, benziloksimetil, tiofen-2-iltiometil i slično.
"Cikloalkilalkil" znači radikal -RaRb u kojem Ra predstavlja alkilensku skupinu, a R je cikloalkilna skupina definirana kao gore, npr. ciklopropilmetil, cikloheksilpropil, 3-cikloheksil-2-metilpropil i slično, "Aralkil" znači radikal -RaRb u kojem Ra predstavlja alkilensku skupinu, a Rb je arilna skupina definirana kao gore, npr. benzil, fenileteil, 3- (3-klorfenil)-2-metil-pentil i slično.
"Aralkenil" znači radikal -RaRb u kojem Ra predstavlja alkenilnu skupinu, a Rb je arilna skupina definirana kao gore, npr. 3-fenil-2-propenil i slično.
"Heteroaralkil" znači radikal -RaRb u kojem Ra predstavlja alkilensku skupinu, a R je heteroarilna skupina definirana kao gore, npr. piridin-3-ilmetil, 3-(benzofuran-2-il)propil i slično.
"Heteroaralkenil" znači radikal -RaR u kojem Ra predstavlja alkenilnu skupinu, a Rb je heteroarilna skupina definirana kao gore, npr. 3-piridin-3-ilpropen-2-il i slično.
"Heterocikloalkil" znači radikal -RaRb u kojem Ra predstavlja alkilensku skupinu, a R je heterociklo skupina definirana kao gore, npr. tetrahidropiran-2-ilmetil, 4-metilpiperazin-1-etil i slično.
"Alkoksi", "ariloksi", "heteroariloksi", aralkiloksi" ili "heteroaralkiloksi" znači radikal -OR u kojem R predstavlja alkil, aril, heteroaril, aralkil, ili heteroaralkil, kako je gore definiran, npr, metoksi, fenoksi, piridin, piridin-2-iloksi, benziloksi i slično.
" Po potrebi" ili "proizvoljno" znači da slučaj ili okolnosti opisane iza toga mogu ali ne moraju nastati, i da opis uključuje situacije kad taj slučaj ili okolnosti nastaju ili kad ne nastaju. Na primjer, "heterociklo skupina po potrebi mono- ili disupstituirana s alkilnom skupinom" znači da alkil može biti ali ne mora biti prisutan, i da opis uključuje situacije kad je heterociklo skupina mono- ili disupstituirana i situacije kad heterociklo skupina nije supstituirana s alkilnom skupinom.
"Amino zaštitna skupina" odnosi se na one organske skupine koje su namijenjene za zaštitu dušikovih atoma od neželjenih reakcija tijekom postupka sinteze, npr. benzil, benziloksikarbonil (CBZ), terc.butoksikarbonil (Boc), trifluoracetil, 2-trimetilsililetansulfonil (SES) i slično.
Spojevi koji imaju jednaku molekulsku formulu ali se razlikuju prirodom ili sekvencama koje povezuju njihove atome ili rasporedom njihovih atoma u prostoru, zovu se "izomeri". Izomeri koji se razlikuju rasporedom njihovih atoma u prostoru zovu se "stereoizomeri".
Steroizomeri koji nisu međusobne zrcalne slike zovu se "diastereomeri", a oni koji se ne mogu preklopiti a odnose se kao međusobne zrcalne slika zovu se "enantiomeri". Ako spoj ima središte asimetrije, koje je, na primjer, povezano na četiri različite skupine, moguć je par enantiomera. Enantiomer se može karakterizirati apsolutnom konfiguracijom svojeg središta asimetrije i opisuje se pomoću R- ili S-sekvencnih pravila Cahna i Preloga, ili načinom na koji molekule zakreću ravninu polariziranog svjetla i označavaju se kao desno zakrečući ili lijevo zakrečući (t j . kao ( + ) ili (-)izomeri). Kiralni spoj može postojati ili kao pojedinačni enantiomer ili kao njihova smjesa. Smjesa koja sadrži jednake udjele enantiomera zove se "racemična smjesa".
Spojevi prema izumu mogu imati jedno ili više središta simetrije; takovi spojevi mogu zbog toga proizvesti pojedinačne (R) - ili (S)-stereoizomere ili njihove smjese. Na primjer, ako su supstituenti R1 i R2 u spoju formule (I) različiti, tada je ugljik koji ih dodiruje središte asimetrije i stoga spoj formule (I) može postojati kao (R)-ili (S)-stereoizomer. Ako nije navedeno drugačije, opis ili naziv pojedinačnog spoja u opisu i patentnim zahtjevima uključuje obadva pojedinačna enantiomera i njihove smjese, racemične ili drugačije. Metode za određivanje sterekemije i rastavljanja stereoizomera su poznate su struci (vidi raspravu u 4. poglavlju "Advanced Organic Chemistry", 4. izdanje, J. March, John Wiley & Sons, New York, 1992).
"Farmaceutski prihvatljivo pomoćno sredstvo'' znači pomoćno sredstvo koje se može upotrijebiti za pripravljanje farmaceutskog sastava, a koje sredstvo je općenito sigurno, netoksično i nije biološki, niti na bilo koji drugi način nepoželjno, a uključuje pomoćno sredstvo koje je prihvatljivo za upotrebu u veterini i za humanu farmaceutsku upotrebu. "Farmaceutski prihvatljivo pomoćno sredstvo", kako se rabi u opisu i patentnim zahtjevima, uključuje jedno i više od jednog od takovih pomoćnih sredstava.
"Farmaceutski prihvatljiva sol" spoja znači sol koja je farmaceutski prihvatljiva i koja ima željeno farmaceutsko djelovanje izvornog spoja. Takove soli uključuju:
(1) kiselinske adicijske soli nastale s anorganskim kiselinama kao što je solna kiselina, bromovodična kiselina, sumporna kiselina, dušična kiselina, fosforna kiselina i slično; ili soli nastale s organskim kiselinama kao što je octena kiselina, propionska kiselina, heksanska kiselina, ciklopentanpropionska kiselina, glikolna kiselina, piruvinska kiselina, mliječna kiselina, malonska kiselina, sukcinska kiselina, jabučna kiselina, maleinska kiselina, fumarna kiselina, vinska kiselina, limunska kiselina, benzojeva kiselina, 3-(4-hidroksibenzoil)-benzojeva kiselina, cinaminska kiselina, bademova kiselina, metansulfonska kiselina, etansulfonska kiselina, 1,2-etan-disulfonska kiselina, 2-hidroksietansulfonska kiselina, benzensulfonska kiselina, 4-klor-benzensulfonska kiselina, 2-naftalensulfonska kiselina, 4-toluensulfonska kiselina, kamforsulfonska kiselina, 4-metilbiciklo[2 .2 .2]okt-2-en-l-karboksilna kiselina, glukoheptonska kiselina, 4,4'-metilenbis-(3-hidroksi-2-en-l-karboksilna kiselina), 3-fenilpropionska kiselina, trimetiloctena kiselina, terc-butiloctena kiselina, laurilsulfonska kiselina, glukonska kiselina, glutaminska kiselina, hidroksinaftojeva kiselina, salicilna kiselina, stearinska kiselina, mukonska kiselina i slično; ili
(2) soli koje nastaju kad je kiseli proton, prisutan u izvornom spoju, nadomješten s metalnim ionom, npr. s ionom alkalijskog matala, ionom zemno alkalijskog metala; ili koordinira s anorganskom bazom kao što je etanolamin, dietanolamin, trietanolamin, trometanamin, N-metilglukamin, i slično.
"Pred-lijek" znači svaki onaj spoj koji oslobađa aktivan izvorni lijek sukladan formuli (I) in vivo kad se takav predlijek daje dotičnom sisavcu. Predlijek spoja formule (I) pripravlja se modificiranjem funkcionalnih skupina prisutnih u spoju formule (I) na takav način da se modifikacije mogu odcijepiti in vivo da se oslobodi izvorni spoj. Predlijekovi uključuju spojeve formule (I) u kojima je hidroksi, amino ili sulfhidrilna skupina u spoju (I) povezana na bilo koju skupinu koja se može odcijepiti in vivo, pri čemu nastaje slobodna hidroksi, amino ili sulfhidrilna skupina. Primjeri predlijekova uključuju, ali nisu ograničeni samo na estere (npr. derivate acetata, formata i benzoata), karbamate (npr. N,N-dimetilamino-karbonil) hidroksi funkcionalne skupine u spojevima formule (I) i slično.
Nomenklatura
Imenovanje i brojčano označavanje spojeva ovog izuma prikazano je u nastavku.
[image]
Nomenkaltura upotrijebljena u ovoj patentnoj prijavi općenito se temelji na preporukama JUPAC, npr. spoj formule
(I):
u kojoj R10 predstavlja -NHOH, R1 je 2-propil, R2 je vodik, R je benzil, stereokemija na ugljikovom atomu koji dodiruje R1 i R2 je (RS), a R20 i R21 zajedno s dušikovim atomom kojeg dodiruju tvore piperidino prsten supstituiran na položaju 4 s fenoksi, nazvan je N-hidroksi-2-(RS)-{[benzil-4- (fenoksi)piperidin-1-sulfonil]amino}-3-metil-butiramid;
u kojoj R10 predstavlja -OH, R1 je Me, R2 i R3 predstavljaju vodik, stereokemija na ugljikovom atomu koji dodiruje R1 i R2 je (RS), a R20 i R21 zajedno s dušikovim atomom kojeg dodiruju tvore piperazino prsten supstituiran na položaju 4 s klorfenilom, nazvan je 2- (RS)-{[4- (4-klor-fenil) piperazin-1-sulfonil]amino}propinska kiselina; tamo gdje R10 predstavlja -NHOH, R2 i R3 tvore ciklopentanski prsten, R3 je vodik, stereokemija na ugljikovom atomu koji dodiruje R1 i R2 je (RS), a R20 i R21 zajedno s dušikovim atomom kojeg dodiruju tvore piperazino prsten supstituiran na položaju 4 s klorfenilom, nazvan je N-hidroksi-1-{[4-(4-klorfenil)piperazin-1-sulfonil]amino}-ciklopentan-1-(RS)-karboksiamid; i tamo gdje R10 predstavlja -NHOH, R1 i R3 tvore piperidinski prsten, R2 je vodik, stereokemija na ugljikovom atomu koji dodiruje R1 i R2 je (R), a R20 i R21 zajedno s dušikovim atomom kojeg dodiruju tvore piperazino prsten supstituiran na položaju 4 s fenoksi, nazvan je N-hidroksi-l-[4- (fenoksi) piperazin-1-sulf onil]piperidin-2- (R)-karboksiamid;
tamo gdje R10 predstavlja -NHOH, R1 i R3 zajedno s dušikovim atomom kojeg dodiruju tvore piperazino prsten supstituiran na položaju 4 s N,N-dimetilaminokarbonilom, a R20 i R21 zajedno s dušikovim atomom kojeg dodiruju tvore 1,2,3,6-tetrahidropiridin supstituiran na položaju 4 sa 4-fluorfenilom, nazvan je N-hidroksi-4-(N,N-dimetilamino-karbonil)-1-[4-(fluorfenil) -1,2,3, 6-tetrahidropiridin-1-sulfonil]piperazin-2- (R) -karboksiamid.
PREDNOSNE IZVEDBE
Budući da je u sažetku data je najšira definicija izuma, prednost se daje određenim spojevima formule (I).
(I) Hidroksiaminska kiselina i njeni derivati: spojevi formule (I) u kojoj R10 predstavlja -NR11OR12
Unutar te skupine prednosnu skupinu spojeva čine oni u kojima R10 predstavlja -NHOH.
Unutar te prednosne skupine, skupinu kojoj se daje veću prednost čine spojevi u kojima:
R1 predstavlja vodik, alkil, cikloalkil, aril, aralkil ili heteroalkil, još bolje 2-propil, terc.butil, 1-hidroksietil, terc.butoksimetil, 2,2-dimetilpropil, 2-metilpropil, 1-metilpropil, n-propil, benzil, fenil, 4-fluorfenil, cikloheksil, (1-metil-l-metiltio)etil, fenil-tiometil, benziltiometil, tiofen-2-iltiometil, piridin-2-iltiometil, 4-(benziloksikarbonilamino)butil ili benzil-oksimetil, najbolje 2-propi1, 1-metilpropil, 2-metilpropil, 2,2-dimetilpropil, n-propil ili 4-fluorfenil;
R2 je vodik; i
R3 predstavlja vodik, alkil, aralkil, heteroalkil, ili heteroalkil, ponajprije vodik, metil, N,N-dimetilaminoetil, ili piridin-3-ilmetil.
Unutar te skupine posebnu prednost daje se onim spojevima gdje je prostorni raspored skupina na ugljikovom atomu koji dodiruje R1 i R2 kao na slici 1, dolje.
[image]
Drugu skupinu kojoj se daje veću prednost čine spojevi u kojima R1 i R2 zajedno s ugljikovim atomima koje dodiruju tvore karbocikl ili heterocikl, ponajprije karbocikl veličine prstena od 3 do 6 ugljikovih atoma, još bolje 5 do 6 ugljikovih atoma, ili heterocikl od 6 ugljikovih atoma koji sadrži jedan N, O ili S, pri čemu se ugljikov atom koji dodiruje R1 i R2 nalazi na položaju 4 heterocikla, najbolje ciklopentil, cikloheksil ili peperidino, gdje je dušik u piperidino prstenu po potrebi supstituiran s acilom, -SO2R (gdje R predstavlja alkil, amino, monosupstituirani amino ili disupstituirani amino), ili -CONR' R" (gdje su R' i R" međusobno neovisno odabrani iz skupine koju čine vodik, alkil, cikloalkil, cikloalkil-alkil, aril, aralkil, heteroaril i heteroaralkil); i
R3 je kao gore opisani, ponajprije vodik.
Skupinu spojeva kojima se daje veću prednost čine oni u kojima R3 i R1 zajedno s atomima koje dodiruju tvore heterocikloamino skupinu, ponajprije heterocikloamino skupinu veličine prstena od 6 atoma i koji po potrebi sadrži drugi heteroatom odabran iz skupine koju čine N, O ili S(O)n (gdje n predstavlja cijeli broj od 0-2), ponajprije na položaju 4, pri čemu je dušikov atom kojeg dodiruje R3 na položaju 1. Prednosne heterocikloamino skupine koje tvore R3 i R1 uključuju ali nisu ograničene samo na piperidino, morfolinom tiomorfolino, tiomorfolino-1-oksid, tiomorfolino-1,1-dioksid, 2,2-dimetiltiomorfolino, ili piperazino prsten koji je po potrebi supstituiran, ponajprije na dušiku na položaju 4 s alkilom, haloalkilom, cikloalkilalkilom, aralkilom, heteroralkilom, acilom, -COORa, - (alkilen)COORa, (gdje Ra predstavlja alkil), -SO2R (gdje R predstavlja alkil, amino, monosupstituirani amino ili disupstituirani amino), -CONR' R" ili -(alkilen)-CONR' R" (gdje su R' i R" neovisno odabrani iz skupine koju čine vodik, alkil, cikloalkil, cikloalkilalkil, aril, aralkil, heteroaril i heteroaralkil), ponajprije acil, haloalkil, -SO2R (gdje R predstavlja alkil, amino, monosupstituirani amino ili disupstituirani amino) , ili -CONR' R" (gdje su R' i R" neovisno odabrani iz skupine koju čine vodik, alkil, cikloalkil, cikloalkilaikil, aril, aralkil, heteroaril i heteroaralkil), još bolje acetil, formil, 2,2,2-trifluoretil, aminokarbonil, terc.butilamino-karbonil, N,N-dimetilaminokarbonil, 2,4-difluorfenilamino-karbonil, N,N-dimetilaminosulfonil, bis(N,N-dimetilamino-fosforil), morfolin-4-ilkarbonil, morfolin-4-ilsulfonil ili 1,4-pirazin-2-ilkarbonil. Ponajprije, R2 je vodik.
Unutar te skupine posebnu prednost daje se onim spojevima u kojima prostorni raspored skupina na ugljikovom atomu koji dodiruje R1 i R2 ima (R) stereokemiju.
Unutar gore spomute skupine prednosne i još boljih medu skupinama R1, R2 i R3, uključiv gornje prednosne podskupine, skupina spojeva kojima se daje veću prednost je ona gdje je svaka od tih skupina kombinirana s:
(i) R20 i R21 koji neovisno predstavljaju vodik, alkil, acil, aralkil, aralkenil ili heteroalkenil;
(ii) R20 i R21 zajedno s dušikovim atomom kojeg dodiruju tvore heterocikloamino skupinu, još bolje R20 i R21 zajedno s dušikovim atomom kojeg dodiruju tvore piperidino ili piperazino prsten gdje:
piperidino prsten je po potrebi supstituiran na položaju 4 s arilom, heteroarilom, acilom, -CONR' R" (gdje su R' i R" neovisno odabrani iz skupine koju čine vodik, alkil, cikloalkil, cikloalkilalkil, aril, aralkil, hetero-aril i heteroaralkil) , -OR (gdje R predstavlja aril ili heteroaril) ili -S(O)nR (gdje n predstavlja cijeli broj od 0 do 2, a R predstavlja aril ili heteroaril), još bolje fenil, fenoksi, 4-(imidazol-1-il)fenoksi, 5-klorpiridin-2-iloksi, 4-klorfenoksi, 4-fluorfenoksi, 4-klorbenzoil, 4-cijanobenzoil, 4-metilbenzoil, 4-klorfenilsulfonil, feniltio, piridin-4-iltio, piridin-2-iltio, benzoksazol-2-il, benzoksazol-2-iltio, 5-feniltiazol-2-il, 5-fluorindol-3-il, 6-klorindol-3-il, 5-fenilimidazol-2-il, benzimidazol-2-il, 4-metilfeniltio, 4-klorfeniltio, 4-cijanofenil, 4-fluorfenil, 4-fluorbenzoil, 4-fluorfenilaminokarbonil, 5-klorindol-3-il, 5-klorbenzotriazol-1-il, 6-metilindol-3-il, 5-fluorindol-3-ilkarbonil, 5-fluorindol-3-il, 4,5,6,7-tetrafluorindol-3-il, 4-klorindol-3-il, 7-metilindol-3-il, 5-cijanoindol-3-il, 6-cijanoindol-3-il, benzotiofen-2-il, benzotiofen-3-il, kinolin-3-il, 5-klor-benzimidazol-1-il,
piridin-2-iloksi, 6-klorpiridin-2-iloksi, naft-l-il, naft-2-il, 1,2,3,4-tetrahidro-β-karbolin, 7-klor-1,3-dihidro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on-5-il, 8-klor-1, 3-dihidro-2H-l, 4-benzodiazepin-2-on-5-il, 7-fluor-1,3-dihidro-2H-1,4-diazepin-2-on~5-il ili 8-fluor-1,3-dihidro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on-5-il, još bolje 4-klorfenoksi, 4-fluorfenoksi, 4-fluorfenil, 5-klorpiridin-2-iloksi, 6-klorpiridin-2-iloksi, piridin-2-iloksi, fenoksi, feniltio, piridin-4-iltio, 4-klorbenzoil, 5-fluorindol-3-il, 4,5,6,7-tetra-fluorindol-3-il, 6-metilindol-3-il, 5-klorindol-3-il, 5-cijano-3-il, 5-klorbenzotriazol-1-il, 1,2,3,4-tetrahidro-β-karbolin, ili 6-klorindol-3-il, najbolje 4-klorfenoksi, 4-fluorfenoksi, 5-klorpiridin-2-iloksi, 6-klorpiridin-2-iloksif piridin-2-iloksi; i
piperazino prsten je po potrebi supstituiran na položaju 4 s arilom, heteroarilom, -CONR' R" (gdje su R' i R" neovisno odabrani iz skupine koju čine vodik, alkil, cikloalkilf cikloalkilalkil, aril, aralkil, heteroaril i heteroaralkil), ili -SO2-aril, još bolje 4-klorfenil, 5-klorpiridin-2-il, 4-benziloksofenil, 4-(piridin-4-il)metil-oksifenil, 2-fenilbenzoiloksazol-5-il, piridin-4-il, 5-trifluormetil-piridin-2-il, 4-cijanofenil, 5-nitro-piridin-2-il, 5-brompiridin-2-il, 4-bifenilaminokarbonil, 4-fenoksifenil-aminokarbonil, 4-benziloksifenilamino-karbonil, ili 4-klorfenil-aminokarbonil, najbolje 4-klor-fenil, 4-benziloksifenil, 5-klorpiridin-2-il, 4-cijano-fenil, 4-klorfenilaminokarbonil, ili 2-fenilbenzoksazol-5-il; ili
(iii) R20 i R21 zajedno s dušikovim atomom kojeg dodiruju tvore 1,2,3,6-tetrahidropiridinski prsten koji je supstituiran s arilnim ili heteroarilnim prstenom; ponajprije fenil, 4-klorfenil, 4-bromfenil, 4-fluorfenil, 4-metilfenil, 4-fluor-3-metilfenil, 4-klor-3-trifluor-metilfenil, 4-metoksifenil, 3-klor-4-fluorfenil, 5-klor-indol-3-il, 5-fluorinol-3-il ili 3,4-difluorfenil, najbolje 4-klorfenil, 4-fluorfenil, 4-fluor-3-metilfenil ili 3-klor-4-fluorfenil.
Ponajprije, piperidinski prsten ili 1,2,3, 6-tetra-hidropiridinski prsten supstituiran je na položaju 4.
(II) Karboksilne kiseline: Spojevi formule (I) u kojoj R10 predstavlja -OH.
Unutar te skupine spojeva prednosna skupina je ona u kojoj:
R1 predstavlja vodik, alkil, aril, aralkil ili heteroalkil, ponajprije alkil, aril, ili heteroalkil, još bolje vodik, 2-propil, terc.butil, 1-hidroksietil, terc-butoksimetil, 2,2-dimetilpropil, 2-metilpropil, 1-metil-propil, propil, benzil, fenil, 4-fluorfenil, cikloheksil, (l-metil~l-metiltio)etil, feniltiometil, benziltiometil, tiofen-2-iltiometil, piridin-2-iltiometil, 4-(benziloksi-karbonilamino)butil ili benziloksimetil, ponajbolje vodik, metil ili 2-propil;
R2 je vodik; i
R3 predstavlja vodik, alkil, aralkil, heteroaralkil, ili heteroalkil, ponajprije vodik, benzil, N,N-dimetil-aminoetil, ili piridin-3-ilmetil, ponabolje vodik, benzil ili piridin-3-ilmetil.
Unutar te skupine posebnu prednost daje se onim spojevima gdje je prostorni raspored skupina na ugljikovom atomu koji dodiruje R1 i R2 kao na slici 1, dolje.
[image]
Drugu skupinu kojoj se daje veću prednost čine spojevi u kojima R1 i R2 zajedno s ugljikovim atomima koje dodiruju tvore karbocikl ili heterocikl, ponajprije karbocikl veličine prstena od 3 do 6 ugljikovih atoma, još bolje 5 do 6 ugljikovih atoma, ili heterocikl od 6 ugljikovih atoma koji sadrži jedan N, O ili S atom, pri čemu se ugljikov atom kojeg dodiruju R1 i R2 nalazi na položaju 4 heterocikla, ponajbolje ciklopentil, cikloheksil ili peperidino prsten, gdje je dušik u piperidino prstenu po potrebi supstituiran s acilom, -SO2R (gdje R predstavlja alkil, amino, monosupstituirani amino ili disupstituirani amino) , ili -CONR' R" (gdje su R' i R" međusobno neovisno odabrani iz skupine koju čine vodik, alkil, cikloalkil, cikloalkilalkil, aril, aralkil, heteroaril i hetero-aralkil); i R3 je kao gore opisani, ponajprije vodik.
Drugu prednosnu skupinu spojeva čine oni u kojima R3 i R1 zajedno s atomima koje dodiruju tvore heterocikloamino skupinu, ponajprije heterocikloamino skupinu veličine prstena od 6 atoma i koji po potrebi sadrži drugi heteroatom odabran iz skupine koju čine N, O ili S(O)n (gdje n predstavlja cijeli broj od 0-2), ponajprije na položaju 4, pri čemu se dušikov atom kojeg dodiruje R3 nalazi ponajprije na položaju 1.
Prednosne heterocikloamino skupine koje tvore R3 i R1 uključuju ali nisu ograničene samo na piperidino, morfolinom tiomorfolino, tiomorfolino-1-oksid, tiomorfolino-1,1-dioksid, 2,2-dimetiltiomorfolino, ili piperazino prsten, pri čemu je ponajprije dušik na položaju 4 po potrebi supstituiran s alkilom, haloalkilom, cikloalkilalkilom, acilom, -(alkilen)COORa, (gdje Ra predstavlja alkil), -SO2R (gdje R predstavlja alkil, amino, monosupstituirani amino ili disupstituirani amino), -CONR'R" ili - (alkilen)-CONR' R" (gdje su R' i R" neovisno odabrani iz skupine koju čine vodik, alkil, cikloalkil, cikloaikilalkil, aril, aralkil, heteroaril i heteroalkil), ponajprije acil, haloalkil, -SO2R (gdje R predstavlja alkil, amino, monosupstituirani amino ili disupstituirani amino), ili -CONR'R" (gdje su R' i R" neovisno odabrani iz skupine koju čine vodik, alkil, cikloalkil, cikloalkil-alkil, aril, aralkil, heteroaril i heteroaralkil), još bolje acetil, formil, 2,2,2-trifluoretil, aminokarbonil, N,N-dimetilaminokarbonil, 2,4-difluorfenil-aminokarbonil, N,N-dimetilaminosulfonil, bis(N,N-dimetilaminofosforil), morfolin-4-ilkarbonil, morfolin-4-ilsulfonil ili 1,4-pirazin-2-ilkarbonil. Ponajprije, R2 je vodik.
Unutar te skupine posebnu prednost daje se onim spojevima u kojima skupine na ugljikovom atomu koji dodiruje R1 i R2 imaju prostorni raspored (R) stereokemije.
Unutar gornjih prednosnih skupina i podskupina kojima se daje veću prednost, veću prednost daje se skupini spojeva u kojima:
(i) R20 predstavlja vodik ili alkil, ponajprije vodik ili metil; ponajbolje metil; i
R21 predstavlja aril, aralki ili heteroalkenil, ponajprije benzil, 4-bifenilmetil, 3-(4-bifenil)propil ili 2-feniletil, ponajbolje benzil, 4-bifenilmetil ili piridin-3-ilmetil;
(ii) R20 i R21 zajedno s dušikovim atomom kojeg dodiruju tvore heterocikloamino skupinu supstituiranu s arilnim ili heteroarilnim prstenom, još je bolje ako R20 i R21 zajedno s dušikovim atomom kojeg dodiruju tvore piperidino ili piperazino prsten ponajprije supstituiran na položaju 4 s arilom ili heteroarilom, još bolje gdje je:
piperidino prsten supstituiran sa supstituentom iz skupine koju čine 4-klorfenil, 4-bromfenil, 4-fluorfenil, 4-metilfenil, 4-fluor-3-metilfenil, 4-klor-3-fluormetil-fenil, 4-metoksifenil, 3-klor-4-fluorfenil, 3,4-difluor-fenil, 4- (piridin-4-ilmetiloksi) fenil, 4- (piridin-3-il-metiloksi)fenil, 5-klorpiridin-2-il, 5-klorpiridin-2-iloksi, 6-fluorbenzoizotiazol-3-il, 6-klorindol-3-il, 5-klorindol-1-il, 5-fuorindol-3-il, 4,5,6, 7-tetrafluorindol-3-il, ili 6-fluorindol-3-il, ponajbolje 4-klorfenil, 4-fluorfenil, 5-klorpiridin-2-iloksi, 6-fluorbenzizotiazol-3-il, 4-(piridin-4-ilmetiloksi)fenil, ili 6-fluorbenzizo-tiazol-3-il; i
piperazino je supstituiran sa supstituentom iz skupine koju čine 4-klorfenil, 4-bromfenil, 4-fluorfenil, 4-metil-fenil, 4-fluor-3-metilfenil, 4-klor-3-fluormetilfenil, 4-metoksifenil, 3-klor-4-fluorfenil, 3,4-difluorfenil, 4-(piridin-4-ilmetiloksi)fenil, 4-(piridin-3-ilmetiloksi)-fenil, 5-klorpiridin-2-il, 6-fluorbenzoizotiazol-3-il, 6-klorindol-3-il, 5-klorindol-1-il, 5-fuorindol-3-ii, 4,5,6,7-tetrafluorindol-3-il, ili 6-fluorindol-3-il, ponajbolje 4-klorfenil, 4-fluorfenil, 6-fluorbenzizotiazol-3-il, 4-(piridin-4-ilmetiloksi)fenil, ili 6-fluorbenzizo-tiazol-3-il; i
(iii) R20 i R21 zajedno s dušikovim atomom kojeg dodiruju tvore 1,2,3,6-tetrahidropiridinski prsten koji je ponajprije supstituiran na položaju 4 s arilom ili heteroarilom, ponajprije sa sasupstituentom iz skupine koju čine 4-klorfenil, 4-bromfenil, 4-fluorfenil, 4-metilfenil, 4-fluor-3-metilfenil, 4-klor-3-trifluormetilfenil, 4-metoksifenil, 3-klor-4-fluorfenil, 3,4-difluorfenil, 4-(piridin-4-ilmetiloksi)fenil, 4-(piridin-3-ilmetiloksi)-fenil, 5-klorpiridin-2-il, 6-fluorbenzizotiazol-3-il, 6-klorindol-3-il, 5-klorindol-l-il, ili 6-fluorindol-3-il, ponajbolje 4-klorfenil, 4-fluorfenil, ili 4-fluor-3-metil-fenil, ili
(iv) R20 i R21 zajedno s dušikovim atomom kojeg dodiruju tvore heterocikloamino skupinu koja je fuzionirana na cikloalkilni, arilni ili heteroarilni prsten.
Prednosna skupina spojeva je ona u kojoj R1 i R2 predstavljaju vodik, alkil, aril, aralkil ili heteroalkil; R3 je alkil, aralkil, heteroaralkil ili heteroalkil; a R21 je aril, aralkil ili heteroaralkil. Ponajprije R1 je vodik ili alkil; i R3 je aralkil ili heteroaralkil, ponajbolje R1 je vodik, metil, ili 2-propil; R3 je benzil ili 2-fenil-etil; R20 je vodik ili metil; i R21 je benzil ili piridin-3-ilmetil.
