BRPI0610009A2 - composto, composição farmacêutica, método para tratar um paciente que sofre de osteoporose, artrite, doença pulmonar obstrutiva crÈnica, defeitos da cartilagem, fraturas ósseas, ou leiomioma, uso de um composto tendo a fórmula (1) - Google Patents

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Ariamala Gopalsamy
William Jay Moore
Jeffery Curtis Kern
Albert John Molinari
Gregory Scott Welmaker
Matthew Allan Wilson
Girija Krishnamurthy
Thomas Joseph Commons
Michael Byron Webb
Richard P Woodworth
Mengxiao Shi
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Abstract

COMPOSTO, COMPOSIçãO FARMACêUTICA, MéTODO PARA TRATAR UM PACIENTE QUE SOFRE DE OSTEOPOROSE, ARTRITE, DOENçA PULMONAR OBSTRUTIVA CRÈNICA, DEFEITOS DA CARTILAGEM, FRATURAS óSSEAS, OU LEIOMIOMA, USO DE UM COMPOSTO TENDO A FóRMULA (1). Proporcionam-se compostos de Fórmula (1), ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis, os quais são moduladores da proteína-1 secretada, enrolada, relacionada. Os compostos, e as composições que contêm os compostos, podem ser usados para tratar uma variedade de distúrbios, incluindo a osteoporose.

Description

"COMPOSTO, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, MÉTODO PARATRATAR UM PACIENTE QUE SOFRE DE OSTEOPOROSE, ARTRITE, DOENÇAPULMONAR OBSTRUTIVA CRÔNICA, DEFEITOS DA CARTILAGEM,FRATURAS ÓSSEAS, OU LEIOMIOMA, USO DE UM COMPOSTO TENDO AFÓRMULA (1)".
REFERÊNCIA A PEDIDOS RELACIONADOS
Este pedido reivindica o beneficio do pedidonorte-americano número de série 60/681.080, depositado em 13de maio de 2 005, e do pedido norte-americano número de sériedepositado em 10 de maio de 2 006, que são aquiincorporados em suas inteirezas.
CAMPO DA INVENÇÃO
A presente invenção se refere a novas diarilsul-fona sulfonamidas que agem, por exemplo, como moduladores daproteina-1 relacionada a encrespamento secretada. A presenteinvenção também se refere a processos para a preparação dediarilsulfona sulfonamidas e a seu uso no tratamento devárias doenças e transtornos.
FUNDAMENTOS DA INVENÇÃO
A remodelagem de ossos, o processo pelo qual oesqueleto humano adulto é continuamente renovado, é realizadopor osteoclastos e osteoblastos, dois tipos celularesespecializados que se originam de progenitores hematopoié-ticos e mesenquimais da medula óssea, respectivamente.Acredita-se que um suprimento continuo e ordenado dessascélulas seja essencial para a homeostase esquelética, poisuma produção aumentada ou diminuída de osteoclastos ouosteoblastos e/ou alterações na taxa de sua apoptose sãograndemente responsáveis pelo desequilíbrio entre aressorção e a formação ósseas subjacentes a várias doençasósseas sistêmicas ou localizadas. Por exemplo, descobriu-seque uma atividade aumentada dos osteoclastos desempenha umgrande papel na patogênese da osteoporose pós-menopausa,doença de Paget, metástases ósseas liticas, mieloma múltiplo,hiperparatireoidismo, artrite reumatóide, periodontite ehipercalcemia de malignidades.
Foram identificados inúmeros genes e famílias degenes (e os polipeptidios codificados por eles) queparticipam na regulação da produção e apoptose de célulasósseas. Foram identificadas proteínas Wnt como uma familiade fatores de crescimento, que consistem em mais de umadúzia de moléculas estruturalmente relacionadas que estãoenvolvidas na regulação de processos biológicos fundamen-tais, como apoptose, embriogênese, organogênese, morfogênesee tumorigênese (Nusse e Varmus, Cell 1992, 69:1073-1087).Polipeptidios Wnt são fatores multipotentes e têm atividadesbiológicas similares às de outras proteínas secretórias,como o fator de crescimento transformador (TGF)-p, fatoresde crescimento de fibroblastos (FGFs), fator de crescimentode nervos (NGF) e proteínas morfogenéticas ósseas (BMPs).
Estudos indicam que certas proteínas Wnt interagemcom uma família de proteínas chamadas "encrespadas" que agemcomo receptores para proteínas Wnt ou como componentes de umcomplexo receptor de Wnt (em Moon et al., Cell 1997, 88:725-728; Barth et al., Curr. Opin. Cell Biol.. 1997, 9:683-690).Proteínas encrespadas contêm uma seqüência de sinal aminoterminal para secreção, um domínio rico em cisteina (CRD)que se acredita que se ligue a Wnt, sete supostos domíniostransmembrana que se assemelham a um receptor acoplado aproteína G e uma terminação carboxila citoplasmática. Osreceptores Encrespados formam um complexo de sinalização comoutra família de receptores de membrana conhecidos como asproteínas relacionadas ao receptor (LRP) de lipoproteina debaixa densidade (LDL) (em Logan e Nusse, Annual Review ofCell & Developmental Biology 2004, 20:781-810; Moon et al.,Nature Reviews Genetics 2004, 5:691-701).
A primeira proteína relacionada a encrespamentosecretada (SFRP) foi chamada de "Frzb" (de "motivo encres-pado no desenvolvimento ósseo" em inglês) e foi purificada eclonada de extratos de cartilagem articular bovina com baseem sua capacidade de estimular a atividade condrogênica invivo em ratos (Hoang et al., J. Biol. Chem. 1996, 271:26131-26137; Jones e Jomary, Bioessays 2002, 24:811-820). Ohomólogo humano do gene bovino também foi clonado. Diferen-temente das proteínas encrespadas, entretanto, Frzb nãocontém um domínio transmembrana em serpentina e parece serum receptor secretado para Wnt. O cDNA de Frzb codifica umaproteína de 325 aminoácidos/36.000 daltons e é predominan-temente expressado no esqueleto apendicular. O nivel maiselevado de expressão é em ossos longos em desenvolvimento ecorresponde a condroblastos epifisários; a expressão declinae desaparece na direção do centro de ossificação.
Estudos indicam que SFRPs participam na apoptose.Algumas SFRPs foram, portanto, identificadas como "SARPs",de proteínas relacionadas a apoptose secretadas. Membrosadicionais da família SFRP foram identificados, e sedemonstrou que são antagonistas da ação de Wnt. Háatualmente pelo menos cinco genes de SFRP/SARP humanosconhecidos: SFRP-l/FrzA/FRP-l/SARP-2, SFRP-2/SDF-5/SARP-1,SFRP-3/Frzb-l/FrzB/Fritz, SFRP-4 e SFRP-5/SARP-3 (Leimeisteret al., Mechanisms of Development 1998. 75:29-42). Proteina-1 relacionada a encrespamento secretada (SFRP-1) é umantagonista de Wnt e é expressada em osteoblastos e osteó-citos. Embora o papel preciso que SARPs/SFRPs desempenhem naapoptose não esteja ainda claro, essas proteínas parecemsuprimir ou intensificar o processo de morte celular progra-mada. Demonstrou-se que a deleção de SFRP-1 em camundongosleva a uma apoptose diminuída de osteoblastos/osteócitos e auma formação de osso aumentada (Bodine, P. V. N., et al.,Mol. Endocrinol., 2004, 18(5) 1222-1237).
Há necessidade na técnica da identificação demoduladores de SFRP-1 que possam ser usados como novosagentes para o tratamento de transtornos ósseos, incluindotranstornos de ressorção óssea, como osteoporose, e para aregulação da formação óssea em seres humanos.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
A presente invenção se refere a certas diaril-sulfona sulfonamidas e a seu uso, por exemplo, em tratamentomédico. Em um aspecto, a invenção se refere a diarilsulfonasulfonamidas que agem como moduladores de proteina-1 rela-cionada a encrespamento secretada. Os compostos podem serusados, por exemplo, para tratar transtornos ósseos comoosteoporose.
Em certos aspectos, a presente invenção se referea compostos de Fórmula (1):
<formula>formula see original document page 6</formula>
e cada grupo Ri é opcionalmente substituído comaté três grupos Rs;
Y é 0, S ou NR9;
R8 é alquila, arilalquila, perfluoroalquila, alce-nila, arilalcenila, alcinila, arilalcinila, cicloalquila,alquilcicloalquila, heterocicloalquila, alquileterociclo-alquila, arila, alquilarila, heteroarila, alcóxi, per-fluoroalcóxi, arilalcóxi, alquilcarbonila, arilcarbonila,halogênio, ciano, azido, hidroxila, carbóxi, alcoxi-carbonila, alquilamino, dialquilamino, alquilaminocarbonila,dialquilaminocarbonila, alquilcarbonilamino, alquilcarbo-nilalquilamino, hidroxialquilamino, nitro, alquilcarbo-niloxima, alquilsulfonila, alquilsulfinila, alquiltio,perfluoroalquiltio, ariltio, alquilcarbinol terciário,alquilcicloalquilcarbinol terciário ou arilalquilcarbinolterciário;
R9 é hidrogênio, alquila, arila, arilalquila,cicloalquilalquila, heterocicloalquila ou espirocicloalquila;
X é oxigênio ou um par de elétrons;
R2 é hidrogênio, alquila, alcóxi, cicloalquila,perfluoroalquila, perfluoroalquilalquila, perfluoroalcóxi,dialquilamino ou halogênio;
R4 é hidrogênio, halogênio, alquila, cicloalquila,alcóxi, perfluoroalquila ou perfluoroalcóxi;
ou R2 e R4, juntamente com os átomos de carbono aosquais estão ligados, formam um anel cicloalquila de 5 a 7átomos de carbono que é opcionalmente substituído com 1 a 3grupos R;
cada R é, independentemente, hidrogênio, alquila,arilalquila, cianoalquila, cicloalquila, cicloalquilalquila,heterocicloalquila, espirocicloalquila, arila, arilalquilaou alcoxialquila;
R5 e R6 são, independentemente, hidrogênio, alquil,arila, alcóxi, halogênio ou perfluoroalquila;
R3 e R7 são, cada um independentemente, hidrogênioou um grupo alquila opcionalmente substituída, cicloalquila,heterocicloalquila, alquileterocicloalquila, heteroarilal-quila, alquilarila, alquileteroarila, alcenila, alcinila,cicloalquilarila fusionada, heterocicloalquilarila fusionada,cicloalquilcarbonila ou heterocicloalquilcarbonila;
ou R3 e R7, juntamente com átomo de nitrogênio aoqual estão ligados, formam um anel heterocicloalquila decinco ou seis elementos opcionalmente substituído com 1 a 5substituintes selecionados de alquila, arila, heteroci-cloalquila, heterocicloalquilalquila, alquilamino, dialqui-lamino, alcoxicarbonila, alquilcarbonila, alquilaminocar-bonilalquila e heterocicloalquilcarbonilalquila.
Em outras modalidades, a invenção se refere acomposições compreendendo pelo menos um composto de Fórmula1, ou seu sal f armaceuticamente aceitável, e um ou maisexcipientes, diluentes ou veiculos farmaceuticamente acei-táveis .
A presente invenção também apresenta métodos parao tratamento de pacientes que sofram de osteoporose,artrite, doença pulmonar obstrutiva crônica, defeitos decartilagem, fraturas ósseas ou leiomioma, que compreendem aadministração aos pacientes de uma quantidade terapeuti-camente eficaz de pelo menos um composto de Fórmula 1.
DESCRIÇÃO DETALHADA DE MODALIDADES ILUSTRATIVAS
0 termo "alquila", conforme aqui usado, se referea uma cadeia de hidrocarboneto alifático opcionalmentesubstituída com 1 a 12 átomos de carbono, de preferência 1 a8 átomos de carbono e, mais preferivelmente, 1 a 4 átomos decarbono. 0 termo "alquila" inclui cadeias lineares e ramifi-cadas. Grupos alquila de cadeia linear têm de 1 a 8 átomosde carbono, e grupos alquila de cadeia ramificada têm de 3 aátomos de carbono. Exemplos de grupos alquila incluem osgrupos metila, etila, n-propila, isopropila,n-butila, isobu-tila, sec-tubila, t-butila, n-pentila, isopentila, neopen-tila, n-hexila e isoexila.
0 termo "hidroxialquila", conforme aqui usado, serefere ao grupo -alquil-OH, em que alquila é um grupo alquilaconforme acima definido.
O termo "carboxialquila", conforme aqui usado, serefere ao grupo -alquil-C(O)OH, em que alquila é um grupoalquila conforme acima definido.
O termo "haloalquila", conforme aqui usado, serefere ao grupo -alquil-halo, em que halo é um átomo dehalogênio, e alquila é um grupo alquila conforme acimadefinido.
O termo "perfluoroalquila", conforme aqui usado,se refere a uma cadeia de hidrocarboneto alifático linear ouramificada de 1 a 8 átomos de carbono e, de preferência, 1 a3 átomos de carbono, em que todos os hidrogênio sãosubstituídos por flúor.
O termo "perlfuoroalquilalquila", conforme aquiusado, se refere ao grupo -alquil-perfluroalquila, em quealquila e perfluoroalquila são conforme acima definidos.
O termo "alcenila", conforme aqui usado, se referea uma cadeia de hidrocarboneto alifática linear ouramificada opcionalmente substituída com 2 a 12 átomos decarbono, que contêm 1 a 3 duplas ligações. Grupos alcenilade cadeia linear têm de 2 a 8 átomos de carbono, e gruposalcenila de cadeia ramificada têm de 3 a 12 átomos decarbono. Exemplos de grupos alcenila incluem, mas não selimitam a, vinila, prop-l-enila, alila, but-l-enila, but-2-enila, but-3-enila, 3,3-dimetilbut-l-enila ou 2-metilvinila.
0 termo "alcinila", conforme aqui usado, se referea uma cadeia de hidrocarboneto alifática linear ou ramifi-cada opcionalmente substituída com 2 a 8 átomos de carbono,que contém 1 a 3 triplas ligações. Grupos alcinila de cadeialinear têm de 2 a 8 átomos de carbono, e grupos alcinila decadeia ramificada têm de 5 a 12 átomos de carbono.
0 termo "cicloalquila", conforme aqui usado, serefere a um anel de hidrocarboneto opcionalmente substituídocontendo de 3 a 12 átomos de carbono e, de preferência, de 3a 6 átomos de carbono. Grupos cicloalquila podem ser monoci-clicos ou biciclicos e podem ser saturados ou parcialmentesaturados. 0 termo "bicicloalquila", conforme aqui usado, serefere a um grupo cicloalquila biciclico de 8 a 12 átomos decarbono no anel. Grupos cicloalquila "em ponte" contêm pelomenos uma ligação carbono-carbono entre dois átomos decarbono não adjacentes do anel cicloalquila.
0 termo "alquilcicloalquila", conforme aqui usado,se refere ao grupo -cicloalquil- (alquil) n, em que n é de 1 a3, cicloalquila é um grupo cicloalquila conforme acimadefinido, e alquila é um grupo alquila conforme acimadefinido.
0 termo "cicloalquilalquila", conforme aqui usado,se refere ao grupo -alquil-cicloalquila, em que alquila é umgrupo alquila conforme acima definido, e cicloalquila é umgrupo cicloalquila conforme acima definido.
O termo "espirocicloalquila", conforme aqui usado,se refere a dois grupos cicloalquila opcionalmente substi-tuídos, conforme acima definidos, que estejam unidos por umúnico átomo de carbono sp3 que seja o único elemento comumdos dois anéis unidos.
O termo "heterocicloalquila", conforme aqui usado,se refere a um grupo cicloalquila opcionalmente substituídode 3 a 12 elementos e, mais pref erivelmente, de 5 a 7elementos, em que um a três átomos de carbono do grupocicloalquila são substituídos com um heteroátomo indepen-dentemente selecionado de oxigênio, nitrogênio e enxofre,incluindo sulfoxido e sulfonila. O grupo heterocicloalquilapode ser saturado ou parcialmente saturado e pode sermonociclico ou biciclico. O termo "heterobicicloalquila" serefere à estrutura biciclica formada quando um grupoheterocicloalquila é fusionado a outro grupo heterociclo-alquila, a um grupo cicloalquila, a um grupo arila ou a umgrupo heteroarila. Grupos heterobicicloalquila têm de 8 a 12átomos de anel. Grupos heterocicloalquila "em ponte" contêmpelo menos uma ligação carbono-carbono entre átomos decarbono não adjacentes do anel heterocicloalquila.
O termo "alquileterocicloalquila", conforme aquiusado, se refere ao grupo -heterocicloalquil-(alquila) n, emque n é de 1 a 3, heterocicloalquila é um grupo heteroci-cloalquila conforme acima definido, e alquila é um grupoalquila conforme acima definido.O termo "heterocicloalquilalquila", conforme aquiusado, se refere ao grupo -R'-heterocicloalquila, em que R'é um grupo alquila conforme acima definido, e heterociclo-alquila é um grupo heterocicloalquila conforme acima definido .
0 termo "arila", conforme aqui usado, se refere aum anel aromático carbociclico opcionalmente substituído.Grupos arila podem ser monociclicos ou biciclicos. Gruposarila exemplificativos incluem fenila e naftila.
0 termo "carboxiarila", conforme aqui usado, serefere ao grupo -aril-C(0)OH, em que arila é um grupo arilaconforme acima definido.
0 termo "heteroarila", conforme aqui usado, serefere a um anel aromático contendo carbono monociclico oubiciclico, de 5 a 10 elementos, opcionalmente substituído,com 1 a 3 de seus elementos de anel independentemente sele-cionados de nitrogênio, enxofre e oxigênio. Anéis monoci-clicos têm, de preferência, de 5 a 6 elementos, e anéisbiciclicos têm, de preferência, estruturas de anel de 8 a 10elementos. Exemplos de heteroarilas incluem, mas não selimitam a, tienila, furila, pirrolila, imidazolila, pirazo-lila, oxazolila, isoxazolila, tiazolila, isotiazolila,piridila, pirazinila, pirimidinila, piridazinila, indolila,indazolila, benzofuranila, isobenzofuranila, benzotienila,isobenzeotienila, quinolila, isoquinolila, quinoxalinila equinazolinila.
O termo "alquileteroarila", conforme aqui usado,se refere ao grupo -heteroaril-alquila, em que heteroarila éum grupo heteroarila conforme acima definido, e alquila é umgrupo alquila conforme acima definido.
O termo "arilcarbonilalquila", conforme aqui usado,se refere ao grupo R' -C (0) -arila, em que R' é um grupoalquila conforme acima definido, e arila é um grupo arilaconforme acima definido.
0 termo "cicloalquilarila fusionada", conformeaqui usado, se refere a um grupo cicloalquila conforme acimadefinido, fusionado a um grupo arila de cinco ou seis átomosde carbono conforme acima definido, ou fusionado a um grupoheteroarila de cinco ou sei átomos conforme acima definido.
0 ponto de ligação pode ocorrer em qualquer posiçãogeralmente aceitável.
0 termo "cicloalquilarilaminocarbonila fusionada",conforme aqui usado, se refere ao grupo -C (0)-NH-ciclo-alquilarila fusionada, em que cicloalquilarila fusionada éum grupo cicloalquilarila fusionada conforme acima definido.
O termo "heterocicloalquilarila fusionada",conforme aqui usado, se refere a um grupo heterocicloalquilaconforme acima definido, fusionado a um grupo arila de cincoou seis átomos de carbono conforme acima definido, oufusionado a um grupo heteroarila de cinco ou seis átomosconforme acima definido. 0 ponto de ligação pode ocorrer emqualquer posição geralmente aceitável.
0 termo "heterocicloalquilarilcarbonila fusionada",conforme aqui usado, se refere ao grupo -C(0)-heterociclo-alquilarila fusionada, em que heterocicloalquilarila fusio-nada é um grupo heterocicloalquilarila fusionada conformeacima definido.
0 termo "alquilcarbonila", conforme aqui usado, serefere ao grupo -C(0)R', em que R' é um grupo alquilaconforme acima definido.
0 termo "alquiltioalquilcarbonila", conforme aquiusado, se refere ao grupo -C (0) -R' -S-R' , em que R' é umgrupo alquila conforme acima definido.
0 termo "alquilcarbonilamino", conforme aqui usado,se refere ao grupo -NHC (0) R' , em que R' é um grupo alquilaconforme acima definido.
0 termo "alcoxicarbonilamino", conforme aqui usado,se refere ao grupo -NHC(0)OR', em que R' é um grupo alquilaconforme acima definido.
0 termo "alquilcarbonilalquilamino", conforme aquiusado, se refere ao grupo -NH-R'-C(0)R' , em que R' é um grupoalquila conforme acima definido.
0 termo "alquilsulfonilamino", conforme aquiusado, se refere ao grupo -NH2-S (0) 2~R'r em que R' é um grupoalquila conforme acima definido.
0 termo "carboxiarilsulfonilamino", conforme aquiusado, se refere ao grupo -NH2-S (0) 2-aril-C (0) OH, em quearila é um grupo arila conforme acima definido.
0 termo "alquilcarboniloxima", conforme aquiusado, se refere ao grupo -C(N=0R')R' , em que R' é um grupoalquila conforme acima definido.O termo "alcóxi", conforme aqui usado, se refereao grupo -0-R' , em que R' é um grupo alquila conforme acimadefinido.
0 termo "perfluoroalcóxi", conforme aqui usado, serefere ao grupo -0-R", em que R" é um grupo perfluoroalquilaconforme acima definido.
Os termos "amino", "alquilamino", "dialquilamino"e "imino", conforme aqui usados, se referem aos grupos -NH2,-NHR' , -N (R' ) 2 e -C=NH, respectivamente, em que cada R' é,independentemente, um grupo alquila conforme acima definido.
O termo "aminoalquila", conforme aqui usado, serefere ao grupo -R'NH2, em que R' é um grupo alquila conformeacima definido.
0 termo "alquilcarbinol", conforme aqui usado, serefere a um grupo alquila conforme acima definido, substi-tuído com um grupo hidroxila.
O termo "carbóxi", conforme aqui usado, se refereao grupo -COOH.
0 termo "carbonila", conforme aqui usado, se referea um átomo de carbono bivalente que está adicionalmenteligado a um átomo de oxigênio mediante uma dupla ligação.
0 termo Mtiocarbonila", conforme aqui usado, serefere a um átomo de carbono bivalente que está adicio-nalmente ligado a um átomo de enxofre mediante uma duplaligação.
Os termos "halogênio" ou "halo", conforme aquiusados, se referem a cloro, brorno, flúor ou iodo.O termo "ciano" ou "cianoalquila", conforme aquiusados, se refere ao grupo -CN ou -R'-CN, em que R' é umgrupo alquila conforme acima definido.
O termo "alcoxialquila", conforme aqui usado, serefere ao grupo -R'-alcóxi, em que R' é um grupo alquilaconforme acima definido, e alcóxi é um grupo alcóxi conformeacima definido.
0 termo "arilalquila", conforme aqui usado, serefere ao grupo -R'-arila, em que arila é um grupo arilaconforme acima definido, e R' é um grupo alquila conformeacima definido.
O termo "heteroarilalquila", conforme aqui usado,se refere ao grupo -R'-heteroarila, em que heteroarila é umgrupo heteroarila conforme acima definido, e R' é um grupoalquila conforme acima definido.
O termo "arilalcenila", conforme aqui usado, serefere ao grupo -alcenil-arila, em que arila é um grupoarila conforme acima definido, e alcenila é um grupoalcenila conforme acima definido.
0 termo "arilalcinila", conforme aqui usado, serefere ao grupo -alcinil-arila, em que arila é um grupoarila conforme acima definido, e alcinila é um grupo alcinilaconforme acima definido.
0 termo "arilalcóxi", conforme aqui usado, serefere ao grupo -alcóxi-arila, em que arila é um grupo arilaconforme acima definido, e alcóxi é um grupo alcóxi conformeacima definido. 0 termo "benzóxi" se refere ao grupo -O-CH2-fenila,O termo "aminocarbonilalcóxi", conforme aqui usado,se refere ao grupo -alcóxi-C (0) NH2, em que alcóxi é um grupoalcóxi conforme acima definido.
0 termo "alcoxicarbonilalcóxi", conforme aquiusado, se refere ao grupo -alcóxi-C(0)-alcóxi, em que alcóxié um grupo alcóxi conforme acima definido.
O termo "carboxialcóxi", conforme aqui usado, serefere ao grupo -alcóxi-C(0)OH, em que alcóxi é um grupoalcóxi conforme acima definido.
0 termo "arilalquilcarbonila", conforme aqui usado,se refere ao grupo -alquilcarbonil-arila, em que alquil-carbonila é um grupo alquilcarbonila conforme acima defi-nido, e arila é um grupo arila conforme acima definido.
0 termo "arilcarbonila", conforme aqui usado, serefere ao grupo -C (0) -arila, em que arila é um grupo arilade 6 a 10 átomos de carbono, conforme acima definido.
0 termo "dialquilaminoarilcarbonila", conforme aquiusado, se refere ao grupo -arilcarbonil-N (R' ) (R'),em quearilcarbonila é um grupo arilcarbonila conforme acimadefinido.
0 termo "ariltio", conforme aqui usado, se refereao grupo -S-arila, em que arila é um grupo arila conformeacima definido -
0 termo "ariltiol", conforme aqui usado, se refereao grupo HS-arila, em que arila é um grupo arila conformeacima definido.O termo "arilsulfonila", conforme aqui usado, serefere ao grupo -S(0)2-arila, em que arila é um grupo arilaconforme acima definido.
0 termo "arilsulfonilarilsulfonila", conforme aquiusado, se refere ao grupo -S(0)2-aril-S (0)2-arila, em quearila é um grupo arila conforme acima definido.
0 termo "carboxiarilsulfonila", conforme aquiusado, se refere ao grupo -S (0)2-aril-C(0)OH, em que arila éum grupo arila conforme acima definido.
0 termo "aminossulfonila", conforme aqui usado, serefere ao grupo -S(0)2-NH2.
0 termo "heteroarilsulfonila", conforme aqui usado,se refere ao grupo -S (0)2-heteroarila, em que heteroarila éum grupo heteroarila conforme acima definido.
0 termo "éster arilico", conforme aqui usado, serefere ao grupo -C(0)0-arila, em que arila é um grupo arilaconforme acima definido.
0 termo "alquilcarbonila", conforme aqui usado, serefere ao grupo -C(0)R', em que R' é um grupo alquila con-forme acima definido.
0 termo "alquiltiocarbonila", conforme aqui usado,se refere ao grupo -C(S)R', em que R' é um .grupo alquilaconforme acima definido.
0 termo "alquilaminoalquilcarbonila", conforme aquiusado, se refere ao grupo -C (0) R'NH (R') , em que R' é umgrupo alquila conforme acima definido.O termo "dialquilaminoalquilcarbonila", conformeaqui usado, se refere ao grupo -C(0)R'N(R')(R'), em que R' éum grupo alquila conforme acima definido.
0 termo "perlfuoroalquilcarbonila", conforme aquiusado, se refere ao grupo -C(0)R", em que R" é um grupo per-fluoroalquila conforme acima definido.
0 termo "carboxialquilcarbonila", conforme aquiusado, se refere ao grupo -C (0) R' C (O) OH, em que R' é umgrupo alquila conforme acima definido.
0 termo "alcoxicarbonila", conforme aqui usado, serefere ao grupo -C(0)0R', em que R' é um grupo alquila con-forme acima definido.
0 termo "alcoxitiocarbonila", conforme aqui usado,se refere ao grupo -C (S) OR' , em que R' é um grupo alquilaconforme acima definido.
O termo "alcoxicarbonilaquila", conforme aquiusado, se refere ao grupo -R'C(0)0R', em que R' é um grupoalquila conforme acima definido.
0 termo "arilcarbonila", conforme aqui usado, serefere ao grupo -C(0)-arila, em que arila é um grupo arilaconforme acima definido.
0 termo "heteroarilcarbonila", conforme aqui usado,se refere ao grupo -C(0)-heteroarila, em que heteroarila éum grupo heteroarila conforme acima definido.
0 termo "heteroarilalquilcarbronila", conforme aquiusado, se refere ao grupo -C(0)-R'-heteroarila, em queheteroarila é um grupo heteroarila conforme acima definido,e R' é um grupo alquila conforme acima definido.O termo "heterocicloalquilalquilcarbonila", con-forme aqui usado, se refere ao grupo -C(0)-R'-heterociclo-alquila, em que heterocicloalquila é um grupo heterociclo-alquila conforme acima definido, e R' é um grupo alquilaconforme acima definido.
0 termo "heterocicloalquilalquilaminotiocarbonila",conforme aqui usado, se refere ao grupo -C(O)-S-NH-R'-heterocicloalquila, em que heterocicloalquila é um grupoheterocicloalquila conforme acima definido, e R' é um grupoalquila conforme acima definido.
0 termo "ariloxicarbonila", conforme aqui usado,se refere ao grupo -C (0)-O-arila, em que arila é um grupoarila conforme acima definido.
0 termo "ariloxitiocarbonila", conforme aqui usado,se refere ao grupo -C (S) -O-arila, em que arila é um grupoarila conforme acima definido.
0 termo "cianoarilcarbonila", conforme aqui usado,se refere ao grupo -C (O)-aril-CN, em que arila é um grupoarila conforme acima definido.
O termo "arilalquilcarbonila", conforme aqui usado,se refere ao grupo -C (0) -R' -arila, em que R' é um grupoalquila conforme acima definido, e arila é um grupo arilaconforme acima definido.
0 termo "cicloalquilcarbonila", conforme aquiusado, se refere ao grupo -C (0)-cicloalquila, em que ciclo-alquila é um grupo cicloalquila conforme acima definido.
O termo "heterocicloalquilcarbonila", conformeaqui usado, se refere ao grupo -C (0)-heterocicloalquila, emque heterocicloalquila é um grupo heterocícloalquila conformeacima definido.
O termo "heterocicloalquiltiocarbonila", conformeaqui usado, se refere ao grupo -C(S)-heterocicloalquila, emque heterocicloalquila é um grupo heterocicloalquila conformeacima definido.
O termo "aminoalquilcarbonila", conforme aquiusado, se refere ao grupo -C (O) -R' -NH2, em que R' é um grupoalquila conforme acima definido.
O termo "alcoxicarbonilaminotiocarbonila", conformeaqui usado, se refere ao grupo -C(0)-S-NH-C(0)-0-R', em queR' é um grupo alquila conforme acima definido.
0 termo "alcoxicarbonilalquilaminotiocarbonila,conforme aqui usado, se refere ao grupo -C(0)-S-NH-R'-C(0)-0-R7, em que R' é um grupo alquila conforme acima definido.
0 termo "alquiltiocarbonilalquilcarbonila", con-forme aqui usado, se refere ao grupo -C(0)-R'-C(0)-S-R', emque R' é um grupo alquila conforme acima definido.
0 termo "cianoalcoxicarbonila", conforme aquiusado, se refere ao grupo -C(0)-alcóxi-CN, em que alcóxi serefere a um grupo alcóxi conforme acima definido.
0 termo "alquilarila", conforme aqui usado, serefere ao grupo -aril-R', em que R' é um grupo alquilaconforme acima definido, e arila é um grupo arila conformeacima definido.
0 termo "éster alquilico", conforme aqui usado, serefere ao grupo -C (0) 0R' , em que Rr é um grupo alquilaconforme acima definido.O termo "aminocarbonila", conforme aqui usado, serefere ao grupo -C (0)NH2 .
Os termos "alquilaminocarbonila" e "dialquilamino-carbonila", conforme aqui usados, se referem aos gruposC (O) NHR' e -C (O) N (R' ) 2, respectivamente, em que cada R' é,independentemente, um grupo alquila conforme acima definido.
0 termo "heterocicloalquilaminocarbonila", conformeaqui usado, se refere ao grupo -C(0)NH-heterocicloalquila,em que heterocicloalquila é um grupo heterocicloalquilaconforme acima definido.
0 termo "carboxialquilcarbonileterocicloalquilami^nocarbonila", conforme aqui usado, se refere ao grupo-heterocicloalquilaminocarbonil-C(0)-R'-C(0)0H, em que hete-rocicloalquilaminocarbonila é um grupo heterocicloalqui-laminocabonila conforme acima definido, e R' é um grupoalquila conforme acima definido.
0 termo "carboxialquilaminocarbonila", conformeaqui usado, se refere ao grupo -alquilaminocarbonil-carbóxi,em que carbóxi é um grupo carbóxi conforme acima definido, ealquilaminocarbonila é um grupo alquilaminocarbonila con-forme acima definido.
0 termo "alcoxicarbonilalquilaminocarbonila", con-forme aqui usado, se refere ao grupo -alquilaminocarbonil-carbonil-alcóxi, em que alcóxi é um grupo alcóxi conformeacima definido, carbonila é um grupo carbonila conformeacima definido, e alquilaminocarbonila é um grupo alquilami-nocarbonila conforme acima definido.O termo "aminocarbonilalquila", conforme aquiusado, se refere ao qrupo -R'C(0)NH2, em que R' é um grupoalquila conforme acima definido.
Os termos "alquilaminocarbonilalquila" e "dialqui-laminocarbonilalquila", conforme aqui usados, se referem aosgrupos -R'C(0)NHR' e -R' C(0)N(R' ) 2, respectivamente, em quecada R' é independentemente um grupo alquila conforme acimadefinido.
Os termos "alquilaminotiocarbonila" e "dialquila-minotiocarbonila", conforme aqui usados, se referem aosgrupos -C(S)NHR' e -C(S)N(R')2, respectivamente, em que cadaR' é independentemente um grupo alquila conforme acimadefinido.
0 termo "heterocicloalquilcarbonilalquila", con-forme aqui usado, se refere ao grupo -R'C(0)heteroci-cloalquila, em que R' é um grupo alquila conforme acimadefinido, e heterocicloalquila é um grupo heterocicloalquilaconforme acima definido.
0 termo "arilaminocarbonila", conforme aqui usado,se refere ao grupo -C (O) NH (arila) , em que arila é um grupoarila conforme acima definido.
0 termo "heteroarilaminocarbonila", conforme aquiusado, se refere ao grupo -C(0)NH(heteroarila), em queheteroarila é um grupo heteroarila conforme acima definido.
0 termo "heteroarilaminotiocarbonila", conformeaqui usado, se refere ao grupo -C(S)NH(heteroarila), em queheteroarila é um grupo heteroarila conforme acima definido.O termo "arilaminotiocarbonila", conforme aquiusado, se refere ao grupo -C (S)NH(arila) , em que arila é umgrupo arila conforme acima definido.
0 termo "cicloalquilaminocarbonila", conforme aquiusado, se refere a um grupo alquilaminocarbonila ou dial-quilaminocarbonila conforme acima definido, em que pelo menosum grupo alquila é substituído por um grupo cicloalquila.
0 termo "alquilsulfonila", conforme aqui usado, serefere ao grupo -S (O) 2~R' / em que R' é um grupo alquilaconforme acima definido.
O termo "alquilsulfinila", conforme aqui usado, serefere ao grupo -S (O) -R' , em que R' é um grupo alquilaconforme acima definido.
O termo "alquiltio", conforme aqui usado, se referea um grupo -S-R' , em que R' é um grupo alquila conformeacima definido.
O termo "perfluoroalquiltio", conforme aqui usado,se refere ao grupo -S-R", em que R é um grupo perf luoro-alquila conforme acima definido.
O termo ^alquilcarbinol terciário", conforme aquiusado, se refere ao grupo -C(R')20H, em que R' é um grupoalquila conforme acima definido.
O termo "cicloalquilcarbinol terciário", conformeaqui usado, se refere ao grupo -C (cicloalquil) 2OH, em quecicloalquila se refere a um grupo cicloalquila conforme acimadefinido.
O termo "alquilcicloalquilcarbinol terciário",conforme aqui usado, se refere ao grupo -C(R') (ciclo-alquil)OH, em que R' se refere a um grupo alquila conformeacima definido, e cicloalquila se refere a um grupo ciclo-alquila conforme acima definido.
0 termo "arilcarbinol terciário", conforme aquiusado, se refere ao grupo -C(aril)20H, em que cada "arila"se refere independentemente a um grupo arila conforme acimadefinido.
0 termo "arilalquilcarbinol terciário", conformeaqui usado, se refere ao grupo -C(R') (aril)OH, em que R' éum grupo alquila conforme acima definido, e arila é um grupoarila conforme acima definido.
O termo "ácido fosfônico alquila", conforme aquiusado, se refere ao grupo -R'-P(0) (OH)2, em que R' é umgrupo alquila conforme acima definido.
O termo "dimetilfosfonatoalquila", conforme aquiusado, se refere ao grupo -R'-P(0) (OCH3)2, em que R' é umgrupo alquila conforme acima definido.
0 termo "parcialmente saturado", conforme aquiusado, se refere a um grupo cicloalquila ou heterociclo-alquila não aromático contendo pelo menos uma dupla ligaçãoe, de preferência, uma ou duas duplas ligações.
O termo "quantidade terapeuticamente eficaz", con-forme aqui usado, se refere à quantidade de um componente defórmula 1 que, quando administrada a um paciente, é eficazpara pelo menos parcialmente tratar um estado de que opaciente esteja sofrendo ou esteja com suspeita de sofrer.Esses estados incluem, mas não se limitam a, osteoporose,artrite, doença pulmonar obstrutiva crônica, defeitos decartilagem, fraturas ósseas e leiomioma.
0 termo "sais farmaceuticamente aceitáveis" ou"sal farmaceuticamente aceitável" inclui sais de adição deácido, a saber, sais derivados do tratamento de um compostode fórmula 1 com ácidos ou bases orgânicas ou inorgânicas.Quando o composto com fórmula I tem uma função ácida, porexemplo, quando R3 é carboxialquila, ou Rs é carbóxi ouhidroxila fenólica, o termo "sais farmaceuticamente aceitá-veis" ou "sal farmaceuticamente aceitável" inclui sais deri-vados de bases, por exemplo, sais de sódio.
O termo "paciente", conforme aqui usado, se referea um mamífero.
Os termos "administrar", "administrando" ou "admi-nistração", conforme aqui usados, se referem à administraçãodireta de um composto ou composição a um paciente ou àadministração de um derivado pró-fármaco ou análogo docomposto ao paciente, que formará uma quantidade equivalentedo composto ou substância ativa dentro do corpo do paciente.
Os termos "tratar" e "tratamento", conforme aquiusados, se referem ao alivio, inibição, prevenção, melhorae/ou atenuação parcial ou completa de um estado de que umpaciente seja suspeito de sofrer.
Os termos "sofrer" e "sofrimento", conforme aquiusados, se referem a um ou mais estados com os quais umpaciente tenha sido diagnosticado ou seja suspeito de ter.
Certas modalidades da invenção se referem acompostos de Fórmula (1):<formula>formula see original document page 27</formula>
ou seu sal farmaceuticamente aceitável, em que:
R1 é
<formula>formula see original document page 27</formula>
e cada grupo Ri é opcionalmente substituído comaté três grupos Rs;
Y é O, S ou NRg;
R8 é alquila, arilalquila, perfluoroalquila, alce-nila, arilalcenila, alcinila, arilalcinila, cicloalquila,alquilcicloalquila, heterocicloalquila, alquileterociclo-alquila, arila, alquilarila, heteroarila, alcóxi, perfluo-roalcóxi, arilalcóxi, alquilcarbonila, arilcarbonila, halo-gênio, ciano, azido, hidroxila, carbóxi, alcoxicarbonila,alquilamino, dialquilamino, alquilaminocarbonila, dialquila-minocarbonila, alquilcarbonilamino, alquilcarbonilalqui-lamino, hidroxialquilamino, nitro, alquilcarboniloxima,alquilsulfonila, alquilsulfinila, alquiltio, perfluoroal-quiltio, ariltio, alquilcarbinol terciário, alquilciclo-alquilcarbinol terciário ou arilalquilcarbinol terciário;
R9 é hidrogênio, alquila, arila, arilalquila,cicloalquilalquila, heterocicloalquila ou espirocicloal-quila;
X é oxigênio ou um par de elétrons;
R2 é hidrogênio, alquila, alcóxi, cicloalquila,perfluoroalquila, perfluoroalquilalquila, perfluoroalcóxi,dialquilamino ou halogênio;
R4 é hidrogênio, halogênio, alquila, cicloalquila,alcóxi, perfluoroalquila ou perfluoroalcóxi;
ou R2 e R4, juntamente com os átomos de carbono aosquais estão ligados, formam um anel cicloalquila de 5 a 7átomos de carbono que é opcionalmente substituído com 1 a 3grupos R;
cada R é, independentemente, hidrogênio, alquila,arilalquila, cianoalquila, cicloalquila, cicloalquilalquila,heterocicloalquila, espirocicloalquila, arila, arilalquilaou alcoxialquila;
R5 e R6 são, independentemente, hidrogênio, alquil,arila, alcóxi, halogênio ou perfluoroalquila;
R3 e R7 são, cada um independentemente, hidrogênioou um grupo alquila opcionalmente substituída, cicloalquila,heterocicloalquila, alquileterocicloalquila, heteroarilal-quila, alquilarila, alquileteroarila, alcenila, alcinila,cicloalquilarila fusionada, heterocicloalquilarila fusio-nada, cicloalquilcarbonila ou heterocicloalquilcarbonila;ou R3 e R7, juntamente com átomo de nitrogênio aoqual estão ligados, formam um anel heterocicloalquila decinco ou seis elementos opcionalmente substituído com 1 a 5substituintes selecionados de alquila, arila, heterociclo-alquila, heterocicloalquilalquila, alquilamino, dialquila-mino, alcoxicarbonila, alquilcarbonila, alquilaminocar-bonilalquila e heterocicloalquilcarbonilalquila; contantoque o composto não seja:
2-metil-N-(2-feniletil)-5-(fenilsulfonil)-benzenos-sulfonamida;
2-metil-N-(2-fenilmetil)-5-(fenilsulfonil)-benze-nos sulf onamida ;
5-[(4-clorofenil)sulfonil]-N-cicloexil-2-metilben-zenossulfonamida;
N-benzil-5-[(4-clorofenil)sulfonil]-2-metilbenze-nossulfonamida;
5-[(4-clorofenil)sulfonil]-N-(2-furilmetil)-2-me-tilbenzenossulfonamida;
5-[(4-clorofenil)sulfonil]-2-metilbenzenossulfonamida;
2-metil-5-(fenilsulfonil)-benzenossulfonamida;
5-[(4-bromofenil)sulfonil]-2-metilbenzenossulfonamida ;
2-metil-5-[(4-nitrofenil)sulfonil]-benzenossulfonamida;
5-[(2,4-dinitrofenil)sulfonil]-2-metil-benzenos-sulfonamida; ou5-[(4-clorofenil)sulfonil]-2-metil-N-(3-piridinil-metil)-benzenossulfonamida.
Qualquer átomo de carbono ou nitrogênio em Ri, R2,R3, R4, R5, R<$ e R7, conforme aqui definidos, pode ser opcio-nalmente substituído com um ou mais substituintes entendidospor aqueles versados na técnica como substituintes adequa-dos. As listas a seguir apresentam exemplos desses subs-tituintes .
Os grupos alquila, cicloalquila, alquileterociclo-alquila, heteroarilalquila, alquilarila, alquileteroarila,alcenila, alcinila, cicloalquilarila fusionada, hetero-cicloalquilarila fusionada, cicloalquilcarbonila e heteroci-cloalquilcarbonila de R3 e R7 podem ser, cada um indepen-dentemente, opcionalmente substituídos com 1 a 5 substi-tuintes selecionados de alquila, perfluoroalquila, ciclo-alquila, heterocicloalquila, arila, heteroarila, cicloal-quilarila fusionada, alcóxi, aminocarbonilalcóxi, alcoxicar-bonilalcóxi, carboxialcóxi, cicloalquilóxi, arilóxi, amino,alquilamino, dialquilamino, alcoxicarbonilamino, carbóxi,ciano, halogênio, oxo, hidroxila, alquilcarbonila, carboxi-alquilcarbonila, arilaminocarbonila, heterocicloalquilcar-bonila, alcoxicarbonila, alquilaminocarbonila, dialquilami-nocarbonila, cicloalquilarilaminocarbonila fusionada, eheterocicloalquilarilcarbonila fusionada.
Os substituintes cicloalquila, heterocicloalquila,arila e heteroarila nos grupos alquila de R3 e R7 podem ser,independentemente, opcionalmente substituídos com 1 a 5substituintes selecionados de alquila, cicloalquila, hetero-cicloalquila, espirocicloalquila, perfluoroalquila, haloal-quila, cianoalquila, carboxialquila, dimetilfosfonatoal-quila, ácido fosfônico alquila, arilalquila, cicloalquilal-quila, alcóxi, perfluoroalcóxi, arilalcóxi, benzóxi, arila,heteroarila, carboxiarila, arilcarbonila, alquilcarbonila,perlfuoroalquilcarbonila, alcoxicarbonila, carboxialquil-carbonila, ariloxicarbonila, alcoxitiocarbonila, ariloxi-tiocarbonila, arilcarbonila, cicloalquilcarbonila, heteroci-cloalquilcarbonila, heterocicloalquiltiocarbonila, ariltio-carbonila, alquilaminocarbonila, dialquilaminocarbonila,dialquilaminoarilcarbonila, dialquilaminoalquilcarbonila,alquiltiocarbonila, arilaminocarbonila, heteroarilcarbonila,heteroarilaminocarbonila, alquilaminotiocarbonila, dialqui-laminotiocarbonila, arilaminotiocarbonila, heteroarilamino-tiocarbonila, aminossulfonila, alquilsulfonila, arilsul-fonila, arilsulfonilarilsulfonila, carboxiarilsulfonila,nitro, amino, dialquilamino, alquilcarbonilamino, alquilsul-fonilamino, carboxiarilsulfonilamino, hidróxi, carbóxi,sulfonamida, alquiltio, halogênio, ciano, guanidina e oxo, eos átomos de nitrogênio nos substituintes heteroarila podemser opcionalmente substituídos com um átomo de oxigênio.
Os grupos heterocicloalquila de R3 e R7 podem ser,independentemente, opcionalmente substituídos com 1 a 5substituintes selecionados de alquila, hidroxialquila,cianoalquila, carboxialquila, aminocarbonilalquila, alcoxi-carbonilalquila, aminocarbonilalquila, alquilaminocarboni-lalquila, dialquilaminocarbonilalquila, heterocicloalquila,heterocicloalquilalquila, heterocicloalquilcarbonilalquila,arilalquila, heteroarilalquila, arilcarbonilalquila, alquil-carbonila, ciano, éster alquílico, alquilamida, cicloalqui-lamida, arila, éster arilico, alquilcarbonila, perfluoro-alquilcarbonila, aminocarbonila, arilaminocarbonila, arila-minotiocarbonila, cianoalcoxicarbonila, cicloalquilcarbo-nila, arilcarbonila, ariltiocarbonila, alquilaminocarbonila,dialquilaminocarbonila, arilaminocarbonila, alquilamino-tiocarbonila, dialquilaminotiocarbonila, heteroarilcar-bonila, heterocicloalquilcarbonila, cianoarilcarbonila,arilalquilcarbonila, alcoxicarbonila, alcoxialquilcarbonila,alquiltioalquilcarbonila, alquilaminoalquilcarbonila, dial-quilaminoalquilcarbonila, heterocicloalquilalquilcarbonila,heterocicloalquilalquilaminotiocarbonila, arilaminotiocarbo-nila, heteroarilaminotiocarbonila, heteroarilalquilcarbo-nila, carboxialquilcarbonila, alcoxicarbonilaminotiocarbo-nila, alcoxicarbonilalquilaminotiocarbonila, alquiltiocarbo-nilalquilcarbonila, alquilsulfonila, arilsulfonila, alquila-minoarilsulfonila e heteroarilsulfonila.
Os substituintes cicloalquila, heterocicloalquila,arila e heteroarila nos qrupos heterocicloalquila de R3 e R7podem ser, independentemente, opcionalmente substituídos com1 a 5 substituintes selecionados de alquila, cicloalquila,heterocicloalquila, espirocicloalquila, perfluoroalquila,haloalquila, cianoalquila, carboxialquila, dimetilfosfona-toalquila, ácido fosfônico alquila, arilalquila, cicloalqui-lalquila, alcóxi, perlfuoroalcóxi, arilalcóxi, benzóxi,arila, heteroarila, carboxiarila, arilcarbonila, alquil-carbonila, perlfuoroalquilcarbonila, alcoxicarbonila, carbo-xialquilcarbonila, ariloxicarbonila, alcoxitiocarbonila,ariloxitiocarbonila, arilcarbonila, cicloalquilcarbonila,heterocicloalquilcarbonila, heterocicloalquiltiocarbonila,ariltiocarbonila, alquilaminocarbonila, dialquilarainocar-bonila, dialquilaminoarilcarbonila, dialquilaminoalquil-carbonila, alquiltiocarbonila, arilaminocarbonila, hetero-arilcarbonila, heteroarilaminocarbonila, alquilaminotiocar-bonila, dialquilaminotiocarbonila, arilaminotiocarbonila,heteroarilaminotiocarbonila, aminossulfonila, alquilsulfo-nila, arilsulfonila, arilsulfonilarilsulfonila, carboxi-arilsulfonila, nitro, amino, dialquilamino, alquilcarboni-lamino, alquilsulfonilamino, carboxiarilsulfonilamino,hidróxi, carbóxi, sulfonamida, alquiltio, halogênio, ciano,guanidina e oxo, e os átomos de nitrogênio nos substituintesheteroarila podem ser opcionalmente substituídos com umátomo de oxigênio.
Os substituintes amino nos grupos alquila de R3 eR7 podem ser, independentemente, opcionalmente substituídoscom 1 ou 2 substituintes selecionados de alquila, hidróxi-alquila, carboxialquila, cicloalquila, alcoxicarbonilalqui-la, arila, alquilcarbonila, arilcarbonila, alquilsulfonila,arilsulfonila, alquilcarbonila, cicloalquilcarbonila, alqui-laminocarbonila, dialquilaminocarbonila, alquilaminotiocar-bonila, dialquilaminotiocarbonila, alcoxicarbonil-,alquilaminocarbonila, carboxialquilcarbonila, carboxial-quilaminocarbonila, carboxialquilcarbonileterocicloalquila-minocarbonila, arilaminocarbonila, arilcarbonila, hetero-arilaminocarbonila, heterocicloalquilcarbonila, arilamino-tiocarbonila, heteroarilaminotiocarbonila, heterocicloalqui-laminocarbonila, heterocicloalquiltiocarbonila, heteroaril-carbonila, alcoxicarbonila, ariloxicarbonila, alcoxitio-carbonila e ariloxitiocarbonila.
Os substituintes cicloalquila, heterocicloalquila,arila e heteroarila nos substituintes amino dos gruposalquila de R3 e R7 podem ser, independentemente, opcional-mente substituídos com 1 a 5 substituintes selecionados dealquila, cicloalquila, heterocicloalquila, espirociclo-alquila, perfluoroalquila, haloalquila, cianoalquila,carboxialquila, dimetilfosfonatoalquila, ácido fosfônicoalquila, arilalquila, cicloalquilalquila, alcóxi,perfluoroalcóxi, arilalcóxi, benzóxi, arila, heteroarila,carboxiarila, arilcarbonila, alquilcarbonila, perfluoro-alquilcarbonila, alcoxicarbonila, carboxialquilcarbonila,ariloxicarbonila, alcoxitiocarbonila, ariloxitiocarbonila,arilcarbonila, cicloalquilcarbonila, heterocicloalquil-carbonila, heterocicloalquiltiocarbonila, ariltiocarbonila,alquilaminocarbonila, dialquilaminocarbonila, dialquilamino-arilcarbonila, dialquilaminoalquilcarbonila, alquiltiocar-bonila, arilaminocarbonila, heteroarilcarbonila, hetero-arilaminocarbonila, alquilaminotiocarbonila, dialquilamino-tiocarbonila, arilaminotiocarbonila, heteroarilaminotio-carbonila, aminossulfonila, alquilsulfonila, arilsulfonila,arilsulfonilarilsulfonila, carboxiarilsulfonila, nitro,amino, dialquilamino, alquilcarbonilamino, alquilsulfo-nilamino, carboxiarilsulfonilamino, hidróxi, carbóxi,sulfonamida, alquiltio, halogênio, ciano, guanidina e oxo, eos átomos de nitrogênio nos substituintes heteroarila podemser opcionalmente substituídos com um átomo de oxigênio.
Os substituintes grupo alquila no anel hetero-cicloalquila formado com R3 e R7, juntamente com o átomo denitrogênio ao qual estão ligados, podem ser, cada um inde-pendentemente, opcionalmente substituídos com 1 a 5 substi-tuintes selecionados de arila, heteroarila opcional-mentesubstituída com um a três grupos alquila, amino-alquila,heterocicloalquila, heterocicloalquilarila fusio-nada eheterocicloalquilcarbonila.
Em modalidades preferidas da invenção Ri deFórmula 1 é arila.
Em outras modalidades da invenção, Ri de Fórmula 1 é
Certos aspectos da invenção se referem a compostosde Fórmula 1, em que cada R8 é independentemente alquila,alquilarila, alquileteroarila, alquilamino, dialquilamino,carbóxi, alquilcarbonila, alcóxi, perlfuoroalcóxi, halogênioou ciano.
Outros aspectos da invenção se referem a compostosde Fórmula 1, em que X é oxigênio.Modalidades adicionais da invenção se referem acompostos de Fórmula 1, em que R4, R5 e Re são cada umhidrogênio. Modalidades alternativas da invenção se referema compostos de Fórmula 1, em que R4 é metila, e R5 e R6 sãocada um hidrogênio, ou R5 é metila, e R4 e Re são cada umhidrogênio, ou R6 é metila, e R4 e R5 são cada um hidrogênio.
Modalidades adicionais da invenção se referem acompostos de Fórmula I, em que R4 é halogênio, alquila,cicloalquila, alcóxi, perfluoroalquila ou perfluoroalcóxi.
Outros aspectos da invenção se referem a compostosde Fórmula I, em que R5 e Re são independentemente alquila,alcóxi, halogênio ou perfluoroalquila.
Certas modalidades da invenção se referem acompostos de Fórmula I, em que R2 é metila, etila, isopro-pila, propila, Cl, metóxi, trifluorometila ou trifluo-rometóxi. Em modalidades preferidas, R2 é metila, isopro-pila, trifluorometila ou trifluorometóxi. Em modalidadesparticularmente preferidas, R2 é isopropila ou trifluoro-metila.
Ainda outras modalidades da invenção se referem acompostos de Fórmula I, em que R2 é hidrogênio, alcóxi,cicloalquila, perfluoroalquila, perfluoroalquilalquila,perfluoroalcóxi, dialquilamino ou halogênio.
Outros aspectos da invenção se referem a compostosde Fórmula 1, em que R3 e R7, juntamente com os átomos denitrogênio aos quais estão ligados, formam um grupo hetero-cicloalquila de 5 ou 6 elementos opcionalmente substituído.
Em aspectos preferidos, R3 e R7, juntamente com os átomos denitrogênio aos quais estão ligados, formam um grupopiperazinila opcionalmente substituído.
Modalidades adicionais da invenção se referem acompostos de Fórmula I, em que R3 e R7 são, cada um indepen-dentemente, alquila, heterocicloalquila, heterocicloal-quilalquila, alquileterocicloalquila, arilalquila, hetero-arilalquila, alcenila, alcinila, cicloalquilarila fusionada,heterocicloalquilarila fusionada, cicloalquilcarbonila,alcoxialquila, alcoxicarbonilalquila, cianoalquila, amino-alquila, dialquilaminocarbonilalquila ou alquilalquilamino-carbonilalquila.
Modalidades adicionais da invenção se referem acompostos de Fórmula 1, em que R7 é hidrogênio, e R3 éalquila, cicloalquila,<formula>formula see original document page 38</formula>
em que os átomos de carbono de cada grupo alquila,cicloalquila, heterocicloalquila, arila ou heteroarila sãoopcionalmente substituídos com até quatro grupos Ri3;
Ri3 é hidrogênio, F, Cl, Br, alquila, alcóxi,arila, nitro, aminossulfonila, arilalcóxi, perfluoroalquila,perfluoroalcóxi, amino, alquilamino, dialquilamino, hidróxi,carbóxi, cicloalquila, carboxialquila, carboxialcóxi,alcoxicarbonila, aminocarbonilalquila, alcoxicarbonilalcóxi,aminocarbonilalcóxi, alquilaminocarbonilalquila, amino-carbonila, alquilaminocarbonila, dialquilaminocarbonila,heterocicloalquilcarbonila, heterocicloalquilaminocarbonila,alquilaminocarbonilalcóxi, dialquilaminocarbonilalquila,dialquilaminocarbonilalcóxi, heterocicloalquilcarbonilal-quila, heterocicloalquilaminocarbonilalcóxi, heterociclo-alquilcarbonilalcóxi, cicloalquilaminoalquila, heterociclo-alquilaminoalquila, aminoalquilaminoalquilarilaminoalquila,heteroarilaminoalquilarilalquilaminoalquila, heteroarilal-quilaminoalquila, alquilaminoalquilamino, dialquilaminoal-quilaminoarilamino, heteroarilaminoarilalquilamino, hetero-arilalquilamino ou ciano;
cada R12 é alquila, arila, alquilamino, dialqui-lamino, alcóxi, hidroxila, amino, arilamino, diarilamino,aril(alquil)amino ou arilóxi;
cada R14 é hidrogênio, alquila, arila, ciclo-alquila, alquilcarbonila, arilcarbonila, ariloxicarbonila,alquilsulfonila, arilsulfonila, alquilaminocarbonila, dial-quilaminocarbonila, alquilaminotiocarbonila, dialquilamino-tiocarbonila, arilaminocarbonila, heteroarilaminocarbonila,heterocicloalquilcarbonila, arilaminotiocarbonila, hetero-arilaminotiocarbonila, heterocicloalquiltiocarbonila, hete-roarilcarbonila, alcoxicarbonila, ariloxicarbonila, alcoxi-tiocarbonila, alcoxicarbonilaminotiocarbonila, cicloalquil-carbonila, aminocarbonila, alcoxicarbonila, cicloalquila-minocarbonila, heterocicloalquilaminocarbonila, cicloalquil-sulfonila, heterocicloalquilsulfonila, heteroarilsulfonilaou ariloxitiocarbonila;
Ris é hidrogênio, alquila, arila, cicloalquila,alquilcarbonila, arilcarbonila, alquilsulfonila, arilsul-fonila, alquilcarbonila, arilcarbonila, alquilaminocar-bonila, dialquilaminocarbonila, alquilaminotiocarbonila,dialquilaminotiocarbonila, arilaminocarbonila, heteroarila-minocarbonila, heterocicloalquilcarbonila, arilaminotiocar-bonila, heteroarilaminotiocarbonila, heterocicloalquiltio-carbonila, heterocicloalquilalquilaminotiocarbonila, hetero-arilcarbonila, alcoxicarbonila, ariloxicarbonila, ariltio-carbonila, alcoxitiocarbonila ou ariloxitiocarbonila;
Ri6, R17 e Ris são, cada um independentemente,hidrogênio, alquila, arila ou cicloalquila;
m é 0, 1 ou 2 ;
p é 0, 1 ou 2 ;
q é 1 ou 2;
s é 1 ou 2; e
W é NRg, 0 ou S.Os grupos alquila, arila e cicloalquila de R13, Ri4e R15 podem ser, cada um independentemente, opcionalmentesubstituídos com 1 a 5 substituintes selecionados dealquila, cicloalquila, heterocicloalquila, perfluoroalquila,arila, heteroarila, alcóxi, arilóxi, cicloalquilóxi, amino,alquilamino, dialquilamino, carbóxi, ciano, oxo, hidroxila,alquilcarbonila, alcoxicarbonila, arilcarbonila, alcoxi-carbonilamino, alquilcarbonilamino, aminocarbonila, alqui-laminocarbonila, dialquilaminocarbonila, alquiltio, alquilo-xotio e alcoxicarbonilalquilamino.
Os grupos arilsulfonila, arilcarbonila e hetero-arilcarbonila de R13, Ri4 e Ri5 podem ser, cada um indepen-dentemente, opcionalmente substituídos com 1 a 5 substi-tuintes selecionados de hidrogênio, halogênio, hidroxila,alquila, cicloalquila, perfluoroalquila, arila, alcóxi,heterocicloalquila, heteroarila, cicloalquilóxi, arilóxi,amino, alquilamino, dialquilamino, alquiltio, alquiloxotio,carbóxi, ciano, oxo, alquilcarbonila, arilcarbonila, alcoxi-carbonila, alquilcarbonilamino, aminocarbonila, alquilamino-carbonila e dialquilaminocarbonila.
Os grupos heterocicloalquila de Ri3, R14 e R15 podemser, cada um independentemente, opcionalmente substituídoscom 1 a 5 substituintes selecionados de hidrogênio,hidroxila, alquila, cicloalquila, perfluoroalquila, arila,heterocicloalquila, heteroarila, heteroarilcarbonila, hete-roarilalquilcarbonila, alquilcarbonila, alquilsulfonila,arilsulfonila, alcoxicarbonila, arilcarbonila, hetero-arilcarbonila, alquilaminocarbonila, dialquilaminocarbonila,alquilaminoalquilcarbonila, dialquilaminoalquilcarbonila,alquilaminocarbonilalquila, dialquilaminocarbonilalquila,heterocicloalquilcarbonilalquila, carboxialquilcarbonila earilaminocarbonila.
Além disso, os grupos alquilcarbonila de R13, R14 eRis podem ser, cada um independentemente, opcionalmentesubstituídos com 1 a 5 substituintes selecionados de amino,alquilamino, dialquilamino, cicloalquila, heterocicloal-quila, perfluoroalquila, arila, heteroarila, alcóxi,arilóxi, cicloalquilóxi, carbóxi, ciano, oxo, hidroxila,alquilcarbonila, alcoxicarbonila, arilcarbonila e alcoxi-carbonilamino.
Os grupos amino dos grupos alquilamino e hetero-cicloalquilamino de R13, R14 e R15 podem ser, cada um indepen-dentemente, opcionalmente substituídos com um substituinteselecionado de hidrogênio, alquila, cicloalquila e arila.
Modalidades particulares da invenção se referem acompostos de Fórmula 1, em que R7 é hidrogênio, e R3 éheteroariletila, heteroarilpropila, ariletila, heterociclo-alquila, heterocicloalquiletila, heterocicloalquilpropila,heterocicloalquilmetila, heterocicloalquilamino, ciclo-alquila, cicloalquilarila fusionada, aminoalquila ou alcoxi-alquila. Em modalidades preferidas, R7 é hidrogênio, e R3 éheteroariletila, heteroarilpropila, heterocicloalquilamino,cicloalquilarila fusionada ou feniletila. Em modalidadesparticularmente preferidas, R7 é hidrogênio, e R3 épiridiniletila, imidazoliletila, imidazolilpropila, hetero-cicloalquilamino, cicloalquilarila fusionada ou feniletila.Compostos específicos representativos da Fórmula 1incluem:
N- (2-feniletil)-3-(fenilsulfonil)benzenossulfona-mida;
N-[2-(2-clorofenil)etil]-3-(fenilsulfonil)benzenos-sulf onamida;
N-[2-(2-metoxifenil)etil]-3-(fenilsulfonil)benze-nossulf onamida ;
N-[2-(3-metoxifenil)etil]-3-(fenilsulfonil)benze-nossulfonamida;
N-[2-(3,4-dimetoxifenil)etil]-3-(fenilsulfonil)ben-zenossulf onamida ;
N-[2-(4-bromofenil)etil]-3-(fenilsulfonil)benze-nossulf onamida;
N-[2-(4-fluorofenil)etil]-3-(fenilsulfonil)benze-nossulf onamida;
N-[2-(4-clorofenil)etil]-3- (fenilsulfonil)benzenos-sulf onamida;
N- [2-(4-metoxifenil)etil]-3-(fenilsulfonil) benze-nossulfonamida;
N-[2-(4-metilfenil)etil]-3- (fenilsulfonil)benzenos-sulf onamida ;
N-{2-[4-(aminossulfonil)fenil]etil}-3-(fenilsulfo-nil) benzenossulfonamida;
N-{2-[3,4-bis(benzilóxi)fenil]etil}-3-(fenilsulfo-nil)benzenossulfonamida;
N-[2-(4-nitrofenil)etil]-3- (fenilsulfonil)benzenos-sulf onamida;N-[2-(1,3-benzodioxol-5-il)etil]-3-(fenilsulfonil)benzenossulfonamida;
3-(fenilsulfonil)-N-{2-[3-(trifluorometil)fenil]e-til} benzenossulfonamida;
N-[2-(3-clorofenil)etil]-3-(fenilsulfonil)benzenos-sulf onamida ;
N- [2- (2, 4-diclorofenil)etil]-3-(fenilsulfonil)ben-zenossulf onamida ;
N-[2-(2,6-diclorofenil)etil]-3-(fenilsulfonil)ben-zenossulf onamida;
N-[2-(2,5-dimetoxifenil)etil]-3-(fenilsulfonil)ben-zenossulf onamida ;
N-[2-(3,4-diclorofenil)etil]-3-(fenilsulfonil)ben-zenossulf onamida;
N-[2-(3,5-dimetoxifenil)etil]-3- (fenilsulfonil)ben-zenossulf onamida ;
N-[2-(4-etoxifenil)etil]-3-(fenilsulfonil)benzenos-sulf onamida;
N-[2-(3-fluorofenil)etil]-3-(fenilsulfonil)benze-nossulf onamida;
N-[2-(2-fluorofenil)etil]-3-(fenilsulfonil)benze-nossulf onamida ;
N-[2-(3-etóxi-4-metoxifenil)etil]-3-(fenilsulfonil)benzenossulfonamida;
N-[2-(4-etóxi-3-metoxifenil)etil]-3-(fenilsulfonil)benzenossulfonamida;
N-(4-metoxibenzil)-3-(fenilsulfonil)benzenossulfo-namida;N-[2-(2-brorno-4,5-dimetoxifenil)etil]-3-(fenilsul-fonil)benzenossulfonamida;
N-[2-(5-brorao-2-metoxifenil)etil]-3-(fenilsulfonil)benzenossulfonamida;
N3-{[3-(fenilsulfonil)fenil]sulfonil}-beta-alanina-mida;
N-{[3-(fenilsulfonil)fenil]sulfonil}-beta-alanina-to de metila;
N-(2-cianoetil)-3- (fenilsulfonil)benzenossulfona-mida;
3-(fenilsulfonil)-N-(2-piridin-2-iletil)benzenos-sulf onamida ;
N-(3-morfolin-4-ilpropil)-3-(fenilsulfonil)benze-nossulf onamida ;
N-[2-(l-metilpirrolidin-2-il)etil]-3-(fenilsulfo-nil) benzenossulfonamida;
3-(fenilsulfonil)-N-(2-piridin-4-iletil)benzenos-sulf onamida;
3-(fenilsulfonil)-N-(2-piridin-l-iletil)benzenos-sulfonamida;
N-[2-(lH-imidazol-4-il)etil]-3-(fenilsulfonil)ben-zenossulf onamida ;
N-[2-({[3-(fenilsulfonil)fenil]sulfonil}amino)etil]acetamida;
N-(2-morfolin-4-iletil)-3-(fenilsulfonil)benzenos-sulf onamida;
N-[3-(2-oxopirrolidin-l-il)propil]-3-(fenilsulfo-nil) benzenossulfonamida;N-[2-(dietilamino)etil]-3-(fenilsulfonil)benzenos-sulf onamida;
N-[2-(dimetilamino)etil]-3-(fenilsulfonil)benzenos-sulf onamida;
N-(3-metoxipropil)-3-(fenilsulfonil)benzenossulfo-namida;
N-[3-(dimetilamino)propil]-3-(fenilsulfonil)benze-nossulf onamida ;
N-(2-metoxietil)-3-(fenilsulfonil)benzenossulfo-namida;
N-[3-(dietilamino)propil]-3-(fenilsulfonil)benze-nossulf onamida ;
N-[3-(lH-imidazol-l-il)propil]-3-(fenilsulfonil)benzenossulfonamida;
3-(fenilsulfonil)-N-(3-pirrolidin-l-ilpropil)benze-nossulf onamida;
N-[3-(4-metilpiperazin-l-il)propil]-3-(fenilsulfo-nil) benzenossulfonamida;
N-{[3-(fenilsulfonil)fenil]sulfonil}-beta-alanina;
N-2,3-diidro-lH-inden-2-il-3-(fenilsulfonil)benze-nossulf onamida ;
N-[(1S,2R)-2-fenilciclopropil]-3-(fenilsulfonil)benzenossulfonamida;
N-[(2R)-2-fenilpropil]-3-(fenilsulfonil)benzenos-sulfonamida;
N-[(2S)-2-fenilpropil]-3-(fenilsulfonil)benzenos-sulf onamida;5-[(4-fluorofenil)sulfonil]-2-metil-N-(2-feniletil)benzenossulfonamida;
N-[2-(2-clorofenil)etil]-5-[(4-fluorofenil) sulfo-nil] -2-metilbenzenossulfonamida;
5-[(4-fluorofenil)sulfonil]-N-[2-(2-metoxifenil)etil]-2-metilbenzenossulfonamida;
5-[(4-fluorofenil)sulfonil]-N-[2-(3-metoxifenil)etil]-2-metilbenzenossulfonamida;
N-[2-(3,4-dimetoxifenil)etil]-5-[(4-fluorofenil)sulfonil]-2-metilbenzenossulfonamida;
N-2-(4-bromofenil)etil]-5-[(4-fluorofenil)sulfo-nil] -2-metilbenzenossulfonamida;
N-2-(4-fluorofenil)etil]-5-[(4-fluorofenil)sulfo-nil] -2-metilbenzenossulfonamida;
N-2-(4-clorofenil)etil]-5-[(4-fluorofenil)sulfonil]-2-metilbenzenossulfonamida;
5-[(4-fluorofenil)sulfonil]-N-[2-(4-metoxifenil)etil]-2-metilbenzenossulfonamida;
5-[(4-fluorofenil)sulfonil]-2-metil-N-[2-(4-metil-fenil)etil]benzenossulfonamida;
N-{2-[4-(aminossulfonil)fenil]etil}-5-[(4-fluoro-fenil) sulfonil]-2-metilbenzenossulfonamida;
N-{2-[3,4-bis(benzilóxi)fenil]etil}-5-[(4-fluoro-fenil) sulfonil]-2-metilbenzenossulfonamida;
5-[(4-fluorofenil)sulfonil]-2-metil-N-[2-(4-nitro-fenil) etil] benzenossulfonamida;
N-[2-(1,3-benzodioxol-5-il)etil]-5- [ (4-fluorofenil)sulfonil]-2-metilbenzenossulfonamida;5-[(4-fluorofenil)sulfonil]-2-metil-N-{2-[3-(tri-fluorometil) fenil] etil} benzenossulfonamida;
N-[2-(3-clorofenil)etil]-5-[(4-fluorofenil)sulfo-nil] -2-metilbenzenossulfonamida;
N-[2-(2,4-diclorofenil)etil]-5-[(4-fluorofenil)sulfonil]-2-metilbenzenossulfonamida;
N-[2-(2,6-diclorofenil)etil]-5-[(4-fluorofenil)sul-fonil ] -2-metilbenzenossulfonamida;
N-[2-(2,5-dimetoxifenil)etil]-5-[(4-fluorofenil)sulfonil]-2-metilbenzenossulfonamida;
N-[2-(3,4-diclorofenil)etil]-5-[(4-fluorofenil)sul-fonil] -2-metilbenzenossulfonamida;
N-[2-(3,5-dimetoxifenil)etil]-5-[(4-fluorofenil)sulfonil]-2-metilbenzenossulfonamida;
N-[2-(4-etoxifenil)etil]-5-[(4-fluorofenil)sulfo-nil] -2-metilbenzenossulfonamida;
N-[2-(3-fluorofenil)etil]-5-[(4-fluorofenil)sulfonil]-2-metilbenzenossulfonamida;
N-[2-(2-fluorofenil)etil]-5-[(4-fluorofenil)sulfonil]-2-metilbenzenossulfonamida;
N-[2-(3-etóxi-4-metoxifenil)etil]-5-[(4-fluorofe-nil) sulfonil]-2-metilbenzenossulfonamida;
N-[2-(4-etóxi-3-metoxifenil)etil]-5-[(4-fluorofe-nil) sulfonil]-2-metilbenzenossulfonamida;
5-[(4-fluorofenil) sulfonil]-N-(4-metoxibenzil) -2metilbenzenossulfonamida;
N-[2-(2-bromo-4,5-dimetoxifenil)etil]-5-[(4-fluo-rofenil) sulfonil]-2-metilbenzenossulfonamida;N-[2-(5-bromo-2-metoxifenil)etil]-5-[(4-fluorofe-nil)sulfonil]-2-metilbenzenossulfonamida;
2-metil-N-(2-feniletil)-5-(fenilsulfonil)benzenosulfonamida;
N-[2-(2-clorofenil)etil]-2-metil-5-(fenilsulfonil)benzenossulfonamida;
N-[2-(2-metoxifenil)etil]-2-metil-5-(fenilsulfonil)benzenossulfonamida;
N-[2-(3-metoxifenil)etil]-2-metil-5-(fenilsulfo-nil)benzenossulfonamida;
N-[2-(3,4-dimetoxifenil)etil]-2-metil-5-(fenilsul-fonil)benzenossulfonamida;
N-[2-(4-bromofenil)etil]-2-metil-5-(fenilsulfonil)benzenossulfonamida;
N-[2-(4-fluorofenil)etil]-2-metil-5-(fenilsulfo-nil) benzenossulfonamida;
N-[2-(4-clorofenil)etil]-2-metil-5-(fenilsulfonil)benzenossulfonamida;
N-[2-(4-metoxifenil)etil]-2-metil-5-(fenilsulfonil)benzenossulfonamida;
2-metil-N-[2-(4-metilfenil)etil]-5-(fenilsulfonil)benzenossulfonamida;
N-{2-[4-(aminossulfonil)fenil]etil}-2-metil-5-(fe-nil sulf onil ) benzenossulfonamida;
N-{2-[3,4-bis(benzilóxi)fenil]etil}-2-metil-5-(fe-nil sulf onil ) benzenossulfonamida;
2-metil-N-[2-(4-nitrofenil)etil]-5-(fenilsulfonil)benzenossulfonamida;N-[2-(1,3-benzodioxol-5-il)etil]-2-metil-5-(fenil-sulfonil)benzenossulfonamida;
2-metil-5-(fenilsulfonil)-N-{2-[3-(trifluorometil)fenil] etil} benzenossulfonamida;
N-[2-(3-clorofenil)etil]-2-metil-5-(fenilsulfonil)benzenossulfonamida;
N-[2-(2,4-diclorofenil)etil]-2-metil-5-(fenilsul-fonil)benzenossulfonamida;
N-[2-(2,6-diclorofenil)etil]-2-metil-5-(fenilsul-fonil)benzenossulfonamida;
N-[2-(2,5-dimetoxifenil)etil]-2-metil-5-(fenilsul-fonil)benzenossulfonamida;
N-[2-(3,4-diclorofenil)etil]-2-metil-5-(fenilsul-fonil)benzenossulfonamida;
N-[2-(3,5-dimetoxifenil)etil]-2-metil-5-(fenilsul-fonil)benzenossulfonamida;
N-[2-(4-etoxifenil)etil]-2-metil-5-(fenilsulfonil)benzenossulfonamida;
N-[2-(3-fluorofenil)etil]-2-metil-5-(fenilsulfo-nil)benzenossulfonamida;
N-[2-(2-fluorofenil)etil]-2-metil-5-(fenilsulfo-nil)benzenossulfonamida;
N-[2-(3-etóxi-4-metoxifenil)etil]-2-metil-5-(fenil-sulfonil)benzenossulfonamida;
N-[2-(4-etóxi-3-metoxifenil)etil]-2-metil-5-(fenil-sulfonil)benzenossulfonamida;
N-(4-metoxibenzil)-2-metil-5-(fenilsulfonil)benze-nossulf onamida ;N-[2-(2-brorno-4,5-dimetoxifenil)etil]-2-metil-5-(fenilsulfonil)benzenossulfonamida;
N-[2-(5-bromo-2-metoxifenil)etil]-2-metil-5-(fe-nilsulfonil)benzenossulfonamida;
4-clorofenil)sulfonil]-2-metil-N-(2-feniletil)benzenossulfonamida;
N-[2-(2-clorofenil)etil]-5-[(4-clorofenil)sulfo-nil]-2-metilbenzenossulfonamida;
5-[(4-clorofenil)sulfonil]-N-[2-(2-metoxifenil)etil]-2-metilbenzenossulfonamida;
5-[(4-clorofenil)sulfonil]-N-[2-(3-metoxifenil)etil]-2-metilbenzenossulfonamida;
5-[(4-clorofenil)sulfonil]-N-[2-(3,4-dimetoxifenil)etil]-2-metilbenzenossulfonamida;
N-[2-(4-bromofenil)etil]-5-[(4-clorofenil)sulfonil]-2-metilbenzenossulfonamida;
5-[(4-clorofenil)sulfonil]-N-[2-(4-fluorofenil)etil]-2-metilbenzenossulfonamida;
N-[2-(4-clorofenil)etil]-5-[(4-clorofenil)sulfo-nil] -2-metilbenzenossulfonamida;
5-[(4-clorofenil)sulfonil]-N-[2-(4-metoxifenil)etil]-2-metilbenzenossulfonamida;
5-[(4-clorofenil)sulfonil]-2-metil-N-[2-(4-metil-fenil)etil] benzenossulfonamida;
N-{2-[4-(aminossulfonil)fenil]etil}-5-[(4-clorofe-nil) sulfonil]-2-metilbenzenossulfonamida;
5-[(4-clorofenil)sulfonil]-2-metil-N-[2-(4-nitro-fenil)etil] benzenossulfonamida;N-[2-(1,3-benzodioxol-5-il)etil]-5-[(4-clorofenil)sulfonil]-2-metilbenzenossulfonamida;
5-[(4-clorofenil)sulfonil]-2-metil-N-{2-[3-(tri-fluorometil)fenil] etil} benzenossulfonamida;
N-[2- (3-clorofenil)etil]-5-[(4-clorofenil)sulfo-nil]-2-metilbenzenossulfonamida;
5-[(4-clorofenil)sulfonil]-N-[2-(2,4-diclorofenil)etil]-2-metilbenzenossulfonamida;
5-[(4-clorofenil)sulfonil]-N-[2-(2,6-diclorofenil)etil]-2-metilbenzenossulfonamida;
5-[(4-clorofenil)sulfonil]-N- [2-(2,5-dimetoxifenil)etil]-2-metilbenzenossulfonamida;
5-[(4-clorofenil)sulfonil]-N-[2-(3,4-diclorofenil)etil]-2-metilbenzenossulfonamida;
5-[(4-clorofenil)sulfonil]-N-[2-(3,5-dimetoxifenil)etil]-2-metilbenzenossulfonamida;
5-[(4-clorofenil)sulfonil]-N-[2-(4-etoxifenil)etil]-2-metilbenzenossulfonamida;
5-[(4-clorofenil)sulfonil]-N-[2-(3-fluorofenil)etil]-2-metilbenzenossulfonamida;
5-[(4-clorofenil)sulfonil]-N-[2-(2-fluorofenil)etil]-2-metilbenzenossulfonamida;
5-[(4-clorofenil)sulfonil]-N-[2-(3-etóxi-4-metoxi-fenil)etil]-2-metilbenzenossulfonamida;
5-[(4-clorofenil)sulfonil]-N-[2-(4-etóxi-3-metoxi-fenil)etil]-2-metilbenzenossulfonamida;
5-[(4-clorofenil)sulfonil]-N- (4-metoxibenzil)-2-me-tilbenzenossulf onamida ;N-[2-(2-bromo-4,5-dimetoxifenil)etil]-5-[(4-cloro-fenil)sulfonil]-2-metilbenzenossulfonamida;
N-[2-(5-bromo-2-metoxifenil)etil]-5-[(4-clorofenil)sulfonil]-2-metilbenzenossulfonamida;
2-metil-5- [ ( 4-metilfenil)sulfonil]-N-(2-feniletil)benzenossulfonamida;
N-[2-(2-clorofenil)etil]-2-metil-5-[(4-metilfenil)sulfonil] benzenossulfonamida;
N-[2-(2-metoxifenil)etil]-2-metil-5-[(4-metilfenil)sulfonil] benzenossulfonamida;
N-[2-(3-metoxifenil)etil]-2-metil-5-[(4-metilfenil)sulfonil] benzenossulfonamida;
N-[2-(3,4-dimetoxifenil)etil]-2-metil-5-[(4-metil-fenil)sulfonil] benzenossulfonamida;
N-[2-(4-bromofenil)etil]-2-metil-5-[(4-métilfenil)sulfonil] benzenossulfonamida;
N-[2-(4-fluorofenil)etil]-2-metil-5-[(4-metilfenil)sulfonil] benzenossulfonamida;
N-[2-(4-clorofenil)etil]-2-metil-5-[(4-metilfenil)sulfonil] benzenossulfonamida;
N-[2-(4-metoxifenil)etil]-2-metil-5-[(4-metilfenil)sulfonil] benzenossulfonamida;
2-metil-N-[2 - (4-metilfenil)etil]-5-[(4-metilfenil)sulfonil] benzenossulfonamida;
N-{2-[4-(aminossulfonil)fenil]etil]-2-metil-5-[(4-metilfenil)sulfonil] benzenossulfonamida;
2-metil-5- [ ( 4-metilfenil)sulfonil]-N-[2-(4-nitro-fenil)etil] benzenossulfonamida;N-[2-(1,3-benzodioxol-5-il)etil]-2-meti1-5-[(4-me-tilfenil)sulfonil] benzenossulfonamida;
2-metil-5-[(4-metilfenil)sulfonil]-N-{2- [3-(tri-fluorometil)fenil] etil} benzenossulfonamida;
N-2-(3-clorofenil)etil]-2-metil-5-[(4-metilfenil)sulfonil] benzenossulfonamida;
N-2-(2,4-diclorofenil)etil]-2-metil-5-[(4-metilfe-nil) sulfonil] benzenossulfonamida;
N-2-(2,6-diclorofenil)etil]-2-metil-5-[(4-metilfe-nil) sulfonil] benzenossulfonamida;
N-2-(2,5-dimetoxifenil)etil]-2-metil-5-[(4-metil-fenil) sulfonil] benzenossulfonamida;
N-2-(3,4-diclorofenil)etil]-2-metil-5-[(4-metilfe-nil) sulfonil] benzenossulfonamida;
N-2-(3, 5-dimetoxifenil)etil]-2-metil-5-[(4-metil-fenil) sulfonil] benzenossulfonamida;
N-[2-(4-etoxifenil)etil]-2-metil-5-[(4-metilfenil)sulfonil] benzenossulfonamida;
N-[2-(3-fluorofenil)etil]-2-metil-5-[(4-metilfenil)sulfonil] benzenossulfonamida;
N-[2-(2-fluorofenil)etil]-2-metil-5-[(4-metilfenil)sulfonil] benzenossulfonamida;
N-[2-(2-bromo-4,5-dimetoxifenil)etil]-2-metil-5-[(4-metilfenil)sulfonil] benzenossulfonamida;
N-[2-(5-bromo-2-metoxifenil)etil]-2-metil-5-[(4-metilfenil)sulfonil] benzenossulfonamida;
2-etil-N-(2-feniletil)-5-(fenilsulfonil)benzenos-sulf onamida;2-etil-N-[2-(2-metoxifenil)etil]-5-(fenilsulfonil)benzenossulfonamida;
2-etil-N-[2-(3-metoxifenil)etil]-5-(fenilsulfonil)benzenossulfonamida;
N-[2-(3,4-dimetoxifenil)etil]-2-etil-5-(fenilsul-fonil)benzenossulfonamida;
N-{2-[4-(aminossulfonil)fenil]etil}-2-etil-5-(fe-nilsulfonil)benzenossulfonamida;
2-etil-N-[2-(3-fluorofenil)etil]-5-(fenilsulfonil)benzenossulfonamida;
2-etil-N-[2-(2-fluorofenil)etil]-5-(fenilsulfonil)benzenossulfonamida;
N-[2-(3-etóxi-4-metoxifenil)etil]-2-etil-5-(fenil-sulfonil)benzenossulfonamida;
N-[2-(4-etóxi-3-metoxifenil)etil]-2-etil-5-(fenil-sulfonil)benzenossulfonamida;
2-metóxi-N-(2-feniletil)-5-(fenilsulfonil)benze-nossulf onamida ;
2-metóxi-N-[2-(2-metoxifenil)etil]-5-(fenilsulfo-nil)benzenossulfonamida;
2-metóxi-N-[2-(3-metoxifenil)etil]-5-(fenilsulfo-nil)benzenossulfonamida;
N-[2-(3,4-dimetoxifenil)etil]-2-metóxi-5-(fenil-sulfonil)benzenossulfonamida;
N-{2-[4-(aminossulfonil)fenil]etil}-2-metóxi-5-(fenilsulfonil)benzenossulfonamida;
N-[2-(3-fluorofenil)etil]-2-metóxi-5-(fenilsulfo-nil)benzenossulfonamida;N-[2-(2-fluorofenil)etil]-2-metóxi-5-(fenilsulfonil)benzenossulfonamida;
N-[2-(3-etóxi-4-metoxifenil)etil]-2-metóxi-5-(fenilsulfonil)benzenossulfonamida;
N-[2-(4-etóxi-3-metoxifenil)etil]-2-metóxi-5-(fenilsulfonil)benzenossulfonamida;
2-metil-N-(3-fenilpropil)-5-(fenilsulfonil)benzenossulfonamida;
2-etil-N-(3-fenilpropil)-5-(fenilsulfonil)benze-nossulf onamida;
N-2,3-diidro-lH-inden-2-il-2-metil-5-(fenilsulfonil)benzenossulfonamida;
2-metil-N-[(1S,2R)-2-fenilciclopropil]-5-(fenil-sulfonil)benzenossulfonamida;
2-metil-N-[(2R)-2-fenilpropil]-5-(fenilsulfonil)benzenossulfonamida;
N-2,3-diidro-lH-inden-2-il-5-[(4-fluorofenil)sulfonil]-2-metilbenzenossulfonamida;
5-[(4-fluorofenil)sulfonil]-2-metil-N-[(1S,2R)-2fenilciclorpopil] benzenossulfonamida;
5-[(4-fluorofenil)sulfonil]-2-metil-N-[(2R)-2-fenilpropil] benzenossulfonamida;
N-2,3-diidro-lH-inden-2-il-2-metil-5-[(4-metilfenil)sulfonil] benzenossulfonamida;
2-metil-5-[(4-metilfenil)sulfonil]-N-[(1S,2R)-2-fenilciclopropil] benzenossulfonamida;
2-metil-5-[(4-metilfenil)sulfonil]-N-[(2R)-2-fe-nilpropil] benzenossulfonamida;5-[(4-clorofenil)sulfonil]-N-2,3-diidro-lH-inden-2-il-2-metilbenzenossulfonamida;
5-[(4-clorofenil)sulfonil]-2-metil-N-[(1S,2R)-2-fenilcielopropil] benzenossulfonamida;
5- [ (4-clorofenil)sulfonil-2-metil-N-[(2R)-2-fenilpropil] benzenossulfonamida;
5-[(4-clorofenil)sulfonil-2-metil-N-[(2S)-2-fenilpropil] benzenossulfonamida;
2-metil-N-[(2S)-2-fenilpropil]-5-(fenilsulfonil)benzenossulfonamida;
2-metil-5-[(4-metilfenil)sulfonil]-N-[(2S)-2-fe-nilpropil] benzenossulfonamida;
5-[(4-clorofenil)sulfonil]-2-metil-N-[(2S)-2-fe-nilpropil] benzenossulfonamida;
N-2,3-diidro-lH-inden-2-il-2-etil-5-(fenilsulfo-nil)benzenossulfonamida;
2-etil-N-[(1S,2R)-2-fenilciclopropil]-5-(fenilsulfonil)benzenossulfonamida;
2-etil-N-[(2R)-2-fenilpropil]-5-(fenilsulfonil)benzenossulfonamida;
N-2,3-diidro-lH-inden-2-il-2-metóxi-5-(fenilsulfonil)benzenossulfonamida;
2-metóxi-N-[(1S,2R)-2-fenilcicloropropil]-5-(fe-nilsulfonil)benzenossulfonamida;
2-metóxi-N-[(2R)-2-fenilpropil]-5-(fenilsulfonil)benzenossulfonamida;
2-isopropil-N-(2-feniletil)-5-(fenilsulfonil)ben-zenos sulf onamida ;2-metil-N-(2-feniletil)-3-(fenilsulfonil)benzenos-sulf onamida;
2-cloro-N-(2-feniletil)-5-(fenilsulfonil)benzenos-sulf onamida;
2-(2-hidróxi-2-metilpropil)-N-(2-feniletil)-5-(fe-nil sulfonil ) benzenossulfonamida;
N-{[2-meti1-5-(fenilsulfonil)fenil]sulfonil}-L-fe-nilalaninamida;
N-{[2-metil-5-(fenilsulfonil)fenil]sulfonil}-D-fe-nilalaninato de metila;
N-(2,3-diidro-lH-inden-l-il)-2-metil-5-(fenilsul-fonil)benzenossulfonamida;
N-[2-(2-fluorofenil)etil]-3-[(4-metilfenil)sulfo-nil] -5,6,7,8-tetraidronaftaleno-l-sulfonamida;
5-[(4-fluorofenil)sulfonil]-2-isopropil-N-[(2R)-2-fenilpropil] benzenossulfonamida;
5-[(4-fluorofenil)sulfonil]-2-isopropil-N-[(2S)-2-fenilpropil] benzenossulfonamida;
N-(2-feniletil)-5-(fenilsulfonil)-2-propilbenze-nossulfonamida;
5-(fenilsulfonil)-2-propilbenzenossulfonamida;
5-[(4-fluorofenil)sulfonil]-N- (2-feniletil)-2-pro-pilbenzenossulf onamida ;
5-[(4-fluorofenil)sulfonil]-2-propilbenzenossulfo-namida;
N-(2-feniletil)-5-(fenilsulfonil)-2-(trifluorome-til)benzenossulfonamida;2,4-diisopropil-N-(2-feniletil)-5-(fenilsulfonil)benzenossulfonamida;
N-(2,3-diidro-lH-inden-2-il)-2,4-diisopropil-5-(fenilsulfonil)benzenossulfonamida ;
5-[(4-fluorofenil)sulfonil]-2,4-diisopropil-N-(2-feniletil)benzenossulfonamida;
N-(2,3-diidro-lH-inden-2-il)-5-[(4-fluorofenil)sulfonil]-2,4-diisopropilbenzenossulfonamida;
N-(2-hidróxi-2-feniletil)-2-metil-5-(fenilsulfonil)benzenossulfonamida;
5-[(4-fluorofenil)sulfonil]-N-(2-hidróxi-2-feniletil)-2-metilbenzenossulfonamida;
2-etil-5-[(4-fluorofenil)sulfonil]-N-(2-hidróxi-2feniletil)benzenossulfonamida;
N-(2-hidróxi-2-feniletil)-2,4-dimetil-5-(fenilsulfonil)benzenossulfonamida;
trans-N-(2-hidróxi-l-metil-2-feniletil)-2-metil-5(fenilsulfonil)benzenossulfonamida;
5-[(4-fluorofenil)sulfonil]-N-[trans-2-hidróxi-l-metil-2-feniletil]-2-metilbenzenossulfonamida;
2-etil-5-[(4-fluorofenil)sulfonil]-N-[(trans)-2-hidróxi-l-metil-2-feniletil] benzenossulfonamida;
N-[(trans)-2-hidróxi-l-metil-2-feniletil]-2,4-dimetil-5-(fenilsulfonil)benzenossulfonamida;
N-[(1S*,2S*)-2-hidroxicicloexil]-2-meti1-5-(fenilsulfonil)benzenossulfonamida;
5-[(4-fluorofenil)sulfonil]-N-(2-hidroxietil)-2-isopropilbenzenossulfonamida;5-[(4-fluorofenil)sulfonil]-2-metil-N-(2-piridin-2-iletil)benzenossulfonamida;
5-[(4-fluorofenil)sulfonil]-2-metil-N-(3-morfolin-4-ilpropil)benzenossulfonamida;
5-[(4-fluorofenil)sulfonil]-2-metil-N-(2-piridin-4-iletil)benzenossulfonamida;
2-metil-5-(fenilsulfonil)-N-(2-piridin-2-iletil)benzenossulfonamida;
2-metil-5-(fenilsulfonil)-N-(2-piridin-4-iletil)benzenossulfonamida;
2-etil-5-(fenilsulfonil)-N-(2-piridin-2-iletil)benzenossulfonamida;
2-metóxi-5-(fenilsulfonil)-N-(2-piridin-2-iletil)benzenossulfonamida;
2-metóxi-5-(fenilsulfonil)-N-(2-piridin-4-iletil)benzenossulfonamida;
5-[(4-clorofenil)sulfonil]-2-metil-N-(2-piridin-2-iletil)benzenossulfonamida;
5-[(4-clorofenil)sulfonil]-2-isopropil-N-(2-piri-din-2-iletil)benzenossulfonamida;
2,4-dimetil-5-(fenilsulfonil)-N-(2-piridin-2-ile-til)benzenossulfonamida;
5-[(4-fluorofenil)sulfonil]-2,4-dimetil-N-(2-piri-din-2-iletil)benzenossulfonamida;
2-cloro-5-(fenilsulfonil)-N-(2-piridin-2-iletil)benzenossulfonamida;
2,3-dimetil-5-(fenilsulfonil)-N-(2-piridin-2-ile-til)benzenossulfonamida;2-metil-5-{[4-(metilamino)fenil]sulfonil}-N-(2-pi-ridin-2-iletil)benzenossulfonamida;
2-isopropil-5-{[4-(metilamino)fenil] sulfonil}-N(2-piridin-2-iletil)benzenossulfonamida;
5-{[4-(1-cicloexil-l-hidroxietil)fenil] sulfonil}2-metil-N-(2-piridin-2-iletil)benzenossulfonamida;
5-{[4-(1-hidróxi-l-feniletil)fenil] sulfonil}-2metil-N-(2-piridin-2-iletil)benzenossulfonamida;
5-{[4-(l-hidróxi-l-metil-2-feniletil)fenil]sulfo-nil }-2-metil-N-(2-piridin-2-iletil)benzenossulfonamida;
5-[(3-cianofenil)sulfonil]-2-metil-N-(2-piridin-2-iletil)benzenossulfonamida;
2-metil-5-(1-naftilsulfonil)-N- (2-piridin-2-iletil)benzenossulfonamida;
5-[(3-hidroxifenil)sulfonil]-2-metil-N-(2-piridin-2-iletil)benzenossulfonamida;
5-[(3,5-difluorofenil)sulfonil]-2-metil-N-(2-piri-din-2-iletil)benzenossulfonamida;
5-[(4-etilfenil)sulfonil]-2-metil-N-(2-piridin-2-iletil)benzenossulfonamida;
5-[(3-acetilfenil)sulfonil]-2-metil-N-(2-piridin-2-iletil)benzenossulfonamida;
5-[(2-etoxifenil)sulfonil]-2-metil-N-(2-piridin-2-iletil)benzenossulfonamida;
5-[(2,5-dimetoxifenil)sulfonil]-2-metil-N-(2-piri-din-2-iletil)benzenossulfonamida;
5-[(2, 3-dimetoxifenil)sulfonil]-2-metil-N-(2-piri-din-2-iletil)benzenossulfonamida;5-[(2, 4-dimetoxifenil)sulfonil]-2-metil-N-(2-piridin-2-iletil)benzenossulfonamida;
2-metil-N- (2-piridin-2-ilet.il) -5- (piridin-3-ilsulfonil)benzenossulfonamida;
5-(lH-indol-5-ilsulfonil)-2-metil-N-(2-piridin-2-iletil)benzenossulfonamida;
5-[(4-cianofenil)sulfonil]-2-metil-N-(2-piridin-2iletil)benzenossulfonamida;
5-{[3-(etilsulfonil)fenil] sulfonil}-2-metil-N-(2piridin-2-iletil)benzenossulfonamida;
2-metil-5-[(2-metilfenil)sulfonil]-N-(2-piridin-2iletil)benzenossulfonamida;
5-[(2-etilfenil)sulfonil]-2-metil-N-(2-piridin-2-iletil)benzenossulfonamida;
5-(bifenil-2-ilsulfonil)-2-metil-N-(2-piridin-2-iletil)benzenossulfonamida;
5-(bifenil-4-ilsulfonil)-2-metil-N-(2-piridin-2-iletil)benzenossulfonamida;
5-(bifenil-3-ilsulfonil)-2-metil-N-(2-piridin-2-iletil)benzenossulfonamida;
5-[(4-tert-butilfenil)sulfonil]-2-isopropil-N-(2-piridin-2-iletil)benzenossulfonamida;
5-[(4-tert-butilfenil)sulfonil]-2-metil-N-(2-piri-din-2-iletil)benzenossulfonamida;
5-[(3,5-dimetilfenil)sulfonil]-2-isopropil-N-(2-piridin-2-iletil)benzenossulfonamida;
5-[(3-clorofenil)sulfonil]-2-isopropil-N-(2-piri-din-2-iletil)benzenossulfonamida;2-isopropil-5-[(3-metoxifenil)sulfonil]-N-(2-piridin-2-iletil)benzenossulfonamida;
2-isopropil-5-[(2-metoxifenil)sulfonil]-N-(2-piridin-2-iletil)benzenossulfonamida;
5-[(3,5-difluorofenil)sulfonil]-2-isopropil-N-(2-piridin-2-iletil)benzenossulfonamida;
2-cicloexil-5-(fenilsulfonil)-N-(2-piridin-2-ile-til)benzenossulfonamida;
2-cicloexil-5-[(4-fluorofenil)sulfonil]-N-(2-piridin-2-iletil)benzenossulfonamida;
