CZ255199A3 - Derivát sulfamidu inhibující metaloproteázu, způsob jeho přípravy a jeho použití pro výrobu léčiv - Google Patents

Abstract

Sloučenina obecného vzorce I, kde R R2, R3, R10, Rn, R12, R20 aR21 mají specifické významy,její íarmaceuticky přijatelné soli, prodrogy,jednotlivé izoméry a směsi izomerů, inhibuje metaloproteázu aje vhodná pro výrobu farmaceutických prostředků pro ošetřování nemocí, zvláště rheumatické arthritidy, osteoarthritidy, osteoporózy, periodontálního onemocnění, chronického pulmonámího obstruktivního onemocnění, nenormiální angiogenéze, roztroušené sklerózy, restenózy, aneurysmového onemocnění, nádorových metastáz nebo vředovitosti rohovky.

Description

Derivát sulfamidu inhibující metaloproteázu , způsob jeho přípravy a jeho použití pro výrobu léčiv Oblast techniky

Vynález se týká sloučenin, které inhibují metaloproteázy, jako jsou matriční metaloproteázy, zejména in^rsticiální kolagen ázy j akož také TNF-α konvert ázy a příbuzné shedázy a hod í se proto k ošetřování savců majících chorobné stavy zmírňované inhibicí takových metaloproteáz.

Dosavadní stav techniky

Matricové metaloproteázy (MMP) jsou rodinou proteáz (enzymů) podílejících se na odbourávání a přemodelování pojivových tkání. členové této rodiny endopeptidázových enzymů jsou uloženy v buňkách různých typů, které jsou uloženy ve pojivových tkáních jako jsou fibroblasty, monocyty, makrofágy, endothelové buňky a invazivní nebo metástázové nádorové buňky, nebo s nimi souvisejí. Exprese MMP je podporována růstovým faktorem a cytokiny v lokálním okolí tkáně, kde tyto enzymy působí specifickým odbouráváním proteinových složek extracelulární matrice, jako je kolagen, proteoglykanty (jádra proteinů), fibronektin a laminin. Tyto všudy přítomné složky extracelulární matrice jsou začleněny v řetězci spojů, v intersticiálních pojivových tkáních, v bázových membránách a v chrupavkách. Nadměrné odbourávání extracelulární matrice metaloproteázami (MMP) je součástí pathogeneze mnohých chorob, včetně rheumatické arthritidy, osteoarthritidy, rozptýlené sklerózy, chorob resorpce kostí (jako je osteoporóza), chronického obstruktivního plicního onemocnění, restenózy, krvácení do mozku spojeného s mrtvicí, periodontální nemoci, aberantní angiogeneze, invazního a metastázového nádorového onemocnění, vředovitosti rohovky a zažívacího traktu, vředovitosti pokož« β

ky, aneurizma a cukrovkových komplikací. Inhibice MMP je proto uznávána jako dobrý cíl pro léčebný zásah.

Metaloproteázy MMP mají řadu vlastností, ti na zinku a vápníku, sekrece jako zymogenů nokyselinové sekvenční homologie. Rodina z alespoň 15 enzymů a zahrnuje kollagenázy, latinázy, matrilysin, metal1oelastázu, a MMP jak je dále uvedeno.

včetně závislosa 40 až 50% amiMMP sestává běžně stromelysiny, gemembránového typu

Intersticiální kollagenázy katalyzují počáteční a rychlost omezující štěpení nativního kollagenu typů I,II a III. Kolagen, který je hlavním strukturálním proteinem savců, je nezbytnou složkou matrice mnoha tkání, například chrupavek, kostí, šlach a pokožky. Intersticiální kollagenázy jsou velmi specifickými matricovými metaloproteázami, které štěpí tyto kolageny za vzniku dvou fragmentů, které spontánně denaturují při fyziologických teplotách a stávají se proto náchylnými ke štěpení méně specifickými enzymy, štěpení kolagenázami vede ke ztrátě strukurální integrity cílové tkáně, což je v podstatě nevratný proces. Běžně se znají tři hlavní lidské kollagenázy. První je kolagenáza fibroblastového typu (HCF, MMP-1, nebo kolagenáza 1), kterou produkuje velká řada buněk včetně fibroblastů a makrofágů. Druhou je lidská kolagenáza neutrofilního typu (HNC, MMP-8, nebo kolagenáza 2) o které bylo dosud dokázáno, že ji produkují neutrofily. Nedávno objeveným členem této skupiny MMP je lidská kolagenáza-3 (MMP-13), která byla původně nalezena v plicních nádorech, ale ukázalo se, že ji produkují chondrocyty. Jedinou kolagenázou, o které je známo, že existuje v hlodavcích, je homolog lidské kolagenázy-3.

Mezi gelatinázy zymy: enzym 72-kD (g fibroblasty a velká (gelatináza B, HNG, patří dva různé, avšak velmi příbuzné enelatináza A, HFG, MMP-2), kterou vylučují škála buněk jiných typů a enzym 92-kDE MMP-9) uvolňovaná mononukleovými fagocyty, • · · ·· neutrofily, buňkami epitelu chrupavek, nádorovými buňkami, cytot rofoblast y a keratinocyty. Ukázalo se, že tyto gelat i názy rozkládají želatiny (denaturované kollageny), kollagen typu IV (bázová membrána) a V, fibronektin a nerozpustný elastin.

Ukázalo se, že stromelysiny 1 a 2 štěpí v širokém rozsahu matriční látky, včetně lamininu, fibronekti nu, proteog1ykanů a kolagenů typu IV a IX v jejich nespirálové formě.

Bylo prokázáno, že matrilysin (MMP-7, PUMP-1) rozkládá matricové látky v širokém rozsahu, včetně proteog1ykanů, želatin, fibronekti nu, elastinu a lamininu. Jeho exprese byla doložena v mononuk1eových fagocytech, krysích děložních explantech a sporadicky v nádorech. Mezi ostatní MMP patří makrofágová metaloelastáza (MME, MMP-12), membránový typ MMP (MMP-14) a stromelysin-3 (MMP-11).

Inhibitory MMP zajištují užitečné léčení nemocí spojených s nadměrným odbouráváním extracelulární matrice, jako jsou art h r i t ická onemocnění . ( rheumatoi dní art br i t i da a ost eoart h ri -tida), roztroušená skleróza, a nemoci vstřebávání kostí (osteoporóza), usnadněné odbourávání kolagenu spojené s cukrovkou, chronického obstruktivního plicního onemocnění, krvácení do mozku spojeného s mrtvicí, periodontální nemoci, vředovitosti rohovky a zažívacího traktu, vředovitosti pokožky, invasních a metastázových nádorů, aneurizma jako je abdominální aortická výdut a aberantní angiogeneze. Spoluúčast individuálních kolagenáz na odbourávání tkáňových kolagenů závisí pravděpodobně výrazně na tkáni. Rozdělení lidských kolagenáz ve tkáních naznačuje, že kolagenáza-3 je hlavním podílníkem na odbourávání kolagenové matrice chrupavek, zatímco kolagenáza-1 se pravděpodobněji podílí na přetváření pokožky a jiných měkkých tkání. Jsou tedy inhibitory selektivní na kolagenázu-3 oproti kolagenáze-1 výhodnější pro léčení chorob spojených s erozí chrupavek, jako je například arthritida.

Je známo, že některé inhibitory MMP podstatně brání uvolňování faktoru nádorové nekrosy (tumor necrosis factor -TNF) z buněk a může jich být proto použito k léčení stavů vyvolaných TNF. Aniž se na ně omezuje, zahrnuje toto léčení záněty, horečky, kardiovaskulární jevy, krvácivost, koagulaci a akutní fázové odezvy, kachexii, a anorexii, akutní infekce, stavy po mrtvici, restenózy, reakce štěpu vůči hostiteli a autoimunní onemocnění. Sloučeniny podle vynálezu mohou bránit uvolňování TNF aniž inhibují MMP.

Vedle těchto účinků na uvolňování TNF z buněk, se ukázalo, že inhibitory MMP a příbuzné sloučeniny brání uvolňování jiných biologicky aktivních molekul z buněk, včetně rozpustných receptorů (CD3O a receptorů pro TNF [p55 a p75], IL-6, IL—1 a TSH), adhesi molekul (například L-selektinu, ICAM-1, fibronektinu) a ostatních růstových faktorů a cytokin, včetně ligandu Fas, TGF-α, EGF, HB-EGF,SCF a M-CSF. Uvolňování takových molekul je usnadňováno některými proteolytickými proteiny známými jako shedázy. Inhibice uvolňování nebo ubývání takových molekul inhibicí shedáz může být k užitku v. četných chorobných stavech, včetně rheumatoidní arthritidy, roztroušené sklerózy, vaskulárních chorob, diabetes typu II, HIV, kachexie, lupénky, alergie, hepatitis, zánětlivého onemocnění střev a rakoviny. Jelikož nespecifická inhibice ubývacích enzymů (shedáz) může mít opačné farmakologické účinky, je obzvlášt důležitá selektivita, například inhibice uvolňování TNF bez souběžné inhibice uvolňování receptoru TNF.

Konstrukce a použití inhibitorů MMP je popsána v literatuře (například J. Enzyme Inhibition, 2, str. 1 až 22, 1987; Drug News & Prospectives 3(8), str. 453 až 458, 1990; Arthritis and Rheumatism 36(2), str. 181 až 189, 1993; Arthritis and Rheumatism 34(9), str. 1073 až 1075, 1991; Seminars in Arthritis and Rheumatism 19(4), doplněk 1 (únor), str. 16 až 20, 1990; Drugs of the Future 15(5), str. 495 až 508, 1990; Annals v

'3Ú, • 9

N.Y.Acad.Sci. 157, str. 157, (1996) a J. Enzyme Inhibition 2, str. 1 až 22, 1987). Inhibitory MMP jsou také předmětemm četných patentů a přihlášek vynálezů, napříkalad americké patentové spisy číslo 5 189178 a 5 183900, evropské zveřejněné přihlášky vynálezu číslo 438223, 606426 a 276435 a mezinárodní přihlášky vynálezu PCT(Patent Cooperation Treaty International Applications) číslo 92/21360, 92/06966, 92/09563 a 94/25434.

Podstata vynálezu

Podstatou vynálezu je derivát sulfamidu obecného vzorce I

R³

I

-N

(I) r< ^{r2 02} kde znamená

R¹ a R² na sobě nezávis1e atom vodíku, skupinu alkylovou, alkenylovou, halogenalkýlovou, cykloalkylovou, cykloalkyl al kýlovou , arylovou, aralkylovou, heteroarylovou, heteroaralkylovou, heterocykloskupinu, skupinu heterocykloalkýlovou, heteroalkylovou nebo skupinu (alkylen)-C(0)-X, kde znamená X skupinu alkylovou, halogenal kyl ovou , alkoxyskupinu, halogenalkoxyskupinu, aminoskupinu, monosubstituovanou aminoskupinu, disubsubstituovanou aminoskupinu, skupinu arylovou, aralkylovou, ary1oxyskupinu, heteroaryloxyskupinu, hydroxyskupinu, aralkyloxyskupinu, heteroaralkyloxyskupinu nebo heteroarylovou skupinu, nebo R¹ a R² spolu s atomem uhlíku, na který jsou vázány, vytváří karbocyklickou nebo heterocyklickou skupinu,

R³ atom vodíku, skupinu alkylovou, alkenylovou, halogen- 6

R1 Ο alkylovou, cykloalkylovou, cyk1oalkylalkylovou, arylovou, aralkylovou, aralkeny1ovou, heteroarylovou, heteroaralkýlovou, heteroaralkeny1ovou, skupinu heterocykloalkýlovou, heteroalkýlovou, (difenylmethyl)alkylovou nebo skupinu (alky1en)-C(O)-X, kde znamená X skupinu alkylovou, halogenalkylovou, alkoxyskupinu, halogenalky1oxyskupinu, aminoskupinu, monosubstituovanou aminoskupinu, disubsubstituovanou aminoskupinu, skupinu arylovou, aralkylovou, aryloxyskupinu, heteroaryl oxyskupi nu , hydroxyskupinu, aralkyloxyskupinu, heteroaralkyloxyskupinu, nebo heteroarylovou skupinu nebo R³ spolu s R¹ nebo s R² spolu s atomy, na které jsou vázány, vytváří heterocykloaminoskupinu, skupinu -NR¹¹OR¹², kde znamená

R^{1 1} a R¹² na sobě nezávisle atom vodíku, skupinu alkylovou nebo aralkylovou,

R2°_a r2 i _{na so}bě nezávisle atom vodíku, skupinu alkylovou, heteroal kylovou, cykloalkylovou, cykloalkylalkylovou, arylovou, aralkylovou, aralkeny1ovou, heteroaralkýlovou nebo heteroaralkeny1ovou nebo R²⁰ a R²¹ spolu s atomem dusíku, na který jsou vázány, vytváří heterocykl oami noskupi nu nebo popřípadě substituovaný tetrahydropyridinový nebo hexahydroazepinový kruh nebo R²⁰ nebo R²¹ spolu s R³ vytáří alkylenovou skupinu a jeho farmaceuticky přijatelné soli, prodrogy, jednotlivé izoméry a směsi izomerů za podmínky, že R²⁰ a R²¹ spolu s atomem dusíku, na který jsou vázány, nevytváří morfolinový kruh v případě kdy znamená (i) R¹ a R³ atom vodíku a R² aralkylovou skupinu nebo (ii) R¹ a R³ spolu s atomy, na které jsou vázány vytváří tetrahydroisochinoli nový kruh a R² znamená atom vodíku.

Vynález se také týká derivátu sulfamidu obecného vzorce I • · e 9

9 · · β 9 9

kde znamená

R¹ a R² na sobě nezávisle atom vodíku, skupinu alkylovou, alkenylovou, halogenalky1ovou, cykloalkylovou, cykloalkyl al kýlovou , arylovou, aralkylovou, heteroarylovou, heteroaralkylovou, heterocykloskupinu, skupinu heterocyk1oalkylovou, heteroalkylovou nebo skupinu -(alky 1 en )-C( 0)-X , kde znamená X skupinu alkylovou, halogenalky1ovou, alkoxyskupinu, halogenalkoxyskupinu, aminoskupinu, monosubstituovanou aminoskupinu, disubsubstituovanou aminoskupinu, skupinu arylovou, aralkylovou, aryloxyskupinu, heteroary1oxyskupinu, hydroxyskupinu, aralkyloxyskupinu, heteroaralkyloxyskupinu nebo heteroarylovou skupinu, nebo R¹ a R² spolu s atomem uhlíku, na který jsou vázány, vytváří karbocyklickou nebo heterocyklickou skupinu,

R³ atom vodíku skupinu alkylovou, alkenylovou, halogenalkylovou, cykloalkylovou, cykloalkylalkylovou, arylovou, aralkylovou, aralkenylovou, heteroarylovou, heteroaralkylovou, heteroaralkenylovou, skupinu heterocykloalkylovou, heteroalkylovou, (difenylmethyl)alkylovou nebo skupinu -(alkylen)-C(O)-X, kde znamená X skupinu alkylovou, halogenalkýlovou, alkoxyskupinu, halogenalkyloxyskupinu, aminoskupinu, monosubstituovanou aminoskupinu, disubsubstituovanou aminoskupinu, skupinu arylovou, aralkylovou, ary1oxyskupinu, heteroaryloxyskupinu, hydroxyskupinu, aralkyloxyskupinu, heteroaralkyloxyskupinu, nebo heteroarylovou skupinu nebo R³ spolu s R¹ nebo s R² spolu s atomy, na které

φ Φ φ φ φ φ φ φ

Φ Φ 9 Φ

Φ Φ ΦΦΦ

Φ— Φ Φ

ΦΦ ΦΦ ti

Φ

Φ

Φ

Φ Φ' jsou vázány, vytváří heterocykloaminoskupinu,

R¹⁰ hydroxylovou skupinu,

R²⁰ atom vodíku nebo, skupinu alkylovou,

R²¹ skupinu cykloalkylovou, arylovou, aralkylovou, aralkenylovou, heteroaralkýlovou nebo heteroaralkenylovou nebo

R²⁰a R²¹ spolu s atomem dusíku, na který jsou vázány, vytváří bud

i) heterocykloaminoskupinu substituovanou alespoň jedním substituentem ze souboru zahrnujícího skupinu cykloalkylovou, cykloalkylalky1ovou, arylovou, aralkylovou, heteroarylovou, heteroaralkýlovou, cykloalkyl-Q- skupinu, aryl-Q-skupinu nebo heteroary1-Q-skupinu, kde znamená Q alkylenový řetězec, ve kterém je methylenová skupina popřípadě narazena skupinou -C(0)-, -0-, -S(0)_n-, (kde znamená n celé číslo 0 až 2), -NR- (kde znamená R atom vodíku nebo alkylovou skupinu), -NR^aC(O)-, -C(O)NR^a- (kde znamená R^a atom vodíku nebo alkylovou skupinu), -NR^bS02-, -C(O)NR^b- (kde znamená R^b atom vodíku nebo alkylovou skupinu), ii) heterocykloaminoskupinu, která je kondenzovaná na cykloalkýlový, arylový nebo heteroary1ový kruh, nebo i i i)popřípádě substituovaný tetrahydropyridinový nebo hexahydroazepinový kruh, nebo bud R²⁰ nebo R²¹ spolu s R³ vytáří alkylenovou skupinu a jeho farmaceuticky přijatelné soli, prodrogy, jednotlivé izoméry a směsi izomerů za podmínky, že v případě, kdy (i) neznamenají R¹, R² a R³ vždy atom vodíku a

• · • · β β ·— · • · ·· *

βββ ο • ·

9 99<

• <

• · ·· (i i ) R¹ a R³ znamenají vždy atom vodíku a R² znamená alkylovou skupinu, neznamená R²¹ pyridy1alkylovou skupinu.

Vynález se také týká farmaceutických prostředků obsahujících terapeuticky účinné množství sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli a farmaceuticky přijatelný exci pi ent.

Vynález se také týká použití sloučenin podle vynálezu pro ošetřování nemocí savců osetřovatelných podáváním metaloproteinázového inhibitoru, přičemž se podává terapeuticky účinné množství sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky při j atelné sol i.

Vynález se rovněž týká způsobu přípravy sloučeniny obecného vzorce I.

Jednotlivé používané výrazy mají následující význam:

......Výrazem alkyl se vždy mí ní 1 ineární nasycená monovalentní uhlovodíková skupina s 1 až 6 atomy uhlíku nebo rozvětvená nasycená monovalentní uhlovodíková skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, například skupina methylová, ethylová, propylová, 2-propylová a pentylová skupina.

Výrazem alkylen se vždy míní lineární nasycená divalentní uhlovodíková skupina s 1 až 6 atomy uhlíku nebo rozvětvená nasycená divalentní uhlovodíková skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, například skupina methylenová, ethylenová, propylenová, 2methy1propylenová a pentylenová skupina.

Výrazem alkenyl se vždy míní lineární monovalentní uhlovodíková skupina s 2 až 6 atomy uhlíku nebo rozvětvená monovalentní uhlovodíková skupina s 3 až 6 atomy uhlíku s alespoň jednou dvojnou vazbou, například skupina ethenylová a propeny- 10:-:

míní lineární divalentní uhuhlíku nebo rozvětvená divaaž 6 atomy uhlíku s alespoň skupina ethenylenová a prope• · · ·· lová skupina.

Výrazem alkenylen se vždy lovodíková skupina s 2 až 6 atomy lentní uhlovodíková skupina s 3 jednou dvojnou vazbou, například nylenová skupina.

Výrazem “acyl se vždy míní skupina -C(O)R, kde znamená R atom vodíku, skupinu alkylovou, alkenylovou, cykloalkýlovou, cyk1oalkylalkylovou, halogenalky1ovou, arylovou, aralkylovou, aralkeny1ovou, heteroarylovou, heteroaralky1ovou, heteroaralkenylovou nebo heterocykloskupinu, například skupina acetylová, benzoylová a thenoylová skupina.

Výrazem acyloxy se vždy míní skupina -OC(O)R, kde znamená R atom vodíku, skupinu alkylovou, alkenylovou, cykloalkylovou, cykloalkylalkylovou nebo halogenalkylovou, například acetoxyskupina a benzoyloxyskupina.

Výrazem acylamino se vždy míní skupina -NRC(O)R’, kde znamená R atom vodíku nebo alkylovou skupinu, R’ atom vodíku, skupinu alkylovou, alkenylovou, cykloalkylovou, cykloalkylalkýlovou, heteroalkylovou halogenalkylovou, arylovou, aralkylovou, aralkenylovou, hereroary1ovou, heteroaralkenylovou, heteroaralkylovou, například acetylaminoskupina, trif1uoracetylaminoskupina, benzoylaminoskupina a methylacetylaminoskupina.

Výrazem sulfonylamino se vždy míní skupina -NRSO2R’, kde znamená R atom vodíku nebo alkylovou skupinu, R’ atom skupinu alkylovou, alkenylovou, cykloalkylovou, cykloalkylalkylΟνου , heteroalkylovou, halogenalkylovou, aminoskupinu, monosubstituovanou aminoskupinu, disubstituovanou aminoskupinu, skupinu arylovou, aralkylovou, aralkenylovou, hereroarylovou, heteroaral keny 1 ovou , heteroaralkylovou, například methylsulfonylaminoskupina, benzylsulfonylaminoskupina a N-methylaminotu.

·· ·* · · ·· ·· • · · · ·· ·· ···· • · · · · · ···· _ i i· «·· » * » · ··· ··· ' · · · · · · · ·· ·· ··· ··· ·· ·· sulfonylaminoskupina

Výrazem halo se vždy míní atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu, s výhodou atom fluoru a chloru.

Výrazem haloalkyl nebo halogenalky1 se vždy míní alkylová skupina s jedním nebo s několika stejnými nebo různými atomy halogenu, například skupina monochlormethy1ová, trifluormethylová, trif1uorethy1ová (-CH2CF3-) a trichlorethylová skupina (-CH2 CC13).

Výrazem cykloalkyl“ se vždy míní nasycená monovalentní cyklická uhlovodíková skupina se 3 až 6 atomy uhlíku v kruhu, například skupina cyklopropy1ová, cyklopentylová a cyklohexylová skupina.

Výrazem “karbocykl se vždy míní nasycená cyklická skupina se 3 až 8 atomy v kruhu, ve které jsou všechny atomy v kruhu uhlíky například skupina cyklopentylová a cyklohexylová skupina.

Výrazem monosubstituovaná amino se vždy míní skupina -NHR, kde znamená R skupinu alkylovou, alkenylovou, halogenalkylovou, cykloalkylovou, cykloalkylalkylovou, arylovou, aralkylovou, aralkenylovou, heteroarylovou, heteroaralkylovou nebo skupinu chránící aminoskupinu, například methy1aminoskupina, (1-methylethyl)aminoskupina a feny 1aminoskupina.

Výrazem monosubstituovaná amino se vždy míní skupina -NRR’, kde znamená R a R’ na sobě nezávisle skupinu alkylovou, alkenylovou, halogenalkylovou, cykloalkylovou, cykloalkylalkýlovou, arylovou, aralkylovou, aralkenylovou, heteroarylovou, heteroaralkylovou nebo skupinu chránící aminoskupinu, například dimethylaminoskupina, methylethylaminoskupina, (1-dimethylethyl)aminoskupina a methylbenzylaminoskupina.

♦ tttt · • · · · • » β·· β

12·-· · ¹ *· ·· ·· ··

Výrazem aryl se vždy míní monovalentηí, monocyklická nebo bicyklická aromatická uhlovodíková skupina se 6 až 10 atomy uhlíku a popřípadě substituovaná na sobě nezávisle jedním nebo několika substituenty, s výhodou jedním nebo dvěma substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího skupinu alkylovou, halogenalky1ovou, atom halogenu, nitroškupinu, acyloxyskupinu, kyanoskupinu, skupinu cykloalkylovou, cyk1oalky1alky1ovou, popřípadě substituovanou skupinu fenylovou, popřípadě substituovanou skupinu fenylalkylovou, heteroarylovou, heteroaralkylovou, -OR (kde znamená R atom vodíku, skupinu alkylovou, halogenalkylovou, alkenylovou, cykloalkylovou, cykloalkylalkylovou, popřípadě substituovanou skupinu fenylovou, heteroarylovou, popřípadě substituovanou skupinu fenylalkylovou, ara.lkylovou), skupinu -NRR’ (kde znamená R a R’ na sobě nezávisle atom vodíku, skupinu alkylovou, alkenylovou, halogenalkylΟνου , cykloalkylovou, cykloalkylalkýlovou, popřípadě substituovanou skupinu fenylovou, popřípadě substituovanou skupinu feny 1 al ky 1 ovou , popřípadě substituovanou skupinu fenylalkenylΟνου, heteroarylovou nebo heteroaralkylovou), skupinu -C(O)R (kde znamená R atom vodíku, skupí nu. alkylovou, alkenylovou, cykloalkylovou, cykloalkylalkylovou, halogenal kylovou, popřípadě substituovanou skupinu fenylovou, popřípadě substituovanou skupinu fenylalkylovou, popřípadě substituovanou skupinu fenylalkenylovou, heteroarylovou, heteroaralkýlovou nebo heteroaral kenyl ovou ), -S(0)nR (kde znamená n celé číslo 0 až 2 a R atom vodíku (za podmínky, že n znamená nulu), skupinu alkylovou, halogenalkylovou, alkenylovou cykloalkylovou, cykloalkylalkylovou, popřípadě substituovanou skupinu fenylovou, heteroarylovou, popřípadě substituovanou skupinu fenylalkylovou nebo heteroaralkýlovou), skupinu -SO2NRR’ (kde znamená R a R’ na sobě nezávisle atom vodíku, skupinu alkylovou, alkenylovou, halogenalkylovou, cykloalkylovou, cykloalkylalkylovou, popřípadě substituovanou skupinu fenylovou, popřípadě substituovanou skupinu fenylalkylovou, popřípadě substituovanou skupinu fenylalkenylovou, heteroarylovou nebo heteroaralkylovou), -COOH,

• β • · © c ββ

-alkylen)COOH, -(alkenylen)COOH, -COOR^a, -(alkenylen)COOR^a, -( alkylen)COOR^a (kde znamená R^a skupinu alkylovou, popřípadě substituovanou skupinu fenylalkylovou nebo heteroaralkýlovou), skupinu -CONR’R’’, -(alky1en)-CONR’R’’ (kde znamená R’ a R’’ na sobě nezávisle atom vodíku, skupinu alkylovou, cykloalkylovou , cykloalkylalkylovou, popřípadě substituovanou skupinu fenylovou, popřípadě substituovanou skupinu fenylalkylovou, heteroarylovou nebo heteroaralkylovou), skupinu -NRC(O)R’ (kde znamená R atom vodíku nebo alkylovou skupinu a R’ atom vodíku, skupinu alkylovou, alkenylovou, cykloalkylovou, cykloalkylalkylovou, halogenalkylovou, popřípadě substituovanou skupinu fenylovou, popřípadě substituovanou skupinu fenylalkylovou, popřípadě substituovanou skupinu fenylalkenylovou, heteroarylovou, heteroaralkenylovou, nebo heteroaralkylovou), skupinu -NRSO2R’ (kde znamená R atom vodíku nebo skupinu alkylovou a R’ skupinu alkylovou, alkenylovou, cykloalkylovou, cykloalkylalkýlovou, halogenalkylovou, popřípadě substituovanou skupinu fenylovou, popřípadě substituovanou skupinu fenylalkýlovou, popřípadě substituovanou skupinu fenylalkenylovou, heteroarylovou, heteroaralkenylovou, nebo heteroaralkylovou), skupýnu -NRSO2NR’R’’ (kde znamená R atom vodíku nebo skupinu alkylovou a R’ a R’’ na sobě nezávisle atom vodíku, skupinu alkylovou, alkenylovou, halogenalkylovou, cykloalkylovou, cykloalkylalkýlovou, popřípadě substituovanou skupinu fenylovou, popřípadě substituovanou skupinu fenylalkylovou nebo popřípadě substituovanou skupinu fenylalkenylovou). Zvláště znamená ary!” příkladně, avšak bez záměru na jakémkoliv omezení, skupinu fenylovou, 1-naftylovou a 2-naftylovou a jejich deriváty.

Výrazem heteroaryl se vždy míní monovalentní, monocyklická nebo bicyklická aromatická skupina se 5 až 10 členy v kruhu, obsahující jeden, dva nebo tři heteroatomy ze souboru zahrnujícího atom dusíku, kyslíku a síry, přičemž zbylými jsou atomy uhlíku. Heteroary1ová skupina je popřípadě substituovaná na sobě nezávisle jedním nebo několika substituenty, s výhodou • ·

ΐ.

jedním nebo dvěma substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího skupinu alkylovou, halogenalkylovou, atom halogenu, nitroskupinu, kyanoskupinu, skupinu cykloalkylovou, cykloalkylalkýlovou, popřípadě substituovanou skupinu fenylovou, popřípadě substituovanou skupinu fenylalkylovou, -OR (kde znamená R atom vodíku, skupinu alkylovou, halogenalkylovou, alkenylovou, cykloalkylovou, cykloalkylalkylovou, popřípadě substituovanou skupinu fenylovou, popřípadě substituovanou skupinu fenylalkylovou), skupinu -NRR’ (kde znamená R a R’ na sobě nezávisle atom vodíku, skupinu alkylovou, alkenylovou, halogenalkylovou, cykloalkylovou, cykloalkylalkylovou, popřípadě substituovanou skupinu fenylovou, popřípadě substituovanou skupinu fenylalkylovou, popřípadě substituovanou skupinu fenylalkenylovou), skupinu -C(O)R (kde znamená R atom vodíku, skupinu alkylovou, alkenylovou, cykloalkylovou, cykloalkylalkylovou, halogenalkylovou, popřípadě substituovanou skupinu fenylovou, popřípadě substituovanou skupinu fenylalkylovou, popřípadě substituovanou skupinu fenylalkenylovou), -S(O)nR (kde znamená n celé číslo 0 až 2 a R atom vodíku (za podmínky, že n znamená nulu), skupinu .. alkylovou , hal ogenal kyl ovou ,. alkenylovou cykl o,al kyl Ονου, cykloalkylalkylovou, popřípadě substituovanou skupinu fenylovou nebo popřípadě substituovanou skupinu fenylalkylovou), skupinu -SO2NRR’ (kde znamená R a R’ na sobě nezávisle atom vodíku, skupinu alkylovou, alkenylovou, halogenalkýlovou, cykloalkylovou, cykloalkylalkylovou, popřípadě substituovanou skupinu fenylovou, popřípadě substituovanou skupinu fenylalkylovou, popřípadě substituovanou skupinu fenylalkenylovou), -COOH, -alky1en)COOH, -(alkenylen)COOH, COOR^a, -(alkenylen)-COOR^a, -(alkylen)COOR^a (kde znamená R^a skupinu alkylovou, popřípadě substituovanou skupinu fenylalkýlovou), skupinu -CONR’R’’, -(alkylen)-CONR’R’’ (kde znamená R’ a R’’ na sobě nezávisle atom vodíku, skupinu alkylovou, cykloalkylovou, cykloalkyl al kyl ovou , popřípadě substituovanou skupinu fenylovou, popřípadě substituovanou skupinu fenylalkylovou), skupinu -NRC(O)R’ (kde znamená R atom vodíku nebo alkylovou skupinu a

β' ©

R’’ atom vodíku, skupinu alkylovou, alkenylovou, cykloalkylovou, cykloalkylalkylovou, halogěnalkylovou, popřípadě substituovanou skupinu fenylovou, popřípadě substituovanou skupinu feny1alkýlovou, popři pádě subst i t uovanou skupinu fenylalkenylovou), skupinu -NRSOzR’(kde znamená R atom vodíku nebo skupinu alkylovou a R’ skupinu alkylovou, alkenylovou, cykloalkylovou, cyk1oalky1alky1ovou, halogenalkylovou, popřípadě substituovanou skupinu fenylovou, popřípadě substituovanou skupinu fenylalkylovou, popřípadě substituovanou skupinu fenylalkenylovou), skupinu -NRS02NR’R’’ (kde znamená R atom vodíku nebo skupinu alkylovou a R’ a R’’ na sobě nezávisle atom vodíku, skupinu alkylovou, alkenylovou, halogenalkylovou, cykloalkylovou, cykloalkylalkylovou, popřípadě substituovanou skupinu fenylovou, popřípadě substituovanou skupinu feny 1alkylovou nebo popřípadě substituovanou skupinu feny 1alkenylovou) nebo skupinu chránící aminoskupinu. Zvláště znamená heteroaryl příkladně, avšak bez záměru na jakémkoliv omezení, skupinu pyridylovou, furanylovou, thiofenylovou, thiazoly1ovou, isothiazolylovou, triazoly1ovou, i midazolylovou, isoxazolylovou, pyrrolylovou, pýrazolýlovóu, par i midiny1ovou, benzofuraný 1ovou, isobenzofuranylovou, benzothiazoly1ovou, benzoisothiazolylovou, benzotriazolylovou, indolylovou, isoindolylovou, benzoxazoly1ovou, chi noly1ovou, i soch i no1y1ovou, benzimidazoly1ovou, benzisoxazolylovou, benzothiofeny1ovou a benzodiazepin-2-on~5ylovou a jejich deriváty.

Výrazem popřípadě substituovaný fenyl” se vždy míní fenylový kruh, který je popřípadě substituován jedním nebo několika substituenty s výhodou jedním nebo dvěma substituenty ze souboru zahrnujícího skupinu alkylovou, halogenalkylovou, atom halogenu, nitroskupinu, kyanoskupinu, skupinu -NRR’ (kde znamená R a R’ na sobě nezávisle atom vodíku, skupinu alkylovou), -OR (kde znamená R atom vodíku, skupinu alkylovou nebo halogenalkylovou ), -COOR^a (kde znamená R^a atom vodíku nebo skupinu alkylovou), skupinu -CONR’R’’ (kde znamená R’ a R’’ na • · ·· « β « « • · · · • · · · · · • · · • · · ·

sobě nezávisle atom vodíku nebo skupinu alkylovou). Jakožto representativní příklady, avšak bez záměru na jakémkoliv omezení, se uvádějí skupina fenylová, 3-chlorfenylová a 4-methylthi o)feny1ová skupina.

Výrazem heterocykloamino se vždy míní nasycená monovalentní, cyklická skupina se 4 až 8 atomy v kruhu, přičemž alespoň jedním tímto atomem je atom dusíku a obsahující přídavně jeden nebo dva heteroatomy ze souboru zahrnujícího atom dusíku a kyslíku a skupinu S(O)n (kde znamená n celé číslo 0 až 2), přičemž zbylými atomy kruhu jsou atomy uhlíku, přičemž jeden nebo dva atomy uhlíku jsou popřípadě nahrazeny karbonylovou skupinou. Heterocykloaminoskupina je popřípadě kondenzovaná na cyk1oak1y1ovou, arylovou nebo heteroarylovou skupinu a je popřípadě substituovaná násobě nezávisle jedním nebo několika substituenty, s výhodou jedním nebo dvěma substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího skupinu alkylovou, halogenalkylovou, heteroalkylovou, cykloalkylovou, cykloalkylalkýlovou, arylovou, aralkylovou, heteroarylovou, heteroaralkylovou, d i tě n y1m ethyl ovou' (d i feny1methyl)alkylovou, atom“ hal o genu, ’ kyanoskupinu, skupinu acylovou, aminoskupinu, monosubstituovanou aminoskupinu, disubstituovanou aminoskupinu, acy 1 ami nosk.upinu, su1fony1aminoskupinu, skupinu -OR (kde znamená R atom vodíku, skupinu alkylovou, halogenalkylovou, alkenylovou, cykloalkylovou, cykloalkylalkylovou, acylovou, arylovou, heteroarylovou, aralkylovou, nebo heteroaralkylovou), skupinu -S(O)nR (kde znamená n celé číslo 0 až 2 a R atom vodíku (za podmínky, že n znamená nulu), skupinu alkylovou, halogenalkylovou, alkenylovou cykloalkylovou, cykloalkylalkylovou, aminoskupinu, monosubstituovanou aminoskupinu, disubstituovanou aminoskupinu, skupinu arylovou, heterocyklickou, heteroarylovou, aralkylovou, nebo heteroaralkýlovou), skupinu -P(0) (NR^bR^c )₂ (kde znamená R^b a R^c na sobě nezávisle skupinu alkylovou nebo aralkylovou), skupinu -COOH, -(alkylen)COOH, -(alkeny1en)COOH, COOR^a, -(alkenylen)COOR^a, -(alkylen)COOR^a (kde znamená R^a sku- 17 • · «« pinu alkylovou, popřípadě heteroaralky1ovou, aralkylovou nebo heteroaralkylovou), skupinu -CONR’R’’, -(alkylen)-CONR’R’’ (kde znamená R’ a R’’ na sobě nezávisle atom vodíku, skupinu alkylovou, cykloalkylovou, cykloalkylalkylovou, arylovou, aralkylovou, heteroarylovou nebo heteroaralkylovou), skupinu -COCH(R’)NH2, kde znamená R’ vedeljší řetězec přírodní nebo nepřírodní α-aminokyseliny, ve kterém mohou být všechny funkční skupiny chráněny, skupinu chránící aminoskupinu nebo 1,3dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-onovou skupinu, přičemž poloha N-1 a C-3 jsou popřípadě substituovány na sobě nezávisle substituentem ze souboru zahrnujícího skupinu alkylovou, cykloalkylovou, cykloalkylalkylovou, arylovou, aralkylovou, heteroarylovou, acylovou a heteroaralkylovou. Zvláště znamená heterocykloamino příkladně, avšak bez záměru na jakémkoliv omezení, skupinu pyrrol idinoskupinu, piper idinoskupinu, morfolinoskupinu, piperazinoskupinu, indol inoskupinu, thiomorfolinoskupinu, thiomorfolino-1-oxidovou skupinu, thiomorfolino-1,1-dioxidovou skupinu, 1,2,3,4-tetrahydro-α-, -β- nebo -gama-karbolinoskupinu, skupinu tetrahydroisochinolylovou a 1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on-5-ylovou skupinu a jejich deriváty.

Výrazem popřípadě substituovaný tetrahydropyridinový nebo hexahydroazepinový kruh se vždy míní tetrahydropyridinový nebo hexahydroazepinový kruh popřípadě substituovaný jedním nebo dvěma substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího skupinu alkylovou, halogenalkylovou, heteroalkylovou, cykloalkylovou, cykloalkylalkýlovou, arylovou, aralkylovou, heteroarylovou, heteroaralkylovou, difenylmethylovou, (difenylmethyl)alkylovou, acylovou, hydroxyskupinu, skupinu -COOH, -(alkylen)COOH, -(alkenylen)COOH, -COOR^a, -(alkenylen)COOR^a, -(alkylen)COOR^a (kde znamená R^a skupinu alkylovou, popřípadě heteroalkylovou, aralkylovou nebo heteroaralkýlovou), -S(O)nR (kde znamená n celé číslo 0 až 2 a R atom vodíku (za podmínky, že n znamená nulu), skupinu alkylovou, halogenalkylovou, alkenylovou cykloalkylovou, cykloalkylalkýlovou, aminoskupinu, monoi se e e φ e e e © e ee β 4 β ·β · ···· · · · · · · • · ··· · · · · ··· ··· • · · · · · · ·· 4 4 · · · 4 · 4 4 4 44 substituovanou aminoskupinu, disubstituovanou aminoskupinu, skupinu arylovou, heteroarylovou, aralkylovou, nebo heteroaralkylovou), skupinu -CONR’R’’ a -(alkylen)-CONR’R’’ (kde znamená R’a R’’ na sobě nezávisle atom vodíku, skupinu alkylovou, cykloalkýlovou, cykloalkylalkýlovou, arylovou, aralkylovou, heteroarylovou nebo heteroaralkýlovou skupinu). Zvláště se příkladně, avšak bez záměru na jakémkoliv omezení, uvádí skupina 4-(4-f1uorfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridinová.

Výrazem heterocykl nebo het erocykl o’’ se vždy míní nasycená, cyklická skupina se 3 až 8 atomy v kruhu, přičemž jedním nebo dvěma atomy kruhu jsou heteroatomy ze souboru zahrnujícího atom dusíku a kyslíku nebo skupinu S(O)n (kde znamená n celé číslo 0 až 2), přičemž jeden nebo dva atomy uhlíku jsou popřípadě nahrazeny karbonylovou skupinou. Heterocyklický kruh je popřípadě substituován na sobě nezávisle jedním, dvěma nebo třemi substituenty, vybranými ze souboru zahrnujícího skupinu alkylovou, halogenalkylovou, cykloalkylovou, cykloalkylalkylovou, arylovou, aralkylovou, heteroarylovou, heteroaralkylovou, atom halogenu, kyanoskupinu, acy1aminoskupinu, aminoskupinu, monosubstituovanou aminoskupinu, disubstituovanou aminoskupinu, skupinu -OR (kde znamená R atom vodíku, skupinu alkylovou, halogenalkylovou, alkenylovou, cykloalkylovou, cykloalkylalkýlovou, arylovou, heteroarylovou, aralkylovou, nebo heteroaralkylovou), -C(O)R (kde znamená R atom vodíku, skupinu alkylovou, alkenylovou, cykloalkylovou, cykloalkylalkylovou, halogenalkylovou, arylovou, aralkylovou, aralkenylovou, heteroarylovou, heteroaralkylovou nebo heteroaralkenylovou), -S(O)_nR (kde znamená n celé číslo 0 až 2) a R atom vodíku (za podmínky, že n znamená nulu), skupinu alkylovou, halogenalkylovou, alkenylovou, cykloalkylovou, cykloalkylalkýlovou, aminoskupinu, monosubstituovanou aminoskupinu, disubstituovanou aminoskupinu, skupinu arylovou, heteroarylovou, aralkylovou nebo heteroaralkylovou ), skupinu -COOH, COOR^a -(alkylen)COOR^a (kde znamená R^a skupinu alkylovou, heteroalkýlovou, aralkylovou ne• '9

9 9 9 • · · · · 9 9 9 • 9 • 9 9 9 bo heteroaralkýlovou), skupinu -CONR’R’’, -(alky1en)-CONR’R’’ (kde znamená R’ a R’’ na sobě nezávisle atom vodíku, skupinu alkylovou, cykloalkylovou, cykloalkylalkylovou, arylovou, aralkylovou, heteroarylovou, nebo heteroaralkylovou), nebo skuΊ ΙΛ I I <» Li r X k*l Ί /> -( <5 X t Z I i ♦X 4 < 7 l / 1 X X + X »v, λ X ’* ¹¹ M r i 11s-»»11 ttt i s » cuu uivofwipmu. l v i go i c tnamcua 11 c ic i w y t\ i μι i kladně, avšak bez záměru na jakémkoTi v omezení, skupinu tetrahydropyrany1ovou, piper idinoskupinu, piperaz inoskupinu, morfolinoskupinu a thiomorfolinoskupinu, thiomorfolino-1-oxidovou skupinu, thiomorfolino-1,1-dioxidovou skupinu a jejich deriváty

Výrazem “heteroalkyl se vždy míní alkylová, cykloalkylová nebo cykloalkylalkýlová skupina shora definovaná mající substituent ze souboru zahrnujícího skupinu -NR^aR^b, -0R^c, -S(O)_nR^d, -P(0) (0R^e ) (0R^f ) , -P(O)(OR^e)R9 a -P(0) ( NR^h R' )2 , kde znamená n celé číslo 0 až 2, R^a atom vodíku, skupinu alkylovou, halogenalkylovou, cykloalkylovou, cykloalky1alkylovou, arylovou, aralkylovou, aralkeny1ovou, heteroarylovou, hetaroaralkylovou, heteroaralkenylovou nebo acylovou; R^b atom vodíku, skupinu alkylovou, arylovou, aralkylovou, acylovou, -S(O)2R (kde znamená R skupí nu al kýlovou , - hal ogenalkylovou, ami noskupi nu , monosubstituovanou aminoskupinu nebo disubstituovanou aminoskupinu), -COOR (kde znamená R atom vodíku, skupinu alkylovou, aralkylovou nebo heteroaralkýlovou), skupinu -CONRíR’’, -(alkylen)CONRíR’’ (kde znamená Rí a R’’ na sobě nezávisle atom vodíku, skupinu alkylovou, cykloalkylovou, cykloalkylalkylovou, arylovou, aralkylovou, heteroary1ovou nebo heteroaralkylovou), skupinu -P(O)(OR)2 (kde znamená každé R na sobě nezávisle skupinu alkylovou, arylovou nebo aralkylovou), skupinu -P(0)(NRíR’’)2 (kde znamená Rí a R’’ na sobě nezávisle skupinu alkylovou, alkenylovou, halogenalkylovou, cykloalkylovou, cykloalkylalkýlovou , arylovou, aralkylovou, heteroarylovou, heteroaralkylovou), skupinu -P(O)(OR)Rí (kde znamená R skupinu alkylovou, arylovou nebo aralkylovou a Rí skupinu alkylovou, cykloalkylovou, cykloal kyl al kyl ovou , arylovou, aralkylovou, heteroarylovou nebo heteroaralkylovou); R^c atom vodíku, skupinu alkylovou, halogenalkylovou, cykloalkylovou, cykloalkylalkylovou, arylovou,

S β • · · 9 • · · · • · · · · • · · • · · · • β ¢5 « · • < β 9 • · · · ··· · · · aralkylovou, aralkeny1ovou, heteroarylovou, heteroaralkýlovou, heteroaralkenylovou, skupinu -CONR’R’’(kde znamená R’ a R’’ na sobě nezávisle atom vodíku, skupinu alkylovou, cykloalkylovou, cyk1oalky1alky1ovou, arylovou, aralkylovou, heteroarylovou, h s t s r o a r a1k y1 ovo u), skupinu -P(O)(OR)2 (kde znamená kazde R na sobě nezávisle skupinu alkylovou, arylovou nebo aralkylovou), skupinu -P(0)(NRiR’’)2 (kde znamená Rí a R’’ na sobě nezávisle skupinu alkylovou, alkenylovou, heteroalkylovou, halogenalkylovou, -cykloalkylovou, cykloalkylalkýlovou, arylovou, aralkylovou, heteroarylovou heteroaralkylovou), skupinu -P(O)(OR)Rí (kde znamená R skupinu alkylovou, arylovou nebo aralkylovou a Rí skupinu alkylovou, cykloalkylovou, cykloalkylalkylovou, arylovou, aralkylovou, heteroarylovou nebo heteroaralkylovou); R^d atom vodíku (za pomínky, že n znamená nulu), skupinu alkylovou, cykloalkylovou, cykloalkylalkýlovou, arylovou, aralkylovou, heteroarylovou, heteroaralkylovou, aminoskupinu, monosubstituovanou aminoskupinu, disubstituovanou aminoskupinu; R^e a R^f na sobě nezávisle alkylovou nebo arylovou skupinu; R9 atom vodíku, skupinu alkylovou, cykloalkylovou, cykloalkylalkýlovou, arylovou, aralkylovou, heteroary1ovou nebo heteroaralkylovou; R^h a R‘ na sobě nezávisle skupinu alkylovou, alkeny1ovou, heteroalkylovou, halogenalkýlovou, cykloalkýlovou, cykloal kyl al kyl ovou , arylovou, aralkylovou, heteroarylovou nebo heteroaralkylovou. Zvláště znamená heteroalkyl příkladně, avšak bez záměru na jakémkoliv omezení, skupinu 2-methoxyethýlovou, benzyloxymethylovou nebo thiofen-2-ylthiomethylovou skupinu.

Výrazem cykloalkylalkyl se vždy míní skupina -R^aR^b, kde znamená R^a alkylenovou skupinu a R^b cykloalkylovou skupinu shora definovanou, například skupina cyklopropylmethylová, cyklohexylpropylová a 3-cyklohexyl-2-methylpropylová.

Výrazem “aralkyl se vždy míní skupina -R^aR^b, kde znamená R^a alkylenovou skupinu a R^b arylovou skupinu shora definova• 9 e 9 β 9 • 9 · 9

999 999 nou, například skupina benzylová, feny1ethylová a 3-(3-chlorfenyl)-2-methy1penty1ová skupina.

Výrazem aralkenyl se vždy míní skupina -R^aR^b, kde znail 1/ ο η \/ 1 \ / cm i k f r \ i i j i v v wv e Ι/ι ιη i* m ι «-λ Db o r\ m i i i m ct n ~ rs 1/ i i (Λ 1Λ i i z-v 1«» z-x L·· λ rlzií·

o. i / i v-» v v/u orxupiiíw οιιυι a, u c i novanou, například skupina 3-fenyl-2-propeny1ová.

Výrazem heteroaralkyl se vždy míní skupina -R^aR^b, kde znamená R^a alkylenovou skupinu a R^b heteroarylovou skupinu shora definovanou, například skupina pyridin-3-yImethy1ová, 3-(benzofuran-2-yl)propylová.

Výrazem heteroaralkenyl se vždy míní skupina -R^aR^b, kde znamená R^a alkenylovou skupinu a R^b heteroary1ovou skupinu shora definovanou, například skupina 3-pyridin-3-ylpropen-2y1ová.

Výrazem heterocykloalkyl se vždy míní skupina -R^aR^b, kde znamená R^a alkylenovou skupinu a R^b heterocyklovou skupinu shora definovanou, například skupina tetrahydropyran-2-ylmethylová a 4-methy1piperazin-1-y1ethy1ová skupina.

