ITMI980091A1 - Inibitori di solfammido-metalloproteasi - Google Patents

Inibitori di solfammido-metalloproteasi

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ITMI980091A1
ITMI980091A1 IT98MI000091A ITMI980091A ITMI980091A1 IT MI980091 A1 ITMI980091 A1 IT MI980091A1 IT 98MI000091 A IT98MI000091 A IT 98MI000091A IT MI980091 A ITMI980091 A IT MI980091A IT MI980091 A1 ITMI980091 A1 IT MI980091A1
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alkyl
hydrogen
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amino
aryl
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IT98MI000091A
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Chris Allen Broka
Jeffrey Allen Campbell
Arlindo Lucas Castelhano
Jian Jeffrey Chen
Robert Than Hendricks
Keith Adrian Murray Walker
Michael Joseph Melnick
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Hoffmann La Roche
Agouron Pharma
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Description

DESCRIZIONE dell'invenzione industriale
La presente invenzione riguarda composti che inibiscono metalloproteasi per esempio metalloproteasi di matrici, in particolare collageni interstiziali e anche TNS α-convertasi e agenti protettivi "sheddases" correlati e pertanto sono utili nel trattamento di mammiferi che presentano stati patologici alleviati dalla inibizione di tali metalloproteasi.
Le metalloproteasi matrici ("MMP") sono un gruppo di proteasi(enzimi) coinvolti nella degradazione e nel rimodellamento di tessuti connettivi. Elementi di questo gruppo di enzimi endopeptidasi sono presenti in diversi tipi di cellule che risiedono nel tessuto connettivo oppure sono associate con il tessuto connettivo, per esempio fibroblasti, monociti, macrofagi, cellule endoteliali e cellule tumorali invasive o metastatiche. L'espressione delle MMP viene stimolata da fattori di crescita e da citochine presenti nei tessuti locali, in cui questi enzimi agiscono nel senso di degradare specificamente componenti proteici della matrice extracellulare, per esempio collagene, proteoglicani (parte interna delle proteine) , fibronectina e laminina. Questi componenti matrice extracellulari ubiqui sono presenti nei rivestimenti di articolazioni, in tessuti connettivi interstiziali, in membrane di basamento e in cartilagini. Una eccessiva degradazione della matrice extracellulare provocata da MMP è coinvolta nella patogenesi di molte malattie, ivi comprese artrite reumatoide, osteoartrite, sclerosi multipla, malattie di riassorbimento osseo (per esempio osteoporosi) , malattie polmonari ostruttive croniche, restenosi, emorragia cerebrale associata con ictus, malattie periodontali, angiogenesi aberrante, invasione e metastasi tumorali, ulcere della cornea e ulcere gastriche, ulcerazioni della pelle, aneurismi e in complicazioni del diabete. Pertanto, l'inibizione delle MMP viene riconosciuta come un buono scopo da raggiungere per l'intervento terapeutico.
Le MMP hanno in comune numerose proprietà, ivi comprese la dipendenza da zinco e da calcio, la secrezione come zimogeni e l'omologia di sequenze di amminoacidi 40-50%. Il gruppo delle MMP usualmente è costituito da almeno 15 enzimi e comprende collagenasi, stromelisìne, gelatinasi, matrilisina, metalloelastasi, e MMP tipo-membrana, come illustrato più dettagliatamente qui di seguito.
Le collagenasi interstiziali catalizzano la scissione iniziale e la scissione limitante dell'entità "rate-limiting" di tipi di collagene nativo I, II e III. Il collagene, ossia la principale proteina strutturale dei mammiferi, è un componente essenziale della matrice di molti tessuti, per esempio cartilagini, ossa, tendini e pelle. Le collagenasi interstiziali sono metalloproteasi matrice molto specifiche che scindono questi collageni dando due frammenti e si denaturano spontaneamente in corrispondenza di temperature fisiologiche e pertanto diventano suscettibili di scissione provocata da enzimi meno specifici. Una scissione provocata da collagenasi dà come risultato la perdita di integrità strutturale del tessutobersaglio, essenzialmente un processo irreversibile. Esistono usualmente tre collagenasi umane note. La prima è collagenasi umana tipo fibroblasti (HFC, MMP-1, oppure collagenasi-1) che viene prodotta da una ampia varietà di cellule ivi compresi fibroblasti e macrofagi. La seconda collagenasi è collagenasi umana tipo-neutrof ilo (HNC, MMP-8, oppure collagenasi-2 ) che, sino ad ora, si è rivelata prodotta da neutrofili. Il componente più recentemente scoperto di questo gruppo di MMP è la collagenasi-3 umana (MMP-13) che è stata trovata originariamente in carcinomi della mammella, ma si mette in evidenza che è prodotta da condrociti. L’unica collagenasi nota come esistente in roditori è l'omologo della collagenasi-3 umana.
Le gelatinasi comprendono due enzimi diversi, ma altamente correlati: un enzima 72-kD (gelatinasi A, HFG, MMP-2) secreto da fibroblasti e da un'ampia varietà di altri tipi di cellule, e un enzima 92-kD (gelatinasi B, HNG, MMP-9) liberato da fagociti mononucleari, neutrofili, cellule epiteliali della cornea, cellule tumorali, citotrofoblasti e cheratinociti . Si è messo in evidenza che queste gelatinasi degradano gelatine (collageni denaturati) , collageni tipo IV (membrana di basamento) , e V, fibronectina ed elastina insolubile.
Si è messo in evidenza che le stromelisine 1 e 2 scindono un ampio campo di substrati di matrici, ivi compresi laminina, fibronectina, proteoglicani e collageni tipo IV e IX nei loro domini nonelicoidali .
Si è messo in evidenza che la matrilisina (MMP-7, PUMP-1) degrada un ampio campo di substrati matrice ivi compresi proteoglicani, gelatine, fibronectina, elastina e laminina. La sua espressione è stata documentata in fagociti mononucleari, in espianti di utero di ratto e, sporadicamente in tumori. Tra le altre MMP meno caratterizzate sono compresi metalloelastasi di macrofagi (MME, MMP-12), MMP tipo membrana (MMP-14) e stromelisina-3 (MMP-11).
Gli inibitori delle MMP mettono a disposizione trattamenti utili per malattie associate con eccessiva degradazione di una matrice extracellulare, per esempio malattie artritiche (artrite reumatoide e osteoartrite), sclerosi multipla, malattie di riassorbimento osseo, (per esempio osteoporosi), una aumentata distruzione del collagene associata con diabete, malattie polmonari ostruttive croniche emorragie cerebrali associate con ictus, malattie periodontali, ulcere corneali o gastriche, ulcere della pelle, invasione e metastasi tumorali, aneurismi per esempio aneurisma della aorta addominale e angiogenesi aberrante. Il coinvolgimento di singole collageni nella degradazione di collagenasi di tessuti probabilmente dipende nettamente dal tessuto. La distribuzione nei tessuti di collagenasi umane suggerisce che la collagenasi-3 sia il principale componente che partecipa alla degradazione della matrice di collagene di cartilagini, mentre più verosimilmente la collagenasi-1 è coinvolta nel rimodellamento di tessuti della pelle e di altri tessuti morbidi. Così, inibitori selettivi per la collagenasi-3 rispetto alla collagenasi-1 sono preferiti per il trattamento di malattie associate con erosione di cartilagini, per esempio artrite, ecc.
E' noto inoltre che alcuni inibitori delle MMP inibiscono sostanzialmente la cessione di fattore di necrosi tumorale (TNF) da cellule e, pertanto, possono venire usate nel trattamento di stati favoriti da TNF. Tra tali impieghi sono compresi, ma senza una limitazione, il trattamento di infiammazioni, febbri, effetti cardiovascolari, emorraggia, coagulazione e risposta in fase acuta, cachessia e anoressia, infezioni acute, stati di shock, restenosi, reazioni di trapianti contro ospite e malattie autoimmuni. I composti di questa invenzione possono inibire la cessione di’ TNF senza inibire le MMP.
Oltre a questi effetti sulla cessione di TNF da cellule, si è messo in evidenza inoltre che inibitori delle MMP e composti correlati inibiscono la cessione di altre molecole biologicamente attive da cellule, ivi compresi recettori solubili (CD30 e recettori per TNF (p55 e p75), IL-6, IL-1 e TSH), molecole di adesione (per esempio L-selectina, ICAM-1, fibronectina) e altri fattori di crescita, e citochine, ivi compreso ligando Fas, TGF-α, EGF, HB-EGF, SCF e M-CSF. La cessione di tali molecole è facilitata da parecchie proteine proteolitiche note come agenti protettivi "sheddases". L'inibizione della cessione o della protezione di tali molecole inibendo le "sheddases" può essere favorevole in numerosi stati patologici, ivi compresi artrite reumatoide, sclerosi multipla, malattie vascolari, diabete tipo II, HIV, cachessia, psoriasi, allergie, epatite, malattie infiammatorie dell'intestino e cancro. Poiché una inibizione non-specifica degli enzimi di protezione "sheddases" può avere effetti farmacologici opposti, la selettività sarà un particolare vantaggio, per esempio l'inibizione della cessione di TNF senza la contemporanea inibizione della cessione del recettore del TNF.
La struttura e gli impieghi degli inibitori di MMP sono descritti, per esempio, in J. Enzyme Inhihition, 2, 1-22 (1987); Drug News & Prospectives, 3(8), 453-458 (1990); Arthritis and Rheumatism, 36(2), 181-189 (1993); Arthritis and Rheumatism, 34(9), 1073-1075 (1991); Semina rs in Arthritis and Rheumatism, 19(4), Supplement 1 (febbraio), 16-20 (1990); Drug of thè Future, 15(5), 495-508 (1990); Annals N.Y. Acad. Sci., 157, (1996), e J. Enzyme Inhibìtion, 2, 1-22 (1987) gli inibitori delle MMP sono anche oggetto di diversi brevetti e di diverse domande di brevetto, per esempio, i brevetti U.S. Nos. 5.189.178 e 5.183.900, le domande di brevetto europeo pubblicate 438 223, 606 426 e 276 436, e le domande internazionali di trattato di cooperazione brevettuale 92/21360, 92/06966, 92/09563 e 94/25434.
Secondo un primo aspetto, la presente invenzione riguarda composti aventi la formula (I):
in cui:
R<1 >e R<2 >sono scelti indipendentemente da idrogeno, alchile, alchenile, alogeno alchile, cicloalchile, cicloalchilalchile, arile, aralchile, eteroarile, eteroaralchile, eterociclo, eterocicloalchile, eteroalchile, oppure-(alchilene)-C(0)-X in cui X è alchile, alogeno alchile, alcossi, alogeno alchilossi, ammino, ammino monosostituito, animino disostituito, arile, aralchile, arilossi, eteroarilossi, idrossi, aralchilossi, eteroaralchilossi oppure eteroarile; oppure R<1 >e R<2 >insieme con l'atomo di carbonio al quale sono collegati, formano un carbociclo oppure un eterociclo; R è idrogeno, alchile, alchenile, alogenoalchile, cicloalchile, cicloalchilalchile, arile, aralchile, aralchenile, eteroarile, eteroaralchile, eteroaralchenile, eterocicloalchile, eteroalchile, (difenilmetil)alchile, oppure-(alchilene)-C(0)-X in cui X è alchile, alogenoalchile, alcossi, alogenoalchilossi, ammino, ammino monosostituito, ammino disostituito, arile, aralchile, arilossi, eteroarilossi, ossidrile, aralchilossi, eteroaralchilossi oppure eteroarile; oppure R<3 >insieme con R<1 >oppure R<2 >e con gli atomi ai quali essi sono collegati formano un gruppo eterocicloammino;
R<10 >è -NR<11>OR<12 >in cui:
R<11 >e R<12 >sono scelti indipendentemente da idrogeno, alchile oppure aralchile;
R<20 >e R<21 >sono scelti indipendentemente da idrogeno, alchile eteroalchile, cicloalchìle cicloalchilalchile, arile, aralchile, aralchenile, eteroaralchile oppure eteroaralchenile; oppure R<20 >e R<21 >insieme con l'atomo d'azoto al quale sono collegati formano un gruppo eterocicloammino, oppure un anello della tetraidropiridina o della esaidroazepina eventualmente sostituito; oppure uno o l'altro di R<20 >o R<21 >insieme con R<3 >forma un gruppo alchilene; e
loro sali farmaceuticamente accettabili, profarmaci, singoli isomeri e miscele di isomeri, purché R<20 >e R<21>, insieme con l'atomo d’azoto al quale sono collegati, non formino un anello morfolinico:
(i) quando R<1 >e R<3 >sono idrogeno e R<2 >è aralchile; oppure
(ii) quando R<1 >e R<3 >insieme con gli atomi ai quali sono collegati formano un anello della tetraidroisochinolina e R<2 >è idrogeno.
In un secondo aspetto, la presente invenzione riguada composti di acidi carbossilicì rappresentati dalla formula (I):
in cui:
R<1 >e R<2 >sono scelti indipendentemente da idrogeno, alchile, alchenile, alogenoalchile, cicloalchile, cicloalchilalchìle, arile, aralchile, eteroarile, eteroaralchile, eterociclo, eterocicloalchile, eteroalchile, oppure- (alchilene)-C(0)-X in cui X è alchile, alogenoalchile, alcossi, alogeno alchilossi, ammino, ammino monosostituito, ammino disostituito, arile, aralchile, arilossi, eteroarilossi, ossidrile, aralchilossi, eteroaralchilossi oppure eteroarile; oppure R<1 >e R<2 >,insieme con l'atomo di carbonio al quale sono collegati, formano un carbociclo oppure un eterociclo; R<3 >è idrogeno, alchile, alchenile, alogenoalchile, cicloalchile, cicloalchilalchile, arile, aralchile, aralchenile, eteroarile, eteroaralchile, ereroaralchenile, eterocicloalchile, eteroalchile, (difenilmetil)alchile, oppure- (alchilene)-C(0)-X in cui X è alchile, alogenoalchile, alcossi, alogenoalchilossi, ammino, ammino monosostituito, ammino disostituito, arile, aralchile, arilossi, eteroarilossi, ossidrile, aralchilossi, eteroaralchilossi oppure eteroarile; oppure R<3 >insieme con R<1 >oppure R<2 >e con gli atomi ai quali essi sono collegati formano un gruppo eterocicloammino;
R<10 >è -OH;
R<20 >è idrogeno oppure alchile; e
R<21 >è cicloalchilalchile, arile, aralchile, aralchenile, eteroaralchile oppure eteroaralchenile; oppure
R<20 >e R<21 >insieme con l'atomo d'azoto al quale sono collegati formano:
(i) un gruppo eterocicloammino sostituito con almeno un sostituente scelto da cicloalchile, cicloalchilalchile, arile, aralchile, eteroarile, eteroaralchile, cicloalchile-Q, arile-Q-, oppure eteroarile-Q- in cui Q è una catena alchilenica nella quale un gruppo metilene è eventualmente sostituito con —C(O)-, -O-, -S(O)n- (in cui n è un numero intero compreso tra 0 e 2), -NR- (in cui R è idrogeno oppure alchile), -NR<e>C(0)-, -C(0)NR<a>- (in cui R<a >è idrogeno oppure alchile), -NR<b>S02-, oppure -S02NR<b>-(in cui R<b >è idrogeno oppure alchile);
(ii) un gruppo eterocicloammino che è condensato con un anello cicloalchile, arile oppure eteroarile; oppure
(iii) un anello della tetraidropiridina oppure della esaidroazepina eventualmente sostituito; oppure uno o l'altro di R<20 >oppure R<21 >insieme con R<3 >forma un gruppo alchilene; e
loro sali farmaceuticamente accettabili, profarmaci, singoli isomeri e miscele di isomeri, purché:
(i) R<1 >, R<2 >e R<3 >non siano tutti idrogeno; e (ii) quando R<1 >e R<3 >sono idrogeno e R<2 >è alchile, allora R<21 >non sia piridilachile.
In un terzo aspetto, l’invenzione riguarda composizioni farmaceutiche contenenti una quantità terapeuticamente efficace di un composto di formula (I) oppure di un suo sale farmaceuticamente accettabile e un eccipiente farmaceuticamente accettabile.
In un quarto aspetto, l'invenzione riguarda l'impiego dei composti della presente invenzione nel trattamento di malattie in mammiferi trattabili mediante somministrazione di un inibitore delle metalloproteinasi, che consiste nella somministrazione di una quantità terapeuticamente efficace di un composto di formula (I) oppure di un suo sale farmaceuticamente accettabile.
Secondo un quinto aspetto, questa invenzione mette a disposizione i procedimenti per preparare i composti di formula (I).
Definizioni
A meno che non venga diversamente indicato, i termini che seguono usati nella descrizione e nelle rivendicazioni hanno i significati riportati qui di seguito :
"Alchile" significa un radicale di un idrocarburo monovalente saturo lineare avente da 1 a 6 atomi di carbonio, oppure un radicale di un idrocarburo monovalente saturo ramificato avente da 3 a 6 atomi di carbonio, per esempio, metile, etile, propile, 2-propile, pentile e simili.
"Alchilene" significa un radicale di un idrocarburo bivalente saturo lineare avente da 1 a 6 atomi di carbonio, oppure un radicale di un idrocarburo bivalente saturo ramificato avente da 3 a 6 atomi di carbonio, per esempio, metilene, etilene, propilene, 2-metilpropilene, pentilene e simili.
"Alchenile" significa un radicale di un idrocarburo monovalente lineare avente da 2 a 6 atomi di carbonio, oppure un radicale di un idrocarburo monovalente ramificato avente da 3 a 6 atomi di carbonio, contenente almeno un doppio legame, per esempio, etenile, propenile e simili.
"Alchenilene" significa un radicale di un idrocarburo bivalente lineare avente da 2 a 6 atomi di carbonio oppure un radicale di un idrocarburo monovalente ramificato avente da 3 a 6 atomi di carbonio, contenente almeno un doppio legame, per esempio, etenilene, 2-propenilene e simili.
"Acile" significa un radicale -C(O)R in cui R è idrogeno, alchile, alchenile, cicloalchile, cicloalchilalchile, alogeno alchile, arile, aralchile, aralchenile, eteroarile, eteroaralchile, eteroaralchenile oppure eterociclo, per esempio, acetile, benzoile, tenoile e simili.
"Acilossi" significa un radicale -OC(O)R in cui R è idrogeno, alchile, alchenile, cicloalchile, cicloalchilalchile oppure alogeno alchile, per esempio acetossi, benzoilossi e simili.
"Acìlammino" significa un radicale -NRC{0)R' in cui R è idrogeno oppure alchile ed R' è idrogeno, alchile, alchenile, cicloalchile, cicloalchilalchile, eteroalchile, alogeno alchile, arile, aralchile, aralchenile, eteroarile, eteroaralchenile oppure eteroaralchile, per esempio, acetilammino, trifluoroacetilaminino, benzoilaminino, metilacetilammino e simili.
"Sulfonilammino” significa un radicale NRSO2R' in cui R è idrogeno oppure alchile ed R' è alchile, alchenile, cicloalchile, cicloalchilalchile, eteroalchile, alogenoalchile, gruppo amminico, ammino sostituito, ammino bisostituito, arile, aralchile, aralchenile, eteroarile, eteroaralchenile oppure eteroaralchile, per esempio, metilsolfonilammino, benzilsolfonilammino, N-metilamminosolfonilammino e simili .
"Alogeno" significa fluoro, cloro, bromo, oppure iodio, preferibilmente fluoro e cloro.
"Alogenoalchile" significa alchile sostituito con uno o più atomi di alogeno uguali oppure diversi, per esempio, -CH2CI, -CF3, -CH2CF3, -
CH2CCI3, e simili.
"Cicloalchile" significa un radicale di un idrocarburo ciclico monovalente saturo avente da 3 a 6 atomi di carbonio dell'anello, per esempio, ciclopropile, ciclopentile, cicloesile e simili.
"Carbociclo" significa un gruppo ciclico saturo avente da 3 a 8 atomi dell'anello in cui tutti gli atomi dell'anello sono atomi di carbonio, per esempio, ciclopentile, cicloesile e simili.
"Animino monosostituito" significa un radicale -NHR- in cui R è alchile, alchenile, alogenoalchile, cicloalchile, cicloalchilalchile, arile, aralchile, aralchenile, eteroarile, eteroaralchile oppure un gruppo ammino-protettivo, per esempio, metilammino, {1-metiletil}animino, fenilammino e simili.
"Ammino disostituito" significa un radicale -NRR'- in cui R e R' sono indipendentemente alchile, alchenile, alogenoalchile, cicloalchile, cicloalchilalchile, arile, aralchile, aralchenile, eteroarile, eteroaralchile oppure un gruppo amminoprotettivo. Tra gli esempi rappresentativi, ma senza alcuna limitazione sono compresi dimetilammino, metiletilammino, di(1-metiletil)ammino, metilbenzilammino e simili.
"Arile" significa un radicale di un idrocarburo aromatico monovalente monociclico oppure biciclico avente da 6 a 10 atomi dell'anello e eventualmente sostituito indipendentemente con uno o più sostituenti, preferibilmente uno oppure due sostituenti scelti da alchile, alogenoalchile, alogeno, nitro-gruppo, acilossi, gruppo ciano, cicloalchile, cicloalchilalchile, fenile eventualmente sostituito, fenilalchile eventualmente sostituito, eteroarile, eteroaralchile, -OR (in cui R è idrogeno, alchile, alogenoalchile, alchenile, cicloalchile, cicloalchilalchile, fenile eventualmente sostituito, eteroarile, fenilalchile eventualmente sostituito, oppure eteroaralchile), -NRR' (in cui R e R' indipendentemente sono idrogeno, alchile, alchenile, alogenoalchile, cicloalchile, cicloalchilalchile, fenile eventualmente sostituito, fenilalchile eventualmente sostituito, fenilalchenile eventualmente sostituito, eteroarile, oppure eteroaralchile), -C(O)R (in cui R è idrogeno, alchile, alchenile, cicloalchile, cicloalchilalchile, alogenoalchile, fenile eventualmente sostituito, fenilalchile eventualmente sostituito, fenilalchenile eventualmente sostituito, eteroarile, eteroaralchile, oppure eteroaralchenile), -S(O)„R (in cui n è un numero intero compreso tra 0 e 2 ed R è idrogeno (purché n sia 0), alchile, alogenoalchile, alchenile, cicloalchile, cicloalchilalchile, fenile eventualmente sostituito, eteroarile, fenilalchile eventualmente sostituito oppure eteroaralchile), SO2NRR' (in cui R e R' sono indipendentemente idrogeno, alchile, alchenile, alogenoalchile, cicloalchile, cicloalchilalchile, fenile eventualmente sostituito, fenilalchile eventualmente sostituito, fenilalchenile eventualmente sostituito, eteroarile oppure eteroaralchile), -COOH, - (alchilene)COOH, -(alchenilene)COOH, -COOR<3>, - (alchenilene)COOR<a>, -(alchilene)COOR<a >(in cui R<a >è alchile, fenilalchile eventualmente sostituito oppure eteroaralchile), -CONR'R", -(alchilene)CONR'R", (in cui R' e R" sono scelti indipendentemente da idrogeno, alchile, cicloalchile, cicloalchilalchile, fenile eventualmente sostituito, fenilalchile eventualmente sostituito, eteroarile e eteroaralchile), -NRC(O)R' (in cui R è idrogeno oppure alchile e R' è idrogeno, alchile, alchenile, cicloalchile, cicloalchilalchile, alogenoalchile, fenile eventualmente sostituito, fenilalchile eventualmente sostituito, fenilalchenile eventualmente sostituito, eteroarile, eteroaralchenile oppure eteroaralchile), -NRSC2R' (in cui R è idrogeno oppure alchile e R' è alchile, alchenile, cicloalchile, cicloalchilalchile, alogeno alchile, fenile eventualmente sostituito, fenilalchile eventualmente sostituito, fenilalchenile eventualmente sostituito, eteroarile, eteroaralchenile oppure etero aralchile), oppure NRS02NR'R" (in cui R è idrogeno oppure alchile e R' e R" sono indipendentemente idrogeno, alchile, alchenile, alogenoalchile cicloalchile, cicloalchilalchile, fenile eventualmente sostituito, fenilalchile eventualmente sostituito, oppure fenilalchenile eventualmente sostituito). Più specificamente, il termine arile comprende, ma senza alcuna limitazione, fenile, 1-naftile e 2-naftile e loro derivati.
"Eteroarile" significa un radicale aromatico monociclico oppure biciclico monovalente avente da 5 a 10 atomi dell'anello contenente uno, due oppure tre eteroatomi di anello scelti da N, O oppure S, i rimanenti atomi dell'anello essendo C. L'anello eteroarile è eventualmente sostituito indipendentemente con uno o più sostituenti, preferibilmente uno oppure due sostituienti, scelti da alchile, alogenoalchile, alogeno, nitro-gruppo, gruppo ciano, cicloalchile, cicloalchilalchile, fenile eventualmente sostituito fenilalchile eventualmente sostituito, -OR (in cui R è idrogeno, alchile, alogenoalchile, alchenile, cicloalchile , cicloalchilalchile, fenile eventualmente sostituito, oppure fenilalchile eventualmente sostituito), -NRR' (in cui R e R' indipendentemente sono idrogeno, alchile, alchenile, alogenoalchile, cicloalchile, cicloalchilalchile, fenile eventualmente sostituito, fenilalchile eventualmente sostituito, oppure fenilalchenile eventualmente sostituito), -C(0)R (in cui R è idrogeno, alchile, alchenile, cicloalchile, cicloalchilalchile, alogenoalchile, fenile eventualmente sostituito, fenilalchile eventualmente sostituito, fenilalchenile eventualmente sostituito), -S(0)nR (in cui n è un numero intero compreso tra 0 e 2 ed R è idrogeno (purché n sia 0), alchile, alogenoalchile, alchenile, cicloalchile, cicloalchilalchile, fenile eventualmente sostituito, oppure fenilalchile eventualmente sostituito), -SO2NRR' (in cui R e R' sono indipendentemente idrogeno, alchile, alchenile, alogenoalchile, cicloalchile, cicloalchilalchile, fenile eventualmente sostituito, fenilalchile eventualmente sostituito, oppure fenilalchenile eventualmente sostituito) , -COOH -(alchilene)COOH -(alchenilene)COOH, -COOR<a>, -(alchenilene)COOR<a>, -(alchilene)COOR<a >(in cui R<a >è alchile, oppure fenilalchile eventualmente sostituito), -CONR'R", -(alchilene)CONR'R", (in cui R’ e R" sono scelti indipendentemente da idrogeno, alchile, cicloalchile, cicloalchilalchile, fenile eventualmente sostituito, oppure fenilalchile eventualmente sostituito), -NRC(0)R' (in cui R è idrogeno oppure alchile e R' è idrogeno, alchile, alchenile, cicloalchile, cicloalchilalchile, alogenoalchile, fenile eventualmente sostituito, fenilalchile eventualmente sostituito, oppure fenilalchenile eventualmente sostituito), -NRSO2R' ( in cui R è idrogeno oppure alchile e R' è alchile, alchenile, cicloalchile, cicloalchilalchile, alogenoalchile, fenile eventualmente sostituito, fenilalchile eventualmente sostituito, oppure fenilalchenile eventualmente sostituito) , -NRSO2NR'R" (in cui R è idrogeno oppure alchile e R' e R" sono indipendentemente idrogeno, alchile, alchenile, alogenoalchile cicloalchile, cicloalchilalchile, fenile eventualmente sostituito, fenilalchile eventualmente sostituito, oppure fenilalchenile eventualmente sostituito), oppure un gruppo ammino-protettivo. Più specificamente, il termine eteroarile comprende, ma senza alcuna limitazione, piridile, furanile, tiofenile, tiazolile, isotiazolile, triazolile, immidazolile, isossazolile, pirrolile, pirazolile, pirimidinile, benzofuranile, isobenzofuranile, benzotiazolile, benzoisotiazolile, benzotriazolile, indolile, isoindolile, benzossazolile, chinolile, isochinolile, benzimmidazolile, benzisossazolile, benzotiofenile, e benzodiazepin-2-one-5-ile, e loro derivati.
"Fenile eventualmente sostituito" significa un anello fenilico che eventualmente è sostituito con uno o più sostituenti, preferibilmente uno oppure due sostituenti scelti da alchile, alogenoalchile , alogeno, nitro-gruppo, gruppo ciano, NRR' (in cui R e R' sono scelti indipendentemente da idrogeno oppure alchile), -OR (in cui R è idrogeno, alchile, oppure alogenoalchile), COOR<a >(in cui R<a >è idrogeno oppure alchile), oppure -CONR'R" (in cui R' e R" sono scelti indipendentemente da idrogeno oppure alchile). Tra gli esempi rappresentativi sono compresi, ma senza alcuna limitazione, fenile, 3-clorofenile, 4-(metiltio)fenile e simili.
"Eterocicloammino" significa un gruppo ciclico monovalente saturo avente da 4 a 8 atomi dell'anello, in cui almeno un atomo dell'anello è N, ed eventualmente contiene uno oppure due ulteriori eteroatomi dell'anello scelti dal gruppo costituito da N, O oppure S(O)n, (in cui n è un numero intero compreso tra 0 e 2), i rimanenti atomi dell'anello essendo C, in cui uno oppure due atomi di carbonio eventualmente possono venire sostituiti con un gruppo carbonile. L'anello eterocicloamminico può essere condensato con un anello cicloalchile, arile oppure eteroarile e eventualmente può essere sostituito con uno o più sostituenti, preferibilmente uno oppure due sostituienti, scelti da alchile, alogenoalchile, eteroalchile, cicloalchile, cicloalchilalchile, arile, aralchile, eteroarile, eteroaralchile, difenilmetile, (difenilmetil)alchile, alogeno, gruppo ciano, acile, ammino, ammino monosostituito, ammino disostituito, acilammino, solionilammino, -OR (in cui R è idrogeno, alchile, alogenoalchile, alchenile, cicloalchile, cicloalchilalchile, acile, arile, eteroarile, aralchile oppure eteroaralchile), -S(O)nR (in cui n è un numero intero compreso tra 0 e 2 ed R è idrogeno (purché n sia 0), alchile, alogenoalchile, alchenile, cicloalchile, cicloalchilalchile, ammino, ammino monosostituito, ammino disostituito, arile, eterociclo, eteroarile, aralchile oppure eteroaralchile), -P(O)(NR<b>R<c>)2 (in cui R<b >e R<c >indipendentemente sono scelti da alchile oppure da aralchile), -COOH, - (alchilene)COOH, {alchenilene)COOH, -COOR<a>, - (alchilene)COOR<a>, (alchenilene)COOR<a >(in cui R<a >è alchile, eteroalchile, aralchile oppure eteroaralchile) , CONR'R", - (alchilene)CONR'R", (in cui R' e R" indipendentemente sono scelti da idrogeno, alchile, cicloalchile, cicloalchilalchile, arile, aralchile, eteroarile, oppure eteroaralchile), -COCH(R')NH2 in cui R' è una catena laterale di un oc-amminoacido naturale oppure non naturale in cui qualsiasi gruppo funzionale presente può venire protetto, un gruppo ammino-protettivo, oppure 1,3-diidro-2H-l,4-benzodiazepin-2-one in cui le posizioni N-1 e C-3 eventualmente possono essere sostituite, indipendentemente l'una dall'altra, con un sostituente scelto da alchile, cicloalchile, cicloalchilalchile, arile, aralchile, eteroarile, acile e eteroaralchile. Più specificamente, il termine eterocicloammino comprende, ma senza alcuna limitazione, pirrolidino, piperidino, morfolino, piperazino, indolino, tiomorfolino, tiomorfolino-1-ossido, tiomorfolino-1,1-diossido, 1,2,3,4-tetraidroα, -β, oppure -γ, carbolino, tetraidroisochinolile, e 1,3-diidro-2H-l, 4-benzodiazepin-2-one-5-ile e loro derivati .
"Anello della tetraidropiridina oppure della esaidroazepina eventualmente sostituito" significa un anello della tetraidropiridina oppure un anello della esaidroazepina che eventualmente è sostituito con uno oppure due sostituenti, scelti da alchile, alogenoalchile, eteroalchile, cicloalchile, cicloalchilalchile, arile, aralchile, eteroarile, eteroaralchile, difenilmetile, (difenilmetil)alchile, acile, ossidrile, -COOH,-(alchilene)COOH, (alchenilene)COOH, -COOR<a>, -(alchilene)COOR<a>, (alchenilene)COOR<a >(in cui R<a >è alchile, eteroalchile, aralchile oppure eteroaralchile), -S(0)nR (in cui n è un numero intero compreso tra 1 e 2 ed R è idrogeno (purché n sia 0), alchile, alogenoalchile, alchenile, cicloalchile, cicloalchilalchile, ammino, ammino monosostituito, ammino disostituito, arile, eteroarile, aralchile oppure eteroaralchile) , -CONR'R", e -(alchilene)CONR'R" (in cui R' e R" sono scelti indipendentemente da idrogeno, alchile, cicloalchile, cicloalchilalchile, arile, aralchile, eteroarile oppure eteroaralchile). Tra gli esempi rappresentativi sono compresi, ma senza alcuna rivendicazione, 4-(4-fluorofenil)-1,2,3,6-tetraidropiridina e simili.
"Eterociclo" indica un radicale ciclico saturo avente da 3 a 8 atomi dell’anello nel quale uno oppure due atomi dell'anello sono eteroatomi scelti da N, 0 oppure S(O)n (in cui n è un numero intero compreso tra 0 e 2), i rimanenti atomi dell'anello essendo atomi di carbonio, in cui uno oppure due atomi di carbonio eventualmente possono essere sostituiti da un gruppo carbonile. L'anello eterociclico eventualmente può essere sostituito, indipendentemente, con uno, due oppure tre sostituenti, scelti da alchile, alogenoalchile, cicloalchile, cicloalchilalchile, arile, aralchile, eteroarile, eteroaralchile, alogeno, gruppo ciano, acilammino, ammino, ammino mono-sostituito, ammino di-sostituito, -OR (in cui R è idrogeno, alchile, alogenoalchile, alchenile, cicloalchile, cicloalchilalchile, arile, eteroarile, aralchile oppure eteroaralchile), -C(O)R (in cui R è idrogeno, alchile, alchenile, cicloalchile, cicloalchilalchile, alogenoalchile, arile, aralchile, aralchenile, eteroarile, eteroaralchile, oppure eteroaralchenile), -S(O)nR (in cui n è un numero intero compreso tra 0 e 2 ed R è idrogeno (purché n sia 0), alchile, alogenoalchile, alchenile, cicloalchile, cicloalchilalchile, ammino, ammino monosostituito, ammino disostituito, arile, eteroarile, aralchile oppure eteroaralchile), -COOH, - (alchilene)COOH, COOR<a>, - (alchilene)COOR<a >(in cui R<a >è alchile, eteroalchile, aralchile oppure eteroaralchile) , -CONR'R", - (alchilene)CONR’R" (in cui R' e R" sono scelti indipendentemente da idrogeno, alchile, cicloalchile, cicloalchilalchile, arile, aralchile, eteroarile e eteroaralchile) oppure un gruppo amminoprotettivo. Più specificatamente, il termine eterociclo comprende, ma senza alcuna limitazione, tetraidropiranile , piperidino, piperazino, morfolino e tiomorfolino, tiomorfolino -1-ossido, tiomorfolino-1,1-diossido e loro derivati.
"Eteroalchile" significa un radicale alchile, cicloalchile oppure cicloalchilalchile come definito sopra, che porta un sostituente scelto da -NR<a>R<b>, -0R<C>, -S(O)nR<d>, -P (0O(OR<e>)(OR<f>), -P (O)(OR<e>)R<g>, oppure —P (O)(NR<h>R<1>)2, in cui n è un numero intero compreso tra 0 e 2, R<a >è idrogeno, alchile, alogenoalchile, cicloalchile, cicloalchilalchile, arile, aralchile, aralchenile, eteroarile, eteroaralchile, eteroaralchenile, oppure acile; R<b >è idrogeno, alchile, arile, aralchile, acile, -SO2R (in cui R è alchile, alogenoalchile, ammino, ammino monosostituito oppure ammino disostituito) , -COOR (in cui R è idrogeno, alchile, aralchile, oppure eteroaralchile), -CONR'R", - (alchilene)CONR'R" (in cui R' e R" sono scelti indipendentemente da idrogeno, alchile, cicloalchile, cicloalchilalchile, arile, aralchile, eteroarile e eteroaralchile) , —P(O)(OR)z (in cui ciascun R è indipendentemente alchile, arile, oppure aralchile), -P(0)(NR’R") 2 (in cui R' e R" sono scelti indipendentemente da alchile, alchenile, alogenoalchile, cicloalchile, cicloalchilalchile, arile, aralchile, eteroarile oppure eteroaralchile), oppure -P(O)(OR)R' (in cui R è alchile arile oppure aralchile e R' è alchile, cicloalchile, cicloalchilalchile, arile, aralchile, eteroarile, oppure eteroaralchile); R<c>, è idrogeno, alchile, alogenoalchile, cicloalchile, cicloalchilalchile, arile, aralchile, aralchenile, eteroarile, eteroaralchile, eteroaralchenile, acile, -CONR'R" (in cui R' e R"sono indipendentemente scelti da idrogeno, alchile, cicloalchile, cicloalchilalchile, arile, aralchile, eteroarile, oppure eteroaralchile), -P(O)(OR)2 (in cui ciascun R è indipendentemente alchile, arile oppure aralchile), -P (O)(NR'R")2 (in cui R' e R" sono scelti indipendentemente da alchile, alchenile, eteroalchile, alogenoalchile, cicloalchile, cicloalchilalchile, arile, aralchile, eteroarile oppure eteroaralchile), oppure -P(O)(OR)R' (in cui R è alchile, arile, oppure aralchile e R' è alchile, cicloalchile, cicloalchilalchile, arile, aralchile, eteroarile oppure eteroaralchile) ; R<d >è idrogeno (purché n sia 0), alchile, cicloalchile, cicloalchilalchile, arile, aralchile, eteroarile, eteroaralchile, ammino, ammino monosostituito oppure animino disostituito; R<e >e R<f >sono scelti indipendentemente da alchile oppure arile; R<g >è idrogeno, alchile, cicloalchile, cicloalchilalchile, arile, aralchile, eteroarile, oppure eteroaralchile; R<h >e R<1 >sono scelti indipendentemente da alchile, alchenile, eteroalchile, alogenoalchile , cicloalchile, cicloalchilalchile, arile, aralchile, eteroarile oppure eteroaralchile. Tra gli esempi rappresentativi sono compresi, ma senza alcuna limitazione, 2-metossietile, benzilossimetile, tiofen-2-iltiometile e simili;
"Cicloalchilalchile" significa un radicale -R<a >R<b >in cui R<a >è un gruppo alchilene e R<b >è un gruppo cicloalchile come definito sopra per esempio ciclopropilmetile, cicloesilpropile, 3-cicloesil-2-metilpropile e simili.
