NO313635B1 - Sulfonamid-metalloprotease-inhibitorer, fremgangsmåter for fremstilling og anvendelse derav, og farmasöytiske preparater sominneholder dem - Google Patents

Sulfonamid-metalloprotease-inhibitorer, fremgangsmåter for fremstilling og anvendelse derav, og farmasöytiske preparater sominneholder dem Download PDF

Info

Publication number
NO313635B1
NO313635B1 NO19993587A NO993587A NO313635B1 NO 313635 B1 NO313635 B1 NO 313635B1 NO 19993587 A NO19993587 A NO 19993587A NO 993587 A NO993587 A NO 993587A NO 313635 B1 NO313635 B1 NO 313635B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
alkyl
phenyl
hydrogen
compound according
sulfonyl
Prior art date
Application number
NO19993587A
Other languages
English (en)
Other versions
NO993587L (no
NO993587D0 (no
Inventor
Chris Allen Broka
Jeffrey Allen Campbell
Arlindo Lucas Castelhano
Jian Jeffrey Chen
Robert Than Hendricks
Michael Joseph Melnick
Keith Adrian Murray Walker
Original Assignee
Agouron Pharma
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=26713422&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=NO313635(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Agouron Pharma filed Critical Agouron Pharma
Publication of NO993587D0 publication Critical patent/NO993587D0/no
Publication of NO993587L publication Critical patent/NO993587L/no
Publication of NO313635B1 publication Critical patent/NO313635B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/22—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with hetero atoms directly attached to ring nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/22—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with hetero atoms directly attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/26—Sulfur atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C307/00—Amides of sulfuric acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfate groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C307/04—Diamides of sulfuric acids
    • C07C307/06—Diamides of sulfuric acids having nitrogen atoms of the sulfamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Detergent Compositions (AREA)