Výrazem alkoxy, aryloxy, heteroaryloxy, aralkyloxy a heteroaralkyloxy se vždy míní skupina -OR, kde znamená R skupinu alkylovou, arylovou, heteroarylovou, aralkylovou a heteroaralkylovou, shoda definovanou, například methoxyskupina, fenoxyskupina, pyridin-2-yloxyskupina a benzyloxyskupina.

Výrazem popřípadě nebo případně se míní, že následující skutečnost může avšak nemusí být a že jsou zahrnuty skutečnosti, které jsou i ty, které nejsou. Například výraz heterocyklická skupina popřípadě monosubstituovaná nebo disubstituovaná alkylovou skupinou znamená, že heterocyklické skupina alkylovou skupinu obsahovat může avšak nemusí a je tedy β· ··· • · zahrnuta skutečnost, že heterocyklická skupina je alkylovou skupinu monosubstituované nebo disubstituovaná i že je tato skupina alkylové skupiny prostá.

Výrazem skupina chránící aminoskupinu se vždy míní organická skupina, která chrání atom dusíku před nežádoucími reakcemi v průběhu přípravy, například skupina benzylová, benzy 1 oxykarbonyl ová (CBZ), terc.-butoxykarbonylová (Boc), tri— fluoracetylová a 2-trimethylsi1ylethansulfonylová skupina (SES).

Sloučeniny, které mají stejný molekulární vzorec avšak o.dlišnou povahu nebo sled vazeb svých atomů nebo odlišné uspořádání atomů v prostoru, se označují jako izoméry, Isoméry, které se 1 iší uspořádáním svých atomů v prostoru se označují jako stereoizoméry.

Stereoizoméry, které nejsou vzájemným zrcadlovým obrazem, se označují jako diastereoméry a které nejsou na sebe přiložitelným zrcadlovým obrazem, se označují jako enantiomery. Pokud mají sloučeniny asymetrické centrum, to znamená, které je například vázáno na čtyři různé skupiny, jsou možné dvojice enantiomerů. Enantiomér se může charakterizovat absolutní konfigurací svého centra asymetrie a popisuje se sekvenčními pravidly S a R (Cahn a Prelog), nebo způsobem, podle kterého molekula otáčí rovinou polarizovaného světla, a označuje se jako pravotočivý nebo levotočivý (to je jako (+) nebo (-) izomér). Chirální sloučenina může být jako jednotlivý enantiomér nebo jako jejich směs. Směs obsahující stejné podíly enantiomerů se označuje jako racemická směs.

Sloučeniny podle vynálezu mohou mít jedno nebo několik center asymetrie. Takové sloučeniny se mohou připravovat jako jednotlivé (R)- a (S)-stereoizoméry nebo jako jejich směsi. Například jestliže R¹ a R² ve sloučenině obecného vzorce

9 ·· • · · ·· β β 9 9 • · · · ··9 99 9

9

9 9 9

I jsou odlišné, pak atom uhlíku, na který jsou vázány, je asymetrickým centrem a sloučenina obecného vzorce I může být jako (R)- nebo (S)-stereoizomér. Pokud není uvedeno jinak, popis a pojmenování určité sloučeniny vždy zahrnuje oba jednotlivé enant i orriéry a jejich směsi racemické nebo jiné. Způsob stanovení stereochemie a dělení stereoizomérů je v oboru dobře znám (například diskuze v kapitole 4 publikace Advanced Organic Chemistry, 4. vydání, J. Mrch, John Wiley and Sons, New York, 1 992) .

Výrazem farmaceuticky přijatelný excipient se vždy míní excipient, který je vhodný pro přípravu farmaceutických prostředků, který je obecně bezpečný, netoxický a ani biologicky nebo jinak nežádoucí a zahrnuje excipienty, které jsou přijatelné pro veterinární a pro humánní farmaceutické účely. Výraz farmaceuticky přijatelný excipient zahrnuje vždy jeden nebo několik takových excipientů.

Výrazem farmaceuticky přijatelná sůl se vždy míní sůl, která je farmaceuticky přijatelná a má zadanou farmaceutickou aktivitu mateřské sloučeniny. Jako takové soli se uvádějí:

1)

Adiční soli s anorganickými kyselinami, jako je například kyselina chlorovodíková, bromovodíková, sírová, dusičná a fosforečná; a s organickými kyselinami, jako je například kyselina octová, propionová, hexanová, cyklpentanpropionová, glykolová, parohroznová, vinná, mléčná, jablečná, jantarová, malonová meleinová, fumarová, vinná, citrónová, benzoová, 3-(4-hydroxybenzoyl)benzoová, skořicová, mandlová, methasulfonová, ethansulfonová, 1,2-ethandisulfonová, 2-hydroxyethansu!fonová, benzensu1fonová, 4-chlorbenzensulfonová, 2-naftalensulfonová, 4toluensulfonová, kafrsulfonová, 4-methylbicyklo[2.2.2]okt-2en-1-karboxylová, glukoheptonová, 4,4’-methylenbis-(3-hydroxy2-en-1-karboxylová), 3-fenylpropionová, trimethyloctová, terciární butyloctová, 1 aury!sírová, glukonová, glutamová, hydro·· ··

• β 9 ·· · ··· xynaftoová, salicylová, stearová a mukonová kyselina;

2) soli vztvořené s kyselým protonem, obsaženým v mateřské .sloučenině, bud jeho náhradou kovovým iontem, například iontem al-

kovu alkelické zeminy nebo iontem hliníku;

nebo koordináty s organickou zásadou, jako je například ethanolamin, diethanolamiη, triethanolamiη, trimethamin, a N-methylglukamin.

Výrazem prodroga se vždy míní sloučenina, která uvolňuje akt i vní mateřskou drogu podle vynálezu obecného vzorce I in vivo po podání savcům. Prodrogy sloučenin obecného vzorce I se připravují modifikací funkčních skupin obsažených ve sloučenině obecného vzorce I tak, aby se modifikace mohla štěpit in vivo za uvolnění mateřské sloučeniny. Prodrogy zahrnují sloučeniny obecného vzorce I, přičemž hydroxylová skupina, aminoskupina nebo sulfhydrylová skupina sloučeniny obecného vzorce I je vázána na jakoukoliv skupinu, která se může štěpit in vivo k regeneraci volné hydroxylové skupiny, aminoskupiny nebo sulfhydrylově skupiny. Jakožto příklady prodrog se pří kladně, avšak bez záměru na jakémkoliv omezení, uvádějí estery (například acetátové, formátové a benzoátové deriváty), karbamáty (například N-N-dimethylaminokarbony 1 ) hydroxylových funkčních skupin sloučenin obecného vzorce I.

Nomenklatura sloučenin

Dále je objasněno pojmenovávání sloučenin a jejich číslování.

σ) • ·

9 9 9 9 9 · 9 999 999 · ·9

999 99 9 9 9 9 9

- 25 ··· • 9

Jako nomenklatury se používá obecně IUPAC doporučení: například sloučenina obecného vzorce I:

kde znamená R¹⁰ skupinu -NHOH, R¹ 2-propylovou skupinu, R² atom vodíku, R³ benzylovou skupinu, stereochemie na atomu uhlíku, ke kterému jsou vázány R¹ a R², je (RS) a R²⁰ a R²¹ spolu s atomem dusíku, na který jsou vázány, tvoří piperidinový kruh substiuovaný v poloze 4 fenoxyskupinou, se označuje jako N-hydroxy-2-(RS)-{[benzyl-4-(fenoxy)piperidin-l-sulfonylamino] }-3^methy1butyramid;

kde znamená R¹⁰ skupinu -OH, R¹ methylovou skupinu, R² a R³ atom vodíku, stereochemie na atomu uhlíku, ke kterému jsou vázány R¹ a R² , je (RS) a R²⁰ a R²¹ spolu s atomem dusíku, na který jsou vázány, tvoří piperazinový kruh substiuovaný v poloze 4 ch1orfeny 1ovou skupinou, se označuje jako 2-(RS){[4—(4chlorfenyl)piperazin-1-sulfonylamino]Jpropionová kyselina;

kde znamená R¹⁰ skupinu -NHOH, R¹ a R² vytvářejí cyklpentanový kruh, R³ znamená atom vodíku, stereochemie na atomu uhlíku, ke kterému jsou vázány F!' a R² , je (RS) a R²⁰ a R²¹ spolu s atomem dusíku, na který jsou vázány, tvoří piperazinový kruh substiuovaný v poloze 4 chlorfenylovou skupinou, se označuje jako N-hydroxy-1-{[4-(4-chlorfenyl)pi perazi n-1-sulfony1ami no]}cyk lopentan-l-(RS)karboxamid;

kde znamená R¹⁰ skupinu -NHOH, R¹ a R³ vytvářejí piperidinový kruh, R² znamená atom vodíku, stereochemie na atomu uhlíku, ke kterému jsou vázány R¹ a R² , je (R) a R²⁰ a R²¹ spolu s atomem dusíku, na který jsou vázány, tvoří piperazinový kruh substiuovaný v poloze 4 fenoxyskupinou, se označuje N-hydroxy-1-[4(fenoxy)pi peraz i n-1-sulfonylamino]-piperidin-2-(R)karboxamid;

kde znamená R¹⁰ skupinu -NHOH, R² znamená atom vodíku, R¹ a R³ vytvářejí spolu s atomem dusíku, na který jsou vázány, piperazinový kruh, substituovaný v poloze 4 N,N-dimethylaminokarbonylovou skupinou a R²⁰ a R²¹ spolu s atomem dusíku, na který • •ve «· «· · β ® · e e β · · e··· v · ··· · · 99 ··· ··· jsou vázány, tvoří 1 ,2,3,6-tetrahydropyridinovou skupinu substiuovanou v poloze 4 f1uorfenylovou skupinou, se označuje Nhydroxy-4-(N,N-di methylaminokarbonyl)-1-[4-(4-f1uorfenyl)-1,23,6-t et rahydropyridin-1-sulfonyl]-piperidin-2-(R)karboxamid.

Z širokého vymezení sloučenin obecného vzorce I jsou některé tyto sloučeniny obecného vzorce I výhodné.

I. Hydroxamové kyseliny a jejich deriváty: sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená R¹⁰ skupinu -NR¹¹OR¹²

Z této skupiny jsou výhodnými sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená R¹⁰ skupinu -NHOH. Z této výhodné skupiny jsou zvláště výhodnými sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená:

R¹ atom vodíku, skupinu alkylovou, cykloalkylovou, arylovou, aralkylovou nebo heteroalkylovou, výhodněji skupinu 2-propylovou, terc.-butylovou, 1-hydroxyethylovou, terc.-butoxymethylΟνου, 2,2-dimethylpropylovou, 2-methylpropylovou, 1-methylpropy1ovou, n-própy1ovou, benzy1ovou, feny1ovou, 4-f1uorfeny1 Ονου , cyklohexylovou, (1-methyl-1-methylthio)ethylovou, fenylt h i omet hýlovou, benzy11 h i omet hylovou, thi ofen-2-ylthi omet hýlovou , pyridin-2-ylthiomethylovou, 4-(benzyloxykarbonylamino)butylovou nebo benzyloxymethylovou a zcela především skupinu

2-propylovou, 1-methylpropylovou, 2-methylpropylovou, 2,2-dimethylpropylovou, n-propylovou nebo 4-f1uorfenylovou skupinu, R² atom vodíku a

R³ atom vodíku, skupinu alkylovou, aralkylovou, heteroaralkýlovou, nebo heteroalkylovou, výhodněji atom vodíku, skupinu methylovou, N,N-di methylaminoethy1ovou, pyridin-3-ylmethy1 Ονου, benzylovou nebo 2-fenoxyethylovou a zcela především atom vodíku, skupinu Ν,Ν-dimethylaminoethylovou nebo pyridin-3-methylovou.

Ze sloučenin obecného vzorce I jsou výhodné sloučeniny o

9. 9 9

Β «V « ί e e i ··· ···

99 í e e 9 » e e · ·· · ·· 9 • · ·· 99 becného vzorce I, jejichž prostorové uspořádání skupin na atomu uhlíku, ke ktrému jsou vázány skupiny R¹ a R² je podle obr. 1

°2

Jinou výhodnou skupinou jsou sloučeniny obecného vzorce I, kde tvoří R¹ a R² spolu s atomý uhlíku, na které jsou vázány, skupinu karbocyklickou nebo heterocyklickou, s výhodou karbocyklickou, přičemž kruh obsahuje 3 až 6 atomů uhlíku, výhodněji 5 nebo 6 atomů uhlíku, nebo heterocyklickou s 6 atomy v kruhu obsahujícím jediný atom ze souboru zahrnujícího atom dusíku, kyslíku a síry, s atomem uhlíku, na který jsou vázány skupiny R¹ a R², v poloze 4 heterocyklu, nejvýhodněji skupinu cyklopentylovou, cyklohexy1ovou nebo piper idinoskupinu , přičemž atom dusíku pí per idinoskupiny je popřípadě substituován acylovou skupinou, skupinou -SO2R (kde znamená R skupinu alky1 ovou, ami noskupi nu jnonosubst i tuovanou ami noskupi nu, nebo di substituovanou aminoskupinu) nebo -CONR’R’’ (kde znamená R’ a R’’ na sobě nezávisle atom vodíku, skupinu alkylovou, cykloalkylovou, cykloalkylalkylovou, arylovou, aralkylovou, heteroalkylovou nebo heteroaralkylovou) a R³ skupinu shora charakterizovanou, s výhodou atom vodíku,

Ještě další výhodnou skupinou jsou sloučeniny obecného vzorce I,kde R³ a R¹ spolu s atomem dusíku, na který jsou vázány, vytvářejí heterocykloaminoskupinu, s výhodou heterocykloaminoskupinu s 6 atomy kruhu a popřípadě obsahující další heteroatom ze souboru zahrnujícího atom dusíku, kyslíku nebo S(O)n (kde znamená n celé číslo 0 až 2) s výhodou v poloze 4 s atomem dusíku, na který je R³ vázán v poloze 1 heterocykloaminoskupiny. Jakožto výhodné heterocykloaminoskupiny, vytvářené skupinami R³ a R¹, se příkladně a bez záměru na jakémkoliv omezení uvádějí pipeřídinoskupina, morfolinoskupina, thio99 ~ 99 99 9

9 9 3 93

9 9 9 9 « · 999 9 9

9 9 9

99 999 • 9)9

9 9 9 9

9· > « β · • · ·· ··· • · · «·· ·· ·* morfolinoskupina, thiomorfolino-1-oxidová skupina, thiomorfo1 ino-1,1-dioxidová skupina, 2,2-di methy11hiomorfolinoskupina, nebo piperazinoskupina, přičemž je piperazinový kruh popřípadě substituován, s výhodou na atomu dusíku v poloze 4 skupinou alkylovou, halogenalkylovou, cykloalkylovou, aralkylovou, heteroaralkylovou, acylovou, -COOR^a, -(alky1en)COOR^a (kde znamená R^a alkylovou skupinu), nebo -SO2R (kde znamená R skupinu alkylovou, aminoskupinu, monosubstituovanou aminoskupinu, nebo disubstituovanou aminoskupinu) nebo -CONR’R’’ nebo -(alkylen)-CONR’R’’ (kde znamená R’ a R’’ na sobě nezávisle atom vodíku, skupinu alkylovou, cykloalkylovou, cykloalkylalkylovou, arylovou, aralkylovou, heteroarylovou nebo heteroaralkylovou), výhodněji skupinu acylovou, halogenalky1ovou, nebo -SO2R (kde znamená R skupinu alkylovou, aminoskupinu, monosubstituovanou aminoskupinu, nebo disubstituovanou aminoskupinu) nebo -CONR’R’ (kde znamená R’ a R’’ na sobě nezávisle atom vodíku, skupinu alkylovou, cykloalkylovou, cyk1oalkylalkylovou, arylovou, aralkylovou, heteroarylovou nebo heteroaralkylovou), výhodněji skupinu acetylovou, formylovou, 2,2,2-trif1uorethy1ovou, aminokarbonylovou, terc.-but y 1 aminokarbonylovou, N,M-d i met hy1aminokarbonylovou, 2,4-dif1uorfeny1aminokarbonylovou, N,N-dimethylaminosulfonylovou, bis(N,N-dimethylaminofosforylovou), morfol in-4-ylkarbony1ovou, morof1in-4-ylsulfonylovou nebo 1,4-pyrazin-2-y1karbonylovou. S výhodou znamená R² atom vodíku.

Z výhodných sloučenin obecného vzorce I jsou výhodné sloučeniny, jejichž prostorové uspořádání skupin na atomu uhlíku, ke ktrému jsou vázány skupiny R¹ a R², vykazuje stereochemii (R).

Ze shora uvedených výhodných a výhodnějších skupin R¹, R² a R³, včetně výhodnějších podskupin, jsou ještě výhodnějšími sloučeninami se vzájemnou kombinací skupin, přičemž znamená (i) R²⁰ a R²¹ na sobě nezávisle atom vodíku, skupinu alkylo- 29 • ·

vou, acylovou, aralkylovou, aralkenylovou nebo heteroalkenylονου , (ii) R²⁰ a R^{2 1} spolu s atomem dusíku, na který jsou vázány, vytváří heterocykloaminoskupinu, přičemž výhodněji R²⁰ a R²¹ spolu s atomem dusíku, na který jsou vázány, vytváří piperidinoskupinu nebo piperazinoskupinu, přičemž je piper idinoskupina popřípadě substituována v poloze 4 skupinou arylovou, heteroarylovou, acylovou, skupinou -CONR’R’’(kde znamená R’a R’’ na sobě nezávisle atom vodíku, skupinu alkylovou, cykloalkylovou, cykloalkylalkýlovou, arylovou, aralkylovou, heteroarylovou nebo heteroaralkýlovou), skupinou -OR (kde znamená R skupinu arylovou nebo heteroarylovou) nebo skupinou -S(O)_nR (kde znamená n celé číslo 0 až 2 a R skupinu arylovou nebo heteroarylovou), výhodněji skupinou ze souboru zahrnujícího fenylovou skupinu, fenoxyskupinu, 4-(i midazol-1-yl)fenoxyskupinu, 5chlorpyridin-2-yloxyskupinu, 4-chlorfenoxyskupinu, 4-fluorfenoxyskupinu, skupinu 4-chlorbenzoylovou, 4-kyanobenzoy1ovou,

4- methy1benzoy1ovou, 4-chlorfenylsulfony 1ovou, fenylthioskupiňu ,' py r i dTn-~4-y Tt h i os kup i nu , · pyr i di n-2-y11 hi oskupi nu, skupinu benzoxazol-2-y1ovou, benzothiazol-2-y1thioskupinu, skupinu

5- feny1thiazol-2-y1ovou, 5-f1uorindol-3-ylovou, 6-chlorindol3-ylovou, 5-fenylimidazol-2-y1ovou, benzimidazol-2-y1ovou, 4methylfenylthioskupinu, 4-chlorfeny1thioskupinu, skupinu 4-kyanofenylovou, 4-fluorfenylovou, 4-f1uorbenzoylovou, 4-fluorfeny1aminokarbony1ovou, 5-chlorindol-3-ylovou, 5-chlorbenzotriazol-1-y1ovou, 6-methylindol-3-ylovou, 5-f1uorindol-3-ylkarbonylovou, 6-f1uorindol-3-ylovou, 4,5,6,7-tetraf1uorindol-3-ylονου, 4-ch1orindol-3-ylovou, 7-methylindol-3-ylovou, 5-kyanoindol-3-ylovou, 6-kyanoindol-3-ylovou, benzothiofen-2-ylovou, benzothiofen-3-ylovou, chinolin-3-y1ovou, 5-chlorbenzimidazol1-ylovou, pyridin-2-yloxyskupinu, 6-chlorpyridin-2-yloxyskupinu, skupinu naft-1-ylovou, naft-2-ylovou, 1,2,3,4-tetrahydroβ-karbol i novou, 7-chlor-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on5-ylovou, 8-chlor-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on-5-ylo- 30 • · í« • e e © • · · * • · · · · • · · ·· # · • · · · » «6 4 » · · « • · · · · 1 • 4 • · · · vou, 7-f1uor-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on-5- ylovou, 8-fluor-1 , 3-di hydro-2H-1 ,4-benzodiazepin-2-on-5-ylovou, výhodněji 4-chlorfenoxyskupinu, 4-f1uorfenoxyskupinu, 4-fluorfenylovou skupinu, 5-ch1orpyridin-2-yloxyskupinu, 6-chlorpyridin2-yloxyskupinu, pyri di n-2-y 1 oxyskupinu, fenoxyskupinu, fenylthioskupinu, pyridin-4-ylthioskupinu, skupinu 4-chlorbenzoylΟνου, 5-f1uorindol-3-y1ovou, 4,5,6,7-tetraf1uorindol-3-y1ovou,

6-methylindol-3-y1ovou, 5-chlorindol-3-ylovou, 5-kyanoindol-3ylovou,’ 5-ch1orbenzotriazol-1-ylovou, 1 , 2,3,4-t et rahydro-βkarbolinovou nebo 6-chlorindol-3-ylovou, nejvýhodněji 4-chlorfenoxyskupinu, 4-f1uorfenoxyskupinu, 5-chlorpyridin-2-y1oxyskupínu, 6-chlorpyridin-2-yloxyskupinu a pyridin-2-yloxyskupinu a piperazinoskupina je popřípadě substituována v poloze 4 skupinou arylovou, heteroarylovou, skupinou -CONR’R’’ (kde znamená R’ a R’’ na sobě nezávisle atom vodíku, skupinu alkylovou, cyk1oalkylovou , cykloalkylalky1ovou, arylovou, aralkylovou, heteroarylovou nebo heteroaral kýlovou) nebo skupinou -SCharylovou, výhodněji skupinou ze souboru zahrnujícího skupinu 4ch1orfeny1ovou, 5-chTórpyridin-2-y1ovou, 4-benzy1oxyfeny1ovou,

4-( pyridi n-4-y1)met hoxyfeny1ovou, 2-feny1benzoxazol— 5—y1ovou, pyridin-4-y1ovou , 5-trif1uormethylpyridin-2-y1ovou, 4-kyanofenylovou, 5-nitropyridin-2-y1ovou, 5-brompyridin-2-ylovou, 4bifenyl aminokarbony1ovou, 4-fenoxyfenylaminokarbony1ovou, 4benzyloxyfeny1aminokarbony1ovou nebo 4-chlorfenylaminokarbonylovou, nejvýhodněji skupinu 4-chlorfenylovou, 4-benzy1oxyfenylovou, 5-chlorpyridin-2-ylovou, 4-kyanofeny1ovou, 4-chlorfenyl ami nokarbonyl ovou a 2-fenylbenzoxazol-5-ylovou skupinou (iii) R²⁰ a R²¹ spolu s atomem dusíku, na který jsou vázány, vytváří 1 ,2,3,6-tetrahydropyridinový kruh, který je popřípadě substituován arylovým nebo heteroarylovým kruhem, s výhodou skupinou fenylovou, 4-chlorfenylovou, 4-bromfenylovou, 4f1uorfenylovou, 4-methylfeny1ovou, 4-f1uor-3-methylfeny 1ovou, 4-chlor-3-trif1uormethylfeny1ovou, 4-methoxyfenylovou , 3-

ch1or-4-f1uorfeny1ovou , 5-chlořindol-3-ylovou, 5-f1uorindol-3ylovou, nebo 3,4-dif1uorfeny1ovou, nejvýhodněji skupinou 4chlorfenylovou, 4-f1uorfeny1ovou, 4-f1uor-3-methy1fenylovou,

3-chloi—4-f1uorfeny1ovou.

S výhodou ke piperidinový kruh, piperazinový kruh nebo

I, 2,3,6-tetrahydropyridi nový kruh substituován v poloze 4.

II. Karboxylové kyseliny: sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená R¹⁰ hydroxylovou skupinu

Z této skupiny jsou výhodnými sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená:

R¹ atom vodíku, skupinu alkylovou, arylovou, aralkylovou nebo heteroalkýlovou, výhodně skupinu alkylovou, arylovou, nebo heteroal kýlovou ještě výhodněji atom vodíku, skupinu 2-propylovou, terc.-butylovou, 1-hydroxyethy1ovou, terč.-butoxymethylovou, 2,2—dimethylpropylovou, 2-methylpropylovou, 1-methylpropylovou, propylovou, benzylovou, fenylovou, 4-f1uorfeny1ovou, cyklohexylovou, (J-met hy1-1-met hy11 h i o)et hy1ovou, feny11 h i omethylovou, benzylthiomethylovou, thiofen-2-ylthiomethylovou, pyridin-2-ylthi omet hylovou, 4-(benzyloxykarbony!amino)butylονου nebo benzyloxymethylovou a zcela především atom vodíku skupinu methylovou nebo 2-propy1ovou,

R² atom vodíku a

R³ atom vodíku, skupinu alkylovou, aralkylovou, heteroaralkýlovou nebo heteroalkylovou, s výhodou atom vodíku, skupinu benzylovou, Ν,Ν-dimethylaminoethylovou nebo pyridin-3-ylmethylovou, nejvýhodněji atom vodíku, skupinu benzylovou nebo pyridin-3-ylmethylovou za podmínky, že všechny symboly R¹ , R² a R³ nezamenají atom vodíku.

Ze sloučenin obecného vzorce I jsou zvláště výhodné sloučeniny obecného vzorce I, jejichž prostorové uspořádání skupin na atomu uhlíku, ke ktrému jsou vázány skupiny R¹ a R², je podle obr. 1

β 9 β e e 99 «

R³

I

Ν-.

-ν:

.R²⁰

S-^'^r21 V ζ*\ ” fa¹ θ2 obr. 1

Jinou výhodnou skupinou jsou sloučeniny obecného vzorce I, kde tvoří R¹ a R² spolu s atomy uhlíku, na které jsou vázány, skupinu karbocyklickou nebo heterocyk1 ickou, s výhodou karbocyklickou, přičemž kruh obsahuje 3 až 6 atomů uhlíku, výhodněji 5 nebo 6 atomů uhlíku, nebo heterocyklickou s 6 atomy v kruhu obsahujícím jediný atom ze souboru zahrnujícího atom dusíku, kyslíku a síry, s atomem uhlíku, na který jsou vázány skupiny R¹ a R², v poloze 4 heterocyklu, nejvýhodněji skupinu cyklopentylovou, cyklohexylovou nebo piper idinoskupinu, přičemž atom dusíku piper idinoskupiny je popřípadě substituován acyiovou skupinou, skupinou -SO2R (kde znamená R skupinu alkylovou, aminoskupinu, monosubstituovanou aminoskupinu, nebo disubstituovanou aminoskupinu) nebo -CONR’R’’ (kde znamená R’ a R’’ na sobě nezávisle atom vodíku, skupinu alkylovou, cyjqloalkylovou, cykloalkylalkylovou, arylovou, aralkylovou, heteroarylovou nebo heteroaralkylovou) a R³ skupinu shora charakterizovanou, s výhodou atom vodíku,

Ještě další výhodnou skupinou jsou sloučeniny obecného vzorce I, kde R³ a R¹ spolu s atomem dusíku, na který jsou vázány, vytvářejí heterocykloaminoskupinu, s výhodou heterocykloaminoskupinu s 6 atomy v kruhu a popřípadě obsahující další heteroatom ze souboru zahrnujícího atom dusíku, kyslíku nebo skupinu S(0)_n (kde znamená n celé číslo 0 až 2) s výhodou v polo ze 4 s atomem dusíku, na který je R³ vázán v poloze 1 heterocykloaminoskupiny. Jakožto výhodné heterocykloaminoskupiny, vytvářené skupinami R³ a R¹, se příkladně a bez záměru na jakémkoliv omezení uvádějí pipeřídinoskupina, morfolinoskupina, thiomorfolinoskupina, thiomorfolino-1-oxidová skupina, thiomorfolino-1,1-dioxidová skupina, 2,2-dimethylthiomorfoli-

c · é β 6 6Φ¹·· • · · · · · · • · « · · ······ noskupina, nebo piperazinoskupina, přičemž je piperazinový kruh popřípadě substituován, s výhodou na atomu dusíku v poloze 4 skupinou alkylovou, halogenalkylovou, cykloalkylalkylovou, acylovou, - ( al kylen)COOR^a (kde znamená R^a alkylovou skupinu), nebo -SO2R (kde znamená R skupinu alkylovou, aminoskupinu, monosubst i t uovanou aminoskupinu, nebo disubstituovanou aminoskupinu), -CONR’R’’ nebo (alky1en )CONR’R’’ (kde znamená R’ a R’’ na sobě nezávisle atom vodíku, skupinu alkylovou, cykloalkylovou, cykloalkylalkylovou, arylovou, aralkylovou, heteroarylovou nebo heteroaralkylovou) s výhodou skupinu acylovou nebo halogenalkylovou, -SO2R (kde znamená R skupinu alkylovou, aminoskupinu, monosubstituovanou aminoskupinu, nebo disubstituoyanou aminoskupinu) nebo -CONR’R’’ (kde znamená R’ a R’ ’ na sobě nezávisle atom vodíku, skupinu alkylovou, cykloalkylovou, cyk1oalkylalkylovou, arylovou, aralkylovou, heteroarylovou nebo heteroaralkýlovou), výhodněji skupinu acetylovou, formylovou, 2,2,2-trif1uorethylovou, aminokarbonylovou, N,N-dimethylaminokarbony1ovou, 2,4-dif1uorfeny1aminokarbony1ovou, N,N-dimethylaminosu!fonylovou, bis(N,N-di methy1aminofosfory1ovou), —morfoii'n^4--yTkěrrboriyi ó\7ólT,~~ morfol i n-4-yl sul fonylovou , nebo 1,4-pyrazin-2-ylkarbonylovou skupinu. S výhodou znamená R² atom vodíku.

Ze shora uvedených výhodných sloučenin obecného vzorce I jsou zvláště výhodnými sloučeniny, jejichž prostorové uspořádání skupin na atomu uhlíku, ke ktrému jsou vázány skupiny R¹ a R², vykazuje stereochemii (R).

Ze shora uvedených výhodných a výhodnějších skupin R¹ , R² a R³, včetně výhodnějších podskupin, jsou ještě výhodnějšími sloučeninami se vzájemnou kombinací skupin, přičemž znamená (i )

R²⁰ atom vodíku, skupinu alkylovou, zvláště atom vodíku nebo skupinu methylovou a nejvýhodněji skupinu methylovou

β © e

• · ·· © »' · · • · · · • · · · · · ·

R²¹ skupinu arylovou, aralkylovou nebo heteroaralkýlovou, zvláště skupinu benzylovou, 4-bifenylmethylovou, 3-(4~bifenyl)propylovou nebo 2-fenylethylovou a především skupinu benzylovou, 4-bifeny1 methylovou nebo pyridin-3-yl-methylovou;

(ii )

R²⁰ a R²¹ spolu s atomem dusíku, na který jsou vázány, vytváří heterocyk1oaminoskupinu substituovanou arylovou nebo heteroarylovou skupinou, výhodněji R²⁰ a R²¹ spolu s atomem dusíku, na který jsou vázány, vytváří piperidinoskupinu nebo piperazinoskupinu, které jsou substituovány v poloze 4 skupinou arylovou nebo heteroary1ovou, přičemž nejvýhodněji je piper idinoskupina popřípadě substituována skupinou 4-chlorfenylovou, 4-bromfenylovou, 4-f1uorfenylovou, 4-methylfenylovou,

4-f1uor-3-met hy1fenylovou, 4-chlor-3-trifluormet hylfenylovou, 4-methoxyfeny1ovou, 3-chloi—4-f1uorfeny1ovou, 3,4-dif1uorfenylovou, 4-(pyridin-4-y1 methoxy)feny1ovou, 4-(pyridin-3-ylmethoxy)fenylovou, 5-ch1orpyridin-2-y1ovou, 5-chlorpyridin-2-yloxyskupinou, skupinou 6-f1uorbenzisothiazol-3-y1ovou, 6-chlorindol-3-ylovou, 5-ch1orindol-1-y1ovou , 5-f1uorindol-3-y1ovou, 4,5, 6,7-t et raf 1 uor i ndol — 3—y 1 dvou nebo 6-f 1 uor i ndol -3-yl ovou , nejvýhodněji skupinou 4-ch1orfeny1ovou, 4-f1uorfeny1ovou, 5chlorpyridin-2-yloxyskupinou, 6-fluorbenzi sot h i azol-3-y1ovou, 4-( pyridin-4-y1 methy1oxy)feny1ovou nebo 6-f1uorbenzisothiazol3-ylovou skupinou; a piperazinoskupina je popřípadě substituována skupinou 4-chlorfenylovou, 4-bromfenylovou, 4-f1uorfeny1ovou, 4-methylfenylovou, 4-f1uor-3-methylfeny1ovou, 4-chlor-3-trifluormethylfenylovou, 4-methoxyfenylovou, 3-chlor-4-fluorfenylovou, 3,4-dif 1 uorfenylovou, 4-(pyridin-4-ylmethoxy)fenylovou, 4-(pyridin3-ylmethyloxy)fenylovou, 5-chlorpyridin-2-ylovou, 6-fluorbenzisothiazol-3-ylovou, 6-chlorindol-3-ylovou, 5-chlorindol-1-ylovou, 5-f1uorindol-3-ylovou, 4,5,6,7-tetraf 1 uorindol-3-ylovou nebo 6-f1uorindol-3-ylovou, nejvýhodněji skupinou 4-chlorfenylovou, 4-f1uorfenylovou, 6-fluorbenzisothiazol-3-ylovou, 4(pyridin-4-ylmethyloxy)fenylovou nebo 6-f1uorbenzisothiazol-3-

Β ΒΒ BB

9 B ·» · * Β Β · B

ylovou skupinou;

iii )

R20 _a R21 spolu s atomem dusíku, na který jsou vázány, vytváří 1 , 2,3,6-tetrahydropyridinový kruh, který je s výhodou substituován v poloze 4 arylovým nebo heteroarylovým kruhem, s výhodou skupinou 4-chlorfeny1ovou, 4-bromfenylovou, 4-f1uorfeny1ovou, 4-methylfeny 1ovou, 4-fluoi—3-methylfenylovou, 4-chlor-3trif1uormethylfeny 1ovou, 4-methoxyfeny1ovou, 3-chlor-4-fluorfenylovou, 3,4-dif1uorfeny1ovou, 4-(pyridin-4-ylmethyloxy)fenylovou, 4-(pyridin-3-yImethy1oxy)feny1ovou, 5-chlorpyridin-2.ylovou, 6-f1uorbenzisothiazol-3-y1ovou, 6-chlorindol-3-ylovou,

5-chlorindol-1-ylovou nebo 6-fluorindol-3-ylovou, nejvýhodněji skupinou 4-chlorfenylovou, 4-f1uorfeny1ovou, 4-f1uor-3-methylfenylovou skupinou; nebo iv)

R²⁰ a R^{2 1} spolu s atomem dusíku, na který jsou vázány, vytváří het erocyk1oami noskupi nu, kt erá j e kondenzována na cykloalkylονου , arylovou nebo heteroary1ovou skupinu.

Výhodnou skupinou jsou sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená R¹ a R² atom vodíku, skupinu alkylovou, arylovou, aralkylovou nebo heteroalkýlovou; R³ skupinu alkylovou, aralkylovou, heteroaralkylovou nebo heteroalkýlovou; a R²¹ skupinu arylovou, aralkylovou nebo heteroaralkylovou. S výhodou znamená R¹ atom vodíku nebo alkylovou skupinu; a R³ aralkylovou nebo heteroaralkylovou skupinu a nejvýhodněji znamená R¹ atom vodíku, methylovou nebo 2-propylovou skupinu; R³ skupinu benzylovou nebo 2-fenylethylovou; R²⁰ atom vodíku nebo skupinu methylovou; a R²¹ skupinu benzylovou nebo pyridin-3-ylmethylovou.

Jakožto příkladné obuvláště výhodné sloučeniny se uvádějí: N-hydroxy-2-(R)-{[4-(4-chlorfenoxy)piperidin-1-sulfonyl].-WTF

ami no}-3-met hy1but yrami d,

N-hydroxy-2-(R)-{[4-(5-chlorpyridin-2-yloxy)piperidin-1-sulfony 1] ami no}-3-met hylbut yrami d,

N-hydroxy-2-(R)-{[4-(4-f1uorfenoxy)pi per i di n-1-sulfonyl]ami no}-3-met hylbutyramid,

N-hydroxy-2-(R)-{[4-(4-chlorfeny1)pi peraz i n-1 - su1fony1]amino}-3~methylbutyramid,

N-hydroxy-2-(R)-{[4-(4-benzyloxyfenyl)piperazin-1-sulfonyl}aminó}-3-methylbutyramid,

N-hydroxy-2-(R)-{[4-(5-chlorpyridin-2-yl)piperazin-1-sulfony 1]ami no}-3-met hy1but yrami d,

N-hydroxy-2-(R)-{[4-(2-fenylbenzoxazol-5-yl )piperazin-1-sulfony 1]amino}-3-methylbutyramid,

N-hydroxy-1-[4-(fenoxy)pi per i di n-1 - su1fony1}pi per i d i n-2-(RS )karboxamid,

N-hydroxy-1-[4-(fenylthio)piperidin-1-su1fonyl]piperidin-2(RS )-karboxamid,

- N-hydroxy-1~[4-(pyridin-4-ylthio)piperidin-1-sulfonyl]piperidin-2-(R)-karboxamid, ____________. N-hydroxy-1 -[-4= U4-cbToťfěnyTypipřerazil·»-1 -su 1 fony 1 }pi per i d i n-2(RS )-karboxamid,

N-hydroxy-1-[4-(4-chlorbenzoyl)piperidin-1-sulfonyl]piperidin2-(R)-karboxamid,

N-hydroxy-1-[4-(6-chlorindol-3-yl)piperidin-1-sulfonyl]pi per i d i n-2-(RS)-karboxami d,

N-hydroxy-1 - [4- (5-f 1 uor i ndol -3-y 1 )pi per i di,n-1 - sul f ony 1 ] piperidin-2-(RS)-karboxamid,

N-hydroxy-4-acet yl-1-[4-(4-chlorbenzoyl)piperidin—1-sulfonyl]piperazin-2-(RS )-karboxamid,

N-hydroxy-2-(R)-3-(R)-{[4-(5-chlorpyridin-2-yloxy)piperidin-1sulfonyl}amino}-3-methylvaleramid,

N-hydroxy-2-(R)-{[4-(5-chlorpyri di n-2-yloxy)pi peridi n-1 sulfonyl]ami no}-4-met hylvaleramid,

N-hydroxy-2-(R)-3-(S)-{[4-(6-chlorpyridin-2-yloxy)pi peridin-1su1fonyl]ami no}-3-met hylvaleramid,

β β ěě » ·

N-hydroxy-2-(R)-{[4-(6-chlorpyridin-2-yloxy)piperidin-1sulfonyl]amino}-4,4-dimethylvaleramid,

N-hydroxy-1-[4-(5-chlorpyridin-2-yloxy)piperidin-1-sulfonyl]piperidin-2-(RS)-karboxamid,

N-hydroxy-1-[4-(5-chlori ndol-3-yl)pi per i di n-1-sulfonyl Jpiper idin-2-(RS)-karboxamid ,

N-hydroxy-1-[4-(5-chlorbenzotriazol-1-y1)piperidin-1-sulfonyl]piper idin-2-(RS)-karboxamid,

N-hydróxy-4-acetyl-1-[4-(6-methylindol-3-yl )piperidin-1sulfonyl]pi perazi n-2-(RS)-karboxamid,

N-hydroxy-1-[4-(4-chlorbenzoyl)piperidin-1-sulfonyl]-4formy1piperazin-2-(RS)-karboxamid,

N-hydroxy-2-(R)-{[4-(5-chlorpyridin-2-yl)piperazin-1-sulfonyl]amino}-4-valéramid,

N-hydroxy-2-(R)-{[4-(5-c'nlorpyridin-2-yl)piperazin-1-sulfonyl]~ amino}-4-methylval éramid,

N-hyd roxy-2-(R)-{[4-(4-kyanofenyl)piperazin-1-sulfonyl]amino}3-methylbutyramid,

N- hydroxy-2-(R)-{[4-(4-chTorfenylaminokarbony!)piperaz i n-1- __

---------su l-f-ony-1-] ami nO-}^ 3=m^rbyTbTTťýrámi d ,

N-hydroxy-2-(R)~{[4~(4-chlorfenyl)piperazin-1-sulfonyl]amino}valérami d,

N-hydroxy-1-[4-(5-chlorpyridin-2-yl)piperazin-1-sulfonyl]pi per idin-2-(RS)-karboxamid,

N-hydroxy-1-[4-(4-chlorbenzoyl)piperidin-1-sulfonyl ]-4-(N,Ndimethylaminokarbonyl)piperazin-2-(R)-karboxamid,

N-hydroxy-4-(N,N-d i met hylami nokarbony1)-1-[4-(4,5,6,7-tetrafluorindol-3-yl)piperidin-1-sulfonyl]piperazi n-2-(R)-karboxami d ,

N-hyd roxy-4-(N,N-di met hylami nosu 1fonyl)-1-[4-(4,5,6,7-tetrafluorindol-3-yl)piperidin-1-sulfonyl]piperazi n-2-(R)-karboxami d,

N-hydroxy-1-[4-(4-chlorbenzoyl)piperidin-1-sulfonyl]-4-(N,Ndimethylami nosu!fonyl)pi perazin-2-(R)-karboxami d,

N-hydroxy-1-[4-(4-chlorbenzoyl)piperidin-1-sulfonyl]-4-(1,4• ·

pyrazin-2-ylkarbonyl)piperazin-2-(R)-karboxamid,

N-hydroxy-1-[4-(5-kyani ndol-3-yl)pi peri di n-1-sulfonyl]-4-(morfoli n-4-y1 karbony 1)piperazin-2-(R)-karboxamid,

N-hydroxy-1-[4-(5-kyan indol-3-yl)piperidin-1-sulfonyl]pi per i di n-2-(R)-karboxami d,

N-hydroxy-1-[4-(4,5,6,7-tetrafluorindol-3~yl)piperidin-1-sulfony1]pi per i di n-2-(R)-karboxymi d,

N-hydroxy-2-(R)-(4-fluorfenyl)-2-{[4-(4-fluorfenyl)-1,2,3,6tetráhydropyridin-1-sulfonyl]amino]acetamid,

N-hydroxy-1-[4-(4-f1uorfeny 1)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-1sulfonyl]piperidin-2-(R)-karboxamid,

N-hydroxy-1-[4-(4-fluorfenyl)piperidin-1~sulfonyl]piperidin-2(R)-karboxami d,

N-hydroxy-1-[4-(4-f1uorfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-1sulfonyl]-4-(2,2,2-trifluorethylpiperazin-2-(R)-karboxamid,

N-hydroxy-1-[4-(4-f1uorfenyl)piperidin-1-sulfonyl]-4-(2,2,2trifluorethylpiperazin-2-(R)-karboxamid,

N-hydroxy-1-[4-(4-f1uorfenyl)piperidin-1-sulfonyl]-4-(morfoli n-4-yl karbony 1 )pi peraz i n-2-( R)-karboxami d , ___N-hydroxy-1-[4-( 4=f Ťo orf ený 1 )ρTpěrTď in-1-sulfonyl]-4-(morfo1 i n-4-ylsulfonyl)piperazin-2-(R)-karboxamid,

N-hydroxy-1-(4-(4-f1uorfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-1sulfonyl]-4-(morfolin-4-ylsulfonyl)piperazin-2-(R)-karboxami d,

N-hydroxy-4-(N,N-dimethylaminosu!fonyl)-1 -[4-(4-f 1 uorfenyl)piperídin-1-su1fonyl]pi perazi n-2-(R)-karboxami d,

N-hydroxy-4-(N,N-di met hylami nosu!fonyl)-1-[4-(4-f1uorf eny 1)-1,2,3,6-t et rahydropyri di n-1-sulfonyl]piperazin-2-(R)karboxami d,

N-hydroxy-4-[bi s(N,N-dimet hylaminofosforyl)]-1-[4-(4-fluorfenyl)-1,2,3,6-t et rahydropyri di n-1-sulfonyl]piperazin-2-(R)karboxami d,

N-hydroxy-4-[bi s(N,N-di met hylami nofosfory1)]-1- [4-(4-f1uorfenyl)piperidin-1-sulfonyl] pi perazi n-2-(R)-karboxamid,

N-hydroxy-4-(N,N-dimethylami nokarbony1)-1-[4-(4-f1uorfenyl)-1,x_3_9_=_ • * »· 9 6 9 9 9 9 9 9 9 • · · 9 9 9 9 9 9

999 99 99 999 999 βύΓ“^ίΓ'^ι”’^: 999^999 ~~~ ··

2,3,6-t et rahydropyri di n-1-su1fony 1]pi peraz i n-2-(R)-karboxamid,

N-hydroxy-4-(2,4-di f1uorfeny1aminokarbony1)-1 -[4-(4-f1uorfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyperidin-1-sulfonyl]piperazin-2(R)-karboxamid,

N-hydroxy-4-(N,N-dimethylaminokarbony1)-1 -[4-(4-f1uorfeny1)piperidin-1-sulfonyl]piperazin-2-(R)-karboxamid,

N-hydroxy-4-(N,N-di met hylami nokarbony1)-1-[4-(4-fluorfenyl)-3oxopiperazin-1-sulfonyl]piperazin-2-(R)-karboxamid,

N-hydroxy-4-(N,N-di methylami nokarbony!)-1-[4-(4-fluorfenyl)-3oxopiperidin-1-sulfonyl]piperazi n-2-(R)-karboxamid,

N-hyd roxy-4-(N ,N-d i met hylami nokarbony1)-1-[4-(4-f1uorfenyl)-5hyd roxy-1,2,3,6-tetrahydropiperidin-2-(R)-karboxamid,

2-[benzyl-(benzylmethylami nosu 1fony 1)ami no]oct ová kyselina, 2-(R)-{benzy1 -[(4-bí fenylmet hy1)met hy1ami nosu!fonyl)]ami no}-3methylmáselná kyselina,

2-(R)-{[4-(4-chlorfenyl )piperidin-1-sulfonyl)]ami no}propi onová kysel i na,

2-(R)-{[4-(5-chlorpyri di n-2-y1oxy)pi per i di n-1 -sulfonyl)]_______amino}-3-met hylmáselná kysel i na,

-[4-(6-f1uorbenz i sothiazol-3-yl)piperidin-1-sulfonyl]piperidin-2-(R)-karboxylová kyselina,

1-[4-(6-chlorihdol-3-yl)piperidin-1-sulfonyl]piperidin-2-(R)karboxylová kyselina,

1- [4-(6-chlorfenyl)piperidin-1-sulfony1]-4-(N,N-di met hylami nokarbony 1 )pi perazi n-2-(R)-karboxy 1ová kyselina,

4-(N,N-di met hylami nokarbony1)-1-[4-(4-fluorfenyl)piperidin-1su1fony1]piperazin-2-(R)-karboxylová kyselina,

2- (R)-{[4-(4-chlorfenyl)pi perazin-1-sulfony1]amino}propi onová kysel i na,

2-(R)-{[4-(4-fluorfenyl)piperazin~1-sulfonyl]ami no}octová kysel i na,

2-(R)-{[4-(4-chlorfeny1)piperazin-1-sulfonyl]ami no}octová kyselina,

2-(R)-{[4-(pyridin-4-ylmethyloxyfenyl )pi perazi n-1-sulfonyl]-

amino}3-methylmáselná kyselina,

6-benzyloxykarbony 1amino-2-(R)-{[4-(5-chlorfenyl)piperazin-1sulfonyl}aminojhexanová kyselina,

2~(R)-{[4-(4-fluorfenyl )-1, 2,3,6-t et rahyd ropyr i di n-1sulfonyl]ami no}-3-met hylmáselná kyselina,

N-hydroxy-2-(R)-{[4-(4-fluorfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin1-sulfonyl]amino}-3-methylbutyramid,

N-hydroxy-2-(R)-{[4-(4-fluorfenyl)-1,2,3,6-t etrahydropyridin1-sulfonyl}ami no}-3,3-dimet hylbut yrami d,

-[4-(4-f1uor-3-met hylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-1sulfonyl}pi peri di n-2-(R)-karboxylová kysel i na,

-[4-(3-chlor-4-f1uorfeny1)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-1su1fonyl}piperidin-2-(R)-karboxylová kysel i na,

1-[4-(4-fluorfenyl)-1,2,3,6-tetrahyd ropyri din-1-sulfonyl}-4(N,N-dimethylami nokarbony1)piperazin-2-(R)-karboxylová kysel i na,

1-[4-(4-fluorfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-1-sulfonyl]-4(N,N-dimethylaminosulfonyl)piperazin-2-(R)-karboxylová kyselina,

N-hydroxy-1-[1,2,3,4-tet rahydt ο-β-karbolin-2-sulfonyl}pi per i di n-2-(R)-karboxamid,

N-hydroxy-4-(N,N-dimet hy lami nokarbony1)-1-[7-f1uor-1,2,3,4t et rahydro-p-karbolin-2-sulfonyl]piperazin-2-(R)-karboxami d,

N-hydroxy-4-ami nokarbony1-1-[4-(4-chlorbenzoyl)piperidin-1sulfonyl]piperazin-2-(R)-karboxamid,

N-hydroxy-1-[4-(5-f1uorindol-3-yl)piperidin-1-sulfonyl }-4formy1piperazin-2-(R)-karboxamid,

N-hydroxy-4-acet yl-1-[4-(5-f1uorindol-3-yl)piperidin-1-sulfonyl]piperazin-2-(R)-karboxamid,

N-hydroxy-4-(N,N-di met hylami nokarbony1)-1-[4-(5-f1uori ndol-3yl)piperidin-1-sulfonyl]pi perazi n-2-(R)-karboxamid,

N-hydroxy-4-t erc.-butylami nokarbony1-1-[4-(5-f1uori ndol -3yl)piperidin-1-sulfonyl]piperazi n-2-(R)-karboxami d,

N-hydroxy-1-[4-(4-f1uor-3-met hylfenyl)-1,2,3,6-tet rahydropyridin-1-sulfonyl]piperi di n-2-(R)-karboxami d,

'«rt;

·· eí • ♦ · · • · · · • · · e · · · • Φ φφ

N-hydroxy-1-[4-(4-chlorfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-1sulfonyl]-4-N,N-dimethylaminokarbony!)piperazin-2-(R)-karboxami d,

N-hydroxy-N-met hyl-4-(N,N-di met hylaminokarbonyl)-1 -[4-(4f1uorfeny1)-1,2,3,6-tet rahydropyri di n-1 -sul feny!]pi peraz i n2- (R )-karboxami d,

N-hydroxy-1-[4-(5-kyanindol-3-yl)piperidin-1-sulfonyl]-4(2,2,2-trifluorethyl)piperazin-2-(R)-karboxami d,

Jakožto další jiné výhodné sloučeniny se uvádějí:

N-hydroxy-1—[4—(4-f1uorfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-1sulfonyl]-4-(morfolin-4-ylkarbony!)piperazin-2-(R)-karboxamid,

N-hydroxy-1-[4-(4-f1uorfeny1)-1, 2,3,6-t etrahydropyri di n-1 sulfonyl]-4~(terc.-butoxykarbonyl)piperazin-2-(R)-karboxamid,

N-hydroxy-2-(R)-{[4-(4-f1uorfeny1)-1 ,2,3,6-t et rahydropyri di n1-sulfonyl]amino}-2-cyklohexylacetamid,

N-hydroxy-2-(R)-{(pyri di n-3-ylmethy1)-[4-(4-fluorfenyl)1,2,3,6-t et rahydropyr ýd i n-1 - sulfonyl]ami no)-2-(4-f1uor-— — fenyl)acet amid,

N-hydroxy-2-(R)-{[4-(4-fluorfenyl) -1,2,3,6-tetrahydropyridin1-sulfonyl]amino}-3-(S)-hydroxybutyramid,

N-hydroxy-1-[4-(4-fluorfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin1-sulfonyl]-4-(S)-hydroxypiperidin-2-(R)-karboxamid,

N-hydroxy-2-(R)-{[4-(4-fluorfenyl)~1,2,3,6-tetrahydropyridin1- sulfonyl]ami no}—2—(4-hydroxyfenyl)acet amid,

N-hydroxy-2-(R)-{[4-(4-f1uorfenyl)piperidin-1-su1fonyl]amino]2- (4-hydroxyfenyl)acetamid,

N-hydroxy-2-(R)-{[4-(4-fluorfenyl)-1,2,3,6-tet rahydropyri d i n1-su1fonyl]ami no]-4-methylval érami d,

N-hydroxy-2-(R)-{[4-(4-fluorfenyl)-1,2,3,6-t et rahydropyri di n1-sulfonyl]ami no)-3-fenylpropi onami d,

N-hydroxy-2-(R)-{[4-(4-fluorfenyl)-1,2,3,6-tet rahydropyri di n1-sulfonyl]ami no}-3-(4-hydroxyfenyl)propionamid,

N-hydroxy-2-(R)-{[4-(4-f1uorfeny1)-1 ,2,3,6-t et rahydropyri di n-

1-su1fonyl]ami no}-3-(S)-methylval érami d,

N-hydroxy-1-[4-(4-fluorfenyl)-1, 2,3,6-tetrahydropyridin1-sulfony 1]-4-N-met hylami nokarbony1)pi perazi n-2-(R)karboxami d,

N-hyd roxy-2-(R)-{[4-(4-fluorfenyl)-1,2,3,6-t et rahydropyri di n1-sulfonyl]amino}valeramid,

N-hydroxy-2-(R)-{[4-(4-f1uorfeny1)-1,2,3,6-t et rahydropyridin1-su1fonyl]ami no}-4~pent enami d,

N-hydroxy-2-(R)-{[4-(4-fluorfenyl)-1,2,3,6-t et rahydropyri di n1-sulfony1]ami no}-3-(t hi en-2-y1)propionami d,

N-hydroxy-2-(R)-{[4-(4-f1uorfeny1)-1,2,3,6-tet rahydropyri di n1-sulfonyl]amino}-4-methylthiobutyramid,

N-hydroxy-2-(R)-([4-(4-fluorfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin1-sulfonyl]amino}-3-terc.-butoxypropi onamid,

N-hydroxy-2-(R)-{[4-(4-f1uorfeny1)-1,2,3,6-tetrahydropyridin1-sulfony 1]ami no}-3-benzy1oxypropi onami d,

N-hyd roxy-1-[6-f1uor-1,2,3,4-tet rahydro-p-karboli n-2-sulfonyl]piperidin-2-(R)-karboxylová kyselina,

N-hydroxy-2-(R)-{[1,2,3,4-tet rahydro-p-karbolin-2-sulfonyl]aminojpropionováj^ysel ina,-----------.--------------------------—Ň-hydroxy-2-(R)-{(pyri di n-2-ylmethy1)-[1,2,3,4-t et rahydro-pkarbol in-2-sulfonyl]aminojpropionová kyselina,

N-hydroxy-2-(R)-{[4—(4-f1uorfeny1)-1,2,3,6-tet rahydropyri din-1-sulfony1]amino}-4-methy1 valerová kyselina,

N-hydroxy-2-(R)-{[4-(4-fluorfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-1-sulfonyl]ami no}-3-(R)-methylval érami d.