2-tert-butil-5-(fenilsulfonil)-N-(2-piridin-2-iletil)benzenossulfonamida;
2,6-dimetil-3-(fenilsulfonil)-N-(2-piridin-2-ile-til)benzenossulfonamida;
5-{[5-(dimetilamino)-1-naftil]sulfonil}-2-isopro-pil-N- (2-piridin-2-iletil)benzenossulfonamida;
5-[(3-cloro-5-cianofenil)sulfonil]-2-metil-N-(2-piridin-2-iletil)benzenossulfonamida;
2-metil-3- (f enilsulf onil) -N- (2-piridin-2-ilet.il)benzenossulfonamida;
5-[(3,5-diclorofenil)sulfonil]-2-isopropil-N-(2-piridin-2-iletil)benzenossulfonamida;
2-isopropil-N-(2-piridin-2-iletil)-5-{[3-(trifluo-rometóxi)fenil] sulfonil} benzenossulfonamida;
5-{[4-(dimetilamino)fenil]sulfonil}-2-isopropil-N-(2-piridin-2-iletil)benzenossulfonamida;
2-isopropil-N-(2-piridin-2-iletil)-5-{[3-(trifluo-rometil)fenil] sulfonil} benzenossulfonamida;5-[(5-cloro-2-metoxifenil)sulfonil]-2-isopropil-N-(2-piridin-2-iletil)benzenossulfonamida;
2-isopropil-N-(2-piridin-2-iletil)-5-(quinolin-8-ilsulfonil)benzenossulfonamida;
5-[(2,5-dicloro-3-tienil)sulfonil]-2-isopropil-N-(2-piridin-2-iletil)benzenossulfonamida;
5-[(5-cloro-l,3-dimetil-lH-pirazol-4-il)sulfonil]-2-isopropil-N-(2-piridin-2-iletil)benzenossulfonamida;
2-isopropil-5-[(l-metil-lH-imidazol-4-il)sulfonil]-N-(2-piridin-2-iletil)benzenossulfonamida;
5-[(3-cloro-2-metilfenil)sulfonil]-2-isopropil-N-(2-piridin-2-iletil)benzenossulfonamida;
5-[(4,4-dimetil-2-oxo-l,4-diidro-2H-3, 1-benzoxazin-6-il)sulfonil]-2-isopropil-N-(2-piridin-2-iletil)benzenos-sulfonamida;
5-[(4-fluorofenil)sulfonil]-2-isopropil-N-(2-piri-din-4-iletil)benzenossulfonamida;
5-[(4-fluorofenil)sulfonil]-2-isopropil-N-(2-piri-din-3-iletil)benzenossulfonamida;
5-[(3-cianofenil)sulfonil]-2-isopropil-N-(2-piri-din-2-iletil)benzenossulfonamida;
5-(lH-indol-5-ilsulfonil)-2-isopropil-N-(2-piridin-2-iletil)benzenossufonamida;
5-(fenilsulfonil)-2-propil-N-(2-piridin-2-iletil)benzenossulfonamida;
5-[(4-fluorofenil)sulfonil]-2-propil-N-(2-piridin-2-iletil)benzenossulfonamida;5-(fenilsulfonil)-N-(2-piridin-2-iletil)-2-(tri-fluorometil)benzenossulfonamida;
2-isopropil-5-(fenilsulfinil)-N-(2-piridin-2-ile-til)benzenossulfonamida;
5-[(3-bromo-2-metilfenil)sulfonil]-2-isopropil-N-(2-piridin-2-iletil)benzenossulfonamida;
5-[(2-cloro-2-metilfenil)sulfonil]-2-isopropil-N-(2-piridin-2-iletil)benzenossulfonamida;
2-isopropil-5-[(3-metilfenil)sulfonil]-N-(2-piri-din-2-iletil)benzenossulfonamida;
2-isopropil-5-[(R)-fenilsulfinil]-N-(2-piridin-2-iletil)benzenossulfonamida;
2-isopropil-5-[ (S)-fenilsulfinil]-N-(2-piridin-2-iletil)benzenossulfonamida;
2-bromo-5-(fenilsulfonil)-N-(2-piridin-2-iletil)benzenossulfonamida;
5-[(3-ciano-2-metilfenil)sulfonil]-2-isopropil-N-(2-piridin-2-iletil)benzenossulfonamida;
5-[(3-acetil-2-metilfenil)sulfonil]-2-isopropil-N(2-piridin-2-iletil)benzenossulfonamida;
5-[(3-cloro-4-fluorofenil)sulfonil]-2-isopropil-N(2-piridin-2-ilet.il) benzenossulf onamida ;
5-[(4-fluoro-2-metilfenil)sulfonil]-2-isopropil-N(2-piridin-2-iletil)benzenossulfonamida;
2-isopropil-5- [ (l-metil-lH-indol-5-il)sulfonil]-N(2-piridin-2-iletil)benzenossulfonamida;
2-isopropil-5-{ [2-meti1-4-(metilamino)fenil]sulfonil}-N-(2-piridin-2-iletil)benzenossulfonamida;5-{[3-cloro-4-(metilamino)fenil]sulfonil}-2-iso-propil-N- (2-piridin-2-ilet.il) benzenossulfonamida;
2,4-diisopropil-5-(fenilsulfonil)-N-(2-piridin-2iletil)benzenossulfonamida;
2,4-diisopropil-5-(fenilsulfonil)-N-(2-piridin-3iletil)benzenossulfonamida;
2, 4-diisopropil-5-(fenilsulfonil)-N-(2-piridin-4iletil)benzenossulfonamida;
5-[(4-fluorofenil)sulfonil]-2,4-diisopropil-N-(2piridin-2-iletil)benzenossulfonamida;
5-[(4-fluorofenil)sulfonil]-2,4-diisopropil-N-(2piridin-3-iletil)benzenossulfonamida;
5-[(4-fluorofenil)sulfonil]-2,4-diisopropil-N-(2piridin-4-iletil)benzenossulfonamida;
2-cloro-5-(fenilsulfonil)-N-(2-piridin-3-iletil)benzenossulfonamida;
2-cloro-5-(fenilsulfonil)-N-(2-piridin-4-iletil)benzenossulfonamida;
5-[(4-fluorofenil)sulfonil]-2-isopropil-N-[2-(1-oxidopiridin-3-il)etil] benzenossulfonamida;
5-[(4-fluorofenil)sulfonil]-N-[2-(lH-imidazol-4-il) etil]-2-metilbenzenossulfonamida;
5-[(4-fluorofenil)sulfonil]-N-[3-(lH-imidazol-1-il)propil]-2-metilbenzenossulfonamida;
N-[2-(lH-imidazol-4-il)etil]-2-metil-5-(fenilsulfonil)benzenossulfonamida;
N-[3-(lH-imidazol-l-il)propil]-2-metil-5-(fenil-sul fonil ) benzenossulfonamida;2-etil-N-[2-(lH-imidazol-4-il)etil]-5-(fenilsulfo-nil)benzenossulfonamida;
2-etil-N-[3-(lH-imidazol-l-il)propil]-5-(fenilsul-fonil)benzenossulfonamida;
N-[2-(lH-imidazol-4-il)etil]-2-metóxi-5-(fenilsul-fonil)benzenossulfonamida;
N-[3-(lH-imidazol-l-il)propil]-2-metóxi-5-(fenil-sulfonil)benzenossulfonamida;
5-[(4-clorofenil)sulfonil]-N-[3-(lH-imidazol-l-il)propil]-2-metilbenzenossulfonamida;
5-[(4-azidofenil)sulfonil]-N-[3-(lH-imidazol-l-il)propil]-2-metilbenzenossulfonamida;
N-[2-(lH-indol-3-il)etil]-2-metil-5-(fenilsulfo-nil)benzenossulfonamida;
N-[3-(lH-imidazol-l-il)propil]-2-isopropil-5-(fe-nilsulfonil)benzenossulfonamida;
2-etil-5-[ (4-fluorofenil)sulfonil]-N-[2-(lH-imida-zol-l-il)etil] benzenossulfonamida;
2-etil-5-[(4-fluorofenil)sulfonil]-N-[3-(lH-imida-zol-l-il)propil] benzenossulfonamida;
5-({4-[etil(metil)amino]fenil}sulfonil)-N-[3-(1H-imidazol-l-il)propil]-2-metilbenzenossulfonammida;
N-[3-(lH-imidazol-l-il)propil]-2-metil-5-[(4-pir-rolidin-l-ilfenil)sulfonil] benzenossulfonamida;
N-[3-(IH-imidazol-l-il)propil]-4-metil-3-(fenil-sulf inil)benzenossulfonamida;
5-[(4-fluorofenil)sulfonil]-N-[2-(lH-imidazol-1-il)etil]-2-metilbenzenossulfonamida;N-[3-(lH-imidazol-l-il)propil]-2-metil-5-{[4-(me-tilamino)fenil] sulfonil} benzenossulfonamida;
5-{[4-(etilamino)fenil]sulfonil}-N-[3-(lH-imidazol-1-il)propil]-2-metilbenzenossulfonamida;
N-[3-(lH-imidazol-l-il)propil]-2-metil-5-[(4-pipe-ridin-l-ilfenil)sulfonil] benzenossulfonamida;
N-[3-(lH-imidazol-l-il)propil]-2-metil-5-[(4-mor-folin-4-ilfenil)sulfonil] benzenossulfonamida;
N-[2-(lH-imidazol-l-il)etil]-2-metil-5-(fenilsul-fonil)benzenossulfonamida;
N-[3-(lH-imidazol-1-il)propil]-5-[(4-metoxifenil)sulfonil]-2-metilbenzenossulfonamida;
N-[3-(lH-imidazol-l-il)propil]-5-[(2-metoxifenil)sulfonil]-2-metilbenzenossulfonamida;
N-[3-(lH-imidazol-l-il)propil]-4-metil-3-(fenil-sulfonil)benzenossulfonamida;
5-[(4-fluorofenil)sulfonil]-N-[2-(lH-imidazol-1-il)etil]-2-isopropilbenzenossulfonamida;
5-[(4-fluorofenil)sulfonil]-N-[3-(lH-imidazol-1-il)propil]-2-isopropilbenzenossulfonamida;
N-[3-(lH-imidazol-1-il)propil]-5-[(3-metoxifenil)sulfonil]-2-metilbenzenossulfonamida;
N-[2-(lH-imidazol-l-il)etil]-2,4-dimetil-5-(fenil-sulfonil)benzenossulfonamida;
N-[3-(lH-imidazol-l-il)propil]-2,4-dimetil-5-(fe-nil sulfonil ) benzenossulfonamida;
5-[(4fluorofenil)sulfonil]-N-[2-(lH-imidazol-l-il)etil]-2,4-dimetilbenzenossulfonamida;5- [ (4fluorofenil)sulfonil]-N-[3-(lH-imidazol-l-il)propil]-2,4-dimetilbenzenossulfonamida;
2-cloro-N-[3-(lH-imidazol-l-il)propil]-5-(fenil-sulfonil)benzenossulfonamida;
N-[3-(lH-imidazol-l-il)propil]-5-[(4-isopropilfe-nil)sulfonil]-2-metilbenzenossulfonamida;
N-[3-(lH-imidazol-l-il)propil]-2-meti1-5-(2-naf-tilsulfonil)benzenossulfonamida;
5-[(3,4-diclorofenil)sulfonil]-N-[3-(lH-imidazol-1-il)propil]-2-metilbenzenossulfonamida;
5- [ ( 3-clorofenil)sulfonil]-N-[3-(lH-imidazol-1-il)propil]-2-metilbenzenossulfonamida;
5-[(3,5-dimetilfenil)sulfonil]-N-[3-(lH-imidazol-1-il)propil]-2-metilbenzenossulfonamida;
5-[(3,5-diclorofenil)sulfonil]-N-[3-(lH-imidazol-1-il)propil]-2-metilbenzenossulfonamida;
5-[(2,5-diclorofenil)sulfonil]-N-[3-(lH-imidazol-1-il)propil]-2-metilbenzenossulfonamida;
N-[3-(lH-imidazol-l-il)propil]-2-metil-5-(fenil-sulfinil)benzenossulfonamida;
N-[2-(lH-imidazol-l-il)etil]-2,3-dimetil-5-(fenil-sulfonil)benzenossulfonamida;
N-[3-(lH-imidazol-l-il)propil]-2,3-dimetil-5-(fe-nilsulfonil)benzenossulfonamida;
5-{[4-(cicloexilamino)fenil]sulfonil}-N-3-(lH-imi-dazol-l-il)propil]-2-metilbenzenossulfonamida;
5-({4-[(2-cianoetil)amino]fenil}sulfonil)-N-[3-(1H-imidazol-l-il)propil]-2-metilbenzenossulfonamida;5-[(4-{[(1S,2S)-1-(hidroximetil)-2-metilbutil]amino}fenil)sulfonil]-N- [3-(lH-imidazol-l-il)propil]-2-metil-benzenossulfonamida;
N-[3-(lH-imidazol-l-il)propil]-2-metil-5-({4-[(1-feniletil)amino] fenil} sulfonil)benzenossulfonamida;
5-[(2,3-diclorofenil)sulfonil]-N-[3-(lH-imidazol-1-il)propil]-2-metilbenzenossulfonamida;
N-[3-(lH-imidazol-l-il)propil]-2-metil-5-(2-tie-nilsulfonil)benzenossulfonamida;
N-[3-(lH-imidazol-l-il)propil]-2-metil-5-[(2-me-til-3-furil)sulfonil] benzenossulfonamida;
N-[3-(lH-imidazol-l-il)propil]-2-metil-5-{[4-(te-traidro-2H-piran-4-ilamino)fenil]sulfonil}benzenossulfonamida;
N-[3-(lH-imidazol-l-il)propil]-5-({4-[(3-isopropo-xipropil)amino]fenil}sulfonil)-2-metilbenzenossulfonamida;
5-({4-[(ciclopropilmetil)amino] fenil} sulfonil)N-[3-(lH-imidazol-l-il)propil]-2-metilbenzenossulfonamida;
5-({4-[(IR,2R,4S)-biciclo[2.2.1]hept-2-ilamino]fe-nil } sulfonil ) -N-[3-(lH-imidazol-l-il)propil]-2-metilbenze-nossulf onamida ;
5-{[4-(benzilamino)fenil]sulfonil}-N-[3-(lH-imi-dazol-l-il)propil]-2-metilbenzenossulfonamida;
5-[(4-{[(1S)-1-cicloexiletil]amino}fenil)sulfonil]-N-[3-(lH-imidazol-l-il)propil]-2-metilbenzenossulfonamida;
5-[(4-{[(IR)-1-cicloexiletil]amino}fenil)sulfonil]-N-[3-(lH-imidazol-l-il)propil]-2-metilbenzenossulfonamida;5-({4-[(2-hidroxibutil)amino]fenil}sulfonil)-N-[3-(lH-imidazol-l-il)propil]-2-metilbenzenossulfonamida;
N-[3-(lH-imidazol-l-il)propil]-2-metil-5-[(4-{[4-(trif luorometil) benzil] amino } fenil) sulf onil ] benzenos sulf ona-mida ;
5-[(2-clorofenil)sulfonil]-N-[3-(lH-imidazol-l-il)propil]-2-metilbenzenossulfonamida;
N-(tert-butil)-2-metil-5-(fenilsulfonil)benzenos-sulf onamida;
5-[(4-tert-butilfenil)sulfonil]-N-[3-(lH-imidazol-1-il)propil]-2-isopropilbenzenossulfonamida;
5- [(4-tert-butilfenil)sulfonil]-N-[3-(lH-imidazol-
1- il)propil]-2-metilbenzenossulfonamida;
5- [ (4-fluorofenil)sulfonil]-N-[2-(lH-imidazol-4-il) etil]-2-isorpopilbenzenossulfonamida;
5- ({ 4-[(2-cianoetil)amino]fenil}sulfonil)-N-[2-(1H-imidazol-l-il) etil] -2-isopropilbenzenossulfonamida;
N-[2-(lH-imidazol-l-il)etil]-2-isopropil-5-{[4-(metilamino)fenil]sulfonil}benzenossulfonamida;
5-({ 4-[(2-hidroxibutil)amino]fenil}sulfonil)-N-[2-(lH-imidazol-l-il)etil]-2-isopropilbenzenossulfonamida;
5-[(4-{[2S)-1-(hidroximetil)-2-metilbutil]amino}fenil)sulfonil]-N-[2-(lHOimidazol-1-il)etil]-2-isopropilben-zenossulf onamida ;
N- [3-(lH-imidazol-l-il)propil]-2-metil-3-(fenil-sulfonil)benzenossulfonamida;
N-[3-(lH-imidazol-l-il)propil]-5-(fenilsulfonil) -
2- propilbenzenossulfonamida;5-[(4-fluorofenil)sulfonil]-N-[3-(lH-imidazol-1-il)propil]-2-propilbenzenossulfonamida;
5-[(4-fluorofenil)sulfonil]-2-isopropil-N-[2-(2-metil-lH-imidazol-l-il)etil]benzenossulfonamida;
N-[2-(2-etil-lH-imidazol-l-il)etil]-5-[(4-fluoro-fenil) sulfonil]-2-isopropilbenzenossulfonamida;
5-[(4-fluorofenil)sulfonil]-2-isopropil-N-[2-(2-isopropil-lH-imidazol-l-il)etil]benzenossulfonamida;
N-[3-(lH-imidazol-l-il)propil]-2,4-diisopropil-5-(fenilsulfonil)benzenossulfonamida;
5-[(4-fluorofenil)sulfonil]-2-metil-N-[2-(1-metil-pirrolidin-2-il)etil]benzenossulfonamida;
5-[(4-fluorofenil)sulfonil]-2-metil-N-(2-piperidin-1-iletil)benzenossulfonamida;
5-[(4-fluorofenil)sulfonil]-2-metil-N-(2-morfolin-4-iletil)benzenossulfonamida;
5-[(4-fluorofenil)sulfonil]-2-metil-N-[3-(2-oxopir-rolidin-l-il)propil]benzenossulfonamida;
N-[3-(dimetilamino)propil]-5-[(4-fluorofenil)sul-fonil] -2-metilbenzenossulfonamida;
5-[(4-fluorofenil)sulfonil]-N-(2-metoxietil)-2-me-ti lbenzenos sulf onamida ;
5-[(4-fluorofenil)sulfonil]-2-metil-N-(3-pirroli-din-l-ilpropil)benzenossulfonamida;
5-[(4-fluorofenil)sulfonil]-2-metil-N-[3-(4-metil-piperazin-l-il)propil]benzenossulfonamida;
2-metil-N-(3-morfolin-4-ilpropil)-5-(fenilsulfonil)benzenossulfonamida;2-metil-N-[2-(l-metilpirrolidin-2-il)etil]-5-(fe-nilsulfonil)benzenossulfonamida;
2-metil-5-(fenilsulfonil)-N-(2-piperidin-l-iletil)benzenossulfonamida;
2-metil-N-(2-morfolin-4-iletil)-5-(fenilsulfonil)benzenossulfonamida;
2-metil-N-[3-(2-oxopirrolidin-l-il)propil]-5-(f e-nilsulfonil)benzenossulfonamida;
2-metil-5-(fenilsulfonil)-N-(3-pirrolidin-l-ilpro-pil)benzenossulfonamida;
2-metil-N-[3-(4-metilpiperazin-l-il)propil]-5-(fe-ni1sulfonil)benzenossulfonamida;
2-etil-N-(2-morfolin-4-iletil)-5-(fenilsulfonil)benzenossulfonamida;
2-etil-5-(fenilsulfonil)-N-(3-pirrolidin-l-ilpro-pil)benzenossulfonamida;
2-metóxi-N- (2-morfolin-4-iletil)-5-(fenilsulfonil)benzenossulfonamida;
2-metóxi-5-(fenilsulfonil)-N-(3-pirrolidin-l-il-propil)benzenossulfonamida;
5-[(4-clorofenil)sulfonil]-2-metil-N-(2-morfolin-4-iletil)benzenossulfonamida;
2-metil-5-(fenilsulfonil)-N-tetraidro-2H-piran-4-ilbenzenossulfonamida;
2-metil-5-(fenilsulfonil)-N- (2-tetraidro-2H-piran-4-iletil)benzenossulfonamida;
2-etil-5-(fenilsulfonil)-N-tetraidro-2H-piran-4-ilbenzenossulfonamida;2-etil-5-(fenilsulfonil)-N-(2-tetraidro-2H-piran-4-iletil)benzenossulfonamida;
5-[(4-fluorofenil)sulfonil]-2-metil-N-tetraidro-2H-piran-4-ilbenzenossulfonamida;
5-[(4-fluorofenil)sulfonil]-2-metil-N-(2-tetrai-dro-2H-piran-4-iletil)benzenossulfonamida;
5-[(4-fluorofenil)sulfonil]-2-isopropil-N-tetrai-dro-2H-piran-4-ilbenzenossulfonamida;
5-[(4-fluorofenil)sulfonil]-2-isopropil-N-(2-te-traidro-2H-piran-4-iletil)benzenossulfonamida;
2,4-dimetil-5-(fenilsulfonil)-N-tetraidro-2H-pi-ran-4-ilbenzenossulfonamida;
2,4-dimetil-5-(fenilsulfonil)-N-(2-tetraidro-2H-piran-4-iletil)benzenossulfonamida;
5-[(4-fluorofenil)sulfonil]-2,4-dimetil-N-(tetrai-dro-2H-piran-4-il)benzenossulfonamida;
5-[(4-fluorofenil)sulfonil]-2,4-dimetil-N-[2-(te-traidro-2H-piran-4-il)etil]benzenossulfonamida;
2-cloro-N-(2-morfolin-4-iletil)-5-(fenilsulfonil)benzenossulfonamida;
2, 3-dimetil-5-(fenilsulfonil)-N-(tetraidro-2H-pi-ran-4-il)benzenossulfonamida;
2,3-dimetil-5- (fenilsulfonil)-N-[2-(tetraidro-2H-piran-4-il)etil]benzenossulfonamida;
2-isopropil-5-{[4-(metilamino)fenil]sulfonil}-N-(tetraidro-2H-piran-4-il)benzenossulfonamida;
2-isopropil-5-{[4-(metilamino)fenil]sulfonil}-N-[2-(tetraidro-2H-piran-4-il)etil]benzenossulfonamida;2-cloro-5-(fenilsulfonil)-N-(tetraidro-2H-piran-4il)benzenossulfonamida;
5-[(4-bromofenil)sulfonil]-2-metil-N-(tetraidro-2H-piran-2-il)benzenossulfonamida;
5-[(4-cianofenil)sulfonil]-2-metil-N-(tetraidro-2H-piran-2-il)benzenossulfonamida;
N-[3-(lH-imidazol-l-il)propil]-2-meti1-5-(piridin2-ilsulfonil)benzenossulfonamida;
5-[(2, 4-diclorofenil)sulfonil]-N-[3-(lH-imidazol-
1- il)propil]-2-metilbenzenossulfonamida;
5-[(4-acetilfenil)sulfonil-2-metil-N-(tetraidro-2H-piran-4-il)benzenossulfonamida;
5-[(4-bromofenil)sulfonil]-2-metil-N-(2-piridin-2iletil)benzenossulfonamida;
2-metil-5-(fenilsulfonil)-N-(tetraidro-2H-piran-4ilmetil)benzenossulfonamida;
5-[(4-fluorofenil)sulfonil]-2-metil-N-(tetraidro-2H-piran-4-ilmetil)benzenossulfonamida;
2-etil-5-[(4-fluorofenil)sulfonil]-N-(tetraidro-2H-piran-4-ilmetil)benzenossulfonamida;
2,4-dimetil-5-(fenilsulfonil)-N-(tetraidro-2H-piran-4-ilmetil)benzenossulfonamida;
N-(2,2-dimetilpropil)-2-metil-5-(fenilsulfonil)benzenossulfonamida;
5-({4-[(1E)-N-hidroxietanimidoil]fenil}sulfonil)-
2- metil-N-(tetraidro-2H-piran-4-il)benzenossulfonamida;
5-[(4-acetilfenil)sulfonil]-2-metil-N-(2-piridin-2-iletil)benzenossulfonamida;5-{[4-(1-hidróxi-l-metiletil)fenil]sulfonil}-2-me-til-N-(2-piridin-2-iletil)benzenossulfonamida;
2-metil-5-(fenilsulfonil)-N- (2,2,6,6-tetrametilpi-peridin-4-il)benzenossulfonamida;
N-(l-benzilpiperidin-4-il)-2-metil-5-(fenilsulfo-nil)benzenossulfonamida;
N-(l-benzilpirrolidin-3-il)-2-metil-5-(fenilsulfo-nil)benzenossulfonamida;
4- ({[2-metil-5-(fenilsulfonil)fenil]sulfonil}ami-no)piperidina-l-carboxilato de etila;
5- [(4-tert-butilfenil)sulfonil]-2-isopropil-N-(te-traidro-2H-piran-4-il)benzenossulfonamida;
5-[(4-tert-butilfenil)sulfonil]-2-metil-N-(tetrai-dro-2H-piran-4-il)benzenossulfonamida;
5-[(4-fluorofenil)sulfonil]-2-isopropil-N-(tetrai-dro-2H-piran-4-ilmetil)benzenossulfonamida;
4-({[2-meti1-5-(fenilsulfonil)fenil]sulfonil^mi-no) piperidina-l-carboxilato de tert-butila;
2-metil-5-(fenilsulfonil)-N-piperidin-4-ilbenze-nossulfonamida;
2-metil-5- (fenilsulfonil)-N-[1-(fenilsulfonil)pi-peridin-4-il]benzenossulfonamida;
N-[1-(2-furoil)piperidin-4-il]-2-metil-5-(fenil-sulf onil)benzenossulfonamida;
N-[1-(2-metoxibenzoil)piperidin-4-il]-2-meti1-5-(fenilsulfonil)benzenossulfonamida;
N-[1-(3-metoxibenzoil)piperidin-4-il]-2^metil-5-(fenilsulfonil)benzenossulfonamida;N-[1-(3,4-dimetoxibenzoil)piperidin-4-il]-2-meti1-5-(fenilsulfonil)benzenossulfonamida;
2-metil-5-(fenilsulfonil)-N-{1-[3-(trifluorometil)benzoil]piperidin-4-il}benzenossulfonamida;
N-[1-(4-clorobenzoil)piperidin-4-il]-2-metil-5-(fenilsulfonil)benzenossulfonamida;
N-[1-(4-metoxibenzoil)piperidin-4-il]-2-metil-5-(fenilsulfonil)benzenossulfonamida;
2-metil-N-[1-(4-metilbenzoil)piperidin-4-il]-5-(fenilsulfonil)benzenossulfonamida;
N-[1-(metoxiacetil)piperidin-4-il]-2-meti1-5-(fe-nilsulfonil)benzenossulfonamida;
2-metil-N-[1-(fenilacetil)piperidin-4-il]-5-(fenil-sulfonil)benzenossulfonamida;
N-[1-(cicloexilcarbonil)piperidin-4-il]-2-metil-5-(fenilsulfonil)benzenossulfonamida;
2,6-dimetil-3-(fenilsulfonil)-N-(tetraidro-2H-pi-ran-4-il)benzenossulfonamida;
N-[1-(ciclopropilcarbonil)piperidin-4-il]-2-metil-5-(fenilsulfonil)benzenossulfonamida;
N-[1-(4-cianobenzoil)piperidin-4-il]-2-metil-5-(fe-nilsulfonil)benzenossulfonamida ;
N-[1-(3-cianobenzoil)piperidin-4-il]-2-metil-5-(fe-ni1sulfonil)benzenossulfonamida;
2-metil-N-[1- (metilsulfonil)piperidin-4-il]-5-(fe-nilsulfonil)benzenossulfonamida;
N-(l-acetilpiperidin-4-il)-2-metil-5-(fenilsulfo-nil)benzenossulfonamida;N- (4-{ [4- ({ [2-metil-5-(fenilsulfonil)fenil]sulfo-nil}amino)piperidin-l-il]carbonil}fenil)acetamida;
2-metil-N-{1-[(l-metil-lH-imidazol-4-il)sulfonil]piperidin-4-il}-5-(fenilsulfonil)benzenossulfonamida;
2-metil-5-(fenilsulfonil)-N-[1-(2-tienilsulfonil)piperidin-4-il]benzenossulfonamida;
N-(1-{[5-(dimetilamino)-1-naftil]sulfonil}piperi-din-4-il)-2-metil-5-(fenilsulfonil)benzenossulfonamida;
N-[1-(1,3-benzodioxol-5-ilcarbonil)piperidin-4-il]-2-metil-5 - (fenilsulfonil)benzenossulfonamida;
N-[1-(isoxazol-5-ilcarbonil)piperidin-4-il]-2-me-ti 1-5- (fenilsulfonil)benzenossulfonamida;
N-[1-(N,N-dimetilglicil)piperidin-4-il]-2-metil-5-(fenilsulfonil)benzenossulfonamida;
4-({[2-metil-5-(fenilsulfonil)fenil]sulfonil}ami-no) piperidina-l-carboxilato de prop-2-in-l-ila;
4-({[2-meti1-5-(fenilsulfonil)fenil]sulfonil}ami-no) piperidina-l-carboxilato de metila;
4-({[2-meti1-5-(fenilsulfonil)fenil]sulfonillami-no) piperidina-l-carboxilato de 2-metoxifenila;
N-(tert-butil)-4-({[2-metil-5-(fenilsulfonil)fe-nil] sulfonil}amino)piperidina-l-carboxamida;
N-cicloexil-4- ({ [2-metil-5-(fenilsulfonil)fenil]sulfonillamino)piperidina-l-carboxamida;
2-metil-N-(2-morfolin-4-iletil)-3-(fenilsulfonil)benzenossulfonamida;
2-metil-N-[1-(2-naftoil)piperidin-4-il]-5-(fenil-sulfonil)benzenossulfonamida;2-metil-5-(fenilsulfonil)-N-[1-(2-tienilcarbonil)piperidin-4-il]benzenossulfonamida;
4-({[2-metil-5-(fenilsulfonil)fenil]sulfonil}ami-no)piperidina-l-carboxilato de isobutila;
N-{1-[4-(dimetilamino)benzoil]piperidin-4-il}-2-metil-5-(fenilsulfonil)benzenossulfonamida;
4-({[2-metil-5-(fenilsulfonil)fenil]sulfonil}ami-no)piperidina-l-carboxilato de 4-fluorofenila;
N-etil-4- ({ [2-metil-5-(fenilsulfonil)fenil]sulfo-nil)amino)piperidina-l-carboxamida;
2-metil-N-[1-(morfolin-4-ilcarbonil)piperidin-4-il]-5-(fenilsulfonil)benzenossulfonammida;
N,N-dimetil-4-({[2-metil-5-(fenilsulfonil)fenil]sulfonil}amino)piperidina-l-carboxamida;
N-[1-(3,3-dimetilbutanoil)piperidin-4-il]-2-metil-5-(fenilsulfonil)benzenossulfonamida;
2-metil-5-(fenilsulfonil)-N-[1- (piridin-3-ilcarbo-nil)piperidin-4-il]benzenossulfonamida;
4- [({5-[(4-fluorofenil)sulfonil]-2-isopropilfenil}sulfonil)amino]piperidina-l-carboxilato de tert-butila;
N- (l-{ [5-(dimetilamino)-1-naftil]sulfonil}piperi-din-4-il)-5-[(4-fluorofenil)sulfonil]-2-isopropilbenzenos-sulfonamida;
5- [(4-fluorofenil)sulfonil]-2-isopropil-N-[1-(me-toxiacetil)piperidin-4-il]benzenossulfonamida;
5-[(4-fluorofenil)sulfonil]-2-isopropil-N-piperi-din-4-ilbenzenossulfonamida;N-(l-benzilpiperidin-4-il)-5-[(4-fluorofenil)sul-fonil]-2-isopropilbenzenossulfonamida;
4- [({5-[(4-fluorofenil)sulfonil]-2-isopropilfenil}sulfonil)amino]piperidina-l-carboxilato de etila;
5- [(4-fluorofenil)sulfonil]-2-isopropil-N-(2-pipe-ridin-l-iletil)benzenossulfonamida;
4- {[(2-isopropil-5-{[4-(metilamino)fenil]sulfonil}fenil)sulfonil]amino}piperidina-l-carboxilato de tert-butila;
N-(l-acetilpiperidin-4-il)-5-[(4-fluorofenil)sul-fonil] -2-isopropilbenzenossulfonamida;
N-[1-(ciclopropilcarbonil)piperidin-4-il]-5-[(4-fluorofenil)sulfonil]-2-isopropilbenzenossulfonamida;
N-[1-(4-cianobenzoil)piperidin-4-il]-5-[(4-fluoro-fenil) sulfonil]-2-isopropilbenzenossulfonamida;
5- [(4-fluorofenil)sulfonil]-2-isopropil-N-(tetrai-drofuran-2-ilmetil)benzenossulfonamida;
5-({4-[(2-cianoetil)amino]fenil}sulfonil)-2-iso-propil-N- (tetraidro-2H-piran-4-il)benzenossulfonamida;
5-({4-[(2-cianoetil)amino]fenil}sulfonil)-2-iso-propil-N- (tetraidro-2H-piran-4-ilmetil)benzenossulfonamida;
5-({4-[(2-cianoetil)amino]fenil}sulfonil)-2-iso-propil-N- [2-(tetraidro-2H-piran-4-il)etil]benzenossulfonami-da ;
N-(3' , 6'-diidróxi-3-oxo-3H-espiro[2-benzofuran-l,9'-xanten]-5-il)-4-[({5-[(4-fluorofenil)sulfonil]-2-isopropil-fenil}sulfonil)amino]piperidina-l-carbotiamida;
2-isopropil-5-[ (2-metilfenil)sulfonil]-N-(tetrai-dro-2H-piran-4-il)benzenossulfonamida;5-[(3-cloro-2-metilfenil)sulfonil]-2-isopropil-N-(tetraidro-2H-piran-4-il)benzenossulfonamida;
2-isopropil-5-{[4-(metilamino)fenil]sulfonil}-N-(tetraidro-2H-piran-4-ilmetil)benzenossulfonamida;
5-{[4-(dimetilamino)fenil]sulfonil}-2-isopropil-N(tetraidro-2H-piran-4-il)benzenossulfonamida;
5-{[4-(dimetilamino)fenil]sulfonil}-2-isopropil-N(tetraidro-2H-piran-4-ilmet.il) benzenossulfonamida;
5-{[4-(dimetilamino)fenil]sulfonil}-2-isopropil-N[2-(tetraidro-2H-piran-4-il)etil]benzenossulfonamida;
2-isopropil-5-{[4-(4-metilpiperazin-l-il)fenil]sul-fonil }-N-(tetraidro-2H-piran-4-il)benzenossulfonamida;
2-isopropil-5-{[4-(4-metilpiperazin-l-il)fenil]sul-fonil }-N-(tetraidro-2H-piran-4-ilmetil)benzenossulfonamida;
2-isopropil-5-{[4-(4-metilpiperazin-l-il)fenil]sulfonil}-N-[2-(tetraidro-2H-piran-4-il)etil]benzenossulfo-namida;
5-(fenilsulfonil)-2-propil-N-(tetraidro-2H-piran-4-il)benzenossulfonamida;
5-(fenilsulfonil)-2-propil-N-(tetraidro-2H-piran-4-ilmetil)benzenossulfonamida;
5-(fenilsulfonil)-2-propil-N-[2-(tetraidro-2H-pi-ran-4-il)etil]benzenossulfonamida;
4- ({[5-(fenilsulfonil)-2-propilfenil]sulfonil}amino)piperidina-l-carboxilato de tert-butila;
5- [(4-fluorofenil)sulfonil]-2-propil-N-(tetraidro2H-piran-4-il)benzenossulfonamida;5-[(4-fluorofenil)sulfonil]-2-propil-N-(tetraidro-2H-piran-4-ilmetil)benzenossulfonamida;
5-[(4-fluorofenil)sulfonil]-2-propil-N-[2-(tetrai-dro-2H-piran-4-il)etil]benzenossulfonamida;
4- [({5- [ (4-fluorofenil)sulfonil]-2-propilfenil}sul-fonil )araino]piperidina-l-carboxilato de tert-butila;
2-isopropil-5-{[4-(metilamino)fenil]sulfonil}-N-piperidin-4-ilbenzenossulfonamida;
5- [(5-cloro-l,3-dimetil-lH-pirazol-4-il)sulfonil] -2-isopropil-N-(tetraidro-2H-piran-4-il)benzenossulfonamida;
5-[(4-fluorofenil)sulfonil]-2-isopropil-N-[1-(mor-folin-4-ilcarbonil)piperidin-4-il]benzenossulfonamida;
4- [ ({5-[ (4-fluorofenil)sulfonil]-2-isopropilfenil}sulfonil)amino]-N,N-dimetilpiperidina-l-carboxamida;
N-(l-benzilpiperidin-4-il)-5-[(4-fluorofenil)sul-fonil] -2-metilbenzenossulfonamida;
5- [(4-fluorofenil)sulfonil]-2-metil-N-piperidin-4-ilbenzenossulfonamida;
5-({4-[(2-cianoetil)(metil)amino]fenil}sulfonil)-2-isopropil-N-(tetraidro-2H-piran-4-il)benzenossulfonamida;
5-({4-[(2-cianoetil) (metil)amino]fenil}sulfonil) -2-isopropil-N-(tetraidro-2H-piran-4-ilmetil)benzenossulfona-mida ;
N-(l-acetilpiperidin-4-il)-5-[(4-fluorofenil)sul-fonil] -2-metilbenzenossulfonamida;
N-[1-(4-cianobenzoil)piperidin-4-il]-5-[(4-fluoro-fenil)sulfonil]-2-metilbenzenossulfonamida;4- [({5-[(4-fluorofenil)sulfonil]-2-metilfenil}sul-fonil)amino]-N,N-dimetilpiperidina-l-carboxamida;
5- [(4-fluorofenil)sulfonil]-N-[1-(metoxiacetil)pi-peridin-4-il]-2-metilbenzenossulfonamida;
2-isopropil-5-[(3-metoxifenil)sulfonil]-N-(tetrai-dro-2H-piran-4-il)benzenossulfonamida;
5-{[4-(dimetilamino)-2-metilfenil]sulfonil}-2-iso-propil-N-(2-piridin-2-iletil)benzenossulfonamida;
2-(dimetilamino)-5-(fenilsulfonil)-N-(2-piridin-2-iletil)benzenossulfonamida;
5-[(4-fluorofenil)sulfonil]-2-metil-N-[1-(morfolin-4-ilcarbonil)piperidin-4-il]benzenossulfonamida;
2-cloro-5-[(3-metilfenil)sulfonil]-N-(tetraidro-2H-piran-4-il)benzenossulfonamida;
2-cloro-5-[(3-metoxifenil)sulfonil]-N-(tetraidro-2H-piran-4-il)benzenossulfonamida;
2-cloro-5-[(l-metil-lH-indol-5-il)sulfonil]-N-(te-traidro-2H-piran-4-il)benzenossulfonamida;
5-(fenilsulfonil)-N-(tetraidro-2H-piran-4-il)-2-(trifluorometil)benzenossulfonamida ;
2, 4-diisopropil-5-(fenilsulfonil)-N-(tetraidro-2H-piran-4-il)benzenossulfonamida;
2, 4-diisopropil-5-(fenilsulfonil)-N-(tetraidro-2H-piran-4-ilmetil)benzenossulfonamida;
2,4-diisopropil-5- (fenilsulfonil)-N-[2-(tetraidro-2H-piran-4-il)etil]benzenossulfonamida;
5-[(4-fluorofenil)sulfonil]-2,4-diisopropil-N-(te-traidro-2H-piran-4-il)benzenossulfonamida;2-cloro-5-[(4-fluorofenil)sulfonil]-N-(tetraidro-2H-piran-4-il)benzenossulfonamida;
4-({[2-cloro-5-(fenilsulfonil)fenil]sulfonil}ami-no)piperidina-l-carboxilato de tert-butila;
4- [4-({4-isopropil-3-[(tetraidro-2H-piran-4-ilami-no)sulfonil]fenil}sulfonil)fenil]piperazina-l-carboxilato detert-butila;
5- ({4-cis-3,5-dimetilpiperazin-l-ilfenil}sulfonil)-2-isopropil-N-(tetraidro-2H-piran-4-il)benzenossulfonamida;
5-({4-trans-2,5-dimetilpiperazin-l-ilfenil}sulfo-nil)-2-isopropil-N-(tetraidro-2H-piran-4-il)benzenossulfona-mida ;
2-isopropil-5-[(4-piperazin-l-ilfenil)sulfonil]-N-(tetraidro-2H-piran-4-il)benzenossulfonamida;
5-[(4-fluorofenil)sulfonil]-2,4-diisopropil-N-(te-traidro-2H-piran-2-ilmetil)benzenossulfonamida;
5-[(4-fluorofenil)sulfonil]-2,4-diisopropil-N-[2-(tetraidro-2H-piran-4-il)etil]benzenossulfonamida;
2-cloro-N-[3-(4-metilpiperazin-l-il)propil]-5-(fe-nil sulf onil ) benzenossulfonamida;
l-{[2-cloro-5-(fenilsulfonil)fenil]sulfonil}-N,N-dietilpirrolidin-3-amina;
1- {[2-cloro-5-(fenilsulfonil)fenil]sulfonilJpipe-ridina-3-carboxilato de etila;
2- cloro-5-(fenilsulfonil)-N-[1-(trifluoroacetil)piperidin-4-il]benzenossulfonamida;
2-cloro-N-[1-(2,2-dimetilpropanoil)piperidin-4-il]-5-(fenilsulfonil)benzenossulfonamida;N-(tert-butil)-4-({[2-cloro-5-(fenilsulfonil)fe-nil]sulfonil}amino)piperidina-l-carboxamida;
2-cloro-N-[l-(morfolin-4-ilcarbonil)piperidin-4-il]-5-(fenilsulfonil)benzenossulfonamida;
2-cloro-N-(l-cianopiperidin-4-il)-5-(fenilsulfo-nil)benzenossulfonamida;
N3-({5-[(4-fluorofenil)sulfonil]-2-metilfenil}sul-fonil) -beta-alaninamida;
N-({5-[(4-fluorofenil)sulfonil]-2-metilfenil}sul-fonil )-beta-alaninato de metila;
N-(2-cianoetil)-5-[(4-fluorofenil)sulfonil]-2-me-ti lbenzenos sul f onamida ;
N-{2-[({5- [ (4-fluorofenil)sulfonil]-2-metilfenil}sulfonil)amino]etil}acetamida;
N-[2-(dietilamino)etil]-5-[(4-fluorofenil)sulfo-nil] -2-metilbenzenossulfonamida;
N-[2-(dimetilamino)etil]-5-[(4-fluorofenil)sulfo-nil] -2-metilbenzenossulfonamida;
5-[(4-fluorofenil)sulfonil]-N-(3-metoxipropil)-2-metilbenzenossulfonamida;
N-[3-(dietilamino)propil]-5-[(fluorofenil)sulfo-nil ] -2-metilbenzenossulfonamida;
N-({5-[(4-fluorofenil)sulfonil]-2-metilfenil}sul-fonil) -beta-alanina;
N3-{[2-metil-5-(fenilsulfonil)fenil]sulfonil}-beta-alaninamida;
N-{[2-metil-5-(fenilsulfonil)fenil]sulfonil}-beta-alaninato de metila;N-[2-(dietilamino)etil]-2-metil-5-(fenilsulfonil)benzenossulfonamida;
N-[2-(dimetilamino)etil]-2-metil-5-(fenilsulfonil)benzenossulfonamida;
N-(3-metoxipropil)-2-metil-5-(fenilsulfonil)benze-nossulf onamida ;
N-[3-(dimetilamino)propil]-2-metil-5-(fenilsulfo-nil) benzenossulfonamida;
N-(2-metoxietil)-2-metil-5-(fenilsulfonil)benze-nossulf onamida ;
N-[3-(dietilamino)propil]-2-metil-5-(fenilsulfo-nil) benzenossulfonamida;
N-{[2-etil-5-(fenilsulfonil)fenil]sulfonil}-beta-alaninato de metila;
2-etil-N-(3-metoxipropil)-5-(fenilsulfonil)benze-nossulf onamida;
N- [3-(dimetilamino)propil]-2-etil-5-(fenilsulfonil)benzenossulfonamida;
2-etil-N-(2-metoxietil)-5-(fenilsulfonil)benzenos-sulf onamida ;
N-[3-(dietilamino)propil]-2-etil-5-(fenilsulfonil)benzeno sulfonamida;
N-{[2-metóxi-5-(fenilsulfonil)fenil]sulfonil}-beta-alaninato de metila;
2-metóxi-N-(3-metoxipropil)-5-(fenilsulfonil)ben-zenossulf onamida ;
N-[3-(dimetilamino)propil]-2-metóxi-5-(fenilsulfo-nil) benzenossulfonamida;2-metóxi-N-(2-metoxietil)-5- (fenilsulfonil)benze-nos sul f onamida ;
N-[3-(dietilamino)propil]-2-metóxi-5-(fenilsulfo-nil)benzenossulfonamida;
2-metil-5-(fenilsulfonil)-N-propilbenzenossulfona-mida ;
N-(1-etilpropil)-2-metil-5-(fenilsulfonil)benze-nossulf onamida ;
N-ciclobutil-2-meti1-5-(fenilsulfonil)benzenossul-fonamida;
N-ciclopentil-2-metil-5-(fenilsulfonil)benzenos-sulf onamida;
N-cicloexil-2-metil-5-(fenilsulfonil)benzenossul-fonamida;
2-metil-5-(fenilsulfonil)-N-(2,2,2-trifluoroetil)benzenossulfonamida;
N-(2-hidróxi-l,1-dimetiletil)-2-metil-5-(fenilsul-fonil)benzenossulfonamida;
N-ciclopropil-2-metil-5-(fenilsulfonil)benzenos-sulfonamida;
N-ciclopropil-5-[(4-fluorofenil)sulfonil]-2-iso-propilbenzenossulfonamida;
N-ciclobutil-5-[(4-fluorofenil)sulfonil]-2-isopro-pilbenzenossulfonamida;
N-ciclopentil-5-[(4-fluorofenil)sulfonil]-2-iso-propilbenzenossulfonamida;
N-cicloexil-5-[(4-fluorofenil)sulfonil]-2-isopro-pilbenzenossulfonamida;N-ciclopentil-5-(fenilsulfonil)-2-propilbenzenos-sulfonamida;
N-ciclopentil-5-[(4-fluorofenil)sulfonil]-2-pro-pilbenzenossulfonamida;
N-ciclopentil-2,4-diisopropil-5-(fenilsulfonil)benzenossulfonamida;
N-ciclopentil-5-[(4-fluorofenil)sulfonil]-2,4-di-isopropilbenzenossulfonamida;
2-cloro-N- (2-cianoetil)-5-(fenilsulfonil)benzenossulfonamida;
N-{ [2-cloro-5- (fenilsulfonil)fenil]sulfonil}-2-metilalaninato de metila;
N-[2-(3,4-dimetoxifenil)etil]-N,2-dimetil-5-(fenil-sulfonil) benzenossulfonamida;
N-alil-N-[2-(3,4-dimetoxifenil)etil]-2-metil-5-( fenilsulfonil)benzenossulfonamida;
N-[2-(3,4-dimetoxifenil)etil]-2-metil-5-(fenilsulfonil)-N-prop-2-inilbenzenossulfonamida;
N-[2-(2-fluorofenil)etil]-N,2-dimetil-5-[(4-metilfenil)sulfonil]benzenossulfonamida;
N-alil-N- [2- (2-fluorofenil)etil]-2-metil-5-[(4-metilfenil)sulfonil]benzeno sulfonamida;
N-[2-(2-fluorofenil)etil]-2-metil-5-[(4-metilfenil)sulfonil]-N-prop-2-inilbenzenossulfonamida;
N, 2-dimetil-N-(2-feniletil)-5-(fenilsulfonil)ben-zenossulf onamida ;
l-{[2-metil-5-(fenilsulfonil)fenil]sulfonil}-4-(2-oxo-2-pirrolidin-l-iletil)piperazina;N,N-dietil-N-[2- (4-{ [2-metil-5-(fenilsulfonil)fe-nil]sulfonil]piperazin-l-il)etil]amina;
4-[2-(4-{[2-metil-5-(fenilsulfonil)fenil]sulfonil}piperazin-l-il)etil]morfolina;
1- {[2-metil-5-(fenilsulfonil)fenil]sulfonil}-4-(2-pirrolidin-l-iletil)piperazina;
4-[3(4-{[2-metil-5-(fenilsulfonil)fenil]sulfonil}piperazin-l-il)propil]morfolina;
2- etil-N-metil-N-(2-feniletil)-5-(fenilsulfonil)benzenossulfonamida;
l-{[2-etil-5-(fenilsulfonil)fenil]sulfonil}-4-(2-oxo-2-pirrolidin-l-iletil)piperazina;
N,N-dietil-N-[2- (4-{[2-etil-5-(fenilsulfonil)fenil]sulfonil}piperazin-l-il)etil]amina;
4-[2-(4-{ [2-etil-5- (fenilsulfonil)fenil]sulfonil}piperazin-l-il)etil]morfolina;
l-{[2-etil-5-(fenilsulfonil)fenil]sulfonil}-4-(2-pirrolidin-l-iletil)piperazina;
4-[3-(4-{[2-etil-5-(fenilsulfonil)fenil]sulfonil}piperazin-l-il)propil]morfolina;
N-[1-(ciclopropilcarbonil)piperidin-4-il]-N-({5-[(4-fluorofenil)sulfonil]-2-metilfenil}sulfonil)ciclopropa-nocarboxamida;
1-{[2-cloro-5-(fenilsulfonil)fenil]sulfonil}-4-pirrolidin-l-ilpiperidina;
4-[2-(4-{ [2-cloro-5- (fenilsulfonil)fenil]sulfonil}piperazin-l-il)etil]morfolina;1- (1,3-benzodioxol-5-ilmetil)-4-{ [2-cloro-5- (fe-nil sulf onil) fenil]sulfonil}piperazina;
(l-{[2-cloro-5-(fenilsulfonil)fenil]sulfonil}pir-rolidin-3-il)carbamato de tert-butila;
(l-{[2-cloro-5-(fenilsulfonil)fenil]sulfonil}pipe-ridin-4-il)carbamato de tert-butila;
2- cloro-N-metil-5-(fenilsulfonil)-N-(2-piridin-2-iletil)benzenossulfonamida;
1- {[2-cloro-5-(fenilsulfonil)fenil]sulfonil}-4-[(2,5-dimetil-lH-pirrol-l-il)metil]piperidina;
2- cloro-N-(2-hidróxi-l,1-dimetiletil)-5-(fenilsul-fonil)benzenossulfonamida;
2-cloro-N-(cianometil)-5-(fenilsulfonil)benzenos-sulfonamida;
N-(2-cianoetil)-5-[(4-fluorofenil)sulfonil]-2-iso-propilbenzenossulfonamida;
2-metil-N-(3-oxo-3-pirrolidin-l-ilpropil)-5-(fenil-sulfonil)benzenossulfonamida;
N-(tert-butil)-N3-{ [2-metil-5-(fenilsulfonil)fenil]sulf onil}-(3-alaninamida;
N3-{[2-metil-5-(fenilsulfonil)fenil]sulfonil}-N-(1,2,3, 4-tetraidronaftalen-l-il) -(i-alaninamida;
N-metil-N3-{ [2-metil-5-(fenilsulfonil)fenil]sulfo-nil}-N-fenil-p-alaninamida;
2-metil-N-[3-(6-metil-3,4-diidroquinolin-l(2H)-il)-3-oxopropil]-5-(fenilsulfonil)benzenossulfonamida;
2-cloro-N-(2-hidroxietil)-5 - (fenilsulfonil)benze-nossulfonamida;2-cloro-N-(2-hidróxi-l-metiletil)-5-(fenilsulfonil)benzenossulfonamida;
2-cloro-N-[2-hidróxi-l-(hidroximetil)etil]-5-(fe-nilsulfonil)benzenossulfonamida;
N-(2-cianoetil)-5-(fenilsulfonil)-2-(trifluorome-til) benzenossulfonamida;
N-(2-hidroxietil)-5-(fenilsulfonil)-2-(trifluoro-metil)benzenossulfonamida;
N-(2-hidróxi-l-metiletil)-5-(fenilsulfonil)-2-(tri-fluorometil)benzenossulfonamida;
N-[(1S)-2-hidróxi-l-metiletil]-5-(fenilsulfonil) -2-(trifluorometil)benzenossulfonamida;
N-[(IR)-2-hidróxi-l-metiletil]-5-(fenilsulfonil) -2-(trifluorometil)benzenossulfonamida;
5-[(4-fluorofenil)sulfonil]-N-(2-hidróxi-l-metile-til) -2-isopropilbenzenossulfonamida;
5-[(4-fluorofenil)sulfonil]-N-[1-(hidroximetil)-2-metilpropil]-2-isopropilbenzenossulfonamida;
5-[(4-fluorofenil)sulfonil]-N-(2-hidroxibutil)-2-isopropilbenzenossulfonamida;
N-(2-cianoetil)-5-[(3-metoxifenil)sulfonil]-2-(tri-fluorometil)benzenossulfonamida;
5-[(3-clorofenil)sulfonil]-N-(2-cianoetil)-2-(tri-fluorometil)benzenossulfonamida;
5-(fenilsulfonil)-N-(tetraidro-2H-piran-4-ilmetil)-2-(trifluorometil)benzenossulfonamida;
N-(2-morfolin-4-iletil)-5-(fenilsulfonil)-2-(tri-fluorometil)benzenossulfonamida;N-(3-morfolin-4-ilpropil)-5-(fenilsulfonil)-2-(tri-fluorometil)benzenossulfonamida ;
N-(3-metoxipropil)-5- (fenilsulfonil)-2-(trifluoro-metil) benzenossulfonamida;
N-[1-(hidroximetil)-2-metilpropil]-5-(fenilsulfo-nil)-2-(trifluorometil)benzenossulfonamida;
N-[(IR)-1-(hidroximetil)propil]-5-(fenilsulfonil)-2-(trifluorometil)benzenossulfonamida;
N-(2-hidroxietil)-5-[(3-metoxifenil)sulfonil]-2-(trifluorometil)benzenossulfonamida;
N-(2-cianoetil)-5- [ (4-metoxifenil)sulfonil]-2-(trifluorometil)benzenossulfonamida;
N-(2-cianoetil)-5-[ (4-hidroxifenil)sulfonil]-2-(trifluorometil)benzenossulfonamida;
N-[(l-hidroxicicloexil)metil]-5-(fenilsulfonil) -2-(trifluorometil)benzenossulfonamida;
5-[(4-fluorofenil)sulfonil]-2-isopropil-N-(2-pipe-ridin-3-iletil)benzenossulfonamida;
N-{[5-(fenilsulfonil)-2-(trifluorometil)fenil]sul-f onil}-(3-alanina;
ácido 4-(([5-(fenilsulfonil)-2-(trifluorometil)fe-nil] sulfonil}amino)butanóico;
4-[({[5-(fenilsulfonil)-2-(trifluorometil)fenil]sulfonil}amino)metil]piperidina-l-carboxilato de tert-butila;
5-(fenilsulfonil)-N- (piperidin-4-ilmetil)-2-(tri-fluorometil)benzenossulfonamida;
[trans-4- ({ [5-(fenilsulfonil)-2-(trifluorometil)fenil]sulfonil}amino)cicloexil]carbamato de tert-butila;ácido 4-oxo-4-{4 - [({[5-(fenilsulfonil)-2-(trifluorometil)fenil]sulfonil}amino)metil]piperidin-l-il}butanóico;
ácido 5-oxo-5-{4-[({[5- (fenilsulfonil)-2-(trifluo-rometil) fenil]sulfonil}amino)metil]piperidin-l-il}pentanóico;
ácido 3- ({4- [ ({ [5-(fenilsulfonil)-2-(trifluorome-til)fenil]sulfonil}amino)metil]piperidin-l-il}sulfonil)ben-zóico;
2- [2- ({ [5-(fenilsulfonil)-2-(trifluorometil)fenil}sulfonil}amino)etil]pirrolidina-l-carboxilato de tert-butila;
5-(fenilsulfonil)-N-(2-pirrolidin-2-iletil)-2-(tri-fluorometil)benzenossulfonamida;
ácido {2-[2-({[5-(fenilsulfonil)-2-(trifluorome-til ) fenil]sulfonil}amino)etil]pirrolidin-l-il}acético;
ácido 4-oxo-4-{2- [2- ({ [5-(fenilsulfonil)-2-(tri-fluorometil)fenil]sulfonil}amino)etil]pirrolidin-l-il}buta-nóico;
ácido 3-({2-[2-({[5-(fenilsulfonil)-2-(trifluoro-metil)fenil]sulfonil}amino)etil]pirrolidin-l-il}sulfonil)benzóico;
4-[2- ({ [5-(fenilsulfonil)-2-(trifluorometil)fenil]sulfonil}amino)etil]piperidina-l-carboxilato de tert-butila;
3- ({[2-isopropil-5-(fenilsulfonil)fenil]sulfonil}amino)cicloexanocarboxilato de metila;
4- ({[2-isopropil-5-(fenilsulfonil)fenil]sulfonil}amino)cicloexanocarboxilato de metila;
trans-4-[({[2-isopropil-5-(fenilsulfonil)fenil]sulfonil}amino)metil]cicloexanocarboxilato de metila;5-(fenilsulfonil)-N-(2-piperidin-4-iletil)-2-(tri-fluorometil)benzenossulfonamida;
ácido {4-[({ [5 - (fenilsulfonil)-2-(trifluorometil)fenil]sulfonil}amino)metil]piperidin-l-il}acético;
ácido {4-[2- ({ [5-(fenilsulfonil)-2-(trifluorome-til) fenil]sulfonil}amino)etil]piperidin-l-il}acético;
3- ({ [5-(fenilsulfonil)-2-(trifluorometil)fenil ]sulfonil}amino)cicloexanocarboxilato de metila;
4- ({[5-(fenilsulfonil)-2-(trifluorometil)fenil]sulfonil}amino)cicloexanocarboxilato de metila;
trans-4- [ ({ [5- (fenilsulfonil)-2-(trifluorometil)fenil]sulfonil}amino)metil]cicloexanocarboxilato de metila;
ácido 3-({[2-isopropil-5-(fenilsulfonil)fenil]sul-fonil}amino)cicloexanocarboxilico;
ácido 4-({[2-isopropil-5-(fenilsulfonil)fenil]sul-fonil}amino)cicloexanocarboxilico;
ácido trans-4- [ ( { [2-isopropil-5-(fenilsulfonil)fe-nil] sulfonil}amino)metil]cicloexanocarboxilico;
ácido 3-{4 - [ ({ [5-(fenilsulfonil)-2-(trifluorome-til) fenil]sulfonil}amino)metil]piperidin-l-ilJbenzóico;
ácido 3-{4-[2-({[5-(fenilsulfonil)-2-(trifluoro-metil) fenil]sulfonil}amino)etil]piperidin-l-il}benzóico;
N-(trans-4-aminocicloexil)-5-(fenilsulfonil)-2-(trifluorometil)benzenossulfonamida;
. ácido 3-({[5-(fenilsulfonil)-2-(trifluorometil)fe-nil] sulfonil}amino)cicloexanocarboxilico;
ácido 4-({[5-(fenilsulfonil)-2-(trifluorometil)fe-nil] sulfonil}amino)cicloexanocarboxilico;ácido trans-4-[ ({ [5- (fenilsulfonil)-2-(trifluoro-metil)fenil]sulfonil}amino)metil]cicloexanocarboxilico;
N-(trans-4-hidroxicicloexil)-5-(fenilsulfonil)-2-(trifluorometil)benzenossulfonamida;
4- [({[5-(fenilsulfonil)-2-(trifluorometil)fenil]sulfonil}amino)carbonil]piperidina-l-carboxilato de tert-butila;
N-{[5-(fenilsulfonil)-2-(trifluorometil)fenil]sul-fonil }piperidina-4-carboxamida;
5- (fenilsulfonil)-N-(tetraidro-2H-piran-4-il)-2-(trifluorometóxi)benzenossulfonamida;
2-isopropil-5-(fenilsulfonil)-N-(tetraidro-2H-pi-ran-4-il)benzenossulfonamida;
5-(fenilsulfonil)-N-piperidin-4-il-2-(trifluorome-til) benzenossulfonamida;
2-metóxi-5-(fenilsulfonil)-N-(tetraidro-2H-piran-4-il)benzenossulfonamida;
5-[(3-metoxifenil)sulfonil]-N-(tetraidro-2H-piran-4-il)-2-(trifluorometil)benzenossulfonamida;
5-[(3-hidroxifenil)sulfonil]-N-(tetraidro-2H-piran-4-il)-2-(trifluorometil)benzenossulfonamida;
5-[(3-clorofenil)sulfonil]-N-(tetraidro-2H-piran-4-il)-2-(trifluorometil)benzenossulfonamida;
5-(fenilsulfonil)-N-[(3S)-piperidin-3-il]-2-(tri-fluorometil)benzenossulfonamida;
5-(fenilsulfonil)-N-[(3R)-piperidin-3-il]-2-(tri-fluorometil)benzenossulfonamida;5-[(1,2-dimetil-lH-indol-5-il)sulfonil]-N-piperi-din-4-il-2-(trifluorometil)benzenossulfonamida;
5-(fenilsulfonil)-N-[(3S)-pirrolidin-3-il]-2-(tri-fluorometil)benzenossulfonamida;
5-(fenilsulfonil)-N-[(3R)-pirrolidin-3-il]-2-(tri-fluorometil)benzenossulfonamida;
2-metil-5-(fenilsulfonil)-N-(tetraidro-2H-tiopiran-4-il)benzenossulfonamida;
5-[(4-fluorofenil)sulfonil]-2-isopropil-N-(tetrai-dro-2H-tiopiran-4-il)benzenossulfonamida;
5-[(4-fluorofenil)sulfonil]-N-(tetraidro-2H-piran-4-il)-2-(trifluorometil)benzenossulfonamida;
5-[(2-fluorofenil)sulfonil]-N-(tetraidro-2H-piran-4-il)-2-(trifluorometil)benzenossulfonamida;
5-(fenilsulfonil)-N-pirrolidin-3-il-2-(trifluoro-metil)benzenossulfonamida;
N-[(2R*, 4S*, 6S*)-2,6-dimetiltetraidro-2H-piran-4-il]-5-[(4-fluorofenil)sulfonil]-2-metilbenzenossulfonamida;
5-{[4-(metilamino)fenil]sulfonil}-N-piperidin-4-il-2-(trifluorometil)benzenossulfonamida;
5-{[4-(dimetilamino)fenil]sulfonil}-N-piperidin-4-il-2-(trifluorometil)benzenossulfonamida;
5-({4-[(2-hidroxietil)amino]fenil}sulfonil)-N-pi-peridin-4-il-2- (trifluorometil)benzenossulfonamida;
N-(1,l-dioxidotetraidro-2H-tiopiran-4-il)-5-[(4-fluorofenil)sulfonil]-2-isopropilbenzenossulfonamida ;
5-{[2-(metilamino)fenil]sulfonil}-N-piperidin-4-il-2-(trifluorometil)benzenossulfonamida;5-{[2-(dimetilamino)fenil]sulfonil}-N-piperidin-4il-2-(trifluorometil)benzenossulfonamida;
5-({2-[(2-hidroxietil)amino]fenil}sulfonil)-N-pi-peridin-4 -il-2- (trifluorometil)benzenossulfonamida;
2-etil-5-(fenilsulfonil)-N-piperidin-4-ilbenzenossulfonamida;
2, 3-dimetil-5-(fenilsulfonil)-N-piperidin-4-ilben-zenossulfonamida;
2, 4-dimetil-5-(fenilsulfonil)-N-piperidin-4-ilben-zenossulfonamida;
2-isopropil-5- (fenilsulfonil)-N-piperidin-4-ilben-zenossulfonamida;
5-(fenilsulfonil)-N-piperidin-4-il-2-propilbenze-nossulfonamida;
2-isopropil-5- (fenilsulfonil)-N-(2,2,6,6-tetrame-tilpiperidin-4-il)benzenossulfonamida;
5-(fenilsulfonil)-N-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-2-(trifluorometil)benzenossulfonamida;
5-[(4-metoxifenil)sulfonil]-N-piperidin-4-il-2-(trifluorometil)benzenossulfonamida;
5-[(3-bromofenil)sulfonil]-N-piperidin-4-il-2-(tri-fluorometil)benzenossulfonamida;
2-cloro-N-[1- (4-fluorobenzoil)piperidin-4-il] -5-(fenilsulfonil)benzenossulfonamida;
2-cloro-N-[1-(4-cianobenzoil)piperidin-4-il]-5-(fenilsulfonil)benzenossulfonamida;
2-cloro-5-(fenilsulfonil)-N-{1-[4-(trifluorometil)benzoil]piperidin-4-il}benzenossulfonamida;5-(fenilsulfonil)-2-(trifluorometil)-N-{1-[4-(tri-fluorometil)benzoil]piperidin-4-il}benzenossulfonamida;
N-[1-(2-clorobenzoil)piperidin-4-il]-5-(fenilsul-fonil) -2- (trifluorometil)benzenossulfonamida;
N-[1-(2-metoxibenzoil)piperidin-4-il]-5-(fenilsul-fonil) -2-(trifluorometil)benzenossulfonamida;
N-[1-(3-clorobenzoil)piperidin-4-il]-5-(fenilsul-fonil) -2-(trifluorometil)benzenossulfonamida;
N-[1-(3,4-difluorobenzoil)piperidin-4-il]-5-(fenil-sulfonil) -2-(trifluorometil)benzenossulfonamida;
N-[1-(3,5-difluorobenzoil)piperidin-4-il]-5-(fe-nilsulfonil) -2-(trifluorometil)benzenossulfonamida;
N-[1-(2,6-dimetoxibenzoil)piperidin-4-il]-5-(fe-nilsulfonil) -2-(trifluorometil)benzenossulfonamida;
N-[1-(2,4-dimetoxibenzoil)piperidin-4-il]-5-(fe-nilsulfonil) -2-(trifluorometil)benzenossulfonamida;
5-(fenilsulfonil)-N-{1- [4-(trifluorometóxi)benzoil]piperidin-4-il}-2-(trifluorometil)benzenossulfonamida;
N-{1-[2-fluoro-4-(trifluorometil)benzoil]piperidin-4-il}-5-(fenilsulfonil)-2-(trifluorometil)benzenossulfona-mida ;
N-{1-[3-fluoro-4-(trifluorometil)benzoil]piperidin-4-il}-5-(fenilsulfonil)-2-(trifluorometil)benzenossulfonamida;
N-[1-(3,4-diclorobenzoil)piperidin-4-il]-5-(fenil-sulfonil) -2-(trifluorometil)benzenossulfonamida ;
N-[1-(4-clorobenzoil)piperidin-4-il]-5-(fenilsul-fonil) -2-(trifluorometil)benzenossulfonamida;N-(l-isonicotinoilpiperidin-4-il)-5-(fenilsulfo-nil)-2-(trifluorometil)benzenossulfonamida;
N-[1-(2-cloro-6-metoxiisonicotinoil)piperidin-4-il]-5-(fenilsulfonil)-2-(trifluorometil)benzenossulfonamida;
N-[1-(2-cloro-4-fluorobenzoil)piperidin-4-il]-5-(fenilsulfonil)-2-(trifluorometil)benzenossulfonamida;
5-(fenilsulfonil)-N-[1-(2,4,6-trifluorobenzoil)pi-peridin-4-il]-2-(trifluorometil)benzenossulfonamida;
N-[1-(4-tert-butilbenzoil)piperidin-4-il]-5-(fe-nilsulfonil) -2-(trifluorometil)benzenossulfonamida;
N-(4-{[4-({[5-(fenilsulfonil)-2-(trifluorometil)fenil]sulfonil}amino)piperidin-l-il]~carbonil}fenil)aceta-mida;
5-(fenilsulfonil)-2-(trifluorometil)-N-(l-{ [4- (tri-fluorometil)fenil]carbonotioil}piperidin-4-il)benzenossulfo-namida;
N-[1-(4-tert-butilbenzoil)piperidin-4-il]-5-[(3-metoxifenil)sulfonil]-2-(trifluorometil)benzenossulfonamida ;
N-[1-(4-tert-butilbenzoil)piperidin-4-il]-5-[(3-clorofenil)sulfonil]-2-(trifluorometil)benzenossulfonamida;
5-(fenilsulfonil)-N-{1-[2-(trifluorometóxi)benzoil]piperidin-4-il}-2- (trifluorometil)benzenossulfonamida;
N-(l-benzoilpiperidin-4-il)-5-(fenilsulfonil)-2-(trifluorometil)benzenossulfonamida;
N-[1-(4-tert-butilbenzoil)pirrolidin-3-il]-5-(fe-nilsulfonil) -2-(trifluorometil)benzenossulfonamida;N-[1-(4-tert-butilbenzoil)piperidin-4-il]-5-[(3-hidroxifenil)sulfonil]-2-(trifluorometil)benzenossulfona-mida;
N-[1-(4-benzoilbenzoil)piperidin-4-il]-5-(fenil-sulfonil)-2-(trifluorometil)benzenossulfonamida;
N-[1-(3-benzoilbenzoil)piperidin-4-il]-5-(fenil-sulfonil)-2-(trifluorometil)benzenossulfonamida;
1- isopropil-4-(fenilsulfonil)benzeno;
2- isopropil-N-[1-(2-metoxibenzoil)piperidin-4-il]- 5-(fenilsulfonil)benzenossulfonamida;
N-[1-(3-fluorobenzoil)piperidin-4-il]-2-isopropil-5-(fenilsulfonil)benzenossulfonamida;
N-[1-(4-fluorobenzoil)piperidin-4-il]-2-isopropil-5-(fenilsulfonil)benzenossulfonamida;
N-[1-(2-fluorobenzoil)piperidin-4-il]-2-isopropil-5-(fenilsulfonil)benzenossulfonamida;
2-isopropil-5-(fenilsulfonil)-N-{1-[4-(trifluoro-metil) benzoil]piperidin-4-il}benzenossulfonamida;
2-isopropil-N- [1- (l-naftoil)piperidin-4-il]-5-(fe-nilsulfonil)benzenossulfonamida;
2-isopropil-N-[1- (2-naftoil)piperidin-4-il]-5-(fe-nilsulfonil) benzenossulfonamida;
N-[1-(3-cianobenzoil)piperidin-4-il]-2-isopropil-5-(fenilsulfonil)benzenossulfonamida;
N-[1-(4-cianobenzoil)piperidin-4-il]-2-isopropil-5-(fenilsulfonil)benzenossulfonamida;
N-[1-(4-tert-butilbenzoil)piperidin-4-il]-2-iso-propil-5-(fenilsulfonil)benzenossulfonamida;N-[1-(2-etóxi-l-naftoil)piperidin-4-il]-2-isopro-pil-5-(fenilsulfonil)benzenossulfonamida;
N-[1-(2-cloro-6-metilisonicotinoil)piperidin-4-il]-5-(fenilsulfonil)-2-(trifluorometil)benzenossulfonamida;
N-[1-(2,6-dicloroisonicotinoil)piperidin-4-il]-5-(fenilsulfonil)-2-(trifluorometil)benzenossulfonamida;
N-{1-[4-(dimetilamino)benzoil]piperidin-4-il}-5-(fenilsulfonil)-2-(trifluorometil)benzenossulfonamida;
N-{1-[(6-cloropiridin-3-il)carbonil]piperidin-4-il}-5-(fenilsulfonil)-2-(trifluorometil)benzenossulfonamida;
N- {1-[(2, 5-dicloropiridin-3-il)carbonil]piperidin-4-il}-5-(fenilsulfonil)-2-(trifluorometil)benzenossulfonamida;
N-[1-(2-cloroisonicotinoil)piperidin-4-il]-5-(fe-nilsulfonil)-2-(trifluorometil)benzenossulfonamida ;
5-(fenilsulfonil)-N-{1- [ (6-pirrolidin-l-ilpiridin-3-il) carbonil]piperidin-4-il}-2-(trifluorometil)benzenossul-fonamida;
N- (1-{ [6-(dimetilamino)piridin-3-il]carbonil}pipe-ridin-4-il)-5- (fenilsulfonil)-2- (trifluorometil)benzenossul-fonamida;
N-{1-[(6-oxo-l-{ [5- (fenilsulfonil)-2-(trifluorome-til) fenil]sulfonil}-1,6-diidropiridin-3-il)carbonil]piperi-din-4-il}-5-(fenilsulfonil)-2-(trifluorometil)benzenossulfo-namida;
N-{1-[(6-fenilpiridin-3-il)carbonil]piperidin-4-il}-5-(fenilsulfonil)-2-(trifluorometil)benzenossulfonamida;N-{1-[(6-morfolin-4-ilpiridin-3-il)carbonil]pipe-ridin-4-il}-5-(fenilsulfonil)-2-(trifluorometil)benzenossulfonamida;
5-(fenilsulfonil)-N-[1-(2-pirrolidin-l-ilisonico-tinoil)piperidin-4-il]-2-(trifluorometil)benzenossulfonamida;
N-{1-[(6-oxo-l,6-diidropiridin-3-il)carbonil]piperidin-4-il}-5-(fenilsulfonil)-2-(trifluorometil)benzenossulfonamida;
5-(fenilsulfonil)-N-[1-(piridin-3-ilcarbonil)piperidin-4-il]-2-(trifluorometil)benzenossulfonamida;
5-(fenilsulfonil)-N-[1-(piridin-2-ilcarbonil)piperidin-4-il]-2-(trifluorometil)benzenossulfonamida;
N-{1-[4-(metiltio)benzoil]piperidin-4-il}-5-(fe-nilsulfonil) -2-(trifluorometil)benzenossulfonamida;
5-(fenilsulfonil)-2-(trifluorometil)-N-(1-{[6-(trifluorometil)piridin-3-il]carbonil}piperidin-4-il)benze-nossulf onamida;
N-{1-[4-(metilsulfinil)benzoil]piperidin-4-il}-5-(fenilsulfonil)-2-(trifluorometil)benzenossulfonamida ;
5-(fenilsulfonil)-N- [ 1-(1,3-tiazol-4-ilcarbonil)piperidin-4-il]-2-(trifluorometil)benzenossulfonamida;
4-({[5-(fenilsulfonil)-2-(trifluorometil)fenil]sulfonil}amino)piperidina-l-carboxilato de tert-butila;
(3S)-3- ({ [5-(fenilsulfonil)-2-(trifluorometil)fe-nil] sulfonillamino)piperidina-l-carboxilato de tert-butila;
(3R)-3-({ [5-(fenilsulfonil)-2- (trifluorometil)fe-nil ] sulfonil}amino)piperidina-l-carboxilato de tert-butila;4-[({5-[(4-fluorofenil)sulfonil]-2-metilfenil}sul-fonil)amino]piperidina-l-carboxilato de tert-butila;
(3S)-3-({[5-(fenilsulfonil)-2-(trifluorometil)fe-nil]sulfoniljamino)pirrolidina-l-carboxilato de tert-butila;
(3R)-3-({[5-(fenilsulfonil)-2-(trifluorometil)fe-nil]sulfonil}amino)pirrolidina-l-carboxilato de tert-butila;
4-({[5-[(4-fluorofenil)sulfonil]-2-(trifluorome-til ) f enil ] sulf onil } amino) piperidina-l-carboxilato de tert-butila;
4-({[2-etil-5-(fenilsulfonil)fenil]sulfonil}amino)piperidina-l-carboxilato de tert-butila;
4-({[2,3-dimetil-5-(fenilsulfonil)fenil]sulfonil}amino)piperidina-l-carboxilato de tert-butila;
4-({[2,4-dimetil-5-(fenilsulfonil)fenil]sulfonil}amino)piperidina-l-carboxilato de tert-butila;
4-({[2-isopropil-5-(fenilsulfonil)fenil]sulfonil}amino)piperidina-l-carboxilato de tert-butila;
ácido 4-{ [3- ({ [1- (tert-butoxicarbonil)piperidin-4-il] amino}sulfonil)-4-(trifluorometil)fenil]sulfonil}benzóico;
ácido 4-OXO-4-[4-({ [5-(fenilsulfonil)-2-(trifluo-rometil) fenil]sulfonil}amino)piperidin-l-il]butanóico;
ácido 4-OXO-4-[3-({ [5-(fenilsulfonil)-2-(trifluo-rometil )fenil]sulfonil}amino)piperidin-l-il]butanóico;
ácido 5-OXO-5- [4- ({ [5-(fenilsulfonil)-2-(trifluo-rometil) fenil]sulfonil}amino)piperidin-l-il]pentanóico;
ácido 5-OXO-5- [3- ({ [5-(fenilsulfonil)-2-(trifluo-rometil)fenil]sulfonil}amino)piperidin-l-il]pentanóico;N-[1-(N,N-dimetilglicil)piperidin-4-il]-5-(fenil-sulfonil)-2-(trifluorometil)benzenossulfonamida ;
4- {2-oxo-2-[4- ({ [5-(fenilsulfonil)-2-(trifluorome-til) fenil]sulfonil}amino)piperidin-l-il]etil}piperidina-1-carboxilato de tert-butila;
5- (fenilsulfonil)-N-[1-(piperidin-4-ilacetil)pipe-ridin-4-il]-2-(trifluorometil)benzenossulfonamida;
N-[1-(N-metilglicil)piperidin-4-il]-5-(fenilsulfo-nil) -2-(trifluorometil)benzenossulfonamida;
5-(fenilsulfonil)-N-[1-(pirrolidin-l-ilacetil)pi-peridin-4-il]-2-(trifluorometil)benzenossulfonamida;
N-[1-(morfolin-4-ilacetil)piperidin-4-il]-5-(fe-nilsulfonil) -2-(trifluorometil)benzenossulfonamida;
5-(fenilsulfonil)-N-[1- (piperazin-l-ilacetil)pipe-ridin-4-il]-2-(trifluorometil)benzenossulfonamida;
N-{1-[3-(metiltio)propanoil]piperidin-4-il}-5-(fe-nilsulfonil) -2-(trifluorometil)benzenossulfonamida;
N-{1-[3-(metilsulfinil)propanoil]piperidin-4-il}-5-(fenilsulfonil)-2-(trifluorometil)benzenossulfonamida;
N- [1-(lH-imidazol-l-ilacetil)piperidin-4-il]-5-(fenilsulfonil)-2-(trifluorometil)benzenossulfonamida ;
4-[({5-[(4-fluorofenil)sulfonil]-2-isopropilfenil}sulfonil)amino]-N-l-naftilpiperidina-l-carbotioamida;
N-(2-fluorofenil)-4- [ ({5-[(4-fluorofenil)sulfonil]-2-isopropilfenil}sulfonil)amino]piperidina-l-carbotioamida;
4-[({5-[(4-fluorofenil)sulfonil]-2-isopropilfenil}sulfonil)amino]-N-(2-metilfenil)piperidina-l-carbotioamida;({4-[({5 - [ (4-fluorofenil)sulfonil]-2-isopropilfe-nil}sulfonil)amino]piperidin-l-il}carbonotioil)carbamato deetila;
N-butil-4-[({5-[(4-fluorofenil)sulfonil]-2-isopro-pilfenil}sulfonil)amino]piperidina-l-carbotioamida;
4-[({5-[(4-fluorofenil)sulfonil]-2-isopropilfenil}sulfonil)amino]-N- (4-metoxifenil)piperidina-l-carbotioamida;
4-[({4-[({5-[(4-fluorofenil)sulfonil]-2-isopropil-fenil}sulfonil)amino]piperidin-l-il}carbonitioil)amino]ben-zoato de metila;
N-({4-[({5-[(4-fluorofenil)sulfonil]-2-isopropil-fenil}sulfonil)amino]piperidin-l-il}carbonitioil)glicinatode metila;
N-[({5-[(4-fluorofenil)sulfonil]-2-isopropilfenil}sulfonil)amino]-N- (2-morfolin-4-iletil)piperidina-l-carboti-oamida ;
N-[({5-[(4-fluorofenil)sulfonil]-2-isopropilfenil}sulfonil)amino]-N-(3-nitrofenil)piperidina-l-carbotioamida;
ácido 3-[({4-[({5-[(4-fluorofenil)sulfonil]-2-iso-propilfenil}sulfonil)amino]piperidin-l-il}carbonotioil)ami-no] benzóico;
4-[({5-[ (4-fluorofenil)sulfonil]-2-isopropilfenil}sulfonil)amino]-N-piridin-3-ilpiperidina-l-carbotioamida ;
4 - [({5-[(4-fluorofenil)sulfonil]-2-isopropilfenil}sulfonil)amino]-N-[4-(trifluorometil)fenil]piperidina-l-car-botioamida ;N-(4-tert-butilfenil)-4-({ [5- (feniisulfonii)-2-(trifluorometil)fenil]sulfonil}amino)piperidina-l-carboxa-mida;
ácido 3-({ [4- ({ [5-(feniisulfonii)-2-(trifluorome-til) fenil]sulfonil}amino)piperidin-l-il]carbonotioil}amino)benzóico;
4- { [4- ({ [5-(feniisulfonii)-2-(trifluorometil)fenil]sulfoni1}amino)piperidin-l-il]carbonilJpiperidina-1-carboxi-lato de tert-butila;
5- (feniisulfonii)-N-[1-(piperidin-4-ilcarbonil)pi-peridin-4-il]-2-(trifluorometil)benzenossulfonamida;
(2S)-2-{ [4- ({ [5- (feniisulfonii)-2-(trifluorometil)fenil]sulfonil}amino)piperidin-l-il]carbonil}pirrolidina-1-carboxilato de tert-butila;
5-(feniisulfonii)-N-(l-L-prolilpiperidin-4-il)-2-(trifluorometil)benzenossulfonamida;
(2R)-2-{ [4- ({ [5-(feniisulfonii)-2-(trifluorometil)fenil]sulfonil}amino)piperidin-l-il]carbonil}pirrolidina-1-carboxilato de tert-butila;
5-(feniisulfonii)-N- (l-D-prolilpiperidin-4-il)-2-(trifluorometil)benzenossulfonamida;
N-[1-(1-acetil-L-prolil)piperidin-4-il]-5-(fenilsulfonil)-2-(trifluorometil)benzenossulfonamida;
(5S)-2-oxo-5-{ [4-({ [5- (feniisulfonii)-2-(trifluo-rometil)fenil]sulfonil}amino)piperidin-l-il]carbonil}pirro-lidina-l-carboxilato de tert-butila;
N-[1-(5-oxo-L-prolil)piperidin-4-il]-5-(feniisul-fonii) -2-(trifluorometil)benzenossulfonamida;N-[1-(1-metil-L-prolil)piperidin-4-il]-5-(fenil-sulfonil)-2-(trifluorometil)benzenossulfonamida;
(4R)-4-{ [4-({ [5-(fenilsulfonil)-2-(trifluorometil)fenil]sulfonil}amino)piperidin-i-il]carbonil}-1, 3-tiazolidi-na-3-carboxilato de tert-butila;
5-(fenilsulfonil)-N-{1-[ (4R)-1,3-tiazolidin-4-il-carbonil]piperidin-4-il}-2-(trifluorometil)benzenossulfona-mida ;
(3R)-3-{[4-({[5-(fenilsulfonil)-2-(trifluorometil)fenil] sulfonil}amino)piperidin-l-il]carbonil}pirrolidina-l-carboxilato de tert-butila;
(3S)-3-{[4-({[5-(fenilsulfonil)-2-(trifluorometil)fenil] sulfonil}amino)piperidin-l-il]carbonil}pirrolidina-1-carboxilato de tert-butila;
5-(fenilsulfonil)-N-{1- [ (3R)-pirrolidin-3-ilcarbo-nil]piperidin-4-il}-2-(trifluorometil)benzenossulfonamida;
5-(fenilsulfonil)-N-{1-[ (3S)-pirrolidin-3-ilcarbo-nil] piperidin-4-il}-2-(trifluorometil)benzenossulfonamida ;
1-óxido de (4R)-4-{ [4-({ [5-(fenilsulfonil)-2-(trif luorometil) fenil] sulf onil} amino) piperidin-l-il ] carbonil}-1,3-tiazolidina-3-carboxilato de tert-butila;
N- (1-{ [(3R)-l-acetilpirrolidin-3-il]carbonil}pipe-ridin-4-il)-5-(fenilsulfonil)-2- (trifluorometil)benzenossul-fonamida;
N- (1-{ [(3S)-l-acetilpirrolidin-3-il]carbonil}pipe-ridin-4-il)-5-(fenilsulfonil)-2- (trifluorometil)benzenossul-fonamida;N-[1-(1-isobutiril-L-prolil)piperidin-4-il]-5-(fe-nilsulfonil)-2-(trifluorometil)benzenossulfonamida;
N-{1-[1-(2,2-dimetilpropanoil)-L-prolil]piperidin-4-il}-5-(fenilsulfonil)-2-(trifluorometil)benzenossulfonamida;
N-{1-[1-(3,3-dimetilbutanoil)-L-prolil]piperidin-
4- il}-5-(fenilsulfonil)-2-(trifluorometil)benzenossulfonamida ;
N-{1-[1-(cicloexilcarbonil)-L-prolil]piperidin-4-il}-5-(fenilsulfonil)-2-(trifluorometil)benzenossulfonamida;
N-{1-[1-(morfolin-4-ilcarbonil)-L-prolil]piperidin-4-il}-5-(fenilsulfonil)-2-(trifluorometil)benzenossulfonamida ;
(2S)-N-(tert-butil)-2-{[4-({[5-(fenilsulfonil)-2-(trifluorometil)fenil]sulfonil}amino)piperidin-l-il]carbonil}pirrolidina-l-carboxamida;
(2S)-N-fenil-2-{ [4-({ [5-(fenilsulfonil)-2-(tri-fluorometil)fenil]sulfonil}amino)piperidin-l-il]carbonil}pirrolidina-l-carboxamida;
N-{1-[1-(metilsulfonil)-L-prolil]piperidin-4-il}-5- (fenilsulfonil)-2- (trifluorometil)benzenossulfonamida;
N-[1-(1-benzoil-L-prolil)piperidin-4-il]-5-(fenil-sulfonil) -2-(trifluorometil)benzenossulfonamida;
N-(1-{1-[4-(dimetilamino)benzoil]-L-prolil}piperi-din-4-il)-5-(fenilsulfonil)-2- (trifluorometil)benzenossulfo-namida;
N-[1-(1-isonicotinoil-L-prolil)piperidin-4-il]-5-(fenilsulfonil)-2- (trifluorometil)benzenossulfonamida;N-(l-{1-[(6-cloropiridin-3-il)carbonil]-L-prolil}piperidin-4-il)-5-(fenilsulfonil)-2-(trifluorometil)benze-nos sul fonamida ;
ácido 4-[((2S)-2-{[4-({[5-(fenilsulfonil)-2-(tri-fluorometil)fenil]sulfonil}amino)piperidin-l-il]carbonil}
pirrolidin-l-il)sulfonil]benzóico;N-[1-(N,N-dimetilglicil-L-prolil) piperidin-4-il]-5-(fenilsulfonil)-2-(trifluorometil)benzenossulfonamida;
N-[1-(1-benzi1-L-prolil)piperidin-4-il]-5-(fenil-sulfonil)-2-(trifluorometil)benzenossulfonamida;
N-{1-[1-(cicloexilmetil)-L-prolil]piperidin-4-il}-5-(fenilsulfonil)-2-(trifluorometil)benzenossulfonamida ;
N-{1-[1-(3,3-dimetilbutil)-L-prolil]piperidin-4-il}-5-(fenilsulfonil)-2-(trifluorometil)benzenossulfonamida;
(2S)-N-etil-2-{ [4-({ [5-(fenilsulfonil)-2-(trifluo-rometil)fenil]sulfonil}amino)piperidin-l-il]carbonil}pirro-lidina-l-carboxamida;
(2S)-N,N-dimetil-2-{[4-({[5-(fenilsulfonil)-2-(tri-fluorometil)fenil]sulfonil}amino)piperidin-l-il]carbonil}pirrolidina-l-carboxamida;
(2S)-2-{ [4 - ({ [5-[ (3-cianofenil)sulfonil]-2-(tri-fluorometil)fenil]sulfonil}amino)piperidin-l-il]carbonil}pirrolidina-l-carboxilato de tert-butila;
N-[1-(2-hidróxi-2-metilpropil)piperidin-4-il]-5-(fenilsulfonil)-2-(trifluorometil)benzenossulfonamida;
5-(fenilsulfonil)-2-(trifluorometil)-N-{1-[4-(tri-fluorometil)benzil]piperidin-4-il}benzenossulfonamida;N-[1-(cianometil)piperidin-4-il]-5-(fenilsulfonil)-2-(trifluorometil)benzenossulfonamida;
N-[1-(2-oxo-2-feniletil)piperidin-4-il]-5-(fenil-sulfonil)-2-(trifluorometil)benzenossulfonamida;
5-(fenilsulfonil)-2-(trifluorometil)-N-{1-[4-(tri-fluorometil)fenil]piperidin-4-il}benzenossulfonamida;
N-[1-(2-hidroxietil)piperidin-4-il]-5-(fenilsulfo-nil) -2-(trifluorometil)benzenossulfonamida ;
monocloridrato de 2-isopropil-N-[(IR*, 5S*)-8-metil-8-azabiciclo [3.2.1]oct-3-il]-5-(fenilsulfonil)benze-nossulf onamida ;
ácido [4- ({ [5-(fenilsulfonil)-2-(trifluorometil)fenil]sulfonil}amino)piperidin-l-il]acético;
2- [4- ({ [5-(fenilsulfonil)-2-(trifluorometil)fenil]sulfonil}amino)piperidin-l-il]acetamida;
5-(fenilsulfonil)-N-[1-(2H-tetrazol-5-ilmetil)pi-peridin-4-il]-2-(trifluorometil)benzenossulfonamida;
ácido 3-[4-({[5-(fenilsulfonil)-2-(trifluorometil)fenil]sulfonil}amino)piperidin-l-il]propanóico;
ácido 3-[4-({[5-(fenilsulfonil)-2-(trifluorometil)fenil]sulfonil}amino)piperidin-l-il]benzoico;
ácido 4-[4-({[5-(fenilsulfonil)-2-(trifluorometil)fenil]sulfonil}amino)piperidin-l-il]benzoico;
N-[1-(3-cianofenil)piperidin-4-il]-5-(fenilsulfo-nil)-2-(trifluorometil)benzenossulfonamida ;
2- [4- ({ [5-(fenilsulfonil)-2-(trifluorometil)fenil]sulfonil}amino)piperidin-l-il]propanamida;N-[1-(2-morfolin-4-iletil)piperidin-4-il]-5-(fenil-sulfonil)-2-(trifluorometil)benzenossulfonamida ;
N-[(1R*, 5S*)-8-metil-8-azabiciclo [3.2.1]oct-3-il]-5-(feniisulfonil)-2- (trifluorometil)benzenossulfonamida;
(2R)-2-[4 - ({ [5-(feniisulfonil)-2-(trifluorometil)fenil]sulfonil}amino)piperidin-l-il]propanamida;
(2S)-2-[4- ({ [5- (feniisulfonil)-2-(trifluorometil)fenil]sulfonil}amino)piperidin-l-il]propanamida;
[4-({[5-(feniisulfonil)-2-(trifluorometil)fenil]sulfonillamino)piperidin-l-il}acetato de metila;
N-metil-2- [4- ({ [5- (feniisulfonil)-2-(trifluorome-til) fenil]sulfonil}amino)piperidin-l-il]acetamida;
N,N-dimetil-2-[4-({[5-(feniisulfonil)-2-(trifluo-rometil)fenil]sulfonil}amino)piperidin-l-il]acetamida;
N-isopropil-2- [4-({ [5-(feniisulfonil)-2-(trifluo-rometil) fenil]sulfonil}amino)piperidin-l-il]acetamida;
N-[1-(2-morfolin-4-il-2-oxoetil)piperidin-4-il]-5-(feniisulfonil)-2-(trifluorometil)benzenossulfonamida;
N-{1-[(4-tert-butilfenil)sulfonil]piperidin-4-il}-5-(feniisulfonil)-2- (trifluorometil)bezenossulfonamida;
5-(feniisulfonil)-N-[1-(fenilsulfonil)piperidin-4-il]-2-(trifluorometil)benzenossulfonamida;
ácido 3-{[4-({[5-(feniisulfonil)-2-(trifluorometil)fenil] sulfonil}amino)piperidin-l-il]sulfonil}benzóico;
ácido 4-{[4-({[5-(feniisulfonil)-2-(trifluorometil)fenil]sulfonil}amino)piperidin-l-il]sulfonil}benzóico;
N-{1-[(4-hidroxifenil)sulfonil]piperidin-4-il}-5-(feniisulfonil)-2-(trifluorometil)benzenossulfonamida;3-{[4-({[5-(fenilsulfonil)-2-(trifluorometil)fenil]sulfonil}amino)piperidin-l-il]sulfonil}benzoato de metila;
N-{1-[(3-cianofenil)sulfonil]piperídin-4-il}-5-(fenilsulfonil)-2-(trifluorometil)benzenossulfonamida;
5-(fenilsulfonil)-N-(1-í[3-(2H-tetrazol-5-il)fe-nil] sulfonil}piperidin-4-il)-2-(trifluorometil)benzenossul-fonamida;
5-(fenilsulfonil)-N-(2-piridin-3-iletil)-2-(tri-fluorometóxi)benzenossulfonamida;
2-isopropil-5-(fenilsulfonil)-N-(2-piridin-2-ile-til)benzenossulfonamida;
2-isopropil-5-(fenilsulfonil)-N-(2-piridin-3-ile-til)benzenossulfonamida;
5-(fenilsulfonil)-N-(2-piridin-3-iletil)-2-(tri-fluorometil)benzenossulfonamida,•
l-metóxi-4-(fenilsulfonil)benzeno;
N-[2-(l-oxidopiridin-3-il)etil]-5-(fenilsulfonil)-2-(trifluorometil)benzenossulfonamida;
5-[{4-fluorofenil)sulfonil]-N-(2-hidróxi-2-piridin-2-iletil)-2-isopropilbenzenossulfonamida;
N-(2-hidróxi-2-piridin-2-iletil)-2-isopropil-5-(fenilsulfonil)benzeno-sulfonamida;
N-(2-hidróxi-2-piridin-2-iletil)-2,4-dimetil-5-(fenilsulfonil)benzenossulfonamida;
5-[(4-fluorofenil)sulfonil]-N-(2-hidróxi-2-piridin-3-iletil)-2-isopropilbenzenossulfonamida;
N-(2-hidróxi-2-piridin-3-iletil)-2-isopropil-5-(fenilsulfonil)benzenossulfonamida;N-(2-hidróxi-2-piridin-3-iletil)-2,4-dimetil-5-(fenilsulfonil)benzenossulfonamida;
N-[2-(lH-imidazol-l-il)etil]-5-(fenilsulfonil)-2-(trifluorometil)benzenossulfonamida;
5-[(4-fluorofenil)sulfonil]-N-(2-hidróxi-2-piridin-3-iletil)-2-metilbenzenossulfonamida;
N-(2-hidróxi-2-piridin-3-iletil)-5-(fenilsulfonil)-2-(trifluorometil)benzenossulfonamida;
5-[(3-metoxifenil)sulfonil]-N-(2-piridin-3-iletil)-2-(trifluorometil)benzenossulfonamida;
5-[(3-clorofenil)sulfonil]-N-(2-piridin-3-iletil)-2-(trifluorometil)benzenossulfonamida;
5-[(4-fluorofenil)sulfonil]-N-(2-hidróxi-2-piridin-2-iletil)-2-metilbenzenossulfonamida;
N-(2-hidróxi-2-piridin-2-iletil)-5-(fenilsulfonil)-2-(trifluorometil)benzenossulfonamida ;
5-(fenilsulfonil)-N-(2-piridin-4-iletil)-2-(tri-fluorometil)benzenossulfonamida;
5-[(4-hidroxifenil)sulfonil]-N-(2-piridin-3-iletil)-2-(trifluorometil)benzenossulfonamida ;
5-[(4-fluorofenil)sulfonil]-N-[2-(IH-imidazol-l-il)etil]-2-(trifluorometil)benzenossulfonamida;
5-[(2-fluorofenil)sulfonil]-N-[2-(lH-imidazol-l-il)etil]-2-(trifluorometil)benzenossulfonamida;
5-(fenilsulfonil)-2-propil-N-(2-piridin-4-iletil)benzenossulfonamida;
5-(fenilsulfonil)-N-[2-(2H-tetrazol-5-il)etil]-2-(trifluorometil)benzenossulfonamida;5-[(4-fluorofenil)sulfonil]-2-propil-N-(2-piridin3- iletil)benzenossulfonamida;
5-[(4-fluorofenil)sulfonil]-2-propil-N-(2-piridin4- iletil)benzenossulfonamida;
5-(fenilsulfonil)-2-propil-N-(2-piridin-3-iletil)benzenossulfonamida;
2-isopropil-5-(fenilsulfonil)-N-(piridin-4-ilmetil)benzenossulfonamida;
5-(fenilsulfonil)-N-(piridin-4-ilmetil)-2-(trifluo-rometil)benzenossulfonamida;
N-[(6-cloropiridin-3-il)metil]-5-(fenilsulfonil)-2-(trifluorometil)benzenossulfonamida;
5-(fenilsulfonil)-N-[(6-pirrolidin-l-ilpiridin-3-il)metil]-2-(trifluorometil)benzenossulfonamida;
N-[(6-morfolin-4-ilpiridin-3-il)metil]-5-(fenilsul-fonil) -2-(trifluorometil)benzenossulfonamida;
2-cloro-N-[(IR*,2R*)-2-hidróxi-l-metil-2-feniletil]-5-(fenilsulfonil)benzenossulfonamida;
N-(2-hidróxi-2-feniletil)-5-(fenilsulfonil)-2-(tri-fluorometil)benzenossulfonamida;
N-[(IR*,2R*)-2-hidróxi-l-metil-2-feniletil]-5-(fe-nilsulfonil) -2-(trifluorometil)benzenossulfonamida;
N-[(1S,2R)-2-hidróxi-l-metil-2-feniletil]-5-(fenil-sulfonil) -2-(trifluorometil)benzenossulfonamida;
N-[(IR,2S)-2-hidróxi-l-metil-2-feniletil]-5-(fenil-sulfonil) -2-(trifluorometil)benzenossulfonamida;
N-[(1S)-l-benzil-2-hidroxietil]-5-(fenilsulfonil)-2-(trifluorometil)benzenossulfonamida;N-[(1S)-2-hidróxi-l-(lH-indol-3-ilmetil)etil]-5-(fenilsulfonil)-2-(trifluorometil)benzenossulfonamida;
5-[(4-fluorofenil)sulfonil]-N-(2-hidróxi-2-fenil-etil)-2-isopropilbenzenossulfonamida;
N-(2-hidróxi-2-feniletil)-2-isorpopil-5-(fenilsul-fonil)benzenossulfonamida;
N-[(2R)-2-hidróxi-2-feniletil]-5-(fenilsulfonil)-2-(trifluorometil)benzenossulfonamida;
N-[(2S)-2-hidróxi-2-feniletil]-5-(fenilsulfonil)-2-(trifluorometil)benzenossulfonamida;
ácido 4-[2-({[5-(fenilsulfonil)-2-(trifluorometil)fenil]sulfonil}amino)etil]benzóico;
N-[2-(4-aminofenil)etil]-5-(fenilsulfonil)-2-(tri-fluorometil)benzenossulfonamida;
N-[2-(4-metoxifenil)etil]-5-(fenilsulfonil)-2-(tri-fluorometil)benzenossulfonamida;
N-(4-aminobenzil)-5- (fenilsulfonil)-2-(trifluoro-metil) benzenossulfonamida;
N-[2-(4-hidroxifenil)etil]-5-(fenilsulfonil)-2-(trifluorometil)benzenossulfonamida;
4-[({[5-(fenilsulfonil)-2-(trifluorometil)fenil]sulfonil}amino)metil]benzoato de metila;
4-[({ [2-isopropil-5- (fenilsulfonil)fenil]sulfonil}amino)metil]benzoato de metila;
N-[2-(4-bromofenil)etil]-5-(fenilsulfonil)-2-(tri-fluorometil)benzenossulfonamida;
ácido 3-[({4- [ ({ [5- (fenilsulfonil)-2-(trifluorome-til) fenil]sulfonil}amino)metil]fenil}amino)sulfonil]benzóico;N-(4-bromobenzil)-5-(fenilsulfonil)-2-(trifluoro-metil)benzenossulfonamida;
N-[2-(4-cianofenil)etil]-5- (fenilsulfonil)-2-(tri-fluorometil)benzenossulfonamida;
4- [2-({[5-(fenilsulfonil)-2-(trifluorometil)fenil]sulfonil}amino)etil]benzoato de metila;
ácido 4'- [ ({ [5-(fenilsulfonil)-2-(trifluorometil)fenil]sulfonil}amino)metil]bifenil-3-carboxilico;
ácido 4'- [ ({ [5-(fenilsulfonil)-2-(trifluorometil)fenil]sulfonil}amino)metil]bifenil-4-carboxilico;
5- (fenilsulfonil)-N-{2-[4-(2H-tetrazol-5-il)fenil]etil}-2-(trifluorometil)benzenossulfonamida;
N-(2-{4-[(metilsulfonil)amino]feniljetil)-5-(fenil-sulfonil) -2-(trifluorometil)benzenossulfonamida;
N-(3-bromobenzil)-5-(fenilsulfonil)-2-(trifluoro-metil) benzenossulfonamida;
ácido 3'-[({[5-(fenilsulfonil)-2-(trifluorometil)fenil]sulfonil}amino)metil]bifenil-3-carboxilico;
ácido 3'- [ ({ [5-(fenilsulfonil)-2-(trifluorometil)fenil]sulfonil}amino)metil]bifenil-4-carboxilico;
N-[2- (4-{ [amino (imino)metil]amino}fenil)etil]-5-(fenilsulfonil)-2-(trifluorometil)benzenossulfonamida ;
N-[4-(dimetilamino)benzil]-5-(fenilsulfonil)-2-(trifluorometil)benzenossulfonamida;
N-(2,4-dimetoxibenzil)-5- (fenilsulfonil)-2-(tri-fluorometil)benzenossulfonamida;
[2-({ [5-(fenilsulfonil)-2- (trifluorometil)fenil]sulfonillamino)etil]carbamato de tert-butila;cloridrato de N- (2-aminoetil)-5-(fenilsulfonil)-2-(trifluorometil)benzenossulfonamida;
N-[2- ({ [5-(fenilsulfonil)-2-(trifluorometil)fenil]sulfonil}amino)etil]benzamida;
4-metil-N-[2-({ [5- (fenilsulfonil)-2-(trifluorome-til) fenil]sulfonil}amino)etil]benzamida;
4-tert-butil-N-[2-({[5-(fenilsulfonil)-2-(trifluo-rometil) fenil]sulfonil}amino)etil]benzamida;
4-fluoro-N-[2-({[5-(fenilsulfonil)-2-(trifluorome-til)fenil]sulfonil}amino)etil]benzamida;
4-cloro-N-[2-({[5-(fenilsulfonil)-2-(trifluorome-til) fenil]sulfonil}amino)etil]benzamida;
4-bromo-N-[2- ({ [5-(fenilsulfonil)-2-(trifluorome-til) fenil]sulfonil}amino)etil]benzamida;
4-metóxi-N-[2- ({ [5- (fenilsulfonil)-2-(trifluorome-til) fenil]sulfonil}amino)etil]benzamida;
N- [2- ({ [5-(fenilsulfonil)-2-(trifluorometil)fenil]sulfonil}amino)etil]-4- (trifluorometil)benzamida;
N- [2- ({ [5-(fenilsulfonil)-2-(trifluorometil)fenil]sulfonil}amino)etil]-4- (trifluorometóxi)benzamida;
N- [2- ( { [5-(fenilsulfonil)-2-(trifluorometil)fenil]sulfonil}amino)etil]isonicotinamida;
metil-[2- ({ [5-(fenilsulfonil)-2- (trifluorometil)fenil]sulfonillamino)etil]carbamato de tert-butila;
cloridrato de N-[2-(metilamino)etil]-5-(fenilsul-fonil) -2-(trifluorometil)benzenossulfonamida;
N-metil-N- [2- ({[5-(fenilsulfonil)-2-(trifluorome-til) fenil]sulfonil}amino)etil]benzamida;4-metóxi-N-metil-N-[2-({[5-(fenilsulfonil)-2-(trifluorometil)fenil]sulfonil}amino)etil]benzamida;
N- { 2-[(anilinocarbonil) (metil)amino]etil}-5-(fe-nilsulfonil)-2-(trifluorometil)benzenossulfonamida;
N- (2-{metil [ (pir.idin-3-ilamino) carbonil] amino}etil)-5-(fenilsulfonil)-2-(trifluorometil)benzenossulfonamida;
N-{2- [ { [(2,4-dimetoxifenil)amino]carbonil} (metil)amino]etil}-5-(fenilsulfonil)-2-(trifluorometil)benzenossulfonamida;
N-{2-[[(tert-butilamino)carbonil](metil)amino]etil}-5-(fenilsulfonil)-2-(trifluorometil)benzenossulfonamida ;
N-{2- [ { [(4-metoxifenil)amino]carbonil} (metil)amino]etil]-5-(fenilsulfonil)-2-(trifluorometil)benzenossulfonami-da;
N-{2-[[(butilamino)carbonil](metil)amino]etil]-5-(fenilsulfonil)-2-(trifluorometil)benzenossulfonamida;
N-{2- [ { [(2,4-difluorofenil)amino]carbonil} (metil)amino]etil}-5-(fenilsulfonil)-2-(trifluorometil)benzenossul-fonamida;
N-metil-N- [2- ({ [5- (fenilsulfonil)-2-(trifluorome-til) fenil]sulfonil}amino)etil]pirrolidina-l-carboxamida;
N-{2-[[(dietilamino)carbonil](metil)amino]etil}-5-(fenilsulfonil)-2-(trifluorometil)benzenossulfonamida ;
N-metil-N- [2- ({ [5-(fenilsulfonil)-2-(trifluorome-til) fenil]sulfonil}amino)etil]morfolina-4-carboxamida;
N-[2-(metil{[metil(fenil)amino]carbonil}amino)etil]-5-(fenilsulfonil)-2-(trifluorometil)benzenossulfonamida;N-metil-N-[2-({[5-(fenilsulfonil)-2-(trifluorome-til)fenil]sulfonil}amino)etil]-2-furamida;
4-tert-butil-N-metil-N-[2-({[5-(fenilsulfonil)-2-(trifluorometil)fenil]sulfonil}amino)etil]benzamida;
N-metil-N-[2-({[5-(fenilsulfonil)-2-(trifluorome-til) fenil]sulfonil}amino)etil]-2-(trifluorometóxi)benzamida;
N-metil-N-[2-({[5-(fenilsulfonil)-2-(trifluorome-til) fenil]sulfonil}amino)etil]cicloexanocarboxamida ;
3- fluoro-N-metil-N-[2- ({ [5- (fenilsulfonil)-2-(tri-fluorometil)fenil]sulfonil}amino)etil]-4-(trifluorometil)benzamida;
4- ({metil[2-({[5-(fenilsulfonil)-2-(trifluorometil)fenil]sulfonil}amino)etil]amino}carbonil)benzoato de metila;
N-metil-N-[2-({[5-(fenilsulfonil)-2-(trifluorome-til) fenil]sulfonil}amino)etil]nicotinamida;
N-metil-N-[2-({[5-(fenilsulfonil)-2-(trifluorome-til) fenil]sulfonil}amino)etil]isonicotinamida;
2-cloro-N-metil-N-[2- ( { [5- (fenilsulfonil)-2-(tri-fluorometil)fenil]sulfonil}amino)etil]nicotinamida;
N,2,2-trimetil-N-[2 - ( { [5- (fenilsulfonil)-2-(tri-fluorometil)fenil]sulfonil}amino)etil]propanamida;
2-etil-N-metil-N-[2- ({ [ 5- ( fenilsulfonil)-2-(tri-fluorometil)fenil]sulfonil}amino)etil]butanamida;
metil [2- ({ [5-(fenilsulfonil)-2-(trifluorometil)fe-nil ] sulf onil} amino) etil ] carbamato de butila;
4-[({metil [2- ({ [5-(fenilsulfonil)-2-(trifluorome-til) fenil]sulfonil}amino)etil]amino}carbonil)amino]piperidina-l-carboxilato de tert-butila;metil [2- ({ [5-(fenilsulfonil)-2-(trifluorometil)fenil]sulfonil}amino)etil]carbamato de 2,2-dimetilpropila;
metil [2-({[5-(fenilsulfonil)-2-(trifluorometil)fenil]sulfonil}amino)etil]carbamato de isobutila;
metil [2- ({ [5-(fenilsulfonil)-2-(trifluorometil)fenil]sulfonil}amino)etil]carbamato de 3-(trifluorometil)fenila;
metil [2-({[5-(fenilsulfonil)-2-(trifluorometil)fenil]sulfonil}amino)etil]carbamato de 4-fluorofenila;
metil [2-({[5-(fenilsulfonil)-2-(trifluorometil)fenil]sulfonillamino)etil]carbamato de 4-bromofenila;
N-(2-{metil [(piperidin-4-ilamino)carbonil]amino}etil)-5-(fenilsulfonil)-2-(trifluorometil)benzenossulfonami-da;
N-({metil [2- ({ [5-(fenilsulfonil)-2-(trifluorome-til) fenil]sulfonil}amino)etil]amino}carbonil)glicinato deetila;
ácido 3-({metil[2-({[5-(fenilsulfonil)-2-(trifluo-rometil) fenil]sulfonil}amino)etil]amino}sulfonil)benzóico;
4-({metil[2-({[5-(fenilsulfonil)-2- (trifluorometil)fenil]sulfonil}amino)etil]amino}carbonil)piperazina-l-carbo-xilato de tert-butila;
N-({metil[2- ({ [5-(fenilsulfonil)-2-(trifluorome-til) fenil]sulfonil}amino)etil]amino}carbonil)glicina;
ácido 4-{metil [2-({ [5- (fenilsulfonil)-2-(trifluo-rometil) fenil]sulfonil}amino)etil]amino}-4-oxobutanóico;
N-metil-N-[2-({[5-(fenilsulfonil)-2-(trifluorome-til) fenil]sulfonil}amino)etil]piperazina-l-carboxamida;N-{2-[(2-hidroxietil) (metil)amino]etil}-5-(fenil-sulfonil)-2-(trifluorometil)benzenossulfonamida;
N-metil-N-[2-({[5-(fenilsulfonil)-2-(trifluorome-til ) f enil ] sulf onil } amino) etil ] glicinato de metila;
N-metil-N-[2- ({ [5-(fenilsulfonil)-2-(trifluorome-til) f enil] sulf onil} amino) etil]-(3-alaninato de etila;
(3S)-3-[({metil[2-({ [5- (fenilsulfonil)-2-(trifluo-rometil) fenil]sulfonil}amino)etil]amino}carbonil)amino]pir-rolidina-l-carboxilato de tert-butila;
metil [3-({[5-(fenilsulfonil)-2-(trifluorometil)fenil]sulfonil}amino)propil]carbamato de tert-butila;
N-[3-(metilamino)propil]-5-(fenilsulfonil)-2-(tri-fluorometil)benzenossulfonamida;
N-[2-(metil { [(3S)-pirrolidin-3-ilamino]carbonil}amino)etil]-5-(fenilsulfonil)-2 - (trifluorometil)benzenossul-fonamida;
4-[({metil[3-({[5-(fenilsulfonil)-2-(trifluorome-til ) fenil]sulfonil}amino)propil]amino}carbonil)amino]piperi-dina-l-carboxilato de tert-butila;
N-metil-N-[2- ({ [5-(fenilsulfonil)-2-(trifluorome-til) f enil ] sulf onil} amino) etil ]-p-alaninato de tert-butila;
N-metil-N-[2-({[5-(fenilsulfonil)-2-(trifluorome-til ) f enil ] sulf onil } amino) etil ] glicinato de tert-butila;
N-(3-{metil [(piperidin-4-ilamino)carbonil]amino}propil)-5-(fenilsulfonil)-2- (trifluorometil)benzenossulfonamida ;4-({metil [3- ({ [5-(fenilsulfonil)-2-(trifluorome-til) fenil]sulfonil}amino)propil]amino}carbonil)piperazina-1-carboxilato de tert-butila;
N-metil-N-[3-({[5-(fenilsulfonil)-2-(trifluorome-til) fenil]sulfonil}amino)propil]piperazina-l-carboxamida;
ácido 4-{4-[({metil[2-({ [5-(fenilsulfonil)-2-(tri-fluorometil)fenil]sulfonil}amino)etil]amino}carbonil)amino]piperidin-l-il}-4-oxobutanóico;
N-metil-N-[2-({[5-(fenilsulfonil)-2-(trifluorome-til)fenil]sulfonil}amino)etil]glicina;
N-metil-N-[2-({[5-(fenilsulfonil)-2-(trifluorome-til) fenil] sulf onil} amino) etil] -p-alariina;
4-(bromometil)-N-metil-N-[2-({[5-(fenilsulfonil)-2-(trifluorometil)fenil]sulfonil}amino)etil]benzamida ;
[3- ( { [5-(fenilsulfonil)-2-(trifluorometil)fenil]sulfonil}amino)propil]carbamato de tert-butila;
4-[metil({metil[2-({[5-(fenilsulfonil)-2-(trifluo-rometil)fenil]sulfonil}amino)etil]amino}carbonil)amino]pipe-ridina-l-carboxilato de tert-butila;
(3R)-3-[({metil[2-({[5-(fenilsulfonil)-2-(trifluo-rometil) fenil]sulfonil}amino)etil]amino}carbonil)amino]pirro-lidina-l-carboxilato de tert-butila;
ácido 4-{metil[3-({[5-(fenilsulfonil)-2-(trifluo-rometil)fenil]sulfonillamino)propil]amino}-4-oxobutanóico;
N-(3-aminopropil)-5-(fenilsulfonil)-2-(trifluoro-metil)benzenossulfonamida;[4-({metil[2- ({ [5-(fenilsulfonil)-2- (trifluorome-til) fenil]sulfonil}amino)etil]amino}carbonil)benzil]fosfonato de dimetila;
N-[2-(metil{[metil(piperidin-4-ii)amino]carbonil}amino) etil]-5-(fenilsulfonil)-2-(trifluorometil)benzenossulfonamida;
N-[2-(metil{[(3R)-pirrolidin-3-ilamino]carbonil}amino) etil]-5-(fenilsulfonil)-2-(trifluorometil)benzenossulfonamida;
(3R)-3-[({metil [2- ( { [5-(fenilsulfonil)-2-(trifluo-rometil) fenil] sulf onil} amino) etil] amino} carbonil) amino]pipe-ridina-l-carboxilato de tert-butila;
(3S)-3-[({metil[2-({ [5- (fenilsulfonil)-2-(trifluo-rometil) fenil]sulfonil}amino)etil]amino}carbonil)amino]pipe-ridina-l-carboxilato de tert-butila;
N-[2-(metil{[(3R)-piperidin-3-ilamino]carbonil}amino) etil]-5-(fenilsulfonil)-2-(trifluorometil)benzenossul-fonamida;
N-[2-(metil{[(3S)-piperidin-3-ilamino]carbonil}amino) etil]-5-(fenilsulfonil)-2-(trifluorometil)benzenossul-fonamida;
ácido [4-({metil[2-({[5-(fenilsulfonil)-2-(trifluorometil) fenil]sulfonil}amino)etil]amino}carbonil)benzil] fos-fônico;
4-[metil({ [2-({ [5- (fenilsulfonil)-2-(trifluorome-til) fenil] sulfonil}amino)etil]amino}carbonil)amino]piperidi-na-l-carboxilato de tert-butila;4-[({ [2- ({ [5-(fenilsulfonil)-2-(trifluorometil)fe-nil]sulfonil}amino)etil]amino}carbonil)amino]piperidina-1-carboxilato de tert-butila;
N-(2,3-diidro-lH-inden-2-il)-5-(fenilsulfonil)-2-(trifluorometil)benzenossulfonamida;
N-(2-hidróxi-2,3-diidro-lH-inden-l-il) -5-(fenil-sulfonil) -2-(trifluorometil)benzenossulfonamida;
N-(l-hidróxi-2,3-diidro-lH-inden-2-il)-5-(fenil-sulfonil) -2-(trifluorometil)benzenossulfonamida;
N-(5-metóxi-2,3-diidro-lH-inden-2-il)-5-(fenil-sulfonil) -2- (trifluorometil)benzenossulfonamida;
N-(5-hidróxi-2,3-diidro-lH-inden-2-il)-5-(fenil-sulfonil) -2-(trifluorometil)benzenossulfonamida;
{ [2- ({ [5-(fenilsulfonil)-2-(trifluorometil)fenil]sulfonil}amino)-2,3-diidro-lH-inden-5-il]óxijacetato demetila;
ácido { [2- ({ [5-(fenilsulfonil)-2-(trifluorometil)fenil]sulfoni1}amino)-2, 3-diidro-lH-inden-5-il] óxi Jacético;
2-({[5-(fenilsulfonil)-2-(trifluorometil)fenil]sul-fonil}amino)indano-5-carboxilato de metila;
N-(l-hidróxi-6-metóxi-2,3-diidro-lH-inden-2-il) -5-(fenilsulfonil)-2-(trifluorometil) benzenossulfonamida;
2-{[2-({[5-(fenilsulfonil)-2-(trifluorometil)fenil]sulfonil}amino)-2,3-diidro-lH-inden-5-il]óxi}acetamida;
ácido 2-({ [5- (fenilsulfonil)-2-(trifluorometil)fenil]sulfonil}amino) indano-5-carboxilico; ou
N-(5-bromo-2,3-diidro-lH-inden-2-il)-5-(fenilsul-fonil) -2-(trifluorometil) benzenossulfonamida;Em certas modalidades da invenção, quando Ri daFórmula I é fenila; X da Fórmula I é 0; R2 da Fórmula I éCH3; e R4, R5, Re e R7 da Fórmula I são, cada um, H; então, R3da Fórmula I não é metilfenila, etilfenila ou hidrogênio. Emoutras modalidades, quando Ri da Fórmula I é fenila; X daFórmula I é 0; R2 da Fórmula I é CH3; e R4, R5, R6 e R7 daFórmula I são, cada um, H; então, R3 da Fórmula I não éalquilfenila ou hidrogênio. Em ainda outras modalidades,quando Ri da Fórmula I é fenila; X da Fórmula I é 0; R2 daFórmula I é CH3; e R4, R5, R6 e R7 da Fórmula I são, cada um,H; então, R3 da Fórmula I não é alquilarila ou hidrogênio.