Primjeri posebno prednosnih spojeva jesu:
N-hidroksi-2- (R) -{[4- (4-klorfenoksi)piperidin-1-sulfonil]amino}-3-metil-butiramid,
N-hidroksi-2- (R) -{[4- (5-klorpiridin-2-iloksi)piperidin-1-sulfonil]amino}-3-metil-butiramid,
N-hidroksi-2- (R) -{[4- (4-fluorfenoksi)piperidin-1-sulfonil]amino}-3-metil-butiramid,
N-hidroksi-2- (R) -{[4- (4-klorfenoksi)piperazin-1-sulfonil]amino}-3-metil-butiramid,
N-hidroksi-2- (R) -{[4- (4-benziloksifenil)piperazin-1-sulfonil]amino}-3-metil-butiramid,
N-hidroksi-2- (R) -{[4- (5-klorpiridin-2-il)piperazin-1-sulfonil]amino}-3-metil-butiramid,
N-hidroksi-2- (R) -{[4- (2-fenilbenzoksazol-5-il) -piperazin-1-sulfonil]amino}-3-metil-butiramid,
N-hidroksi-1-[4- (fenoksi)piperidin-1-sulfonil]-piperidin-2-(RS)-karboksamid,
N-hidroksi-1-[4- (feniltio)piperidin-1-sulfonil]-piperidin-2-(RS)-karboksamid,
N-hidroksi-1-[4- (piridin-4-iltio)piperidin-1-sulfonil]-piperidin-2-(R)-karboksamid,
N-hidroksi-1-[4- (4-klorfenil)piperazin-1-sulfonil]-piperidin-2-(RS)-karboksamid,
N-hidroksi-1-[4- (4-klorbenzoil)piperazin-1-sulfonil]-piperidin-2-(R)-karboksamid,
N-hidroksi-1-[4- (6-klorindol-3-il)piperazin-1-sulfonil]piperidin-2- (RS) -karboksamid
N-hidroksi-1-[4- (5-fluorindol-3-il) piperazin-1-sulfonil]piperidin-2- (RS) -karboksamid
N-hidroksi-4-acetil-1-[4- (4-klorbenzoil)piperidin-1-sulfonil]piperazin-2- (RS) -karboksamid
N-hidroksi-2- (R) -3- (R) -{[4- (5-klorpiridin-2-iloksi) -piperidin-1-sulfonil]amino}-3-metilvaleramid
N-hidroksi-2- (R) -{[4- (5-klorpiridin-2-iloksi)piperidin-1-sulfonil]amino}-4-metilvaleramid,
N-hidroksi-2- (R) -3- (S) -{[4- (6-klorpiridin-2-iloksi) -piperidin-1-sulfonil]amino}-3-metilvaleramid,
N-hidroksi-2- (R) -{[4- (6-klorpiridin-2-iloksi)piperidin-1-sulfonil]amino}-4,4-dimetilvaleramid,
N-hidroksi-1-{[4- (5-klorpiridin-2-iloksi)piperidin-1-sulfonil]piperidin-2- (RS) -karboksamid,
N-hidroksi-1-{[4- (5-klorpiridin-3-il) piperidin-1-sulfonil]piperidin-2- (RS) -karboksamid,
N-hidroksi-1-{[4- (5-klorbenzotriazol-1-il)piperidin-1-sulfonil]piperidin-2- (RS) -karboksamid,
N-hidroksi-4-acetil-l-{[4- (6-metilindol-3-il)piperidin-1-sulfonil]piperazin-2- (RS) -karboksamid,
N-hidroksi-l-[4- (4-klorbenzoil)piperidin-1-sulfonil]-4-formilpiperazin-2- (RS) -karboksamid,
N-hidroksi-2- (R) -{[4- (5-klorpiridin-2-il)piperazin-1-sulfonil]-4-amino}-valeramid
N-hidroksi-2- (R) -{[4- (5-klorpiridin-2-il)piperazin-1-sulfonil]amino}-4-metilvaleramid
N~hidroksi-2- (R) -{[4- (4-cijanofenil)piperazin-1-sulfonil]amino}-3-metilbutiramid
N-hidroksi-2- (R) -{[4- (4-klorfenilaminokarbonil) -piperazin-1-sulfonil]amino}-3-metilbutiramid
N-hidroksi-2- (R) -{[4- (4-klorfenil)piperazin-1-sulfonil]amino]valeramid,
N-hidroksi-1-[4- (5-klorpiridin-2-il)piperazin-1-sulfonil]piperidin-2-(RS) -karboksamid,
N-hidroksi-1-[4- (4-klorbenzoil)piperidin-1-sulfonil]-4-(N, N-dimetilaminokarbonil)piperazin-2-(R) -karboksamid,
N-hidroksi-4- (N, N-dimetilaminokarbonil) -1-[4- (4,5,6,7-tetrafluorindol-3-il) -piperidin-1-sulfonil]piperazin-2- (R) -karboksamid,
N-hidroksi-4- (N, N-dimetilaminosulfonil)-1-[4- (4,5,6,7-tetrafluorindol-3-il) -piperidin-1-sulfonil]piperazin-2- (R) -karboksamid,
N-hidroksi-1-[4- (4-klorbenzoil) piperidin-1-sulfonil]-4-(N,N-dimetilaminosulfonil)piperazin-2-(R)-karboksamid,
N-hidroksi-1-[4- (4-klorbenzoil)piperidin-1-sulfonil]-4-(1,4-pirazin-2-ilkarbonil)piperazin-2-(R)-karboksamid,
N-hidroksi-1-[4- (5-cijanoindol-3-il)piperidin-1-sulfonil]-4- (morfolin-4-ilkarbonil)piperazin-2- (R) -karboksamid,
N-hidroksi-1-[4- (5-cijanoindol-3-il)piperidin-1-sulf onil]piperidin-2- (R) -karboksamid,
N-hidroksi-1-[4- (4,5, 6, 7-tetrafluorindol-3-il)-piperidin-1-sulfonil]piperidin-2- (R) -karboksamid,
N-hidroksi-2- (R) - (4-f luorfenil) -2-{[4- (4-fluorfenil) -1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-sulfonil]amino}acetamid
N-hidroksi-1-[4- (4-f luorfenil) -1, 2, 3, 6-tetrahidro-piridin-1-sulfonil]piperidin-2- (R) -karboksamid,
N-hidroksi-1-[4- (4-fluorfenil) -piperidin-1-sulfonil]-piperidin-2-(R)-karboksamid,
N-hidroksi-1-[4- (4-f luorfenil) -1,2, 3, 6-tetrahidro-piridin-1-sulfonil]-4- (2,2, 2-trifluoretil)piperazin-2- (R) -karboksamid,
N-hidroksi-1-[4- (4-fluorfenil) piperidin-1-sulfonil]-4-(2,2,2-trifluoretil)piperazin-2-(R)-karboksamid,
N-hidroksi-1-[4- (4-fluorfenil)piperidin-1-sulfonil]-4-(morfolin-4-ilkarbonil)piperazin-2-(R)-karboksamid,
N-hidroksi-1-[4- (4-fluorfenil)piperidin-1-sulfonil]-4-(morfolin-4-ilsulfonil)piperazin-2-(R)-karboksamid,
N-hidroksi-1-[4- (4-fluorfenil) -1,2, 3, 6-tetrahidro-piridin-1-sulfonil]-4- (morfolin-4-ilsulf onil)piperazin-2-(R)-karboksamid,
N-hidroksi-4- (N, N-dimetilaminosulf onil) -1-[4- (4-fluor-fenil) piperidin-1-sulfonil]-piperazin-2- (R)-karboksamid,
N-hidroksi-4- (N, N-dimetilaminosulfonil) -1-[4- (4-fluor-fenil) -1, 2, 3, 6-tetrahidropiridin-l-sulfonil]-piperazin-2-(R)-karboksamid,
N-hidroksi-4-[bis (N, N-dimetilaminofosforil)]-1-[4- (4-fluorfenil) -1,2, 3, 6-tetrahidropiridin-1-sulfonil]-piperazin-2-(R)-karboksamid,
N-hidroksi-4-[bis (N,N-dimetilaminofosforil)]-1-[4-(4-fluorfenil) -piperidin-1-sulfonil]piperazin-2- (R) –karboksamid
N-hidroksi-4- (N,N-dimetilaminokarbonil) -1-[4- (4-fluor-fenil) -1, 2, 3, 6-tetrahidropiridin-1-sulfonil]piperazin-2-(R)-karboksamid,
N-hidroksi-4-(2, 4-difluorfenilaminokarbonil)-l-[4- (4-fluorfenil)-1, 2, 3,6-tetrahidropiridin-1-sulfonil]-piperazin-2-(R)-karboksamid,
N-hidroksi-4- (N, N-dimetilaminokarbonil) -1-[4- (4-fluor-fenil) piperidin-1-sulfonil]piperazin-2- (R) -karboksamid,
N-hidroksi-4- (N, N-dimetilaminokarbonil) -1-[4- (4-fluor-fenil) -3-okso-piperazin-1-sulfonil]piperazin-2- (R) -karboksamid,
N-hidroksi-4- (N,N-dimetilaminokarbonil) -1-[4-(4-fluor-fenil) -3-okso-piperidin-1-sulfonil]piperazin-2- (R) -karboksamid,
N-hidroksi-4- (N,N-dimetilaminokarbonil) -1-[4- (4-fluor-fenil) -5-hidroksi-1, 2, 3, 6-tetrahidropiperidin-1-sulfonil]-piperazin-2-(R)-karboksamid,
2-[benzil- (benzilmetilaminosulfonil) amino]octena kiselina,
2- (R) -{benzil-[ (4-bifenilmetil)metilaminosulfonil]-amino}-3-metilmaslačna kiselina,
2- (R) -{[4- (4-klorfenil)piperidin-1-sulfonil)]amino}-propionska kiselina,
2- (R) -{[4-(5-klorpiridin-2-iloksi)piperidin-1-sulfonil]amino}-3-me tilmaslačna kiselina,
1-[4-(6-fluorbenzizotiazol-3-il)piperidin-1-sulfonil]-piperidin-2-(R)-karboksilna kiselina,
1-[4- (6-klorindol-3-il)piperidin-1-sulfonil]piperidin-2-(R)-karboksilna kiselina,
1-[4- (4-klorfenil)piperidin-1-sulfonil]-4- (N,N-dimetil-aminokarbonil)piperazin-2-(R)-karboksila kiselina,
4- (N,N-dimetilaminokarbonil) -1-[4- (4-fluorfenil) -piperidin-1-sulfonil]-piperazin-2- (R) -karboksilna kiselina,
2- (R) -{[4- (4-klorfenil)piperazino-1-sulfonil]amino}-propionska kiselina,
2- (R) -{[4- (4-f luorfenil)piperazino-1-sulfonil]amino}-octena kiselina,
2- (R) -{[4- (4 -klor fenil) piperazino-1-sulfonil]amino} -octena kiselina,
2- (R) -{[4-(piridin-4-iImetiloksifenil)piperazino-1-sulfonil]amino}-3-metilmaslačna kiselina,
6-benziloksikarbonilamino-2- (R)-{[4- (5-klorfenil) -piperazino-1-sulfonil]amino}-heksanska kiselina,
2- (R) -{[4-(4-fluorfenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-l-sulfonil]amino}-3-metil-maslačna kiselina,
N-hidroksi-2- (R) -{[4- (4-fluorfenil) -1,2,3, 6-tetrahidro-piridin-1-sulfonil]amino }-3-metil-maslačna kiselina,
N-hidroksi-2- (R) -{[4- (4-fluorfenil) -1, 2, 3, 6-tetrahidro-piridin-l-sulfonil]amino}-3, 3-dimetilbutiramid,
1-[4-(4-fluor-3-metilfenil)-1,2,3, 6-tetrahidropiridin-1-sulfonil]piperidin-2- (R) -karboksilna kiselina
1-[4-(3-klor-4-fluorfenil)-1, 2, 3,6-tetrahidropiridin-1-sulfonil]piperidin-2- (R) -karboksilna kiselina
1-[4-(4-fluorfenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-sulfonil]-4-(N,N-dimetilamino-karbonil)piperazin-2-(R)-karboksilna kiselina,
1-[4-(4-klorfenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-sulfonil]-4-(N,N-dimetilamino-sulfonil)piperazin-2-(R)-karboksilna kiselina,
N-hidroksi-1-[1, 2, 3, 6-tetrahidro-beta-karbolin-2-sulfonil]piperidin-2- (R) -karboksamid,
N-hidroksi-4- (N,N-dimetilaminokarbonil) -1-[7-fluor-1,2,3, 6-tetrahidro-beta-karbolin-2-sulfonil]piperidin-2-(R)-karboksamid,
N-hidroksi-4-aminokarbonil-1-[4- (4-klorbenzoil) -piperidin-1-sulfonil]piperazin-2- (R) -karboksamid,
N-hidroksi-l-[4- (5-fluorindol-3-il) piperidin-1-sulfonil]-4-formilpiperazin-2- (R) -karboksamid,
N-hidroksi-4-acetil-1-[4- (5-fluorindol-3-il) piperidin-1-sulfonil]piperazin-2- (R)-karboksamid,
N-hidroksi-4- (N,N-dimetilaminokarbonil) -1-[4- (5-fluor-indol-3-il)piperidin-1-sulfonil]piperazin-2- (R) -karboksamid,
N-hidroksi-4-terc.butilaminokarbonil-1-[4- (5-fluor-indol-3-il) piperidin-1-sulfonil]piperazin-2- (R) -karboksamid,
N-hidroksi-1-[4- (4-fluor-3-metilfenil) -1, 2, 3, 6-tetra-hidropiridin-1-sulf onil]piperazin-2- (R) -karboksamid,
N-hidroksi-1-[4- (4-klorfenil) -1, 2, 3, 6-tetrahidro-piridin-1-sulfonil]-4- (N,N-dimetilaminokarbonil)piperazin-2-(R)-karboksamid
N-hidroksi-N-metil-4-(N,N-dimetilaminokarbonil)-1-[4-(4-fluorfenil)-1,2, 3, 6-tetrahidropiridin-1-sulfonil]-piperazin-2-(R)-karboksamid,
N-hidroksi-1-[4- (5-cijanoindol-3-il)piperidin-1-sulfonil]-4- (2, 2, 2-trif luoretil)piperazin-2- (R) -karboksamid,
N-hidroksi-1-[4- (4-f luorfenil) -1, 2, 3, 6-tetrahidro-piridin-1-sulfonil]-4- (morfolin-4-ilkarbonil)piperazin-2-(R)-karboksamid,
N-hidroksi-1-[4- (4-f luorfenil) -1, 2, 3, 6-tetrahidro-piridin-1-sulfonil]-4- (terc.butoksikarbonil) piperazin-2-(R)-karboksamid,
N-hidroksi-2- (R) -{[4- (4-fluorfenil) -1,2, 3, 6-tetrahidro-piridin-1-sulfonil]amino}-2-cikloheksilacetamid,
N-hidroksi-2-(R)-{(piridin-3-ilmetil) -[4-(4-fluor-fenil) -1, 2, 3, 6-tetrahidro-piridin-1-sulfonil]amino}-2- (4-fluorfenil)acetamid,
N-hidroksi-2- (R) -{[4- (4-fluorfenil) -1,2,3, 6-tetrahidro-piridin-1-sulfonil]amino}-3- (S)-hidroksibutiramid,
N-hidroksi-1-[4- (4-fluorfenil) -1,2, 3, 6-tetrahidro-piridin-1-sulfonil]-4- (S)-hidroksipiperidin-2-(R)-karboksamid,
N-hidroksi-2- (R) -{[4- (4-fluorfenil) -1,2,3, 6-tetrahidro-piridin-1-sulfonil]amino}-2- (4-hidroksifenil)acetamid,
N-hidroksi-2- (R) -{[4- (4-fluorfenil)piperidin-1-sulfonil]amino}-2- (4-hidroksifenil) acetamid,
N-hidroksi-2- (R) -{[4- (4-fluorfenil) -1,2,3, 6-tetrahidro-piridin-1-sulfonil]amino}-4-metilvaleramid,
N-hidroksi-2- (R) -{[4- (4-fluorfenil)-1, 2, 3, 6-tetrahidro-piridin-1-sulfonil]amino}-3-fenilpropionamid,
N-hidroksi-2- (R) -{[4- (4-fluorfenil) -1,2, 3, 6-tetrahidro-piridin-1-sulfonil]amino}-3- (4-hidroksifenil)propionamid
N-hidroksi-2- (R) -{[4- (4-fluorfenil) -1,2, 3, 6-tetrahidro-piridin-1-sulfonil]amino}-3- (S) -metilvaleramid,
N-hidroksi-1-[4- (4-fluorfenil) -1, 2, 3, 6-tetrahidro-piridin-1-sulfonil]-4- (N-metilaminokarbonil) piperazin-2-(R)-karboksiamid,
N-hidroksi-2- (R) -{[4- (4-fluorfenil) -1,2, 3, 6-tetrahidro-piridin-l-sulfonil]amino}valeramid,
N-hidroksi-2- (R) -{[4- (4-fluorfenil) -1,2,3, 6-tetrahidro-piridin-l-sulfonil]amino}-4-pentenamid,
N-hidroksi-2- (R) -{[4- (4-fluorfenil) -1, 2, 3, 6-tetrahidro-piridin-1-sulf onil]amino}-3- (tien-2-il)propionamid,
N-hidroksi-2- (R) -{[4- (4-fluorfenil) -1,2, 3, 6-tetrahidro-piridin-l-sulfonil]amino}-4-metiltiobutiramid,
N-hidroksi-2- (R) -{[4- (4-fluorfenil) -1,2,3, 6-tetrahidro-piridin-l-sulfonil]amino}-3-terc.butoksipropionamid,
N-hidroksi-2- (R) -{[4- (4-fluorfenil) -1,2, 3, 6-tetrahidro-piridin-1-sulf onil]amino}-3-benziloksipropionamid,
N-hidroksi-1-[6-fluor-1, 2, 3, 6-tetrahidro-beta-karbolin-2-sulfonil]piperidin-2- (R) -karboksilna kiselina,
N-hidroksi-2- (R) -{[1, 2, 3, 6-tetrahidro-beta-karbolin-2-sulfonil]amino}propionska kiselina,
N-hidroksi-2- (R) -{ (piridin-2-ilmetil) -[1, 2, 3, 6-tetra-hidro-beta-karbolin-2-sulfonil]amino}propionska kiselina,
N-hidroksi-2- (R) -{[4- (4-fluorfenil) -1,2, 3, 6-tetrahidro-piridin-1-sulfonil]amino}-4-metilvalerijanska kiselina,
N-hidroksi-2- (R) -{[4- (4-fluorfenil) -1,2, 3, 6-tetrahidro-piridin-1-sulfonil]amino}-3- (R) -metilvaleramid.
Tipični spojevi ovog izuma jesu slijedeći:
I. Spojevi formule (I) u kojoj R2 predstavlja vodik, R1 je -NR OR , gdje R x i R predstavljaju vodik, a druge skupine su kao dolje definirane:
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
II. Spojevi formule (I) u kojoj R2 je vodik, R10 je -NR11OR12, gdje R11 i R12 predstavljaju vodik, a ostale skupine su definirane kao dolje:
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
III. Spojevi formule (I) u kojoj R je vodik, R je -NR11OR12, gdje R11 i R12 predstavljaju vodik, a ostale skupine su definirane kao dolje:
[image]
[image]
[image]
IV. Spojevi formule (I) u kojoj R2 je vodik, R10 je -NR11OR12, gdje R11 i R12 predstavljaju vodik, a ostale skupine su definirane kao dolje:
[image]
[image]
[image]
V. Spojevi formule (I) u kojoj R2 je vodik, R10 je -NR11OR12 a ostale skupine su definirane kao dolje:
[image]
[image]
[image]
VI. Spojevi formule (I) R2 je vodik, R10 je-NR11OR12 gdje R11 i R12, predstavljaju vodik, a ostale skupine su definirane kao dolje:
[image]
[image]
[image]
[image]
VII. Spojevi formule (I) R2 je vodik, R10 je-NR11OR12, gdje R11 i R12, predstavljaju vodik, a ostale skupine su definirane kao dolje:
[image]
[image]
[image]
VIII. Spojevi formule (I) u kojoj R2 je vodik, R10 je -OH, a ostale skupine su definirane kao dolje:
[image]
[image]
[image]
IX. Spojevi formule (I) u kojoj R10 predstavlja -OH, a ostale skupine su definirane kao dolje:
[image]
[image]
Miješani spojevi:
436. Spoj formule (I) u kojoj R10 predstavlja -NHOH, R1 i R2 predstavljaju vodik, R3 i R20 zajedno tvore -(CH2)2- i R21 je 4-bifenilmetil i nazvan je N-hidroksi-5-bifenil-4-ilmetil)-1,1-diokso-1,2,5-tiadiazolidin-2-acetamid. (361 M+).
437. Spoj formule (I) u kojoj R10 predstavlja -NHOH, R1 i R2 predstavljaju vodik, R3 i R20 zajedno tvore -(CH2)2- i R21 je 4-fenoksibenzoil i nazvan je N-hidroksi-5-(4-fenoksi-benzoil)-1,1-diokso-1,2,5-tiadiazolidin-2-acetamid.
(361 M+).
OPĆA SHEMA SINTEZE
Spojevi ovog izuma mogu se proizvesti metodama prikazanim u doljnjim reakcijskim shemama.
Polazni materijali i reagenti upotrijebljeni za pripravljanje ovih spojeva mogu se dobiti su od komercijalnih dobavljača kao što je Aldrich Co., (Milkwaukee, Wisconsin, SAD), Bachem (Torrance, California, SAD)f Emka-Chemie, ili Sigma (St. Louis, Missouri, SAD) ili se mogu proizvesti metodama koje su stručnjacima poznate i prikazane su u literaturi kao što je Fieser and Fieser' s Reagents for Organic Synthesis, Volumes 1-15 (John Wiley & Sons, 1991); Rodd' s Chemistry of Carbon Compounds, Volumes 1-5 and Supplementals (Elsevier Science Publishers, 1989) , Organic Reactions, Volumes 1-40 (John Wiley & Sons, 1991); March-ova Advaced Organic Chemistry, (John Wiley & Sons, 4. izdanje) i iaroc-ove Comprehensive Organic Tranformations (VCH Publishers Inc., 1989). Te sheme su samo ilustracija za neke od metoda po kojima se mogu sintetizirati spojevi ovog izuma, i mogu se izvršiti brojne modifikacije, pa se stručnjaku skreće pažnju na to da se one odnose samo na ovo prioćenje.
Polazni materijali i intermedijati reakcija mogu se izolirati i očistiti po želji uobičajenim postupcima, koji uključuju ali se ne ograničavaju samo na filtraciju, destilaciju, kristalizaciju, kromatografiju i slično. Takovi materijali se mogu karakterizirati uobičajenim sredstvima koja uključuju fizičke konstante i sprektralne podatke.
Općenito, spojevi formule (I) mogu se proizvesti iz alkil-2-[ (aminosulfonil) amino]acetata formule Ia.
Pripravljanje spojeva formule Ia
Sheme A, B i C opisuju alternativne metode za pripravljanje spojeva formule Ia.
Spoj formule Ia u kojoj R3 može po potrebi biti vodik, proizveden je iz alfa-amino acetata 1 kako je prikazano u shemi A.
[image]
U stupnju 1, 2-[ (klorsulfonil) amino]acetat formule 2 proizveden je
(a) reakcijom alfa-amino acetata 1 (gdje R predstavlja alkil, ponajprije metil, etil ili terc.butil, a R3 je definiran kao u sažetku izuma) sa sulfuril kloridom u aprotonskom otapalu (npr. diklormetan, tetrahidrofuran, dioksan, acetonitril i slično). Reakciju se može provesti sa ili bez prisutnosti organske baze (npr. trietilamina ili piridina). Ako se upotrebljava organsku bazu, reakcija se odvija pri temperaturama u području od -78°C do 25°C, inače se provodi u području između 25°C do 80°C; ili
(b) reakcijom klorsulfonske kiseline sa suviškom količine spoja 1, ili s ekvimolarnom količinom spoja 1 u prisutnosti ne-nukleofilne organske baze, čime se dobije sulfaminsku kiselinu kao intermedijat. Reakcija se provodi u kloriranim ugljikovodicima (npr. diklormetanu, kloroformu i slično) pri 0 do 30°C. Zatim se intermedijarna sulfaminska kiselina pretvara u 2-[ (klorsulfonil)amino]-acetat formule 2 njenom reakcijom s prikladnim sredstvom za kloriranje (npr. fosfornim pentakloridom, tionil kloridom, fosfornim oksikloridom, ponajprije fosfornim pentakloridom i slično). Reakcija se provodi grijanjem pri temperaturama u rasponu od 70°C do 110°C. Prikladna otapala za reakciju su aromatski ugljikovodici kao benzen, toluen i slično.
Općenito, spojevi formule 1 su komercijalno dostupni ili se oni mogu proizvesti metodama poznatim na području organske kemije. Na primjer, esteri prirodnih i neprirodnih amino kiselina kao alanina, valina, pikolinske kiseline itd. mogu se dobiti od tvrtke Aldrich.
Spojevi formule 1 u kojoj R1 i R3 zajedno tvore mofolino prsten mogu se proizvesti postupcima koje su opsali Brown, G.R., Foubister, A.J., Wright, B., J. Chem. Soc. Perk. Trans. I, 2511, (1985) i Kogami, Y., Okawa, K. Buli. Chem. Soc. Jpn., 60, 2963, (1987). Alfa-tiometil amino kiseline mogu se proizvesti postupkom kojeg su opisali Arnold, L.D., Kalantar, T.H., Vederas, J.C., J. Am. Chem. Soc, 107, 7108, (1985).
Spojevi formule 1 u kojoj R3 nije vodik mogu se proizvesti pod uvjetima reduktivnog aminiranja reakcijom odgovarajućeg alfa-amino acetata 1, u kojem R3 predstavlja vodik, s aldehidom ili ketonom u prisutnosti prikladnog redukcijskog sredstva (npr. natrijevog cijanoborhidrida, natrijevog triacetoksiborhidrida i sličnog) i organske kiseline (npr. ledene octene kiseline, trifluoroctene kiseline i slično) pri sobnoj temperaturi. Prikladna otapala za reakciju su halogenirani ugljikovodici (npr. 1,2-dikloretan, kloroform i slično).
U stupnju 2, spoj formule Ia proizveden je reakcijom spoja formule 2 sa suviškom količine amina formule 3 ili s ekvimolarnom količinom amina 3 u prisutnosti ne-nukleofilne organske baze (npr. trietilamina ili piridina, ponajprije piridina). Reakcija se odvija u temperaturnom području od -78°C do 30°C, ponajprije pri 0°C. Prikladna otapala za reakciju su diklormetan, dietil eter, tetrahidrofuran i slično. Alternativno, spoj formule Ia reagira ponajprije sa spojem formule 2 sa suviškom amina formule 3 ili njegove odgovarajuće amonijeve soli u prisutnosti baze topive u vodi (npr. natrijevog karbonata, natrijevog bikarbonata ili natrijevog hidroksida). Prikladna otapala za reakciju su vodene mješavine kao što je dioksan/voda ili tetrahidro-furan/voda. Reakcija se provodi pri temperaturama u rasponu od 0°C do 100°C, ponajprije pri sobnoj tempraturi.
Općenito, amini formule 3 su komercijalno dostupni, npr. benzilamin, N-etilmetilamin, 4-klorfenilpiperazin, 4-fenoksipiperidin, 4- (4-metilfenil)-piperazin, 4- (4-fluor-fenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin itd., su komercijalno dostupni. Ostali se mogu proizvesti iz polaznih materijala kao što je l-terc.butoksikarbonil-4-hidroksipiperidin, 1-terc.butoksikarbonilizonipekotinska kiselina, 1-terc-butoksikarbonilpiperazin, 1-benziloksikarbonil-4-piperidon, piperazin itd., postupcima opisanim u dolje navedenoj literaturi.
Za opću sintezu piperazina i arilaciju vidi Saari, W.S., Halczenko, W., King, S.W., Huff, J.R., Guare, J.P., Hunt, C.A., Randall, W.C, Anderson, P.S., Lott, V.J., Taylor, D.A., Clineschmidt, B.U. J. Med. Chem.r 26, 1696, (1983); Kuipers, W., Wijngaarden, I., Knose, C.G., Amstel, M., Tulp, M.I., Zerman, A. J. Med. Chem., 38, 1942, (1995); Verderame, M. J. Med. Chem., 15, 693, (1972); i Herrin, T.R.; Paulik, J.M., Schuber, E.V., Geiszler, A.O. J. Med. Chem., 18, 1216, (1975).
Za analoge indol-supstituiranog piperidina vidi Guillaume, J., Dumont, C,, Laurent, J., Nedelec, L., Eur. J. Med. Chem.r 22, 33, (1987); Perregaard, J., Arnt, J., Bogeso, K.P., Hyttel, J., Sanchez, C. J. Med. Chem., 35, 1092, (1992); Anderson, K., Perregaard, J., Arnt, J., Nielsen, J.B., Begtrup, J. Med. Chem. 35, 4823, (1992), Bergman, J., Venemalm, L. Tetrahedron, 46, 6061 (1990); i Sasakura, K., Adachi, M., Sugasawa, T. Synth. Cornm., 18(3), 265 (1988).
Za benzotriazol i analoge benzizoksazol-supstituiranog piperidina vidi Sato, M., Arimoto, M., Ueno, K. J. Med. Chem., 21, 1116, (1978); za 4-benzoksazol-2-ilpiperidine vidi Nestor, J.J.Jr., Horner, B.L., Ho, T.L. Jones, G.H., McRae, G.I., Vickery, B.H. J, Med. Chem., 27, 320 (1984); i Strupczewski, J.T., Allen, R.C., Gardner, B.A-, Schmid, B.L., Stache, U., Glamkowski, E.J., Jones, M.C., Ellis, D.B., Huger, F.P., Dunn, R.W., J. Med. Chem., 28, 7 61, (1985).
Za 4-(benzizotiazol-3-il)piperidine i 4-(indazol-3-il)piperidine, vidi Fink, D.M., Strupczewski, J.T., Tetrahedron Lett., 6525, (1993) i Strupczewski, J.T. Europski patent 0135781, 1989.
Za benzimidazol-supstituirane i srodne analoge piperidina i piperazina vidi: Henning, R., Lattrell, R., Gerhards, H.J., Leven, M. J. Med. Chem., 30, 814-9, (1987); Nomoto, Y., Obase, H., Takai, H., Hirata, T., Teranishi, M., Nakamura, J., Kubo, K. Chem. Pharm. Buli., 38(6), 1591, (1990); Nestor, J.J., Horner, B.L., Ho, T.L., Jones, G.H., McRae, G.I., Vickery, B.H. J. Med. Chem., 27, 320, (1984); Chem, J.J.f Zhang, Y., Hammond, S., Dewdney, N., Ho, T., Lin, X, Browner, M.F., Castelhano, A. Tetrahedron Lett., 1601 (1996) i von Geldern, T.W., Hutchins, C, Kester, J. A., Wu-Wong, J.R., Chiou, W., Dixon, D-B, Opgenorth, T.J,J. Med. Chem., 39, 957, (1996).
Za 1,2,3,4-tetrhidro-γ- ili (β-karboline vidi Harbert, C.A., Plattner, J.J., Welchf W.M. J. Med. Chem., 23, 635 (1980) i Still, I. W. J., Strautmanis, J.R. Can. J. Chem., 68, 1408, (1990) i Ho, B.T., Mclsaac, W.M., Tansey, L.W. J. Pharm. Sci., 58, 998, (1969).
Za ariltiazol-2-ilpiperidine i 4-arilimidazol-2-il-piperidine vidi Von Geldern, T.W., Hutchins, C., Kester, J.A., Wu-Wong, J.R., Chiou, W., Dixon, D.B., Opgenorth, T.J. J. Med. Chem., 39, 957 (1996).
Za hidroksi-supstituiranu pipekolnu kiselinu vidi Gillard, J., Abraham, A., Anderson, P.C., Beaulieu, P.L., Bogri, T., Bousquet, Y., Grenier, L., Guse, I., Lavallee, P. J. Org. Chem., 61, 2226, (1996).
Za 4-supstituirane analoge 1,2,3,6-tetrahidropiridina vidi Wustrow, D.J., Wise, L.D. Sinthesis, 993 (1991); Perregaard, J., Moltzen, E.K., Meier, E., Sanches, C. J. Med. Chem., 38, 1998, (1995); i Bolttcher, H., Barnickel, G., Hausbery, H., Hasse, A.F., Seyfield, C.A., Eiermann, V. J. Med. Chem., 35, 4020 (1992).
Alternativno, spoj Ia može se proizvesti u jednom stupnju kako je prikazano u stupnju 1,2 (alt.) reakcijom alfa-amino acetata 1 sa sulfamoil kloridom 4, primjenom reakcijskih uvjeta opisanih u gornjem stupnju 2.
Sulfamoil klorid 4 može se proizvesti iz odgovarajućeg amina 3 postupkom opisanim u gornjem stupnju 1.
Treba podrazumijevati da, ako je 3 heterocikloamino skupina supstituirana na heteroaromatskom prstenu obogaćenom s elektronom, u nekim slučajevima prije provedbe reakcije sulfoniranja može biti potrebno deaktivirati heteroaromatski prsten s deaktivacijskom zaštitnom skupinom. To se čini da se spriječi sulfoniranje na heteroaromatskom prstenu. Na primjer, tamo gdje 3 predstavlja 4-(indol-3-il)piperidino skupinu, indolni dušik se mora zaštititi s deaktivacijskom zaštitnom skupinom (kao što je trimetilsililetan-sulfonil, acetil i slično) prije njene pretvorbe u sulfamoil klorid.