Representativní sloučeniny podle vynálezu jsou uvedeny v následující tabulce (ve sloupci charakterizujícím NR^2OR²¹ znamená + sůl; v předposledním sloupci, kde jsou uvedeny teploty tání ve °C, avšak znamená ++ bouřlivý var, +++ teplotu za rozkladu a o skutečnost, že sloučeninou je kapalina; v celé tabulce v pojmenování skupin ph znamená f.

O

I. Sloučeni ny R^{1 1} a R¹2 = μ obecného vzorce I, kde R² = H, R1° = _NRi 1_0R12 a ostatní symboly mají v tabulce uvedený význam

GPD #	Stereo- chemíé'	R1	R3	\TD20D2l . -NR R = hetero- cvkoamino	' °C	Hmot. spekt.
1	2(2?)	2-propyl	benzyl	piperidino	80,6-85,7	370 M+H
2		H	benzyl	morpholino		329 M+
3		H	benzyl	4-methoxy- piperidino		357 M+
4		H	benzyl	4-(4-chlorophenyl)- piperazino	75,6-76,9	439 M+H
5		H	benzyl	4-chloropiperidino		362 M+H
6		H	benzyl	4-phenoxy- piperidino		420 M+H
7		H	pyridin-3— ylmethyl	4-(4-chlorophenyl)piperazino. TFA1	159,2- 159j5
440 M+H
8		H	H	4-(4-chlorophenyl)- piperazino	151,3- 152,1	348 M+
9		H	benzyl	4-(4-trifluoro- methylphenyl)- piperazino	49,7-51,4	472 M+
10		H	benzyl	4-phenylpiperazino. tfa '	45.1-72.9 ř 1	405 M+H
11		H	benzyl	4-(4-methoxyphenyl)piperazino. TFA* .	46,4-67,5	435 M+H
12		H	benzyl	4-(4-fluoro- phenyl)piperazino. TFA*	126,7- 127,3	422 M+

^zLA

13		H	benzyl	4-(pyridin-4- yl)piperazino	87,5- 122,5	405 M+
14	2(7?)	methyl	benzyl	4-(4-chIorophenyl)- piperazino	76,7-79,8	453 M+H
15 J		H	methyl	4-(4-chlorophenyl)piperazino. TFA * salt	141,2- 143.2	363 M+H
16		H	2-methoxy- ethyl	4-(4-chlorophenyl)piperazino. TFA*	54,1-57,7	406 M+
17		H	benzyl	4-(4-methylphenyl)piperazino. TFAÍ .	130,2- 131,1	419 M+H
18		H	benzyl	4-cyklopentylpiperazino. TFA’*'	156,2- 156,8	397 M+H
19		H	benzyl	4-(4-chloro- phenoxy)piperidino	39-47,7	454 M+H
20	2(7?)	methyl	H	4-(4-chIorophenyl)- piperazino	143	362 M+
.21	2(7?) -	methyl-------	H	4-(4-chlorophenyI)- 4* piperazino.TFA	99-101	363 M+H
22	2(5)	methyl	H	4-(4-chlorophenyl)- piperazino		363,1 M+H
23	2(7?5)	methyl	H	4-(4-chlorophenyl)- piperazino	75	363,2 M+H
24		H	pyridin-3- ylmethyl	4-phenoxy- piperidino.TFA	127,5- 128,9	421 M+H
25		H	H	4-(4-fluorophenyl)- + piperazino.TFA ?.	51-54	333 M+H
26		H	H	4-phenylpiperazino. TFA* '	123,1- 126,1	315 M+H
27		H	H	4-(4-methoxy- phenyl)piperazino .TFA*..'.	119,4- 120,9	343 ΜΗ

·· ·· ; « e e > 9 9 9 » · · · ·

9

9 9 9 ··>-♦»·

99

9 9 9 β 9 ·

999 999

9

28		H	H	4-(4-methyl- phenyl)- •í- piperazino.TFA.	62-76	329 M+H
29		H	H	4-(4-trifluoro- methylphenyl)- piperazino	144-145	383 M+H
30		H	H	Zl-nViAnr>V5/_ . r**w**vzxj piperidino	i 1 n i i a 1	M+H
31		H	H	4-(4-ethoxy- phenyl)pip>era- zino.TFA.	56-61 5	359 M+H
32		H	H	4-(2-chloro- phenyl)piperazino	165- 165,5	347 M-H
33		H	H	4-(3-chloro- phenyl)piperazino	138,1- 138,6	348 M+
34		H	H	4-(4-ni tropheny 1)piperazino		358 M-H
35		H	H	4-(4-benzyIoxy- phenyl)piperazino	162 ++	419 M-H
36		H	H	4-(4-phenoxy- phenyl)piperazino	131 +	407 M+H
37~		H	H	4-(4-cyanophenyl)- piperazino	155- 155,5	340 M+H
38		H	H	4-(4-biphenyl)- piperazino		391.2 M+H
39		H	H	4-(3-methoxy- phenyl)piperazino	134,1- 134,9	345 M+H
40		H	H	4-(3-trifluoro- methylphenyl)- piperazino	110,9	382 M+
41	2(RS)	ethyl	H	4-(4-chlorophenyl)- piperazino		376 M+
42		H	H	4-(pyridin-2- yl)piperazino	75,1	316 M+H

• ·

43		H	H	4-[4-( 1,1,2,2- tetrafluoroethoxy- phenyl)-piperazino	115- 117.1 1	429 M-H
44	2(RS)	«-butyl	H	4-(4-chlorophenyl)- piperazino	156- 156,4	404 M+
45		H	H	4-(3-phenoxy- Dhenvl)uÍDerazino	126,5 **	405 M-H
46		H	H	4-(3-benzyIoxy- phenyl)piperazino	129-130	421 M+H
47		H	H	4-(pyrimidin-2- yl)piperazino	144-145	316 M+
48	2(R)	methyl	H	4-(5-chloropyridin- 2-yl)piperazino	102 * r	363 M+
49	2(2?)	methyl	H	4-phenoxy- piperidino	55-62	344.1 M+H
50	2(2?)	2-propyl	H	4-(5-chloropyridin- 2-yl)piperazino	146,7- 147	392,1 M+H
51	2(2?)	2-propyl	H	4-(4-chlorophenyl)- piperazino	154zl- 154,8	391,1 M+H
52	2(2?)	rert-butyl	H	4-(4-chlorophenyl)- piperazino	185-186	405 1 M+H
53		H	H	4-(pyridin-3- yl)piperazino	179,3- 179,6	316 M+H
54		H	H	4-(5-trifluoro- methylpyridin-2- yl)-piperazino	145,2- 145,5	384 M+H
55	2(2?)	methyl	H	4-(4-benzyloxy)- piperidino	68-71	358,1 M+H
56	2(2?)	methyl	H	4-(3-phenylpropyl- oxy)piperidino	89-93^5	386,1 M+H
57	2(2?)	methyl	H	4-(4-chloro- phenoxy)piperidino	93-94	378,1 M+H
58	2(2?)	methyl	H	4-(5-trifluoro- methylpyridin-2- yl)-piperazino	121;3- 121,7	398 M+H

59	2(7?)	2-propyl	H	4-(4-chloro- phenoxy)piperidino	139,2- 139,6	406.1 M+H
60	2(7?)	2-propyl	H	4-(5-trifluoro- methylpyridin-2- yl)-piperazino	158,3- 158,8	426,1 M+H
61	2(7?)	rertj-butyl	H	4-(5-chloropyridin- 2-yl)piperazino	218,4- 218,6	405 M+H
62	2(7?)	(1-methyl- 1-methyl- thio)ethyl	H	4-(4-chlorophenyl)- piperazino	158,5- 159,6
63		H	3-phenyl- propyl	4-(pyridin-2- yl)piperazino	58-59,5	434,1 M+H
64		H	3-phenyl- propyl	4-(pyridin-3- yl)piperazino	64-65	434.1 M+H
65	2(7?)	methyl	H	4-(benzylamino- jkarbonyl)piperidino	85,9-87,9	385,1 M+H
66	2(7?)	methyl	H	4-[(4-chlorobenzyl- amino£arbonyl)- methyl]-piperidino	86,6-88,3	433,2 M+H
67	2(7?)	methyl	H	4-(4-chlorobenzoyl)- piperidino	77,4-79,7	390 M+H
68	2(7?)	methyl	H	4-(4-chlorobenzyl- karbonyl)piperazino	81,5-82,4	405^1 M+H
69	2(7?)	methyl	H	4-(4-chlorobenzoyl)- piperazino	107.9 + **	391,1 M+H
70		H	H	4-(phenylamino)piperidino .TFA	55,8-57,2	329 M+H
71	2(7?)	methyl	H	4-(benzyl)- piperidino	73 + *	342,2 M+H
73	2(7?)	methyl	H	4-(3-chloro- phenoxy)piperidino	90 + +	378,1 M+H
74	2(7?)	2-propyl	H	4-(4-benzyloxy- phenyl)piperazino	149-156	463 M+H

1:48

• · ·

75	2(7?)	2-propyl	H	4-(4-biphenyl)- piperazino	150,5	433,2 M+H
76	2(7?)	(1-methyl- 1-methyl- thio)ethyl	H	4-(4-chloro- phenoxy)piperidino	116.5- j 117,2
77	2(7?)	methyl	H	4-(4-chlorophenyl- fhiróni r»prídir»/-> Wlk/Wl AUlilV	114	392 X
78	2(7?)	2-propyl	pyridin-3- ylmethyl	4-(phenoxy)- piperidino	128.9 ** /	463,1 M+H
79	2(7?)	2-propyl	H	4-(phenoxy)- piperidino	65,8 * *	372,2 M+H
80	2(7?)	H	2-phenoxy- ethyl	4-(pyridin-4- yl)piperazino		436,1 M+H
81	2(7?S)	benzyloxy- methyl	H	4-(5-chloropyridin- 2-yl)piperazino	82-89,7	470,1 M+H
82	2(7?5)	phenyl- ethyl	methyl	4-(5-chloropyridin- 2-yl)piperazino	145,9- 146,8	468,1 M+H
83	2(7?)	2-propyl	pyridin-3- ylmethyl	4-(5-bromopyridin- 2-yl)piperazino		527,1 M+H
84	2(7?)	2-propyl	H	(4-benzyl-4- hydroxy)piperidino	136,1- 139	386 M+H
85	2(7?)	benzyl	H	4-(4-chlorophenyl)- piperazino	167-168	439 M+H
86	2(7?)	2-propyl	H	4-[4-(pyridin-3- ylmethyloxy)phenyl ]-piperazino	177,5- 177,8	464,1 M+H
87	2(7?)	methyl	H	4-[l-(phenyl)- hydroxymethyl]- piperidino	91,9-94,4	358 M+H
88		H	H	4-(4-nitrophenyl- amino)piperidino		374 M+H
89		H	2-phenoxy- ethyl	4-(pyridin-2- yl)piperazino	134- 134,6	436,1 M+H
90	2(7?5)	benzyloxy- methyl	methyl	4-(5-chloropyridin- 2-yl)piperazino		484,1 M+H

• Β • · ~z_A9_=Β ·· BB

91	2(7?5)	2-phenyl- ethyl	H	4-(5-chloropyridin- 2-yl)piperazino	125,5- 128,1	454 M+H
92	2(7?)	2-propyl	H	4- (2-methylpyridin- 5- yloxy)piperidino	77^	386 M+
93	2(7?)	phenyl- thiomethyl	H	4-(4-chloro- benzoyl)piperidino		498 M+H
94	2(7?)	methyl	ethyl	4-(4-chloro- benzoyl)piperidino		418 M+H
95		H	H	4-phenylpiperidino	147,3- 147,6	314 M+H
96	2(7?)	2-propyl	H	4-{4-[(pyridin-4ylmethyloxy)phenyl]} -piperazino	171,8- 172,1	464,1 M+H
97	2(7?)	methyl	H	4-benzoylpiperidino	94,2- 102,9	356 M+H
98	2(7?)	2-propyl	H	4-benzoyIpiperidino	.187,2- 187,6	383 M+
99	2(7?)	methyl	pyridin-3- ylmethyl	4-(4-chloro- benzoyl)piperidino		481 M+H
100	2(7?)	2-propyl	H	4- (5-chloropyridin^2-yloxy)piperidino—	97-98,4	407 M+H-----
101	2(7?)	phenyl- thiomethyl	H	4-(4-bromo- phenoxy)piperidino		530 M+H
102	2(7?)	benzyl- thiomethyl	H	4-(5-chloropyridin- 2-yl)piperazino	86-86,7	486,1 M+H
103	2(7?)	4-hydroxy- benzyl	H	4-(5-chloropyridin- 2-yl)piperazino	142	456,1 M+H
104	2(7?)	2-propyl	pyridin-3- ylmethyl	4-(4-bromo- phenoxy)piperidino	143-146	541 M+H
105	2(7?)	2-propyl	3-(pyridin- 3-yl)propyl	4-(4-bromo- phenoxy)piperidino		569 M+H
106	2(7?)	phenyl- thiomethyl	H	4-(5-chloropyridin- 2-yl)piperazino		472 M+H
107	2(7?)	methyl	H	4-(4-fluoro- benzoyOpiperidino	148,1- 148,4	374 M+H

e e

108	2(RS)	2-propenyl	H	4-(5-chloropyridin- 2-yl)piperazino	59,8	390,1 M+H
109	2(7?)	2-propyl	H	4-(4-bromo- phenoxy)piperidino		450,06 M+H
110	2(7?)	phenyl- thiomethyl	methyl	4-(4-chloro- benzoyl)piperidino		512;1 M+H
111	2(7?)	2-propyl	H	4-{4-[(pyriain-2yl)methyloxy]phenyl} -piperazino	124,2- 128,5	464 M+
112	2(7?)	methyl	H	4-(4-methyI- benzoyl)piperidino	172,4 **	370 M+H
113	2(7?)	2-propyl	H	4-[4-(pyrídin-3- yl)phenoxy]- piperidino	108,1- 131	449 M+H
114	2(7?)	pyridin-2- ylthio- methyl	H	4-(5-chloropyridin- 2-yl)piperazino	97,8	473.08 M+H
115	2(7?)	methyl	3-phenyl- propyl	4-(4-chloro- benzoyl)piperidino		508 M+H
116	2(7?)	methyl	H	4-(4-methoxybenzoyl)piperidino ,	184,5	386 M+H
117	2(7?)	thiophen- 2-ylthio- methyl	H	4-(5-chloropyridin- 2-yl)piperazino	92,5-94f5	478 M+H
118	2(7?)	methyl	2-N,N- dimethyl- amino-ethyl	4-(4-chloro- benzoyl)piperidino		461 M+H
119	2(7?)	methyl	H	4-(4-ehloro- phenylsulfonyl)- piperazino	180,5- 180,9	427 M+H
120	2(7?)	2-propyl	H	4-(benzthiazol-2- yl)piperazino	146-148	414.1 M+H
121	2(7?)	benzylthio- methyl	methyl	4-(4-chloro- benzoyl)piperidino		526 M+H

• · β « « · · · · · • · β e β e ·· ··· • · · · · · ··· • · ··· · · · · ··· ··

122	2(7?)	2-propyl	methyl	4-(4-chloro- benzoyl)piperidino	68,9
123	2(7?)	2-propyl	methyl	4-(benzoxazol-2- yl)piperidino	78,5-80	411 M+H
124	2(7?)	2-propyl	H	4-(benzoxazol-2- yl)piperazino	175,2- 176,3	398 M+H
125	2(5)	methyl	H	4-(4-chloro- benzoyl)piperidino	201,2- 201,8
126	2(7?)	2-propyl	H	4-[4-(imidazol-l- yl)phenoxy)- piperidino	89.,2 +	438,1 M+H
127	2(7?)	methyl	H	4-(4-chlorophenyl)- 4-hydroxy- piperidino	75-77,5	378 M+H
128	2(7?)	2-propyl	H	4-(chtinolin-6- yloxy)piperidino	112-142	423,1 1 M+H
129	2(7?)	2-propyl	H	4-phenylpiperidino	154,9- 155,1	356,1 M+H
130	2(7?)	methyl	H	4-(benzoxazol-2- yl)piperidino	136	369?1 M+H
131	2(7?)_	2-propyl	H	4-(benzimidazol-2- . yl)piperidino	143,7	396,1------ M+H
132	2(7?)	methyl	H	4-(4-fluoro- phenylamjnofcLr- bonyl)-piperidino	104,4- 110(4	389,1 M+H
133	2(7?)	2-propyl	H	4-[4-phenyl- imidazol-2- yljpiperidino	141- 142,3	422 M+H
134	2(7?)	2-propyl	H	4-(4-chloro- benzoyl)piperidino	181- 182,5	418 M+H
135	2(7?)	methyl	H	4-phenylpiperidino	147,9- 148,3	328 M+H
136	2(7?)	2-propyl	H	4-[5-phenylthiazol- 2-yl]piperidino	120- 122,1	439 M+H

137	2(7?)	tórř-butyl	H	4-(5-chloropyridin- 2-yloxy)piperidino	235- 235,2	405 M+H
138	2(2?)	2-propyl	H	4-(benzoxazol-2- yl)piperidino	107- 109,5	397.2 ) M+H
139	2(2?)	methyl	H	4-(2,3,4,5,6- pentamethylbenzoy I)-piperidino	128-132	426,2 M+H
140	2(2?)	benzylthio methyl	H	4-(4-chloro- benzoyl)piperidino		512 M+H
141	2(2?)	methyl	H	4-(5-fluoroindol-3- yl)piperidino		384 M+H
142	2(2?)	methyl	H	4-(6-fluorobenz- isoxazol-3-yl)- píperidino		387 M+H
143	2(2?)	methyl	H	4-(4-chloro- benzoyloxime)- piperidino	109,3- 131,3	405 M+H
144	2(2?)	methyl	H	4-( 1 -benzimidazol2-one)piperidino ·		384 M+H
145	2(2?)	methyl	H	4-(2,4-difluorobenzoyl)pipending.		392.1 .M+H
146	2(2?)	methyl	H	4-(4-chlorophenyi- sulfonyl)piperidino	158- 158,3
147	2(2?)	methyl	H	4-{[2-(4-chloropheny 1)-1,3- dioxolan-2- yl]} piperidino	154,9- 155,4	434 M+H
148	2(2?)	methyl	H	4-[4-(phenoxy)- benzoyl]piperidino	202-205	448 M+H
149	2(2?)	methyl	H	4-(3-chloro- benzoyl)piperidino		390,4 M+H
150	2(2?)	methyl	H	4-(4-fluoro-3- methylbenzoyl)- piperidino		388,2 M+H

I

151	2(/?)	methyl	H	4-(4-trifluoro- methylbenzoyl)- piperidino		424,2 M+H
152	2(/?)	methyl	H	4-(3-methyl- benzoyl)piperidino	115-116	370 M+H
153	2(/?5)	3-phenyl- propyl	H	4-(5-chloropyridin- 2-yI)piperazino	123,3- » /1 A	468 M+H
154	2(/2)	methyl	H	4- (benzimidazol-2yDpiperazino	108	369 M+H
155	2(/2)	methyl	H	4-[l-(4-chloro- phenyl)hydroxy- methylj-piperidino	101.3- 103,6	392 M+H
156	2(/2)	methyl	H	4-(thiophen-2-yl- fc(arbonyl)piperidino	107,ΙΙ 07,9	362 M+H
157	2(/?)	methyl	H	4-(benzothióphen2-ylcarbonyl)- . piperidino	100,1- 111,1	412 M+H
158	2(/2)	methyl	H	4-[(4-chloro-3- trifluoromethyl- benzoyl)-piperidino	95,5-98	458/ M+H
159	2(/2)	methyl	H	4-{[methyI-(4-		420,2
M+H
		chlorophenyl)]- amino-karbonyl}- piperazino
160	2(/?)	methyl	H	4-(4-í^rfrbutyl- benzoyl)piperidino	79-84	412 M+H
161	2(/2)	methyl	H	4-(2-methyl- benzoyl)piperidino	75-79	370 M+H
162	2(2?)	methyl	H	4-(4-phenyl- benzoyl)piperidino	100 * +	432 M+H
163	2(R)	methyl	H	4-(benzothiophen- 3-yl)piperidino		384 M+H
164	2(2?)	methyl	H	4-(morpholin-4-yl- karbonyl)piperidino	88.5-93.5	365 M+H

i

165	2(7?)	methyl	H	4-(6-chloroindol-3- yl)piperidino	95 + ή o 115.'	401 M+H
166	2(7?)	methyl	H	4-(5-methyIindol-3yl)piperidino	105 15θ	381 M+H
167	2(7?)	methyl	H	4-(6-methyiindoI-3 ybpiperidino	115-124	381,1 M+H
168	2(7?)	methyl	H	4-(5-fluoro-l- methylindol-3-yl)- piperidino		399 M+H
169	2(7?)	methyl	H	4-(4-methylsul- fonylbenzoyl)- piperidino	88 *+	434 M+H
170	2(7?)	2-propyl	H	4-(2-phenyl- benzoxazoI-5-yl)- piperazino	165,7- 166	474 M+H
171	2(7?)	methyl	H	4-(4-chloro- methylthiobenzoyl)- piperidino	95	436 M+H
172	2(7?)	methyl	H	4-(4-methylthio-____		402
------,				benzoyl)piperidino		M+H
173	2(7?)	methyl	H	4-(benzylŘarbonyl). piperidino	61-65	370,1 M+H
174	2(7?)	methyl	H	4-(pyridin-2-yl- terbonyl)piperidino .HC*	155	357 M+H
175	2(7?)	methyl	H	4-(pyridin-3ylcarbonyl)piperidino. HCl	137-147	357,12 M+H
176	2(7?)	methyl	H	4-(indoI-3- yl)piperidino	163,3- 164,1	367,.2 M+H
177	2(7?)	methyl	H	4-(4-chloro- phenylamino^ar- bonyl)-piperazino		406,09 M+H

-55.

♦ · íí ► · e e > e c t

• · · ··

178	2(2?)	terr-butyl	H	4-(5-bromopyridin- 2-yl)piperazino	144- 146,5	452 M+H
179	2(2?)	2-propyl	H	4-(4-fluoro- phenoxy)piperidino	74,3-75,3	390 M+H
180	2(2?)	methyl	H	3-(4-chloro- benzoyl)piperidino	89-93,5	390 M+H
181	2(2?)	methyl	H	4-(pyndin-4-yikarbony 1 )piperidino .HCl .	. + ΐ 103	357,12 M+H
182		H	H	4-phenylpiperidino	160-162	378,1 M+H
183	2(2?)	2-propyl	H	4-(6-chloropyridin- 2-yloxy)piperidino	81-96	407,1 M+H
184	2(2?)	methyl	H	4-(naphth-2- yl)piperidino	160-162	378^1 M+H
185	2(2?)	2-propyl	H	4-(4-chlorophenyl)- piperidino	154,3- 154,8	389 M+
186	2(2?)	fórf;butyl	H	4-[5-(thiophen-2- yl)pyridin-2-yl]- piperazino	1.51,5- 152,5	454 M+H
187	2(2?)	2-propyl	H	4-(6-methy lpyridin2-yloxy)piperidino	147,4-_____ 148,9	382. M+H
188		H	H	4-(4-chloro- benzoyl)piperidino		376 M+H
189	2(2?)	íerf-butyl	H	4-(4-chioro- benzoyl)piperidino	171,6- 172,1	432 M+H
190	2(2?)	2-propyl	H	4-(4-chloro- phenylthio)- piperidino	117,9- 119,8	421 M+
191	2(2?)	2-propyl	H	4-(6-chloroindol-3- yl)piperidino	lišili 5,4	429 M+H
192		H	3-methyl- butyl	4-phenylpiperidino		383 M+H
193	2(2?S)	H	2-phenoxy- ethyl	4-phenylpiperidino		433 M+H

9 9 9 9 • 999 9

9 β 9 • 9 ··· 9 9

194	2(7?S)	H	methyl	4-phenylpiperidino		327 M+H
195	2(RS)	H	2-methoxy- ethyl	4-phenylpiperidino		371 M+H
196	2(7?5)	H	2-N,N- dimethyl- aminoethyl	4-phenylpiperidino
197	2(7?)	l-(7?)- methyl- propyl	H	4-(5-chloropyridin- 2-yloxy)piperidino	132,3- 133,1	421 M+H
198	2(7?)	1-(5)-(ίβΓζ- butoxy)- ethyl	H	4-(5-chloropyridin- 2-yloxy)piperidino	149,6- 153,3	465,2 M+H
199	2(7?)	2-methyl- propyl	H	4-(5 -c hloropyridin2-yloxy)piperidino	198,2- 200	405,1 M+H
200	2(7?)	1-(S)- hydroxy- ethyl	H	4-( 5-chloropyridin2-yloxy)piperidino	86,5-89	409 M+H
201	2(7?)	1-(S)- methyl- propyl	H	4-(5-chloropyridin- 2-yloxy)piperidino	66,2-73,.2	421,1 M+H
2Ό2~~	2(7?)	2,2- dimethyl- propyl	H	4-(5-chloropyridin- 2-yloxy)piperidino	117,2- 117,7	435,1 M+H
203	2(7?)	methyl	H	4-(benzothiophen- 2-yl)piperidino		384 M+H
204	2(5)	methyl	H	4-(4-chloro- benzoyl)piperidino	201,2- 201,8
205	2(7?)	methyl	H	4-(quinolin-3-yl-N- oxide)piperidino		395 M+H
206	2(7?)	methyl	H	4-(4-chlorobenzoyl)- 4hydroxypiperidino		406 M+H
207	2(7?)	cy&o- hexyl	H	4-(5-chloropyridin- 2-yloxy)piperidino	171,1- 171,4	447 M+H

57.

e e «© * e o » · e © 9 ·

9 ··· ·

999 999

208	2(7?)	2-propyl	H	4-(5 -nitropyridin-2yllpiperazino	92,8 ++	403 M+H
209	2(7?)	terfi - butoxy- methyl	H	4-(5-chloropyridin- 2-yioxv)piperidino	162,5- 163	451 M+H
210	2(7?)	methyl	H	4-(4-fiuorobenzyI- aminc&rbonyl)- piperazino	110-123	404 M+H
211	2(7?)	2-propyl	pyridin-3- ylmethyl	4-(5-chloropyridin- 2-yloxy)piperidino	152,2- 152.7	498 M+H
212	2(7?)	2-propyl	pyridin-3- ylmethyl	4-(4-chloro- phenoxy)piperidino	140,9- 142,1	497 M+H
213	2(7?)	methyl	H	4-[4-(phenoxy)- phenylamino/Sar- bonyl]-piperazino	119-122	464 M+H
214	2(7?)	methyl	H	4-(4-biphenyl- aminolfarbonyl)- piperazino	110-135	448 M+H
215	2(7?)	methyl	H	4-[4-(benzyloxy)- phenylaminokar- bonvlj-piperazino	478,1 M+H
216	*2(7?)	methyl	H	4-(naphth-l- vl)piperidino	164,2- 165	378 M+H
217	2(7?)	2-methyl- propyl	H	4-(5-chloropyridin- 2-yl)piperazino	83-88	406,2 M+H
218	2(7?)	ter£-t- butoxy- methyl	H	4-(5-chloropyridin- 2-yl)piperazino	74-77,5	436,2 M+H
219	2(7?)	propyl	H	4-(4-chlorophenyl)- piperazino	142,4- 142,9	391.2 1 M+H
220	2(7?)	benzyl	H	4-(5-chloropyridin- 2-yloxy)piperidino	76,2-79,5	455,1 M+H
221	2(7?)	2-propyl	H	4-(4-chlorophenyl- aminofearbonyl)- piperazino	115-128	434,1 M+H

Β Β BB • · · Β

Β Β Β Β

Β Β β 6 β

Β · Β

ΒΒ ΒΒ • ΒΒ ΒΒ

Β Β 9 Β β 9

Β β Β β β

Β · ·«· ··*

Β Β Β

ΒΒΒ ΒΒ. ΒΒ_—

222	2(7?)	2-propyl	pyridin-3- ylmethyl	4-(4-chloro- benzoyl)piperidino	151,6- 152,6	509.1 t M+H
223	2(7?)	2-propyl	H	4-(4-feyanophenyl)- piperazino	76.5-80+ /	382 M+H
224	2(7?)	n-propyl	H	4-(5-chloropyridin- 2-yl)piperazino		392,2 M+H
225	2(7? S)	phenyl	H	4-(5-chloropyridin- 2-yloxy)piperidino	85.1-89.4 i 1	441,2 M+H
226	2(7?)	2-propyl	H	4-(4-fluoro- benzoyl)piperidino	171,5- 172,4	402 M+H
227	2(7?)	methyl	H	8-chloro-1,2,3,4- tetrahydro-γ- jřarbolino	97,4-108	373 M+H
228	2(7?)	methyl	(diphenyl- methyl)ethyl	4-(chlorobenzoy 1)piperidino		584,1 M+H
229	2(7?S)	H	phenyl	4-( 5 -chloropy ridin 2-yloxy)piperidino	61-64	441 M+H
230	(7?)	4-fluoro- phenyl	H	4-(4-fluorophenyl)- piperidino	90-92	426 M+H
231	(7?)	4-(benzyl- oxy&arbo-	H	4-(4-chlorophenyl)- piperazino	65-69	554,2 M+H
		nylamino) butyl

a označují se jako

1. N-hydroxy-2-(7?)-[benzyl-(piperidin l-sulfonyl)amino]-3-methylbutyramid

5. N-hydroxy-2-[benzyl-(4-chloropiperidin •l-sulfonyl)amino]acetamid..

15. N-hydroxy-2-{methyl-[4-(4-chlorophenyl)piperazin -1 -sulfonyijamino} acetamid /

trifluoroacetat^

23. N-hydroxy-2- {[4-(4-methy lphenyl)piperazin -1 -sulfony 1} amino} acetamid ,

3. N-hydroxy-2- {[4-(3-chlorophenyl)piperazin -1 -sulfonyl] amino} acetamid ₇ 41. N-hydroxy-2-(7?S)-{[4-(4-chlorophenyl)piperazin -1-sulfonyl] amino] butyramid,, 5 0. N-hydroxy-2-(7?)- {[4-(5-chloropyridin-2-yl)piperazin>1 -sulfonyljamino} butyramid ,

51. N-hydroxy-2-(7?)-{[4-(4-chlorophenyl)piperazin l-sulfonyl]amino}butyramid ?

54. N-hydroxy-2-[4-(5-trifluoromethylpyridin-2-yl)piperazin -l-sulfonyl]amino} acetamid

• β ·♦ 9

9 9 9 99

9 9 9 9 • · ··· · · • · · · ·· ·· 999

99

9 9 9 • · · · ·· · β9 • · ·· 99

57. N-hydroxy-2-(/?)-{ [4-(4-chlorophenoxy)piperidin ;-1sulfonyl]amino} propionamid _;

9. N-hydroxy-2-(/?)- {[4-(4-chlorophenoxy)piperidin1 -sulfonyl]amino} butyramid 62. N-hydroxy-2-(/?)-{[4-(4-chIorophenyl)piperazin -l-sulfonyl]amino}-3-methyl-3methylthiobutyramid,,

66. N-hydroxy -2-(7?)-{[4-(4-chlorobenzylfebrbamoyl)methyl]piperidin -l-sulfonyl] amino}propionamid _;

74. N-hydroxy-2-(/?)-{f4-(4-benzyloxyphenyl)piperazin -l-sulfonyl]amino}-3-methylbutyramid ,

78. N-hydroxy-2-(7?)- {pyridin-3-ylmethyl-[4-(phenoxy)piperidin -1-sulfonyl]amino}-3methylbutyramid j

84. N-hydroxy-2-(/?)-{4-benzyl-[4-hydroxypiperidin -1 -sulfonyl]amino}-3methylbutyramid ,

90. N-hydroxy-2-(/?)-{methyl-[4-(5-chloropyridin-2-yl)piperazin -l-sulfonyl]amino}-3benzyloxypropionamid ₍

93. N-hydroxy-2-(/?)-{ [4-(4-chlorobenzoyl)piperidin -l-sulfonyl]amino }-3phenylthiopropionamid ,

96. N-hydroxy-2-(7?)-{{4-[4-(pyridin-4-ylmethyloxy)phenyl]piperazin -1-sulfonyl} amino}-3-methylbutyramid...,

100. N-hydroxy-2-(/?)- {[4-(5-chloropyridin-2-y loxy)piperidin1 -sulfonyl]amino} -3 methybutyramid,,

103. N-hydroxy-2-(/?)-{[4-(5-chloropyridin-2-yl)piperazin -l-sulfonyl]amino} -3-(4—--------------------------hydroxyphenyl)propionamid ,— ------ - -------------------------------------------------------------114. N-hydroxy-2-(/?)-{ [4-(5-chloropyridin-2-yl)piperazin -l-sulfonyl]amino}-3(pyridin-2-ylthio)propionamid..

125. N-hydroxy-2-(S)-{[4-(4-chlorobenzoyl)piperidin - 1-sulfonyl]aminoJpropionamid , 136. N-hydroxy-2-(/?)- {[4-(5 -pheny lthiazol-:2-y l)piperidin ·.; -1-sulfonyl] amino} -3 methybutyramid.,

148. N-hydroxy-2-(/?)-{[4-(4-phenoxybenzoyl)piperidin -1-sulfonyl]amino] propionamid.,

159. N-hydroxy-2-(/?)-{ [4-(methyl-4-chlorobenzoylaminokarbonyl)piperazin^-lsulfonyl]amino} propionamid,

170. N-hvdroxy-2-(/?)- {[4-(2-phenylbenzoxazol-5-yl)piperazin.-1 -sulfonyl] amino} -3methybutyramid ,

183. N-hydroxy-2-(/?)- {[4-(6-chloropyridin-2-yloxy)piperidin -1 -sulfonyl]amino} -3methybutyramid • · · · · ·

6. N-hydroxy-2-(7?5)- {Ν,N-dimethylaminoethyl-[4-(phenyl)piperidin -1 -sulfonyl] amino}-3-methylbutyramid._;

206. N-hydroxy-2-(7?)-{ [4-(5-chloropyridin-2-yloxy)piperidin -1-sulfonyl] amino]-2cyldohexylacetamid .

213. N-hydroxy-2-(7?)- {[4-(4-phenoxypheny laminokarbonyl)piperazin 1 -sulfonyl] amino Jpropionamid ,

224. N-hydroxy-2-(7?)-{ [4-(5-chloropyridin-2-yI)piperazin -1-sulfonyl]amino] valeramid ,

230 N-hydroxy-2-(7?)-{[4-(4-fluorophenyl)piperidin -l-sulfonyl]amino}-2-(4fluorophenyl)acetamid .

!I. Sloučeniny obecného vzorce I, kde R² = H, R¹⁰ = NR¹¹0R¹², ri 1 a R^{1 2} = H a ostatní symboly mají v tabulce uvedený význam

CPD#	Stereo- chem ťe	R1 CNR3	-nr20r21 = heterocyídoamino	°C	Hmot. spekt
232	2(7?)	piperidino	pyrrolidino	142- 144
233	2(7?5)	piperidino	piperidino	123- 125
234	2(7?5)	piperidino	4-(4-chlorophenyl)piperazino-----------------------		403 M+H
235	2(7?)	piperidino	4-(4-fluorophenyl)- piperazino	105- 107
236	2(7?S)	piperidino	4-benzylpiperazino	138- 141
237	2(7?5)	piperidino	4-(pyridin-2-yl)piperazino		370 M+H
238	2(7?S)	piperidino	4-phenoxypiperidino	106- 108
239	2(7?S)	piperidino	4-phenylthiopiperidino		400,13
240	2(7?5)	piperidino	4-(pyridin-4-ylthio)- piperidino		401,13
241	2(7?S)	piperidino	4-(pyridin-2-ylthio)- piperidino

l.

i.

• ·

242	2(7?)	piperidino	4-(4-chlorobenzoyl)- piperidino	84,4- 86,4	430 M+H
243	2(7?)	pyrrolidino	4-(4-chlorobenzoyl)- piperidino		416 M+H
244	2(5)	2.2-dimethylthio- morpholino	4-(4-chlorobenzoyi)- piperidino		476,1 M+H
245	2(7?)	piperidino	4-(pyridin-4-ylthio)- piperidino		401.1 - f - M+
246	2(7?5)	piperidino	4-(phenylthio)piperidino		400,1 M+
247	2(7?)	3-(S)-(methoxy- i$arbonyl)piperidino	4-(4-chlorobenzoyl)- piperidino		488 M+H
248	2(5)	2,2-dimethylthio- morpholino	4-(5-chloropyridin-2- yl)piperazino	126- 131	450,1 M+H
249	2(7?5)	1,2,3,4-tetrahydro- isochinolino	4-(4-chlorophenyl)- piperazino	166.6- 167,4	452,1 M+H
250	2(7?5)	piperazino	4-(4-chlorobenzoyl)- + piperidino. TFA '		431 M+H
251	2(7?5)	4-(cy&lopropyl- methyl)piperazino	4-(4-chlorobenzoyl)- piperidino		485 M+H
252	2(7?)	3-azabicykl[3.1.0]- cyclohexyl	4-(4-chlorobenzoyl)- piperidino		428 M+H
253	2(7?5)	4-(2-N,N-dimethyl- aminoethyl)- piperazino	4-(4-chlorobenzoyl)- piperidino		502,2 M+H
254	2(7?5)	piperidino	4-(5-fluoroindol-3- yl)piperidino		425 M+H
255	2(7?5)	4-acetylpiperazino	4-(4-chlorobenzoyl)- piperidino		473 M+H
256	2(7?5)	piperidino	4-(6-chloroindol-3- yl)piperidino	143- 151 ’	441 M+H
257	2(7?)	piperidino	4-(4-bromobenzoyl)- piperidino		474 M+H

• ·

258	2(7?S)	4-(pyridin-2- yl&arbonyl)- piperazino	4-(4-chlorobenzoyl)- piperidino		536,2 M+H
259	2(7?S)	4-(thiophen-2-yl- líarbonybpiperazino	4-(4-chlorobenzoyl)- piperidino		541 M+H
260	2(7?S)	4-(benzylamino- karbonyl)piperazino	4-(4-chlorobenzoyl)- piperidino		564,2 M+H
261	2(7?S)	4-cyklohexanoyl- piperazino	4-(4-chlorobenzoyl)- piperidino		541,1 M+H
262	2(7?S)	4-formylpiperazino	4-(4-chlorobenzoyl)- piperidino		459 M+H
263	2(7?S)	4- (pyrrolidin-2-one- 5- karbonyl)piperazino	4-(4-chlorobenzoyl)- piperidino		542 M+H
264	2(7?5)	4-[2-(S)-amino-3- methylbutanoyl]- piperazino	4-(4-chlorobenzoyl)- piperidino TFA ...		530 M+H
265	2(RS)	4-(N-methylamino- karbonyl)piperazino	4-(4-chlorobenzoyl)- piperidino		488 M+H
266	2(7?5)	4-propanoyl- piperazino	4-(4-chlorobenzoyl)- piperidino		487.1 i M+H
267	2(7?)	morpholino	4-(4-chlorobenzoyl)- piperidino	119- 123,9	432,1 M+H
268	2(7?)	1,2,3,4-tetrahydro- isodtinolino	4-(4-chlorobenzoyl)- piperidino		478 M+H
269	2(7?5)	4-(phenylamino- fc»arbonyl)piperazino	4-(4-chlorobenzoyI)- piperidino		550 M+H
270	2(7?S)	piperidino	isoindolin-2-yl	118- 121
271	2(7?)	piperidino	8-fluoro-l,2,3,4- tetrahydro-/Tkarbolino
272	2(7?5)	piperidino	4-(5-chlorobenzimidazol- l-yl)piperidino		442 M+H
273	2(7?S)	piperidino	4-(5-chloroindol-3- yDpiperidino	117,8- 143,.9	441 M+H

β β

274	2(2?5)	piperidino	4-(5-chlorobenzotriazol-1 yl)piperidino		443 M+H
275	2(RS)	4-(benzyloxy- lfcrbonyl)piperazino	4-(5-fluoroindoI-3- yl)piperidino	00 oo 1	560 M+H
276	2(2?S)	4-(benzyloxy- l$arbonyl)piperazino	4-(6-chloroindol-3- yl)piperidino	98,2- 102,2	576 M+H
277	2(RS)	4-acetylpiperazino	4-(6-methylindol-3- yl)piperidino		464 M+H
278	2(RS)	4-(methoxykarbonyl- methyl)piperazino	4-(4-chlorobenzoyl)- piperidino		503 M+H
279	2(2?5)	piperidino	4-(5-fluoroindol-3- ylcarbonyl)piperidino
280	2(RS)	piperidino	4-(6-chloropyridin-2- yloxy)piperidino	129,2- 129,4	419 M+H
281	2(2?5)	piperidino	4-(5-chloropyridin-2- yloxy)piperidino	141.1- 1 141,8	419 M+H
282	2(RS)	piperidino	4-(5-chloropyridin-2- yl)piperazino	127,2- 131,6	404 M+H
283	2(RS)	4-(aminomethyl- karbonyOpiperazino	4-(4-chlorobenzoyl)- •4- piperidino TFA '		488 M+H
284	2(RS)	4-(methoxy&ar- bonyl)piperazino	4-(4-chlorobenzoyl)piperidino 7	- .........——	489 M+H
285	2(RS)	piperidino	4-(4-chloroindol-3- yl)piperidino	143- 147	441 M+H
286	2(RS)	piperidino	4-(6-fluorobenzisoxazol- 3-yl)piperidino	145,8- 146,9	427.1 M+H
287	2(2?)	piperidino	4-(6-fluoroindol-3- yl)piperidino	110- 144,2	425 M+H
288	2(2?5)	piperidino	4-(5-methoxyindol- 3yl)piperidino		437 M+H
289	2(2?5)	piperidino	4-(4-chloro-2- methyl)piperazino	156- 158,5	416 M+
290	2(2?5)	4-formylpiperazino	4-(4-methylbenzoyl)- piperidino		439;2 M+H

β β β ς e β β e

291	2(7?S)	piperidino	4-(2,3-dimethylphenyl)- piperazino	128- 129,5	397 M+H
292	2(7?S)	piperidino	4-(5-hydroxyindol-3- yl)piperidino		423 M+H
293	2(7?S)	piperidino	4-(4-chloro-3-trifluoro- methylphenyl)-piperidino	135,4- 136	470 M+H
294	2(7?)	piperidino	4-(5-kyanoindol-3- yl)piperidino		432 M+H
295	(7?5)	piperidino	4-[(6-fluoroisothiazol-3- yl)piperidino	170,8- 172	443 M+H
296	(7?S)	piperidino	4-(5-chloroindol-l- yl)piperidino		441 M+H
297	(7?S)	piperidino	4-(6-chlorobenz-1,2,3triazol-1 -y l)-piperidino	165- 167	443 M+H
298	(7?)	4-(N,N-dimethyl- aminoé&rbonyl)- piperazino	4-(4-chlorobenzoyl)- piperidino		502 M+H
299	(7?)	piperidino	4-(4,5,6,7-tetrafluoroindol-3-yl)piperidino		479,13 M+H
300	(7?S)	piperidino	4-(diphenylmethyl)- piperidino	103,7- 145	458,21 M+H
301	(7?S)	piperidino	4-(6-chlorobenzimidazol- l-yl)piperidino	128.8- / 132.4	442 M+H
302	(7?5)	4-(íerf;butylaminofearbonyl) piperazino	4-(5-fluoroindol-3- yl)piperidino		525,22 M+H
303	(7?S)	4-(benzyloxy- karbonyl)piperazino	4-( 1 -trimethylsilylethylsulfonyl-4,5,6,7-tetrafluoroindol-3-yl)piperidino	124,8- 130.4 r	778,2 M+H
304	(7?S)	4-(benzyloxy- fearbonyl)piperazino	4-(4,5,6,7-tetrafluoroindol-3-yl)piperidino	151,5- 157,7	614,16 M+H
305	(7?5)	4-methoxy- karbonylpiperazino	4-(5-fluoroindol-3- yl)piperidino	141.2- 148.7 -LZíJ-	484,16 M+H