Description

SULFQNAMID- METALL0PR0TEASE- INHIB1T0RER
Foreliggende oppfinnelse angår forbindelser som hemmer
metalloproteaser så som matriks-metalloproteaser, spesielt interstitiale kollagenaser, så vel som TN F-a- konvertase og beslektede
"sheddaser" (sheddases) og er derfor nyttige ved behandling av pattedyr som har sykdomstilstander som kan lindres ved hemning av slike metalloproteaser. Videre vedrører oppfinnelsen fremstilling av og anvendelse av forbindelsene, og farmasøytiske preparater som inneholder dem.
Matriks-metalloproteaser ("MMP") er en familie av proteaser (enzymer)
som er medvirkende ved nedbrytningen og omdannelsen av konnektive vev. Medlemmer av denne familie av endopeptidase-enzymer er til stede i forskjellige celletyper som foreligger i eller er forbundet med bindevev, så som fibroblaster, monocytter, makrofager, endotele celler og invasive eller metastasiske tumor-celler. MMP-ekspresjonen stimuleres av vekstfaktorer og cytokiner i det lokale vevsmiljø, hvor disse enzymer opptrer for å spesifikt nedbryte proteinkomponenter i den ekstracellulære matriks, så som kollagen, proteoglykaner (proteinkjerne), fibronektin og laminin. Disse allestedsnærværende ekstracellulære matrikskomponenter er til stede i den innvendige kledning av leddene, det interstitiale bindevev, grunnmembranene og brusken. For høy nedbrytning av ekstracellulære matrikser av MMP-
stoffer inngår i patogenesen til mange sykdommer, omfattende reumatoid artritt, osteoartritt, multippel sklerose, benresorptive sykdommer (så som osteoporose), kronisk obstruktiv pulmonal sykdom, restenose, cerebral hemoragi forbundet med slag, periodontal sykdom, avvikende angiogenese, tumorinvasjon og metastaser,
korneal og gastrisk sårdannelse, sårdannelse i huden, aneurysmal sykdom og i komplikasjoner ved diabetes. MMP-hemning er derfor anerkjent som et godt mål for terapeutisk intervensjon.
MMP-stoffene deler flere egenskaper, omfattende sink- og
kalsiumavhengighet, sekresjon som zymogener og 40-50%
aminosyresekvenshomologi. MMP-familien består for tiden av minst femten enzymer og omfatter kollagenaser, stromalysiner, gelatinaser,
matrilysin, metalloelastase og membran-MMP, som er angitt mer detaljert nedenfor nedenfor.
Interstitiale kollagenaser katalyserer den initielle og hastighetesbegrensende spaltning av de native kollagentyper I, II og III. Kollagen, det viktigste strukturelle protein i pattedyr, er en essensiell komponent i matriksen av mange vev, for eksempel brusk, ben, sener og hud. Interstitiele kollagenaser er meget spesifikke matriksmetalloproteaser som spalter disse kollagener, hvilket ga to fragmenter som spontant denaturerer ved fysiologiske temperaturer og derfor blir mottagelige for spaltning ved mindre spesifikke enzymer. Spaltning ved kollagenaser resulter i tap av strukturell integritet av målvev, i det vesentlige en irreversibel prosess. Der er for nærværende tre kjente humane kollagenaser. Den første er human fibroblast-kollagenase (HFC, MMP-1 eller kollagenase-1) som er produsert av en rekke celler omfattende fibroblaster og makrofager. Den andre er human nøytrofil-kollagenase (HNC, MMP-8 eller kollagenase-2) som hittil har bare vært påvist å produseres av nøytrofiler. Den senest oppdagede representant for denne gruppe av MMP-stoffer er human kollagenase-3 (MMP-13) som opprinnelig ble funnet i brystkarsinomer, men som siden har vist seg å være produsert av kondrocytter. Den eneste kollagenase som det er kjent forekommer i gnagere, er homologen av human kollagenase-3.
Gelatinasene omfatter to adskilte, men sterkt beslektede, enzymer: et 72-kD enzym (gelatinase A, HFG, MMP-2) utskilt av fibroblaster og en rekke andre celletyper og et 92-kD enzym (gelatinase B, HNG, MMP-9) frigjort av mononukleære fagocytter, nøytrofiler, korneale epitelceller, tumorceller, cytotrofoblaster og keratinocytter. Disse gelatinaser har vist seg å nedbryte gelatiner (denaturerte kollagener), kollagen av type IV (grunnmémbran) og V, fibronektin og uoppløselig elastin.
Stromalysin 1 og 2 har vist seg å spalte et stort utvalg av matrikssubstrater, omfattende laminin, fibronektin, proteoglykaner og kollagen av type IV og IX i deres ikke-heliske domener.
Matrilysin (MMP-7, PUMP-1) er vist seg å nedbryte et stort utvalg av matrikssubstrater omfattende proteoglykaner, gelatiner, fibronektin, elastin og laminin. Dets ekspresjon er blitt dokumentert i mononukleære fagocytter, rat uteruseksplantater fra rotter og sporadisk i tumorer. Andre mindre karakteriserte MMP-stoffer omfatter makrofag metalloelastase (MME, MMP-12), membran-MMP (MMP-14) og stromalysin-3 (MMP-11).
Inhibitorer av MMP tilveiebringer nyttige behandlinger for sykdommer forbundet med for høy nedbrytning av ekstracellulær matriks, så som artrittiske sykdommer (reumatoid artritt og osteoartritt), multippel sklerose, benresorptive sykdommer (så som osteoporose), forsterket kollagendestruksjon forbundet med diabetes, kronisk obstruktiv pulmonal sykdom, cerebral hemoragi forbundet med slag, periodontal sykdom, korneal eller gastrisk ulcerasjon, ulcerasjon av huden, tumorinvasion og metastase, aneurysmal sykdom så som abdominal aortisk aneurysmesykdom og avvikende angiogenese. Medvirkningen av individuelle kollagenaser i nedbrytningen av vevskollagener avhenger trolig markert av vevet. Vevsdistribusjonen av humane kollagenaser antyder at kollagenase-3 er den viktigste deltager i nedbrytningen av kollagenmatriksen for brusk, mens kollagenase-1 sannsynligvis er mer involvert i vevsomdannelsen i huden og andre bløtvev. Således er inhibitorer som er selektive for kollagenase-3 i forhold til kollagenase-1 foretrukket for behandling av sykdommer forbundet med brusk-erosjon, så som artritt, etc.
Noen inhibitorer av MMP er også kjent for å hovedsakelig hemme frigjøringen av tumornekrosefaktor (TNF) fra cellene, og derfor kan de anvendes ved behandling av tilstander mediert av TNF. Slike anvendelser omfatter, men er ikke begrenset til, behandlingen av inflammasjon, feber, kardiovaskulære effekter, hemoragi, koagulering og akutt faserespons, kakeksi og anoreksi, akutte infeksjoner, sjokk-tilstander, restenose, implantat-reaksjoner og autoimmune sykdommer. Forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse kan hemme TNF-frigjøring uten å hemme MMP-stoffene.
I tillegg til disse virkninger på frigjøringen av TNF fra cellene har MMP-inhibitorene og beslektede forbindelser også vist seg å hemme frigjøringen av andre biologisk aktive molekyler fra cellene, omfattende oppløselige reseptorer (CD30 og reseptorer for TNF (p55 og p75), IL-6, IL-1 og TSH), adhesjonsmolekyler ( f. eks., L-selectin, ICAM-1, fibronectin) og andre vekstfaktorer og cytokiner, omfattende Fas-ligand, TGF-a, EGF, HB-EGF, SCF og M-CSF. Frigjøringen av slike molekyler underletter flere proteolytiske proteiner kjent som "sheddaser". Hemning av frigjøringen eller utskillelsen av slike molekyler ved å hemme sheddasene kan være velgjørende i flere sykdomstilstander, omfattende reumatoid artritt, multippel sklerose, vaskulær sykdom, Type ll-diabetes, HIV, kakeksi, psoriasis, allergi, hepatitt, inflammatorisk tarmsykdom og kreft. Siden ikke-spesifikk hemning av de utskillende enzymer (sheddaser) kan ha motsatte farmakologiske virkninger, vil selektivitet være en spesiell fordel, f.eks. hemning av TNF-frigjøringen uten samtidig hemning av TNF-reseptorfrigjøringen.
Utformingen og anvendelsen av MMP-inhibitorene er beskrevet, for eksempel i J. Enzym Inhibition, 2, 1-22 (1987); Drug News & Prospectives, 3(8), 453-458 (1990); Arthritis og Rheumatism, 36(2), 181-189 (1993); Arthritis and Rheumatism, 34(9), 1073-1075 (1991); Seminars in Arthritis and Rheumatism, 19(4), Supplement 1 (Februar), 16-20 (1990); Drugs of the Future, 15(5), 495-508 (1990); Annals N. Y. Acad. Sei., 157, (1996) og J. Enzym Inhibition, 2, 1-22 (1987). MMP-inhibitorer er også gjenstand for forskjellige patenter og patentsøknader, for eksempel U.S. Patent Nr. 5,189,178 og 5,183,900, europeisk publisert patentsøknad 438 223, 606 426 og 276 436 og Patent Cooperation Treaty International Applikations 92/21360, 92/06966, 92/09563 og 94/25434.
I et første aspekt angår foreliggende oppfinnelse forbindelser med formel (I):
hvori:
R 1 og R 2 er uavhengig valgt fra hydrogen, Ci-C6-alkyl, C2-C7-alkenyl,
C3-C6-cykloalkyl, hydroksy-CrC6-alkyl, Ci-C6-alkoksy-d-C6-alkyl, CrC6 -alkyltio-d-C6-alkyl, pyridyltio-Ci-C6-alkyl, d-C6-alkoksykarbonyl-C-i-C6-alkyl, di-Ci-C6-alkylaminokarbonyl-Ci-Ce-alkyl, d-C6-alkylsulfinyl-d-C6-alkyl, d-C6-alkylsulfonyl-d-C6-alkyl, Ci-C6-alkoksykarbonylamino-Ci-C6-alkyl, <*>indolyl-Cr C6-alkyl, pyridyl-Ci-C6-alkyl, fenyl, fenyl-Ci-C6-alkyl, fenyl-d-C6-alkoksy-CrC6-alkyl, Ci-C6-alkylen(CO)X hvor X er fenyl-Ci-C6-alkoksy, fenyltio-CrC6-alkyl, fenyl-d-C6-alkyltio, tienyl-d-C6-alkyl eller fenyl-Ci-C6-alkoksykarbonylamino-Ci-C6-alkyl, hvor fenylgruppene eventuelt er substituert med OH eller
1 2
halogen, tetrahydropyranyl, tienyl; eller R og R sammen med karbonatomet som de er bundet til danner en C3-C6 cykloalkyl-, tetrahydropyranyl- eller piperidinylgruppe, som er eventuelt substituert med d-C6-alkylsulfonyl;
R 3 er hydrogen, d-C6-alkyl, hydroksy-d-C6-alkyl, isotiazolyltio-d-C6-alkylfenyl-d-C6-alkyl, pyridyl-Ci-C6-alkyl, morfolino-d-C6-alkyl, fenyl, fenyl-d-C6-alkyl, (difenylmetyl)-d-C6-alkyl, eller d-C6-alkylen(CO)X hvor X er d-C6-alkyl, d-C6-alkoksy-Ci-C6-alkyl eller di-CT-Ce-alkylamino-Ci-Ce-alkyl;
3 12
eller R sammen med enten R eller R og atomene som de er bundet til danner en piperidino, tiomorfolino, tetrahydroisokinolino, piperazino, azabicyklo-C3-C6 cykloalkyl eller morfolino, hvilke grupper er eventuelt substituert med én eller flere grupper valgt blant d-C6-alkyl, d-C6-alkoksykarbonyl, OH, C3-C6cykloalkyl- d-C6-alkyl, d-C6-
alkanoyl, CrC6-dialkylamino- CrC6-alkyl, pyridylkarbonyl, tienylkarbonyl, fenyl-d-Cralkylaminokarbonyl, C3-C6 cykloalkylkarbonyl, formyl, pyrrolidinkarbonyl, amino-d-C6-alkanoyl, fenylaminokarbonyl, fenyl-Ci-C6-alkoksykarbonyl, CrC6-alkylaminokarbonyl, tetrahydropyranylkarbonyl, di-d-C6-alkylaminosulfonyl, di-Ci-C6-alkylaminofosforyl, di-Ci-C6-alkylaminokarbonyl, morfolinokarbonyl, pyrazinylkarbonyl, CV Ct>- halogenalkyl eller aminokarbonyl-d-C6-alkyl;
R10 er-NR11 OR12 hvor:
R 11 og R <12> er uavhengig valgt fra hydrogen, CrC6-alkyl, fenyl-C-i-C6- alkyl eller morfolino-Ci-C6-alkyl;
R 20 og R 21 er uavhengig valgt fra hydrogen, Ci-C6-alkyl, bifenyl-Ci-C6-alkyl eller fenyl-CrC6-alkyl; eller indolyl-d-C6-alkyl, eventuelt substituert med halogen, eller R 20 og R<21 >sammen med nitrogenatomet som de er bundet til danner en heterocykloamino-gruppe valgt blant piperidino, morfolino, piperazino, tetrahydrokarbolino, azetidino, pyrrolidino, tetrahydropyridino eller 5,7-dihydropyrrolo[3,4-d]pyrimidinyl, 1,2,3,4-tetrahydrobenzo[4,5]furo[2,3-c]pyridinyl, 2,3,4,9-tetrahydro-1 H-beta-karbolinyl, 4,5,6,7-tetrahydro-3H-imidazo[4,5-c]pyridinyl, 4,5,6,7-tetrahydro-1 H-pyrrolo[3,2-c]pyridinyl, 5,6,7,8-tetrahydro-imidazo[1,2-a]pyrazinyl, 4,5,6,7-tetrahydro-1 H-pyrazolo[4,3-c]pyridinyl, 4,5,6,7-tetrahydro-1 H-pyrrolo[3,2-c]pyridinyl, 1,2,3,4-tetrahydropyrazino[1,2-a]indolyl, 1,2,3,4- tetrahydrobenzo[4,5-]furo[2,3-c]pyridinyl, hvilke grupper eventuelt er substituert med C3-C6 cykloalkyl, C-i-C6-alkoksy, OH, halogen, CrC6-alkyl, fenoksy (eventuelt substituert med halogen, pyridyl eller imidazolyl), fenyl-CrC6-alkoksy, fenyl-Ci-C6-alkylkarbonyl, pyridyl (eventuelt substituert med halogen), fenyl-Ci-C6-alkylaminokarbonyl-Ci-C6-alkyl, fenyltio (eventuelt substituert med halogen) fenyl-CrC6-alkyl (eventuelt substituert med OH i alkylkjeden og halogen, fenyl eller fenoksy i fenylringen), pyridyloksy (eventuelt substituert med halogen eller C-i-C6-alkyl), fenylamino (eventuelt substituert med N02), benzoyl (eventuelt substituert med halogen, Ci-C6-alkyl, CrC6-alkoksy, fenoksy, CF3, fenyl, Ci-C6-alkoksysulfonyl, Ci-C6-halogenalkyltio, Ci-C6-alkyltio, hydroksyamino eller amino), benzoksazolyl (eventuelt substituert med fenyl), kinolinyloksy, benzimidazolyl (eventuelt substituert med okso eller halogen), fenylaminokarbonyl (eventuelt substituert med halogen, fenoksy, fenyl eller benzyl), imidazolyl (eventuelt substituert med fenyl), tiazolyl (eventuelt substituert med fenyl), indolyl (eventuelt substituert med halogen), benzisoksazolyl (eventuelt substituert med halogen), benzoyloxin (eventuelt substituert med halogen), fenylsulfonyl (eventuelt substituert med halogen), dioksolanyl (eventuelt substituert med halogen-substituert fenyl) tienylkarbonyl (eventuelt substituert med halogen), benzotienylkarbonyl, Ci-C6-alkyl-fenylaminokarbonyl (hvor fenylgruppen er eventuelt substituert med halogen), benzotienyl, morfolinokarbonyl, indolyl (eventuelt substituert med halogen, Ci-C6-alkyl, Ci-C6-alkoksy, OH, CN, CrC6-alkanoylamino, tri-Ci-C6-alkylsilyl-Ci-C6-alkylsulfonyl eller d-C6-alkylsulfonyl), pyridylkarbonyl, pyridyl (eventuelt substituert med halogen, tienyl, N02 eller CF3), naftyl, kinolinyl, fenyl-Cr C6-alkylaminokarbonyl (eventuelt substituert med halogen), pyridyltio, isoindolinyl, triazolyl (eventuelt substituert med halogen), benzotriazol (eventuelt substituert med halogen) pyrrol (eventuelt substituert med halogen-substituert fenyl) eller fenyl (eventuelt substituert med halogen, Ci-C6-alkoksy, Ci-C6-alkyl, N02) CN, fenyl-CrC6-alkoksy, fenoksy, fenyl, Ci-C6 halogenalkyl eller pyridyl-CrC6-alkoksy), tienylkarbonyl, eventuelt substituert med halogen;
og deres farmasøytisk akseptable salter, estere derav, karbamater derav, individuelle isomerer og blandinger av isomerer, forutsatt at
20 21
R og R sammen med nitrogenatomet som de er bundet til ikke danner en morfolinoring
13 2 (i) når R og R er hydrogen og R erfenyl-Ci-C6-alkyl; eller (ii) når R<1> og R3 sammen med atomene som de er knyttet til danner en tetrahydroisokinolinring og R<2> er hydrogen.
I et andre aspekt angår foreliggende oppfinnelse
karboksylsyreforbindelser representert ved formel (I):
hvor:
1 2 R og R er uavhengig valgt fra hydrogen, alkyl, alkenyl, halogenalkyl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, fenyl, fenylalkyl, heteroaryl, heteroaralkyl, heterocyklo, heterocykloalkyl, heteroalkyl som definert i krav 1, eller -(alkylen)-C(0)-X hvor X er alkyl, halogenalkyl, alkoksy,
halogenalkyloksy, amino, monosubstituert amino, disubstituert amino, fenyl, fenylalkyl, fenyloksy, heteroaryloksy, hydroksy, fenylalkyloksy, heteroaralkyloksy eller heteroaryl som definert i krav 1, eller R 1 og R 2 sammen med karbonatomet som de er bundet til danner en karbocyklisk gruppe eller en heterocyklisk gruppe;
R er hydrogen, alkyl, alkenyl, halogenalkyl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl,
fenyl, fenylalkyl, fenylalkenyl, heteroaryl, heteroaralkyl, heteroaralkenyl, heterocykloalkyl, heteroalkyl som definert i krav 1, (difenylmetyl)alkyl eller -(alkylen)-C(0)-X hvor X er alkyl, halogenalkyl, alkoksy, halogenalkyloksy, amino, monosubstituert amino, disubstituert amino, fenyl, fenylalkyl, fenyloksy, heteroaryloksy, hydroksy, fenyalkyloksy, heteroaralkyloksy eller
3 1 heteroaryl som definert i krav 1; eller R sammen med enten R
eller R o og atomene som de er bundet til danner en heterocykloaminogruppe;
R<10> er-OH;
20
R er hydrogen eller alkyl; og
R 21 er cykloalky lalkyl, fenyl, fenylalkyl, fenylalkenyl, heteroaralkyl eller
heteroaralkenyl som definert i krav 1; eller
R 20 og R 21 sammen med nitrogenatomet som de er bundet til, danner
enten:
(i) en heterocykloaminogruppe substituert med minst én substituent valgt fra cykloalkyl, cykloalkylalkyl, fenyl, fenylalkyl, heteroaryl, heteroaralkyl som definert i krav 1, cykloalkyl-Q-, aryl-Q- eller heteroaryl-Q- hvor Q er en alkylenkjede hvor en metylengruppe er eventuelt erstattet med -C(O)-, -O-, -S(0)n- (hvor n er et helt tall fra 0 til 2), -NR- (hvor R er hydrogen eller alkyl), -NR<a>C(0)-,
-C(0)NR<a->(hvor Ra er hydrogen eller alkyl), -NR<b>S02- eller -
K K
SO2NR - (hvor R er hydrogen eller alkyl); (ii) en heterocykloaminogruppe som definert i krav 1, som er kondensert til en cykloalkyl-, fenyl- eller heteroarylring som definert i krav 1; eller (iii) en eventuelt substituert tetrahydropyridin- eller heksahydroazepin-20 21 3
ring; eller hver av R eller R sammen med R danner en
alkylengruppe; og
deres farmasøytisk godtagbare salter, promedikamenter, individuell isomerer og blandinger av isomerer, forutsatt at: 12 3
(i) R , R og R er ikke alle hydrogen; og
når R 1 og R 3 er hydrogen og R 2 er alkyl, da er R 21 ikke pyridylalkyl, med det forbehold at 2-heksahydroazepin-1-ylsulfonylamino-4-metyl-pentansyre er utelukket.
I et tredje aspekt angår oppfinnelsen farmasøytiske preparater inneholdende en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse med formel (I) eller dens farmasøytisk godtagbare salt og et farmasøytisk godtagbart tilsetningsmiddel.
I et fjerde aspekt angår oppfinnelsen anvendelse av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse til fremstilling av farmasøytiske preparater for behandling av en sykdom hos et pattedyr som kan behandles ved administrering av en metalloproteinase-inhibitor.
I et femte aspekt tilveiebringer foreliggende oppfinnelse fremgangsmåter for fremstilling av forbindelser med formel (I).
Definisjoner
Hvis ikke annet er angitt, har de følgende uttrykk anvendt i beskrivelsen og kravene de betydninger som er angitt nedenfor: "Alkyl" betyr en lineær mettet monovalent hydrokarbonrest på én til seks karbonatomer eller en forgrenet mettet monovalent hydrokarbonrest på tre til seks karbonatomer, f.eks., metyl, etyl, propyl, 2-propyl, pentyl og lignende.
"Alkylen" betyr en lineær mettet divalent hydrokarbonrest på én til seks karbonatomer eller en forgrenet mettet divalent hydrokarbonrest på tre
til seks karbonatomer, f.eks., metylen, etylen, propylen, 2-metylpropylen, pentylen og lignende.
"Alkenyl" betyr en lineær monovalent hydrokarbonrest på to til seks karbonatomer eller en forgrenet monovalent hydrokarbonrest på tre til seks karbonatomer, inneholdende minst én dobbeltbinding, f.eks., etenyl, propenyl og lignende.
"Alkenylen" betyr en lineær divalent hydrokarbonrest på to til seks karbonatomer eller en forgrenet monovalent hydrokarbonrest på tre til seks karbonatomer, inneholdende minst én dobbeltbinding, f.eks., etenylen, 2-propenylen og lignende.
"Halogen" betyr fluor, klor, brom eller jod, fortrinnsvis fluor og klor.
"Halogenalkyl" betyr alkyl substituert med én eller flere like eller forskjellige halogenatomer, f.eks., -CH2CI, -CF3, -CH2CF3, -CH2CCI3 og lignende.
"Cykloalkyl" betyr en mettet monovalent cyklisk hydrokarbonrest på tre til seks ringkarbonatomer, f.eks., cyklopropyl, cyklopentyl, cykloheksyl og lignende.
"Eventuelt" betyr at den deretter beskrevne foreteelse eller omstendighet kan, men behøver ikke, forekomme og at beskrivelsen omfatter tilfeller hvor foreteelsen eller omstendigheten opptrer og tilfeller hvor den ikke opptrer.
"Amino-beskyttelsesgruppe" angir de organiske grupper beregnet på å beskytte nitrogenatomene mot uønskede reaksjoner under syntetiske prosedyrer f.eks., benzyl, benzyloksykarbonyl (CBZ), tert-butoksykarbonyl (Boe), trifluoracetyl, 2-trimetylsilyl-etansulfonyl (SES) og lignende.
Forbindelser som har samme molekylformel, men avskiller seg i atomenes nature eller bindingssekvens eller atomenes romlige anordning, kalles „isomerer". Isomerer som adskiller seg i atomenes romlige anordning, kalles „stereoisomerer«.
Stereoisomerer som ikke er speilbilder av hverandre, kalles "diastereomerer", og de som er ikke-superponbare speilbilder av hverandre, kalles „enantiomerer«. Når en forbindelse har et asymmetrisk senter, for eksempel hvis den er bunded til fire forskjellig grupper, er et par av enantiomerer mulig. En enantiomer kan karakteriseres ved den absolutte konfigurasjon av sitt asymmetriske senter og beskrives ved R- og S-sekvensreglene angitt av Cahn og Prelog eller ved den måte molekylet roterer det polariserte lys' plan og betegnes som høyredreiende eller venstredreiende (dvs. som (+)-hhv.(-)-isomerer). En chiral forbindelse kan eksistere som enten en individuell enantiomer eller som en blanding derav. En blanding inneholdende like andeler av enantiomerene kalles en "racemisk blanding".
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan ha ett eller flere asymmetriske sentere; slike forbindelser kan derfor fremstilles som individuelle ( R)- eller (S)-stereoisomerer eller som blandinger derav.
1R2
Hvis for eksempel R -og -substituentene i en forbindelse med formel (I) er forskjellige, da er karbonatomet som de er bundet til, et asymmetrisk senter, og derfor kan forbindelsen med formel (I) eksistere som en ( R)- eller (S)-stereoisomer. Med mindre det er angitt på annen måte, er beskrivelsen eller benevnelsen av en spesiell forbindelse i beskrivelsen og kravene ment å omfatte både individuelle enantiomerer og blandinger, racemiske eller andre. Metodene for bestemmelsen av stereokjemien og separeringen av stereoisomerer er velkjent på området (se omtale i Chapter 4 i „Advanced Organic Chemistry«, 4. utgave J. March John Wiley and Sons, New York, 1992).
Et "farmasøytisk godtagbart tilsetningsmiddel" betyr et tilsetningsmiddel som er nyttig ved fremstilling av et farmasøytisk preparat som er generelt trygt, ikke-toksisk og hverken biologisk eller på annen måte uønsket og omfatter et tilsetningsmiddel som er godtagbart for veterinær anvendelse så vel som human farmasøytiske anvendelse. Et "farmasøytisk godtagbart tilsetningsmiddel" som anvendes i beskrivelsen og kravene omfatter både et og flere slike tilsetningsmidler.
Et "farmasøytisk godtagbart salt" av en forbindelse betyr et salt som er farmasøytisk godtagbart, og som har moderforbindelsens ønskede farmakologiske aktivitet. Slike salter omfatter: (1) syreaddisjonssalter, dannet med uorganiske syrer så som saltsyre, bromhydrogensyre, svovelsyre, salpetersyre, fosforsyre og lignende; eller dannet med organiske syrer så som eddiksyre, propionsyre, heksansyre, cyklopentanpropionsyre, glykolsyre, pyrodruesyre, melkesyre, malonsyre, ravsyre, eplesyre, maleinsyre, fumarsyre, vinsyre, sitronsyre, benzosyre, 3-(4-hydroksybenzoyl)benzosyre, kanelsyre, mandelsyre, metansulfonsyre, etansulfonsyre, 1,2-etan-disulfonsyre, 2-hydroksyetansulfonsyre, benzensulfonsyre, 4-klorbenzensulfonsyre, 2-naftalensulfonsyre, 4-toluensulfonsyre, kamfersulfonsyre, 4-metylbicyklo[2,2,2]-okt-2-en-1-karboksylsyre, glukoheptonsyre, 4,4'-metylenbis- (3-hydroksy-2-en-1-karboksylsyre), 3-fenylpropionsyre, trimetyleddiksyre, tertiær butyleddiksyre, laurylsvovelsyre, glukonsyre, glutaminsyre, hydroksynaftasyre, salicylsyre, stearinsyre, mukonsyre og lignende; eller (2) salter dannet når et surt proton som forekommer i moder-forbindelsen, enten er erstattet med et metallion, f.eks., et alkalimetallion, et jordalkalimetallion eller et aluminiumion; eller koordinater med en organisk base så som etanolamin, dietanolamin, trietanolamin, trbmetamin, A/-metylglukamin og lignende.
Nomenklatur
Benevnelsen og nummereringen av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse er illustrert nedenfor.
Nomenklaturen anvendt i denne ansøkning er generelt basert på IUPAC-anbefalingene, f.eks., en forbindelse med formel (I): hvor R<10> er-NHOH, R1 er2-propyl, R<2> er hydrogen, R<3> er benzyl, stereokjemien ved karbonatomet som R og R 2 er tilknyttet, er (RS), og R 20 og R 21 sammen med nitrogenatomet som de er bundet til, danner en piperidinoring substituert i 4-stillingen med fenoksy, kalles N-hydroksy-2-(RS)-{[benzyl-4-(fenoksy)piperidin-1-sulfonyl]amino}-3-metylbutyramid;
10 1 2 3
hvor R er -OH, R er Me, R og R er hydrogen, stereokjemien ved
19- 20 21 karbonatomet som R og R er tilknyttet, er (RS), og R og R sammen med nitrogenatomet som de er bundet til, danner en piperazinoring substituert ved 4-stillingen med 4-klorfenyl, kalles 2-(RS)-{[4-(4-klorfenyl)piperazin-1-sulfonyl]-amino}propionsyre;
10 1 2 3
hvor R er -NHOH, R og R danner en cyklopentanring, R er
1 2
hydrogen, stereokjemien ved karbonatomet som R og R er tilknyttet, er (RS), og R 20 og R 21 sammen med nitrogenatomet som de er bundet til, danner en piperazinoring substituert i 4-stillingen med 4-klorfenyl, kalles N-hydroksy-1 -{[4-(4-klorfenyl)piperazin-1 -sulfonyl]amino}cyklopentan-1 - .
(RS)-karboksamid; og
10 1 3 2
hvor R er -NHOH, R og R danner en piperidinring, R er hydrogen, stereokjemien ved karbonatomet som R og R 2 er tilknyttet, er (R), og
20 21
R og R sammen med nitrogenatomet som de er bundet til, danner en piperazinoring substituert i 4-stillingen med fenoksy, kalles N-hydroksy-1 -
[4-(fenoksy)piperazin-1-sulfonyl]piperidin-2-(R)-karboksamid.
10 2 1 3
hvor R er -NHOH, R er hydrogen, R og R sammen med nitrogenatomet som de er bundet til, danner en piperazinoring substituert i 4-20 21
stillingen med N,N-dimetylaminokarbonyl, og R og R sammen med nitrogenatomet som de er bundet til, danner et 1,2,3,6-tetrahydropyridin
substituert i 4-stillingen med 4-fluorfenyl, kalles N-hydroksy-4-(N,N-dimetylaminokarbonyl)-1-[4-(4-fluorfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-1-sulfonyl]piperazin -2-(R)-karboksamid.
FORETRUKNE UTFØRELSESFORMER
Selv om den videste definisjon ifølge foreliggende oppfinnelse er angitt i krav 1 og 44 av oppfinnelsen, er visse forbindelser med formel (I) foretrukket.
Disse fremgår av henholdsvis kravene 2-44 og 45-77.
Innenfor denne gruppe er spesielt foretrukne forbindelser de forbindelser hvor den romlige anordning av gruppene ved karbonatomet som R og R<2 >er tilknyttet, som vist i fig. 1 nedenfor.
Eksempler på spesielt foretrukne forbindelser er: N-hydroksy-2-(R)-{[4-(4-klorfenoksy)piperidin-1-sulfonyl]amino}-3-metyl-butyramid. N-hydroksy-2-(R)-{[4-(5-klorpyridin-2-yloksy)piperidin-1-sulfonyl]amino}-3-etylbutyramid. N-hydroksy-2-(R)-{[4-(4-fluorfenoksy)piperidin-1-sulfonyl]amino}-3-metyl-butyramid. N-hydroksy-2-(R)-{[4-(4-klorfenyl)piperazin-1-sulfonyl]amino}-3-metyl-butyramid. N-hydroksy-2-(R)-{[4-(4-benzyloksyfenyl)piperazin-1-sulfonyl]amino}-3-metyl-butyramid. N-hydroksy-2-(R)-{[4-(5-klorpyridin-2-yl)piperazin-1-sulfonyl]amino}-3-metyl-butyramid. N-hydroksy-2-(R)-{[4-(2-fenylbenzoksazol-5-yl)piperazin-1-sulfonyl]amino}-3-metylbutyramid. N-hydroksy-1-[4-(fenoksy)piperidin-1-sulfonyl]piperidin-2-(RS)-karboksamid. N-hydroksy-1-[4-(fenyltio)piperidin-1-sulfonyl]piperidin-2-(RS)-karboksamid. N-hydroksy-1-[4-(pyridin-4-yltio)piperidin-1-sulfonyl]piperidin-2-(R)-karboksamid. N-hydroksy-1-[4-(4-klorfenyl)piperazin-1-sulfonyl]piperidin-2-(RS)-karboksamid. N-hydroksy-1-[4-(4-klorbenzoyl)piperidin-1-sulfonyl]piperidin-2-(R)-karboksamid. N-hydroksy-1-[4-(6-klorindol-3-yl)piperidin-1-sulfonyl]piperidin-2-(RS)-karboksamid. N-hydroksy-1-[4-(5-fluorindol-3-yl)piperidin-1-sulfonyl]piperidin-2-(RS)-karboksamid. N-hydroksy-4-acetyl-1 -[4-(4-klorbenzoyl)piperidin-1 - sulfonyl]piperazin-2-(RS)-karboksamid. N-hydroksy-2-(R)-3-(R)-{[4-(5-klorpyridin-2-yloksy)piperidin-1-sulfonyl]amino}-3-metylvaleramid. N-hydroksy-2-(R)-{[4-(5-klorpyridin-2-yloksy)piperidin-1-sulfonyl]amino}-4-metyl-valeramid. N-hydroksy-2-(R)-3-(S)-{[4-(6-klorpyridin-2-yloksy)piperidin-1-sulfonyl]amino}-3-metylvaleramid. N-hydroksy-2-(R)-{[4-(6-klorpyridin-2-yloksy)piperidin-1-sulfonyl]amino}-4,4-dimetylvaleramid. N-hydroksy-1-[4-(5-klorpyridin-2-yloksy)piperidin-1-sulfonyl]piperidin-2-(RS)-karboksamid. N-hydroksy-1-[4-(5-klorindol-3-yl)piperidin-1-sulfonyl]piperidin-2-(RS)-karboksamid. N-hydroksy-1-[4-(5-klorbenzotriazol-1-yl)piperidin-1-sulfonyl]piperidin-2-(RS)-karboksamid. N-hydroksy-4-acetyl-1 -[4-(6-metylindol-3-yl)piperidin-1 - sulfonyl]piperazin-2-(RS)-karboksamid. N-hydroksy-1 -[4-(4-klorbenzoyl)piperidin-1 -sulfonyl]-4-formylpiperazin-2-(RS)-karboksamid. N-hydroksy-2-(R)-{[4-(5-klorpyridin-2-yl)piperazin-1-sulfonyl]amino}-valeramid. N-hydroksy-2-(/?)-{[4-(5-klorpyridin-2-yl)piperazin-1-sulfonyl]amino}-4-metyl-valeramid. N-hydroksy-2-(R)-{[4-(4-cyanofenyl)piperazin-1-sulfonyl]amino}-3-metyl-butyramid. N-hydroksy-2-(R)-{[4-(4-klorfenylaminokarbonyl)piperazin-1-sulfonyl]amino}-3-metylbutyramid. N-hydroksy-2-(R)-{[4-(4-klorfenyl)piperazin-1-sulfonyl]amino}valeramid. N-hydroksy-1-[4-(5-klorpyridin-2-yl)piperazin-1-sulfonyl]piperidin-2-(RS)-karboksamid. N-hydroksy-1-[4-(4-klorbenzoyl)piperidin-1-sulfonyl]-4-(N,N-dimetylamino-karbonyl)piperazin-2-(R)-karboksamid. N-hydroksy-4-(N,N-dimetylaminokarbonyl)-1-[4-(4,5,6,7-tetrafluorindol-3-yl)-piperidin-1-sulfonyl]piperazin-2-(R)-karboksamid. N-hydroksy-4-(N,N-dimetylaminosulfonyl)-1-[4-(4,5,6,7-tetrafluorindol-3-yl)-piperidin-1-sulfonyl]piperazin-2-(/?)-karboksamid. N-hydroksy-1-[4-(4-klorbenzoyl)piperidin-1-sulfonyl]-4-(N,N-dimetylamino-sulfonyl)piperazin-2-(R)-karboksamid. N-hydroksy-1-[4-(4-klorbenzoyl)piperidin-1-sulfonyl]-4-(1,4-pyrazin-2-ylkarbonyl)-piperazin-2-(R)-karboksamid.
N-hydroksy-1-[4-(5-cyanoindol-3-yl)piperidin-1-sulfonyl]-4-(morfolin-4-yl-karbonyl)piperazin-2-(R)-karboksamid. N-hydroksy-1-[4-(5-cyanoindol-3-yl)piperidin-1-sulfonyl]piperidin-2-(R)-karboksamid.
N-hydroksy-1-[4-(4,5,6,7-tetrafluorindol-3-yl)piperidin-1-sulfonyl]piperidin-2-(R)-karboksamid.
N-hydroksy-2-(R)-(4-fluorfenyl)-2-{[4-(4-fluorfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-1-sulfonyl]amino}acetamid. N-hydroksy-1-[4-(4-fluorfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-1-sulfonyl]pjperidin-2-(R)-karboksamid.
N-hydroksy-1-[4-(4-fluorfenyl)piperidin-1-sulfonyl]piperidin-2-(R)-karboksamid.
N-hydroksy-1-[4-(4-fluorfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-1-sulfonyl]-4-(2,2,2-trifluoretyl)piperazin-2-(R)-karboksamid.
N-hydroksy-1 -[4-(4-fluorfenyl)piperidin-1-sulfonyl]-4-(2,2,2-trifluoretyl)-piperazin-2-(R)-karboksamid. N-hydroksy-1-[4-(4-fluorfenyl)piperidin-1-sulfonyl]-4-(morfolin-4-ylkarbonyl)-piperazin-2-(R)-karboksamid. N-hydroksy-1-[4-(4-fiuorfenyl)piperidin-1-sulfonyl]-4-(morfolin-4-ylsulfonyl)-piperazin-2-(R)-karboksamid. N-hydroksy-1-[4-(4-fluorfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-1-sulfonyl]-4-(morfolin-4-ylsulfonyl)piperazin-2-(R)-karboksamid. N-hydroksy-4-(N,N-dimetylaminosulfonyl)-1-[4-(4-fluorfenyl)piperidin-1-sulfonyl]piperazin-2-(R)-karboksamid. N-hydroksy-4-(N,N-dimetylaminosulfonyl)-1-[4-(4-fluorfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-1-sulfonyl]piperazin-2-(R)-karboksamid. N-hydroksy-4-[bis(N,N-dimetylaminofosforyl)]-1-[4-(4-fluorfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-1 -sulfonyl]piperazin-2-(R)-karboksamid.
N-hydroksy-4-[bis(N,N-dimetylaminofosforyl)]-1-[4-(4-fluorfenyl)-piperidin-1-sulfonyl]piperazin-2-(R)-karboksamid. N-hydroksy-4-(N,N-dimetylaminokarbonyl)-1-[4-(4-fluorfenyl)-1,2,3,6-tetrahydro-pyridin-1-sulfonyl]piperazin-2-(R)-karboksamid.
N-hydroksy-4-(2,4-difluorfenylaminokarbonyl)-1-[4-(4-fluorfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropiperidin-1 -sulfonyl]piperazin-2-(R)-karboksamid.
N-hydroksy-4-(N,N-dimetylaminokarbonyl)-1-[4-(4-fluorfenyl)piperidin-1-sulfonyl]piperazin-2-(R)-karboksamid. N-hydroksy-4-(N,N-dimetylaminokarbonyl)-1-[4-(4-fluorfenyl)-3-okso-piperazin-1-sulfonyl]piperazin-2-(R)-karboksamid. N-hydroksy-4-(N,N-dimetylaminokarbonyl)-1-[4-(4-fluorfenyl)-3-okso-piperidin-1-sulfonyl]piperazin-2-(R)-karboksamid. N-hydroksy-4-(N,N-dimetylaminokarbonyl)-1-[4-(4-fluorfenyl)-5-hydroksy-1,2,3,6-tetrahydropiperidin-1 -sulfonyl]piperazin-2-(R)-karboksamid.
2-[benzyl-(benzylmetylaminosulfonyl)amino]eddiksyre. 2-(R)-{benzyl-[(4-bifenylmetyl)metylaminosulfonyl)]amino]-3-metylsmørsyre.
2-(R)-{[4-(4-klorfenyl)piperidin-1-sulfonyl]amino}propionsyre.
2-(R)-{[4-(5-klorpyridin-2-yloksy)piperidin-1-sulfonyl]amino}-3-metylsmørsyre.
1-[4-(6-fluorbenzisotiazol-3-yl)piperidin-1-sulfonyl]piperidin-2-(R)-karboksylsyre. 1 -[4-(6-klorindol-3-yl)piperidin-1 -sulfonyl]piperidin-2-(R)-karboksylsyre.
1- [4-(4-kiorfenyl)piperidin-1-sulfonyl]-4-(N,N-dimetylaminokarbonyl)-piperazin-2-(R)-karboksylsyre.
4-(N,N-dimetylaminokarbonyl)-1-[4-(4-fluorfenyl)piperidin-1-sulfonyl]piperazin-2-(R)-karboksylsyre.
2- (R)-{[4-(4-klorfenyl)piperazino-1-sulfonyl]amino}propionsyre. 2-(R)-{[4-(4-fluorfenyl)piperazino-1-sulfonyl]amino}eddiksyre. 2-(R)-{[4-(4-klorfenyl)piperazino-1-sulfonyl]amino}eddiksyre. 2-(R)-{[4-(pyridin-4-ylmetyloksyfenyl)piperazino-1-sulfonyl]amino}-3-metylsmørsyre.