Stručnjak može vidjeti da se spoj formule Ia može pretvoriti u novi spoj formule Ia primjenom metoda koje ne utječu na esterske i sulfamidne skupine. Na primjer, spoj formule Ia u kojoj R3 predstavlja vodik, može se po potrebi pretvoriti u odgovarajući spoj formule Ia u kojoj R3 nije vodik:
(a) reakcijom spoja formule Ia u kojoj R3 predstavlja vodik sa sredstvom za alkiliranje R3 X ( pri čemu je X otpusna skupina kao klor, brom, mesilat, triflat i slično, pod uvjetima za alkiliranje) u prisutnosti baze (npr. natrijevog karbonata, kalijevog karbonata, natrijevog hidrida i slično) i pri reakcijskim temperaturama u rasponu od 0°C do 30°C. Prikladna otapala za reakciju su THE', dioksan, N,N-dimetilformamid i slično; ili
(b) reakcijom spoja Ia s hidroksi spojem formule R3OH u prisutnosti trialkilfosfina ili triaril fosfina, ponajprije trifenilfosfina, i dialkilazodikarboksilata kao što je dietil ili diizopropil azodikarboksilat.
K tome, spoj formule Ia u kojoj R20 i R21 samo s dušikom kojeg dodiruku tvore 4-piperidinonski prsten, može reagirati s trimetilsilil trifluormetansulfonatom i nukleofilom, kao što je 3-nesupstituirani pirol ili indol, čime se dobije spoj formule Ia, ovisno o reaktivnosti upotrijebijenog nukleofila, u kojoj R20 i R21 samo s dušikovim atomom kojeg dodiruju predstavljaju 4-supstituirani-1,2,3,6-tetrahidropiridinski prsten, 4,4-disupstituirani piperidino prsten ili 4-hidroksi-4-supstituirani piperidino prsten. Reakcija se provodi u ne-hidroksilnom otapaluf ponajprije metilen kloridu ili acetonitrilu, pri reakcijskim temperaturama u rasponu od -30°C do 30°C.
Spoj formule Ia u kojoj R3 nije vodik, a R21 može po potrebi biti vodik, proizveden je iz alfa-amino acetata 1, kako je prikazano u shemi B.
[image]
U stupnju 1, spoj formule Ia kojoj R3 nije vodik, a R21 je vodik, proizveden je postupkom opisanim u stupnju 1,2 (alt.) sheme A, ali zamjenom sulfamoil klorida formule 5 sa spojem formule 4.
Sulfamoil klorid formule 5 proizveden je iz odgovarajućeg izocijanata primjenom reakcijskih uvjeta koje su opisali Kloek, J.A. i Leschinsky, K. L., J. Org. Chem., 46, 4028 (1976). Potreban izocijanat komercijalno je dostupan ili se može poizvesti metodama koje su stručnj acima poznate.
U stupnju 2 (proizvoljnom) spoj formule Ia kojoj R21 nije vodik, može se proizvesti postupkom opisanim u stupnju 3 (proizvoljnom) sheme A.
Spoj formule Ia kojoj R2 predstavlja vodik, a R3 može po potrebi biti vodik, proizveden je iz alfa-hidroksi-acetata 8 ili njegovog derivata 6 kako je prikazano u shemi C.
[image]
U stupnju 1,2-[(aminosulfonil) amino]acetat formule Ia u kojoj R2 i R3 predstavljaju vodik, proizveden je reakcijom acetatnog derivata formule 6 u kojoj L predstavlja otpusnu skupinu pod uvjetima za alkiliranje (npr. para-toluen-sulfonat, triflat i slično) s miješanim sulfamidom formule 2 pri reakcijskim temperaturama u rasponu od -78°C do -30°C.
Reakcija se provodi u prisutnosti baze (npr. natrijevog hidrida, kalijevog terc.butoksida i slično) u prikladnom aprotonskom otapalu kao što je dietil eter, tetrahidrofuran i slično.
Miješani sulfamid 7 proizveden je grijanjem komercijalno dostupnog sulamida (NH2SO2NH2) s aminom formule 3 (u kojoj su R20 i R21 definirani kao u sažetku izuma, osim vodika) u vodenoj sredini.
Alternativno, spoj formule Ia može se proizvesti u dva stupnja kako je prikazano u stupnju 1 (alternativno) najprije pripravom N-terc.butoksikarbonil-2-[ (amino-sulfonil)-amino]acetata formule 10 koji se zatim pretvara u spoj formule Ia odstranjivanjem N-zaštitne skupine. Ako je spoj formule 10 terc.butil ester (tj. R je terc.butil), on se hidrolizira pod reakcijskim uvjetima koji se koriste za odstranjivanje terc.butoksikarbonilne skupine, čime se dobije spoj formule (I)) (u kojoj R10 predstavlja -OH) umjesto spoja formule Ia. Spoj formule 10 proizveden je reakcijom 2-hidroksiacetata formule 8 s N-Boc-zaštićenim sulfamidom formule 9 pod reakcijskim uvjetima kao što su oni opisani u stupnju 3, metoda (b) sheme A.
Spoj 9 proizveden je zaštitom amino skupine u odgovarajućem sulfamidu formule 7 sa di-terc.butil dikarbonatom.
Spoj formule Ia u kojoj R3 predstavlja vodik može se pretvoriti u odgovarajući spoj formule Ia u kojoj R3 nije vodik postupkom opisanim u stupnju 3 (proizvoljno) sheme A.
Pripravljanje spojeva formule (I)
Sheme D i E opisuju metode za pripravljanje spojeva formule (I) iz spojeva formule Ia.
Spojevi formule (I) u kojoj R10 predstavlja vodik mogu se proizvesti metodama prikazanim u shemi D.
[image]
U stupnju 1, spoj formule (I) u kojoj R1 predstavlja hidroksi proizveden je iz odgovarajućeg spoja formule Ia hidrolizom esterske skupine -OR. Općenito, hidroliza se provodi u prisutnosti vodene baze (npr. natrijevog hidroksida, litijevog hidroksida i slično) u alkoholnom organskom otapalu kao metanolu, etanolu, i slično. Međutim, ako je spoj Ia optički aktivan i ugljikov atom koji dodiruje R1 i R2 je kiralno središte, a R1 ili R2 je vodik, hidroliza se provodi s vodenim litijevim hidroksidom da se spriječi racemizaciju do koje može doći zbog tog kiralnog središta. Reakcija hidrolize se odvija pri sobnoj temperaturi ili pri povišenoj temperaturi. Nadalje, ako je spoj Ia nestabilan kiselinski ester, kao terc.butil ester, tada se hidrolizu provodi u prisutnosti kiseline (npr. para-toluensulfonske kiseline, trifluoroctene kiseline i slično) i u inertnom organskom otapalu kao što je metilen klorid, benzen i slično.
Alternativno, spoj formule (I) u kojoj R10 predstavlja hidroksi, može se proizvesti izravno iz alfa-amino kiseline 11 (Z = vodik) ili njene odgovarajuće soli (Z = natrij, amonij i slično) kako je prikazano u stupnju 1 (alt.).
Kiselina 11 ili njena sol najprije se solubilizira s prikladnim sredstvom za solubilizaciju kao što je trimetilsilil cijanid i zatim reagira sa sulfamoil kloridom formule 4.
Spojevi formule (I), u kojoj R10 predstavlja –NR11OR12, gdje su R11 i R12 definirani kao u sažetku izuma, proizveden je metodama prikazanim u shemi E.
[image]
[image]
Metoda (a)
U stupnju 1, spoj formule (I), u kojoj su R11 i R12 definirani kao u sažetku izuma, s izuzećem da R12 nije vodik, proizveden je reakcijom odgovarajućeg kiselinskog spoja formule (I) (u kojoj R10 predstavlja –OH) s N,O-disupstituiranim hidroksilaminom (npr. N,O-dimetil-hidroksilaminom i slično) ili O-supstituiranim hidroksil-aminom (npr. O-benzilhidroksilaminom, O-terc.butil-hidroksilaminom i slično). Reakcija se provodi u prisutnosti sredstva za povezivanje (npr. N,N-diciklo-heksilkarbodiimida, N-etil-N' -(3-dimetilamino-propil)-karbodiimida i slično), organske baze (npr. dimetilamino-piridina, trietilamina, piridina, N-metilmorfolina i slično) i po potrebi hidroksibenzotriazola. Reakcija se provodi pri temperaturama u rasponu od 0°C do 40°C, ponajprije pri sobnoj temperaturi. Prikladna otapala za reakciju jesu metilen klorid, diklormetan, DMF i slično.
U stupnju 2 (proozvoljno), spoj formule (I), u kojoj R12 predstavlja vodik, proizveden je iz odgovarajućeg spoja formule (I) u kojoj R12 nije vodik odstranjivanjem skupine R12. Primijenjeni reakcijski uvjeti ovise o naravi skupine R12, npr. ako je R12 terc.butil, tada se reakcija provodi u inertnom otapalu kao što je diklormetan, u prisutnosti kiseline (npr. suhog klorovodika, trifluoroctene kiseline i slično) pri 0 do 25°C.
Ako R12 predstavlja benzil, tada su za hidrogenolizu potrebni uvjeti koji se postižu upotrebom metalnog katalizatora kao što je paladij u inertnom otapalu, kao što je etil acetat ili tetrahidrofuran.
Alternativno, spoj formule (I), u kojoj obadva, R11 i R12, predstavljaju vodik, može se proizvesti reakcijom odgovarajućeg kiselinskog spoja formule (I) (u kojoj R10 predstavlja -OH) s O-supstituiranim hidroksilaminom kao što je O-terc.butildimetilsililhidroksilamin, zatim obradom s kiselinom kako je gore opisano. Stručnjak će prepoznati da se spojevi formule (I), u kojoj R11 ili R12 nije vodik, mogu proizvesti drugim postupcima poznatim u struci, npr. spoj formule (I), u kojoj R11 nije vodik, može se proizvesti alkiliranjem odgovarajućeg spoj formule (I) u kojoj R11 predstavlja vodik pod reakcijskim uvjetima opisanim gore u shemi A.
Metoda (b)
Spoj formule (1), u kojoj je R11 definiran kao u sažetku izuma, a R12 nije vodik, može se proizvesti reakcijom O-supstituiranog ili N,O-disupstituiranog N-hidroksi-2-amino acetamida formule 13 sa sulfamoil kloridom 4 pod reakcijski uvjetima opisanim u stupnjevima 1,2 (alt.) sheme A. Spoj 13 proizveden je postupkom opisanim gore u metodi (a) , ali zamjenom prikladne ortogonalno N-zaštićene amino kiseline (npr. N-CBZ-glicina ili N-Boc-alfa amino izomaslačne kiselina) s kiselinom formule (I) i zatim odstranjivanjem alfa amino zaštitne skupine.
Metoda (c)
Spoj formule (I), u kojoj R10 predstavlja –NR11OH, može se također proizvesti reakcijom kiselinskog derivata formule 14 u kojoj Y predstavlja otpusnu skupinu (npr. klor, sukcinimido i slično) pod uvjetima za aciliranje s prikladnim N,O-bis-zaštićenim hidroksilaminom ili O-zaštićenim hidroksilaminom, kao što je N,O-bis-trimetil-sililhidroksilamin, N-metilhidroksilamin ili vodena otopina hidroksilamina. Reakcija se provodi pri temperaturi u rasponu između -30°C do 25°C i u prikladnom organskom otapalu kao metilen kloridu, tetrahidrofuranu, terc-butanolu i slično. Ako se upotrebljava N,O-bis(trimetil-silil)hidroksilamin, spoj formule (I) u kojoj R10 predstavlja -NHOH dobije se izravno, jer se trimetilsililna skupina odcjepljuje tijekom kisele obrade ili nakon dodatka metanola u reakcijsku smjesu.
Kiselinski derivat 14 može se proizvesti iz odgovarajućeg spoja formule (I), u kojoj R10 predstavlja hidroksi, metodama koje su poznate u struci. Na primjer, spoj formule 14 u kojoj Y predstavlja klor, može se proizvesti reakcijom spoja formule (I), u kojoj R10 predstavlja hidroksi, sa sredstvom za kloriranje, kao što je oksalil klorid, u prikladnom organskom otapalu, kao što je metilen klorid.
Metoda (d)
Spoj formule (I), u kojoj R10 predstavlja -NHOH, može se proizvesti izravno reakcijom metil 2-[ (aminosulfonil)-amino]acetata formule (I), u kojoj barem jedan od R1 i R2 predstavlja vodik, s hidroksilaminom, metodom koju su opisali Naruše et al., J. Org. Chem., 59, 1358, (1984).
Upotrebljivost, ispitivanje i davanje
Upotrebljivost
Spojevi formule (I) inhibiraju matriksne metaloproteaze (MMP' s) u sisavaca, kao što su stromelizini, gelatinaze, matrilizin i kolagenaze. Spojevi i sastavi koji ih sadrže mogu se stoga upotrijebiti za liječenje bolesti koje su povezane s MMP-induciranom prekomjernom degradacijom matriksa i vezivnog tkiva u sisavaca, kao što je artritis (reumatoidni artritis i osteoartritis), multipla skleroza, resorpcijske koštane bolesti (kao osteoporoza), pojačana destrukcija kolagena povezana s dijabetesom, kronična plućna bolest, cerebrano krvarenje povezano s udarom, periodontalna bolest, kornealna i gastrična ulceracija, ulceracija kože, napad tumora i metastaza, aneurizmalna bolest i aberantna angiogeneza.
Spojevi formule (I) uglavnom inhibiraju oslobađanje tumorskog nekroznog faktora (TNF) iz stanica, i zbog toga se mogu upotrijebiti za liječenje stanja posredovanih s TBF, na primjer upale, groznice, kardiovaskularnih efekata, krvarenja, koagulacije i akutne faze odgovora, kaheksije i anoreksije, akutnih infekcija, stanja šoka, restenoza, graft versus host, i autoimunosnih bolesti. Spojevi predloženog izuma također mogu inhibirati oslobađanje TNF-a bez značajne inhibicije MMP-a.
Spojevi prema izumu se stoga mogu upotrijebiti za liječenje brojnih bolesnih stanja, na primjer reumatskog artritisa, multiple skleroze, vaskularnih bolesti, tipa II dijabetesa, HIV-a, kaheksije, psorijaze, alergije, hepatitisa, upalnih crijevnih bolesti i raka.
Ispitivanje
Sposobnost spojeva formule (I) da inhibiraju djelovanje matriksne metaloproteaze, kao aktivnost kolagenaze 1, 2 ili 3, stromelizina 1, gelatinaze A i B, matrilizina i humane metaloproteaze, može se pokazati raznim ispitivanjima in vitro koja su poznata u struci, kao što je ispitivanje opisano u MMP Enzymatic Assay, opisanim u FEBS, 296, 263 (1992) ili njegovim modifikacijama koje su s više pojedinosti opisane u primjeru 32. Oni se također se mogu ispitati pokusom s eksplantatom hrskavice stimuliranim s interleukinom 1 i pokusom implanatacije hrskavice koji su s više pojedinosti opisani u primjerima 33 i 34.
Sposobnost spojeva formule (I) da inhibiraju oslobađanje TNF-a može se ispitati pokusom in vitro kao što je pokus TNF Monomac 6 i in vivo kao što je LPS inducirano oslobađanje TNF-a i TNF Receptor Shedding Immunoassay što je s više pojedinosti opisano u primjerima 35, 36 i 37.
Davanje i farmaceutski sastav
Općenito, spojevi prema izumu daju se terapeutski učinkovitom količinom na bilo koji nači koji je prihvatljiv za davanje sredstva koje služi za slične svrhe. Stvarna količina spoja prema izumu, tj. aktivnog sastojka, ovisi o brojnim faktorima kao što je ozbiljnost bolesti koju se liječi, starost i relativno zdravlje subjekta, jačina upotrijebljenog spoja, način i oblik davanja i drugi faktori. Lijek se može dati više nego jednom dnevno, ponajprije jednom ili dva puta dnevno.
Terapeutski učinkovite količine spojeva formule I mogu se kretati u rasponu od pribl. 0,05-35 mg po kilogramu tjelesne težine primatelja dnevno; ponajprije pribl. 0,3-20 mg/kg/dnevno. Stoga se za davanje osobi teškoj 70 kg doziranje odmjerava ponajbolje od pribl. 21 mg do 14 mg dnevno.
Općenito, spojevi ovog izuma daju se kao farmaceutski sastavi jednim od slijedećih puteva: oralno, sistemski (npr, transdermalno, intranazalno ili u čepićima) ili parenteralno (npr. intramuskularno, intravenski ili subkutano). Prednosni način davanja je oralno primjenom uobičajenog režima dnevnog doziranja koje se može prilagoditi stupnju napada. Sastavi mogu imati oblik tableta, pilula, kapsula, polukrutina, pudera, formulacija za trajno oslobađanje, otopina, suspenzija, eliksira, aerosola ili bilo kojeg drugog prikladnog sastava.
Izbor formulacije ovisi o raznim faktorima kao što je način davanja lijeka (prednost se daje npr. oralnom davanju, formulacijama u obliku tableta, pilula ili kapsula) i biološkoj raspoloživosti aktivne tvari lijeka. Zasad su razvijene farmaceutske formulacije posebno za lijekove koji pokazuju slabu biološku raspoloživost, uglavnom zbog toga što se načelno biološka raspoloživost može povisiti povećanjem područja površine, tj . smanjenjem veličine čestice. Na primjer, US pat. br. 4,107,288 opisuje farmaceutsku formulaciju koja ima veličinu čestica u rasponu od 10 do 1000 nm, u kojoj aktivnu tvar nosi umrežena matrična makromolekula. US pat. br. 5,145,684 opisuje proizvodnju farmaceutske formulacije u kojoj je aktivna tvar lijeka usitnjena do čestica veličine nm (prosječne veličine 400 nm) u prisutnosti površinskog modifikatora i zatim dispergirana u tekućem sredstvu, čime se dobije farmaceutsku formulaciju koja pokazuje značajnu visoku biološku raspoloživost.
Sastavi općenito sadrže spoj formule (I) u kombinaciji s najmanje jednom farmaceutski prihvatljivom pomoćnom tvari. Kao prihvatljive pomoćne tvari daju se netoksične pomoćne tvari, koje ne štete terapeutski korisnom djelovanju spoja formule (I). Takova pomoćna tvar može biti bilo koja kruta tvar, tekućina, polukrutina ili u slučaju aerosola plinovita pomoćna tvar, koje su općenito poznate stručnjacima.
Krute farmaceutske pomoćne tvari uključuju škrob, celulozu, talk, glukozu, laktozu, saharozu, želatinu, slad, rižu, brašno, kredu, silika gel, magnezijev stearat, natrijev stearat, glicerol monostearat, natrijev klorid, suho obrano mlijeko i slično. Tekuća i polukruta pomoćna sredstva mogu se odabrati između glicerola, propilen glikola, vode, etanola i raznih ulja uključiv naftna, te ulja životinjskog, biljnog ili sintetičkog podrijetla, npr. kikirijevo ulje, sojino ulje, mineralno ulje, sezamovo ulje itd. Prednosni tekući nosači, posebno za injekcijske otopine, uključuju vodu, otopinu soli, vodenu dekstrozu i glikole.
Komprimirani plinovi mogu se upotrijebiti za dispergiranje spoja ovog izuma u obliku aerosola. Inertni plinovi prikladni za ovu svrhu jesu dušik, ugljični dioksid itd.
Ostale prikladne farmaceutske pomoćne tvari i njihove formulacije opisane su u Remington' s Pharmaceutical Science, izdavač E.W. Martin (Mack Publishing Company, 18. izd., 1990).
Količina spoja u formulaciji može varirati u cijelom području koje stručnjak primjenjuje. Tipično, formulacija u masenim postocima (mas. %) sadrži načelno od pribl. 0,01-99,99 mas. % spoja formule (I), računato prema ukupnoj formulaciji, a ostatak je jedna ili više prikladnih farmaceutski prihvatljivih tvari. Ponajprije, spoj je prisutan količinom od pribl. 1-80 mas. %. Tipične farmaceutske formulacije koje sadrže spoj formule (I) opisane su u primjeru 30.
PRIMJERI
Slijedeći postupci pripravljanja i primjeri dati su u svrhu boljeg objašnjenja predloženog izuma i njegove praktične provedbe. Oni se ne smiju smatrati ograničenjem svrhe izuma, već predstavljaju samo njegovu ilustraciju.
Kratice upotrijebljene u primjerima definirane su kako slijedi: "HCl" je klorovodična kiselina, "DMF' je dimetil-formamid, "NaOH" je natrijev hidroksid, "DMSO" je dimetil sulfoksid, "MgSO4" je magnezijev sulfat, "RT" je sobna temperatura, "PTLC" je preparativna tankoslojna kromatografija, "SiO2" je silika gel, EtOAc" je etil acetat, "AMPA" je aminofenil-živin acetat, "IL-1" je interleukin 1 i "RPMI" je Rosewll Park Memorial Institute".
PRIMJERI SINTEZE
Primjer 1
Sinteza 2-[benzil- (morfolino-4-sulfonil) aminojacetata
Stupanj 1
Otopinu trietilamina (2,0 ml, 14,4 mmolova) i N-benzilglicin etil estera (2,25 ml, 12,0 mmolova) u metilen kloridu doda se k otopini sulfuril klorida (0,96 ml, 12,0 mmolova) u metilen kloridu (30 ml) pri -78°C. Reakcijsku smjesu se miješa 4 sata pri -78°C i zatim se zgusne. Doda se eter (75 ml) i dobiveni talog se odfiltrira. Organski sloj se ispere s 1M HCl i s otopinom soli, osuši preko MgSO4 i zgusne u vakuumu, čime se dobije 2-[benzil-(klorsulfonil) amino]acetat kao bezbojno ulje (69%).
Stupanj 2
Otopinu morfolina (1,05 ml, 12 mmolova) i trietilamina (1,84 ml, 12 mmolova) u metilen kloridu (10 ml) doda se k otopini 2-[benzil-(klorsulfonil) amino]acetata (2,3 g, 8,3 mmolova), [proizvedenog kako je opisano u gornjem stupnju 1], u metilen kloridu (30 ml) pri 0°C. Reakcijsku smjesu se pusti polako zagrijeti na sobnu temperaturu i nakon 6 sati doda se 1M HCl. Proizvod se ekstrahira u metilen klorid, ispere s otopinom soli i osuši preko MgSO4. Organske tvari se odstrane u vakuumu i sirov proizvod se kromatografira (PTLC, SiO2, 25% etil acetat/heksan), čime se dobije 2-[benzil- (morfolino-4-sulfonil) amino]acetat kao bezbojno ulje (6%).
Postupkom opisanim u gornjem primjeru 1, ali zamjenom morfolina s:
4-metoksipiperidinom;
benzilmetilaminom; i
4-fenoksipiperidinom, dobiveni su
etil 2-[benzil-(4-metoksipiperidin-1-sulfonil)amino]-acetat (metilacijom odgovarajućeg analoga 4-hidroksi-piperidina);
etil 2-[benzil-(benzilmetilaminosulfonil) amino]acetat;
etil 2-{[benzil-(4-fenoksi)piperidin-1-sulfonil]amino}-acetat
Primjer 2
Sinteza metil 2- (R) -{[4-(5-klorpiridin-2-iloksi)piperidin-1-sulfonil]amino}-3-metilbutirata
Stupanj 1
Klordulfonsku kiselinu (0,23 ml, 3,46 mmola) doda se k otopini (D)-valin metil estera (1,36 g, 10,37 mmolova) u metilen kloridu (9 ml) pri 0°C i reakcijsku smjesu se pusti zagrijati na sobnu temperaturu. Nakon 1,5 sata otapalo se odstrani u vakuumu i dobivenu krutu tvar se umiješa u benzen (10 ml). Doda se fosforni pentaklorid (0,72 g, 3,46 mmola) i reakcijsku smjesu se zagrije do refluksa. Nakon 45 minuta otapalo se ispari i k sirovom proizvodu doda se eter (75 ml). Krutu tvar se odfiltrira i filtrat se zgusne, čime se dobije (D)-valinsulfamoil klorid metil ester kao bezbojno ulje (87%).
Stupanj 2
(D)-valinsulfamoil klorid metil ester (1,3 g, 5,6 mmolova) [proizveden kako je opisano u gornjem stupnju 1] doda se k otopini od 4-(5-klorpiridin-2-iloksi)piperidina (1,2 g, 5,6 mmolova) i trietilamina (3,21 ml, 22,5 mmolova) u tetrahidrofuranu (50 ml) pri -78°C. Nakon 2 sata reakcijsku smjesu se razrijedi s etil acetatom i zatim pogasi s 0,5 M amonijevim kloridom. Organski sloj se ispere s otopinom soli, osuši preko MgSO4 i zgusne u vakuumu, čime se dobije metil 2- (R) -{[4-(5-klorpiridin-2-iloksi)piperidin-1-sulfonil]amino}-3-metilbutirat kao blijedo žuto ulje (75%).
Postupajući kako je gore opisano, ali zamjenom 4-(5-klorpiridin-2-iloksi)piperidina s:
4-(4-klorfenoksi)piperidinom;
4-(4-fluorfenoksi)piperidinom;
4-(4-klorfenil)piperazinom;
4-[(4-benziloksi) feniljpiperazinom;
4-(5-klorpiridin-2-il)piperazinom;
4-[(2-fenilbenzoksazol-5-ilpiperazinom;
4-[(4-klorbenzilaminokarbonil)metil]piperidinom, i
4-[(4-fenilimidazol-2-il)piperidinom, dobiveni su
metil 2-(R)-{[4-(4-klorfenoksi) piperidin-1-sulfonil]-amino}-3-metilbutirat;
metil 2-(R)-{[4-(4-fluorfenoksi) piperidin-1-sulfonil]-amino}-3-metilbutirat;
metil 2-(R)-{[4-(4-klorfenil)piperazin-1-sulfonil]-amino}-3-metilbutirat;
metil 2-(R)-{[4-(4-benziloksifenil)piperazin-1-sulfonil]-amino}-3-metilbutirat;
metil 2-(R)-{[4-(5-klorpiridin-2-il)piperazin-1-sulfonil]-amino}-3-metilbutirat;
metil 2-(R)-{[4-(2-fenilbenzoksazol-5-il)piperazin-1-sulfonil]-amino}-3-metilbutirat;
metil 2-(R)-{[4-[(4-klorbenzilaminokarbonil)metil]-piperidin-1-sulfonil]-amino}-3-metilbutirat; i
metil 2-(R)-{[4-(4-fenilimidazol-2-il)piperidin-1-sulfonil]-amino}-3-metilbutirat.
Primjer 3
Sinteza metil 1-[4-(4-klorfenil)piperazin-1-sulfonil]-piperidin-2-(RS)-karboksilata
Stupanj 1
Klorsulfonsku kiselinu (3,0 ml, 44,0 mmola) doda se kap po kap, pri 0°C, k otopini 4-(4-klorfenil)piperazina (7,12 g, 44,0 mola) i trietilamina (12,26 ml, 88,0 mmolova) u metilen kloridu (50 ml). Reakcijsku smjesu se miješa preko noći pri sobnoj temperaturi i zatim se zgusne u vakuumu. Ostatak se ispere s eterom, suši 10 minuta u visokom vakuumu i zatim se ponovno otopi u benzenu (80 ml). Doda se fosforni pentaklorid (9,24 g, 44,0 mmola) i zatim se reakcijsku smjesu grije 1 sat pod refluksom. Reakcijsku smjesu se razrijedi s etil acetatom (250 ml) i organski sloj se ispere s 5%-tnom limunskom kiselinom, sa zas. otopinom natrijevog bikarbonata i s otopinom soli, te osuši preko MgSO4. Otapalo se ispari u vakuumu i ostatak se prokuha 5 minuta u eteru. Filtracijom krute tvari dobije se 4-(4-(klorfenil)piperazinsulfamoil klorid kao žuto smeđa kruta tvar (40%), talište 170,5-172,0°C.
Stupanj 2
Trietilamin (0,59 ml, 4,22 mmola) doda se kap po kap k mješavini 4-(4-(klorfenil)piperazinsulfamoil klorida (0, 56 g, 1,9 mmola) [proizveden kako je opisano u gornjem stupnju 1] i metil piperidin-2-(RS)-karboksilat HCl soli (0,38 g, 2,11 mmola) u tetrahidrofuranu (15 ml) i reakcijsku smjesu se grije pod refluksom. Nakon 19 sati doda se još jednu količinu metil piperidin-2-(RS)-karboksilat HCl soli (189 mg) i trietilamina (0,15 ml) i grijanje se nastavi. Nakon 5 sati reakcijsku smjesu se ohladi, razrijedi s metilen kloridom (40 ml) i ispere s 10%-tnom limunskom kiselinom, s vodom i s otopinom soli, te osuši preko MgSO4. Organski dio se odstrani u vakuumu i ostatak se kromatografira (SiO2, 10-35% etil acetat/heksan), čime se dobije metil 1-[4-(4-klorfenil)piperazin-1-sulfonil]-piperidin-2- (RS) -karboksilat kao bezbojno staklo (21%).
1. Postupkom opisanim u gornjem stupnju 2, ali zamjenom 4-(4-klorfenil)piperazina sa:
4-fenoksipiperidinom; i 4-feniltiopiperidinom; dobiven je
metil 1-[4-fenoksipiperidin-1-sulfonil]piperidin-2-(RS)-karboksilat;
metil 1-[4-feniltiopiperidin-1-sulfonil]piperidin-2-(RS)-karboksilat.
2. Postupkom opisanim u gornjem primjeru 3, ali zamjenom 4-(4-klorfenil)piperazina sa:
4-(piridin-4-iltio)piperidinom; i 4-(4-klorbenzoil)piperidinom; i
metil piperidin-2-(RS)-karboksilat HCl soli s metil piperidin-2-(R)-karboksilat HCl soli, dobiven je
metil 1-[4-(piridin-4-iltio)piperidin-1-sulfonil]-piperidin-2-(R)-karboksilat; i
metil 1-[4-(4-klorbenzoil)piperidin-1-sulfonil]-piperidin-2-(R)-karboksilat.
3. Postupkom opisanim u gornjem primjeru 3, ali zamjenom 4-(4-klorfenil)piperazina sa 4-(5-klorpiridin-2-il)piperazinom i metil piperidin-2-(RS)-karboksilat HCl soli s metil 2-(RS)-amino-4-fenilbutirat HCl soli, dobiven je metil 2-(RS)-{[4-(5-klorpiridin-2-il) piperazin-1-sulfonil]amino}-4-fenilbutirat.
Primjer 4
Sinteza terc.butil 2-(R)-{metil-[4-(4-klorbenzoil)piperidin-1-ilsulfonil]amino}-3-metilbutirata
Stupanj 1
N,N-dimetilformamid di-terc.butil acetal (134 mg, 0,66 mmola) doda se k otopini 2- (RS) -{[4- (5-klorbenzoil) -piperidin-1-sulfonil]amino}-3-metilmaslačne kiseline (90 mg, 0,22 mmola) u toluenu (2,5 ml) pri 90°C. Reakcijsku smjesu se miješa 3 sata i zgusne, čime se dobije terc.butil 2-(R)-{[4- (4-klorbenzoil) piperidin-2-ilsulfonil]amino}-3-metil-maslačnu kiselinu koju se bez daljnjeg čišćenja upotrebljava u slijedećem stupnju.
Stupanj 2
Bezvodni kalijev karbonat (152 mg, 1,1 mmol) i jod-metan (0,034 ml, 0,5 mmola) doda se k otopini terc.butil 2-(R) -{[4- (4-klorbenzoil) piperidin-2-ilsulfonil]amino}-3-metilbutirata (100 mg, 0,22 mmola) u DMF-u (1,5 ml) pri sobnoj temperaturi. Nakon 3 sata reakcijsku smjesu se razrijedi s etil acetatom (30 ml) i zatim se ispere s 0,1M HCl i s otopinom soli, te osuši preko MgSO4. Otapalo se odstrani u vakuumu i ostatak se kromatografira (PTLC, SiO2, etil acetat/heksan) čime se dobije terc.butil 2- (R) -{metil-[4- (4-klorbenzoil)piperidin-2-ilsulfonil]amino}-3-metil-butirat kao bezbojno ulje (63%).
Postupkom opisanim u gornjem primjeru, stupanj 2, ali zamjenom terc.butil 2- (R) -{[4-(4-klorbenzoil)piperidin-1-sulfonil]amino}-3-metilbutirata s metil 2- (RS) -{[4- (5-klor-piridin-2-il) piperazin-1-sulfonil]amino}-4-fenilbutiratom, (proizveden kako je opisano u gornjem primjeru 3), dobije se metil 2- (RS) -{metil-[4- (5-klorpiridin-2-il) piperazin-1-sulfonil]amino}-4-fenilbutirat.