Em outras modalidades da invenção, quando Ri daFórmula I é clorofenila; X da Fórmula I é 0; R2 da Fórmula Ié CH3; e R4, Rs, R6 e R7 da Fórmula I são, cada um, H; então,R3 da Fórmula I não é cicloexila, metilfenila, metilfu-ranila, metilpiridila ou hidrogênio. Em outras modalidades,quando Ri da Fórmula I é clorofenila; X da Fórmula I é 0; R2da Fórmula I é CH3; e R4, R5, R6 e R7 da Fórmula I são, cadaum, H; então, R3 da Fórmula I não é cicloalquila, alquil-fenila, alquilfuranila, alquilpiridila ou hidrogênio. Emmodalidades adicionais, quando Ri da Fórmula I é cloro-fenila; X da Fórmula I é 0; R2 da Fórmula I é CH3; e R4, R5,R6 e R7 da Fórmula I são, cada um, H; então, R3 da Fórmula Inão é cicloalquila, alquilarila, alquileteroarila ou hidro-gênio.
Em certas modalidades da invenção, quando Ri daFórmula I é bromofenila; X da Fórmula I é 0; R2 da Fórmula Ié CH3; e R4, R5, R6 e R7 da Fórmula I são, cada um, H; então,R3 da Fórmula I não é hidrogênio.
Em certas outras modalidades da invenção, quandoRi da Fórmula I é nitrofenila ou dinitrofenila; X da FórmulaI é 0; R2 da Fórmula I é CH3; e R4, R5, Re e R? da Fórmula Isão, cada um, H; então, R3 da Fórmula I não é hidrogênio.
Compostos de Fórmula I podem ser usados paramodular a atividade de proteina-1 relacionada aencrespamento secretada. Esses compostos são de interessepara o tratamento de fraturas ósseas, assim como transtornosósseos, incluindo osteoporose, e para o tratamento deartrite, doença pulmonar obstrutiva crônica, defeitos decartilagens, câncer de próstata e leiomioma.
Em certas modalidades, a presente invençãoapresenta, portanto, métodos de tratamento, prevenção,inibição ou alivio de cada uma das doenças acima relacio-nadas em um mamifero, de preferência em um ser humano,compreendendo a administração de uma quantidade terapeu-ticamente eficaz de um composto de Fórmula 1 ou seu salfarmaceuticamente aceitável a um paciente com suspeita desofrer dessa doença.
Em outras modalidades, a invenção se refere acomposições compreendendo pelo menos um composto de Fórmula1, ou seu estereoisômero ou sal farmaceuticamente aceitável,e um ou mais veículos, excipientes ou diluentesfarmaceuticamente aceitáveis. Essas composições incluemcomposições farmacêuticas para o tratamento ou controle deestados ou condições patológicas dos ossos. Em certasmodalidades, as composições compreendem misturas de um oumais compostos de Fórmula 1.
Certos compostos de Fórmula 1 contêm átomos decarbono esterogênicos ou outros elementos quirais e, portan-to, dão origem a estereoisômeros, incluindo enantiômeros ediastereômeros. A invenção se refere genericamente a todosos estereoisômeros dos compostos de Fórmula 1, assim como amisturas dos estereoisômeros. Em todo este pedido, o nome deum composto sem uma indicação quanto à configuração absolutade um centro assimétrico deve abranger os estereoisômerosindividuais, assim como misturas de estereoisômeros. Utili-za-se a referência à rotação óptica [ ( + ) , (-) e (±) ] paradistinguir os enantiômeros entre si e do racemato. Alémdisso, em todo este pedido, as designações R* e S* são usadaspara indicar a estereoquimica relativa, empregando-se aconvenção do Chemical Abstracts que automaticamente atribuiR* ao centro assimétrico de menor número.
Um enantiômero pode, em algumas modalidades dainvenção, ser fornecido substancialmente livre do enantiô-mero correspondente. Assim, referência a um enantiômero comosendo substancialmente livre do enantiômero correspondenteindica que é isolado ou separado mediante técnicas deseparação ou preparado para ser substancialmente livre doenantiômero correspondente. "Substancialmente livre", con-forme aqui usado, significa que uma proporção significati-vamente menor do enantiômero correspondente está presente.Em modalidades preferidas, menos de cerca de 90% em peso doenantiômero correspondente estão presentes com relação aoenantiômero desejado, mais preferivelmente, menos de cercade 1% em peso. Enantiômeros preferidos podem ser isolados demisturas racêmicas por qualquer método conhecido por aquelesversados na técnica, incluindo cromatografia liquida de altodesempenho (HPLC) e a formação e cristalização de sais qui-rais, ou enantiômeros preferidos podem ser preparados pelométodos aqui descritos. Métodos para a preparação de enan-tiômeros são descritos, por exemplo, em Jacques, et al.,Enantiomers, Racemates and Resolutions (Wiley Interscience,Nova Iorque, 1981); Wilen, S. H., et al., Tetrahedron33:2725 (1977); Eliel, E. L. Stereochemistry of CarbonCompounds (McGraw-Hill, NY, 1962); e Wilen, S. H. Tables ofResolving Agents and Optical Resolutions p. 268 (E. L.Eliel, Ed., Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN 1972),todos aqui incorporados por referência em sua inteireza.
Os esquemas sintéticos a seguir se destinam ailustras, mas não limitar, procedimentos genéricos para apreparação de compostos de Fórmula 1. Os reagentes usadospodem ser comercialmente obtidos ou podem ser preparados porprocedimentos padronizados descritos na literatura.
Esquema 1
<formula>formula see original document page 127</formula>
i. A1C13, arila; ii. ácido clorossulfônico, calor; iii. amina,TEA, DCM ou amina, Na2C03, ACN/águaNo Esquema 1, etapa i, um cloreto de aril sulfo-nila adequadamente substituído (.5) , comercialmente disponí-vel, conhecido na literatura ou preparado de acordo commétodos conhecidos e estabelecidos para a preparação decloretos de sulfonila, incluindo procedimentos exemplifica-dos na seção experimental deste documento, em que R2, R4, R5,R6 e Ri são conforme acima definidos, é reagido com um grupoarila não substituído ou adequadamente substituído, comer-cialmente disponível, conhecido na literatura ou preparadode acordo com métodos conhecidos e estabelecidos para apreparação de benzenos substituídos, com ou sem umcatalisador de ácido de Lewis, como cloreto de alumínio,usando a arila substituída em excesso como o solvente, ouusando outro solvente adequadamente aceitável. 0 produto dediaril sulfona é, então, tratado com ácido clorossulfônicocom ou sem solvente, etapa ii, à temperatura ambiente ou comaquecimento, durante várias horas ou mais, quando apropriadopara fornecer um cloreto de sulfonila (2b) , que é usadodiretamente ou purificado de acordo com procedimentosestabelecidos. 0 cloreto de sulfonila (2) é reagido na etapaiii com uma amina (R7R3NH) , comercialmente disponível,conhecida na literatura ou preparada de acordo com métodosconhecidos e estabelecidos para a preparação de aminasprimárias e secundárias, em um solvente adequado, comodiclorometano ou acetonitrila, na presença de um removedorde ácido, como trietilamina, à temperatura ambiente, parafornecer o produto desejado (1).Esquema 2
<formula>formula see original document page 129</formula>
iv. ariltiol, K2C03, DMF; v. m-CPBA ou oxona, DCM; vi. SnCl2 ouH2/Pd; vii. NaN02/ HC1, AcOH; viii. S02(g), CuCl2
No Esquema 2, etapa iv, um derivado 3-fluoronitrobenzeno adequadamente substituído, comercialmentedisponível, conhecido na literatura ou preparado de acordocom métodos conhecidos e estabelecidos para a preparaçãodesses nitrobenzenos, é reagido com um ariltiol apropria-damente substituído, comercialmente disponível, conhecido naliteratura ou preparado de acordo com métodos conhecidos eestabelecidos para a preparação desses ariltióis, na presençade um removedor de ácido, como carbonato de potássio, em umsolvente adequado, como dimetilformamida ou dimetilaceta-mida, a uma temperatura elevada e durante várias horas, parafornecer sulfeto de diarila (7). 0 sulfeto de diarila (7) éoxidado, etapa v, usando-se procedimentos estabelecidos, ouconforme conhecido na literatura, em um solvente aceitável,como diclorometano, com um oxidante adequado, como ácidometa-cloroperoxibenzóico ou oxona, para fornecer o sulfóxido(8a) ou sulfona (8b) . O sulfóxido ou sulfona é submetido acondições redutoras, como cloreto estanhoso, etapa vi, oureagentes que sejam comumente usados para efetuar a reduçãode um grupo nitro, conhecidos na literatura, para forneceranilina (9a ou 9b). A diazotização, etapa vii, do salcloridrato de anilinio sob condições ácidas com nitrito desódio, seguida por sulfonilação, etapa viii, com dióxido deenxofre e cloreto de hidrogênio, na presença de umcatalisador metálico orgânico, como cloreto de cobre (II),de acordo com procedimentos descritos na literatura, resultana formação de cloreto de sulfonila (2), que pode sertransformado na sulfonamida (1) conforme acima descrito,etapa iii.
Esquema 3
<formula>formula see original document page 130</formula>
ix. BuLi, -78°C, THF; x. S02(g); xi. NCS, DCM; xii. NBS, H2S04; xiii.tiofenol, NiBr2, Zn, Dppf, K2C03, NMP, microondas, 160°C, 10 min
No esquema 3, um cloreto de sulfonila apropria-damente substituído (11), em que R2 é conforme acima defi-nido para alquila, comercialmente disponível, conhecido naliteratura ou preparado de acordo com métodos conhecidos eestabelecidos para a preparação desses cloretos desulfonila, incluindo procedimentos exemplificados na seçãoexperimental, como a partir de brometo de arila (10),comercialmente disponível, conhecido na literatura oupreparado de acordo com métodos conhecidos e estabelecidospara a preparação desses brometos de arila, é transme-talizado, etapa ix, a temperatura reduzida e em um solventeadequado, como tetraidrofurano, usando-se um reagenteorganometálico aceitável que sabidamente efetue essastransformações, como n-butil litio, e a espécie metalizadaresultante é tratada com dióxido de enxofre, etapa x, parafornecer um intermediário ácido sulfinico, que é isolado ouimediatamente oxidado, etapa xi, em um cloreto de sulfonila(11). O cloreto de sulfonila (11) é, então, transformado emuma sulfonamida, etapa iii, e bromado, etapa xii, usando-seN-bromossuccinimida em ácido sulfúrico concentrado, ououtras condições de bromação que sejam comumente usadas parabromar aril sulfonamidas, para fornecer uma aril bromossul-fonamida (3). A aril bromossulfonamida (3) é, então,reagidacom ariltiol, comercialmente disponível, conhecido, na lite-ratura ou preparado de acordo com métodos conhecidos eestabelecidos para a preparação de tiofenóis, usando-se umsistema catalitico composto por brometo de niquel (II) ezinco metálico, com um ligante adequado, como Dppf, etapaxiii, na presença de uma base inorgânica, como carbonato depotássio, e um solvente aprótico polar, como l-metil-2-pirrolidinona, a temperaturas elevadas, para fornecer umsulfeto (12), que é oxidado, etapa v, usando-se um oxidanteadequado, como ácido meta-cloroperoxibenzóico ou oxona, oupor procedimentos estabelecidos, conforme conhecido naliteratura, em um solvente aceitável, como diclorometano,para a oxidação de sulfetos, incluindo procedimentos exem-plificados na seção experimental, para fornecer umadiarilsulfona sulfonamida (1).
Esquema 4
<formula>formula see original document page 132</formula>
xiv. MeMgBr, -78 a 0°C, THF; xv. K2C03, Cu(OAc)2, DMSO, ácidoarilborônico
Alternativamente, conforme representado no Esquema4, o intermediário 3 é exposto a brometo de metil magnésio,etapa xiv, seguido por um reagente de troca de halogêniometálico, como butil litio, etapa ix, a temperatura reduzidaem um solvente adequado, como tetraidrofurano, para forneceruma espécie litiada, que é finalizada com dióxido de enxofre,etapa x, para fornecer um ácido sulfinico, que é isoladocomo o sal sódico (4), conforme exemplificado na seçãoexperimental. 0 sulfinato de sódio (4) é, então, reagido comum ácido aril borônico apropriadamente substituído, etapaxv, comercialmente disponível, conhecido na literatura oupreparado de acordo com métodos conhecidos e estabelecidospara a preparação de ácidos aril borônicos, em uma reação deacoplamento cruzado que é promovida por um sal de cobre,como acetato de cobre (II) , em um solvente aprótico polarapropriado, como dimetilsulfoxido ou dimetilformamida, napresença de um removedor de ácido, como trietilamina oucarbonato de potássio, e um dessecante, como crivos molecu-lares , à temperatura ambiente ou elevada, ou conformeexemplificado na seção experimental, para fornecer compostosde Fórmula 1.
Esquema 5
<formula>formula see original document page 133</formula>
xvi. fluoreto de arilsulfonila
Alternativamente, conforme representado no Esquema5, o intermediário litiado de 3, Esquema 4, é finalizado comum fluoreato de aril sulfonila apropriadamente substituído,etapa xvi, comercialmente disponível, conhecido na litera-tura ou preparado de acordo com métodos conhecidos e estabe-lecidos para a preparação de flúoretos de aril sulfonila,conforme exemplificado na seção experimental, para fornecercompostos de Fórmula 1.
Esquema 6
<formula>formula see original document page 133</formula>
No Esquema 6, um cloreto de aril sulf onila apro-priadamente substituído, comercialmente disponível, conhe-cido na literatura ou preparado de acordo com métodosconhecidos e estabelecidos para a preparação de cloretos dearil sulfonila, é elaborado conforme descrito no Esquema 1,etapa i, para fornecer 8, e, então, de acordo com o Esquema2, etapas vi, vii e viii, para fornecer cloreto de sulfonila(2), que é transformado em compostos de Fórmula 1, conformeacima descrito.
Esquema 7
<formula>formula see original document page 134</formula>
Alternativamente, conforme representado no Esquema7, o intermediário 3 é preparado a partir de uma bromo-anilina apropriadamente substituída (14), comercialmentedisponível, conhecida na literatura ou preparada de acordocom métodos conhecidos e estabelecidos para a preparação debromoanilinas, de acordo com o protocolo seguido no Esquema2, etapas vii e viii, para fornecer um cloreto de sulfonila(15), que é convertido em uma sulfonamida (3), etapa iii,conforme delineado nos esquemas precedentes. 0 intermediário3 é elaborado em compostos de Fórmula 1 usando-se métodosanteriormente descritos nos Esquemas 3, 4 ou 5, conformeapropriado.Esquema 8
<formula>formula see original document page 135</formula>
xvii. Amina, DMA, K2C03, microondas, 180°C
No Esquema 8, um fluoreto de arila (16), preparadode acordo com procedimentos anteriormente descritos, exem-plificados na seção experimental, comercialmente disponívelou conhecido na literatura, é reagido com uma amina primáriaou secundária apropriadamente substituída, comercialmentedisponível ou conhecida na literatura, usando-se um solventepolar adequado, como dimetilacetamida, na presença de umremovedor de ácido, como carbonato de potássio, atemperaturas elevadas, para fornecer o produto desejado.
Esquema 9
<formula>formula see original document page 135</formula>
A piperidinil sulfonamida (17), mostrada noEsquema 9, preparada de acordo com procedimentos exempli-ficados na seção experimental, comercialmente disponível ouconhecida na literatura, é reagida com um eletrófilo apro-priadamente substituído como, mas não limitados a, um cloretoácido, cloreto de sulfonila, haleto de alquila, isotio-cianato, isocianato ou epóxido, na presença de um removedorde ácido, como morfolinometil-poliestireno ou trietilamina,quando apropriado, em um solvente adequado, como diclo-rometano, para fornecer o produto desejado de Fórmula 1.
Esquema 10
<formula>formula see original document page 136</formula>
xix. NaH, DMF, cloreto de propinila
Compostos de Fórmula 1, em que R7 é H, e R3 éconforme acima descrito, são adicionalmente alquilados pordesprotonação usando-se uma base alcalina, como hidreto desódio, em um solvente apropriado, como dimetilformamida, esubseqüentemente tratamento com um agente de alquilação,como cloreto de propinila, para fornecer uma sulfonamida terciária.Esquema 11
<formula>formula see original document page 137</formula>
xx. Cu em pó, CF2Br2, carbonato ativado, DMF, 100°C
No Esquema 11, um cloreto de aril sulfonila (5),preparado de acordo com procedimentos acima descritos,comercialmente disponível ou conhecido na literatura, éreagido conforme descrito no Esquema 1, etapa i, parafornecer um intermediário diarilsulfona (18). A reação de 18com um agente de trifluorornetilação de cobre derivado insitu, etapa xx, também conhecido na literatura como reagentede Burton, que é gerado pela reação de cobre metálico edibromodifluorornetano em um solvente aprótico polar, comodimetilformamida, e o aquecimento durante várias horasfornecem o intermediário trifluorornetila 19. A conversão de19 na anilina 2 0 e, então, no cloreto de sulfonila subse-qüente se processa conforme acima descrito usando-se as etapas vi-viii.Esquema 12
xxi. arilsulfinato de sódio, DMA, 100°C
Alternativamente, no Esquema 12, o nitrobenzeno(21) pode ser convertido no intermediário (22) trifluor-metila de modo análogo ao empregado para preparar 19, empre-gando a etapa x. Elaboração adicional de 22 a um sulfeto dediarila (7), etapa iv, de modo análogo como esboçado noesquema 2. 0 sulfeto pode então ser oxidado na diarilsulfona (19), usando procedimentos que foram previamentedescritos no Esquema 2, etapa v. A diaril sulfona (19)também pode ser diretamente preparada por reação de 22 comum sulfinato de arila, etapa xxi, seja comercialmentedisponíveis ou conhecida na literatura, num solvente polaraprótico, tal como dimetilacetamida, com aquecimento por várias horas.
0 intermediário 19 pode ser ainda transformado naanilina 20, etapa vi, usando procedimentos previamente esta-belecidos .
A anilina (20) pode então, ser convertida em clo-reto de sulfonila, etapa vii = viii, usando procedimentospreviamente estabelecidos,* e a seguir reagido com uma amina,etapa iii, rendendo os compostos de fórmula 1.
Em algumas modalidades, a invenção refere-se acomposições compreendendo pelo menos um composto de fórmula1 ou um estereoisômero ou sal farmaceuticamente aceitável domesmo, e um ou mais veiculos, excipientes ou diluentesfarmaceuticamente aceitáveis. Tais composições são prepa-radas de acordo com procedimentos de formulação farmacêu-tica, tais como por exemplo, os descritos em RemingtonsPharmaceutical Sciences, 17. edição, e. Alfonoso R. Gennaro,Mack Publisching Company, Easton, PA (1985) , ora incorporadopor referência em sua totalidade. Veiculos farmaceuticamenteaceitáveis são os veiculos compatíveis com os outros ingre-dientes na formulação e que são biologicamente aceitáveis.
Os compostos de Fórmula 1 podem ser administradosoralmente ou parenteralmente, puros, ou em combinação comveiculos farmacêuticos convencionais. Veiculos sólidos apli-cáveis podem incluir uma ou mais substâncias que tambémpodem agir como agentes aromatizantes, lubrificantes, solu-bilizantes, agentes de suspensão, cargas, deslizantes, auxi-liar es de compressão, aglutinantes, agentes desintegrantesde comprimido, ou materiais de encapsulação. Quanto setratar de pós, o veiculo é um sólido finamente dividido, queestá em mistura com o ingrediente ativo finamente dividido.Em comprimidos, o ingrediente ativo é misturado com umveiculo com as propriedades de compressão necessárias emproporções adequadas e compactadas na forma e tamanhodesejado. Os pós e comprimidos, preferivelmente, contém até99% do ingrediente ativo.
Veiculos sólidos adequados, incluem, por exemplo,fosfato de cálcio, estearato de magnésio, talco, açúcares,lactose, dextrina, amido, gelatina, celulose, metil celu-lose, carboximetil celulose de sódio, polivinilpirrolidona,ceras de baixa fusão e resinas de troca iônica.
Veiculos liquidos também podem ser empregados napreparação de soluções, suspensões, emulsões xaropes eelixires. O ingrediente ativo pode ser dissolvido oususpenso num veiculo liquido farmaceuticamente aceitável talcomo água, um solvente orgânico, uma mistura de ambos, ou umóleo ou gordura farmaceuticamente aceitável. 0 veiculoliquido pode conter outros aditivos farmacêuticos adequados,tais como por exemplo, solubilizantes, emulsificantes, tam-pões, conservantes, adoçantes, agentes aromatizantes,agentes de suspensão, agentes espessantes, corantes,reguladores da viscosidade, estabilizantes ou osmo-reguladores. Exemplos adequados de veiculos liquidos paraadministração oral e parenteral incluem água (particular-mente contendo aditivos como acima, por exemplo, derivadosde celulose, preferivelmente solução de carboximetilcelulose de sódio), álcoois (incluindo álcoois monoidricos eálcoois poliidricos (por exemplo, glicóis) e seus derivadose óleos (por exemplo, óleo de coco fracionado e óleo dearaquis). Para administração parenteral, o veiculo tambémpode ser um éster oleoso tal como oleato de etila emiristato de isopropila. Veiculos liquidos estéreis sãoempregados em composições na forma líquida estéril paraadministração parenteral. O veículo líquido para composiçõespressurizadas pode ser hidrocarboneto halogenado ou outropropelente farmaceuticamente aceitável.
Composições farmacêuticas líquidas que são solu-ções ou suspensões estéreis podem ser administradas porexemplo, por injeção intraperitoneal, intramuscular, ousubcutânea.
Soluções estéreis também podem ser administradasintravenosamente. Composições para administração oral podemestar na forma líquida ou sólida.
Os compostos de Fórmula I podem ser administradosretalmente ou vaginalmente na forma de um supositórioconvencional. Para administração intranasal ou inalaçãointrabronquial ou por insuflação, os compostos de fórmula 1podem ser formulados numa solução aquosa ou parcialmenteaquosa, que pode então ser utilizada na forma de um aeros-sol. Os compostos de Fórmula 1 também podem ser adminis-trados transdermicamente mediante o uso de um adesivo trans-dérmico contendo o composto ativo e um veículo que é inertepara o composto ativo não é tóxico para a pele e admitedistribuição do agente para absorção sistêmica à correntesangüínea através da pele. 0 veículo pode ter quaisquerséries de formas tais como cremes e ingüentos, pastas, gelese dispositivos oclusivos. Os cremes e ungüentos podem seremulsões líquidas viscosa ou semi-sólidas do tipo óleo-em-água ou água-em-óleo. Pastas compostas de pós absortivosdispersos em petróleo ou petróleo hidrofílico contendo oingrediente ativo também pode ser adequado. Uma série dedispositivos oclusivos pode ser usado para liberar o ingre-diente ativo para a corrente sanguinea tal como uma membranasemipermeável cobrindo um reservatório contendo o ingre-diente ativo com ou sem um veiculo ou uma matriz contendo oingrediente ativo. Outros dispositivos oclusivos são conhe-cidos na literatura.
Preferivelmente, a composição farmacêutica está aforma de dosagem unitária, por exemplo, como comprimidos,cápsulas, pós, soluções, suspensões, emulsões, granulos,ousupôsitórios. Em tal forma, a composição é subdividida emdose unitária contendo quantidades adequadas do ingredienteativo; as formas de dosagem unitária podem ser composiçõesembaladas, por exemplo, pós embalados, frascos, ampolas,seringas preenchidas ou sachês contendo líquidos. A forma dedosagem unitária pode ser por exemplo, uma cápsula ou opróprio comprimido, ou pode ser o número apropriado equaisquer composições na forma de embalagem.
A quantidade fornecida a um paciente irá variar,dependendo do que está sendo administrado, da finalidade deadministração, tal como profilaxia ou terapia, e do estadodo paciente, do modo de administração, e similar. Em apli-cações terapêuticas os compostos de Fórmula 1 são dados a umpaciente que j á sofre de uma doença numa proporção sufi-ciente para curar, ou pelo menos melhorar parcialmente ossintomas da doença e suas complicações. Uma quantidadeadequada para realizar isto é indicado como um "quantidadeterapeuticamente eficaz". A dosagem para uso no tratamentode um caso especifico deve ser determinada subjetivamentepelo médico atendente. As variáveis envolvidas incluem acondição especifica e o tamanho, idade, e padrão de respostado paciente. Os compostos podem ser administrados oralmente,retalmente, parenteralmente ou topicamente para a pele emucosa. A dose diária normal depende do composto especifico,do método de tratamento e da condição tratada. A dose diárianormal é de 0,01 = 1000 mg/kg para aplicação oral, preferi-velmente 0,5-500 mg/kg e 0,1-100 mg/kg para aplicaçãoparenteral, preferivelmente 0,5-50 mg/kg.
Em algumas modalidades, a presente invenção édirigida a prodrogas dos compostos de Fórmula 1. O termo"prodroga" conforme aqui empregado, significa um compostoque se converte in vivo por meios metabólicos (e,g porhidrólise) a um composto de Fórmula 1. Varias formas deprodrogas são conhecidas na técnica tais como as descritas,em, por exemplo, Bundgaard (ed. Design of Prodrugs, Elsevier(1985); Wider et al. (ed), Methods in Enzymology, vol. 4,Academic Press (1985); Krogsgaard-Larsen et al., (ed) ,"Design and Application of Prodrugs, Textbook of Drug Designand Development, Chapter 5, 113-191 (1991), Budgaard, etal., Journal of Dug Delivery Reviews 8:1-38(191), Bundgaard,J. of Pharmacaceutical Sciences, 77-285 et seq. (1988); andHiguchi and Stella (eds), Prodrugs as Novel Drug DeliverySystems American. Chemical Society (1975), cada qual estandoora incorporado por referência em sua totalidade.
Os exemplos a seguir são ilustrativos de algumasmodalidades da invenção e não devem ser considerados comolimitantes do escopo da invenção. Foi empregado software ACDNamePro para gerar a nomenclatura IUPAC para os exemplos aseguir. A nomenclatura IUPAC dos exemplos a seguir éindicativa das formas de base neutra ou livre. Os compostosforam, ou isolados como uma base livre ou no correspondentesal de cloridrato, conforme indicado no procedimento experimental.
Exemplo 1: 2-metil-N-(2-feniletil)-5-(fenilsulfonil) benzenosulfonamida
<formula>formula see original document page 144</formula>
Etapa 1: A f enil-4-tolil sulfona (2,32 g, 10,0mmol) adicionou-se ácido cloro sulfônico (6,7 mL, 100 mmol)e a mistura de reação foi agitada a 50°C por 5 horas, sendoa seguir resfriada para temperatura ambiente. A mistura dereação foi lentamente despejada em gelo (200 g) precipitandoum sólido branco. A suspensão resultante foi extraída comacetato de etila (150 mL x 3) sendo as camadas orgânicascombinadas e lavada com salmoura (200 mL) e coletadas. Acamada orgânica coletada foi seca sobre sulfato de sódio econcentrada para dar cloreto de 5-benzenossulfonil-2-metil-benzenossulfonila 3,30 g, 100% de rendimento). O produto foiusado sem purificação adicional.Etapa 2: A mistura de cloreto de 5-benzenos-sulfonil-2-metil-benzenossulfonila (66 mg, 0,20 mmol),fenetilamina (36 mg, 0,30 mmol) e trietil amina (30 mg, 0,30mmol) em cloreto de metileno (2 mL) foi agitada a 37 °C por12 horas. A seguir a mistura de reação foi concentrada epurificada por cromatograf ia de fase reversa para dar 2-metil-N- (2-feniletil)-5-(fenilsulfonil) benzeno sulfonamida(68 mg, 82% de rendimento).
Condições LC/EM: Aquasil C18: Fase Móvel A: 100%(ácido fórmico a 0,1%) em água (por volume), B: 100% (0,1%ácido fórmico) em CAN; Taxa de escoamento: 0,800 mL/minutos.
Temperatura da Coluna : 40°C, Volume de Injeção: 5uL, UV: monitor 215, 230, 254, 280 e 300 nm; A pureza é dadaa 254 nm, a menos que observado em contrário.
Tabela de Gradiente:
<table>table see original document page 145</column></row><table>
Condições EM (Iguais para ambas condições LC)
Instrumento: Agilent MSD
Modo de ionização: API-ES
Temperatura do Gás: 350°C
Gás de Secagem: 13,0 L/min.
Pressão do nebulizador: 55 psig = 3,85 kg/cm2
Polaridade: 50% positivo, 50% negativo<table>table see original document page 146</column></row><table><table>table see original document page 147</column></row><table><table>table see original document page 148</column></row><table>
Exemplos 31 a 179
Os compostos dos Exemplos 31 a 179 foram prepa-rados em geral, de acordo com os procedimentos descritos noExemplo 1<table>table see original document page 149</column></row><table><table>table see original document page 150</column></row><table><table>table see original document page 151</column></row><table><table>table see original document page 152</column></row><table><table>table see original document page 153</column></row><table><table>table see original document page 154</column></row><table><table>table see original document page 155</column></row><table><table>table see original document page 156</column></row><table><table>table see original document page 157</column></row><table><table>table see original document page 158</column></row><table><table>table see original document page 159</column></row><table>
Exemplo 180 N-({5-[ (4-fluorfenil)sulfonil]-2-metilfenil}sulfonil)-beta-alanina
A N-({5-[(4-fluorfenil)sulfonil]-2-metilfenil}sul-fonil ) -beta-alaninato de metila (Exemplo 160) (30 mg, 0,07mmol) em metanol (1 mL) adicionou-se 2,0 M de solução aquosade hidróxido de litio ( lmL, 2 mmol) . A mistura de reaçãofoi agitada a temperatura ambiente por 5 oras e purificadapor coluna de fase reversa rendendo N-({5-[(4-flúor-fenil)-sulfonil]-2-metilfenil}sulfonil)-beta-alanina (25 mg, 86%rendimento).
Método HPLC 1: Rt = 2,56 minutos, EM 402,04 [M+H]
Exemplos 181-202
Os compostos dos Exemplos 181 a 201 foram prepa-rados geralmente de acordo com procedimentos descritos noExemplo 1.<table>table see original document page 160</column></row><table><table>table see original document page 161</column></row><table>
Exemplo 202: N-{[3- (fenilsulfonil)fenil]sulfonil}-beta-alaninaO composto do Exemplo 292 foi preparado, geral-mente de acordo com os procedimentos descritos no Exemplo180.
Exemplos 203-221
Os compostos dos Exemplos 203 a 221 foram prepa-rados geralmente, de acordo com os procedimentos descritosno Exemplo 1.
<table>table see original document page 161</column></row><table><table>table see original document page 162</column></row><table><table>table see original document page 163</column></row><table>*HNMR (CDCI3) 5 8, 09 (2H, dd) , 7,89 (2H, dd) , 7,94(2H, dd) , 7,51 (m, 2H) , 7,29 (1H, m) , 7,00 (2H, dd) , 2,86(2H, qt), 1,22 (3H, t).
Etapa 2: Seguindo procedimento igual ao descritono Exemplo 1 (etapa 1), foi produzido cloreto de 5-benzenos-sulfonil-2-etil-benzenossulfonila, quantitativamente.
Etapa 3: Seguindo procedimento igual ao descritono Exemplo 1 (etapa 2), foi sintetizada uma reação em escala0,1 mmol foi ajustada e N-[3-(dietilamino)propil]-2-etil-5-(fenilsulfonil)benzeno sulfonamida (38 mg, 86% de rendimento).
HPLC (Método 2): Rt = 2,8 minutos, EM 439,2 [M+H]Exemplos 231-243
Os compostos dos Exemplos 231 a 243 foram prepa-rados geralmente de acordo com os procedimentos descritos noExemplo 230.
<table>table see original document page 164</column></row><table><table>table see original document page 165</column></row><table>
Exemplos 244-265Os compostos dos Exemplos 244 a 265 foram prepa-rados geralmente de acordo com os procedimentos descritos noExemplo 1.
<table>table see original document page 165</column></row><table><table>table see original document page 166</column></row><table>Os compostos dos Exemplos 266 a 271 foram prepa-rados em geral, de acordo com os procedimentos descritos noExemplo 230.
<table>table see original document page 167</column></row><table>Exemplos 272-275
Os compostos dos Exemplos 272 a 275 foram prepa-rados geralmente de acordo com os procedimentos descritos noExemplo 276
<table>table see original document page 168</column></row><table>Exemplo 276: N-alil-N-[2-(2-fluorfenil)etil]-2-metil-5-[(4-metilfenil)sulfonil]benzeno sulfonamida
<formula>formula see original document page 169</formula>
A N-[2-(2-fluorfenil)etil]-2-metil-5-[(4-metilfe-nil)sulfonil]benzeno sulfonamida (Exemplo 138) (22 mg, 0,05mmol) em DMF ( 1 mL) adicionou-se hidreto de sódio (4 mg,0,1 mmol). A mistura de reação foi agitada a temperaturaambiente por 20 minutos, adicionando-se em seguida brometode alila (12 mg, 0,1 mmol). A mistura de reação foi agitadaa temperatura ambiente por mais 2 horas e purificada por umacoluna de fase reversa rendendo N-alil-N-[2-(2-fluorfenil)etil]-2-metil-5-[(4-metilfenil)sulfonil]benzeno sulfonamida(8,2 mg, 34% de rendimento).
Exemplos 277: N-[2-(2-fluorfenil)etil]-2-metil-5-[(4-metilfenil)sulfonil]-N-prop-2-inilbenzenossulfonamida
O composto do Exemplo 277 foi preparado geralmentede acordo com os procedimentos descritos no Exemplo 276.
Exemplos 278-283
Os compostos dos Exemplos 278 a 283 foram prepa-rados em geral, de acordo com os procedimentos descritos noExemplo 1<table>table see original document page 170</column></row><table><table>table see original document page 171</column></row><table>
A Tabela a seguir fornece dados de tempo deretenção por HPLC e espectroscopia de massa para os compos-tos dos Exemplos 1 a 289.
<table>table see original document page 171</column></row><table><table>table see original document page 172</column></row><table><table>table see original document page 173</column></row><table><table>table see original document page 174</column></row><table><table>table see original document page 175</column></row><table><table>table see original document page 176</column></row><table><table>table see original document page 177</column></row><table><table>table see original document page 178</column></row><table><table>table see original document page 179</column></row><table><table>table see original document page 180</column></row><table>
Exemplo 290: 5-[ (4-clorofenil)sulfonil]-2-metil-N-(2-morfolin-4-iletil)benzenossulfonamidaO composto titular foi preparado de modo similarao descrito no Exemplo 1.
Etapa 1: 4-clorofenil-4-tolil sulfona e ácido clo-rossulfônico foram usados para preparar cloreto de 5-(4-clorofenil)sulfonil-2-metilbenzenossulfonila.
Etapa 2: cloreto de 5- (4-clorofenil)sulfonil-2-me-tilbenzenossulfonila e 4-(2-aminoetil)-morfolino foram empre-gados na preparação de 4-[(4-clorofenil)sulfonil]-2-metil-N-(2-morfolin-4-iletil)benzenossulfonamida
EM(ES) m/z 4 5 6,8;
HREM; calculado para:
C19H23CIN205S2 + H+, 459.08097; encontrado: (ESI, [M+H]+, 459.0798.Exemplo 291: 5-[(4clorofenil)sulfonil]-2-metil-N-(2-piridin-2-iletil)benzenossulfonamida
De modo análogo ao Exemplo 290, foi empregado 2-(2-aminoetil)-piridina para preparar 5- [ (4clorofenil)sulfo-nil]-2-metil-N-(2-piridin-2-iletil)benzenossulfonamida .
EM(ES)-m/z 448,8HREM; calculado para:
C2oHi9CIN204S2 + H+, 451.05475; encontrado: (ESI,[M+H]+, 451.0846.
Exemplo 292: 5-[(4-clorofenil)sulfonil]-N-[3-(lH-imidazol-1-il)propil]-2-benzenossulfonamida
De modo análogo ao Exemplo 2 90, foi empregado 1-(3-aminopropil)-imidazol para preparar 5- [ (4clorofenil)sulfonil]-N-[3-(lH-imidazol-l-il)propil]-2-metilbenzenossul-fonamida.
EM(ES)-m/z 451,8HREM; calculado para:
C19H20CIN3O4S2 + H+, 454.06565; encontrado: (ESI,[M+H]+, 454.0644.
Exemplo 293: 5-[(4-azidofenil)sulfonil]-N-[3-(lH-imidazol-1-il)propil]-2-benzenossulfonamida
De modo análogo ao Exemplo 353, foi empregado 5-[(4-fluorfenil)sulfonil-N-[3-lH-imidazol-l-il)propil]-2-me-tilbenzenossulfonamida e azida de sódio em DMF para preparar5-[(4-azidofenil)sulfonil]-N-[3-(lH-imidazol-l-il)propil]-2-metilbenzenossulfonamida.
EM(ES)-m/z 458,8HREM; calculado para:Ci9H2oCIN304S2 + H+, 461.10602; encontrado: (ESI,[M+H]\ 461.1066
Exemplo 294: N-[2-(lH-indol-3-il)etil]-2-metil-5-(fenilsulfonil)benzenossulfonamida
A uma solução de cloreto de 5-benzenossulfonil-2-metil-benzenossulfonila (0,36 g, 1,1 mmol) em DMF (10 mL) ,adicionou-se piridina (0,13 mL, 1,6 mmol) e triptamina (0,21g 1,3 mmol). A reação foi agitada a temperatura ambientedurante a noite e a seguir diluído com acetato de etila elavado com cloreto de amônio saturado, bicarbonato de sódiosaturado, e salmoura. A camada orgânica foi seca sobresulfato de magnésio, filtrada e concentrada sob pressãoreduzida. O resíduo bruto foi purificado usando cromato-grafia flash automatizada com uma fase de gradiente móvel deacetato de etila e hexano resultando no isolamento de N- [2-(lH-indol-3-il)etil]-2-meti1-5-(fenilsulfonil)benzenossulfonamida
EM (ES)-m/z 452,8
Exemplo 295: 2-isopropil-N-(2-feniletil)-5-(fenilsulfonil)benzenossulfonamida
O composto titular foi preparado de modo similarao descrito no Exemplo 230.
Etapa 1: cloreto de 4-isopropilbenzeno sulfonila ebenzeno foram usados na preparação de 1-benzenossulfonil-4-isopropilbenzeno, que foi purificado via Biotage Horizon™(FLASH 40 M, silica, gradiente de 100% hexano para 20% EtOAc/hexano).Etapa 2: 1-benzenossulfonil-4-isopropilbenzeno eácido clorossulfônico foram usados na preparação de cloretode 5-benzenossulfonil-2-isopropil-benzenossulfonila que foipurificado via Biotage Horizon (FLASH 40 M, siiica,gradiente de 100% hexano para 20% EtOAc/hexano
Etapa 3: cloreto de 5-benzenossulfonil-2-isopro-pil-benzenossulfonila e fenetil amina foram usados parapreparar 2-isopropil-N-(2-feniletil)-5-(fenilsulfonil)benze-nos sul fonamida, que foi purificado usando um Biotage Horizon ™(FLASH 25 M , silica, gradiente de 10% hexano para gradientede hexano a 10% para EtOAc/hexano a 50%).
EM (ES) - m/z 4 41,9,
HREM: calculado para C23H25NO4S2 + H+, 444.12978;encontrado (ESI, [M+H]+, 444.1297.
Exemplo 296: N-[3-(lH-imidazol-l-il)propil]-2-isopropil-5-(fenilsulfonil)benzenossulfonamida
De modo análogo ao Exemplo 2 95:
Etapa 3: cloreto de 5-benzenossulfonil-2-isopro-pil-benzenossulfonila e 3-(lH-imidazol-l-il)propilaminaforam usados para preparar N-[3-(lH-imidazol-l-il)propil]-2-isopropil-5-(fenilsulfonil)benzenossulfonamida.
EM (ES) m/z 445, 9
HREM: calculado para C21H25N3O4S2 + H+, 448.13592;encontrado (ESI, ]M+H]+, 448.1364.
Exemplo 297: 2-etil-5-[ (4-fluorfenil)sulfonil]-N-[2-(1H imidazol-l-il)etil]benzenossulfonamida
De modo análogo ao Exemplo 295:Etapa 1: cloreto de 4-etilbenzeno sulfonila efluorbenzeno foram usados para preparar l-etil-4-[(4-fluorfenil)sulfonil]benzeno
Etapa 2: l-etil-4-[(4-fluorfenil)sulfonil]benzenoe ácido clorossulfônico foram usados para preparar cloretode 2-etil-5-(4-flúor-benzenossulfonil)-benzenossulfonila
Etapa 3: cloreto de 2-etil-5-(4-fluór-benzenossul-fonil)-benzenossulfonila e 2-(lH-imidazol-l-il)etilaminaforam usados na preparação de 2-dietil-5-[(4-fluorfenil)sul-fonil] -N-[2-(lH-imidazol-l-il)etil]benzenossulfonamida.
EM (ES)- m/z 435,9
HREM: calculado para C19H20FN3O4S2 + H+, 438.09520;encontrado (ESI, M+H]+, 438.0945
Exemplo 298: 2-metil-5-(fenilsulfonil)-N-tetraidro-2H-piran-4-ilbenzenossulfonamida
De modo análogo ao Exemplo 1:
Etapa 2: cloreto de 5-benzenossulfonil-2-metil-benzenossulfonila e tetraidro-piran-4-ilamina foram usadospara preparar 2-metil-5-(fenilsulfonil)-N-tetraidro-2H-piran-4-ilbenzenossulfonamida, que foi purificado usando umBiotage Horizon™(FLASH 25 M, silica, gradiente de 10% EtOAc/hexano para gradiente 50% EtOAc/hexano
EM (ESI+) m/z 394;
EM (ESI-) m/z 394;
HR EM: calculado para Ci8H2iN05S2 + H+, 396.09339;encontrado (ESI [M+H]+, 396.0932.Exemplo 299: 2-metil-5-(fenilsulfonil)-N-(2-tetraidro-2H-piran-4-iletil)benzenossulfonamida
De modo análogo ao Exemplo 2 98:
Etapa 2: cloreto de 5-benzenossulfonil-2-metil-benzenossulfonila e (tetraidro-piran-4-il)-etilamina foramusados para preparar 2-metil-5-(fenilsulfonil)-N-(2-tetraidro-2H-piran-4-iletil)benzenossulfonamida
EM (ESI+) m/z 424;
EM (ESI-) m/z 422;
HR EM: calculado para C20H25NO5S2 + H+, 424.23469;encontrado (ESI [M+H]+, 424.1237.
Exemplo 300: 2-etil-5-(fenilsulfonil)-N-tetraidro-2H-piran-4-ilebenzenossulfonamida
De modo análogo ao Exemplo 2 95:
Etapa 3: cloreto de 5-benzenossulfonil-2-etil-benzenossulfonila e (tetraidro-piran-4-ilamina foram usadospara preparar 2-etil-5-(fenilsulfonil)-N-tetraidro-2H-piran-4-ilbenzenossulfonamida
EM (ESI+) m/z 410;
EM (ESI-) m/z 408;
HR EM: calculado para C19H23NO5S2 + H+, 410.10904;encontrado (ESI [M+H]+, 410.11.
Exemplo 301: 2-etil-5-(fenilsulfonil)-N-(2-tetraidro-2H-piran-4-iletil)benzenossulfonamida
De modo análogo ao Exemplo 295:
Etapa 3: cloreto de 5-benzenossulfonil-2-etil-ben-zenossulfonila e (tetraidro-piran-4-il)-etilamina foramusados para preparar 2-etil-5- (fenilsulfonil)-N-(2-tetraidro-2H-piran-4-iletil)benzenossulfonamida
EM (ESI+) m/z 438;
EM (ESI-) m/z 436;
HR EM: calculado para C21H27NO5S2 + H+, 424.23469;encontrado (ESI [M+H]+, 438.1385.
Exemplo 302: 2-metil-N-(2-feniletil)-3-(fenilsulfonil)benzenossulfonamida
A uma solução agitada de 2-flúor-6-nitrotolueno(5,0 g, 32,2 mraol) em DMF (80 mL) adicionou-se benzenotiol(4,0 mL, 38,8 mmol) e carbonato de potássio (8,9 g, 64,4mmol). A solução resultante foi aquecida para 100°C durantea noite e concentrada. O resíduo foi retirado em acetato deetila e lavado com solução de cloreto de amônia saturado esalmoura. A fase orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio,concentrada e separada em coluna flash usando acetato deetila/hexano a 3%. O material recuperado foi dissolvido emcloreto de metileno (70 mL) e ácido m-cloroperbenzóico (8,0g, 46,3 mmoL) foi adicionado em partes durante 1 hora. Amistura foi agitada por mais 30 minutos, lavada com soluçãode bicarbonato de sódio (sat.), seca sobre sulfato de magné-sio e concentrada. O residuo foi separado por coluna flashusando acetato de etila/hexano a 20%. O material resultantefoi adicionado a metanol (30 mL), resfriado para 0°Cadicionando-se paládio em carbono a 10% (120 mg). Boroidretode sódio (0,84 g, 22,2 mmol) foi então adicionado em partese agitado por 1 horas. A reação foi resfriada com cloreto deamônio (sat.) e extraída várias vezes com acetato de etila.A camada orgânica foi filtrada por celite, lavada comsalmoura, seca sobre sulfato de magnésio, e concentrada. 0material resultante foi dissolvido em acetonitrila (16 mL) ,resfriado para 0°C e concentrado em ácido acético (1,6 mL)adicionando-se ácido clorídrico concentrado (1,6 mL) .
Nitrito de sódio (0,17 g, 2,42 mmol) dissolvido em água D.I(0,5 mL) foram adicionados gota a gota sendo a s agitada por20 minutos. Dióxido de enxofre foi a seguir borbulhado paraa solução durante 20 minutos. Cloreto de cobre diidratado(0,34 g, 2,02 mmol) dissolvido em água D.I (0,5 mL) foiadicionado para a solução, removendo-se o banho de gelosendo a solução agitada a temperatura ambiente por 3,5horas. A mistura foi concentrada retirada em acetato deetila e lavada com salmoura. A camada orgânica foi secasobre sulfato de magnésio e concentrada. 0 materialresultante foi dissolvido em THF (4 mL) , trietilamina (0,4mL, 2,86 mmol) e fenetilamina (0,1 mL, 0,79 mmol) foramadicionado sendo a mistura agitada a temperatura ambientepor 30 minutos. A solução foi tratada com solução sat. debicarbonato de sódio sendo extraida varias vezes com acetatode etila. A camadas orgânicas combinadas foram secas sobresulfato de magnésio e concentradas para dar 2-metil-N-(2-feniletil)-3-(fenilsulfonil)benzenossulfonamida (0,05 g, 5%).EM (ES)- m/z 413,91
HREM: calculado para C2iH2iN04S2 + H+, 416.09838;encontrado (ESI, [M+H]+, 416.0975.Exemplo 303: 2-etil-5-[(4-fluorfenil)sulfonil]-N-[3-(1H-imidazol-l-il)propil]benzenossulfonamida
De modo análogo ao Exemplo 2 95:
Etapa 3: cloreto de 2-etil-5-(4-flúor-benzenossul-fonil)-benzenossulfonila e 3-(lH-imidazol-l-il)propilaminaforam usados para preparar 2-etil-5-[(4-fluorfenil)sulfonil]-N-[2-(lH-imidazol-l-il)propil]benzenossulfonamida .
Exemplo 304: 5-({4-[etil(metil)amino]fenil}sulfonil)-N-[3-(lH-imidazol-il)propil]-2-me tilbenzenossulfonamida
De modo análogo ao Exemplo 353, 5-[(4-fluorfenil)sulfonil]-N-[3-(lH-imidazol-il)propil]-2-metilbenzenossulfo-namida e N-etilmetilamina foram usados para preparar 5- ({4-[etil (metil)amino]fenil}sulfonil)-N-[3-(lH-imidazol-il)pro-pil ] -2-metilbenzenossulfonamida.
EM (ES)- m/z 474,9
HREM: calculado para C22H28N40-4S2 + H+, 477.16247;encontrado (ESI, [M+H]+, 477.1625.
Exemplo 305: N-[3-(lH-imidazol-l-il)propil]-2-metil-5-[(4-pirrolidin-l-ilfenil)sulfonil]benzenossulfonamida
De modo análogo ao Exemplo 353, 5-[(4-fluorfenil)sulfonil] -N-[3-(lH-imidazol-il)propil]-2-metilbenzenossulfo-namida e pirrolidina foram usados para preparar N-[3-(1H-imidazol-l-il) propil ] -2-metil-5- [ (4-pirrolidin-l-ilf enil) sul-fonil ] benzenossulfonamida.
EM (ES)- m/z 486,9
HREM: calculado para C23H28N404S2 + H+, 489.16247;encontrado (ESI, [M+H]+, 489.1643.Exemplo 306: N-[3-(lH-imidazol-l-il)propil]-4-metil-3-(fenilsulfinil)benzenossulfonamida
De modo análogo ao Exemplo 302, 2-flúor-4-nitroto-lueno e 1 equiv. de ácido m-cloroperbenzóico foram usadospara preparar N-[3-(lH-imidazol-l-il)propil]-4-metil-3-(fenilsulfinil)benzenossulfonamida.
EM (ESI+) m/z 404
HREM: calculado para C19H2iN303S2 + H+, 404.10971;encontrado (ESI, [M+H]+, 404.1116.
Exemplo 307: 5-[(4-fluorfenil)sulfonil]-N-[2-(lH-imidazol-1-il)etil]-2-metilbenzenossulfonamidaDe modo análogo ao Exemplo 298:
Etapa 2: cloreto de 2-metil-5-(4-flúor-benzenos-sulfonil)-benzenossulfonila e 2-(lH-imidazol-l-il)etilaminaforam usados para preparar 5-[(4-fluorfenil)sulfonil]-N-[2-(1H imidazol-l-il)etil]-2-metilbenzenossulfonamida.
EM (ES+) m/z 424
EM (ES-) m/z 422
HREM: calculado para C18Hi8FN304S2 + H+, 424.07955;encontrado (ESI, [M+H]+, 424.0798.
Exemplo 308: 5-[(4-fluorfenil)sulfonil]-2-metil-N-tetraidro-2H-piran-4-ilbenzenossulfonamida
De modo análogo ao Exemplo 298:
Etapa 2: cloreto de 2-metil-5-(4-flúor-benzenos-sulfonil)-benzenossulfonila e tetraidro-piran-4-ilamina foramusados para preparar 5-[(4-fluorfenil)sulfonil]-2-metil-N-tetraidro-2H-piran-4-ilbenzenossulfonamida.
EM (ES+) m/z 414EM (ES-) m/z 412
HREM: calculado para Ci8H2oFN05S2 + H+, 414.0397;encontrado (ESI, [M+H]+, 414.0843
Exemplo 309: 5-[(4-fluorfenil)sulfonil]-2-metil-N-tetraidro-2H-piran-4-iletil)benzenossulfonamida
De modo análogo ao Exemplo 298:
Etapa 2: cloreto de 2-metil-5-(4-flúor-benzenos-sulfonil)-benzenossulfonila e 2-(tetraidro-piran-4-il)-eti-lamina foram usados para preparar 5-[(4-fluorfenil)sul-fonil]-2-metil-N-(2-tetraidro-2H-piran-4-iletil)benzenossul-fonamida.
EM (ES+) m/z 442
EM (ES-) m/z 4 40;
HREM: calculado para C2oH24FN05S2 + H+, 442.11527;encontrado (ESI, [M+H]+, 442.1167.
Exemplo 310: N-[3-(lH-imidazol-l-il)propil]-2-metil-5 -{ [4-(etilamino)fenil]sulfonil}benzenossulfonamida
De modo análogo ao Exemplo 356:
5-[(4-fluorfenil)sulfonil]-N-[3-(lH-imidazol-l-il)propil]-2-metilbenzenossulfonamida e metilamina foram usadospara preparar N-[3-(lH-imidazol-l-il)propil]-2-metil-5-{[4-(metilamino)fenil]sulfonil}benzenossulfonamida.EM (ES+) m/z 446,9
HREM: calculado para C20H24N4O4S2 + H+, 449.13117;encontrado (ESI, [M+H]+, 449.1319.
Exemplo 311: 5{[4-(etilamino)fenil]sulfonil}-N-[3-(1H-imidazol-l-il)propil]-2-metilbenzenossulfonamidaDe modo análogo ao Exemplo 356, 5-[(4-fluorfenil)sulfonil]-N-[3-(lH-imidazol-l-il)propil]-2-metilbenzenossul-fonamida e etilamina (solução aquosa a 70%) foram usadospara preparar 5-{ [4 - (etilamino)fenil]sulfonil}-N-[3-(1H-imidazol-l-il)propil]-2-metilbenzenossulfonamida .
EM (ES+) m/z 460,9
HREM: calculado para C21H26N4O4S2 + H+, 463.14682;encontrado (ESI, [M+H]+, 463.1487.
Exemplo 312: N-[3-(lH-imidazol-l-il)propil]-2-meti1-5-[(4-piperidin-l-ilfenil)sulfonil]benzenossulfonamida
De modo análogo ao Exemplo 353, 5-[(4-fluorfenil)sulfonil]-N-[3-(lH-imidazol-l-il)propil]-2-metilbenzenossul-fonamida e piperidina foram usados para preparar N-[3- (1H-imidazol-l-il)propil]-2-metil-5-[(4-piperidin-l-ilfenil)sul-fonil] benzenossulfonamida.
EM (ES+) m/z 503,
EM (ES-) m/z 501,
HREM: calculado para C24H30N4O4S2 + H+, 503.17817;encontrado (ESI, [M+H]+, 503.1782.
Exemplo 313: N-[3-(lH-imidazol-l-il)propil]-2-metil-5-[ (4-morfolin-4-ilfenil)sulfonil]benzenossulfonamida
De modo análogo ao Exemplo 353, 5-[ (4-fluorfenil)sulfonil]-N-[3-(lH-imidazol-l-il)propil]-2-metilbenzenossul-fonamida e morfolino foram usados para preparar N-[3-(1H-imidazol-l-il)propil]-2-meti1-5-[(4-morfolin-4-ilfenil)sul-fonil] benzenossulfonamida.
EM (ES+) m/z 505,EM (ES-) m/z 503,HREM: calculado para C23H28N404S2 + H+, 505.15739;encontrado (ESI, [M+H]+, 505.1587.
Exemplo 314: N-[2-(lH-imidazol-l-il)etil]-2-metil-5-(fenilsulfonil)benzenossulfonamida
De modo análogo ao Exemplo 298:
Etapa 2: cloreto de 5-benzenossulfonil-2-metil-benzenossulfonila e 2-(lH-imidazol-l-il)etilamina foramusados para preparar N- [2- (lH-imidazol-l-il)etil]-2-metil-5-(fenilsulfonil)benzenossulfonamida.
EM (ES+) m/z 403,8,
HREM: calculado para Ci8H19N304S2 + H+, 406.08897;encontrado (ESI, [M+H]+, 406.0878.
Exemplo 315: N-[3-(lH-imidazol-l-il)propil]-5-[(4-metoxilfenil)sulfonil]-2-metilbenzenossulfonamida
Etapa 1: A uma solução agitada de 5-bromo-2-metilanilina (1,49 g, 8,01 mmol) em acetonitrila (65 mL) a0°C adicionou-se ácido glacial acético (6,5 mL) e HC1concentrado (6,5 mL). Uma solução de nitrito de sódio (0,66g 9,61 mmol) dissolvida em água D.I (2 mL) foi adicionadogota a gota. A solução resultante foi agitada 20 minutos.Borbulhou-se a seguir dióxido de enxofre para a solução por20 minutos. Uma solução de cloreto de cobre (II) diidratado(1,37 g, 8,01 mmol) dissolvida em água E.I (2 mL) foiadicionada, sendo o banho de gelo removido e a soluçãodeixada agitar durante a noite a temperatura ambiente. Ovolume de reação foi concentrado a 1/3 e extraído váriasvezes com acetato de etila. As camadas orgânicas foramcombinadas, lavadas com água e solução de bicarbonato desódio sat., secas sobre sulfato de magnésio e concentradas.0 produto bruto foi dissolvido em THF 22 ml) e trietilamina(1,8 mL, 12,91 mmol) foi adicionado. 1-(3-aminopropil)-1-imidazol (1,0 mL, 8,38 mmoL) foi adicionado gota a gota e asolução resultante foi agitada por 30 minutos a temperaturaambiente. A solução foi dividida entre uma solução decloreto de amino aquoso e acetato de etila. A camada orgâ-nica foi seca sobre sulfato de magnésio e concentrada paradar 5-bromo-N-[3-(lH-imidazol-l-il)propil]-2-metilbenzenos-sulfonamida (1,41 g, 49%).
EM (ES) m/z 355,8.
HREM: calculada para Ci3Hi6BrN302S + H+, 358.02193,encontrado: ESI [M+H]+, 358.0211
Etapa 2: Uma solução de brometo de niquel (II)(0,03 g, 0,11 mmol) pó de zinco (0,03 g, 0,45 mmol), 1,1'-bis(difenilfosfino)-ferroceno (0,12 g, 0,22 mmol) ecarbonato de potássio (0,31 g, 2,24 mmol) em NMP (10 mL) foiagitada a temperatura ambiente por 1 hora. Adicionou-seentão, 5-bromo-N-[ [ 3- (lH-imidazol-l-il)propil]-2-metilbenze-nossulfonamida (0,70 g, 1,95 mmoL) e 4-metoxibenzenotiol 0,2mL, 1,61 mmol) sendo a solução resultante aquecida durante anoite a 80°C. A solução foi dividida entre uma solução decloreto de amônio aquosa e acetato de etila. A camadaorgânica foi concentrada e separada por HPLC. O sólidoresultante foi dissolvido em cloreto de metileno (5 mL).Ácido m-cloroperbenzóico (0,29 g, 77%, 1,29 mmol) foiadicionado e a solução agitada 1 hora a temperatura ambi-ente, concentrada e separada por HPLC dando N-[3-(1H-imidazol-l-il)propil]-5-[(4-metoxifenil)sulfonil]-2-meti1-benzenossulfonamida (0,11 g, 13%).EM (ES-) m/z 447,9
HREM: calculado para C2-H23N3O5S2 + H, 450.11519;encontrado: (ESI, [M+H]+, 450,1148.
Exemplo 316: N-[3-(lH-imidazol-l-il)propil]-5-[(2-metoxifenil)sulfonil]-2-metilbenzenossulfonamidaDe modo análogo ao Exemplo 315:
Etapa 2: 2-metoxibenzenotiol foi usado na pre-paração de N-[3-(lH-imidazol-l-il)propil]-5-[(2-metoxifenil)sulfonil]-2-metilbenzenossulfonamida
EM (ES+) m/z 450,EM (ES-) m/z 448,
HREM: calculado para C20H23N3O5S2 + H+, 450.11519;encontrado (ESI, [M+H]+, 4501148.
Exemplo 317: N-[3-(lH-imidazol-l-il)propil]-4-metil-3-(fenilsulfonil)benzenossulfonamida
A uma solução agitada de N-[3-(lH-imidazol-l-il)propil]-4-metil-3-(fenilsulfinil)benzenossulfonamida (0,13g, 0,32 mmol) em cloreto de metileno ( 7 mL) , adicionou-seácido meta-cloroperbenzóico (0,05 g, 0,32 mmol) A soluçãofoi a seguir concentrada e separada por HPLC dando N-[3-(1H-imidazol-l-il)propil]-4-metil-3-(fenilsulfonil)benzenossul-fonamida.
EM (ES+) m/z 420,
EM (ES-) m/z 418,
EXEMPLO 318: 5-[(4-fluorfenil)sulfonil]-N-[2-(lH-imidazol-1-il)etil]-2-isopropilbenzenossulfonamidaDe um modo análogo ao Exemplo 2 95:
Etapa 1: cloreto de 4-isopropilbenzeno sulfonila efluorbenzeno foram empregados para preparar l-isopropil-4-[(4-fluorfenil)sulfonil]benzeno, que foi purificado viaBiotage Horizon™ (FLASH 40 M, silica gradiente de hexano a100% a EtOAc/hexano a 20%).
Etapa 2: l-isopropil-4-[(4-fluorfenil)sulfonil]benzeno e ácido clorossulfônico foram usados na preparaçãode cloreto de 2-isopropil-5-(4-fluór-benzenossulfonil)-benzenossulfonila, que foi purificado via Biotage Horizon™FLASH 40 M, gradiente de silica de hexano a 100% paraEtOAc/hexano a 20%).
Etapa 3: cloreto de 2-isopropil-5-(4-flúor-benze-nossulfonil)-benzenossulfonila e 2-(lH-imidazol-l-il)etila-mina foram usados para preparar 5- [ (4-fluorfenil)sulfonil]-N-[2-(lH-imidazol-l-il)etil]-2-isopropil-benzenossulfonilaEM (ES)-) m/z 4 4 9,8;
HREM: calculado para C20H22FN3O4S2 + H+, 452.11085;encontrado (ESI, [M+H]+, 452.1094.
Exemplo 319: 5-[(4-fluorfenil)sulfonil]-N-[3-(lH-imidazol-1-il)propil]-2-isopropil-benzenossulfonamidaNum modo análogo ao Exemplo 295:
Etapa 3: cloreto de 2-isopropil-5-(4-fluór-benze-nossulf onil ) -benzenossulf onila e 3-(lH-imidazol-l-il)pro-pilamina foram usados para preparar 5-[(4-fluorfenil)sulfonil]-N-[3-(lH-imidazol-l-il)propil]-2-isopropil-benze-nossulfonamida
EM (ES-)m/z 463,8HREM: calculado para C21H24FN3O4S2 + H+, 466.12650;encontrado (ESI, [M+H]+, 466.1253
Exemplo 320: 5-[(4-fluorfenil)sulfonil]-2-isopropil-N-(2-piridin-2-iletil)benzenossulfonamida
Num modo análogo ao Exemplo 295:
Etapa 3: cloreto de 2-isopropil-5-(4-flúor-benze-nossulfonila e 2-piridin-2-il-etilamina foram usados parapreparar 5-[(4-fluorfenil)sulfonil]-2-isopropil-N-(2-piridin-2-iletil)benzenossulfonamida
EM (ES-)m/z 460,8
HREM: calculado para C22H23FN3O4S2 + H+, 463.11560;encontrado (ESI, [M+H]+, 463.115
Exemplo 321: 5-[(4-fluorfenil)sulfonil]-2-isopropil-N-tetraidro-2H-piran-4-ilbenzenossulfonamida
Num modo análogo ao Exemplo 2 95:
Etapa 3: cloreto de 2-isopropil-5-(4-fluór-benze-nossulfonil)-benzenossulfonila e tetraidro-piran-4-ilaminaforam usados para preparar 5-[ (4-fluorfenil)sulfonil]-2-isopropi1-N-tetraidro-2H-piran-4-ilbenzenossulfonamida
EM (ES-)m/z 439,9
HREM: calculado para C20H24FN5O4S2 + H+, 442.11527;encontrado (ESI, [M+H]+, 442.1174
Exemplo 322: 5-[(4-fluorfenil)sulfonil]-2-isopropil-N-(2-tetraidro-2H-piran-4-ilbenzenossulfonamida
Num modo análogo ao Exemplo 2 95:
Etapa 3: cloreto de 2-isopropil-5-(4-fluór-benze-nossulfonil)-benzenossulfonila e 2-(tetraidro-piran-4-il) -etilamina foram usados para preparar 5- [ (4-fluorfenil)sulfonil]-2-isopropil-N-(2-tetraidro-2H-piran-4-iletil)benzenos sul fonamida
EM (ES-)m/z 467,9
HREM: calculado para C22H28FN5O4S2 + H+, 470.14657;encontrado (ESI, [M+H]+, 470.1471;
Exemplo 323: N-[3-(lH-imidazol-l-il)propil]-5-[(3-metoxifenil)sulfonil]-2-metilbenzenossulfonamida
De modo análogo ao Exemplo 315:
Etapa 2: 3-metoxibenzenotiol foi usado na prepa-ração de N-[3-(lH-imidazol-l-il)propil]-5-[(3-metoxifenil)sulfonil]-2-metilbenzenossulfonamida
EM (ES+) m/z 447,9,
HREM: calculado para C20H23N3O5S2 + H+, 450.11519;encontrado (ESI, [M-fH]+, 4501154.
Exemplo 324: N-[2-(lH-imidazol-l-il)etil]-2, 4-dimetil-5-(fenilsulfonil)benzenossulfonamida
Num modo análogo ao Exemplo 295:
Etapa 1: cloreto de benzenossulfonila e meta-xileno foram usados para preparar 1-benzenossulfonil-2,4-dimetil-benzeno, que foi purificado via Biotage HOrizon™(FLASH 40 M gradiente de silica de hexano a 100% para EtOAc/hexano a 20%)
Etapa 2 : 1-benzenossulfonil-2,4-dimetil-benzeno eácido clorossulfônico foram usados para preparar cloreto de5-benzenossulfonil-2,4-dimetil-benzenossulfonila, que foipurificado via Biotage HOrizon™ (FLASH 40 M gradiente desilica de hexano a 100% para EtOAc/hexano a 20%)Etapa 3: cloreto de 5-benzenossulfonil-2, 4-dimetil-benzenossulfonila e 2-(lH-imidazol-l-il)etilamina foramusados para preparar N-[2-(lH-imidazol-l-il)etil]-2,4-dime-til-5-(fenilsulfonil)benzenossulfonamida.
EM (ESI+) m/z 420,
EM (ESI-) m/z 418,
HREM: calculado para Ci9H2iN304S2 + H+, 420.10462;encontrado (ESI, [M+H]+, 420.1051.
Exemplo 325: N-[3-(lH-imidazol-l-il)propil]-2 , 4-dimetil-5-(fenilsulfonil)benzenossulfonamida
De modo análogo ao Exemplo 298:
Etapa 2: cloreto de 5-benzenossulfonil-2,4-dime-til-benzenossulfonila e 3-(lH-imidazol-l-il)propilamina foramusados para preparar N-[3-(lH-imidazol-l-il)propil]-2,4-dimetil-5-(fenilsulfonil)benzenossulfonamida.
EM (ESI+) m/z 434,
EM (ESI-) m/z 432,
HREM: calculado para C2oH23N304S2 + H+, 434.12027;encontrado (ESI, [M+H]+, 434.1186.
Exemplo 326: 2,4-dimetil-5-(fenilsulfonil)-N-(2-piridin-2-iletil) benzenossulfonamida
De modo análogo ao Exemplo 298:
Etapa 2 : cloreto de 5-benzenossulfonil-2, 4-dimetil-benzenossulfonila e 2-piridin-2-il-etilamina foram usadospara preparar 2,4-dimetil-5-(fenilsulfonil)-N-(2-piridin-2-iletil) benzenossulfonamida.
EM (ESI+) m/z 428,9,HREM: calculado para C21H22N2CUS2 + H+, 431.10937;encontrado (ESI, [M+H]+, 431.1079.
Exemplo 327: 2,4-dimetil-5-(fenilsulfonil)-N-tetraidro-2H-piran-4-il benzenossulfonamida
De modo análogo ao Exemplo 298:
Etapa 2: cloreto de 5-benzenossulfonil-2,4-dimetil-benzenossulfonila e tetraidro-piran-4-ilamina foram usadospara preparar 2,4-dimetil-5-(fenilsulfonil)-N-tetraidro-2H-piran-4-ilbenzenossulfonamida.
EM (ESI+) m/z 407,9,
HREM: calculado para C19H23NO5S2 + H+, 410.10904;encontrado (ESI, [M+H]+, 410.1096.
Exemplo 328: 2,4-dimetil-5-(fenilsulfonil)-N-(2-tetraidro-2H-piran-4-iletil) benzenossulfonamida
De modo análogo ao Exemplo 298:
Etapa 2 : cloreto de 5-benzenossulfonil-2,4-dimetil-benzenossulfonila e 2-(tetraidro-piran-4-il)etilamina foramusados para preparar 2,4-dimetil-5-(fenilsulfonil)-N-(2-tetraidro-2H-piran-4-iletil) benzenossulfonamida.
EM (ESI+) m/z 435,9
HREM: calculado para C21H27N2O5S2 + H+, 438.14034;encontrado (ESI, [M+H]+, 438.141.
Exemplo 329: 5-[(4-fluorfenil)sulfonil]-N-[2-(lH-imidazol-1-il)etil]-2,4dimetilbenzenossulfonamida
De modo análogo ao Exemplo 295
Etapa 1: cloreto de 4-fluorbenzeno sulfonila emeta-xileno foram usados para preparar 1-( 4-flúor)-benzenos-sulfonil-2,4-dimetil-benzeno, que foi purificado via BiotageHOrizon™ (FLASH 40 M gradiente de sílica de hexano a 100% para EtOAc/hexano a 20%)
Etapa 2: 1-(4-flúor-benzenossulfonil)-2, 4-dimetil-benzeno e ácido clorossulfônico foram usados para preparar cloreto de 5-(4-flúor-benzenossulfonil)-2,4-dimetil-benze-nossulfonila, que foi purificado via Biotage HOrizon™ (FLASH 40 M gradiente de silica de hexano a 100% para EtOAc/hexano a 20%)
Etapa 3 : cloreto de 5-(4-flúor-benzenossulfonil-2,4-dimetil-benzenossulfonila e 2-(lH-imidazol-l-il)etila-mina foram usados para preparar 5- [ (4-fluorfenil)sulfonil-N-[2-(lH-imidazol-l-il)etil]-2,4-dimetilbenzenossulfonamida. EM (ESI+) m/z 438, EM (ESI-) m/z 436, HREM: calculado para Ci9H2oFN304S2 + H+, 438.09520;
encontrado (ESI, [M+H]+, 4380945.
Exemplo 330: 5-[(4-fluorfenil)sulfonil)-N-]3-(lH-imidazol-1-il)propil[-2,4-dimetilbenzenossulfonamida De modo análogo ao Exemplo 298:
Etapa 2: cloreto de 5- (4-flúor-benzenossulfonil-2,4-dimetil-benzenossulfonila e 3-(lH-imidazol-l-il)propi-lamina foram usados para preparar 5-[(4-flúorfenil) sul-fonil)-N-[3-(lH-imidazol-l-il)propil]-2,4-dimetilbenzenossulf onamida .
EM (ESI+) m/z 452,
EM (ESI-) m/z 450,
HREM: calculado para C20H22FN3O4S2 + H+, 452.11085; encontrado (ESI, [M+H]+, 452.1115.Exemplo 331: 5-[(4-fluorfenil)sulfonil)-2,4-dimetil-N-(2-piridin-2-iletil)benzenossulfonamida
De modo análogo ao Exemplo 2 98:
Etapa 2: cloreto de 5-(4-flúor-benzenossulfonil-5 2,4-dimetil-benzenossulfonila e 2-piridin-2-il-etilamina foram usados para preparar 5-[(4-fluorfenil)sulfonil]-2,4-dimetil-N-(2-piridin-2-iletil)benzenossulfonamida. EM (ESI+) m/z 449,
EM (ESI-) m/z 447, HREM: calculado para C21H21FN2O4S2 + H+, 449.09995;
encontrado (ESI, [M+H]+, 449.0979.
Exemplo 332: 5-[(4-fluorfenil)sulfonil)-2,4-dimetil-N-(tetraidro-2H-piran-4-ilbenzenossulfonamida De modo análogo ao Exemplo 298: 15 Etapa 2: cloreto de 5-( 4-flúor-benzenossulfonil-
2, 4-dimetil-benzenossulfonila e tetraidro-piran-4-ilamina foram usados para preparar 5-[(4-fluorfenil)sulfonil)-2,4-dimetil-N-(tetraidro-2H-piran-4-il)benzenossulfonamida. EM (ESI+) m/z 428, 20 EM (ESI+) m/z 426,
HREM: calculado para C19H22FNO5S2 + H+, 428.09962; encontrado (ESI, [M+H]+, 428.0981.
Exemplo 333: 5-[(4-fluorfenil)sulfonil)-2,4-dimetil-N-[2-(tetraidro-2H-piran-4-il)etilbenzenossulfonamida 25 De modo análogo ao Exemplo 298:
Etapa 2: cloreto de 5-(4-flúor-benzenossulfonil-2,4-dimetil-benzenossulfonila e 2-(tetraidro-piran-4-il)eti-lamina foram usados para preparar 5- [ (4-fluorfenil)sul-fonil)-2,4-dimetil-N- [2-(tetraidro-2H-piran-4-il)etil]benze-nossulfonamida.
EM (ESI+) m/z 426,
EM (ESI+) m/z 454,
HREM: calculado para C21H26FNO5S2 + H+, 456.13092;encontrado (ESI, [M+H]+, 456.1321.
Exemplo 334: 2-cloro-N-(2-feniletil)-5-(fenilsulfonil)benzenossulfonamida Etapa 1: cloreto de 3-nitro-4-clorobenzenossul-fonila (5,0 g, 19,5 mmol) foi adicionado em partes para uma solução agitada de cloreto de alumínio (3,12 g, 23,4 mmol) em benzeno (10 mL) e agitada durante a noite a temperatura ambiente. A solução foi despejada em gelo extraindo-se várias vezes com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de magnésio e concentradas. O sólido bruto foi dissolvido em metanol (100 mL) e água (3 mL) . Cloreto de estanho (II) (11,0 g, 58,0 mmol) foi adicionado sendo a solução resultante aquecida para 70°C durante a noite. A solução foi concentrada e dividida entre acetato de etila e uma solução de bicarbonato de soido saturada. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio e concentrada para dar 2-cloro-5-(fenil-sulfonil)fenil]amina (2,59 g, 36%). EM (ESI+) m/z 268, 25 HREM: calculado para Ci2Hi0ClNO2S + H+, 268.01935; encontrado (ESI, [M+H]+, 268.0202.
Etapa 2: A uma solução agitada de [2-cloro-5-(fenilsulfonil)fenil]amina (2,5 g, 9,34 mmol) em acetoni-trila (75 mL) a 0°C adicionou-se ácido acético glacial (7,5 mL) e HC1 cone. (7,5 mL) . Uma solução de nitrito de sódio (0,77 g, 11,21 mmol) dissolvida em água D.I (3 mL) foi adicionado gota a gota. A solução resultante foi agitada 20 minutos. Foi borbulhado dióxido de enxofre para a solução durante 20 minutos. Uma solução de cloreto de cobre (II) diidratada (1, 59, 9, 34 mmol) dissolvida em água D.I (3 mL) foi adicionada, sendo o banho de gelo removido e a solução deixada agitar durante a noite a temperatura ambiente. A reação foi concentrada a 1/3 e extraída várias vezes com acetato de etila. As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com água e solução de bicarbonato de sódio sat. secas sobre sulfato de magnésio e concentradas. 0 material bruto foi elaborado sem mais purificação.
Etapa 3: Seguindo o mesmo procedimento descrito no Exemplo 1 (etapa 2), cloreto de 5-benzenossulfonil-2-cloro-benzenossulfonila e fenetilamina foram empregados para preparar 2-cloro-N-(2-feniletil)-5-(fenilsulfonil)benzenos-sulfonamida
EM (ES-) m/z 433,8,
HREM: calculado para C20H18CINO4S2 + H+, 436.04385; encontrado (ESI, [M+H]+, 436.0475.
Exemplo 335: 2-cloro-N-(2-morfolin-4-iletil)-5-(fenilsulfonil)benzenossulfonamida De modo análogo ao Exemplo 334:
Etapa 3: 4-(2-aminoetil)-morfolina foi usado para preparara 2-cloro-N-(2-morfolin-4-iletil)-5-(fenilsulfonil) benzenossulfonamidaEM (ES-) m/z 442,8
HREM: calculado para C18H2iClN205S2 + H+, 445.06532; encontrado (ESI, [M+H]+, 445.0679.
Exemplo 336: 2-cloro-N-[3-(lH-imidazol-l-il)propil]-5-(fenilsulfonil)benzenossulfonamida
De modo análogo ao Exemplo 334:
Etapa 3: 1-(3-aminopropil)-imidazol foi usado para preparara 2-cloro-N-[3-(lH-imidazol-l-il)propil]-5-(fenil-sulfonil)benzenossulfonamida
EM (ES-) m/z 437,8
HREM: calculado para C18Hi8ClN304S2 + H+, 440.05000; encontrado (ESI, [M+H]+, 440.0482.
Exemplo 337: 2-cloro-5-(fenilsulfonil)-N-(2-piridin-2-iletil)benzenossulfonamida
De modo análogo ao Exemplo 334:
Etapa 3: 2-(2-aminoetil)-piridina foi usado para preparara 2-cloro-5-(fenilsulfonil)-N-(2-piridin-2-iletil) benzenossulfonamida
EM (ES-) m/z 434,8 HREM:
calculado para Ci9Hi7ClN204S2 + H+, 437.03910;
encontrado (ESI, [M+H]+, 437.042.
Exemplo 338: N-[3-(lH-imidazòl-l-il)propil]-5-[(4-isopropilfenilsulfonil]-2-metilbenzenossulfonamida
De modo análogo ao Exemplo 315:
Etapa 2: 4-isopropilbenzenotiol foi usado parapreparar N-[3-(lH-imidazol-l-il)propil]-5-[(4-isopropilfenil) sulfonil]-2-metilbenzenossulfonamida
EM (ES-) m/z 460,0,HREM: calculado para C22H27N304S2 + H+, 462/15157; encontrado (ESI, [M+H]+, 462.1525.
Exemplo 339: N-[3 - (lH-imidazol-l-il)propil]-2-metil-5-(4-naftilsulfonil)benzenossulfonamida
De modo análogo ao Exemplo 315:
Etapa 2: 2-naftileno foi usado para preparar N-[3-(lH-imidazol-l-il)propil]-2-meti1-5-(2-naftilsulfonil)benzenossulf onamida
EM (ES-) m/z 467,9,
HREM: calculado para C23H23N3O4S2 + H+, 470.12027; encontrado (ESI, [M+H]+, 470.1189.
Exemplo 340: 5-[ (3,4-diclorofenil)sulfonil]-N-[3-(1H-imidazol-l-il)propil]-2-metilbenzenossulfonamida
Etapa 1: De modo análogo ao Exemplo 315, etapa 1:
Etapa 2: Uma solução de brometo de niquel (II) (0,03 g, 0,11 mmol), pó de zinco (0,03 g, 0,45 mmol) , 1,1'-bis (difenilfosfino)-ferroceno (0,12 g, 0,22 mmol) e carbonato de potássio (0,31 g, 2,24 mmol) em NMP (8 mL) foi agitada a temperatura ambiente por 1 hora. 5-bromo-N-[3-(1H-imidazol-l-il)propil]-2-metilbenzenossulfonamida (0,70 g, 1,95 mmol) e 3, 4-diclorobenzenotiol (0,2 mL, 1,57 mmoL) foram adicionados e a solução resultante foi aquecida no microondas a 160°C por 10 minutos. A solução foi dividida entre uma solução saturada de cloreto de amônio aquoso e acetato de etila. A camada orgânica foi concentrada e separada por HPLC. O sólido resultante foi dissolvido em cloreto de metileno (5 mL) . Ácido m-cloroperbenzóico (0,22 g, 77%, 0,99 mmol) foi adicionado e a solução agitada por 1hora a temperatura ambiente, lavada com uma solução saturada de ditionito de sódio aquoso, uma solução saturada de bicarbonato de sódio aquosa, concentrado e separado pro HPLC para dar -[(3,4-diclorofenil)sulfonil]-N-[3-(lH-imidazol-1-il)propil]-2-metilbenzenossulfonamida (0,08 g, 10%).
EM (ES-) m/z 485,8,
HREM: calculado para C19H19CI2N3O4S2 + H+, 488.02668; encontrado (ESI, [M+H]+, 488.03.
Exemplo 341: 2-(2-hidróxi-2-metilpropil)-N-(2-feniletil)-5-(fenilsulfonil)benzenossulfonamida
A uma solução de 2-metil-N-(2-feniletil)-5-(fenilsulfonil )benzenossulfonamida (1,0 g, 2,4 mmol) em tetrai-drofurano (20 mL) adicionou-se butil-litio. (6,0 mL de 2,5 M em hexanos) gota a gota a -78°C. A solução foi deixada agitar a -78°C por 20 minutos e a seguir adicionou-se gota a gota acetona (0,18 mL, 2,4 mmol) . A reação foi agitada a -78°C pro uma hora sendo despejada em seguida sobre gelo/água extraindo-se com acetato de etila (3 x 75 mL) . Os extratos orgânicos combinados foram secos com sulfato de magnésio e concentrados. O resíduo bruto foi purificado usando cromato-grafia flash automatizada com uma fase móvel de gradiente consistindo de acetato de etila e hexano resultando no isolamento de 2-(2-hidróxi-2-metilpropil)-N-(2-feniletil)-5-(fenilsulfonil)benzenossulfonamida (0,12 g, 11%) .
EM (ES+) m/z 474,
EM (ES-) m/z 472,
HREM: calculado para C24H27NO5S2 + H+, 474.1409: encontrado (ESI, [M+H]+, 474.1397.Exemplo 342: 5- [ (3-clorofenil)sulfonil]-N-[3-(lH-imidazol-1-il)propil]-2-metilbenzenossulfonamida
De modo análogo ao Exemplo 340:
Etapa 2: 3-clorobenzenotiol foi utilizado para preparar 5-[(3-clorofenil) sulfonila]-N-[3-(lH-imidazol-1-ila) propila]-2-metil benzeno sulfonamida.
HRMS: calculado para C19H20CIN3O4S2 + H+, 454,06565; encontrado (ESI, [M+H]+), 454,0649.
Exemplo 343: 5-[(3,5-dimetil fenila) sulfonila]-N-[3-(1H-imidazol-l-ila) propila]-2-metil benzeno sulfonamida
Em um modo análogo ao Exemplo 340:
Etapa 2: 3,5-dimetil benzenotiol foi utilizado para preparar 5-[(3,5-dimetil fenila) sulfonila]-N-[3-(1H-imidazol-l-ila) propila]-2- metil benzeno sulfonamida.
MS (ESI+) m/z 448;
HRMS: calculado para C21H25N3O4S2 + H+, 448,13592; encontrado (ESI, [M+H]+), 448,1387.
Exemplo 344: 5-[(3,5-diclorofenil) sulfonila]-N-[3-(1H-imidazol-l-ila) propila]-2- metil benzeno sulfonamida
Em um modo análogo ao Exemplo 340:
Etapa 2: 3,5-dicloro benzenotiol foi utilizado para preparar 5-[(3,5-dicloro fenila) sulfonila]-N-[3-(1H-imidazol-l-ila) propila]-2- metil benzeno sulfonamida.
HRMS: calculado para C19Hi9Cl2N304S2 + H+, 488,02668;
encontrado (ESI, [M+H]+), 488,0278.
Exemplo 345; 5-[(2, 5-diclorofenil) sulfonila]-N-[3-(1H-imidazol-l-ila) propila]-2-metil benzeno sulfonamida Em um modo análogo ao Exemplo 377:Etapa 2: 2,5-diclorobenzeno tiol foi utilizado para preparar 5-[(2,5-diclorofenil) sulfonila]-N-[3-(1H-imidazol-l-ila) propila]-2-metil benzenossulfonamida.
MS (ES-) m/z 485,8;
HRMS: calculado para C19H19CI2N3O4S2 + H+, 488,02668; encontrado (ESI, [M+H]+), 488,0279.
Exemplo 346: N-[3-(lH-imidazol-l-ila) propila]-2-metila-5-(fenil sulfinila) benzeno sulfonamida. Em um modo análogo ao Exemplo 340.