306	(RS)	4-(tetrahydropyran- 4-yl&arbonyl)- piperazino	4-(5-fluoroindol-3- yl)piperidino	141- 200	538,21 M+H
307	(2?)	piperidino	4-(5-acetylaminoindol-3- yl)piperidino	142- 145	464 M+H
308	(2?S)	4-[2(S)-amino-3- methylbutyryl)- piperazino	4-(6-fluoroindoI-3- yl)piperidino		525 M+H
309	(2?)	4-(N,N-dimethyl- aminoilarbonyl)- piperazino	4-(4,5,6,7-tetra- fluoroindol-3- yl)piperidino	181- 184	551/7 M+H
310	(2?)	4-(cy&lopropyl- methyl)piperazino	4-(6-fluoroindol-3- yl)piperidino		480/0 M+H
311	(2?S)	4-(N,N-dimethyl- aminosulfonyl)- piperazino	4-(5-fluoroindol-3- yl)piperidino	111,5113,7	533 M+H
312	(2?5)	4-[bis(N,N- dimethylamino)- phosphoryl]- piperazino	4-(6-fluoroindol-3- yl)piperidino		560/2 M+H
313	(2?)	4-(N,N-dimethyl- aminoisarbonyí)- piperazino	4-(4-fluorophenyl)- piperidino	89,8- 112,5	458 M+H
314	(2?)	piperidino	1,2,3,4-tetrahydro-/3fóarbolino	92,2- 141,7	379 M+H
315	(2?)	4-(N,N-dimethyl- aminosulfonyl)- piperazino	4-(4:chlorobenzoyl)- piperidino		538/1 M+H
316	(2?)	4-(morpholin-4-yl- karbonyl)piperazino	4-(4-chlorobenzoyl)- piperidino		544,16 M+H
317	(2?)	4-(N-terí-butyl- amino&rbonyl)- piperazino	4-(5-kýanoindol-3- yl)piperidino	142-200	352,23 M+H
318	(2?)	piperidino	4-[5-(4-chlorophenyl)- pyrrol-2-yI]piperidino	91,4- 122,4	467 M+H

- 66 β * β' • · · · . * · • · · · · • · ··· · · • · · · »· ·· ··

319	(R)	4-( 1,4-pyrazin-2-ylfe&rbonybpiperazino	4-(4-chlorobenzoyl)- piperidino		538,13 M+H.
320	(R)	4-(pyridin-3- ylmethyl)piperazino	4-(4-chlorobenzoyl)- piperidino		522.15 M+H
321	(7?)	4-(morpholin-4-yl- Éarbonyl)piperazino	4-(5-kyanoindol-3- yl)piperidino	144-. 200	546,21 M+H
322	(7?5)	4-(2,2,2-trifluoro- ethybpiperazino	4-(4-fluorophenyl)- piperidino	142.1- 143,4	469 M+H
323	(7?)	4-(aminokarbonyl- methyl)piperazino	4-(4-chlorobenzoyl)- piperidino		488,13 M+H
324	(7?)	piperidino	4-(5-ky ano-1 -methyl- sulfonylindol-3-yl)- piperidino	143,3- 143,9	510.1 M+H
325	(7?)	2,2,-dimethylthio- morpholino	4-(5-kyanoindol-3- . ybpiperidino		478 M+H
326	(7?)	piperidino	3-(4-chlorophenoxy)- azetidino		397.13 M+H
327	(7?)	piperidino	4-(5-fluoro-2-hydroxyl- aminobenzoyl)-piperidino		457.15 ) M+H
328	(7?S)	piperidino	4-(2-amino-5-fluoro- benzoybpiperidino		429,16 M+H
329	(7?)	piperidino	4-[ 1 -(4-fluorophenyl)pyrrol-3-yl]piperidino		451 M+H
330	(7?)	4-( 1,4-pyrazin-2-ylkarbonyl)piperazino	4-(5-kyanoindol-3- ybpiperidino		537 M-H
331	(7?)	4-hydroxypiperidino	4-(4-.chlorobenzoyl)- piperidino		446 M+H
332	2(7?5)	4-benzyloxy- éúarbonylpiperazino	4-(6-chloroindol-3- ybpiperidino	98,2- 102,2
333	2(7?S)	4-benzyloxy- karbonylpiperazino	4-( 1 -trimethy lsilylethyl- sulfonyl-ó-chloroindol-3- ybpiperidino	104,2- 108,2
334	2(7?5)	4-benzyloxy- ferbonylpiperazino	4-( 1 -trimethy Isily lethy 1- sulfonyl-6-fluoroindol-3- ybpiperidino	98,4103 7

Β cj β'» • · • · ·· · «

335	2(/?5)	4-benzyloxy- karbonylpiperazino	4-(5-fluoroindol-3- yl)piperidino	85.7- ) 89,7
336	2(RS)	4-acetylpiperazino	4-(6-methylindol-3- yl)piperidino

a označují se jako

232. N-hydroxy-l-(pyrrolidin .-l-sulfonyl)piperidin -2-(/?)'karboxamid\.

/

234. N-hydroxy-i-[4-(4-chlorophenyl)piperazin· -l-sulfonyl]piperidin -2-(RS)karboxamid

237. N-hydroxy-l-[4-(pyridin-2-yl)piperazin .-l-sulfonyl]piperidiil· -2-(/?5)-karboxamid :_f

238. N-hydroxy-1-[4-(4-phenoxy)piperidine-l-sulfonyl]piperidine-2-(/?5)-karboxamid

239. N-hydroxy-l-[4-(4-phenylthio)piperidin -l-sulfonyl]piperidin^ř-2-(/?5)karboxamichj

240. N-hydroxy-l-[4-(pyridin-2-ylthio)piperi din.-l-sulfonyl]piperidin -2-(/?S)carboxamid’

I

249. N-hydroxy-l-[4-(4-chlorophenyl)piperazin -l-sulfonyl]-l,2,3,4-tetrahydro isochinolin :-2-(/?S)-karboxamid

258. N-hydroxy-1 -[4-(4-chlorophenyl)piperidin -1 -sulfonyl]-4-(pyridin-2yJ karbonyl)piperazin -2-(/?S)-&irboxamid:

267. N-hydroxy-1 - [4-(4-chlorophenyl)piperidin. -1 -sulfonyljmorpholir.. -2-(/?)karboxamid

277. N-hydroxy^-acetyl-l^-[4-(6_rmethylind_Qj-3-yI)piperidini-l-suIfoHyl}pipera2Ín:'«2^— (/?5)-karboxamid _Ί

289. N-hydroxy-1 -[4-(4-chloro-2-methyl)piperazin1 -sulfonyi]piperidins-2-(7?S)karboxamid_?.

299. N-hydroxy-l-[4-(4,5,6,7-tetrafluoroindoi-3-yI)piperidine-l-sulfonyl]piperidins-2(R)- íarboxamid;.,

310. N-hydroxy-4-c) ÁiopropylmethyI-l-[4-(6-fluoroindol-3-yljpiperidin.-lsulfonyljpiperazin -2-(/?)-)<arboxamid._/

321. N-hydroxy-4-(morpholin-4-ylkarbonyl)-l-[4-(5-kyanoindol-3-yl)piperidin.;-lsulfonyljpiperazin :-2-(7?)- karboxami d

331. N-hydroxy-l-[4-(4-chlorophenyl)piperidin •l-suIfonyl]-4-hydroxypiperidin>2-(/?)Uarboxamidčj

« β

III. Sloučeniny obecného vzorce I, kde R³ = H, R¹⁰ = NR^{1 1} OR^{1 2} , R^{1 1} a R¹² = H a ostatní symboly mají v tabulce uvedený význam

CPD #	R1	o R'	r’cr2	-NR20 R21 = heterocykloamino t	; ' · °c	Hmot.. spekt .k
337			cyklopentyl	4-phenoxypiperidino	124,5- 125,5	384 M+H
338			cyklopentyl	4-(4-chlorophenyl)- piperazino	135,3 Ví..	403;12 M+H
339			tetrahydro- pyran-4-yl	4-(4-chlorophenyl)- piperazino	192,5- 192,7	419 M+H
340			cy klopropyl	4-(5-chloropyridin-2-yl) piperazino	152,6	376,08 M+H
341			cyklopropyl	4-(4-chlorophenyl)- piperazino	169,9 + +	375,09 M+H
342			cyhlohexyl	4-(5-chloropyridin-2-yl) piperazino	116,1 -M-	418,13 M+H
343			tetrahydro- pyran-4-yI	4-(5-trifluoromethylpyridin-2-yI)- piperazino	192,5- 192,8	454 M+H
344			tetrahydropyran-4-yL -	4-(5-chloropyridin-2yl)piperazino---	186,9	420 M+H—
345			cyklohexyl	4-(4-chlorophenyl)- piperazino	146,1- 146.6	417,1 M+H
346			tetrahydro- pyran-4-yl	4-[4-(benzyloxy)phenyl]- piperazino	186 f +	491,1 M+H
347			tetrahydro- pyran-4-yl	4-phenoxypiperidino	128	400,15 M+H
348			cyklohexyl	4-(5-trifluoromethylpyridin-2-yl)- piperazino	126.5148^ ťh v	452,1 M+H
349			piperidin-4- yi	4-(4-chlorobenzoyl)piperidino. HCl salt	169,6- 170,6
350			1-methylsul- fonyl-piperi- din-4-yl	4-(4-chlorobenzoyl)- piperidino		523 M+H

351	methyl	methyl		4-(4-chlorobenzoyl)- piperidino	185,7- 186,7
352	methyl	methyl		4-(5-chloropyridin-2- yl)piperazino	167.2- t 167,5	378,1 M+H
353			tetrahydro- pyran-4-yl	4-(5-chloropyridin-2- yloxy)piperidino		435.1 r M+H
354	methyl	methyl		4-[4-(benzyloxy)phenyl]- piperazino	153,7- 155,.3	449,18 M+H

a označují se jako

337. N-hydroxy-l-{[(4-phenoxy)piperidin -.-l-sulfonyljaminojcyklopentan ;-lUarboxamid ,

339. N-hydroxy-4-{[4-(4-chlorophenyl)piperazin -l-sulfonyl]amino}tetrahydropyran-4y 1-4- tarboxamid· ,

347. N-hydroxy-4-([4-(4-phenoxy)piperidin- -l-sulfonyl]amino}tetrahydropyran-4-yl-4Uarboxamid .

351. N-hydroxy-2- {[4-(4-chlorobenzoyl))piperidin -1 -sulfonyl] amino} -2-methyl propionamid .

IV. Sloučeniny obecného vzorce I, kde R² = H, R¹⁰ = NR¹¹0R¹², R^{1 1} a R¹² = H a ostatní symboly mají v tabulce uvedený význam

CPD #	Stereo chem'?	R1	1 3 RCNR	R3	R20	R21	°C	Hmot. ; spekt,
355		H		benzyl	methvl	benzyl	36	363 M+
356	2(/?S)	2-propyl		benzyl	methyl	3-phenylpropyl		434 M+H
357	2(RS)	2-propyl		benzyl	methyl	(4-biphenyl)- methyl	136,5- 138,5	482 M+H
358	2(RS)	2-propyl		benzyl	methyl	benzyl	128r2- 129	406 M+H
359	2(RS)	2-propyl		benzyl	H	benzyl		391 M+
360	2(RS)	2-propyl		benzyl	H	methyl		316 M+H

361	2(RS)	2-propyl		benzyl	methyl	3-(4-biphenyl)- propvl	68-71	509 M+
362	2(2? S)	2-propyl		benzyl	methyl	2-phenylethyl		419 M+
363	2(2?)		piperidino		methyl	benzyl		328 M+H
364	2(2?)	methyl		H	H	3-(5-fluoroindo!-l- vDpropv!	157-158

a označují se jako

358. N-hydroxy-2-(2?5)-{ [benzyl-(methyl-benzyl-aminosulfonyl)amino}-3methylbutyramiď ,_t

360. N-hydroxy-2-(7?S)-{ [benzyl-(methyl-aminosulfonyl)amino}-3-methylbutyramid ,

363. N-hydroxy-1-[(methyl-benzyl-aminosulfonyl)amino]piperidine-2-(2?)-čarboxamid_/.

V. Sloučeniny obecného vzorce I, kde R² = H, R¹⁰ = NR¹¹0R¹² a ostatní symboly mají v tabulce uvedený význam

CPD #	Stereo- chem	1 3 R CNR	-nr20r2i = heterocvcloamino group	R11	Ri2	fP o
365	(2?S)	4-formylpiperazino	4-(5-fluoroindol-3- ADpiperidino	H	benzyl	544 M+H
366	(2?)	piperidino	4-(4,5,6,7-tetrafluoroindoI-3- yl)-piperidino	H	benzyl	569 M+H
367	(2?S)	4-(methoxy- Uarbonyllpiperazino	4-(5-fluoroindoI-3- vDpiperidino	H	benzyl	574.21 M+H
368	(2?S)	4-(tetrahydropyran- 4-ylkarbonyl)- piperazíno	4-(5-fluoroindí>l-3- yl)piperidino	H	benzyl	628.26 M+H
369	(2?)	4-(rerí-butylamino- karbonyD-piperazino	4-(4,5,6,7-tetrafluoroindol-3- vD-piperidino	H	benzyl	669.24 M+H
370	(2?)	4-(N,N-dimethyl- aminoj{:arbonyl)- pipcrazino	4-(4,5,6,7-tetrafluoroindol-3- yl)-piperidino	H	benzyl	641.21 M+H

• 9 • 9 /I’“-'

371	(R)	piperidino	4-(4,5,6,7-tetra fluoroindol-3- yl)-piperidino	morpho- lin-4-yl- methyl	H	578.20 M+H
372	(R)	piperidino	4-(5-fluoroindol-3- ybpiperidino	methyl	H	425 M+H
373	(R)	4-(N,N-dimethyI- amino-karbonyl)- piperazino	4-(5-|,yanoindoI-3- yl)piperidino	H	benzyl	594.24 M+H
374	(R)	piperidino	4-(5-Uyanoindol-3- yllpiperidino	methyl	methyl	460 M+H

a označuj í se jako

365. N-benzyloxy-4-fbrmyl-l-[4-(5-f]uoroindol-3-yl)piperidine-l-sulfonyl]piperazin--2(RS)- karboxamid

372. N-hydroxy-N-methyl-l-[4-(5-fluoroindol-3-yl)piperidine-l-sulfonyl]piperidin -2(R)-karboxamid’.

VI. Sloučeniny obecného vzorce I, kde R² = H, R¹⁰ = NR^{1 1} OR^{1 2} , R^{1 1} a R¹² = H a ostatní symboly mají v tabulce uvedený význam

CPD rr	Stereo- chemfe	_______r'cnr3----------	-NR20R21 = subsfituwropý 1 tetrahydropyridindvy kruh	°C	Hmot. . spakt.
375	(KS)	piperidino	4-(4-chlorophenyl)1,2,3,6-tetrahydropyridin'	137,8- 138,1
376	(KS)	piperidino	4-(4-chloro-3-trifluoromethylphenyl)-1,2,3,6tetrahydropyridine	136,3- 137.4 1
377	(KS)	piperidino	4-(4-methoxyphenyl)1,2,3,6-tetrahydropyridine	107.6- 108,1
378	(KS)	piperidino	4-(3-chloro-4-fluoro- phenyl)-l,2,3,6- tetrahydropyridine.	.59,8- 105(.2	418 M+H
379	(KS)	piperidino	4-(5-chloroindol-3-yl)1,2,3,6-tetrahydropyridinc	113.2- 157,6	439 M+H

,,--J7Z>

• · ·

380	(KS)	piperidino	4-(5-fluoroindol-3-yl)1,2,3,6-tetrahydropyridin^	100-102	423 M+H
381	(KS)	4-benzyloxykar- bonyl-piperazino	4-(4-fluoro-3-methylphenyl)-l, 2,3,6tetrahydropyridinr.	67-70	533 M+H
382	(KS)	4-acetylpiperazino	4-(4-fluoro-3-methyl- phenyi)-l,2,3,6- tetrahydropyridine	94-98	441 M+H
383	(KS)	4-(N,N-dimethyIamino karbonyl)piperazino	4-(4-fluoro-3-methyl- phenyl)-l,2,3,6- tetrahydropyridinc		470 M+H
384	(KS)	4-terr-butoxy- Řarbonyl- piperazino	4-(4-fluoro-3methylphenyl)-l,2,3,6tetrahydropyridine	122-126	499 M+H
385	(KS)	piperidino	4-(4-bromophenyl)-, 1,2,3,6-tetrahydropyridin?	145,5-147	444 . M+H
386	(KS)	piperidino	4-(4-fluorophenyl)1,2,3,6-tetrahydropyridine	159-161	384 M+H
387	(K)	piperidino	4-(4-fluorophenyl)- 1,2,3,6-tetrahydropyridine	148,2-149	384 M+H
388	(RS)	piperidino		144.5-145	366 M+H
- p n c π yi -·*· i-y ΖγΟ - tetrahydropyridinc
389	(KS)	4-(N,N-dimethyI- aminokarbonyl)- piperazino	4-(4-fluorophenyl)1,2,3,6-tetrahydropyridin	87,5-91	456 M+H
390	(K)	4-(N,N-dimethylaminc karbony 1)piperazino	4-(4-fluorophenyl)1,2,3,6-tetrahydropyridin:.	90.5-95 /	456 M+H
391	(KS)	piperidino	4-(4-methylphenyl)1,2,3,6- tetrahydropy ridin·;.	123.2- 125,8	380 M+H
392	(KS)	4-(N,N-dimethyl- amino-íparbonyl)- piperazino	4-(4-chlorophenyl)1,2,3,6-tetrahydropyridine	84-116.8 1	472 M+H
393	(K)	2,2-dimethyithio- morpholino	4-(4-fluorophenyl)1,2,3,6-tetrahydropyridin	176.7- i 177,5	430 M+H

• ·♦ ββ • · β e~ e β • · · · · • * ^M* ♦ _______ ♦i· ♦·** ··

394	(*S)	4-(2,4-difluoro- phenyl-aminozar- bonyl)piperazino	4-(4-fIuorophenyl)1,2,3,6-tetrahydropyridin .		590 M+H
395	(*)	piperidino	4-(3,4-difluorophenyl)1,2,3,6-tetrahydropyrídin .	57-61.5 z	402 M+H
396	(*S)	4-(N,N-dimethyl- amino-sulfonyl)- piperazino	4-(4-fluorophenyl)1,2,3,6-tetrahydropyridin·-	120,3-121	492 M+H
397	(Λ5)	4-(morphoIin-4-yl- karbonyl)piperazino	4-(4-fluorophenyl)1,2.3,6-tetrahydropyridinf	102-105	498 M+H
398	{RS)	4-(2,2,2-trifluoro- ethyl)-piperazino	4-(4-fluorophenyl)1,2,3,6-tetrahydropyridin^	54,3-62.6	467 M+H
399	{RS)	4-[bis(N,N- dimethylamino- phosphoryl)]- piperazino	4-(4-fluorophenyl)1,2,3,6-tetrahydropyridine	98-102	519 M+H
400	{R)	4-(N,N-dimethylamino karbony 1)piperazino	4-(4-fluorophenyl)1,2,3,6-tetrahydropyridin ’	90,4-93,1	470 M+H

a označu jí se j ako

------------------——375: N-hydroxý-l-[4-(4-chlorophenyl)-I,2,3,6-tetrahydropyridine-l-sulfonyl]piperidinT2-(/?5)-fcarboxamidy

381. N-hydroxy-4-benzyloxycarbonyl- l-[4-(4-fIuoro-3-niethylphenyI)-l ,2,3,6tetrahydropyridine-l-sulfonyljpiperazine^-ÍKSl-itarboxanaid^

393. N-hydroxy-4-[4-(4-fluorophenyl)-l,2,3,6-tetrahydropyridine-l-sulfony]]-2,2dimethylthiomorpholine-3-(/?)-Řarboxamide.

399. N-hydroxy-4-[bis(N, N-dimethylaminophosphoryl)]-1-(4-(4-fluorophenyl)-l, 2,3,6tetrahydropyridine-1-sulfonyl]piperazin-;;-2-(/25)-Ísarboxaniid3.

VII. Sloučeniny obecného vzorce I, kde R² ~ H, R¹⁰ - NR¹¹0R¹², R^{1 1} a R¹² - H a ostatní symboly mají v tabulce uvedený význam

CPD #	Stereo -chem/č	R1	-NR20R21 = substitu .ováty7 tetrahydropyridinový CrruA	°C	Hmot. spekt.
401	(R)	methyl	4-(4-fluorophenyl)-1,2,3,6tetrahydropyridin·	90.7-93 /	360 M+H
402	(R)	2-propyI	4-(4-chloro-3-methylphenyl)- 1,2,3,6-tetrahydropyridin.	65,2- 82,2	386 M+H
403:	(*)	4-(benzyIoxyžar- bon-yl)aminobutyl	4-(4-chlorophenyl)-1,2,3,6tetrahydropyridin	72-79	551,2 M+H
404	(R)	phenyl	4-(4-fluorophenyl)-1,2,3,6tetrahydropyridin	79-82.5	406. M+H
405	(R)	4-(benzyloxykar- bon-ylamino)butyl	4-(4-fluorophenyl)-1,2,3,6tetrahydropyridin·	61.9- 65,6	535 M+H
406	(R)	2-propyl	4-(4-fluorophenyl)-l, 2,3,6tetrahydropyridin ’	144- 144.5	372 M+H
407	(R)	zr/r-butyl	4-(4-fluorophenyl)-1,2,3,6tetrahydropyridin	1 ΙΟΙ 14,8	386 M+H
408	(R)	4-fluorophenyl	4-(4-fluorophenyI)-1,2,3,6tetrahydropyridin. %	89.2- 110	424 M+H
409		4-fluorophenyl	4-(4-chlorophenyl)-l,2,3,6tetrahydropyridin ·’.	76,5-79	440 M+H

a označují se jako > 401. N-hydroxy-2-(/?)-l-[4-(4-chlorophenyl)- 1,2,3,6-tetrahydropyridinM-sulfonyl] propionamid _;

406. N-hydroxy-2-(/?)-l-[4-(4-fluorophenyl)-l ,2,3,6-tetrahydropyridine-1 -šulfonyl]-3methylbutyramide.

© © 9 9 © © © β

VIII. Sloučeniny obecného vzorce I, kde R² = H, R¹⁰ = OH a ostatní symboly mají v tabulce uvedený význam

CPD #	Stereo- chemí	R1 ϊ	R3	R*CNR3	-nrV	Hmot. spekt. -
410	(*S)			piperidino	4-(4-fluoro-3- methylphenyl)- 1,2,3,6-tetra- hydropyridin	383 M+H
411	(7?S)			piperidino	4-(3-chloro-4fluorophenyl)-1,2,3,6tetrahydropyridin	403 M+H
412	(Λ)	4-(benzyloxy- Uarbonylamino)- butyl	H		4-(4-chlorophenyI)- piperazino	539 M+H
413	(*)	2-propyl	H		4-[4-(p.yridin-4- ylmethyloxy)- phenyljpiperazino	462 M+H
414	(*)	methyl	H		4-(4-chlorophenyl)- piperazino	347 M+
415 _		methyl	H:---	----------—	4-(4-chlorophenyl)- piperidino	346— M+H
416	(Λ)	2-propyl	H		4-(5-chloropyridin-2- yloxy)piperidino	392 M+H
417	(Λ5)			piperidino	4-(6-fluorothiazol-3- yl)piperidino	348 M+
418	(R)			piperidino	4-(6-chloroindol-3- yl)piperidino	426 M+H
419		H	H		4-(4-fluorophenyl)- piperazino	432 M+H
420		H	H		4-(4-chlorophenyl)- piperazino	333 M+
421	(RS)			piperidino	4-(5-chloroindol-1 yl)piperidino	426 M+H
422	(RS)			piperidino	4-(5-chloroindol-3- yl)piperidino	426 M+H

r β © • ·· · · · · · 9 « 9 9

423		H	benzyl		4-(4-chlorophenyl)- piperazino	424 M+H
424		H	benzyl		4-methoxypiperidino	342 M+
425	(7?5)			piperidino	4-(5 -me thylindoI-3 yí)piperidino	406 M+H
426	(R)	2-propyl	H		4-[4-(pyridin-3- ylmethyloxy)phenyl]- piperazino	449 M+H
427 -	(RS)			piperidino	4-( 1,2,3,4-tetrahydroP-carbolino)piperidino
428	(R)	K-propyl	H		4-(5-chloropyridin-2- yl)piperazino	377.1 M+H

a označují se jako

410. l-[4-(4-fluoro-3-methylphenyl)-l,2,3,6-Cetrahydropyridine-l-sulfonyl]piperidin;-2(RS)~ karboxy 1 ová kyselina,

413. 2-(/?)-{[4-(pyridin-4-ylmethyIoxyphenyl)piperazin -l-sulfonyl]amino}-3methylmásel ná kyselina

421. l-[4-(l,2,3,4-tetrahydro-P-carbolino)piperidine-l-sulfonyl]piperidin -2-(RS)karboxylová kyselina, ________ _______________427-.—4-[4-(4-benzyloxypb.enyl)piperázine-I-sulfonyl]tetrahydropyran-4-(/?3j- karbo 3 xylová kyselina.

IX. Sloučeniny obecného vzorce I, kde R¹⁰ = OH a ostatní symboly mají v tabulce uvedený význam

CPD #	Stereo- chemzť	R1	R2	R3	R20	R2'	Hmot. ; spekl..
429	(RS)	2-propyl	H	benzyl	methyl	4-biphenylmethyl	466 M+
430	(RS)	H	H	benzyl	methyl	benzyl	348 M+
431	(R)	methyl	H	benzyl	H	benzyl
432	(RS)	2-propyl	H	benzyl	methyl	3-(4-biphenyl)propyl	494 M+
433	(R)	methyl	H	2-phenyl- ethyl	H	2-phenylethyl

• 9 • · » · i ·

9

β β β 99 • 9 9 9 9

434	(RS)	2-propyl	H	benzyl	methyl	benzyl	391 M+H
435	(RS)	2-prppyl	H	benzyl	methyl	2-phenylethyl	405 M+H

Jakožto jména některých sloučenin se uvádí:

429. 2-(RS)-{benzyl-[methyl-(4-bifenylmethyl)aminosu 1fony 1]amino}-3-methylmáselná kyselina,

433. 2-(R)-[2-fenylethyl-(2-fenylethylaminosulfonyl)ami no]propionová kyselina.

Různorodé sloučeniny:

436. Sloučenina obecného vzorce I, kde znamaná R¹⁰ skupinu -NHOH, R¹ a R² atom vodíku, R³ a R²⁰ spolu dohromady skupinu -(CH2)2- a R²¹ 4-bifenylmethyl a její jméno je N-hydroxy-5(bi fenyl-4-ylmethyl)-1,1-dioxo-1,2,5-thiadiazolin-2-acetamid. (361 M+)

437. Sloučenina obecného vzorce I, kde znamaná R¹⁰ skupinu

-NHOH-,—R1 - a_R ²—atom- vo d í-k-u y R ³—a^R²⁰ 'spó1 udohřórnad ý^-sk u p i n u

-(CH2)2- a R²¹ 4-fenoxybenzoy1 a její jméno je N-hydroxy-5(4-fenoxybenzoy1)-1,1-di oxo-1,2,5-t hi ad i azoli n-2-acet ami d.

(361 M+)

Sloučeniny podle vynálezu se mohou připravovat způsoby podle následujících reakčních schémat.

Výchozí látky a reakční činidla používaná pro přípravu sloučenin podle vynálezu jsou bud obchodně dostupné (například společnost Aldrich Chemical Co., Milwaukee, Wisconsin, Sp. st. a.; Bachem, Torrance, California, Sp. st. a.; Emka-Chemie nebo Sigma, St. Louis Missouri, Sp. st. a) nebo se připravují způsoby známými pracovníkům v oboru a popsanými v literatuře (například Fieser and Fieser’s Reagents for Organic Synthesis, Svazek 1-15, John Wiley and Sons, 1991; Rodďs Chemistry of Carbon Compounds, Svazek 1 až 5 and Supplementals, Elsevier

·' · · · · e β · · · · • · ··· 9 9 * · ··· 999

Science Publishers, 1989; Organic Reactions, Svazek 1 až 40, John Wiley and Sons, 1991; March’s Advanced Organic Chemistry, John Wiley and Sons, 4. vydání; a Larock’s Comprehensive Organic Transformations (VCH Publishers lne., 1989). Tato schémata pouze objasňují některé způsoby, kterými se sloučeniny podle vynálezu mohou připravovat a jsou možné různé modifikace těchto schémat jak je pracovníkům v oboru zřejmé.

Výchozí látky a meziprodukty reakcí se mohou izolovat a popřípadě čistit o sobě známými způsoby, příkladně, avšak bez záměru na jakémkoliv omezení, filtrací, destilací, krystalizací a chromatografii. Tkové sloučeniny se mohou charakt er izovat o sobě známými způsoby včetně fyzikálních konstant a hodnot spekter.

Obecně se sloučeniny podle vynálezu mohou připravovt z al kyl [(aminosulfonyl )amino]acetátů obecného vzorce Ia.

Příprava sloučenin obecného vzorce Ia

Schéma A, B a C popisuje alternativní způsoby připrvy sloučenin obecného vzorce Ia.

Sloučeniny obecného vzorce Ia, kde znamená R³ popřípadě atom vodíku, se připravují z α-aminoacetátu obecného vzorce 1. podle schéma A.

Schéma A

Stupeň 1

Stupeň 2 ⁺ ΝΗΗ²⁰!^¹

Ia

Stupeň 1,2 (alternativní)

R^R^NSOgCI

RO

R³

I řk

R²

^R²⁰ ^R²¹

Ve stupni I se 2-[(ch1orsu1fony1)amino]acetát obecného vzorce 2 připravuje bud

a) reakcí α-aminoacetátu obecného vzorce 1 (kde R znamená skupinu alkylovou, s výhodou methylovou, ethylovou, terc.-butylΟνου a R³ má shora uvedený význam) se su1fury1ch1oridem v aprotíckém organickém rozpouštědle (jako je například dichlormet~han, ťetrahydrof uran , dioxan, acet on i t r i 1 ). Reakce se může provádět v nepřítomnosti nebo v přítomnosti organické zásady (například triethylamin nebo pyridin). Pokud se použije organické zásady, provádí se reakce při teplotě -78 až 25 °C, jinak se provádí při teplotě 25 až 80 °C, nebo

b) reakcí chlorsulfonové kyseliny s nadbytkem sloučeniny obecného vzorce 1 nebo s ekvimolárním množstvím sloučeniny obecného vzorce J_ v přítomnosti nenukleofi lni organické zásady, přičemž se získá sulfamová kyselina jakožto meziprodukt. Reakce se provádí v chlorovaných uhlovodících (například dichlormethan a chloroform) při teplotě 0 až 30 °C. Sulfamová kyselina jakožto meziprodukt se převádí na 2-[(chlorsulfony1)amino]acetát obecného vzorce 2 reakcí se vhodným chloračním činidlem (například chlorid fosforečný, thionylchlorid, oxychlorid fosforečný, avšak s výhodou chlorid fosforečný). Při reakci se

- 80 zahříváním udržuje teplota 70 až 110 °C. Vhodnými rozpouštědly pro tuto reakci jsou aromatické uhlovodíky, jako například benzen a toluen.

Obecně jsou sloučeniny obecného vzorce 1 obchodně dostupné nebo se mohou připravovat o sobě známými způsoby z organické chemie. Například estery přírodních a nepřírodních aminokyselin, jako například alanin, valin a pipekolová kyselina, jsou snadno dosptupnými produkty společnosti Aldrich.

Sloučeniny obecného vzorce 1_, kde R¹ a R³ spolu vytvářejí způsoby, které popsal (J. Chem. Soc. Perk. Okawa K. (Bull. Chem.

morfolinový kruh, se mohou připravovat Brown G.R., Foubister A.J., Wright B,

Trans. I, str. 2577, 1985) a Kogami Y.,

Soc. Jpn. 60, str. 2963, 1 987). α-Thi omethy1ové aminokyseliny se mohou připravovat způsoby, které popsal Arnold L.D., Kalantar T.H., Vederas J.C. (J. Am. Chem. Soc., 107, str. 7108, 1985).

_ Sloučeni ny obecného vzorce 1, kde R³ neznamená atom vodíku, se mohou připravovat za podmínek redukční aminační reakce reakcí odpovídajícího α-aminoacetátu obecného vzorce 1, kde znamená R³ atom vodíku, s aldehydem nebo s ketonem v přítomnosti vhodného redukčního činidla (například natriumkyanoboi— hydridu, natriumtriacetoxyborhydridu) a organické kyseliny (například ledové kyseliny octové a trifluoroctové kyseliny) při teplotě okolí. Vhodnými rozpouštědly pro tuto reakci jsou halogenované uhlovodíky (například 1,2-dichlorethan a chloroform) .

Ve stupni 2 se sloučenina obecného vzorce Ia připravuje reakcí sloučeniny obecného vzorce 2 bud s nadbytkem aminu obecného vzorce 3 nebo s ekvimolárním množstvím aminu obecného vzorce 3 v přítomnosti nenukleofi 1 ní organické zásady (například triethylamin nebo pyridin, s výhodou pyridin). Reakce se

Ύ&

• * · · · · • · · · · · · · • · · · · · « * · ···♦·· • · · · ··· ♦·· ·· ·· provádí při teplotě -78 až 30 ’C, s výhodou při teplotě 0 °C.

Vhodnými rozpouštědly pro tuto reakci jsou například dichlormethan, diethylether a tetrahydrofuran. Nebo se sloučeniny obecného vzorce Ia mohou připravovat reakcí sloučeniny obecného vzorce 2 bud s nadbytkem aminu obecného vzorce 3 nebo jeho odpovídající amoniové soli v přítomnosti nadbytku zásady rozpustné ve vodě (například uhličitan, hydrogenuhli čitan nebo hydroxid sodný). Vhodnými rozpouštědly pro tuto reakci jsou vodné rozpouštědlové směsi, například dioxan/voda nebo tetrahydrofuran/voda. Reakce se provádí při teplotě 0 až 100 °C, s výhodou při teplotě místnosti.

Obecně jsou aminy obecného vzorce 3 obchodně dostupné jako například benzylamin, N-ethylmethylamin, 4-chlorfenylpiperazin, 4-fenoxypiper idin, 4-(4-methy1feny1)piperazin, 4-(4f 1 uorf enyl )-1 , 2,3,6-t‘et rahydropyri di n jsou obchodně dostupné. Jiné aminy se mohou připravovat například ze sloučenin jako je 1-terc.-butoxykarbonyl-4-hydroxypiperidin, 1-terc.-butoxykarbony1 isonipekotová kyselina, 1-terc.-butoxykarbonyl piperazin,

1-benzy1oxykarbony1-4~pi per i don a pi perazi n způsoby , které jsou popsány v následující literatuře.

Obecné syntézy piperazinu a arylace jsou v literatuře popsány (Saari W.S., Halczenko W., King S.W., Huff J.R., Guare J.P., Hunt C. A., Randal1 W.C., Anderson P.S., Lott V.J., Taylor D.A., Clinesmith B.U., J. Med. Chem. 26, str. 1696, 1983; Kuipers W., Wijngaarden I., Knose C.G., Amstel M., Tulp M.I., Zerman A., J. Med. Chem. 38, str. 1942, 1995; Verderame M., J. Med. Chem. 15, str. 693, 1972; a Herrin T.R., Paullig J.M., Schuber E.V., Geiszler A.O., J. Med. Chem. 18, str. 1216, 1975)

Analogy indolem substituovaného piperidinu jsou v literatuře popsány (Guillaume J., Dumont C., Laurent J., Nedelec, Eur. J. Med. Chem., 22, str. 33, 1987; Perregaard J., Arnt J., Bogeso K.P., Hyttel J., Sanchez C., J. Med. Chem. 35, str.

··· ·> 9 « · ee 66 ► · · · » « » · • · · 99 9

1092, 1992; Andersen K. , Perregaard J., Arnt J., Nielsen J.B., Begtrup M., J. Med. Chem. 35, str. 4823, 1992; Bergman J., Venemalm L., Tetrahedron 46, str. 6061, 1990; a Sasakura K., Adachi Μ. , Sugasawa T., Synth. Comm. 18(3), str. 265, 1988).

Analogy piperidinu substituovaných benzotriazolem a benzisoxazolem jsou v literatuře popsány (Sáto Μ., Arimoto M, Ueno K., J. Med. Chem. 21, str. 1116, 1978; 4-benzoxazol-2-y1piperidiny: Nestor J.J.Jr., Horner B.L., Ho T.L., Jones G.H., McRae G.I., Vickery B.H., J. Med. Chem. 27, str. 320, 1984; a Strupczewski J.T., Allen R.C., Gardner B.A., Schmid B.L., Stache U., Glamkowski E.J., Jones M.C., Ellis D.B., Huger F.P., Dunn R. W., J. Med. Chem. 28, str. 761, 1985).

4-(Benzisothiazol-3-y1 )piper idiny a 4-(indazol-3-y1)piperidiny jsou v 1iteratuře popsány ( Fink D.M., Strupczewski J.T, Tetrahedron Lett., str. 6525, 1993; a Strupczewski J.T. evropský patentový spis číslo 0135781, 1989).

_____Analogy piperidinu a příbuzných piperazinů substituovaných benzimidazolem jsou rovněž v literatuře popsány (Henning R., Lattrell R., Gerhards H.J., Leven M., J. Med. Chem. 30, str. 814 až 819, 1987; Nomoto Y., Obase H. Takai H., Hirata T., Teranishi Μ., Nakamura J., Kubo K., Chem. Pharm. Bull, 38 (6),str. 1591, 1990; Nestor J.J., Horner B.L., Ho T.L., Jones G.H., McRae G.I., Vickery B.H., J. Med. Chem., 27, str. 320, 1984; Chen J.J., Zhang Y., Hammond S., Dewdney N., Ho T,, Lin X., Browner M.F., Castelhano A., Tetrahedron Lett., str. 1601, 1996; a Von Geldern T.W., Hutchins C., Kester J.A., Wu-Wong J. R., Chiou W., Dixon D.B., Opgenorth T., J. Med. Chem. 39, str. 957, 1996).

1,2,3,4-Tetrahydro gama nebo β-karboliny jsou rovněž v literatuře popsány (Harbert C.A., Plattner J.J., Welch W.M., J. Med. Chem. 23, str. 635, 1980; Sti 11 I.W., Strautmanis J.

fe.

- 83 ♦ · ··· · ··« ··' « <

• · · *

R., Can. J. Chem. 68, str. 1408, 1990; a Ho B.T., Mclsaac, W. M., Tansey L. W., J. Pharm. Sci. 58, str. 998, 1969).

4-Arylthiazol-2-ylpiperidiny a 4-ary 11 hi azol-2-y 1 pi per i d i ny jsou rovněž v literatuře popsány (Von Geldern T.W., Hutchins C., Kester J.A., Wu-Wong J.R., Chiou W., Dixon D.B., Opgenorth T.J., J. Med. Chem. 39, str. 957, 1996).

Hydroxy-substituované kyseliny pipekolové jsou rovněž v literatuře popsány ( Gillard J., Abraham A., Anderson P.C., Beaulieu P.L., Bogri T., Bousquet Y., Grenier L., Guse I., Lavallee P., J. Org. Chem. 61, str. 226, 1996).

V poloze 4 substituované analogy 1 , 2,3,6-tetrahydropyridinu jsou rovněž v literatuře popsány (Wustrow D.J., Wise L.D., Synthesis, str. 993, 1991; Perregaard J., Moltzen E.K., Meier E., Sanchez C., J. Med. Chem. 38, str. 1998, 1995; a Bolttcher H., Barnickel G., Hausbery H., Hasse A.F., Seyfied C.A., Eiermann V., J. Med. Chem. 35, str.. 4020, 1992).

Alternativně lze sloučeniny obecného vzorce Ia připravovat v jednom stupni, jak předvedeno ve stupni 1, 2 (alternativně) reakcí α-ami noacet át u J_ se su 1 f amoy 1 ch 1 or i dem 4 s využitím reakčních podmínek shora popsaných ve stupni 2.

Sulfamoylchlorid obecného vzorce 4 se může připravovat z odpovídajícího aminu obecného vzorce 3 způsobem podle shora uvedeného schéma 1. Jestliže v případě aminu obecného vzorce 3 je heterocykloaminoskupina substituována elektronem bohatým heteroaromatickým kruhem, může být nutné v některých případech deaktivovat heteroaromatický kruh deaktivační chránící skupinou před prováděním sulfonylační reakce. To se provádí, aby se předešlo sulfonylaci heteroaromatického jádra. V případě, kdy má například amin obecného vzorce 3 4-indolyl-3-yl)piper idinoskupinu, má se indolový dusík chránit k deaktivací chránící β 9 e» • '· · · • · · · • 4 4 4 4

- 84 4 4 4 4 4 4

4 4 4 « 4 4 4

4 4 4 4 4

4 4 4· 4 444

4 4 ·

444 444 44 44 skupinou (jako je například skupina tri methy1si1y1ethansu 1fonylová a acetylová) před převedením na su1famoy1chlorid.

Pracovníkům v oboru je zřejmé, že se sloučenina obecného vzorce la může převádět na novou sloučeninu obecného vzorce la způsoby, které neovlivňují esterovou a sulfamidovou skupinu. Například sloučenina obecného vzorce la, kde znamená R³ atom vodíku, se může popřípadě převádět na odpovídající sloučeninu obecného vzorce la, kde neznamená R³ atom vodíku tak, že

a) se nechává reagovat sloučenina obecného vzorce la, kde znamená R³ atom vodíku, s alkylačním činidlem obecného vzorce R³X (kde znamená X uvolňovanou skupinu, například atom chloru nebo bromu, skupinu mesylátovou, triflátovou) za alkylačních podmínek v přítomnosti zásady (například uhličitanu sodného, uhličitanu draselného, hydridu sodného) a při reakční teplotě 0 až 30 °C. Vhodnými rozpouštědly pro tuto reakci jsou například tetrahydrofuran, dioxan a N,N-dimethylformamid; nebo

-----b ) s e n e c h á v á re ag ováts 1 ou č e n i n a obec něho vzor c e I a s.. hydroxylovou sloučeninou obecného vzorce R³OH v přítomnosti trialkylfosfinu nebo tri ary 1fosfi nu, s výhodou trifenylfosfi nu, a s dial kylazodikarboxylátem, například s diethylazodikarboxyl átem nebo s diisopropylazodikarboxylátem.

Přídavně sloučeniny obecného vzorce la, kde vytváří R²⁰ a R²¹ , spolu s atomem dusíku, na který jsou vázány, 4-piperidonový kruh, mohou reagovat s trimethylsi1yltrif1uormethansu!fonátem a s nukleofilem, například s pyrolem nebo s indolem nesubstituovaným v poloze 3 za získání sloučeniny obecného vzoi— ce la, kde R²⁰ a R²¹, spolu s atomem dusíku, na který jsou vázány, vytváří v poloze 4 substituovaný 1,2,3,6-tetrahydropyri dinový kruh a v poloze 4,4-disubstituovaný piperidinový kruh nebo 4-hydroxyskupinou v poloze 4 substituovaný piperidinový kruh v závislosti na reaktivitě použitého nukleofilu. Tato reΪ:.

ř»	a 5·	a	a	* a	a a
• ·	• 9	• ·	• ·	• ·	• ·
• ·	• 9	•	•	© 9	• ·
• ·	999 9	©	•	9 99 9	99 9
• ·	9	•	•	9	9
• ·	• ·	• · ·	·· ·	9 9	9 9

akce se provádí met hylenchlori du v nehydroxy1ovém rozpouštědle, s nebo v acetonitrilu při teplotě -30 výhodou v až 30 °C.

Sloučenina obecného vzorce Ia, kde neznamená R³ xJ £ I , < a n ? 1 —t x\ ΧΛ XV txv χζ xv 4- w» » t xv xJ £ I x ι i χν XV r> 4 Xv X* XV \ / 1 1 4 u i rs u α n~ · μυ μ ι i yauc έ. i lamel ta αινιιι γνω ι i\u , o c μι ipiavuj minoacetátu obecného vzorce _1_ způsobem podle schéma B:

atom voe z q—aSchéma B

Stupeň 1

+ r²⁰nhso₂ci

(R²¹ =H)

Stupeň 2 (případný)

(R²¹ =H) (R²¹ neH)

Ve stupni 1 se sloučenina obecného vzorce Ia, kde neznamená R³ atom vodíku a R²¹ znamená atom vodíku, připravuje podle stupně 1 a 2 schéma A avšak za náhrady sloučeniny obecného vzorce 4 sulfamoylchloridem obecného vzorce 5.

Sulfamoylchlorid obecného vzorce 5 se připravuje z odpovídajícího isokyanátu za reakčních podmínek, které popsal Kloek J.A. a Leschinsky K.L. (J. Org. Chem. 46,str. 4028, 1976). Potřebný isokyanát je ochdoně dostupný nebo se může přípravo• ·

- 86 • · · • · φ * ··· φφ · • · vat ο sobě známými způsoby pro pracovníky v oboru.

Ve stupni 2 (popřípadě) se sloučenina obecného vzorce la, kde znamená R²¹ atom vodíku, může převádět na odpovídající sloučeninu obecného vzorce I, kde neznamená R²¹ atom vodíku, způsobem podle stupně 3 (popřípadě) schéma A.

Sloučenina obecného vzorce la, kde znamená R² atom vodíku, a R³ popřípadě atom vodíku, se připravuje z ct-hydroxyacetátu obecného vzorce 8, nebo z jeho derivátu obecného vzorce 6. způsobem podle schéma C:

Schéma C

Stupeň 1

Q + NH₂SO₂NR²⁰R²¹

Λ

--- RO

H

NSO₂NR²⁰R²¹ (R³=H)

Stupeň 1 (alternativní)

O

Ř¹

S + BocNHSO₂NR²⁰R²¹

O Boc

J^^^NSO₂NR²⁰R²¹ RO i)

R¹

IQ

Ve stupni

O H

JL^NSOnNR^R²¹

-- RO

R¹

Ja (R³=H) se připravuje 2-[(aminosu!fony1)amino]acetát • ··· 9 • · · • · obecného vzorce Ia, kde znamená R² a R³ atom vodíku, reakcí derivátu acetátu obecného vzorce 6, kde znamená L uvolňovanou skupinu, za alkylačních podmínek (například para-toluensulfonát a triflát) se směsným sulfamidem obecného vzorce Ί_ za reakčnbí teploty -78 až -30 °C. Reakce se provádí v přítomnosti zásady (například hydrid sodný, terč.-butoxid draselný) ve vhodném polárním aprotickém organickém rozpouštědle, jako je například diethylether a tetrahydrofuran.

Směsný sulfamid obecného vzorce T_ se připravuje ve vodném prostředí zahříváním obchodně dostupného sulfamidu (NH2SO2NH2) s aminem obecného vzorce 3 (kde R²⁰ a R²¹ mají shora uvedený význam kromě atomu vodíku).

Nebo se sloučenina obecného vzorce Ia může připravovat ve dvou stupních, jak uvedeno, přičemž v prvním stupni (alternativně) se nejdříve připravuje N-terc.-butoxykarbony1-2-[(aminosu!fonyl)amino]acetát obecného vzorce 10, který se převádí na sloučeninu obecného vzorce Ia odstraněním skupiny chránící atom dusíku. Jestliže jesloučeninouobecného vzorce 10 terč.butylester (R znamená terc.-butylovou skupinu), hydrolyzuje se tato sloučenina za reakčních podmínek používaných k odstraňování terc.-butoxykarbony 1ové skupiny, čímž se získá sloučenina obecného vzorce I (kde znaemná R¹⁰ hydroxylovou skupinu) místo sloučeniny obecného vzorce Ia. Sloučenina obecného vzorce IQ se připravuje reakcí 2-hydroxyacetátu sloučeniny obecného vzorce 8 se sulfonamidem obecného vzorce 9., majícím N-Boc chránící skupinu, za reakčních podmínek popsaných pro stupeň 3, způsob b podle schéma A.

Sloučenina obecného vzorce 9 se připravuje chráněním aminoskupiny v odpovídajícím sulfonamidu obecného vzorce 1_ diterc.-butylkarbonát em.

Sloučenina obecného vzorce Ia, kde znamená R³ atom vodíku,

F*' se může převádět na odpovídající Ia, kde neznamená R³ atom vodíku, (popřípadě) podle schéma A.

Příprava sloučeniny obecného vzorce • tt

·.· · · · • tt » ·

I · • tt· ·· » e » · • · · sloučeninu obecného vzorce způsobem podle stupně 3

Schéma D a E popisuje způsoby přípravy sloučeniny obecného vzorce I ze sloučenin obecného vzorce Ia.

Sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená R¹⁰ hydroxylovou skupinu, se mohou připravovat způsobem podle schéma D.