Primjer 5
Sinteza metil 2-(R)-{(piridin-3-ilmetil) -[4-(4-bromfenil)-piperidin-1-sulfonil]amino}-3-metilbutirata
Tri-n-butilfosfin (0,37 ml, 1,5 mmola) doda se k otopini metil 2- (R) -{[4- (4-bromfenil)piperidin-1-sulfonil]-amino}-3-metilbutirata (560 mg, 1,25 mmola), 3-piridil-karbinola (0,15 ml, 1,5 mmola) i 1,1' -(azodikarbonil)-piperidina (377 mg, 1,5 mmola) u benzenu (30 ml). Nakon 48 sati miješanja pri sobnoj temperaturi, reakcijsku smjesu se zgusne i ostatak se triturira s eterom (60 ml) . Krutu tvar se odfiltrira, eterski sloj se zgusne u vakuumu i ostatak se kromatografira (SiO2, 40% etil acetat/heksan), čime se dobije metil 2-(R)-{(piridin-3-ilmetil) -[4-(4-bromfenil)-piperidin-1-sulfonil]amino}-3-metilbutirat kao bezbojno ulje (41%).
Postupkom opisanim u gornjem primjeru 5, ali zamjenom 3-piridilkarbinola s 3-(3-piridil)propanolom dobiven je 2-(R)-{3- (piridin-3-il)propil-[4- (4-bromfenil) -piperidin-1-sulfonil]amino}-3-metilbutirat.
Primjer 6
Sinteza metil 2- (R) -[benzil-(benzilmetilaminosulfonil)-amino]-3-metilbutirata
Stupanj 1
Otopinu (D)-N-benzilvalin metil estera (1,5 g, 6,78 mmolova) i trietilamina (1,13 ml, 8,14 mmolova) u eteru (25 ml) doda se k otopini metilaminosulfonil klorida (0,97 g, 7,5 mmolova) [proizveden kako su opisali Kloek, J.A. i Leschinsky, K.L., J. Org. Chem. 46, 4028, (1976)] u eteru (25 ml) pri sobnoj temperaturi. Nakon 6 sati reakcijsku smjesu se pogasi s 1M HCl i proizvod se ekstrahira u eter.
Sjedinjeni organski slojevi se isperu s otopinom soli, osuše preko MgSO4 i zgusnu u vakuumu, čime se dobije metil 2- (R) -[benzil- (metilamino-sulf onil) amino]-3-metilbutirat kao bezbojno ulje (86%).
Stupanj 2
Benzil jodid (280 mg, 1,28 mmola) i bezvodni kalijev karbonat (440 mg, 3,2 mmola) doda se k otopini metil 2-(R)-[benzil- (metilaminosulf onil) amino]-3-metilbutirata (200 mg, 0,64 mmola) [proizveden kako je opisano u gornjem stupnju 1] u DMF-u (3 ml) pri sobnoj temperaturi. Nakon 96 sati doda se 1M HCl i proizvod se ekstrahira u etil acetat. Organski sloj se ispere s razrijeđenim natrijevim tiosulfatom i otopinom soli i osuši preko MgSO4. Organsko otapalo se odstrani u vakuumu, a ostatak se kromatografira (PTLC, SiO2, 20% etil acetat/heksan), čime se dobije metil 2-(R)-[benzil- (benzil-metilamino-sulfonil) amino]-3-metilbutirat kao bezbojno ulje (60%).
Primjer 7
Sinteza metil 2-(R)-{[4-(4-klorfenil)piperazin-1-sulfonil]-amino}propionata
Stupanj 1
Smjesu od 4-(4-klorfenil)piperazina (6,63 g, 33,7 mmola) i sulfamida (3,89 g, 40,5 mmolova) u vodi (10 ml) grije se pri 120°C. Nakon 96 sati reakcijsku smjesu se ohladi na sobnu temperaturu, razrijedi s etil acetatom (100 ml). Doda se vodu (100 ml) i reakcijsku smjesu se snažno miješa nekoliko minuta. Krutu tvar se odfiltrira, čime se dobije [4-(4-klorfenil)piperazin-1-sulfonil]amin kao bijeli prah (59%), talište 218,0-220,0°C.
Stupanj 2
Otopinu kalijevog terc.butoksida (0,87 ml, 1M u tetra-hidrofuranu) doda se k otopini od [4-(4-klorfenil)-piperazin-1-sulfonil]amina (200 mg, 0,73 mmola) [proizveden kako je opisano u gornjem stupnju 1] u tetrahidrofuranu (10 ml) pri -60°C. Nakon 10 minuta doda se otopinu triflatnog derivata metil (S)-laktata (604 mg, 2,56 mmola) u tetrahidrofuranu (3 ml) i reakcijsku smjesu se pusti zagrijati na -30°C tijekom 30 minuta. Reakcijsku smjesu se pogasi sa zasićenom otopinom amonijevog klorida i proizvod se ekstrahira u etil acetat. Otapalo se odstrani u vakuumu i ostatak se kromatografira (SiO2, 30% etil acetat/heksan), čime se dobije metil 2-(R)-{[4-(4-klorfenil)piperazin-1-sulfonil]amino}propionat kao bezbojno ulje (66%).
Postupkom opisanim u gornjem stupnju 2 primjera 7, ali zamjenom kalijevog terc.butoksida i [4-(4-klorfenil)-piperazin-1-sulfonil]amina s terc.butil kloracetatom i 5-(bifenil-4-ilmetil)-1,1-diokso-1,2,5-tiadiazolidinom dobije se terc.butil 5-(bifenil-4-ilmetil)-1,1-diokso-1,2,5-tiadiazolidin-2-acetat.
Primjer 8
Sinteza 2- (R)-{[4-(4-klorfenil) piperazin-1-sulfonil]amino}-3-fenilpropionske kiseline
Stupanj 1
Di-terc.butil dikarbonat (2,85 g, 13 mmolova) i 4-di-metilaminopiridin (90 mg, 0,7 mmola) dodaju se k otopini od [4- (4-klorfenil)piperazin-1-sulfonil]amina (3,0 g, 15,2 mmolova) u tetrahidrofuranu (60 ml) pri sobnoj temperaturi. Nakon 12 sati reakcijsku smjesu se zgusne i ostatak se kromatografira (SiO2, 25% etil acetat/heksan), čime se dobije N-terc.butoksikarbonil-[4- (4-klorfenil)piperazin-1-sulfonil]amin kao bijeli prah (55%).
Stupanj 2
Dietil azokarboksilat (0,35 ml, 2,24 mmola) doda se k otopini trifenilfosfina (586 mg, 2,24 mmola) u tetrahidro-furanu (28 ml) pri -78°C i zatim se reakcijsku smjesu miješa 5 minuta. Doda se terc.butil 3-(L)-fenil laktat (800 mg, 2,13 mmola) i miješanje se nastavi još 5 minuta. Uz miješanje doda se otopinu N-terc.butoksikarbonil-[4- (4-klor-fenil)piperazin-l-sulfonil]amina (757 mg, 3,41 mmola) [proizveden kako je opisano u gornjem stupnju 1] u tetra-hidrofuranu (5 ml). Reakcijsku smjesu se miješa preko noći pri sobnoj temperaturi i zatim se zgusne u vakuumu. Ostatak se kromatografira (SiO2, 14% etil acetat/heksan), čime se dobije terc.butil 2- (R) -{terc.butoksikarbonil-[4- (4-klor-fenil)piperazin-1-sulfonil]amino}-3-fenilpropionat kao blijedo žuto ulje (88%).
Stupanj 3
Otopinu terc.butil-2-(R)-{terc.butoksikarbonil-[4- (4-klorfenil)piperazin-1-sulfonil]amino}-3-fenilpropionata (57 9 mg, 1,15 mmola) [proizveden kako je opisano u gornjem stupnju 2] u metilen kloridu (20 ml) zasiti se sa suhim plinom klorovodikom pri 0°C. Reakcijsku posudu se začepi i reakcijsku smjesu se miješa pri sobnoj temperaturi. Nakon 72 sata reakcijsku smjesu se oplini s dušikom i zatim se zgusne u vakuumu. Ostatak se obradi s metilen kloridom i proizvod se odfiltrira čime se dobije 2- (R) -{[4- (4-klor-fenil) piperazin-1-sulfonil]amino}-3-fenilpropionska kiselina kao bijela kruta tvar (74%), talište 176,0-178,0°C.
Postupkom opisanim u gornjm primjeru 8, stupanj 3, ali zamjenom terc.butil-5-(bifenil-4-ilmetil)-1,1-diokso-1,2,5-tiadiazolidin-2-acetata [proizveden kako je opisano u gornjem primjeru 7, stupanj 2] dobije se 5- (bifenil-4-il-metil)-1,1-diokso-l,2,5-tiadiazolidin-2-acetat.
Primjer 9
Sinteza 2- (R) -{[4-(4-klorfenoksi)piperidin-1-sulfonil]-amino}-3-metil maslačne kiseline
Trimetilsilil cijanid (1,6 ml, 12,6 mmolova) doda se k otopini od (D)-valina (0,89 g, 7,6 mmolova) u acetonitrilu i reakcijsku smjesu se reafluktira. Nakon 20 minuta reakcijsku smjesu se homogeno izmiješa. Doda se 4-(4-klor-fenoksi)piperidinsulfamoil klorid [proizveden kako je opisano u primjeru 3, ali zamjenom 4-(4-klorfenil)-piperazina sa 4-(4-klorfenoksi)piperidinom] i reakcijsku smjesu se miješa pod refluksom preko noći. Nakon zgušnjavanja doda se metanol (25 ml) i reakcijsku smjesu se miješa 30 minuta. Organski sloj se ispari i ostatak se kromatografira (SiO2, 1,5% metanol/metilen klorid), čime se dobije 2- (R) -{[4- (4-klorfenoksi)piperidin-1-sulfonil]amino}-3-metilmaslačnu kiselinu kao bezbojno ulje (78%).
1. Postupajući kako je gore opisano, ali zamjenom (D) -valina i 4-(4-klorfenoksi)piperidinsulfamoil klorida sa H-(D)-lizin-Cbz-OH i 4-(4-klorfenil)piperazinsulfamoil kloridom [proizveden kako je opisano u primjer 3, stupanj 1], dobivena je 6- (benzoilkarbonil) amino-2- (R) -{[4- (4-klor-fenil)piperazin-1-sulfonil]amino}-heksanska kiselina.
2. Postupajući kako je gore opisano, ali zamjenom (D) -valina i 4-(4-klorfenoksi)piperidinsulfamoil klorida sa 4-aminopiperidin-4-karboksilna kiselina bis-HCl soli i 4-(4-klorbenzoil)piperidinsulfamoil kloridom, upotrebom 5 ekv. trimetilsilil cijanida i zatim gašenjem sirove reakcijske smjese s Boc anhidridom u prisutnosti natrijevog hidroksida, dobivena je l-terc.butoksikarbonil-4-{[4-(4-klorbenzoil) -piperidin-1-sulfonil]amino}-heksanska kiselina.
Primjer 10
Sinteza N-hidroksi-1-[4- (4-klorbenzoil) piperidin-1-suifonil]-piperidin-2- (R) -karboksiamida
Stupanj 1
O-terc.butoksihidroksilamin hidroklorid (127 mg, 1,01 mmol), 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid hidro-klorid (129 mg, 0,67 mmola), N,N-dimetilaminopiridin (41 mg, 0,34 mmola) i N-metilmorfolin (0,15 ml, 1,3 mmola) dodaju se k otopini l-[4-(4-klorbenzoil)piperidin-1-sulfonil]-piperidin-2- (R) -karboksilne kiseline (140 mg, 0,34 mmola) [proizvedena kako je opisano u primjer 9, ali zamjenom D-valina i 4-(4-klorfenoksi)piperidinsulfamoil klorida s D-pipekolinskom kiselinom i 4-(4-klorbenzoil-piperidin-sulfamoil kloridom] u metilen kloridu (2 ml). Nakon miješanja preko noći reakcijsku smjesu se razrijedi s etil acetatom, ispere s 1M HCl i s otopinom soli, i osuši preko MgSO4. Organsko otapalo se ispari u vakuumu i ostatak se očisti kromatografijom (PTLC, SiO2, 40% etil acetat/ heksan), čime se dobije N-terc.butoksi-[4- (4-klorbenzoil)-piperidin-1-sulfonil]piperidin-2- (R) -karboksiamid kao bijela kruta tvar (65%).
Stupanj 2
Otopinu N-terc .butoksi-[4- (4-klorbenzoil) -piperidin-1-sulfonil]piperidin-2- (R) -karboksiamida (100 mg, 0,22 mmola) [proizveden kako je opisano u gornjem stupnju 1] u 1,2-diklormetanu (10 ml) ohladi se na -30°C i plin HCl provodi se kroz otopinu 10 minuta. Reakcijsku posudu se zatim začepi i miješa pri sobnoj temperaturi. Nakon 2 dana, reakcijsku smjesu se oplini s dušikom i zatim se zgusne u vakuumu. Ostatak se kromatografira (PTLC, SiO2, 10% metanol/metilen klorid), čime se dobije N-hidroksi-1-[4- (4-klorbenzoil) -piperidin-1-sulfonil]piperidin-2- (R) -karboksi-amid kao bijela kruta tvar (51%), talište 84,4-86,4°C.
Postupkom opisanim u primjeru 10, stupanj 1, ali zamjenom 1-[4-(4-klorbenzoil)piperidin-1-sulfonil]-piperidin-2-(R)-karboksilne kiseline s 1-terc.butoski-karbonil-4-{[4- (4-klorbenzoil)piperidin-1-sulfonil]amino}-piperidin-4-karboksilnom kiselinom, [proizvedena kako je opisano u gornjem primjeru 9] dobiven je N-terc.butoksi-1-terc.butoksikarbonil-4-{[4- (4-klorbenzoil)piperidin-l-sulfonil]amino}piperidin-4-karboksamid.
Primjer 11
Sinteza N-hidroksi-2- (R) -{[4-(5-klorpiridin-1-iloksi)-piperidin-1-sulfonil]amino}-3-metilbutiramida
Stupanj 1
Otopinu litijevog hidroksid monohidrata (0,35 g, 8,3 mmolova) u vodi (5 ml) doda se k otopini metil (R)-2-{[4- (5-klorpiridin-1-iloksi)piperidin-1-sulfonil]amino}-3-metil-butirata (1,7 g, 4,2 mmola) [proizveden kako je opisano u primjeru 2], u metanol/tetrahidrofuranu (1:1.25 ml) i reakcijsku smjesu se zagrije na 45°C. Nakon miješanja preko noći reakcijsku smjesu se namjesti na pH 6 pomoću 1M HCl i proizvod se ekstrahira u etil acetat. Organski sloj se ispere s otopinom soli, osuši preko MgSO4 i zgusne u vakuumu. Ostatak se kromatografira (SiO2, 2% metanol/ metilen klorid), čime se dobije 2-(R)-{[4-(5-klorpiridin-1-iloksi)piperidin-1-sulfonil]amino}-3-metil-maslačna kiselina kao bijela gumena tvar (66%).
Stupanj 2
Oksalil klorid (0,58 ml, 6,7 molova) u DMF-u (nekoliko kapi) doda se k otopini 2- (R) -{[4- (5-klorpiridin-1-iloksi)piperidin-1-sulfonil]amino}-3-metil-maslačne kiseline (1,05 g, 2,7 mmola) [proizvedene kako je opisano u gornjem stupnju 1] u metilen kloridu (85 ml) i reakcijsku smjesu se miješa preko noći pri sobnoj temperaturi. Nakon odstranjivanja organskog otapala, ostatak se ponovno otopi u metilen kloridu (40 ml) i doda se N,O-bis-trimetilsilil-hidroksilamin (1,7 g, 9,4 mmolova). Nakon 3 sata reakcijsku smjesu se zgusne, doda se metanol (20 ml) i nakon miješanja još 30 minuta otapalo se odstrani u vakuumu. Ostatak se otopi u etil acetatu i ispere s vodom i otopinom soli, osuši preko MgSO4 i zgusne. Kromatografijom (SiO2, 1-2% metanol/metilen klorid), dobije se N-hidroksi-2-(R)-{[4-(5-klorpiridin-1-iloksi)-piperidin-1-sulfonil]amino}-3-metil-butiramid kao bijela kruta tvar (35%), talište 97,0-98,4°C.
1. Postupkom opisanim u gornjem primjeru 11, ali zamjenom metil (R) -2-{[4- (5-klorpiridin-1-iloksi)piperidin-1-sulfonil]amino}-3-metilbutirata s :
metil 2-(R)-{[4-(4-klorfenoksi)piperidin-1-sulfonil]-amino}-3-metilbutiratom (vidi primjer 2);
metil 2-(R)-{[4-(4-fluorfenoksi)piperidin-1-sulfonil]-amino}-3-metilbutiratom (vidi primjer 2);
metil 2-(R)-{[4-(4-klorfenil) piperazin-1-sulfonil]-amino}-3-metilbutiratom;
metil 2-(R)-{[4-[(4-benziloksi) fenil]piperazin-1-sulfonil]amino}-3-metilbutiratom (vidi primjer 2) ;
metil 2-(R)-{[4-(5-klorpiridin-2-il) piperazin-1-sulfonil]amino}-3-metilbutiratom (vidi primjer 2);
metil 2-(R)-{[4-(2-fenilbenzoksazol-5-il)piperazin-1-sulfonil]amino}-3-metilbutiratom (vidi primjer 2);
metil 2-(R)-{[4-(4-fenilimidazol-2-il) piperidin-1-sulfonil]amino}-3-metilbutiratom (vidi primjer 2);
metil 1-[4-fenoksipiperidin-1-sulfonil]piperidin-2-(RS)-karboksilatom (vidi gore primjer 3);
metil 2-(RS)-{metil-[4-(5-klorpiridin-2-il)piperazin-1-sulfonil]amino}-4-fenilbutiratom (vidi gore primjer 4);
metil 2-(R)-{3-(piridin-3-il)propil-[4-(4-bromfenil)-piperidin-1-sulfonil]amino}-3-metilbutiratom (vidi gore primjer 5);
metil 2-(R)-{(piridin-3-il)metil-[4-(4-bromfenil)-piperidin-1-sulfonil]amino}-3-metilbutiratom (vidi gore primjer 5),
dobije se
N-hidroksi-2-(R)-{[4-(4-klorfenoksi) piperidin-1-sulfonil]amino}-3-metilbutiramid;
N-hidroksi-2-(R)-{[4-(4-fluorfenoksi) piperidin-1-sulfonil]amino}-3-metilbutiramid;
N-hidroksi-2-(R)-{[4-(4-klorfenil)piperazin-1-sulfonil]amino}-3-metilbutiramid;
N-hidroksi-2-(R)-{[4-[(4-benziloksi) fenil]piperazin-1-sulfonil]amino}-3-metilbutiramid;
N-hidroksi-2-(R)-{[4-(5-klorpiridin-2-il) piperazin-1-sulfonil]amino}-3-metilbutiramid;
N-hidroksi-2-(R)-{[4-(2-fenilbenzoksazol-5-il)-piperazin-1-sulfonil]amino}-3-metilbutiramid;
N-hidroksi-2-(R)-{[4-(4-fenilimidazol-2-il)piperidin-1-sulfonil]amino}-3-metilbutiramid;
N-hidroksi-l-[4-fenoksipiperidin-1-sulfonil]piperidin-2-(RS)-karboksamid;
N-hidroksi-2-(RS)-{metil-[4-(5-klorpiridin-2-il)-piperazin-1-sulfonil]amino}-4-fenilbutiramid;
N-hidroksi-2-(R)-{3-(piridin-3-il)propil-[4-(4-brom-fenil)piperidin-1-sulfonil]amino}-3-metilbutiramid; i
N-hidroksi-2- (R)-{(piridin-3-ilmetil)-[4-(4-bromfenil)-piperidin-1-sulfonil]amino}-3-metilbutiramid.
2. Postupkom opisanim u gornjem primjeru 11, stupanj 1, ali zamjenom metil (R) -2-{[4- (5-klorpiridin-1-iloksi) -piperidin-1-sulfonil]amino}-3-metilbutirata s metil 1-[4-(piridin-4-iltio) piperidin-1-sulfonil]piperidin-2- (R) -karboksilatom, [proizveden kako je opisano u gornjem primjeru 3], dobije se l-[4-(piridin-4-iltio)piperidin-1-sulfonil]piperidin-2- (R) -karboksilnu kiselinu .
Primjer 12
Sinteza N-hidroksi-1-[4-(4-klorfenil) piperazin-1-sulfonil]-piperidin-2-(RS)-karboksamida
Stupanj 1
Otopinu 1-[4-(4-klorfenil)piperazin-1-sulfonil]-piperidin-2-(RS)-karboksilata (164 mg, 0,41 mmola) [proizveden kako je opisano u gornjem primjeru 3] i NaOH (33 mg, 0,82 mmola) u metanol/vodi (5 ml s omjerom 9:1) grije se pod refluksom. Nakon 2 sata reakcijsku smjesu se zgusne u vakuumu, razrijedi s vodom (5 ml) i ekstrahira s dietil eterom. Vodenu fazu se zakiseli na pH 3 s 5%-tnom otopinom kalijevog bisulfata i proizvod se ekstrahira u etil acetat.
Organsku fazu se ispere s otopinom soli, osuši preko MgSO4 i zgusne, čime se dobije 1-[4-(4-klorfenil)piperazin-1-sulfonil]piperidin-2- (RS) -karboksilnu kiselinu kao pjenu (125 mg, 79%).
Stupanj 2
O-(terc.butildimetilsilil)hidroksilamin (57 mg, 0,39 mmola) i 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid hidro-klorid (59 mg, 0,31 mmola) doda se k otopini od l-[4-(4-klorfenil)piperazin-1-sulfonil]-piperidin-2- (RS) -karboksilne kiseline (100 mg, 0,26 mmola) [proizvedena kako je gore opisano] u metilen kloridu (4 ml). Reakcijsku smjesu se miješa preko noći pri sobnoj temperaturi i zatim se razrijedi s metilen kloridom. Otopinu se ispere s vodom, 10%-tnom limunskom kiselinom i otopinom soli i osuši se preko MgSO4. Ostatak nakon odstranjivanja organskog otapala se kromatografira (SiO2, 20-30% etil acetat/heksan), čime se dobije N-terc.butildimetilsiloksi-1-[4-(4-klorfenil)-piperazin-1-sulfonil]piperidin-2-(RS)-karboksamid kao bezbojna pjena (56%).
Stupanj 3
Trifluoroctenu kiselinu (nekoliko kapi) doda se k otopini N-terc .butildimetilsiloksi-1-[4-(4-klorfenil) -piperazin-1-sulfonil]piperidin-2- (RS) -karboksamida (0, 12 mmola [proizveden kako je opisano u gornjem stupnju 2] u metilen kloridu (2 ml) i reakcijsku smjesu se miješa 45 minua pri sobnoj temperaturi- Organska otapala se odstrane u vakuumu i ostatak se otopi u metilen kloridu (25 ml) i ispere sa zas. natrijevim bikarbonatom, otopinom soli i osuši preko MgSO4. Otapalo se odstrani u vakuumu, čime se dobije pjenu koju se ponovno otopi u minimalnoj količini metilen klorida. Doda se dietil eter i dobiveni bijeli talog se odfiltrira, čime se dobije N-hidroksi-1-[4-(4-klorfenil) piperazin-1-sulfonil]piperidin-2- (RS) -karboksamid (67%).
1. Postupkom opisanim u gornjem primjeru 12, ali zamjenom metil 1-[4- (4-klorfenil)piperazin-1-sulfonil]piperidin-2-(RS)-karboksilata s metil 1-[4-(4-feniltio-piperidin-1-sulfonil]piperidin-2- (RS) -karboksilatom [proizveden kako je opisano u gornjem primjeru 3] dobije se N-hidroksi 1-[4-feniltiopiperidin-1-sulfonil]piperidin-2-(RS)-karboksamid.
2. Postupkom opisanim u gornjem primjeru 12, stupnjevi 2 i 3, ali zamjenom 1-[4-(4-klorfenil)piperazin-1-sulfonil]-piperidin-2-(RS)-karboksilne kiseline s 1-[4-(piridin-4-il-tio)piperidin-1-sulfonil]piperidin-2- (R) -karboksilnom kiselinom [proizvedena kako je opisano u gornjem primjeru 11] dobije se N-hidroksi 1-[4-(piridin-4-iltio)piperidin-1-sulfonil]piperidin-2- (R) -karboksamid.
Primjer 13
Sinteza N-hidroksi-2-(R)-{benzil-[4- (4-klorfenil)piperazin-1-sulfonil]amino}propionamida
Otopinu kalijevog hidroksida (1,6 g, 29,2 mmola) u metanolu (9,8 ml) doda se k otopini hidroksilamin hidro-klorida (1,02 g, 14,6 mmolova) u metanolu (9,8 ml) pri 0°C. Nakon 5 minuta doda se otopinu 2-(R)-{benzil-[4-(4-klor-fenil)piperazin-1-sulfonil]amino}propionata (1,101 g, 2, 44 mmola) u metanolu (9,8 ml), [proizveden kako je opisano u gornjem primjeru 2, stupanj 2, ali zamjenom D-valin-sulfamoil klorid metil estera i 4-(5-klor-piridin-2-il-oksi)piperidina s D-alaninsulfamoil klorid metil esterom i 4-(4-klorfenil)piperazinom, zatim benzilacijom kako je opisano u primjeru 4] i reakcijsku temperaturu se pusti da dosegne sobnu temperaturu. Nakon 5 sati reakcijsku smjesu se razrijedi s metilen kloridom (147 ml) i neutralizira s 10%-tnom vodenom HCl. Otapalo se odstrani u vakuumu i ostatak se otopi u metanolu. Neotopljena sol se odfiltrira i N-hidroksi-2-(R)-{benzil-[4- (4-klorfenil)piperazin-1-sulfonil]amino}propionamid se izolira primjenom preparativne HPLC reverznih faza (20-70% aetonitril/ 0,1% vodena trifluoroctena kiselina) kao kristalinična kruta tvar (23%).
Postupkom opisanim u gornjem primjeru 13, ali zamjenom 2- (R) -{benzil-[4- (4-klorfenil) piperazin-1-sulfonil]amino}-propionata s metil 2-(R)-{[4-[ (4-klorbenzilaminokarbonil)-metil]piperidin-1-sulfonil]amino}propionatom [proizveden kako je opisano u gornjem primjeru 2] dobije se N-hidroksi-2- (R)-{[4-[ (4-klorbenzilaminokarbonil) -metil]piperidin-1-sulfonil]amino}propionamid.
Primjer 14
Sinteza N-hidroksi-4-benziloksikarbonil-1-[4- (5-fluorindol-3-il) piperazin-1-sulfonil]piperazin-2- (RS)-karboksiamida Stupanj 1
K otopini 4-(5-fluorindol-3-il)-1,2,3,6-tetrahidro-piridina (3,68 g, 17,0 mmolova) [proizveden kako su opisali Guillaume, J., Dumont, C, Laurent, J., Nedelec, L., Eur. J, Med. Chem., 22, 33, (1987)] u metanolu (80 ml) deoksidiranom s argonom doda se 10%-tni Pd-C (740 mg) i dobivenu smjesu se miješa u atmosferi vodika (1 atm). Nakon 3 sata reakcijsku smjesu se degazira pod argonom, doda se di-terc.butil dikarbonat (5,03 g, 23,0 mmola) i hidrogenira se još 21 sat. Argonom degazirana kaša se filtrira kroz Celite, ispere s metilen kloridom, i filtrat se zgusne u vakuumu. Prekristalizacijom ostatka iz metilen klorid/ heksana dobije se N-terc.butoksikarbonil-4-(5-fluor-indol-3-il)piperidin (65%) kao bijela kruta tvar. Matičnicu (2 g) se kromatografira (SiO2, 15% etil acetat/heksan), čime se dobije još 0,9 g proizvoda (12%).
Stupanj 2
Natrijev hidrid (96 mg, 4,07 mmola) doda se k otopini N-terc.butoksikarbonil-4-(5-fluor-indol-3-il)piperidina (1,28 g, 4,07 mmola) [proizveden kako je opisano u gornjem stupnju 1] u DMF-u (6 ml) pri 0°C i reakcijsku smjesu se miješa 30 minuta. Doda se 2-trimetilsilil-etansulfonil klorid (820 mg, 4,07 mmola) i reakcijsku smjesu se pusti polako, tijekom 30 minuta, zagrijati na sobnu temperaturu. Nakon 2,5 sata reakcijsku smjesu se pogasi s vodom (10 ml) i proizvod se ekstrahira u metilen klorid. Sjedinjeni organski slojevi se osuše preko MgSO4 i zgusnu u vakuumu. Zbog nepotpune reakcije gornju stupnjevi se ponove na izoliranoj sirovoj reakcijskoj smjesi. Krajnji ostatak se kromatografira (PTLC, SiO2, 20% etil aceetat/heksan) čime se dobije se N-terc.butoksikarbonil-[4- (5-fluor-1-(2-tri-metilsililetansulfonil) indol-3-il]piperidin (84%) kao bistro ulje.
Stupanj 3
K otopini N-terc .butoksikarbonil-4-[5-fluor-1- (2-tri-metil-sililetansulfonil) indol-3-il]piperidina (1, 33 g, 2, 73 mmola) [proizveden kako je opisano u gornjem stupnju 2] u metilen kloridu (3 ml) doda se trifluoroctenu kiselinu (4 ml) . Nakon 2 sata reakcijsku smjesu se zgusne u vakuumu i ostatak se podijeli između metilen klorida (50 ml) i 1M NaOH (10 ml) . Organski slojevi se osuše preko MgSO4 i zgusnu u vakuumu, čime se dobije 4-[5-fluor-1-(2-trimetil-sililetansulfonil) indol-3-il]piperidin (100%) . Taj se materijal upotrebljava u slijedećem stupnju bez daljnjeg čišćenja.
Stupanj 4
K otopini 4-[5-fluor-1-(2-trimetilsililetansulfonil)-indol-3-il]piperidina (1,05 g, 2,73 mmola) [proizveden kako je opisano u gornjem stupnju 3] u trietilaminu (0,837 ml, 6,01 mmola) u metilen kloridu (14,4 ml) pri 0°C i tijekom 5 minuta doda se klorsulfonsku kiselinu (0,191 ml, 2,87 mmola). Reakcijsku smjesu se miješa preko noći pri sobnoj temperaturi i zatim se zgusne u vakuumu. Ostatak se razrijedi s benzenom (14,4 ml), doda se fosforni pentaklorid (568 mg, 2,73 mmola) i dobivenu smjesu se grije 2 sata pod refluksom. Heterogenu reakcijsku smjesu se ohladi na sobnu temperaturu i filtrira kroz čep od silika gela (20 g) upotrebom 30% etil acetat/heksana (250 ml). Eluat se ispere s 2,4 N vodenom HCl, osuši preko MgSO4 i zgusne u vakuumu, čime se dobije 4-[5-fluor-1-(2-trimetil-sililetansulfonil) indol-3-il]piperidinsulfamoil klorid (83%) kao blijedo žuta pjena.
Stupanj 5
K otopini amonijeve soli piperazinske kiseline (7,5 g, 57 molova) i trietilamina (17 ml, 122 mmola) u vodi (22 ml) pri 0°C doda se otopinu O-karbobenzil-oksisukcinimida (14,4 g, 57,8 mmolova) u dioksanu (22 ml) tijekom perioda od 1,25 sata. Reakcijsku smjesu se pusti trajno miješati. Nakon 20 sati reakcijsku smjesu se zgusne u vakuumu i ostatak se triturira s toplim etanolom, profiltrira i ispere s eterom, čime se dobije amonijevu sol 4-benzil-oksikarbonilpiperazin-2-(RS)-karboksilne kiseline (63%) kao svjetlo žuto smeđu krutu tvar. Taj se materijal upotrebljava bez daljnjeg čišćenja.