Etapa 2: benzenotiol e 1 equivalente de ácido m-cloroperbenzóico foram utilizados para preparar N- [3-(1H-imidazol-l-ila)propila]-2-metila-5-(fenil sulfinila) benzeno sulfonamida.
MS (ES-) m/z 402,0;
HRMS: calculado para CigHziNsOsSz +H+, 404, 10971; encontrado (ESI, [M+H]+), 404,1118.
Exemplo 347: N-[2-(lH-imidazol-l-ila) etila]-2,3-dimetil-5-(fenil sulfonila) benzeno sulfonamida
Em um modo análogo ao Exemplo 295:
Etapa 1: Cloreto de benzeno sulfonila e orto xileno foram utilizados para preparar 4-benzeno sulfonil-1,2-dimetil-benzeno, que foi purificado via Biotage Horizon™ (FLASH 40 M, silica, gradiente de 100% de hexano a 20% de EtOAc/hexano).
Etapa 2 : 4-benzenossulfonil-1,2-dimetil-benzeno e ácido clorossulfônico foram utilizados para preparar 5-cloreto de benzenossulfonil-2,3-dimetil-benzenossulfonila,que foi purificado via Biotage Horizon™ (FLASH 40 M, silica, gradiente de 100% de hexano a 20% de EtOAc/hexano).
Etapa 3 : Cloreto de 5-benzenossulfonil-2,3-dimetil -benzenossulfonila e 2-(lH-imidazol-l-ila) etil amina foram utilizados para preparar N-[2-(lH-imidazol-l-ila) etila]-2, 3-dimetil-5-(fenil sulfonila) benzenossulfonamida.
HRMS:. calculado para C19H21N3O4S2 + H+, 420,10462; encontrado (ESI, [M+H]+), 420,1036.
Exemplo 348: N-[3-(lH-imidazol-l-ila) propila]-2,3-dimetil-5-(fenil sulfonila) benzenossulfonamida Em um modo análogo ao Exemplo 298:
Etapa 2 : cloreto de 5-benzenossulfonil-2,3-dimetil -benzenossulfonila e 3-(lH-imidazol-l-ila) propil amina foram utilizados para preparar N-[3-(lH-imidazol-l-ila) propila]-2,3-dimetil-5-(fenil sulfonila) benzenossulfonamida.
HRMS: calculado para C20H23N3O4S2 +H+, 434, 12027; encontrado (ESI, [M+H]+), 434,1187.
Exemplo 349: 2,3-dimetil-5-(fenil sulfonila)-N-(2-piridina-2-il etila) benzenossulfonamida Em um modo análogo ao Exemplo 298:
Etapa 2 : cloreto de 5-benzenossulfonil-2,3-dimetil -benzenossulfonila e 2-piridina-2-il- etil amina foram utilizados para preparar 2, 3-dimetil-5-(fenil sulfonila)-N-(2-piridina-2-il etila) benzenossulfonamida.
HRMS: calculado para C2iH22N204S2 + H+, 431, 10937; encontrado (ESI, [M+H]+), 431,1085. Exemplo 350: 2, 3-dimetil-5-(fenil sulfonila)-N-(tetraidro-
2H-pirano-4-ila) benzenossulfonamidaEm um modo análogo ao Exemplo 298:
Etapa 2: cloreto de 5-benzenossulfonil-2,3-dimetil -benzenossulfonila e tetraidro-pirano-4-il amina foram utilizados para preparar 2, 3-dimetil-5-(fenil sulfonila)-N-(tetraidro-2H-pirano-4-ila) benzeno sulfonamida.
HRMS: calculado para C19H23NO5S2 + H+, 410,1096; encontrado (ESI, [M+H]+), 410,1114.
Exemplo 351: 2,3-dimetil-5-(fenil sulfonila)-N-[2-(tetraidro-2H-pirano-4-ila) etila] benzenossulfonamida
Em um modo análogo ao Exemplo 298:
Etapa 2: cloreto de 5-benzenossulfonil-2,3-dimetil -benzenossulfonila e 2-(tetraidro-pirano-4-ila) etil amina foram utilizados para preparar 2,3-dimetil-5-(fenil sulfonila) -N-[2-(tetraidro-2H-pirano-4-ila)etila]benzenossulfonamida.
HRMS: calculado para C21H27NO5S2 +H+, 438,14034; encontrado (ESI, [M+H]+), 438,1413.
Exemplo 352:
5-{[4-(cicloexil amino) fenila] sulfonila}-N-(3-(lH-imidazol-l-ila) propila]-2-metil benzenossulfonamida
Em um modo análogo ao Exemplo 353, 5-[ (5-fluoro-fenil) sulfonila]-N-[3-(lH-imidazol-l-ila) propila]-2-metil benzenossulfonamida e cicloexil amina foram utilizados para preparar 5-{[4-(cicloexil amino) fenila]sulfonila}-N-[3-(1H-imidazol-l-ila) propila]-2- metil benzenossulfonamida.
MS(ES-) m/z 515,0;
HRMS: calculado para C25H32N404S2 + H+, 517,19377; encontrado (ESI, [M+H]+), 517,1782.Exemplo 353: 5-({4-[(2-ciano etila) amino]fenila}sulfonila)-N-[3-(lH-imidazol-l-ila)propila]-2-metil benzenossulfonamida A uma solução de 5-[ (4-fluorofenila) sulfonila]-N-[3-(IH-imidazol-l-ila) propila]-2-metil benzenossulfonamida (75 mg, 0,17 mmol) em N,N-dimetil acetamida (0,5 mL) foi adicionado 3-amino propionitrila (67 mg, 0,96 mmol). A solução foi aquecida com agitação utilização irradiação de microondas (180°C) por 65 minutos. Após resfriamento, a mistura de reação foi diluida com água (10 mL) e a fase aquosa foi extraída com acetato de etila (3 x 10 mL) . As fases orgânicas combinadas foram concentradas e o resíduo bruto resultante foi purificado utilizando cromatografia de coluna flash automatizada com uma fase móvel graduada consistindo em diclorometano e metanol resultando no isolamento de 5^ ({4-[(2-cianoetila)amino]fenila}sulfonila)-N-[3-(lH-imidazol -1-ila) propila]-2-metil benzenossulfonamida (38 mg, 45%). MS (ES+) m/z 488,0 MS (ES-) m/z 485,0
HRMS: calculado para C22H25N5O4S2 + H+, 488,1426; encontrado (ESI, [M+H]+), 488,1440.
Exemplo 354: 5-[(4-{ [(1S,2S)-1-(hidróxi metila)-2-metil butila] amino} fenila) sulfonila]-N-[3-(lH-imidazol-l-ila) propila]-2-metil benzenossulfonamida Em um modo análogo ao Exemplo 353, 5-[(4-fluoro-fenila) sulfonila]-N-[3-(lH-imidazol-l-ila) propila]-2-metil benzenossulfonamida e (1S,2S)-1-(hidróxi metila)-2-metil butila] amina foram utilizados para preparar 5- [ (4-{[(1S, 2S)-1-(hidróxi metila)-2-metil butila]amino}fenila)sulfo-nila]-N-[3-(lH-imidazol-l-ila)propila]-2-metil benzenossul-fonamida.
MS (ES-) m/z 533,0;
HRMS: calculado para C25H34N4O5S2 + H+, 535,20434; 5 encontrado (ESI, [M+H]+), 535,2024.
Exemplo 355: N-[3-(lH-imidazol-l-ila) propila]-2-metila-5-({4-[(1-fenil etila) amino] fenila} sulfonila) benzenossulfonamida
Em um modo análogo ao Exemplo 353, 5-[ (4-fluoro-fenila) sulfonila]-N-[3-(lH-imidazol-l-ila) propila]-2-metil benzenossulfonamida e 2-fenil etil amina foram utilizados para preparar N-[3-(lH-imidazol-l-ila) propila]-2-metila-5-({4-[(l-fenil etila)amino]fenila}sulfonila)benzenossulf onamida
MS (ES-) m/z 536,9;
HRMS: calculado para C27H3oN404S2 + H+, 539,17812; encontrado (ESI, [M+H]+), 539,1788.
Exemplo 356: 2-metil-5-{ [4-(metil amino) fenila] sulfonila}-N-(2-piridina-2-iletila) benzenossulfonamida
A uma solução de 5-[(4-fluorofenila) sulfonila]~-2-metil-N-(2-piridina-2-iletila) benzenossulfonamida (75 mg, 0,17 mmol) em N,N-dimetil acetamida (0,5 mL) foi adicionada uma solução etanólica contendo metil amina (33%, 0,5 mL). Após resfriamento, a mistura de reação foi diluida com água (10 mL) e a fase aquosa foi extraida com acetato de etila (3 x 10 mL). As fases orgânicas combinadas foram concentradas e o residuo bruto resultante foi purificado utilizando croma-tografia de coluna flash automatizada com uma fase móvelgraduada consistindo em diclorometano e metanol resultando no isolamento de 2-metil-5-{[4-(metil amino) fenila] sulfonila}-N-(2-piridina-2-iletila) benzenossulfonamida ( 92 mg, 81%). MS (ES-) m/z 446; HRMS: calculado para C2iH23N304S2 + H+, 446,12027;
encontrado (ESI, [M+H]+), 446,1209.
Exemplo 357: 2-isopropila-5-{[4-metil amino) fenila] sulfonila}-N-(2-piridina-2-iletila) benzenossulfonamida
Em um modo análogo ao Exemplo 356, 5-[(4-fluo-rofenila)sulfonila]-2-isopropila-N- (2-piridina-2-iletila)benzenossulf onamida e metil amina foram utilizados para preparar N-[3-(lH-imidazol-l-ila) propila]-2-metila-5-{[4-(metil amino) fenila] sulfonila} benzenossulfonamida.
MS (ES+) m/z 47 4;
MS (ES-) m/z 472;
HRMS: calculado para C23H27N304S2 + H+, 474,15157; encontrado (ESI, [M+H]+), 474,1511.
Exemplo 358: 2-isopropil-5-{[4-(metil amino) fenila] sulfonila}-N-(tetraidro-2H-pirano-4-ila) benzenossulfonamida
Em um modo análogo ao Exemplo 356, 5-[(4-fluorofenila) sulfonila]-2-isopropila-N-tetraidro-2H-pirano-4-il benzenossulfonamida e metil amina foram utilizados para preparar 2-isopropil-5-{[4-(metil amino) fenila]sulfonila}-N-(tetraidro-2H-pirano-4-ila) benzenossulfonamida
MS (ES+) m/z 453;
MS (ES-) m/z 451;
HRMS: calculado para C21H28N2O5S2 + H+, 453,15124; encontrado (ESI, [M+H]+), 453,1505.Exemplo 359: 2-isopropil-5-{[4-(metil amino) fenila] sulfonila}-N- [2 - (tetraidro-2H-pirano-4-ila) etila]
benzenossulfonamida Em um modo análogo ao Exemplo 356, 5- [ (4-fluoro-fenila) sulfonila]-2- isopropila-N-(2-tetraidro-2H-pirano-4-iletila) benzenossulfonamida e metilamina foram utilizados para preparar 2-isopropil-5-{[4-(metil amino)fenila]sulfonila }-N-[2-(tetraidro-2H-pirano-4-il)etila]benzenossulfonamida
MS (ES+) m/z 481;
MS (ES-) m/z 479;
HRMS: calculado para C23H32N205S2 + H+, 481,18254; encontrado (ESI, [M+H]+), 481,1837.
Exemplo 360: 5- [ (2,3-diclorofenil) sulfonila]-N-[3-(1H-imidazol-2-ila) propila]-2-metil benzenossulfonamida
Em um modo análogo ao exemplo 340:
Etapa 2: 2,3-diclorobenzenotiol foi utilizado para preparar 5-[(2,3-diclorofenil) sulfonila]-N-[3-(lH-imidazol-1-ila) propila]-2- metil benzenossulfonamida
MS (ES+) m/z 488;
MS (ES-) m/z 486;
HRMS: calculado para C19H19CI2N3O4S2 + H+, 488, 02668; encontrado (ESI, [M+H]+) , 488, 0269.
Exemplo 361: 2-cloro-5-(fenil sulfonila)-N-(tetraidro-2H-pirano-4-ila) benzenossulfonamida
Em um modo análogo ao exemplo 334:Etapa 3: tetraidro-pirano-4-il amina foi utilizado para preparar 2-cloro-5-(fenil sulfonila)-N-(tetraidro-2H-pirano-4-ila) benzenossulfonamida
MS (ESI-) m/z 414; HRMS: calculado para C17H18CINO5S2 +H+, 416,03877;encontrado (ESI, [M+H]+), 416,0392.
Exemplo 362: N-[3-(lH-imidazol-l-ila) propila]-2-metil-5-(2-tienil sulfonila) benzenossulfonamida
Em um modo análogo ao exemplo 340:
Etapa 2: tiofeno-2-tiol foi utilizado para preparar
N-[3-(lH-imidazol-l-ila)propila]-2-meti1-5-(2-tienil sulfonila) benzenossulfonamida
MS (ESI+) m/z 426;
HRMS: calculado para Ci7Hi9N304S3 + H+, 426,06104; encontrado (ESI, [M+H]+), 426,062.
Exemplo 363: N-[3-(lH-imidazol-l-ila) propila]-2-metil-5-[(2-metil-3-furila) sulfonila] benzenossulfonamida Em um modo análogo ao exemplo 34:
Etapa 2: 2-metilfurano-3-tiol foi utilizado para 20 preparar N-[3-(lH-imidazol-l-ila) propila]-2-metil-5-[(2-metil-3-furila) sulfonila] benzenossulfonamida
MS (ESI+) m/z 424; MS (ESI-) m/z 422;
HRMS: calculado para Hi8H2iN305S2 + H+, 424,09954; encontrado (ESI, [M+H]+), 424,0983.
Exemplo 364: N-{[2-metila-5-(fenil sulfonila) fenila]sulfonila}-L-fenil alaninamidaEm um modo análogo ao Exemplo 2 94, 5-benzeno sulfonila-2-metil-cloreto de benzenossulfonila, diisopropil etil amina e L-fenil alaninamida em diclorometano foram utilizados para preparar N-{[2-metila-5-(fenil suifonila) fenila] sulfonila}-L-fenil alaninamida MS (ESI+) m/z 459 MS (ESI-) m/z 457.
Exemplo 365: N-{[2-metil-5-(fenil suifonila) fenila] sulfonila}-D-fenil alaninato de metila
Em um modo análogo ao exemplo 294, 5-benzenos-sulfonila-2-metil-cloreto de benzenossulfonila, diisopropil etil amina, e éster metilico D-fenil alanina em diclorometano foram utilizados para preparar N-{ [2-metil-5-(fenil suifonila) fenila] sulfonila}-D-fenil alaninato de metila
MS (ESI+) m/z 474;
MS (ESI-) m/z 472.
Exemplo 366: N-[3-(lH-imidazol-l-ila) propila]-2-metila-5-{[4-(tetraidro-2H-pirano-4-ilamino) fenila]sulfonila} benzenossulfonamida 20 Em um modo análogo ao exemplo 353, 5-[ (4-fluoro-fenil)suifonila]-N-[3-(1H- imidazol-l-ila) propila]-2-metil benzenossulfonamida e 4-aminotetraidropirano foram utilizados para preparar N-[3-(lH-imidazol-l-ila) propila]-2-metila-5-{[4-(tetraidro-2H-pirano-4-ilamino)fenila]sulfonila} benzenossulfonamida
MS (ESI+) m/z 529; MS (ESI-) m/z 517;Calculado para C24H3oN405S2 + H+, 519,17304; encontrado (ESI, [M+H]+), 519,1755.
Exemplo 367: N-[3-(lH-imidazol-l-ila) propila]-5-({4-[(3-isopropóxi propila) amino] fenila} sulfonila)-2-metil benzenossulfonamida
Em um modo análogo ao Exemplo 353, 5-[ (4-fluoro-fenila) sulfonila]-N-[3-(lH-imidazol-l-ila)propila]-2- metil benzenossulfonamida e 3-isopropóxi propil) amina foram utilizados para preparar N-[3-(lH-imidazol-l-ila) propila]-5-({4-[(3-isopropóxi propila) amino] fenila} sulfonila)-2-metil benzenossulfonamida
MS (ESI+) m/z 535; MS (ES-) m/z 533;
HRMS: calculado para C25H34N4O5S2 + H+, 535,20434; encontrado (ESI, [M+H]+), 535,2054.
Exemplo 368: 5-({4-[(4-ciclopropil metila) amino] fenila} sulfonila)-N-[3-(1H- imidazol-l-ila) propila]-2-metil benzenossulfonamida
Em um modo análogo ao Exemplo 353, 5-[ (4-fluoro-fenila) sulfonila]-N-[3-(lH-imidazol-l-ila) propila]-2-metil benzenossulfonamida e ciclopropil metil amina foram utilizados para preparar 5- ({4-[(4-ciclopropil metila) amino] fenila} sulfonila)-N-[3-(lH-imidazol-l-ila) propila]-2-metil benzenossulfonamida
MS (ESI+) m/z 489; MS (ES-) m/z 487;
HRMS: calculado para C23H28N404S2 + H+, 489,16247; encontrado (ESI, [M+H]+), 489,1653.Exemplo 369: 5-({4-[{IR,2R,4S)-biciclo[2.2.1]hept-2-il amino]fenila} sulfonila)-N- [3-(lH-imidazol-l-ila) propila]-2- metil benzenossulfonamida
Em um modo análogo ao exemplo 353, 5-[ ( 4-fluoro-fenila) sulfonila]-N-[3-(lH-imidazol-l-ila) propila]-2-metil benzenossulfonamida e (IR,2R,3S)-biciclo[2.2.1]hept-2-ilamina foram utilizados para preparar 5-({4-[{lR,2R,4S)-biciclo [2 . 2.1]hept-2-il amino]fenila } sulfonila)-N-[3-(lH-imidazol-1- ila) propila]-2- metil benzenossulfonamida
MS (ESI+) m/z 529; MS (ES-) m/z 527;
HRMS: calculado para C26H32N4O4S2 + H+, 529,19377; encontrado (ESI, [M+H]+), 529,1946.
Exemplo 370: 5-{[4-(benzilamino) fenila] sulfonila}-N-[3-(lH-imidazol-l-ila) propila]-2-metil benzenossulfonamida
Em um modo análogo ao Exemplo 353, 5-[(4-fluorofenila) sulfonila]-N-[3-(lH-imidazol-l-ila) propila]-2- metil benzenossulfonamida e benzilamina foram utilizados para preparar 5-{[4 -(benzilamino) fenila] sulfonila}-N-[3-(IH-imidazol-l-ila) propila]-2-metil benzenossulfonamida
MS (ESI+) m/z 525; MS (ES-) m/z 523. Exemplo 371: 5-[ (4-{ [(1S)-1-cicloexiletila] amino}fenila) sulfonila]-N-[3-(lH-imidazol-l-ila)propila] -2-metil benzenossulfonamida Em um modo análogo ao exemplo 353, 5-[ (4-fluorofe-nila) sulfonila]-N-[3-(lH-imidazol-l-ila) propila]-2-metil benzenossulfonamida e (1S)-1-cicloexil etilamina foramutilizados para preparar 5-[(4-{[(1S)-1-cicloexiletila] amino}fenila) sulfonila]-N-[3-(lH-imidazol-l-ila)propila]-2-metil benzenossulfonamida
MS (ESI+) m/z 545;
HRMS: calculado para C27H36N4O4S2 +H+: 545,22507; encontrado (ESI, [M+H]+), 545,2244.
Exemplo 372: 5-[(4-{[(IR)-1-cicloexil etila] amino}fenila) sulfonila]-N-[3-(lH-imidazol-l-ila) propila]-2-metil benzenossulfonamida
Em um modo análogo ao exemplo 353, 5-[ (4-fluoro-fenila) sulfonila]-N-[3-(lH-imidazol-l-ila) propila]-2-metil benzenossulfonamida e (IR)-1-cicloexil etil amina foram utilizados para preparar 5-[(4-{[(IR)-1-cicloexil etila] amino}fenila) sulfonila]-N-[3-(lH-imidazol-l-ila) propila]-2-metil benzenossulfonamida
MS (ESI+) m/z 545; MS (ES-) m/z 543;
HRMS: calculado para C27H36N4O4S2 + H+, 545,22507; encontrado (ESI, [M+H]+), 545,2255.
Exemplo 373: 5-({4-[(2-hidróxi butila) amino]fenila} sulfonila)-N-[3-(lH-imidazol-l-ila) propila]-2 metil benzenossulfonamida
Em um modo análogo ao exemplo 353, 5-[ (4-fluoro-fenila) sulfonila]-N-[3-(lH-imidazol-l-ila) propila]-2-metil benzenossulfonamida e 2-hidróxi butilamina foram utilizados para preparar 5-({4-[(2-hidróxi butila) amino]fenila} sulfonila) -N- [3- (lH-imidazol-l-ila)_propila] -2_metil benzenossulfonamidaMS (ESI+) m/z 507;
MS (ES-) m/z 505;
HRMS: calculado para C23H30N4O5S2 +H+, 507,17304; encontrado (ESI, [M+H]+), 507,1738.
Exemplo 374: N-[3-(lH-imidazol-l-ila) propila]-2-metila-5-[(4-{ [4-(trifluorometila) benzila] amino) fenila sulfonila] benzenossulfonamida
Em um modo análogo ao exemplo 353, 5-[(4-fluoro-fenila) sulfonila]-N-[3-(lH-imidazol-l-ila) propila]-2-metil benzenossulfonamida e 4-(trifluorometila) benzilamina foram utilizados para preparar N-[3-(lH-imidazol-l-ila) propila]-2-metila-5-[(4-{[4-(trifluorometila) benzila] amino} fenila sulfonila] benzenossulfonamida
MS (ESI+) m/z 593;
HRMS: calculado para C27H27F3N4O4S2 + H+, 593,114986;
encontrado (ESI, [M+H]+), 593,1508.
Exemplo 357: 5-[(4-bromofenila) sulfonila]-2-metila-N-(tetraidro-2h-pirano-4-ila) benzenossulfonamida
Em um modo análogo ao exemplo 230:
Etapa 1: cloreto de sulfonil p-tolueno e bromo-benzeno foram utilizados para preparar l-bromo-4-[(4-metil fenila) sulfonila] benzeno
Etapa 2: seguindo o mesmo procedimento descrito no exemplo 1 (etapa 1), l-bromo-4-[(4-metil fenila) sulfonila] benzeno e ácido clorossulfônico foram utilizados para preparar 5-(4-bromobenzenossulfonila)-2-cloreto de metil benzenossulf onila .Etapa 3: seguindo o mesmo procedimento descrito no exemplo 1 (etapa 2), 5-(4-bromobenzenossulfonila)-2-cloreto de metil benzenossulfonila e tetraidro-pirano-4-ilamina foram utilizados para preparar 5-[(4-bromofenila) sulfonila] -2-metila-N-(tetraidro-2h-pirano-4-ila) benzenossulfonamida
MS (ESI-) m/z 472;
Exemplo 376: 5-[(4-cianofenila) sulfonila]-2-metila-N-(tetraidro-2H-pirano-4-ila) benzenossulfonamida
A uma solução agitada de 5-[(4-bromofenil) sulfonila] -2-metil-N-(tetraidro-2H-pirano-4-ila) benzenossulfonamida (0,30 g, 0,63 mmol) em DMF (3 mL) foi adicionado cianeto de zinco (0,05 g, 0,38 mmol), tris(dibenzilidenoeacetona) dipaládio (0), (0,03 g, 0,03 mmol), e 1,1'-bis(difenil fosfino)-ferroceno (0,04 g, 0,06 mmol). A solução resultante foi aquecida até refluxo por 1 hora. A solução foi concentrada. A separação de coluna flash com 10%-60% de acetato de etila/hexano seguido por trituração forneceu 5- [ (4-ciano-fenila)sulfonila]-2-metila-N-(tetraidro-2H-pirano-4-ila)benzenossulf onamida (0,11 g, 42%).
MS (ESI-) m/z 419.
Exemplo 377: 5-[(2-clorofenila) sulfonila]-N-[3-(1H-imidazol-l-ila) propila]-2-metil benzenossulfonamida
Etapa 1: em um modo análogo ao exemplo 315, etapa 1.
Etapa 2: uma solução de brometo de niquel (II) (0,03 g, 0,11 mmol), pó de zinco (0,03 g, 0,45 mmol), 1,1'-bis(difenil fosfino)-ferroceno (0,12 g, 0,22 mmol), e carbonato de potássio (0,31 g, 2,24 mmol) em NMP (8 mL) foiagitada em temperatura ambiente por 1 hora, 5-bromo-N-[3-(lH-imidazol-l-ila) propila]-2- metil benzenossulfonamida(0,70 g, 1,95 mmol) e 2-clorobenzenotiol (0,18 mL, 1,57mmol) foram adicionados e a solução resultante foi aquecidaem microonda a 160°C por 10 minutos. A solução foi divididaentre uma solução de cloreto de amônio aquosa saturada eacetato de etila. A camada orgânica foi concentrada e HPLCseparado. O sólido resultante foi dissolvido em cloreto demetileno (5 mL). Oxone (0,68 g, 1,10 mmol) foi adicionado ea solução foi agitada por 2 dias em temperatura ambiente,lavada com uma solução de cloreto de amônio aquosa saturada,seca sobre sulfato de magnésio e concentrada para fornecer5-[(2-clorofenila)sulfonila]-N-[3-(lH-imidazol-l-ila)propi-la]-2-metil benzenossulfonamida (0,04 g, 4%).
MS (ESI+) m/z 454;MS (ESI-) m/z 452;
HRMS: calculado para Ci9H2oClN304S2 + H+, 454,06565;encontrado (ESI, [M+H]+), 454,0683.
Exemplo 378: N-[3-(lH-imidazol-l-ila) propila]-2-metila-5-(piridina-2-il sulfonila) benzenossulfonamidaEm um modo análogo ao exemplo 340:
Etapa 2: 2-mercaptopiridina foi utilizado parapreparar N-[3-(lH-imidazol-l-ila) propila]-2-metila-5-(piri-dina-2-il sulfonila) benzenossulfonamida
MS (ESI+) m/z 421;
HRMS: calculado para C18H2oN404S2 + H+, 421,09987;encontrado (ESI, [M+H]+), 421,0989.Exemplo 379: 5- [ (2,4-diclorofenil) sulfonila]-N-[3-(1H-imidazol-l-ila) propila]-2-metil benzenossulfonamida
Em um modo análogo ao exemplo 377:
Etapa 2: 2,4-diclorobenzenotiol foi utilizado parapreparar 5-[(2,4-diclorofenil) sulfonila]-N-[3-(lH-imidazol-1-ila) propila]-2-metil benzenossulfonamida.
MS (ESI+) m/z 488;
MS (ESI-) m/z 486;
HRMS: calculado para Ci9Hi9Cl2N304S2 + H+, 488,02668;encontrado (ESI, [M+H]+), 488,0299.
Exemplo 380: 5-[(4-acetil fenila) sulfonila]-2-metila-N-(tetraidro-2H-pirano-4-ila) benzenossulfonamida
A uma mistura agitada de 5-[ (4-bromofenil) sulfo-nila] -2-metila-N-(tetraidro-2H-pirano-4-ila)benzenossulfona-mida (0,70 g, 1,46 mmol) em tolueno (10 mL) foi adicionadotetraquis(trifenil fosfina) paládio (0) (0,01 g, 0,07 mmol),e tributil (1-etóxi vinil) estanho (0,5 mL, 1,48 mmol). Asolução resultante foi aquecida a 100°C durante a noite edividida entre uma solução de cloreto de amônio aquosasaturada e acetato de etila. A camada orgânica foi concen-trada, absorvida em THF (10 mL) e 2N HC1 (5 mL) foiadicionado. A solução resultante foi agitada em temperaturaambiente por 2 horas e extraída várias vezes com acetato deetila. As camadas orgânicas combinadas foram filtradasatravés de celite e concentradas. A trituração com éterforneceu 5-[(4-acetil fenila)sulfonila]-2-metila-N-(tetrai-dro-2H-pirano-4-ila) benzenossulfonamida (0,54 g, 85%).
MS (ESI+) m/z 4388;MS (ESI-) m/z 4386;
HRMS: calculado para C2oH23N06S2 + H+, 438,10396;encontrado (ESI, [H+M]+), 438,1023.
Exemplo 381: 5-[(4-bromofenil)sulfonila]-2-metila-N-(2-piridina-2-il etila) benzenossulfonamida
Em um modo análogo ao exemplo 37 5:
Etapa 3: 2-(2-aminoetil)-piridina foi utilizadopara preparar 5-[(4-bromofenil)sulfonila]-2-metila-N-(2-piridina-2-il etila) benzenossulfonamida
MS (ESI+) m/z 495;
HRMS: calculado para C2oHi9BrN204S2 + H+, 495,00424;encontrado (ESI, [M+H]+), 495,0048.
Exemplo 382: 2-metil-5-(fenil sulfonila)-N-(tetraidro-2H-pirano-4-il metila) benzenossulfonamida
Em um modo análogo ao exemplo 298:
Etapa 2: 5-benzenossulfonil-2-metil-cloreto debenzenossulfonila e 2-(tetraidro-pirano-4-ila)-metil aminaforam utilizados para preparar 2-metil-5-(fenil sulfonila)-N-(tetraidro-2H-pirano-4-il metila) benzenossulfonamida
MS (ESI+) m/z 410;
MS (ESI-) m/z 408;
HRMS: calculado para Ci9H23N05S2 = H+, 410,10904;encontrado (ESI, [M+H]+), 410,111.
Exemplo 383: 5-[(4-fluorofenil) sulfonila]-2-metila-N-(tetraidro-2H-pirano-4-il metila) benzenossulfonamida
Em um modo análogo ao exemplo 298:
Etapa 2: 2-metil-5-(4-fluoro-benzenossulfonila)-cloreto de benzenossulfonila e tetraidro-pirano-4-il-metilamina foram utilizados para preparar 5- [ (4-fluorofenil)sulfonila]-2-metila-N-(tetraidro-2H-pirano-4-il metila) ben-zenossulfonamida
MS (ESI+) m/z 428;
MS (ESI-) m/z 426;
HRMS: calculado para C19H22FNO5S2 + H+, 428,09962;encontrado (ESI, [M+H]+), 428,1015.
Exemplo 384: 2-etila-5-[(4-fluorofenila) sulfonila]-N-(tetraidro-2H-pirano-4-il metila) benzenossulfonamida
Em um modo análogo ao exemplo 2 98:
Etapa 2 : 2-etila-5~ (4-flúor-benzenossulfonila)-cloreto de benzenossulfonila e tetraidro-pirano-4-ila-metilamina foram utilizados para preparar 2-etila-5- [ (4-fluorofenila)sulfonila]-N-(tetraidro-2H-pirano-4-il metila)benzenossulfonamida
MS (ESI+) m/z 442;
MS (ESI-) m/z 440;
HRMS: calculado para C20H24FNO5S2 + H+, 442, 11527;encontrado (ESI, [M+H]+), 442,1144.
Exemplo 385: 2,4-dimetila-5-(fenil sulfonila)-N- (tetraidro-2H-pirano-4-il metila) benzenossulfonamida
Em um modo análogo ao exemplo 298:
Etapa 2: 5-benzeno sulfonila-2,4-dimetila-cloretode benzeno sulfonila e tetraidro-pirano-4-il -metil aminaforam utilizados para preparar 2,4-dimetila-5-(fenil sulfo-nila) -N-(tetraidro-2H-pirano-4-il metila) benzenossulfona-mida
MS (ESI+) m/z 424;MS (ESI-) m/z 422;
HRMS: calculado para C2oH25N05S2 + H+, 424,12469;encontrado (ESI, [M+H]+), 424,124.
Exemplo 386: N-(2-hidróxi-2-fenil etila)-2-metila-5-(fenilsulfonila) benzenossulfonamida
Em um modo análogo ao exemplo 298:
Etapa 2: 5-benzeno sulfonila-2-metil-cloreto debenzeno sulfonila e 2-amino-l-fenil-etanol foram utilizadospara preparar N-(2-hidróxi-2-fenil etila)-2-metila-5-(fenilsulfonila) benzenossulfonamida
MS (ESI-) m/z 430;
HRMS: calculado para C2iH21N05S2 + NH4 + , 449,11994;encontrado (ESI, [M+H]+), 449,119.
Exemplo 387: 5-[ (4-fluorofenila) sulfonila]-N-(2-hidróxi-2-fenil etila)-2- metil benzenossulfonamida
Em um modo análogo ao exemplo 298:
Etapa 2: 2-metil-5-(4-flúor-benzeno sulfonila)-cloreto de benzenossulfonila e 2-amino-l-fenil-etanol foramutilizados para preparar 5-[(4-fluorofenila) sulfonila]-N-(2-hidróxi-2-fenil etila)-2- metil benzenossulfonamida
MS (ESI-) m/z 448;
HRMS: calculado para C21H20FNO5S2 + NH4+, 467,11052;encontrado (ESI, [M+H]+), 467,1105.
Exemplo 388: 2-etila-5-[(4-fluorofenila) sulfonila]-N-(2-hidróxi-2-fenil etila) benzenossulfonamidaEm um modo análogo ao exemplo 2 98:
Etapa 2: 2-etila-5-(4-flúor-benzenossulfonila)-cloreto de benzenossulfonila e 2-amino-l-fenil-etanol foramutilizados para preparar 2-etila-5-[(4-fluorofenila) sulfo-nila]-N-(2-hidróxi-2-fenil etila) benzenossulfonamidaMS (ESI-) m/z 462.
Exemplo 389: N-(2-hidróxi-2-fenil etila)-2,4-dimetila-5-(fenil sulfonila) benzenossulfonamida
Em um modo análogo ao exemplo 298.
Etapa 2: 5-benzenossulfonila-2,4-dimetila-cloretode benzenossulfonila e 2-amino-l-fenil-etanol foram utili-zados para preparar N-(2-hidróxi-2-fenil etila)-2,4-dime-tila-5-(fenil sulfonila) benzenossulfonamida
MS (ESI-) m/z 444;
HRMS: calculado para C22H23NO5S2 + NH4+, 463,13559;encontrado (ESI, [M+NH4]+), 463,1356.
Exemplo 390: trans-N-(2-hidróxi-l-metila-2-fenil etila)-2-metila-5-(fenil sulfonila) benzenossulfonamida
Em um modo análogo ao exemplo 2 98:
Etapa 2: 5-benzenossulfonila-2-metila- cloreto debenzenossulfonila e cloridrato de norefedrina foram utiliza-dos para preparar trans-N-(2-hidróxi-l-metila-2-fenil etila)-2-metila-5-(fenil sulfonila) benzenossulfonamida
MS (ESI) m/z 444;
HRMS: calculado para C22H23NO5S2 +NH4+, 463,13559;encontrado, (ESI, [M+NH4]+), 463,1376.
Exemplo 391: 5-[(4-fluorofenila) sulfonila]-N-[trans-2-hidróxi-l-metila-2-fenil etila]-2-metil benzenossulfonamidaEm um modo análogo ao exemplo 298:
Etapa 2: 2-metila-5-(4-flúor-benzenossulfonila)-cloreto de benzenossulfonila e cloridrato de norefedrinaforam utilizados para preparar 5-[(4-fluorofenila) sulfoni-la]-N-[trans-2-hidróxi-l-metila-2-fenil etila]-2-metil benze-nossulf onamida.
MS (ESI-) m/z 462;
HRMS: calculado para C22H22FN05S2 + NH4 + , 481,12617;encontrado (ESI, [M+NH4]+), 481,1258.
Exemplo 392: 2-etila-5-[(4-fluorofenila) sulfonila]-N-[(trans)-2-hidróxi-l-metila-2-fenil etila]benzenossulfonamida
Em um modo análogo ao exemplo 2 98:
Etapa 2: 2-etila-5-(4-flúor-benzenossulfonila)-cloreto de benzeno sulfonila e cloridrato de norefedrinaforam utilizados para preparar 2-etila-5-[(4-fluorofenila)sulfonila]-N-[(trans)-2-hidróxi-l-metila-2-fenil_etila]benzenossulfonamida
MS (ESI-) m/z 476;
HRMS: calculado para C23H24FNO5S2 + NH4 + , 495, 14182;encontrado (ESI, [M+NH4]+), 495,1408.
Exemplo 393: N-[(trans)-2-hidróxi-l-metila-2-fenil etila]-2,4-dimetila-5-(fenil sulfonila) benzenossulfonamida
Em um modo análogo ao exemplo 298:
Etapa 2 : 5-benzenossulfonila-2,4-dimetila-cloretode benzeno sulfonila e cloridrato de norefedrina foramutilizados para preparar N-[(trans)-2-hidróxi-l-metila-2-fenil etila]-2,4-dimetila-5-(fenil sulfonila) benzenos-sulf onamida
HRMS calculado para C23H25NO5S2 + NH4+, 477,15124;encontrado (ESI, [M+NH4]+), 477,1517.Exemplo 394: 2-metila-5-(fenil sulfonila)-N-propilbenzenossulfonamida
Em um modo análogo ao exemplo 294, 5-benzenosulfonila-2-metil-cloreto de benzeno sulfonila, trietilamina, e cloridrato de propilamina em diclorometano foramutilizados para preparar 2-metila-5-(fenil sulfonila)-N-propil benzenossulfonamida
MS (ES-)m/z 352,0.
Exemplo 395: N-(terc-butila)-2-metila-5-(fenil sulfonila)benzenossulfonamida
Em um modo análogo ao exemplo 294, 5-benzenosulfonila-2-metil-cloreto de benzeno sulfonila, trietilamina, e terc-butila amina em diclorometano foram utilizadospara preparar N-(terc-butila)-2-metila-5-(fenil sulfonila)benzenossulfonamida.
MS (ESI-) m/z 366.Exemplo 396: N-(2,2-dimetil propila)-2-metila-5-(fenilsulfonila) benzenossulfonamida
Em um modo análogo ao exemplo 294, 5-benzenosulfonila-2-metil-cloreto de benzeno sulfonila, trietilamina, e neo-pentil amina em diclorometano foram utilizadospara preparar N-(2,2-dimetil propila)-2-metila-5-(fenilsulfonila) benzenossulfonamida.
MS (ESI-) m/z 380,0.
Exemplo 397: N-(l-etil propila)-2-metila-5- (fenilsulfonila) benzenossulfonamida
Em um modo análogo ao exemplo 295, 5-benzenosulfonila-2-metil-cloreto de benzeno sulfonila, trietilamina, e 3-amino pentano em dicloro metano foram utilizadospara preparar N-(l-etil propila)-2-metila-5-(fenil sulfoni-la) benzenossulfonamida
MS (ES-) m/z 380,0.
Exemplo 398: N-ciclobutila-2-metila-5-(fenil sulfonila)benzenossulfonamida
Em um modo análogo ao exemplo 294, 5-benzenosulfonila-2-metil-cloreto de benzeno sulfonila, trietilamina, e ciclo butilamina em dicloro metano foram utilizadospara preparar N-ciclobutila-2-metila-5-(fenil sulfonila)benzenossulfonamida
MS (ESI-) m/z 364.
Exemplo 399: N-ciclopentila-2-metila-5-(fenil sulfonila)benzenossulfonamida
Em um modo análogo ao exemplo 294, 5-benzenosulfonila- 2-metil-cloreto de benzeno sulfonila, trietilamina e ciclo pentil amina em diclorometano foram utilizadospara preparar N-ciclopentila-2-metila-5-(fenil sulfonila)benzenossulfonamida
MS (ESI-) m/z 378.
Exemplo 400: N-cicloexila-2- metila-5-(fenil sulfonila)benzeno sulfonamida
Em um modo análogo ao exemplo 294, 5-benzenosulfonila-2-metil-cloreto de benzeno sulfonila, trietilamina e cicloexil amina em dicloro metano foram utilizadospara preparar N-cicloexila-2-metila-5-(fenil sulfonila)benzeno sulfonamida.
MS (ESI-) m/z 392.Exemplo 401: 2-metila-5-(fenil sulfonila)-N-(2 , 2,2-trifluoroetila) benzenossulfonamida
Em um modo análogo ao Exemplo 294, 5-benzenossul-fonila-2-metil-cloreto de benzeno sulfonila, trietil amina e2,2,2-trifluoroetila amina em dicloro metano foramutilizados para preparar 2-metila-5-(fenil sulfonila)-N-(2,2,2-trifluoroetila) benzenossulfonamida.
MS (ES-) m/z 391,9.
Exemplo 402: 5-({4-[(1E)-N-hidróxi etanimidoila] fenila}sulfonila)-2-metila-N-(tetraidro-2H-pirano-4-ila)benzenossulfonamida
A uma mistura agitada de 5-[(4-acetil fenila)sulfonila]-2-metila-N-(tetraidro-2H-pirano-4-ila) benzenos-sulfonamida (0,20 g, 0,46 mmol) em etanol (2 mL) e D.I. água(0,5 mL) foi adicionado acetato de sódio (0,05 g, 0,55 mmol)e cloridrato de hidroxil amina (0,04 g, 0,50 mmol). Amistura resultante foi aquecida até refluxo por 2,5 horas. Asolução foi concentrada e filtrada para fornecer 5- ({4-[(1E)-N-hidróxi etanimidoila] fenila} sulfonila)-2-metila-N-(tetraidro-2H-pirano-4-ila) benzenossulfonamida. (0,11 g,55%) .
MS (ESI+) m/z 453;
HRMS: calculado para C2oH24N206S2, 452,10758;encontrado (ESI, [H+M]+), 453,1131.
Exemplo 403: 5-[(4-acetil fenila) sulfonila]-2- metila-N-(2-piridina-2-il etila) benzenossulfonamida
Em um modo análogo ao exemplo 380, 5-[(4-bromo-fenila)sulfonila]-2-metila-N-(2-piridina-2-il etila) benze-nossulfonamida foi utilizado para preparar 5-[(4-acetilfenila)sulfonila]-2-metila-N-(2-piridina-2-il etila) benze-nossulf onamida .
MS (ESI+) m/z 459;
HRMS: calculado para C22H22N2O5S2 + H+, 459,10429;encontrado (ESI, [M+H]+), 459,1054.
Exemplo 404: N-(2-hidróxi-l,1-dimetil etila)-2- metila-5-(fenil sulfonila) benzenossulfonamida
Em um modo análogo ao Exemplo 294, 5-benzenosulfonila-2-metil-cloreto de benzeno sulfonila, trietilamina, e 2-amino-2-metila-l-propanol em dicloro metano foramutilizados para preparar N-(2-hidróxi-l,1-dimetil etila)-2-metila-5-(fenil sulfonila) benzenossulfonamida.
MS (ESI-) m/z 382.
Exemplo 405: 5-{[4-(1-hidróxi-l-metil etila) fenila]sulfonila}-2-metila-N-(2-piridina-2-il etila)benzenossulfonamida
A uma mistura agitada de 5-[(4-acetil fenila)sulfonila]-2-metila-N-(2-piridina-2-il etila) benzenossul-fonamida (0,15 g, 0,33 mmol) em THF (3 mL) foi adicionadobrometo de magnésio de metila 1.4 M em 75% de tolueno/THF(0,75 mL, 1,0 mmol) a 0°C. A mistura resultante foi agitadapor 2 horas, resfriada bruscamente com uma solução decloreto de amônio aquosa saturada, e extraída várias vezescom acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foramlavadas com salmoura, secas sobre sulfato de magnésio, econcentradas. Separação de HPLC forneceu 5-{[4-(1-hidróxi-l-metil etila) fenila] sulfonila}-2-metila-N-(2-piridina-2-iletila) benzenossulfonamida. (0,02 g, 13%) .
MS (ESI+) m/z 475;
HRMS: calculado para C23H26N2O5S2, 4 7 4,12 8 31;encontrado (ESI, [H+M]+) , 475,1382.
Exemplo 4 06: 5-{[4-(1-cicloexila-l-hidróxi etila) fenila]sulfonila}-2-metila-N-(2-piridina-2-iletila)benzenossulfonamida
Em um modo análogo ao exemplo 4 05, cloreto demagnésio de cicloexila foi utilizado para preparar 5-{[4-(1-cicloexila-l-hidróxi etila) fenila] sulfonila}-2-metila-N-(2-piridina-2-iletila) benzenossulfonamida.
MS (ES-) m/z 541,0;
HRMS: calculado para C28H34N2O5S2 + H + , 543,19819;encontrado (ESI, [M+H]+) , 543,1959.
Exemplo 407: 5-{[4-(1-hidróxi-l-fenil etila) fenila]sulfonila}-2-metila-N- (2-piridina-2-iletila)benzenossulfonamida
Em um modo análogo ao exemplo 4 05, brometo demagnésio de fenila foi utilizado para preparar 5- { [4- (1-hidróxi-l-fenil etila)fenila]sulfonila}-2-metila-N-(2-piri-dina-2-iletila) benzenossulfonamida.
MS (ES-) m/z 535,0;
HRMS: calculado para C28H28N2O5S2 + H+, 537,15124 ;encontrado (ESI, [M+H]+) , 537, 14 92.
Exemplo 408: 5-{[4-(1-hidróxi-l-metila-2- fenil etila)fenila] sulfonila}-2-metila-N-(2-piridina-2-il etila)benzenossulfonamidaEm um modo análogo ao exemplo 4 05, cloreto demagnésio de benzila foi utilizado para preparar 5-{[4-(1-hidróxi-l-metila-2-fenil etila) fenila] sulfonila}-2-metila-N-(2-piridina-2-il etila) benzenossulfonamida.
MS (ES-) m/z 549,0;
HRMS: calculado para C29H30N2O5S2 + H+, 551,16689;encontrado (ESI, [M+H]+), 551,1655.
Exemplo 409: 5-[(3-cianofenila) sulfonila]-2-metila-N-(2-piridina-2-il etila) benzenossulfonamida
Etapa 1: Seguindo o mesmo procedimento descrito noExemplo 315 (etapa 1), 2-(2-aminoetil)-piridina foi utilizadapara preparar 5-bromo-2-metila-N-(2-piridina-2-il etila)benzenossulfonamida.
MS (ES) m/z 352,9;
Etapa 2: a uma solução agitada de 5-bromo-2-metila-N-(2-piridina-2- iletila) benzenossulfonamida (10,0g, 28,15 ramol) em THF (200 mL) a -78°C foi adicionadobrometo de magnésio de metila 1.4 M em 75% de tolueno?THF(24,0 mL, 33,6 mmol) . A reação foi agitada 10 minutos elitio de n-butila 2.5 M em hexano (14,0 mL, 35,0 mmol) foiadicionado em gotas. A reação foi agitada por um periodoadicional de 10 minutos. Dióxido de enxofre foi borbulhadona reação por 20 minutos e foi então deixado aquecer atemperatura ambiente durante um periodo de 2 horas. A reaçãofoi resfriada bruscamente com água D.I. (200 mL) e extraidacom acetato de etila. Hidróxido de sódio 2.5M foi adicionadoà camada aquosa a um pH de 11 e extraido novamente comacetato de etila. A camada aquosa foi concentrada e o sólidoresultante foi triturado com metanol para fornecer 4-metila-3-{[(2-piridina-2-il etila) amino] sulfonila} ácido benzenosulfinico (10,6 g, 103% contém quantidade indeterminada desais inorgânicos).
MS (ESI) m/z 341;
Etapa 3: a uma solução agitada de 4-metila-3-{[(2-piridina-2 iletila) amino] sulfonila} ácido benzenosulfinico (0,30 g, 0,83 mmol) em DMSO (4 mL) foi adicionadoácido 3-ciano fenil borônico (0,12 g, 0,83 mmol), carbonatode potássio (0,46 g, 3,31 mmol), e acetato de cobre (II)(0,16 g, 0,91 mmol). A solução resultante foi agitadadurante a noite em temperatura ambiente sob um tubo desecagem. A reação foi dividida entre solução de cloreto deamônio (sat) e acetato de etila. A camada orgânica foiconcentrada. A separação de HPLC forneceu 5-[(3-cianofenila)sulfonila]-2-metila-N-(2-piridina-2-il etila) benzenossul-fonamida (0,02 g, 5%).
MS (ES+) m/z 442,0;MS (ES-) m/z 440, 0.
Exemplo 410: 2-metila-5-(1-naftil sulfonila)-N-(2-piridina-2-iletila) benzenossulfonamida
Em um modo análogo ao exemplo 409,
Etapa 3: ácido 1-naftileno borônico foi utilizadopara preparar 2-metila-5-(1-naftil sulfonila)-N-(2-piridina-2-iletila) benzenossulfonamida
MS (ES-) m/z 465,0;
HRMS: calculado para C24H22N2O4S2 + H+, 467,10937;encontrado (ESI, [M+H]+), 467,1113.Exemplo 411: 2-metila-5-(fenil sulfonila)-N-- (2,2,6,6-tetrametil piperidina-4-ila) benzenossulfonamida
Em um modo análogo ao exemplo 294, 5-benzenosulfonila-2-metil-cloreto de benzeno sulfonila, e trietilamina e 4-amino-2,2,4,4-tetrametil piperidina em dicloro-metano foram utilizados para preparar 2-metila-5-(fenilsulfonila)-N-(2,2,6,6-tetrametil piperidina-4-ila) benze-nossulf onamida .
MS (ESI+) m/z 451;
MS (ESI-) m/z 449.
Exemplo 412: N-[(1S*, 2S*)-2-hidróxi cicloexila]-2-metila-5-(fenil sulfonila) benzenossulfonamida
Em um modo análogo ao Exemplo 294, 5-benzenosulfonila-2-metil-cloreto de benzeno sulfonila, trietilamina, e trans-2-cloridrato de amino cicloexanol emdiclorometano foram utilizados para preparar N-[ (1S*, 2S*) -2-hidróxi cicloexila]-2-metila-5-(fenil sulfonila) benzenos-sulf onamida .
MS (ESI+) m/z 410;MS (ESI-) m/z 408.
Exemplo 413: N-(l-benzil piperidina-4-ila)-2- metila-5-(fenil sulfonila) benzenossulfonamida
Em um modo análogo ao exemplo 294, 5-benzenosulfonila-2-metil-cloreto de benzeno sulfonila, trietilamina, e 4-amino-l-benzil piperidina em diclorometano foramutilizados para preparar N-(l-benzil piperidina-4-ila)-2-metila-5-(fenil sulfonila) benzenossulfonamida.
MS (ESI+) m/z 485;MS (ESI-) m/z 483.
Exemplo 414: N-(l-benzil pirrolidina-3-ila)-2-metila-5-(fenil sulfonila) benzenossulfonamida
Em um modo análogo ao exemplo 294, 5-benzenosulfonila-2-metil-cloreto de benzeno sulfonila, trietilamina e l-benzil-3- amino pirrolidina em dicloro metanoforam utilizados para preparar N-(l-benzil pirrolidina-3-ila)-2-metila-5-(fenil sulfonila) benzenossulfonamida.
MS (ESI+) m/z 471;
MS (ESI-) m/z 469.
Exemplo 415: N-(2,3-diidro-lH-indeno-l-ila)-2-metila-5-(fenil sulfonila) benzenossulfonamida
Em um modo análogo ao exemplo 294, 5-benzenosulfonila-2-metila-cloreto de benzeno sulfonila, trietilamina, e 1-aminoindano em diclorometano foram utilizadospara preparar N- (2,3-diidro-lH-indeno-l-ila)-2-metila-5-(fenil sulfonila) benzenossulfonamida.
MS (ESI-) m/z 426.
Exemplo 416: 5-[(3-hidróxi fenila) sulfonila]-2-metila-N-(2-piridina-2-il etila) benzenossulfonamida
Em um modo análogo ao exemplo 409,
Etapa 3: 3-hidróxi fenil ácido borônico foi utili-zado para preparar 5-[(3-hidróxi fenila) sulfonila]-2-metila-N-(2-piridina-2-il etila) benzenossulfonamida.
HRMS: calculado para C2oH2oN205S2 + H+, 433,08864;encontrado (ESI, [M+H]+), 433,0912.
Exemplo 417: 5-[(3,5-difluorofenila) sulfonila]-2-metila-N-(2-piridina-2-il etila) benzenossulfonamidaEm um modo análogo ao exemplo 409,
Etapa 3: 3,5-difluorofenila ácido borônico foiutilizado para preparar 5- [ (3,5-difluorofenila) sulfonila]-2-metila-N-(2-piridina-2-il etila) benzenossulfonamida.
MS (ES-) m/z 451,0;
HRMS: calculado para C20H18F2N2O4S2 + H+, 453, 07488;encontrado (ESI, [M+H]+), 453,0736.
Exemplo 418: 5-[(4-etil fenila) sulfonila]-2-metila-N-(2-piridina-2-il etila) benzenossulfonamida
Em um modo análogo ao exemplo 4 0 9,
Etapa 3: 4-etil fenila ácido borônico foiutilizado para preparar 5-[(4-etil fenila) sulfonila]-2-metila-N-(2-piridina-2-il etila) benzenossulfonamida.MS (ES-) m/z 443,0;
HRMS: calculado para C22H24N2O4S2 + H+, 445,12502;encontrado (ESI, [M+H]+), 445,1262.
Exemplo 419: 5-[(3-acetil fenila) sulfonila]-2-metila-N-(2-piridina-2-il etila) benzenossulfonamida
Em um modo análogo ao exemplo 409,
Etapa 3: 2-acetil fenila ácido borônico foi utili-zado para preparar 5-[(3-acetil fenila) sulfonila]-2-metila-N-(2-piridina-2-il etila) benzenossulfonamida.
MS (ES-) m/z 457,0;
HRMS: calculado para C22H22N2O5S2 + H+, 459, 10429;encontrado (ESI, [M+H]+), 459,1059.
Exemplo 420: 5-[(2-etóxi fenila) sulfonila]-2-metila-N-(2-piridina-2-il etila) benzenossulfonamida
Em um modo análogo ao exemplo 409,Etapa 3: 2-etióxi fenil ácido borônico foiutilizado para preparar 5-[(2-etóxi fenila) sulfonila]-2-metila-N-(2-piridina-2-il etila) benzenossulfonamida.
MS (ES-) m/z 459,0;
HRMS: calculado para C22H24N2O5S2 + H+, 461,11994;encontrado (ESI, [M+H]+), 461,1215.
Exemplo 421: 5-[(2,5-dimetóxi fenila) sulfonila]-2-metila-N-(2-piridina-2-il etila) benzenossulfonamida
Em um modo análogo ao Exemplo 409,
Etapa 3: 2,5-dimetóxi fenil ácido borônico foiutilizado para- preparar 5-[(2,5-dimetóxi fenila) sulfonila]-2-metila-N-(2-piridina-2-il etila) benzenossulfonamida.
MS (ES-) m/z 4 7 5,0;
HRMS: calculado para C22H24N206S2 + H+, 477,11485;encontrado (ESI, [M+H]+), 477,1174.
Exemplo 422: 5-[(2,3-dimetóxi fenila) sulfonila]-2-metila-N-(2-piridina-2-il etila) benzenossulfonamida
Em um modo análogo ao exemplo 409,
Etapa 3: 2,3-dimetóxi fenila ácido borônico foiutilizado para preparar 5-[(2,3-dimetóxi fenila) sulfonila]-2-metila-N-(2-piridina-2-il etila) benzenossulfonamida.
MS (ES-) m/z 475,0;
HRMS: calculado para C22H24N2O6S2 +H=, 477,11485;encontrado (ESI, [M+H]+), 477,1169.
Exemplo 423: 5-[(2,4-dimetóxi fenila) sulfonila] -2-metila-N-(2-piridina-2-il etila) benzenossulfonamida
Em um modo análogo ao Exemplo 409,Etapa 3: 2,4-dimetóxi fenil ácido borônico foiutilizado para preparar 5-[(2,4-dimetóxi fenila) sulfonila]-2-metila-N-(2-piridina-2-il etila) benzenossulfonamida.
MS (ES-) m/z 475,0;
HRMS: calculado para C22H24N2O6S2 + H+, 477,11485;encontrado (ESI, [M+H]+), 477,1144.
Exemplo 424: N-ciclopropil-2-metila-5-(fenil sulfonila)benzenossulfonamida
Em um modo análogo ao exemplo 294, 5-benzenosulfonila-2-metil-cloreto de benzeno sulfonila, trietilamina, e ciclopropil amina em diclorometano foram utilizadospara preparar N-ciclopropil-2-metila-5-(fenil sulfonila)benzenossulfonamida.
MS (ES-) m/z 350,0.
Exemplo 425: 4-({ [2-metila-5-(fenil sulfonila) fenila]sulfonila} amino) piperidina-l-carboxilato de etila
Em um modo análogo ao exemplo 294, 5-benzenosulfonila -2- metil-cloreto de benzeno sulfonila, trietilamina, e 4-amino-l-piperidina carboxilato de etila emdiclorometano foram utilizados para preparar 4-({[2-metila-5-(fenil sulfonila) fenila] sulfonila} amino) piperidina-l-carboxilato de etila.
MS (ES-) m/z 465,0.
Exemplo 426: 2-metila-N-(2-piridina-2-il etila)-5-(piridina-3-il sulfonila) benzenossulfonamida
Em um modo análogo ao Exemplo 409,Etapa 3: piridina-3-ácido borônico foi utilizadopara preparar 2-metila-N-(2-piridina-2-il etila)-5-(piridina-3-il sulfonila) benzenossulfonamida.
MS (ESI+) m/z 418.
Exemplo 427: 5-(lH-indol-5-il sulfonila)-2- metila-N-(2-piridina-2-il etila) benzenossulfonamida
Em um modo análogo ao exemplo 409,
Etapa 3: 5-indol ácido borônico foi utilizado parapreparar 5-(lH-indol-5-il sulfonila)-2-metila-N-(2-piridina-2-il etila) benzenossulfonamida.
MS (ES+) m/z 456,1.
Exemplo 428: 5- [ ( 4-cianofenila) sulfonila]-2-metila-N-(2-piridina-2-il etila) benzenossulfonamida
Em um modo análogo ao Exemplo 4 09,
Etapa 3: 4-cianofenila ácido borônico foi utili-zado para preparar 5-[(4-cianofenila) sulfonila]-2-metila-N-(2-piridina-2-il etila) benzenossulfonamida.
MS (ESI+) m/z 442.
Exemplo 429: 5-{[3-(etil sulfonila) fenila]sulfonila}-2-metila-N-(2-piridina-2-il etila) benzenossulfonamida
Em um modo análogo ao exemplo 409,
Etapa 3: 3-(etil sulfonila) fenila ácido borônicofoi utilizado para preparar 5-{ [3-(etil sulfonila)fenila]sulfonila}-2-metila-N-(2-piridina-2-il etila) benze-nossulf onamida .
MS (ES+) m/z 509,0.
Exemplo 430: 2-metila-5-[(2-metil fenila) sulfonila]-N-(2-piridina-2-il etila) benzenossulfonamidaEm um modo análogo ao exemplo 409,
Etapa 3: 2-metil fenil ácido borônico foi utili-zado para preparar 2-metila-5-[(2-metil fenila) sulfonila]-N-(2-piridina-2-il etila) benzenossulfonamida.
MS (ESI+) m/z 431.
Exemplo 431: 5-[(2-etil fenila) sulfonila]-2- metila-N-(2-piridina-2-il etila) benzenossulfonamida
Em um modo análogo ao exemplo 409,
Etapa 3: 2-etil fenila ácido borônico foiutilizado para preparar 5- [ (2-etil fenila) sulfonila]-2-metila-N-(2-piridina-2-il etila) benzenossulfonamida.
MS (ESI+) m/z 445.
Exemplo 432: 5-(bifenil-2-il sulfonila)-2-metila-N-(2-piridina-2-il etila) benzenossulfonamida
Em um modo análogo ao exemplo 409,
Etapa 3: 2-bifenil ácido borônico foi utilizadopara preparar 5-(bifenil-2-il sulfonila)-2-metila-N-(2-piridina-2-il etila) benzenossulfonamida.
MS (ESI+) m/z 493.
Exemplo 4 33: 5-(bifenil-4-il sulfonila)-2-metila-N-(2-piridina-2- il etila) benzenossulfonamida
Em um modo análogo ao exemplo 409,
Etapa 3: 4-bifenil ácido borônico foi utilizadopara preparar 5-(bifenil-4-il sulfonila)-2-metila-N-(2-piridina-2- il etila) benzenossulfonamida.
MS (ESI+) m/z 493.
Exemplo 434: 5-(bifenil-3-il sulfonila)-2- metila-N-(2-piridina-2- il etila) benzenossulfonamidaEm um modo análogo ao exemplo 409,
Etapa 3: 3-bifenil ácido borônico foi utilizadopara preparar 5-(bifenil-3-il sulfonila)-2- metila-N-(2-piridina-2- il etila) benzenossulfonamida.
MS (ESI+) m/z 493.
Exemplo 435: 5-[(4-terc-butila fenila) sulfonila]-2-isopropila-N-(2-piridina-2-il etila) benzenossulfonamida
Em um modo análogo ao Exemplo 230,
Etapa 1: cloreto de 4-isopropil benzeno sulfonilae terc-butila benzeno foram utilizados para preparar 1-terc-butila-4-[(4-isopropil fenila) sulfonila] benzeno.
Etapa 2: l-terc-butila-4-[(4-isopropil fenila)sulfonila] benzeno e ácido clorossulfônico foram utilizadospara preparar 5-(4-terc-butil-benzeno sulfonila)-2-isopro-pila-cloreto de benzeno sulfonila.
Etapa 3: a uma solução de 5-(4-terc-butila- benzenosulfonila)- 2-isopropila-cloreto de benzeno sulfonila (150mg, 0,36 mmol) em dicloro metano (4,0 mL) foi adicionadopiridina (73 mg, 0,72 mmol) e 2-(2-aminoetil) piridina (44mg, 0,36 mmol). A reação foi agitada em temperatura ambientedurante a noite e então extraida com bicarbonato de sódiosaturado (2 x 10 mL) , seguido por cloreto de amônio saturado(2 x 10 mL) . A camada orgânica foi seca com sulfato demagnésio e concentrada a vácuo. O residuo bruto foipurificado utilizando cromatografia flash automatizada comuma fase móvel gradiente consistindo em acetato de etila ehexano resultando no isolamento de 5-[(4-terc-butila fenila)sulfonila]-2-isopropila-N-(2-piridina-2-il etila) benzenos-sulfonamida (178 mg, 98%).
MS (ES+) m/z 501.
Exemplo 436: 5-[(4-terc-butila fenila) sulfonila]-N-[3-(1H-imidazol-l-ila) propila]-2-isopropil benzenossulfonamida
Em um modo análogo ao Exemplo 435, 5-(4-terc-butil-benzeno sulfonila)-2-isopropila-cloreto de benzenosulfonila e 1-(3-aminopropil) imidazol foram utilizados parapreparar 5-[(4-terc-butila fenila) sulfonila]-N-[3-(1H-imidazol-l-ila) propila]-2-isopropil benzenossulfonamida
MS (ES+) m/z 504;
HRMS: calculado para C25H33N304S2 + H+, 504,1991;encontrado (ESI, [m+H]+), 504,2007.
Exemplo 437: 5-[( 4-terc-butila fenila) sulfonila]-2-isopropila-N-(tetraidro-2H-pirano-4-ila) benzeno sulfonamida
Em um modo análogo ao Exemplo 435, 5-(4-terc-butil-benzeno sulfonila)-2-isopropila-cloreto de benzenosulfonila e 4-amino tetraidro-pirano foram utilizados parapreparar 5-[(4-terc-butila fenila) sulfonila]-2-isopropila-N-(tetraidro-2H-pirano-4-ila) benzeno sulfonamida
MS (ES+) m/z 480.
Exemplo 438: 5-[( 4-terc-butila fenila) sulfonila]-2-metila-N-(2-piridina-2-il etila) benzenossulfonamida
Em um modo análogo ao exemplo 230,Etapa 1: cloreto de p-tolueno sulfonila e terc-butila benzeno foram utilizados para preparar 1-terc-butila-4-[(4-metil fenila) sulfonila] benzeno.Etapa 2: l-terc-butila-4-[(4-metil fenila) sulfo-nila] benzeno e ácido clorossulfônico foram utilizados parapreparar 5-( 4-terc-butil-benzeno sulfonila)-2-metil-cloretode benzeno sulfonila.
Etapa 3: em um modo análogo ao exemplo 435, 5-(4-terc-butil-benzeno sulfonila)-2-metil-cloreto de benzenosulfonila e 2-(2-aminoetil) piridina foram utilizados parapreparar 5-[(4-terc-butila fenila) sulfonila]-2-metila-N-(2-piridina-2-il etila) benzenossulfonamida.
MS (ES+) m/z 473;
HRMS; calculado para C24H28N204S2 + H+, 473,1569;encontrado (ESI, [M+H]+), 473,1551.
Exemplo 439: 5-[(4-terc-butila fenila) sulfonila]-N-[3-(1H-imidazol-l-ila) propila]-2-metil benzeno sulfonamida
Em um modo análogo ao exemplo 435, 5-(4-terc-butila-benzeno sulfonila)-2-metil-cloreto de benzeno sulfo-nila e 1-(3-aminopropil) imidazol foram utilizados parapreparar 5-[(4-terc-butila fenila) sulfonila]-N-[3-(1H-imidazol-l-ila) propila]-2-metil benzeno sulfonamida
MS (ES+) m/z 476;
HRMS: calculado para C23H29N304S2 + H+, 476,1678;encontrado (ESI, [M+H]+), 476,1662.
Exemplo 440: 5-[(4-terc-butila fenila) sulfonila]-2- metila-N-(tetraidro-2H-pirano-4-ila) benzenossulfonamida
Em um modo análogo ao exemplo 435, 5-(4-terc-butil-benzeno sulfonila)-2- metil-cloreto de benzeno sulfo-nila e 4-amino tetraidro-pirano foram utilizados para prepa-rar 5-[(4-terc-butila fenila)sulfonila]-2-metila-N-(tetrai-dro-2H-pirano-4-ila) benzenossulfonamida.
MS (ES+)m/z 452.
Exemplo 441: N-[2(2-fluorofenila) etila]-3-[(4-metil fenila)sulfonila]-5,6,7,8- tetraidronaftaleno-1- sulfonamida
Etapa a: uma solução agitada de 1,2,3,4-tetraidronaftaleno (10,0 mL, 74 mmol) e cloreto de p-toluenosulfonila (3,81 g, 20 mmol) foi resfriada a 0°C e tratadalentamente sob nitrogênio com cloreto de alumínio anidrosólido (3,20 g, 24 mmol) . Após agitar puro por 4 horas emtemperatura ambiente, a mistura foi lentamente despejada emágua gelada e extraída com acetato de etila (2x) . A faseorgânica foi lavada com solução de cloreto de sódio aquosa,saturada, seca sobre sulfato de sódio anidro, e filtradaatravés de uma coluna curta de silica gel. O filtrado foievaporado a vácuo para fornecer um óleo bruto contendo umamistura de isômeros em uma razão de aproximadamente 6:1. 0óleo bruto foi recristalizado duas vezes a partir de éterdietilico-hexano para fornecer 4-metil fenila 5,6,7,8-tetraidronaftaleno-2-ila sulfona (3,04 g, 53%) como umsólido cristalino, incolor, homogêneo, p.f. 130-132°C; MS(EI) m/z 286; HRMS; calculado para Ci7H1802S, 286,10275;encontrado (EI, M+), 286,1022.
Etapa b: 4-metil fenila 5,6,7,8-tetraidronaf-taleno-2-il sulfona (0,29 g, 1,0 mmol) foi aquecido comagitação a 60°C por uma hora sob nitrogênio com ácidoclorossulfônico (0,67 mL, 1,17 g, 10,0 mmol). A mistura foiresfriada até a temperatura ambiente, despejada lentamenteem uma solução fria de ácido clorídrico IN, e extraída comacetato de etila (2x) . A fase orgânica foi lavada com umasolução de cloreto de sódio aquosa, saturada, seca sobresulfato de sódio anidro, filtrada e o solvente concentrado avácuo até um óleo. 0 óleo foi dissolvido em diclorometano etratado em gotas sob nitrogênio com uma solução de 2-fluorofenetil amina (0,28 g, 2,0 mmol) em diclorometano.
Após agitar por uma hora em temperatura ambiente, a misturade reação foi concentrada a vácuo e diluida com acetato deetila. A fase orgânica foi lavada seqüencialmente com INácido clorídrico e uma solução de cloreto de sódio aquosa,saturada, seca sobre sulfato de sulfato anidro, filtradaatravés de uma coluna curta de silica gel, e o filtradoconcentrado até um óleo bruto. O óleo bruto foi purificadopor cromatografia liquida preparativa em uma coluna Biotage®40 Mi de silica gel pré-embalado (80 g) eluindo com umgradiente de 25% - 50% de éter terc-butila de metila emhexano em uma taxa de fluxo de 50 mL/min para fornecer, apósevaporação do solvente a vácuo, N-[2(2-fluorofenila) etila]-3-[(4-metil fenila) sulfonila]-5,6,7,8-tetraidronaftaleno-1-sulfonamida (0,12 g, 25%) como uma espuma amorfa, homogêneae incolor, p.f. 55-60°C.
MS (ES-) m/z 486, 1;
MS (ES+) m/z 488,1.
Exemplo 442: 5-[(4-fluorofenila) sulfonila]-N-[2- (1H-imidazol-4-ila) etila]-2- isopropil benzeno sulfonamida
Em um modo análogo ao exemplo 298:Etapa 3: 2-isopropila-5-(4-flúor-benzeno sulfo-nila)-cloreto de benzeno sulfonila e 2-(lH-imidazol-4-ila)-etil araina foram utilizados para preparar 5-[(4-fluoro-fenila)sulfonila]-N-[2-(lH-imidazol-4-ila)etila]-2-isopropilbenzeno sulfonamida.
MS (ES+) m/z 452,0;
MS (ES-) m/z 450,0.
Exemplo 443: 5-[(4-fluorofenila) sulfonila]-2- isopropila-N-[(2R)-2-fenil propila] benzenossulfonamida
Em um modo análogo ao exemplo 298:
Etapa 3: 2-isopropil-5-(4^flúor-benzeno sulfonila)- cloreto de benzeno sulfonila e 2-(R)-fenil propila-l-aminaforam utilizados para preparar 5-[(4-fluorofenila) sulfonila]-2- isopropila-N-[(2R)-2-fenil propila] benzenossulfonamidaMS (ES+) m/z 476,1;
MS (ES-) m/z 474,1.
Exemplo 444: 5-[(4-fluorofenila) sulfonila]-2-isopropila-N-[(2S)-2- fenil propila] benzenossulfonamida
Em um modo análogo ao exemplo 298:
Etapa 3: 2-isopropila -5-(4-flúor-benzeno sulfoni-la) -cloreto de benzenossulfonila e 2-(S)-fenil propila-l-amina foram utilizados para preparar 5-[(4-fluorofenila)sulfonila]-2-isopropila-N-[(2S)-2-fenil propila]benzenossul-fonamida.
MS (ES-) m/z 474,1.
Exemplo 445: 5-[(4-fluorofenil) sulfonila]-2-isopropila-N-(tetraidro-2H- pirano-4-il metila) benzenossulfonamida
Em um modo análogo ao exemplo 2 98;Etapa 3: 2-isopropila -5- (4-flúor-benzeno sulfoni-la)-cloreto de benzeno sulfonila e tetraidro-pirano-4-il-metil amina foram utilizados para preparar 5- [ (4-fluorofenilsulfonila]-2-isopropila-N-(tetraidro-2H- pirano-4-il metila)benzenossulfonamida
MS (ES+) m/z 4561;
MS (ES-) m/z 454,1.
Exemplo 446: 4-({ [2-metila-5- (fenil sulfonila) fenila]sulfonila} amino) piperidina-1 carboxilato de terc-butila
Em um modo análogo ao exemplo 435, 5-benzenosulfonila-2-metila-cloreto de benzeno sulfonila e 4-amino-l-Boc- piperidina foram utilizados para preparar 4-({[2-metila-5-(fenil sulfonila)fenila]sulfonila}amino)piperidina-1 carboxilato de terc-butila.
MS (ES-) m/z 493
Exemplo 447: 2-metila-5- (fenil sulfonila)-N- piperidina-4-il benzenossulfonamida
A uma solução de diclorometano/ácido trifluoro-acético a 25% foi adicionado 4-({ [2-metila-5-(fenil sulfo-nila} fenil ] sulf onila } amino) piperidina-2-carboxilato de terc-butila (2,0 g, 4,04 mmol) e a solução foi agitada emtemperatura ambiente por duas horas. A reação foi entãoextraida com bicarbonato de sódio saturado, seca com sulfatode magnésio, e concentrada a vácuo para fornecer 2-metila-5-(fenil sulfonila)-N-piperidina-4-il benzenossulfonamida.(1,5 g, 94%) .
MS (ES+) m/z 495;
MS (ES-) m/z 493.Exemplo 448: 2-metila-5-(fenil sulfonila)-N-[1-(fenilsulfonila) piperidina-4-ila] benzenossulfonamida
A uma solução de 2-metila-5-(fenil sulfonila)-N-piperidina-4-il benzenossulfonamida (125 mg, 0,32 mmol) epiridina (48 mg, 0,48 mmol) em diclorometano (4 mL) foiadicionado cloreto de benzeno sulfonila (59 mg, 0,33 mmol).
A reação foi agitada em temperatura ambiente por três horase então extraída com bicarbonato de sódio saturado. A faseaquosa foi lavada com diclorometano (2 x 10 mL) . As fasesorgânicas combinadas foram secas com sulfato de magnésio econcentradas a vácuo. O residuo bruto foi purificadoutilizando cromatografia flash automatizada com uma fasemóvel gradiente consistindo em acetato de etila e hexanoresultando no isolamento de 2-metila-5-(fenil sulfonila)-N-[l-(fenil sulfonila) piperidina-4-ila] benzenossulfonamida(95 mg, 56%).
MS (ES+) m/z 535;MS (ES-) m/z 533
Exemplo 449: N-[1-(2-furoíla) piperidina-4-ila]-1-metila-5-(fenil sulfonila) benzenossulfonamida
A uma pasta de 2-metila-5-(fenil sulfonila)-N-piperidina-4-il benzenossulfonamida (75 mg, 0,19 mmol),morfolinometila-poliestireno (170 mg, 62 mmol), e dimetilaminopiridina-poliestireno (70 mg, 0,14 mmol) em dicloro-metano (8 mL) foi adicionado cloreto de 2-furoila (50 mg,0,38 mmol) . A reação foi girada em um agitador orbital porquatro horas. A seguir poliestireno amino metilado (150 mg,0,33 mmol) foi adicionado à reação e foi girado por umperíodo adicional de duas horas e meia. A reação foi entãofiltrada e a resina foi lavada alternadamente comdiclorometano (3x5 mL) e metanol (3x5 mL) e concentradaa vácuo. O resíduo bruto foi purificado utilizandocromatografia flash automatizada com uma fase móvelgradiente consistindo em acetato de etila e hexanoresultando no isolamento de N-[1-(2-fuorila) piperidina-4-ila]-l-metila-5- (fenil sulfonila) benzenossulfonamida (68mg, 73%).
MS (ES+) m/z 489.
Exemplo 450: 5-({4-[(2-ciano etila)amino]fenila}sulfonila) -N-[2-(lH-imidazol-l-ila) etila]-2-isopropilbenzenossulfonamida
Em um modo análogo ao Exemplo 353, 5-[ (4-fluoro-fenila) sulfonila]-N-[2-(lH-imidazol-l-ila) etila]-2-isopro-pila benzenossulfonamida e 3-aminopropionitrila foram utili-zados para preparar 5-(•{ 4-[ (2-ciano etila) amino] fenila}sulfonila)-N-[2-(lH-imidazol-l-ila)etila]-2-isopropil benze-nossulf onamida .
MS (ES+) m/z 502;MS (ES-) m/z 500.
Exemplo 451: N-[2-(lH-imidazol-l-ila) etila]-2-isopropila-5-{[4-(metil amino) fenila] sulfonila} benzenossulfonamida
Em um modo análogo ao Exemplo 356, 5-[(4-fluoro-fenila) sulfonila]-N-[2-(lH-imidazol-l-ila) etila]-2- isopro-pil benzenossulfonamida e metil amina foram utilizados parapreparar N-[2-(lH-imidazol-l-ila) etila]-2-isopropila-5-{ [4-(metil amino) fenila] sulfonila} benzenossulfonamidaMS (ES+) m/z 463;MS (ES-) m/z 461.
Exemplo 452: 5-({4-[(2-hidróxi butila)amino]fenila}sulfonila)-N-[2-(lH-imidazol-l-ila) etila]-2-isopropilbenzenossulfonamida
Em um modo análogo ao Exemplo 353, 5-[(4-fluorofenila) sulfonila]-N-[2-(IH-imidazol-l-ila) etila]-2-isopropil benzenossulfonamida e 2-hidróxi butil amina foramutilizados para preparar 5-({4-[(2-hidróxi butila) amino]fenila}sulfonila)-N-[2-(lH-imidazol-l-ila)etila]-2-isopropilbenzenossulfonamida.
MS (ES + ) m/z 521;MS (ES-) m/z 519.
Exemplo 453: 5-[ ( 4-{ [(2S)-1-(hidróxi metila)-2-metilbutila]amino) fenila) sulfonila]-N-[2-(lH-imidazol-l-ila)etila]-2-isopropil benzenossulfonamida
Em um modo análogo ao Exemplo 353, 5-[(4-fluoro-fenila)sulfonila]-N-[2-(lH-imidazol-l-ila)etila]-2-isopropilbenzenossulfonamida e L-isoleucinol foram utilizados parapreparar 5-[ (4-{ [(2S)-1-(hidróxi metila)-2-metil butila]ami-no} fenila) sulfonila]-N-[2-(lH-imidazol-l-ila) etila]-2-isopropil benzenossulfonamida.
MS (ES+) m/z 549;MS (ES-) m/z 547.
Exemplo 454: 5-[(3,5-dimetil fenila) sulfonila]-2-isopropila-N-(2-piridina-2-il etila) benzenossulfonamida
Etapa 1: seguindo o procedimento descrito noexemplo 409 (etapa 2), 5-bromo-2-isopropila-N-(2-piridina-2-il etila) benzenossulfonamida (Exemplo 474, etapas 1 e 2)foi utilizado para preparar 4-isopropil-3-{ [ (2-piridina-2-iletila) amino] sulfonila} ácido benzenossulfinico
Etapa 2: seguindo o procedimento descrito noexemplo 409 (etapa 3), 4-isopropil-3-{ [ (2-piridina-2-iletila)amino] sulfonila} ácido benzenossulfinico e 3,5-dimetil fenila ácido borônico foram utilizados para preparar5-[(3,5-dimetil fenila)sulfonila]-2-isopropila-N-(2-piridina-2-il etila) benzenossulfonamida.
MS (ES+) m/z 473;MS (ES-) m/z 471.
Exemplo 455: 5-[(3-clorofenila) sulfonila]-2-isopropila-N-(2-piridina-2-il etila) benzenossulfonamida
Em um modo análogo ao exemplo 454,Etapa 2: 3-clorofenila ácido borônico foi utili-zado para preparar 5-[(3-clorofenila) sulfonila]-2-isopro-pila-N- (2-piridina-2-il etila) benzenossulfonamida.
MS (ES+) m/z 479;MS (ES-) m/z 477.Exemplo 456: 2-isopropil-5-[(3-metóxi fenila) sulfonila]-N-(2-piridina-2-il etila) benzenossulfonamida
Em um modo análogo ao Exemplo 454,Etapa 2: 3-metóxi fenil ácido borônico foi utili-zado para preparar 2-isopropil-5-[(3-metóxi fenila) sulfoni-la] -N-(2-piridina-2-il etila) benzenossulfonamida .
MS (ES+) m/z 475;MS (ES-) m/z 473.Exemplo 457: 2-isopropil-5-[(2-metóxi fenil) sulfonila]-N-(2-piridina-2-il etila) benzenossulfonamida
Em um modo análogo ao exemplo 4 54,
Etapa 2: 2-metóxi fenil ácido borônico foi utili-zado para preparar 2-isopropil-5-[(2-metóxi fenil) sulfoni-la]-N-(2-piridina-2-il etila) benzenossulfonamida
MS (ES+) m/z;MS (ES-) m/z.
Exemplo 458: 5-[(3,5-difluorofenila) sulfonila]-2-isopropila-N-(2-piridina-2-il etila) benzenossulfonamida
Em um modo análogo ao exemplo 4 54;
Etapa 2: 3,5-difluorofenila ácido borônico foiutilizado para preparar 5-[(3,5-difluorofenila) sulfonila]-2- isopropila-N-(2-piridina-2-il etila) benzenossulfonamida.
MS (ES+) m/z 481;
MS (ES-) m/z 479.
Exemplo 459: 2-cicloexil-5-(fenil sulfonila)-N-(2-piridina-2-il etila) benzenossulfonamida
Etapa 1: seguindo o mesmo procedimento descrito noexemplo 474 (etapa 1), 2-cicloexil bromobenzeno foi utilizadopara preparar 2-cicloexil-N-(2-piridina-2-il etila) benze-nossulf onamida
MS (ES+) m/z 34 5;MS (ES-) m/z 343.
Etapa 2: seguindo o mesmo procedimento descrito noExemplo 474 (etapa 2), 2-cicloexil-N-(2-piridina-2-il etila)benzenossulfonamida foi utilizado para preparar 5-bromo-2-cicloexila-N-(2-piridina-2-il etila) benzenossulfonamida.MS (ES+) m/z 423;MS (ES-) m/z 421.
Etapa 3: seguindo o mesmo procedimento descrito noexemplo 409 (etapa 2), 5-bromo-2-cicloexil-N-(2-piridina-2-il etila) benzenossulfonamida foi utilizado para preparar 4-cicloexil-3-{[(2-piridina-2-il etila) amino] sulfonila}ácido benzenossulfinico.
Etapa 4: seguindo o mesmo procedimento no Exemplo409 (etapa 3), 4-cicloexil-3-{ [ (2-piridina-2-il etila)amino] sulfonila} ácido benzenossulfinico e ácido fenilborônico foi utilizado para preparar 2-cicloexil-5- (fenilsulfonila)-N-(2-piridina-2-il etila) benzenossulfonamida.
MS (ES+) m/z 4 85;MS (ES-) m/z 483.
Exemplo 460: 2-cicloexil-5-[(4-fluorofenila) sulfonila]-N-(2-piridina-2-il etila) benzenossulfonamida
Em um modo análogo ao exemplo 4 5 9,
Etapa 4: 4-fluorofenil ácido borônico foi utili-zado para preparar 2-cicloexil-5-[(4-fluorofenila) sulfo-nila] -N- (2-piridina-2-il etila) benzenossulfonamida.
MS (ES+) m/z 503;MS (ES-) m/z 501.
Exemplo 461: 2-terc-butila-5-(fenil sulfonila)-N-(2-spiridina-2-il etila) benzenossulfonamida
Etapa 1: a uma solução agitada de 2-terc butilbenzenotiol (4,72 g, 28,4 mmol) em ácido sulfúricoconcentrado (90 mL) a 0°C foi adicionada solução dehipoclorito de sódio a 6% (426 mL) em gotas. A misturaresultante foi extraída com cloreto de metileno. Trietilamina (10,0 mL, 71,7 mmol) e 2-(2-aminoetil) pirídina (4,0mL, 33,4 mmol) foram adicionados e a mistura foi agitada 30minutos, lavada com uma solução de cloreto de amônio aquosasaturada e concentrada. A separação de coluna flash com 50%de acetato de etila/hexano forneceu 2-terc-butila-N-(2-piridina-2-il etila) benzenossulfonamida (3,29 g, 36%).
MS (ES+) m/z 319;MS (ES-) m/z 317.
Etapa 2: seguindo o mesmo procedimento descrito noExemplo 474 (etapa 2), 2-terc-butila-N-(2-piridina-2-iletila) benzenossulfonamida foi utilizado para preparar 4-bromo-2-terc-butila-N-(2-piridina-2-il etila) benzenossul-fonamida
Etapa 3: seguindo o mesmo procedimento descrito noexemplo 474 (etapa 4), 5-bromo-2-terc-butila-N-(2-piridina-2-il etila) benzenossulfonamida e fluoreto de fenil sulfo-nila foram utilizados para preparar 2-terc-butila-5-(fenilsulfonila)-N-(2-piridina-2-il etila) benzenossulfonamida.
MS (ES+) m/z 459.
Exemplo 462: N-[1-(2-metóxi benzoila) piperidina-4-ila]-2-metila-5- (fenil sulfonila) benzenossulfonamida
A uma pasta de 2-metil-5-(fenil sulfonila)-N-piperidina-4-il benzenossulfonamida (50 mg, 0,13 mmol) emorfolinometila-poliestireno (170 mg, 62 mmol) em dicloro-metano (8 mL) foi adicionado cloreto de 2-anisolila (65 mg,0,38 mmol) . A reação foi agitada em um agitador orbitaldurante a noite. A seguir poliestireno aminometilado (150mg, 0,33 mmol) foi adicionado à reação e foi agitada por umperiodo adicional de quatro horas. A reação foi então fil-trada e a resina foi lavada alternadamente com metanol/diclorometano a 10% (3x6 niL) . O resíduo bruto foipurificado utilizando cromatografia flash automatizada comuma fase móvel de gradiente consistindo em acetato de etilae hexano resultando no isolamento de N-[1-(2-metóxibenzoila) piperidina-4-ila]-2- metila-5- (fenil sulfonila)benzenossulfonamida (52 mg, 78%).
MS (ES+) m/z 529.
Exemplo 463: N-[ 1-(3-metóxi benzoila) pip-eridina-4-ila] -2-metila-5- (fenil sulfonila) benzenossulfonamida
Em um modo análogo ao exemplo 462, 2-metil-5-(fenil sulfonila)-N-piperidina-4-il benzenossulfonamida ecloreto de 3-anisolila foram utilizados para preparar N-[l-(3-metóxi benzoila)piperidina-4-ila]-2-metila-5-(fenil sul-fonila) benzenossulfonamida.
MS (ES+) m/z 529.
Exemplo 464: N-[1-(3,4-dimetóxi benzoila) piperidina-4-ila] -2- metila-5- (fenil sulfonila) benzenossulfonamida
Em um modo análogo ao exemplo 4 62, 2-metil-5-(fenil sulfonila)-N-piperidina-4-il benzenossulfonamida e3,4-dimetóxi benzeno-l-cloreto de carbonila foram utilizadospara preparar N-[1-(3,4-dimetóxi benzoila) piperidina-4-ilaj-2- metila-5- (fenil sulfonila) benzenossulfonamida.
MS- (ES+) m/z 559.Exemplo 465: 2-metila-5-(fenil sulfonila)-N-{1-[3-(trifluorometila) benzolla] piperidina-4-ila}benzenossulfonamida
Em um modo análogo ao exemplo 4 62, 2-metiia-5-(fenil sulfonila)-N-piperidina-4-il benzeno sulfonamida e 3-(trifluorometila) cloreto de benzoila foram utilizados parapreparar 2-metila-5-(fenil sulfonila)-N-{1-[3-(trifluorome-tila) benzoila] piperidina-4-ila} benzenossulfonamidaMS (ES+) m/z 567.
Exemplo 466: N-[1-(4-clorobenzoila) piperidina-4-ila]-2-metila-5-(fenil sulfonila) benzenossulfonamida
Em um modo análogo ao Exemplo 4 62, 2-metila-5-(fenil sulfonila)-N-piperidina-4-il benzenossulfonamida ecloreto de ácido 4-clorobenzóico foram utilizados parapreparar N-[1-(4-clorobenzoila) piperidina-4-ila]-2-metila-5-(fenil sulfonila) benzenossulfonamida.
MS (ES+) m/z 533.
Exemplo 467: N-[1-(4-metóxi benzoila) piperidina-4-ila]-2-metila-5-(fenil sulfonila) benzenossulfonamida
Em um modo análogo ao exemplo 4 62, 2-metila-5-(fenil sulfonila)-N- piperidina-4-il benzenossulfonamida ecloreto 4-anisoila foram utilizados para preparar N-[1- (4-metóxi benzoila)piperidina-4-ila]-2-metila-5-(fenil sulfo-nila) benzenossulfonamida.
MS (ES+) m/z 529.
Exemplo 468: 2-metila-N-[1-(4-metilbenzoíla) piperidina-4-ila]-5-(fenil sulfonila benzenossulfonamidaEm um modo análogo ao Exemplo 462, 2-metila-5-(fenil sulfonila)-N-piperidina-4-il benzenossulfonamida ecloreto 4-metil benzoila foram utilizados para preparar 2-metila-N-[1-(4-metilbenzoila)_piperidina-4-ila]-5-(fenilsulfonila benzenossulfonamida.
MS (ES + ) m/z 513.
Exemplo 469: N-[1-(metóxi acetila) piperidina-4-ila]-2-metila-5-(fenil sulfonila) benzenossulfonamida
Em um modo análogo ao exemplo 4 62, 2-metila-5-(fenil sulfonila)-N-piperidina-4-il benzenossulfonamida ecloreto de ácido metóxi acético foram utilizados para N-[1-(metóxi acetila)piperidina-4-ila]-2-metila-5-(fenil sulfoni-la) benzenossulfonamida.
MS (ES+) m/z 467.
Exemplo 470: 2-metila-N-[1-(fenil acetila) piperidina-4-ila]-5- (fenil sulfonila) benzenossulfonamida
Em um modo análogo ao exemplo 4 62, 2-metila-5-(fenil sulfonila)-N-piperidina-4-il benzenossulfonamida ecloreto de a-toluila foram utilizados para preparar 2-metila-N-[1-(fenil acetila)piperidina-4-ila]-5-(fenil sulfo-nila) benzenossulfonamida.
MS (ES+) m/z 513.
Exemplo 471: N-[1-(cicloexil carbonila) piperidina-4-ila]-2-metila-5-(fenil sulfonila) benzenossulfonamida
Em um modo análogo ao exemplo 4 62, 2-metila-5-(fenil sulfonila)-N-piperidina-4-il benzenossulfonamida ecloreto de cicloexanocarbonila foram utilizados parapreparar N-[1-(cicloexil carbonila) piperidina-4-ila]-2-metila-5-(fenil sulfonila) benzenossulfonamida.
MS (ES+) m/z 505.
Exemplo 472: 2,6-dimetil-3-(fenil sulfonila)-N-(2-piridina-2-il etila) benzenossulfonamida
Etapa 1: seguindo o mesmo procedimento descrito noexemplo 1 (etapa 1), 2-bromo-l,3-dimetil benzeno foiutilizado para preparar 3-bromo-2,4-dimetil benzeno sulfonilcloreto.
Etapa 2: seguindo o mesmo procedimento descrito noexemplo 230 (etapa 1), 3-bromo^2,4-dimetil benzenossulfonilcloreto foi utilizado para preparar 2-bromo-l,3-dimetil-4-(fenil sulfonila) benzeno.
Etapa 3: seguindo o mesmo procedimento descrito noexemplo 474 (etapa 1), 2-bromo-l,3-dimetil-4-(fenil sulfoni-la) benzeno foi utilizado para preparar 2,6-dimetil-3-(fenilsulfonila)-N-(2-piridina-2-il etila) benzenossulfonamida.
MS (ESI+) m/z 431;MS (ESI-) m/z 429.
Exemplo 473: 2,6-dimetil-3-(fenil sulfonila)-N-(tetraidro-2H-pirano-4-il) benzenossulfonamida
Em um modo análogo ao exemplo 472,
Etapa 3: tetraidro-pirano-4-ilamina foi utilizadopara preparar 2,6-dimetil-3-(fenil sulfonila)-N-(tetraidro-2H-pirano-4-il) benzenossulfonamida.
MS (ESI+) m/z 410;MS (ESI-) m/z 408.Exemplo 474: 5-{[5-(dimetil amino)-1-naftil] sulfonila}-2-isopropila-N-(2-piridina-2-il etila) benzenossulfonamida
Etapa 1: a uma solução agitada de 2-bromoisopropilbenzeno (10,0 g, 50,2 mmol) em THF (350 mL) a -78°C foiadicionado litio de n-butila 2.5 M em hexano (14,0 mL, 35,0mmol) em gotas. Após 10 minutos, dióxido de enxofre foiborbulhado durante um periodo de 30 minutos. A solução foideixada aquecer até a temperatura ambiente e agitada por 2horas. A solução foi concentrada e absorvida em cloreto demetileno (300 ml). N-clorossuccinimida (8,1 g, 60,6 mmol)foi adicionado e a solução foi agitada 1,5 hora emtemperatura ambiente. 2-(2-aminoetil) piridina (7,2 mL, 60,2mmol) foi adicionado e a solução foi agitada por um periodoadicional de 45 minutos em temperatura ambiente, lavada comuma solução de cloreto de amônio aquosa saturada. A camadaorgânica foi seca sobre sulfato de magnésio e concentrada. Atrituração com éter forneceu 2-isopropil-N-(2- piridina-2-iletila) benzenossulfonamida (8,67 g, 56%).
MS (ESI) m/z 305.
Etapa 2: a uma solução agitada de 2-isopropil-N-(2-piridina-2-il etila) benzenossulfonamida (10,0 g, 32,8mmol) em ácido sulfúrico concentrado a 90% (110 mL) foiadicionado N-bromossuccinimida (5,85 g, 32,8 mmol) emtemperatura ambiente e a solução foi agitada por 15 minutos.
A solução foi resfriada em um banho de gelo e hidróxido desódio a 25% foi lentamente adicionado até pH 9. A soluçãofoi extraida várias vezes com acetato de etila. As camadasorgânicas foram combinadas, secas sobre sulfato de magnésio,e concentradas. A trituração com éter forneceu 5-bromo-2-isopropil-N-(2-piridina-2-il etila) benzenossulfonamida (6,8g, 48%).
MS (ESI+) m/z 383;MS (ESI-) m/z 381.
Etapa 3: a uma solução agitada de cloreto dedansila (1,0 g, 3,70 mmol) em acetonitrila (3 mL) , foiadicionado fluoreto de potássio (0,86 g, 14,8 mmol) e 18-coroa-6 (0,05 g, 0,19 mmol). A solução resultante foiagitada durante a noite em temperatura ambiente. A soluçãofoi diluida com água D.I. e extraída várias vezes comacetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foramsecas sobre sulfato de magnético e concentradas parafornecer fluoreto de dansila (0,50 g, 53%).
Etapa 4: a uma solução agitada de 5-bromo-2-isopropila-N-(2-piridina-2-il etila) benzenossulfonamida(0,30 g, 0,78 mmol) em THF (3 mL) a 0°C foi adicionadobrometo de magnésio de metila 1.4 M em 75% tolueno/THF (0,6mL, 0,84 mmol) . A reação foi agitada 10 minutos, a seguirresfriada a -78°C e litio de n-butila 2.5 M em hexano (0,35mL, 0,87 mmol) foi adicionado em gotas. A reação foi agitadapor um período adicional de 10 minutos. A reação foiaquecida a 0°C e fluoreto de dansila (0,20 g, 0,79 mmol) foiadicionado. A reação foi agitada durante a noite emtemperatura ambiente, dividida entre solução de cloreto deamônio e acetato de etila. A camada orgânica foi concentradae separada por HPLC para fornecer 5-{ [5-(dimetil amino)-l-naftil] sulfonila}-2-isopropila-N-(2-piridina-2-il etila)benzenossulfonamida.
(0,05 g, 12%) .
MS (ESI+) m/z 538; MS (ESI-) m/z 536.
Exemplo 475: N-[1-(ciclopropilcarbonil)piperidin-4-il]-2-metil-5-(fenilsulfonil)benzenossulfonamida
De uma maneira análoga ao Exemplo 462, 2-metil-5-(fenilsulfonil)-N-piperidin-4-ilbenzenossulfonamida e cloretode ciclopropanocarbonila foram usados para preparar N- [ 1-(ciclopropilcarbonil)piperidin-4-il[-2-metil-5-(fenilsulfo-nil)benzenossulfonamida.
MS (ES+) m/z 463.
Exemplo 476: N-[1-(4-cianobenzoil)piperidin-4-il]-2-metil-5-(fenilsulfonil)benzenossulfonamida
De uma maneira análoga ao Exemplo 462, 2-metil-5-(fenilsulfonil)-N-piperidin-4-ilbenzenossulfonamida e 4-(clorocarbonil)benzonitrila foram usados para preparar N-[1-(4-cianobenzoil)piperidin-4-il]-2-metil-5-(fenilsulfonil)ben-zenossulf onamida.
MS (ES+) m/z 524.
Exemplo 477: N-[1-(3-cianobenzoil)piperidin-4-il]-2-metil-5-(fenilsulfonil)benzenossulfonamida
De uma maneira análoga ao Exemplo 4 62, 2-metil-5-(fenilsulfonil)-N-piperidin-4-ilbenzenossulfonamida e clo-reto de 3-cianobenzoila foram usados para preparar N-[1-(3-cianobenzoil)piperidin-4-il]-2-metil-5-(fenilsulfonil)benze-nossulfonamida.
MS (ES+) m/z 524.Exemplo 478: 2-metil-N-[1-(metilsulfonil)piperidin-4-il]-5-(fenilsulfonil)benzenossulfonamida
De uma maneira análoga ao Exemplo 462, 2-metil-5-(fenilsulfonil)-N-piperidin-4-ilbenzenossulfonamida e cloretode metanossulfonila foram usados para preparar 2-metil-N-[1-(metilsulfonil)piperidin-4-il]-5-(fenilsulfonil)benzenossul-fonamida.
MS (ES+) m/z 473.
Exemplo 479: N-(l-acetilpiperidin-4-il)-2-metil-5-(fenilsulfonil)benzenossulfonamida
De uma maneira análoga ao Exemplo 4 62, 2-metil-5-(fenilsulfonil)-N-piperidin-4-ilbenzenossulfonamida e cloretode acetila foram usados para preparar N-(1-acetilpiperidin-4-il)-2-metil-5-(fenilsulfonil)benzenossulfonamida.
MS (ES+) m/z 437.
Exemplo 480: N-( 4-{[ 4-({ [2-metil-5-(fenilsulfonil)fenil]sulfonil}amino)piperidin-l-il]carbonil}fenil)acetamida
De uma maneira análoga ao Exemplo 462, 2-metil-5-(fenilsulfonil)-N-piperidin-4-ilbenzenossulfonamida e cloretode 4-acetamidobenzoila foram usados para preparar N- (4-,{14-([2-metil-5-(fenilsulfonil)fenil]sulfonil}amino)piperidin-1-il]carbonil}fenil)acetamida.
MS (ES+) m/z 556.
Exemplo 481: 2-metil-N-{1-[(l-metil-lH-imidazol-4-il)sulfonil]piperidin-4-il}-5-(fenilsulfonil)benzenossulfonamida
De uma maneira análoga ao Exemplo 462, 2-metil-5-(fenilsulfonil)-N-piperidin-4-ilbenzenossulfonamida e cloretode l-metilimidazol-4-sulfonila foram usados para preparar 2-_metil-N-{1-[(l-metil-lH-imidazol-4-il)sulfonil]piperidin-4-il}-5-(feni1sulfonil)benzenossulfonamida.
MS (ES+) m/z 539.
Exemplo 482: 2-metil-5-(fenilsulfonil)-N-[1-(2-tienilsulfonil)piperidin-4-il]benzenossulfonamida
De uma maneira análoga ao Exemplo 4 62, 2-metil-5-(fenilsulfonil)-N-piperidin-4-ilbenzenossulfonamida e cloretode 2-tiofenossulfonila foram usados para preparar 2-metil-5-(feni1sulfonil)-N-[1-(2-tienilsulfonil)piperidin-4-il]benze-nossulfonamida.
MS (ES+) m/z 541.
Exemplo 483: N-(1-{ [5-(dimetilamino)-1-naftil]sulfonil}piperidin-4-il)-2-metil-5-(fenilsulfonil)benzenossulfonamida
De uma maneira análoga ao Exemplo 4 62, 2-metil-5-(fenilsulfonil)-N-piperidin-4-ilbenzenossulfonamida e cloretode dansila foram usados para preparar N-(l-{[5-(dimetila-mino) -1-naftil]sulfonil}piperidin-4-il)-2-metil-5-(fenilsul-fonil) benzenossulfonamida.