6-benzyloksykarbonylamino-2-(R)-{[4-(5-klorfenyl)piperazino-1-sulfonyl]amino}-heksansyre.
2-(RH[4-(4-fluorfenyl)-1f2,3,6-tetarhydTopyridin-1-sulfonyl]amino}-3-metyl-smørsyre.
N-hydroksy-2-(R;-{[4-(4-fluorfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-1-sulfonyl]amino}-3-metylbutyramid.
N-hydroksy-2-(R;-{[4-(4-fluorfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-1-sulfonyl]amino}-3,3-dimetylbutyramid.
1-[4-(4-fluor-3-metylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-1-sulfonyl]piperidin-2-(R)-karboksylsyre.
1 -[4-(3-klor-4-fluorfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-1 - sulfonyl]piperidin-2-(R)-karboksylsyre. 1- [4-(4-fluorfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-1-sulfonyl]-4-(N,N-dimetylamino-karbonyl)piperazin-2-(R)-karboksylsyre. 1 -[4-(4-klorfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-1 -sulfonyl]- 4-(N,N-dimetylamino-sulfonyl)piperazin-2-(R)-karboksylsyre. N-hydroksy-1-[1,2,3,4-tetrahydro-6etø-karbolin-2-sulfonyl]piperidin-2- (R)-karboksamid.
N-hydroksy-4-(N,N-dimetylaminokarbonyl)-1 -[7-fluor-1,2,3,4-tetrahydro-befa-karbolin-2-sulfonyl]piperazin-2-(R)-karboksamid. N-hydroksy-4-aminokarbonyl-1 -[4-(4-klorbenzoyl)piperidin-1 - sulfonyl]piperazin-2-(R)-karboksamid. N-hydroksy-1-[4-(5-fluorindol-3-yl)piperidin-1-sulfonyl]-4-formylpiperazin-2-(R)-karboksamid. N-hydroksy-4-acetyl-1 -[4-(5-fluorindol-3-yl)piperidin-1 - sulfonyl]piperazin-2-(R)-karboksamid.
N-hydroksy-4-(N, N-dimetylaminokarbonyl)-1 -[4-(5-fluorindol-3-yl)piperidin-1-sulfonyl]piperazin-2-(R)-karboksamid. N-hydroksy-4-et/t-butylaminokarbonyl-1-[4-(5-fluorindol-3-yl)piperidin-1-sulfonyl]piperazin-2-(R)-karboksamid. N-hydroksy-1-[4-(4-fluor-3-metylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-1-sulfonyl]-piperidin-2-(R)-karboksamid. N-hydroksy-1-[4-(4-klorfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-1-sulfonyl]-4-(N,N-dimetylaminokarbonyl)piperazin-2-(R)-karboksamid. N-hydroksy-N-metyl-4-(N,N-dimetylaminokarbonyl)-1-[4-(4-fluorfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-1-sulfonyl]piperazin-2-(R)-karboksamid. N-hydroksy-1-[4-(5-cyanoindol-3-yl)piperidin-1-sulfonyl]-4-(2,2,2-trifluoretyl)-piperazin-2-(R)-karboksamid.
Andre foretrukne forbindelser er: N-hydroksy-1 -[4-(4-fluorfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-1-sulfonyl]-4-(morfolin-4-ylkarbonyl)piperazin-2-(R)-karboksamid. N-hydroksy-1-[4-(4-fluorfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-1-sulfonyl]-4-(terr-butoksykarbonyl)piperazin-2-(R)-karboksamid. N-hydroksy-2-(f?;-{[4-(4-fluorfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-1-sulfonyl]-amino}-2-cykloheksylacetamid. N-hydroksy-2-(RH(Pyridin-3-ylmetyl)-[4-(4-fluorfenyl)-1,2,3,6-tetrahydro-pyridin-1-sulfonyl]amino}-2-(4-fluorfenyl)acetamid. N-hydroksy-2-(f?;-{[4-(4-fluorfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-1-sulfonyl]-amino}-3-(S)-hydroksybutyramid. N-hydroksy-1-[4-(4-fluorfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-1-sulfonyl]-4-(S)-hydroksypiperidin-2-(f?)-karboksamid. N-hydroksy-2-(R;-{[4-(4-fluorfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-1-sulfonyl]-amino}-2-(4-hydroksyfenyl)acetamid. N-hydroksy-2-(R>)-{[4-(4-fluorfenyl)piperidin-1-sulfonyl]amino}-2-(4-hydroksyfenyl)acetamid. N-hydroksy-2-(RJ-{[4K4-fluorfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-1-sulfonyl]-amino}-4-metylvaleramid. N-hydroksy-2-(f?j-{[4-(4-fluorfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-1-sulfonyl]-amino}-3-fenylpropionamid. N-hydroksy-2-(R;-{[4-(4-fluorfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-1-sulfonyl]-amino}-3-(4-hydroksyfenyl)propionamid. N-hydroksy-2-(R;-{[4-(4-fluorfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-1-sulfonyl]-amino}-3-(S)-metylvaleramid. N-hydroksy-1-[4-(4-fluorfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-1-sulfonyl]-4-(N-metylaminokarbonyl)piperazin-2-(R)-karboksamid. N-hydroksy-2-(Rj-{[4-(4-fluorfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-1-sulfonyl]-amino}valeramid. N-hydroksy-2-(RH[4-(4-fluorfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-1-sulfonyl]-amino}-4-pentenamid. N-hydroksy-2-(Rj-{[4-(4-fluorfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-1-sulfonyl]-amino}-3-(tien-2-yl)propionamid. N-hydroksy-2-(RJ-{[4-(4-fluorfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-1-sulfonyl]-amino}-4-metyltiobutyramid. N-hydroksy-2-(R;-{[4-(4-fluorfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-1-sulfonyl]-amino}-3-te/f-butoksypropionamid. N-hydroksy-2-(Rj-{[4-(4-fluorfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-1-sulfonyl]-amino}-3-benzyloksypropionamid.
[6-fluor-1,2,3,4-tetrahydro-betø-karbolin-2-sulfonyl]piperidin-2-(R)-karboksylsyre.
(R)-{[1,2,3,4-tetrahydro-t)etø-karbolin-2-sulfonyl]amino}propionsyre.
(R)-{(pyridin-2-ylmetyl)-[1,2,3,4-tetrahydro-dera-karbolin-2-sulfonyl]amino}propionsyre.
(R>{[4-(4-fluorfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-1-sulfonyl]-amino}-4-metylvaleriansyre.
N-hydroksy-2-(R;-{[4-(4-fluorfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-1-sulfonyl]-amino}-3-(R)-metylvaleramid.
Representative forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse er som følger: 2 10 1112 1.Forbindelser med formel (I) hvor R = hydrogen, R = -NR OR hvor 1112
R og R er hydrogen, og andre grupper er som definert nedenfor, er:
og kalles:
1. N-hydroksy-2-(R)-[benzyl-(piperidin-1-sulfonyl)amino]-3-metylbutyramid. 5. N-hydroksy-2-[benzyl-(4-klorpiperidin-1-sulfonyl)amino]acetamid. 15. N-hydroksy-2-{metyl-[4-(4-klorfenyl)piperazin-1 - sulfonyl]amino}acetamid- trifluoracetatsalt. 23. N-hydroksy-2-{[4-(4-metylfenyl)piperazin-1 - sulfonyl]amino}acetamid. 33. N-hydroksy-2-{[4-(3-klofrenyl)piperazin-1-sulfonyl]amino}acetamid. 41. N-hydroksy-2-(RS)-{[4-(4-klorfenyl)piperazin-1 - sulfonyl]amino}butyramid. 50. N-hydroksy-2-(R)-{[4-(5-klorpyridin-2-yl)piperazin-1-sulfonyl]amino} butyramid. 51. N-hydroksy-2-(R)-{[4-(4-klorfenyl)piperazin-1-sulfonyl]amino}butyramid. 54. N-hydroksy-2-[4-(5-trifluormetylpyridin-2-yl)piperazin-1 - sulfonyl]amino} acetamid. 57. N-hydroksy-2-(R)-{[4-(4-klorfenoksy)piperidin-1-sulfonyl]amino}propionamid. 59. N-hydroksy-2-(R)-{[4-(4-klorfenoksy)piperidin-1 - sulfonyl]amino}butyramid. 62. N-hydroksy-2-(R)-{[4-(4-klorfenyl)piperazin-1-sulfonyl]amino}-3-metyl-3- metyltiobutyramid. 66. N-hydroksy -2-(R)-{[4-(4-klorbenzylkarbamoyl)metyl]piperidin-1 - sulfonyl] aminojpropionamid. 74. N-hydroksy-2-(R)-{[4-(4-benzyloksyfenyl)piperazin-1-sulfonyl]amino}-3-metyl-butyramid. 78. N-hydroksy-2-(R)-{pyridin-3-ylmetyl-[4-(fenoksy)piperidin-1-sulfonyl]amino}-3-metylbutyramid. 84. N-hydroksy-2-(R)-{4-benzyl-[4-hydroksypiperidin-1-sulfonyl]amino}-3- metylbutyramid. 90. N-hydroksy-2-(R)-{metyl-[4-(5-klorpyridin-2-yl)piperazin-1 - sulfonyl]amino}-3- benzyloksypropionamid. 93. N-hydroksy-2-(R)-{[4-(4-klorbenzoyl)piperidin-1-sulfonyl]amino}-3-fenyltiopropionamid. 96. N-hydroksy-2-(R)-{{4-[4-(pyridin-4-ylmetyloksy)fenyl]piperazin-1-sulfonyl} amino}-3-metylbutyramid.
100. N-hydroksy-2-(/?)-{[4-(5-klorpyridin-2-yloksy)piperidin-1-sulfonyl]amino}-3- methybutyramid.
103. N-hydroksy-2-(R)-{[4-(5-klorpyridin-2-yl)piperazin-1 -sulfonyl]amino}-3-(4- hydroksyfenyl)propionamid.
114. N-hydroksy-2-(R)-{[4-(5-klorpyridin-2-yl)piperazin-1-sulfonyl]amino}-3- (pyridin-2-yltio)propionamid.
125. N-hydroksy-2-(S)-{[4-(4-klorbenzoyl)piperidin-1-sulfonyl]amino}propionamid.
136. N-hydroksy-2-(R)-{[4-(5-fenyltiazol-2-yl)piperidin-1 -sulfonyl]amino}-3- methybutyramid.
148. N-hydroksy-2-(R)-{[4-(4-fenoksybenzoyl)piperidin-1-sulfonyl]amino}
propionamid.
159. N-hydroksy-2-(R)-{[4-(metyl-4-klorbenzoylaminokarbonyl)piperazin-1-sulfonyl]amino}propionamid
170. N-hydroksy-2-(R)-{[4-(2-fenylbenzoksazol-5-yl)piperazin-1 -
sulfonyl]amino}-3-methybutyramid.
183. N-hydroksy-2-(R)-{[4-(6-klorpyridin-2-yloksy)piperidin-1-sulfonyl]amino}-3 methybutyramid.
196. N-hydroksy-2-(RS)-{N,N-dimetylaminoetyl-[4-(fenyl)piperidin-1-sulfonyl] amino}-3-metylbutyramid.
206. N-hydroksy-2-(R)-{[4-(5-klorpyridin-2-yloksy)piperidin-1-sulfonyl]amino}-2- cykloheksylacetamid.
213. N-hydroksy-2-(R)-{[4-(4-fenoksyfenylaminokarbonyl)piperazin-1-sulfonyl] amino}propionamid.
224. N-hydroksy-2-(R)-{[4-(5-klorpyridin-2-yl)piperazin-1-sulfonyl]amino}
valeramid.
230 N-hydroksy-2-(R)-{[4-(4-fluorfenyl)piperidin-1-sulfonyl]amino}-2-(4-fluorfenyl)acetamid.
2 10
II. Forbindelser med formel (I) hvor R = hydrogen, R = - 11 12 11 12
NR OR hvor R og R er hydrogen og andre grupperer som definert nedenfor, er:
og kalles:
232. N-hydroksy-1-(pyrrolidin-1-sulfonyl)piperidin-2-(R)-karboksamid. 234. N-hydroksy-1 -[4-(4-klorfenyl)piperazin-1 -sulfonyl]piperidin-2-(RS)-karboksamid.
237. N-hydroksy-1-[4-(pyridin-2-yl)piperazin-1-sulfonyl]piperidin-2-(RS)-karboksamid.
238. N-hydroksy-1 -[4-(4-fenoksy)piperidin-1 -sulfonyl]piperidin-2-(RS)-karboksamid.
239. N-hydroksy-1-[4-(4-fenyltio)piperidin-1-sulfonyl]piperidin-2-(RS)-karboksamid.
240. N-hydroksy-1-[4-(pyridin-2-yltio)piperidin-1-sulfonyl]piperidin-2-(RS)- karboksamid.
249. N-hydroksy-1-[4-(4-klorfenyl)piperazin-1-sulfonyl]-1,2,3,4-tetrahydro
isokinolin-2-(RS)-karboksamid.
258. N-hydroksy-1-[4-(4-klorfenyl)piperidin-1-sulfonyl]-4-(pyridin-2-ylkarbonyl)piperazin-2-(RS)-karboksamid.
267. N-hydroksy-1-[4-(4-klorfenyl)piperidin-1-sulfonyl]morfolin-2-(R)-karboksamid.
277. N-hydroksy-4-acetyl-1 -[4-(6-metylindol-3-yl)piperidin-1 -sulfonyl]-piperazin-2-(RS)-karboksamid.
289. N-hydroksy-1-[4-(4-klor-2-metyl)piperazin-1-sulfonyl]piperidin-2-(RS)-karboksamid.
299. N-hydroksy-1 -[4-(4,5,6,7-tetrafluorindol-3-yl)piperidin-1 -sulfonyl]-piperidin-2- (R)-karboksamid.
310. N-hydroksy-4-cyklopropylmetyl-1-[4-(6-fluorindol-3-yl)piperidin-1-sulfonyl]piperazin-2-(R)-karboksamid.
321. N-hydroksy-4-(morfolin-4-ylkarbonyl)-1-[4-(5-cyanoindol-3-yl)piperidin-1-sulfonyl]piperazin-2-(R)-karboksamid.
331. N-hydroksy-1-[4-(4-klorfenyl)piperidin-1-sulfonyl]-4-hydroksypiperidin-2-(R)-karboksamid.
3 10
III. Forbindelser med formel (I) hvor R = hydrogen, R = -
11 12 11 12
NR OR hvor R og R er hydrogen, og andre grupper er som definert nedenfor er:
og kalles som følger:
337. N-hydroksy-1 -{[(4-fenoksy)piperidin-1 -sulfonyl]amino}cyklopentan-1-karboksamid.
339. N-hydroksy-4-{[4-(4-klorfenyl)piperazin-1-sulfonyl]amino}tetrahydropyran-4-yl-4-karboksamid.
347. N-hydroksy-4-{[4-(4-fenoksy)piperidin-1 -
sulfonyl]amino}tetrahydropyran-4-yl-4-karboksamid.
351. N-hydroksy-2-{[4-(4-klorbenzoyl))piperidin-1-sulfonyl]amino}-2-metylpropionamid.
IV. Forbindelser med formel (I) hvor R 2 = hydrogen, R 10= -
NR 11 OR 12 hvor R 11 og R 12 er hydrogen, og andre grupper er som definert nedenfor, er:
og kalles:
358. N-hydroksy-2-(RS)-{[benzyl-(metyl-benzyl-aminosulfonyl)amino}-3-metylbutyramid.
360. N-hydroksy-2-(RS)-{[benzyl-(metyl-aminosulfonyl)amino}-3-metylbutyramid.
N-hydroksy-1-[(metyl-benzyl-aminosulfonyl)amino]piperidin-2-(/?)-karboksamid.
V. Forbindelser med formel (I) hvor R<2> = H R10 = -NR<11> OR1<2> og andre grupper er som definert nedenfor, er:
og kalles:
365. N-benzyloksy-4-formyl-1 -[4-(5-fluorindol-3-yl)piperidin-1 -sulfonyl]-piperazin-2-(RS)-karboksamid. 372. N-hydroksy-N-metyl-1-[4-(5-fluorindol-3-yl)piperidin-1-sulfonyl]piperidin-2-(R)-karboksamid. VI. Forbindelser med formel (I) hvor R<2>= H R<10> = -NR<11>OR<12 >hvor R 11 og R <12> er hydrogen, og andre grupper er som definert nedenfor, er:
og kalles:
375. N-hydroksy-1-[4-(4-klorfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-1-sulfonyl]-piperidin-2-(RS)-karboksamid.
381. N-hydroksy-4-benzyloksykarbonyl-1 -[4-(4-fluor-3-metylferiyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-1-sulfonyl]piperazin-2-(RS)-karboksamid. 393. N-hydroksy-4-[4-(4-fluorfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-1-sulfonyl]-2,2-dimetyltiomorfolin-3-(R)-karboksamid.
N-hydroksy-4-[bis(N,N-dimetylaminofosforyl)]-1-[4-(4-fluorfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-1-sulfonyl]piperazin-2-(RS)-karboksamid.
VII. Forbindelser med formel (I) hvor R<2> = HR<10> = -NR<11>OR<12 >hvor R 11 og R 12 er hydrogen, og andre grupper er som definert nedenfor, er:
og kalles:
401. N-hydroksy-2-(R)-1-[4-(4-klorfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-1-sulfonyl]propionamid. 406. N-hydroksy-2-(R)-1-[4-(4-fluorfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-1-sulfonyl]-3-metylbutyramid. VIII. Forbindelser med formel (I) hvor R<2><=> H R<10> = -OH og andre grupper er som definert nedenfor, er:
og kalles:
410. 1-[4-(4-fluor-3-metylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-1-sulfonyl]piperidin-2-(/?S)-karboksylsyre.
413. 2-(R)-{[ 4-(pyridin-4-ylmeytloksyfenyl)piperazin-1-sulfonyl]amino}-3-metylsmørsyre.
427. 1 -[4-(1,2,3,4-tetrahydro-p-karbolino)piperidin-1 -sulfonyl]piperidin-2-(/?S)-karboksylsyre.
IX. Forbindelser med formel (I) hvor R 10 = -OH og andre grupper
er som definert nedenfor, er:
og kalles:
429. 2-(RS)-{benzyl-[metyl-(4-bifenylmetyl)-aminosulfonyl]amino}-3-metylsmørsyre.
433. 2-(R)-[2-fenyletyl-(2-fenyletylaminosulfonyl)amino]propionsyre.
Diverse forbindelser:
436. Forbindelse med formel (I) hvor, R10 = -NHOH R1 og R<2> =
3 20 21
hydrogen, R og R sammen = -(CH2)2- og R = 4-bifenylmetyl, kalles N-hydroksy-5-(bifenyl-4-ylmetyl)-1,1 -diokso-1,2,5-tiadiazolidin-2-acetamid. (361 M+).
437. Forbindelse med formel (I) hvor, R<10> = -NHOH R<1> og R<2> =
3 20 21
hydrogen, R og R sammen = -(CH2)2- og R = 4-fenoksybenzoyl kalles N-hydroksy-5-(4-fenoksybenzoyl)-1,1-diokso-1,2,5-tiadiazolidin-2-acetamid. (361 M+).
GENERELT SYNTESESKJEMA
Forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse kan fremstilles ved metodene vist i reaksjonsskjemaene nedenfor.
Utgangsmaterialene og reagenser som anvendes ved fremstilling av disse forbindelser, er enten tilgjengelige fra kommersielle leverandører så som Aldrich Chemical Co., (Milwaukee, Wisconsin, USA), Bachem (Torrance, California, USA), Emka-Chemie eller Sigma (St. Louis, Missouri, USA) eller fremstilles ved metoder kjent for fagfolk på området ifølge prosedyrer angitt i referanser så som Fieserog Fieser" s Reagents ofOrganic Synthesis, bind 1-15 (John Wiley and Sons, 1991); Rodd' s Chemistry of Carbon Compounds, bind 1-5 og tillegg (Elsevier Science Publishers, 1989), Organic Reactions, Volumene 1-40 (John Wiley and Sons, 1991), March' s Advanced Organic Chemistry, (John Wiley and Sons, 4. utgave) og Larock' s Comprehensive Organic Transformations (VCH Publishers Inc., 1989). Disse skjemaer er utelukkende illustrerende for noen metoder som forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan syntetiseres etter, og forskjellige modifikationer til disse skjemaer kan gjøres og vil være åpenbare for fagfolk som har referert til denne beskrivelse.
Utgangsmaterialene og mellomproduktene i reaksjonen kan isoleres og renses om ønsket ved anvendelse av konvensjonelle teknikker, omfattende, men ikke begrenset til filtrering, destillering, krystallisering, kromatografi og lignende. Slike materialer kan karakteriseres ved anvendelse av konvensjonelle midler, omfattende fysikalske konstanter og spektraldata.
Generelt kan forbindelser med formel (I) fremstilles fra alkyl-2-[(aminosulfonyl)-amino]acetater med formel la.
Fremstilling av forbindelser med formel la
Skjemaene A, B og C beskriver alternative metoder for å danne forbindelsene med formel la.
En forbindelse med formel la hvor R 3 eventuelt kan være hydrogen, fremstilles fra et alfa-aminoacetat 1 som vist i Skjema A.
I Trinn 1, et 2-[(klorsulfonyl)amino]acetat med formel 2 blir fremstilt, enten: (a) ved omsetning av et alfa-aminoacetat I (hvor R er alkyl, fortrinnsvis metyl, etyl eller tert-butyl, og R 3 er som definert i oppsummeringen av oppfinnelsen) med sulfurylklorid i et aprotisk organisk oppløsningsmiddel (f.eks., diklormetan, tetrahydrofuran, dioksan, acetonitril og lignende). Reaksjonen kan utføres med eller uten tilstedeværelsen av en organisk base (f.eks., trietylamin eller pyridin). Hvis en organisk base blir anvendt, utføres reaksjonen ved temperaturer som varierer fra -78 °C til 25 °C, ellers utføres den mellom 25 °C til 80 °C; eller (b) ved omsetning av klorsulfonsyre med en overskuddsmengde av forbindelse 1 eller med en ekvimolar mengde av forbindelse 1 i nærvær av en ikke-nukleofil organisk base, hvilket ga et
sulfaminsyremellomprodukt. Reaksjonen utføres i klorerte hydrokarboner (f.eks., diklormetan, kloroform og lignende) ved 0 °C til 30 °C. Sulfaminsyremellomproduktet blir deretter omdannet til et 2-[(klorsulfonyl)amino]acetat med formel 2 ved omsetning av det med et egnet kloreringsmiddel (f.eks., fosfor pentaklorid, tionylklorid, fosfor-oksyklorid, fortrinnsvis fosforpentaklorid og lignende). Reaksjonen foregår etter oppvarmning ved temperaturer som varierer fra 70 °C til 110 °C. Egnede oppløsningsmidler for reaksjonen er aromatiske hydrokarboner så som benzen, toluen og lignende.
Generelt er forbindelser med formel 1 kommersielt tilgjengelige, eller de kan fremstilles ved metoder velkjent på området organisk kjemi. For eksempel er estere av naturlige og syntetiske aminosyrer så som alanin, valin, pipecolinsyre, etc. lett tilgjengelige fra Aldrich.
Forbindelser med formel 1 hvor R 1 og R 3 sammen danner en morfolinoring, kan fremstilles ved å følge metodene beskrevet i Brun, G.R., Foubister, A.J., Wright, B., J. Chem. Soc. Perk. Trans. I, 2577,
(1985) og Kogami, Y., Okawa, K. Bull. Chem. Soc. Jpn., 60, 2963,
(1987). Alfa-tiometylaminosyrer kan fremstilles ved å følge metodene beskrevet i Arnold, L.D., Kalantar, T.H., Vederas, J.C. J. Am. Chem. Soc, 107, 7108, (1985).
Forbindelser med formel 1 hvor R 3 ikke er hydrogen, kan fremstilles under reduktive amineringsreaksjonsbetingelser ved omsetning av et
3
tilsvarende alfa-aminoacetat 1 hvor R er hydrogen, med et aldehyd eller keton i nærvær av et egnet reduksjonsmiddel (f.eks., natriumcyanoborhydrid, natriumtriacetoksyborhydrid og lignende) og en organisk syre (f.eks., iseddik, trifluoreddiksyre og lignende) ved omgivelsestemperatur. Egnede oppløsningsmidler for reaksjonen er halogenerte hydrokarboner (f.eks., 1,2-dikloretan, kloroform og lignende).
I Trinn 2 fremstilles en forbindelse med formel la ved omsetning av en forbindelse med formelen 2 enten med en overskuddsmengde av et amin med formel 3_ eller med en ekvimolar mengde av aminet 3 i nærvær av en ikke-nukleofil organisk base (f.eks., trietylamin eller pyridin, fortrinnsvis pyridin). Reaksjonen utføres ved temperaturer varierende fra -78 °C til 30°C, fortrinnsvis ved 0 °C. Egnede oppløsningsmidler for reaksjonen er diklormetan, dietyleter, tetrahydrofuran og lignende. Alternativt fremstilles en forbindelse med formel la ved omsetning av en forbindelse med formelen 2 med et overskudd av av et amin med formel 3 eller dets tilsvarende ammoniumsalt i nærvær av et overskudd en vannoppløselig base (f.eks., natriumkarbonat, natriumbikarbonat eller natriumhydroksyd). Egnede oppløsningsmidler for reaksjonen er en vandig oppløsningsmiddelblanding så som dioksan/vann eller tetrahydrofuran/vann. Reaksjonen utføres ved temperaturer varierende fra 0 °C til 100 °C, fortrinnsvis ved RT.
Generelt er aminer med formel 3 kommersielt tilgjengelige f.eks.er benzylamin, N-etylmetylamin, 4-klorfenylpiperazin, 4-fenoksypiperidin, 4-(4-metylfenyl)-piperazin, 4-(4-fluorfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin, etc. kommersielt tilgjengelige. Andre kan fremstilles fra utgangsmaterialer så som 1-terf-butoksykarbonyl-4-hydroksypiperidin, 1-fe/t-butoksykarbonylisonipecotisk syre, 1-te/f-butoksykarbonylpiperazin, 1-benzyloksykarbonyl-4-piperidon, piperazin etc. ved å følge litteraturprosedyrer så som de som er angitt nedenfor.
For generell piperazinsyntese og arylering, se, Saari, W.S., Halczenko, W., King, S.W., Huff, J.R., Guare, J. P., Hunt, C. A., Randall, W. C, Anderson, P. S., Lott, V. J., Taylor, D. A., Clineschmidt, B.U. J. Med. Chem., 26, 1696, (1983); Kuipers, W., Wijngaarden, I., Knose, C. G., Amstel, M., Tulp, M. I., Zerman, A. J. Med. Chem., 38, 1942, (1995); Verderame, M. J. Med. Chem., 15, 693, (1972); og Herrin, T. R.; Paullik, J. M., Schuber, E.V., Geiszler, A.O. J. Med. Chem., 18, 1216,
(1975).
Vedrørende indol-substituerte piperidinanaloger, se, Guillaume, J., Dumont, C, Laurent, J., Nedelec, L. Eur. J. Med. Chem., 22, 33,
, i
(1987); Perregaard, J., Arnt, J., Bogeso, K.P., Hyttel, J., Sanchez, C. J. Med. Chem., 35, 1092, (1992); Andersen, K., Perregaard, J., Arnt, J., Nielsen, J. B., Begtrup, M. J. Med. Chem. 35, 4823, (1992), Bergman, J., Venemalm, L. Tetrahedron, 46, 6061, (1990); og Sasakura, K., Adachi, M., Sugasawa, T. Synth. Comm., 18(3), 265 (1988).
Vedrørende benzotriazol og benzisoksazol-substituerte piperidinanaloger, se, Sato, M., Arimoto, M., Ueno, K. J. Med. Chem., 21, 1116, (1978); 4-benzoksazol-2-ylpiperidiner Nestor, J.J. Jr., Horner, B.L., Ho, T.L. Jones, G.H., McRae, G.I., Vickery, B.H. J. Med. Chem., 27, 320 (1984); og Strupczewski, J.T., Allen, R. C, Gardner, B. A., Schmid, B. L, Stache, UM Glamkowski, E. J., Jones, M. C, Ellis, D. B., Huger, F. P., Dunn, R.W. J. Med. Chem., 28, 761, (1985) henholdsvis.
Vedrørende 4-(benzisotiazol-3-yl)piperidiner og 4-(indazol-3-yl)piperidiner, se, Fink, D.M., Strupczewski, J.T. Tetrahedron Lett., 6525, (1993) og Strupczewski, J.T. Europeisk Patent 0135781, 1989.
Vedrørende benzimidazol-substituerte og beslektede piperidin- og piperazinanaloger, se, Henning, R., Lattrell, R., Gerhards, H. J., Leven, M. J. Med. Chem., 30, 814-9, (1987); Nomoto, Y., Obase, H., Takai, H., Hirata, T., Teranishi, M., Nakamura, J., Kubo, K. Chem. Pharm. Bull., 38(6), 1591, (1990); Nestor, J. J., Horner, B. L, Ho, T. L, Jones, G. H., McRae, G. I., Vickery, B. H. J. Med. Chem., 27, 320, (1984); Chen, J.J., Zhang, Y., Hammond, S., Dewdney, N., Ho, T., Lin, X., Browner, M.F., Castelhano, A. Tetrahedron Lett., 1601 (1996) og Von Geldern, T.W., Hutchins, C, Kester, J. A., Wu-Wong, J. R., Chiou, W., Dixon, D.B., Opgenorth T. J., J. Med. Chem., 39, 957, (1996).
Vedrørende 1,2,3,4-tetrahydro y-eller /?-karbol i nes, se, Harbert, C.A., Plattner, J.J., Welch W.M. J. Med. Chem., 23, 635 (1980) og Still, I. W. J., Strautmanis, J.R. Can. J. Chem., 68, 1408, (1990) og Ho, B.T., Mclsaac, W.M., Tansey, L.W. J. Pharm. Sei., 58, 998, (1969).
Vedrørende 4-aryltiazol-2-ylpiperidiner og 4-arylimidazol-2-ylpiperidiner, se, Von Geldern, T.W., Hutchins, C, Kester, J.A., Wu-
Wong, J.R., Chiou, W., Dixon, D.B., Opgenorth T.J. J. Med. Chem., 39, 957 (1996).
Vedrørende hydroksy-substituert pipecolinsyre, se, Gillard, J., Abraham, A., Anderson, P.C., Beaulieu, P.L., Bogri, T., Bousquet, Y., Grenier, L, Guse, I., Lavallee, P. J. Org. Chem., 61, 2226, (1996).
Vedrørende 4-substituerte 1,2,3,6-tetrahydropyridinanaloger, se, Wustrow, D.J., Wise, L.D. Synthesis, 993, (1991); Perregaard, J., Moltzen, E.K., Meier, E., Sanchez, C. J. Med. Chem., 38, 1998, (1995); og Bolttcher, H., Barnickel, G., Hausbery, H., Hasse, A.F., Seyfied, C.A., Eiermann, V. J. Med. Chem., 35, 4020 (1992).
Alternativt kan forbindelse la fremstilles i ett trinn som vist i Trinn 1,2 (alt.) ved omsetning av alfa-aminoacetat 1 med et sulfamoylklorid 4, ved anvendelse av reaksjonsbetingelsene beskrevet i Trinn 2 ovenfor.
Sulfamoylkloridet 4 kan fremstilles fra det tilsvarende amin 3 ved å gå frem som beskrevet i Trinn 1 ovenfor. Det bør være underforstått at hvis 3 er en heterocykloaminogruppe substituert med en elektronrik heteroaromatisk ring, da kan det være nødvendig, i noen tilfeller, å deaktivere den heteroaromatiske ring med en deaktiverende beskyttelsesgruppe før utførelsen av sulfonyleringsreaksjonen. Dette gjøres for å forhindre at det opptrer sulfonylering på den heteroaromatiske ring. For eksempel hvor 3 er en 4-(indol-3-yl)piperidinogruppe, må indolnitrogenet være beskyttet av en deaktiverende beskyttelsesgruppe (så som trimetylsilyletan-sulfonyl, acetyl og lignende) før omdannelsen til sulfamoylklorid.
Det vil være åpenbart for fagfolk på området at en forbindelse med formel la kan omdannes til en ny forbindelse med formel la ved anvendelse av metoder som ikke påvirker esteren og sulfamidgruppene. For eksempel kan en forbindelse med formel la hvor R 3 er hydrogen, omdannes til en tilsvarende forbindelse med formel la
3
hvor R er ikke hydrogen, hvis nødvendig, enten:
(a) ved omsetning av forbindelse la hvor R 3 er hydrogen med et alkyleringsmiddel R oX, (hvor X er en utgående gruppe så som klor, brom, mesylat, triflat og lignende under alkyleringsbetingelser) i nærvær av en base (f.eks., natriumkarbonat, kaliumkarbonat, natriumhydrid og lignende) og ved reaksjonstemperaturer varierende fra 0 °C til 30 °C. Egnede oppløsningsmidler for reaksjonen er THF, dioksan, N,N-dimetylformamid og lignende; eller (b) ved omsetning av forbindelse la med en hydroksyforbindelse med formel R 3OH i nærvær av et trialkylfosfm eller et triarylfosfin, fortrinnsvis trifenylfosfin og et dialkylazodikarboksylat så som dietyl-eller diisopropylazodikarboksylat.
20 21
I tillegg kan en forbindelse med formel la hvor R og R sammen med nitrogenatomet som de er bundet til, danner en 4-piperidonring, omsettes med trimetylsilyltrifluormetansulfonat og en nukleofil, så som et 3-usubstituert pyrrol eller indol, hvilket ga en forbindelse med formel
20 21
la hvor R og R sammen med nitrogenatomet som de er bundet til, er en 4-substituert-1,2,3,6-tetrahydropyridinring, en 4,4-disubstituert-piperidinoring eller en 4-hydroksy-4-substituert piperidinoring avhengig av den anvendte nukleofils reaktivitet. Reaksjonen utføres i et ikke-hydroksylisk oppløsningsmiddel, fortrinnsvis metylenklorid eller acetonitril, ved reaksjonstemperaturer varierende fra -30 °C til 30 °C.
En forbindelse med formel la hvor R 3 ikke er hydrogen, og R 21 eventuelt kan være hydrogen, fremstilles fra et alfa-aminoacetat 1 som vist i Skjema
B.
I Trinn 1 fremstilles en forbindelse med formel la hvor R 3ikke er hydrogen og R 21 er hydrogen, ved å gå frem som beskrevet i Trinn 1,2 (alt.) i Skjema A, men anvende et sulfamoylklorid med formel 5 istedenfor for en forbindelse med formelen 4.
Sulfamoylkloridet med formel 5 fremstilles fra et tilsvarende isocyanat ved anvendelse av reaksjonsbetingelsene som er beskrevet i Kloek, J. A. og Leschinsky, K. L, J. Org. Chem, 46, 4028, (1976). Det nødvendige isocyanat er kommersielt tilgjengelig eller kan fremstilles ved metoder kjent for fagfolk på området.
21
I Trinn 2 (valgfritt) kan en forbindelse la hvor R er hydrogen,
21 omdannes til en tilsvarende forbindelse med formel la hvor R ikke er hydrogen, ved å gå frem som beskrevet i Trinn 3 (optional) i Skjema A.
2 3
En forbindelse med formel la hvor R er hydrogen, og R eventuelt kan være hydrogen, fremstilles fra et alfa-hydroksyacetat 8 eller dets derivat 6 som vist i Skjema C.
I Trinn 1 fremstilles et 2-[(aminosulfonyl)amino]acetat med formel la hvor R 2 og R 3 er hydrogen, ved omsetning av et acetatderivat med formel 6 hvor L er en utgående gruppe under alkyleringsbetingelser (f.eks., para-toluensulfonat, triflat og lignende) med et blandet sulfamid med formel 7 ved reaksjonstemperaturer varierende fra -78 <0> C til -30 <0 >C. Reaksjonen utføres i nærvær av en base (f.eks., natriumhydrid, kalium-tetr-butoksyd og lignende) i et egnet polart aprotisk organisk oppløsningsmiddel så som dietyleter, tetrahydrofuran og lignende.
Det blandede sulfamid 7 fremstilles ved oppvarmning av kommersielt tilgjengelig sulfamid (NH2SO2NH2) med et amin med formel 3 (hvor
20 21
R og R er som definert i oppsummeringen av oppfinnelsen unntatt hydrogen) i et vandig medium.
Alternativt kan forbindelse la fremstilles i to trinn som vist i Trinn 1 (alternativt), ved først å fremstille et N-ferf-butoksykarbonyl-2-[(aminosulfonyl)amino]acetat med formel 10 som deretter blir omdannet til en forbindelse med formel la ved å fjerne N-beskyttelsesgruppen. Hvis forbindelse K) er terf-butylesteren (dvs. R= fe/f-butyl), blir den hydrolysert under reaksjonsbetingelsene anvendt for fjerning av tert-butoksykarbonylgruppen hvilket ga forbindelsen med formel (I) (hvor
10
R = - OH) istedenfor forbindelsen med formel la. Forbindelse 10 fremstilles ved omsetning av et 2-hydroksyacetat med formel 8 med et N-Boc-beskyttet sulfamid med formel 9 under reaksjonsbetingelser som beskrevet i Trinn 3, metode (b) i Skjema A.
Forbindelse 9 fremstilles ved å beskytte aminogruppen i et tilsvarende sulfamid med formel 7 med di-terf-butyldikarbonat.
Forbindelsen la hvor R 3 er hydrogen, kan omdannes til en tilsvarende forbindelse med formel la hvor R 3 ikke er hydrogen, ved å gå frem som beskrevet i Trinn 3 (valgfritt) i Skjema A.
Fremstilling av forbindelser med formel ( I)
Skjemaer D og E beskriver metoder for å fremstille forbindelser med formel (I) fra forbindelser med formel la.
Forbindelser med formel (I) hvor R 10er hydroksy kan fremstilles ved metodene som er vist i Skjema D.
10 I Trinn 1 fremstilles en forbindelse med formel (I) hvor R er hydroksy, fra en tilsvarende forbindelse med formel la ved hydrolyse av estergruppen -OR. Generelt utføres hydrolysen i nærvær av en vandig base (f.eks., natriumhydroksyd, litiumhydroksyd og lignende) i et alkoholisk organisk oppløsningsmiddel så som metanol, etanol og lignende., Når imidlertid forbindelse la er optisk aktiv, og karbonatomet 12 12 som R og R er tilknyttet, er et chiralt senter, og enten R eller R er hydrogen, utføres hydrolysen med vandig litiumhydroksyd for å forhindre at racemisering opptrer ved dette chirale senter. Hydrolyse-reaksjonen foregår enten ved omgivelsestemperatur eller etter oppvarmning. Videre, hvis forbindelse la er en syrelabil ester, så som en te/Y-butylester, da kan hydrolysen utføres i nærvær av en syre (f.eks., para-toluensulfonsyre, trifluoreddiksyre, tørr saltsyre og lignende) og i et inert organisk oppløsningsmiddel så som metylenklorid, benzen og lignende.
Alternativt kan forbindelse (I) hvor R 10 er hydroksy, fremstilles direkte fra alfa-aminosyren 1_1 (Z= hydrogen) eller dens tilsvarende salt (Z= natrium, ammonium og lignende) som vist i Trinn 1 (alt.). Syren 1<_>1 eller dens salt oppløses først med et egnet solubiliseringsmiddel så som trimetylsilylcyanid og omsettes deretter med et sulfamoylklorid med formel 4.
10 11 12 Forbindelser med formel (I) hvor R er en -NR OR -gruppe hvor R 11 og R <12> er som definert i oppsummering av oppfinnelsen, fremstilles ved metodene som er vist i Skjema E.
I Trinn 1 fremstilles en forbindelse med formel (I) hvor R 11 og R 12 er
som definert i oppsummeringen av oppfinnelsen, unntatt at R <12> ikke er hydrogen, ved omsetning av en tilsvarende syreforbindelse med formel
10
(I) (hvor R =-OH) med et N,0-disubstituert hydroksylamin (f.eks., N.O-dimetyl-hydroksylamin og lignende) eller et O-substituert
hydroksylamin (f.eks., O-benzylhydroksylamin, O- tert-butylhydroksylamin og lignende). Reaksjonen utføres i nærvær av et koblingsmiddel (f.eks., N,N-dicykloheksylkarbodiimid, N-etyl-N'-(3-dimetylamino-propyl)karbodiimid og lignende), en organisk base (f.eks., dimetylamino-pyridin, trietylamin, pyridin, N-metylmorfolin og lignende)
og eventuelt hydroksybenzotriazol. Reaksjonen utføres ved
temperaturer varierende fra 0 °C til 40 °C, fortrinnsvis
omgivelsestemperatur. Egnede oppløsningsmidler for reaksjonen er metylenklorid, dikloretan, DMF og lignende.
I Trinn 2, (valgfritt), fremstilles en forbindelse med formel (I) hvor R<12>
er hydrogen, fra den tilsvarende forbindelse med formel (I) hvor R <19 >ikke er hydrogen, ved å fjerne R 12-gruppen. Reaksjonsbetingelsene
som anvendes, avhenger av R 12 -gruppens natur, f.eks. hvis R <12> er
ferf-butyl, da utføres reaksjonen i et inert oppløsningsmiddel så som
diklormetan, i nærvær av en syre (f.eks., tørt hydrogenklorid,
trifluoreddiksyre og lignende) ved 0°C til 25 °C. Hvis R<12> er benzyl, da er hydrogenolysebetingelser under anvendelse av en metall-
katalysator, så som palladium i et inert oppløsningsmiddel så som etylacetat eller tetrahydrofuran, nødvendig.
Alternativt kan en forbindelse med formel (I) hvor R <11> og R 12 begge er hydrogen, fremstilles ved omsetning av en tilsvarende syreforbindelse
10