Schéma D

Stupeň 1

O R³

R¹ R² h hydrolýza

O R³ _hoŇSO₂NR ^R²¹ R¹ R² (D

Stupeň 1 (alternativní)

O R^{3 +} CISO₂NR²⁰R²¹ -R¹ R² li 4

O R³

HO

NSOoNR^R²¹ r2 (O

Ve stupni I se sloučenina obecného vzorce I, kde znamená R¹⁰ hydroxylovou skupinu, připravuje z odpovídající sloučeniny obecného vzorce Ia hydrolýzou esterové skupiny -OR. Obecně se hydrolýza provádí v přítomnosti vodné zásady (například hydroxid sodný a hydroxid lithný) v alkoholickém organickém rozpouštědle, jako je například methanol a ethanol. Jestliže je však sloučenina obecného vzorce Ia opticky aktivní a atom uhlíku, na který jsou R¹ a R² vázány, je chirálním centrem a bud R¹ nebo R² znamená atom vodíku, provádí se hydrolýza vodným hydroxidem lithným, aby se předešlo racemizaci, ke které l 9 4 ®

I · · · ··· ··· ·· dochází na tomto chirálním centru. Hydrolýzní reakce se provádí bud za teploty okolí nebo po zahřátí. Kromě toho pokud je sloučenina obecného vzorce la labilním esterem kyseliny, například terč.-butylesterem, může se hydrolýza provádět v přítomnosti kyseliny (například kyseliny para-toluensulfonové, trif1uoroctové, suché kyseliny chlrovodíkové) a v inertním organickém rozpouštědle, jako je například methy1enchlrid nebo benzen.

Nebo se sloučenina obecného vzorce I, kde znamená R¹⁰ hydroxylovou skupinu, může připravovat přímo z α-aminokyseliny obecného vzorce 11 (Z znamená atom vodíku) nebo z její odpovídající soli (Z znamená například sodík nebo amonium), jak objasňuje stupeň 1. Kyselina obecného vzorce 11 nebo její sůl se nejdříve solubilizuje ve vhodném solubi 1 izačním rozpouštědle, jako je trimethylsi1ylkyanid, a pak se nechává reagovat se su1famoy1ch1oridem obecného vzorce 4.

______ ___Sloučen i n y o b e c n é h o v z o r c e. I, kde - známe ná R¹ ° skupinu

-NR¹¹0R¹² a R^{1 1} a R¹² mají shora uvedený význam, se mohou připravovat způsobem, který objasňuje schéma E.

Schéma E.

Způsob a)

Stupeň 1 ⁰ ?³ _hoA<^NSO2^Nr20r21 + NHR¹¹OR¹²_

R¹ R² (R¹² ne H)

(R¹² ne H) (D ~90 ee ee o e « β • · · · • 999999

999 ·«

Stupeň 2 (případný)

I

NSOoNR^R²¹

R¹²ON - x r11 ^{r r} (D (R¹²n© H)

Způsob b)

(R¹²=H)

O R^d i i

NH

r¹²on r” ” i R²

20(-,21

CISOaNR^R r¹²on nso,nr²⁰r²¹ ln R¹ R² {R¹² neH) /Způsob c) m

(R¹²rtó H)

O R^J

A^NSO₂NR²⁰R²¹

R¹ R² 14

NHR^UOR'/.

NHR^UOH

Způsob d) ° R³ _D --K^NSOaNR^R²¹ RO A

R¹ R² ia

Způsob a)

HONH₂.HCI zásada

HOHN

R¹ R² ©

Ve stupni 1 se sloučenina obecného vzorce I, kde má R^{11 a} R¹² shora uvedený význam, s výjimkou, že R¹² neznamená atom vodíku, připravují reakcí odpovídající kyselinové sloučeniny obecného vzorce I (kde znamená R¹⁰ hydroxylovou skupinu) s N,0-disubstituovaným hydroxy!aminem (například s N,0-dimethylhydroxylaminem) nebo s 0-substituovaným hydroxy!aminem (například s 0-benzylhydroxylaminem nebo s O-terc.-butylhydroxylaminem). Reakce se provádí v přítomnosti kopulačního činidla

(například N,N-dicyklohexylkarbodiimidu, N-ethyl-N’-(3-dimethylaminopropy1)karbodi i midu), organické zásady (například dimethy1aminopyridinu, triethylaminu, pyridinu, N-methylmorfolinu) a popřípadě hydroxybenztriazolu. Reakce se provádí při teplotě 0 až 40 °C, s výhodou při teplotě okolí. Jakožto vhodná rozpouštědla pro tuto reakci se uvádějí například methylenchlorid, dichlorethan a di methylformamid.

Ve stupni 2 (popřípadě) se sloučenina obecného vzorce I, kde znamená R^{1 2} atom vodíku, připravuje z odpovídající sloučeniny obecného vzorce I, kde neznamená R¹² atom vodíku, odstraněním skupiny R^{1 2} . Reakční podmínky závisejí na povaze skupiny R¹², například pokud R¹² znamená terč.-butylovou skupinu, provádí se reakce v inertním rozpouštědle, jako je například <dichlormethan, v přítomnosti kyseliny (například chlorovodíkové nebo trif1uoroctové ) při teplotě 0 až 25 °C. Pokud znamená R¹² benzylovou skupinu, jsou nutné hydrogenolyzační podmínky .používající kovového katalyzátoru, například palladia, v inertním rozpouštědle, jako je ethylacetát nebo tetrahydrofuran.

Nebo se sloučenina obecného vzorce I, kde znamená R¹¹ a r¹ 2 vždy atom vodíku, může připravovat reakcí odpovídající kyselinové sloučeniny obecného vzorce I (R¹⁰ znamená hydroxylovou skupinu) s Ó-substituovaným hydroxylaminem, jako je 0-terc.-butyldi methylsi1ylhydroxy1amin, s následným zpracováním kyselinou, jak shora popsáno. Pracovník v oboru uvádí, že sloučeniny obecného vzorce I, kde bud R¹¹ nebo R¹² neznamená atom vodíku, se mohou připravovat jinými způsoby v oboru o sobě dobře známými, například se sloučenina obecného vzorce I, kde R¹¹ neznamená atom vodíku, může připravovat alkylací odpovídají sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená R^{1 1} atom vodíku za reakčních podmínek objasněných u způspobu podle schéma A.

ee «· e 9 9 · ·

• · · · · • · · · · · • · · · · • · · · · ··· ·’· · “ ee *·

Způsob b)

Sloučenina obecného vzorce I, kde R^{1 1} má shora uvedený význam a R^{1 2} neznamená atom vodíku, se může připravovat reakcí na atomu kyslíku substituovaného nebo na atomu dusíku a na atomu kyslíku disubstituovaného N-hydroxy-2-aminoacetamidu obecného vzorce 13 se su1famoylch1oridem obecného vzorce 4 za reakčních podmínek uvedených ve stupni 1, 2 (alternativně) schéma-A. Sloučenina obecného vzorce 13 se připravuje způsobem shora popsaným v odstavci a) avšak náhradou shodně orthogonálně na atomu dusíku chráněné aminokyseliny (například N-CBZ-glycin nebo N-BOC-a-aminoisomáselná kyselina) za kyselinu obecného vzorce I s následným odstraněním skupiny chránící a-ami nokyse 1 inu.

Způsob c)

Sloučenina obecného vzorce I, kde R¹⁰ znamená skupinu NR¹¹OH, se může připravovat reakcí acylderivátu obecného vzorce 1_4, kde znamená Y uvol ňovanou skupí nu (napři k. 1 ad atom chloru, suke ini midoskupinu) za acylačních podmínek se vhodně na atomu dusíku a kyslíku chráněným hydroxylaminem nebo se vhodně na atomu kyslíku chráněným hydroxylaminem, například s N,0bis-trimethylsi1ylhydroxylaminem, s N-methylhydroxylaminem nebo svodným roztokem hydroxy1aminu. Reakce se provádí za reakční teploty -30 až +25 °C a ve vhodném rozpouštědle, jako je například methylenchlorid, tetrahydrofuran a terc.-butanol.Pokud se použije N, 0-bis-trimethylsi1ylhydroxy1aminu, získá se přímo sloučenina obecného vzorce I, kde znamená R¹⁰ skupinu NHOH, jelikož se trimethylsi1ylskupí na odštěpí v průběhu zpracování kyselinou nebo po přidání methanolu do reakční směsi.

Acylderivát obecného vzorce 14 se může připravovat z odpovídající sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená R¹⁰ hydroxylovou skupinu, pracovníkům v oboru o sobě známými způsoby.

ee

• · · · · · · • ·

Například se může připravit sloučenina obecného vzorce 1 4, kde znamená Y atom chloru, reakcí sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená R¹⁰ hydroxylovou skupinu, s chloračním činidlem, jako je například oxalylch1orid, ve vhodném organickém rozpouštědle, jako je methylenchlorid.

Způsob d)

Sloučenina obecného vzorce I, kde R¹⁰ znamená skupinu NHOH, se může připravovat přímo reakcí methyl-2-[(aminosulfonyl )amino]acetátu obecného vzorce Ia, kde znamená alespoň jeden ze symbolů R¹ a R² atom vodíku, s hydroxylaminem způsobem, .který popsal Naruse a kol. (J. Org. Chem. 59, str. 1358, 1994),

Užitečnost, testování a podávání

Už i t ečnost

Sloučeniny obecného vzorce I inhibují savčí matriční me________„t.aJJ,o.p-CO-t-eáz-y—(-MMP-)-,- j ako—ýsau ^s VromeTyšTny?~ge Tatí n áz y, mat rilyzin a kollagenázy. Sloučeniny a prostředky je obsahující se proto hodí k léčení chorob spojených s nadměrným odbouráváním matrice a spojovací tkáně vyvolaným MMP u savců, jako je arthritida, rheumatoidní arthritida a osteoarthritida) rozptýlená skleróza, choroby resorpce kostí (jako je osteoporóza), zvýšená destrukce kolagenu spojená s cukrovkou, chronické obstruktivní plicní onemocnění, krvácení do mozku spojené s mrtvicí, per iodontální onemocnění, vředovitost jícnu a žaludku, vředovitost pokožky, invazní a metastazové nádory, aneurisma a nenormální angiogeneze.

Sloučeniny obecného vzorce I inhibují uvolňování faktoru nádorové nekrosy (TNF) z buněk a hodí se proto k ošetřování stavů zprostředkovaných TNF, jako jsou například záněty, horečka, kardiovaskulární jevy, krvácivost, srážlivost a akutní

fázové odezvy, podvýživa a nechutenství, akutní infekce, mrtvičné stavy, restenóza, reakce hostitele vůči implantátům a autoimunitní onemocnění. Sloučeniny podle vynálezu mohou také inhibovat uvolňování TNF bez významné inhibice MMP.·

Sloučeniny obecného vzorce I se proto hodí k léčení řady chorobných stavů, například rheumatoidní arthritida, rozptýlená skleróza, cévní onemocnění, cukrovka typu II, HIV, sešlost, lupénka, alergie, žloutenka, zánětlivé onemocnění střev a rakovi na.

Testování

Schopnost sloučenin obecného vzorce I inhibovat aktivitu matriční metal1oproteázy , jako je aktivita ko11agenázy-1 , -2 a -3, st romel yz i nu-1 , gelatinázy A a B, matri.lyzinu a lidské metalloelastázy může být předvedena řadou různých zkoušek in vitro, známých pracovníkům v oboru, jako je zkouška popsaná v MMP Enzymatic Assay (FEBS 296, str. 263, 1992) nebo jejich modi f i kácí , j ak j e pod robněj i. popsáno v— přík1adu 32.—Můžer~se také zkoušet testem inter1eukinem-1 stimulovaného chrupavkového explantu a implantačním testem chrupavkové zátky, jak jsou podrobně popsány v příkladech 33 a 34.

Schopnost sloučenin obecného vzorce I inhibovat uvolňování TNF se může zkoušet testem in vitro, jako je test TNF Monomac 6 a testy in vivo jako je test uvolňování TNF vyvolaného LPS a testem TNF Receptor Shedding Immunoassay, jak jsou podrobně popsány v příkladech 35, 36 a 37.

Podávání farmaceutických prostředků

Obecně se sloučeniny podle vynálezu podávají v terapeuticky účinném množství jakýmkoliv známým způsobem podání pro látky k podobným účelům. Skutečné množství sloučeniny podle

vynálezu, to je účinné látky, závisí na četných skutečnostech, jako jsou například závažnost ošetřovaného onemocnění, věk a zdravotní stav ošetřovaného jedince, mocnost podávané sloučeniny, cesta podání, forma podání a podobné faktory.

Terapeuticky účinným je množství sloučeniny obecného vzorce I přibližně 0,05 až 35 mg na kg tělesné hmotnosti ošetřovaného jedince za den. Výhodným je množství 0,3 až 30 mg/kg/den.

Obecně se sloučenina obecného vzorce I podává ve formě farmaceutického prostředku orálně, systemicky (například transdermálně, intranasálně nebo prostřednictvím čípků) nebo parenterálně (například intramusku1árně, intravenozně nebo subkutanně). Výhodným je orální podání za použití obvyklého denního dávkovacího režimu, který se upravuje podle stupně potíží. Farmaceutické prostředky mohou mít podobu například tablet, pilulek, kapslí, polotuhých látek, prášků, prostředků s trvalým uvolňováním, roztoků, suspenzí, elixírů nebo aerosolů.

____V olba prostřed ku závisí na různých—faktorech,—j ako~ Tě~ způsob podávání drogy (například pro orální podání jsou vhodné tablety, pilulky nebo kapsle) a biologická dostupnost drogy. Nejnověji byly vyvinuty farmaceutické prostředky speciálně pro drogy, které mají špatnou biologickou dostupnost, na principu, že lze biologickou dostupnost zvýšit zvýšením povrchu, to znamená zmenšením velikosti částic. Například americký patentový spis číslo 4 107288 popisuje farmaceutický prostředek mající velikost částic 10 až 1000 nm, přičemž je účinná látka nesena na sesítěné matrici makromolekuly. Americký patentový spis číslo 5 145684 popisuje způsob výroby farmaceutického prostředku, ve kterém je droga pulverizována na nanočástice (střední velikost částic je 400 nm) v přítomnosti modifikátoru povrchu a dispergací v kapalném prostředí, čímž se získá farmaceutický prostředek s výrazně vyšší biologickou dostupností.

Farmaceutické prostředky obsahují sloučeninu obecného vzorce I spolu s alespoň jedním farmaceuticky přijatelným excipientem. Přijatelnými excipienty jsou netoxické pomocné látky, které nemají nepříznivý vliv na terapeutické působení sloučenin obecného vzorce I. Takové excipienty mohou být pevné, kapalné nebo polopevné nebo v případě aerosolů plynné excipienty, které jsou obecně dostupné pro pracovníky v oboru.

- Jakožto pevné farmaceuticky přijatelné excipienty se příkladně uvádějí škrob, celulóza, mastek, glukóza, laktóza, sacharóza, želatina, slad, rýže, mouka, křída, silikagel, stearát hořečnatý, stearát sodný, g1ycerolmonostearát, chlorid .sodný a sušená syrovátka. Jakožto kapalné a polopevné farmaceuticky přijatelné excipienty se příkladně uvádějí glycerol, propylenglykol, voda, ethanol a různé oleje, včetně ropných olejů a olejů živočišného, rostlinného a syntetického původu, například olej podzemnícový, sojový, minerální a sezamový. Výhodnými kapalnými nosiči, zvláště pro vstřikovatelné roztoky, jsou voda, solanka, vodná dextróza a glykoly.

Stlačených plynů se může používat pro dispergaci sloučenin podle vynálezu v aerosolové formě. Jakožto inertní plyny se pro toto použití příkladně uvádějí dusík a oxid uhličitý.

J i né jsou uvedeny vydavatel E vhodné farmaceutické excipienty a jejich v publikaci Remington’s Pharmaceutical .W. Martin (Mack Publishing Company, 18 formu Táce Sci ences, . vydání,

1990) .

Množství účinné látky ve farmaceutickém prostředku se může měnit v širokých mezích, jak je pracovníkům v oboru známo. Zpravidla prostředek obsahuje hmotnostně 0,01 až 99,99 % sloučeniny obecného vzorce I, vztaženo na prostředek jako celek, přičemž do 100 % je doplněn vhodným excipientem. Výhodný hmotnostní obsah sloučeniny obecného vzorce I je 1 až 80 %.

es

e e e e · · ·

Příkladně jsou farmaceutické prostředky, obsahující sloučeninu obecného vzorce I uvedeny v příkladu 30.

Vynález objasňují, nijak však neomezují následující příklady praktického provedení.

V příkladech je použito následujících zkratek:

HCI kyselina chlorovodíková, DMF dimethylformamid, NaOH hydroxid sodný, DMSO dimethylsulfoxid, MgS04 síran hořečnatý, RT teplota místnosti, PTLC preparační chromatografie v tenké vrstvě, SÍO2 oxid křemičitý, EtOAc ethylacetát, AMPA aminofenylmercuriacetát, IL-1 interleukin-1 a RPMI Roswell Park Memoriál Institute.

Příklady provedení vynálezu

Příklady přípravy

Příklad 1 ^ří pjravauetJiMl-2ri[benzyj -^(monf oJ-i n^4-su-l f ony-l j ami no ] acet át u~“ Stupeň 1

Roztok triethylaminu (2,0 ml, 14,4 mmol) a N-benzylglycinethylesteru (2,25 ml, 12,0 mmol) v methylenchloridu (5 ml) se přidá do roztoku sulfurylchloridu (0,96 ml, 12,0 mmol) v methylenchloridu (30 ml) při teplotě -78 °C. Reakční směs se míchá čtyři hodiny při teplotě -78 °C a zkoncentruje se. Přidá se ether (75 ml) a výsledná sraženina se odfiltruje. Organická vrstva se promyje 1M kyselinou chlorovodíkovou a solankou, vysuší se síranem hořečnatým a zkoncentruje se ve vakuu, čímž se získá ethyl 2-[benzyl-(chlorsulfonyl)amino]acetát v podobě bezbarvého oleje (69% výtěžek).

e e e β • 9«· 9 9 99 9

9·· · · a

Stupeň 2

Roztok morfolinu (1,05 ml, 12 mmol) a triethylaminu (1,84 ml, 12 mmol) v methylenchloridu (10 ml) se přidá do roztoku ethyl-2-[benzyl-(ch1orsulfonyl)amino]acetátu (2,3 g, 8,3 mmol) (připraveného ve stupni) v methylenchloridu (30 ml) při teplotě 0 °C. Reakční směs se nechá pomalu ohřát na teplotu místnosti a po šesti hodinách se přidá 1M kyselina chlorovodíková. Produkt se extrahuje do methylenchloridu, promyje se solankou a vysuší se síranem hořečnatým. Organický podíl se odstraní ve vakuu a surový produkt se podrobí chromatografii (PTCL, SÍO2, 25 % ethylacetátu/hexan), čímž se získá ethyl-2-[benzyl-(morfol in-4-sulfonyl)amino]acetát v podobě bezbarvého oleje (6% výtěžek).

Postupuje se stejně jako podle příkladu 1, avšak náhradou morfolinu:

4-methoxypiperidinem, benzylmethylaminem a _____4-f enox y p i p e r i d i n em— -----------------------'· —-— ----“ “ se získají et hyl-2-[benzyl-(4-met hoxypi peridin-1-sulfonyl)ami no]acet át (methylací odpovídajícího 4-hydroxypiperidinového analogu), ethyl-2-[benzyl-(benzylmethylami nosulfonylami no]acetát a et hyl-2-{[benzyl -(4-fenoxy)pi peri di n-1-sulfonyl]ami no}acetát.

Příklad 2

Příprava methyl-2-(R)-{[4-(5-chlorpyridin-2-yloxy)piperidin-1sulfonyl]amino}-3-methylbutyrátu

Stupeň 1

Do roztoku (D)-valinmethylesteru (1,36 g, 10,37 mmol) v methylenchloridu (9 ml) se při teplotě 0 ’C přidá chlorsul-

β β ·· ··

fonová kyselina (0,23 ml, 3,46 mmol) a reakční směs se nechá ohřát na teplotu místnosti. Po 1,5 hodinách se rozpouštědlo odstraní ve vakuu a zbývající pevná látka se suspenduje v benzenu (10 ml). Přidá se chlorid fosforečný (0,72 g, 3,46 mmol) a reakční směs se zahřívá pod zpětným chladičem. Po 45 minutách se rozpouštědlo odpaří a do surového produktu se přidá ether (75 ml). Pevná látka se odfiltruje a filtrát se zkoncentruje za získání (D)-valinsulfamoy1chloridmethylesteru v podobě bezbarvého oleje (87% výtěžek).

Stupeň 2 (D)-valinsulfamoylchloridmethy1ester (1,3 g, 5,6 mmol), (připravený ve stupni 1) se přidá do roztoku 4-(5-chlorpyridin-2-yloxy)piperidinu (1,2 g, 5,6 mmol) a triethylaminu (3,21 ml, 22,5 mmol) v tetrahydrofuranu (50 ml) při teplotě -78 °C. Po dvou hodinách se reakční směs zředí ethylacetátem a reakce se ukonční přidáním 0,5M chloridu amonného. Organická vrstva se promyje solankou, vysuší se síranem hořečnatým a zkoncent ru j e se ve vakuu, čímž se z í ská met hy l -2-(R)-{[4-(5-chlorpyri d i n-2-y loxy ) pi per i di n-1 -sul fonyl ] ami no}-3-met hyl but y rát v po době světle žlutého oleje (75% výtěžek).

Postupuje se jak shora popsáno, avšak s náhradou 4-(5chlorpyridin-2-yloxy)piperidinu:

4-(4-chlorfenoxy)piperi dinem

4-(4-f1uorfenoxy)piper idinem

4-(4-chlorfenylpiperazinem

4-[(4-benzyloxy)fenyl3 piperazi nem

4-(5-chlorpyri di n-2-yl)pi perazi nem

4-[(2-fenylbenzoxazol-5-y)]pi peraz i nem

4-[(4-chlorbenzylaminokarbonyl)methy1]piperidinem a

4-(4-fenyli midazol-2-yl)pipeří dinem, přičemž se získají následující sloučeniny:

methyl-2-(R)-{[4-(4-chlorfenoxy)piperidin-1-sulfonyl]aminoΙ-

έ,..

3-methylbutyrát, methyl-2-(R)~{[4-(4-fluorfenoxy)piperidin-1-sulfonyl]amino}3-methylbutyrát, methyl-2-(R)-{[4-(4-ch1orfenylpiperazin-1-sulfonyl]amino}3-methylbutyrát, methyl-2-(R)-{[4-[(4-benzy1oxy)feny1]piperazin-1-sulfonyl]amino}-3-methylbutyrát, methyl-2-(R)-{[4-(5-chlorpyridin-2-yl)piperazin-1-sulfonyl]amino}-3-methylbutyrát, methyl-2-(R)-{[4-[(2-feny1benzoxazol-5-yl]pi perazi n-1-sulfonyl]amino}-3-methylbutyrát, met hy1-2-(R)-{[4- [ (4-chlorbenzy1ami nokarbony1)met hy1]piperidin-1-sulfonyl]ami no}-3-met hylbutyrát, _;methy1-2-(R)-{[4-(4-fenyli midazol-2-y1)piperidin-1-sulfonyl]amino}-3-methylbutyrát.

Příklad 3

Příprava met hyl-1-{4-(4-chlorfeny1) pi peraz i n-1-sulfonyl]Pi pejrijdi n-2-(RS)- karboxyl átu----— '

Stupeň 1

Do roztoku 4-(4-chlorfenyl)piperazinu (7,12 g, 44,0 mmol) a triethylaminu (12,26 ml, 88,0 mmol) v methylenchloridu (50 ml) se při teplotě 0 °C přikape chlorsulfonová kyselina (3,0 ml, 44,0 mmol). Reakční směs se míchá přes noc při teplotě místnosti a zkoncentruje se ve vakuu. Zbytek se promyje etherem, suší se 10 minut ve vysokém vakuu, načež se znovu rozpustí v benzenu (80 ml). Přidá se chlorid fosforečný (9,24 g, 44,0 mmol) a reakční směs se zahřívá 1 hodinu pod zpětným chladičem. Reakční směs se zředí ethylacetátem (250 ml) a organická vrstva se promyje 5% kyselinou citrónovou, nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a solankou a vysuší se síranem hořečnatým. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a zbytek se

101

vaří pět minut v etheru. Po odfiltrování pevné látky se získá 4-(4-chlorfeny1)piperazinsulfamoylchlorid v podobě tříslově zbarvené pevné látky (40% výtěžek) o teplotě tání 170,5 až 172,0 °C.

Stupeň 2

Do roztoku 4-(4-chlorfeny1)piperazinsulfamoy1chloridu (0,56 g, 1,9 mmol) (připraveného podle stupně 1) se přikape triethylamin (0,59 ml, 4,22 mmol) a hydrochl ri dová sůlmethylpipeřídin-2-(RS)-karboxylátu (0,38 g, 2,11 mmol) v tetrahydrofuranu (15 ml) a reakční směs se zahřívá pod zpětným chladičem. Po 19 hodinách se přidá další hydroch1ridová sůl methylpiper idin-2-karboxy1átu (189 mg) a triethylamin (0,15 ml) a v ohřevu se pokračuje. Po pěti hodinách se reakční směs ochladí, zředí se methylenchloridem (40 ml) promyje 10% kyselinou citrónovou, vodou a solankou a vysuší se síranem hořečnatým. Organické látky se odpaří ve vakuu a zbytek se podrobí chromatografíi (SiO2, 10-35 % ethylacetátu/hexan), čímž se získá __met hyl -1 ^-J_4rX4c_ch JjO-rfenyJ-) p+peraz-i n-1—sulfonyl]pi peri di n-2(RS)-karboxylát v podobě bezbarvé skloviny (21% výtěžek).

1. Postupuje se stejně jako podle stupně 2, nahradí se však 4-(4-chlorfenyl)piperazin:

4-fenoxypiper i dinem a 4-fenylthiopiperidinem, čímž se získá methy1-1-[4-fenoxypipeří din-1-sulfonyllpi per i din-2-(RS)karboxylát a methyl-1-[4-fenylt hiopi peri di n-1-sulfonyllpi per i di n-2-(RS)~ karboxylát.

2. Postupuje se stejně jako podle příkladu 3, nahradí se avšak 4-(4-chlorfenyl)piperazin:

4-(pyridin-4-ylthio)piperidinem a

4-(4-chlorbenzoy1)piper idinem a

102

hydrochloridová sůl methylpiperidin-2-(RS)-karboxylátu se nahradí hydrochloridovou solí methylpiper idin-2-(R)-karboxylátu, čímž se získá methyl-1 —[4—(pyri din-4-ylthio)pi peri di n-1-sulfony1]pi peri di n2-(R)-karboxylát a met hyl-1 -[4-(4-ch1orbenzoyl)pi peri di n-1-sulfony1]pi per i di n2-(R)-karboxylát.

3. . Postupuje se stejně jako podle příkladu 3, avšak 4-(4chlorfenyl)piperazin se nahradí 4-(5-chlorpyridin-2-yl)piperazinem a hydrochloridové sůl methyl-piper idin-2-(RS)-karboxy 1 átu se nahradí hydrochloridovou solí methyl-2-(RS)-amino-4-fenylbutyrátu, čímž se získá methyl-2-(RS)-{[4-(5-ch1orpyridin2-y1)pi peraz i n-1-su1fony1]ami no}-4-feny1butyrát.

Příklad 4

Pří prava terč.-buty1-2-(R)-{methyl-[4-(4-ch1orbenzoyl)pi per i din-1-sulfonyl]ami no}-3-met hylbutyrátu

Stupeň 1

Do roztoku 2-(2R)-{[4-(4-chlorbenzoyl)piperidin-1-sulfony 1 ] ami no}-3-met hyl másel né kyseliny (90 mg, 0,22 mmol) v toluenu (2,5 ml) se při teplotě 90 °C přidá N,N-dimethylformamid di-terc.-butylacetal (134 mg, 0,66 mmol). Reakčni směs se míchá tři hodiny a zkoncentruje se, čímž se získá terc.-butyl-2(R)-{[4-(4-chlorbenzoyl)piperidin-1-sulfony 1]ami no}-3-methy 1 máselná kyselina, které se použije bez čištění v dalším stupni.

Stupeň 2

Bezvodý uhličitan draselný (152 mg, 1,1 mmol) a jodomethan (0,034 ml, 0,5 mmol) se přidá do roztoku terč.-butyl-2(R)-{[4-(4-ch1orbenzoyl)piperidin-1-sulfonyl]amino}-3-methyl 103

butyrátu (100 mg, 0,22 mmol) v dimethylformamidu (1,5 ml) při teplotě místnosti. Po třech hodinách se reakční směs zředí ethylacetátem (30 ml), promyje se 0,1M kyselinou chlorovodíkovou a solankou a vysuší se síranem hořečnatým. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a zbytek se podrobí chromatografii (PTLC, SiOz, 25 % ethylacetátu/hexan), čímž se získá terc.-butyl-2-(R)-{met hyl-[4-(4-chlorbenzoyl)piperidin-1-sulfonylJamino}-3-methyl butyrát v podobě bezbarvého oleje (63% výtěžek).

Postupuje se stejně jako podle stupně 2, avšak terc.-butyl—2—(R)—{[4-(4-chlorbenzoyl)piperidin- 1- sulfonylJamjno}-3methylbutyrát se nahradí methyl-2-(RS)-{[4-(5-chlorpyridin-2yl)piperazin-1-sulfonylJamino}-4-fenylbutyrát em (připraveným způsobem podle příkladu 3) a získá se methyl-2-(RS)-{methyl[4-(5-ch1orpyri din-2-y1)pi peraz i n-1-sulfony1J ami no}-4-fenylbutyrát.

Příklad 5

Příprava met hyl -2- (R) - {py r i d i n-3-y 1 met hy ] JrzC 4.1,( 4jsb.com tenyl) -— piperidin-1-sulfonyl]ami no}-3-met hylbut yrátu

Tri-n-butylfosfin (0,37 ml, 1,5 mmol) se přidá do roztoku methyl-2(R)-{ [4-(4-bromfenyl )piperi,din-1-sulfonylJamino}-3methylbutyrátu (560 mg, 1,25 mmol), 3-pyridylkarbinolu (0,15 ml, 1,5 mmol) a 1 ,1-(azodikarbonyl)piperidinu (377 mg, 1,5 mmol) v benzenu (30 ml). Míchá se po dobu 48 hodin při teplotě místnosti, reakční směs se zkoncentruje a zbytek se trituruje s etherem (60 ml). Po odfiltrování pevných látek se etherová vrstva zkoncentruje ve vakuu a zbytek se podrobí chromatografii (SÍO2, 40 % ethylacetátu/hexan), čímž se získá methyl2-(R)-{pyridin-3-ylmethyl)-[4-(4-bromfenyl)piperidin-1-sulfo nyl Jarníno}-3-methylbutyrát v podobě bezbarvého oelje (41% výtěžek).

Postupuje se stejně jako v příkladu 5, avšak náhradou

3-pyridylkarbinolu 3-(3-pyridyl)propanolem se získá methyl-2(R)-{3-pyri di n-3-yl)propyl-[4-(4-bromfenyl)pi peří di n-1-sulfo nyl]amino}-3-methylbutyrát.

Příklad 6

Příprava methyl-2-(R)-[benzyl-(benzylmethylami nosu! fonyl)amino}-3-methylbutyrátu

Stupeň 1

Do roztoku methy1aminosulfonylchlor idu (0,97 g, 7,5 mmol) (přípravu popsali Kloek J.A. a Leschinski K.L., J. Org. Chem. 46, str. 4028, 1976) v etheru (25 ml) se při teplotě místnosti přidá roztok (D)-N-benzylval inmethylesteru (1,5 g, 6,78 mmol) a triethylaminu (1,13 ml, 8,14 mmol) v etheru (25 ml). Po šesti hodinách se reakce ukončí 1M kyselinou chlorovodíkovou a produkt se extrahuje etherem. Spojené organické vrstvy se promyjí solankou a vysuší se síranem hořečnatým a zkonceniru jJ_ s_e._y.e_vakuu_,—č ímž—se z-íská—meťhy-1-2- (R) - [ benzy 1 -=· (methylanimosulfonyl)amino}-3-methylbutyrát v podobě bezbarvého oleje (86% výtěžek).

Stupeň 2

Do roztoku methyl-2-(R)-[benzyl-(methylaminosulfonyl)amino}-3-methylbutyrátu (200 mg, 0,64 mmol) (připraveného podle stupně 1) v dimethylformamidu (3 ml) se při teplotě místnosti přidá benzyljodid (280 mg, 1,28 mmol) a bezvodý uhličťan draselný (440 mg, 3,2 mmol). Po 96 hodinách se přidá 1M kyselina chlorovodíková a produkt se extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se promyje zředěným thiosulfátem sodným a solankou a vysuší se síranem hořečnatým. Organické látky se odstraní ve vakuu a zbytek se podrobí chromatografii (PTLC, SÍO2 , 20 % ethylacetátu/hexan), čímž se získá methyl-2-(R)- 105 [benzyl (benzylmethylaminosulfonyl)amino}-3-methylbutyrát v podobě bezbarvého oleje (60% výtěžek).

Příklad 7

Příprava methyl-2-(R)-{[4-(4-chlorfenyl)piperazin-1-su1fonyl]aminojpropionátu

Stupeň 1

Směs 4-(4-chlorfeny1)piperazi nu (6,63 g, 33,7 mmol) a sulfamidu (3,89 g, 40,5 mmol) ve vodě (10 ml) se zahřeje na teplotu 120 °C. Po 96 hodinách se směs nechá vychladnout na teplotu místnosti, zředí se ethylacetátem (100 ml). Přidá se voda (100 ml) a reakční směs se intenzivně míchá několik minut. Pevná látka se odfiltruje, čímž se získá 4-(4-ch1orfenyl) piperazin-1-sulfonyl]amin v podobě bílého prášku (59% výtěžek) o teplotě tání 218,0 až 220,0 °C.

Stupeň 2

Do roztoku 4-(4-chlorfenyl)piperazin-1-sulfonyl]aminu (200 mg, 0,73 mmol) (připraveného podle stupni 1) v tetrahydrofuranu (10 ml), se při teplotě -60 °C přidá roztok terč.-butoxidu draselného (0,87 ml, v 1M tetrahydrofuranu). Po 10 minutách se přidá roztok triftalátového derivátu methyl-(S)-!aktátu (604 mg, 2,56 mmol) v tetrahydrofuranu (3 ml) a reakční směs se nechá během 30 minut ohřát na teplotu -30 °C. Reakce se ukončí nasyceným roztokem chloridu amonného a produkt se extrahuje ethylacetátem. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a zbytek se podrobí chromatografi i (SÍO2, 30% ethylacetátu/hexan), čímž se získá methyl 2—(R)—{[4-(4-ch1orfeny1)piperazin-1-sulfonyl]aminojpropionát v podobě bezbarvého oleje (66% výtěžek).

Postupuje se obdobně jako v příkladu 7 stupeň 2, avšak terč.-butoxid draselný a 4-(4-chlorfenyl)piperazin-1 -sulfonyl]-

106 »r

BB

Β 9 9 β β β Β β

Ο Β ΒΒΒΒ

Β Β · • Β · • » · « « Β « Β • Β Β · • ΒΒΒ · · 9 • ·

Β» ,»» amin se nahradí terč.-butylchloracetátem a, 5-(bifenyl-4-ylmethyl)-1,1-dioxo-1,2,5-thiadiazolidinem, čímž se získá terc.but y1 5-(bi feny1-4-ylmet hy1)-1,1-di oxo-1 , 2,5-t hi adiazolidin-2acet át.

Příklad 8

Příprava 2-(R)-{[4-(4-chlorfenyl)piperazin-1-sulfonyl]amino}3-feny1propionové kyseliny

Stupeň 1

Do roztoku 4-(4-chlorfenyl)piperazin-1-sul fonyl]aminu (3,0 g, 15,2 mmol) v tetrahydrofuranu (60 ml), se při teplotě místnosti přidá di-terc.-butyldikarbonát (2,85 g, 13 mmol) a

4-dimethylaminopyridin (90 mg, 0,7 mmol). Po 12 hodinách se reakční směs zkoncentruje a zbytek se podrobí chromatografi i (SÍO2, 25 % ethylacetátu/hexan), čímž se získá N-terc.-butoxykarbonyl-4-(4-chlorfenyl)piperazin-1-sulfonyl]amin v podobě bílého prášku ( 55% výtěžek)._________________________________________________

Stupeň 2

Do roztoku trifenylfosfi nu (586 mg, 2,24 mmol) v tetrahydrofuranu (20 ml) se při teplotě -78 °C přidá diethylazodikarboxylát (0,35 ml, 2,24 mmol) a reakční směs se míchá pět minut. Přidá se terc.-butyl-3-(L)-fenyl1 aktát (800 mg, 2,13 mmol) a v míchání se pokračuje po dalších pět minut. Injekční stříkačkou se přidá roztok N-terc.-butoxykarbonyl-4-(4-chlorfenyl)piperazin-1-sulfonyl]aminu (757 mg, 3,41 mmol) (připraveného podle stupni 2) v tetrahydrofuranu (5 ml). Reakční směs se míchá přes noc při teplotě místnosti a zkoncentruje se ve vakuu a zbytek se podrobí chromatografi i (SÍO2, 14 % ethylacetátu/hexan), čímž se získá terc.-butyl-2-(R)-{terc.-butoxykarbonyl-[4-(4-chlorfenyl )pi perazi n-1-sulfonyl]ami no-3-fenylpro -

Β · · · · · » · · • · 9 9

9 9 9 9

9

9 9 9

- 107 pionát v podobě bledě žlutého oleje (88% výtěžek).

Stupeň 3

Roztok terč.-butyl-2-(R)-{terc.-butoxykarbonyl-[4-(4ch1orfeny1)piperazin-1-sulfonyl]ami no-3-feny1propi onát u (579 mg, 1,15 mmol) (připraveného podle stupně 2) v methylenchloridu (20 ml) se nasytí plynným suchým chlorovodíkem při teplotě 0 °C. Reakční nádoba se utěsní a reakční směs se míchá při teplotě místnosti. Po 72 hodinách se reakční směs promyje dusíkem a zkoncentruje se ve vakuu. Zbytek se zpracuje methylenchloridem a produkt se zfiltruje, čímž se získá 2-(R)-{[4-(4chlorfenyl)piperazin-1-sulfonyl]amino}-3-fenylpropionová kyselina (74% výtěžek) o teplotě tání 176,0 až 178,0 °C.

Postupuje se jako podle příkladu 8 stupeň 3, avšak nahražením terč.-butyl-5-(bifenyl-4-ylmethyl)-1,1-dioxo-1,2,5-thiadiazolidin-2-acetátem (připraveným podle příkladu 7 stupeň 2) se získá 5-(bifeny1-4-yImethyl)-1,1-dioxo-1,2,5-thiadiazolidin__2-acet át.______________,___________________________________________

Příklad 9

Příprava 2-(R)-{[4-(4-ch1orfenoxy)pi per i di n-1-sulfonyl]ami no3-methylmáselné kyseliny

Do suspense (D)-valinu (0,89 g, 7,6 mmol) v acetonitrilu se přidá trimethylsi1ylkyanid (1,6 ml, 12,6 mmol) a reakční směs se zpracuje pod zpětným chladičem. Po 20 minutách je reakční směs homogenní. Přidá se 4-(4-chlorfenoxy)piperidinsulfamoylchlorid (1,4 g, 4,5 mmol) (připravený podle příkladu 3 stupeň 1 náhradou 4-(4-chlorfenyl)piperazinu 4-(4-chlorfenoxy )piperidinem) a reakční směs se míchá pod zpětným chladičem přes noc. Po zkoncentrování se přidá methanol (25 ml) a reakční směs se míchá 30 minut. Organická vrstva se odpaří a zbytek

é 9 · 9 · 9 • 9 • · 9 9

- 108 • · · »9 9

9 9 · se podrobí chromatografii (SÍO2 , 1,5 % met hano!u/methylenchlorid), čímž se získá 2-(R)-[[4-(4-chlorfenoxy)piperidin-1-sulfonyl]amino}-3-methylmáselná kyselina v podobě bezbarvého oleje (78% výtěžek).

1. Postupuje se jak shora popsáno, avšak (D)-valin a 4-(4chlorfenoxy)piperidinsulfamoylchlorid se nahradí H-(D)-lysinCbz-OH a 4-(4-chlorfenyl)piperazinsulfamoylchloridem (připraveným podle příkladu 3, stupeň 1), Čímž se získá 6-(benzyloxykarbony1)amino-2-(R)-{[4-(4-chlorfenyl)piperazin-1-sulfonyl]amino}hexanoová kyselina.

2. Postupuje se, jak shora popsáno, avšak (D)-valin a 4-(4chlorfenoxy)piper idinsulfamoylchlorid se nahradí bis hydrochloridovou solí 4-aminopiper idin-4-karboxylové kyseliny 4-(4chlorbenzoyl)piperidinsulfamoylchloridem, za použití 5 ekvivalentů tri methy1si1y1kyanidu, a do surové reakční směsi se přidá Boc anhydrid v přítomnosti hydroxidu sodného, čímž se získá 1-terc. - but oxy kar bony 1 -4-{ [4-(4-chlorbenzoyl)piperidin-1-su.l_____fony1]ami no}pi per i di n-4-karboxylová kysel i na_________________________.___

Příklad 10

Příprava N-hydroxy-1-[4-(4-chlorbenzoyl)piperidin-1-sulfonyl]piperidin-2-(R)-karboxamidu

Stupeň 1

O-terc.-butylhydroxylaminhydrochlorid (127 mg, 1,01 mmol), 1-(3-dimethy1ami nopropy1)-3-et hylkarbodi imi dhydrochlori d (129 mg, 0,67 mmol), N,N-dimethylaminopyridin (41 mg, 0,34 mmol) a N-methylmorfolin (0,15 ml, 1,13 mmol) se přidá roztoku 1—[4— (4-chlorbenzoyl)piperidin-1-sulfonyl]piperidin-2-(R)-karboxy lové kyseliny (140 mg, 0,34 mmol) [připravené podle příkladu 9, avšak s náhradou D-valinu a 4-(4-chlorfenoxy)piperidinsulf-

9 · • · · · · · • · • · · ·

- 109 β e e β β β • ·· · · · · · β » β « 9 9

99999 9 9 · · « ·

Φ · · · ··· 99 9 amoylchloridu D-pipekoli novou kyselinou a 4-(4-chlorbenzoy!piperidinsulfamoylchloridem] v methylenchloridu (2 ml). Po míchání přes noc se reakční směs zředí ethylacetátem, promyje se 1M kyselinou chlorovodíkovou a solankou a vysuší se síranem hořečnatým. Organické složky se odpaří ve vakuu a zbytek se podrobí chromatografi i (PTLC, SÍO2, 40 % ethylacetátu/hexan), čímž se získá N-terc.-butoxy-1-[4-(4-chlorbenzoy1)piperidin-1sulfonyl]piperidin-2-(R)-karboxamid v podobě bílé pevné látky (65% výtěžek).

Stupeň 2

Roztok N-terc.-butoxy-1-[4-(4-chlorbenzoy1)piperidin-1su1fony1]piperidin-2-(R)-karboxamidu (100 mg, 0,22 mmol) (připraveného podle stupni 1) ve 1,2-dichlorethanu (10 ml) se ochladí na teplotu -30 °C a 10 minut se jím nechá probublávat chlorovodík. Reakční nádoba se utěsní a reakční směs se míchá při teplotě místnosti. Po dvou dnech se reakční směs promyje dusíkem a zkoncentruje se ve vakuu. Zbytek se podrobí chroma__________ ____________t og raf i i (PTLC, Si O2 , 10 % met h.anol u/met hyl ench 1 or i d), č ímž se získá N-hydroxy-1-[4-(4-chlorbenzoy1)pi peri di n-1-sulfony1]piperidin-2-(R)-karboxamid v podobě bílé pevné látky (51% výtěžek) o teplotě tání 84,4 až 86,4 °C.

Postupuje se stejně jako v příkladu 10 stupeň 1, avšak 1 -[4-(4-chlorbenzoy1)piperidin-1-sulfonyl]pi per i di n-2-(R)-kai— boxylová kyselina se nahradí 1-terc.-butoxykarbonyl-4-{[4-(4chlorbenzoyl)piperidin-1-sulfonyl]ami no}pi peri di n-4-karboxy1ovou kyselinou (připravenou podle příkladu 9), čímž se získá Nterc.-butoxy-1-terč.-butoxykarbony!-4-{[4-(4-chlorbenzoyl )pi peridin-1-sulfonyl]ami no}pi peri di n-4-karboxami d.

Příklad 11

Příprava N-hydroxy-2-(R)-{[4-(5-chlorpyridin-2-yloxy)piperidi n-1-sulfonyl]ami no}-3-met hylbutyramidu i . ·

-110

9 « e e e • · · 9 t · · * t · ···

Stupeň 1

Roztok 1ithiumhydroxidmonohydrátu (0,35 g, 8,3 mmol) ve vodě (5 ml) se přidá do roztoku methyl-(R)-2-{[4-(5-chlorpyridin-2-yloxy)piperidin-1-sulfonyl]ami no}-3-met hy1but yrát u (1,7 ,2 ( n rí 1 λ n ř i 1/ 1 a rí l \ μ i i μ i a. yc ι ι o ι ι μ w m i c? μι i r\ i Ct cwetánni mo+Ha — l ^ΙΙΙΌ, | | | W (. I I M nol/tetrahydrofuran (1:1,25) a reakční směs se zahřeje na teplotu 45 °C. Po míchání přes noc se reakční směs upraví na hodnotu pH 6 pomocí 1M kyseliny chlorovodíkové a produkt se extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se promyje solankou, vysuší se síranem hořečnatým a zkoncentruje se ve vakuu a zbytek se podrobí chromatografií (SÍO2, 2 % methanolu/methylenchlorid), čímž se získá 2-(R)-{[4-(5-chlorpyridin-2-yloxy)piperidin-1-su1fony1]amino}-3-methy1nýselná kyselina v podobě bílé gumovité pevné látky (66% výtěžek).

Stupeň 2

Do roztoku (R)-2-{[4-(5-ch1orpyridin-2-y1oxy)piper idin-1sulfonyl]amino}-3-methylmáselné kyseliny (1,05 g, 2,7 mmol) \ př i pravené pod l é^st upněv met hy 1 ench Tor i du~(^_85 ml ) se~ přidá oxalylchlorid (0,58 ml, 6,7 mmol) a dimethylformamidu (několik kapek) a reakční směs se míchá přes noc při teplotě místnosti. Po odstranění organických podílů se zbytek znovu rozpustí v methylenchloridu (40 ml) a přidá se N,O-bis-trimethylsi1ylhydroxylamin (1,7 g, 9,4 mmol). Po třech hodinách se reakční směs zkoncentruje, přidá se methanol (20 ml), opět se míchá po dobu 30 minut a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Zbytek se rozpustí v ethylacetátu, promyje se vodou a solankou a vysuší se síranem hořečnatým a zkoncentruje se. Výsledkem chromatografie (SÍO2, 1 až 2 % methanolu/methylenchlorid) je N-hydroxy-2-(R)-{[4-(5-ch1orpyri di n-2-yloxy)piper i di n-1 -sulfonyl ]amino}-3-methylbutyramid v podobě bílé pevné látky (35% výtěžek) o teplotě tání 97,0 až 98,4 °C.

1. Postupuje se způsobem podle příkladu 11, avšak nahrazením

ee e e

-111 • · · · ·· · · · 4 • 4 • · ·· methyl-(R)-2-{[4-(5-chlorpyridin-2-yloxy)piperidin-1-sulfonyl]~ amino}-3-methylbutyrátu met hy1-2-(R)-{[4-(4-chlorfenoxypiperidin-1-sulfonyl]amino}-3-methylbutyrátem (příklad 2), met hyl-2-(R)-{[4-(4-f1uorfenoxy)piperazin-1-su1fonyl]amino}-3-methylbutyrátem (příklad 2), met hyl—2—(R) — {[4-(4-chlorfenyl)piperazin-1-sulfonyl]amino}-3-methylbutyrátem, met hyl -2-(R)-{[4-(4-benzyloxy)fenyl]piperazin-1-sulfonyl]amino}-3-methylbutyrátem (příklad 2), methyl-2-(R)-{[4-(5-chlorpyridin-2-yl)piperazin-1-sulfonyl]amino}-3-methylbutyrátem (příklad 2), met hyl-2-(R)-[[4-(2-fenylbenzoxazol-5-yl)piperazin-1-sulfonyl]amino}-3-methylbutyrátem (příklad 2), methyl-2-(R)-{[4-(4-feny1 i midazol-2-y1)piper idin-1-sulfonyl]amino}-3-methylbutyrátem (příklad 2), met hyl-1 -[4-fenoxypi peridin-1-sulfonyl]piperidin-2-(RS)karboxylátem (příklad 3), methy1-2-(RS)-{met hyl-[4—(5-chlorpyri di n-2-yl)piperazin-1-sulfonyl]______am i n o} - 4 -fenyl but y r á t e m (p ř í k 1 a d _ 4) ,___________________________________________________________________ met hy1-2-(R)-{3-(pyridi n-3-yl)propy1-[4-(4-bromfeny1)pi per i di n1-sulfonyl]-amino}-3-methylbutyrátem (příklad 5) a methyl-2-(R)-{(pyri din-3-ylmethyl)-[4-(4-bromfenyl)pi peridin1-su1fonyl]-amino}-3-methylbutyrátem (příklad 5) se získá

N-hydroxy-2-(R)-{[4-(4-chlorfenoxy)pi peri di n-1-sulfonyl]ami no}3-met hylbutyramid,

N-hydroxy-2-(R)-{[4-(4-f1uorfenoxy)piperidin-1-sulfonyl]amino}3-met hylbutyrami d,

N-hydroxy-2-(R)-{[4-(4-chlorfenyl)piperazin-1-sulfonyl]amino}3-methylbutyrami d,

N-hydroxy-2-(R)-{[4-(4-benzy1oxy)pi peraz i n-1-sulfonyl]ami no}3-met hylbutyramid,

N-hydroxy-2-(R)-{[4-(5-chlorpyri di n-2-yl)piperazin-1sulfonyl]ami no}-3-methylbutyrami d,

• · • · · · · · • · • · ··

- 112 • · ··· • · · • · · ·

N-hydroxy-2-(R)-{[4-(2-fenylbenzoxazol-5-y 1)piperazin-1sulfonyl]ami no}-3-methylbutyramid,

N-hydroxy-2-(R)-[[4-(4-fenylimidazol-2-yl)piperidin-1sulfonyl]ami no]-3-met hylbutyramid,

N-hydroxy-1-[4-fenoxypiperidin-1-sulfonyl]piperidin-2-(RS)karboxami d,

N-hydroxy-2-(RS)-[methyl-[4-(5-chlorpyri di n-2-yl)pi perazi n-1sulfonyl]amino}-4-fenylbutyramid,

N-hydroxy-2-(R)-[3-pyri di n-3-yl )propyl-[4-(4-bromfenyl)piperi di n 1-su1fonyl]ami no]-3-met hylbutyramid a

N-hydroxy-2-(R)-{[pyri di n-3-ylmet hy1)-[4-(4-bromfenyl)pi peri di n 1-sulfonyl]amino}-3-methy1butyramid.