"Aralchile" significa un radicale -R<a >R<b >in cui R<a >è un gruppo alchilene e R<b >è un gruppo arile come definito sopra per esempio benzile, feniletile, 3-(3-clorofenil)-2-metilpentile e simili.
"Aralchenile" significa un radicale -R<a >R<b >in cui R<a >è un gruppo alchenile e R<b >è un gruppo arile come definito sopra per esempio 3-fenil-2-propenile e simili.
"Eteroaralchile" significa un radicale -R<a >R<b >in cui R<a >è un gruppo alchilene e R<b >è un gruppo eteroarile come definito sopra per esempio piridin-3-ilmetile, 3-(benzofurano-2-il)propile, e simili.
"Eteroaralchenile" significa un radicale -R<a >R<b >in cui R<a >è un gruppo alchenile e R<b >è un gruppo eteroarile come definito sopra per esempio 3-piridin-3-ilpropen-2-ile e simili.
"Eterocicloalchile" significa un radicale -R<a >R<b >in cui R<a >è un gruppo alchilene e R<b >è un gruppo eterociclico come definito sopra per esempio tetraidropiran-2-ilmetile, 4-metilpiperazin-l-iletil e simili
"Alcossi", "Arilossi", "eteroarilossi" "aralchilossi" oppure "eteroaralchilossi" significa un radicale -OR in cui R è un alchile, arile, eteroarile, aralchile oppure eteroaralchile, rispettivamente, come definito sopra, per esempio metossi, fenossi, piridin-2-ilossi, benzilossi e simili,
"Facoltativo" oppure "facoltativamente" significa che l'evento descritto successivamente oppure la circostanza descritta successivamente può avvenire, ma non necessariamente deve avvenire, e che la descrizione comprende casi nei quali l'evento oppure la circostanza avviene e casi nei quali esso non avviene. Per esempio, "gruppo eterociclico eventualmente mono- oppure di-sostituito con un gruppo alchilico" significa che f alchile può essere presente, ma non è necessariamente presente, e la descrizione comprende casi nei quali il gruppo eterociclico è mono- oppure di-sostituito con un gruppo alchile e casi nei quali il gruppo eterociclico non è sostituito con il gruppo alchile.
"Gruppo ammino-protettivo" si riferisce a quei gruppi organici che sono destinati a proteggere atomi di azoto nei confronti di reazioni indesiderabili durante procedimenti di sintesi, per esempio, benzile, benzilossicarbonile (CBZ), ter .butossicarbonile (Boc), trifluoroacetile, 2-trimetilsilil-etansolfonile (SES) e simili.
Composti che hanno la medesima formula ma differiscono nella natura o nella sequenza del legame di loro atomi oppure nella disposizione di loro atomi nello spazio vengono denominati "isomeri". Gli isomeri che differiscono nella disposizione dei loro atomi nello spazio vengono denominati "stereo isomeri ".
Stereoisomeri che non sono immagini speculari uno rispetto all'altro vengono denominati "diastereomeri" e quelli che sono immagini speculari non sovrapponibili l'uno rispetto all'altro vengono denominati "enantiomeri". Quando un composto ha un centro di asimmetria, per esempio, è legato a quattro differenti gruppi, una coppia di enantiomeri è possibile. Un enantiomero può essere caratterizzato dalla configurazione assoluta del suo centro di asimmetria e è descritto dalle regole di sequenza R-ed S- di Cahn e Prelog, oppure dal modo secondo il quale la molecola fa ruotare il piano di luce polarizzata e viene denominato destrorotatorio oppure levorotatorio (ossia, rispettivamente come isomero (+) oppure come isomero (-)). Un composto chirale può esistere sotto forma di singoli enantiomeri oppure sotto forma di una loro miscela. Una miscela contenente uguali proporzioni degli enantiomeri viene denominata "miscela racemica".
I composti di questa invenzione possono possedere uno o più centri di asimmetria; pertanto, tali composti possono venire prodotti come singoli stereoisomeri (R) - oppure (S) - oppure sotto forma di loro miscele. Per esempio, se i sostituenti R1 e R2 in un composto di formula (I) sono diversi, l'atomo di carbonio al quale essi sono collegati è un centro di asimmetrìa e, pertanto, il composto di formula (I) può esistere sotto forma di uno stereoisomero (R) -oppure di uno stereoisomero- (S) . A meno che non venga diversamente indicato, la descrizione oppure la denominazione di un particolare composto nella descrizione e nelle rivendicazioni è destinata a comprendere sia singoli enantiomeri che loro miscele, racemiche oppure in diversa forma. I metodi per la determinazione della stereochimica e per la separazione degli stereoisomeri sono ben noti nel settore (vedi la descrizione nel capitolo 4 di Advanced Organic Chemistry", 4a edizione, J. March, John Wiley and Sons, New York, 1992}.
"Eccipiente farmaceuticamente accettabile" significa un eccipiente che è utile nella preparazione di una composizione farmaceutica che, in generale e sicuro non-tossico e non è biologicamente indesiderabile, nè altrimenti indesiderabile e che comprende un eccipiente che è accettabile per uso veterinario e anche per uso farmaceutico nell’uomo. L'espressione "eccipiente farmaceuticamente accettabile" cosi come viene usata nella descrizione e nelle rivendicazioni comprende uno e più di uno di tali eccipienti.
Un "sale farmaceuticamente accettabile" di un composto significa un sale che è farmaceuticamente acettabile e che possiede l'attività farmacologica desiderata del composto di partenza. Tra tali sali sono compresi:
(1) sali di addizione con acidi, formati con acidi inorganici per esempio acido cloridrico, acido bromidrico, acido solforico, acido nitrico, acido fosforico e simili; oppure formati con acidi organici come acido acetico, acido propionico, acido esanoico, acido ciclopentanpropionico, acido glicolico, acido piruvico, acido lattico, acido maionico, acido succinico, acido malico, acido maleico, acido fumarico, acido tartarico, acido citrico, acido benzoico, acido 3-(4-idrossibenzoil)benzoico, acido cinnamico, acido mandelico, acido metansolfonico, acido etansolfonico, acido 1,2-etan-disolfonico, acido 2-idrossietansolfonico, acido benzensolfonico, acido 4-clorobenzensolfonico, acido 2-naftalensolfonico, acido 4-toluensolfonico, acido camforsolfonico, acido 4-metilbiciclo[2.2.2]-ot-2ene-1-carbossilico, acido glucoeptonico, acido 4,4'-metilenbis- (3-idrossi-2-ene-l-carbossilìco) , acido 3-fenilpropionico, acido trimetilacetico, acido terbutilacetico, acido laurilsolf orico, acido gluconico, acido glutammico, acido idrossinaftoico, acido salicilico, acido stearico, acido muconico e simili; oppure
(2) sali formati quando un protone acido presente nel composto di partenza viene sostituito da uno ione di un metallo, per esempio, uno ione di un metallo alcalino, uno ione di un metallo alcalinoterroso oppure uno ione alluminio; oppure prodotti di una coordinazione con una base organica come etanolammina, dietanolammina , trietanolammina , trometammina, N-metilglucammina, e simili.
"Pro-farmaci" significa qualsiasi composto che libera un farmaco di partenza attivo secondo la formula (I) in vivo quando tale profarmaco viene somministrato a un mammifero. Si preparano profarmaci di un composto di formula (I) modificando gruppi funzionali presenti nel composto di formula (I) in modo che le modificazioni possano venire scisse in vivo liberando così il composto di partenza. Tra i profarraaci sono compresi composti di formula (I) in cui un gruppo ossidrilico, amminico oppure solfidrilico presente nel composto (I) è legato ad un qualsiasi gruppo che può venire scisso in vivo per rigenerare, rispettivamente, il gruppo ossidrilico, il gruppo amminico oppure il gruppo solfidrilico. Tra gli esempi di profarmaci sono compresi, ma senza alcuna limitazione, esteri (per esempio, derivati di acetati, formiati e benzoati), carbammati (per esempio N,N-dimetilamminocarbonile) di gruppi funzionali ossidrilici in composti di formula (I) e simili.
Nomenclatura
La denominazione e la numerazione dei composti di questa invenzione viene illustrata di seguito.
(I)
La nomenclatura adottata in questa domanda di brevetto in generale si basa sulle direttive IUPAC, per esempio un composto di formula (I):
in cui R<10 >è -NHOH, R<1 >è 2-propile, R<2 >è idrogeno, R<3 >è benzile, la proprietà stereochimica in corrispondenza dell'atomo di carbonio al quale sono collegati R<1 >e R<2 >è ( RS) e R<20 >e R<21 >insieme all'atomo di azoto al quale sono legati formano un anello della
piperidina sostituito in corrispondenza della posizione 4 con il gruppo fenossi, viene denominato N-idrossi-2- ( RS) -{[benzil-4-(fenossi)piperidino-1-solfonil]ammino}-3-metilabutirrammide;
in cui R<10 >è -OH, R<1 >è Me, R<2 >e R<3 >sono idrogeno,
la caratteristica stereochimica in corrispondenza
dell'atomo di carbonio al quale sono collegati R<1 >e
R<2 >è ( RS) e R<20 >e R<21 >insieme con l'atomo di azoto al
quale essi sono legati formano un anello piperazino
sostituito in corrispondenza della posizione 4 con 4-clorofenile, viene denominato acido 2-(RS)-{[4-(4-clorofenil)piperazino-1-solfoni1]ammino }propionico;
un composto in cui R<10 >è -NHOH, R<1 >e R<2 >formano un
anello del ciclopentano, R<3 >è idrogeno, la caratteristica stereochimica in corrispondenza dell'atomo di
carbonio al quale sono legati R<1 >e R<2 >è (RS) e R<20 >e
R<21 >insieme con l'atomo di azoto al quale essi sono
legati formano un anello piperazino sostituito in corrispondenza della posizione 4 con 4-clorofenile,
viene denominato N-idrossi-1- {[4-(4-c<'>lorofenil)-piperazino-1-solfonil ]ammino}cicloeptano-1- (RS) -carbossammide; e
un composto in cui R<10 >è -NHOH, R<1 >e R<3 >formano
un anello della piperidina, R<2 >è idrogeno, la carat-
| teristica stereochimica in corrispondenza dell'atomo di carbonio al quale sono legati R<1 >e R<2 >è (R) , e R<20 >e R<21 >assieme all'atomo di azoto al quale essi sono legati formano un anello piperazinico sostituito nella posizione 4 con fenossi, viene denominato N-idrossi-1- [4-(fenossi)piperazino-1-solfonil]piperidino-2- {R) -carbossammide,
un composto in cui R<10 >è -NHOH, R<2 >è idrogeno, R<1 >e R<3 >insieme con l'atomo di azoto al quale sono legati formano un anello piperazinico sostituito in corrispondenza della posizione 4 con N, N-dimetilamminocarbonile e R<20 >e R<21 >insieme con l'atomo di azoto al quale essi sono legati formano una 1,2,3,6-tetraidropiridina sostituita in corrispondenza della posizione 4 con 4-fluorofenile viene denominato N-idrossi-4- (Ν,Ν-dimetilamminocarbonil)-1-[4-(4-fluorofenil)-1,2,3,6-tetraidropiridino-l-solfonil ]piperazino-2- (R)-carbossammide.
Forme di realizzazione preferite
Mentre la definizione più ampia di questa invenzione viene riportata nel riassunto dell'invenzione, si preferiscono certi composti di formula (I). (I) Acidiidrossamicieloro derivati: Composti di formula (I) in cui R<10 >è -NR<11>OR<12>.
Entro questo gruppo un gruppo preferito di composti è quello in cui R<10 >è -NHON.
Entro questo gruppo preferito, un gruppo più preferito di composti è quello in cui:
R<1 >è idrogeno, alchile, cicloalchile, arile, aralchile oppure eteroalchile, più preferibilmente 2-propile, tert-butile, 1-idrossietile, tert-butossimetile, 2,2-dimetilpropile, 2-metilpropile, 1-metilpropile, n-propile, benzile, fenile, 4-fluorofenile, cicloesile, (1-metil-1-metiltio)etile, feniltiometile, benziltiometile, tiofen-2-iltiometile, piridin-2-iltiometile, 4- (benzilossicarbonilammino)butile, oppure benzilossimetile, più preferibilmente 2-propile, 1-metilpropile, 2-metilpropile, 2,2-dimetilpropile, n-propile oppure 4-fluorofenile;
R<2 >è idrogeno; e
R<3 >è idrogeno, alchile, aralchile, eteroaralchile oppure eteroalchile, preferibilmente idrogeno, metile, N,N—dimetilamminoetile, piridin-3-ìlmetile, benzile oppure 2-fenossietile; nel modo più preferibile idrogeno, N,N-dimetilamminoetile oppue piridin-3-ilmetile.
Entro questo gruppo composti particolarmente preferiti sono quelli in cui la disposizione spaziale dei gruppi in corrispondenza dell'atomo di carbonio al quale sono collegati R<1 >e R<2 >è come mostrata nella figura 1 che segue .
fig. 1
Un altro gruppo più preferito di composti è quello in cui R<1 >e R<2 >insieme con gli atomi di carbonio al quale essi sono legati formano un carbociclo oppure un eterociclo, preferibilmente un carbociclo con una dimensione dell'anello compresa tra 3 e 6 atomi di carbonio, più preferibilmente di 5 oppure 6 atomi di carbonio, oppure un eterociclo con 6 atomi dell'anello che contiene un singolo atomo di N, 0 oppure S, l'atomo di carbonio al quale sono collegati R<1 >e R<2 >essendo nella posizione 4 dell'eterociclo, più preferibilmente ciclopentile, cicloesile oppure piperidino, in cui l'azoto nell'anello piperidino eventualmente è sostituito con acile, con -SO2R (in cui R è alchile, un gruppo amminico, un gruppo amminico monostituito oppure un gruppo amminico disostituito) oppure -CONR'R" (in cui R' e R" indipendentemente. vengono scelti tra idrogeno, alchile, cicloalchile, cicloalchilalchile, arile, aralchile, eteroarile e eteroaralchile); e
R<3 >è come descritto sopra, preferibilmente idrogeno.
Ancora un altro gruppo più preferito di composti è quello in cui R<3 >e R<1 >insieme con gli atomi ai quali essi sono legati formano un gruppo eterocicloamminico, preferibilmente un gruppo eterocicloamminico avente 6 atomi dell'anello ed eventualmente contenente un secondo eteroatomo scelto dal gruppo costituito da N, O, oppure S(O)„ (in cui n è un numero intero compreso tra 0 e 2), preferibilmente in corrispondenza della posizione 4, l'atomo di azoto al quale è legato R<3>, essendo nella posizione 1 del gruppo eterocicloamminico. Gruppi eterocicloamminici preferiti formati da R<3 >e R<1 >comprendono, senza essere limitati a questi, piperidino, morfolino, tiomorfolino, tiomorfolino-1-ossido, tiomorfolino-1, 1-diossido, 2,2-dimetìltiomorfolino oppure piperazino in cui l'anello piperazino eventualmente è sostituito preferibilmente in corrispondenza dell'azoto nella posizione 4, con alchile, · alogenoalchile, cicloalchilalchile, aralchile, eteroaralchile, acile, -COOR<a>, -(alchilene)C00R<a >(in cui R<a >è alchile), -SO2R (in cui R è alchile, un gruppo amminico, un gruppo amminico monosostituito oppure un gruppo amminico disostituito), -CONR'R", oppure -(alchilene)CONR'R" (in cui R' e R" indipendentemente vengono scelti da idrogeno, alchile, cicloalchile, cicloalchilalchile, arile, aralchile, eteroarile ed eteroaralchile), preferibilmente acile, alogenoalchile, -SO2R (in cui R è alchile, un gruppo amminico, un gruppo amminico monosostituito oppure un gruppo amminico disostituito), oppure -CONR'R" (in cui R' e R" indipendentemente vengono scelti da idrogeno, alchile, cicloalchile, cicloalchilalchile, arile, aralchile, eteroarile e eteroaralchile), più preferibilmente acetile, formile, 2,2,2-trifluoroetìle, amminocarbonile, tert-butilamminocarbonile, N,N-dimetilamminocarbonile, 2,4-difluorofenilamminocarbonile, N,N-dimetilamminosolfonile, bis (N,N-dimetilamminofosforile), morfolin-4-ilcarbonile, morfolin-4-ilsolfonile oppure 1,4-pirazin-2-ilcarbonile. Preferibilmente, R<2 >è idrogeno.
Entro questo gruppo, composti particolarmente preferiti sono quelli nei quali la disposizione spaziale dei gruppi in corrispondenza dell'atomo di carbonio al quale sono legati R<1 >e R<2 >ha la caratteristica stereochimica ( R).
Entro i gruppi preferiti e più preferiti citati sopra di R<1>, R<2 >e R3, ivi compresi loro sottogruppi più preferiti, un gruppo ancora più preferito di composti è quello in cui uno qualsiasi di questi gruppi è combinato con:
(i) R<20 >e R<21 >indipendentemente sono idrogeno, alchile, acile, aralchile, aralchenile oppure eteroalchenile;
(ii) R<20 >e R<21 >insieme con l'atomo di azoto al quale essi sono legati formano un gruppo eterocicloamminico, più preferibilmente in cui R<20 >e R<21 >insieme con l'atomo di azoto al quale essi sono legati formano un anello piperidino oppure piperazino in cui :
1'anello piperidino eventualmente sostituito in corrispondenza della posizione 4 con arile, eteroarile, acile, -CONR'R" (in cui R' e R" indipendente-mente vengono scelti tra idrogeno, alchile, cicloalchile, cicloalchilalchile, arile, aralchile, eteroarile e eteroaralchile), -OR (in cui R è arile oppure eterorile) , oppure -S(O)nR (in cui n è un numero intero compreso tra 0 e 2 e R è arile oppure eteroarile) , più preferibilmente fenile, fenossi, 4-(immidazol-1-il) fenossi, 5-cloropiridin-2-ilossi, 4-clorofenossi, 4-fluorofenossi, 4-clorobenzoile, 4-cianobenzoile, 4-metilbenzoile, 4-clorof enilsolfonile, feniltìo, piridin-4-iltio, piridin-2-iltio, benzossazol-2-ile, benzotiazol-2-iltio, 5-feniltiazol-2-iìe, 5-fluoroindol-3-ile, 6-cloroindol-3-ile, 5-f enilimmidazol-2-ile benzimmidazol-2-ile, 4metilfeniltio, 4-clorofeniltio, 4-cianofenile, 4-fluorofenile, 4-fluorobenzoile, 4-fluorofenilamminocarbonile, 5-cloroindol-3-ile, 5-clorobenzotriazol-lile, 6-metilindol-3-ile, 5-fluoroindol-3-ilcarbonile, 6-fluoroindol-3-ίle, 4,5,6,7-tetrafluoroindol-3-ile, 4-cloroindol-3-ile, 7-metilindol-3-ile, 5-cianoindol-3-ile, 6-cianoindol-3-ile, benzotiofen-2-ile, benzotiofen-3-ile, chinolin-3-ile, 5-clorobenzimmidazol-l-ile, piridin-2-ilossi, 6-cloropiridin-2-ilossi, naft-l-ile, naft-2-ile, 1,2,3,4-tetraidro-p-carbolina, 7-cloro-l,3-diidro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on-5-ile, 8-cloro-l,3-diidro-2H-l,4-benzodiasepin-2-on-5-iìe, 7-fluoro-1,3-diidro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on-5-ile, oppure 8-fluoro-1,3-diidro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on-5-ile, pia preferibilmente 4-clorofenossi, 4-fluorofenossi, 4-fluorofenile, 5-cloropiridin-2-ilossi, 6-cloropiridin-2-ilossi, piridin-2-ilossi, fenossi, feniltio, piridin-4-iltio, 4-clorobenzoile, 5-fluoroindol-3-ile, 4,5,6,7-tetrafluoroindol-3-ile, 6-metilindol-3-ile, 5-cloroindol-3-ile, 5-cianoindol-3-ile, 5-clorobenzotriazol-l-ile, 1,2, 3,4-tetraidro-3-carbolino oppure 6-cloroindol-3-ile, più preferibilmente 4-clorofenossi, 4-fluorofenossi, 5-cloropiridin-2-ilossi, 6-cloropiridin-2-ilossi, piridin-2-ilossi; e
l'anello piperazina eventualmente è sostituito nella posizione 4 con arile, eteroarile, -CONR'R" (in cui R' e R" indipendentemente vengono scelti tra idrogeno, alchile, cicloalchile, cicloalchilalchile, arile, aralchile, eteroarile ed eteroaralchile), oppure -SO2 arile, più preferibilmente 4-clorofenile, 5-cloropiridin-2-ile, 4-benzìlossifenile, 4-(piridin-4-il)metilossifenile, 2-fenilbenzossazol-5-ile, piridin-4-ile, 5-trifluorometil-piridin-2-ile, 4-cianofenile, 5-nitro-piridin-2-ile, 5-bromopiridin-2-ile, 4-bifenilamminocarbonile, 4-fenossifenilamminocarbonile, 4-benzilossifenilamminocarbonile oppure 4-clorofenilamminocarbonile, più preferibilmente 4-clorofenile, 4-benzilossifenile, 5-cloropiridin-2-ile, 4-cianofenile, 4-clorofenilamminocarbonile, oppure 2-fenilbenzossazol-5-ile; oppure
(iii) R<20 >e R<21 >insieme con l'atomo di azoto al quale essi sono legati formano un anello della 1,2,3,6-tetraidropirifina, che è sostituita con un anello arile oppure eteroarile, preferibilmente con fenile, 4-clorofenile, 4-bromofenile, 4-fluorofenile, 4-metilfenile, 4-fluoro-3-metilfenile, 4-cloro-3-trifluorometìlfenile, 4-metossifenile, 3-cloro-4-fluorofenile, 5-cloroindol-3-ile, 5-fluoroindol-3-ile, oppure 3,4-difluorofenile, più preferibilmente 4clorofenile, 4-fluorofenile, 4-fluoro-3-metilfenile oppure 3-cloro-4-fluorofenile.
Preferibilmente, l'anello piperidino, l'anello piperazino oppure l'anello della 1,2,3,6-tetraidropiridina è sostituito in corrispondenza della posizione 4.
(II) Acidicarbossilici: Composti di formula (I) in cui R<10 >è -OH.
Entro questo gruppo di composti, un gruppo preferito è quello in cui:
R<1 >è idrogeno, alchile, arile, aralchile oppure eteroalchile, preferibilmente alchile, arile oppure eteroalchile, più preferibilmente idrogeno, 2-propile, tert-butile, 1-idrossietile, tert-butossimetile, 2,2-dimetilpropile, 2-metilpropile, 1-metilpropile, propile, benzile, fenile, 4-fluorofenile, cicloesile, (1-metil-l-metiltio)etile, feniltiometile, benziltiometile, tiofen-2-iltiometile , piridin-2-iltiometile, 4- (benzilossi-carbonilammino)bufile, oppure benzilossimetile, più preferibilmente idrogeno, metile oppure 2-propile;
R<2 >è idrogeno, e
R<3 >è idrogeno, alchile, aralchile, eteroaralchile oppure eteroalchile, preferibilmente idrogeno, benzile, N,N-dimetilamminoetile, oppure piridin-3ilmetile, più preferibilmente idrogeno, benzile oppure piridin-3-ilmetile, a condizione che R<1>, R<2 >e R<3 >non siano tutti idrogeno.
Entro questo gruppo, composti particolarmente preferiti sono quelli in cui la disposizione spaziale dei gruppi in corrispondenza dell'atomo di carbonio al quale sono legati R<1 >e R<2 >è come viene mostrata nella figura 1 che segue.
flg. 1
Un altro gruppo preferito di composti è quello in cui R<1 >e R<2 >insieme con gli atomi di carbonio ai quali essi sono legati formano un carbociclo oppure un eterociclo; preferibilmente un carbociclo avente da 3 fino a 6 atomi di carbonio, più preferibilmente 5 oppure 6 atomi di carbonio, oppure un eterociclo con 6 atomi dell'anello contenente un singolo atomo di N, O oppure S, il carbonio al quale R<1 >e R<2 >sono legati, essendo nella posizione A dell'eterociclo, più preferibilmente un anello ciclopentile, cicloesile oppure piperidinico, in cui l'azoto dell'anello piperidinico eventualmente è sostituito con acile, con -SO2R (in cui R è alchile, un gruppo amminico, un gruppo amminico monosostituito oppure un gruppo amminico disostituito), oppure -CONR'R" (in cui R' e R" indipendentemente vengono scelti tra idrogeno, alchile, cicloalchile, cicloalchilalchile, arile, aralchile, eteroarile, e eteroaralchile); e R<3 >ha il significato descritto sopra, preferibilmente è idrogeno.
Ancora un altro gruppo preferito di composti è quello in cui R<3 >e R<1 >insieme con gli atomi ai quali sono legati formano un gruppo eterocicloamminico, preferibilmente un gruppo eterocicloamminico avente 6 atomi dell'anello ed eventualmente contenente un secondo etero-atomo scelto dal gruppo costituito da N, O oppure S(O)n (in cui n è un numero intero compreso tra 0 e 2) preferibilmente nella posizione 4, l'atomo di azoto al quale R<3 >è legato essendo nella posizione 1 del gruppo eterocicloamminico. Gruppi eterocicloamminici preferiti formati da R<3 >e R<1 >comprendono, senza essere limitati a questi, piperidino, morfolino, tiomorfolino, tiomorfolino-1-ossido, tiomorfolino-1,1-diossido, 2,2-dimetiltiomorfolìno oppure piperazino, in cui preferibilmente l'azoto nella posizione 4 dell'anello piperazinico è eventualmente sostituito con alchile, alogenoalchile, cicloalchilalchile, acile, -(alchilene)COORa (in cui R<a >è alchile), -SO2R (in cui R è alchile, un gruppo amminico, un gruppo amminico monosostituito oppure un gruppo amminico disostituito), -CONR'R" oppure -(alchilene)CONR'R" (in cui R' e R" indipendentemente vengono scelti da idrogeno, alchile, cicloalchile, cicloalchilalchile, arile, aralchile, eteroarile e eteroaralchile), preferibilmente acile, alogenoalchile, -SO2R (in cui R è alchile, un gruppo amminico, un gruppo amminico monosostituito oppure un gruppo amminico disostituitp), oppure -CONR'R" (in cui R' e R" indipendentemente vengono scelti da idrogeno, alchile, cicloalchile, cicloalchilalchile, arile, aralchile, eteroarile e eteroaralchile), più preferibilmente acetìle, formile, 2,2,2-trif luoroetile, amminocarbonile, N,N-dimetilamminocarbonile, 2,4-difluorofenil-amminocarbonile, N,N-dimetilamminosolfonile, bis(Ν,Ν-dimetilamminofosforile), morfolin-4-ilcarbonile, morfolin-4-ilsolfonile oppure 1,4-pirazin-2-ilcarbonile . Preferibilmente, R<2 >è idro-geno. Entro questo gruppo, composti particolarmente preferiti sono quelli in cui la disposizione spaziale dei gruppi in corrispondenza dell'atomo di carbonio al quale sono legati R<1 >e R<2 >ha la caratteristica stereochimica (R).
Entro i gruppi preferiti ed i sottogruppi più preferiti di cui sopra, un gruppo più preferito di composti è quello in cui
(i) R<20 >è idrogeno oppure alchile, preferibilmente idrogeno oppure metile; più preferìbilmente metile; e R<21 >è arile, aralchile oppure eteroaralchile, preferibilmente benzile, 4-bifenilmetile, 3-(4-bifenil)propile oppure 2-feniletile, più preferibilmente benzile, 4-bifenilmetile oppure piridin-3-ilmetile;
(ii) R<20 >e R<21 >insieme con l'atomo di azoto al quale sono legati formano un gruppo eterocicloamminico so-stituito con un anello arile oppure eteroarile, più preferibilmente quando R<20 >e R<21 >insieme con l'atomo di azoto al quale sono legati, formano un anello piperidino oppure piperazino sostituito nella posizione 4 con arile oppure con eteroarile, più preferibilmente quando:
l’anello piperidino è sostituito con 4-clorofenile, 4-bromofenile, 4-fluorofenile, 4-metilfenile, 4-fluoro-3-met ilfenile, 4-cloro-3-triflurometilfenile, 4-metossifenile, 3-cloro-4-fluorofenile, 3,4-difluorofenile, 4-(piridin-4-ilmetilossi)fenile, 4-(piridin-3-ilmetilossi)fenile, 5-cloropiridin-2-ile, 5-cloropiridin-2-ilossi, 6-fluorobenzoisotiazol-3-ile, 6-cloroindol-3-ile, 5-cloroindol-l-ile, 5-fluoroindol-3-ile, 4,5,6,7-tetrafluoroindol-3-ile, oppure 6-fluoroindol-3-ile, più preferibilmente 4-clorofenile, 4-fluorofenile, 5-cloropiridin-2-ilossi, 6-fluorobenzoisotiazol-3-ìle, 4-(piridin-4-ilmetilossi) fenile oppure 6-fluorobenzoisotiazol-3-ile; e l'anello piperazino è sostituito con 4-clorofenile, 4-bromofenile, 4-fluorofenile, 4-metilfenile, 4-fluoro-3-metilfenile, 4-cloro-3-trif luorometilfenile, 4-metossifenile, 3-cloro-4-fluorofenile, 3,4-difluorofenile, 4- (piridin-4-ilmetilossi)fenile, 4-(piridin-3-ilmetilossi)fenile, 5-cloropiridin-2-ile, 6-fluorobenzoisotiazol-3-ile, 6-cloroindol-3-ile, 5-cloroindol-l-ile, 5-fluoroindol-3-ile, 4,5,6,7-tetrafluoroindol-3-ile, oppure 6-fluoroindol-3-ile, più preferibilmente con 4-clorofenile, 4-fluorofenile, 6-fluorobenzoisotiazol-3-ile, 4-(piridin-4-ilmetilossi) fenile, oppure 6-fluorobenzoisotiazol-3-ile;
(iii) R<20 >e R<21 >insieme con l'atomo di azoto al quale sono legati formano un anello della 1,2,3,6-tetraidropiridina che preferibilmente è sostituita nella posizione 4 con arile oppure con eteroarile, più preferibilmente con 4-clorofenile, 4-bromofenile, 4-fluorofenile, 4-metilfenile, 4-fluoro-3-metilfenile, 4-cloro-3-trifluorometilfenile, 4-metossifenile, 3-cloro-4-fluorofenile, 3,4-difluorofenile, 4-(piridin-4-ilmetilossi)fenile, 4-(piridin-3-ilmetilossi)fenile, 5-cloropiridin-2-ile, 6-fluorobenzoisotiazol-3-ile, 6-cloroindol-3-ile, 5-cloroindol-1-ile, oppure 6-fluoroindol-3-ile, più preferibilmente 4-clorofenile, 4-fluorofenile, oppure 4-fluoro-3-metilfenile; oppure
(iv) R<20 >e R<21 >insieme con l'atomo di azoto al quale sono legati formano un gruppo eterocicloamminico che è condensato con un anello cicloalchile, arile oppure eteroarìle.
Un gruppo preferito di composti è quello in cui R<1 >e R<2 >sono idrogeno, alchile, arile, aralchile oppure eteroalchile; R<3 >è alchile, aralchile, eteroaralchile oppure eteroalchile; e R<21 >è arile, aralchile oppure eteroaralchile. Preferibilmente R<1 >è idrogeno oppure alchile; e R<3 >è aralchile oppure eteroaralchile, più preferibilmente R<1 >è idrogeno, metile oppure 2-propile; R<3 >è benzile oppure 2-feniletile; R<20 >è idrogeno oppure metile; e R<21 >è benzile oppure piridin-3-ilmetìle.