med formel (I) (hvor R = -OH) med et O-substituert hydroksylamin så som O-terf-butyldimetylsilylhydroksylamin,.etterfulgt av behandling med en syre som beskrevet ovenfor. Det vil være åpenbart for en person med ordinære fagkunnskaper på området at forbindelser med formel (I) hvor enten R 11 eller R <12> ikke er hydrogen, kan fremstilles ved andre prosedyrer som er velkjent på området, f.eks. kan en forbindelse med formel (I) hvor R 11ikke er hydrogen, fremstilles ved alkylering av den tilsvarende forbindelse med formel (I), hvor R 11 er hydrogen, under reaksjonsbetingelsene beskrevet i Skjema A ovenfor.
Metode ( b)
En forbindelse med formel (I),hvor R 11 er som definert i
12
oppsummeringen av oppfinnelsen, og R ikke er hydrogen, kan fremstilles ved omsetning av et O-substituert eller et N,0-disubstituert-N-hydroksy-2-aminoacetamid med formel 13 med et sulfamoylklorid 4 under reaksjonsbetingelsene beskrevet i Trinn 1, 2 (alt.) i Skjema A. Forbindelse 13 fremstilles ved å gå frem som beskrevet i metode (a)
(ovenfor), men anvende en egnet ortogonalt N-beskyttet aminosyre (f.eks., N-CBZ-glycin eller N-BOC-alfa aminoisosmørsyre) istedenfor en syre med formel (I), etterfulgt av fjerning av alfa-amino-beskyttelsesgruppen.
Metode ( c)
En forbindelse med formel (I), hvor R<10> er -NR<11>OH kan også
fremstilles ved omsetning av et acylderivat med formel 14, hvor Y er en utgående gruppe (f.eks., klor, succinimido og lignende), under acyleringsbetingelser med et egnet N,0-bis-beskyttet hydroksylamin eller O-beskyttet hydroksylamin, så som N,0-bis-
trimetylsilylhydroksylamin, N-metylhydroksylamin eller en vandig løsning av hydroksylamin. Reaksjonen utføres ved reaksjonstemperaturer varierende fra -30 °C til 25 °C og i et egnet organisk oppløsningsmiddel så som metylenklorid, tetrahydrofuran, ferf-butanol og lignende. Når N,0-bis(trimetylsilyl)hydroksylamin blir anvendt, oppnås forbindelse (I), hvor R <10> er -NHOH direkte siden trimetylsilylgruppen spaltes under den sure opparbeidelse eller etter tilsetning av metanol til reaksjonsblandingen.
Acylderivatet 14 kan fremstilles fra en tilsvarende forbindelse med formel (I), hvor R <10> er hydroksy, ved metoder som er kjent for personer med ordinære kunnskaper på området. For eksempel kan forbindelse 14. hvor Y er klor, fremstilles ved omsetning av forbindelse (I) hvor R <10 >er hydroksy, med et kloreringsmiddel så som oksalylklorid i et egnet organisk oppløsningsmiddel så som metylenklorid.
Metode ( d)
En forbindelse med formel (I), hvor R <10> er-NHOH kan fremstilles direkte ved omsetning av et metyl-2-[(aminosulfonyl)amino]acetat med formel la, hvor minst én av R 1 og R 2 er hydrogen, med hydroksylamin ifølge metoden beskrevet i Naruse et. al., J. Org. Chem., 59, 1358,
(1994).
Anvendelighet, testing og administrering Anvendelighet
Forbindelsene med formel (I) hemmer pattedyrs matriks-metalloproteaser (MMP-stoffer), så som stromalysiner, gelatinaser, matrilysin og kollagenaser. Forbindelsene og preparatene inneholdende dem er derfor nyttige ved behandling av sykdommer forbundet med MMP-indusert altfor høy nedbrytning av matriks og bindevev i pattedyr, så som artritt (reumatoid artritt og osteoartritt), multippel sklerose, benresorptive sykdommer (så som osteoporose), forsterket kollagendestruksjon forbundet med diabetes, kronisk obstruktiv pulmonal sykdom, cerebral hemoragi forbundet med slag, penodontal sykdom, korneal og gastrisk ulcerasjon, ulcerasjon av huden, tumorinvasion og metastase, aneurysmal sykdom og avvikende angiogenese.
Forbindelsene med formel (I) hemmer hovedsakelig frigjøringen av tumornekrosefaktor (TNF) fra celler og er derfor nyttige for behandlingen av tilstander mediert av TNF, for eksempel inflammasjon, feber, kardiovaskulære virkninger, hemoragi, koagulering og akutt faserespons, kakeksi og anoreksi, akutte infeksjoner, sjokk-tilstander, restenose, mot-reaksjoner mot implantater og autoimmune sykdommer. Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan også hemme frigjøringen av TNF uten betydelig hemning av MMP-stoffene.
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse er derfor nyttige for behandling av flere sykdomstilstander, for eksempel reumatoid artritt, multippel sklerose, vaskulære sykdommer, diabetes av type II, HIV, kakeksi, psoriasis, allergi, hepatitis, inflammatorisk tarmsykdom og kreft.
Testing
Evnen til forbindelsene med formel (I) til å hemme matriks-metalloproteaseaktivitet, så som aktiviteten av kollagenase-1, -2 og 3, i stromalysin-1, gelatinasene A og B, matrilysin og human metalloelastase, kan påvises ved en rekke in vitro forsøk som er kjent for personer med ordinære kunnskaper på området, så som forsøket beskrevet i det MMP-enzymatiske forsøk beskrevet i FEBS, 296, 263,
(1992) eller modifikationer derav som beskrevet mer detaljert i
i Eksempel 32. Det kan også undersøkes ved den interleukin-1-stimulerte brusk eksplantatforsøk og bruskpropp-implanteringsforsøk som beskrevet mer detaljert i Eksempel 33 og 34.
Evnen til forbindelsene med formel (I) til å hemme frigjøringen av TNF
kan undersøkes ved et in vitro forsøk så som TNF-Monomac 6-forsøket og ved in vivo forsøk så som det LPS-induserte TNF-frigjøringsforsøk og den TNF-reseptorskiftende immunoassay som er beskrevet mer detaljert i Eksempel 35, 36 og 37.
Administrering og farmasøytiske preparater
Generelt vil forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse bli administrert i en terapeutisk effektiv mengde ifølge en hvilken som helst av de aksepterte administreringmetoder for midler som tjener lignende formål. Den virkelige mengde av forbindelsen ifølge foreliggende oppfinnelse, dvs. den aktive bestanddel, vil avhenge av en rekke faktorer så som alvorlighetsgraden av sykdommen som skal behandles, individets alder og relative helse, styrken av forbindelsen som anvendes, administreringsruten og -formen og andre faktorer. Medikamentet kan administreres mer enn én gang om dagen, fortrinnsvis én gang eller to ganger om dagen.
Terapeutisk effektive mengder av forbindelser med formel I kan variere fra omtrent 0,05-35 mg pr. kilogram kroppsvekt hos mottageren pr. dag; fortrinnsvis omtrent 0,3-20 mg/kg/dag. Således vil dosen for administrering til en person på 70 kg mest foretrukket være omtrent 21 mg til 1,4 g pr. dag.
Generelt vil forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse bli administrert som farmasøytiske preparater ifølge hvilken som helst av de følgende veier: oral, systemisk (f.eks., transdermal, intranasal eller via suppositorium) eller parenteral (f.eks., intramuskulært, intravenøst eller subkutant) administrering. Den foretrukne administreringsform er oral ved anvendelse av et hensiktsmessig daglig doseringsopplegg som kan reguleres i henhold til affliksjongraden. Preparatene kan være i form av tabletter, piller, kapsler, halvfaste stoffer, pulvere, forsinkede frigjøringspreparater, løsninger, suspensjoner, eliksirer, aerosol-preparater eller hvilke som helst andre passende preparater.
Valget av formulering avhenger av forskjellige faktorer så som medikamentets administreringsform (f.eks., for oral administrering er preparater i form av tabletter, piller eller kapsler foretrukket) og biotilgjengeligheten av medikamentsubstansen. Nylig er det blitt utviklet farmasøytiske preparater spesielt for medikamenter som viser dårlig biotilgjengelighet basert på det prinsipp at biotilgjengelighet kan økes ved å øke overflateområdet dvs. minske partikkelstørrelsen. For eksempel beskriver U.S. Pat. No. 4,107,288 et farmasøytisk preparat som har partikler i størrelsesområde fra 10 til 1,000 nm hvor det aktive material er båret på en kryssbundet matriks av makromolekyler. U.S. Pat. No. 5,145,684 beskriver fremstilling av et farmasøytisk preparat hvor medikamentsubstansen er pulverisert til nanopartikler (gjennomsnittlig partikkelstørrelse på 400 nm) i nærvær av et overflatemodifiserende middel og deretter dispergert i et flytende medium, hvilket ga et farmasøytisk preparat som viser bemerkelsesverdig høy biotilgjengelighet.
Preparatene består generelt av en forbindelse med formel (I) i kombinasjon med minst ett farmasøytisk godtagbart tilsetningsmiddel. Godtagbare tilsetningsmidler er ikke-toksiske og administreringsunderlettende og påvirker ikke negativt den terapeutisk gunstige virkning av forbindelsen med formel (I). Et slikt tilsetningsmiddel kan være hvilken et hvilket som helst fast stoff, væske, semi-fast stoff eller, når det gjelder et aerosolpreparat, et gassformig tilsetningsmiddel som er generelt tilgjengelig for en fagkyndig person.
Faste farmasøytiske tilsetningsmidler omfatter stivelse, cellulose, talkum, glukose, laktose, sukrose, gelatin, malt, ris, mel, kalk, silikagel, magnesiumstearat, natriumstearat, glycerolmonostearat, natriumklorid, tørket skummet melk og lignende. Flytende og semifaste tilsetningsmidler kan være valgt fra glycerol, propylenglykol, vann, etanol og forskjellige oljer, omfattende oljer av petroleum, animalsk, vegetabilsk eller syntetisk opprinnelse, f.eks. jordnøttolje, soyabønneolje, mineralolje, sesamolje, etc. Foretrukne flytende bærere, spesielt for injiserbare løsninger, omfatter vann, saltvann, vandig dekstrose og glykoler.
Komprimerte gasser kan anvendes til å dispergere en forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse i aerosolform. Inerte gasser egnet for dette formål er nitrogen, karbondioksyd, etc.
Andre egnede farmasøytiske tilsetningsmidler og deres preparater er beskrevet i Remington' s Pharmaceutical Sciences, utgitt av E. W.
Martin (Mack Publishing Company, 18. utg., 1990).
Mengden av forbindelsen i en formulering kan variere innenfor hele området som anvendes av fagfolk. Normalt vil preparatet inneholde, på vektprosentbasis (vekt%), fra omtrent 0,01-99,99 vekt% av en forbindelse med formel I basert på den totale formulering, og avveiningen er en eller flere egnede farmasøytiske tilsetningsmidler. Fortrinnsvis foreligger forbindelsen i en konsentrasjon på omtrent 1-80 vekt%. Representative farmasøytiske preparater inneholdende en forbindelse med formel I er beskrevet i Eksempel 30.
EKSEMPLER
De følgende preparater og eksempler er gitt for å sette fagfolk på området bedre istand til å forstå og utøve foreliggende oppfinnelse.
Forkortelser anvendt i eksemplene er definert som følger: „HCI" for saltsyre, „DMF" for dimetylformamid, „NaOH" for natriumhydroksyd, „DMSO" for dimetylsulfoksyd, „MgS04" for magnesiumsulfat, „RT" for romtemperatur, „PTLC" for preparatorisk tynnskiktskromatografi, „Si02" for silikagel, „EtOAc" for etylacetat, „APMA" for aminofenyl- merkuri-acetat, „IL-1" for interleukin-1 og „RPMI" for Roswell Park Memorial Institute.
Syntese- eksempler
Eksempel 1
Syntese av etvl- 2-[ benzyl-( morfolin- 4- sulfonvl) amino1acetat
Trinn 1
En oppløsning av trietylamin (2,0 ml, 14,4 mmol) og N-benzylglycinetylester (2,25 ml, 12,0 mmol) i metylenklorid (5 ml) ble satt til en oppløsning av sulfurylklorid (0,96 ml, 12,0 mmol) i metylenklorid (30 ml) at -78 °C. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved -78 °C i 4 h og deretter konsentrert. Eter (75 ml) ble tilsatt, og det resulterende utfelte stoff ble filtrert. Det organiske lag ble vasket med 1M HCI og saltvann, tørket over MgS04 og konsentrert in vacuo, hvilket ga etyl- 2-[benzyl-(klorsulfonyl)amino]acetat som en farveløs olje (69%).
Trinn 2
En oppløsning av morfolin (1,05 ml, 12 mmol) og trietylamin (1,84 ml, 12 mmol) i metylenklorid (10 ml) ble satt til en oppløsning av etyl-2-[benzyl-(klorsulfonyl)-amino]acetat (2,3 g, 8,3 mmol), [fremstilt som beskrevet i Trinn 1 ovenfor], i metylenklorid (30 ml) ved 0 °C. Reaksjonsblandingen ble langsomt fikk oppvarmes til RT og etter 6h ble 1M HCI tilsatt. Produktet ble ekstrahert i metylenklorid, vasket med saltvann og tørket over MgS04. De organiske faser ble fjernet in vacuo, og råproduktet ble kromatografert (PTLC, SiC<2, 25% etylacetat/heksan), hvilket ga etyl-2-[benzyl-(morfolin-4-sulfonyl)amino]acetat som en farveløs olje (6%).
Ved å gå frem som beskrevet i Eksempel 1 ovenfor, men erstatte morfolin med: 4-metoksypiperidin;
benzylmetylamin; og
4-fenoksypiperidin, fikk man henholdsvis, etyl-2-[benzyl-(4-metoksypiperidin-1-sulfonyl)amino]acetat (via metylering av den tilsvarende 4-hydroksypiperidin-analog);
etyl 2-[benzyl-(benzylmetylaminosulfonyl)amino]acetat;
etyl 2-{[benzyl-(4-fenoksy)piperidin-1 -sulfonyl]amino}acetat.
Eksempel 2
Syntese av metvl- 2-( R)-( f4-( 5- klorpvridin- 2- vloksv) piperidin- 1- sulfonvll-amino)- 3- metvlbutyrat
Trinn 1
Klorsulfonsyre (0,23 ml, 3,46 mmol) ble satt til en oppløsning av (D)-valin-metylester (1,36 g, 10,37 mmol) i metylenklorid (9 ml) ved 0 °C„
og reaksjonsblandingen fikk oppvarmes til RT. Etter 1,5 h ble oppløsningsmidlet fjernet in vacuo, og det resulterende faste stoff ble oppslemmet i benzen (10 ml). Fosforpentaklorid (0,72 g, 3,46 mmol)
ble tilsatt,, og reaksjonsblandingen ble oppvarmet ved tilbakeløp. Etter 45 min. ble oppløsningsmidlet avdampet, og eter (75 ml) ble satt til råproduktet. Det faste stoff ble filtrert, og filtratet ble konsentrert, hvilket ga (D)-valinsulfamoylkloridmetylester som en farveløs olje (87%).
Trinn 2:
(D)-valinsulfamoylkloridmetylester (1,3 g, 5,6 mmol) [fremstilt som beskrevet i Trinn 1 ovenfor] ble satt til en oppløsning av 4-(5-klorpyridin-2-yloksy)piperidin (1,2 g, 5,6 mmol) og trietylamin (3,21 ml, 22,5 mmol) i tetrahydrofuran (50 ml) ved -78 °C. Etter 2 h ble reaksjonsblandingen fortynnet med etylacetat og deretter ble reaksjonen stoppet med 0,5 M ammoniumklorid. Det organiske lag ble vasket med saltvann, tørket over MgSC>4 og konsentrert in vacuo, hvilket ga metyl-2-(R)-{[4-(5-klorpyridin-2-yloksy)piperidin-1-sulfonyl]amino}-3-metylbutyrat som en blekgul olje (75%).
Ved å gå frem som beskrevet ovenfor, men erstatte 4-(5-klorpyridin-2-yloksy)piperidin med: 4-(4-klorfenoksy)piperidin;
4-(4-fluorfen.oksy)piperidin;
4-(4-klorfenyl)piperazin;
4-[(4-benzyloksy)fenyl]piperazin;
4-(5-klorpyridin-2-yl)piperazin;
4-[(2-fenylbenzoksazol-5-yl)piperazin;
4-[(4-klorbenzylaminokarbonyl)metyl]piperidin og 4-(4-fenylimidazol-2-yl)piperidin, fikk man henholdsvis, metyl-2-(R)-{[4-(4-klorfenoksy)piperidin-1-sulfonyl]amino}-3-metylbutyrat;
metyl-2-(R)-{[4-(4-fluorfenoksy)piperidin-1-sulfonyl]amino}-3-metylbutyrat;
metyl-2-(R)-{[4-(4-klorfenyl)piperazin-1-sulfonyl]amino}-3-metylbutyrat;
metyl-2-(R)-{[4-(4-benzyloksyfenyl]piperazin-1-sulfonyl]amino}-3-metylbutyrat;
metyl-2-(R)-{[4-(5-klorpyridin-2-yl)piperazin-1-sulfonyl]amino}-3-metylbutyrat;
metyl-2-(R)-{4-[(2-fenylbenzoksazol-5-yl)piperazin-1-sulfonyl]amino}-3-metyl-butyrat;
metyl-2-(R)-{[4-[(4-klorbenzylaminokarbonyl)metyl]piperidin-1-sulfonyl]-amino}-3-metylbutyrat; og
metyl-2-(R)-{[4-(4-fenylimidazol-2-yl)piperidin-1-sulfonyl]amino}-3-metyl-butyrat.
Eksempel 3
Syntese av metyl- 144-( 4- klorfenvl) piperazin- 1- sulfonyl1- piperidin- 2-( RS)-karboksylat
Trinn 1
Klorsulfonsyre (3,0 ml, 44,0 mmol) ble satt dråpevis til en oppløsning av 4-(4-klorfenyl)piperazin (7,12 g, 44,0 mmol) og trietylamin (12,26 ml, 88,0 mmol) i metylenklorid (50 ml) ved 0 °C. Reaksjonsblandingen ble omrørt natten over ved RT og deretter konsentrert in vacuo. Residuet ble vasket med eter, tørket under høyvakuum i 10 min. og deretter gjenoppløst i benzen (80 ml). Fosforpentaklorid (9,24 g, 44,0 mmol) ble tilsatt,, og reaksjonsblandingen ble oppvarmet ved tilbakeløp i 1 h. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med etylacetåt (250 ml), og det organiske lag ble vasket med 5% sitronsyre, mettet natriumbikarbonat og saltvann og tørket over MgSO-4. Oppløsningsmidlet ble avdampet in vacuo,, og residuet ble kokt i eter i 5 min. Filtrering av det faste material ga 4-(4-klorfenyl)piperazinsulfamoylklorid som et gyldenbrunt, fast stoff (40%), Sm.p. 170,5-172,0 °C.
Trinn 2
Trietylamin (0,59 ml, 4,22 mmol) ble satt dråpevis til en blanding av 4-(4-klorfenyl)piperazinerulfamoylklorid (0,56 g, 1,9 mmol), [fremstilt som beskrevet i Trinn 1 ovenfor] og metyl-piperidin-2-(RS)-karboksylat-HCI-salt (0,38 g, 2,11 mmol) i tetrahydrofuran (15 ml),, og reaksjonsblandingen ble oppvarmet ved tilbakeløp. Etter 19 h ble ytterligere mengder av metylpiperidin-2-karboksylat-HCI-salt (189 mg) og trietylamin (0,15 ml) tilsatt, og oppvarmningen fortsatte. Etter 5 h ble reaksjonsblandingen avkjølt, fortynnet med metylenklorid (40 ml) og vasket med 10% sitronsyre, vann og saltvann og tørket over MgS04. De organiske faser ble fjernet in vacuo,, og residuet ble kromatografert (Si02, 10-35% etylacetat/heksan), hvilket ga metyl-1-[4-(4-klorfenyl)piperazin-1-sulfonyl]piperidin-2-(RS)-karboksylat som et farveløst glassaktig stoff (21 %). 1. Ved å gå frem som beskrevet i Trinn 2 ovenfor, men erstatte 4-(4-klorfenyl)-piperazin med:
4-fenoksypiperidin; og
4-fenyltiopiperidin, fikk man henholdsvis,
metyl-1-[4-fenoksypiperidin-1-sulfonyl]piperidin-2-(f?S)-karboksylat;
metyl-1-[4-fenyltiopiperidin-1-sulfonyl]piperidin-2-(RS)-karboksylat; 2. Ved å gå frem som beskrevet i Eksempel 3 ovenfor, men erstatte 4-(4-klorfenyl)-piperazin med:
4-(pyridin-4-yltio)piperidin; og
4-(4-klorbenzoyl)piperidin; og
metyl-piperidin-2-(RS)-karboksylat-HCI-salt med metylpiperidin-2-(R)-karboksylat-HCI-salt, fikk man henholdsvis,
metyl-1-[4-(pyridin-4-yltio)piperidin-1-sulfonyl]piperidin-2-(/<:>?)-karboksylat; og
metyl-1-[4-(4-klorbenzoyl)piperidin-1-sulfonyl]piperidin-2-(R)-karboksylat. 3. Ved å gå frem som beskrevet i Eksempel 3 ovenfor, men erstatte 4-(4-klorfenyl)-piperazin med 4-(5-klorpyridin-2-yl)piperazin og metylpiperidin-2-(RS)-karboksylat-HCI-salt med metyl-2-(f?S)-amino-4-fenylbutyrat HCI salt, fikk man metyl-2-(RS)-{[4-(5-klorpyridin-2-yl)piperazin-1-sulfonyl]amino}-4-fenylbutyrat.
Eksempel 4
Syntese av te/ t- butvl- 2-( f?)-{ metvl-[ 4-( 4- klorbenzovl) piperidin- 1 -
sulfonvl1amino)- 3- metvlbutvrat
Trinn 1
N.N-dimetylformamid-di-terf-butylacetal (134 mg, 0,66 mmol) ble satt til en oppløsning av 2-(R)-{[4-(4-klorbenzoyl)piperidin-1-sulfonyl]amino}-3-metylsmørsyre (90 mg, 0,22 mmol) i toluen (2,5 ml) at 90 °C. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 3 h og konsentrert, hvilket ga te/t-butyl-2-(f?)-{[4-(4-klorbenzoyl)piperidin-1-sulfonyl]amino}-3-metylsmørsyre som ble anvendt i neste trinn uten videre rensning.
Trinn 2
Vannfritt kaliumkarbonat (152 mg, 1,1 mmol) og jodmetan (0,034 ml, 0,5 mmol) ble satt til en oppløsning av terf-butyl-2-(f?)-{[4-(4-klorbenzoyl)piperidin-1-sulfonyl]amino}-3-metylbutyrat (100 mg, 0,22 mmol) i DMF (1,5 ml) ved RT. Etter 3 h ble reaksjonsblandingen fortynnet med etylacetat (30 ml) og deretter vasket med 0,1 M HCI og saltvann og tørket over MgSC>4. Oppløsningsmidlet ble fjernet in vacuo,, og residuet ble kromatografert (PTLC, Si02, 25% etylacetat /heksan), hvilket ga tert-butyl-2-(R)-{metyl-[4-(4-klorbenzoyl)piperidin-1-sulfonyljamino}- 3-metylbutyrat som en farveløs olje (63%).
Ved å gå frem som beskrevet i Eksempel, Trinn 2 ovenfor, men erstatte ferf-butyl-2-(R)-{[4-(4-klorbenzoyl)piperidin-1-sulfonyl]amino}-3-metylbutyrat med metyl-2-(RS)-{[4-(5-klorpyridin-2-yl)piperazin-1 - sulfonyl]amino}-4-fenylbutyrat (fremstilt som beskrevet i Eksempel 3 ovenfor) fikk man metyl-2-(RS)-{metyl-[4-(5-klorpyridin-2-yl)piperazin-1-sulfonyl]amino}-4-fenylbutyrat.
Eksempel 5
Syntese av metyl- 2-( RH( Pvridin- 3- vlmetvl)-[ 4-( 4- bromfenyl) piperidin- 1 -
sulfonvnamino)- 3- metvlbutvrat
Tri-n-butylfosfin (0,37 ml, 1,5 mmol) ble satt til en oppløsning av metyl-2-(f?)-{[4-(4-bromfenyl)piperidin-1-sulfonyl]amino}-3-metylbutyrat (560 mg, 1,25 mmol), 3-pyridylkarbinol (0,15 ml, 1,5 mmol) og 1,1'-(azodikarbonyl)piperidin (377 mg, 1,5 mmol) i benzen (30 ml). Etter omrøring ved RT i 48 h ble reaksjonsblandingen konsentrert,, og residuet ble utgnidd med eter (60 ml). Etter avfiltering av de faste stoffer ble eterlaget konsentrert in vacuo,, og residuet ble kromatografert (SiC>2, 40% etylacetat /heksan), hvilket ga metyl-2-(R)-{(pyridin-3-ylmetyl)-[4-(4-bromfenyl)piperidin-1-sulfonyl]amino}-3-metylbutyrat som en farveløs olje (41%).
Ved å gå frem som beskrevet i Eksempel 5 ovenfor, men erstatte tert- 3-pyridylkarbinol med 3-(3-pyridyl)propanol fikk man metyl-2-(R)-{3-(pyridin-3-yl)propyl-[4-(4-bromfenyl)-piperidin-1-sulfonyl]amino}-3-metylbutyrat.
Eksempel 6
Syntese av metvl- 2-( RHbenzvl-( benzvlmetvlaminosulfonyl)- amino1- 3-metvlbutvrat
Trinn 1
En oppløsning av (D)-N-benzylvalinmetylester (1,5 g, 6,78 mmol) og trietylamin (1,13 ml, 8,14 mmol) i eter (25 ml) ble satt til en oppløsning
av metylaminosulfonylklorid (0,97 g, 7,5 mmol) [fremstilt som beskrevet
i Kloek, J. A. og Leschinsky, K. L, J. Org. Chem, 46, 4028, (1976)] i eter (25 ml) ved RT. Etter 6 h ble reaksjonen stanset med 1 M HCI,, og produktet ble ekstrahert i eter. De samlede organiske lag ble vasket med saltvann, tørket over MgS04 og konsentrert in vacuo, hvilket ga metyl-2-(R)-[benzyl-(metylamino-sulfonyl)amino]-3-metylbutyrat som en farveløs olje (86%).
Trinn 2
Benzyljodid (280 mg, 1,28 mmol) og vannfritt kaliumkarbonat (440 mg,
3,2 mmol) ble satt til en oppløsning av metyl-2-(R)-([benzyl-(metylaminosulfonyl)amino]-3-metylbutyrat (200 mg, 0,64 mmol),
[fremstilt som beskrevet i Trinn 1 ovenfor] i DMF (3 ml) ved RT. Etter 96 h ble 1 M HCI tilsatt,, og produktet ble ekstrahert med etylacetat. Det organiske lag ble vasket med fortynnet natriumtiosulfat og saltvann og tørket over MgS04. De organiske faser ble fjernet in vacuo,, og residuet ble kromatografert (PTLC, SiC>2, 20% etylacetat/heksan),
hvilket ga metyl-2-(R)-[benzyl-(benzylmetylaminosulfonyl)amino]-3-
metylbutyrat som en farveløs olje (60%).
Eksempel 7
Syntese av metvl- 2-( R)-([ 4-( 4- klorfenyl) piperazin-1 - sulfonyllaminolpropionat
Trinn 1
En blanding av 4-(4-klorfenyl)piperazin (6,63 g, 33,7 mmol) og sulfamid
(3,89 g, 40,5 mmol) i vann (10 ml) ble oppvarmet ved 120 °C. Etter 96
h ble reaksjonsblandingen avkjølt til RT og fortynnet med etylacetat (100 ml). Vann (100 ml) ble tilsatt,, og reaksjonsblandingen ble omrørt kraftig i flere minutter. Det faste stoff ble filtrert, hvilket ga [4-(4-klorfenyl)-piperazin-1-sulfonyl]amin som et hvitt pulver (59%), Sm.p. 218,0-220,0°C.
Trinn 2
En oppløsning av kalium-fefr-butoksyd (0,87 ml, 1M i tetrahydrofuran) ble satt til en oppløsning av [4-(4-klofrenyl)piperazin-1-sulfonyl]amin (200 mg, 0,73 mmol), [fremstilt som beskrevet i Trinn 1 ovenfor], i tetrahydrofuran (10 ml) ved -60 °C. Etter 10 min. ble en oppløsning av triflatderivatet av metyl-(S)-laktat (604 mg, 2,56 mmol) i tetrahydrofuran (3 ml) tilsatt, og reaksjonsblandingen fikk oppvarmes til -30 °C i 30 min. Reaksjonen ble stoppet med mettet ammoniumklorid, og produktet ble ekstrahert med etylacetat. Oppløsningsmidlet ble fjernet in vacuo, og residuet ble kromatografert (Si02, 30% etylacetat /heksan), hvilket ga metyl-2-(R)-{[4-(4-klorfenyl)piperazin-1-sulfonyl]-amino}propionat som en farveløs olje (66%).
Ved å gå frem som beskrevet i Eksempel 7, Trinn 2 ovenfor, men erstatte kalium-fetr-butoksyd og [4-(4-klorfenyl)piperazin-1-sulfonyl]amin med ferf-butyl-kloracetat og 5-(bifenyl-4-ylmetyl)-1,1-diokso-1,2,5-tiadiazolidin fikk man terf-butyl-5-(bifenyl-4-ylmetyl)-1,1 - diokso-1,2,5-tiadiazolidin-2-acetat.
Eksempel 8
Syntese av 2-( ffMf4-( 4- klorfenvl) piperazin- 1- sulfonvl] amino}-3- fenylpropionsyre
Trinn 1
Di-tert-butyl-dikarbonat (2,85 g, 13 mmol) og 4-dimetylaminopyridin (90 mg, 0,7 mmol) ble satt til en oppløsning av [4-(4-klorfenyl)piperazin-1-sulfbnyl]amin (3,0 g, 15,2 mmol) i tetrahydrofuran (60 ml) ved RT. Etter 12 h ble reaksjonsblandingen konsentrert, og residuet ble kromatografert (Si02, 25% etylacetat/heksan), hvilket ga N-tert-butoksykarbonyl-[4-(4-klorfenyl)piperazin-1-sulfonyl]amin som et hvitt pulver (55%).
Trinn 2
Dietyl azodikarboksylat (0,35 ml, 2,24 mmol) ble satt til en oppløsning av trifenyl-fosfin (586 mg, 2,24 mmol) i tetrahydrofuran (20 ml) ved -78 °C, og reaksjonsblandingen ble omrørt i 5 min. 7erf-butyl-3-(L)-fenyl-laktat (800 mg, 2,13 mmol) ble tilsatt, og omrøringen fortsatte i ytterligere 5 min. En oppløsning av N-terf-butoksykarbonyl-[4-(4-klorfenyl)piperazin-1-sulfonyljamin (757 mg, 3,41 mmol), [fremstilt som beskrevet i Trinn 1 ovenfor] i tetrahydrofuran (5 ml) ble tilsatt via en sprøyte. Reaksjonsblandingen ble omrørt natten over ved RT og deretter konsentrert in vacuo. Residuet ble kromatografert (Si02, 14% etylacetat /heksan), hvilket ga tert-butyl-2-(R)-{ferf-butoksykarbonyl-[4-(4-klorfenyl)-piperazin-1-sulfonyl]amino}-3-fenylpropionat som en blekgul olje (88%).
Trinn 3
En oppløsning av ter^butyl-2-(R)-{tørf-butoksykarbonyl-[4-(4-klorfenyl)-piperazin-1-sulfonyl]amino}-3-fenylpropionat (579 mg, 1,15 mmol), [fremstilt som beskrevet i Trinn 2 ovenfor], i metylenklorid (20 ml) ble mettet med tørr hydrogenkloridgass ved 0 °C. Reaksjonskaret ble lukket, og reaksjonsblandingen ble omrørt ved RT. Etter 72 h ble reaksjonsblandingen gjennomluftet med nitrogen og deretter konsentrert in vacuo. Residuet ble behandlet med metylenklorid, og produktet ble filtrert, hvilket ga 2-(R)-{[4-(4-klor-fenyl)piperazin-1-sulfonyl]amino}-3-fenylpropionsyre som et hvitt, fast stoff (74%), Sm.p. 176,0-178,0 °C.
Ved å gå frem som beskrevet i Eksempel 8, Trinn 3 ovenfor, men erstatte terf-butyl-5-(bifenyl-4-ylmetyl)-1,1 -diokso-1,2,5-tiadiazolidin-2-acetat (fremstilt som beskrevet i Eksempel 7, Trinn 2 ovenfor) fikk man 5-(bifenyl-4-ylmetyl)-1,1 -diokso-1,2,5-tiadiazolidin-2-acetat.
Eksempel 9
Syntese av 2-( R)-( f4-( 4- klorfenoksv) piperidin- 1 - sulfonvnamino)- 3-metylsmørsyre
Trimetylsilylcyanid (1,6 ml, 12,6 mmol) ble satt til en suspensjon av (D)-valin (0,89 g, 7,6 mmol) i acetonitril, og reaksjonsblandingen ble behandlet ved tilbakeløp. Etter 20 min. ble reaksjonsblandingen homogen. 4-(4-Klorfenoksy)piperidinsulfamoylklorid (1,4 g, 4,5 mmol) [fremstilt som beskrevet i Eksempel 3, Trinn 1, idet man erstattet 4-(4-klorfenyl)piperazin med 4-(4-klorfenoksy)piperidin] ble tilsatt, og reaksjonsblandingen ble omrørt ved tilbakeløp natten over. Etter konsentrasjon ble metanol (25 ml) tilsatt, og reaksjonsblandingen ble omrørt i 30 min. Det organiske lag ble inndampet, og residuet ble kromatografert (SiC>2, 1,5% metanol/metylenklorid), hvilket ga 2-(R)-{[4-(4-klorfenoksy)piperidin-1-sulfonyl]amino}-3-metylsmørsyre som en farveløs olje (78%). 1. Ved å gå frem som beskrevet ovenfor, men erstatte (D)-valin og 4-(4-klorfenoksy)-piperidinsulfamoylklorid med H-(D)-lysin-Cbz-OH og 4-(4-klorfenyl)piperazin-sulfamoylklorid [fremstilt som beskrevet i Eksempel 3, Trinn 1] henholdsvis, fikk man 6-(benzyloksykarbonyl)amino-2-(/:?)-{[4-(4-klorfenyl)piperazin-1-sulfonyl]amino}heksansyre. 2. Ved å gå frem som beskrevet ovenfor, men erstatte D)-valin og 4-(4-klorfenoksy)-piperidinsulfamoylklorid med 4-aminopiperidin-4-karboksylsyre bis-HCI-salt og 4-(4-klorbenzoyl)piperidinsulfamoylklorid henholdsvis, ved anvendelse av 5 ekiv. trimetylsilylcyanid og deretter stoppe reaksjonen med Boc-anhydrid i nærvær av natriumhydroksyd fikk man 1 -ferr-butoksykarbonyl-4-{[4-(4-klorbenzoyl)piperidin-1 - sulfonyl]amino}piperidin-4-karboksylsyre.
Eksempel 10
Syntese av N- hvdroksv- 144-( 4- klorbenzoyl) piperidin- 1- sulfonvn- piperidin-2-( fi)- karboksamid
Trinn 1
0- ferf-buytlhydroksylamin-hydroklorid (127 mg, 1,01 mmol), 1-(3-dimetylamino-propyl)-3-etylkarbodiimid hydroklorid (129 mg, 0,67 mmol), N,N-dimetylaminopyridin (41 mg, 0,34 mmol) og N-metylmorfolin (0,15 ml, 1,3 mmol) ble satt til en oppløsning av 1-[4-(4-klorbenzoyl)piperidin-1-sulfonyl]piperidin-2-(R)-karboksylsyre (140 mg, 0,34 mmol), [fremstilt ved å gå frem som beskrevet i Eksempel 9, men replacing D-valin og 4-(4-klorfenoksy)piperidinsulfamoylklorid med D-pipecolinsyre og 4-(4-klorbenzoyl-piperidinsulfamoylklorid, henholdsvis], i metylenklorid (2 ml). Etter omrøring natten over ble reaksjonsblandingen fortynnet med etylacetat, vasket med 1M HCI og saltvann og tørket over MgS04. De organiske faser ble inndampet in vacuo, og residuet ble kromatografert (PTLC, Si02, 40% etylacetat /heksan), hvilket ga N-tert-butoksy-1-[4-(4-klorbenzoyl)piperidin-1-sulfonyl]piperidin-2-(f?)-karboksamid som et hvitt, fast stoff (65%).
Trinn 2
En oppløsning av N-te/f-butoksy-1-[4-(4-klorbenzoyl)piperidin-1-sulfonyl]-piperidin-2-(tf)-karboksamid (100 mg, 0,22 mmol), [fremstilt som beskrevet i Trinn 1 ovenfor], i 1,2-dikloretan (10 ml) ble avkjølt til -30 °C, og HCI-gass ble boblet gjennom den i 10 min. Reaksjonskaret ble deretter lukket og omrørt ved RT. Etter 2 dager ble reaksjonsblandingen vented med nitrogen og deretter konsentrert in vacuo. Residuet ble kromatografert (PTLC, SiC>2, 10% metanol/ metylenklorid), hvilket ga N-hydroksy-1-[4-(4-klorbenzoyl)-piperidin-1-sulfonyl]piperidin-2-(R)-karboksamid som et hvitt, fast stoff (51%), Sm.p. 84,4-86,4 °C.
Ved å gå frem som beskrevet i Eksempel 10 Trinn 1 ovenfor men erstatte 1 -[4-(4-klorbenzoyl)piperidin-1 -sulfonyl]piperidin-2-(f?)-karboksylsyre med 1- te/t-butoksykarbonyl-4-{[4-(4-klorbenzoyl)piperidin-1-sulfonyl]amino}-piperidin-4-karboksylsyre [fremstilt som beskrevet i Eksempel 9 ovenfor] fikk man N-te/t-butoksy-1-ten'-butoksykarbonyl-4-{[4-(4-klorbenzoyl)piperidin-1-sulfonyl]amino}piperidin-4-karboksamid.
Eksempel 11
Syntese av N- hvdroksv- 2-( f?)-( f4-( 5- klorpvridin- 2- vloksy) piperidin-1- sulfonvl] amino}- 3- metvlbutyramid
Trinn 1
En oppløsning av litiumhydroksydmonohydrat (0,35 g, 8,3 mmol) i vann (5 ml) ble satt til en oppløsning av metyl-(R)-2-{[4-(5-klorpyridin-2-yloksy)piperidin-1 sulfonyl]amino}-3-metylbutyrat (1,7 g, 4,2 mmol), [fremstilt som beskrevet i Eksempel 2], i metanol/tetrahydrofuran (1:1, 25 ml), og reaksjonsblandingen ble oppvarmet til 45 °C. Etter omrøring natten over ble reaksjonsblandingen innstilt til pH 6 ved anvendelse av 1M HCI, og produktet ble ekstrahert med etylacetat. Det organiske lag ble vasket med saltvann, tørket over MgSO-4 0g konsentrert in vacuo. Residuet ble kromatografert (Si02, 2% metanol/metylenklorid), hvilket
ga 2-(R)-{[4-(5-klorpyridin-2-yloksy)piperidin-1-sulfonyl]amino}-3-metylsmørsyre som et hvitt gummiaktig fast stoff (66%).
Trinn 2
Oksalylklorid (0,58 ml, 6,7 mmol) og DMF (noen få dråper) ble satt til en oppløsning av (f?)-2-{[4-(5-klorpyridin-2-yloksy)piperidin-1 sulfonyl)amino}-3-metylsmørsyre (1,05 g, 2,7 mmol), [fremstilt som beskrevet i Trinn 1 ovenfor], i metylenklorid (85 ml), og reaksjonsblandingen ble omrørt natten over ved RT. Etter fjerning av de organiske faser ble residuet gjenoppløst i metylenklorid (40 ml) og N.O-bis-trimetylsilylhydroksylamin (1,7 g, 9,4 mmol) ble tilsatt. Etter 3 h ble reaksjonen konsentrert og metanol (20 ml) ble tilsatt, og etter omrøring i ytterligere 30 min. ble oppløsningsmidlet fjernet in vacuo. Residuet ble oppløst i etylacetat og vasket med vann og saltvann, tørket over MgSC<4 og konsentrert. Kromatografi (SiC>2, 1-2% metanol/metylenklorid) ga N-hydroksy-2-(R)-{[4-
(5-klorpyridin-2-yl-oksy)piperidin-1-sulfonyl]amino}-3-metylbutyramid som et hvitt, fast stoff (35%), Sm.p. 97,0-98,4 °C. 1. Ved å gå frem som beskrevet i Eksempel 11 ovenfor, men erstatte metyl-(R)-2-{[4-(5-klorpyridin-2-yloksy)piperidin-1 sulfonyl]amino}-3-metylbutyrat med: metyl-2-(R)-{[4-(4-klorfenoksy)piperidin-1-sulfonyl]amino}-3-metylbutyrat (se Eksempel 2);
metyl-2-(R)-{[4-(4-fluorfenoksy)piperidin-1-sulfonyl]amino}-3-metylbutyrat (se Eksempel 2);
metyl-2-(R)-{[4-(4-klorfenyl)piperazin-1 -sulfonyl]amino}-3-metylbutyrat;
metyl-2-(R)-{[4-[(4-benzyloksy)fenyl]piperazin-1-sulfonyl]amino}-3-metylbutyrat (se Eksempel 2);
metyl-2-(R)-{[4-(5-klorpyridin-2-yl)piperazin-1-sulfonyl]amino}-3-metylbutyrat (se Eksempel 2);
metyl-2-(R)-{[4-(2-fenylbenzoksazol-5-yl)piperazin-1-sulfonyl]amino}-3-metyl-butyrat (se Eksempel 2);
metyl-2-(R)-{[4-(4-fenylimidazol-2-yl)piperidin-1-sulfonyl]amino}-3-metyl-butyrat (se Eksempel 2);
metyl-1-[4-fenoksypiperidin-1-sulfonyl]piperidin-2-(RS)-karboksylat (se Eksempel 3 ovenfor);
metyl-2-(RS)-{metyl-[4-(5-klorpyridin-2-yl)piperazin-1-sulfonyl]amino}-4-fenylbutyrat (se Eksempel 4 ovenfor);
metyl-2-(R)-{3-(pyridin-3-yl)propyl-[4-(4-bromfenyl)piperidin-1-sulfonyl]amino}-3-metylbutyrat (se Eksempel 5 ovenfor); og metyl-2-(R)-{(pyridin-3-ylmetyl)-[4-(4-bromfenyl)piperidin-1-sulfonyl]amino}-3-metylbutyrat (se Eksempel 5 ovenfor), fikk man henholdsvis,
N-hydroksy-2-(R)-{[4-(4-klorfenoksy)piperidin-1-sulfonyl]amino}-3-metyl-butyramid;
N-hydroksy-2-(R)-{[4-(4-fluorfenoksy)piperidin-1-sulfonyl]amino}-3-metyl-butyramid;