MS (ES.+ ) m/z 628.
Exemplo 484: N-[1-(1,3-benzodioxol-5-ilcarbonil)piperidin-4-il]-2-metil-5-(fenilsulfonil)benzenossulfonamida
De uma maneira análoga ao Exemplo 462, 2-metil-5-(fenilsulfonil)-N-piperidin-4-ilbenzenossulfonamida e 1,3-benzodioxol-5-carbonila cloreto de foram usados para prepa-rar N-[1-(1,3-benzodioxol-5-ilcarbonil)piperidin-4-il]-2-metil-5-(fenilsulfonil)benzenossulfonamida.
MS (ES+) m/z 543
MS (ES-) m/z 541.Exemplo 485: N-[1-(isoxazol-5-ilcarbonil)piperidin-4-il]-2-metil-5-(fenilsulfonil)benzenossulfonamida
De uma maneira análoga ao Exemplo 4 62, 2-metil-5-(fenilsulfonil)-N-piperidin-4-ilbenzenossulfonamida e cloretode 5-isoxazolcarbonila foram usados para preparar N-[1-(isoxazol-5-ilcarbonil)piperidin-4-il]-2-meti1-5-(fenilsul-fonil)benzenossulfonamida.
MS (ES+) m/z 490.
Exemplo 486: N-[1-(N,N-dimetilglicil)piperidin-4-il]-2-metil-5-(fenilsulfonil)benzenossulfonamida
De uma maneira análoga ao Exemplo 462, 2-metil-5-(fenilsulfonil)-N-piperidin-4-ilbenzenossulfonamida e clori-drato de cloreto de dimetilaminoacetila de foram usados parapreparar N-[1-(N,N-dimetilglicil)piperidin-4-il]-2-metil-5-(fenilsulfonil)benzenossulfonamida.
MS (ES+) m/z 480.
Exemplo 487: 4-({ [2-metil-5-(fenilsulfonil)fenil]sulfonil}amino)piperidina-l-carboxilato de prop-2-in-l-ila
De uma maneira análoga ao Exemplo 462, 2-metil-5-(fenilsulfonil)-N-piperidin-4-ilbenzenossulfonamida e pro-pargilcloroformato foram usados para preparar 4- ({ [2-metil-5-(fenilsulfonil)fenil]sulfonil}amino)piperidina-l-carboxilato de prop-2-in-l-ila.
MS (ES+) m/z Ali MS (ES-) m/z 475.
Exemplo 488: 4-({ [2-metil-5-(fenilsulfonil)fenil]sulfonil}amino)piperidina-l-carboxilato de metila
De uma maneira análoga ao Exemplo 462, 2-metil-5-(fenilsulfonil)-N-piperidin-4-ilbenzenossulfonamida e metil-cloroformato foram usados para preparar 4-({[2-metil-5-(fenilsulfonil)feniljsulfonil}amino)piperidina-l-carboxilatode metila.
MS (ES+) m/z 453MS (ES-) m/z 451.
Exemplo 489 4-({[2-metil-5-(fenilsulfonil)fenil]sulfonil}amino)piperidina-l-carboxilato de 2-metoxifenila
De uma maneira análoga ao Exemplo 462, 2-metil-5-(fenilsulfonil)-N-piperidin-4-ilbenzenossulf onamida e 2-metoxifenilcloroformato foram usados para preparar 4- ({ [2-metil-5-(fenilsulfonil)fenil]sulfonil}amino)piperidina-l-carboxilato de 2-metoxifenila.
MS (ES+) m/z 545 MS (ES-) m/z 543.
Exemplo 490: N-(terc-butil)-4-({[2-metil-5-(fenilsulfonil)fenil]sulfonil}amino)piperidina-l-carboxamida
De uma maneira análoga ao Exemplo 462, 2-metil-5-(fenilsulfonil)-N-piperidin-4-ilbenzenossulfonamida e isoci-anato de t-butila foram usados para preparar N-(terc-butil)-4({ [2-meti1-5-(fenilsulfonil)fenil]sulfonil}amino)piperidina-1-carboxamida.
MS (ES+) m/z 494 MS (ES-) m/z 492.
Exemplo 491: N-cicloexil-4-({[2-metil-5-(fenilsulfonil)fenil]sulfonil}amino)piperidina-l-carboxamida
De uma maneira análoga ao Exemplo 462, 2-metil-5-(fenilsulfonil)-N-piperidin-4-ilbenzenossulfonamida e ciclo-exilisocianato foram usados para preparar N-cicloexil-4-({12-metil-5-(fenilsulfonil)fenil]sulfonil}amino)piperidina-1-carboxamida.MS (ES+) m/z 520;MS (ES-) m/z 518.
Exemplo 492: 5-[(3-cloro-5-cianofenil)sulfonil]-2-metil-N-(2-piridin-2-iletil)benzenossulfonamida
De uma maneira análoga ao Exemplo 409,
Etapa 3: Ácido 3-cloro-5-cianofenil borônico foiusado para preparar 5- [ (3-cloro-5-cianofenil)sulfonil] -2-metil-N- (2-piridin-2-ilet.il) benzenossulf onamida .
MS (ES-) m/z 474,0.
Exemplo 493: N-[3-(lH-imidazol-l-il)propil]-2-metil-3-(fenilsulfonil)benzenossulfonamida
De uma maneira análoga ao Exemplo 302, l-(3-aminopropil)-imidazol foi usado para preparar N-[3-(1H-imidazol-l-il)propil]-2-meti1-3-(fenilsulfonil)benzenossul-fonamida.
MS (ES-) m/z 411, 9;
HRMS: calculado para Ci9H2iN304S2 + H+, 420,10462;encontrado (ESI, [M+H]+), 420,1049.
Exemplo 494: 2-metil-3-(fenilsulfonil)-N-(2-piridin-2-iletil)benzenossulfonamida
De uma maneira análoga ao Exemplo 302, 2-(2-aminoetil)-piridina foi usado para preparar 2-metil-3-(fe-nilsulfonil) -N-(2-piridin-2-iletil)benzenossulfonamida.
MS (ES-) m/z 414.9;
HRMS: calculado para C20H20N2CUS2 + H+, 417,09372;encontrado (ESI, [M+H]+), 417,0934.
Exemplo 495: 2-metil N (2-morfolin-4-iletil)-3-(fenilsulfonil)benzenossulfonamidaDe uma maneira análoga ao Exemplo 302, 1-etila-minomorfolina foi usado para preparar 2-metil-N-(2-morfolin-4-iletil)-3-(feni1sulfonil)benzenossulfonamida (0,28g, 2%).
MS (ES-) m/z 422.9;
HRMS: calculado para C19H24N2O5S2 + H+, 425,11994;encontrado (ESI, [M+H]+), 425,1211.
Exemplo 496: 2-metil-N-[1-(2-naftoil)piperidin-4-il]-5-(fenilsulfonil)benzenossulfonamida
De uma maneira análoga ao Exemplo 462, 2-metil-5-(fenilsulfonil)-N-piperidin-4-ilbenzenossulfonamida e cloretode 2-naftalenocarbonila foram usados para preparar 2-metil-N-[1-(2-naftoil)piperidin-4-il]-5-(fenilsulfonil)benzenos-sulf onamida .
MS (ES+) m/z 549
MS (ES-) m/z 547
HRMS: calculado para C29H28N2O5S2 + H+, 549, 15124:encontrado (ESI, [m+H]), 549,15026.
Exemplo 497: 2-metil-5-(fenilsulfonil)-N-[1-(2-tienilcarbonil)piperidin-4-i1]benzenossulfonamida
De uma maneira análoga ao Exemplo 4 62, 2-metil-5-(fenilsulfonil)-N-piperidin-4-ilbenzeno sulfonamida e cloretode 2-tenoila foram usados para preparar 2-metil-5-(fenil-sulfonil)-N-[1-(2-tienilcarbonil)piperidin-4-il]benzenossul-fonamida .
MS (ES+) m/z 505
MS (ES-) m/z 503
HRMS: calculado para C23H24N205S3 + H+, 505.092564:encontrado (ESI, [m+H]+), 505.0947.Exemplo 498: 4-({[2-metil-5-(fenilsulfonil)fenil]sulfonil}amino)piperidina-l-carboxilato de isobutila
De uma maneira análoga ao Exemplo 462, 2-metil-5-(fenilsulfonil)-N-piperidin-4-ilbenzenossulfonamida e cloro-formato de isobutila foram usados para preparar 4- ({12-metil-5-(fenilsulfonil)fenil]sulfonil}amino)piperidina-l-car-boxilato de isobutila.
MS (ES+) m/z 495MS (ES-) m/z 493
HRMS: calculado para C23H30N2O6S2 + H+, 495,16181:encontrado (ESI, [m+H]+), 495,16266.
Exemplo 499: N-{1-[4- (dimetilamino)benzoil]piperidin-4-il}-2-meti1-5-(fenilsulfonil)benzenossulfonamida
De uma maneira análoga ao Exemplo 462, 2-metil-5-(fenilsulfonil)-N-piperidin-4-ilbenzenossulfonamida e cloretode 4-dimetilaminobenzoila foram usados para preparar N-{1-[4-(dimetilamino)benzoil]piperidin-4-il}-2-metil-5-(fenilsul-fonil ) benzenossulfonamida.
MS (ES+) m/z 542MS (ES-) m/z 540
HRMS: calculado para C27H3iN305S2 + H+, 542,17779:encontrado (ESI, [m+H]+), 542,17725.
Exemplo 500: 4-({ [2-metil-5-(fenilsulfonil)fenil]sulfonil}amino)piperidina-l-carboxilato de 4-fluorfenila
De uma maneira análoga ao Exemplo 462, 2-metil-5-(fenilsulfonil)-N-piperidin-4-ilbenzenossulfonamida e 4-fluorofenilcloroformato foram usados para preparar 4- ({12-metil-5-(fenilsulfonil)fenil]sulfonil}amino)piperidina-l-car-boxilato de 4-fluorfenila.
MS (ES+) m/z 533MS (ES-) m/z 531
HRMS: calculado para C25H25FN2O6S2 + H+, 533, 12109:encontrado (ESI, [m+H]+), 533,12157.
Exemplo 501: N-etil-4-( { [2-metil-5-(fenilsulfonil)fenil]sulfonil}amino)piperidina-l-carboxamida
De uma maneira análoga ao Exemplo 462, 2-metil-5-(fenilsulfonil)-N-piperidin-4-ilbenzenossulfonamida e isoci-anato de etila foram usados para preparar N-etil-4-({[2-metil-5-(fenilsulfonil)fenil]sulfonil}amino)piperidina-l-car-boxamida .
MS (ES+) m/z 466MS (ES-) m/z 464
HRMS: calculado para C21H27N3O5S2 + H+, 466, 14649:encontrado (ESI, [m+H]+), 466,14684.
Exemplo 502: 2-metil-N-[1-(morfolin-4-ilcarbonil)piperidin-4-il]-5-(fenilsulfonil)benzenossulfonamida
De uma maneira análoga ao Exemplo 4 62, 2-metil-5-(fenilsulfonil)-N-piperidin-4-ilbenzenossulfonamida e 4-morfolinacarbonila cloreto de foram usados para preparar 2-metil-N-[1-(morfolin-4-ilcarbonil)piperidin-4-il]-5-(fenil-sulfonil ) benzenossulfonamida.
MS (ES+) m/z 508MS (ES-) m/z 506
HRMS: calculado para C23H29N306S2 + H+, 508,15706:encontrado (ESI, [m+H]+), 508,15678.Exemplo 503: N,N-dimetil-4-({[2-metil-5-(fenilsulfonil)fenil]sulfonil}amino)piperidina-l-carboxamida
De uma maneira análoga ao Exemplo 462, 2-metil-5-(fenilsulfonil)-n-piperidin-4-ilbenzenossulfonamida e cloretode dimetilcarbamila foram usados para preparar N,N-dimetil-4-({[2-metil-5-(fenilsulfonil)fenil]sulfonil}amino)piperidina-1-carboxamida.
MS (ES+) m/z 466MS (ES-) m/z A<8A
HRMS: calculado para C21H27N3O5S2 + H+, 466, 14649:encontrado (ESI, [m+H]+), 466,14672.
Exemplo 504: N-[1-(3,3-dimetilbutanoil)piperidin-4-il]-2-metil-5-(fenilsulfonil)benzenossulfonamida
De uma maneira análoga ao Exemplo 462, 2-metil-5-(fenilsulfonil)-n-piperidin-4-ilbenzenossulfonamida e cloretode t-butilacetila foram usados para preparar N-[1-(3,3-dimetilbutanoil)piperidin-4-il]-2-metil-5-(fenilsulfonil)ben-zenossulfonamida.
MS (ES+) m/z 493 MS (ES-) m/z 491
HRMS: calculado para C24H32O5S2 + H1, 493, 183092:encontrado (ESI, [m+H]+), 493,1813.
Exemplo 505: 5-[(3,5-diclorofenil)sulfonil]-2-isopropil-N-(2-piridin-2-iletil)benzenossulfonamida
Etapa 1: Seguindo o mesmo procedimento descrito noExemplo 474 (Etapa 3), 3,5-sulfonilacloreto de diclorobenze-no foi usado para preparar fluoreto de 3,5-diclorobenzenosulfonila.Etapa 2: Seguindo o mesmo procedimento descrito noExemplo 474 (Etapa 4), 5-bromo-2-isopropil-N-(2-piridin-2-iletil)benzenossulfonamida e fluoreto de 3,5-diclorobenzenosulfonila foram usados para preparar 5-[(3,5-diclorofenil)sulfonil]-2-isopropil-N-(2-piridin-2-iletil)benzenossulfona-mida .
MS (ESI) m/z 513; MS (ESI) m/z 511;
HRMS: calculado para C22H22C12N2O4S2 + H+, 513,04708;encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 513, 04709.
Exemplo 506: 2-isopropil-N-(2-piridin-2-iletil)-5-{[3-(trifluormetoxi)fenil]sulfonil}benzenossulfonamida
De uma maneira análoga ao Exemplo 454,
Etapa 2: ácido 3-trifluormetóxifenil borônico foiusado para preparar 2-isopropil-N-(2-piridin-2-iletil) -5-{F3-(trifluormetoxi)fenil]sulfonil}benzenossulfonamida.
MS (ESI) m/z 529; MS (ESI) m/z 527;
HRMS: calculado para C23H23F3N2O5S2 + H+, 529, 10732;encontrado (ESI-FTMS, [M+H] 1+) , 529, 10719.
Exemplo 507: 5-{[4-(dimetilamino)fenil]sulfonil}-2-isopropil-N (2-piridin-2-iletil)benzenossulfonamida
De uma maneira análoga ao Exemplo 454,
Etapa 2: Ácido 4-dimetilaminofenil borônico foiusado para preparar 5-{ [4 - (dimetilamino)fenil]sulfonil}-2-isopropil-N-(2-piridin-2-iletil)benzeno sulfonamida.
MS (ESI) m/z 488; MS (ESI) m/z 486;
HRMS: calculado para C24H29N3O4S2 + H+, 488,16722;encontrado (ESI-FTMS, [M+H] 1+), 488, 16721.Exemplo 508: 2-isopropil-N- (2-piridin-2-ilet.il)-5-{ [3-(trifluormetil)fenil]sulfonil}benzenossulfonamida
Etapa 1: Seguindo o mesmo procedimento descrito noExemplo 474 (Etapa 3) , cloreto de 3-trifluormetilbenzenosulfonila foi usado para preparar fluoreto de 3-trifluorme-tilbenzeno sulfonila.
Etapa 2: Seguindo o mesmo procedimento descrito noExemplo 474 (Etapa 4), 5-bromo-2-isopropil-N-(2-piridin-2-iletil)benzenossulfonamida e fluoreto de 3-trifluormetil-benzeno sulfonila foram usados para preparar 2-isopropil-N-(2-piridin-2-iletil)-5-{[3-(trifluormetil)fenil]sulfonil}ben-zenossulfonamida.
MS (ESI) m/z 513;MS (ESI) m/z 511;
HRMS: calculado para C23H23F3N204S2 + H+, 513,11241;encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 513,11169.
Exemplo 509: 5-[(5-cloro-2-metoxifenil)sulfonil]-2-isopropil-N-(2-piridin-2-iletil)benzenossulfonamida
Etapa 1: Seguindo o mesmo procedimento descrito noExemplo 474, (Etapa 3), 5-cloro-2-metoxibenzeno sulfonila-cloreto de foi usado para preparar fluoreto de 5-cloro-2-metoxibenzeno sulfonila.
Etapa 2: Seguindo o mesmo procedimento descrito noExemplo 474 (Etapa 4), 5-bromo-2-isopropil-N-(2-piridin-2-iletil)benzenossulfonamida e fluoreto de 5-cloro-2-metoxi-benzeno sulfonila foram usados para preparar 5-[ (5-cloro-2-metoxifenil)sulfonil]-2-isopropil-N-(2-piridin-2-iletil)ben-zenossulfonamida.MS (ESI) m/z 509;MS (ESI) m/z 507;
HRMS: calculado para C23H25CIN2O5S2 + H+, 509,09662;encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 509, 0966.
Exemplo 510: 2-isopropil-N-(2-piridin-2-iletil)-5-(quinolin-8-ilsulfonil)benzenossulfonamida
Etapa 1: Seguindo o mesmo procedimento descrito noExemplo 474, (Etapa 3), cloreto de quinolin-8-sulfonila foiusado para preparar fluoreto de quinolin-8-sulfonila.
Etapa 2: Seguindo o mesmo procedimento descrito noExemplo 474, (Etapa 4), 5-bromo-2-isopropil-N-(2-piridin-2-iletil)benzenossulfonamida e fluoreto de quinolin-8-sulfo-nila foram usados para preparar 2-isopropil-N-(2-piridin-2-iletil)-5-(quinolin-8-ilsulfonil)benzenossulfonamida.
MS (ESI) m/z 496; MS (ESI) m/z 494;
HRMS: calculado para C25H25N3O4S2 + H+, 496, 13592;encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 496,13588.
Exemplo 511: 5-[(2,5-dicloro-3-tienil)sulfonil]-2-isopropil-N-(2-piridin-2-iletil)benzenossulfonamida
Etapa 1: Seguindo o mesmo procedimento descrito noExemplo 474, (Etapa 3), cloreto de 2,5-diclorotiofeno-3-sulfonila foi usado para preparar fluoreto de 2,5-dicloro-tiofeno-3-sulfonila.
Etapa 2: Seguindo o mesmo procedimento descrito noExemplo 474, (Etapa 4), 5-bromo-2-isopropil-N-(2-piridin-2-iletil)benzenossulfonamida e fluoreto de 2,5-diclorotiofeno-3-sulfonila foram usados para preparar 5-1(2,5-dicloro-3-tienil)sulfonil]-2-isopropil-N-(2-piridin-2-iletil)benzenos-sulf onamida .
MS (ESI) m/z 519; MS (ESI) m/z 517;
HRMS: calculado para C2oH2oCi2N204S3 + H+, 519,00350;encontrado (ESI-FTMS, [M+H] 1+) , 519, 00298.
Exemplo 512: 5-[(5-cloro-l,3-dimetil-lH-pirazol-4-il)sulfo-nil] -2-isopropil-N-(2-piridin-2-iletil)benzenossulfonamida
Etapa 1: Seguindo o mesmo procedimento descrito noExemplo 474, (Etapa 3), 5-cloro-l,3-dimetil-lH-pirazol-4-sulfonilacloreto de foi usado para preparar fluoreto de 5-cloro-1,3-dimetil-lH-pirazol-4-sulfonila.
Etapa 2: Seguindo o mesmo procedimento descrito noExemplo 474, (Etapa 4), 5-bromo-2-isopropil-N-(2-piridin-2-iletil)benzenossulfonamida e fluoreto de 5-cloro-l,3-dimetil-lH-pirazol-4-sulfonila foram usados para preparar 5-[(5-cloro-l,3-dimetil-lH-pirazol-4-il)sulfonil]-2-isopropil-N-(2-piridin-2-iletil)benzenossulfonamida.
MS (ESI) m/z 4 91;MS (ESI) m/z 495;
HRMS: calculado para C21H25CIN4O4S2 + H+, 497, 10785;encontrado (ESI, [M+H]+), 497,1062.
Exemplo 513: 2-isopropil-5-[(l-metil-lH-imidazol-4-il)sulfonil]-N-(2-piridin-2-iletil)benzenossulfonamida
Etapa 1: Seguindo o mesmo procedimento descrito noExemplo 474, (Etapa 3), l-metil-lH-imidazol-4-sulfonilaclo-reto de foi usado para preparar fluoreto de 1-metil-lH-imidazol-4-sulfonila.Etapa 2: Seguindo o mesmo procedimento descrito noExemplo 474, (Etapa 4), 5-bromo-2-isopropil-N-(2-piridin-2-iletil)benzenossulfonamida e fluoreto de 1-metil-lH-imidazol-4-sulfonila foram usados para preparar 2-isopropil-5-[(l-metil-lH-imidazol-4-il)sulfonil]-N-(2-piridin-2-ile-til)benzenossulfonamida.
MS (ESI) m/z 449;MS (ESI) m/z 447;
HRMS: calculado para C2oH24N404S2 + H+, 449,13117;encontrado (ESI, [M+H]+), 449,133.
Exemplo 514: 5-[(3-cloro-2-metilfenil)sulfonil]-2-isopropil-N-(2-piridin-2-iletil)benzenossulfonamida
Etapa 1: Seguindo o mesmo procedimento descrito noExemplo 474, (Etapa 3), cloreto de 3-cloro-2-metilbenzenosulfonila foi usado para preparar fluoreto de 3-cloro-2-metilbenzeno sulfonila.
Etapa 2: Seguindo o mesmo procedimento descrito noExemplo 474, (Etapa 4), 5-bromo-2-isopropil-N-(2-piridin-2-iletil)benzenossulfonamida e fluoreto de 3-cloro-2-metil-benzeno sulfonila foram usados para preparar 5-[(3-cloro-2-metilfenil)sulfonil]-2-isopropil-N-(2-piridin-2-iletil)ben-zenossulf onamida .
MS (ESI) m/z 493;MS (ESI) m/z 491;
1HRMS: calculado para C23H25CiN204S2 + H+, 493,10170;encontrado (ESI, [M+H]+), 493,1028.Exemplo 515: 5-[(4,4-dimetil-2-oxo-l,4-diidro-2H-3,1-benzoxazin-6-il)sulfonil]-2-isopropil-N-(2-piridin-2-iletil)benzenossulfonamida
De uma maneira análoga ao Exemplo 454,
Etapa 2 : ácido 4,4-dimetil-2-oxo-l,4-diidro-2H-3,l-benzoxazin-6-borônico foi usado para preparar 5- [ (4,4-dimetil-2-oxo-l,4-diidro-2H-3,l-benzoxazin-6-il)sulfonil]-2-isopropil-N-(2-piridin-2-iletil)benzenossulfonamida.
MS (ES) m/z 542.0;
HRMS: calculado para C26H29N306S2 + H+, 544, 15705;encontrado (ESI-FT/MS, [M+H] I+) , 544,1574;
Exemplo 516: 2-metil-5-(fenilsulfonil)-N-[1-(piridin-3-ilcarbonil)piperidin-4-il]benzenossulfonamida
De uma maneira análoga ao Exemplo 4 62, 2-metil-5-(fenilsulfonil)-n-piperidin-4-ilbenzenossulfonamida e cloretode 3-piridinacarbonila foram usados para preparar 2-metil-5-(fenilsulfonil)-N-{1-(piridin-3-ilcarbonil)piperidin-4-il]benzenossulfonamida.
MS (ES+) m/z 500MS (ES-) m/z 498
HRMS: calculado para- C24H25N3O5S2 + H+, 500, 131391:encontrado (ESI, [m+H]+), 500,1339.
Exemplo 517: 4-[({5-[(4-fluorfenil)sulfonil]-2-isopropil-fenil}sulfonil)amino]piperidina-l-carboxilato de terc-butila
De uma maneira análoga ao Exemplo 435, cloreto de5-(4-flúor-benzenossulfonil)-2-isopropil-benzenossulfonila e4-amino-l-boc-piperidina foram usados para preparar 4-[({5-[(4-fluorfenil)sulfonil]-2-isopropilfenil sulfonil)amino]pi-peridina-l-carboxilato de terc-butila.
MS (ES-) m/z 539.
Exemplo 518: N-(I-{ [5-(dimetilamino)-1-naftil]sulfonil}piperidin-4-il)-5-[(4-fluorfenil)sulfonil]-2-isopropilbenzenossulfonamida
De uma maneira análoga ao Exemplo 462, 2-iso-propil-5-(fenilsulfonil)-n-piperidin-4-ilbenzenossulfonamidae cloreto de dansila foram usados para preparar N- (1-{ [5-(dimetilamino)-1-naftil]sulfonil}piperidin-4-il)-5-[(4-fluor-fenil)sulfonil]-2-isopropilbenzenossulfonamida.
MS (ES+) m/z 674MS (ES-) m/z 672.
Exemplo 519: 5-[( 4-fluorfenil)sulfonil]-2-isopropil-N-[1-(metoxiacetil)piperidin-4-il]benzenossulfonamida
De uma maneira análoga ao Exemplo 4 62, 2-isopro-pil-5-(fenilsulfonil)-n-piperidin-4-ilbenzenossulfonamida ecloreto de metoxiacético foram usados para preparar 5-[ (4-fluorfenil)sulfonil]-2-isopropil-N-[1-(metoxiacetil)piperi-din-4-il]benzenossulfonamida.
MS (ES+) m/z 513MS (ES-) m/z 511
HRMS: calculado para C23H29FN2O6S2 + H+' 513, 1524:encontrado (ESI, [m+H]+), 513,1525.
Exemplo 520: 5-[(4-fluorfenil)sulfonil]-2-isopropil-N-piperidin-4-ilbenzenossulfonamida
4-[({5-[(4-fluorfenil)sulfonil]-2-isopropilfenil]sulfonil)amino]piperidina-l-carboxilato de terc-butila (0,5mg, 0,92 mmol) foi adicionado a 3 mL de ácido cloridrico 4 Mem dioxano e o precipitado foi filtrado dando o 5- [ (4-fluorfenil)sulfonil]-2-isopropil-N-piperidin-4-ilbenzenossul-fonamida desejado
MS (ES-) m/z 539
HRMS: calculado para C25H33FN2O6S2 + H+, 558,2102:encontrado (ESI, [m+H]+), 558,211.
Exemplo 521: N-ciclopropil-5-[(4-fluorfenil)sulfonil]-2-isopropilbenzenossulfonamida
De uma maneira análoga ao Exemplo 435, cloreto de5-(4-flúor-benzenossulfonil)-2-isopropil-benzenossulfonila-eciclopropilamina foram usados para preparar N-ciclopropil-5-[(4-fluorfenil)sulfonil]-2-isopropilbenzenossulfonamida.
MS (ES+) m/z 398MS (ES-) m/z 396
HRMS: calculado para C18H20FNO4S2 + H+, 398,0891:encontrado (ESI, [m+H]+), 398,091.
Exemplo 522: N-ciclobutil-5-[(4-fluorfenil)sulfonil]-2-isopropilbenzenossulfonamida
De uma maneira análoga ao Exemplo 435, cloreto de5-(4-flúor-benzenossulfonil)-2-isopropil-benzenossulfonila eciclobutilamina foram usados para preparar N-ciclobutil-5-[(4-fluorfenil)sulfonil]-2-isopropilbenzenossulfonamida .
MS (ES+) m/z 412MS (ES-) m/z 410
HRMS: calculado para C19H22FNO4S2 + H+, 412,1047:encontrado (ESI, [m+H]+), 412,1059.Exemplo 523: N-ciclopentil-5-[(4-fluorfenil)sulfonil]-2-isopropilbenzenossulfonamida
De uma maneira análoga ao Exemplo 435, cloreto de5-(4-flúor-benzenossulfonil)-2-isopropil-benzenossulfonila eciclopentilamina foram usados para preparar N-ciclopentil-5-[(4-fluorfenil)sulfonil]-2-isopropilbenzenossulfonamida .
MS (ES+) m/z 426MS (ES-) m/z 424
HRMS: calculado para C20H24FNO4S2 + H+, 426, 1204:encontrado (ESI, [m+H]+), 426,1211.
Exemplo 524: N-cicloexil-5-[(4-fluorfenil)sulfonil]-2-isopropilbenzenossulfonamida
De uma maneira análoga ao Exemplo 435, cloreto de5-(4-flúor-benzenossulfonil)-2-isopropil-benzenossulfonila ecicloexilamina foram usados para preparar N-cicloexil-5-[(4-fluorfenil)sulfonil]-2-isopropilbenzenossulfonamida .
MS (ES+) m/z 440MS (ES-) m/z 438
HRMS: calculado para C2iH26FN04S2 + Hr, 440,136:encontrado (ESI, [m+H]+), 440,1373.
Exemplo 525: N-(l-benzilpiperidin-4-il)-5-[(4-fluorfenil)sulfonil]-2-isopropilbenzenossulfonamida
De uma maneira análoga ao Exemplo 435, cloreto de5- ( 4-f lúor-benzenossulf onil) -2-isopropil-benzenossulf onilae 4-amino-l-benzilpiperidina foram usados para preparar N-(l-benzilpiperidin-4-il)-5- [ ( 4-fluorfenil)sulfonil]-2-iso-propilbenzenossulf onamida .
MS (ES+) m/z 531MS (ES-) m/z 529
HRMS: calculado para C27H31FN2O4S2 + H+, 531.1782:encontrado (ESI, [m+H]+), 531.1785.
Exemplo 526: 4-[({5-[(4-fluorfenil)sulfonil]-2-isopropil-fenil}sulfonil)amino]piperidina-l-carboxilato de etila
De uma maneira análoga ao Exemplo 435,cloreto de 5-(4-flúor-benzenossulfonil)-2-isopropil-benzenossulfonila e 4-amino-l-piperidina carboxilato deetila foram usados para preparar-5-4-[({5-[(4-fluorfenil)sulfonil]-2-isopro-pilfenil}sulfonil)amino]piperidina-l-carboxilato de etila.
MS (ES+) m/z 513MS (ES-) m/z 511
HRMS: calculado para C23H29FN206S2 + H1, 513, 1524:encontrado (ESI, [m+H]+), 513,1536.
Exemplo 527: 5-[(4-fluorfenil)sulfonil]-2-isopropil-N-(2-piperidin-l-iletil)benzenossulfonamida
De uma maneira análoga ao Exemplo 435, cloreto de5-(4-flúor-benzenossulfonil)-2-isopropil-benzenossulfonila e1-(2-aminoetil)piperidina foram usados para preparar 5-[(4-fluorfenil)sulfonil]-2-isopropil-N- (2-piperidin-l-iletil)benzenossulfonamida.
MS (ES+) m/z 469MS (ES-) m/z 467
HRMS: calculado para C22H29FN2O4S2 + H+, 469,1626:encontrado (ESI, [m+H]+), 469,1632.Exemplo 528: 4-{[(2-isopropil-5-{[4-(metilamino)fenil]sulfonil}fenil)sulfonil]amino}piperidina-l-carboxilato de terc-butila
A uma solução de metilamina em etanol (2,0 mL, 2,0M) foi adicionado 4-[({5-[(4-fluorfenil)sulfonil]-2-isopro-pilfenil}sulfonil)amino]piperidina-l-carboxilato de terc-butila (350 mg, 0,64 mmol) e a reação foi aquecida a 130°Cpor 30 minutos no forno de microondas. Uma mistura da reaçãofoi concentrada e purificada por cromatografia flash automa-tizada usando um gradiente de 20% a 100% de acetato deetila/hexano resultando no isolamento de 353 mg de 4-{[(2-isopropil-5-{[4-(metilamino)fenil]sulfoniljfenil)sulfonil]amino}piperidina-l-carboxilato de terc-butila.
MS (ES-) m/z 550.
Exemplo 529: N-(l-acetilpiperidin-4-il)-5-[(4-fluorfenil)sulfonil]-2-isopropilbenzenossulfonamida
De uma maneira análoga ao Exemplo 462, cloreto de2-isopropil-5-(fenilsulfonil)-n-piperidin-4-ilbenzeno sulfo-namida e acetila foram usados para preparar N-(1-acetil-piperidin-4-il)-5-[(4-fluorfenil)sulfonil]-2-isopropilbenze-nossulf onamida .
MS (ES+) m/z 483MS (ES-) m/z 481
HRMS: calculado para C22H27FN2O5S2 + H+, 483,142370:encontrado (ESI, [m+H]+), 483,143.
Exemplo 530: N-[1-(ciclopropilcarbonil)piperidin-4-il]-5-[(4-fluorfenil)sulfonil]-2-isopropilbenzenossulfonamidaDe uma maneira análoga ao Exemplo 462, cloreto de2-isopropil-5- (fenilsulfonil)-n-piperidin-4-ilbenzenossulfo-namida e ciclopropilcarbonila foram usados para preparar N-[1-(ciclopropilcarbonil)piperidin-4-il)-5-[(4-fluorfenil)sul-fonil]-2-isopropilbenzeno sulfonamida.
MS (ES+) m/z 509MS (ES-) m/z 507
HRMS: calculado para C24H29FN2O5S2 + H+, 509,158019:encontrado (ESI, [m+H]+), 509,1589.
Exemplo 531: N-[1-(4-cianobenzoil)piperidin-4-il]-5-[(4-fluorfenil)sulfonil]-2-isopropilbenzenossulfonamida
De uma maneira análoga ao Exemplo 4 62, cloreto de2-isopropil-5-(fenilsulfonil)-N-piperidin-4-ilbenzenossulfo-namida e 4-cianobenzoila foram usados para preparar N-[1-(4-cianobenzoil)piperidin-4-il]-5-[(4-fluorfenil)sulfonil]-2-isopropilbenzenossulfonamida.
MS (ES+) m/z 570MS (ES-) m/z 568.
Exemplo 532: 5-[(4-fluorfenil)sulfonil]-2-isopropil-N-(tetraidrofuran-2-ilmetil)benzenossulfonamida
De uma maneira análoga ao Exemplo 435, cloreto de5-(4-flúor-benzenossulfonil)-2-isopropil-benzenossulfonila etetraidrofurfurilamina foram usados para preparar 5- [ (4-fluorfenil)sulfonil]-2-isopropil-N-(tetraidrofuran-2-ilmetil)benzenossulfonamida.
MS (ES+) m/z 442 MS (ES-) m/z 440.Exemplo 533: 5-[(4-fluorfenil)sulfonil]-2-isopropil-N-(2-piridin-4-iletil)benzenossulfonamidaDe uma maneira análoga ao Exemplo 435, cloreto de5-(4-flúor-benzenossulfonil)-2-isopropil-benzenossulfonila e
4- (2-aminoetil)piridina foram usados para preparar 5-[(4-fluorfenil)sulfonii]-2-isopropil-N- (2-piridin-4-iletil)benze-nos sul fonamida
MS (ES+) m/z 463 MS (ES-) m/z 461.
Exemplo 534: 5-[(4-fluorfenil)sulfonii]-2-isopropil-N-(2-piridin-3-iletil)benzenossulfonamida
De uma maneira análoga ao Exemplo 435, cloreto de5- (4-flúor-benzenossulfonil)-2-isopropil-benzenossulfonila e3-(2-aminoetil)piridina foram usados para preparar 5- [ (4-fluorfenil)sulfonii]-2-isopropil-N- (2-piridin-3-iletil)ben-zenossulfonamida.
MS (ES+) m/z 463MS (ES-) m/z 461
HRMS: calculado para C22H23FN2O4S2 + H+, 463,116155:encontrado (ESI, [m+H]+), 463,1174.
Exemplo 535: 5-({4-[ (2-cianoetil)amino]fenil}sulfonil)-2-isopropil-N-(tetraidro-2H-piran-4-il)benzenossulfonamida
De uma maneira análoga ao Exemplo 353, 5-[(4-fluorfenil)sulfonii]-2-isopropil-N-tetraidro-2H-piran-4-il-benzenossulfonamida e 3-aminopropionitrila em DMA foramusados para preparar 5-({4-[(2-cianoetil)amino]fenil}sul-fonii -2- isopropil-N- (tetraidro-2H-piran-4-il)benzenossulfo-namida .
MS (ES) m/z 490,1;
pureza do HPLC 96,7% a 210-370 nm, 8,3 min.; 96,9%a 304 nm, 8,3 min.; coluna Xterra RP18, 3,5u, 150 x 4,6 mm,1,2 mL/min, 85/15-5/95 (Ammon. Form. Buff. Ph = 3,5/ACN +MeOH) por 10 minutos, tempo de permanência 4 minutos.
HRMS: calculado para C23H29N3O5S2 + H+, 492,16214;encontrado (ESI, [M+H]+), 492,1638.
Exemplo 536: 5- ({4- [ (2-cianoetil)amino]fenil}sulfonil)-2-isopropil-N-(tetraidro-2H-piran-4-ilmetil)benzenossulfonamida
De uma maneira análoga ao Exemplo 353, 5-[(4-fluorfenil)sulfonil]-2-isopropil-N-tetraidro-2H-piran-4-ilme-til)benzenossulfonamida e 3-aminopropionitrila em DMA foramusados para preparar 5-({4-[(2-cianoetil)aminolfenil}sulfo-nil) -2-isopropil-N- (tetraidro-2H-piran-4-ilmetil)benzenossul-fonamida.
MS (ES) m/z 504,1;
pureza do HPLC 96,7% a 210-370 nm, 8,5 minutos;97,0% a 304 nm, 8,5 minutos; coluna Xterra RP18, 3,5 u, 150x 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15-5/95 (Ammon. Form. Buff. Ph =3,5/ACN + MeOH) por 10 minutos, tempo de permanência 4minutos.
HRMS: calculado para C24H31N3O5S2 + H+, 506,17779;encontrado (ESI, [M+H]+), 506,1786.
Exemplo 537: 5-({4-[(2-cianoetil) amino]fenil}sulfonil)-2-isopropil-N-[2-(tetraidro-2H-piran-4-il)etil]benzenossulfonamida
De uma maneira análoga ao Exemplo 353, 5-[(4-fluorfenil)sulfonil]-2-isopropil-N-tetraidro-2H-piran-4-iletil)benzenossulfonamida e 3-aminopropionitrila em DMAforam usados para preparar 5-({4-[(2-cianoetil)aminolfenil}sulfonil)-2-isopropil-N-[2-(tetraidro-2H-piran-4-il)etil]ben-zenossulfonamida.
MS (ES) m/z 518,2;
pureza do HPLC 97,4% a 210-370 nm, 8,7 minutos;97,6% a 304 nm, 8,7 minutos; coluna Xterra RP18, 3,5 u, 1504,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15-5/95 (Ammon. Form. Buff. Ph =3,5/ACN + MeOH) por 10 minutos, tempo de permanência 4minutos.
HRMS: calculado para C25H33N3O5S2 + H+, 520,19344;encontrado (ESI, [M+H]+), 520,1949.
Exemplo 538: N-(3', 6'-diidróxi-3-oxo-3H-espiro[2-benzofuran-1,9'-xanten]-5-il)-4- [ ({5- [ (4-fluorfenil)sulfonil]-2-isopropilfenil}sulfonil)amino]piperidina-l-carbotioamida
De uma maneira análoga ao Exemplo 462, 2-isopropil-5-(fenilsulfonil)-n-piperidin-4-ilbenzenossulfona-mida e isotiocianato de fluoresceina foram usados parapreparar N-(3',6'-diidróxi-3-oxo-3H-espiro [2-benzofuran-1,9'-xanten]-5-il)-4-[({5 - [ (4-fluorfenil)sulfonil]-2-isopro-pilfenil}sulfonil)aminopiperidina-l-carbotioamida.
MS (ES+) m/z 830.
Exemplo 539: 5-[(3-cianofenil)sulfonil]-2-isopropil-N-(2-piridin-2-iletil)benzenossulfonamida
De uma maneira análoga ao Exemplo 454,
Etapa 2: Ácido 3-cianofenilborônico foi usado parapreparar 5-[(3-cianofenil)sulfonil]-2-isopropil-N-(2-piridin-2-iletil)benzenossulfonamida.
MS (ES) m/z 468,1;HRMS: calculado para C23H23N3O4S2 + H+, 470,12027;encontrado (ESI, [M+H]+), 470,1223.
Exemplo 540: 5-(lH-indol-5-ilsulfonil)-2-isopropil-N-(2-piridin-2-iletil)benzenossulfonamida
De uma maneira análoga ao Exemplo 454,
Etapa 2: Ácido indol-5-borônico foi usado parapreparar 5-(lH-indol-5-ilsulfonil)-2-isopropil-N-(2-piridin-2-iletil)benzenossulfonamida.
MS (ES) m/z 482,1;
HRMS: calculado para C24H25N3O4S2 + H+, 484, 13592;encontrado (ESI, [M+H]+), 484,1382.
Exemplo 541: 2-isopropil-5-[(2-metilfenil)sulfonil]-N-(tetraidro-2H-piran-4-il)benzenossulfonamida
De uma maneira análoga ao Exemplo 474,
Etapa 1: 4-amino tetraidropirano foi usado parapreparar 2-isopropil-N-(tetraidro-2H-piran-4-il)benzenossul-fonamida.
Etapa 2 : 2-isopropil-N-(tetraidro-2H-piran-4-il)benzenossulfonamida foi usado para preparar 5-bromo-2-isopropil-N-(tetraidro-2H-piran-4-il)benzenossulfonamida .
Etapa 3: Fluoreto de 2-metilfenil sulfonila e 5-bromo-2-isopropil-N-(tetraidro-2H-piran-4-il)benzenossulfo-namida foram usados para preparar 2-isopropil-5-[(2-metil-fenil) sulfonil]-N-(tetraidro-2H-piran-4-il)benzenossulfonami-da.
MS (ES) m/z 4 36,1;
HRMS: calculado para C21H27NO5S2 + H+, 438,14034;encontrado (ESI, [M+H]+), 438,1409.Exemplo 542: 5-[(3-cloro-2-metilfenil)sulfonil]-2-isopropil-N-(tetraidro-2H-piran-4-il)benzenossulfonamida
De uma maneira análoga ao-Exemplo 541,
Etapa 3 : 5-bromo-2-isopropii-N-(tetraidro-2H-piran-4-il)benzenossulfonamida e fluoreto de 3-cloro-2-metilfenilsulfonila foram usados para preparar 5-[(3-cloro-2-metilfe-nil)sulfonil}-2-isopropil-N-(tetraidro-2H-piran-4-il)benze-nossulf onamida .
MS (ES) m/z 4 7 0,1;
HRMS: calculado para C21H26CINO5S2 + H+, 472,10137;encontrado (ESI-FTMS, [M+H] 1+) , 472, 1024.
Exemplo 543: 2-isopropil-5-{[4-(metilamino)fenil]sulfonil}-N-(tetraidro-2H-piran-4-ilmetil)benzenossulfonamida
De uma maneira análoga ao Exemplo 356, 5-[(4-fluorfenil)sulfonil]-2-isopropil-N-(2-tetraidro-2H-piran-4-ilmetil)benzenossulfonamida e metilamina foram usados parapreparar 2-isopropil-5-{[4-(metilamino)fenil]sulfonil}-N-(tetraidro-2H-piran-4-ilmetil)benzenossulfonamida.
MS (ES) m/z 4 65.2;
pureza do HPLC 96,6% a 210-370 nm, 9,0 minutos;98,2% a 310 nm, 9,0 minutos; coluna Xterra RP18, 3,5 u, 150x 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15-5/95 (Ammon. Form. Buff Ph =3,5/ACN + MeOH) por 10 minutos, tempo de permanência 4minutos.
HRMS: calculado para C22H30N2O5S2 + H+, 467,16689;encontrado (ESI, [M+H]+), 467,1691.
Exemplo 544: 5-{[4-(dimetilamino)fenil]sulfonil}-2-isopropil-N (tetraidro-2H-piran-4-il)benzenossulfonamidaDe uma maneira análoga ao Exemplo 356, 5-[(4-fluorfenil)sulfonil]-2-isopropil-N-tetraidro-2H-piran-4-il-benzenossulf onamida e a dimetilamina solução em THF foramusados para preparar 5 - { [4-(dimetilamino)fenil]sulfonil}-2-isopropil-N-(tetraidro-2H-piran-4-il)benzenossulfonamida.
MS (ES) m/z 4 65,1;
pureza do HPLC 96,2% a 210-370 nm, 9,2 minutos;96,2% a 318 nm, 9,2 minutos; coluna Xterra RP18, 3,5 u, 150x 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15-5/95 (Ammon. Form. Buff. Ph =3,5/ACN + MeOH) por 10 minutos, tempo de permanência 4minutos.
HRMS: calculado para C22H3ON2O5S2 + H+, 467,16689;encontrado (ESI, [M+H]+), 467, 1694.
Exemplo 545: 5-{[4-(dimetilamino)fenil]sulfonil}-2-isopropil-N-(tetraidro-2H-piran-4-ilmetil)benzenossulfonamida
De uma maneira análoga ao Exemplo 356, 5-[(4-fluorfenil)sulfonil]-2-isopropil-N-(2-tetraidro-2H-piran-4-ilmetil)benzenossulfonamida e uma solução de dimetilamina emTHF foram usados para preparar 5-{ [4-(dimetilamino)fenil] sulfonil}-2-isopropil-N- (tetraidro-2H-piran-4-ilmetil)benzenossulfonamida.
MS (ES) m/z 4 7 9.2;
pureza do HPLC 96,3% a 210-370 nm, 9,4 min.; 96,6%a 318 nm, 9,4 minutos; coluna Xterra RP18, 3,5 u, 150 x 4,6mm, 1,2 mL/min, 85/15-5195 (Ammon. Form. Buff. Ph = 3,5/ACN+ MeOH) por 10 minutos, tempo de permanência 4 minutos.
HRMS: calculado para C23H32N2O5S2 + H+, 481, 18254;encontrado (ESI, [M+H]+), 481,1829.Exemplo 546: 5-{[4-(dimetilamino)fenil]sulfonil}-2-isopropilN-[2-(tetraidro-2H-piran-4-il)etil]benzenossulfonamida
De uma maneira análoga ao Exemplo 356, 5-[(4-fluorfenil)sulfonil]-2-isopropil-N-(2-tetraidro-2H-piran-4-iletil)benzenossulfonamida e uma solução de dimetilamina emTHF foram usados para preparar 5-{ [4-(dimetilamino)fenil]sulfonil}-2-isopropil-N-[2-(tetraidro-2H-piran-4-il) etil]ben-zenossulf onamida .
MS (ES) em/z 4 93,2;
pureza do HPLC 100% a 210-370 nm, 9,6 min.; 99,2%a 318 nm, 9,6 min.; coluna Xterra RP18, 3,5 u, 150 x 4,6 mm,1,2 mL/min, 85/15-5/95 (Ammon. Form. Buff. Ph = 3,5/ACN +MeOH) por 10 minutos, tempo de permanência 4 minutos.
HRMS: calculado para C24H34N205S2 + H+, 495, 19819;encontrado (ESI, [M+H]+), 495,1986.
Exemplo 547: 2-isopropil-5-{ [4- (4-metilpiperazin-l-il)fenil]sulfonil}-N-(tetraidro-2H-piran-4-il)benzenossulfonamida
A uma solução de 5-[ (4-fluorfenil)sulfonil]-2-isopropil-N-tetraidro-2H-piran-4-ilbenzenossulfonamida (88mg, 0,2 mmol) em acetonitrila (0,5 mL) foi adicionado N-metilpiperazina (101 mg, 0,99 mmol). A solução foi aquecidacom agitação usando irradiação de microondas (150°C) por 60minutos. Mediante resfriamento, a mistura da reação foidiluida com água (10 mL) e a fase aquosa foi extraída comacetato de etila (3 x 10 mL) . As fases orgânicas combinadasforam concentradas e o residuo bruto resultante foi purifi-cado usando cromatografia de coluna flash não automatizadacom uma fase móvel graduada consistindo em diclorometano emetanol resultando no isolamento de 2-isopropil-5-{14 - (4-metilpiperazin-l-il)fenil]sulfonil}-N-(tetraidro-2H-piran-4-il)benzenossulfonamida (100 mg, 97%).
MS (ES) m/z 52 0,2;
pureza do HPLC 93,9% a 210-370 nm, 6,7 minutos;95,8% a 300 nm, 6,7 minutos; coluna Xterra RP18, 3,5 u, 150x 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15-5/95 (Ammon. Form. Buff. Ph =3,5/ACN + MeOH) por 10 minutos, tempo de permanência 4minutos.
HRMS: calculado para C25H35N3O5S2 + H+, 522, 20909;encontrado (ESI, [M+H]+), 522,2094.
Exemplo 548: 2-isopropil-5-{[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]sulfonil}-N-(tetraidro-2H-piran-4-ilmetil)benzenossulfonamida
De uma maneira análoga ao Exemplo 547, 5-[(4-fluorfenil)sulfonil]-2-isopropil-N-tetraidro-2H-piran-4-il-metil)benzenossulfonamida e N-metilpiperazina foram usadospara preparar 2-isopropil-5-{[4-(4-metilpiperazin-l-il)fenil]sulfonil}-N-(tetraidro-2H-piran-4-ilmetil)benzeno sulfonami-da.
MS (ES) m/z 534,2;
pureza do HPLC 94,8% a 210-370 nm, 7,0 min.; 95,2%a 300 nm, 7,0 min.; coluna Xterra RP18, 3,5 u, 150 x 4,6 mm,1,2 mL/min, 85/15-5/95 (Ammon. Form. Buff. Ph = 3,5/ACN +MeOH) por 10 minutos, tempo de permanência 4 minutos.
HRMS: calculado para C26H37N3O5S2 + H+, 536,22474;encontrado (ESI, [M+H]+), 536,2244.Exemplo 549: 2-isopropil-5-{[4-(4-metilpiperazin-l-il)fenil]sulfonil}-N-[2-(tetraidro-2H-piran-4-il)etil]benzenossulfonamida
De urna maneira análoga ao Exemplo 547, 5-[(4-fluorfenil)sulfonil]-2-isopropil-N-tetraidro-2H-piran-4-il-etil)benzenossulfonamida e N-metilpiperazina foram usadospara preparar 2-isopropil-5-{14-(4-metilpiperazin-l-il)fenil]sulfonil}-N-[2-(tetraidro-2H-piran-4-il)etil]benzenossulfo-namida.
MS (ES) m/z 548,2;
pureza do HPLC 96,1% a 210-370 nm, 7,3 min.; 96,2%a 300 nm, 7,3 min.; coluna Xterra RP18, 3,5 u, 150 x 4,6 mm,1,2 mL/min, 85/15-5/95 (Ammon. Form. Buff. Ph = 3,5/ACN +MeOH) por 10 minutos, tempo de permanência 4 minutos.
HRMS: calculado para C27H39N3O5S2 + H+, 550,24039;encontrado (ESI, [M+H]+), 550,2411.
Exemplo 550: N- (2-feniletil)-5-(fenilsulfonil)-2-propilbenzenossulfonamida
Etapa a: 1-(fenilsulfonil)-4-propilbenzeno
Uma solução agitada de n-propilbenzeno (2,40 g, 20mmol) e cloreto de benzenossulfonila (3,52 g, 20 mmol) foiresfriada a-40°C e tratada lentamente sob nitrogênio comcloreto de aluminio anidro sólido (3,20 g, 24 mmol). Depoisda agitação natural por quatro horas à temperatura ambiente,a mistura foi lentamente vertida em água gelada e extraidacom acetato de etila (2 x). A fase orgânica foi lavada com asolução aquosa de cloreto de sódio saturada, seca sobsulfato de sódio anidro, e filtrada em uma coluna pequena desilica gel. O filtrado foi evaporado in vácuo para renderum óleo bruto, que foi cristalizado a partir de éterdietilico-hexano para render 1-(fenilsulfonil) 4-propilben-zeno (4,57 g, 88%) na forma de um sólido cristalino incolorhomogêneo, m.p. 83-85°C;
MS (+ESI), m/z: 261 [M+H]+;MS (-ESI), m/z: 259 [M-H]~;
HRMS: calculado para Ci5Hi602S, 260,08710;encontrado (EI, M+.), 260,0876;
pureza do HPLC 100% a 210-370 nm, 9,8 min; colunaXterra RP18, 3,5 u, 150 x 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15-5/95(Ammon. Form. Buff. Ph = 3,5/ACN + MeOH) por 10 minutos,tempo de permanência.4 minutos.
Etapa b: cloreto de 5-benzenossulfonil-2-propil-benzenossulfonila
1-(fenilsulfonil) 4-propilbenzeno (2,60 g, 10mmol) foi aquecido com agitação a 60°C por uma hora sobnitrogênio com ácido clorossulf ônico (6,7 mL, 11,7 g, 100mmol). A mistura foi resfriada à temperatura ambiente,vertida lentamente em uma solução fria de ácido clorídrico 1N, e extraída com acetato de etila (2 x.) . A fase orgânicafoi lavada com uma solução aquosa saturada de cloreto desódio, seca sob sulfato de sódio anidro, filtrada, e osolvente concentrado in vácuo em um óleo bruto. 0 óleo brutofoi cristalizado a partir de éter dietilico-hexano paradisponibilizar cloreto de 5-benzenossulfonil-2-propil-benzenossulfonila (3,51 g, 98%) na forma de um sólidocristalino incolor homogêneo, que foi utilizado em reaçõessubseqüentes.
Etapa c: N-(2-feniletil)-5-(fenilsulfonil)-2-pro-piibenzenossuif onarnida
Uma solução agitada de cloreto de 5-benzenossul-fonil-2-propil-benzenossulfonila (0,18 g, 0,5 mmol) em diclo-rometano (10 mL) foi tratada em gotas sob nitrogênio com umasolução de fenetilamina (0,12 g, 1,0 mmol) em diclorometano.Depois da agitação por uma hora à temperatura ambiente, ouaté que a reação fosse completada, a mistura foi purificadapor cromatografia liquida preparativa em uma coluna SiBiotage 40 de silica gel pré-empacotada (45 g), eluindo comum gradiente de 0%-25% de éter metil terc-butilico em hexanoa uma vazão de 50 mL/min. Após a evaporação do solvente sobvácuo, o composto titulo, N- (2-feniletil)-5-(fenilsulfonil) -2-propilbenzenossulfonarnida (0,17 g, 77%), foi obtido naforma de um óleo limpo homogêneo;
MS (-ESI), m/z: 442,1 [M-H]";
HRMS: calculado para C23H25NO4S2 + H+, 444, 12978;encontrado (ESI, [M+H]+), 444,1323;
pureza do HPLC 100% a 210-370 nm, 10,3 min; colunaXterra RP 18, 3,5 u, 150 x 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15-5/95(Ammon. Form. Buff. Ph = 3,5/ACN + MeOH) por 10 minutos,tempo de permanência 4 minutos.
Exemplo 551: 5-(fenilsulfonil)-2-propil-N-(tetraidro-2H-piran-4-il)benzenossulfonarnida
O composto titulo foi preparado de cloreto de 5-benzenossulfonil-2-propil-benzenossulfonila (0,18 g, 0,5mmol) e tetraidro-piran-4-ilamina (0,10 g, 1,0 mmol) deacordo com o procedimento e da mesma maneira como descritono Exemplo 550, etapa c. O produto bruto foi purificado porcromatografia liquida preparativa em uma coluna Si Biotage40 de silica gel pré-empacotada (45 g) , eluindo com umgradiente de 30%-70% de éter metil terc-butilico em hexano auma vazão de 50 mL/min, para disponibilizar 5-(fenilsul-fonil)-2-propil-N-(tetraidro-2H-piran-4-il)benzenossulfona-mida (0,15 g, 71%), na forma de um sólido cristalino incolorhomogêneo, m.p. 131-133°C;
MS (-ESI), m/z: 422,1 [M-H];
HRMS: calculado para C20H25NO5S2 + H+, 424,12469;encontrado (ESI, [M+H]+), 424,1262;
pureza do HPLC 100% a 210-370 nm, 9,0 min; colunaXterra RP18, 3,5 u, 150 x 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15-5/95(Ammon. Form. Buff. Ph = 3,5/ACN + MeOH) por 10 minutos,tempo de permanência 4 minutos.
Exemplo 552: 5-(fenilsulfonil)-2-propil-N-(tetraidro-2H-piran-4-ilmetil)benzenossulfonamida
O composto titulo foi preparado a partir decloreto de 5-benzenossulfonil-2-propil-benzenossulfonila(0,18 g, 0,5 mmol) e (tetraidro-piran-4-il)metilamina (0,12g, 1,0 mmol) de acordo com o procedimento e da mesma maneiradescrita no Exemplo 550, etapa c. O produto bruto foipurificado por cromatografia liquida preparativa em umacoluna Biotage® 40 Si de silica gel pré-empacotada (45 g) ,eluindo com um gradiente de 30%-70% de éter metil terc-butilico em hexano a uma vazão de 50 mL/min, paradisponibilizar 5- (fenilsulfonil)-2-propil-N-(tetraidro-2H-piran-4-ilmetil)benzenossulfonamida (0,21 g, 98%), na formade um óleo claro homogêneo;
MS (-ESI), m/z: 436,1 [M-H]~;
HRMS: calculado para C21H27NO5S2 + H+, 438,14034;encontrado (ESI, [M+H]+), 438,1419;
pureza do HPLC 100% a 210-370 nm, 9,2 minutoscoluna Xterra RP18, 3,5 u, 150 x 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15-5/95 (Ammon. Form. Buff. Ph = 3,5/ACN + MeOH) por 10minutos, tempo de permanência 4 minutos.
Exemplo 553: 5-(fenilsulfonil)-2-propil N [2-(tetraidro-2H-piran-4-il)etil]benzenossulfonamida
O composto titulo foi preparado a partir decloreto de 5-benzenossulfonil-2-propil-benzenossulfonila(0,18 g, 0,5 mmol) e 2-(tetraidro-piran-4-il)etilamina (0,13g, 1,0 mmol) de acordo com o procedimento e da mesma maneiradescrita no Exemplo 550, etapa c. O produto bruto foipurificado por cromatografia liquida preparativa em umacoluna Biotage® 40 Si de silica gel pré-empacotada (45 g) ,eluindo com um gradiente de 30%-70% de éter metil terc-butilico em hexano a uma vazão de 50 mL/min, paradisponibilizar 5-(fenilsulfonil)-2-propil-N-[2-(tetraidro-2H-piran-4-il)etil]benzenossulfonamida (0,16 g, 72%), naforma de um vidro;
MS (-ESI), m/z: 450,1 [M-H]";
HRMS: calculado para C22H29NO5S2 + H+, 452, 15599;encontrado (ESI, [M+H]+), 452,1551;pureza do HPLC 100% a 210-370 nm, 9,4 minutos;coluna Xterra RP18, 3,5 u, 150 x 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15-5/95 (Ammon. Form. Buff. Ph = 3,5/ACN + MeOH) por 10minutos, tempo de permanência 4 minutos.
Exemplo 554: N-ciclopentil-5-(fenilsulfonil)-2-propilbenzenossulfonamida
O composto titulo foi preparado a partir decloreto de 5-benzenossulfonil-2-propil-benzenossulfonila(0,18 g, 0,5 mmol) e ciclopentilamina (0,09 g, 1,0 mmol) deacordo com o procedimento e da mesma maneira descrita noExemplo 550, etapa c. O produto bruto foi purificado porcromatografia liquida preparativa em uma coluna Biotage® 40Si de silica gel pré-empacotada (45 g) , eluindo com umgradiente de 0%-25% de éter metil terc-butilico em hexano auma vazão de 50 mL/min, para disponibilizar N-ciclopentil-5-(fenilsulfonil)-2-propilbenzenossulfonamida (0,14 g, 67%),na forma de um vidro;
MS (-ESI), m/z: 406, 1 [M-H] ~;
HRMS: calculado para C2oH25N04S2 + H+, 408,12978;encontrado (ESI, [M+H]+), 408,1322;
pureza do HPLC 100% a 210-370 nm, 10,1 min; colunaXterra RP18, 3,5 u, 150 x 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15-5/95(Ammon. Form. Buff. Ph = 3,5/ACN + MeOH) por 10 minutos,tempo de permanência 4 minutos.
Exemplo 555: 5-(fenilsulfonil)-2-propil-N-(2-piridin-2-iletil)benzenossulfonamida
O composto titulo foi preparado a partir decloreto de 5-benzenossulfonil-2-propil-benzenossulfonila(0,18 g, 0,5 mraol) e 2-piridin-2-il-etilamina (0,12 g, 1,0mmol) de acordo com o procedimento e da mesma maneiradescrita no Exemplo 550, etapa c. O produto bruto foipurificado por cromatografia liquida preparativa em umacoluna Biotage® 40 Si de silica gel pré-empacotada (45 g) ,eluindo com um gradiente de 50%-100% de éter metil terc-butilico em hexano a uma vazão de 50 mL/min, paradisponibilizar 5- (fenilsulfonil)-2-propil-N-(2-piridin-2-iletil)benzenossulfonamida (0,17 g, 75%), na forma de umsólido cristalino incolor homogêneo, m.p. 100-102°C;
MS (+ESI), m/z: 445 [M+H]+;MS (-ESI), m/z: 443 [M-H]~;
HRMS: calculado para C22H24N2O4S2 + H+, 445, 12502;encontrado (ESI, [M+H]+), 445,1255;
pureza do HPLC 100% a 210-370 nm, 9,0 minutos;coluna Xterra RP18, 3,5 u, 150 x 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15-5/95 (Ammon. Form. Buff. Ph = 3,5/ACN + MeOH) por 10minutos, tempo de permanência 4 minutos.
Exemplo 556: N-[3-(lH-imidazol-l-il)propil]-5-(fenilsulfonil)-2-propilbenzenossulfonamida
O composto titulo, foi preparado a partir decloreto de 5-benzenossulfonil-2-propil-benzenossulfonila(0,18 g, 0,5 mmol) e 3-imidazol-l-il-propilamina (0,13 g,1,0 mmol) de acordo com o procedimento e da mesma maneiradescrita no Exemplo 550, etapa c. O produto bruto foipurificado por cromatografia liquida preparativa em umacoluna Biotage® 40 Si de silica gel pré-empacotada (45 g) ,eluindo com um gradiente de 0%-4% de metanol emdiclorometano a uma vazão de 50 mL/min, para disponibilizarN-[3-(lH-imidazol-l-il)propil]-5-(fenilsulfonil)-2-propilben-zenossulfonamida (0,03 g, 14%), na forma de um sólido amorfobranco gelo homogêneo, m.p. 143-146°C;
MS (-ESI), m/z: 443 [M-H]~;
HRMS: calculado para C21H25N3O4S2 + H+, 448,13592;encontrado (ESI, [M+H]+), 448,1381; pureza do HPLC 100% a210-370 nm, 7,3 min; coluna Xterra RP18, 3,5 u, 150 x 4,6mm, 1,2 mL/min, 85/15-5/95 (Ammon. Form. Buff. Ph = 3,5/ACN+ MeOH) por 10 minutos, tempo de permanência 4 minutos.
Exemplo 557: 5-(fenilsulfonil)-2-propilbenzenossulfonamida
O composto titulo foi preparado a partir decloreto de 5-benzenossulfonil-2-propil-benzenossulfonila(0,18 g, 0,5 mmol) e 3-imidazol-l-il-propilamina (0,13 g,1,0 mmol) de acordo com o procedimento e da mesma maneiradescrita no Exemplo 550, etapa c. O produto bruto foipurificado por cromatografia liquida preparativa em umacoluna Biotage® 40 Si de silica gel pré-empacotada (45 g) ,eluindo com um gradiente de 0%-4% de metanol emdiclorometano a uma vazão de 50 mL/min, para disponibilizar5-(fenilsulfonil)-2-propilbenzenossulfonamida (0,06 g, 34%),na forma de um óleo castanho claro;
MS (-ESI), m/z: 338,1 [M-H]";
HRMS: calculado para C15H17NO4S2 + NH4 + , 357, 09372; encontrado (ESI, [M+NH4]+), 357,0938; pureza do HPLC 89,5% a210-370 nm; coluna Xterra RP18, 3,5 u, 150 x 4,6 mm, 1,2mL/min, 85/15-5/95 (Ammon. Form. Buff. Ph = 3,5/ACN + MeOH)por 10 minutos, tempo de permanência 4 minutos.Exemplo 558: 4-(([5-(fenilsulfonil)-2-propilfenil]sulfonil}amino)piperidina-l-carboxilato de terc-butila
O composto titulo foi preparado a partir decloreto de 5-benzenossulfonil-2-propil-benzenossulfonila(0,36 g, 1,0 mmol) e ácido 4-amino-piperidina-l-carboxilico,éster terc-butilico (0,40 g, 2,0 mmol) de acordo com oprocedimento e da mesma maneira descrita no Exemplo 550,etapa c. O produto bruto foi purificado por cromatografialiquida preparativa em uma coluna Biotage® 40 Si de silicagel pré-empacotada (45 g), eluindo com um gradiente de 15%-50% de éter metil terc-butilico em hexano a uma vazão de 50mL/min, para disponibilizar 4- ( { [5- (fenilsulfonil)-2-propilfenil]sulfonil}amino)piperidina-l-carboxilato de terc-butila (0,40 g, 77%), na forma de um sólido cristalinoincolor homogêneo, m.p. 128-130°C;
MS (-ESI), m/z: 521,1 [M-H]~;
HRMS: calculado para C25H34N206S2 + NH4 + , 540,21965;encontrado (ESI, [M+NH4]+), 540,2227; pureza do HPLC 100% a210-370 nm, 10,3 min; coluna Xterra RP18, 3,5 u, 150 x 4,6mm, 1,2 mL/min, 85/15-5/95 (Ammon. Form. Buff. Ph = 3,5/ACN+ MeOH) por 10 minutos, tempo de permanência 4 minutos.
Exemplo 559: 5-[(4-fluorfenil)sulfonil]-N-(2-feniletil)-2-propilbenzenossulfonamida
Etapa a: 1-flúor-4-[ (4-propilfenil)sulfonil]benzeno
Uma solução agitada de n-propilbenzeno (2,40 g, 20mmol) e cloreto de 4-fluorbenzenossulfonila (3,88 g, 20mmol) foi resfriada a-40°C e tratada lentamente sob nitro-gênio com cloreto de alumínio anidro sólido (3,20 g, 24mmol). Depois da agitação natural por quatro horas àtemperatura ambiente, a mistura foi vertida lentamente emágua gelada e extraída com acetato de etila (2 x) . A faseorgânica foi lavada com uma solução aquosa saturada decloreto de sódio, seca sob sulfato de sódio anidro, efiltrada em uma coluna pequena de silica gel. O filtrado foievaporado in vácuo para render um óleo, 1-flúor-4-[ (4-propilfenil)sulfonil]benzeno (5,56 g, 100%) na forma de umóleo amarelo desbotado claro homogêneo;
MS (+ESI), m/z: 279,1 [M+H]+;
HRMS: calculado para Ci5Hi5F02S, 278,07768;encontrado (EI, M+.), 278,0774;
pureza do HPLC 98,8% a 242 nm, 9,9 min; colunaXterra RP18, 3,5 u, 150 x 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15-5/951(Ammon. Form. Buff. Ph = 3,5/ACN + MeOH) por 10 minutos,tempo de permanência 4 minutos.
Etapa b: cloreto de 5-[(4-fluorfenil)sulfonil]-2-propilbenzenossulfonila
1-flúor-4-[(4-propilfenil)sulfonil]benzeno (2,78g, 10 mmol) foi aquecido com agitação a 60°C por uma horasob nitrogênio com ácido clorossulf ônico (6,7 mL, 11,7 g,100 mmol). A mistura foi resfriada à temperatura ambiente,vertida lentamente em uma solução fria de ácido clorídrico 1N, e extraida com acetato de etila (2 x.). A fase orgânicafoi lavada com uma solução aquosa saturada de cloreto desódio, seca sob sulfato de sódio anidro, filtrada, e osolvente concentrado in vácuo em um óleo castanho claro,homogêneo, cloreto de 5-[(4-fluorfenil)sulfonil]-2-propil-benzenossulfonila (3,74 g, 99%), que solidificou naturalmentee foi utilizado em reações subseqüentes.
Etapa c: 5-[(4-fluorfenil)sulfonil]-N-(2-fenil-etil)-2-propilbenzenossulfonamida. Uma solução agitada decloreto de 5-[(4-fluorfenil)sulfonil]-2-propilbenzenossul-fonila (0,19 g, 0,5 mmol) em diclorometano (10 mL) foitratada em gotas sob nitrogênio com uma solução defenetilamina (0,12 g, 1,0 mmol) em diclorometano. Depois daagitação por uma hora à temperatura ambiente ou até que areação fosse completada, a mistura foi purificada porcromatografia liquida preparativa em uma coluna Si Biotage40 de silica gel pré-empacotada (45 g) , eluindo com umgradiente de 0%-25% de éter metil terc-butilico em hexano auma vazão de 50 mL/min. Após a evaporação do solvente sobvácuo, o composto titulo, 5-((4-fluorfenil)sulfonil]-N-(2-feniletil) -2-propilbenzenossulfonamida (0,22 g, 93%), foiobtido na forma de um óleo incolor limpo, homogêneo;
MS (-ESI), m/z: 460, 1 [M-H]~;
HRMS: calculado para C23H24FNO4S2 + H+, 462,12035;encontrado (ESI, [M+H]~' ) , 462,1214;
pureza do HPLC 100% a 210-370 nm, 10,4 minutos;100% a 242 nm, 10,4 minutos; coluna Xterra RP18, 3,5 u, 150x 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15-5/95 (Ammon. Form. Buff. Ph =3,5/ACN + MeOH) por 10 minutos, tempo de permanência 4minutos.
Exemplo 560: 5-[(4-fluorfenil)sulfonil]-2-propil-N-(tetraidro-2H-piran-4-il)benzenossulfonamidaO composto titulo foi preparado a partir decloreto de 5-[(4-fluorfenil)sulfonil]-2-propilbenzenossul-fonila (0,19 g, 0,5 mmol) e tetraidro-piran-4-ilamina (0,10g, 1,0 mmol) de acordo com o procedimento e da mesma maneiradescrita no Exemplo 559, etapa c. O produto bruto foipurificado por cromatografia liquida preparativa em umacoluna Biotage 40 Si de silica gel pré-empacotada (45 g) ,eluindo com um gradiente de 30%-70% de éter metil terc-butilico em hexano a uma vazão de 50 mL/min, para disponi-bilizar 5-[(4-fluorfenil)sulfonil]-2-propil-N-(tetraidro-2H-piran-4-il)benzenossulfonamida (0,18 g, 80%), na forma de umsólido cristalino incolor homogêneo, m.p. 131-133°C;
MS (-ESI), m/z: 440,1 [M-H]~;
HRMS: calculado para C20H24FNO5S2 + H+, 442,11527;encontrado (ESI, [M+H] ) , 442, 1644; pureza do HPLC 100% a210-370 nm, 9,2 minutos coluna Xterra RP18, 3,5 u, 150 x 4,6mm, 1,2 mL/min, 85/15-5/95 (Ammon. Form. Buff. Ph = 3,5/ACN+ MeOH) por 10 minutos, tempo de permanência 4 minutos.
Exemplo 561: 5-[(4-fluorfenil)sulfonil]-2-propil-N-(tetraidro-2H-piran-4-ilmetil)benzenossulfonamida
O composto titulo foi preparado a partir de 5-[(4-fluorfenil)sulfonil]-2-propilbenzenossulfonilacloreto de(0,19 g, 0,5 mmol) e (tetraidro-piran-4-il)metilamina (0,12g, 1,0 mmol) de acordo com o procedimento e da mesma maneiradescrita no Exemplo 559, etapa c. O produto bruto foipurificado por cromatografia liquida preparativa em umacoluna Biotage® 40 Si de silica gel pré-empacotada (45 g) ,eluindo com um gradiente de 30%-70% éter metil terc-butilicoem hexano a uma vazão de 50 mL/min, para disponibilizar 5-[(4-fluorfenil)sulfonil]-2-propil-N- (tetraidro-2H-piran-4-ilmetil)benzenossulfonamida (0,20 g, 87%), na forma de umvidro; MS (-ESI), m/z: 454,1 [M-HT;
HRMS: calculado para C2iH26FN05S2 + H+, 456,13092;encontrado (ESI, [M+H]+), 299,19;
pureza do HPLC 100% a 210-370 mu, 9,4 minutos;coluna Xterra RP18, 3,5 u, 150 x 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15-5/95 (Ammon. Form. Buff. Ph = 3,5/ACN + MeOH) por 10minutos, tempo de permanência 4 minutos.
Exemplo 562: 5-[(4-fluorfenil)sulfonil]-2-propil-N-[2-(tetraidro-2H-piran-4-il)etil]benzenossulfonamida
O composto titulo foi preparado a partir decloreto de 5-[(4-fluorfenil)sulfonil]-2-propilbenzenossulfo-nila (0,19 g, 0,5 mmol) e 2-(tetraidro-piran-4-il)etilamina(0,13 g, 1,0 mmol) de acordo com o procedimento e da mesmamaneira descrita no Exemplo 559, etapa c. O produto brutofoi purificado por cromatografia liquida preparativa em umacoluna Biotage 40 Si de silica gel pré-empacotada (45 g) ,eluindo com um gradiente de 30%-70% éter metil terc-butilicoem hexano a uma vazão de 50 mL/min, para disponibilizar 5-[ ( 4-fluorfenil)sulfonil]-2-propil-N- [2- (tetraidro-2H-piran-4-il)etil]benzenossulfonamida (0,14 g, 58%), na forma de umvidro;
MS (-ESI), m/z: 468,1 [M-H]~;
HRMS: calculado para C22H28FNO5S2 + H+, 470,14657;encontrado (ESI, [M+H]+), 470,1467;pureza do HPLC 100% a 210-370 nm, 9, 6 min; colunaXterra RP18, 3,5 u, 150 x 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15-5/95(Ammon. Form. Buff. Ph = 3,5/ACN + MeOH) por 10 minutos,tempo de permanência 4 minutos.
Exemplo 563: N-ciclopentil-5-[(4-fluorfenil)sulfonil]-2-propilbenzenossulfonamida
O composto titulo foi preparado a partir decloreto de 5-[(4-fluorfenil)sulfonil]-2-propilbenzenossul-fonila (0,19 g, 0,5 mmol) e ciclopentilamina (0,09 g, 1,0mmol) de acordo com o procedimento e da mesma maneiradescrita no Exemplo 559, etapa - c. O produto bruto foipurificado por cromatografia liquida preparativa em umacoluna Biotage® 40 Si de silica gel pré-empacotada (45 g) ,eluindo com um gradiente de 0%-25% de éter metil terc-butilico em hexano a uma vazão de 50 mL/min, paradisponibilizar N-ciclopentil-5-{ ( 4-fluorfenil)sulfonil]-2-propilbenzenossulfonamida (0,15 g, 71%), na forma de umvidro;
MS (-ESI), m/z: 424, 1 [M-H]~;
HRMS: calculado para C20H24FNO4S2 + H+, 426, 12035;encontrado (ESI, [M+H]+), 426,1199;
pureza do HPLC 99,1% a 210-370 nm, 10,2 minutoscoluna Xterra RP18, 3,5 u, 150 x 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15-5/95 (Ammon. Form. Buff. Ph = 3,5/ACN + MeOH) por 10minutos, tempo de permanência 4 minutos.
Exemplo 564: 5-[(4-fluorfenil)sulfonil]-2-propil-N-(2-piridin-2-iletiI)benzenossulfonamidaO composto título foi preparado a partir decloreto de 5-[(4-fluorfenil)sulfonil]-2-propilbenzenossul-fonila (0,19 g, 0,5 mmol) e 2-(piridin-2-il)etilamina (0,12g, 1,0 mmol) de acordo com o procedimento e da mesma maneiradescrita no Exemplo 559, etapa c. O produto bruto foipurificado por cromatografia líquida preparativa em umacoluna Si Biotage® 40 de sílica gel pré-empacotada (45 g) ,eluindo com um gradiente de 50%-100% de éter metil terc-butílico em hexano a uma vazão de 50 mL/min, paradisponibilizar 5-[(4-fluorfenil)sulfonil]-2-propil-N-(2-piridin-2-iletil)benzenossulfonamida (0,18 g, 78%), na formade um sólido cristalino incolor homogêneo, m.p. 113-115°C;
MS (+ESI), m/z: 463 [M+H]+;
MS (-ESI), m/z: 461 [M-H]~;
HRMS: calculado para C22H23FN2O4S2 + H+, 463,11560;encontrado (ESI, [M+H]+), 463,1176; pureza do HPLC 100% a210-370 nm, 9,2 minutos coluna Xterra RP18, 3,5 u, 150 x 4,6mm, 1,2 mL/min, 85/15-5/95 (Ammon. Form. Buff. Ph = 3,5/ACN+ MeOH) por 10 minutos, tempo de permanência 4 minutos.
Exemplo 565: 5-[(4-fluorfenil)sulfonil]-N-[3-(lH-imidazol-1-il)propil]-2-propilbenzenossulfonamida
O composto título foi preparado a partir decloreto de 5-[(4-fluorfenil)sulfonil]-2-propilbenzenossul-fonila (0,38 g, 1,0 mmol) e 3-(lH-imidazol-l-il)propilamina(0, 25 g, 2,0 mmol) de acordo com o procedimento e da mesmamaneira descrita no Exemplo 559, etapa c. O produto brutofoi purificado por cromatografia líquida preparativa em umacoluna Biotage® 40 Si de sílica gel pré-empacotada (45 g) ,eluindo com um gradiente de 0%-4% de metanol emdiclorometano a uma vazão de 50 mL/min, para disponibilizar5-[(4-fluorfenil)sulfonil]-N-[3-(lH-imidazol-l-il)propil]-2-propiibenzenossulfonamida (0,12 g, 25%), na forma de umaespuma;
MS (-ESI), m/z: 464,1 [M-H]~;
HRMS: calculado para C2iH24FN304S2 + H+, 466,12650;encontrado (ESI, [M+H]+), 466,125; pureza do HPLC 100% a210-370 nm, 7.6 min; coluna Xterra RP18, 3,5 u, 150 x 4,6mm, 1,2 mL/min, 85/15-5/95 (Ammon. Form. Buff. Ph = 3,5/ACN+ MeOH) por 10 minutos, tempo de permanência 4 minutos.
Exemplo 566: 5-[(4-fluorfenil)sulfonil]-2-propilbenzenossulfonamida
O composto titulo foi preparado a partir decloreto de 5- [ (4-fluorfenil)sulfonil]-2-propilbenzenossul-fonila (0,38 g, 1,0 mmol) e 3-(lH-imidazol-l-il)propilamina(0,25 g, 2,0 mmol) de acordo com o procedimento e da mesmamaneira descrita no Exemplo 559, etapa c. O produto brutofoi purificado por cromatografia liquida preparativa em umacoluna Si Biotage® 40 de silica gel pré-empacotada (45 g) ,eluindo com um gradiente de 0%-4% de metanol emdiclorometano a uma vazão de 50 mL/min, para disponibilizar5-[(4-fluorfenil)sulfonil]-2-propilbenzenossulfonamida (0,23g, 50%), na forma de uma espuma castanha;
MS (-ESI), m/z: 356,1 [M-H]";
HRMS: calculado para C15H16FN04S2 + H+, 358,05775;encontrado (ESI, [M+H]+), 409,0887;pureza do HPLC 79,8% a 210-370 nm, 8,5 minutos;coluna Xterra RP18, 3,5 u, 150 x 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15-5/95 (Ammon. Form. Buff. Ph = 3,5/ACN + MeOH) por 10minutos, tempo de permanência 4 minutos.
Exemplo 567: terc-Butil 4-[ ( {5-[(4-fluorfenil)sulfonil]-2-propilfenil}sulfonil)amino]piperidina-l-carboxilato
O composto titulo foi preparado a partir decloreto de 5-[(4-fluorfenil)sulfonil]-2-propilbenzenossul-fonila (0,38 g, 1,0 mmol) e ácido 4-amino-piperidina-l-carboxilico, éster terc-butilico (0,40 g, 2,0 mmol) deacordo com o procedimento e da mesma maneira descrita noExemplo 559, etapa c. O produto bruto foi purificado porcromatografia liquida preparativa em uma coluna Biotage® 40Si de silica gel pré-empacotada (45 g) , eluindo com umgradiente de 15%-50% de éter metil terc-butilico em hexano auma vazão de 50 mL/min, para disponibilizar 4- [ ({5-[(4-fluorfenil)sulfonil]-2-propilfenil}sulfonil)amino]piperidi-na-l-carboxilato de terc-butila (0,46 g, 85%), na forma deum sólido cristalino incolor homogêneo, m.p. 151-153°C;
MS (-ESI), m/z: 539, 1 [M-H]~;
HRMS: calculado para C25H33FN206S2 + NH4+, 558, 21023;encontrado (ESI, [M+NH4]+), 558,208; pureza do HPLC 100% a210-370 nm, 10,4 minutos; coluna Xterra RP18, 3,5 u, 150 x4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15-5/95 (Ammon. Form. Buff. Ph =3,5/ACN + MeOH) por 10 minutos, tempo de permanência 4minutos.
Exemplo 568: 2-isopropil-5-{[4-(metilamino)fenil]sulfonil}-N-piperidin-4-ilbenzenossulfonamida100 mg de 4-{[(2-isopropil-5-{[4-(metilamino)fenil] sulfonil}fenil)sulfonil]amino}piperidin-l-carboxilatode terc-butila foi adicionado um 2 mL de ácido clorídrico4M em dioxano e o precipitado foi filtrado dando o 2^isopropil-5-{[4-(metilamino)fenil]sulfonil}-N-piperidin-4-il-benzenossulfonamida desejado.
MS (ES+) m/z 452
MS (ES-) m/z 450
HRMS: calculado para C21H29N3O4S2 + H+, 452,167776:encontrado (ESI, [m+H]+), 452,166.
Exemplo 569: 5-[(5-cloro-l,3-dimetil-lH-pirazol-4-il)sulfonil]-2-isopropil-N-(tetraidro-2H-piran-4-il)benzenossulfonamida
De uma maneira análoga ao Exemplo 541,
Etapa 3: 5-bromo-2-isopropil-N-(tetraidro-2H-piran-4-il)benzenossulfonamida e 5-cloro-l,3-dimetil-lH-pirazol-4-sulfonilafluoreto foram usados para preparar 5- [ (5-cloro-1, 3-dimetil-lH-pirazol-4-il)sulfonil]-2-isopropil-N-(tetrai-dro-2H-piran-4-il)benzenossulfonamida.
MS (ES) m/z 414,1;
HRMS: calculado para Ci9H26C1N305S2 + H+, 476,10752;
encontrado (ESI, [M+H]+), 476,1059.
Exemplo 570: N-(2-feniletil)-5-(fenilsulfonil)-2-(trifluormetil)-benzenossulfonamida
Etapa 1: 1-benzenossulfonil-2-nitro-4-trifluoro-metil-benzeno: Uma mistura de 4-bromo-3-nitrobenzotri-fluoride (10 mL, 65 mmol) e ácido benzenossulfinico, sal desódio (10,77 g, 66 mmol) em 100 mL de DMF foi agitada sobnitrogênio por toda a noite a 80°C. Após o resfriamento àtemperatura ambiente a reação foi particionada com água ecloreto de metileno. A camada orgânica foi separada e acamada aquosa foi extraida três vezes com cloreto demetileno. Os extratos combinados foram secos (MgS04 anidro),filtrados e o solvente foi removido sob baixa pressão paradar 1-benzenossulfonil-2-nitro-4-trifluometil-benzeno (21,52g, 99%) na forma de um sólido branco, mp 148-150°C.
Etapa 2 : 2-benzenossulfonil-5-trifluormetil-feni-lamina. Uma mistura de 1-benzenossulfonil-2-nitro-4-trifluometil-benzeno (10,21 g, 31 mmol), preparada na etapaanterior e cloreto de estanho(II) (29,22 g, 160 mol) em 100mL de metanol e 5 mL de água foi agitada a refluxo sobnitrogênio por três dias. O metanol foi removido sob baixapressão e então o residuo foi particionado entre cloreto demetileno e HC1 2 N. A camada orgânica foi separada e acamada aquosa extraida três vezes com cloreto de metileno.
Os extratos combinados foram secos (MgS04 anidro), filtradose o solvente removido sob baixa pressão para dar 2-benzenossulfonil-5-trifluormetil-fenilamina (8,87g, 95%) naforma de um sólido branco, mp 142-143°C.
Etapa 3: [4-bromo-2-(fenilsulfonil)-5-(trifluorme-til)fenil]amina. Uma mistura de 2-benzenossulfonil-5-trifluormetil-fenilamina (3.87 g, 13 mmol), preparada naetapa anterior, tribrometo de benziltrimetilamônio (5,02g,13 mmol), e carbonato de cálcio (3,86 g, 40 mmol) em 100 mLde cloreto de metileno e 50 mL de metanol foi agitada sobnitrogênio por toda a noite à temperatura ambiente. Osolvente foi removido sob baixa pressão e então o residuofoi particionado entre cloreto de metileno e HC1 2 N. Acamada orgânica foi separada e a camada aquosa extraída trêsvezes com cloreto de metileno. Os extratos combinados foramsecos (MgS04 anidro), filtrados e o solvente removido sobbaixa pressão para produzir 4,97 g de um sólido amarelo. 0sólido foi tomado em cloreto de metileno e purificado em umHorizon™ Flash Collector (Coluna: Biotage Si 40+M) usandoum gradiente linear de 5% de acetato de etila-hexano a 100%de acetato de etila como o eluente. Isolamento do componenteprincipal [4-bromo-2- (fenilsulfonil)-5-(trifluormetil)fenil]amina (4,87g, 94%) na forma de um sólido amarelo claro, mp169-171°C;
MS (ESI) m/z 380; MS (ESI) m/z 378;
Etapa 4 : 4-benzenossulfonil-2-bromo-l-trifluor-metil-benzeno. Uma solução de Nitreto de Sódio (918,9 mg,13,3 mraol) em 20 mL de água foi adicionado sob nitrogênio atemperatura de banho gelado gota em gota durante 15 minutosa uma solução de [4-bromo-2-(fenilsulfonil)-5-(trifluorme-til ) fenil ] amina (4,22 g, 11,1 mmol) preparada na etapaanterior em 200 mL de acetonitrila e 20 mL de ácidosulfúrico concentrado. Após a adição a reação foi agitada atemperatura de banho gelado por trinta minutos. Ácidohidrofosforoso-água 50% (11,5 mL, 110 mmol) foi em seguidaadicionado sob nitrogênio a temperatura de banho gelado gotaem gota durante 20 minutos até a reação de agitação e entãofoi imediatamente tampado e colocado no refrigerador portoda a noite. A reação foi então particionada entre acetatode etila e água. A camada de acetato de etila foi separada,lavada quatro vezes com água, seca (MgS04 anidro) e osolvente removido sob baixa pressão para dar 4-benzenos-sulfonil-2-bromo-l-trifluormetil-benzeno (3,20 g, 79%) naforma de um sólido amarelo.
Etapa 5: Ácido 5-benzenossulfonil-2-trifluormetil-benzenossulfinico. Butilitia solução 2,5 M em hexanos; 1,6mL, 4,0 mmol) foi adicionado sob nitrogênio durante aproxi-madamente dois minutos a uma solução de 4-benzenossulfonil-2-bromo-l-trifluormetil-benzeno (1,0 g, 2,7 mmol) em 10 mLde tetraidrofurano anidro a temperatura de gelo seco-acetona. Após a adição a reação foi agitada a temperatura, degelo seco-acetona por uma hora. Após cujo tempo gás S02 foiborbulhado no frasco de reação por aproximadamente cincominutos a temperatura de banho de gelo seco-acetona. Após oaquecimento a temperatura ambiente o solvente e o S02 emexcesso foram removidos sob baixa pressão e então o resíduofoi particionado entre cloreto de metileno e HC1 2 N. Acamada orgânica foi separada e a camada aquosa extraída trêsvezes com cloreto de metileno. Os extratos combinados foramsecos (MgS04 anidro), filtrados e o solvente removido sobbaixa pressão para produzir 0,77 g de sólido marrom.
Etapa 6: N-(2-feniletil)-5-(fenilsulfonil)-2-(trifluormetil)benzenossulfonamida. Uma mistura de 5-ben-zenossulf onil-2-trifluormetilácido benzenossulfinico (0,58g, 1,6 mmol), preparada na etapa anterior, N-clorossuc-cinimida (0,26 g, 1,98 mmol), e trietilamina (0,7 mL, 5mmol) em 30 mL de cloreto de metileno foi agitada sobnitrogênio por trinta minutos à temperatura ambiente.Fenetilamina (0,25 mL, 2 mmol) foi lentamente injetada porseringa no frasco e a reação foi agitada sob nitrogênio portoda a noite à temperatura ambiente. 0 solvente foi removidosob baixa pressão e então o residuo foi particionado entrecloreto de metileno e HC1 2 N. A camada orgânica foiseparada e a camada aquosa extraida três vezes com cloretode metileno. Os extratos combinados foram secos (MgS04anidro), filtrados e o solvente removido sob baixa pressãopara produzir 0,82 g de sólido marrom. O sólido foi tomadoem cloreto de metileno e purificado em um Horizon™ FlashCollector (Coluna: Biotage Si 25+M) usando um gradientelinear de 5% de cloreto de metileno-hexano para 100% decloreto de metileno como o eluente. Purificação adicionalfoi feita em 0,20 g de produto com uma coluna de fasereversa Luna C18 (50 x 250 mm) em um sistema Varian HPLCusando 70% de metanol / água fase móvel isocraticamente a100 mL/min. Isolamento do componente principal deu ocomposto titulo N- (2-feniletil)-5-(fenilsulfonil) -2-(tri-fluormetil)benzenossulfonamida (0,23 g, 35,4%), na forma deum sólido branco mp 151-153°C.
MS (ES) m/z 468,1.
Exemplo 571: 5-(fenilsulfonil)-N-(2-piridin-2-iletil)-2-(trifluormetil)benzenossulfonamida
Uma mistura de ácido 5-benzenossulfonil-2-trifluormetil-benzenossulfinico (0,59 g, 1,7 mmol), prepa-rada da mesma maneira descrita na etapa 5 de Exemplo 570, N-clorosuccinimida (0,27 g, 2,0 mmol), e trietilamina (0,7 mL,5 mmol) em 30 mL de cloreto de metileno foi agitada sobnitrogênio por trinta minutos à temperatura ambiente. 2-(2-piridil)etilamina (0,24 mL, 2 mmol) foi lentamente injetadapor seringa no frasco e a reação foi agitada sob nitrogêniopor toda a noite à temperatura ambiente. O solvente foiremovido sob baixa pressão e então o residuo foi parti-cionado entre cloreto de metileno e 2 N HCI. A camadaorgânica foi separada e a camada aquosa extraida três vezescom cloreto de metileno. Os extratos combinados foram secos(MgS04 anidro), filtrados e o solvente foi removido sobbaixa pressão para produzir 0,67 g de um sólido marromescuro. O sólido foi tomado em cloreto de metileno epurificado em um Horizon™ Flash Collector (Coluna: BiotageSi 25+M) usando um gradiente linear de 5% de cloreto demetileno-hexano a 100% de cloreto de metileno como oeluente. Isolamento do componente principal deu o compostotitulo 5-(fenilsulfonil)-N-(2-piridin-2-iletil)-2-(trifluor-metil)benzenossulfonamida (75,5 mg, 9,6%) na forma de umsólido branco, mp 149-151°C;
MS (ES) m/z 469,0.
Exemplo 572: 5-[(4-fluorfenil)sulfonil]-2-isopropil-N-[1-(morfolin-4-ilcarbonil)piperidin-4-il]benzenossulfonamida
De uma maneira análoga ao Exemplo 462, cloreto de2-isopropil-5-(fenilsulfonil)-n-piperidin-4-ilbenzenossulfo-namida e 4-morfolinacarbonila foram usados para preparar 5-[(4-fluorfenil)sulfonil]-2-isopropil-N-[1-(morfolin-4-ilcar-bonil)piperidin-4-il]benzenossulfonamida.
MS (ES+) m/z 554MS (ES-) m/z 552HRMS: calculado para C25H32FN306S2 + H+, 554, 179484:encontrado (ESI, [m+H]+), 554,1799.
Exemplo 573: 4-[({5-[(4-fluorfenil)sulfonil]-2-isopropilfenil}sulfonil)amino]-N,N-dimetilpiperidina-l-carboxamida
De uma maneira análoga ao Exemplo 4 62, 2-isopro-pil-5-(fenilsulfonil)-n-piperidin-4-ilbenzenossulfonamida edimetilcarbamila cloreto de foram usados para preparar 4-[({5-[(4-fluorfenil)sulfonil]-2-isopropilfenil}sulfonil)ami-no] -N,N-dimetilpiperidina-l-carboxamida.
MS (ES+) m/z 512
MS (ES-) m/z 510
HRMS: calculado para C23H30FN3O5S2 + H+, 512,168919:encontrado (ESI, [m+H]+), 512,1692.
Exemplo 574: N-(l-benzilpiperidin-4-il)-5-[(4-fluorfenil)sulfonil]-2-metilbenzenossulfonamida
De uma maneira análoga ao Exemplo 435, cloreto de5-(4-flúor-benzenossulfonil)-2-metil-benzenossulfonila e 4-amino-l-benzilpiperidina foram usados para preparar N- (1-benzilpiperidin-4-il)-5-[(4-fluorfenil)sulfonil]-2-metilben-zenossulf onamida .
MS (ES+) m/z 503
MS (ES-) m/z 501
HRMS: calculado para C25H27FN2O4S2 + H+, 503, 147455:encontrado (ESI, [m+H]+), 503,1489.
Exemplo 575: 2-isopropil-5-(fenilsulfinil)-N-(2-piridin-2-iletil)benzenossulfonamida
Etapa 1: Seguindo o mesmo procedimento descrito noExemplo 474 (Etapa 1), 2-bromoisopropilbenzeno foi usadopara preparar 2-isopropil-N-(2-piridin-2-iletil)benzenossul-fonamida.
Etapa 2: Seguindo o mesmo procedimento descrito noExemplo 474 (Etapa 2), 2-isopropil-N-(2-piridin-2-iletil)benzenossulfonamida foi usado para preparar 5-bromo-2-isopro-pil-N-(2-piridin-2-iletil)benzenossulfonamida.
Etapa 3: Seguindo o mesmo procedimento descrito noExemplo 346, 5-bromo-2-isopropil-N-(2-piridin-2-iletil)ben-zenossulf onamida, e benzenotiol foram usados para preparar2-isopropil-5-(fenilsulfinil)-N-(2-piridin-2-iletil)benzenos-sulf onamida .
MS (ES) m/z 427,1;
HRMS: calculado para C22H24N2O3S2 + H+, 429,13011;encontrado (ESI, [M+H]+), 429,1309.
Exemplo 576: 5-[ (4-fluorfenil)sulfonil]-2-metil-N-piperidin-4-ilbenzenossulfonamida
200 mg de paládio em carbono foram umidecidos com30 mL de etanol e cloridrato de 1,5 g de N-(1-benzilpipe-ridin-4-il) -5 - '[ (4-fluorfenil) sulf onil] -2-met ilbenzenossulf o-namida foi adicionado. A reação foi misturada em ummisturador Parr a 45 psi por toda a noite. A mistura dareação foi filtrada através de Celite® e o filtrado foiconcentrado dando o 5-[(4-fluorfenil)sulfonil]-2-metil-N-piperidin-4-ilbenzenossulfonamida desejado.
MS (ES+) m/z 413MS (ES-) m/z 411
HRMS: calculado para C18H21FN2O4S2 + H+, 413,100505:encontrado (ESI, [m+H]+), 413,0997.Exemplo 577: 5-[(3-bromo-2-metilfenil)sulfonil]-2-isopropil-N-(2-piridin-2-iletil)benzenossulfonamida
Etapa 1: Seguindo o mesmo procedimento descrito noExemplo 334, 2-metil-3-bromoanilina foi usado para prepararcloreto de 2-metil-3-bromobenzenossulfonila.
Etapa 2: Seguindo o mesmo procedimento descrito noExemplo 474, cloreto de 2-metil-3-bromobenzenossulfonila foiusado para preparar 2-metil-3-bromobenzenossulfonila.
Etapa 4: Seguindo o mesmo procedimento descrito noExemplo 474, 5-bromo-2-isopropil-N-(2-piridin-2-iletil)ben-zenossulf onamida e fluoreto de 3-bromo-2-metilbenzenosulfonila foram usados para preparar 5-[(3-bromo-2-metilfe-nil)sulfonil]-2-isopropil-N-(2-piridin-2-iletil)benzenossul-fonamida.
MS (ESI) m/z 537;
HRMS: calculado para C23H25BrN204S2 + H+, 537, 05119;encontrado (ESI, M+H), 537,0517.
Exemplo 578: 5-[(2-cloro-6-metilfenil)sulfonil]-2-isopropilN (2-piridin-2-iletil)benzenossulfonamida
Etapa 1: Seguindo o mesmo procedimento descrito noExemplo 474 (Etapa 3) , cloreto de 2-cloro-6-metilbenzenosulfonila foi usado para preparar fluoreto de 2-cloro-6-metilbenzeno sulfonila.
Etapa 2: Seguindo o mesmo procedimento descrito noExemplo 474 (Etapa 4), 5-bromo-2-isopropil-N-(2-piridin-2-iletil)benzenossulfonamida e fluoreto de 2-cloro-6-metil-benzeno sulfonila foram usados para preparar 5-[(2-cloro-6-metilfenil)sulfonil]-2-isopropil-N-(2-piridin-2-iletil)benzenossulfonamida.
MS (ESI) m/z 493;
HRMS: calculado para C23H25CIN2O4S2 + H+, 493,10170;encontrado (ESI, M+H), 493,1023.
Exemplo 579: 2-isopropil-5-[(3-metilfenil)sulfonil]-N-(2-piridin-2-iletil)benzenossulfonamida
Etapa 1: Seguindo o mesmo procedimento descrito no 474 (Etapa 3) , cloreto de 3-metilbenzeno sulfonilafoi usado para preparar fluoreto de 3-metilbenzeno sulfo-nila .
Etapa 2: Seguindo o mesmo procedimento descrito noExemplo 474 (Etapa 4), 5-bromo-2-isopropil-N-(2-piridin-2-iletil)benzenossulfonamida e fluoreto de 3-metilbenzenosulfonila foram usados para preparar 2-isopropil-5-[(3-metilfenil)sulfonil]-N-(2-piridin-2-iletil)benzenossulfona-mida .
MS (ESI) m/z 459;
HRMS: calculado para C23H26N204S2 + H + , 459,14067;encontrado (ESI, M+H), 459,1412.
Exemplo 580: 5-({4-[ (2-cianoetil) (metil)amino]fenil}sulfonil)-2-isopropil-N-(tetraidro-2H-piran-4-il)benzenossulfonamida
De uma maneira análoga ao Exemplo 353, 5-[(4-fluorfenil)sulfonil]-2-isopropil-N-tetraidro-2H-piran-4-il-benzenossulfonamida e 3-(metilamino)propionitrila em DMAforam usados para preparar 5-({4-[(2-cianoetil) (metil)aminolfenil}sulfonil)-2-isopropil-N-(tetraidro-2H-piran-4-il)benzenossulfonamida. MS (ESI) m/z 506;
pureza do HPLC 96,0% a 210-370 nm, 8,6 min.; 95,8%a 312 nm, 8,6 min.; coluna Xterra RP18, 3,5 u, 150 x 4,6 mm,1,2 mL/min, 85/15-5/95 (Ammon. Form. Buff. Ph = 3,5/ACN +MeOH) por 10 minutos, tempo de permanência 4 minutos.
HRMS: calculado para C24H3iN305S2 + H+, 506,17779;encontrado (ESI, [M+H]+), 506,1783.