2. Postupuje se jako podle příkladu 11, stupeň 1, avšak methyl -(R)-2-([4-(5- chlorpyri di n-2-yloxy)pi peridin-1-sulfonyljarní no]-3-methylbutyrát se nahradí methyl-1-[4-(pyridin-4-ylthio)piperidin-1-su1fony1]piper idin-2-(R)-karboxy1átem [při praveným podle příkladu 3] a získá se 1 -[4-(pyridin)-4-y11hio)piper idin-1-su1fony1]piper idin-2-(R) karboxylová kyselina.

Příklad 12

Příprava N-hydroxy-1-[4-(4-chlorfenyl)piperazin-1-sulfonyl]pi perí di n-2-(RS)-karboxami du

Stupeň 1

Pod zpětným chladičem se zahřívá roztok methyl-1-[4-(4chlorfenyl)piperazin- 1- sulfonyl]piperidin-2-(RS)-karboxylátu (164 mg, 0,41 mmol) (připravený způsobem podle příkladu 3) a hydroxid sodný (33 mg, 0,82 mmol) ve směsi methanolu a vody (5 ml 9:1). Po dvou hodinách se reakční směs zkoncentruje ve vakuu, zředí vodou (5 ml) a extrahuje se diethyl etherem. Vodná fáze se okyselí 5% roztokem hydrogensíránu draselného na hodnotu pH 3 a produkt se extrahuje ethylacetátem. Organická fáze

- 113

4 444 se promyje solankou, vysuší se síranem hořečnatým a zkoncentruje se, čímž se získá 1-[4-(4-ch1orfenyl)piperazin-1-sul fonyl ] pi per i di n-2-( RS )-karboxy1 ová kyselina v podobě pěny (125 mg, 79% výtěžek).

Stupeň 2

Do roztoku 1 -[4-(4-chlorfeny1)piperazin-1-sulfony1]piperidin-2-(RS)-karboxylové kyseliny (100 mg, 0,26 mmol), (připravené jak shora uvedeno] v methylenchloridu (4 ml) se přidá 0-( terc.-buty1di methylsi1y1)hydroxy1amin (57 mg, 0,39 mmol) a 1-(3-dimethylaminopropy1)-3-ethylkarbodii midhydrochl orid (59 mg, 0,31 mmol). Reakční směs se míchá přes noc při teplotě místnosti a pak se zředí methylenchloridem. Roztok se promyje vodou, 10% kyselinou citrónovou a solankou a vysuší se síranem hořečnatým. Po odstranění organického podílu se zbytek podrobí chromatografii (SÍO2, 20-30 % ethylacetátu/hexan), čímž se získá N-terc.-butyldimethylsililoxy-1-[4-(4-chlorfenyl)piperazin-1-su1fony1]piper idin-2-(RS)-karboxamid v podobě bezbarvé pěny (56% výtěžek). _ _____ _

Stupeň 3

Do roztoku N-terc.-butyldimethylsiloxy-1-[4-(4-chlorfenyl)piperazin-1-sulfony1]piperidin-2-(RS)-karboxamidu (63 mg, 0,12 mmol) [připraveného ve stupni 2] v methylenchloridu (2 ml) se přidá několik kapek trif1uoroctové kyseliny a reakční směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 45 minut. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a zbytek se rozpustí v methylenchloridu (25 ml) a promyje se roztokem hydrogenuhličitanu sodného a solankou a vysuší se síranem hořečnatým. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu za vzniku pěny, která se znovu rozpustí v minimálním množství methylenchloridu. Přidá se diethylether a výsledná bílá sraženina se odfiltruje, čímž se získá N-hydroxy-1-[4-(4chlorfenyl)piperazin-1-sulfonyl]piperi di n-2-(RS)-karboxami d

β e es

114(67% výtěžek):

1. Postupuje se stejně jako podle příkladu 12, avšak methyl-1[4-(4-chlorfenyl)pi perazin-1- sulfonyl]pi peří di n-2-(RS)-karboxylát se nahradí methyl-1-E4-fenylthiopiperidin-1-sulfonyl]piperidin-2-(RS)karboxy1átem [připraveným podle příkladu 3], čímž se získá N-hydroxy-1-[4-fenylthiopiperidin-1-sulfonyl]piperidin-2-(RS)-karboxamid.

2. Postupuje se stejně jako podle příkladu 12, stupeň 2 a 3, avšak 1 -[4-(4-chlorfenyl)piperazin-1-sulfonyl]piperidin-2-(RS) karboxylová kyselina se nahradí 1-[4-(pyridin-4-ylthio)piperidin-1-sul fonyl]pipeřídin-2-(R)-karboxylovou kyselinou (připravenou podle příkladu 11], čímž se získá N-hydroxy-1-[4-(pyridi n-4-y11hio)pi per i di n-1-sulfonyl]pi per i di n-2-(R)-karboxamid.

Příklad 13

Příprava N-hydroxy-2-(R)-{benzyl-[4-(4-chlorfenyl)pipera_____z í η -X-s u-1 f o n y 1 ] am i n o } p r o p i o n amidu---------------------------------- ’'

Do roztoku hydroxylaminohydrochloridu (1,02 g, 14,6 mmol) v methanolu (9,8 ml) se při teplotě 0 °C přidá roztok hydroxidu draselného (1,6 g, 29,2 mmol) v methanolu (9,8 ml). Po pěti minutách se přidá roztok methyl-2-(R)-{benzyl-[4-(4-chlorfenyl )piperazin-1-sulfonyl]amino}propionátu (1,101 g, 2,44 mmol) v methanolu (9,8 ml) (připraveného podle příkladu 2, stupeň 2, avšak s nahrazením D-valinsu1famoy1chloridmethylesteru a 4-(5chlorpyridin-2-yloxy)piperidinu D-alaninsulfamoylchloridmet hylesterem a 4-(4-chlorfenyl)piperazinem, následnou benzylací popsanou v příkladu 4) a reakční teplota se nechá zvýšit na teplotu místnosti. Po pěti hodinách se reakční směs zředí methyl enchl or i dem (147 ml) a neutralizuje se 10% vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a zbytek se rozpustí v methanolu. Nerozpustné soli se odfiltrují tu.

&

a N-hydroxy-2-(R)-{benzyl-[4-(4-chlorfenyl)piperazin-1-sulfo nyl]amino}propionamid se izoluje pomocí reversní preparativní HPLC (20-70 % acetonitrilu/0,1 % vodného roztoku trif1uoroctové kyseliny) v podobě krystalické pevné látky (23% výtěžek).

Postupuje se stejně jako podle příkladu 13, avšak 2-(Rj{benzyl-[4- (4-chlorfenyl)piperazin-1-sulfony! ]amino}propionát se nahradí methyl-2-(R)-{[4-[(4-chlorbenylaminokarbonyl)met hy1]piperidin-1-su1fonyl]amino}propionátem (připraveným podle příkladu 2), čímž se získá N-hydroxy-2-(R)-{[4—[(4-chlorbenzy 1 ami nokarbonyl)methyl} pi peri di n-1-sulfonyl}ami no}propi onamidu.

Příklad 14

Příprava N-hydroxy-4-benzy1oxykarbony1-1 -[4-(5-f1uoroindol-3yl )piperazin-1-sulfonyl]piperazin-2-(RS)-karboxamidu

Stupeň 1

Do roztoku 4-_(5-f 1uoroi ndoJ-3^y-1)-4_r2-, 3-,-6-t et rahydropyri dinu (3,68 g, 17,0 mmol) (připraveného způsobem, který popsali Guillaume J., Dumont C., Laurent J., Nedelec L., Eur. J. Med. Chem. 22, str. 33,1987) v argonem deoxygenovaném methanolu (80 ml) se přidá 10% palladium na uhlí (740 mg) a výsledná směs se míchá v prostředí vodíku (0,1 MPa). Po třech hodinách se směs odplyní v prostředí argonu, přidá se di-terč.-butyldikarbonát (5,03 g, 23,0 mmol) a v hydrogenací se pokračuje po dobu dalších 21 hodin. Argonem promytá suspense se zfiltruje přes Celit, promyje se methylenchloridem a filtrát se zkoncentruje ve vakuu. Výsledkem překrystalování zbytku ze systému methylenchlorid/hexany je N-terc.-butoxykarbonyl-4-(5-f luoroindol-3yl)piperidin (65% výtěžek) v podobě bílé pevné látky. Matečný louh (2 g) se podrobí chromatografi i (SÍO2, 15 % ethylacetátu/ hexany), čímž se získá dalších 0,9 g produktu (12% výtěžek).

Stupeň 2

Do roztoku N-terc.-butoxykarbonyl-4-(5-fluoroindol-3-yl)piperidinu (1,28 g, 4,07 mmol) (připraveného podle příkladu 1) v dimethylformamidu (6 ml), se při teplotě 0 °C přidá hydrid sodný (96 mg, 4,07 mmol) a reakční směs se míchá 30 minut. Přidá se 2-trimethylsi1ylethansulfonylchlorid (820 mg, 4,07 mmol) a reakční směs se pomalu během 30 minut zahřeje na teplotu místnosti. Po 2,5 hodinách se reakce ukončí přidáním vody (10 ml) a produkt se extrahuje methylenchloridem. Spojené organické vrstvy se vysuší síranem hořečnatým a zkoncentrují se ve vakuu. Vzhledem k neúplné reakci se uvedený postup zopakuje s izolovanou surovou reakční směsí. Konečný zbytek se podrobí chromatografi i (PTLC, SÍO2, 20 % ethylacetátu/hexany), čímž se z í ská N-terc.-butoxykarbony!-4-[5—f1uoro-1-(2-t rimet hylsi1ylethansulfony1)indol-3-yl]piperidin (84% výtěžek) v podobě čirého oleje.

Stupeň 3

Do roztoku N-terc.-butoxykarbonyl-4-[5-f1uoro-1-(2-trimethyl si 1 yl et hansul fony 1 ) i ndol -3-yl ] pi per i di nu (1,33 g, 2,73 mmol) [připraveného ve stupni 2] v methylenchloridu (3 ml) se přidá trif1uoroctová kyselina (4 ml). Po dvou hodinách se reakční směs zkoncentruje ve vakuu a zbytek se rozdělí mezi methylenchlorid (50 ml) a 1M hydroxid sodný (10 ml). Organické vrstvy se vysuší síranem hořečnatým a zkoncentrují se ve vakuu za vzniku 4-[5-fl uoro-1 -(2-t rimethyl si 1 yl ethansul fonyl ) indol 3-yl]piperidínu (100% výtěžek). Tohoto materiálu se použije bez Čištění v dalším stupni.

Stupeň 4

Do roztoku 4-[5-fluoro-1-(2-trimethylsilylethansulfonyl)indol-3-yl]piperidinu (1,05 g, 2,73 mmol) (připraveného podle stupně 3)] a triethylaminu (0,837 ml, 6,01 mmol) v methylene e ·· 9 9 9 • e e β

chloridu (14,4 ml) při teplotě 0 ^eC se během pěti minut přidá chlorsulfonová kyselina (0,191 ml, 2,87 mmol). Reakční směs se míchá přes noc při teplotě místnosti a pak se zkoncentruje ve vakuu. Zbytek se zředí benzenem (14,4 ml), přidá se chlorid fosforečný (568 mg, 2,73 mmol) a výsledná směs se zahřívá dvě hodiny pod zpětným chladičem. Heterogenní reakční směs se ochladí na teplotu místnosti a zfiltruje se přes silikagelovou zátku (20 g) pomocí systému 30 % ethylacetátu/hexany (250 ml). Eluát se promyje 2,4 N vodnou kyselinou chlorovodíkovou, vysuší se síranem hořečnatým a zkoncentruje se ve vakuu,čímž se získá 4-[5-f1uoro-1-(2- trimethy1si1y1ethansulfonyl)indol-3 yl ]piper idinsu1famoylchlorid (83% výtěžek) v podobě bledě žluté pěny.

Stupeň 5

Do roztoku amonné soli piperazinové kyseliny (7,5 g, 57 mmol) a triethy1aminu (17 ml, 122 mmol) ve vodě (22 ml) se při teplotě 0 °C přidá během 1,25 hodiny roztok O-karbobenzy1oxysukci nTmi dju (14,_4__g_, „5X,-8~mmo4 )—v di oxanu—( 22~mi ~)ίτ Re a kčřvT směs se nechá během dvou hodin ohřát na teplotu místnosti a v míchání se pokračuje. Po 20 hodinách se směs zkoncentruje ve vakuu a zbytek se trituruje s teplým ethanolem, zfiltruje se, promyje se etherem, čímž se získá 4-benzyloxykarbonylpiperazin-2-(ŘS)-amoniová sůl kyseliny karboxylové (63% výtěžek) v podobě slabě tříslově zbarvené pevné látky. Tohoto materiálu se použije bez čištění v dalším stupni.

Stupeň 6

Do suspense 4-benzyloxykarbonylpiperazin-2-(RS)-amoniové soli kyseliny karboxylové (503 mg, 1,90 mmol) [připravené ve stupni 5] v acetonitrilu (3 ml) při teplotě 0 °C, se přidá trimethylsilylkyanid (0,476 ml, 3,80 mmol) a reakční směs se zahřeje během 10 minut na teplotu místnosti. V jedné dávce se

přidá 4-[5-f1uoro-1-(2- trimethylsilylethansulfonyl)indol- 3y 1 ]piper idinsulfamoylchlorid (300 mg, 0,62 mmol) (připravený podle stupně 4) a směs se zahřívá 14 hodin pod zpětným chladičem. Roztok se nechá vychladnout na teplotu místnosti, přidá se methanol (2 ml) a výsledná heterogenní směs se míchá 10 minut. Suspense se zfiltruje přes silikagelovou zátku (20 g) pomocí systému 10 % methylenchloridu/hexany (250 ml), filtrát se zkoncentruje a zbytek se podrobí chromatografi i (PTLC, SÍO2, 10 % methanolu/methylenchlorid), čímž se získá 4-benzy1oxykarbonyl -1 -{4- [5-f 1 uoro-1-(2-tri methylsilylethansulfonyl)indol-3y1]pi peri di n-1-su1fony1}pi peraz i n-2-(RS)-karboxylová kyselina (63% výtěžek) v podobě žluté pěny.

Stupeň 7

Do roztoku 4-benzy1oxykarbonyl-1-{4-[5-f1uoro-1-(2-tri met hylsilylethansulfonyl)i ndol-3-y1]pi per i di n-1-sulfony1}pi perazin-2-(RS)-karboxylové kyseliny (288 mg, 0,40 mmol) (připravené podle stupně 6) v methylenchloridu (5 ml) se při teplotě 0 ⁰C . př i d á několik kapek d i met hy1f o rmam i du a ox aTylc h1 o r i d (89 ml, 1,0 mmol). Reakční směs se nechá ohřát během jedné hodiny na teplotu místnosti a v míchání se pokračuje 14 hodin. Reakční směs se zkoncentruje ve vakuu, znovu se rozpustí v methylenchloridu (5 ml) a ochladí se na teplotu 0 °C. Přidá se N,0bis-trimethylsi1ylhydroxylamin (0,304 ml, 1,42 mmol), reakční směs se ohřeje na teplotu místnosti, míchá se tři hodiny a znovu se ochladí na teplotu 0 °C. Po přidání methanolu (3 ml) se směs míchá dalších 30 minut a zkoncentruje se ve vakuu. Zbytek se rozdělí mezi methylenchlorid (50 ml) a vodný roztok 2,4M kyseliny chlorovodíkové (10 ml), organická vrstva se oddělí, promyje se nasyceným roztokem hydrogenuhli čitanu sodného, vysuší se síranem hořečnatým a zkoncentruje se ve vakuu, čímž se získá N-hydroxy-4-benzyloxykarbonyl-1-{4-[5-f1uoro-1(2-t rimethylsi1ylethansulfonyl)i ndol-3-yl]-pi peri di n-1-sulfo nyl}piperazin-2-(RS)-karboxamid v podobě žluté pěny (250 mg, ·· ·© © · « · β · · ·

β« »© φ © © © β © © © ··· ©·· © _·_ — *·©··-86% výtěžek). Zbytek se použije bez čištění v dalším stupni.

Stupeň 8

Do roztoku N-hydroxy-4-benzyloxykarbonyl-1-{4-[5-fluoro1-(2-trimethylsilylethansulfonyl)indol-3-yl]piperidin-1-sulf onyl }piperazin-2-(RS)-karboxamidu (0,067 mg, 0,093 mmol) (připraveného podle stupně 7) v tetrahydrofuranu (1,6 ml) se přidá tetrabutylamoniumf1uorid (0,194 ml, 1M roztok v tetrahydrofuranu). Reakčni směs se zahřeje na teplotu 45 °C během 20 minut a ochladí se ledovou kyselinou octovou (0,011 ml, 0,194 mmol). Reakčni směs se zkoncentruje a zbytek se podrobí preparativní chromatografii v tenké vrstvě (TLC, 10 % methanolu/methylenchlorid), čímž se získá N-hydroxy-4-benzyloxykarbonyl-1 -[4-(5f1uoroindol-3-yl)piperidin-1-sulfonyl]piperazin-2-(RS)-karboxamid (71% výtěžek) o teplotě tání 85,7 až 89,7 °C.

Příklad 15 ______Připrava N-hydroxy-4-(N,N-di met y1ami nokarbony1)-1 -[4-(4,5,6,7-⁷ t et raf1uoroi ndol-3-y1)pi peri di n-1-sulfony1]pi peraz i n-2-(R)karboxami du

Stupeň 1

Do roztoku N-benzyloxykarbonyl-4-piperidonu (20,2 g, 90,6 mmol) v methylenchloridu (600 ml) se při teplotě 0 °C přidá trimethylsi1yltrif1uormethansulfonát (35,1 ml, 181,2 mmol), načež se přikape v průběhu 2,5 hodin roztok 4,5,6,7-tetrafluorindolu (17,1 g, 90,6 mmol) v methylenchloridu (300 ml). Po 1,5 hodinách se přidá triethylsi1an (57,9 ml, 362,4 mmol) a reakční směs se ohřeje během 30 minut na teplotu místnosti. Reakce se ukončí přidáním nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a oddělená organická vrstva se vysuší síranem hořečnatým a zkoncentruje se ve vakuu. Zbytek se rozdělí mezi systém 50 %

acetonitri 1u/hexany (1400 ml) a oddělená acetonitrilová vrstva se zkoncentruje ve vakuu. Pevný zbytek se nechá překrystalovát z absolutního ethanolu, čímž se získá N-benzyloxykarbonyl-4(4,5,6,7-tetraf1uoroindol-3-yl)piperidin (66% výtěžek) v podobě bílé pevné látky.

Stupeň 2

Do roztoku N-benzyloxykarbonyl-4-(4,5,6,7-tetrafluoroindol3-yl)piper idinu (20,0 g, 49,21 mmol) (připraveného podle stupně 1) v argonu deoxygenovaného systémem 80 % ethanolu/tetrahydrofuran (800ml) se přidá 10% palladium na uhlí (5 g) a reakční směs se míchá tři hodiny v prostředí vodíku (0,1 MPa). Reakční směs se promyje argonem, zfiltruje se přes Celit a zkoncentruje ve vakuu. Pevný zbytek se nechá překrystalovát ze systému methylenchlorid/hexan, čímž se získá 4-(4,5,6,7-tetrafluoroindol-3-yl)piperidin (90% výtěžek) v podobě bílé pevné látky.

jSt_u pe.ň_ .3. —----------------------------------------------------------Během pěti minut se přikape do roztoku 4-(4,5,6,7-tetraf1uoroindol-3-yl ) piper i dinu (12,0 g, 44,10 mmol) (připraveného podle stupně 2) a triethy1aminu (12,9 ml, 92,61 mmol) v methylenchloridu (220 ml) při teplotě 0 °C chlorsulfonová kyselina (2,9 ml, 44,10 mmol). Reakční směs se nechá ohřát přes noc na teplotu místnosti za míchání a zkoncentruje se ve vakuu. Zbytek se zředí benzenem (220 ml), přidá se chlorid fosforečný (9,74 g, 46,78 mmol) a výsledná směs se zahřívá dvě hodiny pod zpětným chladičem. Heterogenní reakční směs se ochladí na teplotu místnosti a zfiltruje se přes vrstvu silikagelu za použití systému 30 % ethylacetátu/hexan jako elučního činidla. Výsledný filtrát se promyje 2,4 M vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové, vysuší se síranem hořečnatým a zkoncentruje se ve vakuu, čímž se získá 4-(4,5,6,7-tetraf1uoroindol-3-yl)piperi í S *β ě · · · · · esce e · · · · · · · e e e . e · · * · · ·

dinsu1famoy1ch1orid (99% výtěžek) v podobě oranžového oleje.

Stupeň 4

Do suspense 4-(N)-terc.-butoxykarbony1pjperaazin-2-(R)karboxylové kyseliny (34 g, 148 mmol) (připravené způsobem, který popsali Bigge C.F, Hays S.J., Novák P.M., Drummond J.T., Johnson G., Bobovski T.P., Tet. Lett., str. 5193, 1989) v acetonitrilu (500 ml) se přidá trimethylsi1ylkyanid (47,7 ml, 381 mmol) při teplotě 0 °C. Reakční směs se ohřeje na teplotu místnosti během 50 minut a v jedné dávce se přidá 4-(4,5,6,7tetraf1uoroindol-3-yl )piper idinsulfamoylchlorid (16,38 g, 44,1 mmol) [připravený ve stupni 3]. Reakční směs se ohřívá 36 hodin pod zpětným chladičem a pak se ochladí na teplotu místnost i . Přidá se methanol (10 ml) a výsledná heterogenní směs se míchá 10 minut. Suspense se zfiltruje přes vrstvu silikagelu za použití systému 10 % methylenchloridu/hexan jako elučního činidla. Filtrát se zkoncentruje ve vakuu a zbytek se podrobí chromatografi i (SÍO2, 10 % methanolu/methylerich1orid), čímž se z i ská 25,0 g 4-t.erc. -butoxykarbony 1 -1—[4-(4,5,6,7-t et raf1uorindol- 3-yl)piperidin-1- sulfonyl]piperazin-2-(R)- karboxylové kyseliny, která se okamžitě rozpustí v methylenchloridu (400 ml) a ochladí se na teplotu 0 °C. Do tohoto roztoku se přidá 0-benzylhydroxy!amin (15,92 g, 129,5 mmol) a následně pomalu (během 15 minut) 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropy1)karbodiimid (17,37 g, 90,62 mmol). Reakční směs se nechá přes noc ohřát na teplotu místnosti a přidá se 2M vodný roztok kyseliny chlorovodíkové. Oddělená methylenchloridová vrstvě se vysuší síranem hořečnatým a zkoncentruje se ve vakuu. Zbytek se chromatografuje (SÍO2, 1 % methanolu/methylenchlorid, čímž se získá

N-benzoyloxy-4-t erc.-butoxykarbony1-1-[4-(4,5,6,7-tet raf luoroindol-3-yl )piperidin-1-sulfonyl]piperazin-2-(R)-karboxamid (78% výtěžek) v podobě žluté pěny.

e e © ©

Stupeň 5

Do roztoku N-benzyloxy-4-terc.-butoxykarbonyl-1-[4(4,5,6,7-tetrafluoroindol-3-yl)piperidin-1-sulfonyl]piperazin2-(R)-karboxamidu (24,40 g, 36,40 mmol) (připraveného podle stupně 4) v methylenchloridu (90 ml) se přidá trif1uoroctová kyselina (60 ml). Reakční směs se míchá dvě hodiny, zkoncentruje se ve vakuu a rozdělí se mezi ethylacetát (500 ml) a hydrogenuhli čitan sodný (200 ml). Vodná vrstva se promyje ethylacetátem a spojené organické vrstvy se vysuší síranem hořečnatým a zkoncentrují se ve vakuu. Zbytek se rozpustí v ethylacetátu (40 ml) a pomalu se přidá do hexanu (200 ml) za intenzivního míchání. Výsledná suspense se zfiltruje, čímž se ;získá 20,65 g N-benzyloxy-1-[4-(4,5,6,7-tetrafluoroindol-3yl)piperidin-1-sulfonyl]-piperazin-2-(R)-karboxamidu v podobě bílé pevné látky.

Stupeň 6 ___Rozt ok N- ben z v 1 o x V---1 [-4=-(4-,-5-,-6-,-7—t-e-t raf l uoroi ndol^-‘3-yT) piper idin-1-sulfonyl]piperazin-2-(R)-karboxamidu (12 g, 21,08 mmol) (připraveného podle stupně 5) a 2,6-1uitidinu (4,0 ml, 33,73 mmol) v methylenchloridu (100 ml) se zpracuje dimethylkarbamoy1chloridem (3,10 ml, 33,73 mmol) a míchá se 14 hodin. Reakční směs se promyje 3M vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové (20 ml), solankou, vysuší se síranem hořečnatým a zkoncentruje se ve vakuu. Zbytek se podrobí chromatografi i (Si02, 30 % ethylacetátu/hexan, pak 5 % met hano!u/methylenchlorid). Produkt se rozpustí v ethylacetátu (25 ml) a přikape se do hexanu (200 ml) za intenzivního míchání. Pevná látka se odfiltruje za získání N-benzyloxy-4-(N,N-dimethylaminokarbonyl)-1[4-(4,5,6,7-tetraf1uoroindol-3-yl)piperidin-1-sulfonyl]piperazin-2-(R)-karboxamidu (67% výtěžek) v podobě bílé pevné látky.

• e • ·

Stupeň 7

Roztok N-benzy1oxy-4-(N,N-di methylaminokarbonyl)-1-[4(4,5,6,7-tetrafluoroindol-3-yl)piperidin-1-sulfonyl]piperazin2-(R)-karboxamidu (8,90 g, 13,97 mmol) (připraveného podle stupně 6) v argonu deoxygenovaném systémem 80 % ethanolu/tetrahydrofuran (470 ml) se zpracuje 10% palladiem na uhlí (3,5 g) a míchá se 45 minut v prostředí vodíku (0,1 MPa), Reakční směs se odplyní argonem, zfiltruje se přes Celit a filtrát se zkoncentruje ve vakuu. Přidá se ethylacetát (5 ml) a přikape se do hexanu (250 ml) za intenzivního míchání. Pevná látka se odfiltruje, čímž se získá N-hydroxy-4-(N,N-dimethylaminokarbonyl )-1-[4-(4,5,6,7-tetrafluoroindol-3-yl)pi per i di n-1-sulfonyl3 piperazin-2-(R)-karboxamid (96% výtěžek) v podobě bílé pevné látky.

1. Postupuje se stejně jako podle příkladu 15, stupeň 5, avšak N-benzy1oxy-4-t erc.-butoxykarbony1-1 -[4-(4,5,6,7-tetrafluorindol-3- yl)piper idin-1- sulfonyl]piperazin-2-(R)-karboxamid se nahrad i N-t erc.-butoxy-1-t erc.-butoxykarbony1-4-{[4-(4-chlorbenzoyl )piperidin-1-sulf on yl jam i no }piperidin-4-kar boxamidem (připraveným podle příkladu 10), čímž se získá N-terc.-butoxy4-{[4-(4-chlorbenzoyl)piperidin-1-sulfonyl]amino]piperidin-4 karboxami d.

2. Postupuje se jako příkladu 15, stupeň 4, 0-benzylhydroxyl ami n a 4-(4,5,6,7-t et raf1uoroi ndol-3-y1)pi peri di nsu1famoy1chlorid se však nahradí 0-terc.-butylhydroxylaminem a 4-(4chl orbenzoyl)piper idinsulfamoylchloridem, čímž se získá Nterc.-butoxy-4-t erc.-butoxykarbony!-1-[4-(4-chlorbenzoyl )pi peridin-1-sulfonyl]piperazin-2-(R)-karboxamid. Tento podukt se převede na N-terc.-butoxy-1-[4-(4-chlorbenzoyl)piperidin-1sul fonyl]piperazin-2-(R)-karboxamid hydrolýzou 15 až 20% trifluoroctovou kyselinou v methylenchloridu za přísného sledování reakce chromatografií v tenké vrstvě (TLC(.

9

9é 9

Φ Β 9 9 9 9 « 9 9 9 9

9 999 999

9_ __ ^9 ^:9'9 ·'·“ -“9 9* 9 9 Příklad 16

Příprava N-hydroxy-N-methyl-1-[4-(5-f1uoroindol-3-y1)piperidin 1-sulfonyl]pi peri di n-2-(R)-karboxami du

Srupeň 1

Do roztoku hydrochloridové soli 2-(R)-methoxykarbonylpiperidirvu (35,0 g, 195 mmol) a triethylaminu (86,96 ml, 624 mmol) v methylenchloridu (550 ml) se při teplotě 0 °C přidá po kapkách chlorsulfonová kyselina (14,25 ml, 214,5 mmol). Reakční směs se míchá pět hodin, zkoncentruje se ve vakuu a vysuší se ve vysokém vakuu přes noc. Výsledná žlutá pevná látka se suspenduje v benzenu (500 ml) a přidá se chlorid fosforečný (40,6 g, 195 mmol). Reakční směs se zahřívá pod zpětnám chladičem pět hodin za intenzivního míchání a zkoncentruje se ve vakuu. Výsledná suspense se smísí s etherem (300 ml) a zfiltruje se. Pevná látka se promyje dalším etherem (300 ml) a spojený filtrát se promyje vodou, solankou, vysuší se síranem hořečnatým__^j^koncenJjiuj_e_„se,—čímž— se z-íská 2-(R)-methoxykarbony 1piperidin-1-su1famoy1chlorid (88% výtěžek) v podobě tmavě žlutého oleje, kterého se použije bez dalšího čištění.

Stupeň 2

Roztok 4-(5-f1uoroindol-3-y1)piper idi nu (0,40 g, 1,83 mmol) a triethylaminu (1,02 ml, 7, 33 mmol) v tetrahydrofuranu (13 ml) se zpracuje 2-(R)-methoxykarbonylpiper idin-1-sulfamoylchloridem (0,66 g, 2,75 mmol) (připraveným podle stupně 1] a reakční směs se míchá 24 hodin při teplotě místnosti. Reakce se ukončí přidáním nasyceného roztoku chloridu amonného a extrahuje se ethylacetátem. Organická vrstva se promyje solankou, vysuší se síranem hořečnatým a zkoncentruje se. Zbytek se podrobí chromatografi i (PTLC, SÍO2 , 20 až 35 % ethylacetátu/ hexany), čímž se získá methy1-1 -[4-(5-f1uoroindol-3-yl)piperi9 9 • 9 · • θ «

9 · 9 · · · · 9 ·

9* 9 · ·

din-1-sulfony1]piperidiη-2-(R)-karboxy 1 át (61% výtěžek) v podobě čirého oleje. Tento produkt se převede na 1-[4-(5-f1uoroindol- 3-yl)piperidin-1- sulfony1]piper idin-2-(R)-karboxy1ovou kyselinu způsobem popsaným v příkladu 11, stupeň 1, avšak s náhradou methy1~(R)-2-{[4-(5-chlorpyridin-2-y1oxy)piperidin1-sulfonyl]ami no}-3-met hy1but yrátu met hyl-1 -[4-(5-f1uoroi ndol3- yl)pi peri di n-1-sulfonyl]pi per i di n-2-(R)-karboxyl át em.

Stupeň 3

Do roztoku 1 -[4-(5-f1uoroindol-3-yl)piperidin-1-sulfony1]piper idin-2-(R)-karboxy1ové kyseliny (0,46 g, 1,12 mmol) (připraveného podle stupně 2] v methylenchloridu (10 ml) se přidá 0-benzylhydroxylaminhydrochloridová sůl (0,54 g, 3,36 mmol), následně 4-dimethylaminopyridin (0,15 g, 1,23 mmol),

4- methylmorfolin (0,38 ml, 3,47 mmol) a 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropy!)karbodiimid (0,43 g, 2,24 mmol). Reakční směs se míchá dvě hodiny při teplotě místnosti, zředí se methy1enchloridem (50 ml) a promyje se 1M kyselinou chlorovodíkovou. Organická vrstva se promyj e .solankou - vy suší- -ss-s íranem ho řečná tým a zkoncentruje se, čímž se získá N-benzyloxy-1-[4-(5-f1uoroindol-3-yl)piperidin-1-sulfonyl]pi peridi n-2-(R)-karboxamid (95% výtěžek) v podobě čirého oleje, který se použije bez dalšího čištění.

Stupeň 4

Do roztoku N-benzyloxy-1-[4-(5-fluoroindol-3-yl)piperidin1-sulfonyl]piperidin-2-(R)-karboxamidu (549 mg, 1,07 mmol) (připraveného podle stupně 3) v dimethylformamidu (11 ml) se při teplotě místnosti přidá bezvodý uhličitan draselný (736 mg, 5,33 mmol) a jodomethan (0,133 ml, 2,13 mmol). Po dvou hodinách se reakční směs zředí ethylacetátem (50 ml) a promyje se 0,1M kyselinou chlorovodíkovou, solankou a vysuší se síranem hořečnatým. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a zbytek se φ φ

podrobí chromatografii (PTLC, SÍO2, 40 % ethylacetátu/hexany), čímž se získá N-benzyloxy-N-methyl-1-[4-(5-fluoroindol-3-yl)piper idin-1-sulfonyl]piper idin-2-(R)-karboxamid (71% výtěžek) v podobě bílé pevné látky.

Stupeň 5

Suspense N-benzy1oxy-N-methyl-1 -[4-(5-f1uoroindol-3-yl)piper idin-1-su1fonyl]piperidin-2-(R)-karboxamidu (0,40 g, 0,75 mmol) (připraveného podle stupně 4) v systému 80 % ethanolu/ tetrahydrofuranu (6 ml) se míchá 70 minut v prostředí vodíku (0,1 MPa). Reakční směs se promyje dusíkem, zfiltruje se přes Celit, promyje se methylenchloridem, filtrát se zkoncentruje ve vakuu a zbytek se podrobí chromatografii (PTLC, SÍO2, 10 % methanolu/methylenchlorid), čímž se získá N-hydroxy-N-methyl1- [4-(5-f1uoroi ndol-3-yl)pi peri di n-1-sulfonyl]pi peri di n-2-(R)karboxamid (83% výtěžek) v podobě bílé pevné látky,

1. Postupuje se stejně jako podle příkladu 16, stupeň 2, avšak

2- (R)-methoxykarbony1piperidin-1-sulfamoy1chlorid a 4-(5-f1uor____ ___________i ndol-3-y1) p i per id třTše ηϊϊϊτ ad T~2- (RS)-ethoxykarbonylpiperidin1-sulfamoylchloridem a 4-(6-f1uorobenzisoxazol-3-y1)piper idinem (připraveným způsobem, který popsali Strupczewski J.T., Allen R.C., Gardner B.A., Schmid B.L.. Stache U., Glankowski E.J., Jones M.C., Ellis O.B., Huger F.P., Dunn R.W., J. Med. Chem. 28, str. 761, 1985), čímž se získá ethyl-1 -[4-(6-f1uorobenz isoxazol-3-yl)piperidin-1-sulfonyl]piperidin-2-(RS)-karboxylát, který se převede na N-hydroxy-1-(4-(6-f1uorobenzisoxazol -3-yl)-piperidin-1-sulfonyl]pi per i di n-2-(RS)-karboxamid způsobem popsaným v příkladu 11.

2. Postupuje se stejně jako podle příkladu 16, stupeň 2, avšak 4-(5-f1uoroindol-3-yl)piper idin se nahradí 1,2,3,4-tetrahydroβ-karbolinem, čímž se získá methyl-1-[1,2,3,4-tetrahydro-0karbolin-2-sulfonyl]piperidin-2-(RS)-karboxylát, který se převede na N-hydroxy-1-[1,2,3,4-tetrahydro-0-karbolin-2-sulfonyl]-

piperidin-2-(R)-karboxamid způsobem popsaným v příkladu 16, stupeň 3 a 5.

3. Postupuje se stejně jako podle příkladu 16, stupeň 3, avšak

1- [4-(5-fluoroindol-3-yl)piperidin-1-sulfonyllpiperidin-2-(R)karboxylová kyselina se nahradí 5-(bifenyl-4-ylmethyl)-1,1-dioxo-1 ,2,5-thiadiazolidin-2-acetátem (připraveným podle příkladu 8), čímž se získá N-benzyloxy-5~(bifenyl-4-ylmethyl-1,1-dioxo-1,2,5-thi ad iazolidin-2-acetamid, který se převede na Nhydroxy-5-(b i fenyl-4-ylmet hyl-1,1-di oxo-1,2,5-t hi adi azoli di n 2- acetamid podle příkladu 16, stupeň 5.

Příklad 17

Příprava N-hydroxy-1-[4-(5-hydroxyindol-3-yl )piperidin-1sulfonylpipeřídin-2-(RS)-karboxamidu

Stupeň 1

Do roztoku_5jsh.y.droX-y_i ndo 1 u (4-,-1-1 -g~, 8,34~~mmoi )*'vťercT^ butylalkoholu se přidá terc.-butoxid draselný (2,81 g, 25,02 mmol). Do rudé reakční směsi se při teplotě místnosti přidá 1benzyloxykarbony1-4-piper i don (3,89 g, 16,67 mmol). Po 16 hodinách se reakční směs zředí ethylacetátem (100 ml) a promyje se nasyceným roztokem hydrogenuhli či tanu sodného, solankou, vysuší se síranem hořečnatým a zkoncentruje se ve vakuu. Zbytek se podrobí chromatografi i (SÍO2, 25 až 45 % ethylacetátu/ hexany), čímž se získá 4-(5-hydroxyindol-3-yl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin v podobě bílé pevné látky (92% výtěžek).

Stupeň 2

Do baňky vypláchnuté argonem a obsahující 4-(5-hydroxyindol-3-yl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin (2,67 g, 7,64 mmol) (připravený ve stupni 1) a 10% palladium na uhlí (2,67 g) se přidá e e e « • © o β β

9 99· ^9^.___~Λ.

9 ' 9 9 tetrahydrofuran (96 ml). Reakční směs se hydrogenuje 15 hodin v Parrově jednotce za tlaku 414 kPa. Reakční směs se odplyní, zfiltruje se přes Celit a zkoncentruje se ve vakuu, čímž se získá 4-(5-hydroxyindol-3-yl)piper idin v podobě bílé pevné látky (95% výtěžek). Tento produkt se převede na 1-[4-(5-hydroxyindol-3-yl)piperidin-1-sulfonyl]pi per i di n-2-(RS)-karboxy lovou kyselinu (99% výtěžek) způsobem popsaným v příkladu 16, stupeň 2, náhradou 4-(5-f1uoroindol-3-yl)piperidinu a 2—(R)— methoxykarbony1piper idin-1- su1famoylchloridu 4-(5-hydroxyindol-3-yl )pi per i di nem a 2-(RS)-methoxykarbonylpiperidin-1-sulfamoylchloridem.

Stupeň 3

N-Hydroxysukcinimid (0,181 g, 1,57 mmol), 4-dimethylaminopyridin (96 mg, 0,78 mmol) a 1-(3-dimethy1aminopropy1)-3-ethylkarbodiimidhydrochlorid (0,33 g, 1,73 mmol) se přidají do roztoku 1 — [4—(5-hydroxyi ndol-3-yl)piperidin-1-sulfonyl]piperidin-2-(RS)-karboxylové kyseliny (0,32 g, 0,78 mmol), (připravené pod 1e______stupně 2) v systému 30 % di met hy1formamidu/met hylenchlorid (5,5 ml). Po dvouhodinovém míchání při teplotě místnosti se reakční směs zředí methylenchloridem (50 ml) a promyje se 1M kyselinou chlorovodíkovou, solankou a vysuší se síranem hořečnatým. Organická fáze se odpaří ve vakuu a zbytek se rozpustí v systému 50 % ethylacetátu/methanol (13,4 ml). Tento roztok se přidá do roztoku 50 % vodného hydroxylaminu (6,7 ml, 109 mmol) v methanolu (6,7 ml) při teplotě -30 °C za intenzivního míchání. Po 10 minutách se reakce ukončí přidáním 1M kyseliny chlorovodíkové (konečná hodnota pH = 3) a pak se zkoncentruje ve vakuu. Zbytek se extrahuje ethylacetátem a organická fáze se promyje solankou a vysuší se síranem hořečnatým. Organické podíly se odpaří ve vakuu a zbytek se podrobí chromatografii (SÍO2, 10 % methanolu/methylenchlorid), čímž se získá N-hydroxy-1-[4-(5-hydroxyindol-3-yl)piperidin-1-sulfonyl ]piperidin-2-(RS)-karboxamid (22% výtěžek) v podobě bílé

pevné látky.

Postupuje se stejně jako podle příkladu 17, stupeň 3, avšak systém 30 % dimethylformamidu/methylenchlorid se nahradí 100% methylenchloridem a 1-[4-(5-hydroxyindol-3-y1)-piper idin-1 sulfony1]piperidin-2-(RS)-karboxy1ová kyselina se nahradí 6(benzyloxykarbony!)amino-2-(R)-{[4-(4-chlorfenyl)piperazin-1 sulfonyl]amino}hexanoovou kyselinou (připravenou podle příkladu 9), čímž se získá N-hydroxy-6-(benzyloxykarbonyl)amino2-(R)-{[4-(4-ch1orfeny1)pi perazi n-1-sulfony1]ami no}hexanami d.

Příklad 18

Příprava N-hydroxy-1-[4-(pyrrol-3-y1)pi per i di n-1-sulfonyl] piper idin-2-(R)-karboxamidu

Stupeň 1

Do roztoku N-terc.-butoxykarbonyí-4-piperidonu (7,77 g, 39 mmol) v methylenchloridu (200 ml) se při teplotě 0 °Ό přidá t: rifluoroctová kyselina (70 ml) a výsledný roztok se nechá zahřát na teplotu místnosti během 1,5 hodin. Reakční směs se zkoncentruje ve vakuu, suší se tři hodiny ve vysokém vakuu a přidá se systém 25 % vodu/dioxan (70 ml). Do tohoto roztoku se přidá uhličitan sodný (8,3 g, 78 mmol) a 2-(R)-methoxykarbonylpiperidin-1-sulfamoylchlorid (3,5 g, 15,6 mmol) a výsledná suspense se rychle míchá při teplotě místnosti. Po 24 hodinách se reakční směs zfiltruje a filtrát se zředí ethylacetátem (150 ml), vodou (200 ml) na okyselí se 1M kyselinou chlorovo- dikovou. Vodná vrstva se extrahuje ethylacetátem a spojené organické fáze se promyjí solankou, vysuší se síranem hořečnatým a zkoncentrují se, čímž se získá methyl-1 -[4-(piperi don-1-sul fonyl ] pi per i di n-2-(R )-karboxyl át (96% výtěžek) v podobě bledě žlutého oleje, kterého se použije bez dalšího či štění.

- 130 β e « β

9 9 9 9 • « « · β 9 « • · · · ·· · » · · ·

6» ·· » · ·

Β · 9 ··· « ··.. .^9_9^

Stupeň 2

Do roztoku N-tri isopropylsi1ylpyrrolu (1,62 ml, 6,57 mmol) v methylenchloridu (50 ml) se přidá roztok methyl-1-[4(piperidon-1-sulfonyl]-piperidin-2-(R)-karboxylátu (2,5 g, 4,89 mmol) (připraveného podle stupně 1) a tri methy1si1yltri f1uormethansulfonátu (2,54 ml, 13,14 mmol) v methylenchloridu (110 ml) během 1,5 hodin při teplotě -78 °C.Přidá se triethylsilan (4,2 ml, 26,28 mmol) a po dvou hodinách se reakční směs promyje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, solankou a vysuší se síranem hořečnatým. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a zbytek se podrobí chromatografi i (SÍO2, 10 až 20 % ethyl acet át u/hexany), čímž se získá methyl-1 -[4-(1-triisopropylsilylpyrrol-3-yl)piperidin-1-sulfonyl]piperidin-2-(R)-karboxy1át, kterého se použije bez dalšího čištění.

Stupeň 3

Do roztoku methy1-1 -[4-(1-tri isopropy1si 1y1pyrrol-3-y1)P i pe r i d i n-1 - su 1 fonyl ] pi pe r.i d i n-2- (R) -k ar box y 1 átu- (2,5 g , 4,89 mmol) (připraveného podle stupně 2] v tetrahydrofuranu (48 ml) se při teplotě 0 °C přidá tetrabuty1amoniumf1uorid (2,45 ml, 2,45 mmol). Po 30 minutách se reakční směs zředí ethylacetátem, promyje se vodou, solankou, vysuší se síranem hořečnatým a zkoncentruje se ve vakuu. Zbytek se podrobí chromatografi i (SÍO2, 15 až 40 % ethylacetátu/hexan), čímž se získá methyl-1[4-(pyrrol-3-yl)piperidin-1-sulfonyl]piperidin-2-(R)-karboxy lát (31% výtěžek) v podobě čirého oleje. Tento produkt se převede na 1-[4-(pyrrol-3-yl)piperidin-1-sulfonyl]piperidin-2-(R) karboxylovou kyselinu (93% výtěžek způsobem popsaným v příkladu 11, stupeň 1, přičemž se však nahrazuje methyl-(R)-2-{[4(5-chlorpyridin-2-yloxy)piperidin-1-sulfonyl]ami no}-3-methyl butyrát nahradí methyl-1 -[4-(pyrrol-3-yl)piperidin-1-sul fonyl ] pi peri di n-2-(R)-karboxylátem.

- 131 ·· ··

S 9 9 9

9 9 9 e é 999

9 9

99

9- 9 9 9 9

9 c e β e e s e « β β β β

9 9, ··· 9 9 9

9 9 9 ttt .9 ·9__99 99^

Stupeň 4

Postupuje se podle příkladu 17, stupeň 4, avšak systém 30 % dimethylformamidu/methylench1orid se nahradí 100% methylenchloridem a 1 -[4-(5-hydroxyindol-3-yl)piper idin-1-sulfonyl]piperidin-2-(RS)-karboxylová kyselina se nahradí 1 -[4—(pyrrol-3yl)piperidin-1-sulfonyl]pi per i di n-2-(R)-karboxylovou kysel i nou (připravenou podle stupně 3), čímž se získá N-hydroxy-1-[4(pyrrol-3-yl)piperidin-1-sulfonyl]piperidin-2-(R)-karboxamid (21% výtěžek) v podobě bílého oleje.

Příklad 19

Příprava N-hydroxy-1-[4-(5-kyano-1-methansu!fonylindol-3-yl )piperidin-l-sulfonyl]piperidin-2-(R)-karboxamidu

Stupeň 1

Roztok 5-kyanoindolu (10,00 g, 70,34 mmol) v acetonitrilu (120 ml) se přidá do roztoku 1-benzyloxykarbonyl-4-piperidonu (8,20 g, 35,17 mmol) a tri methy1si 1y11rif1uormethansu 1fonátu (6,80 ml, 35,17 mmol) v .acetonitri1u (230 ml) kapací nálevkou během 1,5 hodin při teplotě 0 °C. Při teplotě 0 °C se přidá triethylsilan (4,2 ml, 26,28 mmol) a reakční směs se postupně zahřívá během dvou hodin na teplotu místnosti. Reakční směs se zředí ethylacetátem, promyje se nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, solankou, vysuší se síranem hořečnatým a zkoncentruje se ve vakuu. Zbytek se zředí acetonitrilem (300 ml) a hexany (200 ml) a míchá se 20 minut. Organické fáze se odpaří ve vakuu a zbytek se podrobí chromatografii (SÍO2, 20 až 40 % ethylacetátu/hexany), čímž se získá 1-benzyloxykarbonyl -4-( 5-kyanoi ndol -3-yl ) pi per i di n v podobě pevné bílé krystalické látky (59% výtěžek).