N-hydroksy-2-(R)-{[4-(4-klorfenyl)piperazin-1-sulfonyl]amino}-3-metyl-butyramid; N-hydroksy-2-(R)-{[4-(4-benzyloksy)fenyl]piperazin-1-sulfonyl]amino}-3-metyl-butyramid;
N-hydroksy-2-(/?)-{[4-(5-klorpyridin-2-yl)piperazin-1-sulfonyl]amino}-3-metyl-butyramid;
N-hydroksy-2-(R)-{[4-(2-fenylbenzoksazol-5-yl)piperazin-1-sulfonyl]amino}-3-metylbutyramid;
N-hydroksy-2-(R)-{[4-(4-fenylimidazol-2-yl)piperidin-1-sulfonyl]amino}-3-metyl-butyramid;
N-hydroksy-1-[4-fenoksypiperidin-1-sulfonyl]piperidin-2-(RS)-karboksamid;
N-hydroksy-2-(RS)-{metyl-[4-(5-klorpyridin-2-yl)piperazin-1-sulfonyl]amino}-4-fenylbutyramid;
N-hydroksy-2-(R)-{3-(pyridin-3-yl)propyl-[4-(4-bromfenyl)piperidin-1-sulfonyl]amino}-3-metylbutyramid; og
N-hydroksy-2-(R)-{(pyridin-3-ylmetyl)-[4-(4-bromfenyl)-piperidin-1-sulfonyl]amino}-3-metylbutyramid. 2. Ved å gå frem som beskrevet i Eksempel 11, Trinn 1 ovenfor, men erstatte metyl-(R)-2-{[4-(5-klorpyridin-2-yloksy)piperidin-1 - sulfonyl]amino}-3-metylbutyrat med metyl-1-[4-(pyridin-4-yltio)piperidin-1-sulfonyl]piperidin-2-(R)-karboksylat [fremstilt som beskrevet i Eksempel 3 ovenfor] fikk man 1-[4-(pyridin-4-yltio)piperidin-1-sulfonyl]piperidin-2-(R)-karboksylsyre.
Eksempel 12
Syntese av N- hvdroksv- 1- f4-( 4- klorfenyl) piperazin- 1- sulfonvn-piperidin- 2-( RS)- karboksamid
Trinn 1
En oppløsning av metyl-1-[4-(4-klorfenyl)piperazin-1-sulfonyl]piperidin-2-(RS)-karboksylat (164 mg, 0,41 mmol), [fremstilt som beskrevet i Eksempel 3] og NaOH (33 mg, 0,82 mmol) i metanol/vann (5 ml 9:1 ratio) ble oppvarmet ved tilbakeløp. Etter 2 h ble reaksjonsblandingen konsentrert in vacuo, fortynnet med vann (5 ml) og ekstrahert med dietyleter. Den vandige fase ble surgjort til pH 3 med 5% kalium-bisulfatløsning, og produktet ble ekstrahert med etylacetat. Den organiske fase ble vasket med saltvann, tørket over MgSO-4 og konsentrert, hvilket ga 1 -[4-(4-klorfenyl)piperazin-1 -sulfonyl]piperidin-2-(RS)-karboksylsyre som et skum (125 mg, 79%).
Trinn 2
0-(fert-butyldimetylsilyl)hydroksylamin (57 mg, 0,39 mmol) og 1-(3-dimetyl-aminopropyl)-3-etylkarbodiimid hydroklorid (59 mg, 0,31 mmol) ble satt til en oppløsning av 1-[4-(4-klorfenyl)piperazin-1-sulfonyl]piperidin-2-(RS)-karboksylsyre (100 mg, 0,26 mmol), [fremstilt som beskrevet ovenfor] i metylenklorid (4 ml). Reaksjonsblandingen ble omrørt natten over ved RT og deretter fortynnet med metylenklorid. Løsningen ble vasket med vann, 10% sitronsyre og saltvann og tørket over MgS04- Etter at de organiske faser var fjernet, ble residuet kromatografert (SiC>2, 20-30% etylacetat/heksan), hvilket ga N-te/t-butyldimetylsiloksy-1-[4-(4-klorfenyl)piperazin-1-sulfonyl]piperidin-2-(RS)-karboksamid som et farveløst skum (56%).
Trinn 3
Trifluoreddiksyre (noen få dråper) ble satt til en oppløsning av N-ferf-butyldimetylsiloksy-1 -[4-(4-klorfenyl)piperazin-1 -sulfonyl]piperidin-2-(RS)-karboksamid (63 mg, 0,12 mmol), [fremstilt som beskrevet i Trinn 2 ovenfor], i metylenklorid (2 ml), og reaksjonsblandingen ble omrørt ved RT i 45 min. De organiske faser ble fjernet in vacuo, og residuet ble oppløst i metylenklorid (25 ml) og vasket med mettet natriumbikarbonat, saltvann og tørket over MgS04- Oppløsningsmidlet ble fjernet in vacuo, hvilket ga et skum som ble gjenoppløst i en minimal mengde metylenklorid. Dietyleter ble tilsatt, og det resulterende hvite presipitat ble filtrert, hvilket ga N-hydroksy-1-[4-(4-klorfenyl)-piperazin-1-sulfonyl]-piperidin-2-(RS)-karboksamid (67%).
1. Ved å gå frem som beskrevet i Eksempel 12 ovenfor, men erstatte metyl-1 -[4-(4-klor-fenyl)piperazin-1 -sulfonyl]piperidin-2-( RS)-karboksylat med metyl-1-[4-fenyltio-piperidin-1-sulfonyl]piperidin-2-(RS)-karboksylat [fremstilt som beskrevet i Eksempel 3 ovenfor] fikk man N-hydroksy-1-[4-fenyltiopiperidin-1-sulfonyl]piperidin-2-(RS)-karboksamid. 2. Ved å gå frem som beskrevet i Eksempel 12, Trinn 2 og 3 ovenfor, men erstatte 1 -[4-(4-klorfenyl)piperazin-1 -sulfonyl]piperidin-2-(RS)-karboksylsyre med 1 -[4-(pyridin-4-yl-tio)piperidin-1 -sulfonyl]piperidin-2-(R)-karboksylsyre [fremstilt som beskrevet i Eksempel 11 ovenfor) ga N-hydroksy-1-[4-(pyridin-4-yltio)piperidin-1-sulfonyl]piperidin-2-(R)-karboksamid.
Eksempel 13
Syntese av N- hydroksv- 2-( R)-( benzvl- f4-( 4- klorfenyl) piperazin- 1-sulfonvnamino) propionamid
En oppløsning av kaliumhydroksyd (1,6 g, 29,2 mmol) i metanol (9,8 ml)
ble satt til en oppløsning av hydroksylamin-hydroklorid (1,02 g, 14,6 mmol) i metanol (9,8 ml) ved 0 °C. Etter 5 min. ble en oppløsning av metyl-2-(R)-{benzyl-[4-(4-klorfenyl)piperazin-1-sulfonyl]amino}-propionat (1,101 g, 2,44 mmol) i metanol (9,8 ml), [fremstilt som beskrevet i Eksempel 2, Trinn, 2,
men erstatte D-valinsulfamoylkloridmetylester og 4-(5-klor-pyridin-2-yloksy)piperidin med D-alaninsulfamoylkloridmetylester og 4-(4-klorfenyl)-piperazin henholdsvis, fulgt av benzylering som beskrevet i Eksempel 4] tilsatt, og reaksjonstemperaturen fikk stige til RT. Etter 5 h ble
reaksjonsblandingen fortynnet med metylenklorid (147 ml) og nøytralisert med 10% vandig HCI. Oppløsningsmidlet ble fjernet in vacuo, og residuet ble oppløst i metanol. De uoppløselige salter ble filtrert fra, og N-hydroksy-2-(R)-{benzyl-[4-(4-klorfenyl)piperazin-1-sulfonyl]amino}-propionamid ble isolert ved anvendelse av preparativ reversfase-HPLC (20-70% acetonitril/0,1% vandig trifluoreddiksyre) som et krystallinsk fast stoff (23%).
Ved å gå frem som beskrevet i Eksempel 13 ovenfor, men erstatte metyl-2-(R)-{benzyl-[4-(4-klorfenyl)piperazin-1-sulfonyl]amino}propionat med metyl-2-(R)-{[4-[(4-klor-benzylaminokarbonyl)metyl]piperidin-1-sulfonyl]amino}propionat [fremstilt som beskrevet i Eksempel 2, ovenfor] fikk man N-hydroksy-2-(R)-{[4-[(4-klorbenzylaminokarbonyl)metyl]-piperidin-1-sulfonyl]amino}propionamid.
Eksempel 14
Syntese av N- hvdroksv- 4- benzvloksvkarbonvl- 1-[ 4-( 5- fluorindol- 3-yl) piperazin- 1- sulfonyllpiperazin- 2-( RS)- karboksamid
Trinn 1
Til en oppløsning av 4-(5-fluorindol-3-yl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin (3,68 g, 17,0 mmol) [fremstilt som beskrevet i Guillaume, J., Dumont, C, Laurent, J., Nedelec, L., Eur. J. Med. Chem., 22, 33, (1987)] i argon-deoksygenert metanol (80 ml) ble tilsatt 10% Pd-C (740 mg), og den resulterende blanding ble omrørt under en atmosfære av hydrogen (1 atm.). Etter 3 h ble reaksjonsblandingen avgasset under argon, di-terf-butyl-dikarbonat (5,03 g, 23,0 mmol) ble tilsatt, og hydrogeneringen ble fortsatt i ytterligere 21 h. Den argon-avgassede oppslemning ble filtrert gjennom celitt og vasket med metylenklorid, og filtratet ble konsentrert in vacuo. Omkrystallisering av residuet fra metylenklorid/heksaner ga N-tert-butoksykarbonyl-4-(5-fluorindol-3-yl)piperidin (65 %) som et hvitt, fast stoff. Moderluten (2 g) ble kromatografert (Si02, 15% etylacetat /heksaner), hvilket ga et ytterligere 0,9 g produkt (12 %).
Trinn 2
Natriumhydrid (96 mg, 4,07 mmol) ble satt til en oppløsning av N-terf-butoksykarbonyl-4-(5-fluorindol-3-yl)piperidin (1,28 g, 4,07 mmol), [fremstilt som beskrevet i Trinn 1, ovenfor] i DMF (6 ml) ved 0 <0> C, og reaksjonsblandingen ble omrørt i 30 min. 2-Trimetylsilyl-etansulfonylklorid (820 mg, 4,07 mmol) ble tilsatt, og reaksjonsblandingen ble langsomt oppvarmet til RT over 30 min. Etter 2,5 h ble reaksjonen stoppet med vann (10 ml), og produktet ble ekstrahert i metylenklorid. De samlede organiske lag ble tørket over MgS04 og konsentrert in vacuo. På grunn av ufullstendig reaksjon ble ovennevnte trinn gjentatt på den isolerte rå reaksjonsblanding. Det endelige rest ble kromatografert (PTLC, Si02, 20% etylacetat /heksaner), hvilket ga N-terf-butoksykarbonyl-4-[5-fluor-1-(2-trimetylsilyletansulfonyl)indol-3-yl]piperidin (84%) som en klar olje.
Trinn 3
Til en oppløsning av N-fent-butoksykarbonyl-4-[5-fluor-1-(2-trimetylsilyletan-sulfonyl)indol-3-yl]piperidin (1,33 g, 2,73 mmol), [fremstilt som beskrevet i Trinn 2, ovenfor] i metylenklorid (3 ml), ble tilsatt trifluoreddiksyre (4 ml). Etter 2 h ble reaksjonsblandingen konsentrert in vacuo, og residuet ble fordelt mellom metylenklorid (50 ml) og 1M NaOH (10 ml). De organiske lag ble tørket over MgS04 og konsentrert in vacuo, hvilket ga 4-[5-fluor-1-(2-trimetylsilyletan-sulfonyl)indol-3-yl]piperidin (100%). Dette material ble anvendt i neste trinn uten ytterligere rensning.
Trinn 4
Til en oppløsning av 4-[5-fluor-1-(2-trimetylsilyletansulfonyl)indol-3-yl]piperidin (1,05 g, 2,73 mmol), [fremstilt som beskrevet i Trinn 3, ovenfor] og trietylamin (0,837 ml, 6,01 mmol) i metylenklorid (14,4 ml) ved 0 °C, ble tilsatt klorsulfonsyre (0,191 ml, 2,87 mmol) over 5 min. Reaksjonsblandingen ble omrørt natten over ved RT og deretter konsentrert in vacuo. Residuet ble fortynnet med benzen (14,4 ml), fosforpentaklorid (568 mg, 2,73 mmol) ble tilsatt, og den resulterende blanding ble oppvarmet ved tilbakeløp i 2 h. Den heterogene reaksjonsblanding ble avkjølt til RT og filtrert gjennom en plugg av silikagel (20 g) ved anvendelse av 30% etylacetat /heksaner (250 ml). Elueringsmidlet ble vasket med 2,4 N vandig HCI, tørket over MgSC»4 og konsentrert in vacuo, hvilket ga 4-[5-fluor-1-(2-trimetylsilyletan-sulfonyl)indol-3-yl]piperidinsulfamoylklorid (83%) som et blek gult skum.
Trinn 5
Til en oppløsning av piperazinkarboksylsyreammoniumsalt (7,5 g, 57 mmol) og trietylamin (17 ml, 122 mmol) i vann (22 ml) ved 0 °C, ble tilsatt en oppløsning av O-karbobenzyloksy-succinimid (14,4 g, 57,8 mmol) i dioksan (22 ml) over en 1,25 h periode. Reaksjonsblandingen fikk oppvarmes til RT over 2 h, og omrøringen ble fortsatt. Etter 20 h ble reaksjonsblandingen konsentrert in vacuo, og residuet ble utgnidd med varm etanol, filtrert og vasket med eter, hvilket ga 4-benzyloksykarbonyl-piperazin-2-(RS)-karboksylsyreammoniumsalt (63%) som et lysebrunt fast stoff. Dette material ble anvendt uten ytterligere rensning.
Trinn 6
Til en oppslemning av 4-benzyloksykarbonylpiperazin-2-(RS)-karboksylsyre-ammoniumsalt (503 mg, 1,90 mmol), [fremstilt som beskrevet i Trinn 5 ovenfor] i acetonitril (3 ml) ved 0 °C, ble tilsatt trimetylsilylcyanid (0,476 ml, 3,80 mmol), og reaksjonsblandingen oppvarmet til RT i 10 min. 4-[5-Fluor-1-(2-trimetylsilyletansulfonyl)indol-3-yl]piperidinsulfamoylklorid (300 mg, 0,62 mmol) [fremstilt som beskrevet i Trinn 4 ovenfor] ble tilsatt i én porsjon, og blandingen ble oppvarmet ved tilbakeløp for 14 h. Løsningen ble avkjølt til RT, metanol (2 ml) ble tilsatt, og den resulterende heterogene blanding ble omrørt i 10 min. Oppslemningen ble filtrert gjennom en plugg av silikagel (20 g) ved anvendelse av 10% metylenklorid-heksaner (250 ml), filtratet ble konsentrert, og residuet ble kromatografert (PTLC, Si02, 10% metanol/metylenklorid), hvilket ga 4-benzyloksykarbonyl-1-{4-[5-fluor-1-(2-trimetylsilyletansulfonyl)indol-3-yl]piperidin-1-sulfonyl}piperazin-2-(RS)-karboksylsyre (63%) som et gult skum.
Trinn 7
Til en oppløsning av 4-benzyloksykarbonyl-1-{4-[5-fluor-1-(2-trimetylsilyletan-sulfonyl)indol-3-yl]piperidin-1-sulfonyl}piperazin-2-(RS)-karboksylsyre(288 mg, 0,40 mmol), [fremstilt som beskrevet i Trinn 6 ovenfor] i metylenklorid (5 ml) ved 0 <0> C ble tilsatt noen få dråper DMF og oksalylklorid (89 ml, 1,0 mmol). Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til RT i 1 h, og omrøringen fortsatte i ytterligere 14 h. Reaksjonsblandingen ble konsentrert in vacuo, gjenoppløst i metylenklorid (5 ml) og avkjølt til 0° C. N,0-bis-trimetylsilylhydroksylamin (0,304 ml, 1,42 mmol) ble tilsatt, reaksjonsblandingen ble oppvarmet til RT, omrørt i 3 h og deretter avkjølt på nytt til 0 °C. Etter tilsetning av metanol (3 ml) ble blandingen omrørt i ytterligere 30 min. og deretter konsentrert in vacuo. Residuet ble fordelt mellom metylenklorid (50 ml) og vandig 2,4 M HCI (10 ml), Det organiske lag ble separert og vasket med mettet vandig natriumbikarbonat, tørket over MgS04 og konsentrert in vacuo, hvilket ga N-hydroksy-4-benzyloksykarbonyl-1 -{4-[5-fluor-1 -(2-trimetylsilyletansulfonyl)-indol-3-yl]-piperidin-1-sulfonyl}piperazin-2-(RS)-karboksamid som et gult skum (250 mg, 86%). Residuet ble anvendt uten ytterligere rensning.
Trinn 8
Tetrabutylammoniumfluorid (0,194 ml, 1M løsning i tetrahydrofuran) ble satt til en oppløsning av N-hydroksy-4-benzyloksykarbonyl-1-{4-[5-fluor-1- (2-trimetylsilyletan-sulfonyl)-indol-3-yl]-piperidin-1-sulfonyl}piperazin-2- (RS)-karboksamid (67 mg, 0,093 mmol), [fremstilt som beskrevet i Trinn 7 ovenfor] i tetrahydrofuran (1,6 ml). Reaksjonsblandingen ble oppvarmet ved 45 °C i ca. 20 min., og deretter ble reaksjonen stoppet med iseddik (0,011 ml, 0,194 mmol). Reaksjonsblandingen ble konsentrert, og residuet ble kromatografert ved preparatorisk TLC (10% metanol/metylenklorid), hvilket ga N-hydroksy-4-benzyloksykarbonyl-1-{4-[5-fluorindol-3-yl]piperidin-1-sulfonyl}piperazin-2-(RS)-karboksamid (71%), Sm.p. 85,7-89,7 °C.
Eksempel 15
Syntese av N- hydroksv- 4-( N, N- dimetvlaminokarbonyl)- 1-[ 4-( 4, 5, 6, 7-tetrafluorindol- 3- vl) piperidin- 1- sulfonvnpiperazin- 2-( R)- karboksamid Trinn 1
Til en oppløsning av N-benzyloksykarbonyl-4-piperidon (20,2 g, 90,6 mmol) i metylenklorid (600 ml) ved 0 °C ble tilsatt trimetylsilyltrifluormetansulfonat (35,1 ml, 181,2 mmol) fulgt av langsom dråpevis tilsetning av en oppløsning av 4,5,6,7-tetrafluorindol (17,1 g, 90,6 mmol) i metylenklorid (300 ml) i 2,5 h. Etter 1,5 h ble trietylsilan (57,9 ml, 362,4 mmol) tilsatt, og reaksjonsblandingen fikk oppvarmes til RT i 30 min. Reaksjonen ble stoppet med mettet natriumbikarbonat, og det separerte organiske lag ble tørket over MgS04 og konsentrert in vacuo. Residuet ble fordelt mellom 50% acetonitril/heksaner (1400 ml), og det separerte acetonitrillag ble konsentrert in vacuo. Det faste residuum ble omkrystallisert fra absolutt EtOH hvilket ga N-benzyloksykarbonyl-4-(4,5,6,7-tetrafluorindol-3-yl)piperidin (66%) som et hvitt, fast stoff.
Trinn 2
Til en oppløsning av N-benzyloksykarbonyl-4-(4,5,6,7-tetrafluorindol-3-yl)piperidin (20,0 g, 49,21 mmol) [fremstilt som beskrevet i Trinn 1 ovenfor] i argondeoksygenert 80% etanol/tetrahydrofuran (800 ml) ble tilsatt 10% Pd-C (5 g), og den resulterende blanding ble omrørt under en hydrogenatmosfære (1 atm) i 3 h. Blandingen ble avgasset under argon, filtrert gjennom celitt og konsentrert in vacuo. Det faste residuum ble omkrystallisert fra metylenklorid/heksan, hvilket ga 4-(4,5,6,7-tetrafluorindol-3-yl)piperidin (90%) som et hvitt, fast stoff.
Trinn 3
Klorsulfonsyre (2,9 ml, 44,10 mmol) ble tilsatt dråpevis i 5 min. til en oppløsning av 4-(4,5,6,7-tetrafluorindol-3-yl)piperidin (12,0 g, 44,10 mmol) [fremstilt som beskrevet i Trinn 2 ovenfor] og trietylamin (12,9 ml, 92,61 mmol) i metylenklorid (220 ml) ved 0 °C. Reaksjonen fikk oppvarmes til RT natten over med omrøring og ble deretter konsentrert in vacuo. Residuet ble fortynnet med benzen (220 ml), fosforpentaklorid (9,74 g, 46,78 mmol) ble tilsatt, og den resulterende blanding ble oppvarmet til tilbakeløp i 2 h. Den heterogene reaksjonsblanding ble avkjølt til RT og filtrert gjennom en pute av silikagel ved anvendelse av 30% etylacetat-heksaner som elueringsmiddel. Det resulterende filtrat ble vasket med 2,4 M vandig saltsyre, tørket over MgSC>4 og konsentrert in vacuo, hvilket ga 4-(4,5,6,7-tetrafluor-indol-3-yl)piperidin-sulfamoylklorid (99%) som en oransje olje.
Trinn 4
Til en oppslemning av 4-(N)-ferf-butoksykarbonylpiperazin-2-(f?)-karboksylsyre (34 g, 148 mmol) [fremstilt som beskrevet i Bigge, C.F.; Hays, S.J.; Novak, P.M.; Drummond, J.T.; Johnson, G.; Bobovski, T.P. Tet. Lett. 5193, (1989)] i acetonitril (500 ml) ble tilsatt trimetylsilylcyanid (47,7 ml, 381 mmol) ved 0 °C. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til RT over 50 min., og 4-(4,5,6,7-tetrafluorindol-3-yl)piperidinsulfamoylklorid (16,38 g, 44,1 mmol) [fremstilt som beskrevet i Trinn 3 ovenfor] ble tilsatt i én porsjon. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet ved tilbakeløp i 36 h og deretter avkjølt til RT. Metanol (10 ml) ble tilsatt, og den resulterende heterogene blanding ble omrørt i 10 min. Oppslemningen ble filtrert gjennom en pute av silikagel ved anvendelse av 10% metylenklorid/heksaner som elueringsmiddel. Filtratet ble konsentrert in vacuo, og residuet ble kromatografert (Si02, 10% metanol/metylenklorid), hvilket ga 25,0 g 4-fe/t-butoksykarbonyl-1-[4-(4,5,6,7-tetrafluorindol-3-yl)-piperidin-1-sulfonyl]piperazin-2-(R)-karboksylsyre som ble øyeblikkelig oppløst i metylenklorid (400 ml) og avkjølt til 0 °C. Til denne løsningen ble tilsatt O-benzyl-hydroksylamin (15,92 g, 129,5 mmol), 4-dimetylaminopyridin (5,27 g, 43,15 mmol) og 4-metylmorfolin (14,2 ml, 129,5 mmol), fulgt av langsom tilsetning av 1-etyl-3-(3-dimetylaminopropyl)karbodiimid (17,37 g, 90,62 mmol) over 15 min. Reaksjonsblandingen fikk oppvarmes til RT natten over, og 2 M vandig HCI-løsning ble tilsatt. Det separerte metylenklorid lag ble tørket over MgS04 og konsentrert in vacuo. Residuet ble kromatografert (SiC«2, 1% metanol/metylenklorid), hvilket ga N-benzyloksy-4-fen<*->butoksykarbonyl-1-[4-(4,5,6,7-tetrafluorindol-3-yl)piperidin-1-sulfonyl]piperazin-2-(/?)-karboksamid (78%) som et gult skum.
Trinn 5
Til en oppløsning av N-benzyloksy-4-te/f-butoksykarbonyl-1-[4-(4,5,6,7-tetrafluorindol-3-yl)piperidin-1-sulfonyl]piperazin-2-(R)-karboksamid (24,40 g, 36,40 mmol) [fremstilt som beskrevet i Trinn 4 ovenfor] i metylenklorid (90 ml) ble tilsatt trifluoreddiksyre (60 ml). Reaksjonsblandingen ble omrørt i 2 h, konsentrert in vacuo og fordelt mellom etylacetat (500 ml) og mettet natriumbikarbonat (200 ml). Det vandige lag ble vasket med etylacetat, og de samlede organiske lag ble tørket over MgSO\4 og konsentrert in vacuo. Residuet ble oppløst i etylacetat (40 ml) og langsomt satt til heksan (200 ml) med kraftig omrøring. Den resulterende oppslemning ble filtrert, hvilket ga 20,65 g N-benzyloksy-1-[4-(4,5,6,7-tetrafluorindol-3-yl)piperidin-1-sulfonyl]-piperazin-2-(R)-karboksamid som et hvitt, fast stoff.
Trinn 6
En oppløsning av N-benzyloksy-1-[4-(4,5,6,7-tetrafluorindol-3-yl)piperidin-1-sulfonyl]piperazin-2-(R)-karboksamid (12 g, 21,08 mmol)
[fremstilt som beskrevet i Trinn 5 ovenfor] og 2,6-luitidin (4,0 ml, 33,73 mmol) i metylenklorid (100 ml) ble behandlet med dimetylkarbamoylklorid (3,10 ml, 33,73 mmol) og omrørt i 14 h. Reaksjonsblandingen ble vasket med 3M vandig HCI-løsning (20 ml), saltvann, tørket over MgSO-4 og konsentrert in vacuo. Residuet ble kromatografert (Si02, 30% etylacetat/heksan deretter 5% metanol/metylenklorid). Produktet ble oppløst i etylacetat (25 ml) og satt dråpevis til heksan (200 ml) med kraftig omrøring. Det faste stoff ble filtrert, hvilket ga N-benzyloksy-4-(N,N-dimetylaminokarbonyl)-1-[4-(4,5,6,7-tetrafluorindol-3-yl)piperidin-1-sulfonyl]piperazin-2-(R)-karboksamid (67%) som et hvitt, fast stoff.
Trinn 7
En oppløsning av N-benzyloksy-4-(N,N-dimetylaminokarbonyl)-1-[4-(4,5,6,7-tetrafluorindol-3-yl)piperidin-1-sulfonyl]piperazin-2-(R)-karboksamid (8,90 g, 13,97 mmol) [fremstilt som beskrevet i Trinn 6 ovenfor] i argon-deoksygenert 80% etanol/tetrahydrofuran (470 ml) ble behandlet med 10% Pd/C (3,5 g) og omrørt under en hydrogenatmosfære (1 atm) for 45 min. Reaksjonen ble avgasset under argon og filtrert gjennom celitt, og filtratet ble konsentrert in vacuo. Etylacetat (5 ml) ble tilsatt, og løsningen ble satt dråpevis til heksan (250 ml) med kraftig omrøring. Det faste stoff ble filtrert, hvilket ga N-hydroksy-4-(N,N-dimetylaminokarbonyl)-1-[4-(4,5,6,7-tetrafluorindol-3-yl)piperidin-1-sulfonyl]piperazin-2-(R)-karboksamid (96%) som et hvitt, fast stoff. 1. Ved å gå frem som beskrevet i Eksempel 15, Trinn 5, men erstatte N-benzyloksy-4-feAf-butoksykarbonyl-1-[4-(4,5,6,7-tetrafluorindol-3-yl)piperidin-1-sulfonyl]piperazin-2-(R)-karboksamid med N-fe/f-butoksy-1 -ferf-butoksykarbonyl-4-{[4-(4-klorbenzoyl)piperidin-1-sulfonyl]amino}piperidin-4-karboksamid [fremstilt som beskrevet i Eksempel 10, ovenfor] fikk man N-ten4-butoksy-4-{[4-(4-klorbenzoyl)piperidin-1-sulfonyl]amino}piperidin-4-karboksamid. 2. Ved å gå frem som beskrevet i Eksempel 15, Trinn 4, men erstatte O-benzylhydroksyl-amin og 4-(4,5,6,7-tetrafluorindol-3-yl)piperidin sulfamoylklorid med O-ferf-butylhydroksylamin og 4-(4-klorbenzoyl)piperidinsulfamoylklorid henholdsvis, fikk man N-te/t-butoksy-4-tent<->butoksykarbonyl-1-[4-(4-klorbenzoyl)piperidin-1-sulfonyl]piperazin-2-(R)-karboksamid. Dette material ble omdannet til N-terf-butoksy-1-[4-(4-klorbenzoyl)-piperidin-1-sulfonyl]piperazin-2-(R)-karboksamid ved å utføre hydrolysen med 15-20% trifluoreddiksyre i metylenklorid og nøye overvåke reaksjonen ved TLC.
Eksempel 16
Syntese av N- hvdroksv- N- metvl- 1 -[ 4-( 5- fluorindol- 3- vl) piperidin- 1 -
sulfonvl] piperidin- 2-( R)- karboksamid
Trinn 1
Klorsulfonsyre (14,25 ml, 214,5 mmol) ble satt dråpevis til en 0 °C løsning av 2-( R)- metoksykarbonylpiperidin HCI salt (35,0 g, 195 mmol) og trietylamin (86,96 ml, 624 mmol) i metylenklorid (550 ml). Reaksjonsblandingen ble omrørt i 5 h, konsentrert in vacuo og tørket under høyvakuum natten over. Det resulterende gule faste stoff ble suspendert i benzen (500 ml), og fosforpentaklorid (40,6 g, 195 mmol) ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet ved tilbakeløp med kraftig omrøring i 5 h og konsentrert in vacuo. Den resulterende oppslemning ble omrørt med eter (300 ml) og filtrert. Det faste stoff ble vasket med ytterligere eter (300 ml), og det samlede filtrat ble vasket med vann, saltvann, tørket over MgSCH og konsentrert, hvilket ga 2-(R)-metoksykarbonylpiperidin-l-sulfamoylklorid (88%) som en mørk gul olje som ble anvendt uten ytterligere rensning.
Trinn 2
En oppløsning av 4-(5-fluorindol-3-yl)piperidin (0,40 g, 1,83 mmol) og trietylamin (1,02 ml, 7,33 mmol) i tetrahydrofuran (13 ml) ble behandlet med 2-(f?)-metoksykarbonyl-piperidin-1-sulfamoylklorid (0,66 g, 2,75 mmol) [fremstilt som beskrevet ovenfor i Trinn 1], og reaksjonsblandingen ble omrørt ved RT i 24 h. Reaksjonen ble stanset med mettet ammoniumklorid løsning og ekstrahert med etylacetat. Det organiske lag ble vasket med saltvann, tørket over MgS04 og konsentrert. Residuet ble kromatografert (PTLC, Si02, 20%-35% etylacetat/heksaner), hvilket ga metyl-1-[4-(5-fluorindol-3-yl)piperidin-1-sulfonyl]piperidin-2-(f?)-karboksylat (61%) som en klar olje. Dette material ble omdannet til 1-[4-(5-fluorindol-3-yl)piperidin-1-sulfonyl]piperidin-2-(f?)-karboksylsyre ved å gå frem som beskrevet i Eksempel 11, Trinn 1 men erstatte metyl-(R)-2-{[4-(5-klorpyridin-2-yloksy)-piperidin-1 sulfonyl]amino}-3-metylbutyrat med metyl-1-[4-(5-fluorindol-3-yl)-piperidin-1-sulfonyl]piperidin-2-(f?)-karboksylat.
Trinn 3
Til en oppløsning av 1-[4-(5-fluorindol-3-yl)piperidin-1-sulfonyl]piperidin-2-(R)-karboksylsyre (0,46 g, 1,12 mmol) [fremstilt som beskrevet Trinn 2 ovenfor] i metylenklorid (10 ml) ble tilsatt O-benzylhydroksylamin-hydroklorid-salt (0,54 g, 3,36 mmol), fulgt av 4-dimetylaminopyridin (0,15 g, 1,23 mmol), 4-metylmorfolin (0,38 ml, 3,47 mmol) og 1 -etyl-3-(3-dimetylaminopropyl)karbodiimid (0,43 g, 2,24 mmol). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved RT i 2 h, fortynnet med metylenklorid (50 ml) og vasket med 1M HCI. Det organiske lag ble vasket med saltvann, tørket over MgSCvj og konsentrert, hvilket ga A/benzyloksy-1-[4-(5-fluorindol-3-yl)piperidin-1-sulfonyl]piperidin-2-(/?)-karboksamid (95%) som en klar olje. Dette material ble anvendt uten ytterligere rensning.
Trinn 4
Vannfritt kaliumkarbonat (736 mg, 5,33 mmol) og jodmetan (0,133 ml, 2,13 mmol) ble satt til en oppløsning av /V-benzyloksy-1-[4-(5-fluorindol-3-yl)piperidin-1-sulfonyl]piperidin-2-(R)-karboksamid (549 mg, 1,07 mmol) [fremstilt som beskrevet i Trinn 3 ovenfor] i dimetylformamid (11 ml) ved RT. Etter 2 h ble reaksjonsblandingen fortynnet med etylacetat (50 ml) og deretter vasket med 0,1 M HCI og saltvann og tørket over MgS04. Oppløsningsmidlet ble fjernet in vacuo, og residuet ble kromatografert (PTLC, Si02, 40% etylacetat/heksaner), hvilket ga A/benzyloksy-A/-metyl-1-[4-(5-fluorindol-3-yl)piperidin-1-sulfonyl]piperidin-2-(R)-karboksamid (71%) som et hvitt, fast stoff.
Trinn 5
En suspensjon av 10% Pd/C (0,20 g) og A/-benzyloksy-A/-metyl-1-[4-(5-fluorindol-3-yl)piperidin-1 -sulfonyl]piperidin-2-(R)-karboksamid (0,40 g, 0. 75 mmol) [fremstilt som beskrevet i Trinn 4 ovenfor] i 80% etanol/tetrahydrofuran (6 ml) ble omrørt under en hydrogenatmosfære (1 atm) i 70 min. Reaksjonen ble avgasset med nitrogen og filtrert gjennom celitt, og filtratet ble konsentrert in vacuo. Residuet ble kromatografert (PTLC, Si02, 10% metanol/metylenklorid), hvilket ga N-hydroksy-N-metyl-1-[4-(5-fluorindol-3-yl)piperidin-1-sulfonyl]piperidin-2-(R)-karboksamid (83%) som et hvitt, fast stoff.
1. Ved å gå frem som beskrevet i Eksempel 16, Trinn 2 men erstatte 2-(R)-metoksy-karbonylpiperidin-1-sulfamoylklorid og 4-(5-fluorindol-3-yl)piperidin med 2-(RS)-etoksykarbonylpiperidin-1-sulfamoylklorid og 4-(6-fluorbenzisoksazol-3-yl)piperidin ((fremstilt som beskrevet i Strupczewski, J.T., Allen, R. C, Gardner, B. A., Schmid, B. L, Stache, U., Glamkowski, E. J., Jones, M. C, Ellis, D. B., Huger, F. P., Dunn, R.W., J. Med. Chem., 28, 761, (1985)) henholdsvis, fikk man etyl-1-[4-(6-fluorbenzisoksazol-3-yl)piperidin-1-sulfonyl]piperidin-2-(RS)-karboksylat. Dette material ble omdannet til N-hydroksy-1 -[4-(6-
fluorbenzisoksazol-3-yl)piperidin-1-sulfonyl]piperidin-2-(RS)-karboksamid ved å følge fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 11. 2. Ved å gå frem som beskrevet i Eksempel 16, Trinn 2, men erstatte 4-(5-fluorindol-3-yl)-piperidin med 1,2,3,4-tetrahydro-befa-karbolin fikk man metyl-1-[1,2,3,4-tetrahydro-£>efa-karbolin-2-sulfonyl]piperidin-2-(R)-karboksylat som ble omdannet til N-hydroksy-1-[1,2,3,4-tetrahydro-betø-karbolin-2-sulfonyl]piperidin-2-(R)-karboksamid ved å følge Eksempel 16, Trinn 3 og 5 ovenfor. 3. Ved å gå frem som beskrevet i Eksempel 16, Trinn 3 ovenfor, men erstatte 1-[4-(5-fluorindol-3-yl)piperidin-1-sulfonyl]piperidin-2-(R)-karboksylsyre med 5-(bifenyl-4-ylmetyl)-1,1-diokso-1,2,5-tiadiazolidin-2-acetat [fremstilt som beskrevet i Eksempel 8 ovenfor] fikk man N-benzyloksy-5-(bifenyl-4-ylmetyl)-1,1 -diokso-1,2,5-tiadiazolidin-2-acetamid som ble omdannet til N-hydroksy-5-(bifenyl-4-ylmetyl)-1,1-diokso-1,2,5-tiadiazolidin-2-acetamid ved å følge Eksempel 16, Trinn 5.
Eksempel 17
Syntese av N- hvdroksv- 1-[ 4-( 5- hvdroksvindol- 3- vl) piperidin- 1- sulfonvl-piperidin- 2-( RS)- karboksamid
Trinn 1
Kalium-fetr-butoksyd (2,81 g, 25,02 mmol) ble satt til en oppløsning av 5-hydroksy-indol (1,11 g, 8,34 mmol) i terf-butyl-alkohol. 1-Benzyloksykarbonyl-4-piperidon (3,89 g, 16,67 mmol) ble satt til den blårøde reaksjonsblanding ved RT. Etter 16 h ble reaksjonsblandingen fortynnet med etylacetat (100 ml) og vasket med mettet natriumbikarbonat, saltvann, tørket over MgS04 og konsentrert in vacuo. Residuet ble kromatografert (Si02, 25-45% etylacetat/- heksaner), hvilket ga 4-(5-hydroksyindol-3-yl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin som et hvitt, fast stoff (92%).
Trinn 2
Tetrahydrofuran (96 ml) ble satt til en argon-avgasset kolbe inneholdende 4-(5-hydroksyindol-3-yl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin (2,67 g, 7,64 mmol), [fremstilt som beskrevet i Trinn 1, ovenfor] og 10% palladium på karbon ( 2,67 g). Reaksjonsblandingen ble hydrogenert i 15 h ved 60 psi i et parr-apparat. Reaksjonsblandingen ble avgasset, filtrert gjennom celitt og konsentrert in vacuo , hvilket ga 4-(5-hydroksyindol-3-yl)piperidin som et hvitt, fast stoff (95%). Dette material ble omdannet til 1-[4-(5-hydroksyindol-3-yl)-piperidin-1-sulfonyl]-piperidin-2-(RS)-karboksylsyre (99%) ved å gå frem som beskrevet i Eksempel 16, Trinn 2 ovenfor, og erstatte 4-(5-fluorindol-3-yl)piperidin og 2-(R)-metoksykarbonyl-piperidin-1-sulfamoylklorid med 4-(5-hydroksyindol-3-yl)piperidin og 2-{ RS)- metoksykarbonylpiperidin-1-sulfamoylklorid, henholdsvis.
Trinn 3
N-Hydroksysuccinimid (0,181 g, 1,57 mmol), 4-dimetylaminopyridin (96 mg, 0,78 mmol) og 1-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimidhydroklorid (0,33 g, 1,73 mmol) ble satt til en oppløsning av 1 -[4-(5-hydroksyindol-3-yl)piperidin-1 -sulfonyl]piperidin-2-(RS)-karboksylsyre (0,32 g, 0,78 mmol) [fremstilt som beskrevet i Trinn 2 ovenfor] i 30 % dimetylformamid/metylenklorid (5,5 ml). Etter omrøring ved RT i 2 h ble reaksjonensblandingen fortynnet med metylenklorid (50 ml) og vasket med 1M HCI, saltvann og tørket over MgSO-4. De organiske faser ble inndampet in vacuo, og residuet ble oppløst i 50% etylacetat/metanol (13,4 ml). Denne løsningen ble satt til en oppløsning av 50% vandig hydroksylamin (6,7 ml, 109 mmol) i metanol (6,7 ml) at - 30 °C med kraftig omrøring. Etter 10 min. Reaksjonen ble stoppet med 1M HCI (endelig pH=3) og deretter konsentrert in vacuo. Residuet ble ekstrahert med etylacetat og det organiske lag ble vasket med saltvann og tørket over MgS04. De organiske faser ble inndampet in vacuo, og residuet ble kromatografert (S1O2,10% metanol/metylenklorid), hvilket ga N-hydroksy-1-[4-(5-hydroksyindol-3-yl)piperidin-1-sulfonyl]piperidin-2-(RS)-karboksamid (22%) som et hvitt, fast stoff.
Ved å gå frem som beskrevet i Eksempel 17, Trinn 3, men erstatte 30% dimetylformamid/metylenklorid med 100% metylenklorid og 1-[4-(5-hydroksyindol-3-yl)piperidin-1-sulfonyl]piperidin-2-(f?S)-karboksylsyre med 6-(benzyloksykarbonyljamino-2-(/?)-{[4-(4-klorfenyl)piperazin-1-sulfonyl]amino}heksansyre [fremstilt som beskrevet i Eksempel 9 ovenfor] fikk man N-hydroksy-6-(benzyloksykarbonyl)-amino-2-(R)-{[4-(4-klorfenyl)piperazin-1-sulfonyl]amino}heksanoamid.
Eksempel 18
Syntese av N- hydroksy- 1-[ 4-( pyrrol- 3- vl) piperidin- 1- sulfonvn- piperidin- 2-( ff)- karboksamid
Trinn 1
Til en oppløsning av N-tert-butoksykarbonyl-4-piperidon (7,77 g, 39 mmol) i metylenklorid (200 ml) ved 0 °C ble tilsatt trifluoreddiksyre (70 ml), og den resulterende løsning fikk oppvarmes til RT i 1,5 h. Reaksjonsblandingen ble konsentrert in vacuo, tørket under høyvakuum i 3 h, og 25% vann/dioksan (70 ml) ble tilsatt. Til denne løsning ble tilsatt natriumkarbonat (8,3 g, 78 mmol) og 2-( R)-metoksykarbonylpiperidin-1-sulfamoylklorid (3,5 g, 15,6 mmol), og den resulterende suspensjon ble raskt omrørt ved RT. Etter 24 h ble reaksjonsblandingen filtrert, og filtratet ble fortynnet med etylacetat (150 ml), vann (200 ml) og surgjort med 1 M HCI. Det vandige lag ble ekstrahert med etylacetat, og de samlede organiske lag ble vasket med saltvann, tørket over MgS04 og konsentrert, hvilket ga metyl-1-(4-piperidon-1-sulfonyl)piperidin-2-(R)-karboksylat (96%) som en blekgul olje som ble anvendt uten ytterligere rensning.
Trinn 2
En oppløsning av N-triisopropylsilylpyrrol (1,62 ml, 6,57 mmol) i metylenklorid (50 ml) ble satt til en oppløsning av metyl-1-(4-piperidon-1-sulfonyl)piperidin-2-(f?)-karboksylat [fremstilt som beskrevet i Trinn 1 ovenforjog trimetylsilyl trifluormetansulfonat (2,54 ml, 13,14 mmol) i metylenklorid (110 ml) ved -78 °C i 1,5 h. Trietylsilan (4,2 ml, 26,28 mmol) ble tilsatt, og etter 2 h ble reaksjonsblandingen vasket med mettet natriumbikarbonat, saltvann og tørket over MgS04. Oppløsningsmidlet ble avdampet in vacuo, og residuet ble kromatografert (Si02,10-20% etylacetat/heksaner), hvilket ga metyl-1-[4-(1-triisopropylsilylpyrrol-3-yl)piperidin-1-sulfonyl]piperidin-2-(R)-karboksylat som ble anvendt i neste trinn uten ytterligere rensning.
Trinn 3
Tetrabutylammoniumfluorid (2,45 ml, 2,45 mmol) ble satt til en oppløsning av metyl-1-[4-(1-triisopropylsilylpyrrol-3-yl)piperidin-1-sulfonyl]piperidin-2-(R)-karboksylat (2,5 g, 4,89 mmol) [fremstilt som beskrevet i Trinn 2 ovenfor] i tetrahydrofuran (48 ml) ved 0 °C. Etter 30 min. ble reaksjonsblandingen fortynnet med etylacetat, vasket med vann, saltvann, tørket over MgS04 og konsentrert in vacuo. Residuet ble kromatografert (Si02, 15-40% etylacetat/heksaner), hvilket ga metyl-1-[4-(pyrrol-3-yl)piperidin-1-sulfonyl]piperidin-2-(R)-karboksylat (31%) som en klar olje. Dette material ble omdannet til 1-[4-(pyrrol-3-yl)-piperidin-1-sulfonyl]piperidin-2-(R)-karboksylsyre (93%) ved å gå frem som beskrevet i Eksempel 11, Trinn 1, men erstatte metyl-(R)-2-{[4-(5-klorpyridin-2-yloksy)piperidin-1 sulfonyl]amino}-3-metylbutyrat med metyl-1 -[4-(pyrrol-3-yl)piperidin-1 -sulfonyl]-piperidin-2-(R)-karboksylat.