Exemplo 581: 5-({4-[(2-cianoetil) (metil)amino]fenil}sulfonil)-2-isopropil-N- (tetraidro-2H-piran-4-ilmetil)benzenossulfonamida
De uma maneira análoga ao Exemplo 353, 5-[(4-fluorfenil)sulfonil]-2-isopropil-N-tetraidro-2H-piran-4-il-metil)benzenossulfonamida e 3-(metilamino)propionitrila emDMA foram usados para preparar 5-({4-[(2-cianoetil)(metil)aminolfenil}sulfonil)-2-isopropil-N-(tetraidro-2H-pi-ran-4 ilmetil)benzenossulfonamida.
MS (ESI) m/z 520;
pureza do HPLC 96,3% a 210-370 nm, 8,8 min.; 96,0%a 312 nm, 8,8 min.; coluna Xterra RP18, 3,5 u, 150 x 4,6 mm,1,2 mL/min, 85/15-5/95 (Ammon. Form. Buff. Ph = 3,5/ACN +MeOH) por 10 minutos, tempo de permanência 4 minutos.
HRMS: calculado para C25H33N3O5S2 + H+, 520, 19344;encontrado (ESI, [M+H]+), 520,194.
Exemplo 582: 5-[(4-fluorfenil)sulfonil]-N-(2-hidroxietil)-2-isopropilbenzenossulfonamida
De uma maneira análoga ao Exemplo 230:Etapa 3: Cloreto de 2-isopropil-5-(4-flúor-benze-nossulfonil)-benzenossulfonila e 2-aminoetanol foram usadospara preparar 5-[(4-fluorfenil)sulfonil]-N-(2-hidroxietil)-2-isopropilbenzenossulfonamida.
MS (ESI +) m/z 402;MS (ESI-) m/z 4 00;
pureza do HPLC 100% a 210-370 nm, 8,3 min.; 100% a242 nm, 8,3 min.; coluna Xterra RP18, 3,5 u, 150 x 4,6 mm,1,2 mL/min, 85/15-5/95 (Ammon. Form. Buff. Ph = 3,5/ACN +MeOH) por 10 minutos, tempo de permanência 4 minutos.
HRMS: calculado para C17H20FNO5S2 + H+, 402.08397;encontrado (ESI, [M+H+), 402.0845.
Exemplo 583: 5-[(4-fluorfenil)sulfonil]-2-isopropil-N-[2-(2-metil-lH-imidazol-l-il)etil]benzenossulfonamida
Etapa 1: A uma solução agitada de 5-[(4-fluor-fenil)sulfonil]-N-(2-hidroxietil)-2-isopropilbenzenossulfo-namida (0,6 mg, 1,5 mmol), trietilamina (2,2 mmol) e umaquantidade catalitica de N,Ndimetilaminopiridina em dicloro-metano foi adicionado cloreto de 4-metilbenzenossulfonila(1,8 mmol) e após 4 horas mais 1,8 mmol de cloreto de 4-metilbenzeno sulfonila foi adicionado. A reação foi concen-trada e então purificada por cromatografia de coluna flashusando um gradiente de acetato de etila-hexano disponibili-zando predominantemente o intermediário N,O-bistosila.
Etapa 2: 2-metilimidazol (164 mg, 2 mmol) foidissolvido em tetraidrofurano anidro (1 mL) e hidreto desódio (dispersão de óleo mineral 60%, 24 mg, 1 mmol) foiadicionado. Após 30 minutos, uma solução do bistosilatointermediário (etapa 1, 0,14 mmol) em tetraidrofurano foiadicionado e a reação foi agitada naturalmente à temperaturaambiente por 30 minutos adicionais. A mistura foi finalizadamediante a adição de água. A mistura foi extraida comacetato de etila (3x2 mL). As fases orgânicas combinadasforam concentradas e o resíduo bruto resultante foipurificado por cromatografia de coluna flash automatizadaresultando na recuperação de 56 mg (85%) de 5- [ (4-fluorfenil) sulfonil]-2-isopropil-N-[2-(2-metil-lH-imidazol-l-il)etil] benzenossulfonamida.
MS (ESI +) m/z 466;MS (ESI-) m/z 464;
pureza do HPLC 100% a 210-370 nm, 7,5 min.; 100% a244 nm, 7,5 min.; coluna Xterra RP18, 3,5 u, 150 x 4,6 mm,1,2 mL/min, 85/15-5/95 (Ammon. Form. Buff. Ph = 3,5/ACN +MeOH) por 10 minutos, tempo de permanência 4 minutos.
HRMS: calculado para C21H24FN3O4S2 + H+, 466,12650;encontrado (ESI, [M+H]+), 466,1271.
Exemplo 584: N-[2-(2-etil-lH-imidazol-1-il)etil]-5-[(4-fluorfenil)sulfonil]-2-isopropilbenzenossulfonamida
De uma maneira análoga ao Exemplo 583:
Etapa 2: Os 2-bistosilato e 2-etilimidazol foramusados para preparar N- [2 - (2-etil-l H-imidazol-l-il)etil]-5-[(4-fluorfenil)sulfonil]-2-isopropilbenzenossulfonamida.
MS (ESI +) m/z 480;MS (ESI-) m/z 478;
pureza do HPLC 100% a 210-370 nm, 7,7 minutos;100% a 244 nm, 7,7 minutos; coluna Xterra RP18, 3,5 u, 150 x4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15-5/95 (Ammon. Form. Buff. Ph =3,5/ACN + MeOH) por 10 minutos, tempo de permanência 4minutos.
HRMS: calculado para C22H26FN304S2 + H+, 480,14215;encontrado (ESI, [M+H]+), 480,1427.
Exemplo 585: N-(1-acetilpiperidin-4-il)-5-[(4-fluorfenil)sulfonil]-2-metilbenzenossulfonamida
De uma maneira análoga ao Exemplo 462, 5-[(4-fluorfenil)sulfonil]-2-metil-N-piperidin-4-ilbenzenossulfo-namida e anidrido acético foram usados para preparar N- (1-acetilpiperidin-4-il)-5-[(4-fluorfenil)sulfonil]-2-metilben-zenossulfonamida.
MS (ES+) m/z 455MS (ES-) m/z 453.
Exemplo 586: N-[1-(4-cianobenzoil)piperidin-4-il]-5-[(4-fluorfenil)sulfonil]-2-metilbenzenossulfonamida
De uma maneira análoga ao Exemplo 4 62, 5-[(4-fluorfenil)sulfonil]-2-metil-N-piperidin-4-ilbenzenossulfo-namida e cloreto de 4-cianobenzoila foram usados parapreparar N-[1-(4-cianobenzoil)piperidin-4-il]-5-[(4-fluor-fenil ) sulfonil]-2-metilbenzenossulfonamida.
MS (ES+) m/z 542 MS (ES-) m/z 540.
Exemplo 587: 4-[({5-[(4-fluorfenil)sulfonil]-2-metilfenil}sulfonil)amino]-N,N-dimetilpiperidina-l-carboxamida
De uma maneira análoga ao Exemplo 462, 5-[(4-fluorfenil)sulfonil]-2-metil-N-piperidin-4-ilbenzenossulfo-namida e cloreto de dimetilcarbamila foram usados parapreparar 4 - [({5-[(4-fluorfenil)sulfonilJ-2-metilfenil}sulfo-nil)amino]-N,N-dimetilpiperidina-l-carboxamida .
MS (ES+) m/z 484
MS (ES-) m/z 482.
Exemplo 588: 5-[(4-fluorfenil)sulfonil]-2-isopropil-N-[2-(2-isopropil-lH-imidazol-l-il)etil]benzenossulfonamida
De uma maneira análoga ao Exemplo 583:
Etapa 2: 2-0 bistosilato e 2-isopropilimidazolforam usados para preparar 5-[(4-fluorfenil)sulfonil]-2-isopropil-N-[2-(2-isopropil-lH-imidazol-l-il)etil]benzenos-sulf onamida.
MS (ESI +) m/z 494;
MS (ESI-) m/z 492;
pureza do HPLC 91,6% a 210-370 nm, 8,0 min.,-colunaXterra RP 18, 3,5 u, 150 x 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15-5/95(Ammon. Form. Buff. Ph = 3,5/ACN + MeOH) por 10 minutos,tempo de permanência 4 minutos. HRMS: calculado paraC23H28FN3O4S2 + H+, 494,15780; encontrado (ESI, M+H) ,494, 1584 .
Exemplo 589: 5-[(4-fluorfenil)sulfonil]-N-[1-(metoxiacetil)piperidin-4-il]-2-metilbenzenossulfonamida
De uma maneira análoga ao Exemplo 462, 5-[(4-fluorfenil)sulfonil]-2-metil-N-piperidin-4-ilbenzenossulfo-namida e cloreto de metoxiacetila foram usados para preparar5-[(4-fluorfenil) sulfonil]-N-[l-(metoxiacetil)piperidin-4-il]-2-metilbenzenossulfonamida. MS (ES+) m/z 485
MS (ES-) m/z 483HRMS: calculado para C2iH25FN206S2 + H+, 485, 121634:encontrado (ESI, [m+H]+), 485,1216.
Exemplo 590: 2-isopropil-5-[(R)-fenilsulfinil]-N-(2-piridin-2-iletil)benzenossulfonamida
Separação de quiral de 2-isopropil-5-(fenilsul-finil)-N-(2-piridin-2-iletil)benzenossulfonamida usando umacoluna AD-H SFC quiral prep 35% de metanol/65% de C02 a 50mL/min rendeu 2-isopropil-5-[(R)-fenilsulfinil]-N-(2-piridin-2-iletil)benzenossulfonamida.
MS (ES) m/z 426.9.
Exemplo 591: 2-isopropil-5-[(S')-fenilsulfinil]-N-(2-piridin-2-iletil)benzenossulfonamida
Separação de quiral de 2-isopropil-5-(fenilsul-finil)-N-(2-piridin-2-iletil)benzenossulfonamida usando umacoluna AD-H SFC quiral prep 35% de metanol/65% de C02 a 50mL/min rendeu 2-isopropil-5-[(S)-fenilsulfinil]-N-(2-piridin-2-iletil)benzenossulfonamida.
MS (ES) m/z 426.9.
Exemplo 592: 2-bromo-5-(fenilsulfonil)-N-(2-piridin-2-iletil)benzenossulfonamida
Etapa 1: Seguindo o mesmo procedimento descrito noExemplo 1 (Etapa 1), 4-nitrobromobenzeno e ácido clorossul-fônico foram usados para preparar cloreto de 2-bromo-5-nitrobenzenossulfonila.
Etapa 2: Seguindo o mesmo procedimento descrito noExemplo 1 (Etapa 2), cloreto de 2-(2-etilamino)piridina e 2-bromo-5-nitrobenzenossulfonila foram usados para preparar 2-b r omo-5-nitro-N-(2-piridin-2-iletil)benzenossulfonamida.Etapa 3: 2-bromo-5-nitro-N-(2-piridin-2-iletil)benzenossulfonamida (1,5 g, 3,88 mmol) foi dissolvido emmetanol (25 rtiL) e água (1 mL) . Cloreto de estanho (II) (3,68g, 19,4 mmol) foi adicionado e a solução resultante foiaquecida a 70°C por toda a noite. A solução foi concentradae particionada entre acetato de etila e uma solução debicarbonato de sódio aquosa saturada. A camada orgânica foiseca sob sulfato de magnésio e concentrada para dar 2:bromo-5-amino-N-(2-piridin-2-iletil)benzenossulfonamida (1,2g, 87%) .
Etapa 4: Seguindo o mesmo procedimento descrito noExemplo 334 (Etapa 2), 2-bromo-5-amino-N-(2-piridin-2-iletil)benzenossulfonamida foi usado para preparar cloretode _4-bromo-3-(2-piridin-2-il-etilsulfamoil)-benzenossul-fonila.
Etapa 5: A uma solução agitada de cloreto dealumínio (1,82 g, 13,64 mmol) em nitrobenzeno (40 mL) , foiadicionado benzeno (3 mL), e cloreto de 4-bromo-3-(2-piridin-2-il-etilsulfamoil)-benzenossulfonila (1,0 g, 2,27mmol) a 80°C. A mistura resultante foi agitada 4 dias a 80°Ccom adição diária de benzeno (2 mL) . A reação foi entãoresfriada à temperatura ambiente, vertida sob gelo eextraída com diclorometano. A fase orgânica foi concentradae coluna flash separada com 50% de acetato de etila/ hexanopara dar 2-bromo-5-(fenilsulfonil)-N-(2-piridin-2-iletil)benzenossulfonamida (0,23 g, 21%)
MS (ES) m/z 4 7 8,8;HRMS: calculado para C19HI7 BrN204 S2 + H+,480.98859; encontrado (ESI, M+H), 480.9891.
Exemplo 593: 5-[(3-ciano-2-metilfenil)sulfonil]-2-isopropil-N-(2-piridin-2-iletil)benzenossulfonamida
De uma maneira análoga ao Exemplo 376, 5-[(3-bromo-2-metilfenil)sulfonil]-2-isopropil N-(2-piridin-2-ile-til)benzenossulfonamida foi usado para preparar 5-[(3-ciano-2-metilfenil)sulfonil]-2-isopropil-N-(2-piridin-2-iletil)ben-zenossulf onamida.
MS (ES) m/z 481,9.
Exemplo 594: 5-[(3-acetil-2-metilfenil)sulfonil]-2-isopropilN (2-piridin-2-ilet.il) benzenossulf onamida
De uma maneira análoga ao Exemplo 380, 5-[(3-bromo-2-metilfenil)sulfonil]-2-isopropil-N-(2-piridin-2-ile-til)benzenossulfonamida foi usado para preparar 5-x(3-acetil-2-metilfenil)sulfonil]-2-isopropil-N-(2-piridin-2-il-etil)benzenossulfonamida.
MS (ES) m/z 499,0;
HRMS: calculado para C25H28N2O5S2 + H+, 501,15124;encontrado (ESI, M+H), 501,1518.
Exemplo 595: 5-[(3-cloro-4-fluorfenil)sulfonil]-2-isopropil-N-(2-piridin-2-iletil)benzenossulfonamida
Etapa 1: Seguindo o mesmo procedimento descrito noExemplo 474 (Etapa 3) , fluoreto de 3-cloro-4-fluorbenzenosulfonila foi usado para preparar fluoreto de 3-cloro-4-fluorbenzeno sulfonila.
Etapa 2: Seguindo o mesmo procedimento descrito noExemplo 474 (Etapa 4), fluoreto de 5-bromo-2-isopropil-N-(2-piridin-2-iletil)benzenossulfonamida e 3-cloro-4-fluor-benzeno sulfonila foram usados para preparar 5-[(3-cloro-4-fluorfenil)sulfonil]-2-isopropil-N-(2-piridin-2-iletil)ben-zenossulf onamida .
MS (ESI) m/z 497;MS (ESI) m/z 495.
Exemplo 596: 5-[(4-flúor-2-metilfenil)sulfonil]-2-isopropil-N- (2-piridin-2-ilet.il) benzenossulf onamida
Etapa 1: Seguindo o mesmo procedimento descrito noExemplo 474 (Etapa 3), cloreto de 2-metil-4-fluorbenzenosulfonila foi usado para preparar fluoreto de 2-metil-4-fluorbenzeno sulfonila.
Etapa 2: Seguindo o mesmo procedimento descrito noExemplo 474 (Etapa 4), 5-bromo-2-isopropil-N-(2-piridin-2-iletil)benzenossulfonamida e fluoreto de 2-metil-4-fluor-benzeno sulfonila foram usados para preparar 5-[ (4-flúor-2-metilfenil)sulfonil]-2-isopropil-N-(2-piridin-2-iletil)benze-nossulf onamida .
MS (ES) m/z 4 7 4,9;
HRMS: calculado para C23H25FN2O4S2 + H+, 477,13125;encontrado (ESI, M+H), 477,1318.
Exemplo 597: 2-isopropil-5-[(l-metil-lH-indol-5-il)sulfonil]-N-(2-piridin-2-iletil)benzenossulfonamida
Etapa 1: A uma solução agitada de 5-bromoindol(2,0 g, 10,2 mmol) em DMF (25 mL) a 0°C foi adicionadohidreto de sódio (0,45 g, 60%, 11,22 mmol) e a soluçãoresultante foi agitada por 5 minutos. Iodeto de metila(l,3mL, 20,8 mmol) foi adicionado e a reação foi aguecidanaturalmente à temperatura ambiente. Após 1 hora a reaçãofoi finalizada com uma solução de cloreto de amônio aquosasaturada e extraída diversas vezes com acetato de etila. Ascamadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura,secas sobre sulfato de magnésio, e concentradas para dar 1-metil-5-bromoindol bruto. Este material foi dissolvido emTHF (20 mL) e resfriado a-78°C. n-Butil litio 2,5 M emhexano (3,8 mL, 9,5 mraol) foi adicionado em gota a gota.Após 10 minutos dióxido de enxofre foi borbulhado na misturada reação por 5 minutos. A mistura foi aquecida naturalmenteà temperatura ambiente e concentrada. A mistura bruta foitomada em cloreto de metileno (20 mL) e N-bromosuccinimida(1,25 g, 9,36 mmol) foi adicionado e a solução resultantefoi agitada por 1 hora. A solução foi lavada com uma soluçãode cloreto de amônio aquosa saturada, seca sob sulfato demagnésio, e concentrada. A mistura foi separada por colunaflash usando 20% de acetato de etila/ hexano para darcloreto de l-metilindol-5-sulfonila (0,64 g, 27%).
Etapa 2: Seguindo o mesmo procedimento descrito noExemplo 474 (Etapa 3) , cloreto de l-metilindol-5-sulfonilafoi usado para preparar fluoreto de l-metilindol-5-sulfo-nila.
Etapa 3: Seguindo o mesmo procedimento descrito noExemplo 474 (Etapa 4), 5-bromo-2-isopropil-N-(2-piridin-2-iletil)benzenossulfonamida e fluoreto de l-metilindol-5-sulfonila foram usados para preparar 5- [ (4-flúor-2-metilfenil)sulfonil]-2-isopropil-N- (2-piridin-2-iletil)benze-nossulfonamida.MS (ESI) m/z 498;MS (ESI) m/z 496.
Exemplo 598: 2-isopropil-5-[(3-metoxifenil)sulfonil] -N-(tetraidro-2H-piran-4-il)benzenossulfonamida
Etapa 1: Seguindo o mesmo procedimento descrito noExemplo 474 (Etapa 3) , cloreto de 3-metoxibenzeno sulfonilafoi usado para preparar fluoreto de 3-metoxibenzenossul-fonila.
Etapa 2: Fluoreto de 3-metoxibenzenossulfonila e5-bromo-2-isopropil-N-(tetraidro-2H-piran-4-il)benzenossul-fonamida foram usados para preparar 2-isopropil-5-[(3-metoxifenil)sulfonil]-N-(tetraidro-2H-piran-4-il)benzenos-sulf onamida .
MS (ESI) m/z 454; MS (ESI) m/z 452.
Exemplo 599: 2-isopropil-5-{[2-metil-4-(metilamino)fenil]sulfonil}-N-(2-piridin-2-iletil)benzenossulfonamida
De uma maneira análoga ao Exemplo 356, 5-[(4-flúor-2-metilfenil)sulfonil]-2-isopropil-N-(2-piridin-2-ile-til)benzenossulfonamida foi usado para preparar 2-isopropil-5-{[2-metil-4-(metilamino)feniljsulfonil}-N-(2-piridin-2-il-etil)benzenossulfonamida.
MS (ESI) m/z 488; MS (ESI) m/z 486.
Exemplo 600: 5-{[4-(dimetilamino)-2-metilfenil]sulfonil}-2-isopropil-N-(2-piridin-2-iletil)benzenossulfonamida
De uma maneira análoga ao Exemplo 353, 5-[(4-flúor-2-metilfenil)sulfonil]-2-isopropil-N-(2-piridin-2-ile-til)benzenossulfonamida foi usado para preparar 5-{[4-(dimetilamino)-2-metilfenil]sulfonil}-2-isopropil-N-(2-piri-din-2-iletil)benzeno sulfonamida.
MS (ES) m/z 500,1;
HRMS: calculado para C25H3iN304S2 + H+, 502,18287;encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 502, 18264.
Exemplo 601: 2-(dimetilamino)-5-(fenilsulfonil)-N-(2-piridin-2-iletil)benzenossulfonamida
Etapa 1: Seguindo o mesmo procedimento descrito noExemplo 1 (Etapa 1), 4-nitrobromobenzeno e ácido cloros-sulfônico foram usados para preparar cloreto de 2-bromo-5-nitrobenzenossulfonila.
Etapa 2: Seguindo o mesmo procedimento descrito noExemplo 1 (Etapa 2), cloreto de 2-(2-etilamino)piridina e 2-bromo-5-nitrobenzenossulfonila foram usados para preparar 2-bromo-5-nitro-N-(2-piridin-2-iletil)benzenossulfonamida.
Etapa 3: 2-bromo-5-nitro-N-(2-piridin-2-iletil)benzenossulfonamida (1,5 g, 3,88 mmol) foi dissolvido emdimetilamina 2,0 M em THF (10 mL) e a solução resultante foiaquecida em microondas por 10 minutos a 160°C. A solução foidiluida com acetato de etila e lavada com um solução decloreto de amônio aquosa saturada. A camada orgânica foiseca sob sulfato de magnésio, filtrada, e concentrada paradar 2-dimetilamino-5-nitro-N-(2-piridin-2-iletil)benze-nossulf onamida (1,3 g, 95%).
Etapa 4: Seguindo o mesmo procedimento descrito noExemplo 592 (Etapa 3), 2-dimetilamino-5-nitro-N-(2-piridin-2-iletil)benzenossulfonamida foi usado para preparar 2-dimetilamino-5-amino-N-(2-piridin-2-iletil)benzenossulfonamida.
Etapa 5: A uma solução agitada de 2-dimetilamino-5-amino-N-(2-piridin-2-iletil)benzenossulfonamida (0,60 g,1,87 mmol) em acetonitrila (15 mL) e ácido hidrobrômico 48%(1,5 mL) a 0°C foi adicionado Nitreto de Sódio (0,16 g, 2,2mmol) dissolvido em uma quantidade minima de água em gotas.A solução resultante foi agitada 20 minutos e brometo decobre I (0,36 g, 2,5 mmol) foi adicionado e agitado 1 hora.A solução foi diluida com água, neutralizada com hidróxidode sódio e extraída com acetato de etila. A camada orgânicafoi seca sob sulfato de magnésio, filtrada, e concentradapara dar 2-dimetilamino-5-bromo-N-(2-piridin-2-iletil)benze-nossulf onamida (0,49 g, 81%).
Etapa 6: Seguindo o mesmo procedimento descrito noExemplo 474 (Etapa 4), 2-diretilamino-5-bromo-N-(2-piridin-2-iletil)benzenossulfonamida e fluoreto de benzeno sulfonilaforam usados para preparar 2-(dimetilamino)-5-(fenilsulfonil)-N-(2-piridin-2-iletil)benzenossulfonamida.
MS (ES) m/z 4 4 4,1;
HRMS: calculado para C21H23N3O4S2 + H+, 446,12027;encontrado (ESI-FTMS, [M+H] 1+) , 446, 1205
Exemplo 602: N-[1-(ciclopropilcarbonil)piperidin-4-il] -N-({5-[(4-fluorfenil)sulfonil]-2-metilfenil}sulfonil)ciclopropanocarboxamida
De uma maneira análoga ao Exemplo 462, 5-[(4-fluorfenil)sulfonil]-2-metil-N-piperidin-4-ilbenzenossulfo-namida e cloreto de ciclopropilcarbonila foram usados parapreparar N- [1- (ciclopropilcarbonil)piperidin-4-il]-N-({5-[(4-fluorfenil)sulfonil]-2-metilfenil}sulfonil)ciclopropano-carboxamida.
MS (ES+) m/z 549.
Exemplo 603: 5-[(4-fluorfenil)sulfonil]-2-metil-N-[1-(morfolin-4-ilcarbonil)piperidin-4-il]benzenossulfonamida
De uma maneira análoga ao Exemplo 462, 5-[(4-fluorfenil)sulfonil]-2-metil-N-piperidin-4-ilbenzenossulfo-namida e cloreto de 4-morfolinacarbonila foram usados parapreparar 5-[(4-fluorfenil)sulfonil]-2-metil-N-[1-(morfolin-4-ilcarbonil)piperidin-4-il]benzenossulfonamida.
MS (ES+) m/z 526 MS (ES-) m/z 524.
Exemplo 604: 2-cloro-5-[(3-metilfenil)sulfonil]-N-(tetraidro-2H-piran-4-il)benzenossulfonamida
Etapa 1: Seguindo o mesmo procedimento descrito noExemplo 1 (Etapa 2), 4-aminotetraidropirano e cloreto de 2-cloro-5-nitrobenzenossulfonila foram usados para preparar 5-nitro-2-cloro-N-(tetraidro-2H-piran-4-il)benzenossulfonami-da.
Etapa 2: Seguindo o mesmo procedimento descrito noExemplo 592 (Etapa 3), 5-nitro-2-cloro-N-(tetraidro-2H-piran-4-il)benzenossulfonamida foi usado para preparar 5-amino-2-cloro-N-(tetraidro-2H-piran-4-il)benzenossulfonamida.
Etapa 3: Seguindo o mesmo procedimento descrito noExemplo 601 (Etapa 5), 5-amino-2-cloro-N-(tetraidro-2H-piran-4-il)benzenossulfonamida foi usado para preparar 5-bromo-2-cloro-N-(tetraidro-2H-piran-4-il)benzenossulfonamida.Etapa 4: Seguindo o mesmo procedimento descrito noExemplo 474 (Etapa 3) , cloreto de 3-metilbenzeno sulfonilafoi usado para preparar fluoreto de 3-metilbenzenossulfo-nila.
Etapa 5: Seguindo o mesmo procedimento descrito noExemplo 474 (Etapa 4), 5-bromo-2-cloro-N-(tetraidro-2H-piran-4-il)benzenossulfonamida e fluoreto de 3-metilbenzenosulfonila foram usados para preparar 2-cloro-5-[(3-metilfe-nil) sulfonil]-N-(tetraidro-2H-piran-4-il)benzenossulfonamida
MS (ES) m/z 428,0.
Exemplo 605: 5-{[3-cloro-4-(metilamino)fenil]sulfonil}-2-isopropil-N-(2-piridin-2-iletil)benzenossulfonamida
De uma maneira análoga ao Exemplo 356, 5—[ (3 —cloro-4-fluorfenil)sulfonil]-2-isopropil-N-(2-piridin-2-ile-til)benzenossulfonamida foi usado para preparar 5-{[3-cloro-4-(metilamino)fenil]sulfonil}-2-isopropil-N-(2-piridin-2-il-etil)benzenossulfonamida.
MS (ES) m/z 506,1.
Exemplo 606: 2-cloro-5-[(3-metoxifenil)sulfonil]-N-(tetraidro-2H-piran-4-il)benzenossulfonamida
Etapa 1: Seguindo o mesmo procedimento descrito noExemplo 474 (Etapa 3) , cloreto de 3-metoxibenzeno sulfonilafoi usado para preparar fluoreto de 3-metoxibenzenossul-fonila.
Etapa 2: Seguindo o mesmo procedimento descrito noExemplo 474 (Etapa 4), 5-bromo-2-cloro-N-(tetraidro-2H-piran-4-il)benzenossulfonamida e fluoreto de 3-metoxibenzenosulfonila foram usados para preparar 2-cloro-5-[(3-metoxifenil)sulfonil]-N- (tetraidro-2H-piran-4-il)benzenossul-fonamida.
MS (ES) to/z 444,0.
Exemplo 607: 2-cloro-5- [ (l-metil-lH-indol-5-il)sulfonil ] N(tetraidro-2H-piran-4-il)benzenossulfonamida
De uma maneira análoga ao Exemplo 597,
Etapa 3 : 5-bromo-2-cloro-N-(tetraidro-2H-piran-4-il)benzenossulfonamida foi usado para preparar 2-cloro-5-[(l-metil-lH-indol-5-il)sulfonil]-N-(tetraidro-2H-piran-4-il)benzenossulfonamida.
MS (ES) m/z 467,0.
Exemplo 608: 5-(fenilsulfonil)-N-(tetraidro-2H-piran-4-il) -2-(trifluormetil)benzenossulfonamida
Uma mistura de ácido 5-benzenossulfonil-2-tri-fluormetil-benzenossulfinico (0,47 g, 1,35 mmol), preparadoda mesma maneira descrita na etapa 5 do Exemplo 570, N-clorosuccinimida (0,18 g, 1,36 mmol), e trietilamina (0,38mL, 2,7 mmol) em 20 mL de cloreto de metileno foi agitadasob nitrogênio por trinta minutos à temperatura ambiente.Tetraidro-2H-piran-4-amina (0,14 g, 1,35 mmol) foi lenta-mente injetado por seringa no frasco e a reação foi agitadasob nitrogênio por toda a noite à temperatura ambiente. Osolvente foi removido sob baixa pressão e então o residuofoi particionado entre cloreto de metileno e HC1 2 N. Acamada orgânica foi separada e a camada aquosa extraída trêsvezes com cloreto de metileno. Os extratos combinados foramsecos (MgS04 anidro), filtrados e o solvente removido sobbaixa pressão para produzir 0,51 g de um sólido marromescuro. 0 sólido foi tomado em cloreto de metileno epurificado em um Horizon™ Flash Collector (Coluna: BiotageSi 25+M) usando um gradiente linear de 5% de cloreto demetileno-hexano a 100% de cloreto de metileno como oeluente. Isolamento do componente principal deu o compostotitulo 5-(fenilsulfonil)-N-(tetraidro-2H-piran-4-il) -2-(tri-fluormetil)benzenossulfonamida (55,1 mg, 10%) na forma de umsólido branco, mp 155-158°C.
MS (ES) m/z 4 4 8,0;
Anal. Calculado para Ci8H18F3N05S2: C, 48,10; H,4,04; N, 3,12. Encontrado: C, 4 8,12; H, 3,81; N, 2.88.
Exemplo 609: 2,4-diisopropil-N-(2-feniletil)-5-(fenilsulfonil)benzenossulfonamida
Etapa a: 2,4-diisopropil-l-(fenilsulfonil)benzenoUma solução agitada de 1,3-diisopropilbenzeno(16,25 g, 100 mmol) e cloreto de benzenossulfonila (8,8 g,50 mmol) foi resfriada a-20°C e tratada lentamente sobnitrogênio com cloreto de aluminio anidro sólido (8,0 g, 60mmol). Depois da agitação natural por quatro horas àtemperatura ambiente, a mistura foi vertida lentamente emágua gelada e extraida com acetato de etila (2 x) . A faseorgânica foi lavada com uma solução aquosa saturada decloreto de sódio, seca sob sulfato de sódio anidro, efiltrada em uma coluna pequena de silica gel. 0 filtrado foievaporado in vácuo para render um óleo bruto. O óleo brutofoi purificado por cromatografia liquida preparativa em umacoluna Biotage® 40 Mi de silica gel pré-empacotada (90 g)(corridas múltiplas), eluindo com um gradiente de 0%-25% deéter metil terc-butílico em hexano a uma vazão de 50 mL/min,para disponibilizar 2,4-diisopropil-l-(fenilsulfonil)benzeno(5,07 g, 33%), na forma de um óleo limpo que cristalizounaturalmente em um sólido amorfo homogêneo, m.p. 105-107°C;
MS (-ESI), m/z: 301 [M-H]~;
HRMS: calculado para Ci8H2202S, 302,13405;encontrado (EI, M+.), 302,1332;
pureza do HPLC 100% a 210-370 nm, 10,5 min.;coluna Xterra RP18, 3,5 u, 150 x 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15-5/95 (Ammon. Form. Buff. Ph = 3,5/ACN + MeOH) por 10minutos, tempo de permanência 4 minutos.
Etapa b: cloreto de 2,4-diisopropil-5-(fenilsul-fonil)benzenossulfonila
2,4-diisopropil-l-(fenilsulfonil)benzeno (3,01 g,10 mmol) foi aquecido com agitação a 60°C por 30 minutos sobnitrogênio com ácido clorossulf ônico (6,7 mL, 11,7 g, 100mmol). A mistura foi resfriada à temperatura ambiente,vertida lentamente em uma solução fria de ácido clorídrico 1N, e extraída com acetato de etila (2 x.) . A fase orgânicafoi lavada com uma solução aquosa saturada de cloreto desódio, seca sob sulfato de sódio anidro, filtrada, e osolvente concentrado in vácuo em um óleo bruto. O óleobruto foi cristalizado a partir de éter dietilico-hexanopara disponibilizar cloreto de 2,4-diisopropil-5-(fenilsul-fonil)benzenossulfonila (2,92 g, 73%) na forma de um sólidocristalino incolor, que foi utilizado em reações subse-qüentes .Etapa c: 2,4-diisopropil-N-(2-feniletil)-5-(fenil-sulfonil)benzenossulfonamida
Uma solução agitada de cloreto de 2,4-diisopropil-5-(fenilsulfonil)benzenossulfonila (0,20 g, 0,5 mmol) emdiclorometano (10 mL) foi tratada em gotas sob nitrogêniocom uma solução de fenetilamina (0,12 g, 1,0 mmol) emdiclorometano. Depois da agitação por uma hora à temperaturaambiente ou até que a reação fosse completada, a mistura foipurificada por cromatografia liquida preparativa em umacoluna Biotage® 40 Si de silica gel pré-empacotada (45 g) ,eluindo com um gradiente de 0%-25% de éter metil terc-butilico em hexano a uma vazão de 50 mL/min. Após aevaporação do solvente sob vácuo, o composto titulo, 2,4-diisopropil-N-(2-feniletil)-5-(fenilsulfonil)benzenossulfo-namida (0,22 g, 90%), foi obtido na forma de um sólidocristalino incolor homogêneo, m.p. 156-158°C;
MS (-ESI), m/z: 483.9,1 [M-H]~;
HRMS: calculado para C26H31NO4S2 + H+, 486,17673;
encontrado (ESI, [M+H]+), 486,1773;
pureza do HPLC 100% a 210-370 nm, 10,8 min.;coluna Xterra RP18, 3,5 u, 150 x 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15-5/95 (Ammon. Form. Buff. Ph = 3,5/ACN + MeOH) por 10minutos, tempo de permanência 4 minutos.
Exemplo 610: 2 , 4-diisopropil-5-(fenilsulfonil)-N-(tetraidro-2H-piran-4-il)benzenossulfonamida
O composto titulo foi preparado a partir decloreto de 2,4-diisopropil-5-(fenilsulfonil)benzenossul-fonila (0,20 g, 0,5 mmol) e tetraidro-piran-4-ilamina (0,10g, 1,0 mmol) de acordo com o procedimento e da mesma maneiradescrita no Exemplo 609, etapa c. O produto bruto foipurificado por cromatografia liquida preparativa em umacoluna Biotage 40 Si de silica gel pré-empacotada (45 g) ,eluindo com um gradiente de 30%-70% éter metil terc-butilico em hexano a uma vazão de 50 mL/min, paradisponibilizar 2,4-diisopropil-5-(fenilsulfonil)-N-(tetrai-dro-2H-piran-4-il)benzenossulfonamida (0,20 g, 87%), naforma de um sólido cristalino incolor homogêneo, m.p. 159-160°C;
MS ("ESI), m/z: 464, 0 [M-H]";
HRMS: calculado para C23H31NO5S2 + H+, 466,17164;encontrado (ESI, M+H), 466,1722;
pureza do HPLC 100% a 210-370 nm, 9,7 minutos;coluna Xterra RP18, 3,5 u, 150 x 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15-5/95 (Ammon. Form. Buff. Ph = 3,5/ACN + MeOH) por 10minutos, tempo de permanência 4 minutos.
Exemplo 611: 2,4-diisopropil-5- (fenilsulfonil)-N-(tetraidro-2H-piran-4-ilmetil)benzenossulfonamida
O composto titulo foi preparado a partir decloreto de 2,4-diisopropil-5-( fenilsulfonil)benzenossul-fonila (0,20 g, 0,5 mmol) e (tetraidro-piran-4-il)metilamina(0,12 g, 1,0 mmol) de acordo com o procedimento e da mesmamaneira descrita no Exemplo 609, etapa c. O produto brutofoi purificado por cromatografia liquida preparativa em umacoluna Si Biotage 40 de silica gel pré-empacotada (45 g) ,eluindo com um gradiente de 30%-70% de éter metil terc-butilico em hexano a uma vazão de 50 mL/min, paradisponibilizar 2,4-diisopropil-5-(fenilsulfonil)-N-(tetraidro-2H-piran-4-ilmet.il) benzenossulf onamida (0,22 g, 93%), naforma de um sólido cristalino incolor homogêneo, m.p. 148-150°C; MS (+ESI), m/z: 480 [M+H]+;
MS (-ESI), m/z: 478 [M-H]~;
pureza do HPLC 100% a 210-370 nm, 9,9 min.; colunaXterra RP18, 3,5 u, 150 x 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15-5/95(Ammon. Form. Buff. Ph = 3,5/ACN + MeOH) por 10 minutos,tempo de permanência 4 minutos.
Exemplo 612: 2,4-diisopropil-5-(fenilsulfonil) N [2-(tetraidro-2H-piran-4-il)etil]benzenossulfonamida
O composto titulo foi preparado a partir decloreto de 2,4-diisopropil-5-(fenilsulfonil)benzenossul-fonila (0,20 g, 0,5 mmol) e 2-(tetraidro-piran-4-il)etilamina (0,12 g, 1,0 mmol) de acordo com o procedimento eda mesma maneira descrita no Exemplo 609, etapa c. O produtobruto foi purificado por cromatografia liquida preparativaem uma coluna Biotage® 40 Si de silica gel pré-empacotada(45 g) , eluindo com um gradiente de 30%-70% de éter metilterc-butilico em hexano a uma vazão de 50 mL/min, paradisponibilizar 2, 4-diisopropil-5-(fenilsulfonil)-N-[2-(tetraidro-2H-piran-4-il)etil]benzenossulfonamida (0,23 g,91%), na forma de um sólido cristalino incolor homogêneo,m.p. 90-92°C; MS (+ESI), m/z: 494 [M+H]+;
MS (-ESI), m/z: 492 [M-H]";
pureza do HPLC 100% a 210-370 nm, 10,1 min.;coluna Xterra RP18, 3,5 u, 150 x 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15-5/95 (Ammon. Form. Buff. Ph = 3,5/ACN + MeOH) por 10minutos, tempo de permanência 4 minutos.
Exemplo 613: N-ciclopentil-2,4-diisopropil-5-(fenilsulfonil)benzenossulfonamida
O composto titulo foi preparado a partir decloreto de 2,4-diisopropil-5-(fenilsulfonil)benzenossul-fonila (0,20 g, 0,5 mmol) e ciclopentilamina (0,09 g, 1,0mmol) de acordo com o procedimento e da mesma maneiradescrita no Exemplo 609, etapa c. O produto bruto foipurificado por cromatografia liquida preparativa em umacoluna Biotage® 40 Si de silica gel pré-empacotada (45 g) ,eluindo com um gradiente de 0%-25% de éter metil terc-butilico em hexano a uma vazão de 50 mL/min, paradisponibilizar N-ciclopentil-2,4-diisopropil-5-(fenilsul-fonil)benzenossulfonamida (0,17 g, 76%), na forma de umsólido cristalino incolor homogêneo, m.p. 179-181°C;
MS (+ESI), m/z: 450 [M+H]+;MS (-ESI), m/z: 448 [M-H]~;
pureza do HPLC 100% a 210-370 nm, 10,6 min.;coluna Xterra RP18, 3,5 u, 150 x 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15-5/95 (Ammon. Form. Buff. Ph = 3,5/ACN + MeOH) por 10minutos, tempo de permanência 4 minutos.
Exemplo 614: 2,4-diisopropil-5-(fenilsulfonil)-N-(2-piridin-2-iletil)benzenossulfonamida
O composto titulo foi preparado a partir decloreto de 2,4-diisopropil-5-(fenilsulfonil)benzenossul-fonila (0,20 g, 0,5 mmol) e 2-(piridin-2-il)etilamina (0,12g, 1,0 mmol) de acordo com o procedimento e da mesma maneiradescrita no Exemplo 609, etapa c. O produto bruto foipurificado por cromatografia liquida preparativa em umacoluna Biotage® 40 Si de silica gel pré-empacotada (45 g) ,eluindo com um gradiente de 50%-100% éter metil terc-butilico em hexano a uma vazão de 50 mL/min, paradisponibilizar 2, 4-diisopropil-5-(fenilsulfonil)-N-(2-piri-din-2-iletil)benzenossulfonamida (0,21 g, 84%), na forma deum sólido cristalino incolor homogêneo, m.p. 189-191°C;
MS (+ESI), m/z: 487 [M+H]+;
MS (-ESI), m/z: 485 [M-H]";
pureza do HPLC 100% a 210-370 nm, 9,8 min.; colunaXterra RP18, 3,5 u, 150 x 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15-5/95(Ammon. Form. Buff. Ph = 3,5/ACN + MeOH) por 10 minutos,tempo de permanência 4 minutos.
Exemplo 615: N-[3-(lH-imidazol-l-il)propil]-2,4-diisopropil-5-(fenilsulfonil)benzenossulfonamida
O composto titulo foi preparado a partir decloreto de 2,4-diisopropil-5-(fenilsulfonil)benzenossul-fonila (0,20 g, 0,5 mmol) e 3-(lH-imidazol-l-il)propilamina(0,13 g, 1,0 mmol) de acordo com o procedimento e da mesmamaneira descrita no Exemplo 609, etapa c. O produto brutofoi purificado por cromatografia liquida preparativa em umacoluna Biotage®40 Si de silica gel pré-empacotada (45 g) ,eluindo com um gradiente de 0%-4% de metanol emdiclorometano a uma vazão de 50 mL/min, para disponibilizarN-[3-(lH-imidazol-l-il)propil]-2,4-diisopropil-5-(fenilsul-fonil)benzenossulfonamida (0,07 g, 27%), na forma de umsólido cristalino incolor homogêneo, m.p. 203-205°C;MS (-ESI), m/z: 488,2 [M-H]~;
pureza do HPLC 100% a 210-370 nm, 8,3 min.; colunaXterra RP18, 3,5 u, 150 x 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15-5/95(Ammon. Form. Buff. Ph = 3,5/ACN + MeOH) por 10 minutos,tempo de permanência 4 minutos.
Exemplo 616: 2,4-diisopropil-5-(fenilsulfonil)-N-(2-piridin-3- iletil)benzenossulfonamida
O composto titulo foi preparado a partir decloreto de 2,4-diisopropil-5-(fenilsulfonil)benzenossul-fonila (0,20 g, 0,5 mmol) e 2-(piridin-3-il)etilamina (0,12g, 1,0 mmol) de acordo com o procedimento e da mesma maneiradescrita no Exemplo 609, etapa c. O produto bruto foipurificado por cromatografia liquida preparativa em umacoluna Biotage® 40 Si de silica gel pré-empacotada (45 g) ,eluindo com um gradiente de 50%-100% éter metil terc-butilico em hexano a uma vazão de 50 mL/min, paradisponibilizar 2,4-diisopropil-5-(fenilsulfonil)-N-(2-piri-din-3-iletil)benzenossulfonamida (0,15 g, 60%), na forma deum sólido cristalino incolor homogêneo, m.p. 163-165°C;
MS (-ESI), m/z: 485.2 [M-H]";
pureza do HPLC 100% a 210-370 nm, 9,6 min.; colunaXterra RP18, 3,5 u, 150 x 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15-5/95(Ammon. Form. Buff. Ph = 3,5/ACN + MeOH) por 10 minutos,tempo de permanência 4 minutos.
Exemplo 617: 2,4-diisopropil-5-(fenilsulfonil)-N-(2-piridin-4- iletil)benzenossulfonamida
O composto titulo foi preparado a partir decloreto de 2,4-diisopropil-5-(fenilsulfonil)benzenossul-fonila (0,20 g, 0,5 mmol) e 2-(piridin-4-il)etilamina (0,12g, 1,0 mmol) de acordo com o procedimento e da mesma maneiradescrita no Exemplo 609, etapa c. O produto bruto foipurificado por cromatografia liquida preparativa em umacoluna Biotage 40 Si de silica gel pré-empacotada (45 g) ,eluindo com um gradiente de 50%-100% éter metil terc-butilico em hexano a uma vazão de 50 mL/min, paradisponibilizar 2,4-diisopropil-5-(fenilsulfonil)-N-(2-piri-din-4-iletil)benzenossulfonamida (0, 12 g, 49%), na forma deum sólido cristalino incolor homogêneo, m.p. 178-180°C;MS (-ESI), em/z: 485,1 [M-H]";
pureza do HPLC 100% a 210-370 nm, 9,4 minutos;coluna Xterra RP18, 3,5 u, 150 x 4,6 mm, 1,2 mL/min, '85/15-5/95 (Ammon. Form. Buff. Ph = 3,5/ACN + MeOH) por 10minutos, tempo de permanência 4 minutos.
Exemplo 618: N-(2,3-Diidro-lH-inden-2-il)-2,4-diisopropil-5-(fenilsulfonil)benzenossulfonamida
O composto titulo foi preparado a partir decloreto de 2, 4-diisopropil-5-(fenilsulfonil)benzenossul-fonila (0,20 g, 0,5 mmol) e indan-2-ilamina (0,13 g, 1,0mmol) de acordo com o procedimento e da mesma maneiradescrita no Exemplo 609, etapa c. O produto bruto foipurificado por cromatografia liquida preparativa em umacoluna Biotage® 40 Si de silica gel pré-empacotada (45 g),eluindo com um gradiente de 0%-25% de éter metil terc-butilico em hexano a uma vazão de 50 mL/min, para disponi-bilizar N-(2,3-diidro-IH-inden-2-il)-2,4-diisopropil-5-(fenilsulfonil)benzenossulfonamida (0,22 g, 90%), na formade um sólido cristalino incolor homogêneo, m.p. 215-217°C;MS (-ESI), m/z: 496, 1 [M-H]~;
pureza do HPLC 100% a 210-370 nm, 11,0 min.;coluna Xterra RP18, 3,5 u, 150 x 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15-5/95 (Ammon. Form. Buff. Ph = 3,5/ACN + MeOH) por 10minutos, tempo de permanência 4 minutos.
Exemplo 619: 5-[(4-fluorfenil)sulfonilj-2,4-diisopropil-N-(2-feniletil)benzenossulfonamida
Etapa a: 1-[(4-fluorfenil)sulfonil]-2,4-diisopro-pilbenzeno
Uma solução agitada de 1,3-diisopropilbenzeno(16,25 g, 100 mmol) e cloreto de 4-fluorbenzenossulfonila(9,73 g, 50 mmol) foi resfriada a-20°C e tratada lentamentesob nitrogênio com cloreto de alumínio anidro sólido (8,0 g,60 mmol). Depois da agitação natural por quatro horas àtemperatura ambiente, a mistura foi vertida lentamente emágua gelada e extraída com acetato de etila (2 x) . A faseorgânica foi lavada com uma solução de cloreto de sódioaquosa saturada, seca sob sulfato de sódio anidro, efiltrada em uma coluna pequena de silica gel. O filtrado foievaporado in vácuo para render um óleo bruto. O óleo brutofoi purificado por cromatografia liquida preparativa em umacoluna Biotage® 40 Mi de silica gel pré-empacotada (90 g)(corridas múltiplas), eluindo com um gradiente de 0%-25% deéter metil terc-butilico em hexano a uma vazão de 50 mL/min,para disponibilizar 1-[(4-fluorfenil)sulfonil]-2, 4-diisopro-pilbenzeno (9,71 g, 60%), na forma de um óleo limpo quecristalizou naturalmente em um sólido amorfo homogêneo, m.p.75-80°C;
MS (EI), m/z: 320 [M']+;
HRMS: calculado para Ci8H2iF02S, 320,12463;encontrado (ESI, M+.), 320,1237;
pureza do HPLC 100% a 210-370 nm, 10,6 min.;coluna Xterra RP18, 3,5 u, 150 x 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15-5/95 (Ammon. Form. Buff. Ph = 3,5/ACN + MeOH) por 10minutos, tempo de permanência 4 minutos.
Etapa b: Cloreto de 5-[ (4-fluorfenil)sulfonil] -2,4-diisopropilbenzenossulfonila
1-[(4-fluorfenil)sulfonil]-2,4-diisopropilbenzeno(3,20 g, 10 mmol) foi aquecido com agitação a 60°C por 30minutos sob nitrogênio com ácido clorossulfônico (6,7 mL,11,7 g, 100 mmol). A mistura foi resfriada à temperaturaambiente, vertida lentamente em uma solução fria de ácidoclorídrico 1 N, e extraida com acetato de etila (2 x) . Afase orgânica foi lavada com uma solução de cloreto de sódioaquosa saturada, seca sob sulfato de sódio anidro, filtrada,e o solvente concentrado in vácuo em um óleo bruto. O óleobruto foi cristalizado a partir de éter dietilico-hexanopara disponibilizar cloreto de 5-[(4-fluorfenil)sulfonil]-2, 4-diisopropilbenzenossulfonila (3,11 g, 74%) na forma deum sólido cristalino incolor, que foi utilizado em reaçõessubseqüentes.
Etapa c: 5-[(4-fluorfenil)sulfonil]-2,4-diisopro-pil-N-(2-feniletil)benzenossulfonamidaUma solução agitada de cloreto de 5-[(4-fluor-fenil)sulfonil]-2,4-diisopropilbenzenossulfonila (0,21 g,0,5 mmol) em diclorometano (10 mL) foi tratada em gotas sobnitrogênio com uma solução de fenetilamina (0,12 g, 1,0mmol) em diclorometano. Depois da agitação por uma hora àtemperatura ambiente ou até que a reação fosse completada, amistura foi purificada por cromatografia liquida preparativaem uma coluna Biotage® 40 Si de silica gel pré-empacotada(45 g) , eluindo com um gradiente de 0%-25% éter metil tercbutilico em hexano a uma vazão de 50 mL/min. Após a evapo-ração do solvente sob vácuo, o composto titulo, 5-[ (4-fluorfenil)sulfonil]-2,4-diisopropil-N-(2-feniletil)benze-nos sul fonamida (0,24 g, 95%), foi obtido na forma de umsólido cristalino incolor homogêneo, m.p. 154-156°C; MS(-ESI), m/z: 502 [M-H]";
pureza do HPLC 100% a 210-370 nm, 10.9 min.;coluna Xterra RP18, 3,5 u, 150 x 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15-5/95 (Ammon. Form. Buff. Ph = 3,5/ACN + MeOH) por 10minutos, tempo de permanência 4 minutos.
Exemplo 620: 5-[(4-fluorfenil)sulfonil]-2,4-diisopropil-N-(tetraidro-2H-piran-4-il)benzenossulfonamida
O composto titulo foi preparado a partir decloreto de 5-[(4-fluorfenil)sulfonil]-2,4-diisopropilbenze-nossulfonila (0,32 g, 0,75 mmol) e tetraidro-piran-4-ilamina(0,15 g, 1,5 mmol) de acordo com o procedimento e da mesmamaneira descrita no Exemplo 619, etapa c. O produto brutofoi purificado por cromatografia liquida preparativa em umacoluna Biotage® 40 Si de silica gel pré-empacotada (45 g) ,eluindo com um gradiente de 30%-70% de éter metil terc-butílico em hexano a uma vazão de 50 mL/min, paradisponibilizar 5-[(4-fluorfenil)sulfonil]-2,4-diisopropil-N-(tetraidro-2H-piran-4-il)benzenossulfonamida (0,31 g, 86%),na forma de um sólido cristalino incolor homogêneo, m.p.183-186°C;
MS (-ESI), m/z: 481,8 [M-H]~;
pureza do HPLC 100% a 210-370 nm, 10,0 min.;coluna Xterra RP18, 3,5 u, 150 x 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15-5/95 (Ammon. Form. Buff. Ph = 3,5/ACN + MeOH) por 10minutos, tempo de permanência 4 minutos.
Exemplo 621: N-ciclopentil-5-[ (4-fluorfenil)sulfonil]-2,4-diisopropilbenzenossulfonamida
O composto titulo foi preparado a partir decloreto de 5-[(4-fluorfenil)sulfonil]-2,4-diisopropilbenze-nossulfonila (0,21 g, 0,5 mmol) e ciclopentilamina (0,09 g,1,0 mmol) de acordo com o procedimento e da mesma maneiradescrita no Exemplo 619, etapa c. O produto bruto foipurificado por cromatografia liquida preparativa em umacoluna Biotage® 40 Si de silica gel pré-empacotada (45 g) ,eluindo com um gradiente de 0%-25% de éter metil terc-butilico em hexano a uma vazão de 50 mL/min, paradisponibilizar N-ciclopentil-5 - [ (4-fluorfenil)sulfonil]-2, 4-diisopropilbenzenossulfonamida (0,20 g, 85%), na forma de umsólido cristalino incolor homogêneo, m.p. 202-205°C;
MS (-ESI), m/z: 4 65.7 [M-H]";
pureza do HPLC 100% a 210-370 nm, 10,8 min.;coluna Xterra RP18, 3,5 u, 150 x 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15-5/95 (Airanon. Form. Buff. Ph = 3,5/ACN + MeOH) por 10minutos, tempo de permanência 4 minutos.
Exemplo 622: 2-cloro-5-[(4-fluorfenil)sulfonil]-N-(tetraidro-2H-piran-4-il)benzenossulfonamida
Etapa 1: Seguindo o mesmo procedimento descrito noExemplo 474 (Etapa 3) , cloreto de 4-fluorbenzeno sulfonilafoi usado para preparar fluoreto de 4-fluorbenzenossul-fonila.
Etapa 2: Seguindo o mesmo procedimento descrito noExemplo 474 (Etapa 4), 5-bromo-2-cloro-N-(tetraidro-2H-piran-4-il)benzenossulfonamida e fluoreto de 4-fluorbenzenosulfonila foram usados para preparar 2-cloro-5-[(4-fluorfenil)sulfonil]-N-(tetraidro-2H-piran-4-il)benzenossul-fonamida.
MS (ES) m/z 432,0.
Exemplo 623: 4-({[2-cloro-5-(fenilsulfonil)fenil]sulfonil}amino)piperidina-l-carboxilato de terc-butila
De uma maneira análoga ao Exemplo 334,
Etapa 3: Ester terc-butilico do ácido 4-aminopiperidina-l-carboxilico foi usado para preparar 4-({[2-cloro-5-(fenilsulfonil)fenil]sulfonil}amino)piperidina-l-carboxilato de terc-butila. MS (ES) m/z 513,1.
Exemplo 624: 2-cloro-5-(fenilsulfonil)-N-piperidin-4-ilbenzenossulfonamida
4-({[2-cloro-5-(fenilsulfonil)fenil]sulfonillamino)piperidina-l-carboxilato de terc-butila (0,65 g, 1,26 mmol)foi agitado em HC1 4 M em dioxano (5 mL) por 1 hora. Amistura foi neutralizada com uma solução aquosa saturada debicarbonato de sódio e extraída com acetato de etila. Acamada orgânica foi seca sob sulfato de magnésio, filtrada,e concentrada para dar 2-cloro-5-(fenilsulfonil)-N-piperidin-4-ilbenzenossulfonamida (0,37 g, 70%). MS (ES) m/z 412,9.
Exemplo 625: 4-[4-({4-isopropil-3-[(tetraidro-2H-piran-4-ilamino)sulfonil]fenil}sulfonil)fenil]piperazina-1-carboxilato de terc-butila
De uma maneira análoga ao Exemplo 547, 5-[(4-fluorfenil)sulfonil]-2-isopropil-N-tetraidro-2H-piran-4-il-benzenossulfonamida, éster terc butilico do ácido pipe-razina-l-carboxilico, e dimetilacetamida como solventesforam usados para preparar 4-[4-({4-isopropil-3-f (te-traidro-2H-piran-4-ilamino)sulfonil]fenil}sulfonil)feniljpi-perazina-l-carboxilato de terc-butila. MS (ESI +) m/z 608;
pureza do HPLC 97,2% a 210-370 nm, 10,2 min.;coluna Xterra RP 18, 3,5 u, 150 x 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15-5/95 (Ammon. Form. Buff. Ph = 3,5/ACN + MeOH) por 10minutos, tempo de permanência 4 minutos.
Exemplo 626: 5-({4-cis-3,5-dimetilpiperazin-l-ilfenil}sulfonil)-2-isopropil-N-(tetraidro-2H-piran-4-il)benzenossulfonamida
De uma maneira análoga ao Exemplo 547, 5-[(4-fluorfenil)sulfonil]-2-isopropil-N-tetraidro-2H-piran-4-il-benzenossulfonamida, cis-2,6-dimetilpiperazina, e dimeti-lacetamida como solventes foram usados para preparar 5-({4-cis-3, 5-dimetilpiperazin-l-ilfenil}sulfonil-2-isopropil-N-(tetraidro-2H piran-4-il)benzenossulfonamida. MS (ESI +) m/z536;
pureza do HPLC 100% a 210-370 nm, 7,2 min.; colunaXterra RP18, 3,5 u, 150 x 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15-5/95(Ammon. Form. Buff. Ph = 3,5/ACN + MeOH) por 10 minutos,tempo de permanência 4 minutos.
Exemplo 627: 5-({4-trans-2,5-dimetilpiperazin-l-ilfenil}sulfonil)-2-isopropil-N-(tetraidro-2H-piran-4-il)benzenossulfonamida
De uma maneira análoga ao Exemplo 547, 5-[(4-fluorfenil)sulfonil]-2-isopropil-N-tetraidro-2H-piran-4-il-benzenossulfonamida, cis-2,6-dimetilpiperazina, e dimetila-cetamida como solventes foram usados para preparar 5- ({4-trans-2,5-dimetilpiperazin-l-ilfenil}sulfonil)-2-isopropil-N-(tetraidro-2H-piran-4-il)benzeno sulfonamida. MS (ESI +)m/z 536;
pureza do HPLC 100% a 210-370 nm, 7,2 min.; colunaXterra RP18, 3,5 u, 150 x 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15-5/95(Ammon. Form. Buff. Ph = 3,5/ACN + MeOH) por 10 minutos,tempo de permanência 4 minutos.
Exemplo 628: 2-isopropil-5-[(4-piperazin-l-ilfenil)sulfonil]-N-(tetraidro-2H-piran-4-il)benzenossulfonamida
A uma lama agitada de 4-[4-({4-isopropil-3-[(tetraidro-2H-piran-4-ilamino)sulfonil]fenil}sulfonil)fe-nil]piperazina-l-carboxilato de terc-butila (50 mg, 0,08mmol) em tetraidrofurano anidro (1 mL) foi adicionado umasolução HC1 2,0 M em tetraidrofurano (0,5 mL). Após 16 horaso material de partida foi ainda presente e 0,5 mL da soluçãoHC1 foi adicionado e o lama foi agitada à temperaturaambiente por mais 12 horas onde mediante um produto predomi-nantemente único foi observado. Uma solução aquosa de HC1 2M foi adicionada e a fase aquosa foi extraida com acetato deetila (2x1 mL) . A fase aquosa foi então neutralizada comum solução saturada aquosa de bicarbonato de sódio até quese tornasse básica determinada pela fita de pH. A faseaquosa foi então extraida com acetato de etila (3x1 mL) eas fases orgânicas combinadas foram secas (MgS04) , filtradase concentradas para disponibilizar 2-isopropil-5-[(4-piperazin-l-ilfenil)sulfonil]-N-(tetraidro-2H-piran-4-il)ben-zenossulfonamida (31 mg, 75%).
MS (ES-) m/z 506,1;
pureza do HPLC 100% a 210-370 nm, 6.8 min.; coluna Xterra RP18, 3,5 u, 150 x 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15-5/95(Ammon. Form. Buff. Ph = 3,5/ACN + MeOH) por 10 minutos,tempo de permanência 4 minutos.
Exemplo 629: 5-[( 4-fluorfenil)sulfonil]-2,4-diisopropil-N-(tetraidro-2H-piran-4-ilmetil)benzenossulfonamida
O composto titulo foi preparado a partir decloreto de 5-[ (4-fluorfenil)sulfonil]-2,4-diisopropilbenze-nossulfonila (0,21 g, 0,5 mmol) e (tetraidro-piran-4-il)me-tilamina (0,12 g, 1,0 mmol) de acordo com o procedimento eda mesma maneira descrita no Exemplo 619, etapa c. O produtobruto foi purificado por cromatografia liquida preparativaem uma coluna Biotage® 40 Si de silica gel pré-empacotada(45 g), eluindo com um gradiente de 30%-70% éter metil terc-butilico em hexano a uma vazão de 50 mL/min, paradisponibilizar 5-[(4-fluorfenil)sulfonil]-2, 4-diisopropil-N-(tetraidro-2H-piran-4-ilmet.il) benzenossulfonamida (0,22 g,87%), na forma de um sólido cristalino incolor homogêneo,m.p. 200-202°C;
MS (-ESI), m/z: 496, 1 [M-H]~;
pureza do HPLC 100% a 210-370 nm, 10,1 min.;coluna Xterra RP18, 3,5 u, 150 x 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15-5/95 (Ammon. Form. Buff. Ph = 3,5/ACN + MeOH) por 10minutos, tempo de permanência 4 minutos.
Exemplo 630: 5-[(4-fluorfenil)sulfonil]-2,4-diisopropil-N-[2-(tetraidro-2H-piran-4-il)etil]benzenossulfonamida
O composto titulo foi preparado a partir decloreto de 5-[(4-fluorfenil)sulfonil]-2,4-diisopropilbenze-nossulfonila (0,21 g, 0,5 mmol) e 2-(tetraidro-piran-4-il)etilamina (0,13 g, 1,0 mmol) de acordo com o procedimentoe da mesma maneira descrita no Exemplo 619, etapa c. 0produto bruto foi purificado por cromatografia liquidapreparativa em uma coluna Si Biotage 40 de silica gel pré-empacotada (45 g) , eluindo com um gradiente de 30%-70% étermetil terc butilico em hexano a uma vazão de 50 mL/min, paradisponibilizar 5-[(4-fluorfenil)sulfonil]-2,4-diisopropil-N-[2-(tetraidro-2H-piran-4-il)etil]benzenossulfonamida (0,18g, 69%), na forma de um sólido cristalino incolor homogêneo,m.p. 141-143°C;
MS (-ESI), m/z: 510,2 [M-H]";
pureza do HPLC 100% a 210-370 nm, 10,2 min.;coluna Xterra RP18, 3,5 u, 150 x 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15-5/95 (Ammon. Form. Buff. Ph = 3,5/ACN + MeOH) por 10minutos, tempo de permanência 4 minutos.
Exemplo 631: 5-[(4-fluorfenil)sulfonil]-2,4-diisopropil-N-(2-piridin-2-iletil)benzenossulfonamida
O composto titulo foi preparado a partir decloreto de 5-[(4-fluorfenil)sulfonil]-2,4-diisopropilbenze-nossulfonila (0,21 g, 0,5 mmol) e 2-(piridin-2-il)etilamina(0,12 g, 1,0 mmol) de acordo com o procedimento e da mesmamaneira descrita no Exemplo 619, etapa c. O produto brutofoi purificado por cromatografia liquida preparativa em umacoluna Biotage® 40 Si de silica gel pré-empacotada (45 g) ,eluindo com um gradiente de 50%-100% de éter metil terc-butilico em hexano a uma vazão de 50 mL/min, paradisponibilizar 5-[(4-fluorfenil)sulfonil]-2,4-diisopropil-N-(2-piridin-2-iletil)benzenossulfonamida (0,22 g, 86%), naforma de um sólido cristalino incolor homogêneo, m.p. 159-161°C;
MS (-ESI), m/z: 503,1 [M-H]";
pureza do HPLC 100% a 210-370 nm, 10,0 min.;coluna Xterra RP18, 3,5 u, 150 x 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15-5/95 (Ammon. Form. Buff. Ph = 3,5/ACN + MeOH) por 10minutos, tempo de permanência 4 minutos.
Exemplo 632: 5-[(4-fluorfenil)sulfonil]-2,4-diisopropil-N-(2-piridin-3-iletil)benzenossulfonamida
O composto titulo foi preparado a partir decloreto de 5-[(4-fluorfenil)sulfonil]-2,4-diisopropilbenze-nossulfonila (0,21 g, 0,5 mmol) e 2-(piridin-3-il)etilamina(0,12 g, 1,0 mmol) de acordo com o procedimento e da mesmamaneira descrito no Exemplo 619, etapa c. 0 produto brutofoi purificado por cromatografia liquida preparativa em umacoluna Biotage® 40 Si de silica gel pré-empacotada (45 g) ,eluindo com um gradiente de 50%-100% de éter metil terc-butilico em hexano a uma vazão de 50 mL/min, paradisponibilizar 5- [ (4-fluorfenil)sulfonil]-2, 4-diisopropil-N-(2-piridin-3-iletil)benzenossulfonamida (0,18 g, 71%), naforma de um sólido cristalino incolor homogêneo, m.p. 148-150°C;
MS (-ESI), m/z: 503, 1 [M-H]~;
pureza do HPLC 100% a 210-370 nm, 9,8 min.; colunaXterra RP18, 3,5 u, 150 x 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15-5/95(Ammon. Form. Buff. Ph = 3,5/ACN + MeOH) por 10 minutos,tempo de permanência 4 minutos.
Exemplo 633: 5-[(4-fluorfenil)sulfonil]-2,4-diisopropil-N-(2-piridin-4-iletil)benzenossulfonamida
O composto titulo foi preparado a partir decloreto de 5-[(4-fluorfenil)sulfonil]-2,4-diisopropilbenze-nossulfonila (0,21 g, 0,5 mmol) e 2-(piridin-4-il)etilamina(0,12 g, 1,0 mmol) de acordo com o procedimento e da mesmamaneira descrito no Exemplo 619, etapa c. O produto brutofoi purificado por cromatografia liquida preparativa em umacoluna Biotage® 40 Si de silica gel pré-empacotada (45 g) ,eluindo com um gradiente de 50%-100% de éter metil terc- butilico em hexano a uma vazão de 50 mL/min, paradisponibilizar 5-[ (4-fluorfenil)sulfonil]-2,4-diisopropil-N-(2-piridin-4-iletil)benzenossulfonamida (0,14 g, 55%), naforma de um sólido cristalino incolor homogêneo, m.p. 210-211°C;
MS (-ESI), m/z: 503,1 [M-H]~;
pureza do HPLC 100% a 210-370 nm, 9,7 minutos;coluna Xterra RP18, 3,5 u, 150 x 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15-5/95 (Ammon. Form. Buff. Ph = 3,5/ACN + MeOH) por 10minutos, tempo de permanência 4 minutos.
Exemplo 634: N-(2,3-diidro-lH-inden-2-il)-5-[(4-fluorfenil)sulfonil]-2,4-diisopropilbenzenossulfonamida
O composto titulo foi preparado a partir decloreto de 5-[(4-fluorfenil)sulfonil]-2,4-diisopropilbenze-nossulfonila (0,21 g, 0,5 mmol) e indan-2-ilamina (0,13 g,1,0 mmol) de acordo com o procedimento e da mesma maneiradescrita no Exemplo 619, etapa c. O produto bruto foipurificado por cromatografia liquida preparativa em umacoluna Biotage® 40 Si de silica gel pré-empacotada (45 g),eluindo com um gradiente de 0%-25% de éter metil terc-butilico em hexano a uma vazão de 50 mL/min, paradisponibilizar N- (2,3-diidro-lH-inden-2-il)-5-[(4-fluorfe-nil)sulfonil]-2,4-diisopropilbenzenossulfonamida (0,23 g,89%), na forma de um sólido cristalino incolor homogêneo,m.p. 202-204°C;
MS (-ESI), m/z: 514,1 [M-H]";
pureza do HPLC 100% a 210-370 nm, 11,1 min.;coluna Xterra RP18, 3,5 u, 150 x 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15-5/95 (Ammon. Form. Buff. Ph = 3,5/ACN + MeOH) por 10minutos, tempo de permanência 4 minutos.Exemplo 635: 1-{[2-cloro-5-(fenilsulfonil)fenil]sulfonil}-4-pirrolidin-l-ilpiperidina
De uma maneira análoga ao Exemplo 334,
Etapa 3: 4-pirrolidin-l-il-piperidina foi usadopara preparar l-{ [2-cloro-5-(fenilsulfonil)fenil]sulfonil}-4-pirrolidin-l-ilpiperidina.
MS (ESI) m/z 469.
Exemplo 636: 4-[2-(4-{ [2-cloro-5-(fenilsulfonil)fenil]sulfonil}piperazin-l-il)etil]morfolina
De uma maneira análoga ao Exemplo 334,
Etapa 3: 4-(2-piperazin-l-iletil)-morfolina foiusado para preparar 4- [2 - (4-{ [2-cloro-5-(fenilsulfonil)fenil]sulfonil}piperazin-l-il)etil]morfolina.
MS (ESI) m/z 514.
Exemplo 63 7: 1-(1,3-benzodioxol-5-ilmetiI)-4-{[2-cloro-5-(fenilsulfonil)fenil]sulfonil}piperazina
De uma maneira análoga ao Exemplo 334,
Etapa 3: 1-benzo[1,3]dioxol-5-ilmetil-piperazinafoi usado para preparar 1-(1,3-benzodioxol-5-ilmetil)-4-{[2-cloro-5-(fenilsulfonil)fenil]sulfonil}piperazina. MS (ESI)m/z 535.
Exemplo 638: (l-{[2-cloro-5-(fenilsulfonil)fenil]sulfonil}pirrolidin-3-il)carbamato de terc-butila
De uma maneira análoga ao Exemplo 334,
Etapa 3: éster terc-butilico do ácido pirrolidin-3-il-carbâmico foi usado para preparar terc-butil [2-cloro-5-(fenilsulfonil)fenil]sulfonil}pirrolidin-3-il)carba-mato.MS (ESI),m/z 501.
Exemplo 639: (1-{ [2-cloro-5-(fenilsulfonil)fenil]sulfonil}piperidin-4-il)carbamato de terc-butila
De uma maneira análoga ao Exemplo 334,
Etapa 3: éster terc-butilico do ácido piperidin-4-il-carbâmico foi usado para preparar (1- { [2-cloro-5-(fenilsulfonil)fenil]sulfonil}piperidin-4-il)carbamato_deterc-butila. MS (ESI) m/z 515.
Exemplo 640: 2-cloro-5-(fenilsulfonil)-N-(2-piridin-3-iletil)benzenossulfonamida
De uma maneira análoga ao Exemplo 334,Etapa 3: 2-piridin-3-il-etilamina foi usado parapreparar 2-cloro-5-(fenilsulfonil)-N- (2-piridin-3-iletil)benzenossulfonamida. MS (ESI) m/z 437.
Exemplo 641: 2-cloro-5-(fenilsulfonil)-N-(2-piridin-4-iletil)benzenossulfonamida
De uma maneira análoga ao Exemplo 334,
Etapa 3: 2-piridin-4-il-etilamina foi usado parapreparar 2-cloro-5-(fenilsulfonil)-N- (2-piridin-4-iletil)benzenossulfonamida.
MS (ESI) m/z 437.
Exemplo 64 2: 2-cloro-N-[3-(4-metilpiperazin-l-il)propil] - 5-(fenilsulfonil)benzenossulfonamida
De uma maneira análoga ao Exemplo 334,
Etapa 3: 3-(4-metilpiperazin-l-il)-propilamina foiusado para preparar 2-cloro-N-[3-(4-metilpiperazin-l-il)propil] - 5-(fenilsulfonil)benzenossulfonamida.MS (ESI) m/z 472.Exemplo 64 3: 2-cloro-N-(2-cianoetil)-5-(fenilsulfonil)benzenossulfonamida
De uma maneira análoga ao Exemplo 334,
Etapa 3: 3-aminopropionitrila foi usado parapreparar 2-cloro-N-(2-cianoetil)-5-(fenilsulfonil)benze-nossulf onamida .
MS (ESI) m/z 385.
Exemplo 644: 1-{[2-cIoro-5-(fenilsulfonil)fenil]sulfonil}-N,N-dietilpirrolidin-3-amina
De uma maneira análoga ao Exemplo 334,
Etapa 3: dietilpirrolidin-3-il-amina foi usadopara preparar 1-{[2-cloro-5-(fenilsulfonil)fenil]sulfonil}-N,N-dietilpirrolidin-3-amina.
MS (ESI) m/z 457.
Exemplo 645: l-{ [2-cloro-5-(fenilsulfonil)fenil]sulfonil}piperidina-3-carboxilato de etila
De uma maneira análoga ao Exemplo 334,
Etapa 3: éster etilico do ácido piperidina-3-carboxilico foi usado para preparar l-{[2-cloro-5-(fenilsul-fonil)fenil]sulfonil}piperidina-3-carboxilato de etila.
MS (ESI) m/z 472.Exemplo 646: 2-cloro-N-metil-5-(fenilsulfonil)-N-(2-piridin-2-iletil)benzenossulfonamida
De uma maneira análoga ao Exemplo 334,
Etapa 3: metil- (2-piridin-2-il-etil)-amina foiusado para preparar 2-cloro-N-metil-5-(fenilsulfonil)-N-(2-piridin-2-iletil)benzenossulfonamida.
MS (ESI) m/z 451.Exemplo 647: 2-cloro-5-(fenilsulfonil)-N-[1-(trifluoroacetil)piperidin-4-il]benzenossulfonamida
A uma solução agitada de 2-cloro-5-(fenilsulfonil)-N-piperidin-4-ilbenzenossulfonamida (0,09 g, 0,22 mmol) emdiclorometano (2 mL) foi adicionado trietilamina (0,1 mL,0,72 mmol) e anidrido trifluoracético (0,09 g, 0,42 mmol). Asolução resultante foi agitada por 1 hora e concentrada. Amistura bruta foi separada por coluna flash usando 10-50% deacetato de etila/ hexano para dar 2-cloro-5-(fenilsulfonil)-N-[1-(trifluoroacetil)piperidin-4-il]benzenossulfonamida(0,04 g, 36%).
MS (ESI) m/z 511.
Exemplo 648: 2-cloro-N-[1-(2,2-dimetilpropanoil)piperidin-4-il]-5-(fenilsulfonil)benzenossulfonamida
De uma maneira análoga ao Exemplo 647, cloreto detrimetilacetila foi usado para preparar 2-cloro-N-[ 1- (2,2-dimetilpropanoil)piperidin-4-il]-5-(fenilsulfonil)benzenos-sulf onamida.
MS (ESI) m/z 499.
Exemplo 649: N-(terc-butil)-4-({[2-cloro-5-(f enilsulfonil)fenil]sulfonil}amino)piperidina-l-carboxamida
De uma maneira análoga ao Exemplo 647, isocianatode terc-butila foi usado para preparar N-(terc-butil)-4-({ [2-cloro-5-(fenilsulfonil)fenil]sulfonil}amino)piperidina-l-carboxamida .
MS (ESI) m/z 512.
Exemplo 650: 2-cloro-N-[1-(morfolin-4-ilcarbonil)piperidin-4-il] - 5-(fenilsulfonil)benzenossulfonamidaDe uma maneira análoga ao Exemplo 647, cloreto demorfolina-4-carbonila foi usado para preparar 2-cloro-N-[1-(morfolin-4-ilcarbonil)piperidin-4-il]-5-(fenilsulfonil)ben-zenossulf onamida .
MS (ESI) m/z 528.
Exemplo 651: 2-cloro-N-(l-cianopiperidin-4-il)-5-(fenilsulfonil)benzenossulfonamida
De uma maneira análoga ao Exemplo 647, brometo decianogeno foi usado para preparar 2-cloro-N-(1-cianopiperi-din-4-il)-5-(fenilsulfonil)benzenossulfonamida. MS (ESI) m/z440.
Exemplo 652: 5-[(4-fluorfenil)sulfonil]-2-isopropil-N-[2-(1-oxidopiridin-3-il)etil]benzenossulfonamida
100 mg de 5-[(4-fluorfenil)sulfonil]-2-isopropil-N-(2-piridin-3-iletil)benzenossulfonamida foi adicionado a 4mL de 50% peróxido de hidrogênio/ácido acético e a reaçãofoi aquecida a 100°C por quatro horas. A reação foi vertidaem solução de bicarbonato saturada e extraída com dicloro-metano. A camada orgânica foi lavada com solução de ditio-nita de sódio. A camada orgânica foi seca com sulfato demagnésio e concentrada. Bruto material foi purificada porcromatografia flash usando 10% de metanol/diclorometano paradar 5-[(4-fluorfenil)sulfonil]-2-isopropil-N-[2-(1-oxidopi-ridin-3-il)etil]benzenossulfonamida.
MS (ES + ) m/z 479
MS (ES-) m/z 477.
Exemplo 653: 1-{[2-cloro-5-(fenilsulfonil)fenil]sulfonil}-4-[(2 , 5-dimetil-lH-pirrol-il)metil]piperidinaDe uma maneira análoga ao Exemplo 647, 4-(2,5-dimetilpirrol-l-ilmetil)-piperidina foi usado para prepararl-{[2-cloro-5-(fenilsulfonil)fenil]sulfonil}-4-[(2,5-dimetil-lH-pirrol-l-il)metil]piperidina.
MS (ES) m/z 507,0.
Exemplo 654: metil N-{[2-cloro-5-(fenilsulfonil)fenil]sulfonil}-2-metilalaninato
A uma solução agitada de cloridrato de metil alfa-aminoisobutirato (1,3 g, 8,53 mmol) em uma solução aquosasaturada de bicarbonato de sódio foi adicionado cloreto de5-benzenossulfonil-2-clorobenzenossulfonila (1,5 g, 4,27mmol) dissolvido em acetonitrila (10 mL) . A soluçãoresultante foi agitada vigorosamente por 1 hora e extraidadiversas vezes com acetato de etila. As camadas orgânicascombinadas foram lavadas com solução de cloreto de amônio econcentradas. Separação de coluna flash usando 10-50% deacetato de etila/hexano deu N-{ [ [2-cloro-5-(fenilsulfonil)fenil]sulfonil}-2-metilalaninato de metila (0,96 g, 52%)
MS (ESI) m/z 432.
Exemplo 655: 2-cloro-N-(2-hidróxi-l,1-dimetiletil)-5-(fenilsulfonil)benzenossulfonamida
A uma solução agitada de N-{[2-cloro-5-(fenil-sulfonil )fenil]sulfonil}-2-metilalaninato de metila (1,20 g,2,78 mmol) em THF (16 mL) a-78°C foi adicionado hidreto dediisobutilaluminio 1,0 M em tolueno (16,0 mL, 16,0 mmol) emgotas durante 10 minutos. A solução resultante foi agitadapor 6 horas a-78°C, finalizada com solução HC1 0,5 M eextraida diversas vezes com acetato de etila. A camadaorgânica combinada foi seca sob sulfato de magnésio, econcentrada para dar 2-cloro-N-(2-hidróxi-l,1-dimetiletil) -5-(fenilsulfonil)benzenossulfonamida (0,64 g, 57%).
MS (ES-) m/z 402,0;
pureza do HPLC 100% a 210-370 nm, 8,0 min.; colunaXterra RP 18, 3,5 u, 150 x 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15-5/95(Ammon. Form. Buff. Ph = 3,5/ACN + MeOH) por 10 minutos,tempo de permanência 4 minutos. HRMS: calculado paraCi6Hi8C1N05S2 + H+, 404, 03877; encontrado (ESI, [M+H]+),404,0384.
Exemplo 656: 2-cloro-N-[1-(4-fluorbenzoil)piperidin-4-il]-5-(fenilsulfonil)benzenossulfonamida
De uma maneira análoga ao exemplo 462, 2-cloro-5-(fenilsulfonil)-N-piperidin-4-ilbenzenossulfonamida e cloretode 4-fluorbenzoila foram usados para preparar 2-cloro-N- [1-(4-fluorbenzoil)piperidin-4-il]-5 - (fenilsulfonil)benzenos-sulf onamida .
MS (ES-) m/z 534, 9;
pureza do HPLC 100% a 210-370 nm, 9,2 minutos;Xterra RP18, 3,5 u, 150 x 4,6 nm coluna, 1,2 mL/min, 85/15-5/95 (Ammon. Form. Buff. Ph = 3,5/ACN + MeOH) por 10minutos, tempo de permanência 4 minutos. HRMS: calculadopara C24H22CIFN2O5S2 + H+, 537, 07154; encontrado (ESI,[M+H]+), 537,0699.
Exemplo 657: 2-cloro-N-[1-(4-cianobenzoil)piperidin-4-il]-5-(fenilsulfonil)benzenossulfonamida
De uma maneira análoga ao exemplo 462, 2-cloro-5-(fenilsulfonil)-N-piperidin-4-ilbenzenossulfonamida e cloretode 4-cianobenzoí la foram usados para preparar 2-cloro-W-/"l-(4-cianobenzoil)piperidin-4-il]-5-(fenilsulfonil)benzenossul-fonamida.
MS (ES-) m/z 541,9;
pureza do HPLC 100% a 210-370 nm, 8,8 min.; colunaXterra RP18, 3,5 u, 150 x 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15-5/95(Ammon. Form. Buff. Ph = 3,5/ACN + MeOH) por 10 minutos,tempo de permanência 4 minutos. HRMS: calculado paraC25H22CIN3O5S2 + H+, 544,07622; encontrado (ESI, [M+H]+),544,075.
Exemplo 658: 2-cloro-5-(fenilsulfonil)N {l-[4-(trifluormetil)benzoil]piperidin-4-il}benzenossulfonamida
De uma maneira análoga ao exemplo 462, 2-cloro-5-(fenilsulfonil)-N-piperidin-4-ilbenzeno sulfonamida e cloretode 4-trifluormetilbenzoila foram usados para preparar 2-cloro-5-(fenilsulfonil)-N-{1-[4-(trifluormetil)benzoil]pipe-ridin-4-il}benzenossulfonamida. MS (ES-) m/z 584,9;
pureza do HPLC 94,5% a 210-370 nm, 9,8 min.;coluna Xterra RP18, 3,5 u, 150 x 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15-5/95 (Ammon. Form. Buff. Ph = 3,5/ACN + MeOH) por 10minutos, tempo de permanência 4 minutos.
Exemplo 660: 5-(fenilsulfonil)-N-(2-piridin-3-iletil)-2-(trifluormetóxi)benzenossulfonamida
Etapa 1: l-bromo-4-trifluormetoxibenzeno (0,50 g,2,07 mmol) foi adicionado a ácido clorossulfônico (2 mL,29,0 mmol) à temperatura ambiente. A mistura resultante foiagitada 2 horas, vertida sob gelo, e extraida diversas vezescom acetato de etila. A camada orgânica combinada foi lavadacom água, seca sob sulfato de magnésio e concentrada paradar cloreto de 5-bromo-2-trifluormetoxibenzeno sulfonila(0,45 g, 64%)
Etapa 2: De uma maneira análoga ao exemplo 435,cloreto de 5-bromo-2-trifluormetoxibenzeno sulfonila e 3-(2-aminoetil)piridina foram usados para preparar 5-bromo-N-(2-piridin-3-iletil)-2-(trifluormetóxi)benzenossulfonamida.
Etapa 3: Seguindo o mesmo procedimento descrito noexemplo 474 (Etapa 4), 5-bromo-N-(2-piridin-3-iletil) -2-(trifluormetóxi)benzenossulfonamida e fluoreto de benzenosulfonila foram "usados para preparar 5-(fenilsulfonil)-N-(2-piridin-3-iletil)-2-(trifluormetóxi)benzenossulfonamida.
MS (ES-) m/z 485,0;
pureza do HPLC 925% a 210-370 nm, 8,4 minutos;coluna Xterra RP18, 3,5 u, 150 x 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15-5/95 (Ammon. Form. Buff. Ph = 3,5/ACN + MeOH) por 10minutos, tempo de permanência 4 minutos. HRMS: calculadopara C20H17F3N2O5S2 + H+, 487, 06037; encontrado (ESI, [M+H]+),487,0615.
Exemplo 662: 5-(fenilsulfonil)-N-(tetraidro-2H-piran-4-il)-2-(trifluormetóxi)benzenossulfonamida
De uma maneira análoga ao Exemplo 660,
Etapa 2: Cloreto de 5-bromo-2-trifluormetoxi-benzeno sulfonila e tetraidro-piran-4-ilamina foi usado parapreparar 5-bromo-N-(tetraidro-2H-piran-4-il)-2-(trifluor-metóxi ) benzenossulfonamida
Etapa 3: 5-bromo-N-(tetraidro-2H-piran-4-il)-2-(trifluormetóxi)benzenossulfonamida e fluoreto de benzenosulfonila foram usados para preparar 5-(fenilsulfonil)-N-(tetraidro-2H-piran-4-il)-2-(trifluormetóxi)benzenossulfona-mida. MS (ES-) m/z 464,0;
pureza do HPLC 95,2% a 210-370 nm, 8,8 min.;coluna Xterra RP18, 3,5 u, 150 x 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15-5/95 (Ammon. Form. Buff. Ph = 3,5/ACN + MeOH) por 10minutos, tempo de permanência 4 minutos. HRMS: calculadopara Ci8Hi8F3N06S2 + H+, 466, 06004; encontrado (ESI, [M+H]+),466,0606.
Exemplo 663: 2-cloro-N-(cianometil)-5-(fenilsulfohil)benzenossulfonamida
De uma maneira análoga ao exemplo 654, cloreto de2-cloro-5-(fenilsulfonil)-benzenossulfonila e aminoaceto-nitrila HC1 foram usados para preparar 2-cloro-N-(ciano-metil)-5-(fenilsulfonil)benzenossulfonamida.
MS (ES-) m/z 369,0;
pureza do HPLC 88,5% a 210-370 nm, 7,9 min.;coluna Xterra RP18, 3,5 u, 150 x 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15-5/95 (Ammon. Form. Buff. Ph = 3,5/ACN + MeOH) por 10minutos, tempo de permanência 4 minutos.
Exemplo 664: N-(2-cianoetil)-5-[ (4-fluorfenil)sulfonil]-2-isopropilbenzenossulfonamida
De uma maneira análoga ao exemplo 435, cloreto de5-(4-flúor-benzenossulfonil)-2-isopropil-benzenossulfonila eaminopropionitrila foram usados para preparar N-(2-ciano-etil) -5-[(4-fluorfenil)sulfonil]-2-isopropilbenzenossulfona-mida .
MS (ES-) m/z 409,1;pureza do HPLC 99,0% a 210-370 nm, 8,8 min.;coluna Xterra RP18, 3,5 u, 150 x 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15-5/95 (Ammon. Form. Buff. Ph = 3,5/ACN + MeOH) por 10minutos, tempo de permanência 4 minutos. HRMS: calculadopara Ci8HigFN204S2 + H+, 411, 08430/ encontrado (ESI, [M+H]+),411,0841.
Exemplo 665: 2-metil-N-(3-oxo-3-pirrolidin-l-ilpropil)-5-(fenilsulfonil)benzenossulfonamida
A uma solução de N-{[2-metil-5-(fenilsulfonil)fenil]sulfonil}-beta-alaninato de metila (1,3 g, 3,3 mmol)em água (10 mL) e tetraidrof urano (10 mL) foi adicionadomonoidrato de hidróxido de litio (0,67 g, 16 mmol). Amistura resultante foi agitada por toda a noite àtemperatura ambiente. A mistura foi então lavada com éter ea fase orgânica foi descartada. A fase aquosa foi tratadacom HC1 4 N até o pH 1 e em seguida extraida com acetato deetila. O extrato de acetato de etila foi seco (MgS04) ,filtrado, e concentrado para fornecer o ácido 3-(5-benzenossulfoni1-2-metil-benzenossulfonilamino)-propiônicodesejado (1,2 g, 3,1 mmol). O ácido 3-(5-benzenossulfonil-2-metil-benzenossulfonilamino)-propiônico (1,2 g, 3,1 mmol)foi dissolvido em diclorometano (40 mL) contendodimetilformamida (3 gotas) e em seguida tratada com cloretode oxalila (1,0 mL, 11 mmol). A solução resultante foiagitada à temperatura ambiente por 2 horas e em seguidaconcentrada até a secura. O cloreto de 3-(5-benzenossul-fonil-2-metilbenzenossulfonilamino)-propionila bruto foidissolvido em diclorometano e usado sem purificação adicio-nal. A uma solução de cloreto de 3-(5-benzenossulfonil-2-metilbenzenossulfonilamino)-propionila bruto (0,10 g, 0,25ramol) em diclorometano (1 mL) foi adicionado pirrolidina (22mg, 0,31 mmol) e trietilamina (55 uL, 0,39 mmol). A soluçãoresultante foi agitada por toda a noite a temperaturaambiente, e em seguida diluida com acetato de etila e lavadacom cloreto de amônio aquoso saturado, bicarbonato de sódio,e salmoura. A fase orgânica foi seca (MgS04) , concentrada, epurificada por cromatografia de coluna flash para fornecer2-metil-N-(3-oxo-3-pirrolidin-l-ilpropil)-5-(fenilsulfonil)benzenossulfonamida (48 mg).
MS (ES+) m/z 437,1;
pureza do HPLC 91,3% a 210-370 nm, 8,0 min.;coluna Xterra RP18, 3,5 u, 150 x 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15-5/95 (Ammon. Form. Buff. Ph = 3,5/ACN + MeOH) por 10minutos, tempo de permanência 4 minutos.
Exemplo 666: N-(terc-butil)-N3-{ [2-metil-5-(fenilsulfonil)fenil]sulfonil}-(3-alaninamida
De uma maneira análoga ao Exemplo 665, brutocloreto de 3-(5-benzenossulfonil-2-metilbenzenossulfonila-mino) -propionila (0,10 g, 0,25 mmol), t-butilamina (23 mg,0,31 mmol) e trietilamina (55 uL, 0,39 mmol) emdiclorometano (1 mL) foram usados para preparar N-(terc-butil) -NM [2-metil-5- (f enilsulf onil) fenil] sulfonil}-p-alani-namida (21 mg). MS (ES+) m/z 439,1;
pureza do HPLC 86,3% a 210-370 nm, 8,7 minutos;coluna Xterra RP18, 3,5 u, 150 x 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15-5/95 (Ammon. Form. Buff. Ph = 3,5/ACN + MeOH) por 10minutos, tempo de permanência 4 minutos.
Exemplo 667: N3-{[2-metil-5-(fenilsulfonil)fenil]sulfonil}-N- (1, 2, 3, 4-tetraidronaftalen-l-il) -[3-alaninamida
De uma maneira análoga ao Exemplo 665, cloreto de3-(5-benzenossulfonil-2-metilbenzenossulfonilamino)-proprio-nila bruto (0,10 g, 0,25 mmol), 1,2,3,4-tetraidro-1-naftilamina (46 mg, 0,31 mmol) e trietilamina (55 uL, 0,39mmol) em diclorometano (1 mL) foram usados para preparar N3-{ [2-metil-5-(fenilsulfonil)fenil]sulfonil}-N-(1,2,3, 4-tetra-idronaf talen-l-il)-[ 3-alaninamida (63 mg).
MS (ES-) m/z 511,0/
pureza do HPLC 87,0% a 210-370 nm, 9,7 minutos;coluna Xterra RP18, 3,5 u, 150 x 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15-5/95 (Ammon. Form. Buff. Ph = 3,5/ACN + MeOH) por 10minutos, tempo de permanência 4 minutos.
Exemplo 668: N-metil-N3-{[2-metil-5-(fenilsulfonil) fenil] sulfonil} -N-f enil-(3-alaninamida
De uma maneira análoga ao Exemplo 665, cloreto de3-(5-benzenossulfonil-2-metilbenzenossulfonilamino)-proprio-nila bruto (0,10 g, 0,25 mmol), N-metilanilina (34 mg, 0,31mmol) e trietilamina (55 uL, 0,39 mmol) em diclorometano (1mL) foram usados para preparar i\7-metil-N3-{ [2-metil-5-(fenilsulfonil) fenil] sulfonil} -N-f enil-(3-alaninamida (34 mg). MS (ES+) m/z 473,1;
pureza do HPLC 82,7% a 210-370 nm, 8,9 min.;coluna Xterra RP18, 3,5 u, 150 x 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15-5/95 (Ammon. Form. Buff. Ph = 3,5/ACN + MeOH) por 10minutos, tempo de permanência 4 minutos.
Exemplo 669: 2-metil-N-[3-(6-metil-3,4-diidroquinolin-l(2H)-il)-3-oxopropil]-5-(fenilsulfonil)benzenossulfonamida
De uma maneira análoga ao Exemplo 665, cloreto de3-(5-benzenossulfonil-2-metilbenzenossulfonilamino)-proprio-nila bruto (0,10 g, 0,25 mmol), 6-metil-l,2,3,4-tetraidro-quinolina (46 mg, 0,31 mmol) e trietilamina (55 uL, 0,39mmol) em diclorometano (1 mL) foram usados para preparar 2-metil-N- [3- (6-metil-3, 4-diidroquinolin-l (2H) -il) -3-oxopropil]-5-(fenilsulfonil)benzenossulfonamida (29 mg).
MS (ES+) m/z 513,1;
pureza do HPLC 91,0% a 210-370 nm, 9,9 min.;coluna Xterra RP18, 3,5 u, 150 x 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15-5/95 (Ammon. Form. Buff. Ph = 3,5/ACN + MeOH) por 10minutos, tempo de permanência 4 minutos.
Exemplo 670: 2-isopropil-5-(fenilsulfonil)-N-(tetraidro-2H-piran-4-il)benzenossulfonamida
De uma maneira análoga à Etapa 3, Exemplo 295:Cloreto de 5-benzenossulfonil-2-isopropil-benze-nossulfonila e tetraidro-piran-4-ilamina foram usados parapreparar 2-isopropil-5-(fenilsulfonil)-N-(tetraidro-2H-piran-4-il)benzenossulfonamida
MS (ES-) m/z 422,1;
pureza do HPLC 99,5% a 210-370 nm, 8,9 min.;coluna Xterra RP18, 3,5 u, 150 x 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15-5/95 (Ammon. Form. Buff. Ph = 3,5/ACN + MeOH) por 10minutos, tempo de permanência 4 minutos. HRMS: calculadopara C20H25NO5S2 + H+, 424,12469; encontrado (ESI, [M+H]+),424,127.
Exemplo 671: 2-isopropil-5-(fenilsulfonil)-N-(2-piridin-2-iletil)benzenossulfonamida
De uma maneira análoga à Etapa 3, Exemplo 2 95:Cloreto de 5-benzenossulfonil-2-isopropil-benze-nossulfonila e 2-piridin-2-il-etilamina foram usados parapreparar 2-isopropil-5-(fenilsulfonil)-N-(2-piridin-2-ile-til)benzenossulfonamida.
MS (ES+) m/z 445,0;
pureza do HPLC 99,5% a 210-370 nm, 9,0 minutos;coluna Xterra RP18, 3,5 u, 150 x 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15-5/95 (Ammon. Form. Buff. Ph = 3,5/ACN + MeOH) por 10minutos, tempo de permanência 4 minutos. HRMS: calculadopara C22H24N2O.3S2 + H+, 445, 12502; encontrado (ESI, [M+H]+),445,1251.
Exemplo 672: 2-isopropil-5-(fenilsulfonil)-N-(2-piridin-3-iletil)benzenossulfonamida
De uma maneira análoga à Etapa 3, Exemplo 2 95:Cloreto de 5-benzenossulfonil-2-isopropil-benze-nossulfonila e 2-piridin-3-il-etilamina foram usados parapreparar 2-isopropil-5-(fenilsulfonil)-N-(2-piridin-3-iletil)benzenossulfonamida.
MS (ES+) m/z 445,0;
pureza do HPLC 99,6% a 210-370 nm, 8,6 min.;coluna Xterra RP18, 3,5 u, 150 x 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15-5/95 (Ammon. Form. Buff. Ph = 3,5/ACN + MeOH) por 10minutos, tempo de permanência 4 minutos.Exemplo 673: 2-cloro-N- (2-hidroxietil)-5-
(fenilsulfonil)benzenossulfonamidaDe uma maneira análoga ao exemplo 654, cloreto de2-cloro-5-(fenilsulfonil)-benzenossulfonila e etanolaminaforam usados para preparar 2-cloro-N-(2-hidroxietil)-5-(fenilsulfonil)benzenossulfonamida.
MS (ES-) m/z 373.9;
pureza do HPLC 99,6% a 210-370 nm, 7,2 min.;coluna Xterra RP18, 3,5 u, 150 x 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15-5/95 (Ammon. Form. Buff. Ph = 3,5/ACN + MeOH) por 10minutos, tempo de permanência 4 minutos. HRMS: calculadopara Ci4Hi4ClN05S2 + H+, 376, 00747; encontrado (ESI, [M+H]+),376,0079.
Exemplo 674: 2-cloro-N-(2-hidróxi-l-metiletil)-5-(fenilsulfonil)benzenossulfonamida
De uma maneira análoga ao exemplo 654, cloreto de2-cloro-5-(fenilsulfonil)-benzenossulfonila e alanol foramusados para preparar 2-cloro-N-(2-hidróxi-l-metiletil)-5-(fenilsulfonil)benzenossulfonamida.
MS (ES-) m/z 388, 0;
pureza do HPLC 96,9% a 210-370 nm, 7.6 min.;coluna Xterra RP18, 3,5 u, 150 x 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15-5/95 (Ammon. Form. Buff. Ph = 3,5/ACN + MeOH) por 10minutos, tempo de permanência 4 minutos. HRMS: calculado para C15Hi6ClN05S2 + H+, 390, 02312; encontrado (ESI-FTMS,[M+H]1+), 390,02353.
Exemplo 675: 2-cloro-N-[2-hidróxi-l-(hidroximetil)etil]-5-(fenilsulfonil)benzenossulfonamidaDe uma maneira análoga ao exemplo 654, cloreto dee 2-cloro-5-(fenilsulfonil)-benzenossulfonila serinol foramusados para preparar 2-cloro-N-[2-hidróxi-l-(hidroximetil)etil]-5-(fenilsulfonil)benzenossulfonamida.
MS (ES-) m/z 403.9;
pureza do HPLC 95,9% a 210-370 nm, 6,7 minutos;coluna Xterra RP18, 3,5 u, 150 x 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15-5/95 (Ammon. Form. Buff. Ph = 3,5/ACN + MeOH) por 10minutos, tempo de permanência 4 minutos. HRMS: calculadopara Ci5Hi6C1N06S2 + H+, 406, 01803; encontrado (ESI-FTMS,[M+H]1+) , 406, 01897 .
Exemplo 676: 2-cloro N [(IR*,2R*)-2-hidróxi-l-metil-2-feniletil]-5- (fenilsulfonil)benzenossulfonamida
De uma maneira análoga ao exemplo 654, cloreto de2-cloro-5-(fenilsulfonil)-benzenossulfonila e norefedrinaforam usados para preparar 2-cloro-N-[(IR*,2R*)-2-hidróxi-l-metil-2-feniletil]-5-(fenilsulfonil)benzenossulfonamida.
MS (ES-) m/z 463.9;
pureza do HPLC 100% a 210-370 nm, 9,0 minutos;coluna Xterra RP18, 3,5.u, 150 x 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15-5/95 (Ammon. Form. Buff. Ph = 3,5/ACN + MeOH) por 10minutos, tempo de permanência 4 minutos. HRMS: calculadopara C21H20CINO5S2 + Na+, 488, 03636; encontrado (ESI-FTMS, [M+Na]1+), 488,0366.
Exemplo 677: 5-(fenilsulfonil)-N-(2-piridin-3-iletil)-2-(trifluormetil)benzenossulfonamida
Etapa 1: A uma solução agitada de cloreto dealumínio (9,56 g, 71,7 mmol) em benzeno (30 mL) foiadicionado cloreto de 4-cloro-3-nitrobenzenossulfonila (15,3g, 59,75 mmol). A mistura resultante foi agitada por toda anoite à temperatura ambiente, vertida sob gelo, e extraidacom acetato de etila. A camada orgânica foi seca sob sulfatode magnésio e concentrada para dar 5-(fenilsulfonil)-2-cloro-nitrobenzeno. (14,9 g, 84%).