Esempi di composti particolarmente preferiti sono:
N-idrossi-2 (R) -{ [4- (clorofenossi) piperidino-1-solfonil ] ammino} -3-metil-butirrammide
N-idrossi-2- (R) - { [4-(5-cloropiridin-2-ilossi)piperidino-1-solfoni1]ammino }-3-metil-butirrammide N-idrossi-2- (R)-([4-(4—fluorofenossi)piperidino-1-solfonil]ammino}-3-metil-butirrammide
N-idrossi-2- (R)—([4-(4-clorofenil)piperazino-1-solfonil]ammino}-3-metil-butirrammide
N-idrossi-2- (R)-{[4-(4-benzilossifenil)piperazino-1-solfonil}ammino}-3-metil-butirrammide
N-idrossi-2- (R)-{[4-(5-cloropiridin-2-il)piperazino-1-solfonil]ammino }-3-metil-butirrammide
N-idrossi-2- {R) -{[4-(2-fenilbenzossazol-5-il)piperazino-1-solfoni1]ammino}-3-mtilbutirrammide
N-idrossi-1- [4-(fenossi)piperidino-1-solfonil]piperidino-2- ( RS)-carbossammide
N-idrossi-l- [4-(feniltio)piperidino-1-solfoniljpiperidino-1- ( RS)-carbossammide
N-idrossi-l- [4-(piridin-4-litio)piperidin-1-solfonil ]piperidino-2-(R -carbossammide
N-idrossi-l- [ 4 - (4-clorofenil) piperazin-1-solfonil] -piperidino-2- (RS) -carbossammide
N-idrossi-l- [4-(4-clorobenzoil)piperidin-1-solfoni1]-piperidino-2- (R)-carbossammide
N-idrossi-l- [4-(6-cloroindol-3-il)piperidino-1-solfonìl ]piperidino-2-(RS)-carbossammide
N-idrossi-l- [4-(5-fluoroindol-3-il)piperidino-1-solfonil]piperidino-2- (RS)-carbossammide
N-idrossi-4-acetil-l- [4-(4-clorobenzoil)piperidino-1solfonil]piperazino-2- ( RS)-carbossammide
N-idrossi-2- (R)-3-(R)-f[4-(5-cloropiridin-2-ilossi)-piperidino-1-solfoni1]animino}-3-metilvalerammide N-idrossi-2- (R)-{[4-(4-cloropiridin-2-ilossi)piperidino-1-solfoni1]ammino }-4-metil-valerammide
N-idrossi-2- (R)—3—(S)—{[4—(6-cloropiridin-2-ilossi) piperidino-1-solfonil]ammino}-3-metilvaleraitimide N-idrossi-2- (R)-{[4-(6-cloropiridin-2-ilossi)piperidino-l-solfonil]ammino}-4,4-dimetilvalerammide
N-idrossì-1- I4-(5-cloropiridin-2-ilossi)piperidino-1-solfonil]piperidino-2- (RS)-carbossammide
N-idrossi-1- [4-(5-cloroindol-3-il)piperidino-1-solionil]piperidino-2- (RS)-carbossammide
N-idrossi-1- [4-(5-clorobenzotriazol-l-il)piperidino-1-solfonil]piperidino-2- (RS)-carbossammide
N-idrossi-4-acetil-l- [4-(6-metilindol-3-il)piperidin-1-solfonil]piperazino-2- (RS)-carbossammide
N-idrossi-1- [4-(4-clorobenzoil)piperidino-1-solfonili-4-formiìpiperazino-2- (RS)-carbossammide
N-idrossi-2- (R)-([4-(5-cloropiridin-2-il)piperazino-1-solfonil]ammino}-va lerainmide
N-idrossi-2- (R)-{[4-(5-cloropiridin-2-il)piperazino-1-solfonil]ammino }-4-metil-valerammide
N-idrossi-2- (R)-{[4-(4-cianofenil)piperazino-l-solfonil]ammino}-3-metil-butirrammide
N-idrossi-2-(R)-{[4-(4-clorofenilamminocarbonil)piperazino-1-solfoni1]ammino}-3-metilbutirrammide
N-idrossi-2-(iR)—{[4-(4-clorofenil)piperàzino-1-solfoniliammino}valerammide
N-idrossi-1-[4-(5-cloropiridin-2-il)piperazino-1-solfonil]piperidino-2-(RS)-carbossaimaide
N-idrossi-1-[4-(4-clorobenzoil)piperidino-1-solfonil]-4-(N,N-dimetilamminocarbonil)piperazino-2-{R)-carbossammide
N-idrossi-4-(N,N-dimetilamminocarbonil)-1-[4-(4,5,6, 7-tetrafluoroindol-3-il)-piperidino-1-solfoni1]piperazino-2-(R)-carbossammide
N-idrossi-4-(Ν,Ν-dimetilamininosolfonil)-l-[4-(4,5,6, 7-tetrafluoroindol-3-il)-piperidino-1-so1foni1]piperazino-2-(R)-carbossammide
N-idrossi-1-[4-(4-clorobenzoil)piperidino-1-solfoni1] -4-(N,N-dimetilamminosolfonil)piperazino-2-(R)-carbossammide
N-idrossi-1-[4-(4-clorobenzoil)piperidino-1-solfonil] -4-(1,4-pirazin-2-ilcarbonil)-piperazino-2-(R)-carbossammide
N-idrossi-1-[4-(5-cianoindol-3-il)piperidino-l-solfoni1]-4-(morfolin-4-il-carbonil)piperazino-2-(R)-carbossammide
N-idrossi-1-[4-(5-cianoindol-3-il)piperidino-1-solfonil]piperidino-2- (R)-carbossammide
N-idrossi-1-[4- (4,5,6,7-tetrailuoroindol-3-il)piperidino-1-solfonìl]piperidino-2- (R)-carbossammide
N-idrossi-2- (R)-(4-fluorofenil)-2-{[4-(4-fluorofenili -1,2,3,6-tetraidropiridino-1-solfonil]ammino }acetammide
N-idrossi-1-[4- (4-fluorofenil)-1,2,3,6-tetraidropiridino-1-solfonil]piperidino-2- (R)-carbossamraide
N-idrossi-1- [4-(4-fluorofenil)piperidino-1-solfonil] piperidino-2- (R)-carbossammide
N-idrossi-1- [4-(4-fluorofenil)1,2,3,6-tetraidropiridino-l-solfonil]-4- (2,2,2-trifluoroetil)piperazino-2-(R) -carbossammide
N-idrossi-1- [4-(4-fluorofenil)piperidino-1-solfonil] -4- (2,2,2-trifluoroetil)-piperazino-2-(R)-carbossammide
N-idrossi-1- [4-(4-fluorofenil)piperidino-1-solfonil]-4- (morfolin-4-ilcarbonil)-piperazino-2-(R)-carbossammide
N-idrossi-1- [4-(4-fluorofenil)piperidino-1-solfonil]-4- (morfolin-4-ilsolfonil)-piperazino-2-(R)-carbossammide
N-idrossi-1- [4-(4-fluorofenil)1,2,3,6-tetraidropiridino-l-solfonil]-4- (morfolin-4-ilsolfonil)piperazino-2- (R)-carbossammide
N-idrossi-4-(N,N-dimetilamminosolfonil)-1-[4- (4-fluorofenil)piperidino-1-solfonil]piperazino-2- ( R) -carbossammide
N-idrossi-4-(Ν,Ν-dimetilamminosolfonil)-1- [4-(4-fluorofenil)-1,2,3,6-tetraidropiridino-1-solfonil]piperazino-2- (R) -carbossammide
N-idrossi-4-[bis (N,N-dimetilamininofosforil)]—1—[4—(4— fluorofenil)-1,2,3,6-tetraidropiridino-l-solfonil]piperazino-2- (R) -carbossammide
N-idrossi-4- [bis(N,N-dimetilamminofosforil)]-1-[4-(4-fluorofenil)-piperidino-1-solfoni1]piperazino-2- {R) -carbossammide
N-idrossi-4- (N,N-dimetilamminocarbonil)-1-[4-(4-fluorofenil)-1,2,3,6-tetraidro-piridino-1-solionil]piperazino-2- {R) -carbossammide
N-idrossi-4- (2,4-difluorofenilamminocarbonil)-1-[4-(4—fluorofenil)-1,2,3,6-tetraidropiridino-l-solfonil] piperazino-2- ( R ) -carbossammide
N-idrossi-4- (N,N-dimetilamminocarbonil)-1-[4-(4-fluorofenil)piperidino-1-solfonil ]piperazino-2- (R) -carbossammide
N-idrossi-4- (N,N-dimetilamminocarbonil)-1-[4-(4-fluorofenil)-3-osso-piperazino-1-solfonil]piperàzino-2-(R) -carbossammide
N-idrossi-4- (N,N-dimetilamminocarbonil)-1-[4-(4-fluorofenil)-3-osso-piperidino-l-solforili]piperazino-2-{R) -carbossammide
N-idrossi-4-(N,N-dimetilamminocarbonil)-1- [4-(4-fluorofenil)-5-idrossi-l,2,3,6-tetraidropiridino-l-solfonil]piperazino-2- (i?)-carbossammide
acido 2- [benzil-(benzilmetilamminosolfonil)ammino] acetico
acido 2- [R) - {benzil-[(4-bifenilmetil)metilamininoso1-fonil)]ammino}-3-metilbutirrico
acido 2- {R) -{[4-(4-clorofenil)piperidino-l-solfonil]-ammino}propionico
acido 2- (R) -{[4-(5-cloropiridin-2-ilossi)piperidino-1-solfonil]ammino}-3-metilbutirrico
acido 1-[4-{6-fluorobenzoisotiazol-3-il)piperidino-lsolfonil]piperidino-2- {R) -carbossilico
acido 1-[4-(6-cloroindol-3-il)piperidino-1-solfonil]-piperidino-2- (R) -carbossilico
acido 1-[4-(4-clorofenil)piperidino-l-solfonil[-4-(N,N-dimetilamminocarbonil)-piperazino-2- (R) -carbossilico acido 4-(N,N-dimetilamminocarbonil)-1-[4-{4-fluorofenil)piperidino-l-solfonil]-piperazino-2- (R) -carbossilico
acido 2- (R)-{[4-(4-clorofenil)piperazino-1-solfonil] ammino}propionico
acido 2—(i3⁄4)—{[4-(4-fluorofenil)piperazino-1-solfonil] animino}acetico
acido 2-(R)-{[4-(4-clorofenil)piperazino-1-solfonil] ammino}acetico
acido 2-(R)-{[4-(piridin-4-ilmetilossifenil)piperazino-l-solfon.il]ammino}-3-metilbutirrico
acido 6-benzilossicarbonilammino-2-{R)-{[4-(5-clorofenil)piperazino-1-solfonil]-ammino}esanoico acido 2-(R)-{[4-(4-fluorofenil)-1,2,3,6-tetraidropiridino-1-solfonil]ammino}-3-metil-butirrico
N-idrossi-2-(R)-{[4-(4-fluorofenil)-1,2,3,6-tetraidropiridino-l-solfonil]-ammino}-3-metilbutirrammide N-idrossi-2-(R)-{[4-(4-fluorofenil)-1,2,3,6-tetraidropiridino-1-solfοnil]-ammino}-3,3-dimetilbutirrammide
acido 1-[4-(4-fluoro-3-metilfenil)1,2,3,6-tetraidropiridino-l-solfonil]piperidino-2-(R)-carbossilico acido 1-[4-(3-cloro-4-fluorofenil)-1,2,3,6-tetraidropiridino-l-solfonil]piperidino-2-(R)-carbossilico acido 1-[4-(4-fluorofenil)1,2,3,6-tetraidropiridino-1-solfonil]-4-(N,N-dimetilammino-carbonil)piperasino-2-(R)-carbossilico
acido 1-[4-(4-clorofenil)-1,2,3,6-tetraidropiridino-1-solfonil]-4-(N,N-dimetilammìno-solfonil)piperazino-2-(R)-carbossilico
N-idrossi-1-[1,2,3,4-tetraidro-beta-carbolino-2-solfonil]piperidino-2- (R) -carbossammide
N-idrossi-4-(N,N-dimetilamminocarbonil)-1- [7-fluoro-1,2,3,4-tetraidrdo-beta-carbolino-2-solfonil]piperazino-2-(R)-carbossammide
N-idrossi-4-amminocarbonil-l- [4-(4-clorobenzoil)piperidin-1-solfonil]-piperazino-2- ( R)-carbossammide N-idrossi-1-[4-(5-fluoroindol-3-il)piperidino-l-solfonil]-4-formilpiperazino-2- (R) -carbossammide
N-idrossi-4-acetil-l-[4- (5-fluoroindoi-3-il)piperidino-1-solfoni1]piperazino-2- (R) -carbossammide
N-idrossi-4-(N,N-dimetilamminocarbonil)—1—[4—(5-fluoroindol-3-il)piperidino-1-solfonil]piperazino-2- (R) -carbossammide
N-idrossi-4-tert-butilamminocarbonil-1- [4-(5-fluoroindol-3-il)piperidino-1-solfoni1]piperazino-2- ( R)-carbossammide
N-idrossi-1-[4- (4-fluoro-3-metilfenil)-1,2,3,6-tetraidropiridino-1-solfonil]-piperidino-2- ( R ) -carbossammide
N-idrossi-1-[4- (4-clorofenil)1,2,3,6-tetraidropiridino-l-solfonil]-4- (N,N-dimetilamminocarbonil)piperazino-2- (R) -carbossammide
N-idrossi-N-metil-4- (N,N-dimetilamminocarbonil)—1—[4— (4-fluorofenil)-1,2,3,6-tetraidropiridino-l-solfonil] piperazino-2- ( R ) -carbossammide
N-idrossi-1-[4-(5-cianoindol-3-il)piperidino-l-solfonil]-4-(2,2,2-trifluoroetil)-piperazino-2- (R) -carbossammide.
Altri composti preferiti sono:
N-idrossi-1-[4-(4-fluorofenil)-1,2,3,6-tetraìdropiridino-1-solfonil]-4- (morfolin-4-ilcarbonil)piperazino-2- ( R)-carbossammide
N-idrossi-1- [4-{4-fluorofenil)-1,2,3,6-tetraidropiridino-1-solfonil]-4- (tert-butossicarbonil)piperazino-2- (R) -carbossammide
N-idrossi-2- (R)—{[4-(4-fluorofenil)-1,2,3,6-tetra-idropiridino-1-solfoni1]-ammino }-2-cicloesilacetammide N-idrossi-2- (R)-{[piridin-3-ilmetil)-[4-(4-fluorofenil)-1,2,3,6-tetraidropiridino-1-solfonil] ammino}-2-(4-fluorofenil)acetammide
N-idrossi-2- (R) -{[4-(4-fluorofenil)-1,2,3,6-tetraidropiridino-1-solfonil]-ammino}-3- ( S)-idrossibutirrammide
N-idrossi-1- [4-(4-fluorofenil)-1,2,3,6-tetraidropiridino-1-solfonil ]-4-(5)-idrossipiperidino-2-(R)-carbossammide
N-idrossi-2- (R-{ [4-(4-fluorofenil)-1,2,3,6-tetraidropiridino-1-solfonil]-ammino}-2- (4-idrossifenil)acetammide
N-idrossi-2- (R)—{[4-(4-fluorofenil)piperidino-1-solfonil]animino}-2-(4-idrossifenil)acetammide N-idrossi-2- (R) - { [4-(4-fluorofen.il)-1,2,3,6-tetraidropiridino-1-solfonil]-animino}-4-metilvalerammide
N-idrossi-2- (R) -{[4-(4-fluorofenil)-1,2,3,6-tetraidropiridino-1-solfonil]-animino}-3-fenilpropionammide N-idrossi-2- (R) -{[4-(4-fluorofenil)-1,2,3,6-tetraidropiridino-1-solfonil]-animino}-3-(4-idrossifenil)propionammide
N-idrossi-2- {R) -{[4-(4-fluorofenil)1,2,3,6-tetraidropiridino-l-solfonil]ammino}-3- (S)-metilvalerammide N-idrossi-1- [4-(4-fluorofenil)1,2,3,6-tetraidropiridino-1-solfonil]-4- (N-metilamminocarbonil)piperazino-2- (R) -carbossammide
N-idrossi-2- (R) - { [4-(4-fluorofenil)-1,2,3,6-tetraidropiridino-2-solfonil]-animino}valerammide
N-idrossi-2- (R) - { [4-(4-fluorofenil)-1,2,3,6-tetraidropridino-1-solfonil]-animino}-4-pentenarrimide
N-idrossi-2- (R)-{[4-(4-fluorofenil)-1,2,3,6-tetraidropiridino-1-solfonil]-ammino }-3-(tien-2-il)porpionammide
N-idrossi-2- (R)-{[4-(4-fluorofenil)-1,2,3,6-tetraidropìridino-1-solfonil]-ammino }-4-metiltiobutirrammide N-idrossi-2- (R) -{[4-(4-fluorofenil)-1,2,3,6-tetraidropiridino-1-solfonil]-animino}-3-tert-butossipropionammide
N-idrossi-2-(R)-{[4-{4-fluorofenil)-1,2,3,6-tetraidropiridino-l-solfonil]-ammino}-3-benzilossipropionammide acido N-idrossi-1-[6-fluoro-1,2,3,4-tetraidro-detacarbolino-2-solfonil]piperidino-2-(R)-carbossilico acido N-idrossi-2-(R)-{{1,2,3,4-tetraidro-beta-carbolino-2-solfonil]ammino}propionico
acido N-idrossi-2-(R)-{(piridin-2-ilmetil)-[1,2,3,4-tetraidro-beta-carbolino-2-solfonil]ammino}propionico
acido N-idrossi-2-(R){[4-(4-fluorofenil)-1,2,3,6-tetraidropiridino-1-solfonil]ammino}-4-metilvalerianco
N-idrossi-2-(R)-{[4-(4-fluorofenil)-1,2,3,6-tetraidropiridino-1-solfonil]ammino}-3-(R)-metilvalerammide. Composti rappresentativi di questa invenzione sono i seguenti:
I. Composti di formula (I) in cui R<2 >= idrogeno, R<10 >= -NR<11>O<12 >in cui R<11 >e R<12 >sono idrogeno, e gli altri gruppi sono come definiti di seguito:
e vengono denominati
1. N-idrossi-(R )-[benzil-(piperidin-1-solfoni)ammino]-3-metilbutirrammide 5. N-idrossi-2-[benzil-(4-cloropiperidino-1-solfonil)ammino]acetammide 15. N-idrossi-2-{metil-[4-(4-clorofeni!)piperazino-1-solfonil]ammino}acetammide Sale trifluoroacetato
23. N-idrossi-2-{[4-(4-metilfenil)piperazino-1-soIfonil)ammino}acetammide 33. N-idrossi-2-{[4-(3-clorofenil)piperazino-1-solfonil]ammino}acetammide 41. N-idrossi-2- ()-{[4-(4-clorofeml)piperazino-1-solfonil]ammino}butirrammide
50.N-idrossi-2-()-{[4-(5-cloropiridin-2-il)piperazino-1-solfonil]ammino} butirrammide
51.N-idrossi-2-()-{[4-(4-clorofenil)piperazino-1-solfonil]ammino}
butirrammide
54.N-idrossi-2-[4-(5-trifluorometilpiridin-2-il)piperazino-1-solfonil]ammino} acetammide
57.N-idrossi-2-()-{[4-(4-clorofenossi)piperidino-1-solfonil]ammino}
propionammide
59.N-idrossi-2-()-{[4-(4-clorofenossi)piperino-1-solfonil]ammino}
butirrammide
62.N-idrossi-2-()-{[4-(clorofenil)piperazino-1-solfonil]ammino}-3-metil-3-metiltiobutirrammide
66.N-idrossi-2-()-{[4-(4-clorobenzilcarbammoil)metil]piperidino-1-solfonil] animino}propioniammide
74.N-idrossi-2-()-{[4-(4-benzilossifenil)piperazino-1-solfonil]ammino}-3-metil-butirrammide
78.N-idrossi-2-()-{piridin-3-ilmetil-[4-(fenossi)piperino-1-solfonil]ammino}-3-metilbutirrammide
84.N-idrossi-2-()-{4-benzil-[4-idrossipiperidno-1-solfonil]ammino}-3-metilbutirrammide
90.N-idrossi-2-()-{metil-[4-(5-cloropiridino-2-il)piperazino-1-solfonil] animino}-3-benzilozzipropionammide
93. N-idrossi-2-()-{[4-(4-clorobenzoil)piperidino-l-solfonil]ammino}-3-feniltiopropionammide
96. N-idrossi-2-()-{{4-[4-(piridin-4-ilmetilossi)fenil]piperazino-l-solfoml} ammino}-3-metilbutirrammide
100.N-idrossi-2-()-{[4-(5-cloropiridin-2-ilossi)piperidino-l-solfonil]ammino}-3-metilbutirrammide
103.N-idrossi-2-()-{[4-(5-cloropiridin-2-il)piperazino-l-solfonil]ammino}-3-(4-idrossifenil)propionammide
114.N-idrossi-2-()-{[4-(5-cloropiridin-2-il)piperazino-l-solfonil]ammino}-3-(piridin-2-iltio)propionammide
125.N-idrossi-2-(){[4-(4-clorobenzoil)piperidino-1-solforili]ammino}-propionammide
136.N-idrossi-2-()-{[4-(5-feniltiazol-2-il)piperidino-l-solfonil]ammino}-3-metilbutirrammide
148.N-idrossi-2-()-{[4-(4-fenossibenzoil)piperidino-l-solfonil]ammino}-propionammide
159.N-idrossi-2-() {[4-(metil-4-clorobenzoilamminocarbonil)piperazino-lsolforai]ammino}propionammide
170.N-idrossi-2-()-{[4-(2-fenilbenzossazol-5-il)piperazino-l-solfonil]ammino}-3-metilbutirrammide
183.N-idrossi-2-()-{[4-(6-cloropiridin-2-ilossi)piperidino-l-solfonil]ammino}-3-metilbutirrammide
196.N-idrossi-2-() -{N,N-dimetilamminoetiI-[4-(fenil)piperidino-1-solforai]-ammino}-3-metilbutirrammide
206. N-idrossi-2-()-{[4-(5-c!oropiridin-2-ilossi)piperidino-l-solfoniI]ammino}-2-cicloesilacetammide
213. N-idrossi-2-()-{[4-(4-fenossifenilamminocarbonil)piperazino-1-solfonil]-ammino}propionammide
224. N-idrossi-2-()-{[4-(5-cloropiridin-2-il)piperazino-l-solfonil]ammino} valerammide
230. N-idrossi-2-()-{[4-(4-fluorofeml)piperidino-l-solfonil]ammino}-2-(4-fluorofenil)acetammide
II.Compostidiformula(I)incuiR<2 >= idrogeno,R<10 >= -NR<11>OR<12 >incuiR<11 >e R<12 >sonoidrogeno,eglialtrigruppisonocomedefinitidiseguito:
e vengono nominati
232. N-idrossi-1-(pirrolidino-1-solfonil)piperidino-2-(R)-carbossammide 234. N-idrossi-1-[4-(4-clorofenil)piperazino-1-solfonil]piperidino-2-(RS)-carbossammide
237. N-idrossi-l-[4-(piridin-2-il)piperazino-l-solfonil]piperidino-2-(RS)-carbossammide
238. N-idrossi-l-[4-(4-fenossi-piperidino-l-solfonil]piperidino-2-(RS)-carbossammide
239. N-idrossi-1[4-(4-feniltio)piperidino-l-soIfonil]piperidino-2-(RS)-carbossammide
240. N-idrossi-1-[4-(piridin-2-iltio)piperidino-1-solfonil]piperidino-2-(RS)-carbossammide
249. N-idrossi-l-[4-(4-clorofenil)piperazino-l-solfonil]-l,2,3,4-tetraidroisochinolino-2-(RS)-carbossainmide
258. N-idrossi-l-[4-(4-clorofenil)piperidino-l-solfonil]-4-(piridin-2-ilcarbonil)piperazino-2-(RS)-carbossammide
267. N-idrossi-l-[4-(4-clorofeniI)piperidino-l-solfonil]morfolino-2-(R)-carbossammide
277. N-idrossi-4-acetil-l-[4-(6-metilindol-3-il)piperidino-l-solfonil]piperazino-2-(RS)-carbossammide
289. N-idrossi-l-[4-(4-cloro-2-metil)piperazino-l-solfoml]piperidino-2-(RS)-carbossammide
299. N-idrossi-1-[4-(4,5,6,7-tetrafluoroindol-3-il)piperidino-l-solforai] piperidino-2-(R)-carbossammide
310. N-idrossi-4-ciclopropilmetil-1-[4-(6-fluoroindol-3-iI)piperidino-1-solfonil]piperazino-2-(R)-carbossammide
321. N-idrossi-4-(morfolin-4-ilcarbonil)-l-[4-(5-cianoindol-3-il)piperidino-1-solforai]piperazino-2-(R)-carbossammide
331. N-idrossi-l-[4-(4-clorofenil)piperidino-l-solfonil]-4-idrossipiperidino-2-(R)-carbossammide
III. Composti di formula (I) in cui R<3 >= idrogeno, R<10 >= -N R<11>OR<12 >in cui R<11 >e R<12 >sono idrogeno e gli altri gruppi sono come definiti di seguito:
<1 2 20 21 >
e vengono denominati
337 N-idrossi-1-{[(4-fenossi)piperidino-l-solfonil]ammino}ciclopentano-lcarbossammide
339. N-idrossi-4-{[4-(4-clorofenil)piperazino-l-solfonil]ammino}tetraidropiran-4-il-4-carbossammide
347. N-idrossi-4-{[4-(4-fenossi)piperidino-l-solfonil]ammino}tetraidropiran-4-il-4-carbossammide
251. N-idrossi-3-{[4-(4-clorobenzoil)piperidino-l-solfonil]ammino}-2-metilpriopionammide
IV.Compostidiformula(I)incuiR<2 >=idrogeno,R<10>= -N R<11>OR<12>, in cui R<11>e
R<12 >sono idrogeno, e gli altri gruppi sono come definiti di seguito:
e vengono denominati
358. N-idrossi-2-(RS)-{[benzil-(metil-benzil-amminosolfonil)ammino}-3-metilbutirrammide
360. N-idrossi-2-(RS)-{[benzil-(metil-amminosolfonil)ammino}-3-metilbutirrammide
363. N-idrossi-l-[(metil-benzil-amminosolfonil)ammino]piperidino-2-(R) carbossammide
V.Compostidiformula(I) in cui R<2 >= H, R<10 >= -NR<n>OR<12 >e gli altri gruppi
sono come definiti di seguito:
e vengono denominati
365. N-benzilossi-4-formil-l-[4-(5-fluoroindol-3-il)piperidino-l-solfonil]-piperazino-2-(RS)-carbossamrnide
372. N-idrossi-N-metil-l-[4-(5-fluoroindol-3-il)piperidino-l-solfonil]piperidino-2-(R)-carbossammide
VI. Composti di formula (I) in cui R<2 >= H, R<10 >= -NR<11>OR<12>, in cui R<11 >e R<12 >sono idrogeno, e gli altri gruppi sono come definiti di seguito:
e vengono denominati
375. N-idrossi-1-[4-(4-clorofenil)-1,2,3,6-tetraidropiridino-1-solfonil] piperidino-2-(RS)-carbossammide
381. N-idrossi-4-benzilossicarbonil-1-[4-(4-fluoro-3-metilfenil)-1,2,3,6-tetraidropiridino-l-solfonil]piperazino-2-(RS)-carbossammide 393. N-idrossi-4-[4-(4-fluorofenil)-1,2,3,6-tetraidropiridina-l-solfonil]-2,2-dimetiltiomorfolino-3-(R)-carbossammide
399. N-idrossi-4-[bis(N,N-dimetilamminofosforil)]-l-[4-(4-fluorofenil)-1,2,3,6-tetraidropiridino-1-solfonil]piperazino-2-(RS)-carbossammide
VII. Composti di formula (I) in cui R2 = H, R10 = -N R11OR12, in cui R11 e R12
sono idrogeno, e gli altri gruppi sono come definiti di seguito:
e vengono denominati
401. N-idrossi-2-(R)-l-[4-(4-clorofenil)-l,2,3,6-tetraidropiridino-l-solfonil] propionammide
406. N-idrossi-2-(R=)-l-[4-(4-fluorofenil)-l,2,3,6-tetraidropiridino-l-solfonil]-3 -metilbutirrammide
Vili. Composti di formula (I) in cui R<2 >= H, R<10 >= -OH e gli altri gruppi sono come definiti di seguito:
e vengono denominati
410. Acido 1-[4-(4-fluoro-3-metilfenil)-1,2,3,6-tetraidropiridino-1-solfonil] piperdino-2-(RS)-carbossilico
413. Acido 2-(R)-{[4-(piridin-4-ilmetilossifenil)piperazino-1-solfonil]animino}-3-metilbutirrico
421. Acido l-[4-(l,2,3,4-tetraidro-3-carbolino)piperidino-l-solfonil]piperidino-2-(RS)-carbossilico
427. Acido 4-[4-(4-benzilossifenil)piperazino-l-solfonil]tetraidropiran-4(RS)-carbossilico
IX. Compostidiformula (I)in cuiR<10 >= -OH e glialtri gruppisono come definiti di seguito:
e vengono denominati
429. Acido 2-(RS)-{benzil-[metil-(4-bilenilmetil)-amminosolfonil]ammino}-3-metilbutirrico
433. Acido 2-(R)-[2-feniletil-(2-feniletiIamminosolfonil)ammino]propionico.
Composti misti
436. Un composto di formula (I), in cui R<10 >= -NHOH, R<1 >e R<2 >= idrogeno, R<3 >e R<20 >insieme = -(CH2)2- e R<21 >= 4-bifenilmetìle viene denominato N-idrossi-5-(bifenil-4-ilmetil)-1,1-diosso-l,2,5-tiadiazolidino-2-acetammide (261 M+).
437. Un composto di formula (I), in cui R<10 >- -NHOH, R<1 >e R<2 >= idrogeno, R<3 >e R<20 >insieme = -(CH2)2- e R<21 >= 4-fenossibenzoile viene denominato N-idrossi-5-(4-fenossibenzoil)-1,1-diosso-l,2,5-tiadiazolidino-2-acetammide (361 M+).
SCHEMA GENERALE DISINTESI
I composti di questa invenzione possono venire
prodotti mediante i metodi illustrati negli schemi di
reazione riportati di seguito.
Le sostanze di partenza ed i reagenti usati nel-
la preparazione dì questi composti sono disponibili
da fornitori commerciali come Aldrich Chemical Co.,
(Milwaukee, Wisconsin, USA), Bachem (Torrance, Cali-
fornia, USA), Emka-Chemie o Sigma (St. Louis, Missouri, USA) oppure vengono preparate mediante metodi noti a coloro che sono esperti nel settore seguendo procedimenti riportati nelle citazioni come Fieser and Fieser ’s Reagents for Organic Synthesis, volumi 1-15 (John Wiley and Sons, 1991); Rodd’s Chemistzy of Carbon Compounds, volumi 1-5 and Supplementals (Elsevier Science Publishers, 1989), Organic Reactions , volumi 1-40 (John Wiley and Sons, 1991), March 's Advanced Organic Chemistry, (John Wiley and Sons, 4° edizione) e Larock 's Comprehensive Organic Transformations (VCH Publishers Ine., 1989). Questi schemi sono unicamente illustrativi di certi metodi per mezzo dei quali si possono sintetizzare i composti di questa invenzione e sì possono realizzare diverse modifiche rispetto a questi schemi e tali modifiche verranno suggerite a chi è esperto nel settore riferendosi a questa descrizione.
Le sostanze di partenza ed i composti intermedi della reazione possono venire isolati e purificati se si desidera adottando tecniche convenzionali, ivi comprese senza limitazione, filtrazione, distillazione, cristallizzazione, cromatografia e simili. Tali sostanze possono venire caratterizzate adottando metodi convenzionali, che comprendono le costanti fisiche ed i dati spettrali.
In generale, i composti di formula (I) possono venire preparati da alchil 2- [(amminosolfonil)-animino]acetati di formula la.
Preparazionedeicompostidiformulala Gli schemi A, B e C descrivono metodi alternativi per produrre i composti di formula la.
Si prepara un composto di formula la in cui R3 può essere eventualmente idrogeno, da un alfaamminoacetato 1 come mostrato nello schema A.
Schema A
Stadio 2
2
k
Stadio 1,2 (alternativo<1>)
k
Nello stadio 1, si prepara un 2-[(clorosolfonil)ammino]acetato di formula 2:
(a) facendo reagire un alfa-ammino acetato 1 (in cui R è alchile, preferibilmente metile, etile oppure tert-butile e R<3 >è come definito nel riassunto dell'invenzione) con solforil-cloruro in un solvente organico aprotico (per esempio diclorometano, tetraidrofurano, diossano, acetonitrile e simili) . La reazione può venire effettuata con oppure senza la presenza di una base organica (per esempio trietilammina oppure piridina). Se si usa una base organica, la reazione viene effettuata a temperature comprese tra -78°C fino a 25°C, altrimenti viene effettuata ad una temperatura compresa tra 25°C e 80°C; oppure (b) facendo reagire acido clorosolfonico con una quantità in eccesso del composto 1 oppure con una quantità equimolare del composto 1 in presenza di una base organica non nucleofila ottenendo un intermedio costituito da un acido solfammico. La reazione viene effettuata in idrocarburi clorurati (per esempio diclorometano, cloroformio e simili) a 0°C fino a 30°C. L'intermedio costituito da un acido solfammico viene quindi trasformato in un 2-[(clorosolfonil)ammino] acetato di formula 2 facendolo reagire con un adatto agente di clorurazione (per esempio pentacloruro di fosforo, cloruro di tionile, ossicloruro dì fosforo, preferibilmente pentacloruro di fosforo e simili). La reazione decorre in seguito a riscaldamento a temperature comprese tra 70°C e 110°C. Solventi adatti per la reazione sono idrocarburi aromatici come benzene, toluene e simili.
In generale, i composti di formula 1 sono disponibili in commercio oppure possono venire preparati mediante metodi ben noti nel settore della chimica organica. Per esempio, esteri di amminoacidi naturali e non naturali come alanina, vaiina, acido pipecolinico, ecc., sono facilmente disponibili dalla Aldrich.
I composti di formula 1 in cui R<1 >e R<3 >insieme formano un anello morfolinico possono venire preparati seguendo i procedimenti descritti in Brown, G.R., Foubister, A.J., Wright, B., J. Chem. Soc. Perk. Trans . I, 2577 (1985) e Rogami, Y., Okawa, K. Bull . Chem. Soc . Jpn . , 60, 2963 (1987). Gli alfatiometil amminoacidi possono venire preparati seguendo i procedimenti descritti in Arnold, L.D., Kalantar, Y.H., Vederas, J.C. J. Am. Chem. Soc. , 107, 7108 (1985).
I composti di formula 1, in cui R3 non è idrogeno, possono venire preparati in condizioni di una reazione di amminazione riducente facendo reagire un corrispondente alfa-amminoacetato 1 in cui R<3 >è idrogeno con una aldeide oppure con un chetone in presenza dì un adatto agente riducente (per esempio cianoboroidruro di sodio, triacetossiboroidruro di sodio e simili) e in presenza di un acido organico (per esempio acido acetico glaciale, acido trifluoroacetico e simili) a temperatura ambiente. Adatti solventi per la reazione sono idrocarburi alogenati (per esempio 1,2-dicloroetano, cloroformio, e simili).
Hello stadio 2 si prepara un composto di formula la facendo reagire un composto di formula 2 con una quantità in eccesso di una ammina di formula 3 oppure con una quantità equimolare dell'ammina 3 in presenza di una base organica non nucleofila (per esempio trietilammina oppure piridina, preferibilmente piridina) . La reazione viene effettuata a temperature comprese tra -78°C e 30°C, preferibilmente a 0°C. Adatti solventi per la reazione sono diclorometano, dietil etere, tetraidrofurano e simili. Come alternativa, si prepara un composto di formula la facendo reagire un composto di formula 2 con un eccesso di una ammina di formula 3 oppure con il suo corrispondente sale di ammonio in presenza di un eccesso di una base solubile in acqua (per esempio carbonato di sodio, bicarbonato di sodio oppure idrossido di sodio). Adatti solventi per la reazione sono costituiti da una miscela acqua-solvente come diossano/acqua oppure tetraidrofurano/acqua . La reazione viene effettuata a temperature comprese tra 0°C e 100°C, preferibilmente a temperatura ambiente.
In generale, le ammine di formula _3 sono disponibili in commercio, per esempio benzilammina, N-etilmetilammina, 4-clorofenilpiperazina, 4-fenossipiperidina, 4-(4-metilfenil)-piperazina, 4-(4-fluorofenil)-1,2,3,β-tetraidropiridina, ecc., sono disponibili in commercio. Altre ammine possono venire preparate da composti di partenza come 1-tert-butossicarbonil-4-idrossipiperidina, acido 1-text-butossicarbonilisoipecotico, 1- text-butossicarbonilpiperazina, l-benzilossicarbonil-4-piperidone, piperazina, ecc., seguendo il procedimento della letteratura come quelli elencati di seguito.
Per la sintesi e la arilazione di piperazina in generale vedere Saari, W.S., Halczenko, W.,King, S.W., Huff, J.R., Guare, J.P., Hunt, C.A., Randall, W.C., Anderson, P.S., Lott, V.J., Taylor, D.A., Clineschmidt, B.U. J. Med. Chem. , 26, 1696 (1983)/ Kuipers, W., Wijngaarden, I., Knose, C. G., Amstel, M., Tulp, M. I., Zerman, A. J. Med. Chem. ,· 38, 1942 (1995); Verderame, M. J. Med. Chem. , 15, 693, (1972); e Herrin, T. R.; Paullik, J. M., Schuber, E.V., Geiszler, A.O. J. Med. Chem. , 18, 1216 (1975).
Per analoghi di piperidina indolo-sostituiti, vedere Guillaume, J., Dumont, C., Laurent, J., Nedelec, L. Eur. J. Med. Chem. , 22, 33, 1987; Perregaard, J., Arnt, J., Bogeso, K.P., Hyttel, J., Sanchez, C. J. Med. Chem. , 35, -1092, (1992); Andersen, K. Perregaard, J., Arnt, J., Nielsen, J.B., Begtrup, M. J. Med. Chem. 35, 4823 (1992), Bergman, J., Venemalm, L. Tetrahedron, 46, 6061 (1990); e Sasakura, K., Adachi, M., Sugasawa, T. Synth . Comm.
18(3), 265 (1988).
Per piperidino-analoghi benzotriazolo- e benzoisossazolo-sostituiti, vedere Sato, M., Arimoto, M., Ueno, K. J. Med. Chem. , 21, 1116, (1978); per 4-benzossazolo-2-ilpiperidine, vedere rispettivamente, Nestor, J.J., Jr., Horner, B.L., Ho, T.L. Jones, G.H., McRae, G.I., Vickery, B.H. J. Med. Chem. , 27, 320 (1984); e Strupezewski, J.T., Alien, R.C. , Gardner, B.A., Schmid, B.L., Stache, U., Glamkowski, E. J., Jones, M. C., Ellis, D. B., Huger, F. P., Dunn, R.W. J. Med. Chem. , 28, 761 (1985).
Per 4-(benzoisotiazol-3-il)-piperidine e 4-(indazol-3-il)piperidine, vedere Fink, D.M., Strupezewski, J.T. Tetrahedron Lett . , 6525 e Strupezewski, J.T. Brevetto europeo 0135781, 1989. Per analoghi di piperidine e piperazine benzimmidazolo-sostituiti e correlati, vedere Henning, R., Lattrell, R., Gerhards, H. J., Leven, M. J. Med. Chem. , 30, 814-9, (1987); Nomoto, Y., Obase, H., Takai, H., Hirata, T., Teranishi, M., Nakamura, J., Kubo, K. Chem. Pharm. Bull . , 38(6), 1591, (1990); Nestor, J. J., Horner, B.L., Ho, T.L., Jones, G.H., McRae, G.I., Vickery, B.H. J. Med. Chem. , 27, 320 (1984); Chen, J.J., Zhang, Y., Harnmond, S., Dewdney, N., Ho, T., Lin, X., Browner, M.F., Castelhano, A., Tetrahedron Leti. , 1601 (1996) e Von Geldren, T.W., Hutchins, C., Kester, J.A., Wu-Wong, J. R., Chiou, W. Dixon, D.B., Opgenorth, T.J., J. med. Chem. , 39, 957, ( 1996) .
Per 1,2,3,4-tetraidro γ- oppure β-carboline, vedere Harbert, C.A., Plattner, J.J.,’Welch, W.M. J. Med. Chem. , 23, 635 (1980) e Stili, I. W. J., Strautmanis, J.R. Can. J. Chem. , 68, 1408 (1990) e Ho, B.T., Mclsaac, W.M., Tansey, L.W., J. Pharm. Sci . , 58, 998, (1969).
Per 4-ariltiazol-2-ilpiperidine e 4-arilimmidazol-2-ilpiperidine, vedere Von Geldern, T.W., Hutchins, C., Kester, J.A., Wu-Wong, J.R., Chiou, W., Dixon, D.B., Opgenorth, T.J., J. Med. Chem. , 39, 957 (1996).
Per acido pipecolico idrossi-sostituito, vedere Gillard, J., Abraham, A., Anderson, P.C., Beaulieu, P.L., Bogri, T., Bousquet, Y., Grenier, L., Guse, I., Lavallee, P. J. Org. Chem., 61, 2226, (1996).
Per analoghi della 1,2,3,6-tetraidropiridina 4-sostituiti, vedere Wustrow, D.J., Wise, L.D. Synthesis, 993, (1991); Perregaard, J., Moltzen, E.K., Meier, E., Sanchez, C. J. Med. Chem., 38, 1998, (1995); e Bolttcher, H., Barnickel, G., Hausbery, H., Haase, A.F., Seyfied, C.A., Eiermann, V. J. Med. Chem., 35, 4020 (1992).
Come alternativa, il composti la può venire preparato in un solo stadio come mostrato nello stadio 1, 2 (alternativo) facendo reagire l’alfaamminoacetato 1 sono solfammoil cloruro 4, adottando le condizioni di reazione descritte nello stadio 2 di cui sopra.
Il solfammoil cloruro 4 può venire preparato dalla corrispondente ammina 3 procedendo come descritto nello stadio 1 di cui sopra. Si deve intendere che se il composto 3 è un gruppo eterocicloamminico sostituito con un anello eteroaromatico ricco in elettroni, allora può diventare necessario in certi casi, disattivare l'anello eteroaromatico con un gruppo di protezione disattivante, prima di effettuare la reazione di solfonilazione. Ciò viene effettuato per impedire che avvenga una solfonilazione sull'anello eteroaromatico. Per esempio, quando il composto 3 è un gruppo 4-(indol-3-il)piperidinico, l'azoto dell'indolo deve venire protetto con un gruppo di protezione disattivante (come trimetilsililetano-solfonile, acetile e simile) prima di trasformarlo nel solfamoil cloruro.