Trinn 4
Ved å gå frem som beskrevet i Eksempel 17, Trinn 4, men erstatte 30% dimetyl-formamid/metylenklorid med 100% metylenklorid og 1-[4-(5-hydroksyindol-3-yl)piperidin-1-sulfonyl]piperidin-2-(RS)-karboksylsyre med 1 -[4-(pyrrol-3-yl)piperidin-1 -sulfonyl]piperidin-2-(R)-karboksylsyre [fremstilt som beskrevet i Trinn 3 ovenfor] fikk man N-hydroksy-1-[4-(pyrrol-3-yl)piperidin-1-sulfonyl]piperidin-2-(R)-karboksamid (21%) som et hvitt, fast stoff.
Eksempel 19
Syntese av N- hydroksy- 1-[ 4-( 5- cvano- 1- metansulfonvlindol- 3- vl)- piperidin-1- sulfonyl1piperidin- 2-( ff)- karboksamid
Trinn 1
En oppløsning av 5-cyanoindol (10,00 g, 70,34 mmol) i acetonitril (120 ml) ble satt til en oppløsning av 1-benzyloksykarbonyl-4-piperidon (8,20g, 35,17 mmol) og trimetylsilyl trifluormetansulfonat (6,80 ml,
35,17 mmol) i acetonitril (230 ml) via tilsetningstrakt ved 0 °C i løpet av 1,5 h. Trietylsilan (4,2 ml, 26,28 mmol) ble tilsatt ved 0 °C, og reaksjonsblanding fikk gradvis oppvarmes til RT i løpet av 2 h. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med etylacetat og vasket med
mettet natriumbikarbonat og saltvann, tørket over MgSC»4 og konsentrert in vacuo. Residuet ble fortynnet med acetonitril (300 ml) og heksaner (200 ml) og omrørt i 20 min. De organiske faser ble fjernet in vacuo, og residuet ble kromatografert (Si02, 20-40% etylacetat/heksaner), hvilket ga 1-benzyloksykarbonyl-4-(5-cyanoindol-3-yl)piperidin som et hvitt krystallinsk fast stoff (59%).
Trinn 2
Natriumhydrid (115 mg, 4,8 mmol) ble satt til en oppløsning av 1-benzyloksykarbonyl-4-(5-cyanoindol-3-yl)piperidin (1,5 g, 4,17 mmol)
[fremstilt som beskrevet i Trinn 1 ovenfor] i dimetylformamid (12 ml)
ved 0 °C. Etter 30 min. ble metansulfonylklorid (0,81 ml, 10,43 mmol) tilsatt, og etter omrøring i 2,5 h fikk reaksjonsblandingen oppvarmes til RT i 1 h. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med etylacetat (100 ml) og vasket med vann, saltvann og tørket over MgS04. De organiske faser ble inndampet in vacuo, og residuet ble kromatografert (PTLC, Si02, 40% etylacetat/heksaner), hvilket ga 1-benzyloksykarbonyl-4-(5-cyano-1-metansulfonylindol-3-yl)piperidin (54%) som en blekgul olje.
Trinn 3
10% palladium på karbon (0,49 g) ble satt til en oppløsning av 1-benzyloksykarbonyl-4-(5-cyano-1-metansulfonylindol-3-yl)piperidin (0,98 g, 2,24 mmol) [fremstilt som beskrevet i Trinn 2 ovenfor] i 80% etanol/tetrahydrofuran (10 ml) under en argonatmosfære. Reaksjonsblandingen ble omrørt under en atmosfære av hydrogengass (1 atm) i 2 h. Reaksjonsblandingen ble avgasset, filtrert gjennom celitt og konsentrert in vacuo, hvilket ga 4-(5-cyano-1-metansulfonylindol-3-yl)piperidin (97%) som et hvitt, fast stoff. Dette material ble omdannet til N-hydroksy-1-[4-(5-cyano-1-metansulfonylindol-3-yl)piperidin-1-sulfonyl]-piperidin-2-(R)-karboksamid by converting it til 4-(5-cyano-1-metansulfonylindol-3-yl)piperidin-1-sulfonylklorid ved å følge Eksempel 16, Trinn 1, koblende sulfonylkloridet med (R)-pipecolinsyre (L)-tartratsalt, hvilket ga 1-[4-(5-cyano-1-metansulfonyl-indol-3-yl)piperidin-1-sulfonyl]piperidin-2-(R)-karboksylsyre (86%) ved å følge Eksempel 14, Trinn 6 og deretter omdanne syren til den endelige forbindelse ved å følge Eksempel 16, Trinn 3 og 5; Sm.p.: 143,3-143,9 °C.
Ved å gå frem som beskrevet i Eksempel 19, Trinn 3, men erstatte 1-benzyloksykarbonyl-4-(5-cyano-1-metansulfonylindol-3-yl)piperidin med 1-benzyloksykarbonyl-4-[5-cyano-1-(2-trimetylsilyletansulfonyl)indol-3-yl]piperidin [fremstilt som beskrevet i Eksempel 14, Trinn 2, by substituting 1-benzyloksykarbonyl-4-(5-cyanoindol-3-yl)piperidin for N-ferf-butoksykarbonyl-4-(5-fluorindol-3-yl)piperidin] fikk man 4-[5-cyano-1-(2-trimetylsilyl-etansulfonyl)indol-3-yl]piperidin.
Eksempel 20
Syntese av N- hvdroksv- 1-[ 4-( 5- cyanoindol- 3- vl) piperidin- 1- sulfonvll- 4-( N, N- dimetylaminosulfonvl) piperazin- 2-( R)- karboksamid Trinn 1
N,N-Dimetylsulfamoylklorid (0,14 ml, 1,31 mmol), natriumkarbonat (0,46 g, 4,37 mmol) og vann (3 ml) ble satt til en oppløsning av N-benzyloksy-1-{4-[5-cyano-1-(2-trimetylsilyletansulfonyl)indol-3-yl]piperidin-1-sulfonyl}-1,4-piperazin-2-(R)-karboksamid (0,6 g, 0,87 mmol) [fremstilt fra 4-[5-cyano-1-(2-trimetylsilyletan-sulfonyl)indol-3-yl]piperidin ved å følge metodens beskrevet i Eksempel 19, Trinn 3, Eksempel 14, trinn 4 og Eksempel 15, Trinn 4 og 5 ] i dioksan (6 ml) ved RT. Etter 1 h ble reaksjonsblandingen surgjort med 1M HCI og konsentrert in vacuo. Det vandige lag ble fortynnet med etylacetat (75 ml) og vann. De organiske faser ble vasket med saltvann, tørket over MgS04 og konsentrert in vacuo. Residuet ble kromatografert (PTLC, Si02, 35% etylacetat/heksan), hvilket ga N-benzyloksy-1-{4-[5-cyano-1-(2-trimetylsilyl-etansulfonyl)indol-3-yl]piperidin-1-sulfonyl}-4-(N,N-dimetylaminosulfonyl)piperazin-2-(R)-karboksamid (71%) som et hvitt, fast stoff.
Trinn 2
En oppløsning av tetrabutylammoniumfluorid i tetrahydrofuran (1,54 ml, 1,54 mmol) ble satt til en oppløsning av N-benzyloksy-1-{4-[5-cyano-1-(2-trimetylsilyl-etansulfonyl)indol-3-yl]piperidin-1-sulfonyl}-4-(N,N-dimetylaminosulfonyl)piperazin-2-(R)-karboksamid (0,49 g, 0,62 mmol), og reaksjonen ble plassert i et 55 °C oljebad i 30 min. Reaksjonen ble fortynnet med 1 M HCI og konsentrert in vacuo. Residuet ble ekstrahert med etylacetat og det organiske lag ble vasket med saltvann, tørket over MgSC»4 og konsentrert in vacuo, hvilket ga N-benzyloksy-1-[4-(5-cyanoindol-3-yl)piperidin-1-sulfonyl]-4-(N,N-dimetylamino-sulfonyl)piperazin-2-(R)-karboksamid (99%) som et gyldenbrunt, fast stoff. Dette material ble omdannet til N-hydroksy-1-[4-(5-cyanoindol-3-yl)piperidin-1-sulfonyl]-4-(N,N-dimetylamino-sulfonyl)piperazin-2-(R)-karboksamid ved å følge Eksempel 16, Trinn 5.
Ved å gå frem som beskrevet i Eksempel 20, Trinn 1 men erstatte N-benzyloksy-1-{4-[5-cyano-1-(2-trimetylsilyletansulfonyl)indol-3-yl]piperidin-1-sulfonyl}-1,4-piperazin-2-(R)-karboksamid med N-fert-butoksy-4-{[4-(4-klorbenzoyl)piperidin-1-sulfonyl]amino}-piperidin-4-karboksamid [fremstilt som beskrevet i Eksempel 15 ovenfor] fikk man N-fen*-butoksy-4-{[4-(4-klorbenzoyl)piperidin-1-sulfonyl]amino}-1-metansulfonylpiperidin-4-karboksamid. Dette material ble omdannet til N-hydroksy-4-{[4-(4-klorbenzoyl)piperidin-1 -sulfonyl]amino}-1 - metansulfonylpiperidin-4-karboksamid ved å følge Eksempel 10, Trinn 2.
Eksempel 21
Syntese av N- hydroksv- 1 -( 4-[ 5-( 4- klorfenvl) pyrrol- 2- vl1piperidin- 1 - sulfonylV-piperidin- 2-(/ ?)- karboksamid
Trinn 1
En oppløsning av 2-(4-klorfenyl)pyrrol (409 mg, 2,3 mmol) i
metylenklorid
(15 ml) ble satt til en oppløsning av trimetylsilyl trifluormetansulfonat (0,45 ml, 2,3 mmol) og metyl-(R)-1-(4-piperidon-1-sulfonyl)piperidin-2-karboksylat (700 mg, 2,3 mmol) [fremstilt som beskrevet i Eksempel 18, Trinn 1] i metylenklorid (20 ml) ved 0 °C over en periode på 15 min. Trietylsilan (0,71 ml, 9,2 mmol) ble tilsatt, og etter omrøring i 10 min.
ble mettet natriumbikarbonat-løsning (35 ml) tilsatt.
Reaksjonsblandingen ble ekstrahert to ganger med metylenklorid, og
de samlede organiske ekstrakter ble vasket med saltvann og tørket over MgSC*4. De organiske ekstrakter ble konsentrert in vacuo, og residuet ble kromatografert (Si02, 25% etylacetat/heksan), hvilket ga metyl-1-{4-[5-(4-klorfenyl)-pyrrol-2-yl]piperidin-1-sulfonyl}piperidin-2-(R)-karboksylat (47%) som et hvitt, fast stoff. Dette material ble omdannet til N-hydroksy-1-{4-[5-(4-klorfenyl)pyrrol-2-yl]piperidin-1-sulfonyl}piperidin-2-(R)-karboksamid (47%) ved å følge Eksempel 11, Trinn 1 og Eksempel 17, Trinn 4.
Eksempel 22
Syntese av N- hvdroksv- 6- amino- 2-( RHf4-( 4- klorfenyl) piperazin- 1-sulfonvnaminolheksanoamid
Trinn 1
Trimetylsilyljodid (0,026 ml, 0,19 mmol) ble satt til en oppløsning av N-hydroksy-6-(benzyloksykarbonyl)amino-2-(f?)-{[4-(4-klorfenyl)piperazin-1-sulfonyl]amino}-heksanoamid (103 mg, 0,19 mmol) [fremstilt som beskrevet i Eksempel 17, Trinn 3] i acetonitril (2 ml) ved 0 °C Reaksjonsblandingen fikk oppvarmes til RT, og ytterligere trimetylsilyljodid (0,47 mmol, 0,065 ml) ble tilsatt i 0,5 ekiv. porsjoner i løpet av 2,5 h. Metanol (1,0 ml) ble tilsatt, og reaksjonsblandingen ble konsentrert in vacuo. Residuet ble kromatografert (Si02, 2%-10% metanol/ metylenklorid), hvilket ga N-hydroksy-6-amino-2-(f?)-{[4-(4-klorfenyl)piperazin-1-sulfonyl]amino}heksanoamid (43,5%) som et gyldenbrunt, fast stoff.
Eksempel 23
Syntese av N- hvdroksv- 1 -[ 4-( 5- fluorindol- 3- vl) piperidin- 1 - sulfonyll- 4-cyklopropylmetvlpiperazin- 2-( R)- karboksamid
Til en oppløsning av N-benzyloksy-1-{4-[5-fluor-1-(2-trimetylsilyletan-sulfonyl)indol-3-yl]piperidin-1-sulfonyl}piperazin-2-(/?)-karboksamid (424 mg, 0,68 mmol) [fremstilt ved å gå frem som beskrevet i Eksempel 15, Trinn 4 og 5, men erstatte 4-(4,5,6,7-tetrafluorindol-3-yl)piperidinsulfamoylklorid med 4-[5-fluor-1-(2-trimetyl-silyletansulfonyl)indol-3-yl]piperidinsulfamoylklorid] i DMF (3 ml) ble tilsatt kaliumkarbonat (470 mg, 3,4 mmol) og cyklopropylmetyl-bromid (101 mg, 0,75 mmol), og suspensjonen ble kraftig omrørt ved RT i 24 h. Vann ble tilsatt, og reaksjonen ble ekstrahert med etylacetat. Det organiske lag ble vasket med saltvann, tørket over MgS04 og konsentrert in vacuo. Residuet ble kromatografert (SiC-2, PTLC, 50% etylacetat/heksaner), hvilket ga N-benzyloksy-1-{4-[5-fluor-1-(2-trimetylsilyletansulfonyl)-indol-3-yl]piperidin-1-sulfonyl}-4-cyklopropylmetylpiperazin-2-(R)-karboksamid som en blekgul olje. Dette material ble omdannet til N-hydroksy-1-[4-(5-fluorindol-3-yl)piperidin-1-sulfonyl]-4-cyklopropylmetylpiperazin-2-(R)-karboksamid ved å gå frem som beskrevet i Eksempel 20, Trinn 2.
Eksempel 24
Syntese av N- hydroksy- 1 - f4-( 4- klorbenzovl) piperidin- 1- sulfonyl1- 4-aminokarbonylpiperazin- 2-( ff)- karboksamid
Trinn 1
Til en oppløsning av N-te/f-butoksy-1-[4-(4-klorbenzoyl)piperidin-1-sulfonyl]piperazin-2-(R)-karboksamid [fremstilt som beskrevet i Eksempel 15, ovenfor] (600 mg, 1,23 mmol) i metylenklorid (8 ml) ble tilsatt trietylamin (0,15 ml, 1,1 mmol) og tert -butyl-isocyanat (0,15 ml, 1,33 mmol). Reaksjonsblandingen ble omrørt i 4 h konsentrert in vacuo, og residuet ble kromatografert (Si02, PTLC, 50% etylacetat/heksaner), hvilket ga N-te/t-butoksy-4-tert-butylaminokarbonyl-1-[4-(4-klorbenzoyl)piperidin-1 -sulfonyl]piperazin-2-(R)-karboksamid (75%) som en klar olje.
Trinn 2
Trifluoreddiksyre (15 ml) ble satt til N-fe/t-butoksy-4-fe/t-butylaminokarbonyl-1-[4-(4-klorbenzoyl)piperidin-1-sulfonyl]piperazin-2-(R)-karboksamid (0,45 g, 0,92 mmol) [fremstilt som beskrevet i Trinn 2 ovenfor], og reaksjonsblandingen ble omrørt i 36 h. Reaksjonen ble konsentrert in vacuo, og residuet ble kromatografert (Si02, PTLC, 10% metanol/ metylenklorid), hvilket ga N-hydroksy-1 -[4-(4-klorbenzoyl)piperidin-1-sulfonyl]-4-aminokarbonylpiperazin-2-(r;?)-karboksamid (55%) som et blekt rosa fast stoff.
Eksempel 25
Syntese av N- hvdroksv- 2-(/ ?Hf4-( 4- klorfenylaminokarbonvl) piperazin- 1 -
sulfonyllaminojpropionamid
Trinn 1
Hydrogenkloridgass ble boblet gjennom en oppløsning av metyl-2-(R)-[(4-te/t-butoksykarbonylpiperazin-1 -sulfonyl)amino]propionat (3,6 g, 10,7 mmol) [fremstilt ved å gå frem som beskrevet i Eksempel 2, men erstatte 4-(5-klorpyridin-2-yloksy)piperidin og D-valin metylester med 1-ferf-butoksykarbonyl-1,4-piperazin og D-alanin metylester, henholdsvis]
i 10% dioksan/metylenklorid (100 ml) i 10 min. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved RT i 4 h og konsentrert in vacuo, hvilket ga metyl-2-(R)-[(piperazin-1-sulfonyl)-amino]propionat (91%) som et hvitt, fast stoff som ble anvendt uten ytterligere rensning.
Trinn 2
Til en oppløsning av 4-klorfenylisocyanat (0,33 g, 2,14 mmol) i dietyleter (30 ml) ble tilsatt metyl-2-(ft)-[(piperazin-1-sulfonyl)amino]propionat (0,42 g, 1,8 mmol) [fremstilt som beskrevet i Trinn 1 ovenfor]. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved RT i 2 h og filtrert. Det faste stoff ble vasket med ytterligere eter, og det faste stoff ble oppsamlet, hvilket ga metyl-2-(f?)-{[4-(4-klorfenylamino-karbonyl)-piperazin-1-sulfonyl]amino}propionat (55%). Dette material ble omdannet til N-hydroksy-2-(R)-{[4-(4-klorfenylaminokarbonyl)piperazin-1-sulfonyl]amino}propionamid ved å følge Eksempel 13.
Ved å gå frem som beskrevet i Eksempel 25, Trinn 2 men erstatte 4-klorfenyl-isocyanat med 4-klorbenzylisocyanat fikk man N-hydroksy-2-(R)-{[4-(4-klorbenzylamino-karbonyl)piperazin-1-sulfonyl]amino}propionamid.
Eksempel 26
Syntese av N- hvdroksv- 2-( ffHr4-( 5- klorpvridin- 2- vl) piperazin- 1-sulfonvllamino)-
3-( fenvltio) propionamid
Trinn 1
Hydrogenkloridgass ble boblet gjennom en løsning N-tert-butoksy-2-(R)-te/f-butoksykarbonylamino-3-(fenyltio)propionamid (3,45 g, 9,16 mmol) [fremstilt som beskrevet i Eksempel 10, Trinn 1, by substituting 1-[4-(4-klorbenzoyl)piperidin-1-sulfonyl]piperidin-2-(/?)-karboksylsyre med 2-(R)-fert-butoksykarbonylamino-3-(fenyltio)propionsyre] i metylenklorid ved RT i 20 min. Etter 2 h ble reaksjonsblandingen konsentrert in vacuo, hvilket ga N-fert-butoksy-2-(R)-amino-3-(fenyltio)propionamid HCI salt (79%) som et hvitt, fast stoff som ble anvendt uten ytterligere rensning.
Trinn 2
Til en oppløsning av N-fe/t-butoksy-2-(R)-amino-3-(fenyltio)propionamid-HCI-salt (0,40 g, 1,31 mmol) og trietylamin (0,3 ml, 2,6 mmol) i tetrahydrofuran (25 ml) ble tilsatt 4-(5-klorpy rid i n-2-yl)piperazinerulfamoylklorid (0,39 g, 1,31 mmol). Reaksjonsblandingen ble omrørt natten over ved tilbakeløp og konsentrert in vacuo. Residuet ble fortynnet med etylacetat (70 ml) og vasket med vann, saltvann og tørket over MgS04. De organiske faser ble konsentrert in vacuo, og residuet ble kromatografert (Si02, 30% etylacetat/heksan), hvilket ga N-terf-butoksy^RJ-^^S-klorpyridin^-yOpiperazin-l-sulfonyljamino}-3-(fenyltio)-propionamid (23%) som et hvitt, fast stoff. Dette material ble omdannet til N-hydroksy-2-(R)-{[4-(5-klorpyridin-2-yl)piperazin-1 - sulfonyl]amino}-3-(fenyltio)propionamid ved å følge Eksempel 24, Trinn 2.
Eksempel 27
Syntese av N- hvdroksv- 1- fr4-( 4- klorfenvl) piperazin- 1- sulfonvnamino>-cvkloheksan- 1 - karboksamid
Trinn 1
Til en suspensjon av metyl-1-aminocykloheksan-1-karboksylat-HCI-salt (4,06 g, 20,9 mmol) i acetonitril (37 ml) ble tilsatt sulfurylklorid (26,2 ml, 326 mmol) og antimonpentaklorid (0,17 ml, 2,4 mmol). Reaksjonsblandingen ble oppvarmet ved 80 °C ved anvendelse av kalsiumsulfat-tørkerør natten over. Reaksjonen ble konsentrert in vacuo, hvilket ga metyl-1-(klorsulfonylamino)cykloheksan-1-karboksylat (85%) som en gul olje som ble anvendt uten ytterligere rensning. Dette material ble omdannet til N-hydroksy-1-{[4-(4-klorfenyl)-piperazin-1-sulfonyl]amino}cykloheksan-1 -karboksamid ved å følge Eksempel 2 og Eksempel 13, bortsett fra at reaksjonsblandingen ble oppvarmet ved 45
°C.
Eksempel 28
Syntese av N- hvdroksv- 4-( N, N- dimetvlaminokarbonvl)- 1-[ 4-( 4- fluorfenvl)-1. 2. 3. 6- tetrahvdropyridin- 1- sulfonvl1piperazin- 2-( R)- karboksamid Trinn 1
Piperazin-2(R)-karboksylsyredihydroklorid (5,0 g, 24,6 mmol) ble suspendert i heksametyldisilazan (50 ml). Reaksjonsblandingen ble oppvarmet ved omtrent 120 °C for å oppnå fullstendig oppløsning og deretter avkjølt til omtrent 80 ^C. En oppløsning av dimetylkarbamoylklorid (3,18 g, 29,5 mmol) i acetonitril (5 ml) ble tilsatt, og reaksjonsblandingen blir omrørt natten over ved omtrent 80 . En oppløsning av 4-(4-fluorfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin sulfamoylklorid (5,4 g, 19,58 mmol) i acetonitril (10 ml) ble tilsatt, og den resulterende reaksjonsblanding ble omrørt ved omtrent 80 °C till fullførelse av reaksjonen (fulgt av HPLC). Reaksjonsblandingen ble avkjølt, og deretter ble reaksjonen undertrykket med metanol. Den resulterende oppslemningen ble konsentrert og deretter oppløst i vann. Den vandige oppslemning ble gjort alkalisk med ammoniumhydroksyd og deretter vasket med diklormetan. Den vandige fase ble surgjort med fortynnet HCI og ekstrahert med diklormetan. De organiske ekstrakter ble vasket med vann og deretter inndampet til tørrhet, hvilket ga 4-(N,N-dimetylaminokarbonyl)-1-[4-(4-fluorfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridinsulfonyl]piperazin-2 (R)-karboksylsyre (6,1 g) som et beige fast stoff.
Trinn 2
4-N,N-dimetylaminokarbonyl-1-[4-(4-fluorfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-sulfonyl ]piperazin-2 (R)-karboksylsyre (1,0 g, 2,27 mmol), [fremstilt som beskrevet i Trinn 1 ovenfor] ble suspendert i diklormetan (8 ml) inneholdende DMF (0,05 ml). Reaksjonsblandingen ble avkjølt til -5 °C, og oksalylklorid (340 mg, 2,67 mmol) oppløst i diklormetan (1 ml) ble tilsatt. Reaksjonsblandingen fikk oppvarmes langsomt til omtrent 15 ^C og omrørt i omtrent 2 timer for å oppnå en klar løsning. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til omtrent -10 ^C og en reagensblanding bestående av vandig hydroksylamin (48%, 0,85 g, 12,35 mmol), THF (4,8 ml) og terf-butanol (1,9 g) ble tilsatt langsomt idet man holdt reaksjons temperaturen under 5 ^C . Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 5-15^C for omtrent 1 h, og deretter ble det utført vakuumdestillering i acetonitril (15 ml). Vann (10 ml) ble satt for å oppnå en klar løsning. Acetonitril ble langsomt avdestillert under redusert trykk for å indusere krystallisering. Etter at et endelig volum på omtrent 15 ml var oppnådd, ble destilleringen avbrutt, og den resulterende oppslemningen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 1 h. Det utfelte produkt ble isolert ved filtrering, vasket suksessivt med vann, etanol og isopropyl acetat og deretter tørket under vakuum, hvilket ga N-hydroksy-4-(N,N-dimetylaminokarbonyl)-1-[4-(4-fluorfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-1-sulfonyl]piperazin-2-(f?)-karboksamid (850 mg) som et farveløst krystallinsk fast stoff.
1. Ved å gå frem som beskrevet i Eksempel 28, Trinn 4, men erstatte 4-(4-fluor-fenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridinsulfamoylklorid med dimetylaminosulfamoylklorid og ved anvendelse av 3 ekvivalenter trimetylsilylcyanid fikk man 1-benzyloksykarbonyl-4-dimetylamino-sulfonylpiperazin-2-(RS)-karboksylsyre. Dette material ble omdannet til N-hydroksy-4-(N,N-dimetylaminosulfonyl)-1-[4-(4-fluorfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-1-sulfonyl]-piperazin-2-(RS)-karboksamid ved å gå frem som beskrevet i Eksempel 28, Trinn 3-5 ovenfor. 2. Ved å gå frem som beskrevet i Eksempel 28, Trinn 1 ovenfor, men erstatte 1-benzyloksykarbonyl-4-fe/t-butoksykarbonylpiperazin-2-(f?)-karboksylsyre med benzyl 1-benzyloksykarbonyl-4-terf-butoksykarbonylpiperazin-2-(/?S)-karboksylat [fremstilt fra 1-benzyloksykarbonyl-4-ferf-butoksykarbonylpiperazin-2-(RS)-karboksylsyre som beskrevet i Ono, N., et al. Bull. Chem. Soc. Jpn., 51, 2401, (1978)] fikk man benzyl-1-benzyloksykarbonyl-piperazin-2-(RS)-karboksylat. Dette material ble først omdannet å benzyl 1-benzyloksy-karbonyl-4-(2,2,2-trifluoretyl)piperazin-2-(/?S)-karboksylat ved omsetning av it med 2,2,2-trifluoretyl triklormetansulfonat som beskrevet i Gao, Y., et al. J. Med. Chem., 33, 39, (1990) og deretter til N-hydroksy-1-[4-(4-fluorfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-1-sulfonyl]-4-(2,2,2-trifluoretyl)piperazin-2-(RS)-karboksamid ved å følge Eksempel 28, Trinn 3-5 beskrevet ovenfor.
Eksempel 29
Syntese av N- hvdroksv- 4-( N, N- dimetvlaminokarbonyl)- 1-[ 4-( 4- fluorfenvl)-piperidin- 1- sulfonvnpiperazin- 2-( fi)- karboksamid
En blanding av 4-(N,N-dimetylaminokarbonyl)-1-[4-(4-fluorfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-1-sulfonyl]piperazin-2-(R)-karboksylsyre (1,39
g, 3,16 mmol) [fremstilt som beskrevet i Eksempel 28, Trinn 1-4] og 10% Pd/C (0,7g) i 10 % tetrahydrofuran/etanol (45 ml) ble omrørt under en atmosfære av hydrogen (1 atm) natten over. Reaksjonsblandingen ble filtrert gjennom celitt med et overskudd av etanol, og filtratet ble konsentrert in vacuo, hvilket ga 4-(N,N-dimetylaminokarbonyl)-1-[4-(4-fluorfenyl)piperidin-1-sulfonyl]piperazin-2-(R)-karboksylsyre (88%) som et hvitt, fast stoff. Dette material ble omdannet til N-hydroksy-4-dimetylaminokarbonyl-1-[4-(4-fluorfenyl)piperidin-1-sulfonyl]piperazin-2-(R)-karboksamid ved å følge metoden beskrevet i Eksempel 28, Trinn 5 ovenfor.
Eksempel 30
Formuleringseksempler
De følgende er representative farmasøytiske preparater inneholdende en forbindelse med formel I.
Tablettformulering
De følgende bestanddeler blir blandet grundig og pressed i enkelttabletter med innsnitt.
Kapsel formulering
De følgende bestanddeler blir blandet grundig og fylt i en hard-skallet gelatinkapsel.
Suspensjon formulering
De følgende bestanddeler blir blandet for å danne en suspensjon for oral administrering.
Iniiserbar formulering
De følgende bestanddeler blir blandet for å danne en injiserbar
formulering.
Suppositoriumformulering
Et suppositorium med en totalvekt på 2,5 g fremstilles ved blanding av Forbindelsen ifølge foreliggende oppfinnelse med Witepsol® H-15
(triglycerider av mettet vegetabilsk fettsyre; Riches-Nelson, Inc., Ny York)
og har de følgende sammensetning:
Eksempel 31
Isolering av matriks- metalloproteaser
Det katalytiske domene av human kollagenase-1 ble uttrykt som et fusjonsprotein med ubikitin i E. Co//'som beskrevet i Gehring, E.R. et al., J. Biol. Chem., 270, 22507, (1995). Etter rensning av fusjonsproteinet ble det kollagenase-1 katalytiske domene frigjort ved behandling med 1mM aminofenylmerkuriacetat (APMA) i 1 time ved 37 °C og deretter renset ved sinkchelatkromatografi.
Human kollagenase-2 og gelatinase B ble isolert i aktiv form fra bøffelpels som beskrevet i Mookhtiar, K.A. et al., Biokjemi, 29, 10620, (1990).
Propeptidet og det katalytiske domene av human kollagenase-3 ble uttrykt i E. Co//'som et A/-terminal fusjonsprotein med ubikitin. Etter rensning ble det katalytiske domene frigjort ved behandling med 1 mM APMA i 1 time ved 37 <0> C og deretter renset ved sinkchelatkromatografi.
Rottekollagenase-3 ble renset i aktiv form fra kulturemediet av uterine glattmuskelceller som beskrevet i Roswit, W.T. et al., Arch. Biochem. Biophys., 225, 285-295 (1983).
Den katalytiske og fibronektin-lignende del av human progelatinase A ble uttrykt som et fusjonsprotein med ubikitin i E. Coli. Forsøkene ble utført på autolytisk aktivert material.
Rotte-progelatinase A ble renset fra kulturmediet av interleukin-1 stimulerte keratinocytter, aktivert ved behandling med 1 mM APMA i 1 time ved 37 0 C og deretter dialysert for å fjerne overskuddet av APMA.
Humant prostromalysin-1 ble renset fra kulturmediet av synoviale fibroblaster ved affinitetskromatografi ved anvendelse av et immobilisert monoklonalt antistoff. Zymogenet ble aktivert ved behandling med trypsin (1,5 ug/ml) i 1 time ved 23 °C, hvilket ga en blanding av 45 og 28 kD-stoffer. Det katalytiske domene av humant Stromalysin-1 ble fremstilt ved ekspresjon og rensning av prostromalysin-1 fra E. Co// og aktivert med 1 mM APMA i 1 time ved 37 0 C, fulgt av dialyse.
Prostromalysin-1 fra rotter ble uttrykt i ovarieceller fra kinesiske hamstere og renset fra kulturmediet. Det ble aktivert med 1 mM APMA i 1 time ved 37 0 C, etterfulgt av dialyse.
Humant promatrilysin ble uttrykt og renset fra ovarieceller fra kinesiske hamstere som beskrevet i Barnett, J. et al., Prot. Expres. Pur., 5, 27,
(1994). Zymogenet ble aktivert ved behandling med 1 mM APMA i 1 time ved 37 °C og deretter renset ved sinkchelatkromatografi.
Eksempel 32
Hemning av matriks- metalloproteaser in vitro
Matriks-metalloproteasehemmende aktivitet av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse in vitro ble bestemt basert på hydrolysen av MCA-Pro-Leu-Gly-Leu-DPA-Ala-Arg-NH2 (Bachem, Inc.) ved 37 °C som beskrevet i Knight, C.G., et al., FEBS Lett., 296, 263-266 (1992).
Matriks-metalloprotease-enzymet ble fortynnet med forsøksbuffer (50 mM tricin pH 7,5, 200 mM NaCI, 10 mM CaCl2 og 0,005% Brij-35) inneholdende 10 jimol av ovennevnte substrat oppløst i DMSO. Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse oppløst i DMSO eller bare DMSO (kontrollprøver) ble tilsatt slik at den endelige DMSO-konsentrasjon i alle forsøk ble 2,5%. Fluorescensendringene ble overvåket med et Perkin-Elmer LS-50B flourimeter ved anvendelse av en eksitasjonsbølgelengde på 328 nm og en emisjonsbølgelengde på 393 nm.
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse var aktive i dette forsøk.
De MMP-hemmende aktiviteter (uttrykt som IC50, den inhibitorkonsentrasjon som bevirker 50% hemning av aktiviteten i kontrollen) av noen forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse ble:
Eksempel 33
Nedbrytning av bruskpropper in vitro
Evnen hos forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse til å hemme nedbrytningen av den kollagene matriks (som påvises ved frigjort hydroksyprolin) ble bestemt ved bruskproppnedbrytningsforsøket in vitro ved å følge en noe modifisert metode beskrevet i Spirito, S., Doughty, E., et al., „Metalloproteinase inhibitors halt collagen breakdown in IL-1 induced bovine nasal cartilage cultures« Inflamm. Res., 44, Supp. 2: S131-S132, (1995).
Bruskeksplantater fremstilt fra friskt fremstilte bovine kneledd ble satt til kulturmediet (Dubelco's modifiserte ørnemedium, Gibco # 21063-001, Gibco BRL Products, Gaithersburg, MD), uten fenolrødt, men med HEPES og L-glutamin og fungizon 2,5 ug/ml, gentamicin 50 pg/ml, penicillin 100 U/ml og streptomycin 100 uxj/ml). Kulturene ble stimulated med IL-1-a ved en endelig konsentrasjon på 20 ng/ml. Forbindelser med formel (I), ble tilsatt ved konsentrasjoner mellom 10 og 300 nm i DMSO. Kontrollprøvene inneholdt bare IL-1-a. Kulturene ble inkubert ved 37 °C i en atmosfære av luft med 6% CO2 i 21 dager, og under denne tid ble mediumet forandret to ganger/uke. Bruskproppene ble fjernet og hydrolysert, og hydroksyprolininnholdet ble bestemt. Den MMP-hemmende aktivitet av testmaterialene er målet på hydroksyprolininnholdet i testgruppen i forhold til den vehikkelbehandlede gruppe (kontrollgruppen).
De MMP-hemmende aktiviteter av noen forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse i dette forsøk var:
Eksempel 34
Bruskproppnedbrvtnirig in vivo
Aktiviteten av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse i å destruksjonen av kollagenmatriks ble bestemt ved forsøket med bruskproppimplantat i rotter, ved anvendelse av en mindre modifikasjon av metoden beskrevet i Bishop, J., et al., J. Pharm. Tox. Metoder, 30, 19,
(1993).
I dette forsøk den bovine nasale bruksplugg som veide omtrent 20 mg inkapslet i polyvinylsvamper impregnated med Mycobakterie tuberculosis og implantert subkutant i hunnlige Lewis-rotter. Etter en uke ble testmaterialer, oppløst i DMSO (ved anvendelse av et volum som var nødvendig for et 5% endelig volum), administrert til hunnrotter fremstilt som løsninger eller suspensjoner i en vandig konstituent inneholdende 0,9% natriumklorid, 0,5% natriumkarboksymetyl-cellulose, 0,4% polysorbat 80, 0,9% benzylalkohol (CMC-konstituent). Kontrollrottene fikk bare konstituent. Forsøket ble terminert etter 8 eller 9 dager. Proppene ble fjernet, veiet og hydrolysert, og hydroksyprolin-innhold ble målt. Den MMP-hemmende aktivitet av testmaterialene er målet på hydroksyprolininnholdet i testgruppe i forhold til den konstituentbehandlede gruppe (kontrollgruppen).
De MMP-hemmende aktiviteter av noen forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse i dette forsøk var:
Eksempel 35
Hemning av TNF frigjøring in vitro
Aktiviteten av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse når det gjaldt å hemmeTNF-frigjøringen, ble bestemt, ved anvendelse av en noe modifisert metode beskrevet i Pradines-Figueres, A. og Raetz, C.R.H., J. Biol. Chem., 267 (32), 23261, (1992).
Humane Monomac 6-celler (Ziegler-Heitbrock, H.W.L., et al., Int. J. Kreft, 41, 456, (1988)) ble dyrket ved 37 °C i RPMI 1640-medium inneholdende
5
10% føtalt kalveserum til en tetthet av 1 x 10 celler/ml. 0,23 ml av disse celler ble plassert i hver brønn i en vevskulturplate, og cellene ble inkubert i 15 min. Testforbindelsene ble oppløst i ovenfor nevnte medium og tilsatt, og inkuberingen ble fortsatt i ytterligere 15 min. 10 pl av en lipopolysakkarid/phorbol-12-myristat -13-acetat-blanding (LPS/PMA) ble tilsatt slik at den endelige konsentrasjon av lipopolysakkarid ble 10 ng/ml, og den endelige konsentrasjon av phorbol-12-myristat -13-acetat ble 30 ng/ml. Cellene ble inkubert i 2 h etter at platen var sentrifugert, og mediet ble fjernet og analysert med hensyn til TNF-innhold. Analysen ble utført ved anvendelse av et TNF Quantikin ® Immunoassay (R & D Systems, Minneapolis, MN 55413) ved å følge leverandørens protokoll.
Forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse var aktive i dette forsøk.
Den TNF-a-hemmende aktivitet av testmaterialene, dvs. målet på TNF-a-innholdet i testgruppen i forhold til den vehikkelbehandlede gruppe (kontrollgruppen) var:
Eksempel 36
Hemning av LPS- indusert TNF- g- produksion i mus in vivo
Aktiviteten av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse når det gjelder å hemme TNF-a-frigjøringen ble bestemt ved anvendelse av en mindre modifikasjon av metodene beskrevet i Zanetti, G.; Heumann, D., et. al., „Cytokine production after intravenous or peritoneal Gram-negative bacterial challenge in mice« J. Immunol., 148, 1890, (1992) og Sekut, L, Menius, J.A., et. al., „Evaluation if the significance of elevated levels of systemic and localized tumor necrosis factor in different animal models of inflammation« J. Lab. Clin. Med., 124, 813, (1994).
Balb/c-hunnmus ble bedøvet og injisert subkutant med testforbindelsene oppløst i CMC-onstituent eller
hydroksypropylmetylcellulosebasert konstituent. Kontrolldyren fikk bare konstituenten. Etter 1 h ble LPS (50 ug/ mus, Sigma #13129, Sigma Chemical Co., St. Louis, MO) injisert intraperitonealt. Etter 1,5 h ble blod oppsamlet fra det retro-orbitale plexus-område på dyrene i et serummikroseparatorrør (Becton Dickinson, Cat. No. #5960, Becton Dickinson & Co., Franklin Lakes, NJ). Serumprøvene ble separert, og mengden av TN F-a ble bestemt ved anvendelse av EM-TN FA (B)-settet (Endogen, Woburn, MA) ved å følge leverandørens protokoll.
De TNF-hemmende aktiviteter av noen forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse var:
Eksempel 37
TNF- reseptor- shedding- immunoassay
Humane Monomac 6-celler dyrkes til en tetthet på 1 X 1Q<6> celler/ml ved 37 °C i RPMI 1640-medium supplementert med 10% føtalt kalveserum. Alle påfølgende inkuberinger utføres ved 37 °C. 230 pl av disse celler plasseres i hver brønn i en 96-brønns vevskulturplate, og cellene inkuberes i 15 minutter. 10pi av ønsket konsentrasjon av forbindelsene med formel (I) i det ovennevnte medium tilsettes til de passende brønner og inkuberes i ytterligere 15 minutter. Til hver brønn blir tilsatt 10 pl PMA i en endelig konsentrasjon av 30 ng/ml. Cellene blir deretter inkubert i 16 timer etter at platen er sentrifugert, og mediet fjernes og analyseres med hensyn til TNF-reseptorinnhold. Analysen utføres ved anvendelse av en R & D Systems TNF reseptor Quantikin Immunoassay (Endogen, Woburn, MA) idet man fulgte leverandørens protokoll. Målingene av hver TNF-reseptor (reseptor I og reseptor II) utføres på denne måte. ICsrj-verdien beregnes fra den prosentuelle hemning av TNF frigjort i mediet.
Forbindelsene med formel (I), når de testes i dette forsøk, oppviser evne til å selektivt hemme TNF-produksjon.
Foreliggende oppfinnelse er beskrevet litt mer detaljert ved hjelp av illustrasjoner og eksempler, av hensyn til klarhet og forståelse. Det vil være klart for en fagkyndig person at endringer og modifikasjoner kan foretas innenfor omfanget av de vedlagte krav. Derfor bør det være underforstått at ovenstående beskrivelse er ment å være illustrerende og ikke begrensende. Omfanget ifølge foreliggende oppfinnelse bør derfor ikke være bestemt med referanse til ovenstående beskrivelse, men bør isteden bestemmes med referanse til de følgende vedlagte krav, sammen med det fulle omfang av likeverdige gjenstander som slike krav er berettiget til.