Etapa 2: A uma solução agitada de 5-(fenilsul-fonil)-2-cloro-nitrobenzeno (13,8g, 41,66 mmol) em dimetila-cetamida (85 mL) foi adicionado pó de cobre (15,9 g, 250mmol), carvão ativado (6,9 g) , e difluordibromometano (7.6mL, 83, 32 mmol) . A solução resultante foi agitada a 100°Cpor 3 horas. A mistura foi resfriada naturalmente atemperatura ambiente e filtrada em celite com acetato deetila. 0 filtrado foi particionada entre solução de cloretode amônio (sat) e acetato de etila. A camada aquosa foiextraida uma segunda vez com acetato de etila. As camadasorgânicas combinadas foram lavadas com água diversas vezes,lavadas com salmoura, secas sobre sulfato de magnésio econcentradas. Separação de coluna flash usando 0%-20%gradiente de acetato de etila/hexano deu 5-(fenilsulfonil)-2-trifluormetil-nitrobenzeno (5,6 g, 41%).
Etapa 3: A uma solução agitada de 5-(fenil-sulfonil)-2-trifluormetil-nitrobenzeno (4,14 g, 12,5 mmol)em metanol (90 mL) foi adicionado água (4 mL) e cloreto deestanho (II) (11,85 g, 62.85 mmol). A solução resultante foiaquecida a 70°C por 3 dias. A solução foi resfriadanaturalmente à temperatura ambiente e finalizada com soluçãode bicarbonato de sódio (sat) e extraida diversas vezes comacetato de etila. A camada orgânica combinada foi lavada comsalmoura, seca sob sulfato de magnésio e concentrada paradar 5-(fenilsulfonil)-2-trifluormetilanilina (3,6 g, 95%).
Etapa 4: A uma solução agitada de 5-(fenil-sulfonil)-2-trifluormetilanilina (3,6 g, 11,95 mmol) emacetonitrila (85 mL) a 0°C foi adicionado ácido acéticoconcentrado (8,5 mL) e ácido clorídrico concentrado (8,5mL) . A esta solução foi adicionado Nitreto de Sódio (0,99 g,14.34 mmol) dissolvido em água (1,5 mL) gota a gota. Asolução resultante foi agitada por 20 minutos, seguido porborbulhamento em dióxido de enxofre durante 10 minutos.Imediatamente após o término de adição de dióxido deenxofre, diidreto de cloreto de cobre (II) (2,0 g, 12,0mmol) dissolvido em água (2 mL) foi adicionado todos de umavez. A mistura foi aquecida naturalmente à temperaturaambiente e agitada por toda a noite. A reação foi diluidacom água e extraida com acetato de etila diversas vezes. Acamada orgânica combinada foi lavada com solução de cloretode amônio (sat.), água, e salmoura. A fase orgânica foi secasob sulfato de magnésio, e concentrada. Separação de colunaflash usando 10%-30% gradiente de acetato de etila/hexanodeu cloreto de 2-trifluormetil-5-(fenilsulfonil)-benze-nossulfonila (1,7 g, 37%).
Etapa 5: Seguindo o mesmo procedimento descrito noexemplo 435, cloreto de 2-trifluormetil-5-(fenilsulfonil)-benzenossulfonila e 3-(2-aminoetil)piridina foram usadospara preparar 5-(fenilsulfonil)-N-(2-piridin-3-iletil)-2-(trifluormetil)benzenossulfonamida.MS (ES-) m/z 468,9;
pureza do HPLC 100% a 210-370 nm, 8,2 min.; colunaXterra RP18, 3,5 u, 150 x 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15-5/95(Ammon. Form. Buff. Ph = 3,5/ACN + MeOH) por 10 minutos,tempo de permanência 4 minutos. HRMS: calculado paraC2oHi7F3N204S2 + H+, 471, 06546; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+),471,06448.
Exemplo 678: l-metóxi-4-(fenilsulfonil)benzeno
Etapa a: Uma solução agitada de benzeno (10 mL,100 mmol) e cloreto de 4-metoxibenzenossulfonila (4,12 g, 20mmol) foi resfriada a-40°C e tratada lentamente sobnitrogênio com cloreto de alumínio anidro sólido (3,2 g, 24mmol). Depois da agitação natural por quatro horas àtemperatura ambiente, a mistura foi lentamente vertida emácido clorídrico 1 N frio e extraída com acetato de etila (2x) . A fase orgânica foi lavada com uma solução aquosasaturada de cloreto de sódio, seca sob sulfato de sódioanidro, e filtrada em uma coluna pequena de silica gel. Ofiltrado foi evaporado in vácuo para render l-metóxi-4-(fenilsulfonil)benzeno (4,96 g, 100%) na forma de um óleohomogêneo que solidificou naturalmente.
Etapa b: Cloreto de 2-metóxi-5-(fenilsulfonil)benzenossulfonila
l-metóxi-4-(fenilsulfonil)benzeno (4,96 g, 20mmol) foi agitado por 30 minutos sob nitrogênio com ácidoclorossulfônico (13,2 mL, 23,2 g, 200 mmol). A mistura foiresfriada à temperatura ambiente, vertida lentamente em umasolução fria de ácido clorídrico 1 N, e extraída com acetatode etila (2 x) . A fase orgânica foi lavada com uma soluçãode cloreto de sódio aquosa saturada, seca sob sulfato desódio anidro, filtrada, e o solvente concentrado in vácuoem um óleo bruto. 0 óleo bruto foi cristalizado a partir deéter dietilico-hexano para disponibilizar cloreto de 2-metóxi-5-(fenilsulfonil)benzenossulfonila (5,12 g, 74%) naforma de um sólido incolor, que foi utilizado em reaçõessubseqüentes.
Etapa c: 2-metóxi-5-(fenilsulfonil)-N-(2-piridin-3-iletil)benzenossulfonamida
Uma solução agitada de cloreto de • 2-metóxi-5-(fenilsulfonil)benzenossulfonila (0,35 g, 1,0 mmol) emdiclorometano (10 mL) foi tratada em gotas sob nitrogêniocom uma solução de 2-(piridin-3-il)etanamina (0,24 g, 2,0mmol) em diclorometano. A reação foi agitada por 18 horas àtemperatura ambiente. O produto bruto foi purificado porcromatografia liquida preparativa em uma coluna Si Biotage40 de silica gel pré-empacotada (90 g) , eluindo com umgradiente de 50%-100% de éter metil terc-butilico em hexanoa uma vazão de 50 mL/min, para disponibilizar, apóscristalização a partir de acetato de etila-éter dietilico-hexano, 2-metóxi-5-(fenilsulfonil)-N-(2-piridin-3-iletil)benzenossulfonamida (0,26 g, 60%), na forma de um sólidocristalino incolor homogêneo, m.p. 181-183°C;
MS'(+ESI), m/z: 433, 1 [M+H]+;
HRMS: calculado para C20H20N2O5S2 + H+, 433,08864;encontrado (ESI, [M+H]+), 433,0907;pureza do HPLC 100% a 210-370 nm, 6,8 min.; colunaXterra RP18, 3,5 u, 150 x 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15-5/95(Ammon. Form. Buff. Ph = 3,5/ACN + MeOH) por 10 minutos,tempo de permanência 4 minutos.
Exemplo 679: N-(2-cianoetil)-5-(fenilsulfonil)-2-(trifluormetil)benzenossulfonamida
De uma maneira análoga ao exemplo 435, cloreto de2-trifluormetil-5-(fenilsulfonil)-benzenossulfonila e amino-propionitrila foram usados para preparar N-(2-cianoetil)-5-(fenilsulfonil)-2-(trifluormetil)benzenossulfonamida.
MS (ES-) m/z 417,0;
pureza do HPLC 95,3% a 210-370 nm, 8,3 min.;coluna Xterra RP18, 3,5 u, 150 x 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15-5/95 (Ammon. Form. Buff. Ph = 3,5/ACN + MeOH) por 10minutos, tempo de permanência 4 minutos. HRMS: calculadopara C16H13F3N2O4S2 + H+, 419, 03416; encontrado (ESI, [M+H]l,419,0344.
Exemplo 680: 5-(fenilsulfonil)-2-(trifluormetil)-N-{1-[4-(trifluormetil)benzoil]piperidin-4-il}benzenossulfonamida
Etapa 1: De uma maneira análoga ao exemplo 4 62,éster terc-butilico do ácido piperidin-4-il-carbâmico ecloreto de 4-trifluormetilbenzoila foram usados parapreparar éster terc-butilico do ácido [ 1-(4-trifluormetil-benzoil)-piperidin-4-il]-carbâmico.
Etapa 2: éster terc-butilico do ácido [l-(4-trifluormetil-benzoil)-piperidin-4-il]-carbâmico (1,50 g,4,0 mmol) foi dissolvido em HC1 em solução de 1,4-dioxano 4M (6 mL, 24 mmol). A solução resultante foi agitada 2 horase concentrada. 0 bruto foi particionado entre solução debicarbonato de sódio (sat) e acetato de etila. A camadaorgânica foi lavada com salmoura, seca sob sulfato demagnésio e concentrada para dar 1-(trifluormetil)benzoil-4-aminopiperidina.
Etapa 3: De uma maneira análoga ao exemplo 435,cloreto de 2-trifluormetil-5-(fenilsulfonil)-benzenossul-fonila e 1-(trifluormetil)benzoil-4-aminopiperidina foramusados para preparar 5-(fenilsulfonil)-2-(trifluormetil)-N-{1-[4-(trifluormetil)benzoil]piperidin-4-il}benzenossulfonamida.
MS (ES+) m/z 621,1;
pureza do HPLC 100% a 210-370 nm, 10,0 min.; colunaXterra RP18, 3,5 u, 150 x 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15-5/95(Ammon. Form. Buff. Ph = 3,5/ACN + MeOH) por 10 minutos,tempo de permanência 4 minutos. HRMS: calculado paraC26H22F6N2O5S2 + H+, 621, 09471; encontrado (ESI, [M+H]+),621,0933.
Exemplo 681: N-(2-hidroxietil)-5-(fenilsulfonil)-2-(trifluormetil)benzenossulfonamida
De uma maneira análoga ao exemplo 654, cloreto de2-trifluormetil-5-( fenilsulfonil)-benzenossulfonila e etano-lamina foram usados para preparar N-(2-hidroxietil)-5-(fenilsulfonil)-2- (trifluormetil)benzenossulfonamida.
MS (ES-) m/z 410,1;
pureza do HPLC 100% a 210-370 nm, 7,8 min.; colunaXterra RP18, 3,5 u, 150 x 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15-5/95(Ammon. Form. Buff. Ph = 3,5/ACN + MeOH) por 10 minutos,tempo de permanência 4 minutos. HRMS: calculado paraCi5Hi4F3N05S2 + H+, 410, 03382; encontrado (ESI, [M+H]+),410,0352.
Exemplo 682: N-(2-hidróxi-2-feniletil)-5-(fenilsulfonil)-2-(trifluormetil)benzenossulfonamida
De uma maneira análoga ao exemplo 654, cloreto de2-trifluormetil-5-(fenilsulfonil)-benzenossulfonila e 2-feniletanolamina foram usados para preparar N-(2-hidróxi-2-feniletil)-5-(fenilsulfonil)-2-(trifluormetil)benzenossulfonamida.
MS (ES-) m/z 484,0;
pureza do HPLC 100% a 210-370 nm, 9,3 min.; colunaXterra RP18, 3,5 u, 150 x 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15-5/95(Ammon. Form. Buff. Ph = 3,5/ACN + MeOH) por 10 minutos,tempo de permanência 4 minutos.
Exemplo 683: N-(2-hidróxi-l-metiletil)-5-(fenilsulfonil)-2-(trifluormetil)benzenossulfonamida
De uma maneira análoga ao exemplo 654, cloreto de2-trifluormetil-5-(fenilsulfonil)-benzenossulfonila e alanolforam usados para preparar N-(2-hidróxi-l-metiletil)-5-(fenilsulfonil)-2-(trifluormetil)benzenossulfonamida.
MS (ES-) m/z 422,0;
pureza do HPLC 97,9% a 210-370 nm, 8,2 min.;coluna Xterra RP18, 3,5 u, 150 x 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15-5/95 (Ammon. Form. Buff. Ph = 3,5/ACN + MeOH) por 10minutos, tempo de permanência 4 minutos. HRMS: calculadopara Ci6H16F3N05S2 + H+, 424, 04947; encontrado (ESI, [M+H]+),424,0484.Exemplo 684: N-[(IR*,2R*)-2-hidróxi-l-metil-2-feniletil]-5-(fenilsulfonil)-2-(trifluormetil)benzenossulfonamida
De uma maneira análoga ao exemplo 654, cloreto de2-trifluormetil-5-(fenilsulfonil)-benzenossulfonila e nore-fedrina foram usados para preparar N-[(IR*,2R*)-2-hidróxi-l-metil-2-feniletil]-5-(fenilsulfonil)-2-(trifluormetil)benze-nossulf onamida. MS (ES-) m/z 498,0;
pureza do HPLC 98,0% a 210-370 nm, 9,4 minutos;coluna Xterra RP18, 3,5 u, 150 x 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15-5/95 (Ammon. Form. Buff. Ph = 3,5/ACN + MeOH) por 10minutos, tempo de permanência 4 minutos.
Exemplo 685: N-[(1S,2R)-2-hidróxi-l-metil-2-feniletil]-5-(fenilsulfonil)-2-(trifluormetil)benzenossulfonamida
De uma maneira análoga ao exemplo 654, cloreto de2-trifluormetil-5-(fenilsulfonil)-benzenossulfonila e (1S,2R)-2-hidróxi-2-fenil-l-metil-l-aminoetano foram usados parapreparar N-[(1S, 2R)-2-hidróxi-l-metil-2-feniletil]-5-(fenil-sulfonil)-2-(trifluormetil)benzenossulfonamida.
MS (ES-) m/z 498,0;
pureza do HPLC 96,6% a 210-370 nm, 9,4 minutos;coluna Xterra RP18, 3,5 u, 150 x 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15-5/95 (Ammon. Form. Buff. Ph = 3,5/ACN + MeOH) por 10minutos, tempo de permanência 4 minutos.
Exemplo 686: N-[(IR,2S)-2-hidróxi-l-metil-2-feniletil]-5-fenilsulfonil)-2-(trifluormetil)benzenossulfonamida
De uma maneira análoga ao exemplo 654, cloreto de2-trifluormetil-5-(fenilsulfonil)-benzenossulfonila e (IR,2S)-2-hidróxi-2-fenil-l-metil-l-aminoetano foram usados parapreparar N-[ (IR,2S)-2-hidróxi-l-metil-2-feniletil]-5-(fenil-sulfoníl)-2-(trifluormetil)benzenossulfonamida .
MS (ES-) m/z 498,0;
pureza do HPLC 97,6% a 210-370 nm, 9,4 minutos;coluna Xterra RP18, 3,5 u, 150 x 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15-5/95 (Ammon. Form. Buff. Ph = 3,5/ACN + MeOH) por 10minutos, tempo de permanência 4 minutos.
Exemplo 687: 4-({[5-(fenilsulfonil)-2-(trifluormetil)fenil]sulfonil}amino)piperidina-l-carboxilato de terc-butil
De uma maneira análoga ao exemplo 435, cloreto de2-trifluormetil-5-(fenilsulfonil)-benzenossulfonila e ésterterc-butilico do ácido 4-aminopiperidina-l-carboxilico foramusados para preparar 4-({ [5-(fenilsulfonil)-2-(trifluormetil)fenil]sulfonil}amino)piperidina-l-carboxilato de terc-butila.
MS (ES-) m/z 547,0;
pureza do HPLC 97.4% a 210-370 nm, 10,1 min.;Xterra RP18, 3,5 u, 150 x 4,6 nm coluna, 1,2 mL/min, 85/15-5/95 (Ammon. Form. Buff. Ph = 3,5/ACN + MeOH) por 10minutos, tempo de permanência 4 minutos.
Exemplo 688: 5-(fenilsulfonil)-N-piperidin-4-il-2-(trifluormetil)benzenossulfonamida
4-({ [5-(fenilsulfonil)-2- (trifluormetil)fenil]sul-fonil}amino)piperidina-l-carboxilato de terc-butila (1,57 g,2,86 mmol) foi dissolvido em HC1 em solução de 1,4-dioxano 4M (8 mL, 32 mmol). A solução resultante foi agitada por todaa noite e concentrada. O bruto foi particionado entresolução de bicarbonato de sódio (sat) e acetato de etila. Acamada orgânica foi lavada com salmoura, seca sob sulfato demagnésio e concentrada para dar 5-(fenilsulfonil)-N-piperidin-4-il-2-(trifluormetil)benzenossulfonamida (1,1 g,85%) .
MS (ES+) m/z 4 4 9, 1;
pureza do HPLC 98,0% a 210-370 nm, 6.8 min.; colunaXterra RP18, 3,5 u, 150 x 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15-5/95(/Ammon. Form. Buff. Ph = 3,5/ACN + MeOH) por 10 minutos,tempo de permanência 4 minutos. HRMS: calculado paraC18H19F3N204S2 + H+, 449, 08111; encontrado (ESI, [M+H]+),449,083.
Exemplo 689: 2-metóxi-5-(fenilsulfonil)-N-(tetraidro-2H-piran-4-il)benzenossulfonamida
Uma solução agitada de cloreto de 2-metóxi-5-(fenilsulfonil)benzenossulfonila (0,35 g, 1,0 mmol) emdiclorometano (10 mL) foi tratada sob nitrogênio comcloridrato de tetraidro-2H-piran-4-amina (0,27 g, 2,0 mmol)e uma solução de diisopropiletilamina (0,39 g, 3,0 mmol) emdiclorometano. A reação foi agitada por 18 horas à tempe-ratura ambiente. O produto bruto foi purificado por cromato-grafia liquida preparativa em uma coluna Si Biotage 40 desilica gel pré-empacotada (90 g) , eluindo com um gradientede 30%-70% éter metil terc-butilico em hexano a uma vazão de50 mL/min, para disponibilizar, após cristalização a partirde acetato de etila-éter dietilico-hexano, 2-metóxi-5-(fenilsulfonil)-N-(tetraidro-2H-piran-4-il)benzenossulfona-mida (0,29 g, 70%), na forma de um sólido cristalino incolorhomogêneo, m.p. 176-178°C;
MS (+ESI), m/z: 412,1 [M+H]+;HRMS: calculado para Ci8H2iN06S2 + H + , 412,08830;encontrado (ESI, [M+H]+), 412,0899;
pureza do HPLC 100% a 210-370 nm, 7,5 min.; colunaXterra RP 18, 3,5 u, 150 x 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15-5/95(Ammon. Form. Buff. Ph = 3,5/ACN + MeOH) por 10 minutos,tempo de permanência 4 minutos.
Exemplo 690: 4-[({5-[(4-fluorfenil)sulfonil]-2-isopropilfenil}sulfonil)amino]-N-l-naftilpiperidina-l-carbotioamida
A uma solução de 5-[(4-fluorfenil)sulfonil]-2-isopropil-N-piperidin-4-ilbenzenossulfonamida (exemplo 520)(75 mg, 0,17 mmol) em diclorometano (4,0 mL) foi adicionadotrietilamina (36 uL, 0,25 mmol) seguido por isotiocianato de1-naftila (37 mg, 0,2 mmol) . A reação foi misturada em ummisturador orbitário por toda a noite à temperaturaambiente. No dia seguinte a reação foi concentrada em silicagel e purificada usando cromatografia automatizada com umafase móvel gradiente consistindo em acetato de etila ehexano resultando no isolamento de 4-[({5-[(4-fluorfenil)sulfonil]-2-isopropilfenil}sulfonil)amino]-N-l-naftilpiperi-dina-l-carbotioamida (42 mg, 40%).
MS (ES+) m/z 626;
HRMS: calculado para C31H32FN3O4S3 + H+, 626,1617:encontrado (ESI, [m+H]+), 626,1589.
Exemplo 691: N-(2-fluorfenil)-4-[({5-[(4-fluorfenil)sulfonil]-2-isopropilfenil}sulfonil)amino]piperidina-1-carbotioamida
De uma maneira análoga ao exemplo 690, 5-[(4-fluorfenil)sulfonil]-2-isopropil-N-piperidin-4-ilbenzenos-sulfonamida e isotiocianato de 2-fluorfenila foram usadospara preparar N-(2-fluorfenil)-4-[({5-[(4-fluorfenil)
sulfonil]-2-isopropilfenil }sulfonil) amino]piperidina-1-carbotioamida.
MS (ES+) m/z 594,1;
HRMS: calculado para C27H29F2N3O4S3 + H+, 594,1366:encontrado (ESI, [m+H]+), 594,137.
Exemplo 692: 4-[({5-[(4-fluorfenil)sulfonil]-2-isopropilfenil}sulfonil)amino]-N-(2-metilfenil)piperidina-l-carbotioamida
De uma maneira análoga ao exemplo 690, 5-[(4-fluorfenil)sulfonil]-2-isopropil-N-piperidin-4-ilbenzenossul-fonamida e isotiocianato de o-toluila foram usados parapreparar 4 - [ ({ 5-[(4-fluorfenil)sulfonil]-2-isopropilfenil}sulfonil)amino]-N-(2-metilfenil)piperidina-l-carbotioamida.
MS (ES+) m/z 590;
HRMS: calculado para C28H32FN304S3 + H+, 590, 1617:encontrado (ESI, [m+H]+), 590,1628.
Exemplo 693: ({4-[({5-[(4-fluorfenil)sulfonil]-2-isopropilfenil}sulfonil)amino]piperidin-1-il}carbonotioil)carbamato de etila
De uma maneira análoga ao exemplo 690, 5-[(4-fluorfenil)sulfonil]-2-isopropil-N-piperidin-4-ilbenzenossul-fonamida e isotiocianatoformato de etila foram usados parapreparar ({4-[({5-[(4-fluorfenil)sulfonil]-2-isopropilfenil}sulfonil)amino]piperidin-l-il}carbonotioil)carbamato de etila.
MS (ES + ) m/z 572;
HRMS: calculado para C24H3oFN306S3 + H+, 572, 1359:encontrado (ESI, [m+H]+), 572,1353.Exemplo 694: N-butil-4-[({5-[(4-fluorfenil)sulfonil]-2-isopropilfenil}sulfonil)amino]piperidina-l-carbotioamida
De uma maneira análoga ao exemplo 690, 5-[(4-fluorfenil)sulfonil]-2-isopropil-N-piperidin-4-ilbenzenossul-fonamida e isotiocianato de 1-butil foram usados parapreparar N-butil-4-[({5-[(4-fluorfenil)sulfonil]-2-isopro-pilfenil}sulfonil)amino]piperidina-l-carbotioamida.
MS (ES+) m/z 556,2;
HRMS: calculado para C25H34FN304S3 + H+, 556, 1773:encontrado (ESI, [m+H]+), 556,1765.
Exemplo 695: 4-[({5-[(4-fluorfenil)sulfonil]-2-isopropilfenil}sulfonil)amino]-N-(4-metoxifenil)piperidinal-carbotioamida
De uma maneira análoga ao exemplo 690, 5-[(4-fluorfenil)sulfonil]-2-isopropil-N-piperidin-4-ilbenzenos-sulfonamida e 4-isotiocianatoanisol foram usados parapreparar 4-[({5- [ (4-fluorfenil)sulfonil]-2-isopropilfenil}sulfonil)amino]-N- (4-metoxifenil)piperidina-l-carbotioamida.
MS (ES+) m/z 606,1;
HRMS: calculado para C28H32FN3O5S3 + H+, 606, 1566:encontrado (ESI, [m+H]+), 606,1456.
Exemplo 696: 4-[({4-[({5-[ (4-fluorfenil)sulfonil]-2-isopropilfenil}sulfonil)amino]piperidin-1-il}carbonotioil)amino]benzoato de metila
De uma maneira análoga ao exemplo 690, 5-[(4-fluorfenil)sulfonil]-2-isopropil-N-piperidin-4-ilbenzenossul-fonamida e éster metilico do ácido 4-isotiocianato-benzóicoforam usados para preparar 4-[({4-[({5-[(4-fluorfenil)sulfonil]-2-isopropilfenil}sulfonil)amino]piperidin-l-il}car-bonotioil)amino]benzoato de metila. MS (ES-) m/z 632,1;
HRMS: calculado para C29H32FN306S3 + H+, 634, 1516:encontrado (ESI, [m+H]+), 634,1478.
Exemplo 697: N-({4-[({5-[ (4-fluorfenil)sulfonil]-2-isopropilfenil}sulfonil)amino]piperidin-l-il }carbonotioil)glicinato de metila
De uma maneira análoga ao exemplo 690, 5-[(4-fluorfenil)sulfonil]-2-isopropil-N-piperidin-4-ilbenzenossul-fonamida e éster metilico de 2-isotiocianatoacético foramusados para preparar N-({4-[({5-[(4-fluorfenil)sulfonil]-2-isopropilfenil}sulfonil)amino]piperidin-l-il}carbonotioil)glicinato de metila.
MS (ES-) m/z 570;
HRMS: calculado para C24H30FN3O6S3 + H+, 572,1359:encontrado (ESI, [m+H]+) , 572, 1348.
Exemplo 698: 4-[({5-[(4-fluorfenil)sulfonil]-2-isopropilfenil}sulfonil)amino]-N-(2-morfolin-4-iletil)piperidina-l-carbotioamida
De uma maneira análoga ao exemplo 690, 5-[(4-fluorfenil)sulfonil]-2-isopropil-N-piperidin-4-ilbenzenossul-fonamida e isotiocianato 2-(4-morfolino)etila foram usadospara preparar N-({ 4-[({5-[(4-fluorfenil)sulfonil]-2-isopro-pilf enil} sulfonil) amino]piperidin-l-il}carbonotioil)glicinatode metila. MS (ES-) m/z 611.
Exemplo 699: 4-[({5-[(4-fluorfenil)sulfonil]-2-isopropilfenil}sulfonil)amino]-N-(3-nitrofenil)piperidina-l-carbotioamidaDe uma maneira análoga ao exemplo 690, 5-[(4-fluorfenil)sulfonil]-2-isopropil-N-piperidin-4-ilbenzenos-sulfonamida e isotiocianato de 3-nitrofenila foram usadospara preparar 4-[({5-[(4-fluorfenil)sulfonil]-2-isopropil-fenil}sulfonil)amino]-N-(3-nitrofenil)piperidina-l-carbotio-amida.
MS (ES-) m/z 619;
HRMS: calculado para C27H29FN406S3 + H+, 621,1312:encontrado (ESI, [m+H]+), 621,1219.
Exemplo 700: ácido 3-[({4-[({5-[(4-fluorfenil)sulfonil]-2-isopropilfenil}sulfonil)amino]piperidin-1-il}carbonotioil)amino]benzóico
De uma maneira análoga ao exemplo 690, 5-[(4-fluorfenil)sulfonil]-2-isopropil-N-piperidin-4-ilbenzenossul-fonamida e isotiocianato de 3-carboxifenil foram usados parapreparar ácido 3-[({ 4-[({5-[(4-fluorfenil)sulfonil]-2-iso-propilfenil}sulfonil)amino]piperidin-l-il}carbonotioil)ami-no] benzóico.
MS (ES-) m/z 618;
HRMS: calculado para C28H3oFN306S3 + H+, 620, 1359:encontrado (ESI, [m+H]+), 620,1364.
Exemplo 701: 4-[({5-[(4-fluorfenil)sulfonil]-2-isopropilfenil}sulfonil)amino]-N-piridin-3-ilpiperidina-l-carbotioamida
De uma maneira análoga ao exemplo 690, 5-[(4-fluorfenil)sulfonil]-2-isopropil-N-piperidin-4-ilbenzenossul-fonamida e isotiocianato de 3-piridila foram usados parapreparar 4-[({5-[(4-fluorfenil)sulfonil]-2-isopropilfenil}sulfonil)amino]-N-piridin-3-ilpiperidina-l-carbotioamida.MS (ES+) m/z 577,1;
HRMS: calculado para C26H29FN404S3 +H}, 577,1413:encontrado (ESI, [m+H]+), 577, 1396.
Exemplo 702: N-[1-(2-clorobenzoil)piperidin-4-il]-5-(fenilsulfonil)-2-(trifluormetil)benzenossulfonamida
De uma maneira análoga ao exemplo 462, cloreto de5-(fenilsulfonil)-N-piperidin-4-il-2-(trifluormetil)benzenos-sulfonamida e 2-clorobenzoila foram usados para preparar N-[1-(2-clorobenzoil)piperidin-4-il]-5-(fenilsulfonil)-2-(tri-fluormetil)benzenossulfonamida. MS (ES+) m/z 587,0;
pureza do HPLC 93,6% a 210-370 nm, 9,6 min.;coluna Xterra RP18, 3,5 u, 150 x 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15-5/95 (Ammon. Form. Buff. Ph = 3,5/ACN + MeOH) por 10minutos, tempo de permanência 4 minutos. HRMS: calculadopara C25H22CIF3N2O5S2 + H+, 587, 06835; encontrado (ESI,
[M+H]+), 587, 0666.
Exemplo 703: N-[1-(2-metoxibenzoil)piperidin-4-il]-5-(fenilsulfonil)-2- (trifluormetil)benzenossulfonamida
De uma maneira análoga ao exemplo 462, cloreto de5-(fenilsulfonil)-N-piperidin-4-il-2-(trifluormetil)benzenos-sulfonamida e 2-metoxibenzoila foram usados para preparar N-[1-(2-metoxibenzoil)piperidin-4-il]-5-(fenilsulfonil)-2-(tri-fluormetil)benzenossulfonamida. MS (ES+) m/z 583,1;
pureza do HPLC 96,8% a 210-370 nm, 9,3 min.;coluna Xterra RP18, 3,5 u, 150 x 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15-5/95 (Ammon. Form. Buff. Ph = 3,5/ACN + MeOH) por 10minutos, tempo de permanência 4 minutos.Exemplo 704: N-[1-(3-clorobenzoil)piperidin-4-il]-5-(fenilsulfonil)-2-(trifluormetil)benzenossulfonamida
De uma maneira análoga ao exemplo 4 62, cloreto de5-(fenilsulfonil)-N-piperidin-4-il-2-(trifluormetil)benzenos-sulf onamida e 3-clorobenzoila foram usados para preparar N-[1-(3-clorobenzoil)piperidin-4-il]-5-(fenilsulfonil)-2-(tri-fluormetil)benzenossulfonamida. MS (ES+) m/z 587,0;
pureza do HPLC 98.4% a 210-370 nm, 9,9 min.;coluna Xterra RP18, 3,5 u, 150 x 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15-5/95 (Ammon. Form. Buff. Ph = 3,5/ACN + MeOH) por 10minutos, tempo de permanência 4 minutos. HRMS: calculadopara C25H22CIF3N2O5S2 + H+, 587, 06835; encontrado (ESI,[M+H]+), 587,0674.
Exemplo 705: N-[1-(3,4-difluorbenzoil)piperidin-4-il]-5-(fenilsulfonil)-2-(trifluormetil)benzenossulfonamida
De uma maneira análoga ao exemplo 462, cloreto de5-(fenilsulfonil)-N-piperidin-4-il-2-(trifluormetil)benzenos-sulfonamida e 3,4-difluorbenzoila foram usados para prepararN-[1-(3,4-difluorbenzoil)piperidin-4-il]-5-(fenilsulfonil) -2-(trifluormetil)benzenossulfonamida.
MS (ES+) m/z 589,1;
pureza do HPLC 98,3% a 210-370 nm, 9,7 minutos;coluna Xterra RP18, 3,5 u, 150 x 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15-5/95 (Ammon. Form. Buff. Ph = 3,5/ACN + MeOH) por 10minutos, tempo de permanência 4 minutos. HRMS: calculadopara C25H2iF5N205S2 + H + , 589, 08848; encontrado (ESI, [M+H]+),589,0875.Exemplo 706: N-[1-(3,5-difluorbenzoil)piperidin-4-ilj-5-(fenilsulfonil)-2-(trifluormetil)benzenossulfonamida
De uma maneira análoga ao exemplo 4 62, cloreto de5-(fenilsulfonil)-N-piperidin-4-il-2- (trifluormetil)benzenos-5 sulfonamida e 3,5-difluorbenzoila foram usados para prepararN-[1-(3, 5-difluorbenzoil)piperidin-4-il]-5-(fenilsulfonil)-2-(trifluormetil)benzenossulfonamida.
MS (ES+) m/z 589,1;
pureza do HPLC 99,0% a 210-370 nm, 9,7 minutos;coluna Xterra RP18, 3,5 u, 150 x 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15-5/95 (Ammon. Form. Buff. Ph = 3,5/ACN + MeOH) por 10minutos, tempo de permanência 4 minutos. HRMS: calculadopara C25H21F5N2O5S2 + H+, 589,08848; encontrado (ESI, [M+H]+),589,0884.
Exemplo 707: N-[1-(2,6-dimetoxibenzoil)piperidin-4-il]-5-(fenilsulfonil)-2-(trifluormetil)benzenossulfonamida
De uma maneira análoga ao exemplo 462, cloreto de5-(fenilsulfonil)-N-piperidin-4-il-2-(trifluormetil)benzenos-sulfonamida e 2,6-dimetoxibenzoila foram usados parapreparar N-[1-(2,6-dimetoxibenzoil)piperidin-4-il]-5-(fenil-sulfonil)-2-(trifluormetil)benzenossulfonamida.
MS (ES + ) m/z 613, 1;
pureza do HPLC 98,3% a 210-370 nm, 9,3 min.;coluna Xterra RP18, 3,5 u, 150 x 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15-5/95 (Ammon. Form. Buff. Ph = 3,5/ACN + MeOH) por 10minutos, tempo de permanência 4 minutos. HRMS: calculadopara C27H27F3N2O7S2 + H+, 613, 12845; encontrado (ESI, [M+H]+),613,1266.Exemplo 708: N-[1-(2,4-dimetoxibenzoil)piperidin-4-il]-5-(fenilsulfonil)-2-(trifluormetil)benzenossulfonamida
De uma maneira análoga ao exemplo 462, cloreto de5-(fenilsulfonil)-N-piperidin-4-il-2-(trifluormetil)benzenos-sulf onamida e 2,4-dimetoxibenzoila foram usados parapreparar N- [1-(2, 4-dimetoxibenzoil)piperidin-4-il]-5-(fenil-sulf onil) -2-(trifluormetil)benzenossulfonamida.
MS (ES+) m/z 613,1;
pureza do HPLC 95,9% a 210-370 mu, 9,4 minutos;coluna Xterra RP18, 3,5 u, 150 x 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15-5/95 (Ammon. Form. Buff. Ph = 3,5/ACN + MeOH) por 10minutos, tempo de permanência 4 minutos.
Exemplo 709: 5-(fenilsulfonil)-N-{1-[4-(trifluormetóxi)benzoil]piperidin-4-il}-2-(trifluormetil)benzenossulfonamida
De uma maneira análoga ao exemplo 4 62, cloreto de5-(fenilsulfonil)-N-piperidin-4-il-2-(trifluormetil)benzenos-sulfonamida e 4-trifluormetoxibenzoila foram usados parapreparar 5-(fenilsulfonil)-N-l-[4-(trifluormetóxi)benzoil]piperidin-4-il}-2-(trifluormetil)benzenossulfonamida.
MS (ES+) m/z 637,1;
pureza do HPLC 98,6% a 210-370 nm, 10,1 min.;coluna Xterra RP18, 3,5 u, 150 x 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15-5/95 (Ammon. Form. Buff. Ph = 3,5/ACN + MeOH) por 10minutos, tempo de permanência 4 minutos. HRMS: calculadopara C26H22F6N2O6S2 + H+, 637,08962; encontrado (ESI, [M+H]+),637, 0912 .Exemplo 710: N-{1-[2-flúor-4-(trifluormetil)benzoil]piperidin-4-il}-5-(fenilsulfonil)-2-(trifluormetil)benzenossulfonamida
De uma maneira análoga ao exemplo 4 62, 5-(fenilsulfonil)-N-piperidin-4-il-2-(trifluormetil)benzenos-sulfonamida e cloreto de 2-flúor-4-trifluormetilbenzoilaforam usados para preparar N-{1-[2-flúor-4-(trifluor-metil) benzoil]piperidin-4-il}-5-(fenilsulfonil)-2-(trifluor-metil)benzenossulfonamida.
MS (ES+) m/z 639, 1;
pureza do HPLC 98,9% a 210-370 nm, 10,1 min.;coluna Xterra RP18, 3,5 u, 150 x 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15-5/95 (Ammon. Form. Buff. Ph = 3,5/ACN + MeOH) por 10minutos, tempo de permanência 4 minutos. HRMS: calculadopara C26H21F7N2O5S2 + H+, 639,08528; encontrado (ESI, [M+H]+),639,0881.
Exemplo 711: N-{1-[3-flúor-4-(trifluormetil)benzoil]piperidin-4-il}-5-(fenilsulfonil)-2-(trifluormetil)benzenossulfonamida
De uma maneira análoga ao exemplo 462, 5-(fenil-sulfonil) -N-piperidin-4-il-2-(trifluormetil)benzenossulfona-mida e cloreto de 3-flúor-4-trifluormetilbenzoila foramusados para preparar N-{1-[3-flúor-4-(trifluormetil) benzoil]piperidin-4-il}-5-(fenilsulfonil)-2-(trifluormetil)benzenos-sulf onamida .
MS (ES+) m/z 639,1;
pureza do HPLC 98,2% a 210-370 nm, 10,2 min.;coluna Xterra RP18, 3,5 u, 150 x 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15-5/95 (Ammon. Form. Buff. Ph = 3,5/ACN + MeOH) por 10 minutos, tempo de permanência 4 minutos. HRMS: calculado para C26H21F7N2O5S2 + H+, 639,08528; encontrado (ESI, [M+H]+), 639,0863.
Exemplo 712: N-[1-(3,4-diclorobenzoil)piperidin-4-il]-5-(fenilsulfonil)-2-(trifluormetil)benzenossulfonamida
De uma maneira análoga ao exemplo 462, 5-(fenil-sulfonil)-N-piperidin-4-il-2-(trifluormetil)benzenossulfonamida e cloreto de 3,4-diclorobenzoila foram usados para preparar N-[1-(3,4-diclorobenzoil)piperidin-4-il]-5-(fenilsulf onil) -2-(trifluormetil)benzenossulfonamida.
MS (ES+) m/z 621,9;
pureza do HPLC 98,2% a 210-370 nm, 10,4 minutos; coluna Xterra RP18, -3,5 u, 150 x 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15-5/95 (Ammon. Form. Buff. Ph = 3,5/ACN + MeOH) por 10 minutos, tempo de permanência 4 minutos. HRMS: calculado para C25H21C12F3N2O5S2 + H+, 621,02938; encontrado (ESI, [M+H]+), 621, 0306.
Exemplo 713: N-[1-(4-clorobenzoil)piperidin-4-il]-5-(fenilsulfonil)-2-(trifluormetil)benzenossulfonamida
De uma maneira análoga ao exemplo 462, 5-(fenil-sulfonil)-N-piperidin-4-il-2-(trifluormetil)benzenossulfonamida e cloreto de 4-clorobenzoila foram usados para preparar N-[1-(4-clorobenzoil)piperidin-4-il]-5-(fenilsulfonil)-2 -(trifluormetil)benzenossulfonamida.
MS (ES+) m/z 587,0;
pureza do HPLC 98,2% a 210-370 nm, 9,9 min.; coluna Xterra RP18, 3,5 u, 150 x 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15-5/95 (Ammon. Form. Buff Ph = 3,5/ACN + MeOH) por 10 minutos, tempo de permanência 4 minutos. HRMS: calculado para C25H22CIF3N2O5S2 + H+, 587, 06835; encontrado (ESI, [M+H]+), 587,0698.
Exemplo 714: N- (l-isonicotinoilpiperidin-4-il)-5-(fenilsulfonil)-2-(trifluormetil)benzenossulfonamida
De uma maneira análoga ao exemplo 462, 5-(fenil-sulfonil)-N-piperidin-4-il-2- (trifluormetil)benzenossulfonamida e cloreto de piridina-4-carbonila foram usados para preparar N-(l-isonicotinoilpiperidin-4-il)-5-(fenilsulfonil) -2-(trifluormetil)benzenossulfonamida.
MS (ES+) m/z 554,1;
pureza do HPLC 99,4% a 210-370 nm, 8,3 min.; coluna Xterra RP18, 3,5 u, 150 x 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15-5/95 (Ammon. Form. Buff. Ph = 3,5/ACN + MeOH) por 10 minutos, tempo de permanência 4 minutos. HRMS: calculado para C24H22F3N3O5S2 + H+, 554,10257; encontrado (ESI, [M+H]+), 554,1038.
Exemplo 715: N-[1-(2-cloro-6-metoxiisonicotinoil)piperidin-4-il]-5-(fenilsulfonil)-2-(trifluormetil)benzenossulfonamida De uma maneira análoga ao exemplo 4 62, 5-(fenilsulfonil)-N-piperidin-4-il-2-(trifluormetil)benzenos-sulfonamida e cloreto de 2-cloro-6-metoxipiridina-4-carbo-nila foram usados para preparar N-[ 1-(2-cloro-6-metoxi-isônicotinoi1)piperidin-4-il]-5-(fenilsulfonil)-2-(trifluormetil ) benzenossulfonamida.
MS (ES+) m/z 618,1;
pureza do HPLC 98,5% a 210-370 nm, 9,9 min.; coluna Xterra RP18, 3,5 u, 150 x 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15-5/95 (Ammon. Form. Buff. Ph = 3,5/ACN + MeOH) por 10 minutos, tempo de permanência 4 minutos. HRMS: calculado para C25H23CIF3N3O6S2 + H+, 618, 07416; encontrado (ESI, [M+H]+), 618,0737.
Exemplo 716: N-[1-(2-cloro-4-fluorbenzoil)piperidin-4-il]-5-(fenilsulfonil)-2-(trifluormetil)benzenossulfonamida
De uma maneira análoga ao exemplo 4 62, 5-(fenilsulfonil)-N-piperidin-4-il-2-(trifluormetil)benzenos-sulfonamida e cloreto de 2-cloro-4-fluorbenzoila foram usados para preparar N- [ 1- (2-cloro-4-fluorbenzoil)piperidin-4- il]-5-(feni1sulfonil)-2-(trifluormetil)benzenossulfonamida.
MS (ES+) m/z 605,0;
pureza do HPLC 98,7% a 210-370 nm, 9,8 min.; coluna Xterra RP18, 3,5 u, 150 x 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15-5/95 (Ammon. Form. Buff. Ph = 3,5/ACN + MeOH) por 10 minutos, tempo de permanência 4 minutos. HRMS: calculado para C25H2iClF4N205S2 + H+, 605, 05893; encontrado (ESI, [M+H]+), 605, 0582.
Exemplo 717: 5-(f enilsulf onil)-N-[ 1-('2, 4 , 6-trif luorbenzoil)piperidin-4-il]-2-(trifluormetil)benzenossulfonamida
De uma maneira análoga ao exemplo 4 62, cloreto de5- (fenilsulfonil)-N-piperidin-4-il-2-(trifluormetil)benzenos-sulfonamida e 2,4,6-trifluorbenzoila foram usados para preparar 5-(fenilsulfonil)-N-[1-(2,4,6-trifluorbenzoil) piperidin-4-il]-2-(trifluormetil)benzenossulfonamida.
MS (ES+) m/z 607,0;
pureza do HPLC 93,5% a 210-370 nm, 9,6 min.; coluna Xterra RP18, 3,5 u, 150 x 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15-5/95 (Ammon. Form. Buff. Ph = 3,5/ACN + MeOH) por 10 minutos, tempo de permanência 4 minutos. HRMS: calculado para C25H20F6N2O5S2 + H+, 607, 07906; encontrado (ESI, [M+H]+), 607,0799.
Exemplo 718: N-[1-(4-terc-butilbenzoil)piperidin-4-il]-5-(fenilsulfonil)-2-(trifluormetil)benzenossulfonamida
De uma maneira análoga ao exemplo 462, 5-(fenil-sulfonil)-N-piperidin-4-il-2-(trifluormetil)benzenossulfonamida e cloreto de 4-terc-butilbenzoila foram usados para preparar N-[1-(4-terc-butilbenzoil)piperidin-4-il]-5-(fenilsulf onil ) -2-(trifluormetil)benzenossulfonamida. MS (ES+) m/z 609,1;
pureza do HPLC 98,0% a 210-370 nm, 10,6 min.; coluna Xterra RP18, 3,5 u, 150 x 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15-5/95 (Ammon. Form. Buff. Ph = 3,5/ACN + MeOH) por 10 minutos, tempo de permanência 4 minutos. HRMS: calculado para C29H31F3N2O5S2 + H+, 609, 16992; encontrado (ESI, [M+H]+), 609,1714.
Exemplo 719: N-(4-{ [4-({ [5-(fenilsulfonil)-2-(trifluormetil)fenil]sulfonil}amino)piperidin-1-il]carbonil}fenil) acetamida De uma maneira análoga ao exemplo 462, 5-(fenil-sulfonil)-N-piperidin-4-il-2-(trifluormetil)benzenossulfonamida e cloreto de 4-N-acetamidabenzoila foram usados para preparar N- (4-{ [4- ({ [5-(fenilsulfonil)-2-(trifluormetil)fenil] sulfonil }amino)piperidin-l-il]carbonil}fenil)acetamida.
MS (ES+) m/z 610,1;pureza do HPLC 96,7% a 210-370 nm, 8,7 minutos; coluna Xterra RP18, 3,5 u, 150 x 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15-5/95 (Ammon. Form. Buff. Ph = 3,5/ACN + MeOH) por 10 minutos, tempo de permanência 4 minutos. HRMS: calculado para C27H26F3N306S2 + H+, 610,12879; encontrado (ESI, [M+H]+), 610,1293.
Exemplo 720: N- [ (1S)-l-benzil-2-hidroxietil]-5-(fenilsulfonil)-2-(trifluormetil)benzenossulfonamida
De uma maneira análoga ao exemplo 435, cloreto de 2-trifluormetil-5-(fenilsulfonil)-benzenossulfonila e L-fenilalaninol foram usados para preparar N-[(1S)-l-benzil-2-hidroxietil]-5-(fenilsulfonil)-2-(trifluormetil)benzenossul-fonamida.
MS (ES+) m/z 500,0;
pureza do HPLC 99,1% a 210-370 nm, 9,2 minutos;
coluna Xterra RP18, 3,5 u, 150 x 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15-5/95 (Ammon. Form. Buff. Ph = 3,5/ACN + MeOH) por 10 minutos, tempo de permanência 4 minutos. HRMS: calculado para C22H20F3NO5S2 + H+", 500, 08077; encontrado (ESI, [M+H]+), 500,0791.
Exemplo 721: N-[(1S)-2-hidróxi-l-(lH-indol-3-ilmetil)etil] -5-(fenilsulfonil)-2 - (trifluormetil)benzenossulfonamida
De uma maneira análoga ao exemplo 654, cloreto de 2-trifluormetil-5- (fenilsulfonil)-benzenossulfonila e L- triptofanol foram usados para preparar N-[(1S)-2-hidróxi-l-(lH-indol-3-ilmetil)etil]-5-(fenilsulfonil)-2-(trifluormetil) benzenossulfonamida. MS (ES+) m/z 539,0;pureza do HPLC 97,2% a 210-370 nm, 9,2 minutos; coluna Xterra RP18, 3,5 u, 150 x 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15-5/95 (Ammon. Forra. Buff. Ph = 3,5/ACN + MeOH) por 10 minutos, tempo de permanência 4 minutos. HRMS: calculado para C24H21F3N2O5S2 + H+, 539, 09167; encontrado (ESI, [M+H]+), 539,0943.
Exemplo 722: N-[1-(2-hidróxi-2-metilpropil)piperidin-4-il]-5-(fenilsulfonil)-2-(trifluormetil)benzenossulfonamida
A uma mistura agitada de 5-(fenilsulfonil)-N- piperidin-4-il-2-(trifluormetil)benzenossulfonamida (0,075 g, 0,167 mmol) em etanol (2 mL) foi adicionado 2,2-dimetil-oxirano (0,05 g, 0,69mmol) e a mistura resultante foi aquecida a refluxo por toda a noite. A mistura bruta foi concentrada e separação da coluna flash usando 50% a 100% gradiente de acetato de etila/hexano deu N-[1-(2-hidróxi-2-metilpropil)piperidin-4-ii]-5-(fenilsulfonil)-2-(trifluormetil ) benzenossulf onamida (0,06 g, 70%).
MS (ES-) m/z 519,0;
pureza do HPLC 96,8% a 210-370 nm, 7,1 min.; coluna Xterra RP18, 3,5 u, 150 x 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15-5/95 (Ammon. Form. Buff. Ph = 3,5/ACN + MeOH) por 10 minutos, tempo de permanência 4 minutos.
HRMS: calculado para C22H27F3N205S2 + H+, 521,13862; encontrado (ESI, [M+H]+), 521,1403.
Exemplo 723: N-[2-(l-oxidopiridin-3-il)etil]-5-(fenilsulfonil)-2-(trifluormetil)benzenossulfonamida
A uma solução agitada de 5-(fenilsulfonil)-N-(2-piridin-3-iletil)-2-(trifluormetil)benzenossulfonamida (0,10g, 0,21mmol) em ácido acético concentrado (2 mL) foi adicionado 30% da solução de peróxido de hidrogênio (2 mL) e a solução resultante foi aquecida a refluxo por três horas. A solução foi resfriada naturalmente, vertida em solução de bicarbonato de sódio (sat), e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução de ditionita de sódio (sat), e salmoura. A camada orgânica foi concentrada e a separação da coluna flash usando 0%-10% gradiente de metanol/cloreto de metileno deu N-[2-(l-oxidopiridin-3-il)etil]-5-(fenilsulfonil)-2-(trifluormetil)benzenossulfona-mida (0,015 g, 15%).
MS (ES-) m/z 485,0;
pureza do HPLC 98,8% a 210-370 nm, 7,5 min.; coluna Xterra RP18, 3,5 u, 150 x 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15-5/95 (Ammon. Form. Buff. Ph = 3,5/ACN + MeOH) por 10 minutos, tempo de permanência 4 minutos. HRMS: calculado para C20HI7F3N2O5S2 + H+, 487, 06037; encontrado (ESI, [M+H]+), 487,0619.
Exemplo 724: 5-(f enilsulf onil)-2-.(trif luormetil)-N-(1-{[ 4-(trifluormetil)fenil]carbonotioil}piperidin-4-il)benzenossulfonamida
A uma solução agitada de 5-(fenilsulfonil)-2-(trifluormetil)-N-{1-[4-(trifluormetil)benzoil]piperidin-4-il}benzenossulfonamida (0,10 g, 0,16 mmol) em tolueno (1 mL) foi adicionado reagente de Lawesson (0,06 g, 0,15 mmol) e a solução resultante foi agitada por toda a noite a refluxo. A solução foi resfriada naturalmente, particionada entre acetato de etila e solução de cloreto de amônio (sat.). Acamada orgânica foi concentrada e a separação da coluna flash usando 0% a 20% gradiente de acetato de etila/hexano deu 5-(fenilsulfonil)-2-(trifluormetil)-N-(l-{[4-(trifluor-metil)fenil]carbonotioil}piperidin-4-il)benzeno sulfonamida (0,053 g, 56%).
MS (ES+) m/z 637,1;
pureza do HPLC 100% a 210-370 nm, ,6 min.; coluna Xterra RP18, 3,5 u, 150 x 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15-5/95 (Ammon. Form. Buff. Ph = 3,5/ACN + MeOH) por 10 10 minutos, tempo de permanência 4 minutos. HRMS: calculado para C26H22F6N2O4S3 + H+, 637, 07186; encontrado (ESI, [M+H]+), 637,0749.
Exemplo 725: N-[(1S)-2-hidróxi-l-metiletil ]-5-(fenilsulfonil)-2-(trifluormetil)benzenossulfonamida
De uma maneira análoga ao exemplo 654, cloreto de 2-trifluormetil-5-(fenilsulfonil)-benzenossulfonila e S-2-amino-l-propanol foram usados para preparar N-[(1S')_2-hidróxi-l-metiletil]-5-(fenilsulfonil)-2 - (trifluormetil)benzenossulf onamida .
MS (ES+) m/z 424,1;
pureza do HPLC 95,1% a 210-370 nm, 8,1 min.; coluna Xterra RP18, 3,5 u, 150 x 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15-5/95 (Ammon. Form. Buff. Ph = 3,5/ACN + MeOH) por 10 minutos, tempo de permanência 4 minutos. HRMS: calculado ara C16H16F3N05S2 + H+, 424,04947; encontrado (ESI, [M+H]+), 424,0497.
Exemplo 726: N-[(IR)-2-hidróxi-l-metiletil]-5-(fenilsulfonil)-2-(trifluormetil)benzenossulfonamidaDe uma maneira análoga ao exemplo 654, cloreto de 2-trifluormetil-5-(fenilsulfonil)-benzenossulfonila e R-2-amino-l-propanol foram usados para preparar N-[(lR)-2-hidróxi-l-metiletil]-5-(fenilsulfonil)-2-(trifluormetil)benzenossulfonamida .
MS (ES+) m/z 424,0;
pureza do HPLC 98,2% a 210-370 nm, 8,2 min.; coluna Xterra RP18, 3,5 u, 150 x 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15-5/95 (Ammon. Form. Buff. Ph = 3,5/ACN + MeOH) por 10 minutos, tempo de permanência 4 minutos. HRMS: calculado para C16H16F3N05S2 + H+, 424,04947; encontrado (ESI, [M+H]+), 424,0505.
Exemplo 727: 5-[(4-fluorfenil)sulfonil]N (2-hidróxi-2-piridin-2-iletil)-2-isopropilbenzenossulfonamida
De uma maneira análoga à Etapa 3, Exemplo 317: Cloreto de 2-isopropil-5-(4-flúor-benzenossulfo-nil)-benzenossulfonila e 2-amino-l-piridin-2-il-etanol foram usados para preparar 5-[( 4-fluorfenil)sulfonil]-N-(2-hidróxi -2-piridin-2-iletil)-2-isopropilbenzenossulfonamida.
MS (ES+) m/z 479,1;
pureza do HPLC Checked por AN LC/MS. MW confirmado; Luna C8(2), 5u, coluna 4,6 x 250 mm, 0,5 mL/min, gradiente Água/MeOH 20 minutos.
pureza do HPLC 96,1% a 210-370 nm, 8,9 min.; coluna Xterra RP18, 3,5 u, 150 x 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15-5/95 (Ammon. Form. Buff. Ph = 3,5/ACN + MeOH) por 10 minutos, tempo de permanência 4 minutos. HRMS: calculado paraC22H23FN2O5S2 + H+, 479, 11052; encontrado (ESI, [M+H]+), 479,1099.
Exemplo 728: N- (2-hidróxi-2-piridin-2-iletil)-2-isopropil-5-(fenilsulfonil)benzenossulfonamida
De uma maneira análoga à Etapa 3, Exemplo 295: Cloreto de 5-benzenossulfonil-2-isopropil-benze-nossulfonila e 2-amino-l-piridin-2-il-etanol foram usados para preparar N-(2-hidróxi-2-piridin-2-iletil)-2-isopropil-5-(fenilsulfonil)benzenossulfonamida. MS (ES+) m/z 461,2;
pureza do HPLC Verificada por AN LC/MS. MW confirmada por MS.; Luna C8(2), 5u, coluna 4,6 x 250 mm, 0,5 mL/min, condições preparatórias.
pureza do HPLC 100% a 210-370 nm, 8,6 min.; coluna Xterra RP18, 3,5 u, 150 x 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15-5/95 (Ammon. Form. Buff. Ph = 3,5/ACN + MeOH) por 10 minutos, tempo de permanência 4 minutos. HRMS: calculado para C22H24N2O5S2 + H+, 461, 11994; encontrado (ESI, [M+H]+), 461,118 .
Exemplo 729: N-(2-hidróxi-2-piridin-2-iletil)-2,4-dimetil-5-(fenilsulfonil)benzenossulfonamida De uma maneira análoga à Etapa 3, Exemplo 295: Cloreto de 5-benzenossulfonil-2,4-dimetil-benze-nossulfonila e 2-amino-l-piridin-2-il-etanol foram usados para preparar N-(2-hidróxi-2-piridin-2-iletil)-2,4-dimetil-5-(fenilsulfonil)benzenossulfonamida. MS (ES+) m/z 447,1;pureza do HPLC Verificada por AN LC/MS. MW confirmada por MS.; Luna C8 (2), 5u, coluna 4, 6 x 250 mm, 0,5 mL/min, MeOH /água 20min gradient.
pureza do HPLC 100% a 210-370 nm, 8,0 min.; coluna Xterra RP18, 3,5 u, 150 x 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15-5/95 (Ammon. Form. Buff. Ph = 3,5/ACN + MeOH) por 10 minutos, tempo de permanência 4 minutos. HRMS: calculado para C21H22N2O5S2 + H+, 447, 10429; encontrado (ESI, [M+H]+), 447,1033.
Exemplo 730: 4-[({5-[(4-fluorfenil)sulfonil]-2-isopropilfenil}sulfonil)amino]-N-[4-(trifluormetil)fenil]piperidina-1-carbotioamida
De uma maneira análoga ao exemplo 690, 5-[(4-fluorfenil)sulfonil]-2-isopropil-N-piperidin-4-ilbenzenossul-fonamida e isotiocianato de 4-(trifluormetil)fenila foram usados para preparar 4-[({5-[(4-fluorfenil)sulfonil]-2-isopropilfenil}sulfonil)amino]-N-[4-(trifluormetil)fenil]pi-peridina-l-carbotioamida.
MS (ES + ) m/z 644,1;
HRMS: calculado para C28H29F4N3O4S3 + H+, 644, 1335: encontrado (ESI, [em+H]+), 644,1406.
Exemplo 731: 5-[(4-fluorfenil)sulfonil]-N-(2-hidróxi-2-piridin-3-iletil)-2-isopropilbenzenossulfonamida De uma maneira análoga à Etapa 3, Exemplo 317: Cloreto de 2-isopropil-5-(4-flúor-benzenossulfo-nil)-benzenossulfonila e 2-amino-l-piridin-3-il-etanol foram usados para preparar 5-[(4-fluorfenil)sulfonil]-N-(2-hidróxi -2-piridin-3-iletil)-2-isopropilbenzenossulfonamida.MS (ES+) m/z 4 7 9,1;
pureza do HPLC 96,7% a 210-370 nm, 8,4 minutos; coluna Xterra RP18, 3,5 u, 150 x 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15-5/95 (Ammon. Form. Buff. Ph = 3,5/ACN + MeOH) por 10 minutos, tempo de permanência 4 minutos. HRMS: calculado para C22H23FN2O5S2 + H+, 479, 11052; encontrado (ESI, [M+H]+), 479,1088.
Exemplo 732: 5-[(4-fluorfenil)sulfonil]-N-(2-hidróxi-2-feniletil)-2-isopropilbenzenossulfonamida
De uma maneira análoga à Etapa 3, Exemplo 317:
Cloreto de 2-isopropil-5-(4-flúor-benzenossul-fonil)-benzenossulfonila e 2-amino-l-fenil-etanol foram usados para preparar 5-[(4-fluorfenil)sulfonil]-N-(2-hidróxi -2-feniletil)-2-isopropilbenzenossulfonamida.
MS (ES-) m/z 476,1;
pureza do HPLC 100% a 210-370 nm, 9,8 min.; coluna Xterra RP18, 3,5 u, 150 x 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15-5/95 (Ammon. Form. Buff. Ph = 3,5/ACN + MeOH) por 10 minutos, tempo de permanência 4 minutos. HRMS: calculado para C23H24FNO5S2 + NH4+, 495, 14182; encontrado (ESI, [M+NH4]+), 495,1433.
Exemplo 733: 5-[(4-fluorfenil)sulfonil]-N-(2-hidróxi-l-metiletil)-2-isopropilbenzenossulfonamida
De uma maneira análoga à Etapa 3, Exemplo 317:
Cloreto de 2-isopropil-5-(4-flúor-benzenossulfonil) -benzenossulfonila e 2-amino-l-propanol foram usados para preparar 5-[(4-fluorfenil)sulfonil]-N-(2-hidróxi-l-metiletil) -2-isopropilbenzenossulfonamida.MS (ES-) m/z 414,0;
pureza do HPLC 98,1% a 210-370 nm, 8,7 minutos; coluna Xterra RP18, 3,5 u, 150 x 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15-5/95 (Ammon. Form. Buff. Ph = 3,5/ACN + MeOH) por 10 minutos, tempo de permanência 4 minutos. HRMS: calculado para CI8H22FNO5S2 + H+, 416, 09962; encontrado (ESI, [M+H]+), 416,0975.
Exemplo 734: 5-[(4-fluorfenil)sulfonil]-N-[1-(hidroximetil)-2-metilpropil]-2-isopropilbenzenossulfonamida
De uma maneira análoga à Etapa 3, Exemplo 317:
Cloreto de 2-isopropil-5-(4-flúor-benzenossulfo-nil)-benzenossulfonila e 2-amino-3-metil-butan-l-ol foram usados para preparar 5-[(4-fluorfenil)sulfonil]-N-[1-(hidroximetil) -2-metilpropil]-2-isopropilbenzenossulfonamida.
MS (ES+) m/z 4 4 4,1;
pureza do HPLC 96.4% a 210-370 nm, 9,4 minutos; coluna Xterra RP18, 3,5 u, 150 x 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15-5/95 (Airunon. Form. Buff. Ph = 3,5/ACN + MeOH) por 10 minutos, tempo de permanência 4 minutos. HRMS: calculado para C20H26FNO5S2 + H+, 444,13092; encontrado (ESI, [M+H] ) , 444,1322.
Exemplo 735: N-(2-hidróxi-2-piridin-3-iletil)-2-isopropil-5-(fenilsulfonil)benzenossulfonamida
De uma maneira análoga à Etapa 3, Exemplo 295:
Cloreto de 5-benzenossulfonil-2-isopropil-benzenossulfonila e 2-amino-l-piridin-3-il-etanol foram usados para preparar N-(2-hidróxi-2-piridin-3-iletil)-2-isopropil-5-(fenilsulfonil)benzenossulfonamida.MS (ES+) m/z 461,1;
pureza do HPLC 100% a 210-370 nm, 8,1 min.; coluna Xterra RP 18, 3,5 u, 150 x 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15-5/95 (Ammon. Form. Buff. Ph = 3,5/ACN + MeOH) por 10 minutos, tempo de permanência 4 minutos. HRMS: calculado para C22H24N2O5S2 + H+, 461, 11994; encontrado (ESI, [M+H]+), 461,1203.
Exemplo 736: N-(2-hidróxi-2-feniletil)-2-isopropil-5-(fenilsulfonil)benzenossulfonamida
De uma maneira análoga à Etapa 3, Exemplo 295: Cloreto de 5-benzenossulfonil-2-isopropil-benze-nossulfonila e 2-amino-l-fenil-etanol foram usados para preparar N-(2-hidróxi-2-feniletil)-2-isopropil-5-(fenilsul-fonil)benzenossulfonamida.
MS (ES-) m/z 458,1;
pureza do HPLC 97,2% a 210-370 nm, 9,6 min.; coluna Xterra RP18, 3,5 u, 150 x 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15-5/95 (Ammon. Form. Buff. Ph = 3,5/ACN + MeOH) por 10 minutos, tempo de permanência 4 minutos. HRMS: calculado para C23H25NO5S2 + NH4+, 477, 15124; encontrado (ESI, [M+NH4]+), 477, 1512 .
Exemplo 737: N-(2-hidróxi-2-piridin-3-iletil)-2,4-dimetil-5-(fenilsulfonil)benzenossulfonamida
De uma maneira análoga à Etapa 3, Exemplo 2 95: Cloreto de 5-benzenossulfonil-2,4-dimetil-benzenossulfonila e 2-amino-l-piridin-3-il-etanol foram usados para preparar N-(2-hidróxi-2-piridin-3-iletil)-2,4-dimetil-5-(fenilsulfonil)benzenossulfonamida.MS (ES+) m/z 4 4 7,1;
pureza do HPLC 100% a 210-370 nm, 7,4 minutos; coluna Xterra RP18, 3,5 u, 150 x 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15-5/95 (Ammon. Form. Buff. Ph = 3,5/ACN + MeOH) por 10 minutos, tempo de permanência 4 minutos. HRMS: calculado para C21H22N2O5S2 + H+, 447, 10429; encontrado (ESI, [M+H]+), 447,1032.
Exemplo 738: 5-[(4-fluorfenil)sulfonil]-N-(2-hidroxibutil)-2-isopropilbenzenossulfonamida
De uma maneira análoga à Etapa 3, Exemplo 317:
Cloreto de 2-isopropil-5-(4-flúor-benzenossul-fonil)-benzenossulfonila e l-aminobutan-2-ol foram usados para preparar 5-[(4-fluorfenil)sulfonil]-N-(2-hidroxibutil)-2-isopropilbenzenossulfonamida.
MS (ES-) m/z 4 2 8,1;
pureza do HPLC 100% a 210-370 nm, 9,2 minutos; coluna Xterra RP18, 3,5 u, 150 x 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15-5/95 (Ammon. Form. Buff. Ph = 3,5/ACN + MeOH) por 10 minutos, tempo de permanência 4 minutos. HRMS: calculado para Ci9H24FN05S2 + H+, 430,11527; encontrado (ESI, [M+H]+), 430,1147.
Exemplo 739: N-[2-(lH-imidazol-l-il)etil]-5-(fenilsulfonil) -2-(trifluormetil)benzenossulfonamida
Dicloridrato [2-(lH-imidazol-l-il)etil]amina (97,3 mg, 0, 529 mmol) foi dissolvido em 1 mL de água contendo 169,3 mg (1,6 mmol) de carbonato de sódio. Acetonitrila (4 mL) foi então adicionado. A esta mistura cloreto de 5-(fenilsulfonil)-2-(trifluormetil)benzenossulfonila (2 01,8mg, 0, 524 mmol), preparado no Exemplo 677, em 10 mL de acetonitrila foi adicionado em gotas durante 1,5 horas. Após a adição a reação foi agitada à temperatura ambiente por 19 horas (por toda a noite). A reação foi filtrada e o filtrado concentrado sob baixa pressão para dar 255,4 mg de um óleo amarelo. Purificação do óleo em 50 g de silica gel (230-400 mesh) usando 50% de acetato de etila-cloreto de metileno e em seguida 5% de metanol-cloreto de metileno como os eluentes deu N- [2-(lH-imidazol-l-il)etil]-5-(fenilsulfonil) -2-(trifluormetil)benzenossulfonamida (78,4mg, 33%) na forma de um sólido branco.
MS (ES) m/z 4 60,0;
HRMS: calculado para C18HK5F3N3O4S2 + H+, 460,06071; encontrado (ESI, [M+H]+), 460,0605;
Anal. Calculado para Ci8Hi6F3N304S2: C, 47, 05; H, 3,51; N, 9,15. Encontrado: C, 47,04; H, 3,14; N, 9,03.
Exemplo 740: 5-[(4-fluorfenil)sulfonil]-N-(2-hidróxi-2-piridin-3-iletil)-2-metilbenzenossulfonamida
De uma maneira análoga à Etapa 3, Exemplo 298:
Cloreto de 2-metil-5-(4-flúor-benzenossulfonil)-benzenossulfonila e 2-amino-l-piridin-3-il-etanol foram usados para preparar 5-[(4-fluorfenil)sulfonil]-N-(2-hidróxi -2-piridin-3-iletil)-2-metilbenzenossulfonamida.
MS (ES+) m/z 451,1;
pureza do HPLC 100% a 210-370 nm, 7,4 minutos; coluna Xterra RP 18, 3,5 u, 150 x 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15-5/95 (Ammon. Form. Buff. Ph = 3,5/ACN + MeOH) por 10 minutos, tempo de permanência 4 minutos. HRMS: calculadopara C2oHi9FN205S2 + H+, 451, 07922; encontrado (ESI, [M+H]+), 451,0803.
Exemplo 741: N-(2-hidróxi-2-piridin-3-iletil)-5-(fenilsulfonil)-2- (trifluormetil)benzenossulfonamida
De uma maneira análoga à Etapa 3, Exemplo 677:
Cloreto de 5-benzenossulfonil-2-trifluormetil-benzenossulfonila e 2-amino-l-piridin-3-il-etanol foram usados para preparar N-(2-hidróxi-2-piridin-3-iletil)-5-(fenilsulfonil)-2-(trifluormetil)benzenossulfonamida.
MS (ES+) m/z 487,1;
pureza do HPLC 98,0% a 210-370 nm, 7,8 min.; coluna Xterra RP18, 3,5 u, 150 x 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15-5/95 (Ammon. Form. Buff. Ph = 3,5/ACN + MeOH) por 10 minutos, tempo de permanência 4 minutos. HRMS: calculado para C2oH17F3N205S2 + H+, 487, 06037; encontrado (ESI, [M+H]+), 487,0612.
Exemplo 742: [2-({ [5- (fenilsulfonil)-2-(trifluormetil) fenil]sulfonil}amino) etil]carbamato de terc-butila
Cloreto de 5-(fenilsulfonil)-2-(trifluormetil) benzenossulfonila (2,1471 g, 5,58 mmol), preparado no Exemplo 677, em 25 mL de cloreto de metileno foi adicionado sob nitrogênio em gotas durante 15 minutos a uma solução de éster terc-butilico do ácido N-(2-aminoetil)carbâmico (883 L, 5,58 mmol) e trietilamina (2.33 mL, 16,7 mmol) em 50 mL de cloreto de metileno à temperatura ambiente. Após a adição a reação foi agitada à temperatura ambiente por 5,5 horas. A reação foi extraida com HC1 2 N, seca (sulfato de magnésio anidro) e o solvente removido sob baixa pressão para dar2,71 g de um sólido branco. Purificação do sólido em 300 g de silica gel (230-400 malha) usando 100% de cloreto de metileno para 15% de acetato de etila-cloreto de metileno como o eluente deu [2-({ [5-(fenilsulfonil)-2-(trifluor-metil)fenil]sulfonil}amino)etil]carbamato de terc-butila (2,05 g, 72%) na forma de um sólido branco.
MS (ESI) m/z 507.
Exemplo 743: 5-[(3-metoxifenil)sulfonil]-N-(tetraidro-2H-piran-4-il)-2-(trifluormetil)benzenossulfonamida
Etapa 1 : : Seguindo o mesmo procedimento descrito no exemplo 677 (Etapa 2), 2-cloro-5-fluornitrobenzeno foi usado para preparar trifluoreto de 2-nitro-4-fluorbenzo.
Etapa 2: A uma solução agitada de trifluoreto de 2-nitro-4-fluorbenzo (1,6 g, 7,65 mmol) em dimetilformamida (20 mL) foi adicionado 3-metoxibenzenotiol (1 mL, 8,0 mmol) e carbonato de potássio (2,1 g, 15,3 mmol). A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente por 2 horas, diluída com água e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada diversas vezes com água, seca sob sulfato de magnésio e concentrada. A mistura bruta foi dissolvida em cloreto de metileno (25 mL) e mCPBA (3,5 g 77%, 15,7 mmol) foi adicionado. A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente por 30 minutos, lavada com solução de ditionita de sódio e com solução de bicarbonato de sódio (sat) . A camada orgânica foi seca sob sulfato de magnésio e concentrada. Separação de coluna flash usando 0%-20% gradiente de acetato de etila/hexano deu 5-(3-metoxifenilsulfonil)-2-trifluormetil-nitrobenzeno (1,84 g, 65%) .
Etapa 3: Seguindo o mesmo procedimento descrito no exemplo 677 (Etapa 3), 5-(3-metoxifenilsulfonil)-2-trifluor-metil-nitrobenzeno foi usado para preparar 5-(3-metoxifenilsulfonil )-2-trifluormetilanilina.
Etapa 4: Seguindo o mesmo procedimento descrito no exemplo 677 (Etapa 4), 5-(3-metoxif enilsulf onil)-2-trif lu.or-metilanilina, foi usado para preparar cloreto de 2-tri-fluormeti1-5-(3-metoxilfenilsulfonil)-benzenossulfonila.
Etapa 5: De uma maneira análoga ao exemplo 435, cloreto de 2-trifluormetil-5-(3-metoxilfenilsulfonil)-benze-nossulfonila e tetraidrofurfurilamina foram usados para preparar 5-[(3-metoxifenil)sulfonil]-N-(tetraidro-2H-piran-4-il)-2-(trifluormetil)benzenossulfonamida.
MS (ES-) m/z 4 7 8,0;
pureza do HPLC 97,2% a 210-370 nm, 9,1 min.; coluna Xterra RP18, 3,5 u, 150 x 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15-5/95 (Ammon. Form. Buff. Ph = 3,5/ACN + MeOH) por 10 minutos, tempo de permanência 4 minutos. Exemplo 744: 5-[(3-hidroxifenil)sulfonil]-N-(tetraidro-2H-piran-4-il)-2-(trifluormetil)benzenossulfonamida
A uma solução agitada de 5-[(3-metoxifenil) sulfonil]-N-(tetraidro-2H-piran-4-il)-2-(trifluormetil) benzenossulf onamida (0,08g, 0,17 mmol) em cloreto de metileno (2 mL) foi adicionado cicloexeno (2 gotas) e solução tribrometo de boro 1M em cloreto de metileno (0,6 mL, 0,6 mmol) a 0°C. A solução resultante foi agitada 1 hora,finalizada com metanol, e lavada com solução de bicarbonato de sódio (sat) . A camada orgânica foi concentrada e o sólido bruto foi triturado em cloreto de metileno para dar 5-[(3-hidroxifenil)sulfonil]-N-(tetraidro-2H-piran-4-il)-2-(tri-fluormetil)benzenossulfonamida (0,04 g, 51%). MS (ES-) m/z 464,0;
pureza do HPLC 95,7% a 210-370 nm, 8,5 minutos; coluna Xterra RP18, 3,5 u, 150 x 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15-5/95 (Ammon. Form. Buff. Ph = 3,5/ACN + MeOH) por 10 minutos, tempo de permanência 4 minutos. HRMS: calculado para Ci8H18F3N0 6S2 + H+, 466, 06004; encontrado (ESI, [M+H]+), 466,0625.
Exemplo 745: N-(2-cianoetil)-5-[(3-metoxifenil)sulfonil]-2-(trifluormetil)benzenossulfonamida
De uma maneira análoga ao exemplo 435, cloreto de 2-trifluormetil-5- (3-metoxilfenilsulfonil)-benzenossulfonila e aminopropionitrila foram usados para preparar N-(2-cianoetil)-5-[(3-metoxifenil)sulfonil]-2 - (trifluormetil)benzenossulf onamida . MS (ES-) m/z 447,0;
pureza do HPLC 97,9% a 210-370 nm, 8,7 minutos; coluna Xterra RP18, 3,5 u, 150 x 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15-5/95 (Ammon. Form. Buff. Ph = 3,5/ACN + MeOH) por 10 minutos, tempo de permanência 4 minutos. HRMS: calculado para C17Hi5F3N205S2 + H+, 449, 04472; encontrado (ESI, [M+H]+), 449, 0448 .
Exemplo 746: N- [1- (4-terc-butilbenzoil)piperidin-4-il] -5-[(3-metoxifenil)sulfonil]-2-(trifluormetil)benzenossulfonamidaEtapa 1: Seguindo o mesmo procedimento descrito noexemplo 462, éster terc-butilico do ácido piperidin-4-il-carbâmico e cloreto de 4-tertbutilbenzoila foram usados parapreparar éster terc-butilico do ácido [ 1-(4-terc-butil-benzoil)-piperidin-4-il]-carbâmico.
Etapa 2: Seguindo o mesmo procedimento descrito noexemplo 688, éster terc-butilico do ácido [1-(4-terc-butil-benzoil)-piperidin-4-il]-carbâmico foi usado para preparar(4-amino-piperidin-l-il)- (4-terc-butil-fenil)-metanona.
Etapa 3: Seguindo o mesmo procedimento descrito noexemplo 435, cloreto de 2-trifluormetil-5-(3-metoxilfenil-sulfonil)-benzenossulfonila e (4-amino-piperidin-l-il)-(4-terc-butil-fenil)-metanona foram usados para preparar N-[l-(4-tert-butilbenzoil)piperidin-4-il]-5-[(3-metoxifenil) sul-fonil]-2-(trifluormetil)benzenossulfonamida.
MS (ES+) m/z 639,2;
pureza do HPLC 96,2% a 210-370 nm, 10,7 minutos;coluna Xterra RP18, 3,5 u, 150 x 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15-5/95 (Ammon. Form. Buff. Ph = 3,5/ACN + MeOH) por 10minutos, tempo de permanência 4 minutos. HRMS: calculadopara C3oH33F3N206S2 + H+, 639, 18049; encontrado (ESI, [M+H]+),639,1804.
Exemplo 747: 5-[(3-metoxifenil)sulfonil]-N-(2-piridin-3-iletil)-2-(trifluormetil)benzenossulfonamida
De uma maneira análoga ao exemplo 435, cloreto de2-trifluormetil-5-(3-metoxilfenilsulfonil)-benzenossulfonilae 3-(2-aminoetil)piridina foram usados para preparar 5-[(3-metoxifenil)sulfonil]-N-(2-piridin-3-iletil)-2-(trifluorme-til)benzenossulfonamida.
MS (ES+) m/z 501,1;
pureza do HPLC 100% a 210-370 nm, 8,7 minutos;coluna Xterra RP18, 3,5 u, 150 x 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15-5/95 (Ammon. Form. Buff. Ph = 3,5/ACN + MeOH) por 10minutos, tempo de permanência 4 minutos. HRMS: calculadopara C21H19F3N2O5S2 + H+, 501, 07602; encontrado (ESI, [M+H]4) ,501,0756.
Exemplo 748: N-{1-[(4-terc-butilfenil)sulfonil]piperidin-4-il}-5-(fenilsulfonil)-2-(trifluormetil)benzenossulfonamidaDe uma maneira análoga ao exemplo 462, 5-(fenil-sulfonil)-N-piperidin-4-il-2-(trifluormetil)benzenossulfona-mida e cloreto de 4-terc-butilbenzenossulfonila foram usadospara preparar N-{1-[(4-terc-butilfenil)sulfonil]piperidin-4-il}-5-(fenilsulfonil)-2-(trifluormetil)benzenossulfonamida .
MS (ES+) m/z 645, 1;
pureza do HPLC 94,7% a 210-370 nm, 10,9 min.;coluna Xterra RP18, 3,5.u, 150 x 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15-5/95 (Ammon. Form. Buff. Ph = 3,5/ACN + MeOH) por 10minutos, tempo de permanência 4 minutos. HRMS: calculadopara C28H3iF3N206S3 + H+, 645, 13691; encontrado (ESI, [M+H]+),645,1376.
Exemplo 749: 5-(fenilsulfonil)-2-(trifluormetil)-N-{1-[4-(trifluormetil)benzil]piperidin-4-il}benzenossulfonamida
De uma maneira análoga ao exemplo 4 62, 5-(fenilsulfonil)-N-piperidin-4-il-2- (trifluormetil)benzenos-sulfonamida e brometo de 4-trifluormetilbenzila foram usadospara preparar 5-(fenilsulfonil)-2-(trifluormetil)-N-{1-[4-(trifluormetil)benzi1]piperidin-4-il }benzenossulfonamida.
MS (ES+) m/z 607,1;
pureza do HPLC 96,8% a 210-370 nm, 9,2 minutos;coluna Xterra RP18, 3,5 u, 150 x 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15-5/95 (Ammon. Form. Buff. Ph = 3,5/ACN + MeOH) por 10minutos, tempo de permanência 4 minutos. HRMS: calculadopara C26H24F6N204S2 + H+, 607, 11544; encontrado (ESI, [M+H]+),607, 1147 .
Exemplo 750: N-[1-(cianometil)piperidin-4-il]-5-(fenilsulfonil)-2-(trifluormetil)benzenossulfonamida
De uma maneira análoga ao exemplo 462, 5-(fenil-sulfonil)-N-piperidin-4-il-2-(trifluormetil)benzenossulfona-mida e bromoacetonitrila foram usados para preparar N-[l-(cianometil)piperidin-4-il]-5-(fenilsulfonil)-2-(trifluorme-til ) benzenossulf onamida . MS (ES+) m/z 488,1;
pureza do HPLC 96,7% a 210-370 nm, 8,7 minutos;coluna Xterra RP18, 3,5 u, 150 x 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15-5/95 (Ammon. Form. Buff. Ph = 3,5/ACN + MeOH) por 10minutos, tempo de permanência 4 minutos. HRMS: calculadopara C2oH2oF3N304S2 + H+, 488,09201; encontrado (ESI, [M+H]+),488,0933.
Exemplo 751: N-[1-(2-oxo-2-feniletil)piperidin-4-il]-5-(fenilsulfonil)-2-(trifluormetil)benzenossulfonamida
De uma maneira análoga ao exemplo 462, 5-(fenil-sulfonil)-N-piperidin-4-il-2-(trifluormetil)benzenossulfona-mida e 2'-bromoacetofenona foram usados para preparar N-[l-(2-oxo-2-feniletil)piperidin-4-il]-5-(fenilsulfonil)-2-(tri-fluormetil)benzenossulfonamida. MS (ES+) m/z 567,1;
pureza do HPLC 92,6% a 210-370 nm, 8,3 min.; colunaXterra RP18, 3,5 u, 150 x 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15-5/95(Ammon. Form. Buff. Ph = 3,5/ACN + MeOH) por 10 minutos,tempo de permanência 4 minutos. HRMS: calculado paraC26H25F3N205S2 + H+, 567, 12297; encontrado (ESI, [M+H]+),567,1232.
Exemplo 752: 5-[(3-clorofenil)sulfonil]-N-(2-cianoetil)-2-(trifluormetil)benzenossulfonamida
De uma maneira análoga ao exemplo 743
Etapa 2: 3-clorobenzenotiol e trifluoreto de 2-nitro-4-fluorbenzo foram usados para preparar 5-(3-clorofe-nilsulfonil)-2-trifluormetil-nitrobenzeno.
Etapa 3: Seguindo o mesmo procedimento descrito noexemplo 677 (Etapa 3), 5-(3-clorofenilsulfonil)-2-trifluor-metil-nitrobenzeno foi usado para preparar 5- (3-clorofe-nilsulfonil)-2-trifluormetilanilina.
Etapa 4: Seguindo o mesmo procedimento descrito noexemplo 677 (Etapa 4), 5-(3-clorofenilsulfonil)-2-trifluor-metilanilina, foi usado para preparar cloreto de 2-trifluormetil-5-(3-clorofenilsulfonil)-benzenossulfonila.
Etapa 5: De uma maneira análoga ao exemplo 435,cloreto de 2-trifluormetil-5-(3-clorofenilsulfonil)-benze-nossulfonila e propionitrila foram usados para preparar 5-[(3-clorofenil)sulfonil]-N- (2-cianoetil)-2-(trifluormetil)benzenossulfonamida. MS (ES-) m/z 450, 9;pureza do HPLC 100% a 210-370 nm, 9,2 minutos;coluna Xterra RP18, 3,5 u, 150 x 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15-5/95 (Ammon. Form. Buff. Ph = 3,5/ACN + MeOH) por 10minutos, tempo de permanência 4 minutos.
Exemplo 753: N-[1-(4-terc-butilbenzoil)piperidin-4-il]-5-[(3-clorofenil)sulfonil]-2-(trifluormetil)benzenossulfonamida
Etapa 1: Seguindo o mesmo procedimento descrito noexemplo 462, éster terc-butilico do ácido piperidin-4-il-carbâmico e cloreto de 4-tertbutilbenzoíla foram usados parapreparar éster terc-butilico do ácido [ 1-(4-terc-butil-benzoil) -piperidin-4-il]-carbâmico.
Etapa 2: Seguindo o mesmo procedimento descrito noexemplo 688, éster terc-butilico do ácido [ 1-(4-terc--butil-benzoil)-piperidin-4-il]-carbâmico foi usado para preparar(4-amino-piperidin-l-il)-(4-terc-butil-fenil)-metanona.
Etapa 3: Seguindo o mesmo procedimento descrito noexemplo 435, cloreto de 2-trifluormetil-5-(3-clorofenilsul-fonil)-benzenossulfonila e (4-amino-piperidin-l-il)-(4-terc-butil-fenil ) -metanona foram usados para preparar N-[l-(4-terc-butilbenzoil)piperidin-4-il]-5-[(3-clorofenil)sulfonil]-2-(trifluormetil)benzenossulfonamida.
MS (ES+) m/z 643,2;
pureza do HPLC 99,3% a 210-370' nm, 11,0 min.;coluna Xterra RP18, 3,5 u, 150 x 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15-5/95 (Ammon. Form. Buff. Ph = 3,5/ACN + MeOH) por 10minutos, tempo de permanência 4 minutos. HRMS: calculadopara C29H30CIF3N2O5S2 + H+, 643, 13095; encontrado (ESI,[M+H]+), 643, 1304.
Exemplo 754: 5-[(3-clorofenil)sulfonil]-N-(tetraidro-2H-piran-4-il)-2-(trifluormetil)benzenossulfonamida
De uma maneira análoga ao exemplo 435, cloreto de2-trifluormetil-5-(3-clorofenilsulfonil)-benzenossulfonila etetraidrofurfurilamina foram usados para preparar 5-[(3-clorofenil)sulfonil]-N-(tetraidro-2H-piran-4-il)-2-(trifluor-metil ) benzenossulfonamida.
MS (ES-) m/z 4 81,9;
pureza do HPLC 100% a 210-370 nm, 9,5 min.; colunaXterra RP18, 3,5 u, 150 x 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15-5/95(Ammon. Form. Buff. Ph = 3,5/ACN + MeOH) por 10 minutos,tempo de permanência 4 minutos.
Exemplo 755: 5-[(3-clorofenil)sulfonil]-N-(2-piridin-3-iletil)-2-(trifluormetil)benzenossulfonamida
De uma maneira análoga ao exemplo 435, cloreto de2- trifluormetil-5-(3-clorofenilsulfonil)-benzenossulfonila e3- (2-aminoetil)piridina foram usados para preparar 5-[(3-clorofenil)sulfonil]-N-(2-piridin-3-iletil)-2-(trifluormetil)benzenossulfonamida.
MS (ES+) m/z 505,1;
pureza do HPLC 94,1% a 210-370 nm, 9,2 minutos;coluna Xterra RP18, 3,5 u, 150 x 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15-5/95 (Ammon. Form. Buff. Ph = 3,5/ACN + MeOH) por 10minutos, tempo de permanência 4 minutos. HRMS: calculadopara C20H16CIF3N2O4S2 + H+, 505, 02649; encontrado (ESI,[M+H]+), 505,0247.Exemplo 756: 5-[(4-fluorfenil)sulfonil]-N—(2-hidróxi-2-piridin-2-iletil)-2-metilbenzenossulfonamida
De uma maneira análoga à Etapa 3, Exemplo 298:Cloreto de 2-metil-5-(4-flúor-benzenossulfonil)-benzenossulfonila e 2-amino-l-piridin-2-il-etanol foramusados para preparar 5-[(4-fluorfenil)sulfonil]-N-(2-hidróxi-2-piridin-2-iletil)-2-metilbenzenossulfonamida.
MS (ES+) m/z 451,1;
pureza do HPLC 100% a 210-370 nm, 7,9 min.; colunaXterra RP18, 3,5 u, 150 x 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15-5/95(Ammon. Form. Buff. Ph = 3,5/ACN + MeOH) por 10 minutos,tempo de permanência 4 minutos. HRMS: calculado paraC20HI9FN2O5S2 + H+, 451, 07922; encontrado (ESI, [M+H]+),451,0801.
Exemplo 757: N-(2-hidróxi-2-piridin-2-iletil)-5-(fenilsulfonil)-2-(trifluormetil)benzenossulfonamida
De uma maneira análoga à Etapa 3, Exemplo 677:Cloreto de 5-benzenossulfonil-2-trifluormetil-benzenossulfonila e 2-amino-l-piridin-2-il-etanol foramusados para preparar N-(2-hidróxi-2-piridin-2-iletil)-5-(fenilsulfonil)-2-(trifluormetil)benzenossulfonamida .
MS (ES+) m/z 487,1;
pureza do HPLC 100% a 210-370 nm, 8,3 min.; colunaXterra RP 18, 3,5 u, 150 x 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15-5/95(Ammon. Form. Buff. Ph = 3,5/ACN + MeOH) por 10 minutos,tempo de permanência 4 minutos. HRMS: calculado paraC20HI7F3N2O5S2 + H+, 487,06037; encontrado (ESI, [M+H]+),487,0581.Exemplo 758: 5-(fenilsulfonil)-N-{1-[2-(trifluormetóxi)benzoil]piperidin-4-il}-2-(trifluormetil)benzenossulfonamida
De uma maneira análoga ao exemplo 4 62, 5-(fenilsulfonil)-N-piperidin-4-il-2-(trifluormetil)benzenos-sulfonamida e cloreto de 2-trifluormetoxibenzoila foramusados para preparar 5-(fenilsulfonil)-N-l-[2-(trifluormetó-xi ) benzoil]piperidin-4-il}-2- (trifluormetil)benzenossulfonamida .
MS (ES+) m/z 637,1;
pureza do HPLC 96,0% a 210-370 nm, 9,9 min.; colunaXterra RP18, 3,5 u, 150 x 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15-5/95(Ammon. Form. Buff. Ph = 3,5/ACN + MeOH) por 10 minutos,tempo de permanência 4 minutos. HRMS: calculado paraC26H22F6N2O6S2 + H+, 637, 08962; encontrado (ESI, [M+H]+),637,0891.
Exemplo 759: N-(4-terc-butilfenil)-4-({[5-(fenilsulfonil)-2-(trifluormetil)fenil]sulfonil} amino)piperidina-l-carboxamida
De uma maneira análoga ao exemplo 462, 5-(fenil-sulfonil)-N-piperidin-4-il-2- (trifluormetil)benzenossulfona-mida e isocianato de 4-tercbutilfenila foram usados parapreparar N-(4-terc-butilfenil)-4-({[5-(fenilsulfonil)-2-(trif luormetil) fenil] sulfonil} amino) piperidina-l-carboxamida.
MS (ES+) m/z 624,2;
pureza do HPLC 97,0% a 210-370 nm, 10,6 min.;coluna Xterra RP 18, 3,5 u, 150 x 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15-5/95 (Ammon. Form. Buff. Ph = 3,5/ACN + MeOH) por 10minutos, tempo de permanência 4 minutos. HRMS: calculadopara C29H32F3N3O5S2 + H+, 624, 18082; encontrado (ESI, [M+H]+),624,1806.
Exemplo 760: N-(l-benzoilpiperidin-4-il)-5-(fenilsulfonil) -2-(trifluormetil)benzenossulfonamida
Etapa 1: De uma maneira análoga ao exemplo 4 62,éster terc-butilico do ácido piperidin-4-il-carbâmico ecloreto de benzoila foram usados para preparar éster terc-butilico do ácido (l-benzoil-piperidin-4-il)-carbâmico.
Etapa 2: De uma maneira análoga ao exemplo 680,éster terc-butilico do ácido (l-benzoil-piperidin-4-il)-carbâmico foi usado para dar l-benzoil-4-aminopiperidina.
Etapa 3: De uma maneira análoga ao exemplo 435,cloreto de 2-trifluormetil-5-(fenilsulfonil)-benzenossulfo-nila e l-benzoil-4-aminopiperidina foram usados parapreparar N-(l-benzoilpiperidin-4-il)-5-(fenilsulfonil)-2-(trifluormetil)benzenossulfonamida. MS (ES + ) m/z 553,1;
pureza do HPLC 98,6% a 210-370 nm, 9,4 minutos;coluna Xterra RP18, 3,5 u, 150 x 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15-5/95 (Ammon. Form. Buff. Ph = 3,5/ACN + MeOH) por 10minutos, tempo de permanência 4 minutos. HRMS: calculadopara C25H23F3N205S2 + H+, 553, 10732; encontrado (ESI, [M+H]+),553,1075.
Exemplo 761: N-[1-(4-terc-butilbenzoil)pirrolidin-3-il]-5-(fenilsulfonil)-2-(trifluormetil)benzenossulfonamida
Etapa 1: De uma maneira análoga ao exemplo 4 62,éster terc-butilico do ácido 3-aminopirrolidina-l-carboxilico e cloreto de 4-tertbutilbenzoila foram usadospara preparar éster terc-butílico do ácido [ 1-(4-tert-butil-benzoil)-pirrolidin-3-il]-carbâmico.
Etapa 2: De uma maneira análoga ao exemplo 680,[1-(4-terc-butil-benzoil)-pirrolidin-3-il]-carbâmico ésterterc-butilico do ácido foi usado para dar 1-(4-tertbutil-benzoil)-3-aminopirrolidina.
Etapa 3: De uma maneira análoga ao exemplo 435,cloreto de 2-trifluormetil-5-(fenilsulfonil)-benzenossul-fonila e 1-(4-tertbutilbenzoil)-3-aminopirrolidina foramusados para preparar N- [1-(4-terc-butilbenzoil)pirrolidin-3-il]-5-(fenilsulfonil)-2 - (trifluormetil)benzenossulfonamida.
MS (ES+) m/z 595,1;
pureza do HPLC 96,2% a 210-370 nm, 10,3 min.;coluna Xterra RP18, 3,5 u, 150 x 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15-5/95 (Ammon. Form. Buff. Ph = 3,5/ACN + MeOH) por 10minutos, tempo de permanência 4 minutos. HRMS: calculadopara C28H29F3N2O5S2 + H+, 595, 15427; encontrado (ESI, [M+H]+)/595,1547.
Exemplo 762: cloridrato de N-(2-aminoetil)-5-(fenilsulfonil)-2-(trifluormetil)benzenossulfonamida
Aproximadamente 100 mL de uma solução saturada decloreto de hidrogênio anidro em acetato de etila foiadicionado sob nitrogênio a uma solução de [2-({[5-(fenilsulfonil)-2-(trifluormetil)fenil]sulfonil}amino)etil]carbamato de terc-butila (2,00 g, 3,93 mmol), preparado noExemplo 742, em 100 mL de acetato de etila à temperaturaambiente. Após a adição a reação foi agitada por 5 horas. Osólido foi coletado por filtração, rinsado com acetato deetila e seco sob baixa pressão para dar cloridrato de N-(2-aminoetil)-5-(fenilsulfonil)-2- (trifluormetil)benzenossulfo-namida (1,6270 g, 93%) na forma de um sólido branco. MS (ES+) m/z 4 0 9,1;
HRMS: calculado para Ci5Hi5F3N204S2 +H+, 409,04981;encontrado (ESI, [M+H]+), 409,049.
Exemplo 763: 5-(fenilsulfonil)-2-(trifluormetil)-N-{1-[4-(trifluormetil)fenil]piperidin-4-il}benzenossulfonamida
A uma solução agitada de 5-(fenilsulfonil)-N-piperidin-4-il-2-(trifluormetil)benzenossulfonamida (0,09 g,0,2 mmol) em dimetilformamida (1 mL) foi adicionadocarbonato de potássio (0,06 g, 0,43 mmol) e trifluoreto de4-fluorbenzo (0,06 g, 0,37 mmol). A solução resultante foiaquecida a 100°C por três dias e concentrada. A misturabruta foi dissolvida em cloreto de metileno, lavada comsolução de cloreto de amônio (sat.) e concentrada. Separaçãode coluna flash usando 0%-30% gradiente de acetato deetila/hexano deu 5-(fenilsulfonil)-2-(trifluormetil)-N-{1-[4-(trifluormetil)fenil]piperidin-4-il}benzenossulfonamida(0,032 g, 28%).
MS (ES + ) m/z 593,1;
pureza do HPLC 98,1% a 210-370 nm, 11,0 min.;coluna Xterra RP18, 3,5 u, 150 x 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15-5/95 (Ammon. Form. Buff Ph = 3,5/ACN + MeOH) por 10 minutos,tempo de permanência 4 minutos. HRMS: calculado paraC25H22F6N204S2 + H+, 593, 09979; encontrado (ESI, [M+H]+),593,1013.Exemplo 764: N-[ 1-(4-terc-butilbenzoil)piperidin-4-il]-5-[(3-hidroxifenil)sulfonil]-2-(trifluormetil)benzenossulfonamida
De uma maneira análoga ao exemplo 744, N-[l-(4-terc-butilbenzoil)piperidin-4-il]-5-[(3-metoxifenil)sulfonil]-2-(trifluormetil)benzenossulfonamida foi usado para prepararN-[1-(4-terc-butilbenzoil)piperidin-4-il]-5-[(3-hidroxifenil)sulfonil]-2-(trifluormetil)benzenossulfonamida.
MS (ES+) m/z 625.2;
pureza do HPLC 97,0% a 210-370 nm, 10,4 minutos;coluna Xterra RP18, 3,5 u, 150 x 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15-5/95 (Ammon. Form. Buff. Ph = 3,5/ACN + MeOH) por 10minutos, tempo de permanência 4 minutos. HRMS: calculadopara C29H3iF3N206S2 + H+, 625, 16484; encontrado (ESI, [M+H]+),625,1625.
Exemplo 765: 5-(fenilsulfonil)-N-(tetraidro-2H-piran-4-ilmetil)-2-(trifluormetil)benzenossulfonamida
Uma solução agitada de cloreto de 5-(fenilsul-fonil)-2-(trifluormetil)benzenossulfonila (0,101 g, 0,26mmol) preparado da mesma matéria do exemplo 677, foi tomadaem diclorometano (2 mL) . 1,2 eq de 4-aminome-tilte-traidropirano e 1,5 eq. trietilamina foi injetado porseringa na frasco da reação e foi agitada naturalmente portoda a noite à temperatura ambiente. 0 produto foitransferido em uma coluna de fase normal Isco RediSep® de 4g e foi purificado por cromatografia flash automatizadausando um gradiente de 20% a 100% hexano/acetato de etila.Isolamento do componente principal deu o composto titulo de5-(fenilsulfonil)-N-(tetraidro-2H-piran-4-ilmetil)-2-(tri-fluormetil)benzenossulfonamida (29 mg, 23,8%) na forma de umsólido branco. MS (ES+) m/z 464,0;
pureza do HPLC 98,9% a 210-370 nm, 8,9 min.; colunaXterra RP18, 3,5 u, 150 x 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15-5/95(Ammon. Form. Buff. Ph = 3,5/ACN + MeOH) por 10 minutos,tempo de permanência 4 minutos. HRMS: calculado paraC19H20F3NO5S2 + H+, 464, 08077; encontrado (ESI, [M+H]+),464,079.
Exemplo 766: N-(2-morfolin-4-iletil)-5-(fenilsulfonil)-2-(trifluormetil)benzenossulfonamidaDe uma maneira análoga ao exemplo 765, cloreto de5-(fenilsulfonil)-2-(trifluormetil)benzenossulfonila e 2-morfolinoetanamina foi usado para preparar o composto titulode N-(2-morfolin-4-iletil)-5-(fenilsulfonil)-2-(trifluorme-til)benzenossulfonamida (99 mg, 78,8%) na forma de um sólido branco.
MS (ES+) m/z 4 7 9,1;
pureza do HPLC 100% a 210-370 nm, 7,1 min.; colunaXterra RP 18, 3,5 u, 150 x 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15-5/95(Ammon. Form. Buff. Ph = 3,5/ACN + MeOH) por 10 minutos,tempo de permanência 4 minutos.
HRMS: calculado para C19H21F3N2O5S2 + H + , 479, 09167;encontrado (ESI, [M+H]+), 479,0921.
Exemplo 767: N-(3-morfolin-4-ilpropil)-5-(fenilsulfonil)-2-(trifluormetil)benzenossulfonamida
De uma maneira análoga ao exemplo 765, cloreto de5- (f enilsulf onil) -2-(trif luormetil) benzenossulf onila e N-(3-aminopropil)-morfolina foi usado para preparar o compostotitulo N- (3-morfolin-4-ilpropil)-5-(fenilsulfonil)-2-(tri-fluormetil)benzenossulfonamida (72 mg, 55,7%) na forma de umsólido branco.