Chi è esperto nel settore comprenderà che un composto di formula la può venire trasformato in un nuovo composto di formula la adottando metodi che non influiscono sui gruppi di estere e di solfonammide. Per esempio, un composto di formula la in cui R<3 >è idrogeno, può venire trasformato in un corrispondente composto di formula la, in cui R<3 >non è idrogeno, se necessario:
(a) facendo reagire un composto la, in cui R<3 >è idrogeno con un agente alchilante R<3>X, (in cui X è un gruppo scindibile come cloro, bromo, mesilato, triflato e simili nelle condizioni di alchilazione) in presenza di una base (per esempio carbonato di sodio, carbonato di potassio, idruro di sodio e simili) e a temperature di reazione comprese tra 0°C e 30°C. Solventi adatti per la reazione sono THF, diossano, N,N-dimetilformammide e simili; oppure (b) facendo reagire un composto la con un composto ossidrilico di formula R<3>OH in presenza di una trialchilfosfina oppure di una triaril fosfina, preferibilmente trifenilfosfina, e in presenza di un dialchil azodicarbossilato come dietil oppure diisopropil azodicarbossilato.
Inoltre, un composto di formula 1a in cui R<20 >e R<21 >insieme con l'atomo di azoto al quale essi sono legati, formano un anello del 4-piperidone , può venire fatto reagire con trimetilsilil trifluorometansolfonato e con un nucleofilo come pirrolo oppure indolo 3-non sostituito per ottenere un composto di formula la, in cui R<20 >e R<21 >insieme con l'atomo di azoto al quale sono legati, è un anello della 1,2,3,6-tetraidropiridina 4-sostituito, un anello della piperidina 4,4-disostituito oppure un anello della piperidina 4-idrossi-4-sostituita, a seconda della reattività del nucieofilo usato. La reazione viene effettuata in un solvente non ossidrilico, preferibilmente cloruro di metilene oppure acetonitrile, a temperature comprese tra -30°C e 30°C.
Un composto di formula 1a, in cui R<3 >non è idrogeno e R<21 >eventualmente può essere idrogeno, viene preparato da un alfa-ammino acetato 1 come mostrato nello schema B.
Schema B
Stadio 1
Stadio 2 (facoltativo<'>)
Nello stadio 1, si prepara un composto di formula la, in cui R<3 >non è idrogeno e R<21 >è idrogeno procedendo come descritto nello stadio 1,2 (alternativo) dello schema A, però sostituendo un composto di formula con un solfamoil cloruro di formula 5.
Il solfamoil cloruro di formula 5 viene preparato da un corrispondente isocianato, adottando le condizioni di reazione come quelle descritte in Kloek, J.A., e Leschinsky, K., L., J. Org. Chem. , 46, 4028 (1976). L'isocianato necessario è disponibile in commercio oppure può venire preparato mediante metodi noti a chi è esperto nel settore.
Nello stadio 2 (facoltativo), un composti 1a, in cui R<21 >è idrogeno, può venire trasformato in un corrispondente composto di formula la in cui R<21 >non è idrogeno, procedendo come descritto nello stadio 3 (facoltativo) dello schema A.
Un composto di formula la in cui R2 è idrogeno e R3 eventualmente può essere idrogeno viene preparato da un alfa-idrossiacetato 8 oppure da un suo derivato 6 come viene mostrato nello schema C.
Schema C
Stadio 1
Stadio 1 (<'>alternativo<'>)
Nello stadio 1 si prepara un 2- [ (amminosolfonil) ammino] acetato di formula 1a, in cui R<2 >e R<3 >sono idrogeno, facendo reagire un derivato dell'acetato di formula 6 in cui L è un gruppo scindibile in condizioni di alchilazione (per esempio para-toluensolfonato, triflato, e simili) con una solfammide mista di formula 1 a temperature di reazione comprese tra -78°C e -30°C. La reazione viene effettuata in presenza di una base (per esempio idruro di sodio, tert-butossido di potassio e simili) in un adatto solvente organico aprotico polare come dietil etere, tetraidrofurano e simili.
Si prepara la solfammide mista 7 riscaldando la solfammide (NH2SO2NH2) disponibile in commercio con un'ammina di formula 3 (in cui R<20 >e R<21 >sono come definiti nel riassunto dell'invenzione tranne che non sono idrogeno) in un mezzo acquoso.
Come alternativa, si può preparare un composto la in due stadi come viene mostrato nello stadio <' >1 (alternativo) preparando dapprima un N-tert-butossicarbonil-3- [(amminosolfonil)ammino]acetato di formula 10 che viene quindi trasformato in un composto di formula la mediante allontanamento del gruppo di protezione di N. Se il composto 10 è il tert-butil estere (ossia R = tert-butile), esso viene idrolizzato nelle condizioni di reazione adottate per l'allontanamento del gruppo tert-butossicarbonile ottenendo così un composto di formula (I) in cui R<10 >= -OH) invece di un composto di formula la. Il composto K) viene preparato facendo reagire un 2-idrossiaceta-to di formula 8 con una solfammide N-Boc protetta di formula 9 in condizioni di reazione come quelle descritte nello stadio 3, metodo (b) dello schema A.
Il composto 9 viene preparato proteggendo il gruppo amminico in una corrispondente solfonammide di formula 7 con di-tert-butil bicarbonato.
Il composto la, in cui R<3 >è idrogeno può venire trasformato in un corrispondente composto di formula la in cui R<3 >non è idrogeno, procedendo come descrit-to nello stadio 3 (facoltativo) dello schema A.
Preparazione di composti di formula fi) Gli schemi D e E descrivono metodi per preparare composti di formula (I) da composti di formula Ia.
Si possono preparare i composti di formula (I) in cui R<10 >è ossidrile mediante i metodi indicati nello schema D.
Schema D
Stadio 1
Stadio 1 (alternativo)
Nello stadio 1, si prepara un composto di formula (I) in cui R<10 >è ossidrile da un corrispondente composto di formula la mediante idrolisi del gruppo estere -OR. In generale, si effettua l'idrolisi in presenza di una base acquosa (per esempio idrossido di sodio, idrossido di litio e simili) in un solvente organico alcolico per esempio metanolo, etanolo e simili. Tuttavia, quando il composto la è otticamente attivo e l'atomo di carbonio al quale R<1 >e R<2 >sono collegati è un centro chirale e R<1 >oppure R<2 >è idrogeno, si effettua l'idrolisi con soluzione acquosa di idrossido di litio allo scopo di impedire che avvenga una racemizzazione in corrispondenza di questo centro chirale. La reazione di idrolisi procede a temperatura ambiente oppure all'atto del riscaldamento. Inoltre, se il composto la è un estere di un acido labile, per esempio un estere tert-butilico, si può effettuare l'idrolisi in presenza di un acido (per esempio acido para-toluensolfonico, acido trifluoroacetico, acido cloridrico anidro e simili) e in un solvente organico inerte come cloruro di metilene, benzene e simili.
Come alternativa, si può preparare il composto (I) in cui R<10 >è ossidrile direttamente dall'alfaamminoacido 11 (Z = idrogeno) oppure dal suo corrispondente sale (Z = sodio, ammonio e simili) come indicato nello stadio 1 (alternativo). L'acido 11 oppure un suo sale viene dapprima solubilizzato con un adatto solubilizzante per esempio trimetilsililcianuro e quindi viene fatto reagire con un solfommoil cloruro di formula 4_.
I composti di formula (I) in cui R10 è un gruppo -NR<11>OR<12>, in cui R<11 >e R<12 >sono come definiti nel riassunto dell'invenzione, vengono preparati mediante i metodi illustrati nello schema E.
Metodo (a) Schema E Stadio 1
Stadio 2(facoltativo)
Metodo (a)
Nello Stadio 1, si prepara un composto di formu-la (I) in cui R<11 >e R<12 >sono come definiti nel rias-sunto dell'invenzione, tranne che R<12 >non è idrogeno, facendo reagire un corrispondente composto di un acido di formula (I) (in cui R<10 >= -OH) con una idrossilammina N,O-disostituita (per esempio N,0-dimetilidrossilammina e simili) oppure con una idrossilammina O-sostituita (per esempio O-benzilidrossilammina, O-terz-butilidrossilammina, e simili). Si effettua la reazione in presenza di un agente copulante (per esempio N,N-dicicloesilcarbodiimmide, .N-etil-N'-(3-dimetilammino-propil)carbodiimmide e simili), una base organica (per esempio dimetilammino-piridina, trietilammina, piridina, N-metilmorfolina, e simili) ed eventualmente idrossibenzotriazolo. Si effettua la reazione a temperature comprese tra 0°C e 40°C, preferibilmente a temperatura ambiente. Solventi adatti per la reazione sono cloruro di metilene, dicloroetano, DMF e simili.
Nello Stadio 2 (facoltativo), si prepara un composto di formula (I) in cui R<12 >è idrogeno dal corrispondente composto di formula (I) in cui R<12 >non è idrogeno allontanando il gruppo R<12>. Le condizioni di reazione adottate dipendono dalla natura del gruppo R<12 >, per esempio, se R<12 >è terz.butile, allora si effettua la reazione in un solvente inerte come diclorometano, in presenza di un acido (per esempio, acido cloridrico anidro, acido trifluoroacetico e simili) a 0°C fino a 25°C. Se R<12 >è benzile, allora sono necessarie condizioni di idrogenolisi nelle quali si impiega un catalizzatore metallo per esempio palladio usualmente inerte come etil acetato oppure tetraidrofurano.
Come alternativa, si può preparare un composto di formula (I) in cui R<11 >e R<12 >sono entrambi idrogeno facendo reagire un corrispondente composto acido di formula (I) (in cui R<10 >= -OH) con una idrossilammina O-sostituita per esempio O-terz-butildimetilsililidrossilammina, e quindi effettuando un trattamento con un acido come descritto sopra. Coloro che sono dotati di una usuale esperienza nel settore riconosceranno che si possono preparare composti aventi la formula (I), in cui R<11 >oppure R<12 >non è idrogeno adottando altri procedimenti ben noti nel settore, per esempio, un composto di formula (I), in cui R<11 >non è idrogeno, alchilando i corrispondenti composti di formula (I) in cui R<11 >è idrogeno, nelle condizioni di reazione descritte nello Schema A di cui sopra.
Metodo (b)
Si può preparare un composto di formula (I) in cui R<11 >è come definito nel riassunto dell'invenzione e R<12 >non è idrogeno facendo reagire una N-idrossi-2-ammino acetammide O-sostituita oppure N,0-disostituita avente la formula 13 con una solfammoil cloruro A nelle condizioni di reazione descritte nello Stadio 1,2(alt.) dello Schema A. Si prepara il Composto 13 procedendo come descritto nel metodo (a) (di cui sopra), però impiegando un adatto amminoacido N-protetto ortogonalmente (per esempio, N-CBZ-glicina oppure acido N-BOC-alfa ammino isobutirrico) al posto di un acido di formula (I), ed effettuando quindi l'allontanamento del gruppo ammino-protettivo.
Metodo (c)
Si può anche preparare un composto di formula (I) in cui R<10 >è -N R<11>OH facendo reagire un acìl derivato di formula 14 in cui Y è un gruppo uscente (per esempio cloro, succinimmido e simili) in condizioni acilanti con un'adatta idrossilammina N,0-bisprotetto oppure con una adatta idrossilammina 0-protetta, per esempio N,O-bis-trimetilsililidrossilammina, N-metilidrossilammina oppure una soluzione acquosa di idrossilammina. Si effettua la reazione a temperature di reazione comprese tra -30°C e 25°C e in un solvente organico adatto come cloruro di metilene, tetraidrofurano, terz-butanolo e simili. Quando si usa la N,O-bis (trimetilsilil)idrossilammina, si ottiene il composto (I) in cui R" è -NHOH direttamente, poiché il gruppo trimetilsilile viene scisso durante il trattamento acido oppure all'atto dell'aggiunta di metanolo alla miscela di reazione.
L'acil derivato 14 può venire preparato da un corrispondente composto di formula (I) in cui R<10 >è ossidrile mediante metodi noti a coloro che sono dotati di un'usuale esperienza nel settore. Per esempio, si può preparare il composto 14 in cui Y è cloro facendo reagire il composto (I) in cui R<10 >è ossidrile con un agente clorurante come ossalil-cloruro in un adatto solvente organico come cloruro di metilene.
Metodo (d)
Si può preparare un composto di formula (I) in cui R<10 >è -NHOH facendo reagire direttamente un metil 2- [(amminosolfonil )ammino ]acetato di formula la in cui almeno uno di R<1 >e R<2 >è idrogeno con ìdrossilammina mediante il metodo descritto in Naruse et al-, J. Org. Chem., 59, 1358, (1994).
Utilità, prova e somministrazione Utilità
I composti di formula (I) inibiscono metalloproteasi matrici di mammiferi (MMP) , per esempio le stromelisine, le gelatinasi, la matrilisina e le collagenasi. I composti e le composizioni che li contengono, pertanto, sono utili nel trattamento di malattie associate con la degradazione eccessiva provocata da MMP di tessuto matrice e di tessuto connettivo in un mammifero, per esempio artrite (artrite reumatoide e osteoartrite), sclerosi multipla, malattie di riassorbimento osseo (per esempio osteoporosi), la distruzione del collagene aumentata, associata con diabete, malattie polmonari ostruttive croniche, emorragia cerebrale associata con ictus, malattie periodontali, ulcera della cornea e ulcera gastrica, ulcera della pelle, invasione e metastasi tumorale, aneurismi e angiogenesi aberrante.
I composti di formula (I) sostanzialmente inibiscono la cessione del fattore di necrosi tumorale (TNF) da cellule e, pertanto, sono utili per il trattamento di condizioni favorite da TNF, per esempio infiammazione, febbre, effetti cardiovascolari, emorragia, coagulazione e risposta in fase acuta, cachessia e anoressia, infezioni acute, stati di shock, restenosi, reazioni trapianto contro ospite e malattie autoimmuni. I composti della presente invenzione inoltre possono inibire la cessione di TNF senza una significativa inibizione delle MMP.
Pertanto, i composti di questa invenzione sono utili per il trattamento di numerosi stadi patologici, per esempio artrite reumatoide, sclerosi multipla, malattie vascolari, diabete Tipo II, HIV, cachessia, psoriasi, allergie, epatite, malattie infiammatorie dell'intestino e cancro.
Sperimentazione
Si può dimostrare la possibilità dei composti di formula (I) di inibire l'attività delle metalloproteasi matrice per esempio l'attività di collagenasi -1, -2 e 3, stromelisina-1, gelatinasi A e B, matrilisina e metalloelastasi umana effettuando svariate prove in vitro note a coloro che sono dotati di ordinaria esperienza nel settore, per esempio la prova descritta in MMP Enzymatic Assay descritta in FEBS, 296, 263, (1992) oppure sue modificazioni come descritte più dettagliatamente nell'Esempio 32. Si può esaminare detta possibilità di detti composti mediante la prova di espianto di cartilagini stimolato da interleuchina-1 e la prova di impianto tampone cartilagine come descritta più dettagliatamente negli Esempi 33 e 34.
La possibilità dei composti di formula (I) di inibire la cessione di TNF può venire esaminata mediante una prova in vitro per esempio la prova TNF Monomac 6 e mediante prove in vivo per esempio la prova di cessione di TNF provocata da LPS e il TNF Receptor Shedding Immunoassay come descritto più dettagliatamente negli Esempi 35, 36 e 37.
Somministrazione e composizione farmaceutica In generale, i composti di questa invenzione verranno somministrati in una quantità terapeuticamente efficace adottando uno qualsiasi dei metodi di somministrazione accettati per sostanze che sono dotate di attività simili. L'effettiva quantità del composto di questa invenzione, ossia, della sostanza attiva, dipenderà da numerosi fattori come la gravità della malattia da trattare, l'età e lo stato di salute relativa del soggetto, l'efficacia del composto usato, la via e la forma di somministrazione ed altri fattori. Si può somministrare il farmaco più di una volta al giorno, preferibilmente una volta oppure due volte al giorno.
Le quantità terapeuticamente efficaci dei composti di formula I possono variare circa da 0,05 a 35 mg/kg di peso corporeo del soggetto ricevente, per giorno; preferibilmente, circa 0,3-20 mg/kg/giorno. Così, nel caso di una somministrazione ad una persona di 70 kg, l'intervallo di dosaggio, nel modo più preferibile, sarà compreso circa tra 21 mg e 1,4 g per giorno.
In generale, i composti di questa invenzione verranno somministrati sotto forma di composizioni farmaceutiche adottando uno qualsiasi dei seguenti metodi di somministrazione: orale, sistemica (per esempio, transdermica, intranasale oppure mediante supposta), oppure parenterale (per esempio intramuscolare, endovenosa oppure sottocutanea). Il metodo di somministrazione preferito è la somministrazione per via orale adottando un opportuno regime di dosaggio giornaliero, che può venire regolato a seconda del grado di stato patologico. Le composizioni possono assumere la forma di compresse, pillole, capsule, sostanze semisolide, polveri, formulazioni a cessione protratta, soluzioni, sospensioni, elisir, aerosol oppure qualsiasi altra opportuna composizione.
La scelta della formulazione dipende da diversi fattori per esempio il modo di somministrazione del farmaco (per esempio, nel caso di una somministrazione orale, si preferiscono formulazioni sotto forma di compresse, pillole oppure capsule) e dipende per esempio dalla biodisponibilità del farmaco. Recentemente, si sono sviluppate formulazioni farmaceutiche in particolare per farmaci che presentano una scarsa biodisponibilità, basate sul principio che si può fare aumentare la biodisponibilità facendo aumentare l'area superficiale ossia facendo diminuire le dimensioni delle particelle. Per esempio, il brevetto U.S. N° 4.107.288 descrive una formulazione farmaceutica costituita da particelle aventi dimensioni comprese tra 10 e 1000 nm, in cui la sostanza attiva è supportata su una matrice reticolata di macromolecole. Il brevetto U.S. N° 5.145.684 descrive la produzione di una formulazione farmaceutica nella quale il farmaco è polverizzato fino ad ottenere nanoparticelle (particelle aventi un diametro medio di 400 nm) in presenza di una sostanza che modifica la tensione superficiale e quindi vengono disperse in un mezzo liquido ottenendo così una formulazione farmaceutica che presenta una biodisponibilità relativamente elevata.
Le composizioni, in generale, sono costituite da un composto di formula (I) in combinazione con almeno un eccipiente farmaceuticamente accettabile. Eccipienti accettabili sono non tossici, favoriscono la somministrazione e non influiscono negativamente su benefici terapeutici del composto di formula (I). Tale eccipiente può essere qualsiasi sostanza solida, liquida, semisolida oppure, nel caso di una composizione aerosol, qualsiasi eccipiente gassoso che sia generalmente disponibile per coloro che sono esperti nel settore.
Tra tali eccipienti farmaceutici solidi sono compresi amido, cellulosa, talco, glucosio, lattosio, saccarosio, gelatina, malto, riso, farina, gesso, gel di silice, stearato di magnesio, stearato di sodio, glicerol monostearato, cloruro di sodio, latte scremato essiccato e simili. Si possono scegliere eccipienti liquidi e semisolidi da glicerolo, glicol propilenico, acqua, etanolo e diversi oli, ivi compresi oli di petrolio, oli animali, vegetali oppure di origine sintetica, per esempio, olio di arachidi, olio dì soia, olio minerale, olio di sesamo, ecc. Tra le sostanze-veicolo liquide preferite, in particolare per soluzioni iniettabili, sono comprese acqua, soluzione salina, soluzione acquosa di destrosio e glicoli.
Si possono usare gas compressi per disperdere un composto di questa invenzione in una forma aerosol. Gas inerti adatti per questo scopo sono azoto, anidride carbonica, ecc.
Altri eccipienti farmaceutici adatti e loro formulazioni sono descritti in Remington's Pharmaceutical Sciences, edito da E.W. Martin (Mack Publising Company, 18a ed., 1990).
La quantità del composto in una formulazione può variare entro l'intervallo di valori completo adottato da coloro che sono esperti nel settore. Tipicamente, la formulazione conterrà, su una base di percentuale in peso (% in peso), da circa 0,01 a 99,99% in peso di un composto di formula I, riferito alla formulazione totale, il complemento al 100% essendo costituito da uno o più eccipienti farmaceutici adatti. Preferibilmente, il composto è presente in una quantità di circa 1-80% in peso. Formulazioni farmaceutiche rappresentative contenenti un composto di formula I sono descritte nell'Esempio 30.
ESEMPI
Le preparazioni che seguono e gli esempi che seguono vengono indicati affinchè coloro che sono esperti nel settore possano comprendere più chiaramente e realizzare in pratica la presente invenzione. Si deve considerare che .essi non limitano l'ambito dell'invenzione, ma sono semplicemente illustrativi e rappresentativi.
Le abbreviazioni adottate negli esempi sono definite come segue: "HC1" per acido cloridrico, "DMF" per dimetilformammide, "NaOH" per idrossido di sodio, "DMSO" per dimetilsolfossido, "MgSCV per solfato di magnesio, "RT" per temperatura ambiente, "PTLC" per cromatografia su strato sottile preparativa, "SiO2" per gel di silice, "EtOAc " per etil acetato, "APMA" per acetato amminofenil-mercurico, "IL-1" per interleuchina-l e "RPMI" per Roswell Park Memorial Institute.
Esempi di sintesi
Esempio 1
Sintesi di etil 2-[benzil-(morfolina-4-solfonil)ammino]acetato
Stadio 1
Si è aggiunta una soluzione di trietilammina (2,0 mi, 14,4 millimoli) e di estere etilico della N-benzilglicina (2,25 ml, 12,0 millimoli) in cloruro di metilene (5 mi) ad una soluzione di solforil cloruro (0,96 mi, 12,0 millimoli) in cloruro di metilene (30 mi) a -78°C. Si è sottoposta ad agitazione la miscela di reazione a -78°C per 4 ore e quindi la si è concentrata. Si è aggiunto etere (75 mi) e si è filtrato il precipitato così ottenuto. Si è lavato lo strato organico con HC11M e con soluzione salina, lo si è anidrificato su MgSO4 e lo si è concentrato sotto vuoto ottenendo così etil 2-[benzil-(clorosolfonil)animino]-acetato sotto forma di un olio incolore (69%).
Stadio 2
Si è aggiunta una soluzione di morfolina (1,05 mi, 12 millimoli) e di trietilammina (1,84 mi, 12 millimoli) in cloruro di metilene (10 mi) ad una soluzione di etil 2-(benzil-(cl.orosolfonil)ammino]acetato (2,3 g, 8,3 millimoli), (preparata come descritta nello Stadio 1 di cui sopra], in cloruro di metilene (30 mi) a 0°C. La miscela di reazione è stata lasciata riscaldare lentamente a temperatura ambiente e, dopo 6 ore, si è aggiunto HC11M. Si è estratto il prodotto in cloruro di metilene, lo si è lavato con soluzione salina e lo si è anidrificato su MgSCt . Si sono allontanate le sostanze organiche sotto vuoto e si è cromatografato il prodotto greggio (PTLC, SiO2, etil acetato 25%/esano), ottenendo cosi etil 2-[benzil- (morfolino-4-solfonil)ammino]acetato sotto forma di un olio incolore (6%).
Procedendo come descritto nell'Esempio 1 di cui sopra, ma sostituendo una morfolina con:
4-metossipiperidina;
benzilmetilammina; e
4-fenossipiperidina, si sono ottenuti rispetti vamente,
etil 2-[benzil-(4-metossipiperidina-l-solfonil) ammino]acetato (mediante metilazione del corri spondente analogo della 4-idrossipiperidina); etil 2-[benzil-(benzilmetilamminosolfonil)aramino]acetato;
etil 2-{[benzil-(4-fenossi)piperidina-1-solfoniliammino}acetato.
Esempio 2
Sintesi di metil 2-(R)-{[4-(5~cloropiridin-2-ilossi)piperidina-1-solfonil]-animino}-3-metilbutirrato
Stadio 1
Si è aggiunto acido clorosolfonico (0,23 mi, 3,46 millimoli) ad una soluzione di estere metilico della (D)-vaiina (1,36 g, 10,37 millimoli) in cloruro dì metilene (9 mi) a 0°C e si è lasciata riscaldare la miscela di reazione a temperatura ambiente. Dopo 15 ore, si è allontanato il solvente sotto vuoto e si è posto in sospensione il solido ottenuto in benzene (10 ml). Si è aggiunto pentacloruro di fosforo (0,72 g, 3,46 millimoli) e si è riscaldata a riflusso la miscela di reazione. Dopo 45 minuti, si è evaporato il solvente e si è aggiunto etere (75 mi) al prodotto grezzo. Si è filtrato il prodotto solido e si è concentrato il filtrato ottenendo così l’estere metilico del (D)-valinsolfammoil cloruro sotto forma di un olio incolore (87%).
Stadio 2:
Estere metilico del (D)-valinsolfammoil cloruro (1,3 g, 5,6 millimoli) [preparato come descritto nello Stadio 1 di cui sopra] è stato aggiunto ad una soluzione di 4-(5-cloropiridin-2-ilossi)piperidina (1,2 g, 5,6 millimoli) e di trietilammina (3,21 ml, 22,5 millimoli) in tetraidrofurano (50 mi) a -78°C. Dopo 2 ore, si è diluita la miscela di reazione con etil acetato e quindi si è bloccata la reazione con cloruro di ammonio 0,5 M. Si è lavato lo strato organico con soluzione salina, lo si è anidrifìcato su MgSO4 e lo si è concentrato sotto vuoto ottenendo così il metil 2- (R)-{[4-(5-cloropiridin-2-ilossi)piperidina-1-solfonil]-ammino}-3-metilbutirrato sotto forma di un olio di colore giallo pallido (75%).
Procedendo come descritto sopra ma sostituendo la 4-(5-cloropiridin-2-ilossi)piperidina con:
4-(4-clorofenossi)piperidina;
4-(4-fluorofenossi)piperidina;'
4-(4-clorofenil)piperazina;
4-[(4-benzilossi)fenil]piperazina;
4-(5-cloropiridin-2-il)piperazina;
4-[(2-fenilbenzossazol-5-il)piperazina;
4-[(4-clorobenzilamminocarbonil)metil]-piperidina, e
4-(4-fenilimmidazol-2-il)piperidina, si sono ottenuti rispettivamente,
metil 2- (R)-{[4-(4-clorofenossi)piperidina-1-solfonil]-ammino}-3-metilbutirrato;
metil 2—(R)—{[4—(4-fluorofenossi)piperidina-1-solfonil]-ammino}-3-metilbutirrato;
metil 2—(R)—{[4—(4-clorofenil)piperazina-1-solfonil]-ammìno}-3-metilbutirrato;
metil 2-(R)-{[4-(4-benzilossifenil]piperazina-lsolfonil]-ammino}-3-metilbutirrato;
metil 2-(R)-{[4-(5-cloropiridin-2-il)piperazinal-solfonil]-ammino}-3-metilbutirrato;
metil 2-(R)-{4-[(2-fenilbenzossazol-5-il)piperazina-1-solfonil]-ammino}-3-metilbutirrato;
metil 2- (R)-{[4-[(4-clorobenzilamminocarbonil) metil]piperidina-1-solfoni1 ]-ammino}-3-metilbutirrato; e
metil 2-(R)-{[4-(4-fenilimmidazol-2-il)piperidina-l-solfonil]-ammino}-3-metilbutirrato.
Esempio 3
Sintesi di metil 1-[4-(4-clorofenil)piperazina-1-solfonil]piperidina-2- (RS)-carbossilato Stadio 1
Si è aggiunto acido clorosolfonico (3,0 mi, 44,0 millimoli) goccia a goccia ad una soluzione di 4—(4— clorofenil)piperazina (7,12 g, 44,0 millimoli) e di trietilammina (12,26 mi, 88,0 millimoli) in cloruro di metilene (50 mi) a 0°C. Si è sottoposta ad agitazione la miscela di reazione durante la notte a temperatura ambiente e quindi la si è concentrata sotto vuoto. Si è lavato il residuo con etere, lo si è anidrificato sotto alto vuoto per 10 minuti, e quindi lo si è ridisciolto in benzene (80 mi). Si è aggiunto pentacloruro di fosforo (9,24 g, 44,0 millimoli) e si è riscaldata la miscela di reazione a riflusso per 1 ora. Si è diluita la miscela di reazione con etil acetato (250 mi) e si è lavato lo strato organico con acido acetico al 5%, soluzione satura di bicarbonato di sodio e soluzione salina e si è anidrificato su MgSO4 . Si è evaporato il solvente sotto vuoto e si è fatto bollire il residuo in etere per 5 minuti. Filtrando la sostanza solida, si è ottenuto il 4-(4-clorofenil)piperazinsolfammoil cloruro sotto forma di un solido di colore marrone (40%), p.f. 170,5-172,0°C.
Stadio 2
Si è aggiunta trietilammina (0,59 mi, 4,22 millimoli) goccia a goccia ad una miscela di 4-(4-clorofenil)p-iperazinsolfammoil cloruro (0,56 g, 1,9 millimoli), [preparata come descritto nello Stadio 1 di cui sopra] e metil piperidina-2-(RS)-carbossilato sale HC1 (0,38 g, 2,11 millimoli) in tetraidrofurano (15 mi) e si è riscaldata la miscela di reazione a riflusso. Dopo 19 ore, si sono aggiunte ulteriori quantità di metil piperidina-2-carbossilato sale HC1 (189 mg) e di trietilammina (0,15 ml) e si è continuato il riscaldamento. Dopo 5 ore, si è raffreddata la miscela di reazione, la si è diluita con cloruro di metilene (40 mi), e si è lavato con acido acetico al 10%, acqua e soluzione salina e si è anidrificato su MgSO4 . Si sono allontanate le sostanze organiche sotto vuoto e si è cromatografato il residuo (SIO2 , etil acetato 10-35%/esano) ottenendo così il metil 1-[4-(4-clorofenil)piperàzina-l-solfoni1]piperidina-2-(RS)-carbossilato sotto forma di un vetro incolore (21%).
1. Procedendo come descritto nello Stadio 2 di cui sopra, ma sostituendo la 4-(4-clorofenil)-piperazina con:
4-fenossipiperidina, e
4-feniltiopiperidina, si sono ottenuti rispettivamente:
metil 1-[4-fenossipiperidina-1-solfoni1]piperidina-2-(RS)-carbossilato;
metil 1-[4-feniltiopiperidina-1-solfonil]piperidina-2-(RS)-carbossilato.
2. Procedendo come descritto nell'Esempio 3 di cui sopra, ma sostituendo la 4- (4-clorofenil)piperazina con:
4- (piridin-4-iltio)piperidina; e
4- (4-clorobenzoil )piperidina; e
metil piperidina-2- (RS)-carbossilato sale HC1, con metil piperidina-2- (R)-carbossilato sale HCl, si sono ottenuti rispettivamente,
metil 1- [4- (piridin-4-litio) piperidina- 1-solfo-nilipiperidina-2- (R)-carbossilato; e
metil 1-[4- (4-clorobenzoil) piperidina-l-solfonil]piperidina-2- (R)-carbossilato.
3. Procedendo come descritto nell'Esempio 3 di cui sopra, ma sostituendo la 4- (4-clorofenil)-piperazina con la 4- (5-cloropiridin-2-il)piperazina e sostituendo il metil piperidin-2- (RS)-carbossilato sale HC1 con metil 2- (RS)-ammino-4-fenilbutirrato sa-le HC1, si è ottenuto il metil 2- (RS)-{[4-(5-cloropiridin-2-il) piperà zin-2-sol foni1]aramino}-4-fenilbutirrato .
E sempio 4
Sintesi di terz-butil 2-(R)-{metil- [4- (4-clorobenzoil)piperidin-l-solfonil]ammino}-3-metilbut irrato
Stadio 1
Si è aggiunto N,N-dimetilformammide di-terzbutil acetale (134 mg, 0,66 millimoii) ad una soluzione di acido 2-(R)-{[4-(4-clorobenzoil-piperidino-1-solfonil]ammino}-3-metilbutirrico (90 mg, 0,22 millimoli) in toluene (2,5 mi) a 90°C. Si è sottoposta ad agitazione la miscela di reazione per 3 ore e si è concentrato ottenendo così l'acido terz-butil 2-(R)-{[4-(4-clorobenzoil)piperidino-l-solfonil]animino}-3-metilbutirrico che è stato usato nel successivo stadio senza ulteriore purificazione.
Stadio 2
Si sono aggiunti carbonato di potassio anidro (152 mg, 1,1 millimoii) e iodometano (0,034 ml, 0,5 millimoii) ad una soluzione di terz-butil 2-(R)-{[4-(4-clorobenzoil)piperidino-1-solfoni1]ammino}-3-metilbutirrato (100 mg, 0,22 millimoii) in DMF (1,5 ml) a temperatura ambiente. Dopo 3 ore, si è diluita la miscela di reazione con etil acetato (30 mi) e quindi si è lavato con HC10,1 M e con soluzione salina e si è anidrificato su MgSO4 . Si è allontanato il solvente sotto vuoto e si è cromatografato il residuo (PTLC, SiO2 , etil acetato al 25%/esano) ottenendo così il terz-butil 2-(R)-{metil-[4-(4-clorobenzoil)-piperidino-l-solfonil]ammino}-3-metilbutirrato sotto forma di un olio incolore (63%).
Procedendo come descritto nell' Esempio, Stadio 2 di cui sopra, ma sostituendo il.terz-butil-2-(R)-{[4-(4-clorobenzoil)piperidino-l-solfonil]ammino}-3-metilbutirrato con il metil 2--(RS}.-{[4-(5-cloropiridin-2-il)piperazino-l-solfonil]ammino}-4-fenilbutirrato (preparato come descritto nell'Esempio 3 di cui sopra) si è ottenuto il metil 2-(RS)-{metil-[4-(5-cloropiridin-2-il)piperazino-l-solfoni1]ammino}-4-fenilbutirrato.
Esempio 5
Sintesi di metil 2-(R)-{(piridin-3-ilmetil)—[4—(4— bromofenil)piperidino-l-solfonil]ammino)-3-metilbutirrato
Si è aggiunta tri-n-butilfosfina (0,37 ml, 1,5 miìlimoli) ad una soluzione di metil 2-(R)-{[4-(4-bromofenil)piperidino-l-solfonil] ammino}-3-metilbutirrato (560 mg, 1,25 miìlimoli), 3-piridilcarbinolo (0,15 mi, 1,5 miìlimoli), e 1,1'-(azodicarbonil)piperidina (377 mg, 1,5 miìlimoli) in benzene (30 mi). Dopo agitazione a temperatura ambiente per 48 ore, si è concentrata la miscela di reazione e si triturato il residuo con etere (60 mi). Dopo filtrazione del prodotto solido, si è concentrato lo strato etere sotto vuoto e si è cromatografato il residuo (Si02 , etil acetato 40%/esano) ottenendo così il metil 2(R)- { (piridin-3-ilmetil)-[4-(4-bromofenil)piperidino-ì-solfonil]ammino}-3-metilbutirrato sotto forma di un olio incolore (413⁄4).
Procedendo come descritto nell'Esempio 5 di cui sopra, ma sostituendo il 3-piridilcarbinolo con il 3-{3-piridil)propanolo, si è ottenuto il 2-(R)-{3-(piridin-3-il)propi1-[4- (4-bromofenil)-piperidino-1-solfonil]ammino}-3-metilbutirrato.
Esempio 6
Sintesi di metil 2-(R)-[benzil-(benzilmetilamininosolfonil)-ammino]-3-metilbutirrato Stadio 1
Si è aggiunta una soluzione di estere metilico della (D)-N-benzilvalina (1,5 g, 6,78 millìmoli) e di trietilammina (1,13 mi, 8,14 millìmoli) in etere (25 mi) ad una soluzione di metilamminosolfonilcloruro (0,97 g, 7,5 millìmoli) [preparata come descritto in Kloek, J.A. e eschinsky, K.L., J. Org. Chem., 46, 4028, (1976)] in etere (25 mi) a temperatura ambiente. Dopo 6 ore, si è bloccata la reazione con HC1 1 M e si è estratto il prodotto in etere. Si sono lavati gli strati organici riuniti con soluzione salina, si è anidrificato su MgSO4 e si è concentrato sotto vuoto ottenendo così il metil 2-(R)-[benzil-(metilammino-solfonil)ammino]-3-metilbutirrato sotto forma di un olio incolore (86%).
Stadio 2
Si sono aggiunti benzil ioduro (280 mg, 1,28 millimoli) e carbonato di potassio anidro (440 mg, 3,2 millimoli) ad una soluzione di metil 2- (R)— ([benzil- (metilamminosolfonil )ammino] -3-metilbutirrato (200 mg, 0,64 millimoli), [preparato come de-scritto nello Stadio 1 di cui sopra] in DMF (3 mi) a temperatura ambiente. Dopo 96 ore, si è aggiunto HC1 1 M e si è estratto il prodotto in etil acetato. Si è lavato lo strato organico con soluzione diluita di tiosolfato di sodio e con soluzione salina e si è anidrificato su MgSC4 . Si sono allontanate le sostanze organiche sotto vuoto e si è cromatografato il residuo (PTLC, SiO2 , etil acetato 20%/esano) otte-nendo il metil 2- (R)- [benzil- (benzilmetilamminosolfonil) ammino]-3-metilbutirrato sotto forma di un olio incolore (60%).
Esempio 7
Sintesi di metil 2-(R) 4-clorofenil) piperazino-1-solfonil]ammino}propionato Stadio 1
Si è riscaldata a 120°C una miscela di 4- (4-clorofenil) piperazina (6,63 g, 33,7 millimoli) e di solfammide (3,89 g, 40,5 millimoli) in acqua (10 mi).
Dopo 96 ore, si è raffreddata la miscela a temperatura ambiente, la si è diluita con etil acetato (100 mi), si è aggiunta acqua (100 mi) e si è sottoposta la miscela di reazione a energica agitazione per parecchi minuti. Si è filtrato il prodotto solido ottenendo così la [4-(4-clorofenil)-piperazino-l-solfonil]ammina sotto forma di una polvere bianca (59%), P.F. 218,0-220,0°C.