Stupanj 6
U kašu od amonijeve soli 4-benzil-oksikarbonil-piperazin-2-(RS)-karboksilne kiseline (503 mgf 1,90 mmola) [proizvedene kako je opisano u gornjem stupnju 5] u acetonitrilu (3 ml) pri 0°C doda se trimetilsilil cijanid (0,476 ml, 3,80 mmola) i kroz 10 minuta reakcijsku smjesu se zagrije na sobnu temperaturu. U jednom obroku doda se 4-[5-fluor-1-(2=trimetil-sililetan-sulfonil) indol-3-il]-piperidinsulfamoil klorid (300 mg, 0,62 mmola) [proizveden kako je opisano u gornjem stupnju 4] i smjesu se grije 4 sata pod refluksom. Otopinu se ohladi na sobnu temperaturu, doda se metanol (2 ml) i dobivenu heterogenu smjesu miješa se 10 minuta. Kašu se profiltrira kroz čep od silika gela (20 g) upotrebom 10% metilen klorid/heksana (250 ml), filtrat se zgusne i ostatak se kromatografira (PTLC, SiO2, 10% metanol/metilen klorid), čime se dobije 4-benziloksi-karbonil-1-{4-[5-fluor-1- (2-trimetilsililetan-sulfonil)-indol-3-il]piperidin-1-sulfonil}piperazin-2- (RS) -karboksilna kiselina (63%) kao žuta pjena.
Stupanj 7
K otopini 4-benziloksikarbonil-1-{4-[5-fluor-1-(2-trimetil-sililetan-sulfonil) indol-3-il]piperidin-1-sulfonil}-piperazin-2-(RS)-karboksilne kiseline (288 mg, 0,40 mmola) [proizvedene kako je opisano u gornjem stupnju 6] u metilen kloridu (5 ml) pri 0°C dodaju se kap po kap DMF i oksalil klorid (89 ml, 1,0 mmol). Reakcijsku smjesu se zagrije kroz jedan sata na sobnu temperaturu i miješanje se nastavi još 14 sati. Reakcijsku smjesu se zgusne u vakuumu, ponovno se otopi u metilen kloridu (5 ml) i ohladi na 0°C. Doda se N,O-bis-trimetilsilil-hidroksilamin (0,304 ml, 1,42 mmola), reakcijsku smjesu se zagrije na sobnu temperaturu, miješa 3 sata i zatim se ponovno ohladi na 0°C. Nakon dodatka metanola (3 ml) smjesu se miješa još 30 minuta i zatim se zgusne u vakuumu.
Ostatak se podijeli između metilen klorida (50 ml) i vodene 2,4 M HCl (10 ml),organski sloj se odvoji i ispere sa zasićenom vodenom otopinom natrijevog bikarbonata, osuši preko MgSO4 i zgusne u vakuumu, čime se dobije N-hidroksi-4-benziloksikarbonil-1-{4-[5-fluor-1-(2-trimetilsililetansulfonil)indol-3-il]-piperidin-1-sulfonil}-piperazin-2-(RS)-karboksamid kao žuta pjena (250 mg, 86%) . Ostatak se upotrebljava bez daljnjeg čišćenja.
Stupanj 8
Tetrabutilamonijev fluorid (0,194 ml, 1M otopina u tetrahidrofuranu) doda se k otopini od N-hidroksi-4-benzil-oksikarbonil-1-{4-[5-fluor-1-(2-trimetilsililetan-sulfonil)-indol-3-il]-piperidin-1-sulfonil}-piperazin-2- (RS) -karboksamida (0,067 mg, 0,093 mmola) [proizvedene kako je opisano u gornjem stupnju 7] u tetrahidrofuranu (1,6 ml). Reakcijsku smjesu se grije pribl. 20 minuta pri 45°C i zatim se pogasi s ledenom octenom kiselinom (0,011 ml, 0,194 mmola). Reakcijsku smjesu se zgusne i ostatak se kromatografira preparativnom TLC (10% metanol/metilen klorid), čime se dobije N-hidroksi-4-benziloksikarbonil-1-(4-[5-fluorindol-3-il]-piperidin-1-sulfonil}-piperazin-2-(RS)-karboksamid (71%), talište 85,7-89,7°C.
Primjer 15
Sinteza N-hidroksi-4-(N,N-dimetilaminokarbonil)-1-[4-(4,5,6,7-tetrafluorindol-3-il)piperidin-1-sulfonil]-piperazin-2-(R)-karboksiamida
Stupanj 1
K otopini N-benziloksikarbonil-4-piperidona (20,2 g, 90,6 mmolova) u metilen kloridu (600 ml) pri 0°C doda se trimetilsilil trifluormetansulfonat (35,1 ml, 181,2 mmola) i zatim se polako, kap po kap, doda otopinu 4,5,6,7-tetrafluorindola (17,1 g, 90,6 mmolova) u metilen kloridu (300 ml) tijekom 2,5 sata. Nakon 1 sata doda se trietil-silan (57,9 ml, 362,4 mmola) i reakcijsku smjesu se kroz 30 minuta pusti zagrijati na sobnu temperaturu. Reakcijsku smjesu se pogasi sa zas. natrijevim bikarbonatom i odvojen organski sloj se osuši preko MgSO4 i zgusne u vakuumu. Ostatak se podijeli između 50% acetonitril/heksana (1400 ml) i odvojen sloj u acetonitrilu se zgusne u vakuumu. Kruti ostatak se prekristalizira iz apsolutnog EtOH čime se dobije N-benziloksikarbonil-4-(4, 5, 6, 7-tetrafluorindol-3-il)piperidin (66%) kao bijela kruta tvar.
Stupanj 2
K otopini N-benziloksikarbonil-4-(4,5,6,7-tetrafluor-indol-3-il)piperidina (20,0 g, 49,21 mmolova) [proizveden kako je opisano u gornjem stupnju 1] u argonom deoksidiranom 80% etanol/tetrahidrofuranu (800 ml) doda se 10% Pd/C (5 g) i dobivenu smjesu se miješa 3 sata u atmosferi vodika (1 atm). Smjesu se degazira u argonu, profiltrira kroz Celite i zgusne u vakuumu. Kruti ostatak se prekristalizira iz metilen klorid/heksana, čime se dobije 4- (4,5,6,7-tetrafluorindol-3-il)piperidin (90%) kao bijela kruta tvar.
Stupanj 3
Klorsulfonsku kiselinu (2,9 ml, 44,10 mmola) doda se kap po kap tijekom 5 minuta k otopini 4-(4,5,6,7-tetra-fluorindol-3-il)piperidina (12,0 g, 44,10 mmola) [proizveden kako je opisano u gornjem stupnju 2] i trietil-amin (12,9 ml, 92,61 mmola) u metilen kloridu (220 ml) pri 0°C. Reakcijsku smjesu se uz miješanje pusti preko noći zagrijati na sobnu temperaturu i zatim se zgusne u vakuumu. Ostatak se razrijedi s benzenom (220 ml), doda se fosforni penta klorid (9,74 g, 46,78 mmolova) i dobivenu smjesu se grije 2 sata pod refluksom. Heterogenu smjesu se ohladi na sobnu temperaturu i profiltrira kroz čep od silika gela upotrebom 30% etil acetat/heksana za ispiranje. Dobiveni filtrat se ispere s 2,4 M vodenom solnom kiselinom, osuši preko MgSO4 i zgusne u vakuumu, čime se dobije 4-(4,5,6,7-tetrafluorindol-3-il)piperidin-sulfamoil klorid (99%) kao narančasto ulje.
Stupanj 4
U kašu od 4-(N)-terc.butoksikarbonilpiperazin-2-(R)-karboksilne kiseline (34 g, 148 mmolova) [proizveden kako su opisali Bigge, C.F.; Hays, S.J.: Novak, P.M.; Drummond, J.T.; Johnson, G.; Bobovsky, T.P. Tet. Lett. 5193 (1989)] u acetonitrilu (500 ml) doda se trimetilsilil cijanid (47,7 ml, 381 mmol) pri 0°C. Reakcijsku smjesu se tijekom 50 minuta zagrije na sobnu temperaturu i u jednom obroku doda se 4-(4,5,6,7-tetrafluorindol-3-il)piperidin-sulfamoil klorid (16,38 g, 44,1 mmola) [proizveden kako je opisano u gornjem stupnju 3]. Reakcijsku smjesu se grije 36 sati pod refluksom i zatim se ohladi na sobnu temperaturu. Doda se metanol (10 ml) i dobivenu heterogenu smjesu se miješa 10 minuta. Kašu se profiltrira kroz čep od silika gela upotrebom 10% metilen klorid/heksana za ispiranje. Filtrat se zgusne u vakuumu i ostatak se kromatografira (SiO2, 10% metanol/metiln klorid), čime se dobije 25,0 g 4-terc-butoksikarbonil-1-[4- (4, 5, 6, 7-tetraf luorindol-3-il)-piperidin-1-sulfonil]piperazin-2- (R) -karboksilnu kiselinu koju odmah otopi u metilen kloridu (400 ml) i ohladi na 0°C.
K toj otopini doda se O-benzil-hidroksilamin (15,92 g, 129,5 mmolova), 4-dimetilaminopiridin (5,27 g, 43,15 mmola) i 4-metilmorfolin (14,2 ml, 129,5 mmolova), zatim se polako, kroz 15 minuta, doda 1-etil-3-(3-dimetilamino-propil)karbodiimid (17,37 g, 90,62 mmola). Reakcijsku smjesu se pusti preko noći zagrijati na sobnu temperaturu i doda se 2M otopinu HCl. Odvojen sloj u metilen kloridu se osuši preko MgSO4 i zgusne u vakuumu. Ostatak se kromatografira (SiO2, 1% metanol/metilen klorid), čime se dobije N-benziloksi-4-terc.butoksikarbonil-1-[4- (4, 5, 6, 7-tetrafluorindol-3-il) -piperidin-1-sulfonil]piperazin-2- (R) -karboksamid (78%) kao žuta pjena.
Stupanj 5
K otopini N-benziloksi-4-terc.butoksikarbonil-1-[4-(4,5,6,7-tetrafluorindol-3-il)piperidin-1-sulfonil]-piperazin-2-(R)-karboksamida (24,40 g, 36,40 mmolova) [proizveden kako je opisano u gornjem stupnju 4] u metilen kloridu (90 ml) doda se trifluoroctenu kiselinu (60 ml) . Reakcijsku smjesu se miješa 2 sata u vakuumu i podijeli između etil acetata (500 ml) i zas. otopine natrijevog bikarbonata (200 ml). Vodeni sloj se ispere s etil acetatom i sjedinjeni organski slojevi se osuše preko MgSO4 i zgusnu u vakuumu. Ostatak se otopi u etil acetatu (40 ml) i polako se doda k heksanu (200 ml) uz snažno miješanje. Dobivenu kašu se profiltrira, čime se dobije 20,65 g N-benziloksi-1-[4-(4,5,6,7-fluorindol-3-il)-piperidin-1-sulfonil]-piperazin-2-(R)-karboksiamida kao bijele krute tvari.
Stupanj 6
Otopinu N-benziloksi-1-[4- (4, 5, 6, 7-tetraf luorindol-3-il)piperidin-1-sulfonil]piperazin-2- (R) -karboksiamida (12 g, 21,08 mmola) [proizveden kako je opisano u gornjem stupnju 5] i 2, 6-luitidina (4,0 ml, 33,73 mmola) u metilen kloridu (100 ml) pomiješa se s dimetilkarbamoil kloridom (3,10 ml, 33,73 mmola) i miješa se 14 sati. Reakcijsku smjesu se ispere s 3M vodenom otopinom HCl (20 ml, s otopinom soli, osuši preko MgSO4 i zgusne u vakuumu. Ostatak se kromatografira (SiO2, 30% etil acetat/heksan, zatim 5% metanol/metilen klorid). Proizvod se otopi u etil acetatu (25 ml) i kap po kap doda se k heksanu (200 ml) uz snažno miješanje. Proizvod se odfiltrira, čime se dobije N-benziloksi-4- (N, N-dimetilaminokarbonil) -1-[4- (4, 5, 6, 7-tetrafluorindol-3-il)piperidin-1-sulfonil]-piperazin-2- (R) -karboksiamid (67%) kao bijela kruta tvar.
Stupanj 7
Otopinu N-benzoiloksi-4-(N,N~dimetilaminokarbonil)-1-[4-(4,5,6, 7-tetrafluorindol-3-il)piperidin-1-sulfonil]-piperazin-2-(R)-karboksiamida (8,90 g, 13,97 mmolova) [proizveden kako je opisano u gornjem stupnju 6] u argonom deoksidiranom 80% etanol/tetrhidrofuranu (470 ml) pomiješa se s 10% Pd/C (3,5 g) i miješa se 45 minuta u atmosferi vodika (1 atm). Reakcijsku smjesu se degazira u argonu, profiltrira kroz Celite i filtrat se zgusne u vakuumu. Doda se etil acetat (5 ml) i otopinu se doda, kap po kap, k heksanu (250 ml) uz snažno miješanje. Krutu tvar se odfiltira, čime se dobije N-hidroksi-4-(N,N-dimetilaminokarbonil) -1-[4-(4,5,6,7-tetrafluorindol-3-il)piperidin-1-sulfonil]-piperazin-2- (R) -karboksiamid (96%) kao bijela kruta tvar.
1. Postupkom opisanim u primjeru 15, stupanj 5, ali zamjenom N-benziloksi-1-terc.butoksikarbonil-1-[4- (4, 5, 6, 7-tetrafluorindol-3-il)piperidin-1-sulfonil]-piperazin-2- (R) -karboksiamida s N-terc.butoksi-1-terc.butoksikarbonil-4-{[4-(4-klorbenzoil)piperidin-1-sulfonil]amino}piperidin-4-karboksiamidom [proizveden kako je opisano u gornjem primjeru 10] dobije se N-terc.butoksi-4-{[4- (4-klorbenzoil) -piperidin-1-sulfonil]amino}piperidin-4-karboksamid. 2. Postupkom opisanim u primjeru 15, stupanj 4, ali zamjenom O-benzilhidroksilmina i 4-(4,5,6,7-tetrafluor-indol-3-il)piperidin sulfamoil klorida s O-terc.butil-hidrokšilaminom i 4- (4-klorbenzoil)piperidinsulfamoil kloridom dobije se N-terc.butoksi-4-terc.butoksikarbonil-1-[4- (4-klorbenzoil) piperidin-1-sulfonil]piperazin-2- (R) -karboksamid. Taj je materijal pretvoren u N-terc.butoksi-1-[4- (4-klorbenzoil) piperidin-1-sulfonil]piperazin-2- (R) -karboksamid hidrolizom s 15-20%-tnom trifluoroctenom kiselinom u metilen kloridu i tijesnim praćenjem reakcije pomoću TLC.
Primjer 16
Sinteza N-hidroksi-N-metil-1-[4-(5-fluorindol-3-il)-piperidin-1-sulfonil]piperidin-4-karboksiamida
Stupanj 1
Klorsulfonsku kiselinu (14,25 ml, 214,5 mmolova) doda se kap po kap k otopini 2- (R) -metoksikarbonilpiperidin HCl soli (35,0 g, 195 mmolova) i trietilamina (86,96 ml, 624 mmola) u metilen kloridu (550 ml) ohlađenoj na 0°C. Reakcijsku smjesu se miješa 5 sati, zgusne se u vakuumu i osuši preko noći u visokom vakuumu. Dobivenu žutu krutu tvar suspendira se u benzenu (500 ml) i doda se fosforni pentaklorid (40,6 g, 195 mmolova). Reakcijsku smjesu se grije pod refluksom 5 sati uz snažno miješanje i zgusne u vakuumu. Dobivenu kašu se pomiješa s eterom (300 ml) i profiltrira. Krutu tvar se ispere dodatkom etera (300 ml) i sjedinjeni fitlrati se isperu s vodom, otopinom soli i osuše preko MgSO4, te zgusnu, čime se dobije 2-(R)-metoksikarbonilpiperidin-1-sulfamoil klorid (88%) kao tamno žuto ulje koje se upotrebljava bez daljnjeg čišćenja.
Stupanj 2
Otopinu 4- (5-fluorindol-3-il)piperidina (0,40 g, 1,83 mmola) i trietilamina (1,02 ml, 7,33 mmolova) u tetrahidro-furanu (13 ml) pomiješa se s 2-(R)-metoksikarbonii-piperidin-1-sulfamoil kloridom (0,66 g, 2,75 mmola) [proizveden kako je opisano u gornjem stupnju 1] i reakcijsku smjesu se miješa 24 sata pri sobnoj temperaturi. Reakcijsku smjesu se pogasi sa zas. otopinom amonijevog klorida i ekstrahira s etil acetatom. Organski sloj se ispere s otopinom soli, osuši preko MgSO4 i zgusne. Ostatak se kromatografira (PTLC, SiO2, 20-30% etil acetat/heksan) čime se dobije metil 1-[4-(5-fluorindol-3-il)piperidin-1-sulfonil]piperidin-2- (R) -karboksilat (61%) kao ulje. Taj se materijal pretvori u 1-[4-(5-fluorindol-3-il)piperidin-1-sulfonil]piperidin-2-(R)-karboksilnu kiselinu postupkom opisanim u primjeru 11, stupanj 1, ali zamjenom metil (R) -2-{[4- (4-klorpiridin-2-iloksi) -piperidin-1-sulfonil]amino}-3-metilbutirata s 1-[4-(5-fluorindol-3-il)piperidin-1-sulfonil]piperidin-2- (R) -karboksilatom.
Stupanj 3
K otopini 1-[4-(5-fluorindol-3-il)piperidin-1-sulfonil]piperidin-2-(R)-karboksilne kiseline (0,46 g, 1,12 mmola) [proizvedena kako je opisano u gornjem stupnju 2] u metilen kloridu (10 ml) doda se O-benzilhidroksilamin-hidrokloridnu sol (0,54 g, 3,36 mmola), zatim 4-dimetil-aminopiridin (0,15 g, 1,23 mmola), 4-metilmorfolin (0,38 ml, 3,47 mmola) i l-etil-3-(3-dimetilaminopropil)karbo-di-imid (0,43 g, 2,24 mmola). Reakcijsku smjesu se miješa 2 sata pri sobnoj tempraturi, razrijedi s metilen kloridom (50 ml) i ispere s 1M HCl. Organski sloj se ispere s otopinom soli, osuši preko MgSO4 i zgusne, čime se dobije N-benziloksi-1-[4- (5-fluorindol-3-il)piperidin-1-sulfonil]-piperidin-2-(R)-karboksamid (95%) kao bistro ulje. Taj se materijal upotrebljava bez daljnjeg čišćenja.
Stupanj 4
Bezvodni kalijev karbonat (736 mgf 533 mmola) u jod-metanu (0,133 ml, 2,13 mmola) doda se k otopini N-benzil-oksi-1-[4-(5-fluorindol-3-il)piperidin-1-sulfonil]-piperidin-2-(R)-karboksamida (549 mg, 1,07 mmola) [proizvedena kako je opisano u gornjem stupnju 3] u dimetil-formamidu (11 ml) pri sobnoj temperaturi. Nakon 2 sata reakcijsku smjesu se razrijedi s etil acetatom (50 ml) i zatim se ispere s 0,1 M HC1, otopinom soli i osuši preko MgSO4. Otapalo se odstrani u vakuumu i ostatak se kromatografira (PTLC, SiO2, 40% etil acetat/heksan), čime se dobije N-benziloksi-N-metil-1-[4-(5-fluorindol-3-il)-piperidin-1-sulfonil]piperidin-2- (R) -karboksamid (71%) kao bijela kruta tvar.
Stupanj 5
Suspenziju od 10% Pd/C (0,20 g) i N-benziloksi-N-metil-1-[4- (5-fluorindol-3-il) -piperidin-1-sulfonil]-piperidin-2-(R)-karboksamida (0,40 g, 0,75 mmola) [proizveden kako je opisano u gornjem stupnju 4] u 80% etanol/tetrahidrofuranu (6 ml) miješa se 70 minuta u atmosferi vodika (1 atm). Reakcijsku smjesu se degazira s dušikom, profiltrira kroz Celite i filtrat se zgusne u vakuumu. Ostatak se kromatografira (PTLC, SiO2, 10% metanol/metilen klorid), čime se dobije N-hidroksi-N-metil-1-[4- (5-fluorindol-3-il) -piperidin-1-sulfonil]piperidin-2-(R)-karboksamid (83%) kao bijela kruta tvar.
1. Postupkom opisanim u primjeru 16, ali zamjenom 2-(R)-metoksi-karbonilpiperidin-1-sulfamoil klorida i 4- (5-fluor-indol-3-il)piperidina s 2-(RS)-etoksikarbonil-piperidin-1-sulfamoil kloridom i 4-(6-fluorbenzizoksazol-3-il)-piperidinom ((proizveden kako su opisali Strupczewski, J.T., Allen, R.C., Gardner, B.A., Schmid, B. L., Stache, U., Glamkowski, E, J., Jones, M. C, Ellis, D.B., Huger, F. P Dunn, R.W., J, Med. Chem., 28, 161, (1985)), dobije se etil 1-[4-(6-fluorbenzizoksazol-3-il)piperidin-1-sulfonil]-piperidin-2-(RS)-karboksilat. Taj je materijal pretvoren u N-hidroksi-1-[4- (6-fluorbenzizoksazol-3-il)piperidin-1-sulfonil]piperidin-2-(RS)-karboksamid postupkom opisanim u primjeru 11.
2. Postupkom opisanim u primjeru 16, stupanj 2, ali zamjenom 4-(5-fluorindol-3-il)piperidina s 1,2,3,4-tetrahidro-beta-karbolinom dobven je metil 1-[1,2,3,4-tetrahidro-beta-karbolin-2-sulfonil]piperidin-2- (RS) -karboksilat koji je pretvoren u N-hidroksi-1-[1, 2,3,4-tetrahidro-beta-karbolin-2-sulfonil]piperidin-2- (R) -karboksamid postupkom opisanim u gornjem primjeru 16, stpnjevi 3 i 5.
3. Postupkom opisanim u gornjem primjeru 16, stupanj 3, ali zamjenom 1-[4-(5-fluorindol-3-il)piperidin-1-sulfonil]-piperidin-2-(R)-karboksilne kiseline s 5-(bifenil-4-il-metil)-1,1-diokso-l,2,5-tiadiazolidin-2-acetatom [proizveden kako je opisano u gornjem primjeru 8] dobiven je N-benziloksi-5-(bifenil-4-ilmetil)-1,1-diokso-1,2, 5-tiadi-azolidin-2-acetamid koji je pretvoren u N-hidroksi-5-(bifenil-4-ilmetil)-1,1-diokso-l,2,5-tiadiazolidin-2-acet-amid postupkom iz primjera 16, stupnja 5.
Primjer 17
Sinteza N-hidroksi-2-[4- (5-hidroksiindol-3-il)piperidin-1-sulfonil]piperidin-2- (RS) -karboksamida
Stupanj 1
Kalijev terc.butoksid (2,81 g, 25,02 mmolova) doda se k otopini 5-hidroksi-indola (1/11 g, 8,34 mmolova) u terc.butil alkoholu. K purpurnoj reakcijskoj smjesi doda se pri sobnoj temperaturi l-benziloksikarbonil-4-piperidon (3f89 g, 16,67 mmolova). Nakon 16 sati reakcijsku smjesu se razrijedi s etil acetatom (100 ml) i ispere sa zasićenim natrijevim bikarbonatom, otopinom soli, osuši se preko MgSO4 i zgusne u vakuumu. Ostatak se kromatografira (SiO2, 25-45% etil acetat/heksan) , čime se dobije 4-(5-hidroksi-indol-3-il)-1,2,3,6-tetrahidropiridin kao bijela kruta tvar (92%).
Stupanj 2
Tetrahidrofuran (96 ml) doda se u argonom deoksidiranu tikvicu u kojoj se nalazi 4- (5-hidroksiindol-3-il)-1, 2, 3, 6-tetrahidropiridin (2,67 g, 7,64 mmola) [proizveden kako je opisano u gornjem primjeru 1] i 10%-tni paladij na ugljenu (2,67 g) . Reakcijsku smjesu se hidrogenira 15 sati pod 60 psi na parr aparatu. Reakcijsku smjesu se degazira, filtrira kroz Celite i zgusne u vakuumu, čime se dobije 4-(5-hidroksi-indol-3-il)piperidin kao bijela kruta tvar (95%). Taj se materijal pretvori u 1-[4-(5-hidroksiindol-3-il)piperidin-1-sulfonil]piperidin-2- (RS) -karboksilnu kiselinu (99%) postupkom opisanim u gornjem primjeru 16, stupanj 2, ali zamjenom 4-(5-fluorindol-3-il)piperidina i 2-(R)-metoksikarbonil-piperidin-1-sulfamoil klorida s 4- (5-hidroksiindol-3-il)piperidinom i 2-(RS)-metoksikarbonil-piperidin-1-sulfamoil kloridom.
Stupanj 3
N-hidroksisukcinimid (0,181 g, 1,57 mmola), 4-dimetil-aminopiridin (96 mg, 0,78 mmola) i 1- (3-dimetilamino-propil)-3-etilkarbodiimid hidroklorid (0,33 g, 1,73 mmola) dodaju se k otopini 1-[4-(5-hidroksiindol-3-il)piperidin-1-sulfonil]piperidin-2-(RS)-karboksilnoj kiselini [proizvedena kako je opisano u gornjem stupnju 2] u 30%-tnom dimetil-formamid/metilen kloridu (5,5 ml). Nakon 2 sata miješanja pri sobnoj temperaturi, reakcijsku smjesu se razrijedi s metilen kloridom (50 ml) i ispere s 1M HCl, otopinom soli i osuši preko MgSO4. Organska otapala se ispare u vakuumu i ostatak se otopi u 50%-tnom etil acetat/metanolu (13,4 ml). Tu otopinu se doda k otopini 50%-tnog vodenog hidroksiamina (6,7 ml, 109 mmolova) u metanolu (6,7 ml) pri -30°C uz snažno miješanje. Nakon 10 minuta reakcijsku smjesu se pogasi s 1M HCl (na kraju pH = 3) i zatim se zgusne u vakuumu. Ostatak se ekstrahira s etil acetatom i organski sloj se ispere s otopinom soli i osuši preko MgSO4. Organska otapala se ispare u vakuumu i ostatak se kromatografira (SiO2, 10% metilanol/metilen klorid), čime se dobije N-hidroksi-1-[4- (5-hidroksiindol-3-il)piperidin-1-sulfonil]piperidin-2- (RS) -karboksamid (22%) kao bijela kruta tvar (22%).
Postupkom opisanim u primjeru 17, stupanj 3, ali zamjenom 30%-tnog dimetilformamid/metilen klorida i 1-[4-(5-hidroksi-indol-3-il)piperidin-1-sulfonil]piperidin-2-(RS)-karboksilne kiseline sa 6-benziloksikarbonil)amino-2-(R) -{[4- (4-klorfenil)piperazin-1-sulfonil]amino}heksanskom kiselinom [proizvedena kako je opisano u gornjem primjeru 9] dobiven je N-hidroksi-(6-benziloksikarbonil)amino-2-(R)-{[4-(4-klorfenil)piperazin-1-sulfonil]amino}heksanoamid.
Primjer 18
Sinteza N-hidroksi-2-(R)-1-[4-(pirol-3-il)piperidin-1-sulfonil]piperidin-2-(R)-karboksamida
Stupanj 1
K otopini N-terc.butoksikarbonil-4-piperidona (1,11 g, 39 mmolova) u metilen kloridu (200 ml) pri 0°C doda se trifluoroctenu kiselinu (70 ml) i dobivenu otopinu pusti se tijekom 1,5 sata zagrijati na sobnu temperaturu. Reakcijsku smjesu se zgusne u vakuumu, suši se 3 sata u visokom vakuumu i doda se 25%-tni voda/dioksan (70 ml) . K toj otopini doda se natrijev karbonat (8,3 g, 78 mmolova) i 2-(R)-metoksikarbonil-piperidin-1-sulfamoil klorid (3,5 g, 15,6 mmolova) i dobivenu suspenziju miješa se brzo pri sobnoj temperaturi. Nakon 24 sata reakcijsku smjesu se profiltrira i filtrat se razrijedi s etil acetatom (150 ml), vodom (200 ml) i zakiseli s 1M HCl. Vodeni sloj se ekstrahira s etil acetatom i sjedinjeni organski slojevi se isperu s otopinom soli, osuše preko MgSO4 i zgusnu, čime se dobije metil 1- (4-piperidon-1-sulfonil)piperidin-2-(R)-karboksilat (96%) kao blijedo žuto ulje koje se upotrebljava bez daljnjeg čišćenja.
Stupanj 2
Otopinu N-triizopropilsililpirola (1,62 ml, 6,57 mmolova) u metilen kloridu (50 ml) doda se tijekom 1,5 sata k otopini metil 1- (4-piperidon-1-sulfonil)piperidin-2-(R)-karboksilata [proizveden kako je opisano u gornjem stupnju 1] i trimetilsilil trifluormetansulfonata (2.54 ml, 13,14 mmolova) u metilen kloridu (110 ml) pri -78°C. Doda se trietilsilan (4,2 ml, 26,28 mmolova) i nakon 2 sata reakcijsku smjesu se ispere sa zasićenim natrijevim bikarbonatom, otopinom soli i osuši preko MgSO4.
Otapalo se ispari u vakuumu, a ostatak se kromatografira (SiO2, 10-20% etil acetat/heksan), čime se dobije metil 1-[4-(1-triizopropilsililpirol-3-il)piperidin-1-sulfonil]piperidin-2-(R)-karboksilat koji se upotrebljava u slijedećem stupnju bez daljnjeg čišćenja.
Stupanj 3
Tetrabutilamonijev fluorid (2.45 ml, 2,45 mmola) doda se k otopini metil l-[4- (l-triizopropilsililpirol-3-il)-piperidin-1-sulfonil]piperidin-2-(R) -karboksilata (2,5 g, 4,89 mmola [proizveden kako je opisano u gornjem stupnju 2] u tetrahidrofuranu (48 ml) pri 0°C. Nakon 30 minuta reakcijsku smjesu se razrijedi s etil acetatom, ispere s vodom, otopinom soli i osuši preko MgSO4. Ostatak se kromatografira (SiO2, 15-40% etil acetat/heksan), čime se dobije metil 1-[4-(1-pirol-3-il)piperidin-1-sulfonil]-piperidin-2-(R)-karboksilat (31%) Kao bistro ulje. Taj se materijal pretvori u 1-[4-(1-pirol-3-il)piperidin-1-sulfonil]piperidin-2- (R) -karboksilnu kiselinu (93%) postupkom opisanim u primjeru 11, stupanj 1, ali zamjenom metil (R) -2-{[4- (5-klorpiridin-2-iloksi)piperidin-1-sulfonil]amino}-3-metilbutirata s 1-[4-(1-pirol-3-il)-piperidin-1-sulfonil]piperidin-2- (R) -karboksilatom.
Stupanj 4
Postupkom opisanim u primjeru 17, stupanj 4, ali zamjenom 30%-tnog dimetilformamid/metilen klorida i 1-[4-(5-hidroksiindol-3-il) piperidin-1-sulfonil]piperidin-2-(RS)-karboksilne kiseline s 1-[4-(pirol-3-il)piperidin-1-sulfonil]piperidin-2-(R)-karboksilnom kiselinom [proizvedena kako je opisano u gornjem stupnju 3] dobiven je N-hidroksi-1-[4-(pirol-3-il) piperidin-1-sulfonil]piperidin-2- (R) -karboksamid (21%) kao bijela kruta tvar.
Primjer 19
Sinteza N-hidroksi-1-[4-(5-cijano-1-metansulfonilindol-3-il)piperidin-1-sulfonil]piperidin-2- (R) -karboksamida
Stupanj 1
Otopinu 5-cijanoindaola (10,00 g, 70,34 mmola) u acetonitrilu (120 ml) doda se k otopini 1-benziloksi-karbonil-4-piperidona (8,20 g, 35,17 mmolova) i trimetil-silil trifluoemetansulfonata (6f80 ml, 35,17 mmolova) u acetonitrilu (230 ml) kroz dodatni lijevak pri 0°C tijekom 1,5 sata. Pri 0°C doda se trietilsilan (4,2 ml, 26,28 mmolova) i reakcijsku smjesu se pusti da se postupno, tijekom 2 sata, zagrije na sobnu temperaturu. Reakcijsku smjesu se razrijedi s etil acetatom i ispere sa zasićenom otopinom natrijevog bikarbonata, otopinom soli, osuši se preko MgSO4 i zgusne u vakuumu. Ostatak se razrijedi s acetonitrilom (300 ml) i heksanom (200 ml) i miješa se 20 minuta. Organska otapala se odstrane u vakuumu i ostatak se kromatografira (SiO2, 20-40% etil acetat/heksan), čime se dobije 1-benziloksikarbonil-4-(5-cijanoindol-3-il)piperidin kao bijela kristalinična kruta tvar (59%).