Claims (80)

1. Forbindelse med formel (I): hvori: 1 2 R og R er uavhengig valgt fra hydrogen, Ci-C6-alkyl, C2-C7-alkenyl, C3-C6-cykloalkyl, hydroksy-Ci-C6-alkyl, d-C6-alkoksy-d-C6-alkyl, CrC6 -alkyltio-d-Ce-alkyl, pyridyltio-CrC6-alkyl, d-C6-alkoksykarbonyl-d-C6-alkyl, di-Ci-C6-alkylaminokarbonyl-Ci-C6-alkyl, d-Ce-alkylsulfinyl-Ci-Ce-alkyl, d-C6-alkylsulfonyl-d-C6-alkyl, Ci-C6-alkoksykarbonylamino-Ci-C6-alkyl, <*>indolyl-Cr C6-alkyl, pyridyl-d-Ce-alkyl, fenyl, fenyl-d-C6-alkyl, fenyl-Ci-C6-alkoksy-CrC6-alkyl, d-C6-alkylen(CO)X hvor X er fenyl-d-C6-alkoksy, fenyltio-d-C6-alkyl, fenyl-Ci-C6-alkyltio, tienyl-CrC6-alkyl eller fenyl-C-i-Ce-alkoksykarbonylamino-Ci-Ce-alkyl, hvor fenylgruppene eventuelt er substituert med OH eller halogen, tetrahydropyranyl, tienyl; eller R 1 og R 2 sammen med karbonatomet som de er bundet til danner en C3-C6 cykloalkyl-, tetrahydropyranyl- eller piperidinylgruppe, som er eventuelt substituert med d-C6-alkylsulfonyl; R 3 er hydrogen, d-C6-alkyl, hydroksy-d-C6-alkyl, isotiazolyltio- d-C6-alkylfenyl-d-C6-alkyl, pyridyl-d-C6-alkyl, morfolino-Ci-Ce-alkyl, fenyl, fenyl-d-C6-alkyl, (difenylmetyl)-CrC6-alkyl, eller d-Ce-alkylenCCOJX hvor X er CrC6-alkyl, CrC6-alkoksy-Ci-C6-alkyl eller di-Ci-Ce-alkylamino-d-Ce-alkyl; 3 12 eller R sammen med enten R eller R og atomene som de er bundet til danner en piperidino, tiomorfolino, tetrahydroisokinolino, piperazino, azabicyklo-C3-C6 cykloalkyl eller morfolino, hvilke grupper er eventuelt substituert med én eller flere grupper valgt blant Ci-C6-alkyl, C1-C6-alkoksykarbonyl, OH, C3-C6 cykloalkyl- CrC6-alkyl, Ci-C6-alkanoyl, Ci-C6-dialkylamino-CrC6-alkyl, pyridylkarbonyl, tienylkarbonyl, fenyl-Ci-C^alkylaminokarbonyl, C3-C6 cykloalkylkarbonyl, formyl, pyrrolidinkarbonyl, amino-CrC6-alkanoyl, fenylaminokarbonyl, fenyl-Ci-C6-alkoksykarbonyl, Ci-C6-alkylaminokarbonyl, tetrahydropyranylkarbonyl, di-Ci-C6-alkylaminosulfonyl, di-CrC6-alkylaminofosforyl, di-CrC6-alkylaminokarbonyl, morfolinokarbonyl, pyrazinylkarbonyl, d-C6- halogenalkyl eller aminokarbonyl-CrC6-alkyl; R<10> er-NR11OR12 hvor:
11 12 R og R er uavhengig valgt fra hydrogen, Ci-C6-alkyl, fenyl-Ci-C6- alkyl eller morfolino-Ci-C6-alkyl; 20 21 R og R er uavhengig valgt fra hydrogen, CrCe-alkyl, bifenyl-CrC6-alkyl eller fenyl-CrC6-alkyl; eller indolyl-Ci-C6- 20 21 alkyl, eventuelt substituert med halogen, eller R og R sammen med nitrogenatomet som de er bundet til danner en heterocykloamino-gruppe valgt blant piperidino, morfolino, piperazino, tetrahydrokarbolino, azetidino, pyrrolidino, tetrahydropyridino eller 5,7-dihydropyrrolo[3,4-d]pyrimidinyl, 1,2,3,4-tetrahydrobenzo[4,5]furo[2,3-c]pyridinyl, 2,3,4,9-tetrahydro-1 H-beta-karbolinyl, 4,5,6,7-tetrahydro-3H-imidazo[4,5-c]pyridinyl, 4,5,6,7-tetrahydro-1 H-pyrrolo[3,2-c]pyridinyl, 5,6,7,8-tetrahydro-imidazo[1,2-a]pyrazinyl, 4,5,6,7-tetrahydro-1 H-pyrazolo[4,3-c]pyridinyl, 4,5,6,7-tetrahydro-1 H-pyrrolo[3,2-c]pyridinyl, 1,2,3,4-tetrahydropyrazino[1,2-a]indolyl, 1,2,3,4- tetrahydrobenzo[4,5-]furo[2,3-c]pyridinyl, hvilke grupper eventuelt er substituert med C3-C6 cykloalkyl, Ci-C6-alkoksy, OH, halogen, CrC6-alkyl, fenoksy (eventuelt substituert med halogen, pyridyl eller imidazolyl), fenyl-Ci-C6-alkoksy, fenyl-Ci-C6-alkylkarbonyl, pyridyl (eventuelt substituert med halogen), fenyl-Ci-C6-alkylaminokarbonyl-CrC6-alkyl, fenyltio (eventuelt substituert med halogen) fenyl-Ci-C6-alkyl (eventuelt substituert med OH i alkylkjeden og halogen, fenyl eller fenoksy i fenylringen), pyridyloksy (eventuelt substituert med halogen eller CrC6-alkyl), fenylamino (eventuelt substituert med NO2), benzoyl (eventuelt substituert med halogen, CrC6-alkyl, CrC6-alkoksy, fenoksy, CF3, fenyl, Ci-C6-alkoksysulfonyl, C1-C6-halogenalkyltio, CrC6-alkyltio, hydroksyamino eller amino), benzoksazolyl (eventuelt substituert med fenyl), kinolinyloksy, benzimidazolyl (eventuelt substituert med okso eller halogen), fenylaminokarbonyl (eventuelt substituert med halogen, fenoksy, fenyl eller benzyl), imidazolyl (eventuelt substituert med fenyl), tiazolyl (eventuelt substituert med fenyl), indolyl (eventuelt substituert med halogen), benzisoksazolyl (eventuelt substituert med halogen), benzoyloxin (eventuelt substituert med halogen), fenylsulfonyl (eventuelt substituert med halogen), dioksolanyl (eventuelt substituert med halogen-substituert fenyl) tienylkarbonyl (eventuelt substituert med halogen), benzotienylkarbonyl, Ci-C6-alkyl-fenylaminokarbonyl (hvor fenylgruppen er eventuelt substituert med halogen), benzotienyl, morfolinokarbonyl, indolyl (eventuelt substituert med halogen, Ci-C6-alkyl, Ci-C6-alkoksy, OH, CN, Ci-C6-alkanoylamino, tri-Ci-C6-alkylsilyl-Ci-C6-alkylsulfonyl eller C-i-C6-alkylsulfonyl), pyridylkarbonyl, pyridyl (eventuelt substituert med halogen, tienyl, NO2 eller CF3), naftyl, kinolinyl, fenyl-d-C6-alkylaminokarbonyl (eventuelt substituert med halogen), pyridyltio, isoindolinyl, triazolyl (eventuelt substituert med halogen), benzotriazol (eventuelt substituert med halogen) pyrrol (eventuelt substituert med halogen-substituert fenyl) eller fenyl (eventuelt substituert med halogen, Ci-C6-alkoksy, C1-C6-alkyl, N02, CN, fenyl-CrC6-alkoksy, fenoksy, fenyl, Ci-C6 halogenalkyl eller pyridyl-CrC6-alkoksy), tienylkarbonyl, eventuelt substituert med halogen; og deres farmasøytisk akseptable salter, estere derav, karbamater derav, individuelle isomerer og blandinger av isomerer, forutsatt at 20 21 R og R sammen med nitrogenatomet som de er bundet til ikke danner en morfolinoring 13 2 (iii) nar R og R er hydrogen og R er fenyl-CrC6-alkyl; eller (iv) når R<1> og R3 sammen med atomene som de er knyttet til danner en tetrahydroisokinolinring og R2 er hydrogen.
2. Forbindelse ifølge krav Ikarakterisert ved at R10 er -NHOH.
3. Forbindelse ifølge krav 1 eller krav 2karakterisert v e d at R 20 og R 21 sammen med nitrogenatomet som de er bundet til, danner en heterocykloaminogruppe som definert i krav 1
4. Forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1-3 karakterisert ved at heterocykloaminogruppen dannet av R 20 og R 21 sammen med nitrogenatomet som de er bundet til, er a) en piperidinoring som er substituert med en substituent valgt fra benzoyl, fenoksy eller -S(0)nR [hvor n er et helt tall fra 0 til 2, og R er fenyl, eller b) en piperazinoring som er substituert med en substituent valgt fra fenyl eller -S02-fenyl.
5. Forbindelse ifølge krav 4 karakterisert ved at substituenten på piperidino- eller piperazinoringen dannet av R 20 og R<21 >sammen med nitrogenatomet som de er bundet til, er i 4-stillingen.
6. Forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1-5 1 2 karakterisert ved at R og R sammen med atomene som de er bundet til, danner en C3-C6-cykloalkylgruppe eller en tetrahydropyranyl- eller piperidinylgruppe, og R 3 er hydrogen, Ci-C6-alkyl, fenyl, fenyl-Ci-C6-alkyl eller pyridylCrCe-alkyl.
7. Forbindelse ifølge krav 6 karakterisert ved at den heterocykliske gruppe er en piperidinoring eventuelt N-substituert med Ci-C6-alkylsulfonyl, og R 3 er hydrogen.
8. Forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1-5 karakterisert ved at R <1> er hydrogen, C-i-C6-alkyl, C3- 2 3 C6- cykloalkyl, fenyl, fenyl-Ci-C6-alkyl; R er hydrogen; og R er hydrogen, Ci-C6-alkyl, fenyl, fenyl-C-i-C6^alkyl eller pyridyl-Ci-C6-alkyl.
9. Forbindelse ifølge krav 8 karakterisert ved at R er2-propyl, terf-butyl, (1-metyl-1-metyl-tio)etyl, 1-hydroksyetyl, tert-butoksymetyl, 2,2-dimetylpropyl, 2-metylpropyl, 1-metylpropyl, n-propyl, benzyl, fenyl, 4-fluorfenyl, cykloheksyl, fenyltiometyl, benzyltiometyl, 4- (benzyloksykarbonylamino)butyl-eller benzyloksymetyl-og R 3 er hydrogen eller pyridin-3-ylmetyl.
10. Forbindelse i henhold til et hvilken som helst av krav 4-9 karakterisert ved at substituenten på 20 21 piperidinoringen dannet av R og R sammen med nitrogenatomet som de er bundet til, er fenyl, fenoksy, 4-(imidazol-1-yl)fenoksy, 5-klorpyridin-2-yloksy, 4-klorfenoksy, 4-fluorfenoksy, 4-fluorfenyl, 4-klorbenzoyl, 4-metylbenzoyl, 4-cyanobenzoyl, 4-klorfenylsulfonyl, fenyltio, pyridin-4yltio, pyridin-2yltio, benzoksazol-2-yl, benzotiazol-2-yltio, 5-fenyltiazol-2-yl, 5-fluorindol-3-yl, 6-klorindol-3-yl, 5-fenylimidazol-2-yl, benzimidazol-2-yl, 4-metylfenytio, 4-klorfenyltio, 4-cyanofenyl, 4-fluorfenylaminokarbonyl, 4-fluorbenzoyl, 5-klorindol-3-yl, 5-klorbenzotriazol-1-yl, 6-metylindol-3-yl, 5-fluorindol-3-ylkarbonyl, 6-fluorindol-3-yl, 4,5,6,7-tetrafluorindol-3-yl, 4-klorindol-3-yl, 7-metylindol-3-yl, benzotiofen-2-yl, benzotiofen-3-yl, kinolin-3-yl, 5-klor-benzimidazol-1-yl, pyridin-2yloksy, 6-klorpyridin-2-yloksy.
11. Forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 8-10 karakterisert ved at R <1>ern-propyl, 2-propyl, 1-metylpropyl, 2-metylpropyl eller 2,2-dimetyl-propyl; R 3 er hydrogen; substituenten på piperidinoringen dannet av R 20 og R 21 sammen med nitrogenatomet som de er bundet til, er 4-klorfenoksy, 4-fluorfenoksy, pyridin-2-yloksy, 6-klorpyridin-2-yloksy eller 5-klorpyridin-2-yloksy; og 1 2 karbonatomet som R og R er tilknyttet, har R-stereokjemi.
12. Forbindelsen ifølge krav 11 karakterisert ved at R er 2-propyl, og substituenten på piperidinoringen dannet av R 20 og R 21 sammen med nitrogenatomet som de er bundet til, er 5-klorpyridin-2-yloksy, navnlig N-hydroksy-2-(R)-{[4-(5-klorpyridin-2-yloksy)-piperidin-1-sulfonyl]amino}-3-metylbutyramid.
13. Forbindelse ifølge krav 8 eller krav 9 hvor substituenten på 20 21 piperazinoringen dannet av R og R sammen med nitrogenatomet som de er bundet til, er 4-klor-fenyl, 4-cyanofenyl, 5-klorpyridin-2-y1, 5-nitropyridin-2-yl, 5-brom-pyridin-2-yl, 4-benzyloksyfenyl, 4-(pyridin-4-ylmetyloksy)fenyl, pyridin-4-yl, 2-fenyl-benzoksazol-5-yl, 4-bifenylaminokarbonyl, 4-fenoksyfenylaminokarbonyl, 4-benzyloksyfenyl-aminokarbonyl, 4-klorfenylaminokarbonyl eller 5-trifluor-metylpyridin-2-yl
3 og R er hydrogen.
14. Forbindelse ifølge krav 13 karakterisert ved' at R 1 er n-propyl, 2-propyl eller 2-metylpropyl, og karbonatomet som R<1 >og R o er tilknyttet, har (R)-stereokjemi.
15. Forbindelse ifølge krav 14 karakterisert ved
1 . 20 at R er 2-propyl, og substituenten pa piperazinoringen dannet av R og 21 R sammen med nitrogenatomet som de er bundet til, er 4-klorfenyl, navnlig N-hydroksy-2-(R)-2-{4-(4-klorfenyl)-piperazin-1-sulfonyl]amino}-3-metylbutyramid.
16. Forbindelse ifølge krav 1 eller krav 2 karakterisert3 1 ved at R og R sammen med atomene som de er bundet til, danner
2 21 en heterocykloaminogruppe; R er hydrogen; og R er fenyl, fenylalkyl eller heteroaralkyl som definert i krav 1.
17. Forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1-4 karakterisert ved at R 3 og R 1sammen med atomene som de er bundet til, danner en heterocykloaminogruppe som definert i krav 1, og R 2 er hydrogen.
18. Forbindelse ifølge krav 17 karakterisert ved at heterocykloaminogruppen dannet av R 3 og R <1> sammen med atomene som de er bundet til, er en piperidino- eller en eventuelt substituert piperazinoring.
19. Forbindelse ifølge krav 18 hvor substituenten på piperidino- eller
20 21 piperazinoringen dannet av R og R sammen med nitrogenatomet som de er bundet til, er i 4-stillingen.
20. Forbindelse ifølge krav 19 karakterisert ved3 1 at piperazinoringen dannet av R og R sammen med atomene som de er bundet til, er eventuelt substituert på nitrogenatomet i 4-stillingen med en substituent valgt fra CrC6-alkyl, Ci-C6-halogenalkyl, C3-C6-cykloalkyl-Ci-Ce-alkyl, fenyl-Ci-C6-alkyl, C-i-C6-alkanoyl, pyridylkarbonyl, tienylkarbonyl, fenyl-Ci-C4-alkylaminokarbonyl, C3-C6-cyklokarbonyl, formyl, pyrrolidinkarbonyl, amino-CrC6-alkanoyl, fenylaminokarbonyl, fenyl-Ci-C6-alkoksykarbonyl, Ci-C6-alkylaminokarbonyl,tetrahydropyranylkarbonyl, di-CrC6-alkylaminosulfonyl, di-CrC6-alkylaminokarbonyl, morfolinokarbonyl, pyrazinylkarbonyl eller aminokarbonyl-Ci-C6-alkyl.
21. Forbindelse ifølge krav 20 karakterisert ved at substituenten på piperazinoringen dannet av R 3 og R <1>sammen med atomene som de er bundet til, er acetyl, formyl, pyridin-3-ylmetyl, N,N-dimetylaminosulfonyl, morfolin-4-ylkarbonyl, 1,4-pyrazin-2-yl-karbonyl eller -CONR'R" (hvor R' og R" er uavhengig valgt fra hydrogen, CrC6-alkyl, morfolinokarbonyl og pyrazinylkarbonyl.
22. Forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 17-21 karakterisert ved at substituenten på piperidinoringen dannet av R 20 og R 21 sammen med nitrogenatomet som de er bundet til, er fenyl, fenoksy, 4-(imidazol-1-yl)fenoksy, 5-klorpyridin-2-yloksy, 4-klorfenoksy, 4-fluorfenoksy, 4-fluorfenyl, 4-klorbenzoyl, 4-cyanobenzoyl, 4-metylbenzoyl, 4-klor-fenylsulfonyl, fenyltio, pyridin-4yltio, pyridin-2yltio, benzoksazol-2-yl, benzotiazol-2-yltio, 5-fenyltiazol-2-yl, 5-fluorindol-3-yl, 6-klorindol-3-yl, 5-fenylimidazol-2-yl, benzimidazol-2-yl, 4-metylfenytio, 4-klorfenyltio, 4-cyanofenyl, 4-fluorfenylaminokarbonyl, 4-fluorbenzoyl, 5-klorindol-3-yl, 5-klorbenzotriazol-1-yl, 6-metylindol-3-yl, 5-fluorindol-3-ylkarbonyl, 6-fluorindol-3-yl, 4,5,6,7-tetrafluorindol-3-yl, 4-klor-indol-3-yl, 7-metylindol-3-yl, benzotiofen-2-yl, benzotiofen-3-yl, kinolin-3-yl, 5-klor-benzimidazol-1-yl, pyridin-2yloksy, 6-klorpyridin-2-yloksy, naft-1-yl, naft-2-yl.
23. Forbindelse ifølge krav 22 karakterisert ved at den er valgt fra gruppen bestående av N-hydroksy-1 -[4-(5-klorpyridin-2-yloksy)piperidin-1-sulfonyl]piperidin-2-(f?)-karboksamid, N-hydroksy-1- [4-(4,5,6,7-tetrafluorindol-3-yl)piperidin-1-sulfonyl]piperidin-2-(R)-karboksamid, N-hydroksy-1-[4-(4-klor-benzoyl)piperidin-1-sulfonyl]-4-formylpiperazin-2-(ft)-karboksamid, N-hydroksy-1-[4-(4-klorbenzoyl)piperidin-1-sulfonyl]-4-(N,N-dimetylamino-karbonyl)piperazin-2- (R)-karboksamid, N-hydroksy-4-(N,N-dimetylaminokarbonyl)-1-[4-(4,5,6,7-tetrafluorindol-3-yl)piperidin-1-sulfonyl]piperazin-2-(R)-karboksamid og N-hydroksy-4-(N,N-dimetylaminokarbonyl)-1-[4-(4-fluorfenyl)piperidin-1-sulfonyl]-piperazin-2-(R)-karboksamid.
24. Forbindelse ifølge krav 19 karakterisert ved at heterocykloaminogruppen dannet av R<3> og R'' sammen med atomene som de er bundet til, er en piperidinoring, og substituenten på 20 21 piperazinoringen dannet av R og R sammen med nitrogenatomet som de er bundet til, er4-klor-fenyl, 4-cyanofenyl, 5-klorpyridin-2-yl, 5-nitropyridin-2-yl, 5-brompyridin-2-yl, 4-benzyloksyfenyl, 4-(pyridin-4-ylmetyloksy)fenyl, pyridin-4-yl, 2-fenyl-benzoksazol-5-yl, 4-bifenylaminokarbonyl, 4-fenoksyfenylaminokarbonyl, 4-benzyl-oksyfenylaminokarbonyl, 4-klorfenylaminokarbonyl eller 5-trifluormetylpyridin-2-yl.
25. Forbindelse ifølge krav 19 karakterisert ved at R20 og R21 sammen med nitrogenatomet som de er bundet til, er en piperazinoring substituert i 4-stillingen med en substituent valgt fra fenyl, heteroaryl som definert i krav 1, -S02fenyl eller -CONR'R" (hvor R' og R" er uavhengig valgt fra hydrogen, alkyl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, fenyl, fenylalkyl, heteroaryl og heteroaralkyl) og hvor piperazinoringen dannet av R 3 og R <1> sammen med atomene som de er bundet til, er eventuelt substituert på nitrogenatomet i 4-stillingen med en substituent valgt fra alkyl, halogenalkyl, cykloalkylalkyl, fenylalkyl, heteroaralkyl som definert i krav 1, acyl, -(alkylen)-COOR<a> (hvor Ra er alkyl), -SO2R (hvor R er alkyl, amino, monosubstituert amino eller disubstituert amino), -CONR'R" eller - (alkylen)-CONR'R" (hvor R' og R" er uavhengig valgt fra hydrogen, alkyl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, fenyl, fenylalkyl, heteroaryl og heteroaralkyl) som definert i krav 1
26. Forbindelse ifølge krav 19 karakterisert ved at R20 og R2<1> sammen med nitrogenatomet som de er bundet til, er en piperazinoring substituert ved 4-stillingen med en substituent valgt fra fenyl, heteroaryl som definert i krav 1, -S02fenyl eller -CONR'R" (hvor R' og R" er uavhengig valgt fra hydrogen, alkyl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, fenyl, fenylalkyl, heteroaryl og heteroaralkyl som definert i krav 1), og hvor heterocykloaminogruppen dannet av R 3 og R <1> sammen med atomene som de er bundet til, er en morfolino-, tiomorfolino-, tiomorfolino-1-oksyd-, tiomorfolino-1,1-dioksyd- eller 2,2-dimetyltiomorfolinoring.
27. Forbindelse ifølge krav 1 eller krav 2karakterisert20 21 ved at R og R sammen med nitrogenatomet som de er bundet til, danner en eventuelt substituert 1,2,3,6-tetrahydropyridinring.
28. Forbindelse ifølge krav 27 karakterisert ved at 1,2,3,6-tetrahydropyridinringen er substituert ved 4-stillingen.
29. Forbindelse i henhold til krav 27 eller krav 28 karakterisert ved at substituenten på 1,2,3,6-tetrahydropyridinringen er en fenyl- eller heteroarylring som definert i krav 1.
30. Forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 27-29 karakterisert ved at substituenten på 1,2,3,6-tetrahydropyridinringen er fenyl, 4-klorfenyl, 4-bromfenyl, 4-fluorfenyl, 4-metylfenyl, 4-fluor-3-metylfenyl, 4-klor-3-trifluormetylfenyl, 4-metoksyfenyl, 3-klor-4-fluorfenyl, 5-klorindol-3-yl, 5-fluorindol-3-yl eller 3,4-difluorfenyl, og 3 R er hydrogen.
31. Forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 27-30 karakterisert ved at: R i er hydrogen, alkyl, 2 cykloalkyl, fenyl, fenylalkyl eller heteroalkyl som definert i krav 1; R er hydrogen; og R 3 er hydrogen, alkyl, fenyl, fenylalkyl, heteroaralkyl eller heteroalkyl som definert i krav 1.
32. Forbindelse ifølge krav 31 karakterisert ved at R ■i er 2-propyl, te/t-butyl, (1-metyl-1-metyltio)etyl, 1-hydroksyetyl, tert-butoksymetyl, 2,2-dimetylpropyl, 2-metyl-propyl, 1-metylpropyl, n-propyl, fenyl, 4-fluorfenyl, cykloheksyl, fenyltiometyl, benzyltiometyl, tiofen-2-yltiometyl, pyridin-2-yltiometyl, 4-(benzyloksykarbonylamino)butyl-eller benzyloksymetyl.
33. Forbindelse ifølge krav 32 karakterisert ved at R er 4-fluorfenyl, substituenten pa 1,2,3,6-tetrahydropyridinringen er 4- 1 2 fluorfenyl og stereokjemien ved karbonatomatomet som R og R er tilknyttet, er ( R), nemlig N-hydroksy-2-(Rj-(4-fluorfenyl)-2-{[4-(4-fluorfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-1 -sulfonyl]amino}acetamid.
34. Forbindelse ifølge krav 27 eller krav 28 karakterisert ved at R <1> og R 2 sammen med atomene som de er bundet til, danner en karbocyklisk gruppe eller en 3 heterocyklisk gruppe, og R er hydrogen, alkyl, fenyl, fenylalkyl, heteroaralkyl eller heteroalkyl som definert i krav 1.
35. Forbindelse ifølge krav 34 karakterisert ved at den heterocykliske gruppe er en piperidinoring eventuelt N-substituert med acyl, -SO2R (hvor R er alkyl, amino, monosubstituert amino eller disubstituert amino) eller -CONR'R" (hvor R' og R" er uavhengig valgt fra hydrogen, alkyl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, fenyl, fenylalkyl, heteroaryl og heteroaralkyl) som definert i krav 1, og R 3 er hydrogen.
36. Forbindelse ifølge krav 27 eller krav 28 karakterisert ved at R 3 og R sammen med atomene som de er bundet til, danner en heterocykloaminogruppe, og R<2 >er hydrogen.
37. Forbindelse ifølge krav 36 karakterisert ved at heterocykloaminogruppen dannet av R 3 og R 1 sammen med atomene som de er bundet til, er en morfolino-, tiomorfolino-, tiomorfolino-1-oksyd, tiomorfolino-1,1-dioksyd- eller 2,2-dimetyltiomorfolinoring.
38. Forbindelse ifølge krav 36 karakterisert ved3 1 at heterocykloaminogruppen dannet av R og R sammen med atomene som de er bundet til, er en piperidinoring eller en eventuelt substituert piperazinoring.
39. Forbindelse ifølge krav 38 karakterisert ved3 1 at piperazinoringen dannet av R og R sammen med atomene som de er bundet til, er eventuelt substituert på nitrogenatomet ved 4-stillingen med en substituent valgt fra alkyl, halogenalkyl, acyl, -(alkylen)COOR (hvor R er alkyl), -SO2R (hvor R er alkyl, amino, monosubstituert amino eller disubstituert amino) eller -CONR'R" (hvor R' og R" er uavhengig valgt fra hydrogen, alkyl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, fenyl, fenylalkyl, heteroaryl og heteroaralkyl)som definert i krav 1.
40. Forbindelse ifølge krav 39 karakterisert ved at substituenten på piperazinoringen er formyl, acetyl, 2,2,2-trifluoretyl, aminokarbonyl, N,N-dimetylaminokarbonyl, N,N-dimetylamino-sulfonyl, morfolin-4-ylkarbonyl, 1,4-pyrazin-2-ylkarbonyl eller tert-butylaminokarbonyl.
41. Forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 38-40 hvor substituenten på 1,2,3,6-tetrahydropyridinringen er en fenyl- eller en heteroaryl ring som definert i krav 1.
42. Forbindelse ifølge krav 41 karakterisert ved at substituenten på 1,2,3,6-tetrahydropyridinringen er fenyl, 4-klorfenyl, 4-bromfenyl, 4-fluorfenyl, 4-metylfenyl, 4-fluor-3-metylfenyl, 4-klor-3-trifluormetylfenyl, 4-metoksyfenyl, 3-klor-4-fluorfenyl, 5-klorindol-3-yl, 5-fluorindol-3-yl eller 3,4-difluorfenyl.
43. Forbindelse ifølge krav 38 karakterisert ved at den er valgt fra gruppen bestående av N -hydroksy-1-[4-(4-fluorfenyl)-1,2,3,6-tetrahydro-pyridin-1-sulfonyl]piperidin-2-(R)-karboksamid, N-hydroksy-1-[4-(4-fluorfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-1-sulfonyl]-4-(2,2,2-trifluoretyl)-piperazin-2-(R)-karboksamid, N-hydroksy-4-(N,N-dimetylaminosulfonyl)-1-[4-(4-fluor-fenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-1-sulfonyl]piperazin -2-(/?)-karboksamid og N-hydroksy-4-(N,N-di-metylaminokarbonyl)-1-[4-(4-fluorfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-1-sulfonyl]piperazin -2-(R)-karboksamid.
44. Forbindelse karakterisert ved at den er valgt fra gruppen av forbindelser representert ved formel (I): hvor: R <1> og R <2> er uavhengig valgt fra hydrogen, alkyl, alkenyl, halogenalkyl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, fenyl, fenylalkyl, heteroaryl, heteroaralkyl, heterocyklo, heterocykloalkyl, heteroalkyl som definert i krav 1, eller -(alkylen)-C(0)-X hvor X er alkyl, halogenalkyl, alkoksy, halogenalkyloksy, amino, monosubstituert amino, disubstituert amino, fenyl, fenylalkyl, fenyloksy, heteroaryloksy, hydroksy, fenylalkyloksy, heteroaralkyloksy eller heteroaryl som definert i krav 1 2 1, eller R og R sammen med karbonatomet som de er bundet til danner en karbocyklisk gruppe eller en heterocyklisk gruppe; 3 R er hydrogen, alkyl, alkenyl, halogenalkyl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, fenyl, fenylalkyl, fenylalkenyl, heteroaryl, heteroaralkyl, heteroaralkenyl, heterocykloalkyl, heteroalkyl som definert i krav 1, (difenylmetyl)alkyl eller -(alkylen)-C(0)-X hvor X er alkyl, halogenalkyl, alkoksy, halogenalkyloksy, amino, monosubstituert amino, disubstituert amino, fenyl, fenylalkyl, fenyloksy, heteroaryloksy, hydroksy, fenyalkyloksy, heteroaralkyloksy eller heteroaryl som definert i krav 1; eller R 3 sammen med enten R eller R 2 og atomene som de er bundet til danner en heterocykloaminogruppe; R<10> er-OH; R 20 er hydrogen eller alkyl; og R 21 er cykloalky lalkyl, fenyl, fenylalkyl, fenylalkenyl, heteroaralkyl eller heteroaralkenyl som definert i krav 1; eller 20 21 R og R sammen med nitrogenatomet som de er bundet til, danner enten: (i) en heterocykloaminogruppe substituert med minst én substituent valgt fra cykloalkyl, cykloalkylalkyl, fenyl, fenylalkyl, heteroaryl, heteroaralkyl som definert i krav 1, cykloalkyl-Q-, aryl-Q- eller heteroaryl-Q- hvor Q er en alkylenkjede hvor en metylengruppe er eventuelt erstattet med -C(O)-, -0-, -S(0)n- (hvor n er et helt tall fra 0 til 2), -NR- (hvor R er hydrogen eller alkyl), -NR<a>C(0)-, -C(0)NR<a->(hvor Ra er hydrogen eller alkyl), -NRbSC>2- eller - SO2NR - (hvor R er hydrogen eller alkyl); (ii) en heterocykloaminogruppe som definert i krav 1, som er kondensert til en cykloalkyl-, fenyl- eller heteroarylring som definert i krav 1; eller (iii) en eventuelt substituert tetrahydropyridin- eller heksahydroazepin- 20 21 3 ring; eller hver av R eller R sammen med R danner en alkylengruppe; og deres farmasøytisk godtagbare salter, promedikamenter, individuell isomerer og blandinger av isomerer, forutsatt at: 12 3 (i) R , R og R er ikke alle hydrogen; og 1 3 2 21 nar R og R er hydrogen og R er alkyl, da er R ikke pyridylalkyl, med det forbehold at 2-heksahydroazepin-1-ylsulfonylamino-4-metyl-pentansyre er utelukket.
45. Forbindelse ifølge krav 44 karakterisert ved at R 1 og R 2 er hydrogen alkyl, fenyl, fenylalkyl eller heteroalkyl som definert i krav 1, R<3> er alkyl, fenylalkyl, heteroaralkyl eller heteroalkyl som definert i krav 1; og R 21 er fenyl, fenylalkyl eller heteroaralkyl som definert i krav 1.
46. Forbindelse ifølge krav 44 karakterisert ved at R er alkyl, fenyl, fenylalkyl eller heteroalkyl som definert i krav 1; 2 R er hydrogen; R o er hydrogen, alkyl, fenylalkyl, heteroaralkyl eller heteroalkyl som definert i krav 1; og R 21 er fenyl, fenylalkyl eller heteroaralkyl som definert i krav 1.
47. Forbindelse ifølge krav 44, karakterisert ved at den er 2-(R)-{[1,2,3,4-tetrahydro-6-karboliln-2-sulfonyl]amino}propionsyre.
48. Forbindelse ifølge krav 45 karakterisert ved at R <1>er hydrogen eller alkyl; og R 3 er aralkyl eller heteroaralkyl.
49. Forbindelse ifølge krav 48 karakterisert ved at R er hydrogen, metyl-eller 2-propyl; 3 R er benzyl eller 2-fenyletyl; 20 R er hydrogen eller metyl; og
21 R er benzyl eller pyridin-3-ylmetyl.
50. Forbindelse ifølge krav 44 karakterisert ved at R 20 og R 21 sammen med nitrogenatomet som de er bundet til, danner en heterocykloaminogruppe som definert i krav 1, som er substituert med fenyl eller heteroaryl som definert i krav 1.
51. Forbindelse ifølge krav 50 karakterisert ved20 21 at heterocykloaminogruppen dannet av R og R sammen med nitrogenatomet som de er bundet til, er en piperidinoring eller en piperazinoring som er substituert i 4-stillingen med fenyl eller heteroaryl som definert i krav 1.
52. Forbindelse ifølge krav 50 eller krav 51 1 2 karakterisert ved at R og R sammen med atomene som de er bundet til, danner en karbocyklisk gruppe eller en 3 heterocyklisk gruppe, og R er hydrogen, alkyl, fenylalkyl, heteroaralkyl eller heteroalkyl som definert i krav 1.
53. Forbindelse ifølge krav 52 karakterisert ved at den heterocykliske gruppen er en piperidinoring eventuelt N-substituert med acyl, -SO2R (hvor R er alkyl, amino, monosubstituert amino eller disubstituert amino) eller -CONR'R" (hvor R' og R" er uavhengig valgt fra hydrogen, alkyl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, fenyl, fenylalkyl, heteroaryl og heteroaralkyl) som definert i krav 1, og R 3 er hydrogen.
54. Forbindelsen ifølge krav 51 karakterisert ved at R <1> er hydrogen, alkyl, fenyl, fenylalkyl eller heteroalkyl som definert i krav 1; 2 R er hydrogen; og R 3 er hydrogen, alkyl, fenylalkyl, heteroaralkyl eller heteroalkyl som definert i krav 1.
55. Forbindelsen ifølge krav 54 karakterisert ved at R 1 er metyl, 2-propyl, ferf-butyl, (1-metyl-1-metyltio)etyl, 1-hydroksyetyl, ferf-butoksymetyl, 2,2-dimetylpropyl, 2-metylpropyl, 1-metylpropyl, n-propyl, benzyl, fenyl, 4-fluorfenyl, cykloheksyl, fenyltiometyl, benzyltiometyl, tiofen-2-yltiometyl, pyridin-2-yltiometyl, 4- 3 (benzyloksykarbonylamino)butyl eller benzyloksymetyl, og R er hydrogen, benzyl eller pyridin-3-ylmetyl.
56. Forbindelse ifølge krav 54 og 55 karakterisert ved at R 20 og R 21 danner en piperidinoring eller en piperazinoring som er substituert med en substituent valgt fra 4-klorfenyl, 4-bromfenyl, 4-fluorfenyl, 4-metylfenyl, 4-fluor-3-metylfenyl, 4-klor-3-trifluormetyl-fenyl, 4-metoksyfenyl, 3-klor-4-fluorfenyl, 3,4-difluorfenyl, 4-(pyridin-4-ylmetyloksy)fenyl, 4-(pyridin-3-ylmetyloksy)fenyl, 5-klorpyridin-2-yl, 5-klorpyridin-2-yloksy, 6-fluorbenzisotiazol-3-yl, 6-klorindol-3-yl, 5-klorindol-1 -yl, 5-fluorindol-3-yl, 4,5,6,7-tetrafluorindol-3-yl eller 6-fluorindol-3-yl og, når R2<0> og R<21> fra en piperidinoring en ytterligere substituent er 5-klorpyridin-2-yloksy og R 3 er hydrogen.
57. Forbindelsen ifølge krav 56 karakterisert ved at R 1 er 2-propyl, substituenten på piperidinoringen dannet av R 20 og R<21 >sammen med nitrogenatomet som de er bundet til, er 4-fluorfenyl, og karbonatomet som R <1> og R 2 er tilknyttet, har R-stereokjemi, nemlig 2-{ R)-{[4-(4-fluorfenyl)piperidin-1-sulfonyl]amino}-3-metylsmørsyre.
58. Forbindelse ifølge krav 45 karakterisert ved at R 3 og R 1sammen med atomene som de er bundet til danner en 2 21 heterocykloaminogruppe; R er hydrogen; og R er fenyl, fenylalkyl eller heteroaralkyl som definert i krav 1.
59. Forbindelse ifølge krav 51 karakterisert ved at R 3 og R sammen med atomene som de er bundet til, danner en heterocykloaminogruppe som definert i krav 1, og R 2 er hydrogen.
60. Forbindelse ifølge krav 59 karakterisert ved at heterocykloaminogruppen dannet av R 3 og R sammen med atomene som de er bundet til, er en morfolino-, tiomorfolino-, tiomorfolino-1-oksyd-, tiomorfolino-1,1-dioksyd- eller 2,2-dimetyltiomorfolinoring.
61. Forbindelse ifølge krav 59 karakterisert ved3 1 at heterocykloaminogruppen dannet av R og R sammen med atomene som de er bundet til, er en piperidinoring eller en eventuelt substituert piperazinoring.
62. Forbindelsen ifølge krav 61 karakterisert ved3 1 at piperazinoringen dannet av R og R sammen med atomene som de er bundet til, er eventuelt substituert på nitrogenatomet ved 4-stillingen med en substituent valgt fra alkyl, cykloalkylalkyl, acyl, -(alkylen)-COOR (hvor R er alkyl), -SO2R (hvor R er alkyl, amino, monosubstituert amino eller disubstituert amino), -CONR'R" eller -(alkylen)CONR'R" (hvor R' og R" er uavhengig valgt fra hydrogen, alkyl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, fenyl, fenylalkyl, heteroaryl og heteroaralkyl) som definert i krav 1.
63. Forbindelse ifølge krav 61 eller 62 karakterisert20 21 ved at R og R danner en piperidinoring eller en piperazinoring som er uavhengig substituert ved 4-stillingen med en substituent valgt fra 4- klorfenyl, 4-bromfenyl, 4-fluorfenyl, 4-metylfenyl, 4-fluor-3-metylfenyl, 4-klor-3-trifluormetyl-fenyl, 4-metoksyfenyl, 3-klor-4-fluorfenyl, 3,4-difluorfenyl, 4-(pyridin-4-ylmetyloksy)fenyl, 4-(pyridin-3-ylmetyloksy)fenyl,
5- klorpyridin-2-yl, 6-fluorbenzisotiazol-3-yl, 6-klorindol-3-yl, 5-klorindol-1-yl, 5-fluorindol-3-yl, 4,5,6,7-tetrafluorindol-3-yl eller 6-fluorindol-3-yl og, når R20 og R21 danner en piperidinoring, er en ytterligere substituent 5-klor-pyridin-2-yloksy.
64. Forbindelsen ifølge krav 63 karakterisert ved at substituenten på piperazinoringen dannet av R 3 og R <1> sammen med atomene som de er bundet til, er N,N-dimetylamino-karbonyl, og substituenten på piperidinoringen dannet av R 20 og R 21 sammen med nitrogenatomet som de er bundet til, er 4-fluorfenyl, nemlig 4-(N,N-dimetylaminokarbonyl)-1-[4-(4-fluorfenyl)piperidin-1-sulfonyl]piperazin-2-(R)-karboksylsyre.
65. Forbindelse ifølge krav 45 karakterisert ved20 21 at R og R sammen med nitrogenatomet som de er bundet til, danner en 1,2,3,6-tetrahydropyridinring substituert i 4-stillingen med aryl eller heteroaryl.
66. Forbindelse ifølge krav 65 karakterisert ved at R er hydrogen, alkyl, fenyl, fenylalkyl eller heteroalkyl som definert i 2 3 krav 1; R er hydrogen; og R er hydrogen, alkyl, fenylalkyl, heteroaralkyl eller heteroalkyl som definert i krav 1.
67. Forbindelse ifølge krav 66 karakterisert ved at R -i er metyl, 2-propyl, fe/t-butyl, (1-metyl-1-metyltio)etyl, 1-hydroksyetyl, fert-butoksymetyl, 2,2-dimetylpropyl, 2-metylpropyl, 1-metylpropyl, n-propyl, benzyl, fenyl, 4-fluorfenyl, cykloheksyl, fenyltiometyl, benzyltiometyl, tiofen-2-yltiometyl, pyridin-2-yltiometyl, 4- (benzyloksykarbonylamino)butyl eller benzyloksymetyl, og R er hydrogen, benzyl eller pyridin-3-ylmetyl.
68. Forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 65-67 karakterisert ved at substituenten på 1,2,3,6-tetrahydropyridinringen er 4-klorfenyl, 4-bromfenyl, 4-fluorfenyl, 4-metylfenyl, 4-fluor-3-metylfenyl, 4-klor-3-trifluormetylfenyl, 4-metoksyfenyl, 3-klor-4-fluorfenyl, 3,4-difluorfenyl, 4-(pyridin-4-ylmetyloksy)fenyl, 4-(pyridin-3-ylmetyloksy)fenyl, 5-klorpyridin-2-yl, 6-fluorbenzisotiazol-3-yl, 6- klorindol-3-yl, 5-klorindol-1-yl eller 6-fluorindol-3-yl, og R 3 er hydrogen.
69. Forbindelse ifølge krav 68 karakterisert ved at R ■i er 2-propyl, substituenten på 1,2,3,6-tetrahydropyridinringen er 4- 1 2 fluorfenyl, og karbonatomet som R og R er tilknyttet, er ( R), nemlig 2-(Rj-{[4-(4-fluorfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-1-sulfonyl]amino}-3-metylsmørsyre.
70. Forbindelse ifølge krav 65 karakterisert ved1 2 at R og R sammen med atomene som de er bundet til, danner en karbocyklisk gruppe eller en heterocyklisk gruppe som definert i krav 1, og 3 R er hydrogen, alkyl, fenylalkyl, heteroaralkyl eller heteroalkyl som definert i krav 1.
71. Forbindelse ifølge krav 70 karakterisert ved at den heterocykliske gruppen er en piperidinoring eventuelt N-substituert med acyl, -SO2R (hvor R er alkyl, amino, monosubstituert amino eller disubstituert amino) eller -CONR'R" (hvor R' og R" er uavhengig valgt fra hydrogen, alkyl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, fenyl, fenylalkyl, heteroaryl og heteroaralkyl) som definert i krav 1, og R 3 er hydrogen.
72. Forbindelse ifølge krav 65 karakterisert ved at R 3 og R sammen med atomene som de er bundet til, danner en 2 heterocykloaminogruppe, og R er hydrogen.
73. Forbindelse ifølge krav 72 karakterisert ved at heterocykloaminogruppen dannet av R 3 og R <1> sammen med atomene som de er bundet til, er en morfolino-, tiomorfolino-, tiomorfolino-1-oksyd, tiomorfolino-1,1-dioksyd- eller 2,2-dimetyltiomorfolinoring.
74. Forbindelse ifølge krav 72 karakterisert ved3 1 at heterocykloaminogruppen dannet av R og R sammen med atomene som de er bundet til, er en piperidinoring eller en eventuelt substituert piperazinoring.
75. Forbindelse ifølge krav 74 karakterisert ved at piperazinoringen dannet av R 3 og R <1> sammen med atomene som de er bundet til, er eventuelt substituert på nitrogenatomet ved 4-stillingen med en substituent valgt fra alkyl, halogenalkyl, acyl, -(alkylen)COOR (hvor R er alkyl), -SO2R (hvor R er alkyl, amino, monosubstituert amino eller disubstituert amino) eller -CONR'R" (hvor R' og R" er uavhengig valgt fra hydrogen, alkyl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, fenyl, fenylalkyl, heteroaryl og heteroaralkyl som definert i krav 1).
76. Forbindelse ifølge krav 74 eller 75 karakterisert ved at substituenten på 1,2,3,6-tetrahydropyridinringen er 4-klorfenyl, 4-bromfenyl, 4-fluorfenyl, 4-metylfenyl, 4-fluor-3-metylfenyl, 4-klor-3-trifluormetylfenyl, 4-metoksyfenyl, 3-klor-4-fluorfenyl, 3,4-difluorfenyl, 4-(pyridin-4-ylmetyloksy)fenyl, 4-(pyridin-3-ylmetyloksy)fenyl, 5-klorpyridin-2-yl, 6-fluorbenzisotiazol-3-yl, 6-klorindol-3-yl, 5-klorindol-1-yl eller 6-fluorindol-3-yl.
77. Forbindelse ifølge krav 74 karakterisert ved at den er valgt fra gruppen bestående av
1 -[4-(4-fluor-3-metylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-1 -sulfonyl]piperidin-2-(R)-karboksylsyre, 1-[4-(3-klor-4-fluofrenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-1-sulfonyl]piperidin-2-(R)-karboksylsyre og 4-(N,N-dimetylaminokarbonyl)-1-[4-(4-fluofrenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-1-sulfonyl]piperazin-2-(R)-karboksylsyre.
78. Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den omfatter: (i) omsetning av en 2-[(aminosulfonyl)amino]eddiksyre med formel: hvor Y er hydroksy, halogen, alkyl eller en succinimidoester, med et 11 12 11 12 hydroksylamin med formel NR OR hvor R og R er som definert i krav 1 for å oppnå en forbindelse med formel (I); eller (ii) omsetning av en forbindelse med formelen: 19 90 91 hvor R xc ikke er hydrogen, med et sulfamoylklorid NR R SO2CI hvor R 20 og R 21 er som definert i krav 1 for å gi en forbindelse med formel (I); og 12 12 (iii) eventuelt erstatte R med hydrogen hvor R er ikke hydrogen, 12 hvilket gir den tilsvarende forbindelse med formel (I) hvor R er hydrogen; (iv) eventuelt omdanne forbindelsen med formel (I) fremstilt i Trinn (i), (ii) eller (iii) ovenfor, til det tilsvarende syreaddisjonssalt ved behandling med en syre; (v) eventuelt omdanne forbindelsen med formel (I) fremstilt i Trinn (i), (ii) eller (iii) ovenfor, til den tilsvarende frie base ved behandling med en base; og (vi) eventuelt separere en blanding av stereoisomerer av en forbindelse med formel (I) fremstilt i Trinn (i) - (v) ovenfor, hvilket gir en enkeltstereoisomer.
79. Farmasøytisk preparat karakterisert ved at det omfatter en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse ifolge et hvilkent som helst av kravene 1-77 og et farmasøytisk godtagbart tilsetningsmiddel.
80. Anvendelse av en forbindelser ifølge et hvilket som helst av kravene 1-77 for fremstilling av et medikament mot reumatoid artritt, osteoartritt, osteoporose, periodontal sykdom, kronisk pulmonal obstruktiv sykdom, avvikende angiogenesis, multippel sklerose, restenose, aneurysmal sykdom, tumor-metastase eller korneal ulcerasjon.
NO19993587A 1997-01-23 1999-07-22 Sulfonamid-metalloprotease-inhibitorer, fremgangsmåter for fremstilling og anvendelse derav, og farmasöytiske preparater sominneholder dem NO313635B1 (no)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US3671497P 1997-01-23 1997-01-23
US6220997P 1997-10-16 1997-10-16
PCT/EP1998/000180 WO1998032748A1 (en) 1997-01-23 1998-01-14 Sulfamide-metalloprotease inhibitors