Stadio 2
Si è aggiunta una soluzione di terz-butossido di potassio (0,87 mi, 1M in tetraidrofurano) ad una soluzione di [4-(4-clorofenil)piperazino-1-solfonil] ammina (200 mg, 0,73 millimoli), [preparata come descritto nello Stadio 1 di cui sopra], in tetraidrofurano (10 mi) a -60°C. Dopo 10 minuti, si è aggiunta una soluzione del derivato triflato del metil (S)-lattato (604 mg, 2,56 millimoli) in tetraidrofurano (3 mi) e si è lasciata riscaldare la miscela di reazione a -30°C per 30 minuti. Si è bloccata la reazione con soluzione satura di cloruro di ammonio e si è estratto il prodotto in etil acetato. Si è allontanato il solvente sotto vuoto e si è cromatografato il residuo (SiO2 , etil acetato 30%/esano) ottenendo così il metil 2-(R)-{[4-(4-clorofenil)piperazino-l-solfonil]ammino}propionato sotto forma di un olio incolore (66%)-Procedendo come descritto nell'Esempio 7, Stadio 2 di cui sopra, ma sostituendo il terz-butossido di potassio e la [4-(4-clorofenil)piperazino-l-solfonil]-ammina con terz-butil cloroacetato e con 5-(bifenil-4-ilmetil)-1,1-diosso-l,2,5-tiadiazolidina, si è ottenuto il terz-butil-5-(bifenil-4-ilmetil)-1,1-diosso-l,2,5-tiadiazolidino-2-acetato .
Esempio 8
Sintesi dell'acido 2-(R)-{[4-(4-clorofenil)piperaz ino- 1 -sol foni l]ammino}- 3- f enilpropionico Stadio 1
Si sono aggiunti di-terz-butil dicarbonato (2,85 g, 13 millimoli) e 4-dimetilamminopiridina (90 mg, 0,7 millimoli) ad una soluzione di [4-(4-clorofenil)piperazino-1-solfonil]ammina (3,0 g, 15,2 millimoli) in tetraidrofurano (60 mi) a temperatura ambiente. Dopo 12 ore, si è concentrata la miscela di reazione e si è cromatografato il residuo (SiO2 , etil acetato al 25%/esano) ottenendo così la N-terzbutossicarbonil- [4-(4-clorofenil)piperazino-1-so1foniliammina sotto forma di una polvere bianca (55%).
Stadio 2
Si è aggiunto dietil azodicarbossilato (0,35 mi, 2,24 millimoli) ad una soluzione di trifenilfosfina (586 mg, 2,24 millimoli) in tetraidrofurano (20 mi) a -78°C e si è sottoposta ad agitazione la miscela di reazione per 5 minuti. Si è aggiunto il terz-butil 3-(L)-fenillattato (800 mg, 2,13 millimoli) e si è continuato a sottoporre ad agitazione ancora per 5 minuti. Si è aggiunta, mediante una siringa, una soluzione di N-terz-butossicarbonil- [4-(4-clorofenil)piperazino-l-solfonil]aromina (757 mg, 3,41 millimoli), [preparata come descritto nello Stadio 1 di cui sopra] in tetraidrofurano (5 mi). Si è sottoposta ad agitazione la miscela di reazione durante la notte a temperatura ambiente e quindi la si è concentrata sotto vuoto. Si è cromatografato il residuo (SiO2 , etil acetato 14%/esano) ottenendo così il terz-butil 2-(R)-{terz-butossicarbonil[4- (4-clorofenil)piperazina-l-solfonil]ammino}-3-fenilpropionato sotto forma di un olio di colore giallo pallido (88%).
Stadio 3
Una soluzione di terz-butil 2-(R)-{terz-butossicarbonil [4-(4-clorofenil)piperazino-l-solfonil]ammino}-3-fenilpropionato (579 mg, 1,15 millimoli), [preparata come descritto nello Stadio 2 di cui sopra], in cloruro di metilene (20 mi) è stata saturata con acido cloridrico gassoso anidro a 0°C. Si è chiuso il recipiente di reazione e si è sottoposta ad agitazione la miscela di reazione a temperatura ambiente. Dopo 72 ore, si è trattata la miscela con un flusso di azoto e quindi la si è concentrata sotto vuoto. Si è trattato il residuo con cloruro di metilene e si è filtrato il prodotto ottenendo così l'acido 2-(R)-{[4-(4-(4-clorofenil)piperazino-1-solfonil]ammino}-3-fenilpropionico sotto forma di un solido bianco (74%), P.F. 176,0-178,0°C.
Procedendo come descritto nell'Esempio 8, Stadio 3 di cui sopra, ma impiegando il terz-butil 5-(bifenil-4-ilmetil)l,l-diosso-l,2,5-tiadiazolidino-2-acetato (preparato come descritto nell'Esempio 7, Stadio 2 di cui sopra), si è ottenuto il 5-(bifenil-4-ilmetil)-1,1-diosso-l,2,5-tiadiazolidina-2-acetato .
Esempio 9
Sintesi dell'acido 2-(R)-{[4-(4-(4-clorofenossi)piperidino-l-solfonil]ammino}-3-metilbutirrico Si è aggiunto trimetilsilil cianuro (1,6 mi, 12,6 millimoli) ad una sospensione di (D)-vaiina (0,89 g, 7,5 millimoli) in acetonitrile e si è trattata la miscela di reazione a riflusso. Dopo 20 minuti, la miscela di reazione è diventata omogenea. Si è aggiunto 4-(4-clorofenossi)piperidinosolfammoil cloruro (1,4 g, 4,5 millimoli) [preparato come descritto nell'Esempio 3, Stadio 1, sostituendo la 4-(4clorofenil )piperazina con la 4- (4-clorofenossi) piperidina] e si è sottoposta ad agitazione la miscela di reazione a riflusso durante la notte. Dopo concentrazione, si è aggiunto metanolo (25 mi) e si è sottoposta ad agitazione la miscela di reazione per 30 minuti. Si è evaporato lo strato organico e si è cromatografato il residuo (SiO2 , metanolo 1,5%/cloruro di metilene) ottenendo così l'acido 2- (R)-{[4-(4-clorof enossi)piperidino-1-solfonil ]arm ino}-3-metilbutirrico sotto forma di un olio incolore (78%).
1. Procedendo come descritto sopra, ma sostituendo la (D)-vaiina e il 4- (4-clorofenossi)piperidinosolfammoil cloruro con H- (D)-lisina-Cbz-OH e con 4- (4-clorofenil) piperazinosolf ammoil cloruro [preparato come descritto nell'Esempio 3, Stadio 1] rispettivamente, si è ottenuto l'acido 6- (benzilossicarbonil)-ammino-2- (R)-{[4- (4-clorofenil)piperàzino- 1-solfoni 1] ammino}esanoico .
2. Procedendo come descritto sopra, ma sostituendo la (D)-vaiina e il 4- (4-clorofenossi)piperidinosolfammoil cloruro con l’acido 4-amminopiperidino-4-carbossilico sale bis-HC1 e con il 4— (4— clorobenzoil) piperidinosolfammoil cloruro, rispettivamente, usando 5 equivalenti di trimetilsilil cianuro e quindi bloccando la miscela di reazione grezza con anidride Boc in presenza di idrossido di sodio, si è ottenuto l'acido 1-terz-butossicarbonil-4-{[4-(4-clorobenzoil)piperidino-1-solfonil]animino}piperidino-4-carbossilico.
Esempio 10
Sintesi di N-idrossi-1-[4-(4-clorobenzoil)piperidino-1-solfonil ]piperidino-2-(R)-carbossammide Stadio 1
Si sono aggiunti O-terz-butilidrossilammina cloridrato (127 mg, 1,01 millimoli), 1-(3-dimetilamminopropil)-3-etilcarbodiimmide cloridrato (129 mg, 0,67 millimoli), N,N-dimetilamminopiridina (41 mg, 0,34 millimoli) e N-metilmorfolina (0,15 mi, 1,3 millimoli) ad una soluzione di acido 1-[4-(4-clorobenzoil)piperidino-1-solfonil]piperidino-2- (R)-carbossilico (140 mg, 0,34 millimoli), -[preparato procedendo come descritto nell'Esempio 9, ma sostituendo la D-valina e il 4-(4-clorofenossi)piperidinosolfammoil cloruro con l'acido D-pipecolinico e con il 4-(4-clorobenzoil-piperidinosolfammoil cloruro, rispettivamente], in cloruro di metilene (2 mi). Dopo<' >agitazione durante la notte, si è diluita la miscela di reazione con etil acetato, si è lavato con HC1 IH e con soluzione salina e si è anidrificato su MgSO4 . Si sono evaporate le sostanze organiche sotto vuoto e si è cromatografato il residuo (PTLC, SiO2 , etil acetato 40%/esano) ottenendo così la N-terz-butossi-1- [4-(4-clorobenzoil)piperidino-l-solfonil]piperidino-2- (R)-carbossammide sotto forma di un solido bianco (65%).
Stadio 2
Si è raffreddata una soluzione di N-terzbutossi-1- (4-(4-clorobenzoil)piperidino-1-solfonil] piperidino-2- (R)-carbossammide (100 mg, 0,22 millimoli), [preparata come descritto nello Stadio 1 di cui sopra], in 1,2-dicloroetano (10 mi) a -30°C e si è fatto gorgogliare HCl gassoso attraverso ad essa per 10 minuti. Quindi, si è chiuso il recipiente di reazione e lo si è sottoposto ad agitazione a temperatura ambiente. Dopo 2 giorni, la miscela di reazione è stata trattata con un flusso d'azoto e quindi è stata concentrata sotto vuoto. Il residuo è stato cromatografato (PTLC, SiO2 , metanolo 10%/cloruro di metilene) ottenendo così la N-idrossi-1- [4-(4-clorobenzoil)-piperidino-l-solfonil]piperidino-2- (R)-carbossammide sotto forma di un solido bianco (51%), P.F. 84,4-86,4°C.
Procedendo come descritto nell'Esempio 10 Stadio 1 di cui sopra, ma sostituente l'acido 1-[4-(4-clorobenzoil)-piperidino-l-solfonil ]piperidino-2-(R)carbossilico con l'acido l-terz-butossicarbonil-4-{[4-(4-(4-clorobenzoil)-piperidino-1-solfonil]ammino} piperidino-4-carbossilico [preparato come descritto nell'Esempio 9 di cui sopra], si è ottenuta la N-terz-butossi-l-terz-butossicarbonil-4-{[4-[4-(4-clorobenzoil) piperidino-l-solfonil] ammino}piperidino-4-carbossammide .
Esempio 11
Sintesi di N-idrossi-2- (R)-{[4- (5-cloropiridin-2-ilossi)piperidino-1-solfonil] -ammino}-3-metilbutirrammide Stadio 1
Si è aggiunta una soluzione di idrossido di litio monoidrato (0,35 g, 8,3 min imeli) in acqua (5 mi) ad una soluzione di metil (R)-2-{ [4- (5-cloropiridin-2-ilossi)piperidino-1-solfonil]-ammino} -3-metilbutirrato (1,7 g, 4,2 millimoli) , [preparato come descritto nell'Esempio 2], in metanolo/tetraidrofurano (1:1,25 mi) e si è riscaldata la miscela di reazione a 45°C. Dopo agitazione durante la notte, si è regolato il pH 6 usando HC1 1M e si è estratto il prodotto in etil acetato. Si è lavato lo strato organico con soluzione salina, lo si è anidrificato su MgSO4 e lo si è concentrato sotto vuoto. Si è cromatografato il residuo (SiO2 , metanolo 2%/cloruro di metilene), ottenendo così l'acido 2- (R)-2-{[4- (5cloropiridin-2-ilossi)piperidino-l-solforili]aramino}-3-metilbutirrico sotto forma di un prodotto solido gommoso bianco (663⁄4).
Stadio 2
Si sono aggiunti ossalil cloruro (0,58 mi, 6,7 millimoìi) e DMF (poche gocce} ad una soluzione di acido (R)-2-(R)-2-{[4-(5-cloropiridin-2-ilossi)piperidino-l-solfonil]ammino}-3-metilbutirrico (1,05 g, 2,7 millimoìi), [preparata come descritto nello Stadio 1 di cui sopra], in cloruro di metilene (85 ml)e si è sottoposta ad agitazione la miscela di reazione durante la notte a temperatura ambiente. Dopo allontanamento delle sostanze organiche, il residuo è stato ridisciolto in cloruro di metilene (40 mi) e si è aggiunta N,O-bis-trimetilsililossidrilammina (1,7 g, 9,4 millimoìi). Dopo 3 ore, si è concentrata la miscela di reazione, si è aggiunto metanolo (20 mi) e dopo agitazione ancora per 30 minuti, si è allontanato il solvente sotto vuoto. Si è sciolto il residuo in etil acetato, si è lavato con acqua e con soluzione salina, si è anidrificato su MgSO4 e si è concentrato. Effettuando la cromatografia (SiO2 , metanolo 1-2%/cloruro di metilene) si è ottenuta la N-idrossi-2—(R)—{[4—(5-cloropiridin-2-il-ossi)piperidino-l-solfonil]-ammino}-3-metilbutirrammide sotto forma di un prodotto solido bianco (35%), P.F. 97,0-98,4°C
1. Procedendo come descritto nell'Esempio 11 di cui sopra, però sostituendo il metil (R)-2-{[4-(5 cloropiridin-2-ilossi)piperidino-1-solfonil]ammino}-3-metilbutirrato con:
metil 2- (R)-{[4-(4-clorofenossi)piperidino-1-solfonil]ammino}-3-metilbutirrato (vedi Esempio 2); metil 2- (R)-{[4-(4-fluorofenossi)piperidino-1-solfonil]ammino}-3-metilbutirrato (vedi Esempio 2); metil 2- (R)-{[4-(4-clorofenil)piperazino-1-solfonil]ammino}-3-metilbutirrato;
metil 2- (R)-{[4-(4-benzilossi)fenil]piperazino-1-solfonil]ammino}-3-metilbutirrato (vedi Esempio 2);
metil 2-(R)-{[4-(5-cìoropiridin-2-il)piperazino-1-solfonil]ammino}-3-metilbutirrato (vedi Esempio 2);
metil 2-(R)-{[4-(2-fenilbenzossazol-5-il>piperazino-l-solfonil]ammino}-3-metilbutirrato (vedi Esempio 2);
metil 2- (R)-{[4-(4-fenilimmidazol-2-il))piperidino-l-solfonil]ammino}-3-metilbutirrato (vedi Esempio 2);
metil 1- [4-fenossipiperidino-l-solfonil]piperidino-2- (RS)-carbossilato (vedi Esempio 3 di cui sopra);
metil 2-(RS)-{metil-[4-(5-cloropiridinil-2-il) piperazino-1-solfonil]ammino}-4-fenilbutirrato (vedi Esempio 4 di cui sopra);
metil 2- (R)-{3-(piridinil-3-il)propil[4-(4-bromofenil)piperidino-l-solfoniliammino}-3-metilbutirrato (vedi Esempio 5 di cui sopra), e
metil 2- (R)-{(piridin-3-ilmetil)-[4-(4-bromofenil)piperidino-1-solfonil ]ammino}-3-metilbutirrato (vedi Esempio 5 di cui sopra), si sono ottenuti rispettivamente,
N-idrossi-2- (R)-{[4-(4-clorofenossi)piperidino-1-solfoni1]ammino}-3-metilbutirrammide;
N-idrossi-2- (R)-{[4-(4-fluorofenossi)piperidino-1-solfoni1]ammino}-3-metilbutirrammide;
N-idrossi-2- (R)-{[4-(4-clorofenil)piperazino-1-solfonil]ammino}-3-metilbutirrammide;
N-idrossi-2- (R)-{[4-(4-benzilossi)fenil]piperazino-1-solfonil]ammino}-3-metilbutirrammide;
N-idrossi-2- (R)-{[4-(5-cloropìridin-2-il)piperazino-1-solfonil]armino}-3-metilbutirrammide;
N-idrossi-2- (R)-{[4-(2-fenilbenzossazol-5-il)piperazino-1-solfonil]ammino }-3-metilbutirrammide;
N-idrossi-2- (R)-{[4-(4-fenilimmidazol-2-il)piperidino-1-solfoni1 ]ammino}-3-metilbutirrammide;
N-idrossi-1- [4-fenossipiperidino-l-solfonil]piperidino-2- (RS)-carbossammide;
N-idrossi-2-(RS)-{metil-[4-(5-cloropiridin-2-il)piperazino-l-solfonil}ammino}-4-fenilbutirrammide;
N-idrossi-2- (R) -{ 3- (piridin-3-il ) propi 1- [ 4- ( 4-bromof enil) piperidino-l-solfonil] ammino}-3-metilbutirrammide; e
N-idrossi-2- (R)-{(piridin-3-ilmetil)-[4-(4-bromofenil)-piperidino-1-solfoni1]ammino}-3-metilbutirrammide.
2. Procedendo come descritto nell'Esempio 11, Stadio 1 di cui sopra, però sostituendo il metil (R)-2-{[4-(5cloropiridin-2-ilossi)piperidino-1-solfonil]ammino}-3-metilbutirrato con metil 1-[4-(piridin-4-iltio)piperidino-l-solfonil]piperidino-2- (R)-carbossilato [preparato come descritto nell'Esempio 3 di cui sopra] si è ottenuto l'acido 1-[4-(piridin-4-iltio)piperidino-l-solfonil]piperidino-2- (R)-carbossilico.
Esempio 12
Sintesi deò N-idrossi-1-[4-(5-clorofenil)piperazino-1-solfonil-piperidino-2-(RS)-carbossammide Stadio 1
Una soluzione di metil 1-[4-(4-clorofenil)piperazino-l-solfonil ]piperidino-2-(RS)-carbossilato (164 mg), 0,41 millimoli), [preparato come descritto nell'Esempio 3] e di NaOH (33 mg, 0,82 millimoli) in millimoli) in metanolo/acqua (5 mi, rapporto 9:1) è stata riscaldata a riflusso. Dopo 2 ore, la miscela di reazione è stata concentrata sotto vuoto, è stata diluita con acqua (5 mi) ed è stata estratta con dietil etere. La fase acquosa è stata acidificata a pH 3 con soluzione di bisolfato di potassio al 5% e il prodotto è stato estratto in etil acetato. La fase organica è stata lavata con soluzione di cloruro di sodio, è stata anidrificata su MgSOj , ed è stata concentrata ottenendo l'acido 1-[4-(4-clorofenil) piperazino-l-solfonil ]piperidino-2- (RS)-carbossilico sotto forma di una sostanza spugnosa (125 mg, 79%).
Stadio 2
0-(terz-butildimetilsilil) idrossilammina (57 mg, 0,39 millimoli) e 1- (3-dimetilamminopropil) -3-etilcarbodiimmide-cloridrato (59 mg, 0,31 millimoli) sono stati aggiunti ad una soluzione di acido l-[4-(4-clorofenil )piperazino-l-solfonil]piperidino-2-(RS)-carbossilico (100 mg, 0,26 millimoli), [preparato come descritto sopra) in cloruro di metilene (4 mi). La soluzione è stata lavata con acqua, con acido citrico al 10% e con soluzione salina ed è stata anidrificata su MgSO4 . Dopo aver allontanato le sostanze organi-che, il residuo è stato cromatograf ato (SiO2 , etil acetato/esano 20-30%) ottenendo la N-terz-butildimetilsilossi-l-[4-(4-clorofenil)piperazino-l-solfonil]-piperidino-2- (RS)-carbossammide sotto forma di una sostanza spugnosa incolore (56%).
Stadio 3
Acido trifluoroacetico (poche gocce) è stato aggiunto ad una soluzione di N-terz-butildimetilsilossi-l-[4- (4-clorofenil)piperazino-l-solfonil]piperidino-2-(RS)-carbossammide (63 mg, 0,12 millimoli), [preparata come descritto nello Stadio 2 di cui sopra], in cloruro di metilene (2 mi) e la miscela di reazione è stata sottoposta ad agitazione a temperatura ambiente per 45 minuti. Le sostanze organiche sono state allontanate sotto vuoto e il residuo è stato sciolto in cloruro di metilene (25 mi) ed è stato lavato con soluzione satura di bicarbonato di sodio, con soluzione di cloruro di sodio ed è stata anidrificata su MgSO4 . Il solvente è stato allontanato sotto vuoto ottenendo una sostanza spugnosa che è stata sciolta di nuovo in una quantità minima di cloruro di metilene. Si è aggiunto dietil etere e i precipitati bianchi ottenuti sono stati filtrati ottenendo la N-idrossi-1-[4-(4-clorofenil)-piperazinol-solfonil]-piperidino-2- (RS)-carbossammide (67%). 1. Procedendo come descritto nell'Esempio 12 di cui sopra, però sostituendo il metil 1-[4-(4-clorofenil)piperazino-1-solfonil]-piperidino-2-(RS)-carbossilato con metil 1-[4-feniltiopiperidino-l-solfonil]-piperidino-2-(RS)-carbossilato [preparato come descritto nell'Esempio 3 di cui sopra) si è ottenuta la N-idrossi-1-[4-feniltiopiperidino-1-solfonil]piperidino-2-(RS)-carbossammide.
2. Procedendo come descritto nell'Esempio 12, Stadi 2 e 3 di cui sopra, però sostituendo l'acido 1.[4.(4. clorofenil)-piperazino-l-solfonil]-piperidino-2-(RS)-carbossilico con l'acido 1-[4-(piridin-4-iltio)piperidino-1-solfoni1]piperidino-2-(R)-carbossilico [preparato come descritto nell'Esempio 11 di cui sopra) si è ottenuta la N-idrossi-1-[4-(piridin-4-iltio)piperidino-1-solfonil]piperidino-2-(R)-carbossaitimide.
Esempio 13
Sintesi di N-idrossi-2-(R)-{benzil-[4-(4-clorofenil) piperazino-1-solfoni1]-animinojpropionammide Una soluzione di idrossido di potassio (1,6 g, 29,2 millimoli) in metanolo (9,8 mi) è stata aggiunta ad una soluzione di cloridrato di idrossilammina (1,02 g, 14,6 millimoli) in metanolo (9,8 mi) a 0°C. Dopo 5 minuti, si è aggiunta una soluzione di metil 2-(R)-{benzil-[4-(4-clorofenil)-piperazino-l-solfonil]ammino}-propionato (1,101 g, 2,44 millimoli) in metanolo (9,8 ml), [preparato comedescritto nell'Esempio 2, Stadio 2, però sostituendo l'estere metilico del D-valinosolfammoil cloruro e la 4-(5-cloro-piridin-2-ilossi)piperidina rispettivamente con estere metilico del D-alaninosolfammoil cloruro e con 4- (4-clorofenil)-piperazina,.a cui si è fatta seguire la benzilazione come descritto nell'Esempio 4] e la temperatura di reazione è stata lasciata salire a temperatura ambiente. Dopo 5 ore, la miscela di reazione è stata diluita con cloruro di metilene (147 mi) ed è stata neutralizzata con acido cloridrico acquoso al 10%. Il solvente è stato allontanato sotto vuoto e il residuo è stato sciolto in metanolo. I sali insolubili sono stati filtrati e si è isolata la N-idrossi-2- (R)-{benzil-[4-(4-clorofenil)-piperazino-1-solfonil]ammino}-propionammide adottando una HPLC preparativa a fasi inverse (acetonitrìle al 20-70%/acido trifluoroacetico acquoso allo 0,1%) sotto forma di un solido cristallino (23%).
Procedendo come descritto nell'Esempio 13 di cui sopra, però sostituendo il metil 2-(R)-{benzil-[4-(4-clorofenil)piperazino-1-solfoni 1]ammino}propionato con metil 2-(R)-{[4-[(4-clorobenzilamminocarbonil) metil]piperidino-1-solfonil]ammino}propionato [preparato come descritto nell'Esempio 2 di cui sopra] si è ottenuta la N-idrossi-2- (R)-{[4-[(4-clorobenzilamminocarbonil)metil]-piperidino-l-solfonil lammino}propionammide.
Esempio 14
Sintesi della N-idrossi-4-benzilossicarbonil-l-[4-(5-fluoroindol-3-il)piperazino-1-solfonil]piperàzino-2-(RS)-carbossammide
Stadio 1
Ad una soluzione di 4-(5-fluoroindol-3-il)-1,2,3,6-tetraidropiridina (3,68 g, 17,0 millimoli) [preparata come descritto in Guillaume, J., Dumont, C., Laurent, J., Nedelec, L., Eur. J. Med. Chem., 22, 33, (1987)] in metanolo deossigenato con argon (80 mi) si è aggiunto palladio al 10%/carbone (740 mg) e la<’ >miscela ottenuta è stata sottoposta ad agitazione sotto atmosfera di idrogeno (1 atmosfera). Dopo 3 ore, la miscela di reazione è stata degassata sotto argon, si è aggiunto di-terz-butil dicarbonato (5,03 g, 23,0 millimoli) e si è fatta proseguire l'idrogenazione ancora per 21 ore. La sospensione degassata con argon è stata filtrata attraverso celite, è stata lavata con cloruro di metilene e il filtrato è stato concentrato sotto vuoto. Ricristallizzando il residuo da cloruro di metilene/esano si è ottenuta la N-terzbutossicarbonil-4- (5-fluoroindol-3-il)piperidina (65%) sotto forma di un solido bianco. Le acquemadri (2 g) sono state cromatografate (SiO2 , etil acetato al 15%/esani) ottenendo ancora 0,9 g di prodotto (12%).
Stadio 2
Idruro di sodio (96 mg, 4,07 millimoli) è stato aggiunto ad una soluzione di N-terz-butossicarbonil-4-(5-fluoroindol-3-il)piperidina (1,28 g, 4,07 millimoli), [preparata come descritto nello Stadio 1 di cui sopra] in DMF (6 mi) a 0°C e la miscela di reazione è stata sottoposta ad agitazione per 30 minuti. Si è aggiunto 2-trimetilsilil-etansolfonil cloruro (820 mg, 4,07 millimoli) e la miscela di reazione è stata riscaldata lentamente a temperatura ambiente per 30 minuti. Dopo 2,5 ore, la miscela di reazione è stata raffreddata con acqua (10 ml) e il prodotto è stato estratto con cloruro di metilene. Gli strati organici combinati sono stati anidrificati su MgSO4 e sono stati concentrati sotto vuoto. A causa di una reazione incompleta gli stadi di cui sopra sono stati ripetuti sulla miscela di reazione grezza isolata. Il residuo finale è stato cromatografato (PTLC, SiO2 , etil acetato 20%/esani) ottenendo la N-terzbutossicarbonil-4- [5-fluoro-1-(2-trimetilsililetansolfonil)indol-3-il]piperidina (84%) sotto forma di un olio limpido.
Stadio 3
Ad una soluzione di N-terz-butossicarbonil-4-[5-fluoro-1- (2-trimetilsililetanosolfonil)indol-3-il]piperidina (1,33 g, 2,73 millimoli), [preparata come descritto nello Stadio 2 di cui sopra] in cloruro di metilene (3 mi), si è aggiunto acido trifluoroacetico (4 mi). Dopo 2 ore, la miscela di reazione è stata concentrata sotto vuoto e il residuo è stato ripartito tra cloruro di metilene (50 mi) e NaOH 1M (10 mi). Gli strati organici sono stati anidrificati su MgSO4 e sono stati concentrati sotto vuoto ottenendo la 4-[5-fluoro-l- (2-trimetilsililetanosolfonil)indol-3-il]piperidina (100%). Questa sostanza è stata usata nello stadio successivo senza ulteriore purificazione.
Stadio 4
Ad una soluzione di 4-[5-fluoro-l-(2-trimetilsiìletanosolfonil)indol-3-il]piperidina (1,05 g, 2,73 millimoli), [preparata come descritto nello Stadio 3, di cui sopra) e trietilammina (0,837 mi, 6,01 millimoli) in cloruro di metilene (14,4 mi) a 0°C, si è aggiunto acido clorosolfonico (0,191 mi, 2,87 millimoli) nel corso di 5 minuti. La miscela di reazione è stata sottoposta ad agitazione durante la notte a temperatura ambiente e quindi è stata concentrata sotto vuoto. Il residuo è stato diluito con benzene (14,4 mi), si è aggiunto pentacloruro di fosforo (568 mg, 2,73 millimoli) e la miscela ottenuta è stata riscaldata a riflusso per 2 ore. La miscela di reazione eterogenea è stata raffreddata a temperatura ambiente ed è stata filtrata attraverso ad uno strato di gel di silice (20 g) impiegando etil acetato al 30%/esani (250 mi). L'eluente è stato lavato con acido cloridrico acquoso 2,4 N, è stato anidrificato su MgSO4 ed è stato concentrato sotto vuoto ottenendo 4-[5-fluoro-1- (2-trimetilsililetano-solfonil)indol-3-il]-piperidinosolfammoil cloruro (83%) sotto forma di una sostanza spugnosa di colore giallo pallido.
Stadio 5
Ad una soluzione di sale di ammonio dell'acido piperazico (7,5 g, 57 millimoli) e di trietilammina (17 mi, 122 millimoli) in acqua (22 mi) a 0°C, si è aggiunta una soluzione di O-carbobenzilossisuccinimmide (14,4 g, 57,8 millimoli) in diossano (22 mi) nel corso di un periodo di 1,25 ore. La miscela di reazione è stata lasciata riscaldare a temperatura ambiente nel corso di 2 ore e si è continuato a sottoporre ad agitazione. Dopo 20 ore, la miscela di reazione è stata concentrata sotto vuoto e il residuo è stato triturato con etanolo caldo, è stato filtrato ed è stato lavato con etere ottenendo il sale di ammonio dell'acido 4-benzilossicarbonilpiperazino-2-(RS)-carbossilico (63%) sotto forma di un solido di colore marrone chiaro. Questa sostanza è stata usata senza ulteriore purificazione.
Stadio 6
Ad una sospensione di sali di ammonio dell'acido 4-benzilossicarbonilpiperazino-2- (RS)-carbossilico (503 mg, 1,90 millimoli), [preparato come descritto nello Stadio 5 di cui sopra] in acetonitrile (3 mi) a 0°C, si è aggiunto trimetilsililcianuro (0,476 mi, 3,80 millimoli) e la miscela di reazione è stata riscaldata a temperatura ambiente nel corso di 10 minuti. In una sola porzione si è aggiunto 4-[5-fluoro-l-(2-trimetilsililetanosolfonil)indol-3-il]piperidinosolfammoil cloruro (300 mg, 0,62 millimoli) [preparato come descritto nello Stadio 4 di cui sopra)] e la miscela è stata riscaldata a riflusso per 14 ore. La soluzione è stata raffreddata a temperatura ambiente, si è aggiunto metanolo (2 mi) e la miscela eterogenea ottenuta è stata sottoposta ad agitazione per 10 minuti. La sospensione è stata filtrata attraverso ad uno strato di gel di silice (20 g) impiegando cloruro di metilene al 10%-esani (250 mi), il filtrato è stato concentrato e il residuo è stato cromatografato (PTLC, SiO2 , metanolo al 10%/cloruro di metilene) ottenendo l'acido 4-benzilossicarbonil-l-[4-[5-fluoro-l-(2-trimetilsililetanosolfonil)indol-3-il]piperidino-l-solfonil]piperazino-2- (RS)-carbossilico (63%) sotto forma di una sostanza spugnosa gialla.
Stadio 7
Ad una soluzione di acido 4-benzilossicarbonil-1-{4-[4-(5-fluoro-l-(2-trimetilsililetanosolfonil) indol-3-il]piperidino-l-solfonil}piperazino-2- (RS)-carbossilico (288 mg, 0,40 millimoli), [preparato come descritto nello Stadio 6 di cui sopra] in cloruro di metilene (5 mi) a 0°C si sono aggiunte poche gocce di DMF e ossalil cloruro (89 mi, 1,0 millimoli). La miscela di reazione è stata riscaldata a temperatura ambiente nel corso di 1 ora e sì è continuato a sottoporre ad agitazione ancora per 14 ore. La miscela di reazione è stata concentrata sotto vuoto, è stata sciolta di nuovo in cloruro di metilene (5 mi) ed è stata raffreddata a 0°C. Si è aggiunta N,O-bistrimetilsilil idrossilammina (0,304 mi, 1,42 millimoli), la miscela di reazione è stata riscaldata a temperatura ambiente, è stata sottoposta ad agitazione per 3 ore e quindi è stata di nuovo raffreddata a 0°C. Dopo aggiunta di metanolo (3 mi), la miscela è stata sottoposta ad agitazione ancora per 30 minuti, e quindi è stata concentrata sotto vuoto. Il residuo è stato ripartito tra cloruro di metilene (50 mi) e acido cloridrico acquoso 2,4 M (10 ml), lo strato organico è stato separato ed è stato lavato con una soluzione acquosa satura di bicarbonato di sodio, è stato anidrificato su MgSO4 ed è stato concentrato sotto vuoto ottenendo la N-idrossi-4-benzilossicarbonil-l-{4[5-fluoro-l-(2-trimetilsililetanosolfonil)-indol-3-il]piperidino-l-solfonil}piperazino-2-(RS)-carbossammide sotto forma di una sostanza spugnosa gialla (250 mg, 86%). Il residuo è stato usato senza ulteriore purificazione.
Stadio 8
Fluoruro di tetrabutilammonio (0,194 mi, soluzione 1M in tetraidrofurano) è stato aggiunto ad una soluzione di N-idrossi-4-benzilossicarbonil-l-{ 4[5-fluoro-1- (2-trimetilsililetanosolfonil)-indol-3-il] piperidino-l-solfonil}piperazino-2- (RS)-carbossammide (0,067 mg, 0,093 millimoli), [preparata come descritto nello Stadio 7 di cui sopra] in tetraidrofurano (1,6 mi). La miscela di reazione è stata riscaldata a 45°C per circa 20 minuti e quindi è stata bloccata con acido acetico glaciale (0,011 mi, 0,194 millimoli). La miscela di reazione è stata concentrata e il residuo è stato cromatografato mediante TLC preparativa (metanolo al 10%/cloruro di metilene) ottenendo la N-idrossi-4-benzilossicarbonil-l-{4[5-fluoroindol-3-il]piperidino-l-solfonil}piperazino-2- (RS)-carbossammide (71%), P.F. 85,7-89,7°C.
Esempio 15
Sintesi della N-idrossi-4-(N,N-dimetilamminocarbonill-[4-(4,5,6,7-tetrafluoroindol-3-il )piperidino-1-solfonil]piperazino-2- (R)-carbossammide Stadio 1
Ad una soluzione di N-benzilossicarbonil-4-piperidone (20,2 g, 90,6 millimoli) in cloruro di metilene (600 ml) a 0°C si è aggiunto trimetilsilil trifluorometansolfonato (35,1 mi, 181,2 millimoli) a cui si è fatta seguire una aggiunta lenta goccia a goccia di una soluzione di 4,5,6,7-tetrafluoroindolo (17,1 g, 90,6 millimoli) in cloruro di metilene (300 mi) nel corso di 2,5 ore. Dopo 1,5 ore, si è aggiunto trietilsilano (57,9 mi, 362,4 millimoli) e la miscela di reazione è stata lasciata riscaldare a temperatura ambiente nel corso di 30 minuti. La miscela di reazione è stata bloccata con bicarbonato di sodio saturo e lo strato organico separato è stato anidrifìcato su MgSO/i ed è stato concentrato sotto vuoto. Il residuo è stato ripartito tra acetonitrile al 50%/esani (1400 mi) e lo strato in acetonitrile separato è stato concentrato sotto vuoto. Il residuo solido è stato ricristallizzato da EtOH assoluto ottenendo la N-benzilossicarbonil-4-(4,5,6,7-tetrafluoro-indol-3-il)piperidina (66%) sotto forma di un solido bianco.
Stadio 2
Ad una soluzione di N-benzilossicarbonil-4-(4,5, 6,7-tetraf luorindol-3-il) piperidina (20,0 g, 49,21 millimoli) [preparata come descritto nello Stadio 1 di cui sopra] in etanolo all'80%/tetraidrofurano deossigenati in argon (800 mi) si è aggiunto palladio al 10%/carbone (5 g) e la miscela ottenuta è stata sottoposta ad agitazione sotto atmosfera di idrogeno (1 atmosfera) per 3 ore. La miscela è stata degassata sotto argon, è stata filtrata attraverso Celite ed è stata concentrata sotto vuoto. Il residuo solido è stato ricristallizzato da cloruro di metilene/esano ottenendo la 4- (4,5,6,7-tetrafluoroindol-3-il)piperidina (90%) sotto forma di un solido bianco.
Stadio 3
Acido clorosolfonico (2,9 mi, 44,10 millimoli) è stato aggiunto goccia a goccia nel corso di 5 minuti ad una soluzione di 4- (4,5,6,7-tetrafluoro-indol-3-il) -piperidina (12,0 g, 44,10 millimoli) [preparata come descritto nello Stadio 2 di cui sopra] e trietilammina (12,9 mi, 92,61 millimoli) in cloruro di metilene (220 mi) a 0°C. La miscela di reazione è stata lasciata riscaldare a temperatura ambiente durante la notte sotto agitazione e quindi è stata concentrata sotto vuoto. Il residuo è stato diluito con benzene (220 mi), si è aggiunto pentacloruro di fosforo (9,74 g, 46,78 millimoli) e la miscela ottenuta è stata riscaldata a riflusso per 2 ore. La miscela di reazione eterogenea è stata raffreddata a temperatura ambiente ed è stata filtrata attraverso uno strato di gel di sìlice impiegando etilacetato al 30%/esani come eluente. Il filtrato ottenuto é stato lavato con aci-do cloridrico acquoso 2,4 M, è stato anidrificato su MgSO4 ed è stato concentrato sotto vuoto ottenendo il 4-(4,5,6,7-tetrafluoro-indol-3-il)piperidinosolfam-moil cloruro (99%) sotto forma di un olio di colore arancione.