32 • φ φ φ φ φ φ φ φ β φ φ φ φφ φφ φ φ φ φ • θ φ φφφ φ φ φφ φφ

Stupeň 2

Do roztoku 1-benzy1oxykarbonyl-4-(5-kyanoindol-3-yl)piperidinu (1,5 g, 4,17 mmol) (připraveného podle stupně 1] v dimethylformamidu (12 ml) se při teplotě 0 °C přidá hydrid sodný (115 mg, 4,8 mmol). Po 30 minutách se přidá methansulfonylchlorid (0,81 ml, 10,43 mmol), míchá se po dobu 2,5 hodin a reakční směs se nechá ohřát během jedné hodiny na teplotu místnosti. Reakční směs se zředí ethylacetátem (100 ml), promyje se vodou, solankou a vysuší se síranem hořečnatým. Organické fáze se odpaří ve vakuu a zbytek se podrobí chromatografii (PTLC, SÍO2, 40 % ethy1acetátu/hexany), čímž se získá 1-benzyloxykarbonyl-4-(5-kyano-1-methansu 1fonylindol-3-yl)pi peridin (54% výtěžek) v podobě bledě žlutého oleje.

Stupeň 3

Do roztoku 1-benzyloxykarbonyl-4-(5-kyano-1-methansu 1fonyl i ndol-3-yl ) pi per i dinu (0,98 g, 2,24 mmol) (připraveného potí 1e stupně 2) v systému 80 % et hano!u/t et rahydrofuran (10 ml) se v prostředí argonu přidá 10% palladium na uhlí (0,49 g). Reakční směs se míchá dvě hodiny v prostředí vodíku (0,1 MPa). Reakční směs se odplyní, zfiltruje se přes Celit a zkoncentruje se ve vakuu, čímž se získá 4-(5-kyano-1-methansulfonylindol -3-yl)piperidin (97% výtěžek) v podobě bílé pevné látky. Tento produkt se převede na N-hydroxy-1-[4—(5-kyano-1-methansulf onylindo 1—3—yl)—piperidin-1-sulfonyl]pipeřídi n-2-(R)-kar boxamid tak, že se nejdříve převede na 4-(5-kyano-1-methansulfonylindol-3-yl)-piperidin-1-sulfonyl]chlorid způsobem podle příkladu 16, stupeň 1, kopulací sulfonylchloridu s (L) vinanem (R)-pipekolinové kyseliny za vzniku 1-[4-(5-kyano-1-methansulfonylindol-3-yl)-piperidin-1-sulfonyl]piperidin-2-(R)-karboxylové kyseliny (86% výtěžek) způsobem podle příkladu 14, stupeň 6 a pak převedením kyseliny na konečný produkt podle příkladu 16 stupeň 3 a 5, o teplotě tání 143,3 až 143,9 °C.

33

ΦΦ ··

ΦΦ· ♦ • · · ··· ··© • · • · · ·

Postupuje se jako podle příkladu 19, stupeň 3, avšak 1-benzyloxykarbonyl-4-(5-kyano-1-met hansu 1fonyli ndol-3-y1)pi peridin se nahradí 1-benzyloxykarbonyl-4-[5-kyano-1-(2-trimethylsilylethansulfonyl)indol-3-yl) ]pi per i d i nem (připraveným podle příkladu 14, stupeň 2, náhradou 1-benzyloxykarbonyl-4-(5kyanoindol-3-yl)piperidinu za N-terc.-butoxykarbonyl-4-(5f1uoroindol-3-y1)piper idin] za vzniku 4-[5-kyano-1-(2-trimethylsilylethansulfonyl)indol-3-yl)]piperidinu.

Příklad 20

Příprava N-hydroxy-1-[4-(5-kyanoindol-3-yl)-piper idin-1-sulfonyl ] -4- (N,N-dimethylami nosulfonylpiperazin-2-(R)-karboxamidu

Stupeň 1

Do roztoku N-benzyloxy-1-{4-[5-kyano-1-(2-trimethylsi1yl ethansulfonyl)indol-3-yl)]piperidin-1-sulfonyl}~1,4-pi peraz i n2-(R)-karboxamidu (0,6 g, 0,87 mmol) (připraveného ze 4-[5-ky_ano-1-(2-t rimet hylsi1ylet hansu 1fonyl)i ndol-3-yl )J pi per i di nu__ způsobem popsaným v příkladu 19, stupeň 3, v příkladu 14, stupeň 4 a v příkladu 15, stupeň 4 a 5) v dioxanu (6 ml) se při teplotě místnosti přidá N,N-dimethylsulfamoylchlorid (0,14 ml, 1,31 mmol), uhličitan sodný (0,46 g, 4,37 mmol) a voda (3 ml). Po jedné hodině se reakčni směs okyselí 1M kyselinou chlorovodíkovou a zkoncentruje se ve vakuu. Vodná vrstva se zředí ethylacetátem (75 ml) a vodou. Organické fáze se promyjí solankou a vysuší se síranem hořečnatým a zkoncentrují se ve vakuu. Zbytek se podrobí chromatografii (PTLC, SÍO2, 35 % ethyl acet át u/hexan ) , čímž se získá N-benzyloxy-1-{4-[5-kyano-1(2—trimethylsily!ethansulfonyl)indol-3-yl)]piperidin-1-sulfo ny1}-4-(N,N-dimet hylaminosulfonyl)piperazi n-2-(R)-karboxami d (71% výtěžek) v podobě bílé pevné látky.

34 • · · • ··· · • · · · • ··· ··· • · ·· ··

Stupeň 2

Do roztoku N-benzyloxy-1-{4-[5-kyano-1-(2-trimethylsilylethansulfonyl)i ndol-3-y1)]piperidin-1-sulfonyl}-4-(N,N-di methylaminosulfonyl)piperazin-2-(R)-karboxamidu (0,49 g, 0,62 mmol) se přidá roztok tetrabutylamoniumf1uoridu v tetrahydrofuranu (1,54 ml, 1,54 mmol) a reakční směs se vnese na dobu 30 minut do olejové lázně o teplotě 55 °C. Reakční směs se zředí 1M kyselinou chlorovodíkovou a zkoncentruje se ve vakuu. Zbytek se extrahuje ethylacetátem a organická fáze se promyje solankou, vysuší se síranem hořečnatým a zkoncentruje se ve vakuu, čímž se získá N-benzy1oxy-1-{4-[5-kyanoindol-3-y1)piperidin-1- su1fonyl]}-4-(N,N-dimethylaminosu 1fonyl)piperazin-2 (R)-karboxamid (99% výtěžek) v podobě tříslově zbarvené pevné látky. Tento produkt se převádí na N-hydroxy-1-{4-[5-kyanoindol-3-yl)piperidin-1-sulfonyl]}-4-(N,N-dimethylaminosulfonyl)piperazin-2-(R)-karboxamid způsobem podle příkladu 16, stupeň 5

Způsobem podle příkladu 20, stupeň 1 avšak za náhrady N-benzy1oxy-1-{4-[5-kyano-1-(2-t ri met hylsi1y1et hansu 1fonyl)i ndol-3-yl)piperidin-1-sulfonyl]}-1,4-piperazin-2-(R)-karboxamidu N-terc.-butoxy-4-{4-[4-chlorbenzoyl)piperidin-1-sulfonyl]amino}piper idin-4-karboxamidem (připraveným způsobem podle příkladu 15) se získá N-terc.-butoxy-4-{4-[4-chlorbenzoyl)piperidi n-1 -su1fonyl]ami no}-1-met hansuIfonylpiperidi n-4- karboxami d, který se převádí na N-hydroxy-4-{4-[4-chlorbenzoyl)piperidin1-sulfonyl]ami no}-1-met hansulfonylpiperidi n-4-karboxami d způsobem podle příkladu 10, stupeň 2.

Příklad 21

Příprava N-hydroxy-1-{4-[5-(4-chlorfenyl)pyrrol-2-yl]piperidin-1-sulfonyl}p i peri di n-2-(R)-karboxamidu

Stupeň 1

Roztok 2-(4-chlorfenyl)pyrrolu (409 mg, 2,3 mmol)

35 ··

9 9 9

9 9

999 9

9

9

9 9 9

9 9 9 • 999 999

9

99 (700 mg, 2,3 1]v met hylenv methylenchloridu (15 ml) se přidá do roztoku trimethylsi1 yl trif1uormethansu 1fonátu (0,45 ml, 2,3 mmol a methyl-(R )-1(4-pi peri don-1-sulfonyl)pi peri di n-2-karboxylátu mmol) (připraveného podle příkladu 18, stupeň chloridu (20 ml) při teplotě 0 °C v průběhu 15 minut. Přidá se t r i et hy 1 si 1 an (0,71 ml, 9,2 mmol) a po 10-minutovém míchání se přidá nasycený roztok hydrogenuhli či tanu sodného (35 ml). Reakční směs se extrahuje dvakrát methylenchloridem a spojené organické extrakty se promyjí solankou a vysuší se síranem hořečnatým. Organické extrakty se zkoncentrují ve vakuu a zbytek se podrobí chromatografií (SiO2,25 % ethylacetátu/hexan), čímž se získá methyl-1-{4-[5-(4-chlorfenyl)pyrrol-2-yl]piperidin-1sul fonyl}piperidin-2-(R)-karboxylát (47% výtěžek) v podobě bílé pevné látky. Tento produkt se převede na N-hydroxy-1-{4-[5(4-chlorfenyl)pyrrol-2-yl]piperidin-1-sulfonyl}piperidin-2-(R)karboxamid (47% výtěžek) podle příkladu 11, stupeň 1 a podle příkladu 17, stupeň 4.

Příklad 22

Příprava N-hydroxy-6-amino-2-(R)-{[4-(4-chlorfenyl )piperazin-1-sulfonyl]aminojhexanamidu

Stupeň 1

Do roztoku N-hydroxy-6-(benzoylkarbonyl)amino-2-(R)-{[4(4-ch1orfeny1)piperazin-1-sulfony1]aminojhexanamidu (103 mg, 0,19 mmol) (připraveného podle příkladu 17, stupeň 3) v acetonitrilu (2 ml) se při teplotě 0 ’C přidá trimethylsi1yljodid (0,026 ml, 0,19 mmol). Rerakční směs se nechá ohřát na teplotu místnosti a během 2,5 hodin se přidá další trimethylsi1yljodid (0,47 ml, 0,065 mmol) v 0,5 ekvivalentových dávkách. Přidá se methanol (1,0 ml) a reakční směs se zkoncentruje ve vakuu. Zbytek se podrobí chromatografií (SÍO2, 2 až 10 % methanolu/ methylenchlorid), čímž se získá N-hydroxy-6-amino-2-(R)-{[4(4-chlorfenyl)piperazin-1-sulfonyl]aminojhexanamid (43,5% vý-

36

9 9 '·

9

9 9 9

999 999 • 9

99 těžek) v podobě tříslově zbarvené pevné látky.

Přiklad 23

Příprava N-hydroxy-1-[4-(5-fluorindol-3-yl]piperidin-1sulfonyl]-4-cyklopropy!methylpiperazin-2-(R)-karboxamidu

Do roztoku N-benzy1oxy-1-{4-[5-f1uor-1-(2-tri methylsi 1ylethansulfonyl)indol-3-yl]piperidin-1-sulfonyl}piperazin-2-(R)karboxamidu (424 mg, 0,68 mmol) (připraveného způsopbem podle příkladu 15, stupeň 4 a 5, avšak s nahražením 4-(4,5,6,7-tetrafluorindol-3-yl)piperidinsulfamoy1 chloridu 4-[5-f1uor-1-(2t ri met hylsilylethansulfonyl)indol-3-yl]piperidinsulfamoylchloridem] v dimethylformamidu (3 ml), se přidá uhličitan draselný (470 mg, 3,4 mmol) a cyk1opropy1 methy1bromid (101 mg, 0,75 mmol) a suspense se intenzivně míchá 24 hodin při teplotě místnosti, přidá se voda a reakční směs se extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se promyje solankou, vysuší se síranem hořečnatým a zkoncentruje se ve vakuu. Zbytek se podrobí chromatografii (PTLC, SÍO2, 50 % ethylacetátu/hexany), čímž se získá N-benzyloxy-1-[4-(5-fluor-1-(2-trimet hy1si1ylethansulfonyl ) i ndol-3-yl ] pi peri di n-1 -sul fonyl }-4-cyklopropy!met hylpi pe razin-2-(R)-karboxamid v podobě bledě žlutého oleje. Tento produkt se převede na N-hydroxy-1-[4-(5-f1uorindol-3-y1]piperidin-1-sulfonyl]-4-cyklopropy1 methy1piperazin-2-(R)-karboxa mid způsobem popsaným v příkladu 20, stupeň 2.

Příklad 24

Příprava N-hydroxy-1-[4-(4-chlorbenzoylpi per i di n-1-sulfony1]4-ami nokarbonylpi perazi n-2-(R)-karboxami du

Stupeň 1

Do roztoku N-terc.-butoxy-1-[-4-(4-chlorbenzoyl)piperidin1-sulfonyl]piperazin-2-(R)-karboxamidu (připraveného způsobem

37 • · · • · · • 999 « 9

99

9» 99 • · • · • 9 • 99 999

9 · · • 9 9 · <99 9··

9

99 podle příkladu .15) (600 mg, 1,23 mmol) v methylenchloridu (8 ml) se přidá tri ethylamin (0,15 ml, 1,1 mmol) a terc.-butylisokyanát (0,15 ml, 1,33 mmol). Reakční směs se míchá po dobu čtyř hodin a zkoncentruje se ve vakuu. Zbytek se podrobí chromatograf i i (PTLC, SÍO2 50 % ethylacetátu/hexany) čímž se získá N-terc.-butoxy-4-terc.- butylami nokarbony1-1-[4-(4-chlorbenzoy 1 )piper idin-1-sulfony1]peperazin-2-(R)-karboxamid (75% výtěžek) v podobě čirého oleje.

Stupeň 2

Trifluoroctová kyselina (15 ml) se přidá do N-terc.-butoxy-4-t erc.-but y1ami nokarbony1-1-[4-(4-chlorbenzoyl)piperidin 1-sulfonyl]peperazin-2-(R)-karboxamidu (0,45 g, 0,92 mmol) (připraveného způsobem podle shora uvedeného stupně 1). Reakční směs se míchá po dobu 36 hodin a zkoncentruje se ve vakuu. Zbytek se podrobí chromatografi i (PTLC, SÍO2, 10 % methanolu/ methylenchlorid), čímž se získá N-hydroxy-1-[4-(4-ch1orbenzoyl)piperidin-1-sulfonyl]-4-ami nokarbony 1 peperazin-2-(R)-kai— boxamid (55% výtěžek) v podobě bledě růžové pevné l_átky.______

Příklad 25

Příprava N-hydroxy-2-(R)-{[4-(4-chlorfenylaminokarbonyl)pi perazin-1-sulfonyl]ami no)propi onami du

Stupeň 1

Plynný chlorovodík se probublává roztokem methyl-2-(R)-[4t erc.-butoxykarbony1pi peraz i n-1-sulfonyl)ami no]propi onátu (3,6 g, 10,7 mmol) (připraveného způsobem podle příkladu 2 avšak za náhrady 4-(5-chlorpyridin-2-yloxy)piperidinu a D-valinnmethylesteru 1-terc.-butoxykarbony1-1,4-piperazinem a D-alaninmethylesterem) v systému 10 % dioxanu/methylenchlorid (100 ml) po dobu 10 minut. Reakční směs se míchá při teplotě místnosti po dobu čtyř hodin a zkoncentruje se ve vakuu, čímž se získá met1 38 hyl-2-(R)-[(piperazin-1-sulfonyl)amino]propionát (91% výtěžek) v podobě bílé pevné látky, které se používá bez dalšího čištění.

Stupeň 2

Do roztoku 4-chlorfenylisokyanátu (0,33 g, 2,14 mmol) v diethyletheru (30 ml) se přidá methy1-2-(R)-[(piperazin-1su1fonyl)amino]propionát (0,42 g, 1,8 mmol) (připravený způsobem podle odstavce 1). Reakční směs se míchá při teplotě místnosti po dobu dvou hodin a zfiltruje se. Pevná látka se promyje přídavným etherem a shromáždí se, čímž se získá methyl-2(R)-{[4-(4-chlorfenylaminokarbony1 ) pípěraz in-1-sulfonyl]amino}propionát (55% výtěžek), který se převádí na N-hydroxy-2-(R){[4-(4-chlorfenylaminokarbonyl )piperazín-1-sulfonyl]amino}propionamid způsobem podle příkladu 13.

Způsobem podle příkladu 25, stupeň 2 avšak náhradou 4chlorfenylisokyanátu 4-chlorbenzylisokyanátem se získá N-hydroxy-2-(R)-{[4-(4-chlorbenzylami nokarbony 1)piperazin-1-sulfo nyl]ami no}propi onami d. _________

Příklad 26

Příprava N-hydroxy-2-(R)-{[4-(5-chlorpyridin-2-yl)piperazin1-sulfonyl]amino}-3-fnylthiopropionamidu

Stupeň 1

Plynný chlorovodík se probublává roztokem N-terc.-butoxykarbonyl ami no-3-( feny 1 t hi o ) propi onami du (3,45 g, 9,16 mmol) (připraveným způsobem podle příkladu 10, stupeň 1 avšak za náhrady 1 -[4—(4-chlorbenzoy1)piperidin-1-sulfomyl]piperidin- 2 (R)- karboxylové kyseliny 2-(R)-terc.-butoxy-karbonylamino-3(fenylthio)propionovou kyselinou) v methylenchloridu při teplotě místnosti po dobu 20 minut. Po dvou hodinách se reakční směs zkoncentruje se ve vakuu, čímž se získá N-terc.-butoxy-21 39 (R)-amino-3-(fenylthiopropionamidhydrochloridová sůl (79% výtěžek) v podobě bílé pevné látky, které se používá bez dalšího čištění.

Stupeň 2

Do roztoku N-terc.-butoxy-2-(R)-amino-3-(feny1thiopropionamidhydrochloridové soli (0,40 g, 1,31 mmol) a triethylaminu (0,3 ml·, 2,6 mmol) v t et rahydrof uranu (25 ml) se přidá 4-(5chlorpyridin-2-yl)piperazinsulfamoylchlorid (0,39 g, 1,31 mmol). Reakční směs se míchá přes noc pod zpětným chladičem a zkoncentruje se ve vakuu. Zbytek se zředí ethylacetátem (70 ml), promyje se vodou, solankou a vysuší se síranem hořečnatým. Organické složky se zkoncentrují ve vakuu a zbytek se podrobí chromatografi i (SÍO2, 30 % ethylacetátu/hexan) čímž se z i ská N-terc.-butoxy-2-(R)-{[4-(5-chlorpyr^din-2-y^)p^perazin1- sul fonyl ]amino)-3-(fenylthio)propionamid (23% výtěžek) v podobě bílé pevné látky. Tento materiál se převede na N-hydroxy2- (R)-{[4-(5-chlorpyridin-2-yl)piperazin-1-sulfonyl]amino}-3 (feny11hio)propionami d způsobem podle příkladu 24, stupeň 2.

Příklad 27

Příprava N-hydroxy-1-{[4-(4-chlorfenyl)piperazin-1-sulfonyl]amino)cyklohexan-1-karboxamid

Do suspenze hydrochloridové soli methyl-1-aminocyklohexan1-karboxylátu (4,06 g, 20,9 mmol) v acetonitrilu (37 ml) se přidá sulfurylchlorid (26,2 ml, 326 mmol) a chlorid antimoničný (0,17 ml, 2,4 mmol). Reakční směs se zahříváním udržuje na teplotě 80 °C za použití sušicí trubky se síranem vápenatým přes noc. Reakční směs se zkoncentruje ve vakuu, čímž se získá methyl-1-chlorsulfonylamino)cyklohexan-1-karboxylát (85% výtěžek) v podobě žlutého oleje, kterého se používá bez čištění. Tento produkt se převádí na N-hydroxy-1-{[4-(4)-chlorfenyl)pi-

40 • · 9 9 · • · 9 99 ·

9 9 9 ·

9 9 9 9 9 9

9 9 9

99 999 9

9 <·:. 9

9 9 9 e e

9

9 9 9 β 9 peraz i n-1-sul fonyl ] arpi nojcykl ohexan-1-karboxami d způsobem podle příkladu 2 a podle příkladu 13 s tou výjimkou, že se reakční směs zahřívá na teplotu 45 °C.

Příprava N-hydroxy-4-(Ν,N-di methylaminokarbony 1)-1-(4-(4fluorfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-1-sulfonyl]piperazin2-(R)-karboxami du

Stupeň 1

V hexamethyldisi1azanu (50 ml) se suspenduje dihydrochlorid piperazin-2-(R)-karboxylové kyseliny (5,0 g, 24,6 mmol). Reakční směs se zahřeje na teplotu přibližně 120 °C k dosažení úplného rozpuštění, načež se ochladí na teplotu přibližně 80 °C. Přidá se roztok dimethylkarbamoylchloridu (3,18 g, 29,5 mmol) v acetonitrilu (5 ml) a reakční směs se míchá přes noc při teplotě přibližně 80 °C. Přidá se rozutok 4-(4- fluorfenyl)- 1,2,3,6- tetrahydropyridinsúTfamoylchloridu (5,4 g, 19,58 mmol) v acetonitrilu (10 ml) a. výsledná reakční směs se míchá při teplotě přibližně 80 C až do ukončení reakce (sledované chromatografií HPLC). Reakční směs se ochladí a smísí se s methanolem. Výsledná suspense se zkoncentruje a vlije se do vody. Vodná suspense se alkalizuje hydroxidem amonným a promyje se dichlormethanem. Vodná fáze se okyselí zředěnou kyselinou chlorovodíkovou a extrahuje se dichlormethanem. Organické extrakty se promyjí vodou a odpaří se k suchu, čímž se získá 4-(Ν,N-dimethylaminokarbonyl)-1-[4-(4-f1uoi— fenyl)-1,2,3,6-tet rahydropyri di nsulfony1]p iperazi n-2-(R)-karboxylová kyselina (6,1 g) v podobě béžové pevné látky.

Stupeň 2

4-(N,N-di methylaminokarbonyl)-1-[4-(4-fluorfenyl)-1 ,2,9 9 · 9 99 9 9

9 9 β ee o é © o e © eeee e · » · · ·

9 999 9 9.9 9 999 999

9 9 9 9 9 9

99 999 999 99 99

3,6-tetrahydropyridinsulfonyl]piperazin-2-(R)-karboxylová kyselina (1,0 g, 2,27 mmol) (připravená podle stupně 1) se suspenduje v dichlormethanu (8 ml) obsahujícím dimethylformamid (0,05 ml). Reakční směs se ochladí na teplotu -5 °C a přidá se ox.al yl chl or i d (340 mg, 2,67 mmol) rozpuštěný v dichlormethanu (1 ml). Reakční směs se nechá pomalu zahřát na teplotu přibližně 15 °C a míchá se dvě hodiny až do dosažení čirého roztoku. Reakční směs se ochladí na teplotu -10 °C a pomalu se přidá reakční směs sestávající z vodného hydroxylaminu (48%, 0,85 g, 12,35 mmol), z tetrahydrofuranu (4,8 ml) a z terč.-butanolu (1,9 g) při udržování teploty pod 5 °C. Při teplotě 5 až 15 °C se reakční směs míchá přibližně jednu hodinu, načež se vakuovou destilací převede do acetonitrilu (15 ml). Přidá se voda (10 ml) k získání čirého roztoku. Acetonitril se pomalu oddestiluje za sníženého tlaku k navození krystalizace. Po dosažení konečného objemu přibližně 15 ml, se destilace přeruší a výsledná suspense se míchá jednu hodinu při teplotě místnosti. Vysrážený produkt se izoluje filtrací, promyje se postupně vodou, ethanolem a isopropy1acetátem a vysuší se ve vakuu , čímž se zí ská ^_N-hydroxy-4-(N,N-dimethylami nokarbonyl)-1[4-(4-fluorfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-1~sulfonyl]piperazin-2-(R)-karboxamid (850 mg) v podobě bezbarvé krystalické pevné látky.

1. Postupuje se jako podle příkladu 28, stupeň 4, avšak 4-(4f1uorfeny1)-1,2,3,6-tetrahydropyridinsulfamoylchlorid se nahradí dimethylaminosulfamoylchloridem a za použití 3 ekvivalentů tri methy1si1y1kyanidu se získá 1-benzyloxykarbonyl-4-dimethylaminosulfonylpiperazin-2-(RS)-karboxylová kyselina. Tento produkt se převede na N-hydroxy-4-(N,N-dimethylaminosulfonyl ) — 1 — [4-(4-fluorfenyl)-1,2,3,6-tet rahydropyridin-1-sulfonyl]piperazin-2-(RS)-karboxamid způsobem popsaným v příkladu 28, stupeň 3 až 5.

2.

Postupuje se jako podle příkladu 28, stupeň 1, avšak ben- 142 • ·· • · ee • · · zyl oxykarbonyl-4-terc.- butoxykarbonylpi peraz i n-2-(R)-karboxylová kyselina se nahradí benzy1-1-benzy1oxykarbonyl-4-terc.butoxykarbonylpiperazin-2-(RS)-karboxy1átem (připraveným z 1benzyloxykarbonyl-4-terč.-butoxykarbonylpiperazin-2-(RS)-kar boxylové kyseliny, způsobem, který popsal Ono N. a kol., Bull. Chem. Soc. Jpn. 51, str. 2401, 1978), čímž se získá benzyl-1benzyloxykarbonylpiperazin-2-(RS)-karboxylát. Tento produkt se napřed přemění na benzy1-1-benzyloxykarbonyl-4-(2,2,2-trif1uorethy 1 )piperazin-2-(RS)-karboxy1át reakcí s 2,2,2-trifluorethyl trichlormethansu!fonátem způsobem, který popsal Gao, Y. a kol., J. Med. Chem. 33, str. 39, 1990) a pak na N-hydroxy-1[4-(4-fluorfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-1-sulfonyl]-4-(2 2,2-t rif 1 uorethyl)piperazin-2-(RS)karboxamid způsobem podle ‘příkladu 28, stupeň 3 až 5.

Příklad 29

Příprava N-hyd roxy-4-(N,N-di met hylami nokarbonyl)-1-(4-(4f luorfenyl)p i per i din-1-sulfony1]pi peraz in-2-(R)-karboxamidu

Směs 4-(N,N-dimethylaminokarbonyl)-1-[4-(4-f1uorfenyl)1,2,3,6-tetrahydropyridin-1-sulfonyl]piperazin-2-(R)-karboxy lově kyseliny (1,39 g, 3,16 mmol) (připravené způsobem podle příkladu 28, stupeň 1 až 4) a 10% palladium na uhlí (0,7 g) v systému 10 % tetrahydrofuranu/ethanol (45 ml) se míchá přes noc v prostředí vodíku (0,1 MPa). Reakční směs se zfiltruje přes Celit s nadbytkem ethanolu a filtrát se zkoncentruje ve vakuu čímž se získá 4-(N,N-dimethylaminokarbonyl)-1-(4-(4fluorfenyl)piperidin-1- sulfony1]piperazin-2- (R)- karboxylová kyselina (88% výtěžek) v podobě bílé pevné látky. Tento produkt se převádí na N-hydroxy-4-(N,N-dimethylaminokarbony1)-1[4— (4-fiuorfenyl)piperi di n-1-sulfonyl]pi perazi n-2-(R)-karboxamid způsobem popsaným v příkladu 28, stupeň 5.

Následující příklady objasňují farmaceutické prostředky obsa- 143 β β e © • · · · • · · · · • · · • · · · β e« © © o β β e β · • · · · · • · · · · ·· · • · ·

*. · · · · · · hující jako účinnou látku sloučeninu oobecného vzorce I podle vynálezu.

Příklad 30

Tablety

Složky se smísí a slisují na jednotlivé tablety.

Složka Množství na tabletu mg sloučenina podle vynálezu 400 /kukuřičný škrob 50 ?natriumkroskarmelosa 25 laktóza 120 stearát hořečnatý 5

Kapsle

Slož ky se smísí a plní se do tv řdých želaťinových kaps1í

Složka Množství na kapsli mg sloučenina podle vynálezu 200 laktóza sušená rozprašováním 148 stearát hořečnatý 2

Suspenze

Složky se smísí za získání suspenze k orálnímu podávání

Složka Množství sloučenina podle vynálezu kyselina fumarová chlorid sodný ,00 g 0,50 g 2,00 g • e o e o e e e

9

- 144 -

···· · · · · · • · ··· · · · · ··· ·· • 9 · · · · ·· ·· ··· *·· ·· 99

methylparaben	0,15 g
propylparaben	0,05 g
granulovaný cukr sortbitol (70% roztok)	25,00 g 13,00 g
Veegum K (Vanderbilt Co.) ochucovad1 o	1,00 g 0,035 ml
barvivo	0,5 mg
destilovaná voda do	100 ml
Injekce

Složky se smísí na injektovatelnou kapalinu

^Složka	Množství
sloučenina podle vynálezu pufrový roztok octanu sodného, 0,4M HC1 (IN) nebo NaOH (1N) voda (destlil. sterilní)	0,2 mg až 20 mg 2,0 ml do vhodné pH do 20 ml
čípky

čípky o celkové hmotnosti 2,5 g se připraví smísením složky podle vynálezu s prostředkenm Witepsol^R H-15 (triglyceridy na-

sycené rostlinné mastné kyseliny, obchodní Riches-Nelson, lne., New York) a mají toto	produkt společnosti složení:
sloučenina podle vynálezu WitepsolR H-15	500 mg vyvážení
Příklad 31
Izolace matrice metaloproteáz

Katalytická doména lidské kol 1agenázy-1 se expresuje jako kondenzovaný protein s ubiquitinem E.Coli (Gehring,E.R. a kol., • ·

- 145 • · ·

J. Biol. Chem. 270, str. 22507, 1995). Po vyčištění kondenzovaného se katalytická doména kol 1agenázy-1 uvolní zpracováním 1 mM aminofenylacetátem rtutnatým (ΑΡΜΑ), 1 hodinu při teplotě 37 °C a vyčistí se z ink-chelátovou chromatografii.

Lidská ko11agenáza-2 a gelatináza B se izolují v aktivní formě z povlaků bílých krvinek (Mookhtiar K.A. a kol., Biochemistry 29, str. 10620, 1990).

Propeptidová a katylytická doménová část lidské kollagenázy-3 je expresována E.Coli jako N-terminálový kondenát proteinu s ubiquitinem. Po vyčištěni je katalytická doména uvolněna zpracováváním s 1 mM ΑΡΜΑ po dobu jedné hodiny při teplotě 37 °C a pak vyčištěna z inkchelátovou chromatografi i.

Krysí kol 1agenáza-3 se vypreparuje v aktivní formě z kultivovačního prostředí buněk děložního hladkého svalstva (Roswit W.T. a kol., Arch. Biochem. Biophys. 225, str. 285 až 295, 1983).

Katalytická a fibronektinu podobná část lidské progelatinázy A se expresuje jako kondenzovaný protein s ubiquitinem v E. Col i . Těsta se provádí na autolyticky aktivovaném materiálu.

Krysí progelatináza A se izoluje z kultivačního prostředí interleukinem-1 stimulovaných keratinocytů aktivovaných zpracováváním 1 mM ΑΡΜΑ po dobu jedné hodiny při teplotě 37 °C a následně dialyzovaných k odstranění přebytku ΑΡΜΑ.

Lidský prostromelysin-1 se izoluje z kultivačního prostředí synoviálních fibroblastů affinitní chromatografii pomocí imobi1 izované monoklonální protilátky. Zymogen se aktivuje zpracováváním trypsinem (1,5 pg/ml) po dobu jedné hodiny při teplotě 23 °C k získání směsi 45 a 28 kD druhů. Katalytic146 ββ 9© β ©' β G ká doména lidského stromelysinu-1 se získá expresí a izolací prostromelysinu-1 z E.Coli a aktivací 1 mM ΑΡΜΑ jednu hodinu při teplotě 37 ’C, následovaným dialysou.

Krysí prostromelysin-1 se expresuje ve vaječníkových buňkách čínského křečka a izoluje z kultivačního media. Aktivuje se 1 mM ΑΡΜΑ jednu hodinu při teplotě 37 °C s následnou dialýzou.

Lidský promatri 1ysin se expresuje a izoluje z vaječníkovývch buněk čínského křečka (Barnett J. a kol., Prot. Expes. Pur 5, str. 27, 1994). Zymogen se aktivuje zpracováním 1mM ΑΡΜΑ jednu, hodinu při teplotě 37 °C a pak čiští z i nkchel átovou chromatograf i í.

Příklad 32

Inhibice matričních metal1oproteáz in vitro — Inh i bi ční působení matr i ční ch metal1oproteáz sloučenin podle vynálezu in vitro bylo prokázáno hydrolýzou MCA-Pro-LeuG1y-Leu-DPA-Ala-Arg-NH2 (Bachem, lne.) při teplotě 37 °C, (Knight C.G a kol., FEBS Lett. 296, str. 263 až 266, 1992).

Enzym matriční metal1oproteázy se zředí zkušebním pufrem (50 mM tricinu pH 7,5, 200 mM NaCl, 10 mM CaCl2 a 0,005% Brij-35) obsahujícím 10 pmol uvedeného substrátu rozpuštěného v DMSO. Sloučeniny podle vynálezu rozpuštěné v DMSO nebo samotné DMSO (kontrolní vzorky) se přidají tak, že výsledná koncentrace DMSO ve všech analysách je 2,5%. Změny fluorescence se sledují flourimetrem Perkin-Elmer LS-50B pomocí excitační vlnové délky 328 nm a emisní vlnové délky 393 nm.

Sloučeniny podle vynálezu byly při této zkoušce aktivní.

·· ·· • ·

- 147

Inhibiční působení MMP (vyjádřené jako IC50 koncentrace inhibitoru způsobující 50% inhibici aktivity v kontrole) několika sloučenin podle vynálezu jsou:

r*r>r\ VI JL/ #	Collagená&x-I IC50. nm	Coiiagenáza-ΙΠ IC50, nm	CPD#	Collagenáza-I IC50, nm	CoUagenaz^-. ΓΠ IC50. nm
1 ’	550	660	262	88	0.13
16	22000	21	286	29	0.063
50 -	220	1.3	294	>50000	340
51	490	2.6	298	130	0.2
59	110	0.18	299	>50000	410
74	7600	0.73	309	>50000	500
102	338	0.92	315	NA	0.1
105	129	0.59	342	170	2.1
106	223	0.52	345	530	6.6
133	20000	18	355	650	56
177	9300	1.6	401	250	0.19
179	23	0.073	413	9300	260
242	67-----------	~~~ 0.063 “	* 414	~ >50000	3400
254	>50000	181	430	2200	890
255	120	0.19	431	>50000	6500
256	26000	33

Příklad 33

Rozpad chrupavkové zátky in vitro

Schopnost sloučenin podle vynálezu inhibovat rozpad kolagenové matrice (posuzovaná uvolňováním hydroxyproli nu) byla zjištěna zkouškou rozpadu chrupavkové zátky in vitro mírně obměněným způsobem, který popsal Spirito S., Doughty E. a kol. (Metalloproteinase inhibitors halt collagen breakdown in IL—1 induced bovine nasal cartilage cultures Inflam. Res. 44, Supp 2, str. 131 až 132, 1995).

- 148 ··# β β © β ···

Chrupavkové explanty, připravené z kolenových vazů čerstvě zabitého skotu se vnesou do kultivačního prostředí (Dubelcovo modifikované eagle medium, Gibco # 21063-001, Gibco BRL Products, Gaithersburg, MD) bez fenolové Červeně, avšak s HEPES a L-glutaminem a fungizonem 2,5 pg/ml, gentamicinem 50 pg/ml, pěnici 1 línem 100 U/ml a streptomycinem 100 pg/ml). Kultury se stimulovaly v IL-1-α při konečné koncentraci 10 až 300 nm v DMSO. Kontrolní vzorky obsahovaly pouze IL-1-α. Kultury se inkubují 21 dní při teplotě 37 °C na vzduchu se 6 % oxidu uhličitého, přičemž medium se měnilo dvakrát týdně. Chrupavkové zátky se odstraní, hydrolyzují se a zjišfuje se obsah hydroxyproli nu. Inhibiční působení MMP zkoušených materiálů je mírou obsahu hydroxyproli nu v testované skupině v porovnání se skupinou zpracovanou nosičem (kontrolní skupinou).

Inhibiční působení MMP několika sloučenin podle vynálezu je v tabulce:

CPD#	% ochrany	CPD #	% ochrany
50	71	60	89
51	35	100	68
59	54	242	27

Příklad 34

Rozpad chrupavkové zátky in vivo

Schopnost sloučenin podle vynálezu inhibovat rozpad kolagenové matrice byla zjištěna zkouškou rozpadu chrupavkové zátky implantované krysám pomocí malé úpravy způsobu, který popsal Bishop J. a kol. (J. Pharm. Tox. Methods 30, str. 19, 1993).

149

Při této zkoušce byly do polyvinylových hub, napuštěných Mycobacteri um tuberculosis, vpraveny hovězí chrupavkové zátky o hmotnosti přibližně 20 mg a současně byly implantovány subkutánně samicím krys Lewis. Po týdnu byly samicím krys podány testované sloučeniny rozpuštěné v DMSO (použitím objemu potřebného pro 5% konečný objem) připravené jako roztoky nebo suspense ve vodném nosiči obsahujícím 0,9 % chloridu sodného, 0., 5 % nat r i umkarboxymet hyl cel ul ózy, 0,4 % polysorbátu, 80,09 % benzylakoholu (nosič karboxymethylcelulóza CMC). Kontrolní krysy dostaly samotný nosič. Pokus se ukončil po 8 až 9 dnech. Zátky se vyjmuly, zvážily, hydrolyzovaly a změřil se objem hydroxyproli nu. Inhibiční působení MMP testovaných materiálů je mírou hydroxyproli nového obsahu v testované skupině oproti skupině ošetřené nosičem (kontrolní skupina).

Inhibiční působení MMP několika sloučenin podle vynálezu je v tabulce:

CPD#	% ochrany	CPD #	% ochrany
50	70	74	46
51	45	100	40
59	58	1 79	63

Příklad 35

Zkouška inhibice uvolňování TNF in vitro

Ativita sloučenin podle vynálezu se zřetelem na inhibici uvolňování TNF se zjišťuje mírně upraveným způsobem, který popsali Pradines-Figueres A. a Raetz C.R.H. (J. Biol. Chem. 267 (32), str. 23261 1992).

Lidské buňky Monomac 6 (Ziegler-Heitbrock H.W. a kol., Int. J. Cancer 41, 456, 1988) se kultivují při teplotě 37 °C • · · · · β β β e« • · · · ·· ββ ©oce • · · · ·_· _ · · · · ~e—'·_β- ’> ¹ · ©~ ·'··’ ··· • · · · · · · ©ο ©© ·©· ··· ·· «· v prostředí RPMI 1640 obsahujícím 10 % zárodečného telecího séra na hustotu 1x10⁵ buněk/ml. Vnese se 0,23 ml těchto buněk do každého důlku destičky ke kultivaci tkání a buňky se inkubují 15 minut. Zkoušené sloučeniny se rozpustí v uvedeném prostředí a přidají se a v inkubaci se pokračuje po dalších 15 minut. Přidá se 10 pl systému lipopolysaccharid/phorbol-12-myristát-13-acetát (LPS/PMA) tak, že konečná koncentrace 1 ipopolysacharidu je 10 ng/ml a konečná koncentrace phorbol-12-myristát-13-acetátu je 30 ng/ml. Buňky se inkubují dvš hodiny, načež se destička odstředí a prostředí se odstraní a zjišťuje se obsah TNF. Analysa se provede systémem TNF Quantikine^RImmunoassay (R & D Systems) Mineapolis, MN 55413) podle návodu výrobce: Sloučeniny podle vynálezu prokázaly aktivitu při této zkoušce. Inhibiční působení TNF-α zkoušených materiálů, tedy míra obsahu TNF-α v testované skupině oproti skupině ošetřené nosičem (kontrolní skupině) je:

CPD #	Konc. μΜ	% inhibice.	CPD #	j<onc. μΜ	% inhibice
1	10	< 15	298	2	70
16	10	< 15	299	2	90
50	10	< 15	309	2	94
74	10	17	313	2	73
102	10	56	314	2	72
105	10	20	315	2	86
106	10	41	319	2	81
133	10	32	321	2	93
177	10	<15	355	10	< 15
179	10	< 15	375	2	85
242	10	85	381	2	10
254	10	94	384	10	96
255	10	97	401	10	97
256	10	79	402	10	93
262	2	90	409	10	86
294	2	97

- r 51 • · ·<

• · · » • · · · • · ·

6C 9 9

Ρβ • · «·

Příklad 36

Zkouška inhibice produkce THF-α vyvolané LPS in vivo u myší

Aktivita sloučenin podle vynálezu inhibujících uvolňování TNF-α se zjišfuje malou obměnou způsobů, které popsali Zanetti G, Heumann D. a kol. (Cytokine production after intravenous in mice J. J.A a kol.

or peritoneal Gram-negati ve bacterial challenge Immunol. 148, str. 1890, 1992) a Sekut L. Menius (Evaluation if the significance of elevated levels of systemic and localised tumor necrosis factor in different animal models of inf1ammati on J. Lab. Clin. Med. 124, str. 81 3, 1994)

Anestezovaným samicím myší Balb/c se subkutánně injektují testované sloučeniny rozpuštěné v nosiči CMC nebo v nosiči na bázi hydroxypropylmethylcelulózy. Kontrolním zvířatům se injektuje pouze nosič. Po jedné hodině se intraperitoneálně injektuje LPS (50 pg/myš, Sigma #13129, Sigma Chemical Co. St. L o u i s , MO) . P o 1 , 5 hodině s eshrom á ž d í kr ě v z o 61 a s t i ret r o o č nicového svazku zvířat do zkumavky sérového separátoru mikrotainer (Becton Dickinson, Cat. č. #5960, Becton Dickinson & Co., Franklin Lakes, NJ). Séra se separují a množství TNF-α se zjišfuje kitem EM-TNFA^R (Endogen, Woburn, MA) podle návodu výrobce:

CPD#	% inhibice	CPD #	% inhibice
134	42	294	90
216	41	299	52
232	73	309	46
233	46	319	50
234	46	321	50
262	50

----· _ ₁₅₂ *© ·« « • Φ · * ·* * • « · · · —C -— «—©·«© - 6 · ’ © ---• · · ©

6· ·β ΦΦ0 « • Φ ·Φ φ © · e • · · · — ·—···“···“ φ φ φ φ β φφ

Příklad 37

Imunitní zkouška uvolňování receptoru TNF

Lidské buňky Monomac 6 se kultivují na hustotu 1x10^s buněk/ml při teplotě 37 °C v prostředí RPMI 1640 doplněném 10 % zárodečného telecího séra. Všechny následné inkubace se provádějí při teplotě 37 °C. Do každého důlku 96-důlkové tkáňové kultivační destičky se vnese 230 μΐ těchto buněk a inkubují se minut. Do příslušných důlků se přidá 10 μΐ žádané koncentrace sloučenin obecného vzorce I v uvedeném prostředí a inkubace pokračuje dalších 15 minut. Do každého důlku se přidá 10 μΐ PMA při konečné koncentraci 30 ng/ml. Buňky se pak inkubují hodin, načež se destička odstředí a medium se odstraní a analyzuje se na obsah TNF. Analysa se provede podle návodu výrobce R & D Systems TNF receptor Quantikine^R Immunoassay (Endogen, Woburn,MA). Tímto způsobem se provedou měření každého receptoru TNF (receptoru I a receptoru II). Hodnota ICso se vypočte z procenta inhibice TNF uvolněného do prostředí.

Takto zkoušené sloučeniny obecného vzorce I vykazují schopnost selektivně inhibovat produkci TNF.

Vynález je popsán podrobně a ojasněn příklady. Pracovníkům v oboru je zřejmé, že jsou možné změny a modifikace v rozsahu dále uvedených nároků. Popis je tedy míněn jako objasnění a nikoliv jako jakékoliv omezení vynálezu. Rozsah vynálezu tedy není určován popisem, nábrž následujícími patentové nároky, spolu s celým rozsahem ekvivalentů na které jsou nároky zaměřeny.

Průmyslová využitelnost

Deriváty sulfamidu inhibující metaloproteázu vhodné pro výrobu farmaceutických prostředků pro ošetřování nemocí.

Claims (81)

PATENTOVÉ NÁROKY

1-[4-(3-chlor-4-fluorfenyl )-1,2,3,6-tetrahydropyridin-1-sulfonyl]pi peri di n-2-(R)-karboxylovou kyselinu,

1-[4-(4-f1uor-3-methylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-1-sulfony1]pi peri di n-2-(R)-karboxy!ovou kyselinu,

1. Sloučenina obecného vzorce I

O

R s2 C>2

R³ l

N1 Ft

-n:

.R' ,20

321 (I) kde znamená

R¹ a R² na sobě nezávisle atom vodíku, skupinu alkylovou, alkenylovou, halogenalkylovou, cykloalkylovou, cykloalkyl al kyl ovou, arylovou, aralkylovou, heteroarylovou, heteroaralkýlovou, heterocykloskupinu, skupinu heterocykloalkýlovou, heteroalkylovou nebo skupinu (alkylen)-C(O)-X, kde znamená X skupinu alkylovou, halogenal ky 1 ovou j alkoxyskupinu, halogenalkoxyskupinu, aminoskupinu, monosubstituovanou aminoskupinu, disub. substituovanou aminoskupinu, skupinu arylovou, aralkylovou, aryloxyskupinu, heteroaryloxyskupinu, hydroxyskupinu, aralkyloxyskupinu, heteroaralkyloxyskupinu nebo heteroarylovou skupinu, nebo R¹ a R² spolu s atomem uhlíku, na který jsou vázány, vytváří karbocyklickou nebo heterocyklickou skupinu,

R³ atom vodíku, skupinu alkylovou, alkenylovou, halogenalkylovou, cykloalkylovou, cykloalkylalkylovou, arylovou, aralkylovou, aralkenylovou, heteroarylovou, heteroaralkýlovou, heteroaralkenylovou, skupinu heterocykloalkýlovou, heteroalkylovou, (difenylmethyl)alkylovou nebo skupinu (alkylen)-C(O)-X, kde znamená X skupinu alkylovou, halogenalkyl ovou, alkoxyskupinu, hal ogenalkyloxyskupinu, aminoskupinu, monosubstituovanou aminoskupinu, disubsubstituovanou aminoskupinu,

2-methylpropylovou nebo 2,2-dimethylpropylovou,

R³ atom vodíku a substituent piperidinového kruhu, vytvářeného R²⁰ a R²¹ spolu s atomem dusíku, na který jsou vázány, je vybrán ze souboru zahrnujícího 4-chlorfenoxyskupinu, 4-f1uorfenoxyskupinu, pyridin-2-yloxyskupinu, 6-chlorpyridin-2-yloxyskupinu nebo 5-chloi pyridin-2-yloxyskupinu a atom uhlíku, na který jsou vázány R¹ a R², má stereochemii R.

2,2-dimethylpropylovou, 2-methylpropylovou, 1-methylpropylovou, n-propylovou, benzylovou, fenylovou, 4-f1uorfenylovou,

-------------_Cyk1ohexy1ovou,------f eny 11 h i omet hy 1 ovou , benzy11 h i omet hy 1 ovou -----------thiofen-2-ylthiomethylovou, pyridin-2-y1thiomethylovou, 4(benzyloxykarbonylamino)butylovou nebo benzyloxymethylovou a R³ atom vodíku, skupinu N,N-dimethylaminoetbylovou nebo pyridin-3-y1 methy1ovou.

2. Sloučenina podle nároku 1 obecného vzorce I, kde znamená R^{1 0} skupinu -NHOH.

3. Sloučenina podle nároku 1 nebo 2 obecného vzorce I, kde znamená R²⁰ a R²¹ spolu s atomem dusíku, na který jsou vázány het erocky1oami noskupi nu.

4-(N,N-dimet hylami nokarbony1-1-[4-(4-f1uorfenyl)-1,2,3,6-t etrahydropyri di n-1-sulfonyl]pi perazi n-2-(R)-karboxy1ovou kysel i nua.

---------- .4.62-=- piperazi nový kruh substituovaný v poloze 4 substituentem vybraným ze souboru zahrnujícího skupinu arylovou, heteroarylovou, -SO2-arylovou a -CONR’R’’(kde znamená R’ a R’’ na sobě nezávisle atom vodíku, skupinu alkylovou, cykloalkylovou, cykloalkyl al kyl ovou , arylovou, aralkylovou, heteroarylovou a heteroaralkýlovou) a heterocykloaminoskupinou vytvářenou R³ a R¹ spolu s atoma, na které jsou vázány, je morfolinoskupina, thiomorfolinoskupina, skupina thiomorfolino-1-oxidová, thiomorfolino-1,1-dioxidová nebo 2,2-dimethylthiomorfolinoskupina.

4. Sloučenina podle heterocykloami noskupi na, nároku 1 až 3 obecného vzorce vytvářená R²⁰ a R²¹ spolu s

I, kde at omem e s «a e β «· ® · • tte tt tttt tttt e ·· ·

5-chlorbenzotriazol-1-ylovou, 6-methylindol-3-ylovou, 5-fluorindol-3-ylkarbony 1ovou, 6-f1uorindol-3-ylovou, 4,5,6,7-tetraf1uorindol-3-ylovou, 4-chlorindol-3-ylovou, 7-methylindol-3ylovou, 5-kyanoindol-3-ylovou, 6-kyanoindol-3-ylovou, benzothiofen-2-y1ovou, benzothiofen-3-ylovou, chinolin-3-ylovou,5chlorbenzi midazol-1-ylovou, pyridin-2-y1oxyskupinu, 6-chlorpyridin-2-yloxyskupinu, skupinu naft-1-y1ovou, naft-2-ylovou, 7chlor-.1 ,3-dihydro-(2H)-1,4-benzodiazepin-2-on~5-ylovou, 8chlor-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on-5-ylovou, 7-fluoi 1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on-5- ylovou, 8-fluor-1,3dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on-5-ylovou a 1,2,3,6-tetrahydro-p-karboli novou skupinu.