Stupanj 2
Natrijev hidrid (115 mg, 4,8 mmola) doda se k otopini 1-benziloksikarbonil-4-(5-cijanoindol-3-il)piperidina (1,5 g, 4,17 mmola) [proizveden kako je opisano u gornjem stupnju 1] u dimetilformamidu (12 ml) pri 0°C. Nakon 30 minuta doda se metansulfonil klorid (0,81 ml, 10,43 mmolova) i nakon 2,5 sata miješanja reakcijsku smjesu se pusti kroz 1 sat zagrijati na sobnu temperaturu. Zatim se reakcijsku smjesu razrijedi se s etil acetatom (100 ml) i ispere s vodom, otopinom soli i osuši preko MgSO4. Organska otapala se ispare u vakuumu i ostatak se kromatografira (PTLC, SiO2, 40% etil acetat/heksan), čime se dobije 1-benziloksikarbonil-4-(5-cijano-1-metansulfonilindol-3-il)-piperidin (54%) kao blijedo žuto ulje.
Stupanj 3
10%-tni paladij na ugljenu (0,49 g) doda se k otopini 1-benziloksikarbonil-4-(5-cijano-1-metansulfonilindol-3-il)piperidina (0,98 gf 2,24 mmola) [proizveden kako je opisano u gornjem stupnju 2] u 80%-tnom etanol/tetrahidro-furanu (10 ml) u atmosferi argona. Reakcijsku smjesu se miješa 2 sata u atmosferi vodika (1 atm). Reakcijsku smjesu se degazira, filtrira kroz Celite i zgusne u vakuumu, čime se dobije 4-(5-cijano-1-metansulfonilindol-3-il)piperidin (97%) kao bijela kruta tvar. Taj se materijal pretvori u N-hidroksi-1-[4- (5-cijano-1-metansulfonilindol-3-il)-piperidin-1-sulfonil]-piperidin-2-(R)-karboksamid pretvorbom u njegov 4-(5-cijano-1-metansulfonilindol-3-il)piperidin-1-sulfonil klorid postupkom opisanim u primjeru 16, stupanj 1 i povezivanjem sulfonil klorida s (R)-pipekolinska kiselina (L)-tartaratom, čime se dobije 1-[4-(5-cijano-1-metan-sulfonilindol-3-il)piperidin-1-sulfonil]piperidin-2- (R) -karboksilna kiselina (86%) postupkom opisanim u primjeru 16, stupnjevi 3 i 5; talište 143,3-143,9°C.
Postupkom opisanim u primjeru 19, stupanj 3, ali zamjenom 1-benziloksikarbonil-4-(5-cijano-1-metansulfonil-indol-3-il)piperidina s 1-benziloksikarbonil-4-[5-cijano-1-(2-trimetilsililmetansulfonilindol-3-il]piperidinom [proizveden kako je opisano u primjeru 14, stupanj 2, zamjenom 1-benziloksikarbonil-4-(5-cijanoindol-3-il)-piperidina s N-terc.butoksikarbonil-4-(5-fluorindol-3-il)-piperidinom] dobije se 4-[5-cijano-1-(2-trimetilsilil-etan-sulfonilindol-3-il]-piperidin.
Primjer 20
Sinteza N-hidroksi-1-[4-(5-cijanoindol-3-il)piperidin-1-sulfonil]-4-(N,N-dimetilaminosulfonil)piperazin-2-(R)-karboksamida
Stupanj 1
N,N-dimetilsulfamoil klorid (0,14 ml, 1,31 mmola), natrijev karbonat (0,46 g, 4,37 mmola) i voda (3 ml) dodaju se k otopini N-benziloksi-1-{4-[5-cijano-1-(2-trimetilsilil-etansulfonil) indol-3-il]piperidin-1-sulfonil}-1,4-piperazin-2-(R)-karboksamida (0,6 g, 0,87 mmola) [proizveden iz 4-[5-cijano-1-(2-trimetilsililetansulfonil)-indol-3-il]-piperidina postupkom opisanim u primjeru 19, stupanj 3, primjeru 14, stupanj 4 i primjeru 15, stupnjevi 4 i 5] u dioksanu (6 ml) pri sobnoj temperaturi. Nakon 1 sata reakcijsku smjesu se zakiseli s 1M HCl i zgusne u vakuumu. Vodeni sloj se razrijedi s etil acetatom (75 ml) i vodom. Organski sloj se ispere s otopinom soli, osuši preko MgSO4 i zgusne u vakuumu. Ostatak se kromatografira (PTLC, SiO2,35% etil acetat/heksan) čime se dobije N-benziloksi-1-{4-[5-cijano-1-(2-trimetilsililetansulfonil)indol-3-il]-piperidin-1-sulfonil}-4-(N,N-dimetilaminosulfonil)-piperazin-2-(R)-karboksamid (71%) kao bijela kruta tvar.
Stupanj 2
Otopinu tetrabutilamonijevog fluorida u tetrahidro-furanu (1,54 ml, 1,54 mmola) doda se k otopini N-benzil-oksi-1-{4-[5-cijano-1-(2-trimetilsilil-etansulfonil)-indol-3-il]piperidin-1-sulfonil}-4- (N, N-dimetilamino-sulfonil) -piperazin-2-(R)-karboksamida (0,49 g, 0,62 mmola) i reakcijsku smjesu sedrži 30 minuta na uljnoj kupelji pri 55°C. Reakcijsku smjesu se razrijedi s 1M HCl i zgusne u vakuumu. Ostatak se ekstrahira s etil acetatom i organski sloj se ispere s otopinom soli, osuši preko MgSO4 i zgusne u vakuumu, čime se dobije N-benziloksi-1-[4- (5-cijanoindol-3-il)piperidin-1-sulfonil]-4- (N,N-dimetilamino-sulfonil) -piperazin-2-(R)-karboksamid (99%) kao žuto smeđa kruta tvar. Taj se materijal pretvori u N-hidroksi-1-[4- (5-cijanoindol-3-il) piperidin-1-sulfonil]-4- (N, N-dimetilamino-sulfonil)piperazin-2-(R)-karboksamid postupkom opisanim u primjeru 16, stupanj 5.
Postupkom opisanim u primjeru 20, stupanj 1, ali zamjenom N-benziloksi-1-{4-[5-cijano-1-(2-trimetilsilil-etansulfonil) indol-3-il]piperidin-1-sulfonil}-1,4-piperazin-2- (R) -karboksamida s N-terc.butoksi-4-{[4- (4-klorbenzoil) -piperidin-1-sulfonil]amino}-piperidin-4-karboksamidom [proizveden kako je opisano u gornjem primjeru 15] dobiven je N-terc.butoksi-4-{[4- (4-klorbenzoil)piperidin-1-sulfonil]amino}-1-metansulfonil-piperidin-4-karboksamid. Taj se materijal pretvori u N-hidroksi-4-{[4-(4-klorbenzoil)-piperidin-1-sulfonil]amino}-1-metansulfonilpiperidin-4-karboksamid postupkom opisanim u primjeru 10, stupanj 2.
Primjer 21
Sinteza N-hidroksi-1-{4-[5-(4-klorfenil)pirol-2-il]-piperidin-1-sulfonil}piperidin-2-(R)-karboksamida
Stupanj 1
Otopinu 2-(4-klorfenil)pirola (409 mg, 2,3 mmola) u metilen kloridu (15 ml) doda se k otopini trimetilsilil trifluormetansulfonata (0,45 ml, 2,4 mmola) i metil (R)-1-(4-piperidon-1-sulfonil)piperidin-2-karboksilata (700 mg, 2,3 mmola) [proizveden kako je opisano u primjeru 18, stupanj 1] u metilen kloridu (20 ml) pri 0°C tijekom perioda od 15 minuta. Doda se trietilsilan (0,71 ml, 9,2 mmolova) i nakon miješanja 10 minuta doda se zasićenu otopinu natrijevog bikarbonata (35 ml) . Reakcijsku smjesu se ekstrahira dva puta s metilen kloridom i sjedinjeni organski ekstrakti se isperu s otopinom soli i osuše preko MgSO4. Organski ekstrakti se zgusnu u vakuumu i ostatak se kromatografira (SiO2, 25% etil acetat/heksan), čime se dobije metil 1-{4-[5-(4-klorfenil)pirol-2-il]piperidin-1-sulfonil}piperidin-2-(R)-karboksilat (47%) kao bijela kruta tvar. Taj se materijal pretvori u N-hidroksi-1-{4-[5-(4-klorfenil)pirol-2-il]piperidin-1-sulfonil}piperidin-2- (R) -karboksamid (47%) postupkom opisanim u primjeru 11, stupanj 1 i primjeru 17, stupanj 4.
Primjer 22
Sinteza N-hidroksi-6-amino-2- (R) -{[4- (4-klorfenil)piperazin-1-sulfonil]amino}heksanoamida
Stupanj 1
Trimetilsilil jodid (0,026 ml, 0,19 mmola) doda se k otopini N-hidroksi-6-(benziloksikarbonil)amino-2-(R)-{[4- (4-klorfenil)piperazin-l-sulfonil]amino}heksanoamida (103 mg, 0,19 mmola) [proizveden kako je opisano u primjeru 17, stupanj 3] u acetonitrilu (2 ml) pri 0°C. Reakcijsku smjesu se pusti zagrijati na sobnu temperaturu, doda se još trimetilsilil jodida (0,47 mmola, 0,065 ml) u obrocima po 0,5 ekv. tijekom 2,5 sata.
Doda se metanol (1,0 ml) i reakcijsku smjesu se zgusnu u vakuumu. Ostatak se kromatografira (SiO2, 2%-10% metanol/metilen klorid), čime se dobije N-hidroksi-6-amino-2- (R) -{[4- (4-klorfenil) -piperazin-1-sulfonil]amino}heksanoamid (43,5%) kao žuto smeđa kruta tvar.
Primjer 23
Sinteza N-hidroksi-1-[4-(5-fluorindol-3-il)piperidin-1-sulfonil]-4-ciklopropilmetilpiperazin-2- (R) -karboksamida Stupanj 1
K otopini N-benziloksi-l-{4-[5-fluor-1-(2-trimetil-sililetan-sulfonil) indol-3-il]piperidin-1-sulfonil}-piperazin-2-(R)-karboksamida (424 mg, 0,68 mmola) [proizveden kako je opisano u primjeru 15, stupnjevi 4 i 5, ali zamjenom 4- (4,5,6,7-tetrafluorindol-3-il)piperidin-sulfamoil)klorida sa 4-[5-fluor-1-(2-trimetilsililetan-sulfonil) -indol-3-il]piperidin-sulfamoil kloridom] u DMF-u (3 ml) doda se kalijev karbonat (470 mg, 3,4 mmola) i ciklopropilmetil bromid (101 mg, 0,75 mmola) i suspenziju se snažno miješa 24 sata pri sobnoj tempraturi. Doda se vodu i reakcijsku smjesu se ekstrahira s etil acetatom. Organski sloj se ispere s otopinom soli, osuši preko MgSO4 i zgusne u vakuumu. Ostatak se kromatografira (SiO2, PTLC, 50% etil acetat/heksan) čime se dobije N-benziloksi-1-{4-[5-fluor-1-(2-trimetil-sililetan-sulfonil)-indol-3-il]-piperidin-1-sulfonil}-4-ciklopropilmetilpiperazin-2- (R)-karboksamid kao blijedo žuto ulje. Taj se materijal pretvori u N-hidroksi-1-{4-[5-fluor-indol-3-il]piperidin-1-sulfonil}-4-ciklopropilmetilpiperazin-2-(R)-karboksamid postupkom opisanim u primjeru 20, stupanj 2.
Primjer 24
Sinteza N-hidroksi-1-[4- (4-klorbenzoil)piperidin-1-sulfonil]-4-aminokarbonilpiperazin-2- (R) -karboksamida
Stupanj 1
K otopini N-terc.butoksi-1-[4- (4-klorbenzoil) -piperidin-1-sulfonil]piperazin-2- (R) –karboksamida [proizveden kako je opisano u gornjem primjeru 15] (600 mg, 1,23 mmola) u metilen kloridu (8 ml) dodaju se trietilamin (0,15 ml, 1,1 mmola) i terc.butil-izocijanat (0,15 ml, 1,33 mmola). Reakcijsku smjesu se miješa 4 sata, zgusne u vakuumu i ostatak se kromatografira (SiO2, PTLC, 50% etil acetat/heksan), čime se dobije N-terc.butoksi-4-terc.butil-aminokarbonil-1-[4- (4-klorbenzoil) -piperidin-1-sulfonil]-piperazin-2-(R)-karboksamid (75%) kao bistro ulje.
Stupanj 2
Trifluoroctenu kiselinu (15 ml) doda se k N-terc-butoksi-4-terc.butilaminokarbonil-1-[4- (4-klorbenzoil) -piperidin-1-sulfonil]piperazin-2- (R) -karboksamidu (0, 45 g, 0,92 mmola) [proizveden kako je opisano u gornjem stupnju 1] i reakcijsku smjesu se miješa 36 sati. Reakcijsku smjesu se zgusne u vakuumu i ostatak se kromatografira (SiO2, PTLC, 10% metanol/metilen klorid), čime se dobije N-hidroksi-1-[4- (4-klorbenzoil) -piperidin-1-sulfonil]-4-aminokarbonil-piperazin-2-(R)-karboksamid (55%) kao blijeda ružičasta kruta tvar.
Primjer 25
Sinteza N-hidroksi-2- (R) -{[4- (4-klorfenilaminokarbonil)-piperazin-1-sulfonil]amino}propionamida
Stupanj 1
Plinovit klorovodik provodi se 10 minuta kroz otopinu metil 2- (R) -[ (4-terc.butoksikarbonilpiperazin-1-sulfonil) -amino]propionata [proizveden kako je opisano u primjeru 2, ali zamjenom 4-(5-klorpiridin-2-iloksi)piperidina i D-valin metil estera s 1-terc.butoksikarbonil-l,4-piperazinom i D-alanin metil esterom] u 10%-tnom dioksan/metilen kloridu (100 ml). Reakcijsku smjesu miješa se 4 sata pri sobnoj temperaturi i zgusne u vakuumu, čime se dobije 2-(R)-[(piperazin-1-sulfonil) aminojpropionat (91%) kao bijela kruta tvar koja se upotrebljava bez daljnjeg čišćenja.
Stupanj 2
K otopini 4-klorfenilizocijanata (0,33 gf 2,14 mmola) u dietil eteru (30 ml) doda se 2- (R) -[ (piperazin-1-sulfonil) aminojpropionat (0,42 g, 1,8 mmola) [proizveden kako je opisano u gornjem stupnju 1]. Reakcijsku smjesu se miješa 2 sata pri sobnoj temperaturi i profiltrira. Krutu tvar se ispere dodatkom etera i skupi, čime se dobije metil 2-(R)-{[4-(4-klorfenilaminokarbonil)piperazin-1-sulfonil]-amino}propionat (55%). Taj se materijal pretvori u N-hidroksi-2-(R)-{[4-(4-klorfenilaminokarbonil)piperazin-1-sulfonil]amino}propionamid postupkom opisanim u primjeru 13.
Postupkom opisanim u primjeru 25, stupanj 2, ali zamjenom 4-klorfenilizocijanata s 4-klorbenzilizocijanatom dobije se N-hidroksi-2- (R) -{[4- (4-klorbenzilaminokarbonil) -piperazin-1-sulfonil]amino}propionamid.
Primjer 26
Sinteza N-hidroksi-2- (R) -{[4- (5-klorpiridn-2-il)piperazin-1-sulfonil]amino}-3- (feniltio)propionamida
Stupanj 1
Plinovit klorovodik provodi se 20 minuta pri sobnoj temperaturi kroz otopinu N-terc.butoksi-2-(R)-terc.butoksi-karbonilamino-3-(feniltio)-propionamida (3,45 g, 9,16) [proizveden kako je opisano u primjeru 10, stupanj 1, ali zamjenom 1-[4-(4-klorbenzoil)piperidin-1-sulfonil]-piperidin-2-(R)-karboksilne kiseline s 2-(R)-terc.butoksi-karbonilamino-3-(feniltio)-propinskom kiselinom] u metilen kloridu. Nakon 2 sata reakcijsku smjesu se zgusne u vakuumu, čime se dobije 2-(R)-terc.butoksi-2-(R)-amino-3-feniltio)propionamid HCl sol (79%) kao bijela kruta tvar koja se upotrebljava bez daljnjeg čišćenja.
Stupanj 2
K otopini 2- (R)-terc.butoksi-2-(R)-amino-3-(feniltio)-propionamid HCl soli (0,40 g, 1,31 mmola) i trietilamina (0,3 ml, 2,6 mmola) u tetrahidrofuranu (25 ml) doda se 4-(5-klorpiridn-2-il)piperazinsulfamoil klorid (0,39 g, 1,31 mmola). Reakcijsku smjesu se miješa preko noći pod refluksom i zgusne u vakuumu. Ostatak se razrijedi s etil acetatom (70 ml) i ispere s vodom, otopinom soli i osuši preko MgSO4. Organska otopina se zgusne u vakuumu i ostatak se kromatografira (SiO2, 30% etil acetat/heksan), čime se dobije N-terc.butoksi-2- (R) -{[4- (5-klorpiridn-2-il) -piperazin-1-sulfonil]amino}-3- (feniltio)propionamid (23%) kao bijela kruta tvar. Taj se materijal pretvori u N-hidroksi-2- (R) -{[4- (5-klorpiridn-2-il) -piperazin-1-sulfonil]amino}-3-(feniltio)propionamid postupkom opisanim u primjeru 24, stupanj 2.
Primjer 27
Sinteza N-hidroksi-1-{[4- (4-klorfenil)piperazin-1-sulfonil]-amino}-cikloheksan-1-karboksiamida
Stupanj 1
K suspenzij i metil 1-aminocikloheksan-1-karboksilat HCl soli (4,06 g, 20,9 mmolova) u acetonitrilu (37 ml) doda se sulfuril klorid (26,2 ml, 326 mmolova) i antimonov pentaklorid (0,17 ml, 2,4 mmola). Reakcijsku smjesu se grije preko noći pri 80°C uz upotrebu cjevčice za sušenje s kalcijevim sulfatom. Reakcijsku smjesu se zgusne u vakuumu, čime se dobije metil 1-(klorsulfonilamino)cikloheksan-1-karboksilat (85%) kao žuto ulje koje se upotrebljava bez daljnjeg čišćenja. Taj se materijal pretvori u N-hidroksi-1-{[4- (4-klorfenil)piperazin-1-sulfonil]amino}-cikloheksan-1-karboksiamid postupkom opisanim u primjeru 2 i primjeru 1 13 i osim što se reakcijska smjesa grije pri 45°C.
Primjer 28
Sinteza N-hidroksi-4-(N,N-dimetilaminokarbonil)-1-[4- (4-fluorfenil)-1, 2, 3, 6-tetrahidropiridin-1-sulfonil]piperazin-2-(R)-karboksamida
Stupanj 1
Piperazin-2(R)-karboksilna kiselina dihidroklorid (5,0 g, 24,6 mmolova) suspendira se u heksametildisilazanu (50 ml). Reakcijsku smjesu se zagrije na pribl. 120°C da se postigne potpuno otapanje i zatim se ohladi na 80°C. Doda se otopinu dimetilkarbamoil klorida (3,18 g, 29,5 mmolova) u acetonitrilu (5 ml) i reakcijsku smjesu se miješa preko noći pri 80°C. Doda se otopinu 4-(4-fluorfenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin sulfamoil klorida (5,4 g, 19,58 mmolova) u acetonitrilu (10 ml) i dobivenu smjesu miješa se pri pribl. 80°C do završetka reakcije (praćenje pomoću HPLC). Reakcijsku smjesu se ohladi i zatim se pogasi s metanolom. Dobivenu kašu se zgusne i zatim se prenese u vodu. Vodenu kašu se zaluži s amonijevim hidroksidom i zatim ispere s diklormetanom. Vodenu fazu se zakiseli s razrijeđenom HCl i ekstrahira s diklormetanom. Organski ekstrakti se isperu s vodom i zatim ispare do suhog, čime se dobije 4-(N,N-dimetilaminokarbonil) -1-[4-(4-fluorfenil)-1, 2, 3, 6-tetra-hidropiridin-1-sulfonil]piperazin-2- (R)-karboksilna kiselina (6,1 g) kao bež obojena kruta tvar.
Stupanj 2
4- (N, N-dimetilaminokarbonil) -l-[4- (4-fluorfenil) -1, 2, 3, 6-tetrahidropiridin-1-sulfonil]piperazin-2- (R) -karboksilna kiselina (1,0 g, 2,27 mmola) [proizvedena kako je opisano u gornjem stupnju 1] suspendira se u diklor-metanu (8 ml) koji sadrži DMF (0,05 ml). Reakcijsku smjesu se ohladi na -5°C i doda se oksalil klorid (340 mg, 2,67 mmola) otopljen u diklormetanu (1 ml) . Reakcijsku smjesu se pusti polako zagrijati na pribl. 15°C i miješa se otprilike 2 sata dok se dobije bistru otopinu. Reakcijsku smjesu se ohladi na pribl. -10°C i polako se doda smjesu reagencija koja sadrži vodeni hidroksilamin (48%, 0,85 g, 12,35 mmolova), THF (4,8 ml) i terc.butanol (1,9 g) održavajući reakcijsku temperaturu ispod 5°C. Reakcijsku smjesu se miješa pribl. 1 sat pri 5-15°C i zatim se prenese vakuumskom destilacijom u acetonitril (15 ml). Doda se vode toliko da se dobije bistru otopinu. Acetonitril se polako izdestilira pod smanjenim tlakom da se izazove kristalizaciju. Kad se dobije krajnji volumen od pribl. 15 ml destilaciju se prekine i dobivenu kašu se miješa 1 sat pri sobnoj temepraturi. Istaložen proizvod se izolira filtracijoin, uzastopce ispere s vodom, etanolom i izopropil acetatom i zatim se osuši u vakuumu, čime se dobije N-hidroksi-4- (N,N-dimetilaminokarbonil) -1-[4- (4-fluorfenil)-1, 2, 3, 6-tetrahidropiridin-1-sulfonil]piperazin-2- (R) -karboksamid (850 mg) kao bezbojna kristaliničnu krutu tvar.
1. Postupkom opisanim u primjeru 28, stupanj 4, ali zamjenom 4-(4-fluorfenil)-1,2,3,6-tetrahidropirdinsulfamoil klorida s dimetilaminosulfamoil kloridom i upotrebom 3 ekvivalenta trimetilsililcijanida dobije se 1-benziloksi-karbonil-4-dimetilamino-sulfonilpiperazin-2-(RS)-karboksilnu kiselinu. Taj se materijal pretvori u N-hidroksi-4- (N,N-dimetilaminosulfonil) -1-[4- (4-fluorfenil) -1,2,3, 6-tetrahidropiridin-1-sulfonil]piperazin-2- (RS) -karboksamid postupkom opisanim u gornjem primjeru 28, stupnjevi 3-5.
2. Postupkom opisanim u gornjem primjeru 28, stupanj 1, ali zamjenom 1-benziloksikarbonil-4-terc.butoksikarbonil-piperazin-2-(R)-karboksilne kiseline s benzil 1-benzil-oksikarbonil-4-terc.butoksikarbonilpiperazin-2-(RS)-karboksilatom [proizveden iz 1-benziloksikarbonil-4-terc.butoksikarbonilpiperazin-2-(RS)-karboksilne kiseline kako su opisali Ono, N., et al. Buli. Chem. Soc. Jpn., 51, 2401, (1978)] dobije se benzil 1-benziloksikarbonil-piperazin-2-(RS)-karboksilat. Taj se materijal pretvori najprije u benzil l-benziloksikarbonil-4-(2,2,2-trifluor-etil)piperazin-2-(RS)-karboksilat reakcijom s 2,2,2-trifluoretil triklormetansulfonatom kako su opisali Gao, Y., et al., J. Med. Chem., 33, 39, (1990) i zatim u N-hidroksi-1-[4-(4-fluorfenil)-1, 2, 3, 6-tetrahidropiridin-1-sulfonil]-4- (2, 2, 2-trifluoretil)piperazin-2- (RS) -karboksamid postupkom opisanim u gornjem primjeru 28, stupnjevi 3-5.
Primjer 29
Sinteza N-hidroksi-4-(N,N-dimetilaminokarbonil)-1-[4-(4-fluorfenil) piperidin-1-sulfonil]piperazin-2-(R)-karboksamida
Smjesu 4- (N, N-dimetilaminokarbonil) -1-[4-(4-fluor-fenil) -1, 2, 3, 6-tetrahidropiridin-1-sulfonil]piperazin-2-(R)-karboksilne kiseline (1,39 g, 3,16 mmola) [proizvedena kako je opisano u primjeru 28, stupnjevi 1-4] i 10% Pd/C
(0,7 g) u 10% tetrahidrofuran/etanolu (45 ml) miješa se preko noći u atmosferi vodika (1 atm). Reakcijsku smjesu se filtrira kroz Celite sa suviškom etanola i filtrat se zgusne u vakuumu, čime se dobije 4-(N,N-dimetilamino-karbonil) -1-[4- (4-fluorfenil)piperidin-1-sulfonil]piperazin-2-(R)-karboksilnu kiselinu (88%) kao bijelu krutinu. Taj se materijal pretvori u N-hidroksi-4-(N,N-dimetilamino-karbonil) -1-[4-(4-fluorfenil)piperidin-1-sulfonil]piperazin-2-(R)-karboksamid postupkom opisanim u gornjem primjeru 28, stupanj 5.
Primjer 30
Primjeri formulacija
Tipične farmaceutske formulacije koje sadrže spoj formule (I) jesu slijedeće:
Formulacija za tablete
Temeljito se pomiješaju i isprešaju u jednostruke zarezane tablete slijedeći sastojci:
______________________________________________________
Sastojak Količina po tableti, mg
spoj prema ovom izumu 400
kukuruzni škrob 50
kroskarmeloza natrij 25
laktoza 120
magnezijev stearat 5
______________________________________________________
Formulacija za kapsule
Temeljito se pomiješaju i pune u kapsule od tvrde želatine slijedeći sastojci:
_______________________________________________________
Sastojak Količina po kapsuli, mg
spoj prema ovom izumu 200
laktoza, osušenja raspršivanjem 148
magnezijev stearat 2
_______________________________________________________
Formulacija za suspenziju
Temeljito se pomiješaju u oblik suspenzije za oralno davanje slijedeći sastojci:
_______________________________________________
Sastojak Količina
spoj prema ovom izumu 1/0 g
fumarna kiselina 0,5 g
natrijev klorid 2,0 g
metil paraben 0,15 g
propil paraben 0,05 g
granulirani šećer 25,50 g
sorbitol (70%-tna otopina) 13,00 g
Veegum K (Vanderbilt Co.) 1,00 g
dodatak za aromu 0,035 ml
bojilo 0,5 mg
destilirana voda q.s. do 100 ml
_______________________________________________
Formulacija za injekcije
U oblik formulacije za injekcije pomiješaju se slijedeći sastojci:
_________________________________________________________
Sastojak Količina
spoj prema ovom izumu 0,2 mg-20 mg
puferska otopina natrijevog acetata, 0,4 M 2,0 ml
HCl (1N) ili NaOH (1N) q.s. do odgovarajućeg pH
voda (destilirana, sterilna) q.s. do 20 ml
_________________________________________________________
Formulacija za čepiće:
_________________________________________________________
spoj prema ovom izumu 500 mg
Witepsol® H-15 ostatak
_________________________________________________________
Primjer 31
Izolacija matriksa metaloproteaze
Katalitička domena humane kolagenaze 1 umnožena je kao fuzijski protein s ubikvitinom u E. Coli kako su opisali Gehring, E.R. et al.., J. Biol . Chem.r 210, 22507, (1995). Nakon čišćenja fuzijskog proteina katalitička domena kolagenaze 1 oslobođena je obradom s 1 mM aminofenilmerkuri acetatom (APMA) tijekom 1 sata pri 37°C i zatim čišćenjem kromatografijom pomoću cinkovog helata.
Humana kolagenaza 2 i gelatinaza B izolirane su u aktivnom obliku iz volovske kože kako su opisali Mookhtiar, K.A. et al., Biochemistryr 29, 10620, (1990).
Propeptid i dio katalitičke domene humane kolagenaze 3 umnožen je u E. Coli kao N-terminalni fuzijski protein s ubikvitinom. Nakon čišćenja katalitička domena oslobođena je obradom s 1 mM APMA tijekom 1 sata pri 37°C i zatim čišćenjem kromatografijom pomoću cinkovog helata.
Kolagenaza 3 štakora očišćena je u aktivnom obliku iz medija za kulturu glatkih mišićnih stanica maternice, kako su opisali Roswit, W.T., et al., Arch. Biochem. Biophys., 225, 285-295 (1983).
Katalitički i fibronektinu sličan dio humane progelatinaze A umnožen je kao fuzijski protein s ubikvitinom u E. Coli . Pokusi su provedeni na autolitički aktiviranom materijalu.
Progelatinaza A štakora očišćena je iz medija za kulturu interleukinom 1 stimuliranih keratinocita, aktiviranih obradom s 1 mM APMA tijekm 1 sata pri 37°C i zatim dijalizom da se odstrani suvišak APMA.
Humani prostromelizin 1 očišćen je iz medija za kulturu sinovijalnih fibroplasta afinitetnom kromatografij om upotrebom imobiliziranih monoklonskih antitijela. Zimogen je aktiviran obradom s tripsinom (1,5 μg/ml) 1 sat pri 23°C, čime je dobivena smjesa vrsta 45 i 28 kD. Katalitička domena humanog stromelizina 1 pripravljena je ekspresijom i čišćenjem prostromelizina 1 iz E. Coli i aktivirana s 1 mM APMA 1 sat pri 37°C, i zatim dijalizirana.
Prostromelizin 1 štakora umnožen je u stanicama ovarija Chinese Hamster i očišćen iz medija za kulturu. Aktiviran je s 1 mM APMA 1 sat pri 37°C i zatim dijaliziran.
Humani promatrilizin umnožen je i očišćen iz stanica ovarija Chinese Hamster kako su opisali Barnett J. et al., Prot. Expres. Pur., 5, 27, (1994). Zimogen je aktiviran obradom s 1 mM APMA 1 sat pri 37°C i zatim je očišćen kromatografijom pomoću cinkovog helata.
Primjer 32
Inhibicija matriksne metaloproteaze in vitro
Inhibicijsko djelovanje spojeva ovog izuma prema matriksnoj metaloproteazi in vitro određeno je na osnovi hidrolize MCA-Pro-Leu-Gly-Leu-DPA-Ala-Arg-NH2 (Bachem, Inc.) pri 37°C kako su opisali Knight, CG., et al., FEBS Lett., 296, 263-266 (1992).
Enzim matriksna metaloproteaza razrijeđen je s pokusnim puferom (50 mM Tricin pH 7,5, 200 mM NaCl, 10 mM CaCl2 i 0,005% Brij-35) koji je sadržavao 10 μmolova gornjeg supstrata otopljenog u DMSO. Spojevi prema izumu otoljeni u DMSO ili samo u DMSO (kontrolni uzorci) dodani su tako da je krajnja koncentracija u DMSO u svim pokusima bila 2,5%. Promjena fluoroscencije promatrana je s fluorimetrom Perkin-Elmer LS-50B primjenom pobudne valne duljine od 328 nm i emisijske valne duljine od 393 nm.
Spojevi ovog izuma bili su učinkoviti u ovom ispitivanju.
MMP inhibicijsko djelovanje (izraženo kao IC50, koncentracija inhibitora koja uzrokuje 50%-tnu inhibiciju djelovanja prema kontroli) nekih spojeva izuma bila je:
[image]
Primjer 33
Degradacija tampona hrskavice in vitro
Sposobnost spojeva ovog izuma da inhibiraju degradaciju kolagenskog matriksa (procijenjen kao oslobađanje hidroksiprolina) određeno je pokusom degradacije tampona hrskavice in vitro po malo modificiranoj metodi koju su opisali Spirito, S., Doughty, E., et al., ''Metalloproteinase inhibitors halt collagen breakdown in IL-1 induced bovine nasal cartilage cultures" Inflamm. Res., 44, Supp. 2: S131-S132, (1995).