Stadio 4
Ad una sospensione di acido 4-(N)-terz-butossicarbonilpiperazino-2- (R)-carbossilico (34 g, 148 millimoli) [preparato come descritto in Bigge, C.F.; Hays, S.J.; Novak, P.M.; Drummond, J.T.; Johnson, G.; Bobovski, T.P. Tet. Lett. 5193, (1989)] in acetonitrile (500 mi) si è aggiunto trimetilsililcianuro (47,7 mi, 381 millimoli) a 0°C. La miscela di reazione è stata riscaldata a temperatura ambiente nel corso di 50 minuti e in una sola porzione si è aggiunto 4-(4,5,6,7-tetrafluorindol-3-il)piperidinosolfammoilcloruro (16,38 g, 44,1 millimoli) [preparato come descritto nello Stadio 3 di cui sopra). La miscela di reazione è stata riscaldata a riflusso per 36 ore e quindi è stata raffreddata a temperatura ambiente. Si è aggiunto metanolo (10 mi) e la miscela eterogenea ottenuta è stata sottoposta ad agitazione per 10 minuti. La sospensione è stata filtrata attraverso ad uno strato di gel di silice impiegando cloruro di metilene al 10%/esani come eluente. Il filtrato è stato concentrato sotto vuoto e il residuo è stato cromatografato (SiO2 , metanolo al 10%/cloruro di metilene) ottenendo 25,0 g di acido 4-terz-butossicarbonil-l-[4-(4,5,6,7-tetrafluoroindol-3-il)-piperidino-1-solfonil]piperazino-2- (R)-carbossilico che è stato immediatamente sciolto in cloruro di metilene (400 mi) ed è stato raffreddato a 0°C. A questa soluzione si sono aggiunti O-benzil-idrossilammina (15,92 g, 129,5 millimoli), 4-dimetilamminopiridina (5,27 g, 43,15 millimoli) e 4-metilmorfolina (14,2 mi, 129,5 millimoli), dopo di che si è aggiunta lentamente 1-etil-3-(3-dimetilamminopropil)carbodiimmide (17,37 g, 90,62 millimoli) nel corso di 15 minuti. La miscela di reazione è stata lasciata riscaldare a temperatura ambiente durante la notte e si è aggiunta una soluzione acquosa di acido cloridrico 2M. Lo strato in cloruro di metilene separato è stato anidrificato su MgSO4 ed è stato concentrato sotto vuoto. Il residuo è stato cromatografato (SiO2 , metanolo all'1%/cloruro di me-tilene) ottenendo la N-benzilossi-4-terz-butossicarbonil-1- [4-(4,5,6,7-tetrafluoroindol-3-il)pàperidino-l-solfonil]piperazino-2- (R)-carbossammide (78%) sotto forma di una sostanza spugnosa gialla.
Stadio 5
Ad una soluzione di N-benzilossi-4-terz-butossicarbonil-1- [4-(4,5,6,7-tetrafluoroindol-3-il)piperidina-l-solfonil]piperazina-2- (R)-carbossammide (24,40 g, 36,40 millimoli) [preparata come descritto nello Stadio 4 di cui sopra] in cloruro di metilene (90 mi) si è aggiunto acido trifluoroacetico (60 mi). La miscela di reazione è stata sottoposta ad agitazione per 2 ore, è stata concentrata sotto vuoto ed è stata ripartita tra etil acetato (500 mi) e soluzione satura di bicarbonato di sodio (200 mi). Lo strato acquoso è stato lavato con etil acetato e gli strati organici combinati sono stati anidrificati su MgSO4 e sono stati concentrati sotto vuoto. Il residuo è stato sciolto in etil acetato (40 mi) ed è stato aggiunto lentamente ad esano (200 mi) sotto energica agitazione. La sospensione ottenuta è stata filtrata ottenendo 20,65 g di N-benzilossi-l- [4- (4,5,6,7-tetrafluoroindol-3-il )piperidino-1 -solfoni 1]piperà zino-2-(R)-carbossammide sotto forma di un solido bianco.
Stadio 6
Una soluzione di N-benzilossi-l- [4- (4,5,6,7-tetrafluoroindol-3-il )piperidino-l-solfonil ]piperazino-2- (R)-carbossammide (12 g, 21,08 millimoli) [preparata come descritto nello Stadio 5 di cui sopra] e 2,6-luitidina (4,0 mi, 33,73 millimoli) in cloruro di metilene (100 mi) è stata trattata con dimetilcarbammoil cloruro (3,10 mi, 33,73 millimoli) ed è stata sottoposta ad agitazione per 14 ore. La miscela di reazione è stata lavata con soluzione acquosa di acido cloridrico 3M (20 mi), con soluzione salina, è stata anidrificata su MgSO4 ed è stata concentrata sotto vuoto. Il residuo è stato cromatografato (SiO2 , etil acetato al 30%/esano quindi metanolo al 5%/cloruro di metilene) . Il prodotto è stato sciolto in etil acetato (25 mi) ed è stato aggiunto goccia a goccia ad esano (200 mi) sotto energica agitazione. Il solido è stato filtrato ottenendo la N-benzilossi-4- (Ν,Ν-dimetilammino-carbonil) -1- [4- (4,5,6,7-tetrafluoroindol-3-il) piperi-dino-l-solfonil] piperazino-2-(R)carbossammide (67%) sotto forma di un solido bianco.
Stadio7
Una soluzione di N-benzilossi-4-(N,N-dimetilammi nocarbonil)-l-[4-(4,5,6,7-tetrafluoroindol-3-il)piperi. dino-l-solfonil]piperazino-2- {R) -carbossammide (8,90 g, 13,97 mmoli) [preparata come descritto nello Stadio 6 di cui sopra] in etanolo all '80%/tetraìdrofurano deossigenati in argon (470 mi) è stata trattata con palladio al 10%/carbone (3,5 g) ed è stata sottoposta ad agitazione sotto atmosfera di idrogeno (1 atmosfera) per 45 minuti. La miscela di reazione è stata degassata sotto argon, è stata filtrata attraverso Celite e il filtrato è stato concentrato sotto vuoto. Si è aggiunto etilacetato (5 mi) e si è aggiunta la soluzione goccia a goccia ad esano (250 mi) sotto energica agitazione. Il solido è stato filtrato ottenendo la N-idrossi-4-(N,N-dimetilamminocarbonil)-l-[4-(4,5,6,7-tetrafluoroindol-3-il)piperidino-l-solfo nil]piperazino-2- (R) -carbossammide (963⁄4) sotto forma di un solido bianco.
1. Procedendo come descritto nell'Esempio 15, Stadio 5, però sostituendo la N-benzilossi-4- terzbutossicarbonil-l-[4-(4,5,6,7-tetrafluoroindol-3-il)pi perazino-2- (R) -carbossammide con la N-terz-butossi-1-terz-butossicarbonil-4-{[4-(4-clorobenzoil)piperidino-1-solfonil]ammino}piperidino-4-carbossammide [prepa rata come descritto nell'Esempio 10 di cui sopra]si è ottenuta la N-terz-butossi-4-{[4-{4-clorobenzoil)pipe ridino-l-solfonil]ammino}piperidino-4-carbossammide.
2. Procedendo come descritto nell'Esempio 15, Stadio 4, però sostituendo la O-benzilidrossilammina e il 4- (4,5,6,7-tetrafluoroindol-3-il)piperidinosolfammoil cloruro rispettivamente con O-terzbutilidrossilammina e con 4- (4-clorobenzoil)-piperidinosolfammoil cloruro, si è ottenuta la N-terz-butossi-4-terz-butossicarbonil-l-[4-(4-cloroben zoil)piperidino-l-solfonil]piperazino-2- (R) -carbossam mide. Questo composto è stato trasportato nella N-terz-butossi-l-[4-(4-clorobenzoil)piperidino-1-solfo nil]piperazino-2-( R)-carbossammide effettuando l'idrolisi con acido trifluoroacetico al 15-20% in cloruro di metilene e controllando accuratamente la reazione mediante TLC.
Esempio 16
Sintesi della N-idrossi-N-metil- 1 -i4-(5 -fluoroindol-3 -iDpiperidino- 1 -solforili] piperidino-2-(R)- carbossammide Stadio 1
Acido clorosolfonico (14,25 mi, 214,5 mmoli) è stato aggiunto goccia a goccia ad una soluzione avente una temperatura di 0°C di sale con l'acido cloridrico della 2- (R)-metossicarbonilpiperidina (35,0 g, 195 mmoli) e trietilammina (86,96 mi, 624 mmoli) in cloruro di metilene (550 mi). La miscela dì reazione è stata sottoposta ad agitazione per 5 ore, è stata concentrata sotto vuoto ed è stata essiccata sotto alto vuoto durante la notte. Il prodotto solido di colore giallo ottenuto è stato posto in sospensione in benzene (500 ml) e si è aggiunto pentacloruro di fosforo (40,6 g, 195 mmoli). La miscela di reazione è stata riscaldata a riflusso sotto energica agitazione per 5 ore ed è stata concentrata sotto vuoto. La sospensione ottenuta è stata sottoposta ad agitazione con etere (300 mi) ed è stata filtrata. Il prodotto solido è stato lavato ancora con etere (300 ml) e il filtrato combinato è stato lavato con acqua, con soluzione salina, è stato anidrificato su MgSO4 ed è stato concentrato ottenendo il 2- (R) -metossicarbonilpiperidino-1-solfammoil cloruro (88%) sotto forma di un olio di colore giallo scuro che è stato usato senza ulteriore purificazione .
Stadio2
Una soluzione di 4-(5-fluoroindol-3-il)piperidina (0,40 g, 1,83 mmoli) e di trietilammina (1,02 mi, 7,33 mmoli) in tetraidrofurano (13 mi) è stata trattata con 2- ( R)-metossicarbonilpiperidino-1-solfammoil cloruro (0,66 g, 2,75 mmoli) [preparato come descritto sopra nello Stadio 1] e la miscela di reazione è stata sottoposta ad agitazione a temperatura ambiente per 24 ore. La reazione è stata interrotta con soluzione satura di cloruro di ammonio ed è stata estratta con etilacetato. Lo strato organico è stato lavato con soluzione salina, è stato anidrificato su MgSO4 ed è stato concentrato. Il residuo è stato cromatografato (PTLC, SiO2, etilacetato 20%-35%/esani) ottenendo il metil 1—[4—(5-fluoroindol-3-il)piperidinol-solfonil]piperidino-2- (R) -carbossilato (61%) sotto forma di un olio limpido. Questo composto è stato trasformato nell'acido l-[4-(5-fluoroindol-3-il)piperidino-l-solfonil]piperidino-2-( R)-carbossilico procedendo come descritto nell'Esempio 11, Stadio 1, però sostituendo il metil (R)-2-{[4-(5-cloropiridin-2-ilossi)piperidino-l-solfonil]ammino}-3-metilbutirrato con il metil l-[4-(5-fluoroindol-3-il)-piperidino-l-solfonil]piperidino-2- (R) -carbossilato.
Stadio3
Ad una soluzione di acido l-[4-(5-fluoroindol-3-il)piperidino-l-solfonil]piperidino-2- [R) -carbossilico (0,46 g, 1,12 mmoli) [preparato come descritto nello Stadio 2 di cui sopra] in cloruro di metilene (10 mi) si è aggiunto il sale cloridrato della O-benzilidrossilammina (0,54 g, 3,36 mmoli), e quindi si sono aggiunte 4-dimetilamminopiridina (0,15 g, 1.23 mutoli), 4-metilmorfolina (0,38 mi, 3,47 mmoli) e 1-etil-3- (3-dimetilamminopropil) carbodiimmide (0,43 g, 2.24 mmoli). La miscela di reazione è stata sottoposta ad agitazione a temperatura ambiente per 2 ore, è stata diluita con cloruro di metilene (50 mi) ed è stata lavata con HCl 1M. Lo strato organico è stato lavato con soluzione salina, è stato anidrificato su MgSO4 ed è stato concentrato ottenendo N-benzilossi-l-[4 -(5-fluoroindol-3-il )piperidino-1 -solfo nil]piperidino-2- (R)-carbossammide (953⁄4) sotto forma di un olio limpido. Questo composto è stato usato senza ulteriore purificazione.
Stadio 4
Carbonato di potassio anidro (736 mg, 5,33 mmoli) e iodometano (0,133 mi, 2,13 mmoli) sono stati aggiunti ad una soluzione di N-benzilossi-l-[4-(5-fluoroindol-3-il) piperidino-1 -solfonil]piperidino-2- (R)-carbossammide (549 mg, 1,07 mmoli) [preparata come descritto nello Stadio 3 di cui sopra] in dimetilformammide (11 mi) a temperatura ambiente. Dopo 2 ore, la miscela di reazione è stata diluita con etilacetato (50 mi) e quindi è stata lavata con HCl 0,1 M, con soluzione salina ed è stata anidrificata su MgSO4. Il solvente è stato allontanato sotto vuoto e il residuo è stato cromatografato (PTLC, SiO2, etilacetato al 40%/esani) ottenendo la W-benzilossi-N-metil-l-[4-(5—fluoroindol-3-il)piperidino-1-solfonil]-piperidino-2- (R) -carbossammide (71%) sotto forma di un solido bianco.
Stadio5
Una sospensione di palladio al 10%/carbone (0,20 g) e di N-benzilossi-N-metil-l-[4-{5-fluoroindol-3-il )piperidino-1-solfonil}piperidino-2- (R) -carbossammide (0,40 g, 0,75 mmoli) [preparata come descritto nello Stadio 4 di cui sopra] in etanolo all'80%/tetraidrofurano (6 mi) è stata sottoposta ad agitazione sotto atmosfera di idrogeno (1 atmosfera) per 70 minuti. La miscela di reazione è stata degassata con azoto, è stata filtrata attraverso Celite e il filtrato è stato concentrato sotto vuoto. Il residuo è stato cromatografato (PTLC, SiO2, metanolo al 10%/cloruro di metilene) ottenendo la N-idrossi-N-metil-l-[4-(5—fluoroindol-3-il)piperidinol-solfonil]piperidino-2-(R)-carbossammide (83%) sotto forma di un solido bianco.
1. Procedendo come descritto nell'Esempio 16, Stadio 2, però sostituendo il 2- (R) -metossicarbonilpiperidino-l-solfammoil cloruro e la 4-(5-fluoroindol-3-il)piperidina rispettivamente con 2- [RS) ~ etossicarbonilpiperidino-l-solfammoil cloruro e con 4-(6-fluorobenzoisossazol-3-il)piperidina [preparata come descritto in Strupczewski, J. T., Alien, R. C-, Gardner, B.A., Schmid, B.L., Stache, U., Glamkowski, E. J., Jones, M.C., Ellis, D.B., Huger, F. P., Dunn, R. W., J. Med. Chem. , 28, 761, (1985)], si è ottenuto l'etil 1-[4-(6-fluorobenzoisossazol-3-il)piperidino-1-solfonil]piperidino-2-( RS)-carbossilato. Questo composto è stato trasformato nella N-idrossi-l-[4-(6-fluorobenzoisossazol-3-il)piperidino-1-solfoniI]piperidino-2- (RS) -carbossammide seguendo il procedimento descritto nell'Esempio 11.
2. Procedendo come descritto nell'Esempio 16, Stadio 2, però sostituendo la 4-(5-fluoroindol-3-il)-piperidina con 1,2,3,4-tetraidro-beta-carbolina si è ottenuto il metil 1-[1,2,3,4-tetraidro-beta-carbolino-2-solfonil]piperidino-2-( R ) -carbossilato che è stato trasformato nella N-idrossi-l-[l,2,3,4-tetraidrobeta-carbolino-2-solfonil]piperidino-2-(R)-carbossammi de seguendo l'Esempio 16, Stadi 3 e 5 di cui sopra. 3. Procedendo come descritto nell'Esempio 16, Stadio 3 di cui sopra, però sostituendo l'acido 1—[4— (5-fluoroindoi-3-iì)piperidino-l-solfonil]piperidino-2- (R)-carbossilico con 5-(bifenil-4-ilmetil)1.1-diosso-l,2,5-tiadiazolidino-2-acetato [preparato come descritto nell'Esempio 8 di cui sopra] si è ottenuta la N-benzilossi-5- (bifenil-4-ilmetil)-1,1-diosso-1,2,5-tiadiazolidino-2-acetammide che è stata trasformata nella N-idrossi-5- (bifenil-4-ilmetil)-1.1-diosso-l,2,5-tiadiazolidino-2-acetammide seguendo l'Esempio 16, Stadio 5.
Esempio 17
Sintesi della N-idrossi- l-[4-(5-idrossiindol-3-il)piperidino-l-solfonillpiperidino-2-(RS)-carbossammide
Stadio1
Terz-butossido di potassio (2,81 g, 25,02 mmoli) è stato aggiunto ad una soluzione di 5-idrossiindolo (1,11 g, 8,34 mmoli) in alcool terz-butilico. Alla miscela di reazione di colore rosso porpora a temperatura ambiente si è aggiunto 1-benzilossicarbo nil-4-piperidone (3,89 g, 16,67 mmoli). Dopo 16 ore, la miscela di reazione è stata diluita con etilacetato (100 ml) ed è stata lavata con soluzione satura di bicarbonato di sodio, con soluzione di cloruro di sodio, è stata anidrificata su MgSO4 ed è stata concentrata sotto vuoto. Il residuo è stato cromatografato (SiO2, etilacetato 25-45%/esani) ottenendo la 4—(5— idrossiindol-3-il)-1,2,3,6-tetraidropiridina sotto forma di un solido di colore bianco (92%).
Stadio 2
Tetraidrofurano (96 mi) è stato introdotto in un pallone degassato con argon contenente la 4-(5-idrossiindol-3-il) -1,2,3, 6-tetraidropiridina (2,67 g, 7,64 mmoli), [preparata come descritto nello Stadio 1 di cui sopra] e palladio al 10% su carbone (2,67 g). La miscela di reazione è stata idrogenata per 15 ore a 60 psi in un apparecchio Parr. La miscela di reazione è stata degassata, è stata filtrata attraverso Celite ed è stata concentrata sotto vuoto ottenendo la 4 - (5-idrossiindol-3-il) piperidina sotto forma di un solido bianco (95%). Questo composto è stato trasformato nell 'acido 1- [4-(5-idrossiindol-3-il )piperidinol-solfonil]piperidino-2- (RS)-carbossilico (99%) procedendo come descritto nell'Esempio 16, Stadio 2 di cui sopra, però sostituendo la 4- (5-fluoroindol-3-il)piperidina e il 2- (R)-metossicarbonilpiperidino-1-solfammoil cloruro rispettivamente con 4- (5-idrossiindol-3-il )piperidina e con 2- (RS)-metossicarbonilpiperidino-1-solfammoil cloruro.
Stadio 3
N-idrossisuccinimmide (0,181 g, 1,57 mmoli), 4-dimetilamminopiridina (96 mg, 0,78 mmoli) e cloridrato della 1- (3-dimetilamminopropil) -3-etilcarbodiimmide (0,33 g, 1,73 mmoli) sono stati aggiunti ad una soluzione di acido l-[4-(5-idrossiindol-3-il)piperidino-1-solfonil]piperidino-2-( RS)-car bossilico (0,32 g, 0,78 mmoli) [preparato come descritto nello Stadio 2 di cui sopra] in dimeti1-formammide al 30%/cloruro di metilene (5,5 mi). Dopo agitazione a temperatura ambiente per 2 ore, la miscela di reazione è stata diluita con cloruro di metilene (50 mi) ed è stata lavata con HC1 1M, con soluzione salina ed è stata anidrificata su MgSO4. La sostanza organica è stata evaporata sotto vuoto e il residuo è stato sciolto in etilacetato al 50%/metanolo (13,4 ml). Questa soluzione è stata aggiunta ad una soluzione di idrossilammìna acquosa al 50% (6,7 mi, 109 mmoli) in metanolo (6,7 mi) a -30°C sotto energica agitazione. Dopo 10 minuti la miscela di reazione è stata bloccata con HC1 1M (pH finale 3) e quindi è stata concentrata sotto vuoto. Il residuo è stato estratto con etilacetato e lo strato organico è stato lavato con soluzione salina ed è stato anidrificato su MgSO4.Le sostanze organiche sono state evaporate sotto vuoto e il residuo è stato cromatografato (Si(2, metanolo al 10%/cloruro di metilene) ottenendo la N-idrossi-l-[4-(5-idrossiindol-3-il)piperidino-l-solfonil]piperidino-2- {RS) -car bossammide (22%) sotto forma di un solido bianco.
Procedendo come descritto nell'Esempio 17, Stadio 3, però sostituendo la miscela dimetilformammide 30%/cloruro di metilene con cloruro di metilene al 100% e sostituendo l'acido 1-[4-(5-idrossiindol-3-il )piperidino-1-solfonil]piperidino-2-(RS) -carbossilico con l'acido 6-(benzilossicarbonil)-ammino-2- (R)-{[4-(4-clorofenil)piperazino-l-solfonil]-ammino}esanoico [preparato come descritto nell'Esempio 9 di cui sopra] si è ottenuta la N-idrossi-6-(benzilossicarbonil)ammino-2-(R)-{[4-(4-clorofenil)-piperàzino-l-solfonil]ammino}esanoammide.
Esempio18
Sintesi della N-idrossi-l-[4-pirrrol-3-ilpiperidino-l-solfonilpiperidino-2-() carbossammide
Stadio 1
Ad una soluzione di N-terz-butossicarbonil-4-piperidone (7,77 g, 39 mmoli) in cloruro di metilene (200 mi) a 0°C si è aggiunto acido trifluoroacetico (70 mi) e la soluzione ottenuta è stata lasciata riscaldare a temperatura ambiente nel corso di 1,5 ore. La miscela di reazione è stata concentrata sotto vuoto, è stata essiccata sotto alto vuoto per 3 ore e si è agguunta una miscela acqua al 25%/diossano (70 mi).A questa soluzione si sono aggiunti carbonato di sodio (8,3 g, 78 mmoli) e 2-(R)-metossicarbonilpiperidino-l-solfammoilcloruro (3,5 g, 15,6 mmoli) e la sospensione ottenuta è stata sottoposta a rapida agitazione a temperatura ambiente. Dopo 24 ore, la miscela di reazione è stata filtrata e il filtrato è stato diluito con etilacetato (150 mi), con acqua (200 mi) ed è stato acidificato con HC1 1M. Lo strato acquoso è stato estratto con etilacetato e gli estratti organici combinati sono stati lavati con soluzione salina, sono stati anidrificati su MgSO4 e sono stati concentrati ottenendo il metil 1-(4-piperidone-lsolfonil)piperidino-2- (R) -carbossilato (96%) sotto forma di un olio di colore giallo pallido che è stato usato senza ulteriore purificazione.
Stadio2
Una soluzione di N-trììsopropilsìlilpirrolo (1,62 mi, 6,57 mmoli) in cloruro di metilene (50 mi) è stata aggiunta ad una soluzione di metil 1-(4-piperidone-l-solfonil)piperidino-2- (R) -carbossilato [preparato come descritto nello Stadio 1 di cui sopra] e trimetilsililtrifluorometansolfonato (2,54 ml, 13,14 mmoli) in cloruro di metilene (110 mi) a -78°C nel corso di 1,5 ore. Si è aggiunto trietilsilano (4,2 mi, 26,28 mmoli) e dopo 2 ore la miscela di reazione è stata lavata con soluzione satura di bicarbonato di sodio, con soluzione di cloruro di sodio ed è stata anidrificata su MgSO4. Il solvente è stato evaporato sotto vuoto e il residuo è stato cromatograf ato (SiO2, etilacetato al 10-20%/esani) ottenendo il metil l-[4-(l-triisopropilsililpirrol-3-il)piperidino-l-solfonil]piperidino-2- {R)-carbossilato che è stato usato nello stadio successivo senza ulteriore purificazione.
Stadio 3
Fluoruro di tetrabutilammonio (2,45 mi, 2,45 mmoli) è stato aggiunto ad una soluzione di metil 1-[4- (l-triisopropilsililpirrol-3-il) piperidino-1 -solfo nil]piperidino-2- (R)-carbossilato (2,5 g, 4,89 mmoli) [preparato come descritto nello Stadio 2 di cui sopra] in tetraidrofurano (48 mi) a 0°C. Dopo 30 minuti, la miscela di reazione è stata diluita con etilacetato, è stata lavata con acqua, con soluzione salina, è stata anidrificata su MgSO4 ed è stata concentrata sotto vuoto. Il residuo è stato cromatografato (SiO2, etilacetato al 15-40%/esani ) ottenendo il metil 1-[4-(pirrol-3-il) piperidino-l-solfonil]piperidino-2- (R)-carbossilato (31%) sotto forma di un olio limpido. Questa sostanza è stata trasformata nell'acido 1-[4-(pirrol-3-il )piperidino-l-solfonil]piperidino-2- {R)-carbossilico (93%) procedendo come descritto nell'Esempio 11, Stadio 1, però sostituendo il metil (R) -2 -{[4- ( 5-cloropiridin-2-ilossi ) piperidino-1-solfonil]ammino}-3-metilbutirrato con metil 1-[4- (pirrol-3-il ) piperidino-l-solfonil]piperidino-2- (R) -carbossilato .
Stadio4
Procedendo come descritto nell'Esempio 17, Stadio 4, però sostituendo la miscela dimetilformammide al 30%/cloruro di metilene con cloruro di metilene al 100% e sostituendo l'acido 1—[4—(5— idrossiindol-3-il) piperidino-1-solfonil]piperidino-2-(RS) -carbossilico con l'acido 1—[4-(pirrol-3-il)piperidino-l-solfonil]piperidino-2-() -carbossilico [preparato come descritto nello Stadio 3 di cui sopra] si è ottenuta la N-idrossi-l-[4-(pirrol-3-il)piperi dino-l-solfonil]piperidino-2- (R) -carbossammide (21%) sotto forma di un solido bianco.
Esempio19
Sintesi della N-idrossi-l-[4-(5-ciano-l-metanosolfonilindol-3-il)piperidino-lsolfonillpiperidino-2-(R)-carbossammide Stadio 1
Una soluzione di 5-cianoindolo (10,00 g, 70,34 mmoli) in acetonitrile (120 mi) è stata aggiunta ad una soluzione di l-benzilossicarbonil-4-piperidone (8,20 g, 35,17 mmoli) e trimetilsilil trifluorometanosolfonato (6,80 mi, 35,17 mmoli) in acetonitrile (230 mi) tramite un imbuto di aggiunta a 0°C nel corso di 1,5 ore. Si è aggiunto trietilsilano (4,2 mi, 26,28 mmoli) a 0°C e la miscela di reazione è stata lasciata riscaldare gradualmente a temperatura ambiente nel corso di 2 ore. La miscela di reazione è stata diluita con etilacetato ed è stata lavata con soluzione satura di bicarbonato di sodio, con soluzione di cloruro di sodio, è stata anidrificata su MgSO4 ed è stata concentrata sotto vuoto. Il residuo è stato diluito con acetonitrile (300 mi) e con esani (200 ml) ed è stato sottoposto ad agitazione per 20 minuti. Le sostanze organiche sono state allontanate sotto vuoto e il residuo è stato cromatografato (SiO2, etilacetato 20-40%/esani) ottenendo la l-benzilossicarbonil-4-(5-cianoindol-3-il)piperidina sotto forma di un solido cristallino bianco (59%).
Stadio2
Idruro di sodio (115 mg, 4,8 mmoli) è stato aggiunto ad una soluzione di l-benzilossicarbonil~4-(5-cianoindol-3-il)piperidina (1,5 g, 4,17 mmoli) [preparata come descritto nello Stadio 1 di cui sopra] in dimetilformammide (12 mi) a 0°C. Dopo 30 minuti, si è aggiunto metanosolfonil cloruro (0,81 mi, 10,43 mmoli) e dopo aver sottoposto ad agitazione per 2,5 ore, la miscela di reazione è stata lasciata riscaldare a temperatura ambiente nel corso di 1 ora. La miscela di reazione è stata diluita con etilacetato (100 mi) ed è stata lavata con acqua, con soluzione salina ed è stata anidrificata su MgSO4. Le sostanze organiche sono state evaporate sotto vuoto e il residuo è stato cromatografato (PTLC, SiO2, etilacetato al 40%/esani) ottenendo la 1-benzilossicarbonil-4- (5-ciano-l-metanosolfonilindol-3-il)piperi dina (54%) sotto forma di un olio di colore giallo pallido.
Stadio3
Palladio al 10%/carbone (0,49 g) è stato aggiunto ad una soluzione di l-benzilossicarbonil-4-(5-cianol-metanosolfonilindol-3-il)piperidina (0,98 g, 2,24 mmoli) [preparata come descritto nello Stadio 2 di cui sopra] in etanolo 80%/tetraidrofurano (10 mi) sotto una atmosfera di argon. La miscela di reazione è stata sottoposta ad agitazione sotto atmosfera di idrogeno gassoso (1 atmosfera) per 2 ore. La miscela di reazione è stata degassata, è stata filtrata attraverso Celite ed è stata concentrata sotto vuoto ottenendo la 4-(5-ciano-l-metanosolfonilindol-3-il)-piperidina sotto forma di un solido bianco. Questa sostanza è stata trasformata nella N-idrossi-l-[4-(5-ciano-1-metanosolfonilindol-3-il)piperidino-1-solfo nil]piperidino-2- (R)-carbossammide trasformandola nel 4- (5-ciano-l-metanosolfonilindol-3-il) piperidino-l-so_l fonil cloruro seguendo l'Esempio 16, Stadio 1, facendo copulare il solfonil cloruro con il sale (L)-tartrato dell 'acido (R)-pipecolinico ottenendo 1'acido l-[4- (5-ciano-l-metanosolfonilindol-3-il)piperidino-1 -sol fonil]piperidino-2- (R)-carbossilico (86%) seguendo l'Esempio 14, Stadio 6 e quindi trasformando l'acido nel composto finale seguendo l'Esempio 16, Stadi 3 e 5; p.f.: 143,3-143,9°C .
Procedendo come descritto nell'Esempio 19, Stadio 3, però sostituendo lal-benzilossicarbonil-4-(5-ciano-l-metanosolfonilindol-3-il) piperidino con la l-benzilossicarbonil-4-[5-ciano-l- (2-trimetilsililetanosolfonil) indol-3-il]piperidina [preparata come descritto nell'Esempio 14, Stadio 2, impiegando l-benzilossicarbonil-4- (5-cianoindol-3-il) piperidina al posto della N-terz-butossicarbonil-4- (5-fluoroindol-3-il) piperidina] si è ottenuta la 4-[5-ciano-l-(2-trimetilsil iletanosol fonil)indol-3-il]piperidina .
Esempio 20
Sintesi della N-idrossi- 1 -[ 4-(5 -cianoindoI-3 -il)piperidino- l -solfonil] -4-(Ν,Ν-dimetilamminosolfonil)piperazino-2-(R)-carbossammide Stadio 1
N,N-dimetilsolfammoilcloruro (0,14 mi, 1 , 31 nunoli), carbonato di sodio (0,46 g, 4,37 mmoli) e acqua (3 mi) sono stati aggiunti ad una soluzione di N-benzilossi-l-{4-[5-ciano-l-(2-trimetilsililetanosolfonil)indol-3-il]piperidino-l-solfonil}-1,4-piperazino-2- {R) -carbossammide (0,6 g, 0,87 mmoli) [preparata da 4-[5-ciano-l-(2-trimetilsililetanosolfo nil)indol-3-il]piperidina seguendo i procedimenti descritti nell'Esempio 19, Stadio 3, nell'Esempio 14, Stadio 4 e nell'Esempio 15, Stadi 4 e 5] in diossano (6 mi) a temperatura ambiente. Dopo 1 ora, la miscela di reazione è stata acidificata con HC1 1M ed è stata concentrata sotto vuoto. Lo strato acquoso è stato diluito con etilacetato (75 mi) e con acqua. Gli estratti organici sono stati lavati con soluzione salina, sono stati anidrificati su MgSO4 e sono stati concentrati sotto vuoto. Il residuo è stato cromatografato (PTLC, SiO2, etilacetato al 35%/esano) ottenendo la N-benzilossi-l-{4-[5-ciano-l-(2-trimetilsililetanosolfonil)indo1-3-il]piperidino-l-solfonil}-4-(Ν,Ν-dimetilamminosolfonil)piperazino-2-( R) -carbossam mide (71%) sotto forma di un solido bianco.
Stadio2
Una soluzione di fluoruro di tetrabutilammonio in tetraidrofurano (1,54 mi, 1,54 mmoli) è stata aggiunta ad una soluzione di N-benzilossi-l-{4
[5-ciano-l - (2-trimetilsililetanosolfonil)indol-3-il]-piperidino-l-solfonil}-4-(N,N-dimetilamininosolfoni1)-piperazino-2- (R) -carbossammide (0,49 g, 0,62 mmoli) e la miscela di reazione è stata posta in un bagno di olio a 55°C per 30 minuti. La miscela di reazione è stata diluita con HC11M ed è stata concentrata sotto vuoto. Il residuo è stato estratto con etilacetato e lo strato organico è stato lavato con soluzione salina, è stato anidrificato su MgSO4 ed è stato concentrato sotto vuoto ottenendo la N-benzilossi-l-[4-(5-cianoindol-3-il)piperidìno-l--solfonil]-4-(N,N-dime tilamminosolfonil)piperazino-2-( R ) -carbossammide (99%) sotto forma di un solido di colore marrone rossiccio. Questa sostanza è stata trasformata nella N-idrossi-1-[4-(5-cianoindol-3-il)piperidino-l-solfonil]-4-(N,N-dimetilamminosolfonil)piperazino-2- (R) -carbossammide seguendo l'Esempio 16, Stadio 5.
Procedendo come descritto nell'Esempio 20, Stadio 1, però sostituendo la N-benzilossi-l-{4-[5-ciano-1- (2-trimetilsililetanosolfonil)indol-3-il]pipe ridino-l-solfonil}-l,4-piperazino-2- (R) -carbossammide con la N-terz-butossi-4-{[4-(4-clorobenzoil)-piperidino- 1-solfonil]ammino}piperidino-4-carbossammide [preparata come descritto nell'Esempio 15 di cui sopra] si è ottenuta la N-terz-butossi-4-{[4-(4clorobenzoil)piperidino-l-solfonil]ammino}-l-metanosol_ fonilpiperidino-4-carbossammide . Questa sostanza è stata trasformata nella N-idrossi-4-{[4-(4-clorobenzoil)piperidino-l-solfonil]amminoi-l-metanosolfonilpiperidino-4-carbossammide seguendo l'Esempio 10, Stadio 2.
Esempio 21
Sintesi delia N-idrossi- 1- clorofenil)pirrol- 2-il]piperidino-l -solfoni}-piperidino-2-(R )-carbossammide
Stadio 1
Una soluzione di 2-(4-clorofenil)pirrolo (409 mg, 2,3 mmoli) in cloruro di metilene (15 mi) è stata aggiunta ad una soluzione di trimetilsililtrifluorometanosolfonato (0,45 mi, 2,3 mmoli) e di metil {R) -1- (4-piperidone-l-solfonil)piperidino-2-carbossilato (700 mg, 2,3 mmoli) [preparato come descritto nell'Esempio 18, Stadio 1] in cloruro di metilene (20 mi) a 0°C nel corso di 15 minuti. Si è aggiunto trietilsilano (0,71 ml, 9,2 mmoli) e dopo agitazione per 10 minuti, si è aggiunta una soluzione satura di bicarbonato di sodio (35 ml). La miscela di reazione è stata estratta due volte con cloruro di metilene e gli estratti organici combinati sono stati lavati con soluzione salina e sono stati anidrificati su MgSO4. Gli estratti organici sono stati concentrati sotto vuoto e il residuo è stato cromatograiato (S1O2, etilacetato al 25%/esano), ottenendo il metil 1-{4-[5-(4-clorofenil)pirrol-2-il]piperidino-l-solfonil}-piperidino-2- (R) -carbossilato (47%) sotto forma di un solido bianco. Questa sostanza è stata trasformata nella N-idrossi-l-{4-[5-(4-clorofenil)pirrol-2-il]pipe ridino-l-solfonil}piperidino-2-( R)-carbossammide (47%) seguendo l'Esempio 11, Stadio 1 e l'Esempio 17, Stadio 4.
Esempio22
Sintesi della N-idrossi-6-ammino-2-(R)-{ [4-(4-clorofenil)piperazino- 1 -solfonil]ammino} esanoammide
Stadio1
Trimetilsililioduro (0,026 mi, 0,19 mmoli) è stato aggiunto ad una soluzione di N-idrossi-6-(benzilossicarbonil)ammino-2- (R) -{[4-(4-clorofenil)-piperazino-l-solfonil]ammino}esanoammide (103 mg, 0,19 mmoli) [preparata come descritto nell'Esempio 17, Stadio 3] in acetonitrile (2 mi) a 0°C. La miscela di reazione è stata lasciata riscaldare a temperatura ambiente e si è aggiunto ancora trimetilsililioduro (0,47 mmoli, 0,065 ml) in porzioni da 0,5 equivalenti nel corso di 2,5 ore. Si è aggiunto metanolo (1,0 mi) e si è concentrata la miscela di reazione sotto vuoto. Il residuo è stato cromatografato (S1O2, metanolo 2%-10%/cloruro di metilene) ottenendo la N-idrossi-6-ammino-2- (R)-{[4-(4-clorofenil)piperazino-l-solfonil]ammino}esanoammide (43,5%) sotto forma di un solido di colore marrone rossiccio .