5-f1uorindol-3-ylovou, 6-chlorindol-3-ylovou, 5-fenylimidazol2-ylovou, benzi midazol-2-y1ovou, 4-methylfenylthioskupinu, 4chlorfenylthioskupinu, skupinu 4-kyanofenylovou, 4-fluorfenylaminokarbonylovou, 4-f1uorbenzoylovou, 5-chlorindol-3-ylovou, 5-ch1orbenzotriazol-1-ylovou, 6-methylindol-3-ylovou, 5-fluorindol-3-ylkarbony1ovou, 6-f1uorindol-3-ylovou, 4,5,6,7-tetraf1uorindol-3-ylovou, 4-chlorindol-3-ylovou, 7-methylindol-3ylovou, 5-kyanoindol-3-ylovou, 6-kyanoindol-3-ylovou, benzothiofen-2-ylovou, benzothiofen-3-ylovou, chinolin-3-ylovou, 5chlorbenzimidazol-1-ylovou, pyridin-2-yloxyskupinu, 6-chlorpyridin-2-yloxyskupinu, skupinu naft-1-ylovou, naft-2-ylovou, 12,3,6-tetrahydro-p-karboli novou, 7-chlor-1,3-dihydro-2H-1,4 benzodiazepin-2-on-5-ylovou, 8-chloi—1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on-5-ylovou, 7-fluor-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepi n-2-on-5-yl ovou , 8-fluor-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2on-5-ylovou,

5. Sloučenina podle nároku 4 obecného vzorce I, kde substituent piperidinového nebo piperazi nového kruhu, vytvářeného R^zo a R²¹ spolu s atomem dusíku, na který jsou vázány, je vázán v poloze 4.-------- ‘

6 e > β β e » β β o » β βββ ► · ♦ ee· « kde R³ a R¹ spolu s atomy, na které jsou vázány, vytváří heterocyk1oaminoskúpinu a R² znamená atom vodíku.

6. Sloučenina podle nároku 1 až 5 obecného vzorce I, kde znamená R¹ a R² spolu s atomy, na které jsou vázány, karbocyklickou nebo heterocyklickou skupinu a R³ znamená atom vodíku, skupinu alkylovou, arylovou, aralkylovou, heteroaralkylovou a heteroalkylovou.

7. Sloučenina podle nároku 6 obecného vzorce I, přičemž hetrocyklickou skupinou je piperidinový kruh, popřípadě substituovaný na atomu dusíku skupinou ze souboru zahrnujícího skupinu acylovou, -SO2R (kde znamená R skupinu alkylovou, aminoskupinu, monosubstituovanou aminoskupinu nebo disubstituovanou aminoskupinu), -CONR’R’’(kde znamená R’ a R’’ na sobě nezávisle atom vodíku, skupinu alkylovou, cykloalkylovou, cykloal kyl al kýlovou , arylovou, aralkylovou, heteroarylovou a heteroaral kýlovou) a pokud je hetrocyklickou skupinou, vytváře• ·

----V56 nou R²⁰ a R^{2 1} , piper idinový kruh, znamená R³ atom vodíku a pokud je hetrocyklickou skupinou, vytvářenou R²⁰ a R²¹ , piperazinový kruh, znamená R³ atom vodíku, skupinu alkylovou, arylovou, aralkylovou, heteroarlakylovou nebo heteroalkylovou skupinu.

8. Sloučenina podle nároku 1 až 5 obecného vzorce I, kde znamená

R¹ atom vodíku, skupinu alkylovou, cykloalkylovou, arylovou, aralkylovou nebo heteroalkylovou,

R² atom vodíku a

R³ atom vodíku, skupinu alkylovou, arylovou, aralkylovou, heteroaral kyl ovou nebo heteroalkylovou.

9 · · · · · · • * · · 9 999999

I, kde jednotlivé symboly mají v nároku 1 uvedený význam značující se tím,že

i) nechává se reagovat 2-[(aminosu!fonyl)amino]octová lina obecného vzorce v ykyseO

Y

R

R

I ^N-s,2 O₂

-N

R²⁰ ‘R²¹ kde zněměná Y hydroxylovou skupinu, atom halogenu nebo alkylovou skupinu nebo sukcimimiaoester s hydroxy!aminem obecného vzorce NR¹¹OR¹², kde R¹¹ a R^{1 2} mají shora uvedený význam, za získání sloučeniny obecného vzorce I, nebo ii) nechává se reagovat sloučenina obecného vzorce

R¹²ON

R

9 9

• · ·· · 9 —_-·l-7t

¢. — .e-e-β—·β —-9'--9---9 • · · · · • · 9 9 999 999

9 · 9 9 ©Ο© ©Φ© 9 9 99 ky1en)—C(0)—X, kde znamená X skupinu alkylovou, halogenal kyl ovou , alkoxyskupinu, halogenalkoxyskupinu, aminoskupinu, monosubstituovanou aminoskupinu, disubsubstituovanou aminoskupinu, skupinu arylovou, aralkylovou, aryloxyskupinu, heteroaryloxyskupinu , hyaroxyskupinu, aralkyloxyskupinu, heteroaralkyloxyskupinu nebo heteroarylovou skupinu, nebo R¹ a R^z spolu s atomem uhlíku, na který jsou vázány, vytváří karbocyklickou nebo heterocyklickou skupinu,

R³ atom vodíku skupinu alkylovou, alkenylovou, halogenalkylovou, cykloalkylovou, cykloalkylalkýlovou, arylovou, aralkylovou, aralkenylovou, heteroarylovou, heteroaralkylovou, heteroaralkenylovou, skupinu heterocykl oal kyl ovou , heteroalkýlovou, (difenylmethyl)alkýlovou nebo skupinu -(alkylen)-C(O)-X, kde znamená X skupinu alkylovou, halogenalkylovou, alkoxyskupinu, halogenalkyloxyskupinu, aminoskupinu, monosubstituovanou aminoskupinu, disubsubstituovanou aminoskupinu,

------ skupinu arylovou, aralkylovou, ary 1 oxyskupi nu , heteroaryloxyskupinu, hydroxyskupinu, aralkyloxyskupinu, heteroaralkyloxyskupinu, nebo heteroarylovou skupinu nebo R³ spolu s R¹ nebo s R² spolu s atomy, na které jsou vázány, vytváří heterocykloaminoskupinu,

R^{1 0} hydroxylovou skupinu,

R²⁰ atom vodíku nebo, skupinu alkylovou,

R^{2 1} skupinu cykloalkylalkylovou, arylovou, aralkylovou, aralkenylovou, heteroaralkýlovou nebo heteroaralkenylovou nebo

R²⁰a R²¹ spolu s atomem dusíku, na který jsou vázány, vytváří bud

i) heterocykloaminoskupinu substituovanou alespoň

165 skupina arylová nebo heteroarylová,

9 > 9 Φ 9 Φ —_β —·>— ~_β-99 · 9 9*9

9 9 · · 9 90 Ο

9. Sloučenina podle nároku 8 obecného vzorce I, kde znamená R¹ skupinu 2-propy1ovou, terc.-butylovou, (1-methyl-1-methyl thio)ethylovou, 1-hydroxyethylovou, terc.-butoxymethylovou,

9 9 9 9 β 9 9 9 9 9 dusíku, na který jsou vázány je

a) piperidinovým kruhem, který je substituován substituentem ze souboru zahrnujícího skupinu arylovou, heteroarylovou, acylovou, -CONR’R’’(kde znamená R’ a R’’ na sobě nezávisle atom vodíku, skupinu alkylovou, cykloalkylovou, cykloalkylalkýlovou , arylovou, aralkylovou, heteroarylovou a heteroaralkýlovou ) , -OR (kde znamená R skupinu arylovou nebo heteroarylovou) nebo -S(O)nR (kde znamená n celé číslo O až 2 a R skupinu arylovou nebo heteroarylovou), nebo

b) piperazinovým kruhem, který je substituován substituentem ze souboru zahrnujícího skupinu arylovou, heteroarylovou, -SO2-arylovou a -CONR’R’’(kde znamená R’ a R’’ na sobě nezávisle atom vodíku, skupinu alkylovou, cykloalkylovou, cykloalkyl al kyl ovou , arylovou, aralkylovou, heteroarylovou a heteroaral kýlovou).

9 9 9 0 9 9 9 9 9 9 skupinu arylovou, aralkylovou, ary1oxyskupinu, heteroaryloxyskupinu, hydroxyskupinu, aralkyloxyskupinu, heteroaralkyloxyskupinu, nebo heteroarylovou skupinu nebo R³ spolu s R¹ nebo s R² spolu s atomy, na které jsou vázány, vytváří heterocykloaminoskupinu,

R1 o skupinu -NR^{1 1} OR^{1 2} , kde znamená

R^{1 1} a R¹² na sobě nezávisle atom vodíku, skupinu alkylovou nebo aralkylovou,

R²⁰a R²¹ na sobě nezávisle atom vodíku, skupinu alkylovou, heteroalkýlovou, cykloalkylovou, cykloalkylalkylovou, arylovou, aralkylovou, aralkenylovou, heteroaralkýlovou nebo heteroaralkenylovou nebo R²⁰ a R²¹ spolu s atomem dusíku, na který jsou,vázány, vytváří heterocykloaminoskupinu nebo popřípadě substituovaný tetrahydropyridinový nebo hexahydroazepinový kruh nebo R²⁰ nebo R²¹ spolu s R³ vytáří alkylenovou skupinu a j eho f armaceuticky přij atej_né ,so 1 ii , _ p rod rogy,. .j ednot 1 i vé i zoméry a směsi izomerů za podmínky, že R²⁰ a R²¹ spolu s atomem dusíku, na který jsou vázány, nevytváří morfolinový kruh v případě kdy znamená (i) R¹ a R³ atom vodíku a R² aralkylovou skupinu nebo (ii) R¹ a R³ spolu s atomy, na které jsou vázány vytváří tetrahydroisochinolinový kruh a R² znamená atom vodíku.

9-9 e e * e e 9 9 β ¢9 9 9 9 9 9 9

9 9

10. Sloučenina podle nároku 4 až 9 obecného vzorce I, kde substituent piperidinového kruhu, vytvářeného R²⁰ a R²¹ spolu s atomem dusíku, na který jsou vázány, je vybrán ze souboru zahrnujícího skupinou fenylovou, fenoxyskupinu, 4-(imidazol1-yl)fenoxyskupinu, 5-ch1orpyridin-2-yloxyskupinu, 4-chlorfenoxyskupinu, 4-f1uorfenoxyskupinu, skupinu 4-f1uorfeny1ovou, 4-chlorbenzoylovou, 4-methylbenzoylovou, 4-kyanobenzoylovou 4chlorfenylsulfonylovou, fenylthioskupinu, pyridin-4-ylthioskupinu, pyridin-2-y1thioskupinu, skupinu benzoxazol-2-ylovou, benzothiazol-2-ylthioskupinu, skupinu 5-fenylthiazol-2-ylovou, ·· · · · « © « '© ·« - - © © 1 57

11 R i

NH kde neznamená R^{1 2} atom vodíku, se sulfamoylchloridem obecného vzorce NR²⁰R^{2 1} SO2Cl , kde R²⁰ a R²¹ mají shora uvedený význam, za získání sloučeniny obecného vzorce I a i i i) popři pádě se nahrazuje R¹² atomem vodíku, pokud R¹² neznamená atom vodíku za získání odpovídající sloučeniny obecného vzorce I, kde R¹² znamená atom vodíku, iv) popřípadě se převádí sloučenina obecného vzorce I, připravená ve stupni i), ii) nebo iii) na odpovídající adiční sůl s kyselinou zpracováním kyselinou,

v) popřípadě se převádí sloučenina obecného vzorce I, připravené ve stupni i), ii) nebo iii) na odpovídající volnou zásadu zpracováním zásadou, vi) popřípadě se dělí směs stereoizomerů sloučeniny obecného vzorce I, připravená ve stupni i) až v) na jednotlivé stereoi zoméry.

11. Sloučenina podle nároku 8 až 10 obecného vzorce I, kde znamená

R¹- skupinu n-propylovou, 2-propylovou, 1-methylpropylovou, _________

12. Sloučenina podle nároku 11 obecného vzorce I, kde znamená R¹ skupinu 2-propylovou a substituentem piperidinového kruhu, vytvářeného R²⁰ a R²¹ spolu s atomem dusíku, na který jsou vázány, je 5-ch1orpyridin-2-yloxyskupina, jmenovitě Nhydroxy-2-(R)-{[4-(5-chlorpyri din-2-yloxy)pi peri din-1 -sulfonyl ] ami no}-3-met hylbut yrami d.

158 ·· · 9 © ·

13. Sloučenina podle nároku 8 nebo 9 obecného vzorce I, kde substituent piperazi nového kruhu, vytvářeného R^{18 * 20} a R^{2 1} spolu s atomem dusíku, na který jsou vázány, je vybrán ze souboru zahrnujícího skupinu 4-chlorfenylovou, 4-kyanofenylovou, 5chlorpyridin-2-ylovou, 5-nitropyridin-2-y1ovou, 5-brompyridin2-ylovou, 4-benzyloxyfeny1ovou, 4-(pyridin-4-yl)methoxyfenylovou, pyridin-4-ylovou, 2-feny1benzoxazol-5-ylovou, 4-bifenylaminokarbony1ovou, 4-fenoxyfenylaminokarbonylovou, 4-benzyloxyfenylaminokarbony1ovou, 4-chlorfeny1aminokarbonylovou a 5-trif1uormethylpyridin-2-ylovou, a R ³ znamená atom vodíku.

14. Sloučenina podle nároku 13 obecného vzorce I, kde znamená R¹ skupinu n-propylovou, 2-propylovou, 2-methylpropylovou a atom uhlíku, na který jsou vázány R¹ a R², má stereochemii R

15. Sloučenina podle nároku 14 obecného vzorce I, kde znamená R¹ skupinu 2-propylovou a substituentem piperazinového kruhu, vytvářeného R²⁰ a R²¹ spolu s atomem dusíku, na který jsou vázány, je 5-ch1orfeny1ová skupinu jmenovitě N-hydroxy-2(R)-2-{[4-(4-ch1 orfeny1)pi peraz i n-1-su1fony11ami no.}-3-methy1 - . butyramid.

- ----- - 16 9 • · · · 9 9 • · · · · · · · • 9 · · · · · · · · « . . ee-C-C - - . —©-—-¢--.—_β ___β 9'9—© 9*9 • · · · · 9 9

99 ·· ·9· ·99 ββ ©9

-SO2R (kde~znamená R skupinu alkylovou, aminoskupinu, monosubstituovanou aminoskupinu nebo disubstituovanou aminoskupinu) a -CONR’R’’(kde znamená R’ a R’’ na sobě nezávisle atom vodíku, skupinu alkylovou, cykloalkylovou, cyk1oalkylalkylovou, arylovou, aralkylovou, heteroarylovou a heteroaralkylovou) a R³ znamená atom vodíku.

16. Sloučenina podle nároku 14 obecného vzorce I, kde R³ a R¹ spolu s atomy, na které jsou vázány, vytvářejí heterocykloaminoskupinu, R² znamená atom vodíku a R²¹ skupinu arylovou, aralkylovou nebo heteroaralkylovou.

17. Sloučenina podle nároku 1 až 4 obecného vzorce I, kde R³ a R¹ spolu s atomy, na které jsou vázány, vytvářejí heterocykloaminoskupinu a R² znamená atom vodíku.

18. Sloučenina podle nároku 17 obecného vzorce I, kde heterocykloaminoskupinou, vytářenou R³ a R¹ spolu s atomy, na které jsou vázány, je piperidinový kruh nebo popřípadě substituovaný piperazinový kruh.

o e

- 159- - •φ-φ- -φφ - ------,φ.φ.φ -C-C·© ·..!.! .

19. Sloučenina podle nároku 18 obecného vzorce I, přičemž substituent piper idinového nebo piperazi nového kruhu, vytvářeného R²⁰ a R²¹ spolu s atomem dusíku, na který jsou vázány, je v poloze 4.

20. Sloučenina podle nároku 19 obecného vzorce I, přičemž piperazinový kruh, vytvářený R³ a R¹ spolu s atomy, na které jsou vázány, je popřípadě substituován na atomu dusíku v poloze 4 substituentem vybraným ze souboru zahrnujícího skupinu alkylovou, halogenalkylovou, cykloalkylalkylovou, aralyklovou, heteroaralkylovou, acylovou, -(alky1en)-COOR³ (kde znamená R³ alkylovou skupinu), -SO25 (kde znamená R skupinu alkylovou, aminoskupinu, monosubstiuovanou aminoskupinu nebo disubstiuovanou aminoskupinu) nebo -CONR’R’’ nebo -(alkylen)-CONR’R’’ (kde znamená R’ a R’’ na sobě nezávisle atom vodíku, skupinu alkylovou, cykloalkylovou, cykloalkylalkylovou, arylovou, aralkylovou, heteroarylovou nebo heteroaralkylovou).

21. Sloučenina podle nároku 20 obecného vzorce I, přičemž substituentem piperazinového kruhu, vytvářeného R³ a R¹ spolu s atomy, na které jsou vázány, je skupina acetylová, formylová, pyridin-3-ylmethylová, N,N-dimethylaminosulfonylová, morfolin-4-ylkarbonylová, 1,4-pyrazin-2-ylkarbonylová nebo -CONR’R’’ (kde znamená R’ a R’’ na sobě nezávisle atom vodíku, skupinu alkylovou, arylovou, aralyklovou, heteroarylovou nebo heteroaralkýlovou).

22. Sloučenina podle nároku 20 obecného vzorce I, přičemž substituentem piperidinového kruhu, vytvářeného R²⁰ a R²¹ spolu s atomem dusíku, na který jsou vázány, je skupina ze souboru zahrnujícího skupinou fenylovou, fenoxyskupinu, 4-(imidazol-1-yl)fenoxyskupinu, 5-chlorpyridin-2-yloxyskupinu, 4-chlorfenoxyskupinu, 4-f1uorfenoxyskupinu, 4-f1uorfenylovou, 4-chlorbenzoylovou, 4-methylbenzoylovou, 4-kyanobenzoylovou, 4-chloi— fenylsulfonylovou, fenylthioskupinu, pyridin-4-ylthioskupinu, pyridin-2-ylthioskupinu, skupinu benzoxazol-2-y1ovou, benzo• · · · · ·^— ··· ··· © · ,«·©' —-β·.β— thi azol-2-ylthioskupi nu, skupinu 5-fenylt.hiazol-2-ylovou, 5f1uorindol-3-ylovou, 6-chlorindol-3-ylovou, 5-fenylimidazol-2ylovou, benzi midazol-2-ylovou, 4-methylfenylthioskupinu, 4chlorfenyIthioskupinu, skupinu 4-kyanofenylovou, 4-f1uorfenylaminokarbonylovou , 4-f1uorbenzoylovou, 5-chlorindol-3-ylovou,

23. Sloučenina podle nároku 22 obecného vzorce I vybraná ze souboru zahrnuj -i čí ho-----------------— -------—-------------—___________________________

N-hydroxy-1-[4-(5-chlorpyri di n-2-yloxy)pi peri di n-1-sulfonyl]piperidin-2-(R)-karboxamid,

N-hydroxy-1-[4-(4,5,6,7-tet raf1uori ndol-3-yl)pi per i di n-1-sulfonyl ] pi per i di n-2- (R )-karboxami d,

N-hydroxy-1-[4-(4-chlorbenzoyl)pi per i di n-1-sulfonyl]-4-formylpiperazin-2-(R)-karboxamid,

N-hydroxy-1-[4-(5-kyanoi ndol-3-yl)piperidin-1-sulfonyl]-4(morfolin-4-ylkarbony1)pi perazi n-2-(R)-karboxamid,

N-hydroxy-1-[4-(4-chlorbenzoyl)piperi din-1-sulfonyl]-4-(N,Ndimet hylami nokarbonyl)piperazin-2-(R)-karboxamid,

N-hydroxy-4-(N,N-dimet hylami nokarbony1)-1-[4-(4,5,6,7tet raf1uori ndol-3-yl)pi per i di n-1-sulfonyl]pi perazi n-2-(R)karboxamid a

N-hydroxy-4-(N,N-dimethylaminokarbonyl)-1-[4-(4-fluorfenyl)piperidin-1-sulfonyl]pi peraz i n-2-(R)-karboxamid.

© β © © © e © β ~© ·

24. Sloučenina podle nároku 19 obecného vzorce I, přičemž heterocykloaminoskupinou, vytvářenou R³ a R¹ spolu s atomy, na které jsou vázány, je piperidinový kruh a substituent piperazinového kruhu, vytvářeného R²⁰ a R²¹ spolu s atomem dusíku, na který jsou vázány, je vybrán ze souboru zahrnujícího skupinu 4-chlorfenylovou, 4-kyanofenylovou, 5-chlorpyridin-2-ylovou, 5-nitropyridin-2-ylovou, 5-brompyridin-2-y1ovou, 4-benzy 1 oxyf enyl ovou , 4-(pyridin-4-y1)methoxyfeny1ovou, pyridin-4ylovou, 2-feny1benzoxazol-5-y1ovou, 4-bifenylaminokarbonylovou, 4-fenoxyfenylaminokarbonylovou, 4-benzyloxyfenylaminokarbonylovou nebo 4-chlorfenylaminokarbonylovou a 5-trifluormethylpyridin-2-ylovou skupinu.

25. Sloučenina podle nároku 19 obecného vzorce I, přičemž R²⁰ a R²¹ spolu s atomem dusíku, na který jsou vázány, vytváří piperazinový kruh substituovaný v poloze 4 substituentem vybraným ze souboru zahrnujícího skupinu arylovou, heteroarylovou, -SO2arylovou a -CONR’R’’(kde znamená R’ a R’’ na sobě nezávis Te atom vodíku, skupinu alkylovou,-cykloalkýlovou, cykloalkylalkýlovou, arylovou, aralkylovou, heteroary1ovou a heteroaralkylovou) a piperazinový kruh, vytvářený R³ a R¹ spolu s atomem, na které jsou vázány, je popřípadě substituován na atomu dusíku v poloze 4 substituentem ze souboru zahrnujícího skupinu alkylovou, halogenalkylovou, cykloalkylalkylovou, aralkylovou, heteroaralkylovou, acylovou, -(alkylen)-COOR^a (kde znamená R^a skupinu alkylovou), -SO2R (kde znamená R skupinu alkylovou, aminoskupinu, monosubstituovanou aminoskupinu nebo disubstituovanou aminoskupinu), -CONR’R’’(kde znamená R’ a R’’ na sobě nezávisle atom vodíku, skupinu alkylovou, cykloalkylovou, cykloalkylalkýlovou, arylovou, aralkylovou, heteroarylovou a heteroaralkýlovou).

26. Sloučenina podle nároku 19 obecného vzorce I, přičemž R²⁰ a R²¹ spolu s atomem dusíku, na který jsou vázány, vytváří

© e

27 obecného vzorce I, přičemž kruh substituován v poloze 4.

27. Sloučenina podle nároku 1 nebo 2 obecného vzorce I, přičemž R²⁰ a R²¹ spolu s atomem dusíku, na který jsou vázány, vytváří popřípadě substituovaný 1,2,3,6-tetrahydropyridinový kruh.

28. Sloučenina podle nároku je 1 , 2,3,6-tetrahydropyridinový

29. Sloučenina podle nároku 27 nebo 28 obecného vzorce I, p ř i č e m ž sub s t i t u e n ť e m — 1 ,2,3,6 -1 e t r a h y d ropy r i d i n o v ého .kruh u j e arylová nebo heteroary1ová skupina.

30. Sloučenina podle nároku 27 až 29 obecného vzorce I, přičemž substituentem 1,2,3,6-tetrahydropyridinového kruhu je skupina fenylová, 4-chlorfeny1ová, 4-bromfenylová, 4-fluorfenylová, 4-methylfenylová, 4-fluor-3-methylfenylová, 4-chlor-3trifluormethylfenylová, 4-methoxyfenylová, 3-chlor-4-fluorfenylová, 5-chlorindol-3-ylová, 5-fluorindol-3-ylová nebo 3,4difluorfenylová a R³ znamená atom vodíku.

31. Sloučenina podle nároku 27 až 30 obecného vzorce I, kde znamená

R¹ atom vodíku, skupinu alkylovou, cykloalkylovou, arylovou, aralkylovou nebo heteroalkýlovou,

R² atom vodíku a

R³ atom vodíku, skupinu alkylovou, arylovou, aralkylovou, he---—-„4-63se ¢6 é s se · «« β e e © · « s e e β e e teroaralkylovou nebo heteroalkylovou.

32. Sloučenina podle nároku 31 obecného vzorce I, kde znamená R¹ skupinu 2-propylovou, terc.-butylovou, (1-methy1-1-methyl t h i o) et hyl ovou, 1-hydroxyethylovou, terc.-butoxymethylovou, 2,2-di methy1propy1ovou, 2-methylpropy1ovou, 1-methylpropylovou, n-propylovou, fenylovou, 4-f1uorfenylovou, cyklohexylovou, fenylthiomethylovou, benzylthiomethylovou, thiofen-2-ylthi omethy1ovou, pyridin-2-ylthiomethylovou, 4-(benzyloxykarbony1amino)buty1ovou nebo benzyloxymethylovou.

33. Sloučenina podle nároku 32 obecného vzorce I, kde znamená R¹ skupinu 4-f1uorfenylovou, substituentem 1,2,3,6-tetrahydropyridinového kruhu je skupina 4-fluorfenylová a stereochemie na atomu uhlíku, ke kterému jsou vázány R¹ a R² je (R), jmenovitě N-hydroxy-2-(R)-(4-fluorfenyl)-2-{[4-(4-fluorfenyl)1 , 2,3,6-tetrahydropyridin-1-sulfonyl]aminojacetamid.

34. Sloučenina podle nároku 27 nebo 28 obecného vzorce I, kde R¹ a R² spolu s atomem, na kt erý j sou vázány,_vyt.váři .skupinu karbocyk1 ickou nebo heterocyklickou a R³ znamená atom vodíku, skupinu alkylovou, arylovou, aralkylovou, heteroaralkýlovou nebo heteroalkýlovou.

35. Sloučenina podle nároku 34 obecného vzorce I, přičemž heterocyklickou skupinou je piperidinový kruh popřípadě substituovaný na atomu dusíku skupinou vybranou ze souboru zahrnujícího skupinu acylovou, -SO2R (kde znamená R skupinu alkylovou, aminoskupinu, monosubstituovanou aminoskupinu nebo disubstituovanou aminoskupinu) a -CONR’R’’(kde znamená R’ a R’’ na sobě nezávisle atom vodíku, skupinu alkylovou, cykloalkylovou, cykloalkylalkýlovou, arylovou, aralkylovou, heteroarylovou a heteroaralkylovou) a R² znamená atom vodíku.

36. Sloučenina podle nároku 27 nebo 28 obecného vzorce I,

37. Sloučenina podle nároku 36 obecného vzorce I, přičemž heterocykloaminoskupinou, vytvářenou R³ a R¹ spolu s atomy, na které jsou vázány, je morfolinoskupina, thiomorfolinoskupina, skupina thiomorfolino-1-oxidová, thiomorfolino-1,1-dioxidová nebo 2,2-dimethylthiomorfolinoskupina.

38. Sloučenina podle nároku 36 obecného vzorce I, přičemž heterocykloaminoskupinou, vytvářenou R³ a R¹ spolu s atomy, na které jsou vázány, je piperidinový kruh nebo popřípadě substituovaný piperazinový kruh.

39. Sloučenina podle nároku 38 obecného vzorce I, přičemž piperazinový kruh, vytvářený R²⁰ a R²¹ spolu s atomem dusíku, na který jsou vázány, je popřípadě substituován na atomu dusíku v poloze 4 substituentem vybraným ze souboru zahrnujícího skupinu alkylovou, halogenalkylovou, acylovou, -(alkylen)-COOR (kd e z n amen á· R a 1 ky 1 ovou—skupinu ), -SO2 R- (-kde—zn amená _R skup i nu alkylovou, aminoskupinu, monosubstituovanou aminoskupinu nebo disubstituovanou aminoskupinu) a -CONR’R’’(kde znamená R’ a R’’ na sobě nezávisle atom vodíku, skupinu alkylovou, cykloalkylovou, cykloalkylalkylovou, arylovou, aralkylovou, heteroarylovou a heteroaralkýlovou).

40. Sloučenina podle nároku 39 obecného vzorce I, přičemž substituentem piperazi nového kruhu, je skupina formylová, acetylová; 2,2,2-trifluorethylová, aminokarbonylová, N,N-dimethylaminokarbonylová, N,N-dimethylaminosulfonylová, morfolin-4ylkarbonylová, 1,4-pyrazin-2-ylkarbonylová nebo terc.-butylaminokarbonylová skupinu.

41. Sloučenina podle nároku 38 až 40 obecného vzorce I, přičemž substituentem 1,2,3,6-tetrahydropyridinového kruhu je

Ί-6'6~' i π-©---©•©-οι · · ·· 99 φ φ 99 99

42.

Sloučenina podle nároku 41 obecného vzorce I, přičemž substituentem 1,2,3,6-tetrahydropyridinového kruhu je skupina fenylová, 4-chlorfenylová, 4-bromfenylová, 4-f1uorfeny1ová, 4methylfenylová, 4-f1uor-3-methylfenylová, 4-chlor-3-trifluormethyl fenyl ová , 4-methoxyfenylová, 3-chloi—4-f1uorfeny1ová, 5chlorindol-3-ylová, 5-f1uorindol-3-ylová nebo 3,4-dif1uorfenylová.

43. Sloučenina podle nároku 38 obecného vzorce I vybraná ze souboru zahrnujícího

N-hydroxy-1-[4-(4-fluorfenyl)-1,2,3,6-tet rahydropyri dí n-1-sulfonyl ] pi per í di n-2-( R )-karboxami d,

N-hydroxy-1-[4-(4-fluorfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-1-sulfonyl]-4-(2,2,2-trÍfluorethyl)piperazin-2-(R)-karboxamid,

N-hydroxy-4-(N,N-di met hylami nosulfonyl)-1-[4-(4-f1uorfeny1)1.2.3.6- tetrahydropyridin-1-sulfonyl]piperazi n-2-(R)-karboxamid,

M-h y dr o x y-4-(N,N-di mét h ýlaminokarbonyl)-1-[4-(4-fluorfeny1)1.2.3.6- tetrahydropyridin-1-sulfonyl]piperazin-2-(R)-karboxamid.

44. Sloučenina obecného vzorce I (I) kde znamená

R¹ a R² na sobě nezávisle atom vodíku, skupinu alkylovou, alkenylovou, halogenalkýlovou, cykloalkylovou, cykloalkyl al kyl ovou , arylovou, aralkylovou, heteroarylovou, heteroaralkylovou, heterocykloskupinu, skupinu heterocykloalkylovou, heteroalkylovou nebo skupinu -(al·· ··

I « · « » · · «

-*··'· —·®·<

• <

—~r67~ jedním substituentem ze souboru zahrnujícího skupinu cykloalkylovou, cykloalkylalkylovou, arylovou, aralkylovou, heteroarylovou, heteroaralkýlovou, cykloalkyl-Q- skupinu, ary 1-Q-skupinu nebo heteroary1-Q-skupinu, kde znamená. Q alkylenový řetězec, ve kterém je methylenová skupina popřípadě narazena skupinou -C(0)-, -0-, -S(0)_n-, (kde znamená n celé číslo O až 2), -NR- (kde znamená R atom vodíku nebo alkylovou skupinu), -NR^aC(O)-, -C(O)NR^a- (kde znamená R^a atom vodíku nebo alkylovou skupinu), -NR^bSC>2-, .SOsNR*³- (kde znamená Ř^b atom vodíku nebo alkylovou skupinu), ii) heterocykloaminoskupinu, která je kondenzovaná na cykloalkylový, arylový nebo heteroarylový kruh, nebo i i i)popřípadě substituovaný tetrahydropyridinový nebo hexahydroazepinový kruh, nebo bud R²⁰ nebo R^{2 1} spolu s R³ vytáří alkylenovou skupinu a jeho farmaceuticky přijatelné soli, prodrogy, jednotlivé izoméry a směsi izomerů za podmínky, že v případě, kdy (i) neznamenají R¹, R² a R³ vždy atom vodíku a (i i ) R¹ a R³ znamenají vždy atom vodíku a R². znamená alkylovou skupinu, neznamená R^{2 1} pyridylalkyl ovou skupinu.

45. Sloučenina podle nároku 44 obecného vzorce I, kde znamená

R¹ a R² atom vodíku, skupinu alkylovou, arylovou, aralkylovou nebo heteroalkylovou,

R³ skupinu alkylovou, aralkylovou, heteroaralkýlovou nebo heteroalkýlovou a

R²¹ skupinu arylovou, aralkylovou nebo heteroaralkýlovou,

46. Sloučenina podle nároku 44 obecného vzorce I, kde znamená R¹ skupinu alkylovou, arylovou, aralkylovou nebo heteroalky--16 8 -¾--φ—“-©··· • · · · » · · ··· ίβ β C lovou,

R² atom vodíku a

R³ atom vodíku, skupinu alkylovou, aralkylovou, heteroaralkylovou nebo heteroalkýlovou

R²¹ skupinu arylovou, aralkylovou nebo heteroaralkylovou.

47. Sloučenina podle nároku 45 obecného vzorce I, kde znamená R¹ atom vodíku nebo skupinu alkylovou a

R³ aralkylovou hebo heteroaralkýlovou.

48. Sloučenina podle nároku 47 obecného vzorce I, kde znamená R¹ atom vodíku nebo skupinu methylovou nebo 2-propylovou,

R³ skupinu benzylovou nebo 2-fenylethylovou,

R²⁰ atom vodíku nebo skupinu methylovou a

R²¹ skupinu benzylovou nebo pyridin-3-y1 methy1ovou.

49. Sloučenina podle nároku 44 obecného vzorce I, přičemž

R2° _a p21 _Spolu s atomem dusíku, na který jsou vázány, vytvářejí het erocykl oami.noskupi nu, která je substituována arylovou nebo heteroarylovou skupinou____________ ... .. ---------------

50. Sloučenina podle nároku 49 obecného vzorce I, přičemž heterécykloaminoskupinou, vytvářenou R²⁰ a R²¹ spolu s atomem dusíku, na který jsou vázány, je piperidinový nebo piperazinový kruh, který je substituován v poloze 4 arylovou nebo heteroarylovou skupinou.

51. Sloučenina podle nároku 49 nebo 50 obecného vzorce I, přičemž R¹ a R² spolu s atomy, na které jsou vázány, vytváří karbocyklickou nebo heterocyklickou skupinu a R³ znamená atom vodíku, skupinu alkylovou, aralkylovou, heteroaralkýlovou a heteroalkýlovou.

52. Sloučenina podle nároku 51 obecného vzorce I, přičemž piperidinový kruh je popřípadě substituován na atomu dusíku skupinou vybranou ze souboru zahrnujícího skupinu acylovou,

53. Sloučenina podle nároku 50 obecného vzorce I, kde znamená R¹ atom vodíku, skupinu alkylovou, arylovou, aralkylovou nebo heteroalkylovou,

R^z atom vodíku a

R³ atom vodíku, skupinu alkylovou, aralkylovou, heteroaralkylovou nebo heteroalkylovou.

54. Sloučenina podle nároku 53 obecného vzorce I, kde znamená R¹ skupinu methylovou, 2-propylovou, terc.-butylovou, (1-met-hy1-1-met hy11 hi o)et hýlovou, 1-hydroxyet hylovou, t erc.butoxymethylovou, 2,2-dimethylpropylovou, 2-methylpropylovou, 1-methylpropylovou, n-propy1ovou, benzylovou, fenylovou, 4fluorfenylovou,- -cyklohexylovou, fenylthiomethylovou, benzylthiomethylovou, thiofen-2-ylthiomethylovou, pyridin-2-ylthiomethylovou, 4-(benzyloxykarbonylamino)butylovou nebo benzyloxymethylovou a R³ atom vodíku, skupinu benzylovou nebo pyridin-3-ylmethylovou.

55. Sloučenina podle nároku 53 a 54 obecného vzorce I,přičemž R²⁰ a R²¹ spolu s atomem dusíku, na který jsou vázány, vytváří piperidinový nebo piperazinový kruh, který je substituován v poloze 4 skupinou 4-chlorfenylovou, 4-bromfenylovou, 4-f1uorfenylovou, 4-methylfenylovou, 4-f1uor-3-methylfenylovou, 4-chlor-3-trifluormethylfenylovou, 4-methoxyfenylovou, 3chlor-4-f1uorfenylovou, 3,4-dif1uorfenylovou, 4-(pyridin-4-ylmethyloxy)feny1ovou, 4-(pyridin-3-yl-methyloxy)fenylovou, 5chlorpyridin-2-ylovou, 5-chlorpyridin-2-yloxyskupinou, skupinou 6-f1uorbenzisothiazol-3-ylovou, 6-ch1orindol-3-ylovou, 5• ·

- '170 =

---c—-β .

chlorindol-1-ylovou, 5-f1uorindol-3-y1ovou, 4,5,6,7-tetrafluorindol-3-ylovou nebo 6-fluorindol-3-ylovou skupinou a jestliže R²⁰ a R²¹ vytvářejí piperidinový kruh, je dalším možným substituentem 5-chlorpyridin-2-yloxyskupina a R³ znamená atom vodíku.

56. Sloučenina podle nároku 55 obecného vzorce I, kde znamená R¹ skupinu 2-propylovou, substituentem piperidinového kruhu, vytvářeného R²⁰ a R²¹ spolu s atomem dusíku, na který jsou vázány, je 4-f1uorfeny1ová skupina, atom uhlíku, na který jsou vázány R¹ a R², má stereochemii R, jmenovitě 2-(R)-{[4(4-fluorfenyl)piperidin-1-sulfonyl]ami no}-3-met hylmáselná kyselina.

57. Sloučenina podle nároku 44 obecného vzorce I, kde znamená R³ a R¹ spolu s atomy, na které jsou vázány, heterocykloaminoskupinu,

R² atom vodíku a

R^{2 1} skupinu arylovou, aralkylovou nebo heteroaralkylovou.

58. Sloučenina podle nároku 50 obecného vzorce I, kde znamená R³ a R¹ spolu s.atomy,‘na které jsou vázány, heterocykloaminoskupinu a R² atom vodíku.

59. Sloučenina podle nároku 50 obecného vzorce I, přičemž heterocykloaminoskupinou tvořenou R³ a R¹ spolu s atomy, na které jsou vázány, je morfolinoskupina, thiomorfolinoskupina, skupina thiomorfolino-1-oxidová, thiomorfolino-1,1-dioxidová nebo 2,2-dimethylthiomorfolinoskupina.

60. Sloučenina podle nároku 58 obecného vzorce I, přičemž heterocykloaminoskupinou tvořenou R³ a R¹ spolu s atomy, na které jsou vázány, je piperidinový kruh nebo popřípadě substituovaný peperazinový kruh.

61. Sloučenina podle nároku 60 obecného vzorce I, přičemž piperazinový kruh, vytvářený R³ a R¹ spolu s atomy, na které jsou vázány, je popřípadě substituován na atomu dusíku v poloze 4 substituentem vybraným ze souboru zahrnujícího skupinu alkylovou, cyk1oalkylalkylovou, acylovou, -(alkylen)-COOR (kde znamená R alkylovou skupinu), -SO2R (kde znamená R skupinu alkylovou, aminoskupinu, monosubstituovanou aminoskupinu nebo disubstituovanou aminoskupinu) a -CONR’R’’(kde znamená R’ a R’’ na sobě· nezávisle atom vodíku, skupinu alkylovou, cykloalkylovou, cykloalkylalkylovou, arylovou, aralkylovou, heteroarylovou a heteroaralkylovou).

62. loučenina podle nároku 60 nebo 61 obecného vzorce I,přičemž R²⁰ a R²¹ spolu s atomem dusíku, na který jsou vázány, vytváří piperidinový nebo piperazinový kruh, který je substituován v poloze 4 skupinou 4-chlorfenylovou, 4-bromfenylovou, 4-f1uorfeny1ovou, 4-methylfeny1ovou, 4-f1uor-3-methy1fenylovou, 4-chlor-3-trif1uormethylfeny1ovou, 4-methoxyfenylovou, 3chloi—4-f1uorfenylovou, 3,4-dif1uorfeny1ovou, 4-(pyridin-4-y1methy1oxy)feny1ovou, 4-(pyri d i n-3-y1-met hy1oxy)feny1ovou, 5chlorpyridin-2-ylovou, 6-f1uorbenzisothiazol-3-ylovou, 6chlorindol-3-ylovou, 5-ch1orindol-1-ylovou, 5-fluorindol-3-ylovou, 4,5,6,7-tetraf1uorindol-3-ylovou nebo 6-f1uorindol-3-ylovou skupinou a jestliže R²⁰ a R²¹ vytvářejí piperidinový kruh, je dalším možným substituentem 5-chlorpyridin-2-yloxyskupina.

63. Sloučenina podle nároku 62 obecného vzorce I, přičemž substituentem piperazinoskupiny, tvořené R³ a R¹ spolu s atomy, na které jsou vázány, je N,N-dimethylaminokarbony1ová skupina a substituentem piper idinoskupiny, tvořené R²⁰ a R²¹ spolu s atomem dusíku, na který jsou vázány, je skupina 4fluorfenylová, jmenovitě 4-(N,N-dimethylaminokarbonyl)-1-[4(4-fluorfenyl)piperidin-1-sulfonyl]pi perazi n-2-(R)-karboxylová kysel i na.

• ·

M72“ se β β

64. Sloučenina podle nároku 44 obecného vzorce I, přičemž R2° _a R2i spolu s atomem dusíku, na který jsou vázány, vytvářejí 1,2,3,6-tetrahydropyridinový kruh substituovaný v poloze 4 arylovou nebo heteroarylovou skupinou.

65. Sloučenina podle nároku 44 obecného vzorce I, kde znamená R¹ atom vodíku, skupinu alkylovou, arylovou, aralkylovou nebo heteroalkýlovou,

R² atom vodíku a

R³ atom vodíku, skupinu alkylovou, aralkylovou, heteroaral kyl ovou nebo heteroalkylovou.

66. Sloučenina podle nároku 65 obecného vzorce I, kde znamená R¹ skupinu methylovou, 2-propylovou, terc.-butylovou, (1methyl-1-methy11hi o)ethylovou, 1-hydroxyethylovou, terc.-butoxymethylovou, 2,2-dimethylpropylovou, 2-methylpropylovou, 1methylpropylovou, n-propylovou, benzylovou, fenylovou, 4f1uorfeny1ovou, cyklohexylovou, fenylthiomethylovou, benzylthi omethylovou, thiofen-2-ylthiomethylovou, pyridin-2-y11hiomethylovou, 4-(benzy1oxykarbonylamino)butylovou nebo benzyloxymethylovou a R³ atom vodíku, skupinu benzylovou nebo pyridin-3-ylmethylovou.

67. Sloučenina podle nároku 64 až 66 obecného vzorce I, přičemž je 1,2,3,6-tetrahydropyridinový kruh substituován skupinou 4-chlorfenylovou, 4-bromfenylovou, 4-f1uorfenylovou, 4methylfenylovou, 4-f1uor-3-methylfeny1ovou, 4-chlor-3-trif1uormethylfenylovou, 4-methoxyfenylovou, 3-chlot—4-fluorfenylovou, 3,4-difluorfenylovou, 4-(pyridin-4-ylmethyloxy)fenylovou, 4-(pyridin-3-ylmethyloxy)fenylovou, 5-chlorpyridin-2-ylovou, 6-f1uorbenzisothiazol-3-ylovou, 6-chlorindol-3-ylovou, 5chlorindol-1-ylovou nebo 6-f1uorindol-3-ylovou, a R³ znamená atom vodíku.

68.

Sloučenina podle nároku 67 obecného vzorce I, kde zna^“173 — kou nebo heterocyklickou skupinu a skupinu alkylovou, aralkylovou, heteroarakylovou nebo alkylovou skupinu.

69. Sloučenina podle nároku 64 obecného vzorce I, kde R¹ a

R² spolu s atomy, na které jsou vázány, vytváří karbocyklicvod í ku, het eropři čemž heterocyklickou skupinou je piperidinový kruh je popřípadě substituován na atomu dusíku skupinou vybranou ze souboru zahrnujícího skupinu acylovou, -SO2R (kde znamená R skupinu alkylovou, aminoskupinu, monosub-stituovanou aminoskupinu nebo disubstituovanou aminoskupinu) a -CONR’R’’(kde znamená R’ a R’’ na sobě nezávisle atom vodíku, skupinu alkylovou, cykloalkylovou, c y k 1 o a 1k y1 a1k y1 ovou, arylovou, ara1ky1ovou , hět e rbarylbvou a heteroaralkýlovou) a R³ znamená atom vodíku.

70.

L. I I 0.1110 I 1 ά

Sloučenina podle nároku 69 obecného vzorce I, mená R² skupinu 2-propylovou, substituentem 1,2,3,6-tetrahydropyr i di nového kruhu je skupina 4-fluorfenylovou a atom uhlíku, na který jsou R¹ a R² vázány má stereochemii (R), jmenovitě (R)-{[4-(4-f1uorfenyl)-1,2,3,6-t et rahydropyri din-1 - sulfonyl ] ami no-3-methylmáselná kyselina.

71. Sloučenina podle nároku 64 obecného vzorce I, kde znamená R³ a R¹ spolu s atomy, na které jsou vázány, heterocykloaminoskupinu a R² atom vodíku.

72. Sloučenina podle nároku 71 obecného vzorce I, přičemž heterocykloaminoskupinou tvořenou R³ a R¹ spolu s atomy, na které jsou vázány, je morfolinoskupina, thiomorfolinoskupina, skupina thiomorfolino-1-oxidová, thiomorfolino-1,1-dioxidová nebo 2,2-dimethylthiomorfolinoskupina.

73. Sloučenina podle nároku 71 obecného vzorce I, přičemž heterocykloaminoskupinou tvořenou R³ a R¹ spolu s atomy, na které jsou vázány, je piperidinový kruh nebo popřípadě substi-------__ --574 tuovaný peperazi nový kruh.

74. Sloučenina podle nároku 73 obecného vzorce I, přičemž piperazinový kruh, vytvářený R³ a R¹ spolu s atomy, na které jsou vázány, je popřípadě substituován na atomu dusíku v poloze 4 substituentem vybraným ze souboru zahrnujícího skupinu alkylovou, halogenalkylovou, acylovou, -(alkylen)-COOR (kde znamená R alkylovou skupinu), -SO2R (kde znamená R skupinu alkylovou, aminoskupinu, monosubstituovanou aminoskupinu nebo disubstituovanou aminoskupinu) a -CONR’R’’(kde znamená R’ a R’’ na sobě nezávisle atom vodíku, skupinu alkylovou, cykloalkylovou, cykloalkylalkylovou, arylovou, aralkylovou, heteroarylovou a heteroaralkylovou ).

75. Součenina podle nároku 73 nebo 74 obecného vzorce I, přičemž 1,2,3,6-tetrahydropyridinový kruh je substituován skupinou 4-ch1orfeny1ovou, 4-bromfenylovou, 4-f1uorfenylovou, 4methylfenylovou, 4-f1uor-3-methylfenylovou, 4-chloi—3-trifluormethylfenylovou, 4-methoxyfenylovou, 3-ch1or-4-f1uorfeny1ovou ,—3,4-difluorfenylovou, 4-(pyri din-4-ylmethyloxy)feny1ovou, 4-(pyridin-3-yl-methyloxy)fenylovou, 5-chlorpyridin-2-ylovou, 6-f1uorbenzisothiazol-3-ylovou, 6-chlorindol-3-ylovou, 5-chlorindol-1-ylovou nebo 6-f1uorindol-3-ylovou.

76. Sloučenina podle nároku 73 obecného vzorce I vybraná ze souboru zahrnujícího

77. Způsob přípravy sloučeniny podle nároku 1 obecného vzorce

78. Sloučenina podle nároku 1 až 76 obecného vzorce I jakožto léčivo.

79. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje terapeuticky účinné množství sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1 až 76 a farmaceuticky přijal telný exci pi ent.

I

80. Použití sloučeniny podle nároku 1 až 76 obecného vzorce

I I pro přípravu farmaceutického prostředku pro ošetřování rheuř matické arthritidy, osteoarthritidy, osteoporózy, periodontálního onemocnění, chronického pulmonárního obstruktvního onemocnění, nenormnální angiogenéze, roztroušené sklerózy, restenózy, aneurysmového onemocnění, nádorových metastáz nebo vřet dovitosti rohovky.

81. Sloučenina podle nároku 1 až 76 obecného vzorce I pro použití při ošetřování nemocí zvláště rheumatické arthritidy, osteoarthritidy, osteoporózy, periodontálního onemocnění, chrof ni ckého pulmonárního obst ruktvního onemocnění, nenormnální angiogenéze, roztroušené sklerózy, restenózy, aneurysmového onemocnění, nádorových metastáz nebo vředovitosti rohovky.