Eksplantati hrskavice, pripravljeni iz spojeva koljena svježe žrtvovanih goveda, dodani su u medij za kulturu (Dubelco' s modified eagle medium, Gibco # 21063-001, Gibco BRL Products, Gaithersburg, MD), bez fenolnog crvenog, ali s HEPES-om, i L-glutaminom i fungizonom 2,5 μg/ml, gentamicinom 50 μg/ml, penicilinom 100 U7ml i streptomicinom 100ja,g/ml. Kulture su stimulirane s IL-1-a pri krajnjoj koncentraciji od 20 ng/ml. Spojevi formule (I) dodani su u koncentracijama između 10 i 300 nm u DMSO.
Kontrolni uzorci sadržavali su samo IL-1-a. Kulture su inkubirane 21 dan pri 37°C u atmosferi zraka sa 6% CO2, i tijekom tog perioda medij je izmijenjen dva puta tjedno. Tamponi hrskavice su izvađeni, hidrolizirani i određen je sadržaj hidroksiprolina. Za MMP inhibicijsko djelovanje ispitnih materijala mjera je sadržaj hidroksiprolina u ispitnoj skupini, u usporedbi sa skupinom koja je obrađena s vehiklom (kontrolna skupina).
MMP inhibicijsko djelovanje nekih spojeva ovog izuma u ovom ispitivanju bilo je:
[image]
Primjer 34
Degradacija tampona hrskavice in vivo
Delovanje spojeva ovog izuma što se tiče inhibicije destrukcije kolagenskog matriksa određeno je pokusom ugrađenog tampona hrskavice u štakora primjenom neznatno modificirane metode koju su opisali Bishop, J., et al., J. Pharm. Tox. Methods, 30, 19, (1993).
U ovom pokusu goveđi nazalni tamponi hrskavice težine približno 20 mg uronjeni su u polivinilne spužve impregnirane s Mycobacterium tuberculosis i ugrađene subkutano u ženke štakora Lewis. Nakon tjedan dana ispitni materijali otopljeni u DMSO (upotrebom volumena potrebnog za 5% krajnjeg volumena) dati su ženkama štakora pripravljeni kao otopine ili suspenzije u vodenom vehiklu koji je sadržavao 0,9% natrijevog klorida, 0,5% natrijeve karboksimetil-celuloze, 0,4% polisorbata 80, 0,9% benzil alkohola (CMC vehikl). Kontrolni štakori primili su samo vehikl. Pokus je prekinut nakon 8 ili 9 dana. Tamponi su izvađeni, izvagani, hidrolizirani i izmjeren je sadržaj hidroksiprolina. Za MMP inhibicijsko djelovanje ispitnih materijala mjera je sadržaj hidroksiprolina u ispitnoj skupini u usporedbi sa skupinom koja je primila vehikl (kontrolna skupina).
MMP inhibicijsko djelovanje nekih spojeva ovog izuma u ovom ispitivanju bilo je:
[image]
Primjer 35
Pokus inhibicije oslobađanja TNF-a in vitro
Djelovanje spojeva ovog izuma što se tiče inhibicije oslobađanja THF-a određeno je primjenom neznatno modificirane metode koju su opisali Pradines-Figures, A. i Raetz, C. R. H., J. Biol. Chem., 267 (32), 23261, (1992).
Humane stanice Monomac 6 (Ziegler-Heutbrock, H.W.L., et al., Int. J. Cancer, 41, 456, (1988) uzgajane su pri 37°C u mediju RPMI 1640 koji je sadržavao 10% fetalnog telećeg seruma do gustoće od 1x10 stanica/ml. 0,23 ml tih stanica premješteno je u svaku jamicu ploče za uzgoj tkiva i stanice su inkubirane 15 minuta. Ispitini spojevi su otopljeni u gore spomenutom mediju i dodani, i inkubacija je nastavljena još 15 minuta. Dodana je smjesa od 10 μl 1ipopolisaharid/forbol-1-miristat-13-acetata (LPS/PMA) tako da je krajnja koncentracija lipopolisaharida bila 10 ng/ml, a krajnja koncentracija forbol-12-miristat-13-acetata bila je 30 ng/ml. Stanice su inkubirane 2 sata, nakon čega je ploča centrifugirana, medij je izvađen i analiziran s obzirom na sadržaj TNF-a. Analiza je provedena upotrebom TNF Quantikine® Immunoassay (R & D Systems, Minneapolis, MN 55413) prema uputama proizvođača.
Spojevi ovog izuma bili su učinkoviti u ovom ispitivanju.
Učinkovitost inhibicije TNF-a ispitnih materijala, tj. sadržaj TNF-a u uspitnoj skupini u usporedbi prema skupini koja je primila vehikl (kontrolna skupina) bila je:
[image]
Primjer 36
Ispitivanje inhibicije stvaranja TNF-a inducirane s LPS na miševima
Učinkovitost spojeva ovog izuma što se tiče inhibicije oslobađanja TNF-a ispitana je primjenom neznatno modificirane metode koju su opisali Zanetti, G., Heumann, D., et al., "Cytokine production after intraveous or peritoneal Gran-negative bacterial challange in miče", J. Immunol., 148, 1890, (1992) i Sekut, L., Menius, J.A., et al., "Evaluation if the significance of elevated levels od systematic and localized tumor necrosis factor in differet animal models of inflammation", J. Lab. Clin. Med., 124, 813, (1994).
Ženke miševa Balb/c su anestezirane i subkutano su im uzbrigani ispitni spojevi otopljeni u CMC vehiklu ili u vehiklu na osnovi hidroksipropilmetil celuloze. Kontrolne životinje primile su samo vahikl. Nakon 1 sata intraperitonealno im je ubrizgan LPS (50 μg/mišu, Sigma#13129, Sigma Chemicals Co., St. Louis, MO) . Nakon 1,5 sata skupljena je krv životnja iz retro-orbitalnog područja pleksusa u cjevčicu mikrospremnika serumskog separatora (Becton Dickinson, kat. br. #5960, Becton Dickinson & Co., Franklin Lakes, NJ). Serum je odvojen i količina TNF-α određena je upotrebom EM-TNFA® kompleta (Endogen, Woburn, MA) prema uputama proizvođača.
Učinkovitost nekih spojeva izuma što se tiče inhibicije TNF-a bila je:
[image]
Primjer 37
Imunosno ispitivanje oštećivanja TNF receptora
Humane stanice Monomac 6 uzgajane su do gustoće od 1x106 stanica/ml pri 37°C u RPMI 1640 mediju nadopunjenim s 10% fetalnog telećeg seruma. Sve naredne inkubacije provedene su pri 37°C. 230 μl tih stanica stavljeno je u svaku jamicu ploče za uzgoj tkiva s 96 jamica i stanice su inkubirane 15 minuta. 10 μl željene koncentracije spoja formule (I) u gore spomenutom mediju dodano je u odgovarajuće jamice i inkubirano još 15 minuta. U svaku jamicu dodano je 10 μl PMA do krajnje koncentracije od 30 ng/ml. Zatim su stanice inkubirane 16 sati nakon čega je ploča centrifugirana i medij je izvađen i analiziran s obzirom na sadržaj TNF receptora. Analiza je provedena upotrebom R & D sistema TNF receptor Quantikine® Immunoassay (Endogen, Woburn, MA) prema uputama proizvođača. Mjerenja svakog TNF receptora (receptor I i receptor II) provedena su na taj način. IC50 je izračunata iz postotka inhibicije TNF oslobođenog u medij.
Spojevi formule (I) ispitani ovim pokusom pokazali su sposobnost selektivne inhibicije stvaranja TNF-a.
Prethodni izum opisan je u nekim pojedinostima pomoću ilustracija i primjera, u svrhu jasnoće i razumijevanja. Jasno je da stručnjak može izvršiti izmjene i modifikacije unutar smisla priloženih patentnih zahtjeva. Stoga, treba podrazumijevati da je svrha gornjeg opisa ilustrativna i nije ograničavajuća. Svrhu izuma treba stoga odrediti ne prema gornjem opisu, već umjesto toga prema slijedećim priloženim patentnim zahtjevima, zajedno sa sveukupnom svrhom ekvivalenata na koje su naslovljeni patentni zahtjevi.

Claims (82)

1. Spojevi formule (I): [image] naznačeni time, da su R1 i R2 međusobno neovisno odabrani iz skupine koju čine vodik, alkil, alkenil, haloalkil, ciklolakil, cikloalkilalkil, aril, aralkil, heteroaril, heteroaralkil, heterociklo, heterociklolakil, heteroalkil, ili -(alkilen)-C(O)-X gdje X predstavlja alkil, haloalkil, alkoksi, haloalkiloksi, amino, monosupstiuirani amino, disupstituirani amino, aril, aralkil, ariloksi, heteroariloksi, hidroksi, aralkiloksi, heteroaralalkiloksi, ili heteroaril; ili R1 i R2 zajedno s ugljikovim atomom kojeg dodiruju tvore karbocikl ili heterocikl; R3 je vodik, alkil, alkenil, haloalkil, ciklolakil, cikloalkilalkil, aril, aralkil, aralkenil, heteroaril, heteroaralkil, heteroaralkenil, heterocikloakil, heteroalkil, (difenilmetil)alkil, ili - (alkilen)-C(O)-X gdje X predstavlja alkil, haloalkil, alkoksi, haloalkiloksi, amino, monosupstiuirani amino, disupstituirani amino, aril, aralkil, ariloksi, heteroariloksi, hidroksi, aralkiloksi, heteroaralkiloksi, ili heteroaril; ili R3zajedno s R1 ili s R2 i atomima koje dodiruje tvori heterocikloamino skupinu; R10 predstavlja –NR11OR12 gdje su R11 i R12 međusobno neovisno odabani iz skupine koju čine vodik, alkil ili aralkil; R20 i R21 su međusobno neovisno odabani iz skupine koju čine vodik, alkil, heteroalkil, cikloalkil, cikloalkil-alkil, aril, aralkil, aralkenil, heteroaralkil ili heteroaralkenil; ili R20 i R21 zajedno s dušikovim atomom kojeg dodiruju tvore heterocikloamino skupinu ili po potrebi supstituirani tetrahidropiridinski ili heksahidro-azepinski prsten; ili R20 ili R21 zajedno s R3 tvore alkilensku skupinu; i njihove farmaceutski prihvatljive soli, predlijekovi, pojedinačni izomeri, i smjese izomera, pod uvjetoma da R20 i R21 zajedno s dušikovim atomom kojeg dodiruju ne tvore morfolinski prsten ili: (i) ako R1 i R3 predstavljaju vodik, a R2 je aralkil; ili (ii) ako R1 i R2 zajedno s dušikovim atomom kojeg dodiruju tvore tetrahidrokinolinski prsten, a R2 je vodik.
2. Spoj prema zahtjevu 1, naznačen time, da R10 predstavij a -NHOH.
3. Spoj prema zahtjevu 1 ili 2, naznačen time, da R20 i R21 zajedno s dušikovim atomom kojeg dodiruju tvore heterocikloamino skupinu.
4. Spoj prema bilo kojem od zahtjeva 1-3, naznačen time, da heterocikloamino skupina koju tvore R20 i R21 zajedno s dušikovim atomom kojeg dodiruju je a) piperidino prsten koji je supstituiran sa supstituentom odabranim iz skupine koju čine aril, heteroaril, acil, -CONR' R" (gdje su R' i R" međusobno neovisno odabrani iz skupine koju čine vodik, alkil, ciklolakil, ciklolakilalkil, aril, aralkil, heteroaril i heteroaralkil), -OR (gdje R predstavlja aril ili heteroaril), ili -S(O)nR (gdje n predstavlja cijeli broj od 0 do 2, a R je aril ili heteroaril) ili b) piperazino prsten koji je supstituiran sa supstituentom odabranim iz skupine koju čine aril, heteroaril, -SO2aril ili -CONR' R" (gdje su R' i R" međusobno neovisno odabrani iz skupine koju čine vodik, alkil, ciklolakil, ciklolakilalkil, arilf aralkil, heteroaril i heteroaralkil).
5. Spoj prema zahtjevu 4, naznačen time, da se supstituent na piperidino ili piperazino prstenu, kojeg tvore R20 i R21 zajedno s dušikovim atomom kojeg dodiruju, nalazi na položaju 4.
6. Spoj prema bilo kojem od zahtjeva 1-5, naznačen time, da R1 i R2 zajedno s atomima koje dodiruju tvore karbocikl ili heterocikl, a R3 je vodik, alkil, aril, aralkil, heteroaralkil ili heteroalkil.
7. Spoj prema zahtjevu 6, naznačen time, da heterocikl je piperidino prsten po potrebi N-supstituiran s acilom, -SO2R (gdje R predstavlja alkil, amino, monosupstituirani amino ili disupstituirani amino), ili -CONR' R" (gdje su R' i R" međusobno neovisno odabrani iz skupine koju čine vodik, alkil, ciklolakil, ciklolakil-alkil, aril, aralkil, heteroaril i heteroaralkil), a ako je heterocikl kojeg tvore R20 i R21 piperidino, tada R3 predstavlja vodik, i, ako je heterocikl kojeg tvore R20 i R21 piperazino, tada R3 predstavlja vodik. alkil, aril, aralkil, heteroaralkil ili heteroalkil.
8. Spoj prema bilo kojem od zahtjeva 1-5, naznačen time, da R1 predstavlja vodik, alkil, ciklolakil, aril, aralkil ili heteroalkil; R2 je vodik; i R3 je vodik, alkil, aril, aralkil, heteroaralkil ili heteroalkil.
9. Spoj prema zahtjevu 8, naznačen time, da R1 predstavlja 2-propil, terc.butil, (1-metil-1-metiltio)etil, 1-hidroksietil, terc.butoksimetil, 2,2-dimetilpropil, 2-metilpropil, 1-metilpropil, n-propil, benzil, fenil, 4-fluorfenil, cikloheksil, feniltiometil, benziltiometil, tiofen-2-iltiometil, piridin-2-iltiometil, 4-(benziloksi-karbonilamino)butil ili benziloksimetil, a R3 je vodik, N,N-dimetilaminoetil, ili piridin-3-ilmetil.
10. Spoj prema bilo kojem od zahtjeva 4-9, naznačen time, da je supstituent na piperidino prstenu, kojeg tvore R20 i R21 zajedno s dušikovim atomom kojeg dodiruju, fenil, fenoksi, 4-(imidazol-1-il)fenoksi, 5-klorpiridin-2-iloksi, 4-klorfenoksi, 4-fluorfenoksi, 4-fluorfenil, 4-klorbenzoii, 4-metilbenzoil, 4-cijanobenzoil, 4-klorfenilsulfonil, feniltio, piridin-4-iltio, piridin-2-iltio, benzoksazol-2-il, benzotiazol-2-iltio, 5-feniltiazoi~2-il, 5-fluorindol-3-il, 6-klorindol-3-il, 5-fenilimidazol-2-il, benzimidazol-2-il, 4-metilfeniltio, 4-klorfeniltio, 4-cijanofenil, 4-fluorfenilaminokarbonil, 4-fluorbenzoil, 5-klorindol-3-il, 5-klorbenzotriazol-l-il, 6-metilindol-3-il, 5-fluorindol-3-ilkarbonil, 6-fluorindol-3-il, 4,5,6,7-tetrafluorindol-3-il, 4-klorindol-3-il, 7-metilindol-3-il, 5-cijanoindol-3-il, 6-cijanoindol-3-il, benzotiofen-2-il, benzotiofen-3-il, kinolin-3-il, 5-klor-benzimidazol-1-il, piridin-2-iloksi, 6-klorpiridin-2-iloksi, naft-1-il, naft-2-il, 1,2,3,6-tetrahidro-β-karbolin, 7-klor-1,3-dihidro-2H-1,4-benzo-di-azepin-2-on-5-il, 8-klor-1,3-dihidro-2H-1, 4-benzodiazepin-2-on-5-il, 7-fluor-1,3-dihidro-2H-1, 4-benzodiazepin-2-on-5-il, ili 8-fluor-1,3-dihidro-2H-1, 4-benzodiazepin-2-on-5-il.
11. Spoj prema bilo kojem od zahtjeva 8-10, naznačen time, da R1 predstavlja n-propil, 2-propil, 1-metilpropil, 2-metilpropil ili 2,2-dimetilpropil; R3 je vodik; supstituent na piperidino prstenu, kojeg tvore R20 i R21 zajedno s dušikovim atomom kojeg dodiruju, je 4-klor-fenoksi, 4-fluorfenoksi, piridin-2-iloksi, 6-klorpiridin-2-iloksi ili 5-klorpiridin-2-iloksi; i ugljik kojeg dodiruju R1 i R2 ima R sterokemiju.
12. Spoj prema zahtjevu 11, naznačen time, da R1 predstavlja n-propil, a supstituent na piperidino prstenu, kojeg tvore R20 i R21 zajedno s dušikovim atomom kojeg dodiruju, je 5-klorpiridin-2-iloksi, naime N-hidroksi-2-(R) -{[4-(5-klorpiridin-2-iloksi)-1-piperidin-1-sulfonil]-amino}-3-metil-butiramid.
13. Spoj prema zahtjevu 8 ili 9, naznačen time, da supstituent na piperazino prstenu, kojeg tvore R20 i R21 zajedno s dušikovim atomom kojeg dodiruju, je 4-klorfenil, 4-cijanofenil, 5-klorpiridin-2-il, 5-nitropiridin-2-il, 5-brompiridin-2-il, 4-benziloksifenil, 4-(piridin-4-ilmetil-oksi)fenil, piridin-4-il, 2-fenil-benzoksazol-5-il, 4-bifenilaminokarbonil, 4-fenoksifenilaminokarbonil, 4-benziloksifenilaminokarbonil, 4-klorfenilaminokarbonil, ili 5-trifluormetilpiridin-2-il i R3 je vodik.
14. Spoj prema zahtjevu 13, naznačen time, da R1 predstavlja n-propil, 2-propil ili 2-metilpropil, a da ugljik kojeg dodiruju R1 i R2 ima (R) stereokemiju.
15. Spoj prema zahtjevu 14, naznačen time, da R1 predstavlja 2-propil, a supstituent na piperazino prstenu, kojeg tvore R20 i R21 zajedno s dušikovim atomom kojeg dodiruju, je 4-klorfenil, naime N-hidroksi-2-(R)-2-{[4- (4-klorfenil)piperazin-1-sulfonil]amino}-3-metil-butiramid.
16. Spoj prema zahtjevu 1 ili 2, naznačen time, da R3 i R1 zajedno s atomima koje dodiruju tvore heterocikloamino skupinu; R2 je vodik; i R21 je aril, aralkil ili heteroaralkil.
17. Spoj prema bilo kojem od zahtjeva 1-4, naznačen time, da R3 i R1 zajedno s atomima koje dodiruju tvore heterocikloamino skupinu, a R2 je vodik.
18. Spoj prema zahtjevu 17, naznačen time, da je heterocikloamino skupina, koju tvore R3 i R1 zajedno s atomima koje dodiruju, piperidino ili po potrebi supstituirani piperazino.
19. Spoj prema zahtjevu 18, naznačen time, da se supstituent na piperidino ili piperazino prstenu, kojeg tvore R20 i R21 zajedno s dušikovim atomom kojeg dodiruju, nalazi na položaju 4.
20. Spoj prema zahtjevu 19, naznačen time, da je piperazino prsten, kojeg tvore R3 i R1 zajedno s atomima koje dodiruju, po potrebi supstituiran na dušikovom atomu na položaju 4 sa supstituentom odabranim iz skupine koju čine alkil, haloalkil, cikloalkilalkil, aralkil, heteroaralkil, acil, -(alkilen)-COORa (gdje Ra predstavlja alkil), -SO2R (gdje R predstavlja alkil, amino, monosupstituirani amino ili disupstituirani amino), -CONR' R" ili - (alkilen) -CONR' R" (gdje su R' i R" međusobno neovisno odabrani iz skupine koju čine vodik, alkil, cikloalkil, cikloalkilalkil, aril, aralkil, heteroaril i heteroaralkil).
21. Spoj prema zahtjevu 20, naznačen time, da je supstituent na piperazino prstenu, kojeg tvore R3 i R1 zajedno s atomima koje dodiruju, acetil, formil, piridin-3-ilmetil, N,N-dimetilaminosulfonil, morfolin-4-ilkarbonil, 1,4-pirazin-2-ilkarbonil ili -CONR' R" (gdje su R' i R" međusobno neovisno odabrani iz skupine koju čine vodik, alkil, aril, aralkil, heteroaril i heteroaralkil.
22. Spoj prema bilo kojem od zahtjeva 17-21, naznačen time, da je supstituent na piperidino prstenu, kojeg tvore R20 i R21 zajedno s dušikovim stomom kojeg dodiruju, fenil, fenoksi, 4-(imidazol-1-il)fenoksi, 5-klorpiridin-2-iloksi, 4-klorfenoksi, 4-fluorfenoksi, 4-fluorfenil, 4-klorbenzoil, 4-cijanobenzoil, 4-metilbenzoil, 4-klorfenilsulfonil, feniltio, piridin-4-iltio, piridin-2-iltio, benzoksazol-2-il, benzotiazol-2-iltio, 5-feniltiazol-2-il, 5-fluorindol-3-il, 6-klorindol-3-il, 5-fenilimidazol-2-il, benzimidazol-2-il, 4-metilfeniltio, 4-klorfeniltio, 4-cijanofenil, 4-fluorfenilaminokarbonil, 4-fluorbenzoil, 5-klorindol-3-il, 5-klorbenzotriazol-1-il, 6-metilindol-3-il, 5-fluorindol-3-ilkarbonil, 6-fluorindol-3-il, 4,5,6,7-tetrafluorindol-3-il, 4-klorindol-3-il, 7-metilindol-3-il, 5-cijanoindol-3-il, 6-cijanoindol-3-il, benzotiofen-2-il, benzotiofen-3-il, kinolin-3-il, 5-klor-benzimidazol-1-il, piridin-2-iloksi, 6-klorpiridin-2-iloksi, naft-1-il, naft-2-il, 7-klor-1,3-dihidro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on-5-il, 8-klor-1,3-dihidro-2H-1, 4-benzodiazepin-2-on-5-il, 7-fluor-1,3-dihidro-2H-lf 4-benzodiazepin-2-on-5-il, 8-fluor-1,3-dihidro-2H-1,4-benzo-diazepin~2-on-5-il ili 1,2,3,6-tetrahidro-β-karbolin.
23. Spoj prema zahtjevu 22f naznačen time, da je odabran iz skupine koju čine N-hidroksi-1-[4-(5-klorpiridin-2-iloksi) piperidin-1-sulfonil]piperidin-2-(R) –karboksamid, N-hidroksi-1-[4-(4,5,6,7-tetrafluorindol-3-il) -piperidin-1-sulfonil]piperidin-2- (R) –karboksamid, N-hidroksi-1-[4-(4-klor-benzoil)piperidin-1-sulfonil]-4-formilpiperazin-2-(R)-karboksamid, N-hidroksi-1-[4-(5-cijanoindol-3-il)piperidin-1-sulfonil]-4- (morfolin-4-ilkarbonil)piperazin-2- (R) –karboksamid, N-hidroksi-1-[4-(4-klor-benzoil)piperidin-1-sulfonil]-(NfN-dimetilaminokarbonil)-piperazin-2-(R)-karboksamid, N-hidroksi-4-(N,N-dimetilaminokarbonil)-1-[4-(4,5,6,7-tetrafluorindol-3-il)piperidin-1-sulfonil]-piperazin-2-(R)-karboksamid, i N-hidroksi-4-(N,N-dimetilaminokarbonil)-1-[4-(4-fluor-fenil)piperidin-1-sulfonil]-piperazin-2- (R) -karboksamid.
24. Spoj prema zahtjevu 19, naznačen time, da heterocikloamino skupina, koju tvore R3 i R1 zajedno s atomima koje dodiruju, je piperidino prsten, a supstituent na piperazino prstenu, kojeg tvore R20 i R21 zajedno s dušikovim atomom kojeg dodiruju, je 4-klorfenil, 4-cijanofenil, 5-klorpiridin-2-il, 5-nitropiridin-2-il, 5-brompiridin-2-il, 4-benziloksifenil, 4- (piridin-4-il-metoksi)fenil, piridin-4-il, 2-fenilbenzoksazol-5-il, 4-bifenilaminokarbonil, 4-fenoksifenilaminokarbonil, 4-benziloksifenilaminokarbonil, 4-klorfenilaminokarbonil ili 5-trifluormetilpiridin-2-il.
25. Spoj prema zahtjevu 19, naznačen time, da R20 i R21 zajedno s dušikovim atomom kojeg dodiruju tvore piperazino prsten supstuiran na položaju 4 sa supstituentom odabranim iz skupine koju čine aril, heteroaril, -SO2aril ili -CONR' R" (gdje su R' i R" međusobno neovisno odabrani iz skupine koju čine vodik, alkil, cikloalkil, cikloalkilalkil, aril, aralkil, heteroaril i heteroaralkil) i gdje je piperazdino prsten, kojeg tvore R3 i R1 zajedno s atomima koje dodiruju, po potrebi supstituiran na dušikovom atomu na položaju 4 sa supstituentom odabranim iz skupine koju čine alkil, haloalkil, cikloalkilalkil, aralkil, heteroaralkil, acil, -(alkilen)-COORa (gdje Ra predstavlja alkil), -SO2R (gdje R predstavlja alkil, amino, monosupstituirani amino ili disupstituirani amino), -CONR' R" ili - (alkilen) -CONR' R" (gdje su R' i R" međusobno neovisno odabrani iz skupine koju čine vodik, alkil, cikloalkil, cikloalkilalkil, aril, aralkil, heteroaril i heteroaralkil).
26. Spoj prema zahtjevu 19, naznačen time, da R20 i R21 zajedno s dušikovim atomom kojeg dodiruju tvore piperazino prsten supstuiran na položaju 4 sa supstituentom odabranim iz skupine koju čine aril, heteroaril, -SO2aril ili -CONR' R" (gdje su R' i R" međusobno neovisno odabrani iz skupine koju čine vodik, alkil, cikloalkil, cikloalkilalkil, aril, aralkil, heteroaril i heteroaralkil) i gdje heterocikloamino skupina, koju tvore R3 i R1 zajedno s atomima koje dodiruju, je morfolino, tiomorfolino, tiomorfolino-1-oksid, tiomorfolino-1,1-dioksid ili 2,2-dimetiltiomorfolino prsten.
27. Spoj prema zahtjevu 1 ili zahtjevu 2, naznačen time, da R20 i R21 zajedno s dušikovim atomom kojeg dodiruju tvore po potrebi supstituirani 1,2,3,6-tetrahidropiridinski prsten.
28. Spoj prema zahtjevu 27, naznačen time, da je 1,2,3,6-tetrahidropiridinski prsten supstituiran na položaju 4.
29. Spoj prema zahtjevu 27 ili zahtjevu 28, naznačen time, da je 1,2,3,6-tetrahidropiridinski prsten arilni ili heteroaarilni prsten.
30. Spoj prema bilo kojem od zahtjeva 21-29, naznačen time, da je supstituent na 1,2,3,6-tetrahidropiridinskom prstenu fenil, 4-klorfenil, 4-bromfenil, 4-fluorfenil, 4-metilfenil, 4-fluor-3-metilfenil, 4-klor-3-fluormetilfenil, 4-metoksifenil, 3-klor-4-fluorfenil, 5-klorindol-3-il, 5-fluorindol-3-il ili 3,4-difluorfenil, a R3 je vodik.
31. Spoj prema bilo kojem od zahtjeva 27-30, naznačen time, da R1 predstavlja vodik, alkil, cikloalkil, aril, aralkil ili heteroalkil; R1 predstavlja vodik; i R3 predstavlja vodik, alkil, aril, aralkil, heteroaralkil ili heteroalkil.
32. Spoj prema zahtjevu 31, naznačen time, da R1 predstavlja 2-propil, terc.butil, (1-metil-1-metiltio)etil, 1-hidroksietil, terc.butoksimetil, 2,2-dimetilpropil, 2-metilpropil, 1-metilpropil, n-propil, fenil, 4-fluorfenil, cikloheksil, feniltiometil, benziltiometio, tiofen-2-il-tiometil, piridin-2-iltiometil, 4- (benziloksi-karbonil-amino)butil ili benziloksimetil.
33. Spoj prema zahtjevu 32, naznačen time, da R1 predstavlja 4-fluorfenil, supstituent na 1,2,3,6-tetrahidropiridinskom prstenu je 4-fluorfenil i da je stereokemija na ugljiku koji dodiduje R1 i R2 (R) , naime, N-hidroksi-2- (R)-(4-fluorfenil) -2-{[4-(4-fluorfenil) -1,2, 3, 6-tetrahidropiridin-1-sulfonil]amino}acetamid.
34. Spoj prema zahtjevu 27 ili 28, naznačen time, da R1 i R2 zajedno s atomima koje dodiruju tvore karbocikl ili heterocikl, a R3 je vodik, alkil, aril, aralkil, heteroaralkil ili heteroalkil.
35. Spoj prema zahtjevu 34, naznačen time, da je heterocikl piperidino prsten po potrebi supstituiran na dušikovom atomu sa supstituentom odabranim iz skupine koju čine -SO2R (gdje R predstavlja alkil, amino, monosupstituirani amino ili disupstituirani amino), ili -CONR' R" (gdje su R' i R" međusobno neovisno odabrani iz skupine koju čine vodik, alkil, cikloalkil, cikloalkil-alkil, aril, aralkil, heteroaril i heteroaralkil), a R3 je vodik.
36. Spoj prema zahtjevu 27 ili 28, naznačen time, da R3 i R1 zajedno s atomima koje dodiruju tvore heterocikloamino skupinu, a R2 je vodik.
37. Spoj prema zahtjevu 36, naznačen time, da je heterocikloamino skupina, koju tvore R3 i R1 zajedno s atomima koje dodiruju, morfolino, tiomorfolino, tiomorfolino-1-oksid, tiomorfolino-1,1-dioksid ili 2,2-dimetiltiomorfolino prsten.
38. Spoj prema zahtjevu 36, naznačen time, da je heterocikloamino skupina, koju tvore R3 i R1 zajedno s atomima koje dodiruju, piperidino prsten ili po potrebi supstituirani piperazino prsten.
39. Spoj prema zahtjevu 38, naznačen time, da je piperazino prsten, kojeg tvore R3 i R1 zajedno s atomima koje dodiruju, po potrebi supstituiran na dušikovom atomu na položaju 4 sa supstituentom odabranim iz skupine koju čine alkil, haloalkil, acil, -(alkilen)-COOR (gdje R predstavlja alkil), -SO2R (gdje R predstavlja alkil, amino, monosupstituirani amino ili disupstituirani amino), ili -CONR' R" ili (gdje su R' i R" međusobno neovisno odabrani iz skupine koju čine vodik, alkil, cikloalkil, cikloalkilalkil, aril, aralkil, heteroaril i hetero-aralkil).
40. Spoj prema zahtjevu 39, naznačen time, da je supstituent na piperazino prstenu formil, acetil, 2,2,2-trifluoretil, aminokarbonil, N,N-dimetilaminokarbonil, N,N-dimetilaminosulfonil, morfolin-4-ilkarbonil, 1,4-pirazin-2-ilkarbonil ili terc.butilaminokarbonil.
41. Spoj prema bilo kojem od zahtjeva 38-40, naznačen time, da je supstituent na 1,2,3, 6-tetrahidropiridinskom prstenu arilni ili heteroarilni prsten.
42. Spoj prema zahtjevu 41, naznačen time, da je supstituent na 1,2,3,6-tetrahidropiridinskom prstenu fenil, 4-klorfenil, 4-bromfenil, 4-fluorfenil, 4-metilfenil, 4-f]uor-3-trimetilfenil, 4-klor-3-trifluormetilfenil, 4-metoksifenil, 3-klor-4-fluorfenil, 5-klorindol-3-il, 5-fluorindol-3-il ili 3,4-difluorfenil.