Esempio23
Sintesi della N-idrossi-l-[4-(5-fluoroindol-3-ilpiperidino-l-solfonill-4-ciciopropilmetilpiperazino-2-()-carbossammide Ad una soluzione di N-benzoil-l-{4-[5-fluoro-1- (2-trimetilsililetanosolfonil) indol-3-il]piperidinol-solfonil}piperazino-2- (R)-carbossammide (424 mg, 0,68 mmoli) [preparata procedendo come descritto nell'Esempio 15, Stadi 4 e 5, però sostituendo il 4- (4,5,6,7-tetraf luoroindol-3-il )piperidino solfammoil cloruro con il 4-[5-f luoro-1- (2-trimetilsililetanosolfonil) indol-3-il]piperidinosolfammoil cloruro] in DMF (3 mi) si sono aggiunti carbonato di potassio (470 mg, 3,4 mmoli) e ciclopropilmetil bromuro (101 mg, 0,75 mmoli) e la sospensione è stata sottoposta ad energica agitazione a temperatura ambiente per 24 ore. Si è aggiunta acqua e si è estratta la miscela di reazione con etilacetato. Lo strato organico è stato lavato con soluzione salina, è stato anidrificato su MgSO4 ed è stato concentrato sotto vuoto. Il residuo è stato cromatografato (SiO2, PTLC, etilacetato al 50%/esani) ottenendo la N-benzilossi-l-{4-[5-fluoro-1-(2-trimetilsililetanosol fonil)indol-3-il]piperidino-l-solfonil}-4-ciclopropilmetilpiperazino-2- (R) -carbossammide sotto forma di un olio di colore giallo pallido. Questo composto è stato trasformato nella N-idrossi-l-[4-(5-fluoroindol-3-il)piperidino-l-solfonil}-4-ciclopropilmetilpiperazino-2- {R) -carbossammide procedendo come descritto nell'Esempio 20, Stadio 2.
Esempio24
Sintesi della N-idrossi- 1 -[4-f 4-clorobenzoiDpiperidino- 1 -solfonil]-4-amminocarbonilpiperazino-2-fi?Vcarbossammide Stadio1
Ad una soluzione di N-terz-butossi-l-[4-(4-clorobenzoil)piperidino-l-solfonil]piperazino-2-( R ) -carbossammide [preparata come descritto nell'Esempio 15 di cui sopra] (600 mg, 1,23 mmoli) in cloruro di metilene (8 mi), si sono aggiunti trietilammina (0,15 mi, 1,1 mmoli) e terz-butilisocianato (0,15 mi, 1,33 mmoli).La miscela di reazione è stata sottoposta ad agitazione per 4 ore, è stata concentrata sotto vuoto e il residuo è stato cromatografato (SiO2, PTLC, etilacetato al 50%/esani) ottenendo la N-terz-butossi-4-terz-butilamminocarbonil-l-[4-(4-clorobenzoil)piperi dino-l-solfonil]piperazino-2- (R) -carbossammide (75%) sotto forma di un olio limpido.
Stadio2
Acido trifluoroacetico (15 mi) è stato aggiunto alla N-terz-butossi-4- terz-butilamminocarbonil-1-[4-(4-clorobenzoil)piperidino-l-solfonil]piperazino-2-(i?)-carbossammide (0,45 g, 0,92 mmoli) [preparata come descritto nello Stadio 2 di cui sopra] e la miscela di reazione è stata sottoposta ad agitazione per 36 ore. La miscela di reazione è stata concentrata sotto vuoto e il residuo è stato cromatografato (SiO2/ PTLC, metanolo al 10%/cloruro di metilene) ottenendo la N-idrossi-l-[4-(4-clorobenzoil)piperidino-l-solfonil]-4-amminocarbonilpiperazino-2- {R) -carbossammide (55%) sotto forma di un solido di colore rosa pallido.
Esempio 25
Sintesi della N-idrossi-2-(R)- { [4-(4-clorofenilamminocarbonil)piperazino-lsolfonil]ammino} propionammide
Stadio1
Acido cloridrico gassoso è stato fatto gorgogliare attraverso ad una soluzione di metil 2- ( R) -[(4-terz-butossicarbonilpiperazino-l-solfonil)-ammino]propionato (3,6 g, 10,7 mmoli) [preparato procedendo come descritto nell'Esempio 2, però sostituendo la 4-(5-cloropiridin-2-ilossi)piperidina e l'estere metilico della D-valina rispettivamente con 1-terz-butossicarbonil-l,4-piperazina e con l'estere metilico della D-alanina] in diossano al 10%/cloruro di metilene (100 mi) per 10 minuti. La miscela di reazione è stata sottoposta ad agitazione a temperatura ambiente per 4 ore ed è stata concentrata sotto vuoto ottenendo il metil 2 - {R) -[(piperazino-1-solfonil)ammino]propionato (91%) sotto forma di un solido bianco che è stato usato senza ulteriore purificazione.
Stadio2
Ad una soluzione di 4-clorofenilisocianato (0,33 g, 2,14 mmoli) in dietiletere (30 mi) si è aggiunto il metil 2-(A)-[(piperazino-l-solfonil)-ammino]propionato (0,42 g, 1,8 mmoli) [preparato come descritto nello Stadio 1 di cui sopra]. La miscela di reazione è stata sottoposta ad agitazione a temperatura ambiente per 2 ore ed è stata filtrata. Il solido è stato lavato ancora con etere e il solido è stato raccolto ottenendo il metil 2-(A)-{[4-(4-clorofenilamminocarbonil)piperazino-l-solfonil]-ammino}propionato (55%). Questo composto è stato trasformato nella N-idrossi-2- (R) -{[4-(4-clorofenilamminocarbonil)piperazino-l-solfonil]-ammino}propionammide seguendo l'Esempio 13.
Procedendo come descritto nell'Esempio 25, Stadio 2, però sostituendo il 4-clorofenilisocianato con 4-clorobenzilisocianato si è ottenuta la N-idrossi-2-[R)-{[4-(4-clorobenzilamminocarbonil)-piperàzina-1-solfonil]ammino}propionammide.
Esempio 26
Sintesi della N-idrossi-2 [4-(5-cloropiridin-2-il piperazino-lsolfonillammino)-3-(feniltioìpropionammide Stadio 1
Acido cloridrico gassoso è stato fatto gorgogliare attraverso ad una soluzione di N-terzbutossi-2-(R)-terz-butossicarbonilammino-3-(feniltio)-propionammide (3,45 g, 9,16 mmoli) [preparata come descritto nell’Esempio 10, Stadio 1, però sostituendo l'acido l-[4-(clorobenzoil)piperidino-l-solfonil]-piperidino-2- (R)-carbossilico con l'acido 2-(R)-terzbutossicarbonilammino-3- (feniltio)propionico] in cloruro di metilene a temperatura ambiente per 20 minuti. Dopo 2 ore, la misela di reazione è stata concentrata sotto vuoto ottenendo il sale di HC1 della N-terz-butossi-2- (R)-ammino-3-(feniltio)-propionammide (79%) sotto forma di un solido bianco che è stato usato senza ulteriore purificazione.
Stadio 2
Ad una soluzione del sale con HC1 della N-terzbutossi-2- (R) -ammino-3-(feniltio)propionammide (0,40 g, 1,31 mmoli) e trietilammina (0,3 mi, 2,6 mmoli) in tetraidrofurano (25 mi) si è aggiunto 4-(5-cloropiridin-2-il)piperazinosolfammoil cloruro (0,39 g, 1,31 mmoli). La miscela di reazione è stata sottoposta ad agitazione durante la notte a riflusso ed è stata concentrata sotto vuoto. Il residuo è stato diluito con etilacetato (70 mi) ed è stato lavato con acqua, con soluzione salina ed è stato anidrificato su MgSO4 .Le sostanze organiche sono state concentrate sotto vuoto e il residuo è stato cromatografato (SiO2, etilacetato al 30%/esano) ottenendo la N-terzbutossi-2-(R)-{[4-(5-cloropiridin-2-il)piperazino-l-solfonil]ammino}-3-(feniltio)propionammide (23%) sotto forma di un solido bianco. Questo composto è stato trasformato nella N-idrossi-2-(i?)-{[4-(5-cloropiri din-2-il)piperazino-l-solfonil]ammino}-3-(feniltio)prò pionammide seguendo l’Esempio 24, Stadio 2.
Esempio27
Sintesi della N-idrossi- 1 - { [4-(4-clorofenilìpiperazino- 1 -solfonillammino } -cicloesano- 1 -carbossammide
Stadio 1
Ad una sospensione di sale di HC1 del metil 1-amminocicloesano-l-carbossilato (4,06 g, 20,9 mmoli) in acetonitrile (37 mi) si sono aggiunti solfonil cloruro (26,2 mi, 326 mmoli) e pentacloruro di antimonio (0,17 mi, 2,4 mmoli). La miscela di reazione è stata riscaldata a 80°C impiegando un tubo di anidrificazione con solfato di calcio durante la notte. La miscela di reazione è stata concentrata sotto vuoto ottenendo il metil l-(clorosolfonilammino)cicloesano-l-carbossilato (851) sotto forma di un olio giallo che è stato usato senza ulteriore purificazione. Questo composto è stato trasformato nella N-idrossi-1-{[4-(4-clorofenil)piperazino-l-solfonil]ammino}cicloesano-1-carbos sammide seguendo l'Esempio 2 e l'Esempio 13 tranne che la miscela di reazione è stata riscaldata a 45°C.
Esempio 28
Sintesi della N-idrossi-4-fN.N-dimetilammmocarbonil) - [4-(4-fluorofenil) 1.2.3.6-tetraidropiridino-l-solfonil]piperazino-2-f(R)-carbossammide Stadio1
Il bicloridrato dell'acido piperazino-2 (R)-carbossilico (5,0 g, 24,6 mmoli) è stato posto in sospensione in esametildisilazano (50 mi). La miscela di reazione è stata riscaldata a circa 120°C ottenendo una completa dissoluzione e quindi è stata raffreddata a circa 80°C. Si è aggiunta una soluzione di dimetilcarbammoilcloruro (3,18 g, 29,5 mmoli) in acetonitrile (5 ml) e la miscela di reazione è stata sottoposta ad agitazione durante la notte a circa 80°C. Si è aggiunta una soluzione di 4-(4-fluorofenil)-1,2,3,6-tetraidropiridinosolfammoil cloruro (5,4 g, 19,58 mmoli) in acetonitrile (10 mi) e la miscela di reazione ottenuta è stata sottoposta ad agitazione a circa 80°C fino a completamento della reazione (a cui si è fatta seguire una HPLC). La miscela di reazione è stata raffreddata e quindi è stata trattata con metanolo. La sospensione ottenuta è stata concentrata e quindi è stata introdotta in acqua. La sospensione acquosa è stata alcalinizzata con idrossido di ammonio e quindi è stata lavata con diclorometano . La fase acquosa è stata acidificata con HC1 diluito ed è stata estratta con diclorometano. Gli estratti organici sono stati lavati con acqua e quindi sono stati evaporati fino a secco ottenendo l'acido 4-(N,N-dimetilamminocarbonil)-l-[4-(4-fluorofenil)-1,2,3,6-tetraidropiridi nosolfonil)piperazino-2 (R)-carbossilico (6,1 g) sotto forma di un solido di colore nocciola.
Stadio2
L 'acido 4-N,N-dimetilamminocarbonil-1-[4-(4-fluorofenil)-1,2,3,6-tetraidropiridinosolfonil]-piperazino-2 (R)-carbossilico (1,0 g, 2,27 mmoli), [preparato come descritto nello Stadio 1 di cui sopra] è stato posto in sospensione in diclorometano (8 mi) contenente DMF (0,05 mi). La miscela di reazione è stata raffreddata a -5°C e si è aggiunto ossalil cloruro (340 mg, 2,67 mmoli) sciolto in diciorometano (1 ml). La miscela di reazione è stata lasciata riscaldare lentamente fino a circa 15°C ed è stata sottoposta ad agitazione per circa 2 ore ottenendo una soluzione limpida. La miscela di reazione è stata raffreddata a circa -10°C e si è aggiunta lentamente una miscela di reagenti costituita da idrossilammina acquosa (48%, 0,85 g, 12,35 mmoli), THF (4,8 ml) e terz-butanolo (1,9 g) mantenendo la temperatura di reazione al disotto di 5°C. La miscela di reazione è stata sottoposta ad agitazione tra 5 e 15°C per circa 1 ora e quindi è stata introdotta mediante distillazione sotto vuoto in acetonitrile (15 mi). Si è aggiunta acqua (10 ml) ottenendo una soluzione limpida. L'acetonitrile è stato distillato lentamente sotto pressione ridotta in modo da provocare una cristallizzazione. Dopo aver raggiunto un volume finale di circa 15 mi, si è interrotta la distillazione e la sospensione ottenuta è stata sottoposta ad agitazione a temperatura ambiente per 1 ora. Il prodotto precipitato è stato isolato mediante filtrazione, è stato lavato in successione con acqua, con etanolo e con isopropilacetato e quindi è stato essiccato sotto vuoto ottenendo la N-idrossi-4-(N,N-dimetilamminocarbonil)-l-[4-(4-fluorofenil)-1,2,3,6-te traidropiridino-l-solfonil]piperazino-2- (R)-carbossam mide (850 mg) sotto forma di un solido cristallino incolore.
1. Procedendo come descritto nell’Esempio 28, Stadio 4, però sostituendo il 4- (4-fluorofenil)-1,2,3,6-tetraidropiridinosolfammoil · cloruro con dimetilamminosolfammoil cloruro e impiegando 3 equivalenti di trimetilsililcianuro si è ottenuto 1'acido l-benzilossicarbonil-4-dimetilamminosolfonilpiperazino-2- (RS)-carbossilico. Questo composto è stato trasformato nella N-idrosSi-4-(N,N-dimetilamminosolfonil)-1-[4-(4-fluorofenil)-1,2,3,6-tetraidropiridi no-l-solfonil]piperazino-2-(RS)-carbossammide proce dendo come descritto nell'Esempio 28, Stadi 3-5 di cui sopra.
2. Procedendo come descritto nell'Esempio 28, Stadio 1 di cui sopra, però sostituendo l'acido 1-ben zilossicarbonil-4-terz-butossicarbonilpiperazino-2-(R)-carbossilico con benzil l-benzilossicarbonil-4-terzbutossicarbonilpiperazino-2- (RS)-carbossilato [prepa rato dall'acido l-benzilossicarbonil-4-terz-butossicarbonilpiperazino-2- (RS)-carbossilico come descritto in Ono, N., et al., Bull. Chem. Soc. Jpn., 51, 2401, (1978)] si è ottenuto il 1-benzilossicarbonilpiperazino-2-(RS)-carbossilato . Questo composto è stato dapprima trasformato nel benzil 1-benzilossicarbonil-4- (2,2,2-trifluoroetil)piperazino-2-(RS)-carbossilato facendolo reagire con 2,2,2-trifluoroetiltriclorometanosolfonato come descritto in Gao, Y., et al., J. Med. Chem., 33, 39, (1990) e quindi è stato trasformato nella N-idrossi-l-[4-(4-fluorofenil)-1,2,3,6-tetraidropìridino-l-solfonil]-4-(2,2,2-trifluoroetil)piperazino-2-(RS)-carbossammide seguendo l'Esempio 28, Stadi 3-5 descritti sopra.
Esempio29
Sintesi della N-idrossi-4-fN.N-dimetilamminocarbonil)-l-[-(4-fluorofeninpiperidino-l-solfonil]piperazino-2-(R)- carbossammide Una miscela di acido 4-(N,N-dimetilamminocarbonil)-1-[4-(fluorofenil)-1,2,3,6-tetraidropiridinol-solfonil]piperazino-2-(R)-carbossilico (1,39 g, 3,16 mmoli) [preparato come descritto nell'Esempio 28, Stadi 1-4] e palladio al 10%/carbone (0,7 g) in tetraidrofurano al 10%/etanolo (45 mi) è stata sottoposta ad agitazione sotto atmosfera di idrogeno (1 atmosfera) durante la notte. La miscela di reazione è stata filtrata attraverso Celite con etanolo in eccesso e il filtrato è stato concentrato sotto vuoto ottenendo l'acido 4-(N,N-dimetilamminocarbonil)-1- [4-(4-fluorofenil)piperidino-l-solfonil]-piperazino-2- (R) -carbossilico (88%) sotto forma di un solido bianco. Questo composto è stato trasformato nella N-idrossi-4-dimetilamminocarbonil-l-[4-(4-fluorofenil)piperidino-l-solfonil]piperazino-2- [R) -car bossammide seguendo il procedimento descritto nell'Esempio 28, Stadio 5 di cui sopra.
Esempio 30
Esempi di formulazione
Di seguito vengono riportate formulazioni farmaceutiche rappresentative che contengono un composto di formula I.
Formulazione per compresse
I seguenti ingredienti vengono mescolati intimamente e vengono pressati ottenendo singole compresse dotate di tacca.
Formulazionepercapsule
I seguenti ingredienti vengono mescolati intimamente e vengono introdotti in una capsula di gelatina a rivestimento rigido.
Formulazione per una sospensione
I seguenti ingredienti vengono mescolati in modo da formare una sospensione adatta per una somministrazione orale.
Formulazione iniettabile
I seguenti ingredienti vengono mescolati per formare una formulazione iniettabile.
Ingredienti Quantità composto di questa invenzione 0,2 mg-20 mg soluzione-tampone di acetato di sodio, 0,4 M 2,0 mi
HC1 (IN) oppure NaOH (IN) q.b. ad un adatto pH acqua (distillata, sterile) q.b. a 20 mi Formulazione per supposte
Si prepara una supposta avente un peso totale di 2,5 g mescolando il composto dell 'invenzione con Witepsol <® >H-15 (trigliceridi di un acido grasso saturo vegetale; Riches-Nelson, Ine., New York), e ha la seguente composizione:
composto dell'invenzione 500 mg Witepsol <®>H-15 complemento Esempio 31
Isolamento di metalloproteasi di matrice Il settore catalitico della collagenasi-1 umana è stato espresso sotto forma di proteina di fusione con ubiquitina in E. coli come descritto in Gehring, E. R., et al., J. Biol . Chem. , 270, 22507, (1995). Dopo purificazione della proteina di fusione, il settore catalitico della collagenasi-1 è stato liberato mediante trattamento con 1 mM di acetato amminofenilmercurico (APMA) per 1 ora a 37°C e quindi è stato purificato mediante cromatografia di chelato di zinco.
La collagenasi-2 e la gelatinasi B umane sono state isolate in forma attiva da strati morbidi come descritto in Mookhtiar, K. A., et ai., Biochemistry, 29, 10620, (1990).
Il propeptide e la porzione del settore catalitico di collagenasi-3 umana sono stati espressi in E. coli sotto forma di proteina di fusione N-terminale con ubiquitina. Dopo purificazione, il settore catalitico è stato liberato mediante trattamento con 1 mM di APMA per 1 ora a 37°C e quindi è stato purificato mediante cromatografia di chelati di zinco.
Collagenasi-3 di ratto è stata purificata in forma attiva da mezzi di coltura di cellule della muscolatura liscia uterina come descritto in Roswit, W. T., et al., Arch. Biochem. Biophys. , 225, 285-295 (1983).
La porzione catalitica e tipo fibronectina di progelatinasi A umana è stata espressa sotto forma di una proteina di fusione con ubiquitina in E. coli . I saggi sono stati effettuati su una sostanza attivata autoliticamente.
La progelatinasi A di ratto è stata purificata da mezzi di coltura di cheratinocìti stimolati con interleuchina-1, è stata attivata mediante trattamento con APMA 1 mM per 1 ora a 37°C e successivamente è stata dializzata per allontanare APMA in eccesso.
La prostromelisina-1 umana è stata purificata dal mezzo di coltura di fibroblasti sinoviali mediante cromatografia di affinità impiegando un anticorpo monoclonale immobilizzato. Il zimogeno è stato attivato mediante trattamento con tripsina (1,5 μg/ml) per 1 ora a 23°C ottenendo una miscela delle specie 45 e 28 kD. Il settore catalitico della stromelisina-l umana è stato preparato mediante espressione e mediante purificazione di prostromelisina-1 da E. coli ed è stato attivato con APMA 1 mM per 1 ora a 37°C, a cui si è fatta seguire una dialisi.
La prostromelisina-1 di ratto è stata espressa in cellule dell’ovaio di criceto cinese ed è stata purificata dai mezzi di coltura. Essa è stata attivata con APMA 1 mM per 1 ora a 37°C, a cui si è fatta seguire la dialisi.
La promatrilisina umana è stata espressa e purificata da cellule dell'ovaio di criceto cinese come descritto in Barnett, J., et al . , Prot. Expres. Pur. , 5, 27, (1994). Lo zimogeno è stato attivato mediante trattamento con APMA 1 mM per 1 ora a 37°C, e quindi è stato purificato mediante cromatografia di chelati di zinco.
Esempio 32
Inibizione di metalloproteasi di matrice in vitro L'attività inibitrice di metalloproteasi di matrice dei composti di questa invenzione in vitro è stata determinata in base all'idrolisi di MCA-Pro-Leu-Gly-Leu-DPA-Ala-Arg-NH2 (Bachem, Ine.) a 37°C come descritto in Knight, C. G., et al . , FEBS Lett., 296, 263-266 (1992).
L'enzima metalloproteasi di matrice è stato diluito con un tampone da saggio (50 mM Tricina pH 7,5, 200 mM di NaCl, 10 mM di CaC12, e 0,005% di Brij-35) contenente 10 pinoli del substrato dì cui sopra sciolto in DMSO. Si sono aggiunti i composti dell'invenzione sciolti in DMSO oppure si è aggiunto soltanto DMSO (campioni di controllo) in modo che la concentrazione finale di DMSO in tutti i saggi fosse 2,5%. I cambiamenti nella fluorescenza sono stati controllati con un fluorimetro Perkin-Elmer LS-50B impiegando una lunghezza d'onda di eccitazione di 328 nm e una lunghezza d'onda di emissione di 393 roti.
I composti di questa invenzione erano attivi in questo saggio.
Le attività inibitrici di MMP (espresse come CI5 0, la concentrazione di inibitore che provoca una inibizione del 50% dell'attività nel controllo) di certi composti dell'invenzione erano:
Esempio 33
Degradazione di tasselli di cartilagine in vitro
La capacità dei composti di questa invenzione ad inibire la degradazione della matrice di collagene (come viene giudicato mediante cessione di idrossiprolina) è stata determinata mediante il saggio di degradazione di tasselli di cartilagine in vitro effettuando una leggera modifica del metodo descritto in Spirito, S., Doughty, E., et al . , "Metalloproteinase inhibitors halt collagen Breakdown in IL-1 induced bovine nasal cartilage cultures" Inflamm. Res. , 44, Supp. 2: S131-S132, (1995).
Espianti di cartilagini preparati dalle giunture delle ginocchia di bovini uccisi di recente sono stati aggiunti al mezzo di coltura (mezzo di Eagle modificato da Dulbeco, Gibco # 21063-001, Gibco BRL Products, Gaithersburg, MD), senza rosso di fenolo, però con HEPES, e con L-glutammina e con fungizona 2,5 μg/ml, gentamicina 50 μg/ml, penicillina 100 U/ml, e streptomicina 100 μg/ml). Le colture sono state stimolate con IL-1-α in una concentrazione finale di 20 ng/ml. I composti di formula (I) sono stati aggiunti in concentrazioni comprese tra 10 e 300 nm in DMSO. I campioni di controllo contenevano soltanto IL-1-α. Le colture sono state fatte incubare a 37°C in una atmosfera di aria con 6% di CO2 per 21 giorni durante questo tempo il mezzo è stato cambiato due volte/settimana. I tasselli di cartilagine sono stati rimossi, sono stati idrolizzati e si è determinato il contenuto in idrossiprolina. L'attività di inibizione di MMP delle sostanze in esame è la misura del contenuto in idrossiprolina nel gruppo di prova rispetto al gruppo trattato con la sostanza veicolo (gruppo di controllo).
Le attività inibitrici di MMP di alcuni composti di questa invenzione in questo saggio erano:
Esempio34
Degradazione di tasselli di cartilagine in vivo
L'attività dei composti di questa invenzione nell 'inibire la distruzione della matrice di collagene è stata determinata mediante il saggio di impianti di tasselli di cartilagine in ratti, effettuando una minore modifica del metodo descritto in Bishop, J., et al . , J. Pharm. Tox. Methods, 30, 19, (1993).
In questo saggio, tasselli di cartilagine nasale bovina aventi un peso di circa 20 mg sono stati incorporati in spugne poliviniliche impregnate con Mycobacterium tuberculosis e sono stati impiantati per via sottocutanea in ratti femmine Lewis. Dopo una settimana, le sostanze in esame sciolte in DMSO (impiegando una quantità necessaria per un volume finale del 5%), sono state somministrate ai ratti femmina, preparate sotto forma di soluzioni oppure sospensioni in una sostanza veicolo acquosa contenente 0-9% di cloruro di sodio, 0,5% di carbossimetil-cellulosa sodica, 0,4% di polisorbato 80, 0,9% di alcool benzilico (sostanza veicolo CMC). I ratti di controllo hanno ricevuto soltanto la sostanza veicolo. L'esperimento è stato fatto terminare dopo 8 oppure 9 giorni. I tasselli sono stati rimossi, sono stati pesati, idrolizzati e si è misurato il contenuto in idrossiprolina. L'attività inibitrice di MMP delle sostanze in esame è la misura del contenuto in idrossiprolina del gruppo di prova rispetto al gruppo trattato con la sostanza veicolo (gruppo di controllo).
Le attività inibitrici di MMP di alcuni composti di questa invenzione in questo saggio erano:
Esempio35
Inibizione della cessione di TNF in un saggio in vitro L ' attività dei composti di questa invenzione nell ' inibire la cessione di TNF è stata determinata effettuando una minore modifica del metodo descritto in Pradines-Figueres, A. e Raetz, C . R. H. , J. Biol .
Chem., 267 (32), 23261, (1992).
6 cellule Monomac umane (Ziegler-Heitbrock, H. W. L., et al., Int. J. Cancer, 41, 456, (1988)) sono state sottoposte a coltura a 37°C nel mezzo RPMI 1640 contenente 10% di siero di vitello fetale, fino ad una densità di 1 x 10<5 >cellule/ml. 0,23 mi di queste cellule sono state introdotte in ciascun pozzetto di una piastra per la coltura di tessuti e le cellule sono state fatte incubare per 15 minuti. I composti in esame sono stati sciolti nel mezzo citato sopra e sono stati aggiunti e l'incubazione è stata fatta proseguire ancora per 15 minuti. Si sono aggiunti 10 μl di una miscela lipopolisaccaride/forbol-12-miristato-13-acetato (LPS/PMA) in quantità tale che la concentrazione finale del lipopolisaccaride fosse 10 ng/ml e la concentrazione finale del forbol-12-miristato-13-acetato fosse 30 ng/ml. Le cellule sono state fatte incubare per 2 ore dopo di che la piastra è stata centrifugata e il mezzo è stato rimosso e analizzato per determinare il contenuto in TNF. L'analisi è stata effettuata impiegando un kit TNF Quantikm e Immunoassay (R & D Systems, Minneapolis, MN 55413) seguendo il protocollo del produttore.
I composti di questa invenzione erano attivi in questo saggio.
L'attività inibitrice di TNF-α dei composti in esame, ossia, la misura del contenuto in TNF-α nel gruppo di prova rispetto al gruppo trattato con la sostanza di veicolo (gruppo di controllo) era:
Esempio36
Inibizione della produzione di TNF-g indotta con LPS in topi in un saggio in vivo L'attività dei composti di questa invenzione nell'inibire la cessione di TNF-α è stata determinata effettuando una minore modifica dei metodi descritti in Zanetti, G-, Heumann, D., et al., "Cytokine Production after intravenous or peritoneal Gramnegative bacterial challenge in mice" J. Immunol . , 148, 1890, (1992) e Sekut, L., Menius, J. A., et ai., "Evaluation if thè significance of elevateci levels of systemic and localized tumor necrosis factor in different animai models of inflammation" J. Lab. Clin. Med. , 124, 813, (1994).
Topi femmine Balb/c sono stati anestetizzati e sono stati iniettati per via sottocutanea con i composti in esame sciolti nella sostanza veicolo CMC oppure in una sostanza veicolo a base di idrossipropilmetil-cellulosa. Gli animali di controllo hanno ricevuto soltanto la sostanza veicolo. Dopo 1 ora, per cia intraperitoneale si è iniettato LPS (50 μg/topo, Sigma #13129, Sigma Chemical Co., St. Louis, MO). Dopo 1,5 ore, si è raccolto sangue dalla regione del plesso retroorbitale degli animali in una provetta di separazione del siero microtainer (Becton Dickinson, Cat. No.. #5960, Becton Dickinson & Co., Franklin Lakes, NJ). I sieri sono stati separati e si è determinata la quantità di TNF-α impiegando il kit EM-TNFA<® >(Endogen, Woburn, MA) seguendo il protocollo del produttore .
Le attività inibitrici del TNF di alcuni composti dell'invenzione erano:
Esempio37
ImmunosageiodiprotezionedeirecettoridiTNF 6 cellule Monomac umane sono state sottoposte a coltura fino ad una densità di 1 x 10<6 >cellule/ml a 37°C in un mezzo RPMI 1640 integrato con 10% di siero di vitello fetale. Tutte le successive incubazioni sono state effettuate a 37°C. 230 μΐ di queste cellule sono stati introdotti in ciascun pozzetto di una piastra per la coltura di tessuti da 96 pozzetti e le cellule sono state fatte incubare per 15 minuti.10 μl della concentrazione desiderata di composti di formula (I) nel mezzo citato sopra sono stati aggiunti agli opportuni pozzetti e sono stati fatti incubare ancora per 15 minuti. In ciascun pozzetto si sono introdotti 10 μl di PMA fino ad una concentrazione finale di 30 ng/ml. Le cellule sono state quindi fatte incubare per 16 ore dopo di che la piastra è stata centrifugata e 11 mezzo è stato rimosso ed è stato analizzato per determinare il contenuto in recettori di TNF.L'analisi iene effettuata impiegando un sistema R & D Systems TNF receptor Quantikine Immunoassay (Endogen, Woburn, MA) seguendo il protocollo del produttore. In questo modo si effettuano le misurazioni di ciascun recettore di TNF (recettore I e recettore II) Il valore CI50 viene calcolato dalla inibizione percentuale del TNF liberato nel mezzo.
I composti di formula (I), quando sono stati esaminati in questo saggio, hanno presentato la capacità di inibire selettivamente la produzione di TNF.
L'invenzione precedente è stata descritta con certi dettagli a scopo illustrativo ed esemplificativo per scopi di chiarezza e di comprensione. A chi è esperto nel settore risulterà evidente che si possono realizzare varianti e modifiche entro l'ambito delle rivendicazioni allegate. Pertanto si deve intendere che la descrizione di cui sopra viene intesa come illustrativa e non come limitativa. L'ambito dell'invenzione pertanto deve venire determinato non riferendosi alla descrizione di cui sopra, ma invece deve venire determinato riferendosi alle seguenti rivendicazioni allegate, insieme con l'ambito completo di equivalenti ai quali tali rivendicazioni hanno diritto .
Ing. Barzanò & Zanardo Milano S.p.A.

Claims (82)

  1. RIVENDICAZIONI 1. Composto avente la formula (I):
    (I) in cui: R<1 >e R<2 >sono scelti, indipendentemente, da idrogeno, alchile, alchenile, alogenoalchile, cicloalchile, cicloalchilalchile, arile, aralchile, eteroarile, eteroaralchile, eterociclo, eterocicloalchile, eteroalchile, oppure - (alchilene)-C(O)-X, in cui X è alchile, alogenoalchile, alcossi, alogenoalchilossi, ammino, ammino monosostituito, ammino disostituito, arile, aralchile, arilossi, eteroarilossi, ossidrile, aralchilossi, eteroaralchilossi, oppure eteroarile; oppure R<1 >e R<2>, insieme con l'atomo di carbonio al quale sono collegati, formano un carbociclo oppure un eterociclo; R è idrogeno, alchile, alchenile, alogenoalchile, cicloalchile, cicloalchilalchile, arile, aralchile, aralchenile, eteroarile, eteroaralchile, eteroaralchenile, eterocicloalchile, eteroalchile, (difenilmetil)alchile, oppure -(alchilene)-C(O)-X, in cui X è alchile, alogenoalchile, alcossì, alogenoalchilossi, ammino, ammino monosostituito, animino disostituito, arile, aralchile, arilossi, eteroarilossi, ossidrile, aralchilossi, eteroaralchilossi, oppure eteroarile; oppure R<3>, insieme con R<1 >oppure con R<2 >e con gli atomi ai quali essi sono collegati, formano un gruppo eterocicloamminico; R e -NR OR in cui: R<11 >e R<12 >sono scelti, indipendentemente, da idrogeno, alchile oppure aralchile; R<20 >e R<21 >sono scelti, indipendentemente, da idrogeno, alchile, eteroalchile, cicloalchile, cicloalchilalchile, arile, aralchile, aralchenile, eteroaralchile oppure eteroaralchenile; oppure R<20 >e R<21>, insieme con l’atomo di azoto al quale sono collegati, formano un gruppo eterocicloamminico oppure un anello della tetraidropiridina oppure della esaidroazepina eventualmente sostituito; oppure uno o l'altro di R<20 >oppure R<21>, insieme con R<3>, forma un gruppo alchilenico; e loro sali farmaceuticamente accettabili, profarmaci, singoli isomeri, e miscele di isomeri, purché R<20 >e R<21>, insieme con l'atomo di azoto al quale sono collegati, non formino un anello morfolinico: (i) quando R<1>e R<3 >sono idrogeno e R<2 >è aralchile; oppure (ii) quando R<1 >e R<3>, insieme con gli atomi ai quali sono collegati, formano un anello della tetraidroisochinolina e R<2 >è idrogeno.
  2. 2. Composto secondo la rivendicazione 1, in cui R<10 >è -NHOH.
  3. 3. Composto secondo la rivendicazione 1 oppure la rivendicazione 2, in cui R<20 >e R<21>, insieme con l'atomo di azoto al quale essi sono collegati, formano un gruppo eterocicloamminico .
  4. 4. Composto secondo una qualsiasi delle rivendicazioni 1-3, in cui il gruppo eterocicloamminico formato da R e R , insieme con l'atomo di azoto al quale essi sono collegati, è: a) un anello piperidinico che è sostituito con un sostituente scelto da arile, eteroarile, acile, -CONR'R" (in cui R' e R" sono scelti, indipendentemente, da idrogeno, alchile, cicloalchile, cicloalchil·-alchile, arile, aralchile, eteroarile ed eteroaralchile) , -OR [in cui R è arile oppure eteroarile], oppure -S(O)nR [in cui n è un numero intero compreso tra 0 e 2 e R è arile oppure eteroarile] oppure b) un anello piperazinico che è sostituito con un sostituente scelto da arile, eteroarile, -SO2arile, oppure -CONR'R" (in cui R' e R" sono scelti, indipendentemente, da idrogeno, alchile, cicloalchile, cicloalchilalchìle, arile, aralchile, eteroarile ed eteroaralchile).
  5. 5. Composto secondo la rivendicazione 4, in cui il sostituente sull'anello piperidinico oppure piperazinico formato da R<20 >e R<21>, insieme con l'atomo di azoto al quale essi sono collegati, è situato in corrispondenza della posizione-4.
  6. 6. Composto secondo una qualsiasi delle rivendicazioni 1-5, in cui R<1 >e R<1>, insieme con gli atomi di azoto ai quali essi sono collegati, formano un carbociclo oppure un eterociclo e R è idrogeno, alchile, arile, aralchile, eteroaralchile oppure eteroalchile.
  7. 7. Composto secondo la rivendicazione 6, in cui 1'eterociclo è un anello piperidinico eventualmente N-sostituito con un acile, -SO2R (in cui R è alchile, animino, animino monosostituito oppure ammino disostituito), oppure è -CONR'R" (in cui R' e R" sono scelti, indipendentemente, da idrogeno, alchile, cicloalchile, cicloalchilalchìle, arile, aralchile, eteroarile ed eteroaralchile) e, se 1'eterociclo formato da R e R è un gruppo piperidinico, R<3 >è idrogeno e, se 1'eterociclo formato da R<20 >e R<21 >è un gruppo piperazinico, R<3 >è idrogeno, alchile, arile, aralchile, eteroaralchile oppure eteroalchile.
  8. 8. Composto secondo una qualsiasi delle rivendicazioni 1-5, in cui: R<1 >è idrogeno, alchile, cicloalchile, arile, aralchile, oppure eteroalchile; R<2 >è idrogeno; e R<3 >è idrogeno, alchile, arile, aralchile, eteroaralchile, oppure eteroalchile,
  9. 9. Composto secondo la rivendicazione 8, in cui R<1 >è 2-propile, terz-butile, (1-metil-l-metiltio)etile, 1-idrossietile, terz-butossimetile, 2,2-dimetilpropile, 2-metilpropile, 1-metilpropile, n-propile, benzile, fenile, 4-fluorofenile, cicloesile, feniltiometile, benziltiometile, tiofen-2-iltiometile, piridin-2-iltiometile, 4-(benzilossicarbonilammino)butile, oppure benzilossimetile e R<3 >è idrogeno, N,N-dimetilamminoetile, oppure piridin-3-ilmetile.