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO993587D0 NO993587D0 (no) 1999-07-22
NO993587L NO993587L (no) 1999-09-22
NO313635B1 true NO313635B1 (no) 2002-11-04

Family

ID=26713422

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO19993587A NO313635B1 (no) 1997-01-23 1999-07-22 Sulfonamid-metalloprotease-inhibitorer, fremgangsmåter for fremstilling og anvendelse derav, og farmasöytiske preparater sominneholder dem

Country Status (35)

Country Link
EP (1) EP0958287B2 (no)
JP (1) JP3563411B2 (no)
KR (1) KR100377696B1 (no)
CN (1) CN1093125C (no)
AR (1) AR011425A1 (no)
AT (1) ATE223909T1 (no)
AU (1) AU730127B2 (no)
BG (1) BG103586A (no)
BR (1) BR9807508A (no)
CA (1) CA2278694C (no)
DE (2) DE69807845T2 (no)
DK (1) DK0958287T3 (no)
EA (1) EA002810B1 (no)
ES (2) ES2183331T3 (no)
FR (1) FR2758559A1 (no)
GB (1) GB2321641B (no)
HR (1) HRP980036A2 (no)
HU (1) HUP0000941A3 (no)
ID (1) ID22849A (no)
IL (1) IL130802A0 (no)
IS (1) IS5125A (no)
IT (1) IT1298163B1 (no)
MA (1) MA26467A1 (no)
NO (1) NO313635B1 (no)
NZ (1) NZ336625A (no)
OA (1) OA11078A (no)
PA (1) PA8445301A1 (no)
PE (1) PE57399A1 (no)
PL (1) PL334846A1 (no)
PT (1) PT958287E (no)
TN (1) TNSN98012A1 (no)
TR (1) TR199901765T2 (no)
UY (1) UY24854A1 (no)
WO (1) WO1998032748A1 (no)
YU (1) YU34599A (no)

Families Citing this family (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9919776D0 (en) 1998-08-31 1999-10-27 Zeneca Ltd Compoujnds
HN2000000052A (es) * 1999-05-28 2001-02-02 Pfizer Prod Inc Hidroxiamidas de acidos 3- (arilsulfonilamino)- tetrahidrofuran-3-carboxilicos.
MXPA01012322A (es) * 1999-06-04 2002-07-22 Astrazeneca Ab Inhibidores de metaloproteinasas.
PT1210326E (pt) 1999-08-18 2004-07-30 Warner Lambert Co Compostos de acido hidroxamico uteis como inibidores de metaloproteinases da matriz
DOP2000000107A (es) 1999-12-01 2002-09-16 Agouron Pharmaceutical Inc Compuestos, composiciones y metodos para estimular el crecimiento y alongamiento de las neuronas
RU2283306C2 (ru) 2000-02-21 2006-09-10 Астразенека Аб Пиперидин- и пиперазинзамещенные n-гидроксиформамиды в качестве ингибиторов металлопротеиназ
EP1274697A1 (en) * 2000-02-21 2003-01-15 AstraZeneca AB Arylpiperazines and their use as metalloproteinase inhibiting agents (mmp)
US6495358B1 (en) * 2000-04-19 2002-12-17 Wichita State University Sulfamide and bis-sulfamide amino acid derivatives as inhibitors of proteolytic enzymes
EP1288199A4 (en) 2000-04-28 2005-10-12 Shionogi & Co INHIBITORS OF MMP-12
US6331399B1 (en) 2000-05-16 2001-12-18 Isis Pharmaceuticals, Inc. Antisense inhibition of tert expression
US6492171B2 (en) 2000-05-16 2002-12-10 Isis Pharmaceuticals, Inc. Antisense modulation of TERT expression
GB0119474D0 (en) 2001-08-09 2001-10-03 Astrazeneca Ab Compounds
JP4219810B2 (ja) * 2001-10-26 2009-02-04 塩野義製薬株式会社 Ｍｍｐ阻害作用を有するスルホンアミド誘導体
EP1492534B1 (en) * 2002-04-03 2008-06-25 TopoTarget UK Limited Carbamic acid compounds comprising a piperazine linkage as hdac inhibitors
MY140680A (en) 2002-05-20 2010-01-15 Bristol Myers Squibb Co Hepatitis c virus inhibitors
AU2003237532B2 (en) * 2002-06-12 2009-07-30 Symphony Evolution, Inc. Human ADAM-10 inhibitors
EP1493445A1 (en) * 2003-07-04 2005-01-05 Max-Planck-Gesellschaft zur Förderung der Wissenschaften e.V. Inhibition of stress-induced ligand-dependent EGFR activation
DE10344936A1 (de) * 2003-09-27 2005-04-21 Aventis Pharma Gmbh Bicyclische Iminosäurederivate als Inhibitoren von Matrix-Metalloproteinasen
BRPI0510137A (pt) * 2004-05-19 2007-10-02 Solvay Pharm Gmbh medicamentos contendo n-sulfamoil-n'-arilpiperazinas para a profilaxia ou tratamento da obesidade e condições relacionadas
JP5043668B2 (ja) * 2004-09-20 2012-10-10 ゼノン・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド 複素環誘導体および治療薬としてのそれらの使用
DE102004060229A1 (de) 2004-12-15 2006-06-29 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Neue zyklische Harnstoffe als Inhibitoren von Metallproteasen
EP1997804A1 (en) 2006-03-03 2008-12-03 Shionogi & Co., Ltd. Mmp-13-selective inhibitor
EP2128134A1 (en) * 2006-11-02 2009-12-02 Shionogi&Co., Ltd. Sulfonylurea derivative capable of selectively inhibiting mmp-13
WO2008147764A1 (en) * 2007-05-23 2008-12-04 Array Biopharma, Inc. Mmp inhibitors and methods of use thereof
CN101821233B (zh) 2007-10-12 2016-06-29 巴斯夫欧洲公司 生产磺酸二酰胺的方法
FR2947268B1 (fr) 2009-06-30 2011-08-26 Galderma Res & Dev Nouveaux composes benzene-sulfonamides, leur procede de synthese et leur utilisation en medecine ainsi qu'en cosmetique
EP2456757B1 (en) * 2009-07-22 2019-05-01 The Board of Trustees of the University of Illionis Hdac inhibitors and therapeutic methods using the same
US9181214B2 (en) * 2011-06-09 2015-11-10 Rhizen Pharmaceuticals Sa Bicyclic compounds as modulators of GPR-119
CN108026057B (zh) * 2015-05-22 2021-08-06 株式会社钟根堂 用作选择性组蛋白脱乙酰酶抑制剂的杂环烷基衍生化合物及含其的药物组合物
WO2020070239A1 (en) 2018-10-04 2020-04-09 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Egfr inhibitors for treating keratodermas

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH617318A5 (en) † 1975-09-30 1980-05-30 Ciba Geigy Ag Microbicidal composition.
US5140009A (en) * 1988-02-10 1992-08-18 Tap Pharmaceuticals, Inc. Octapeptide LHRH antagonists
US5114937A (en) * 1989-11-28 1992-05-19 Warner-Lambert Company Renin inhibiting nonpeptides
IE68045B1 (en) * 1990-05-11 1996-05-15 Abbott Lab Renin inhibitors
WO1993006127A1 (en) * 1991-09-17 1993-04-01 Warner-Lambert Company Novel amino acid prodrug renin inhibitors
GB9211707D0 (en) * 1992-06-03 1992-07-15 Celltech Ltd Peptidyl derivatives
US5455258A (en) * 1993-01-06 1995-10-03 Ciba-Geigy Corporation Arylsulfonamido-substituted hydroxamic acids
MX9605333A (es) † 1994-05-04 1997-12-31 Novartis Ag Amidas de aminoacido de n-sulfonilo y n-sulfinilo como microbicidas.
DE19507447A1 (de) † 1995-03-03 1996-09-05 Vitronic Dr Ing Stein Bildvera Verfahren und Schaltung zum Erfassen und Weiterleiten von Videobilddaten in einem PC
PT861236E (pt) * 1995-11-13 2002-07-31 Hoechst Ag Acidos alfa-iminohidoxamicos e carboxilicos n-substituidos ciclicos e heterociclicos
EP0780386B1 (en) * 1995-12-20 2002-10-02 F. Hoffmann-La Roche Ag Matrix metalloprotease inhibitors
FR2748026B1 (fr) * 1996-04-26 1998-06-05 Adir Nouveaux inhibiteurs de metalloproteases, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent

Also Published As

Publication number Publication date
PA8445301A1 (es) 2001-07-31
GB9801393D0 (en) 1998-03-18
CA2278694A1 (en) 1998-07-30
CN1250445A (zh) 2000-04-12
EA002810B1 (ru) 2002-10-31
NO993587L (no) 1999-09-22
PL334846A1 (en) 2000-03-27
EP0958287B1 (en) 2002-09-11
IT1298163B1 (it) 1999-12-20
OA11078A (en) 2003-03-17
PE57399A1 (es) 1999-06-25
GB2321641B (en) 2001-04-04
IL130802A0 (en) 2001-01-28
KR100377696B1 (ko) 2003-03-29
GB2321641A (en) 1998-08-05
KR20000070398A (ko) 2000-11-25
DE69807845T2 (de) 2003-06-05
AU730127B2 (en) 2001-02-22
EP0958287B2 (en) 2008-04-09
UY24854A1 (es) 2000-12-29
ES2183331T3 (es) 2003-03-16
ES2136037A1 (es) 1999-11-01
ITMI980091A1 (it) 1999-07-20
YU34599A (sh) 2002-03-18
CA2278694C (en) 2006-09-26
DE69807845D1 (de) 2002-10-17
BG103586A (bg) 2000-03-31
MA26467A1 (fr) 2004-12-20
NZ336625A (en) 2001-04-27
JP2001523222A (ja) 2001-11-20
NO993587D0 (no) 1999-07-22
EP0958287A1 (en) 1999-11-24
DE19802350A1 (de) 1998-07-30
AR011425A1 (es) 2000-08-16
AU6614098A (en) 1998-08-18
TNSN98012A1 (fr) 2005-03-15
TR199901765T2 (xx) 1999-10-21
EA199900643A1 (ru) 2000-04-24
ATE223909T1 (de) 2002-09-15
ES2136037B1 (es) 2000-11-16
CN1093125C (zh) 2002-10-23
WO1998032748A1 (en) 1998-07-30
HRP980036A2 (en) 1998-12-31
JP3563411B2 (ja) 2004-09-08
HUP0000941A3 (en) 2002-06-28
IS5125A (is) 1999-07-22
DK0958287T3 (da) 2003-01-20
BR9807508A (pt) 2000-03-21
ID22849A (id) 1999-12-09
PT958287E (pt) 2002-12-31
FR2758559A1 (fr) 1998-07-24
HUP0000941A2 (hu) 2001-04-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO313635B1 (no) Sulfonamid-metalloprotease-inhibitorer, fremgangsmåter for fremstilling og anvendelse derav, og farmasöytiske preparater sominneholder dem
US6143744A (en) Sulfamide-metalloprotease inhibitors
US6376506B1 (en) Sulfamide-metalloprotease inhibitors
JP4776778B2 (ja) アリールピペラジン類および金属プロテイナーゼ阻害剤（ｍｍｐ）としてのそれらの用途
AU2010326727B2 (en) Apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases
EP1140903B1 (en) Aromatic amides
CZ374096A3 (cs) Matricové metalloproteasové inhibitory
MX2011005925A (es) Agentes inductores de apoptosis para el tratamiento de cancer, enfermedades inmunes y autoinmunes.
TW200813073A (en) Thiazolo-pyrimidine/pyridine urea derivatives
WO2006005609A2 (de) Substituierte oxindol-derivate und diese enthaltende arzneimittel
BRPI0610009A2 (pt) composto, composição farmacêutica, método para tratar um paciente que sofre de osteoporose, artrite, doença pulmonar obstrutiva crÈnica, defeitos da cartilagem, fraturas ósseas, ou leiomioma, uso de um composto tendo a fórmula (1)
US6130220A (en) Sulfamide-metalloprotease inhibitors
MXPA01007987A (es) Acido sulfamato hidroxamico inhibidor de metaloproteasa.
JP2004530691A (ja) 芳香族スルホンヒドロキサメートおよびプロテアーゼ阻害剤としてのそれらの使用
CZ255199A3 (cs) Derivát sulfamidu inhibující metaloproteázu, způsob jeho přípravy a jeho použití pro výrobu léčiv
CZ20012711A3 (cs) Deriváty kyseliny hydroxamové obsahující alkynylovou skupinu, jejich příprava a jejich pouľití jako inhibitorů metaloproteináz mezibuněčné hmoty (MMP) a inhibitorů enzymu konvertujícího TNF-alfa (TACE)
CZ2001687A3 (cs) Arylpiperaziny a jejich použití jako činidel inhibujících metaloproteinázu (MMP)
AU2003262101A1 (en) Arylpiperazines and their use as metalloproteinase inhibiting agents (MMP)

Legal Events

Date Code Title Description
MM1K Lapsed by not paying the annual fees

Free format text: LAPSED IN JULY 2003