43. Spoj prema zahtjevu 38, naznačen time, da je odabran iz skupine koju čine N-hidroksi-1-[4- (4-fluorfenil) -1,2,3, 6-tetrahidro-piridin-1-sulfonil]piperidin-2- (R) -karboksamid, N-hidroksi-1-[4- (4-fluorfenil) -1,2, 3, 6-tetrahidro-piridin-1-sulfonil]-4-(2,2,2-trifluoretil) -piperazin-2- (R) -karboksamid, N-hidroksi-4- (N,N-dimetilaminosulfonil) -1-[4- (4-fluor-fenil) -1, 2, 3, 6-tetrahidropiridin-1-sulfonil]-piperazin-2-(R)-karboksamid, i N-hidroksi-4- (N, N-dimetilaminokarbonil) -1-[4- (4-fluor-fenil) -1, 2, 3, 6-tetrahidropiridin-1-sulfonil]-piperazin-2-(R)-karboksamid.
44. Spoj odabran iz skupine spojeva koje prikazuje formula (I) : [image] naznačen time, da su R1 i R2 međusobno neovisno odabrani iz skupine koju čine vodik, alkil, alkenil, haloalkilf ciklolakil, cikloalkilalkil, aril, aralkil, heteroaril, heteroaralkilf heterociklo, heterociklolakil, heteroalkilf ili -(alkilen)-C(O)-X gdje X predstavlja alkil, haloalkil, alkoksi, haloalkiloksi, amino, monosupstiuirani amino, disupstituirani amino, aril, aralkil, ariloksi, heteroariloksi, hidroksi, aralkiloksi, heteroaralkiloksi, ili heteroaril; ili R1 i R2 zajedno s ugljikovim atomom kojeg dodiruju tvore karbocikl ili heterocikl; R3 je vodik, alkil, alkenil, haloalkil, ciklolakil, cikloalkilalkil, aril, aralkil, aralkenil, heteroaril, heteroaralkil, heteroaralkenil, heterociklolakil, hetero-alkil, (difenilmetil)alkil, ili -(alkilen)-C(O)-X, gdje X predstavlja alkil, haloalkil, alkoksi, haloalkiloksi, amino, monosupstiuirani amino, disupstituirani amino, aril, aralkil, ariloksi, heteroariloksi, hidroksi, aralkiloksi, heteroaralkiloksi, ili heteroaril; ili R3 zajedno s R1 ili s R2 i atomima koje dodiruje tvori heterocikloamino skupinu; R10 je -OH; R20 je vodik ili alkil; i R21 je cikloalkilalkil, aril, aralkil, heteroaralkil ili heteroaralkenil; ili R20 i R21 zajedno s dušikovim atomom kojeg dodiruju tvore (i) heterocikloamino skupinu supstituiranu s najmanje jednim supstituentom odabranim iz skupine koju čine cikloalkil, cikloalkilalkil, aril, aralkil, heteroaril, heteroaralkil, ciklolakil-Q-, aril-Q- ili heteroaril-Q-, gdje Q predstavlja alkilenski lanac u kojem je metilenska skupina po potrebi nadomještena sa -C(O)-, -O-, -S(O)n-(gdje n predstavlja cijeli broj od 0 do 2), -NR- (gdje R predstavlja vodik ili alkil), -NRaC(O)-, -C(O)NRa- (gdje Ra predstavlja vodik ili alkil), -NRbSO2-, ili -SO2NRb- (gdje Rb predstavlja vodik ili alkil); (ii) heterocikloamino skupinu koja je fuzionirana na cikloalkilni, arilni ili heteroarilni prsten; ili (iii) po potrebi supstituirani tetrahidropiridinski ili heksahidroazepinski prsten; ili R20 ili R21 zajedno R3 tvore alkilensku skupinu; i njihove farmaceutski prihvatljive soli, predlijekovi, pojedinačni izomeri, i smjese izomera, pod uvjetom da (i) R1, R2 i R3 nisu svi vodik; i (ii) ako R1 i R3 predstavljaju vodik, a R2 je alkil, tada R21 nije piridilalkil.
45. Spoj prema zahtjevu 44, naznačen time, da R1 i R2 predstavljaju vodik, alkil, aril, aralkil ili heteroalkil; R3 je alkil, aralkil, heteroaralkil ili heteroalkil; i R21 je aril, aralkil ili heteroaralkil.
46. Spoj prema zahtjevu 44, naznačen time, da R1 predstavljaju alkil, aril, aralkil ili heteroalkil; R2 predstavlja vodik; R3 je vodik, alkil, aralkil, heteroaralkil ili heteroalkil; i R21 je aril, aralkil ili heteroaralkil.
47. Spoj prema zahtjevu 45, naznačen time, da R1 predstavljaju vodik ili alkil; i R3 je aralkil ili heteroaralkil.
48. Spoj prema zahtjevu 47, naznačen time, da R1 predstavljaju vodik, metil ili 2-propil; R3 je benzil ili 2-feniletil; R20 je vodik ili metil; i R21 je benzil ili piridin-3-ilmetil.
49. Spoj prema zahtjevu 44, naznačen time, da R20 i R21 zajedno s dušikovim atomom kojeg dodiruju tvore heterocikloamino skupinu koja je supstituirani aril ili heteroaril.
50. Spoj prema zahtjevu 49, naznačen time, da heterocikloamino skupina, koju tvore R20 i R21 zajedno s dušikovim atomom kojeg dodiruju, je piperidino prsten ili piperazino prsten koji je po potrebi supstituiran na položaju 4 s arilom ili heteroarilom.
51. Spoj prema zahtjevu 49 ili zahtjevu 50, naznačen time, da R1 i R2 zajedno s atomima koje dodiruju tvore karbocikl ili heterocikl, a R3 je vodik, alkil, aralkil, heteroaralkil ili heteroalkil.
52. Spoj prema zahtjevu 51, naznačen time, da je heterocikl piperidino prsten po potrebi N-supstituiran s acilom, -SO2R (gdje R predstavlja alkil, amino, monosupstituirani amino ili disupstituirani amino), ili -CONR' R" ili (gdje su R' i R" međusobno neovisno odabrani iz skupine koju čine vodik, alkil, cikloalkil, cikloalkilalkil, aril, aralkil, heteroaril i heteroaralkil), i R3 je vodik.
53. Spoj prema zahtjevu 50, naznačen time, da R1 predstavljaju alkil, aril, aralkil ili heteroalkil; R2 predstavlja vodik; i R3 je vodik, alkil, aralkil, heteroaralkil ili heteroalkil.
54. Spoj prema zahtjevu 53, naznačen time, da R1 predstavlja metil, 2-propil, terc.butil, (1-metil-1-metiltio)etil, 1-hidroksietil, terc.butoksimetil, 2,2-dimetilpropil, 2-metilpropil, 1-metilpropil, n-propi1, benzil, fenil, 4-fluorfenil, cikloheksil, feniltiometil, benziltiometio, tiofen-2-iltiometil, piridin-2-iltiometil, 4-(benziloksikarbonilamino)butil ili benziloksimetil i R3 je vodik, benzil ili piridin-3-ilmetil.
55. Spoj prema zahtjevu 53 ili 54, naznačen time, da R20 i R21 tvore piperidino prsten ili piperazino prsten koji je supstituiran sa supstituentom odabranim iz skupine koju čine 4-klorfenil, 4-bromfenil, 4-fluorfenil, 4-metilfenil, 4-fluor-3-metilfenil, 4-klor-3-trifluormetilfenil, 4-metoksifenil, 3-klor-4-fluorfenil, 3,4-difluorfenil, 4-(piridin-ilmetoksi)fenil, 4-(piridin-3-ilmetiloksi)fenil, 5-klorpiridin-2-il, 5-klorpiridin-2-iloksi, 6-fluorbenzo-izotiazol-3-il, 6-klorindol-3-il, 5-klorindol-1-il, 5-fluorindol-3-il, 4,5,6,7-tetrafluorindol-3-il ili 6-fluor-indol-3-il, a ako R20 i R21 tvore piperidino prsten daljnji supstituent je 5-klorpiridin-2-il, i R3 je vodik.
56. Spoj prema zahtjevu 55, naznačen time, da R1 predstavlja 2-propil, supstituent na piperidino prstenu, kojeg tvore R20 i R21 zajedno s dušikovim atomom kojeg dodiruju, je 4-fluorfenil, a ugljikov atom kojeg dodiruju R1 i R2 ima R stereokemiju, naime 2-(R)-{[4-(4-fluorfenil)-piperidin-1-sulfonil]amino}-3-metil-maslačna kiselina.
57. Spoj prema zahtjevu 44, naznačen time, da R3 i R1 zajedno s atomima koje dodiruju tvore heterocikloamino skupinu; R2 je vodik; i R21 je aril, aralkil ili heteroaralkil.
58. Spoj prema zahtjevu 50f naznačen time, da R3 i R1 zajedno s atomima koje dodiruju tvore heterocikloamino skupinu i R2 je vodik.
59. Spoj prema zahtjevu 58, naznačen time, da heterocikloamino skupina, koju tvore R3 i R1 zajedno s atomima koje dodiruju, je morfolino, tiomorfolino, tiomorfolino-1-oksid, tiomorfolino-1,1-dioksid ili 2,2-dimetiltiomorfolino prsten.
60. Spoj prema zahtjevu 58, naznačen time, da heterocikloamino skupina, koju tvore R3 i R1 zajedno s atomima koje dodiruju, je piperidino prsten ili po potrebi supstituirani piperazino prsten.
61. Spoj prema zahtjevu 60, naznačen time, da je piperazino prsten, kojeg tvore R3 i R1 zajedno s atomima koje dodiruju, po potrebi supstituiran na dušikovom atomu na položaju 4 sa supstituentom odabranim iz skupine koju čine alkil, cikloalkilalkil, acil, -(alkilen)-COOR (gdje R predstavlja alkil), -SO2R (gdje R predstavlja alkil, amino, monosupstituirani amino ili disupstituirani amino), ili -CONR' R" ili (gdje su R' i R" međusobno neovisno odabrani iz skupine koju čine vodik, alkil, cikloalkil, cikloalkilalkil, aril, aralkil, heteroaril i heteroaralkil) .
62. Spoj prema zahtjevu 60 ili 61, naznačen time, da R20 i R21 tvore piperidino prsten ili piperazino prsten koji je na položaju 4 neovisno supstituiran sa supstituentom odabranim iz skupine koju čine 4-klorfenil, 4-bromfenil, 4-fluorfenil, 4-metilfenil, 4-fluor-3-metilfenil, 4-klor-3-trifluormetilfenil, 4-metoksifenil, 3-klor-4-fluorfenil, 3,4-difluorfenil, 4-(piridin-4-ilmetoksi)fenil, 4-(piridin-3-ilmetiloksi)fenil, 5-klorpiridin-2-il, 6-fluorbenz-izotiazol-3-il, 6-klorindol-3-il, 5-klorindol-1-il, 5-fluorindol-3-il, 4,5,6,7-tetrafluorindol-3-il ili 6-fluor-indol-3-il, a ako R20 i R21 tvore piperazino prsten daljnji supstituent je 5-klorpiridin-2-iloksi.
63. Spoj prema zahtjevu 62, naznačen time, da supstituent na piperazino prstenu, kojeg tvore R3 i R1 zajedno s atomima koje dodiruju, je N,N-dimetilamino-karbonil, a da je supstituent na piperidino prstenu, kojeg tvore R20 i R21 zajedno s dušikovim atomom kojeg dodiruju, 4-fluorfenil, naime, 4-(N,N-dimetilaminokarbonil)-1-[4-(4-fluorfenil)piperidin-1-sulfonil]piperazin-2-(R)-karboksilna kiselina.
64. Spoj prema zahtjevu 44, naznačen time, da R20 i R21 zajedno s dušikovim atomom kojeg dodiruju tvore 1,2,3,6-tetrahidropiridinski prsten koji je na položaju 4 supstituiran s arilom ili heteroarilom.
65. Spoj prema zahtjevu 44, naznačen time, da R1 predstavljaju vodik, alkil, aril, aralkil ili heteroalkil; R20 je vodik; R3 je vodik, alkil, aralkil, heteroaralkil ili heteroalkil
66. Spoj prema zahtjevu 65, naznačen time, da R1 predstavlja metil, 2-propil, terc.butil, (1-metil-1-metiltio)etil, 1-hidroksietil, terc.butoksimetil, 2,2-dimetilpropil, 2-metilpropil, 1-metilpropil, n-propil, benzil, fenil, 4-fluorfenil, cikloheksil, feniltiometil, benziltiometio, tiofen-2-iltiometil, piridin-2-iltiometil, 4-(benziloksikarbonilamino)butil ili benziloksimetil i R3je vodik, benzil ili piridin-3-ilmetil.
67. Spoj prema bilo kojem od zahtjeva 64-66, naznačen time, da supstituent na 1,2,3,6-tetrahidropiridinskom prstenu je 4-klorfenil, 4-bromfenil, 4-fluorfenil, 4-metil-fenil, 4-fluor-3-metilfenil, 4-klor-3-trifluormetilfenil, 4-metoksifenil, 3-klor-4-fluorfenil, 3,4-difluorfenil, 4-(piridin-4-ilmetoksi)fenil, 4-(piridin-3-ilmetoksoksi)-fenil, 5-klorpiridin-2-il, 6-fluorbenzizotiazol-3-il, 6-klorindol-3-il, 5-klorindol-1-il ili 6-fluorindol-3-il, i R3 je vodik.
68. Spoj prema zahtjevu 67, naznačen time, da R1 predstavlja 2-propil, supstituent na 1,2,3,6-tetrahidropiridinskom prstenu je 4-fluorfenil, a ugljikov atom kojeg dodiruju R1 i R2 ima R stereokemiju, naime, 2-(R)-{[4-(4-fluorfenil) -1,2,3, 6-tetrahidropiridin-l-sulfonil]amino}-3-metil-maslačna kiselina.
69. Spoj prema zahtjevu 64, naznačen time, da R1 i R2 zajedno s atomima koje dodiruju tvore karbocikl ili heterocikl, a R3 je vodik, alkil, aralkilf heteroaralkil ili heteroalkil.
70. Spoj prema zahtjevu 69, naznačen time, da heterocikl je piperidino prsten po potrebi N-supstituiran s acilom, -SO2R (gdje R predstavlja alkil, amino, monosupstituirani amino ili disupstituirani amino), ili -CONR' R" ili (gdje su R' i R" međusobno neovisno odabrani iz skupine koju čine vodik, alkil, cikloalkil, cikloalkil-alkil, aril, aralkil, heteroaril i heteroaralkil) i R3 je vodik.
71. Spoj prema zahtjevu 64, naznačen time, da R3 i R1 zajedno s atomima koje dodiruju tvore heterocikloamino skupinu i R2 je vodik.
72. Spoj prema zahtjevu 71, naznačen time, da heterocikloamino skupina, koju tvore R3 i R1 zajedno s atomima koje dodiruju, je morfolino, tiomorfolino, tiomorfolino-1-oksid, tiomorfolino-1,1-dioksid ili 2,2-dimetiltiomorfolino prsten.
73. Spoj prema zahtjevu 71, naznačen time, da heterocikloamino skupina, koju tvore R3 i R1 zajedno s atomima koje dodiruju, je piperidino prsten ili po potrebi supstituirani piperazino prsten.
74. Spoj prema zahtjevu 73, naznačen time, da je piperazino prsten, kojeg tvore R3 i R1 zajedno s atomima koje dodiruju, po potrebi supstituiran na dušikovom atomu na položaju 4 sa supstituentom odabranim iz skupine koju čine alkil, haloalkil, acil, -(alkilen)-COOR (gdje R predstavlja alkil), -SO2R (gdje R predstavlja alkil, amino, monosupstituirani amino ili disupstituirani amino), ili -CONR' R" ili (gdje su R' i R" međusobno neovisno odabrani iz skupine koju čine vodikf alkil, cikloalkil, cikloalkil-alkil, aril, aralkil, heteroaril i heteroaralkil) .
75. Spoj prema zahtjevu 73 ili 74, naznačen time, da da supstituent na 1,2,3,6-tetrahidropiridinskom prstenu je 4-klorfenil, 4-bromfenil, 4-fluorfenil, 4-metilfenil, 4-fluor-3-metilfenil, 4-klor-3-trifluormetilfenil, 4-metoksi-fenil, 3-klor-4-fluorfenil, 3,4-difluorfenil, 4-(piridin-4-ilmetoksi)fenil, 4-(piridin-3-ilmetiloksi)fenil, 5-klor-piridin-2-il, 6-fluorbenzizotiazol-3-il, 6-klorindol-3-il, 5-klorindol-1-il, ili 6-fluorindol-3-il.
76. Spoj prema zahtjevu 73, naznačen time, da je odabran iz skupine koju čine 1-[4-(4-fluor-3-metilfenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-sulfonil]piperidin-2- (R) -karboksilna kiselina, 1-[4-(3-klor-4-fluorfenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-sulfonil]piperidin-2- (R) -karboksilna kiselina, i 4- (N,N-dimetilaminokarbonil) -l-[4- (4-f luorfenil)-1,2,3, 6-tetrahidropiridin-1-sulfonil]piperazin-2- (R) -karboksilna kiselina.
77. Postupak za pripravljanje spoja prema zahtjevu 1, naznačen time, da ukjučuje: (i) reakciju 2-[ (aminosulfonil) aminojoctene kiseline formule: [image] u kojoj Y predstavlja hidroksi, halo, alkil ili sukcinimido ester, s hidroksilaminom formule NR11OR12 gdje su R11 i R12 definirani kao u zahtjevu 1, čime se dobije spoj formule (I); ili (ii) reakciju spoja formule: [image] u kojoj R12 nije vodik, sa sulfamoil kloridom NR20R21SO2Cl, gdje su R20 i R21 definirani kao u zahtjevu 1, čime se dobije spoj formule (I); i (iii) po potrebi zamjenu R12 s vodikom tamo gdje R12 nije vodik, čime se dobije odgovarajući spoj formule (I) u kojoj je R12 vodik; (iv) po potrebi pretvorbu spoja formule (I) pripravljenog u gornjim stupnjevima (i), (ii) ili (iii) u odgovarajuću kiselinsku adicijsku sol obradom s kiselinom; (v) po potrebi pretvorbu spoja formule (I) pripravljenog u gornjim stupnjevima (i), (ii) ili (iii) u odgovarajuću slobodnu bazu obradom s bazom; i (vi) po potrebi rastavljanje smjese stereoizomera spoja formule (I) pripravljenog u gornjim stupnjevima (i)-(v), čime se dobije jedan steroizomer.
78. Spoj prema bilo kojem od zahtjeva 1-76, naznačen time, da se koristi kao lijek.
79. Farmaceutski sastav, naznačen time, da sadrži terapeutski učinkovitu količinu spoja prema bilo kojem od zahtjeva 1-76 i farmaceutski prihvatljivo pomoćno sredstvo.
80. Upotreba spoja prema bilo kojem od zahtjeva 1-76, naznačena time, da se on koristi za pripravljanje lijeka protiv reumatoidnog artritisa, osteoartritisa, osteoporoze, periodontalne bolesti, kronične plućne opstrukcijske bolesti, aberantne angiogeneze, multiple skleroze, restenoze, aneurizmalne bolesti, metastaza tumora ili kornealne ulceracij e.
81. Spojevi prema bilo kojem od zahtjeva 1-76, naznačena time, da se upotrebljavaju za liječenje bolesti, ponajprije reumatoidnog artritisa, osteoartritisa, osteoporoze, periodontalne bolesti, kronične plućne opstrukcijske bolesti, aberantne angiogeneze, multiple skleroze, restenoze, aneurizmalne bolesti, metastaza tumora ili kornealne ulceracije.
82. Novi spojevi, lijekovi, postupci i njihova upotreba, naznačeni time, da su skladu s gornjim opisom, posebno s obzirom na primjere.
HR60/062,209A 1997-01-23 1998-01-23 Sulfamide-metalloprotease inhibitors HRP980036A2 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US3671497P 1997-01-23 1997-01-23
US6220997P 1997-10-16 1997-10-16

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HRP980036A2 true HRP980036A2 (en) 1998-12-31

Family

ID=26713422

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HR60/062,209A HRP980036A2 (en) 1997-01-23 1998-01-23 Sulfamide-metalloprotease inhibitors

Country Status (35)

Country Link
EP (1) EP0958287B2 (hr)
JP (1) JP3563411B2 (hr)
KR (1) KR100377696B1 (hr)
CN (1) CN1093125C (hr)
AR (1) AR011425A1 (hr)
AT (1) ATE223909T1 (hr)
AU (1) AU730127B2 (hr)
BG (1) BG103586A (hr)
BR (1) BR9807508A (hr)
CA (1) CA2278694C (hr)
DE (2) DE69807845T2 (hr)
DK (1) DK0958287T3 (hr)
EA (1) EA002810B1 (hr)
ES (2) ES2183331T3 (hr)
FR (1) FR2758559A1 (hr)
GB (1) GB2321641B (hr)
HR (1) HRP980036A2 (hr)
HU (1) HUP0000941A3 (hr)
ID (1) ID22849A (hr)
IL (1) IL130802A0 (hr)
IS (1) IS5125A (hr)
IT (1) IT1298163B1 (hr)
MA (1) MA26467A1 (hr)
NO (1) NO313635B1 (hr)
NZ (1) NZ336625A (hr)
OA (1) OA11078A (hr)
PA (1) PA8445301A1 (hr)
PE (1) PE57399A1 (hr)
PL (1) PL334846A1 (hr)
PT (1) PT958287E (hr)
TN (1) TNSN98012A1 (hr)
TR (1) TR199901765T2 (hr)
UY (1) UY24854A1 (hr)
WO (1) WO1998032748A1 (hr)
YU (1) YU34599A (hr)

Families Citing this family (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9919776D0 (en) * 1998-08-31 1999-10-27 Zeneca Ltd Compoujnds
HN2000000052A (es) * 1999-05-28 2001-02-02 Pfizer Prod Inc Hidroxiamidas de acidos 3- (arilsulfonilamino)- tetrahidrofuran-3-carboxilicos.
NZ515829A (en) 1999-06-04 2003-10-31 Astrazeneca Ab Inhibitors of metalloproteinases
US6677355B1 (en) 1999-08-18 2004-01-13 Warner-Lambert Company Hydroxamic acid compounds useful as matrix metalloproteinase inhibitors
GT200000203A (es) 1999-12-01 2002-05-24 Compuestos, composiciones y metodos para estimular el crecimiento y elongacion de neuronas.
AU2001232113A1 (en) * 2000-02-21 2001-09-03 Astrazeneca Ab Arylpiperazines and their use as metalloproteinase inhibiting agents (mmp)
RU2283306C2 (ru) 2000-02-21 2006-09-10 Астразенека Аб Пиперидин- и пиперазинзамещенные n-гидроксиформамиды в качестве ингибиторов металлопротеиназ
US6495358B1 (en) * 2000-04-19 2002-12-17 Wichita State University Sulfamide and bis-sulfamide amino acid derivatives as inhibitors of proteolytic enzymes
WO2001083431A1 (fr) * 2000-04-28 2001-11-08 Shionogi & Co., Ltd. Inhibiteurs de mmp-12
US6492171B2 (en) 2000-05-16 2002-12-10 Isis Pharmaceuticals, Inc. Antisense modulation of TERT expression
US6331399B1 (en) 2000-05-16 2001-12-18 Isis Pharmaceuticals, Inc. Antisense inhibition of tert expression
GB0119474D0 (en) 2001-08-09 2001-10-03 Astrazeneca Ab Compounds
WO2003035610A1 (fr) * 2001-10-26 2003-05-01 Shionogi & Co., Ltd. Derive de sulfonamide a effet inhibiteur sur les mmp
ATE399012T1 (de) * 2002-04-03 2008-07-15 Topotarget Uk Ltd Carbaminsäurederivate enthaltend eine piperazin verknüpfung als hdac-inhibitoren
MY140680A (en) 2002-05-20 2010-01-15 Bristol Myers Squibb Co Hepatitis c virus inhibitors
EP1511488B1 (en) 2002-06-12 2013-05-22 Symphony Evolution, Inc. Human adam-10 inhibitors
EP1493445A1 (en) * 2003-07-04 2005-01-05 Max-Planck-Gesellschaft zur Förderung der Wissenschaften e.V. Inhibition of stress-induced ligand-dependent EGFR activation
DE10344936A1 (de) * 2003-09-27 2005-04-21 Aventis Pharma Gmbh Bicyclische Iminosäurederivate als Inhibitoren von Matrix-Metalloproteinasen
WO2005110413A2 (en) * 2004-05-19 2005-11-24 Solvay Pharmaceuticals Gmbh Medicaments containing n-sulfamoyl-n'-arylpiperazines for the prophylaxis or treatment of obesity and related conditions
WO2006034279A1 (en) * 2004-09-20 2006-03-30 Xenon Pharmaceuticals Inc. Heterocyclic derivatives and their use as therapeutic agents
DE102004060229A1 (de) * 2004-12-15 2006-06-29 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Neue zyklische Harnstoffe als Inhibitoren von Metallproteasen
US20090069304A1 (en) * 2006-03-03 2009-03-12 Shionogi & Co., Ltd. Mmp-13 selective inhibitor
EP2128134A1 (en) * 2006-11-02 2009-12-02 Shionogi&Co., Ltd. Sulfonylurea derivative capable of selectively inhibiting mmp-13
WO2008147764A1 (en) * 2007-05-23 2008-12-04 Array Biopharma, Inc. Mmp inhibitors and methods of use thereof
AR068849A1 (es) 2007-10-12 2009-12-09 Basf Se Procedimiento para la preparacion de diamidas de acido sulfonico
FR2947268B1 (fr) 2009-06-30 2011-08-26 Galderma Res & Dev Nouveaux composes benzene-sulfonamides, leur procede de synthese et leur utilisation en medecine ainsi qu'en cosmetique
EP2456757B1 (en) * 2009-07-22 2019-05-01 The Board of Trustees of the University of Illionis Hdac inhibitors and therapeutic methods using the same
EP2718279B1 (en) * 2011-06-09 2016-08-10 Rhizen Pharmaceuticals SA Novel compounds as modulators of gpr-119
AU2016267872B2 (en) 2015-05-22 2019-01-17 Chong Kun Dang Pharmaceutical Corp. Heterocyclicalkyl derivative compounds as selective histone deacetylase inhibitors and pharmaceutical compositions comprising the same
US20210393632A1 (en) 2018-10-04 2021-12-23 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Egfr inhibitors for treating keratodermas

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH617318A5 (en) † 1975-09-30 1980-05-30 Ciba Geigy Ag Microbicidal composition.
US5140009A (en) * 1988-02-10 1992-08-18 Tap Pharmaceuticals, Inc. Octapeptide LHRH antagonists
US5114937A (en) * 1989-11-28 1992-05-19 Warner-Lambert Company Renin inhibiting nonpeptides
IE68045B1 (en) * 1990-05-11 1996-05-15 Abbott Lab Renin inhibitors
WO1993006127A1 (en) * 1991-09-17 1993-04-01 Warner-Lambert Company Novel amino acid prodrug renin inhibitors
GB9211707D0 (en) * 1992-06-03 1992-07-15 Celltech Ltd Peptidyl derivatives
US5455258A (en) * 1993-01-06 1995-10-03 Ciba-Geigy Corporation Arylsulfonamido-substituted hydroxamic acids
MX9605333A (es) † 1994-05-04 1997-12-31 Novartis Ag Amidas de aminoacido de n-sulfonilo y n-sulfinilo como microbicidas.
DE19507447A1 (de) † 1995-03-03 1996-09-05 Vitronic Dr Ing Stein Bildvera Verfahren und Schaltung zum Erfassen und Weiterleiten von Videobilddaten in einem PC
PL186869B1 (pl) * 1995-11-13 2004-03-31 Hoechst Ag Nowe heterocykliczne N-podstawione pochodne kwasów alfa-iminohydroksamowych i karboksylowych, sposób ich wytwarzania, środek farmaceutyczny i ich zastosowanie
DK0780386T3 (da) * 1995-12-20 2003-02-03 Hoffmann La Roche Matrixmetalloproteaseinhibitorer
FR2748026B1 (fr) * 1996-04-26 1998-06-05 Adir Nouveaux inhibiteurs de metalloproteases, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent

Also Published As

Publication number Publication date
EA002810B1 (ru) 2002-10-31
DE19802350A1 (de) 1998-07-30
PA8445301A1 (es) 2001-07-31
AR011425A1 (es) 2000-08-16
KR100377696B1 (ko) 2003-03-29
ID22849A (id) 1999-12-09
BR9807508A (pt) 2000-03-21
HUP0000941A3 (en) 2002-06-28
IL130802A0 (en) 2001-01-28
EP0958287B2 (en) 2008-04-09
NZ336625A (en) 2001-04-27
JP3563411B2 (ja) 2004-09-08
DK0958287T3 (da) 2003-01-20
NO993587D0 (no) 1999-07-22
MA26467A1 (fr) 2004-12-20
NO313635B1 (no) 2002-11-04
GB2321641A (en) 1998-08-05
IT1298163B1 (it) 1999-12-20
DE69807845T2 (de) 2003-06-05
PE57399A1 (es) 1999-06-25
NO993587L (no) 1999-09-22
GB2321641B (en) 2001-04-04
AU730127B2 (en) 2001-02-22
ATE223909T1 (de) 2002-09-15
BG103586A (bg) 2000-03-31
PL334846A1 (en) 2000-03-27
EP0958287B1 (en) 2002-09-11
AU6614098A (en) 1998-08-18
CN1093125C (zh) 2002-10-23
FR2758559A1 (fr) 1998-07-24
IS5125A (is) 1999-07-22
TR199901765T2 (xx) 1999-10-21
PT958287E (pt) 2002-12-31
CA2278694A1 (en) 1998-07-30
TNSN98012A1 (fr) 2005-03-15
WO1998032748A1 (en) 1998-07-30
JP2001523222A (ja) 2001-11-20
ES2136037A1 (es) 1999-11-01
ITMI980091A1 (it) 1999-07-20
ES2136037B1 (es) 2000-11-16
KR20000070398A (ko) 2000-11-25
CN1250445A (zh) 2000-04-12
EP0958287A1 (en) 1999-11-24
DE69807845D1 (de) 2002-10-17
HUP0000941A2 (hu) 2001-04-28
ES2183331T3 (es) 2003-03-16
EA199900643A1 (ru) 2000-04-24
UY24854A1 (es) 2000-12-29
YU34599A (sh) 2002-03-18
CA2278694C (en) 2006-09-26
OA11078A (en) 2003-03-17
GB9801393D0 (en) 1998-03-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HRP980036A2 (en) Sulfamide-metalloprotease inhibitors
US6143744A (en) Sulfamide-metalloprotease inhibitors
US6376506B1 (en) Sulfamide-metalloprotease inhibitors
JP4776778B2 (ja) アリールピペラジン類および金属プロテイナーゼ阻害剤（ｍｍｐ）としてのそれらの用途
JP2921673B2 (ja) マトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤
KR101321257B1 (ko) 브라디키닌 길항물질인 신규 벤즈아미드 유도체
BRPI0610009A2 (pt) composto, composição farmacêutica, método para tratar um paciente que sofre de osteoporose, artrite, doença pulmonar obstrutiva crÈnica, defeitos da cartilagem, fraturas ósseas, ou leiomioma, uso de um composto tendo a fórmula (1)
US6130220A (en) Sulfamide-metalloprotease inhibitors
CZ255199A3 (cs) Derivát sulfamidu inhibující metaloproteázu, způsob jeho přípravy a jeho použití pro výrobu léčiv
JP2002535390A (ja) アルキニル含有ヒドロキサム酸誘導体、それらの調製法及びマトリックスメタロプロテイナーゼ（ｍｍｐ）インヒビター／ｔｎｆ−アルファ変換酵素（ｔａｃｅ）インヒビターとしてのそれらの使用
CZ2001687A3 (cs) Arylpiperaziny a jejich použití jako činidel inhibujících metaloproteinázu (MMP)
AU2003262101A1 (en) Arylpiperazines and their use as metalloproteinase inhibiting agents (MMP)

Legal Events

Date Code Title Description
A1OB Publication of a patent application
AIPI Request for the grant of a patent on the basis of a substantive examination of a patent application
ODBI Application refused