  10. 10. Composto secondo una qualsiasi delle rivendicazioni 4-9, in cui il sostituente sull'anello piperidinico formato da R<20 >e R<21>, insieme con l'atomo di azoto al quale essi sono collegati, è fenile, fenossi, 4-(immidazol-l-il)fenossi, 5-cloropiridin-2-ilossi, 4-clorofenossi, 4-fluorofenossi, 4-fluorofenile, 4-clorobenzoile, 4-metilbenzoile, 4-cianobenzoile, 4-clorofenilsolfonile, feniltio, piridin-4-iltio, piridin-2-iltio, benzossazol-2-ile, benzotiazol-2-iltio, 5-feniltiazol-2-ile, 5-fluoroindol-3-ile, 6-cloroindol-3-ile, 5-fenilimmidazol-2-ile, benzimmidazol-2-ile, 4-metilfeniltio, 4-clorofeniltio, 4-cianofenile, 4-fluorofenilamminocarbonile, 4-fluorobenzoile, 5-cloroindol-3-ile, 5-clorobenzotriazol-l-ile, 6-metilindol-3-ile, 5-fluoroindol-3-ilcarbonile, 6-fluoroindol-3-ile, 4,5,6,7-tetrafluoroindol-3-ile, 4-cloroindol-3-ile, 7-metilindol-3-ile, 5-cianoindol-3-ile, 6-cianoindol-3-ile, benzotiofen-2-ile, benzotiofen-3-ile, chinolin-3-ìle, 5-clorobenzimmidazol-l-ile, piridin-2-ilossi, 6-cloropiridin-2-ilossi, naft-l-ile, naft-2-ile, 1,2,3,6-tetraidro-β-carbolina, 7-cloro-l,3-diidro-2H-1.4-benzodiazepin-5-one-5-ile, 8-clo.ro-l,3-diidro-2H-1.4-benzodiazepin-2-on-5-ile, 7-fluoro-l,3-diidro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on-5-ile, oppure 8-fluoro-1,3-diidro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on-5-ile .
  11. 11. Composto secondo una qualsiasi delle rivendicazioni 8-10, in cui: R<1 >è n-propile, 2-propile, 1-metilpropile, 2-metìlpropile, oppure 2,2-dimetilpropile; R<3 >è idrogeno; il sostituente situato sull'anello piperidinico formato da R<20 >e R<21 >, insieme con l'atomo di azoto al quale essi sono collegati, è 4-clorofenossi, 4-fluorofenossi, piridin-2-ilossi, 6-cloropiridin-2-ilossi, oppure 5-cloropiridin-2-ilossi ; e l'atomo di carbonio al quale R<1 >e R<2 >sono collegati, ha la stereochimica R.
  12. 12. Composto secondo la rivendicazione 11, in cui R<1 >è 2-propile e il sostituente sull'anello piperidinico formato da R<20 >e R<21>, insieme con l'atomo di azoto al quale essi sono collegati, è 5-cloropirimidin-2-ilossi, ossia, N-idrossi-2- (R)-{[4- (5-cloropiridin-2-ilossi) piperidino-l-solfonil]ammino}-3-metilbutirrammide .
  13. 13. Composto secondo la rivendicazione 8 oppure 9, in cui il sostituente sull'anello piperazinico formato da R e R , insieme con l'atomo di azoto al quale essi sono collegati, è 4-clorofenile, 4-cianof enile, 5-clorof enilen-2-ile, 5-nitropiridin— 2-ile, 5-bromopiridin-2-ile, 4-benzilossifenile, 4- (piridin-4-ilmetilossi) fenile, piridin-4-ile, 2-fenilbenzossazol-5-ile, 4-bifenilamminocarbonile, 4-fenossifeniìamminocarbonile, 4-benzilossifenilamminocarbonile, 4-clorofenilamminocarbonile, oppure 5-trif luorometilpir din-2-ile e R<3 >è idrogeno.
  14. 14. Composto secondo la rivendicazione 13, in cui R<1 >è n-propile, 2-propile, oppure 2-metilpropile e l’atomo di carbonio al quale R<1 >e R<2 >sono collegati, ha la stereochimica (R).
  15. 15. Composto della rivendicazione 14, in cui R<1 >è 2-propile e il sostituente sull’anello piperazinico formato da R<20 >e R<21 >insieme con l'atomo di azoto al quale essi sono collegati, è 4-clorofenile, ossia, N-idrossi-2-(R)-2-{[4-(4-clorofenil)piperazinol-solfonil]aramino}-3-metilbutirrammide.
  16. 16. Composto secondo la rivendicazione 1 oppure la rivendicazione 2, in cui: R<3 >e R<1>, insieme con gli atomi ai quali essi sono collegati, formano un gruppo eterocicloamminico; R<2 >è idrogeno; e R<21 >è arile, aralchile, oppure eteroaralchile.
  17. 17. Composto secondo una qualsiasi delle rivendicazioni 1-4, m cui R<3 >e R<1>, insieme con gli atomi ai quali essi sono collegati, formano un gruppo eterocicloamminico e R<2 >è idrogeno.
  18. 18. Composto secondo la rivendicazione 17, in cui il gruppo eterocicloamminico formato da R<3 >e R<1>, insieme con gli atomi ai quali essi sono collegati, è un anello piperidinico oppure un anello piperazinico eventualmente sostituito.
  19. 19. Composto secondo la rivendicazione 18, in cui il sostituente situato sull'anello piperidinico oppure sull'anello piperazinico formato da R<20 >e R<21>, insieme con l'atomo di azoto al quale essi sono collegati, è nella posizione-4.
  20. 20. Composto secondo la rivendicazione 19, in cui l'anello piperazinico formato da R<3 >e R,<1 >insieme con gli atomi ai quali essi sono collegati, è sostituito eventualmente sull'azoto in corrispondenza della posizione-4, con un sostituente scelto da alchile, alogenoalchile, cicloalchilalchile, aralchile, eteroaralchile, acile, -(alchilene)-COOR<a >(in cui R<a >è alchile), -SO2R (in cui R è alchile, ammino, ammino monosostituito oppure ammino disostituito), -CONR'R" oppure -(alchilene)-CONR'R" (in cui R' e R" sono scelti, indipendentemente, da idrogeno, alchile, cicloalchile, cicloalchilalchile, arile, aralchile, eteroarile, ed eteroaralchile).
  21. 21. Composto secondo la rivendicazione 20, in cui il sostituente sull'anello piperazinico formato da R<3 >e R<1>, insieme con gli atomi ai quali essi sono collegati, è acetile, formile, piridin-3-ilmetile, N,N-dimetilamminosolfonile, morfolin-4-ilcarbonile, 1,4-pirazin-2-il-carbonile oppure -CONR'R" (in cui R' e R" sono scelti, indipendentemente, da idrogeno, alchile, arile, aralchile, eteroarile ed eteroaralchile).
  22. 22. Composto secondo una qualsiasi delle rivendicazioni 17-21, in cui il sostituente sull'anello piperidinico formato da R<20 >e R<2>,<1 >insieme con l'atomo di azoto al quale essi sono collegati, è fenile, fenossi, 4-(immidazol-l-il)fenossi, 5-cloropiridin-2-ilossi, 4-clorofenossi, 4-fluorofenossi, 4-fluorofenile, 4-clorobenzoile, 4-cianobenzoile, 4-metilbenzoile, 4-clorofenilsolfonile, feniltio, piridin-4-iltio, piridin-2-iltio, benzossazol-2-ile, benzotiazol-2-iltio, 5-feniltiazol-2-ile, 5-fluoroindol-3-ile, 6-cloroindol-3-ile, 5-fenilimmidazol-2-ile, benzimmidazol-2-ile, 4-metilfeniltio, 4-clorofeniltio, 4-cianofenile, 4-fluorofenilamminocarbonile, 4-fluorobenzoile, 5-cloroindol-3-ile, 5-clorobenzotriazol-l-ile, 6-metilindol-3-ile, 5-fluoroindol-3-ilcarbonile, 6-fluoroindol-3-ile, 4,5,6,7-tetrafluoroindol-3-ile, 4-cloroindol-3-ile, 7-metilindol-3-ile, 5-cianoindol-3-ile, 6-cianoindol-3-ile, benzotiofen-2-ile, benzotiofen-3-ile, chinolin-3-ile, 5-clorobenzimmidazol-l-ile, piridin-2-ilossi , 6-cloropiridin-2-ilossi, naft-l-ile, naft-2-ile, 7-cloro-1,3-diidro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on-5-ile, 8-cloro-1,3-diidro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on-5-ile, 7-fluoro-1,3-diidro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on-5-ile, 8-fluoro1,3-diidro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on-5-ile, oppure 1,2,3,6-tetraidro-β-carbolina.
  23. 23. Composto secondo la rivendicazione 22 scelto dal gruppo costituito da: N-idrossi-l-[4-(5-cloropiridin-2-ilossi)piperidino-l-solfonil]piperidino-2-(R)-carbossammide, N-idrossi-1-[4-(4,5,6,7-tetrafluoroindol-3-il)piperidino-1-solforili]piperidino-2-(R)-carbossammide, N-idrossi-1-[4-(4-clorobenzoil)piperidino-1-solfonil]-4-formilpiperazino-2-(R)-carbossammide, N-idrossi-1-[4-(5-cianoindol-3-il)piperidino-1-solfonil]-4-(morfolin-4-ilcarbonil)piperazino-2-(R)-carbossammide, N-idrossi-1-[4-(4-clorobenzoil)piperidino-1-solfonil]-4-(N,N-dimetilamminocarbonil)piperazino-2-(R)-carbossammide, N-idrossi-4-(N,N-dimetilamminocarbonil)-1-[4-(4,5,6,7-tetrafluoroindol-3-il)piperidino-1-solfonil]piperazino-2-(R)-carbossammide,e N-idrossi-4-(N,N-dimetilamminocarbonil)-1-[4-(4-fluorofenil)piperidino-lsolfonil]piperazino-2-(R)-carbossammide.
  24. 24. Composto secondo la rivendicazione 19, in cui il gruppo eterocicloamminico formato da R<3 >e R<1 >insieme con gli atomi ai quali essi sono collegati, è un anello piperidinico e in cui il sostituente dell'anello piperazinico formato da R<20 >e R<21>, insieme con l'atomo di azoto al quale essi sono collegati, è 4-clorofenile, 4-cianofenile, 5-cloropiridin-2-ile, 5-nitropiridin-2-ile, 5-bromopiridin-2-ile, 4-ben zilossifenile, 4-(piridin-4-ilmetossi)fenile, piridin-4-ile, 2-fenilbenzossazol-5-ile, 4-difenilamminocarbonile, 4-fenossifenilamminocarbonile, 4-benzilos sifenilamminocarbonile, 4-clorofenilamininocarbonile, oppure 5-trifluorometilpiridin-2-ile.
  25. 25. Composto secondo la rivendicazione 19, in cui R e R , insieme con l'atomo di azoto al quale essi sono collegati, indicano un anello piperazinico sostituito nella posizione-4 con un sostituente scelto da arile, eteroarile, -Separile, oppure -CONR'R" (in cui R' e R" sono scelti, indipendentemente, da idrogeno, alchile, cicloalchile, cicloalchilalchile, arile, aralchile, eteroarile ed eteroaralchile) e in cui l'anello piperazinico formato da R<3 >e R<1>, insieme con gli atomi ai quali essi sono collegati, è eventualmente sostituito sull'azoto nella posizione-4 con un sostituente scelto da alchile, alogenoalchile* cicloalchilalchile, aralchile, eteroaralchile, acile, - (alchilene)-COOR<a >(in cui R<a >è alchile), -SO2R (in cui R è alchile, animino, ammino monosostituito oppure ammino disostituito), -CONR'R" oppure - (alchilene)-CONR'R" (in cui R' e R" sono scelti, indipendentemente, da idrogeno, alchile, cicloalchile, cicloalchilalchile, arile, aralchile, eteroarile, ed eteroaralchile) .
  26. 26. Composto secondo la rivendicazione 19, in cui R<20 >e R<21 >, insieme con l'atomo di azoto al quale essi sono collegati, indicano un anello piperazinico sostituito nella posizione-4 con un sostituente scelto da arile, eteroarile, -separile, oppure -CONR'R" (in cui R' e R" sono scelti, indipendentemente, da idrogeno, alchile, cicloalchile, cicloalchilalchile, arile, aralchile, eteroarile, ed eteroaralchile) e in cui il gruppo eterocicloamminico formato da R<3 >e R<1>, insieme con gli atomi ai quali essi sono collegati, è un anello morfolinico, tiomorfolinico, del tiomorfolin-l-ossido, del tiomorfolin-1 ,1-diossido oppure del 2,2-dimetiltiomorfolino .
  27. 27. Composto secondo la rivendicazione 1 oppure la rivendicazione 2, m cui R e R , insieme con l'atomo di azoto al quale essi sono collegati, formano un anello della 1,2,3, 6-tetraidropiridina eventualmente sostituito.
  28. 28. Composto secondo la rivendicazione 27, in cui l'anello della 1,2,3,6-tetraidropiridina è sostituito nella posizione-4.
  29. 29. Composto secondo la rivendicazione 27 oppure la rivendicazione 28, in cui il sostituente sull'anello della 1,2,3,6-tetraidropiridina è un anello arilico oppure eteroarilico.
  30. 30. Composto secondo una qualsiasi delle rivendicazioni 27-29, in cui il sostituente sull'anello della 1,2,3,6-tetraidropiridina è fenile, 4-clorofenile, 4-bromofenile, 4-fluorofenile, 4-metilfenile, 4-fluoro-3-metilfenile, 4-cloro-3-trifluorometilfenile, 4-metossifenile, 3-cloro-4-fluorofenile, 5-cloroindol-3-ile, 5-fluoroindol-3-ile oppure 3,4-difluorofenile e R<3 >è idrogeno.
  31. 31. Composto secondo una qualsiasi delle rivendicazioni 27-30, in cui: R<1 >è idrogeno, alchile, cicloalchile, arile, aralchile, oppure eteroalchile; R<2 >è idrogeno; e R<3 >è idrogeno, alchile, arile, aralchile, eteroaralchile, oppure eteroalchile,
  32. 32. Composto secondo la rivendicazione 31, in cui R<1 >è 2-propile, terz-butile, (1-metil-l-metlitio)etile, 1-idrossietile, terz-butossimetile, 2,2-dimetilpropile, 2-metilpropile, 1-metilpropile, n-propile, fenile, 4-fluorofenile, cicloesile, feniltiometile, benziltiometile, tiofen-2-iltiometile, piridin-2-iltiometile, 4-(benzilossi-carbonilammino)-butile, oppure benzilossimetile.
  33. 33. Composto della rivendicazione 32, in cui R<1 >è 4-fluorofenile, il sostituente sull’anello della 1.2.3. 6-tetraidropiridina è 4-f luorofenile e la stereochimica in corrispondenza dell’atomo di carbonio al quale R<1 >e R<2>sono collegati è (i?), ossia, N-idrossi-2- (R)- (4-fluorofenil )-2-{[4- (4-fluorofenil)-1.2.3. 6-tetraidropiridino-l-solfonil]ammino}acetammide.
  34. 34. Composto secondo la rivendicazione 27 oppure la rivendicazione 28, in cui R<1 >e R,<2 >insieme con gli atomi ai quali essi sono collegati, formano un carbociclo oppure un eterociclo e R<1 >è drogeno, alchile, arile, aralchile, eteroaralchile oppure eteroalchile .
  35. 35. Composto secondo la rivendicazione 34, in cui l'eterociclo è un anello piperidinico eventualmente N-sostituito con un acile, -SO2R (in cui R è alchile, ammino, ammino monosostituìto oppure animino disostituito), oppure -CONR'R" (in cui R' e R" sono scelti, indipendentemente, da idrogeno, alchile, cicloalchile, cicloalchilalchile, arile, aralchile, eteroarile, ed eteroaralchile) e R<3 >è idrogeno.
  36. 36. Composto secondo la rivendicazione 27 oppure la rivendicazione 28, in cui R<3 >e R,<1 >insi-eme con gli atomi ai quali essi sono collegati, formano un gruppo eterocicloamminico e R<2 >è idrogeno.
  37. 37. Composto secondo la rivendicazione 36, in cui il gruppo eterocicloamminico formato da R<3 >e R<1>, insieme con gli atomi ai quali essi sono collegati, è un anello morfolinico, tiomorfolinico, un anello del tiomorfolino-l-ossido, del tiomorfolino-1,1-diossido oppure del 2,2-dimetìltiomorfolino.
  38. 38. Composto secondo la rivendicazione 36, in cui il gruppo eterocicloamminico formato da R<3 >e R<1>, insieme con gli atomi ai quali essi sono collegati, è un anello della piperidina oppure è un anello della piperazina eventualmente sostituito.
  39. 39. Composto secondo la rivendicazione 38, in cui l'anello della piperazina formato da R<3 >e R<1>, insieme con gli atomi ai quali essi sono collegati, è eventualmente sostituito sull'atomo di azoto nella posizione-4 con un sostituente scelto da alchile, alogenoalchile, acile, -(alchilene)COOR (in cui R è alchile), -SO2R (in cui R è alchile, ammino, ammino monosostituito oppure ammino disostituito), oppure -CONR'R" (in cui R' e R" sono scelti, indipendentemente, da idrogeno, alchile, cicloalchile, cicloalchilalchile, arile, aralchile, eteroarile, ed eteroaralchile).
  40. 40. Composto secondo la rivendicazione 39, in cui il sostituente sull'anello piperazinico è formile, acetile, 2,2,2-trifluoroetile, amminocarbonile, N,Ndimetilamminocarbonile, N,N-dimetilamminosolfonile, morfolin-4-ilcarbonile, 1,4-pirazin-2-ilcarbonile, oppure terz-butilaraminocarbonile.
  41. 41. Composto secondo una qualsiasi delle rivendicazioni 38-40, in cui il sostituente sull'anello della 1,2,3,6-tetraidropiridina è un anello arile oppure un anello eteroarile.
  42. 42. Composto secondo la rivendicazione 41, in cui il sostituente sull'anello della 1,2,3,6-tetraidropiridina è fenile, 4-clorofenile, 4-bromofenile, 4-fluorofenile, 4-metilfenile, 4-fluoro-3-metilfenile, 4-cloro-3-trifluorometilfenile, 4-metossifenile, 3-cloro-4-fluorofenile, 5-cloroindol-3-ile, 5-fluoroindol-3-ile oppure 3,4-difluorofenile.
  43. 43. Composto secondo la rivendicazione 38 scelto dal gruppo: N-idrossi- l-[4-(4-fluorofenil)- 1 ,2,3,6-tetraidropiridino- 1 -solfonil]piperidino-2-(R )-carbossammide, N-idrossi-l-[4-(4-fluorofenil)-l,2,3,6-tetraidropiridino-l-solfonil]-4-(2,2,2-trifluoroetil)piperazino-2-(R )-carbossammide, N-idrossi-4-(N,N-dimetilamminosolfonil)-l-[4-(4-fluorofenil)-l, 2,3,6-tetraidropiridino- 1 -solfonil]piperazino-2-(R )-carbossammide, e N-idrossi-4-(N,N-dimetilamminocarbonil)- 1 -[4-(4-fluorofenil)- 1 ,2, 3 , 6-tetraidropiridino-l-solfonil]piperazino-2-(R )-carbossammide.
  44. 44. Composto scelto dal gruppo di composti rappresentati dalla formula {I): (I) m cui: R<1 >e R<2 >sono scelti, indipendentemente, da idrogeno, alchile, alchenile, alogenoalchile, cicloalchile, cicloalchilalchile, arile, aralchile, eteroarile, eteroaralchile, eterociclo, eterocicloalchile, eteroalchile, oppure - (alchilene)-C(O)-X, in cui X è alchile, alogenoalchile, alcossi, alogenoalchilossi, ammino, ammino monosostituito, ammino disostituito, arile, aralchile, arilossi, eteroarilossi, ossidrile, aralchilossi, eteroaralchilossi, oppure eteroarile; oppure R<1 >e R<2>, insieme con l’atomo di carbonio al quale sono collegati, formano un carbociclo oppure un eterociclo; R<3 >è idrogeno, alchile, alchenile, alogenoalchile, cicloalchile, cicloalchilalchile, arile, aralchile, aralchenile, eteroarile, eteroaralchile, eteroaralchenile, eterocicloalchile, eteroalchile, (difenilmetil)alchile, oppure -(alchilene)-C(0)-X, in cui X è alchile, alogenoalchile, alcossi, alogenoalchilossi, animino, ammino monosostituito, ammino disostituito, arile, aralchile, arilossi, eteroarilossi, ossidrile, aralchilossi, eteroaralchilossi, oppure eteroarile; oppure R3, insieme con R1 oppure con R e con gli atomi ai quali essi sono collegati, formano un gruppo eterocicloamminico; R<10 >è OH; R<20 >è idrogeno oppure alchile; e R<21 >è cicloalchilalchile, arile, aralchile, aralchenile, eteroaralchile oppure eteroaralchenile; oppure R<20 >e R<21>, insieme con l'atomo di azoto al quale sono collegati, formano: (i) un gruppo eterocicloamminico con almeno un sostituente scelto da cicloalchile, cicloalchilalchile, arile, aralchile, eteroarile, eteroaralchile, cicloalchile-Q-, arile-Q-, oppure eteroarile-Q-, in cui Q è una catena alchilenica, nella quale un gruppo metilene è eventualmente sostituito da -C(O)-, -0-, -S(O)n- (in cui n è un numero intero compreso tra 0 e 2), -NR- (in cui R è idrogeno oppure alchile), -NR<a>C(O)-, -C(O)NR<a>- (in cui R<a >è idrogeno oppure alchile), -NR<b >SO2-, oppure -S02NR<b>- (in cui R<b >è idrogeno oppure alchile) ; (ii) un gruppo eterocicloamminico che è condensato con un anello cicloalchilico, arilico oppure eteroarilico ; oppure (iii) un anello della tetraidropiridina oppure della esaidroazepina eventualmente sostituito; oppure uno o l'altro di R oppure R , insieme con R<3>, forma un gruppo alchilenico; e loro sali farmaceuticamente accettabili, profarmaci, singoli isomeri, e miscele di isomeri, purché: (i) R<1>, R<2 >e R<2>non siano tutti idrogeno; e (ii) quando R<1 >e R<3>sono idrogeno e R<2 >è alchile, 21 allora R non sia piridilalchile .
  45. 45. Composto secondo la rivendicazione 44, in cui : R<1 >e R<2 >sono idrogeno, alchile, arile, aralchile, oppure eteroalchile; R<3 >è alchile, aralchile, eteroaralchile, oppure eteroalchile; e R<21 >è arile, aralchile, oppure eteroalchile.
  46. 46. Composto secondo la rivendicazione 44, in cui : R<1 >è alchile, arile, aralchile, oppure eteroalchile; R<2 >è idrogeno; R<3 >è idrogeno, alchile, aralchile, eteroaralchile, oppure eteroalchile; e R<21 >è arile, aralchile, oppure eteroalchile.
  47. 47. Composto secondo la rivendicazione 45, in cui: R<1 >è idrogeno oppure alchile; e R<3 >è aralchile oppure eteroaralchile.
  48. 48. Composto secondo la rivendicazione 47, in cui: R<1 >è idrogeno, metile oppure 2-propile; R<3 >è benzile oppure 2-feniletile; R<20 >è idrogeno oppure metile; e R<21 >è benzile oppure piridin-3-ilmetile.
  49. 49. Composto secondo la rivendicazione 44, in cui R<20 >e R<21>, insieme con l'atomo di azoto al quale essi sono collegati, formano un gruppo eterocicloamminico che è sostituito con arile oppure con eteroarile.
  50. 50. Composto secondo la rivendicazione 49, in cui il gruppo eterocicloamminico formato da R<20 >e R<2>,<1 >insieme con l'atomo di azoto al quale essi sono collegati, è un anello piperidinico oppure un anello piperazinico che è sostituito in posizione-4 con arile oppure con eteroarile.
  51. 51. Composto secondo la rivendicazione 49 oppure la rivendicazione 50, in cui R<1 >e R<2>, insieme con gli atomi ai quali essi sono collegati, formano un carbociclo oppure un eterociclo e R<3 >è idrogeno, alchile, aralchile, eteroaralchile, oppure eteroalchile.
  52. 52. Composto secondo la rivendicazione 51, in cui l'eterociclo è un anello piperidinico eventualmente N-sostituito con acile, -SO2R (in cui R è alchile, ammino, ammino monosostituito oppure ammino disostituito), oppure -CONR'R" (in cui R' e R" sono scelti, indipendentemente, da idrogeno, alchile, cicloalchile, cicloalchilalchile, arile, aralchile, eteroarile, ed eteroaralchile) e R<3 >è idrogeno.
  53. 53. Composto secondo la rivendicazione 50, in cui: R<1 >è idrogeno, alchile, arile, aralchile, oppure eteroalchile; R<2 >è idrogeno; e R<3 >è idrogeno, alchile, aralchile, eteroaralchile, oppure eteroalchile.
  54. 54. Composto secondo la rivendicazione 53, in cui R<1 >è metile, 2-propile, terz-butile, (1-metil-lmetil-tio)etile, 1-idrossietile, terz-butossimetile, 2,2-dimetilpropile, 2-metilpropile, 1-metilpropile, n-propile, benzile, fenile, 4-fluorofenile, cicloesile, feniltiometile, benziltiometile, tiofen-2-iltiometile, piridin-2-iltiometile, 4-(benzilossicarbonilammino)bufile, oppure benzilossimetile e R<3 >è idrogeno, benzile, oppure piridin-3-ilmetile.
  55. 55. Composto secondo la rivendicazione 53 e 54, in cui R<20 >e R<21 >formano un anello piperidinico oppure un anello piperazinico che è sostituito con un sostituente scelto da 4-clorofenile, 4-bromofenile, 4-fluorofenile, 4-metilfenile, 4-fluoro-3-metilfenile, 4-cloro-3-trifluorometilfenile, 4-metossifenile, 3-cloro-4-fluorofenile, 3,4-difluorofenile, 4-(piridin-4-ilmetilossi)fenile, 4-(piridin-3-ilmetilossi)fenile, 5-cloropiridin-2-ile, 5-cloropiridin-2-ilossi, 6-fluorobenzoisotiazol-3-ile, 6-cloroindol-3-ile, 5-cloroindol-l-ile, 5-fluoroindol-3-ile, 4,5,6,7-tetrafluoroindol-3-ile, oppure 6-fluoroindol-3-ile e, quando R e R derivano da un anello piperidinico, un ulteriore sostituente è 5-cloropiridin-2-ilossi e R<3 >è idrogeno.
  56. 56. Composto secondo la rivendicazione 55, in cui R<1 >è 2-propile, il sostituente sull’anello piperidinico formato da R<20 >e R<21 >, insieme con l'atomo di azoto al quale essi sono collegati, è 4-fluorofenile e l'atomo di carbonio al quale R<1 >e R sono collegati ha la stereochimica R, ossia, è l'acido 2- (R)-{[4-(4-fluorofenil)piperidino-1-solfonil]ammino}-3-metilbutirrico .
  57. 57. Composto secondo la rivendicazione 44, in cui : R<3 >e R<1>, insieme con gli atomi ai quali essi sono collegati, formano un gruppo eterocicloamminico; R<2 >è idrogeno; e R <21> è arile, aralchile, oppure eteroaralchile .
  58. 58. Composto secondo la rivendicazione 50, in cui R<3 >e R,<1 >insieme con gli atomi ai quali essi sono collegati, formano un gruppo eterocicloamminico e R<2 >è idrogeno.
  59. 59. Composto secondo la rivendicazione 58, in cui il gruppo eterocicloamminico formato da R<3 >e R<1>, insieme con gli atomi ai quali essi sono collegati, è un anello morfolinico, tiomorfolinico, un anello del tiomorfolino-l-ossido, del tiomorfolino-1 ,l-diossido., oppure un anello 2,2-dimetiltiomorfolinico.
  60. 60. Composto secondo la rivendicazione 58, in cui il gruppo eterocicloamminico formato da R<3 >e R<1>, insieme con gli atomi ai quali essi sono collegati, è un anello piperidinico oppure è un anello piperazinico eventualmente sostituito.
  61. 61. Composto secondo la rivendicazione 60, in cui l'anello piperazinico formato da R<3 >e R<1>, insieme con gli atomi ai quali essi sono collegati, è sostituito eventualmente sull'azoto in corrispondenza della posizione-4, con un sostituente scelto da alchile, cicloalchilalchile, acile, -(alchilene)-COOR (in cui R è alchile), -SO2R (in cui R è alchile, ammino, ammino monosostituito oppure ammino disostituito), -CONR'R” oppure -(alchilene)-CONR'R" (in cui R' e R" sono scelti, indipendentemente, da idrogeno, alchile, cicloalchile, cicloalchilalchile, arile, aralchile, eteroarile, ed eteroaralchile).
  62. 62. Composto secondo la rivendicazione 60 oppure 61, in cui R<20 >e R<21 >formano un anello piperidinico oppure un anello piperazinico che sono sostituiti, indipendentemente, in corrispondenza della posizione-4 con un sostituente scelto da 4-clorofenile, 4-bromofenile, 4-fluorofenile, 4-metilfenile, 4-fluoro-3-metilfenile, 4-cloro-3-trifluorometilfenile, 4-metossifenile, 3-cloro-4-fluorofenile, 3,4-difluorofenile, 4- (piridin-4-ilmetilossi)fenile, 4- (piridin-3-ilmetilossi)fenile, 5-cloropiridin-2-ile, 6-fluorobenzoisotiazol-3-ile, 6-cloroindol-3-ile, 5-cloroindol-l-ile, 5-fluoroindol-3-ile, 4,5,6,7-tetrafluoroindol-3-ile, oppure 6-fluoroindol-3-ile e, quando R<20 >e R<21 >formano un anello piperidinico, un ulteriore sostituente è 5-cloropiridin-2-ilossi.
  63. 63. Composto secondo la rivendicazione 62, in cui il sostituente sull'anello piperazinico formato da R3 e R1, insieme con gli atomi ai quali essi sono collegati, è N,N-dimetilamminocarbonile, e il sostituente sull'anello piperidinico formato da R20 e R21, insieme con l'atomo di azoto al quale essi sono collegati, è 4-fluorofenile, ossia, è l'acido 4-(N,N-dimetilamminocarbonil) -1-[4-(4-fluorofenil)piperidinol-solfonil]piperazino-2- (R) -carbossilico.
  64. 64. Composto secondo la rivendicazione 44, in cui R<20 >e R<21>, insieme con l'atomo di azoto al quale essi sono collegati, formano un anello della 1,2,3,6-tetraidropiridina sostituito sulla posizione-4 con arile oppure eteroarile.
  65. 65. Composto secondo la rivendicazione 64, in cui: R<1 >è idrogeno, alchile, arile, aralchile, oppure eteroalchile; R<2 >è idrogeno; e R<3 >è idrogeno, alchile, aralchile, eteroaralchile, oppure eteroalchile.
  66. 66. Composto secondo la rivendicazione 65, in cui R<1 >è metile, 2-propile, terz-butile, (1-metil-lmetìltio)etile, l-idrossietile, terz-butossimetile, 2,2-dimetilpropile, 2-metilpropile, 1-metilpropile, n-propile, benzile, fenile, 4-fluorof enile, cicloesile, feniltiometile, benziltiometile, tiofen-2-iltiometile, piridin-2-iltiometile, 4-(benzilossicarbonilammino)bufile, oppure benzilossimetile e R<3 >è idrogeno, benzile, oppure piridin-3-ilmetile.
  67. 67. Composto secondo una qualsiasi delle rivendicazioni 64-66, in cui il sostituente sull'anello della 1,2,3,6-tetraidropiridina è 4-clorof enile, 4-bromofenile, 4-fluorofenile, 4-metilfenile, 4-fluoro-3-metilfenile, 4-cloro-3-trif luorometilfenile, 4-metossifenile, 3-cloro-4-fluorofenile, 3,4-difluorofenile, 4- (piridin-4-ilmetilossi)fenile, 4-(piridin-3-ilmetilossi)fenile, 5-cloropiridin-2-ile, 6-fluorobenzoisotiazol-3-ile, 6-cloroindol-3-ile, 5-cloroindol-l-ile, oppure 6-fluoroindol-3-ile e 3 R è idrogeno.
  68. 68. Composto secondo la rivendicazione 67, in cui R è 2-propile, il sostituente sull'anello della 1,2,3,6-tetraidropiridina è 4-fluorofenile e l'atomo di carbonio al quale R<1 >e R<2 >sono collegati è ( R ) , ossia, l'acido 2-(R)-{[4-(4-fluorofenil)-l,2,3,6-tetraidropiridino-l-solfonil]ammino}-3-metilbutirrico.
  69. 69. Composto secondo la rivendicazione 64, in cui R<1 >e R<2>, insieme con gli atomi ai quali essi sono collegati, formano un carbociclo oppure un eterociclo e R è idrogeno, alchile, aralchile, eteroaralchile, oppure eteroalchile .
  70. 70. Composto secondo la rivendicazione 69, in cui 1'eterociclo è un anello piperidinico eventualmente N-sostituito con un acile, -SO2R (in cui R è alchile, animino, animino monosostituito oppure animino disostituito), oppure -CONR'R" (in cui R' e R" sono scelti, indipendentemente, da idrogeno, alchile, cicloalchile, cicloalchilalchile, arile, aralchile, eteroarile, ed eteroaralchile) e R<3 >è idrogeno.
  71. 71. Composto secondo la rivendicazione 63, in cui R<3 >e R<1>, insieme con gli atomi ai quali essi sono collegati, formano un gruppo eterocicloamminico e R<2 >è idrogeno.
  72. 72. Composto secondo la rivendicazione 71, in cui il gruppo eterocicloamminico formato da R<3 >e R,<1 >insieme con gli atomi ai quali essi sono collegati, è un anello morfolinico, tiomorfolinico, un anello del tiomorfolino-l-ossido, del tiomorfolino-1, l-diossido oppure del 2,2-dimetiltiomorfolino.
  73. 73. Composto secondo la rivendicazione 71, in cui il gruppo eterocicloamminico formato da R<3 >e R<1>, insieme con gli atomi ai quali essi sono collegati, è un anello piperidinico oppure un anello piperazinico eventualmente sostituito.
  74. 74. Composto secondo la rivendicazione 73, in cui l’anello piperazinico formato da R<3 >e R<1>, insieme con gli atomi ai quali essi sono collegati, è eventualmente sostituito sull'azoto in posizione-4 con un sostituente scelto da alchile, alogenoalchile, acile, -(alchilene)COOR (in cui R è alchile), -SO2R (in cui R è alchile, ammino, amminc monosostituito oppure ammino disostituito), oppure -CONR'R" (in cui R' e R" sono scelti, indipendentemente, da idrogeno, alchile, cicloalchile, cicloalchilalchile, arile, aralchile, eteroarile, ed eteroaralchile).
  75. 75. Composto secondo la rivendicazione 73 oppure 74, in cui il sostituente sull'anello della 1,2,3,6-tetraidropiridina è 4-clorofenile, 4-bromofenile, 4-fluorofenile, 4-metilfenile, 4-fluoro-3-metilfenile, 4-cloro-3-trifluorometil fenile., 4-metossifenile, 3-cloro-4-fluorofenile, 3,4-difluorofenile, 4-(piridin-4-ilmetilossi)fenile, 4-(piridin-3-ilmetilossi)fenile, 5-cloropiridin-2-ile, 6-fluorobenzoisotiazol-3-ile, 6-cloroindol-3-ile, 5-cloroindol-l-ile, oppure 6-fluoroindol-3-ile.
  76. 76. Composto secondo la rivendicazione 73 scelto dal gruppo costituito da: acido l-[4-(4-fluoro-3-metilfenil)-l,2,3,6-tetraidropiridino-l-solfonil]-piperidino-2-(R )-carbossilico, acido l-[4-(3-cloro-4-fluorofenil)- 1 ,2,3,6-tetraidropiridino- 1 -solfonil]-piperidino-2-(R )-carbossilico, e acido 4-(N,N-dimetilamminocarbonil)-l-[4-(4-fluorofenil)-l,2,3,6-tetraidropiridino- 1 -solfonil]piperazino-2-(R )-carbossilico.
  77. 77. Procedimento per la preparazione di un composto secondo la rivendicazione 1, detto procedimento consistendo nel: (i) fare reagire un acido 2-[(amminosolfonil)-ammino]acetico di formula:
    (i) in cui Y è ossidrile, alogeno, alchile oppure un estere succinimmidico con una idrossilammina di formula NR<11>OR<12 >, in cui R<11 >e R<12 >sono come definiti nella rivendicazione 1 per ottenere un composto di formula (I); oppure (ii) fare reagire un composto di formula:
    in cui R12 non è idrogeno, con un solfammoil cloruro N R<20 >R<21>SO2CI, in cui R<20 >e R<21 >sono come definiti nella rivendicazione 1 ottenendo così un composto di formula (I); e (iii) eventualmente sostituire R con idrogeno, in cui R<12 >non è idrogeno ottenendo così il corrispondente composto di formula (I), in cui R<12 >è idrogeno; (iv) eventualmente trasformare il composto di formula (I) preparato negli Stadi (i), (ii) oppure (iii) di cui sopra, nel corrispondente sale di addizione con acidi mediante trattamento con un acido; (v) eventualmente trasformare il composto di formula (I) preparato negli Stadi (i), (ii) oppure (iii) di cui sopra, nella corrispondente base libera mediante trattamento con una base; e (vi) eventualmente separare una miscela di stereoisomeri di un composto di formula (I) preparato negli Stadi (i) - (v) di cui sopra, ottenendo così un singolo stereoisomero.
  78. 78. Composti secondo una qualsiasi delle rivendicazioni 1-76 come farmaco.
  79. 79. Composizione farmaceutica che comprende una quantità terapeuticamente efficace di un composto secondo una qualsiasi delle rivendicazioni 1-76 e un eccipiente farmaceuticamente accettabile.
  80. 80. Impiego di un composto secondo una qualsiasi delle rivendicazioni 1-76 nella preparazione di un farmaco contro artrite reumatoide, osteoartrite, osteoporosi, malattie periodontali, malattie ostruttive dei polmoni croniche, angiogenesi aberrante, sclerosi multipla, restenosi, aneurismi, metastasi tumorale, oppure ulcerazione della cornea.
  81. 81. Composti secondo una qualsiasi delle rivendicazioni 1-76 per l'impiego nel trattamento di una malattia, preferibilmente, artrite reumatoide, osteoartrite, osteoporosi, malattie periodontali, malattie ostruttive dei polmoni croniche, angiogenesi aberrante, sclerosi multipla, restenosi, aneurismi, metastasi tumorale, oppure ulcerazione della cornea.
  82. 82. Nuovi composti, farmaci, procedimenti e impieghi come qui precedentemente descritti, in particolare riferendosi agli Esempi.
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