MS (ES+) m/z 493,1;
pureza do HPLC 93,8% a 210-370 nm, 6,9 min.;coluna Xterra RP18, 3,5 u, 150 x 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15-5/95 (Ammon. Form. Buff. Ph = 3,5/ACN + MeOH) por 10minutos, tempo de permanência 4 minutos. HRMS: calculadopara C20H23F3N2O5S2 + H+, 493, 10732; encontrado (ESI, [M+H]+),493,1053;
Exemplo 768: N-(3-metoxipropil)-5-(fenilsulfonil)-2-(trifluormetil)benzenossulfonamida
De uma maneira análoga ao exemplo 765, cloreto de5-(fenilsulfonil)-2-(trifluormetil)benzenossulfonila e 3-metoxipropilamina foi usado para preparar o composto tituloN-(3-metoxipropil)-5-(fenilsulfonil)-2-(trifluormetil)benze-nossulf onamida (75 mg, 65,3%) na forma de um sólido branco.
MS (ES+) m/z 438,1;
pureza do HPLC 100% a 210-370 nm, 8,9 min.; colunaXterra RP18, 3,5 u, 150 x 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15-5/95(Ammon. Form. Buff. Ph = 3,5/ACN + MeOH) por 10 minutos,tempo de permanência 4 minutos. HRMS: calculado paraCi7H18F3N05S2 + H+, 438,06512; encontrado (ESI, [M+H]+),438,064.
Exemplo 769: N-[1-(hidroximetil)-2-metilpropil]-5-(fenilsulfonil)-2-(trifluormetil)benzenossulfonamidaDe uma maneira análoga ao exemplo 765, cloreto de5-(fenilsulfonil)-2-(trifluormetil)benzenossulf onila e 2-amino-3-metilbutanol foi usado para preparar o compostotitulo N-[1-(hidroximetil)-2-metilpropil]-5-(fenilsulfonil)-2-(trifluormetil)benzenossulfonamida (27,5 mg, 23%) na formade um sólido branco.
MS (ES+) m/z 452;
pureza do HPLC 89,5% a 210-370 nm, 8,9 min.;coluna Xterra RP18, 3,5 u, 150 x 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15-5/95 (Ammon. Form. Buff. Ph = 3,5/ACN + MeOH) por 10minutos, tempo de permanência 4 minutos. HRMS: calculadopara Ci8H2oF3N05S2 + H+, 452, 08077; encontrado (ESI, [M+H]+),452,0813.
Exemplo 770: N-[2-( { [5-(fenilsulfonil)-2-(trifluormetil)fenil]sulfonil}amino) etil]benzamida
Cloreto de benzoila (39 pL, 0,336 mmol) foiadicionado sob nitrogênio a uma mistura de cloridrato de N-(2-aminoetil)-5-(fenilsulfonil)-2-(trifluormetil)benzenossul-fonamida (150,7 mg, 0,339 mmole), preparado no Exemplo 762,e trietilamina (57 pL, 0, 409 mmol) em 20 mL de cloreto demetileno à temperatura ambiente. Após a adição a reação foiagitada à temperatura ambiente por aproximadamente 24 horas.
Um adicional de 57 uL (0,409 mmol) de trietilamina e 20 pL(0,172 mmol) de cloreto de benzoila foram adicionados e areação foi agitada por 4 horas à temperatura ambiente. Areação foi extraída com HC1 2 N. A camada orgânica foiseparada e a camada aquosa foi extraída três vezes com 10%de metanol-cloreto de metileno. Os extratos orgânicoscombinados foram secos (sulfato de magnésio anidro) e osolvente removido sob baixa pressão para dar 183 mg de umsólido. Purificação do sólido em uma Coluna flash Redi Sepde 12 g (silica gel) usando um gradiente de 100% de cloretode metileno a 20% de acetato de etila-cloreto de metilenocomo o eluente deu N-{2-({{5-(fenilsulfonil)-2-(trifluorme-til) fenil]sulfonil}amino)etil]benzamida (106,2 mg, 61%) naforma de um sólido branco. MS (ESI+) m/z 513;
HRMS: calculado para C22H19F3N2O5S2 + H+, 513,07602;encontrado (ESI, [M+H]+), 513,0763;
Anal. Calculado para C22H19F3N2O5S2: C, 51,56; H,3,74; N, 5,47. Encontrado: C, 51,53; H, 3,58; N, 5,40.
Exemplo 771: 5-(fenilsulfonil)-N-(2-piridin-4-iletil)-2-(trifluormetil)benzenossulfonamida
De uma maneira análoga ao exemplo 765, cloreto de5-(fenilsulfonil)-2-(trifluormetil)benzenossulfonila e 2-(piridina-4-il)etanamina foi usado para preparar o compostotitulo 5-(fenilsulfonil)-N- (2-piridin-4-iletil)-2-(trifluor-metil) benzenossulf onamida (40,4 mg, 38%) na forma de umsólido branco.
MS (ES+) m/z 4 71,1;
pureza do HPLC 100% a 210-370 nm, 8,1 min.; colunaXterra RP18, 3,5 u, 150 x 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15-5/95(Ammon. Form. Buff. Ph = 3,5/ACN + MeOH) por 10 minutos,tempo de permanência 4 minutos. HRMS: calculado paraC2oHi7F3N204S2 + H+, 471, 06546; encontrado (ESI, [M+H]+), 471,0663.Exemplo 772: N-(2,3-diidro-lH-inden-2-il)-5-(fenilsulfonil) -2-(trifluormetil)benzenossulfonamida
De uma maneira análoga ao exemplo 765, cloreto de5-(fenilsulfonil)-2-(trifluormetil)benzenossulfonila e 2-aminoindano foi usado para preparar o composto titulo N-(2, 3-diidro-lH-inden-2-il)-5-(fenilsulfonil)-2-(trifluorme-til) benzenossulf onamida (56,2 mg, 44%) na forma de um sólido branco.
MS (ES-) m/z 480,0;
pureza do HPLC 91,5% a 210-370 nm, 10,3 min.;coluna Xterra RP18, 3,5 u, 150 x 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15-5/95 (Ammon. Form. Buff. Ph = 3,5/ACN + MeOH) por 10minutos, tempo de permanência 4 minutos.
Exemplo 773: N-[(2R)-2-hidróxi-2-feniletil]-5-(fenilsulfonil)-2-(trifluormetil)benzenossulfonamida
De uma maneira análoga ao exemplo 765, cloreto de5-(fenilsulfonil)-2-(trifluormetil)benzenossulfonila e (R)-2-amino-l-feniletanol foi usado para preparar o compostotitulo N-[(2R)-2-hidróxi-2-feniletil]-5-(fenilsulfonil)-2-(trifluormetil)benzenossulfonamida (24,6' mg, 19%) na formade um sólido branco.
MS (ES-) m/z 484,0;
pureza do HPLC 100% a 210-370 nm, 9,3 min.; colunaXterra RP18, 3,5 u, 150 x 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15-5/95(Ammon. Form. Buff. Ph = 3,5/ACN + MeOH) por 10 minutos,tempo de permanência 4 minutos.
Exemplo 774: N-[(2S)-2-hidróxi-2-feniletil]-5-(fenilsulfonil)-2-(trifluormetil)benzenossulfonamidaDe uma maneira análoga ao exemplo 765, cloreto de5-(fenilsulfonil)-2-(trifluormetil)benzenossulfonila e (S)-2-amino-l-feniletanol foi usado para preparar o compostotitulo N-[(2S)-2-hidróxi-2-feniletil]-5- (fenilsulfonil)-2-(trifluormetil)benzenossulfonamida (45,5 mg, 36%) na formade um sólido branco.
MS (ES-) m/z 484,0;
pureza do HPLC 100% a 210-370 nm, 9,3 min.; colunaXterra RP18, 3,5 u, 150 x 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15-5/95(Ammon. Form. Buff Ph = 3,5/ACN + MeOH) por 10 minutos,tempo de permanência 4 minutos.
Exemplo 775: 4-metil-N-[2-({[5-(fenilsulfonil)-2-(trifluormetil)fenil]sulfonil}amino)etil]benzamida
De uma maneira análoga descrita no Exemplo 770,substituindo cloreto de benzoila com 4-metil-cloreto debenzoila e usando um gradiente de 100% de cloreto demetileno a 50% de acetato de etila-cloreto de metileno comoo eluente deu 4-metil-N-[2-({[5-(fenilsulfonil)-2-(trifluor-metil ) fenil ] sulfonil } amino) etil ] benzamida (105,1 mg, 59%) naforma de um sólido branco. MS (ES+) m/z 527,1;
HRMS: calculado para C23H2iF3N205S2 + H+, 527,09167;encontrado (ESI, [M+H]+), 527,0905;
Anal. Calculado para C23H2iF3N205S2: C, 52, 46; H,4,02; N, 5,32. Encontrado: C, 52,28; H, 4,05; N, 5,12.
Exemplo 776: 4-terc-butil-N-[2-({[5-(fenilsulfonil)-2-(trifluormetil)fenil]sulfonil}amino)etil]benzamida
De uma maneira análoga descrita no Exemplo 775, esubstituindo cloreto de 4-metil-benzoila com cloreto de 4-terc-butil-benzoila, deu 4-terc-butil-N-[2-({[5-(fenilsulfo-nil)-2-(tri fluormetil)fenil]sulfonil}amino)etil]benzamida(134,2 mg, 70%) na forma de um sólido branco.
MS (ES+) m/z 569, 2;
HRMS: calculado para C26H27F3N2O5S2 + H+, 569,13862;encontrado (ESI, [M+H]+), 569,1392;
Anal. Calculado para C26H27F3N2O5S2: C, 54,92; H,4,79; N, 4,93. Encontrado: C, 54,89; H, 4,74; N, 4,77.
Exemplo 777: 4-flúor-N-[2-({[5-(fenilsulfonil)-2-(trifluormetil)fenil]sulfonil}amino)etil]benzamida
De uma maneira análoga descrita no Exemplo 775, esubstituindo 4-cloreto de metil-benzoila com 4-flúor-benzoila cloreto de, deu 4-flúor-N-[2-({[5-(fenilsulfonil)-2-(trifluormetil)fenil]sulfonil}amino)etil]benzamida (96,8mg, 54%) na forma de um sólido branco. MS (ES+) m/z 531,0;
HRMS: calculado para C22H18F4N2O5S2 + H+, 531,06660;encontrado (ESI, [M+H]+), 531,0664;
Anal. Calculado para C22Hi8F4N205S2: C, 49,81; H,3.42; N, 5.28. Encontrado: C, 49,71; H, 3.42; N, 5,09.
Exemplo 778: 4-cloro-N-[2-({[5-(fenilsulfonil)-2-(trifluormetil)fenil]sulfonil}amino)etil]benzamida
De uma maneira análoga descrita no Exemplo 775, esubstituindo 4-cloreto de metil-benzoila com cloreto de 4-cloro-benzoila, deu 4-cloro-N-[2-({ [5- (fenilsulfonil)-2-(trifluormetil)fenil]sulfonil}amino)etil]benzamida (131,2mg, 71%) na forma de um sólido branco. MS (ES+) m/z 547,0;
HRMS: calculado para C22H18CIF3N2O5S2 + H+, 547,03705;encontrado (ESI, [M+H]+), 547,0378; Anal. Calculado paraC22H18CIF3N2O5S2: C, 48,31; H, 3,32; N, 5,12. Encontrado: C,48,15; H, 3,38; N, 4,95.
Exemplo 779: 4-bromo-N-[2-({ [5-(fenilsulfonil)-2-(trifluormetil)fenil]sulfonil}amino)etil]benzamida
De uma maneira análoga descrita no Exemplo 775, esubstituindo 4-cloreto de metil-benzoila com cloreto de 4-bromo-benzoila, deu 4-bromo-N-[2-({[5-(fenilsulfonil)-2-(trifluormetil)fenil]sulfonil}amino)etil]benzamida (149, 3mg, 74%) na forma de um sólido branco. MS (ESI+) m/z 591;
HRMS: calculado para C22Hi8BrF3N205S2 + H+, 590,98653;encontrado (ESI, [M+H]+), 590,9851; Anal. Calculado paraC22H18BrF3N205S2: C, 44, 68; H, 3,07; N, 4,74. Encontrado: C,44,57; H, 3,32; N, 4,55.
Exemplo 780: 4-metóxi-N-[2-({ [5-(fenilsulfonil)-2-(trifluormetil)fenil]sulfonil}amino)etil]benzamida
De uma maneira análoga descrita no Exemplo 775, esubstituindo 4-cloreto de metil-benzoila com cloreto de 4-metóxi-benzoila, deu 4-metóxi-N-[2-({[5-(fenilsulfonil)-2-(trifluormetil)fenil]sulfonil}amino)etil]benzamida (163, 5mg, 89%) na forma de um sólido branco. MS (ES+) m/z 543,1;
HRMS: calculado para C23HZiF3N206S2 + H+, 543,08659;encontrado (ESI, [M+H]+), 543,0869;
Anal. Calculado para C23H2iF3N206S2: C, 50,92; H,3,90; N, 5,16. Encontrado: C, 51,11; H, 3.71; N, 4,94.
Exemplo 781: N- [2-({ [5-(fenilsulfonil)-2-(trifluormetil)fenil]sulfonil}amino)etil]-4-(trifluormetil)benzamida
De uma maneira análoga descrita no Exemplo 775, esubstituindo 4-cloreto de metil-benzoila com cloreto de 4-trifluormetil-benzoíla, deu N-[2-({ [5-(fenilsulfonil)-2-(trifluormetil)fenil]sulfonil}amino)etil]-4 -(trifluormetil)benzamida (118,8 mg, 60%) na forma de um sólido branco.
MS (ES+) m/z 581,0;
HRMS: calculado para C23Hi8F6N205S2 + H+, 581,06341;encontrado (ESI, [M+H]+), 581,0607;
Anal. Calculado para C23Hi8F6N205S2: C, 47, 59; H,3,13; N, 4,83. Encontrado: C, 47.45; H, 2,84; N, 4,63.
Exemplo 782: N-[2-({[5-(fenilsulfonil)-2-(trifluormetil)fenil]sulfonil}amino)etil]-4-(trifluormetóxi)benzamida
De uma maneira análoga descrita no Exemplo 775, esubstituindo 4-cloreto de metil-benzoila com cloreto de 4-trifluormetóxi-benzoila, deu N-[2-({[ 5-(fenilsulfonil)-2-(trifluormetil)fenil]sulfonil}amino)etil]-4-(trifluormetóxi)benzamida (122,8 mg, 60%) na forma de um sólido branco.
MS (ES+) m/z 597,0;
HRMS: calculado para C23H18F6N206S2 + H+, 597,05832;encontrado (ESI, [M+H]+), 597,0574;
Anal. Calculado para C23Hi8F6N206S2: C, 46,31; H,3,04; N, 4,70. Encontrado: C, 46,24; H, 2,59; N, 4,49.
Exemplo 783: N-[2-({[5-(fenilsulfonil)-2-(trifluormetil)fenil]sulfonil}amino)etil]isonicotinamida
Cloreto de isonicotinoila (61,5 mg, 0,345 mmol)foi adicionado sob nitrogênio a uma mistura de cloridrato deN-(2-aminoetil)-5- (fenilsulfonil)-2- (trifluormetil)benzenos-sulfonamida (150,1 mg, 0,337 mmol), preparado no Exemplo762, e trietilamina (141 mL, 1,01 mmol) em 20 mL de cloretode metileno à temperatura ambiente. Após a adição a reaçãofoi agitada à temperatura ambiente por aproximadamente 24horas. A reação foi particionada com água. A camada orgânicafoi separada e a camada aquosa foi extraida três vezes comcloreto de metileno. Os extratos combinados foram secos(sulfato de magnésio anidro) e o solvente removido sob baixapressão para dar 186,8 mg de um sólido. Purificação dosólido em uma Coluna flash Redi Sep de 12 g (silica gel)usando um gradiente de 100% de cloreto de metileno a 20% demetanol-cloreto de metileno como o eluente deu N-[2-({[5-(fenilsulfonil)-2-(trifluormetil)fenil]sulfonil}amino)etil]isonicotinamida (153,5 mg, 89%) na forma de um sólidobranco. MS (ES+) m/z 514,1;
HRMS: calculado para C21H18F3N3O5S2 + H+, 514,07127;encontrado (ESI, [M+H]), 514,0713;
Anal. Calculado para C2iHi8F3N305S2: C, 49,12; H,3,53; N, 8,18. Encontrado: C, 48,98; H, 2,94; N, 8,04.
Exemplo 784: N-[(IR)-1-(hidroximetil)propil]-5-(fenilsulfonil)-2-(trifluormetil)benzenossulfonamida
De uma maneira análoga ao exemplo 765, cloreto de5-(fenilsulfonil)-2-(trifluormetil)benzenossulfonila e (S)-(+)-2-amino-l-butanol foi usado para preparar o compostotitulo N-[(IR)-1-(hidroximetil)propil]-5-(fenilsulfonil)-2-(trifluormetil)benzenossulfonamida (74,6 mg, 65%) na formade um sólido branco.
MS (ES+) m/z 438,0;
pureza do HPLC 100% a 210-370 nm, 8,5 minutos;)(terra RP18, 3,5 u, 150 x 4,6 mm coluna, 1,2 mL/min, 85/15-5/95 (Ammon. Form. Buff. Ph = 3,5/ACN + MeOH) por 10minutos, tempo de permanência 4 minutos.
HRMS: calculado para C17H18F3N05S2 + H+, 438,06512;encontrado (ESI, [M+H]+), 438,0621.
Exemplo 785: N-(2-hidroxietil)-5-[(3-metoxifenil)sulfonil]-2-(trifluormetil)benzenossulfonamida
De uma maneira análoga ao exemplo 654, 2-trifluormetil-5-(3-metoxilfenilsulfonil)-benzenossulfonila eetanolamina foram usados para preparar cloreto de N-(2-hidroxietil)-5-[(3-metoxifenil)sulfonil]-2-(trifluormetil}benzenossulfonamida. MS (ES-) m/z 438,0;
pureza do HPLC 100% a 210-370 nm, 8,3 min.; colunaXterra RP18, 3,5 u, 150 x 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15-5/95(Ammon. Form. Buff. Ph = 3,5/ACN + MeOH) por 10 minutos,tempo de permanência 4 minutos. HRMS: calculado paraC16Hi6F3N06S2 + H+, 440, 04439; encontrado (ESI, [M+H]+),440,0446.
Exemplo 786: (3S)-3-({ [5-(fenilsulfonil)-2-(trifluormetil)fenil]sulfonil}amino)piperidina-l-carboxilato de terc-butila
De uma maneira análoga ao exemplo 435, cloreto de2-trifluormetil-5-(fenilsulfonil)-benzenossulfonila e ésterterc-butilico do ácido S-3-aminopiperidina-l-carboxilicoforam usados para preparar (35)-3-({ [5-(fenilsulfonil)-2-(trifluormetil)fenil]sulfonil}amino)piperidina-l-carboxilatode terc-butila.
MS (ES-) m/z 547,0;
pureza do HPLC 96,6% a 210-370 nm, 10,0 min.;coluna Xterra RP18, 3,5 u, 150 x 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15-5/95 (Ammon. Form. Buff. Ph = 3,5/ACN + MeOH) por 10minutos, tempo de permanência 4 minutos. HRMS: calculadopara C23H27F3N206S2 + H+, 549, 13354; encontrado (ESI, [M+H]+),549,1335.
Exemplo 787: (3R)-3-({[5-(fenilsulfonil)-2-(trifluormetil)fenil] sulfonil}amino)piperidina-l-carboxilato de terc-butila
De uma maneira análoga ao exemplo 435, cloreto de2-trifluormetil-5- (fenilsulfonil)-benzenossulfonila e ésterterc-butilico do ácido R-3-aminopiperidina-l-carboxilicoforam usados para preparar (3R)-3-({ [5-(fenilsulfonil)-2-(trifluormetil)fenil]sulfonil}amino)piperidina-l-carboxilatode terc-butila.
MS (ES-) m/z 547,0;
pureza do HPLC 97,3% a 210-370 nm, 10,0 min.;coluna Xterra RP18, 3,5 u, 150 x 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15-5/95 (Ammon. Form. Buff. Ph = 3,5/ACN + MeOH) por 10minutos, tempo de permanência 4 minutos.
HRMS: calculado para C23H27F3N2O6S2 + H+, 549,13354;encontrado (ESI, [M+H]~) , 549, 1335.
Exemplo 788: N-[1-(2-hidroxietil)piperidin-4-il]-5-(fenilsulfonil)-2-(trifluormetil)benzenossulfonamida
A uma solução agitada de 5-(fenilsulfonil)-N-piperidin-4-il-2-(trifluormetil)benzenossulfonamida (0,09 g,0,20 mmol) em 1,4-dioxano (1 mL) foi adicionado 2-bromoetanol (0, 05, 0,40 mmol) e trietilamina (0,1 mL, 0,7mmol). A solução resultante foi aquecida 150°C em ummicroondas por 10 minutos e concentrada. Separação de colunaflash usando 0%-5% gradiente de metanol/cloreto de metilenodeu N-[1-(2-hidroxietil)piperidin-4-il]-5-(fenilsulfonil) -2-(trifluormetil)benzenossulfonamida. (0,03 g, 30%).
MS (ES+) m/z 4 93,1;
pureza do HPLC 98,3% a 210-370 nm, 6,8 min.;coluna Xterra RP18, 3,5 u, 150 x 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15-5/95 (Ammon. Form. Buff. Ph = 3,5/ACN + MeOH) por 10minutos, tempo de permanência 4 minutos. HRMS: calculadopara C20H23F3N2O5S2 + H+, 493, 10732; encontrado (ESI, [M+H]+),493,1083.
Exemplo 789: 4-[({5-[(4-fluorfenil)sulfonil]-2-metilfenil}sulfonil)amino]piperidina-l-carboxilato de terc-butila
A uma solução de cloreto de 5-( 4-flúor-benze-nossulfonil)-2-metil-benzenossulfonila (1,0 g, 2,87 mmol) emdiclorometano (20,0 mL) foi adicionado trietilamina (0,80mL, 5,73 mmol) seguido por 4-amino-l-Boc-piperidina (0,69 g,3.44 mmol). A reação foi agitada por toda a noite àtemperatura ambiente sob nitrogênio. No dia seguinte areação foi concentrada em silica gel e purificada usandocromatografia automatizada com uma fase móvel gradienteconsistindo em acetato de etila e hexano resultando noisolamento de 4-[({ 5-[(4-fluorfenil)sulfonil]-2-metilfenil}sulfonil)amino]piperidina-l-carboxilato de terc-butila (1,42g, 97%).
MS (ES-) m/z 511,0.
Exemplo 790: 5-(fenilsulfonil)-N-[(3S)-piperidin-3-il]-2-(trifluormetil)benzenossulfonamida
De uma maneira análoga ao exemplo 688, (3S)-3-({[5-(fenilsulfonil)-2-(trifluormetil)fenil]sulfonil}amino)piperidina-l-carboxilato de terc-butila foi usado parapreparar 5- (fenilsulfonil)-N-[(3S)-piperidin-3-il]-2-(tri-fluormetil)benzenossulfonamida.
MS (ES+) m/z 4 4 9,1;
pureza do HPLC 97,1% a 210-370 nm, 6,8 min.;coluna Xterra RP18, 3,5 u, 150 x 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15-5/95 (Ammon. Form. Buff. Ph = 3,5/ACN + MeOH) por 10minutos, tempo de permanência 4 minutos. HRMS: calculadopara C18H19F3N204S2 + H+, 449, 08111; encontrado (ESI,[M+H]+), 449, 0825.
Exemplo 791: 5-(fenilsulfonil)-N-[(3R)-piperidin-3-il]-2-(trifluormetil)benzenossulfonamida
De uma maneira análoga ao exemplo 688, (3R)-3-({[5-(fenilsulfonil)-2-(trifluormetil)fenil]sulfonil}amino)piperidina-l-carboxilato de terc-butila foi usado parapreparar 5- (fenilsulfonil)-N-[(3R)-piperidin-3-il]-2-(tri-fluormetil)benzenossulfonamida. MS (ES+) m/z 449,1;
pureza do HPLC 96,9% a 210-370 nm, 6,8 min.;coluna Xterra RP18, 3,5 u, 150 x 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15-5/95 (Ammon. Form. Buff. Ph = 3,5/ACN + MeOH) por 10minutos, tempo de permanência 4 minutos. HRMS: calculadopara C18H19F3N204S2 + H+, 449, 08111; encontrado (ESI,[M+H]+), 449, 0822.
Exemplo 792: 5-[(1,2-dimetil-lH-indol-5-il)sulfonil]-N-piperidin-4-il-2-(trifluormetil)benzenossulfonamida
Etapa 1: A uma solução agitada de trifluoreto de4-flúor-2-bromobenzo (2,0 g, 8,23 mmol) em THF (50 mL) a-78°C foi adicionado nButil litio 2,5 M em hexano (4,0mL,10,0 mmol) em gotas por 5 minutos. A solução resultante foiagitada por 15 minutos, em seguida dióxido de enxofre foiborbulhado durante 20 minutos, e a solução concentrada. Amistura bruta foi tomada em cloreto de metileno (50 mL) e N-clorosuccinimida (1,1 g, 8,23 mmol) foi adicionado. Asolução resultante foi agitada a temperatura ambiente por1,5 hora, lavada com solução de cloreto de amônio (sat.) econcentrada. Separação de coluna flash usando 0%-30%gradiente de acetato de etila/hexano deu cloreto de 5-flúor-2-trifluormetilbenzenossulfonila (0,55 g, 25%).
Etapa 2: De uma maneira análoga ao exemplo 435,cloreto de 5-flúor-2-trifluormetilbenzenossulfonila e ésterterc-butilico do ácido 4-aminopiperidina-l-carboxilico foramusados para preparar 4-( { [5-flúor-2-(trifluormetil)fenil]sulfonil}amino)piperidina-l-carboxilato de terc-butila.
Etapa 3: A uma solução agitada de 5-bromo-2-metil-indol (5,0 g, 23,5 mmol) em DMF (50 mL) a 0°C foi adicionadohidreto de sódio (1,13 g (60%), 28,05 mmol) e a soluçãoresultante foi agitada por 5 minutos. Iodeto de metila(3,3mL, 52,8 mmol) foi adicionado e a reação foi aquecidanaturalmente à temperatura ambiente. Após 1 hora, a reaçãofoi finalizada com solução de cloreto de amônio (sat). eextraida diversas vezes com acetato de etila. As camadasorgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobresulfato de magnésio, e concentradas. Separação de colunaflash usando 0%-10% gradiente de acetato de etila/hexano deu1,2-dimetil-5-bromoindol bruto. Este material foi dissolvidoem THF (30 mL) e resfriado a-78°C. nButil litio 2,5 M emhexano (4,0mL, 10,0 mmol) foi adicionado em gotas. Após 10minutos dióxido de enxofre foi borbulhado na mistura dareação por 15 minutos. A mistura foi aquecida naturalmente àtemperatura ambiente e concentrada para dar sal litio doácido 1, 2-dimetilindol-5-sulfinico. HRMS: calculado paraC2iH25F3N206S2 + H+, 523,11789; encontrado (ESI, [M+H-C4H8] +) ,467, 0601. C4H8.
Etapa 4: A uma solução agitada de sal de litio doácido 1,2-dimetilindol-5-sulfinico (0,10 g, 0,54 mmol) emdimetilformamida (1 mL) , 4-({ [5-flúor-2-(trifluormetil)fenil]sulfonil}amino)piperidina-l-carboxilato de terc-butila (0,115g, 0,27 mmol) foi adicionado e a solução resultante foiaquecida a 80 °C por toda a noite e concentrada. O materialbruto foi tomado em acetato de etila, lavado com solução debicarbonato de sódio (sat) e concentrado. Separação decoluna flash usando 0%-40% gradiente de acetato de etila/hexano deu 4- ( { [5-(1,2-dimetil-lH-indol-5-il)sulfonil)-2-(trifluormetil)fenil]sulfonil}amino)piperidina-l-carboxilatode terc-butila.
Etapa 5: De uma maneira análoga ao exemplo 688, 4-({ [5-(1, 2-dimetil-lH-indol-5-il)sulfonil)-2-(trifluormetil)fenil]sulfonil}amino)piperidina-l-carboxilato de terc-butilafoi usado para preparar 5-[(1,2-dimetil-lH-indol-5-il)sulfonil]-N-piperidin-4-il-2-(trifluormetil)benzenossulfonamida.
MS (ES+) m/z 516,1;pureza do HPLC 100% a 210-370 nm, 8,0 min.; colunaXterra RP18, 3,5 u, 150 x 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15-5/95(Ammon. Form. Buff. Ph = 3,5/ACN + MeOH) por 10 minutos,tempo de permanência 4 minutos.
HRMS: calculado para C22H24F3N3CMS2 + H+, 516,12331;encontrado (ESI, [M+H]+), 516,1237.
Exemplo 793: [2-({[5-(fenilsulfonil)-2-(trifluormetil)fenil]sulfonil}amino)etil]carbamato de terc-butil metila
Cloreto de 5-(fenilsulfonil)-2-(trifluormetil)benzenossulfonila (2.6940 g, 7,00 mmol), preparado noExemplo 677, em 25 mL de cloreto de metileno foi adicionadosob nitrogênio em gotas por 30 minutos a uma solução deéster terc-butilico ácido N-(2-aminoetil)-N-metil carbâmico(1,25 mL, 6,99 mmol) e trietilamina (2,93 mL, 21,0 mmol) em50 mL de cloreto de metileno à temperatura ambiente. Após aadição a reação foi agitada à temperatura ambiente por 7horas a reação foi extraída com HC1 2 N. A camada orgânicafoi separada e a camada aquosa foi extraída três vezes comcloreto de metileno. Os extratos combinados foram secos(sulfato de magnésio anidro) e o solvente removido sob baixapressão para dar 2,98 g de uma espuma amarela.' Purificaçãodo espuma em 500 g de silica gel (230-400 malha) usando 10%de acetato de etila-cloreto de metileno a 20% de acetato deetila-cloreto de metileno como o eluente deu [2-({[5-(fenilsulfonil)-2-(trifluormetil)fenil]sulfonil}amino)etil ]carbamato de terc--butil metila (862,1 mg, 24%) na forma deuma espuma amarela.
MS (ES) m/z 521,0.Exemplo 794: (3S)-3-({ [5-(fenilsulfonil)-2-(trifluormetil)fenil]sulfonil}amino)pirrolidina-1-carboxilato de terc-butila
De uma maneira análoga ao exemplo 435, cloreto de2-trifluormetil-5-(fenilsulfonil)-benzenossulfonila e ésterterc-butilico do ácido S-3-aminopirrolidina-l-carboxilicoforam usados para preparar (3S)-3-({[5-(fenilsulfonil)-2-(trifluormetil)fenil]sulfonil}amino)pirrolidina-l-carboxilatode terc-butila.
MS (ES-) m/z 533,0;
pureza do HPLC 97,3% a 210-370 nm, 9,9 min.;coluna Xterra RP18, 3,5 u, 150 x 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15-5/95 (Aromon. Form. Buff. Ph = 3,5/ACN + MeOH) por 10minutos, tempo de permanência 4 minutos.
Exemplo 795: (3R)-3-(([5-(fenilsulfonil)-2-(trifluormetil)fenil]sulfonil}amino)pirrolidina-l-carboxilato de terc-butila
De uma maneira análoga ao exemplo 435, cloreto de2-trifluormetil-5-(fenilsulfonil)-benzenossulfonila e ésterterc-butilico do ácido R-3-aminopirrolidina-l-carboxilicoforam usados para preparar (3R)-3-({[5-(fenilsulfonil)-2-(trifluormetil)fenil]sulfonil}amino)pirrolidina-l-carboxilatode terc-butila.
pureza do HPLC 97,6% a 210-370 nm, 9,9 min.;coluna Xterra RP18, 3,5 u, 150 x 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15-5/95 (Ammon. Form. Buff. Ph = 3,5/ACN + MeOH) por 10minutos, tempo de permanência 4 minutos. MS (ES-) m/z 533,0.Exemplo 796: 5-(fenilsulfonil)-N-[(3S)-pirrolidin-3-il]-2-(trifluormetil)benzenossulfonamida
De uma maneira análoga ao exemplo 688, (35)-3-({[5-(fenilsulfonil)-2-(trifluormetil)fenil]sulfonil}amino)pirrolidina-l-carboxilato de terc-butila foi usado parapreparar 5-(fenilsulfonil)-N-[(3S)-pirrolidin-3-il] -2-(tri-fluormetil)benzenossulfonamida' MS (ES+) m/z 434,7;
pureza do HPLC 97,2% a 210-370 nm, 6,8 min.;coluna Xterra RP18, 3,5 u, 150 x 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15-5/95 (Ammon. Form. Buff. Ph = 3,5/ACN + MeOH) por 10minutos, tempo de permanência 4 minutos. HRMS: calculadopara Ci7Hi7F3N204S2 + H+, 435,06546; encontrado (ESI, [M+H]+),435,0656.
Exemplo 797: 5-(fenilsulfonil)-N-[(3R)-pirrolidin-3-il]-2-(trifluormetil)benzenossulfonamida
De uma maneira análoga ao exemplo 688, terc-butil(3R)-3-({[5-(fenilsulfonil)-2-(trifluormetil)fenil]sulfonil}amino)pirrolidina-l-carboxilato terc-butila de foi usadopara preparar 5-(fenilsulfonil)-N-[(3R)-pirrolidin-3-il]-2-(trifluormetil)benzenossulfonamida. MS (ES+) m/z 434,7;
pureza do HPLC 96,9% a 210-370 nm, 6,8 min.;coluna Xterra RP18, 3,5 u, 150 x 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15-5/95 (Ammon. Form. Buff. Ph = 3,5/ACN + MeOH) por 10minutos, tempo de permanência 4 minutos. HRMS: calculadopara C17H17 F3N2O4S2 + H+, 435, 06546; encontrado (ESI,[M+H]+), 435, 0658.
Exemplo 798: 2-metil-5-(fenilsulfonil)-N-(tetraidro-2H-tiopiran-4-il)benzenossulfonamidaEtapa 1: a uma solução de tetraidrotiopiran-4-ona(3,0 g, 25.82 mmol) e 2,4-dimetoxibenzilamina (4.3 g, 25,82mmol) em dicloroetano foi adicionado triacetoxiboroidreto desódio (7,7 g, 36,15 mmol). A reação foi agitada por toda anoite à temperatura ambiente sob nitrogênio. A reação foifinalizada com uma solução aquosa saturada de bicarbonato eextraída. Seca com sulfato de magnésio e concentrada paradar (2,4-dimetoxi-benzil)-(tetraidro-tiopiran-4-il) -
Etapa 2: a uma solução de cloreto de 5-benzenossulfonil-2-metil-benzenossulfonila (0,30 g, 0,90mmol) em diclorometano (12 mL) foi adicionado trietilamina(0,38 uL, 2,72 mmol) seguido por (2,4-dimetoxi-benzil) -(tetraidro-tiopiran-4-il)-amina (0,49 g, 1,81 mmol). Areação foi agitada por toda a noite à temperatura ambientesob nitrogênio. No dia seguinte a reação foi concentrada emsilica gel e purificada usando cromatografia automatizadacom uma fase móvel gradiente consistindo em acetato de etilae hexano resultando no isolamento de 5-benzenossulfonil-N-(2, 4-dimetoxi-benzil)-2-metil-N-(tetraidro-tiopiran-4-il)-benzenossulfonamida.
Etapa 3: 5-benzenossulfonil-N-(2,4-dimetoxi-ben-zil)-2-metil-N-(tetraidro-tiopiran-4-il)-benzenossulfonamidafoi tomado em 5 mL de 6% de ácido trif luoracético/diclorometano e foi agitado por toda a noite à temperaturaambiente sob nitrogênio. A reação foi extraída com água. Acamada orgânica foi lavada com solução saturada debicarbonato de sódio e seca com sulfato de magnésio. Areação foi concentrada em silica gel e purificada usandocromatografia automatizada com uma fase móvel gradienteconsistindo em acetato de etila e hexano resultando noisolamento de 2-metil-5- (fenilsulfonil)-N-(tetraidro-2H-tiopiran-4-il)benzenossulfonamida (0,31 g, 84%).
MS (ES+) m/z 411,7;
HRMS: calculado para C18H21NO4S3+ H+, 412,0711:encontrado (ESI, [M+H]+), 412,0681.
Exemplo 799: Cloridrato de N-[2-(metilamino)etil]-5-(fenilsulfonil)-2-(trifluormetil)benzenossulfonamida
Aproximadamente 100 mL de uma solução saturada decloreto de hidrogênio anidro em acetato de etila foiadicionado a uma solução de [2-({ [ 5-( fenilsulfonil)-2-(trifluormetil)fenil]sulfonil}amino)etil]carbamato de terc-butil metila (2,8555 g, 5,46 mmol), preparado no Exemplo793, em 100 mL de acetato de etila à temperatura ambiente.Após a adição a reação foi agitada por 6 horas. O sólido foicoletado por filtração, rinsado com acetato de etila e secosob baixa pressão para dar cloridrato de N-[2-(metilamino)etil]-5-(fenilsulfonil)-2-(trifluormetil)benze-nossulfonamida (2,2506 g, 90%) na forma de um sólido branco.
MS (ES-) m/z 420,6;
HRMS: calculado para Ci6Hi7F3N204S2 + H+, 423,06546;encontrado (ESI, [M+H]+), 423,0543.
Exemplo 800: N- [1-(4-benzoilbenzoil)piperidin-4-il]-5-(fenilsulfonil)-2-(trifluormetil)benzenossulfonamida
Uma solução de cloreto de 4-benzoil-benzoila (34mg, 0,14 mmol) em diclorometano (1 mL) foi adicionada a umasolução agitada de diclorometano do Exemplo 688 (62 mg, 0,14mmol) e trietilamina (0,28 mmol). A reação foi concentradaaté a secura e imediatamente purificada por cromatografia decoluna flash usando um gradiente de acetato de etila hexano(20-50%) resultando no isolamento de N-[1-(4-benzoilben-zoil)piperidin-4-il]-5-(fenilsulfonil)-2-(trifluormetil)ben-zenossulfonamida (72 mg, 19%).
MS (ES+) m/z 656.6;
pureza do HPLC 93.4% a 210-370 nm, 10,1 min.;coluna Xterra RP18, 3,5 u, 150 x 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15-5/95 (Ammon. Form. Buff. Ph = 3,5/ACN + MeOH) por 10minutos, tempo de permanência 4 minutos. HRMS: calculadopara C32H27F3N206S2 + H+, 657, 13354; encontrado (ESI, [M+H] ) ,657, 1337.
Exemplo 801: N-[1-(3-benzoilbenzoil)piperidin-4-il]-5-(fenilsulfonil)-2-(trifluormetil)benzenossulfonamida
Uma solução de cloreto de 3-benzoil benzoila (34mg, 0,14 mmol) em diclorometano (1 mL) foi adicionado a umsolução agitada de diclorometano do Exemplo 688 (62 mg, 0,14mmol) e trietilamina (0,28 mmol). A reação foi concentradaaté a secura e imediatamente purificada por cromatografia decoluna flash usando um gradiente de acetato de etila hexano(20-50%) resultando no isolamento de N-[1-(3-benzoil-benzoil) piperidin-4-il]-5 - (fenilsulfonil)-2-(trifluormetil)benzenossulfonamida (67 mg, 71%).
MS (ES+) m/z 656,7;
pureza do HPLC 95,1% a 210-370 nm, 10,0 min.;coluna Xterra RP18, 3,5 u, 150 x 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15-5/95 (Ammon. Form. Buff. Ph = 3,5/ACN + MeOH) por 10minutos, tempo de permanência 4 minutos. HRMS: calculadopara C32H27F3N2O6S2 + H+, 657,13354; encontrado (ESI, [M+H]+),657,1326.
Exemplo 802: l-isopropil-4-(fenilsulfonil)benzeno
Etapa a: O composto titulo foi preparado a partirde cloreto de 4-isopropilbenzenossulfonila (8,75 g, 40,0mmol), benzeno (20,0 mL, 200 mmol), e cloreto de alumínio(6,4 g, 48,0 mmol) de acordo com o procedimento e da mesmamaneira descrita no Exemplo 678, etapa a. l-isopropil-4-(fenilsulfonil)benzeno (10,32g, 99%) foi obtido na forma deum óleo homogêneo que solidificou naturalmente.
Etapa b: Cloreto de 2-isopropil-5-(fenilsulfonil)benzenossulfonila
l-isopropil-4-(fenilsulfonil)benzeno (10,4 g, 40,0mmol) foi aquecido com agitação a 60°C por uma hora sobnitrogênio com ácido clorossulfônico (26,5 mL, 400 mmol). Umamistura foi resfriada à temperatura ambiente, vertidalentamente em uma solução fria de ácido clorídrico 2 N, eextraída com acetato de etila (2 x.). A fase orgânica foilavada com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio,seca sob sulfato de sódio anidro, filtrada, e o solventeconcentrado in vácuo para render cloreto de 2-isopropil-5-(fenilsulfonil)benzenossulfonila (3,3 g, 24%) na forma de umsólido cristalino incolor homogêneo.
Etapa c: N-(l-benzoilpiperidin-4-il)-2-isopropil-5-(fenilsulfonil)benzenossulfonamida
Uma solução agitada de cloreto de 2-isopropil-5-(fenilsulfonil)benzenossulfonila (0,18 g, 0,5 mmol) emdiclorometano (10 mL) foi tratada sob nitrogênio comcloridrato de (4-aminopiperidin-l-il)(fenil)metanona (0,18g, 0,75 mmol) e uma solução de diisopropiletilamina (0,26 g,2,0 mmol) em diclorometano. A reação foi agitada a partir de2-18 horas à temperatura ambiente. O produto bruto foipurificado por cromatografia liquida preparativa em umacoluna Biotage® 40 Si de silica gel pré-empacotada (45 g) ,eluindo com um gradiente de 50%-100% de éter metil terc-butilico em hexano a uma vazão de 50 mL/min, para disponi-bilizar, após cristalização a partir de éter dietilico-hexano, N-(l-benzoilpiperidin-4-il)-2-isopropil-5-(fenilsul-fonil)benzenossulfonamida (0,26 g, 76%), na forma de umsólido cristalino incolor homogêneo, m.p. 225°C;
MS (+ESI), m/z: 526,7 [M+H]+;
HRMS: calculado para C27H30N2O5S2 + H+, 527,16689;encontrado (ESI, [M+H]+), 527,1677;
pureza do HPLC 100% a 210-370 nm, 9,5 min.; colunaXterra RP 18, 3,5 u, 150 x 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15-5/95(Ammon. Form. Buff. Ph = 3,5/ACN + MeOH) por 10 minutos,tempo de permanência 4 minutos.
Exemplo 803: 2-isopropil-N-[1-(2-metoxibenzoil)piperidin-4-il]-5-(fenilsulfonil)benzenossulfonamida
O composto titulo foi preparado a partir decloreto de 2-isopropil-5-(fenilsulfonil)benzenossulfonila(0,18 g, 0,5 mmol), cloridrato de (4-aminopiperidin-l-il)(2-metoxifenil)metanona (0,20 g, 0,75 mmol), e diisopropileti-lamina (0,26 g, 2,0 mmol) de acordo com o procedimento e damesma maneira descrita no Exemplo 802, etapa c. O produtobruto foi purificado por cromatografia liquida preparativaem uma coluna Biotage® 40 Si de silica gel pré-empacotada(45 g) , eluindo com um gradiente de 75%-100% de éter metilterc-butilico em hexano a uma vazão de 50 mL/min paradisponibilizar 2-isopropil-N-[1-(2-metoxibenzoil)piperidin-4-il]-5-(fenilsulfonil)benzenossulfonamida (0,21 g, 75%), naforma de um sólido amorfo homogêneo, m.p. 160-162°C;
MS (+ESI), m/z: 556, 7 [M+H]+;
HRMS: calculado para C28H32N206S2 + H+, 557,17745;encontrado (ESI, [M+H]+), 557,1782;
pureza do HPLC 99,3% a 210-370 nm, 9,5 min.;coluna Xterra RP18, 3,5 u, 150 x 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15-5/95 (Ammon. Form. Buff. Ph = 3,5/ACN + MeOH) por 10minutos, tempo de permanência 4 minutos.
Exemplo 804: N-[1-(3-fluorbenzoil)piperidin-4-il]-2--isopropil-5-(fenilsulfonil)benzenossulfonamida
O composto titulo foi preparado a partir decloreto de 2-isopropil-5-(fenilsulfonil)benzenossulfonila(0,18 g, 0,5 ramol), cloridrato de (4-aminopiperidin-l-il)(3-fluorfenil)metanona (0,19 g, 0,75 mmol), e diisopropi-letilamina (0,26 g, 2,0 mmol) de acordo com o procedimento eda mesma maneira descrita no Exemplo 802, etapa c. 0 produtobruto foi purificado por cromatografia liquida preparativaem uma coluna Biotage® 40 Si de silica gel pré-empacotada(45 g) , eluindo com um gradiente de 50%-100% de éter metilterc-butilico em hexano a uma vazão de 50 mL/min paradisponibilizar, após cristalização a partir de éterdietilico-hexano, N-[1- (3-fluorbenzoil)piperidin-4-il]-2-isopropil-5-(fenilsulfonil)benzenossulfonamida (0,16 g,59%), na forma de um sólido homogêneo incolor cristalino, m.p. 215-218°C;
MS (+ESI), m/z: 544,7 [M+H]+;
HRMS: calculado para C27H29FN2O5S2 + H+, 545,15747;encontrado (ESI, [M+H]+), 545,158;
pureza do HPLC 100% a 210-370 nm, 9,6 min.; colunaXterra RP18, 3,5 u, 150 x 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15-5/95(Ammon. Form. Buff. Ph = 3,5/ACN + MeOH) por 10 minutos,tempo de permanência 4 minutos.
Exemplo 805: N-[1-(4-fluorbenzoil)piperidin-4-il] -2-isopropil-5-(fenilsulfonil)benzenossulfonamida
O composto titulo foi preparado a partir decloreto de 2-isopropil-5-(fenilsulfonil)benzenossulfonila(0,18 g, 0,5 mmol), cloridrato de (4-aminopiperidin-l-il)(4-fluorfenil)metanona (0,19 g, 0,75 mmol), e diisopropileti-lamina (0,26 g, 2,0 mmol) de acordo com o procedimento e damesma maneira descrita no Exemplo 802, etapa c. O produtobruto foi purificado por cromatografia liquida preparativaem uma coluna Biotage 40 Si de silica gel pré-empacotada (45g), eluindo com um gradiente de 50%-100% éter metil terc-butilico em hexano a uma vazão de 50 mL/min para dis-ponibilizar, após cristalização a partir de éter dietilico-hexano, N-[1-(4-fluorbenzoil)piperidin-4-il]-2-isopropil-S-(fenilsulfonil)benzenossulfonamida (0,18 g, 64%), na formade um sólido homogêneo incolor cristalino, m.p. 218-220°C;
MS (+ESI), m/z: 544, 7 [M+H]+;HRMS: calculado para C27H29FN2O5S2 + H+, 545,15747;encontrado (ESI, [M+H]+), 545,1559; pureza do HPLC 100% a210-370 nm, 9,6 min.; coluna Xterra RP18, 3,5 u, 150 x 4,6mm, 1,2 mL/min, 85/15-5/95 (Ammon. Form. Buff. Ph = 3,5/ACN+ MeOH) por 10 minutos, tempo de permanência 4 minutos.
Exemplo 806: N-[1-(2-fluorbenzoil)piperidin-4-il]-2-isopropil-5-(fenilsulfonil)benzenossulfonamida
O composto titulo foi preparado a partir decloreto de 2-isopropil-5-(fenilsulfonil)benzenossulfonila(0,18 g, 0,5 mmol), cloridrato de (4-aminopiperidin-l-il)(2-fluorfenil)metanona (0,19 g, 0,75 mmol), e diisopropile-tilamina (0,26 g, 2,0 mmol) de acordo com o procedimento eda mesma maneira descrita no Exemplo 802, etapa c. O produtobruto foi purificado por cromatografia liquida preparativaem uma coluna Biotage® 40 Si de silica gel pré-empacotada(45 g) , eluindo com um gradiente de 50%-100% de éter metilterc-butilico em hexano a uma vazão de 50 mL/min paradisponibilizar, após cristalização a partir de éter dieti-lico-hexano, N- [1-(2-fluorbenzoil)piperidin-4-il]-2-isopro-pil-5-(fenilsulfonil)benzenossulfonamida (0,18 g, 68%), naforma de um sólido homogêneo incolor cristalino, m.p. 210-212°C;
MS (+ESI), m/z: 544,7 [M+H]+;
HRMS: calculado para C27H29FN2O5S2 + H+, 545,15747;encontrado (ESI, [M+H]+), 545,1573; pureza do HPLC 100% a210-370 nm, 9,5 min.; coluna Xterra RP18, 3,5 u, 150 x 4,6mm, 1,2 mL/min, 85/15-5/95 (Ammon. Form. Buff. Ph = 3,5/ACN+ MeOH) por 10 minutos, tempo de permanência 4 minutos.Exemplo 807: 2-isopropil-5-(fenilsulfonil)-N-{1-[4-(trifluormetil)benzoil]piperidin-4-il}benzenossulfonamida
O composto titulo foi preparado a partir de cloretode 2-isopropil-5-(fenilsulfonil)benzenossulfonila (0,18 g,0,5 mmol), cloridrato de (4-aminopiperidin-l-il) (4-(tri-fluormetil)fenil)metanona (0,23 g, 0,75 mmol), e diiso-propiletilamina (0,26 g, 2,0 mmol) de acordo com o proce-dimento e da mesma maneira descrita no Exemplo 802, etapa c.O produto bruto foi purificado por cromatografia liquidapreparativa em uma Biotage® 40 Si coluna de silica gel pré-empacotada (45 g) , eluindo com um gradiente de 25%-100% deéter metil terc-butilico em hexano a uma vazão de 50 mL/minpara disponibilizar 2-isopropil-5-(fenilsulfonil)-N-{1-[4-(trifluormetil)benzoil]piperidin-4-il}benzenossulfonamida(0,24 g, 79%), na forma de um sólido homogêneo amorfo m.p.140-142°C; MS (+ESI), m/z: 594,7 [M+H]+;
HRMS: calculado para C28H29F3N2O5S2 + H+, 595, 15427;encontrado (ESI, [M+H]+), 595,1538;
pureza do HPLC 99,3% a 210-370 nm, 10,2 min.;coluna Xterra RP18, 3,5 u, 150 x 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15-5/95 (Aramon. Form. Buff. Ph = 3,5/ACN + MeOH) por 10minutos, tempo de permanência 4 minutos.
Exemplo 808: 2-isopropil-N-[1-(1-naftoil)piperidin-4-il]-5-(fenilsulfonil)benzenossulfonamida
O composto titulo foi preparado a partir decloreto de 2-isopropil-5-(fenilsulfonil)benzenossulfonila(0,18 g, 0,5 mmol), cloridrato de (4-aminopiperidin-l-il)(naftalen-l-il)metanona (0,22 g, 0,75 mmol), e diisopro-piletilamina (0,26 g, 2,0 mmol) de acordo com o procedimentoe da mesma maneira descrita no Exemplo 802, etapa c. Oproduto bruto foi purificado por cromatografia liquidapreparativa em uma coluna Biotage 40 Si de silica gel pré-empacotada (45 g) , eluindo com um gradiente de 50%-100%metil tert-butil éter em hexano a uma vazão de 50 mL/minpara disponibilizar 2-isopropil-N-[1-(1-naftoil)piperidin-4-il]-5-(fenilsulfonil)benzenossulfonamida (0,27 g, 92%), naforma de um sólido homogêneo amorfo m.p. 163-165°C;
MS (+ESI), m/z: 576, 7 [M+H]+;
HRMS: calculado para C3IH32N2O5S2 + H+, 577, 18254;encontrado (ESI, [M+H]+), 577,1828;
pureza do HPLC 99,0% a 210-370 nm, 10,1 min.;coluna Xterra RP18, 3,5 u, 150 x 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15-5/95 (Ammon. Form. Buff. Ph = 3,5/ACN + MeOH) por 10minutos, tempo de permanência 4 minutos.
Exemplo 809: 2-isopropil-N- [1-(2-naftoil)piperidin-4-il]-5-(fenilsulfonil)benzenossulfonamida
O composto titulo foi preparado a partir de cloretode 2-isopropil-5-(fenilsulfonil)benzenossulfonila (0,18 g,0,5 mmol), cloridrato de (4-aminopiperidin-l-il) (naftalen-2-il)metanona (0,22 g, 0,75 mmol), e diisopropiletilamina(0,26 g, 2,0 mmol) de acordo com o procedimento e da mesmamaneira descrita no Exemplo 802, etapa c. O produto brutofoi purificado por cromatografia liquida preparativa em umacoluna Biotage® 40 Si de silica gel pré-empacotada (45 g) ,eluindo com um gradiente de 25%-100% éter metil terc-butilico em hexano a uma vazão de 50 mL/min para dispo-nibilizar 2-isopropil-N-[1-(2-(0,24 g, 84%), na forma de umsólido homogêneo araorfo, m.p. 130-132°C;
MS (+ESI), m/z: 576,7 [M+H]+;
HRMS: calculado para C3IH32N2O5S2 + H+, 577,18254;encontrado (ESI, [M+H]+), 577,183;
pureza do HPLC 99,7% a 210-370 nm, 10,1 min.;coluna Xterra RP18, 3,5 u, 150 x 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15-5/95 (Ammon. Form. Buff. Ph = 3,5/ACN + MeOH) por 10minutos, tempo de permanência 4 minutos.
Exemplo 810: N-[1-(3-cianobenzoil)piperidin-4-il]-2-isopropil-5- (fenilsulfonil)benzenossulfonamida
O composto titulo foi preparado a partir decloreto de 2-isopropil-5-(fenilsulfonil)benzenossulfonila(0,18 g, 0,5 mmol), cloridrato de 3-(4-aminopiperidina-l-carbonil)benzonitrila (0,20 g, 0,75 mmol), e diisopropile-tilamina (0,26 g, 2,0 mmol) de acordo com o procedimento eda mesma maneira descrita no Exemplo 802, etapa c. O produtobruto foi purificado por cromatografia liquida preparativaem uma coluna Biotage® 40 Si de silica gel pré-empacotada(45 g) , eluindo com um gradiente de 50%-100% de éter metilterc-butilico em hexano a uma vazão de 50 mL/min paradisponibilizar N-[1-(3-cianobenzoil)piperidin-4-il]-2-iso-propil-5-(fenilsulfonil)benzenossulfonamida (0,19 g, 69%),na forma de um sólido amorfo homogêneo, m.p. 120-122°C;
MS (+ESI), m/z: 551,7 [M+H]+;
HRMS: calculado para C28H29N3O5S2 + H+, 552,16214;encontrado (ESI, [M+H]+), 552,1634;pureza do HPLC 100% a 210-370 nm, 9,3 min.; colunaXterra RP18, 3,5 u, 150 x 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15-5/95(Ammon. Form. Buff. Ph = 3,5/ACN + MeOH) por 10 minutos,tempo de permanência 4 minutos.
Exemplo 811: N-[1- ( 4-cianobenzoil)piperidin-4-il] -2-isopropil-5-(fenilsulfonil)benzenossulfonamida
O composto titulo foi preparado a partir de cloretode 2-isopropil-5-(fenilsulfonil)benzenossulfonila (0,18 g,0,5 mmol), cloridrato de 4-(4-aminopiperidina-l-carbonil)benzonitrila (0,20 g, 0,75 mmol), e diisopropiletilamina(0,26 g, 2,0 mmol) de acordo com o procedimento e da mesmamaneira descrita no Exemplo 802, etapa c. O produto brutofoi purificado por cromatografia liquida preparativa em umacoluna Biotage® 40 Si de silica gel pré-empacotada (45 g) ,eluindo com um gradiente de 25%-100% de éter metil terc-butilico em hexano a uma vazão de 50 mL/min para disponi-bilizar N- [1-(4-cianobenzoil)piperidin-4-il]-2-isopropil-5-(fenilsulfonil)benzenossulfonamida (0,21 g, 77%), na formade um sólido homogêneo amorfo m.p. 136-138°C;
MS (+ESI), m/z: 551,7 [M+H]+;
HRMS: calculado para C28H29N3O5S2 + H+, 552,16214;encontrado (ESI, [M+H]+), 552,1635;
pureza do HPLC 100% a 210-370 nm, 9,3 min.; colunaXterra RP18, 3,5 u, 150 x 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15-5/95(Ammon. Form. Buff. Ph = 3,5/ACN + MeOH) por 10 minutos,tempo de permanência 4 minutos.
Exemplo 812: N-[1-(4-terc-butilbenzoil)piperidin-4-il]-2-isopropil-5-(fenilsulfonil)benzenossulfonamidaO composto titulo foi preparado a partir decloreto de 2-isopropil-5-(fenilsulfonil)benzenossulfonila(0,18 g, 0,5 mmol), cloridrato de (4-aminopiperidin-l-il)(4-terc-butilfenil)metanona (0,22 g, 0,75 mmol), e diisopro- piletilamina (0,26 g, 2,0 mmol) de acordo com o procedimentoe da mesma maneira descrita no Exemplo 802, etapa c. 0produto bruto foi purificado por cromatografia liquidapreparativa em uma coluna Biotage® 40 Si de silica gel pré-empacotada (45 g) , eluindo com um gradiente de 10%-100% deéter metil terc-butilico em hexano a uma vazão de 50 mL/minpara disponibilizar, após cristalização a partir de éterdietilico-hexano, N-[1-(4-terc-butilbenzoil)piperidin-4-il] -2-isopropil-5-(fenilsulfonil)benzenossulfonamida (0,28 g,95%), na forma de um sólido cristalino incolor homogêneo,m.p. 150-152°C;
MS (+ESI), m/z: 582,8 [M+H]+;
HRMS: calculado para C31H38N205S2 + H+, 583,22949;encontrado (ESI, [M+H]+), 583,2277;
pureza do HPLC 99,4% a 210-370 nm, 10,7 minutos;coluna Xterra RP18, 3,5 u, 150 x 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15-5/95 (Ammon. Form. Buff. Ph = 3,5/ACN + MeOH) por 10minutos, tempo de permanência 4 minutos.
Exemplo 813: N-[1-(2-Etóxi-l-naftoil)piperidin-4-il]-2-isopropil-5-(fenilsulfonil)benzenossulfonamida
O composto titulo foi preparado a partir de cloretode 2-isopropil-5-(fenilsulfonil)benzenossulfonila (0,18 g,0,5 mmol), cloridrato de (4-aminopiperidin-l-il) (2-etoxinaf-taleno-l-il)metanona (0,25 g, 0,75 mmol), e diisopropile-tilamina (0,26 g, 2,0 mmol) de acordo com o procedimento eda mesma maneira descrita no Exemplo 802, etapa c. O produtobruto foi purificado por cromatografia liquida preparativaem uma coluna Biotage® 40 Si de silica gel pré-empacotada(45 g) , eluindo com um gradiente de 10%-100% éter metilterc-butilico em hexano a uma vazão de 50 mL/min paradisponibilizar, após cristalização a partir de éterdietilico-hexano, N- [1- (2-etóxi-l-naftoil)piperidin-4-il]-2-isopropil-5-(fenilsulfonil)benzenossulfonamida (0,28 g, 89%), na forma de um sólido homogêneo incolor cristalino,r.p. 164-166°C;
MS (+ESI), m/z: 620,8 [M+H]+;
HRMS: calculado para C33H36N206S2 + H+, 621,20875;encontrado (ESI, [M+H]+), 621,2089;pureza do HPLC 100% a 210-370 nm, 10,3 min.;
coluna Xterra RP18, 3,5 u, 150 x 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15-5/95 (Ammon. Form. Buff. Ph = 3,5/ACN + MeOH) por 10minutos, tempo de permanência 4 minutos.
Exemplo 814: 5- [ (4-hidroxifenil)sulfonil]-N-(2-piridin-3-iletil)-2-(trifluormetil)benzenossulfonamida
Etapa 1: Seguindo o mesmo procedimento descrito noexemplo 677 (Etapa 2) , trifluoreto de 2-cloro-5-fluornitro-benzeno foi usado para preparar 2-nitro-4-fluorbenzo.
Etapa 2: De uma maneira análoga ao exemplo 743(Etapa 2), 4-metoxibenzenotiol foi usado para preparar 5-(4-metoxifenilsulfonil)-2-trifluormetil-nitrobenzeno.
Etapa 3: De uma maneira análoga ao exemplo 677(Etapa 3), 5-(4-metoxifenilsulfonil)-2-trifluormetil-nitro-benzeno foi usado para preparar 5-(4-metoxifenilsulfonil)-2-trifluormetilanilina.
Etapa 4: De uma maneira análoga ao exemplo 677(Etapa 4), 5-(4-metoxifenilsulfonil)-2-trifluormetilanilinafoi usado para preparar cloreto de 2-trifluormetil-5-(4-metoxifenilsulfonil)-benzenossulfonila.
Etapa 5: De uma maneira análoga ao exemplo 435,cloreto de 2-trifluormetil-5-(4-metoxifenilsulfonil)-benze-nossulfonila e 3-(2-aminoetil)piridina foram usados parapreparar 5-[(4-metoxifenil)sulfonil]-N-(2-piridin-3-iletil)-2-(trifluormetil)benzenossulfonamida.
Etapa 6: De uma maneira análoga ao exemplo 744, 5-[(4-metoxifenil)sulfonil]-N- (2-piridin-3-iletil)-2-(trifluor-metil)benzenossulfonamida, foi usado para preparar 5-[(4-hidroxifenil)sulfonil]-N-(2-piridin-3-iletil)-2-(trifluorme-til ) benzenossulfonamida.
MS (ES+) m/z 4 8 6.6;
pureza do HPLC 95,7% a 210-370 nm, 8,0 min.;coluna Xterra RP18, 3,5 u, 150 x 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15-5/95 (Ammon. Form. Buff. Ph = 3,5/ACN '+ MeOH) por 10minutos, tempo de permanência 4 minutos. HRMS: calculadopara C20H17F3N2O5S2 + H+, 487, 06037; encontrado (ESI, [M+H]+),487,0609.
Exemplo 815: 5-[(4-fluorfenil)sulfonil]-2-isopropil-N-(tetraidro-2H-tiopiran-4-il)benzenossulfonamida
Etapa 1: A uma solução de tetraidrotiopirano (3,0g, 25,82 mmol) e 2,4-dimetoxibenzilamina (4,3 g, 25,82 mmol)em diclorometano (100 mL) foi adicionado triacetoxiboroi-dreto de sódio (7,7 g, 36,15 mmol). A reação foi agitada portoda a noite à temperatura ambiente sob nitrogênio. A reaçãofoi finalizada com uma solução aquosa saturada de bicarb-onato e extraida. Seca com sulfato de magnésio e concentradapara dar N-(2,4-dimetoxibenzil)tetraidro-2H-tiopiran-4-amina(6,7 g, 97%) .
Etapa 2: A uma solução de cloreto de 5-(4-fluo-rofenilsulfonil)-2-isopropilbenzeno-l-sulfonila (350 mg,0,93 mmol) em diclorometano 10 mL) foi adicionado trie-tilamina (388 uL, 2,79 mmol) seguido por N-(2,4-dimetoxibenzil)tetraidro-2H-tiopiran-4-amina (497 mg, 1,86mmol) . A reação foi agitada por toda a noite à temperaturaambiente. No dia seguinte a reação foi concentrada em silicagel e purificada usando cromatografia automatizada com umafase móvel gradiente consistindo em acetato de etila ehexano resultando no isolamento de N-(2,4-dimetoxibenzil)-5-(4-fluorofenilsulfonil)-2-isopropil-N-(tetraidro-2H-tiopiran-4-il)benzenossulfonamida (504 mg, 89%).
Etapa 3: N-(2,4-dimetoxibenzil)-5-(4-fluorofe- nilsulf onil) -2-isopropil-N- (tetraidro-2H-tiopiran-4-il) benze-nossulf onamida (504 mg, 0,83 mmol) foi dissolvido em 6% deácido trifluoracético/diclorometano (6 mL) e agitada portoda a noite à temperatura ambiente sob nitrogênio. Soluçãosaturada de bicarbonato foi adicionada e a reação foiextraida. Seca com sulfato de magnésio e concentrada emsilica gel e purificada usando cromatografia automatizadacom uma fase móvel gradiente consistindo em acetato de etilae hexano resultando no isolamento de 5-[ (4-fluorfenil)sulfonil]-2-isopropil-N-(tetraidro-2H-tiopiran-4-il)benze-nos sul fonamida (350 mg, 92%).
MS (ES+) m/z 456.
Exemplo 816: 5-[ (4-fluorfenil)sulfonil]-N-[2-(lH-imidazol-1-il)etil]-2-(trifluormetil)benzenossulfonamida
Etapa 1: l-cloro-4-(4-fluorofenilsulfonil)-2-nitro-benzeno (L31023-148) . Uma mistura de cloreto de 4-cloro-3-nitrobenzenossulfonila (25,13 g, 98,1 mmol), fluorbenzeno(50 mL, 533 mmol) e cloreto de alumínio (15,71 g, 118 mmol)foi ref luxada sob nitrogênio por toda a noite. Na manhãseguinte a reação foi resfriada naturalmente a R.T. e emseguida foi transferida para um béquer de 1 L onde a reaçãofoi misturada com gelo por dez minutos. Os teores do béquerforam particionados entre acetato de etila e água. A camadade acetato de etila foi separada, seca (MgS04 anidro) e osolvente removido sob baixa pressão para dar l-cloro-4-(4-fluorofenilsulfonil)-2-nitrobenzeno (29,12 g, 93,9%).
Etapa 2: 4-(4-fluorofenilsulfonil)-2-nitro-l-(tri-fluormetil)benzeno (L31023-152). A um frasco seco em chama ol-cloro-4-(4-fluorofenilsulfonil)-2-nitrobenzeno (29,12 g,92,3 mmol) preparado na etapa anterior foi tomado em 200 mLde. N,N-Dimetilformamida anidro e foi agitado naturalmentesob nitrogênio a temperatura de banho gelado. À reação deagitação na temperatura de banho gelado, nano pó de cobre(25,24 g, 0,4 mol) e carbono ativado (13,67 g, 1,1 mol) foiadicionado à reação agitada por cinco minutos na qualdibromodifluormetano (19,8 mL, 0,2 mol) foi lentamenteinjetado por seringa na reação. Após a adição completa dodibromodifluormetano, a reação foi aquecida a 100° C porcinco horas e então resfriada naturalmente a R.T.. O teoresdo frasco foi filtrado através de um tampão de celite e ofiltrado foi então particionado entre acetato de etila ecloreto de amônio/água uma vez. A camada orgânica foi lavadaduas vezes mais com água. A camada de acetato de etila foiseparada, seca (MgS04 anidro) e o solvente removido sobbaixa pressão para dar 4-(4-fluorofenilsulfonil)-2-nitro-l-(trifluormetil)benzeno (24,3 g, 75,3%).
Etapa 3 : 5-(4-fluorofenilsulfonil)-2-(trifluorme-til) anilina (L31023-153). Uma mistura de 4-(4-fluorofenil-sulfonil)-2-nitro-l-(trifluormetil)benzeno (24,3 g, 69,6mmol) e cloreto de estanho (II) (65,9 g, 0,4 mol) foi tomadoem água / metanol 1:16 foi refluxada por três dias. A reaçãofoi concentrada e em seguida foi particionada entre acetatode etila e ácido clorídrico 2 N. A camada de acetato deetila foi separada, seca (MgS04 anidro) e o solventeremovido sob baixa pressão para dar 25,6 g de um sólidomarrom. 0 sólido foi purificado no Isco usando uma coluna de330 g e um gradiente de hexano/ cloreto de metileno para dar5-(4-fluorofenilsulfonil)-2-(trifluormetil)anilina.
Etapa 4: Cloreto de 5-(4-fluorofenilsulfonil)-2-(trifluormetil)benzeno-l-sulfonila (L31023-160). 5-(4-fluoro-fenilsulfonil)-2-(trifluormetil)anilina (3,79 g, 11,9 mmol)preparado na etapa anterior foi tomado em 100 mL deacetonitrila e foi resfriado a temperatura de banho gelado.
Ao frasco resfriado, 10 mL de ácido acético, 10 mL de ácidoclorídrico e em seguida Nitreto de Sódio (0,98 g, 14,2 mmol)tomado em 2 mL de água foram lentamente injetados porseringa no frasco. A mistura foi agitada naturalmente atemperatura de banho gelado por uma hora. Dióxido de enxofrefoi então borbulhado no frasco por quinze minutos e emseguida diidrato de cloreto de cobre(II) tomado em 2 mL deágua foi injetado por seringa no frasco e foi agitadonaturalmente em temperatura de banho gelado por três horas.
A mistura foi aquecida naturalmente a temperatura ambiente eem seguida foi particionada entre acetato de etila e água. Acamada de acetato de etila foi separada, seca (MgS04 anidro)e o solvente removido sob baixa pressão para fornecer umóleo laranja que foi purificado no Isco usando uma coluna de330 g e um gradiente de hexano/ cloreto de metileno para darcloreto de 5-(4-fluorofenilsulfonil)-2-(trifluormetil)benze-no-l-sulfonila (2,2234 g, 46.5%).
Etapa 5: 5-[(4-fluorfenil)sulfonil]-N-[2-(lH-imi-dazol-l-il)etil]-2-(trifluormetil)benzenossulfonamida). Umamistura de carbonato de sódio (0,1601 g, 1,5 mmol) em 1 mLde água e 2-(lH-imidazol-l-il) etil amina (0,092, 0,5 mmol)em 3 mL de acetonitrila foi tratada com uma mistura decloreto de 5-(4-fluorofenilsulfonil)-2-(trifluormetil)benze-no-l-sulfonila e cloreto de ' 5-(2-fluorofenilsulfonil)-2-(trifluormetil)benzeno-l-sulfonila (0,2514 g, 0,6 mmol)preparada na etapa anterior em 10 mL de acetonitrila. Areação foi agitada naturalmente por toda a noite a R. T. eem seguida foi particionada entre acetato de etila e ácidoclorídrico 2 N. A camada de acetato de etila foi separada,seca (MgS04 anidro) e o solvente removido sob baixa pressãopara dar aproximadamente 50 mg da mistura isomérica que foidissolvida em 3 mL de metanol / acetonitrila. 200 mL dasolução resultante foi injetada repetidamente no instrumentode Cromatografia de Fluido Supercritico (SFC) , e os isômerosresolvidos pela linha de base foram separadamente coletadosusando as condições descritas a seguir para dar o compostotitulo 5-[(4-fluorfenil) sulfonil]-N-[2-(lH-imidazol-1-il)etil]-2-(trifluormetil)benzenossulfonamida (31,2 mg, 10%)na forma de um sólido branco.
Instrumento SFC: Berger MultiGram Prep SFC
Coluna: Etilpiridina; 10 Om; 250 mm L
x 20 mm ID
Temperatura da coluna: 35°C
Modificador SFC: MeOH 15% com DEA 0,2%/CO2 85%
Vazão: 50 mL/minuto
Pressão de saida: 100 bar
Detector: UV a 220 nm
MS (ES+) m/z 411,6;
verificação da pureza SFc analítica da pureza HPLCapós separação SFC prep de pico de regioisômeros 1 = 97,5%pico 2 = 96,8% impurezas secundárias são de composição des-conhecida ;
Etil piridina 4, 6 x 250 mm coluna, 2 mL/min, MeOH15% / C02 85%.
pureza do HPLC 100% a 210-370 nm, 7,1 min.; colunaXterra RP 18, 3,5 u, 150 x 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15-5/95(Ammon. Form. Buff. Ph = 3,5/ACN + MeOH) por 10 min, tempode permanência 4 minutos.HRMS: calculado para Ci8H15F4N304S2 + H+, 478,05129;encontrado (ESI, [M+H]+), 478,0507.
Exemplo 817: 5-[(4-fluorfenil)sulfonil]-N-(tetraidro-2H-piran-4-il)-2-(trifluormetil)benzenossulfonamida
De uma maneira análoga ao exemplo 765, uma misturade 5-[(4-fluorfenil)sulfonil]-N-[2-(lH-imidazol-l-il)etil] -2-(trifluormetil)benzenossulfonamida) e cloreto de 5-(2-fluorofenilsulfonil)-2-(trifluormetil)benzeno-l-sulfonila e4- aminotetraidropirano para dar aproximadamente 85 mg damistura isomérica que foi dissolvido em 2,5 mL demetanol/acetonitrila. 250 uL da solução resultante foraminjetados repetidamente no Instrumento de Cromatografia deFluido Supercritico (SFC), e os isômeros resolvidos pelalinha de base foram separadamente coletados usando ascondições descritas a seguir para dar o composto titulo de5- [(4-fluorfenil)sulfonil]-N-(tetraidro-2H-piran-4-il) -2-(trifluormetil)benzenossulfonamida (22,2 mg, 8%) na forma deum sólido branco.
Instrumento SFC: Berger MultiGram Prep SFCColuna: Etilpiridi.na; 10 um; 250 mm L x 20mm ID Temperatura da coluna: 35°CSFC Modificador: 15% MeOH /85% C02Vazão: 50 mL/min
Pressão de saida: 100 bar
Detector: LTV a 220 nm MS (ES-) m/z 465, 6;
pureza HPLC. A pureza no pico foi verificada porpico SFC analítico: l->99,9% pico 2->99,9%; coluna EtilPiridina (4,6 x 250 mm), 2 mL/min, 15% MeOH /85% C02.pureza do HPLC 100% a 210-370 nra, 8,9 min.; colunaXterra RP18, 3,5 u, 150 x 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15-5/95(Ammon. Form. Buff. Ph = 3,5/ACN + MeOH) por 10 min, tempode permanência 4 minutos.
Exmplo 818: 4-({[5-[(4-fluorfenil)sulfonil]-2-(trifluormetil)fenil]sulfonil}amino)piperidina-l-carboxilatode terc-butila
De uma maneira análoga ao exemplo 765, uma misturade 5-[(4-fluorfenil)sulfonil]-N-[2-( lH-imidazol-l-il)etil] -2-(trifluormetil)benzenossulfonamida) e cloreto de 5-(2-fluorofenilsulfonil)-2-(trifluormetil)benzeno-l-sulfonila eterc-butilico do ácido 4-amino-piperidina-l-carboxilico paradar aproximadamente 40 mg da mistura isomérica que foidissolvido em 2 mL de metanol/acetonitrila. 250 uL de asolução resultante foi injetada repetidamente no instrumentode Cromatografia de Fluido Supercritico (SFC), e os isômerosresolvidos pela linha de base foram separadamente coletadosusando as condições descritas a seguir para dar o compostotitulo 4-({ [5-[(4-fluorfenil)sulfonil]-2-(trifluormetil)fe- nil]sulfonil}amino)piperidina-l-carboxilato de terc-butila(27,6 mg, 8%) na forma de um sólido branco.
Instrumento SFC : Berger MultiGram Prep SFCColuna: Etilpiridina; 101,lm; 250 mm L x 20mm ID Temperatura da Coluna: 35°C
Modificador SFC: 15% MeOH/85% C02
Vazão: 50 mL/min
Pressão de saida: 100 barDetector: UV a 220 nmMS (ESI-) m/z 565;
Pureza HPLC. A pureza foi verificada por SFCanalitico: pico l->99,9% pico 2->99,9%; coluna Etil Piridina(4,6 x 250 mm), 2 mL/min, MeOH 15% / C02 85%.
pureza do HPLC 100% a 210-370 nm, 10,2 min.;coluna Xterra RP18, 3,5 u, 150 x 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15-5/95 (Ammon. Form. Buff. Ph = 3,5/ACN + MeOH) por 10minutos, tempo de permanência 4 minutos.
HRMS: calculado para C23H26F4N206S2 + H+, 567,12412;encontrado (ESI, [M+H-C4H8]+), 511,0644.
Exemplo 819: N-metil-N-[2-({[5-(fenilsulfonil)-2-(trifluormetil)fenil]sulfonil}amino)etil]benzamida
Cloreto de benzoila (38 uL, 0,327 mmol) foiadicionado sob nitrogênio a uma solução de cloridrato de N-[2-(metilamino) etil]-5-(fenilsulfonil)-2-(trifluormetil)benzeno sulfonamida (150,8 mg, 0,329 mmol), preparado noExemplo 799, e trietilamina (229 uL, 1,64 mmol) em 20 mL decloreto de metileno à temperatura ambiente. Após a adição areação foi agitada à temperatura ambiente por 19 horas. Areação foi extraída duas vezes com HC1 2 N, seca (sulfato demagnésio anidro) e o solvente removido sob baixa pressãopara dar 184,1 mg de um sólido. Purificação do sólido em umaColuna Redi Sep Fash de 12 g (silica gel) usando umgradiente de 100% de cloreto de metileno a 40% de acetato deetila-cloreto de metileno como o eluente deu N-metil-N-[2-({[5-(fenilsulfonil)-2-(trifluormetil)fenil]sulfonil}amino)etil]benzamida (156,3 mg, 91%) na forma de um sólido branco.
MS (ES+) m/z 526.6;HRMS: calculado para C23H2iF3N205S2 + H+, 527,09167;encontrado (ESI, [M+H]+), 527,0908;
Anal. Calculado para C23H2iF3N205S2. 0,20 CH2Ci2: C,51,27; H, 3,97; N, 5,15. Encontrado: C, 52,54; H, 3,87; N,5, 17 .
Exemplo 820: N-(2-cianoetil)-5-[(4-metoxifenil)sulfonil] -2-(trifluormetil)benzenossulfonamida
Etapa 1: Seguindo o mesmo procedimento descrito noexemplo 677 (Etapa 2), 2-cloro-5-fluornitrobenzeno foi usadopara preparar trifluoreto de 2-nitro-4-fluorbenzo.
Etapa 2: De uma maneira análoga ao exemplo 743(Etapa 2), 4-metoxibenzenotiol foi usado para preparar 5-(4-metoxifenilsulfonil)-2-trifluormetil-nitrobenzeno.
Etapa 3: De uma maneira análoga ao exemplo 677(Etapa 3), 5-(4-metoxifenilsulfonil)-2-trifluormetil-nitro-benzeno foi usado para preparar 5-(4-metoxifenilsulfonil)-2-trifluormetilanilina.
Etapa 4: De uma maneira análoga ao exemplo 677(Etapa 4), 5-(4-metoxifenilsulfonil)-2-trifluormetilanilinafoi usado para preparar cloreto de 2-trifluormetil-5-(4-metoxifenilsulfonil)-benzenossulfonila .
Etapa 5: De uma maneira análoga ao exemplo 435,cloreto de 2-trifluormetil-5-(4-metoxifenilsulfonil)-benze-nossulfonila e aminopropionitrila foram usados para prepararN-(2-cianoetil)-5-[(4-metoxifenil)sulfonil]-2-(trifluormetil)benzenossulfonamida. MS (ES+) m/z 448,6;
pureza do HPLC 94,6% a 210-370 nm, 8,6 min.;coluna Xterra RP18, 3,5 u, 150 x 4,6 nm, 1,2 mL/min, 85/15-5/95 (Ammon. Form. Buff. Ph = 3,5/ACN + MeOH) por 10minutos, tempo de permanência 4 minutos. HRMS: calculado paraC17H15F3N2O5S2 + H+, 449, 04472; encontrado (ESI, [M+H]+), 449,0429.
Exemplo 821: N-(2-cianoetil)-5-[(4-hidroxifenil)sulfonil]-2-(trifluormetil)benzenossulfonamida
De uma maneira análoga ao exemplo 744, N-(2-cianoetil)-5-[(4-metoxifenil)sulfonil]-2-(trifluormetil)ben-zenossulf onamida foi usado para preparar N-(2-cianoetil)-5-[(4-hidroxifenil)sulfonil]-2-(trifluormetil)benzenossulfonamida MS (ES-) m/z 432,5;
pureza do HPLC 85,6% a 210-370 nm, 7,9 min.;coluna Xterra RP18, 3,5 u, 150 x 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15-5/95 (Ammon. Form. Buff. Ph = 3,5/ACN + MeOH) por 10minutos, tempo de permanência 4 minutos. HRMS: calculadopara Ci5Hi3F3N205S2 + H+, 435, 02907; encontrado (ESI, [M+H]+),435,0308.
Exemplo 822: 4-metóxi-N-metil-N-[2-({ [5-(fenilsulfonil)-2-(trifluormetil)fenil]sulfonil}amino)etil]benzamida
De uma maneira análoga descrita no Exemplo 819, esubstituindo cloreto de benzoila com cloreto de 4-metóxi-benzoila, deu 4-metóxi-N-metil-N-[2-({ [5-(fenilsulfonil)-2-(trifluormetil)fenil]sulfonil}amino)etil]benzamida (17 6.5mg, 97%) na forma de um sólido branco.
MS (ES+) m/z 556, 6;
HRMS: calculado para C24H23F3N2O6S2 + H+, 557,10224;encontrado (ESI, [M+H]+), 557,1029;Anal. Calculado para Ca^Fs^O^: C, 51,79; H,4,17; N, 5,03. Encontrado: C, 52,03; H, 4,13; N, 4,74.
Exemplo 823: N-(2-hidróxi-2,3-diidro-lH-inden-l-il)-5-(fenilsulfonil)-2-(trifluormetil)benzenossulfonamida
De uma maneira análoga ao exemplo 765, cloreto de5-(fenilsulfonil)-2-(trifluormetil)benzenossulfonila e 1-amino-2,3-diidro-lH-inden-2-ol foi usado para preparar ocomposto titulo N-(2-hidróxi-2,3-diidro-lH-inden-l-il)-5-(feni1sulfonil)-2-(trifluormetil)benzenossulfonamida (150,2mg, 57%) na forma de um sólido branco.
MS (ES-) m/z 495,7;
pureza do HPLC 94,4% a 210-370 nm, 9,4 minutos;coluna Xterra RP18, 3,5 u, 150 x 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15-5/95 (Ammon. Form. Buff. Ph = 3,5/ACN + MeOH) por 10minutos, tempo de permanência 4 minutos.
HRMS: calculado para C22H18F3N05S2 + H+, 498, 06512;encontrado (ESI, [M+H]+), 498,0664.
Exemplo 824: 5-[(2-fluorfenil)sulfonil]-N-(tetraidro-2H-piran-4-il)-2-(trifluormetil)benzenossulfonamida
De uma maneira análoga ao exemplo 765, 5-[(4-fluor-fenil)sulfonil]-N-[2-(lH-imidazol-l-il)etil]-2-(trifluorme-til) benzeno sulfonamida) e cloreto de 5-(2-fluorofenilsul-fonil)-2-(trifluormetil)benzeno-l-sulfonila e 4-aminotetrai-dropirano para dar aproximadamente 85 mg da misturaisomérica que foi dissolvida em 2,5 mL de metanol/acetonitrila. 250 uL da solução resultante foram injetadosrepetidamente no instrumento de Cromatografia de FluidoSupercritico (SFC), e os isômeros resolvidos pela linha debase foram separadamente coletados usando as condições des-critas a seguir para dar o composto titulo 5-{ (4-fluor-fenil)sulfonil]-N-(tetraidro-2H-piran-4-il)-2-(trifluormetil)benzenossulfonamida (22,2 mg, 8%) na forma de um sólidobranco.
Instrumento SFC : Berger MultiGram Prep SFCColuna: Etilpiridina; 10 um; 250 mm L x 20mm ID
Temperatura da Coluna: 35°CModificador SFC: 15% MeOH /85% C02Vazão: 50 mL/min
Pressão de saida: 100 barDetector: UV a 220 nm
MS (ES+) m/z 467, 6;
pureza do HPLC 100% a 210-370 nm, 8,8 min.; colunaXterra RP18, 3,5 u, 150 x 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15-5/95(Ammon. Form. Buff. Ph = 3,5/ACN + MeOH) por 10 minutos,tempo de permanência 4 minutos.
Exemplo 825: 5-(fenilsulfonil)-N-[1-(fenilsulfonil)piperidin-4-il]-2- (trifluormetil)benzenossulfonamida
De uma maneira análoga ao Exemplo 4 62, cloreto de5-(fenilsulfonil)-N-piperidin-4-il-2-(trifluormetil)benzenos-sulfonamida e benzenossulfonila foram usados para preparar5-(fenilsulfonil)-N- [1- (fenilsulfonil)piperidin-4-il]-2-(tri-fluormetil)benzenossulfonamida. MS (ES+) m/z 588.5;
pureza do HPLC 98,0% a 210-370 nm, 9,8 min.;coluna Xterra RP18, 3,5 u, 150 x 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15-5/95 (Ammon. Form. Buff. Ph = 3,5/ACN + MeOH) por 10minutos, tempo de permanência 4 minutos. HRMS: calculadopara C24H23F3N2O6S3 + H + , 589,07431; encontrado (ESI, [M+H]+),589,0731.
Exemplo 826: N-{2-[(anilinocarbonil)(metil)amino]etil)-5-(fenilsulfonil)-2-(trifluormetil)benzenossulfonamida
A uma suspensão agitada de cloridrato de N-[2-(metilamino)etil]-5-(fenilsulfonil)-2-(trifluormetil)benze-nossulf onamida (0,16 g, 0,35 mmol) do Exemplo 799 em umasolução de fenil isocianato (42 mg, 0,35 mmol) em CH2C12 (8mL) sob N2 à temperatura ambiente foi adicionado diiso-propiletilamina (70 uL, 52 mg, 0,40 mmol). A mistura foiagitada à temperatura ambiente por 18 horas. Ela foidiretamente carregada em uma coluna silica gel e eluiu comum gradiente de hexano e acetato de etila para dar 0,18 g(95%) de N-{2-[(anilinocarbonil)(metil)amino]etil}-5-(fenil-sulfonil)-2-(trifluormetil)benzenossulfonamida.
MS (ES + ) m/z 541,6;
HRMS: calculado para C23H22F3N3O5S2 + H+, 542,10257;encontrado (ESI, [M+H]+), 542,1027.
Exemplo 827: N-(2-{metil[(piridin-3-ilamino)carbonil]amino}etil)-5-(fenilsulfonil)-2-(trifluormetil)benzenossulfonamida
De uma maneira análoga ao Exemplo 826, cloridratode N-[2-(metilamino)etil]-5-(fenilsulfonil)-2-(trifluormetil)benzenossulfonamida a partir do Exemplo 799 e isocianato depiridina-3-foram usados para preparar N-(2-{metil[(piridin-3-ilamino)carbonil]amino}etil)-5-(fenilsulfonil)-2-(trifluor-metil) benzenossulf onamida . MS (ES+) m/z 543,2;HRMS: calculado para C22H2iF3N405S2 + H+, 543,09782;encontrado (ESI, [M+H]+), 543,0983.
Exemplo 828: N-{2-[{[(2,4-dimetoxifenil)amino]carbonil}(metil)amino]etil}-5-(fenilsulfonil)-2-(trifluormetil)benzenossulfonamida
De uma maneira análoga ao exemplo 826, cloridratode N-[2-(metilamino)etil]-5-(fenilsulfonil)-2-(trifluorme-til ) benzenossulf onamida a partir do Exemplo 799 e isocianatode 2,4-dimetoxifenila foram usados para preparar N-{2-[{[(2,4-dimetoxifenil)amino]carbonil}(metil)amino]etil}-5-(fenilsulfonil)-2-(trifluormetil)benzenossulfonamida.
MS (ES+) m/z 601,6;
HRMS: calculado para C25H26F3N3O7S2 + H+, 602, 12370;encontrado (ESI, [M+H]"'), 602,1265.
Exemplo 829: N-{2-[[(terc-butilamino)carbonil](metil)amino]etil}-5-(fenilsulfonil)-2-(trifluormetil)benzenossulfonamida
De uma maneira análoga ao Exemplo 826, cloridratode N-[2-(metilamino)etil]-5-(fenilsulfonil)-2-(trifluormetil)benzenossulfonamida a partir do Exemplo 799 e isocianato de4-(terc-butil)fenila foram usados para preparar N-{2-[[(terc-butilamino)carbonil](metil)amino]etil}-5-(fenilsul-fonil)-2-(trifluormetil)benzenossulfonamida.
MS (ES+) m/z 521,7;
HRMS: calculado para C21H26F3N3O5S2 + H+, 522, 13387;encontrado (ESI, [M+H]+), 522,1318.
Exemplo 830: N-{2-[{[(4-metoxifenil)amino]carbonil}(metil)amino]etil}-5-(fenilsulfonil)-2-(trifluormetil)benzenossulfonamidaDe uma maneira análoga ao Exemplo 826, cloridratode N-[2-(metilamino)etil]-5- (fenilsulfonil)-2-(trifluormetil)benzenossulfonamida a partir do Exemplo 799 e isocianato de4-metoxifenila foram usados para preparar N-{2-[{[(4-metoxifenil)amino]carbonila} (metil)amino]etil}-5-(fenilsulfo-nil)-2-(trifluormetil)benzenossulfonamida.
MS (ES+) m/z 571,6;
HRMS: calculado para C24H24E3N3O6S2 + H+, 572,11314;encontrado (ESI, [M+H]+), 572,1152.
Exemplo 831: N-{2-[[(butilamino)carbonil](metil)amino]etil}-5-(fenilsulfonil)-2-(trifluormetil)benzenossulfonamida
De uma maneira análoga ao Exemplo 826, cloridratode N-[2-(metilamino)etil]-5- (fenilsulfonil)-2-(trifluormetil)benzenossulfonamida a partir do Exemplo 799 e butil isocia-nato foram usados para preparar N-{2-[[(butilamino)carbonil] (metil)amino]etil}-5-(fenilsulfonil)-2-(trifluorme-til)benzenossulfonamida.
MS (ES+) m/z 521,7;
HRMS: calculado para C2iH26F3N305S2 + H+, 522,13387;encontrado (ESI, [M+H]"), 522,1337.
Exemplo 832: N-{2-[{ [ (2,4-difluorfenil)amino]carbonil}(metil)amino]etil}-5-(fenilsulfonil)-2-(trifluormetil)benzenossulfonamida
De uma maneira análoga ao Exemplo 826, cloridratode N-[2-(metilamino)etil]-5- (fenilsulfonil)-2-(trifluormetil)benzenossulfonamida a partir do Exemplo 799 e isocianato de2,4-difluorfenila foram usados para preparar N-{2-[{ [ (2,4-difluorfenil)amino]carbonil}(metil)amino]etil}-5-(fenilsul-fonil)-2-(trifluormetil)benzenossulfonamida.MS (ES+) m/z 577,6;
HRMS: calculado para C23H20F5N3O5S2 + H+, 578,08373;encontrado (ESI, [M+H]+), 578,0847.
Exemplo 833: N-metil-N-[2-({ [5- (fenilsulfonil)-2-(trifluorme-til)fenil]sulfonil}amino)etil]pirrolidina-l-carboxamida
A uma suspensão agitada de cloridrato de N-[2-(metilamino)etil]-5-(fenilsulfonil)-2-(trifluormetil)benze-nossulfonamida (0,16 g, 0,35 mmol) a partir do Exemplo 799em uma solução de cloreto de 1-pirrolidinacarbonila (39 uL,47 mg, 0,35 mmol) em CH2Ci2 (8 mL) sob N2 à temperaturaambiente foi adicionado diisopropiletilamina (0,26 mL, 0,19g, 1,5 mmol). A mistura foi agitada à temperatura ambientepor 18 horas. Ela foi diretamente carregada em uma colunasilica gel e eluiu com um gradiente de hexano e acetato deetila para dar 0,16 g (85%) de N-metil-N- [2-({ [5- (fenil-sulfonil) -2-(trifluormetil)fenil]sulfonil}amino)etil]pirro-lidina-l-carboxamida .
MS (ES+) m/z 519,7.
Exemplo 834: N-{2-[[(dietilamino)carbonil](metil)amino]etil}-5-(fenilsulfonil)-2-(trifluormetil)benzenossulfonamida
De uma maneira análoga ao Exemplo 833, cloridratode N-[2-(metilamino)etil]-5-(fenilsulfonil)-2-(trifluormetil)benzenossulfonamida a partir do Exemplo 799 e cloreto dedietilcarbamoila foram usados para preparar N-{2-[[(die-tilamino) carbonil](metil)amino]etil}-5-(fenilsulfonil)-2-(trifluormetil)benzenossulfonamida.MS (ES+) m/z 521,8;
HRMS: calculado para C21H26F3N3O5S2 + H+, 522,13387;encontrado (ESI, [M+H]+), 522,1322.
Exemplo 835: N-metil-N-[2-({[5-(fenilsulfonil)-2-(trifluorme-til)fenil]sulfonil}amino)etil]morfolina-4-carboxamida
De uma maneira análoga ao Exemplo 833, cloridratode N-[2-(metilamino)etil]-5-(fenilsulfonil)-2-(trifluorme-til)benzenossulfonamida a partir do Exemplo 799 e cloreto de4-morfolinilcarbonila foram usados para preparar N-metil-N-[2-({ [5-(fenilsulfonil)-2-(trifluormetil)fenil]sulfonil} ami-no) etil]morfolina-4-carboxamida.
MS (ES+) m/z 535,7;
HRMS: calculado para C2iH24F3N306S2 + H+, 536,11314;encontrado (ESI, [M+H]+), 536,1124.
Exemplo 836: N-[2-(metil{[metil(fenil)amino]carbonil}amino)etil]-5-(fenilsulfonil)-2-(trifluormetil)benzenossulfonamida
De uma maneira análoga ao Exemplo 833, cloridratode N-[2-(metilamino)etil]-5-(fenilsulfonil)-2-(trifluorme-til ) benzenossulf onamida a partir do Exemplo 799 e cloreto deN-metil-N-fenil carbamoíla foram usados para preparar N-[2-(metil{[metil(fenil)amino]carbonil}amino)etil]-5-(fenilsul-fonil) -2-(trifluormetil)benzenossulfonamida.
MS (ES + ) m/z 555,7;
HRMS: calculado para C24H24F3N305S2 + H+, 556,11822;encontrado (ESI, [M+H]"), 556,1173.
Exemplo 837: N-metil-N-[2-({[5-(fenilsulfonil)-2-(trifluormetil)fenil]sulfonil}amino) etil]-2-furamidaDe uma maneira análoga descrita no Exemplo 819, esubstituindo cloreto de benzoila com cloreto de furan-2-carbonila, deu N-metil-N-[2-({[5-(fenilsulfonil)-2-(tri-fluormetil)fenil]sulfonillamino)etil]-2-furamida (156,3 mg,93%) na forma de um sólido branco. MS (ES+) m/z 516,6;
HRMS: calculado para C21H19F3N2O6S2 + H+, 517,07094;encontrado (ESI, [M+H]+), 517,072;
Anal. Calculado para C21HI9F3N2O6S2: C, 48, 83; H,3,71; N, 5,42. Encontrado: C, 49,02; H, 3.44; N, 5,31.
Exemplo 838: 4-terc-butil-N-metil-N-[2-({[5-(fenilsulfonil)-2-(trifluormetil)fenil]sulfonil}amino)etil]benzamida
De uma maneira análoga descrita no Exemplo 819, esubstituindo cloreto de benzoila com cloreto de 4-terc-butil-benzoila, deu 4-terc-butil-N-metil-N-[2-({ [5-(fenil-sulfonil)-2-(trifluormetil)fenil]sulfonil}amino)etil]benzami-da (184,Omg, 97%) na forma de um sólido branco.
MS (ESI+) m/z 583;
HRMS: calculado para C27H29F3N2O5S2 + H+, 583,15427;encontrado (ESI, [M+H]+), 583,1552;
Anal. Calculado para C27H29F3N2O5S2: C, 55,66; H,5,02; N, 4,81. Encontrado: C, 55,63; H, 4,90; N, 4,54.
Exemplo 839: N-metil-N-[2-({ [5-(fenilsulfonil)-2-(trifluor-metil) fenil]sulfonil}amino)etil]-2-(trifluormetóxi)benzamida
De uma maneira análoga descrita no Exemplo 819, esubstituindo cloreto de benzoila com cloreto de 2-trifluor-metóxi-benzoila, deu N-metil-N-[2-({[5-(fenilsulfonil)-2-(trifluormetil)fenil]sulfonillamino)etil]-2-(trifluormetóxi)benzamida (184,1 mg, 92%) na forma de um sólido expandidobranco.
MS (ESI+) m/z 611;
HRMS: calculado para C24H20F6N2O6S2 + 611,07397;encontrado (ESI, [M+H]+), 611,0728;
Anal. Calculado para C24H20F6N2O6S2: C, 47,21; H,3,30; N, 4,59. Encontrado: C, 47,51; H, 2,90; N, 4,43.
Exemplo 840: 5-(fenilsulfonil)-N-pirrolidin-3-il-2-(trifluormetil)benzenossulfonamida
Etapa 1: Seguindo o mesmo procedimento descrito noexemplo 435, cloreto de 2-trifluormetil-5-(fenilsulfonil) -benzenossulfonila e éster terc-butilico do ácido 3-aminopirrolidina-l-carboxilico foram usados para preparar 3-({[5-(fenilsulfonil)-2-(trifluormetil)fenil]sulfonil}amino)pirrolidina-l-carboxilato de terc-butila.
Etapa 2: Seguindo o mesmo procedimento descrito noexemplo 688, 3-({ [5-(fenilsulfonil)-2-(trifluormetil)fenil]sulfonil}aminopirrolidina-l-carboxilato de terc-butila foiusado para preparar 5-(fenilsulfonil)-N-pirrolidin-3-il-2-(trifluormetil)benzenossulfonamida. MS (ESI+) m/z 435;
pureza do HPLC 94,2% a 210-370 nm, 6,7 minutos;coluna Xterra RP18, 3,5 u, 150 x 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15-5/95 (Ammon. Form. Buff. Ph = 3,5/ACN + MeOH) por 10minutos, tempo de permanência 4 minutos.
HRMS: calculado para C17H17F3N204S2 + H+,435,06546; encontrado (ESI, [M+H]+), 435,0666.
Exemplo 841: N-[(2R*,4S*,6S*)-2,6-dimetiltetraidro-2H-piran-4-il]-5-[(4-fluorfenil)sulfonil]-2-metilbenzenossulfonamidaEtapa 1: 2,6-dimetil-gamma-pirona (5,0 g, 40,28iranol) foi hidrogenado com paládio em carbono (250 mg) emetanol (50 mL) a 50 psi. A reação foi filtrada através deCelite® e lavada com etanol. 0 filtrado foi concentrado paradar (2R, 6S)-2,6-dimetildiidro-2H-piran-4(3H)-ona (5,1 g, 99%).
Etapa 2: A uma solução de (2R, 6S) -2, 6-dimetil-diidro-2H-piran-4(3H)-ona (5,1 g, 39,79 mmol) em diclorome-tano (50 mL) e 2, 4-dimetoxibenzilamina (6,7 g, 39, 79 mmol)foi adicionado triacetoxiboroidreto de sódio (11,8g, 55,70mmol) . A reação foi agitada por toda a noite à temperaturaambiente sob nitrogênio. Solução saturada de bicarbonato foiadicionada e extraida. Seca com sulfato de magnésio econcentrada para dar (2R,4S,6S)-N-(2,4-dimetoxibenzil)-2, 6-dimetiltetraidro-2H-piran-4-amina (10,8 g, 97%).
Etapa 3: A uma solução de cloreto de 5-(4-fluorofenilsulfonil)-2-metilbenzeno-l-sulfonila (150 mg,0,43 mmol) em diclorometano (5,0 mL) foi adicionado trie-tilamina (137 uL, 0,25 mmol) seguido por (2R,4S,6S)-N-(2,4-dimetoxibenzil)-2,6-dimetiltetraidro-2H-piran-4-amina (132mg, 0,47 mmol) . A reação foi agitada por toda a noite àtemperatura ambiente. No dia seguinte a reação foi concen-trada em silica gel e purificada usando cromatografia auto-matizada com uma fase móvel gradiente consistindo em acetatode etila e hexano resultando no isolamento de N-(2,4-dimetoxibenzil)-N-( (2R,4s,6S)-2,6-dimetiltetraidro-2H-piran-4-il)-5-(4-fluorofenilsulfonil)-2-metilbenzenossulfonamida(96 mg, 38%).Etapa 4: N-(2,4-dimetoxibenzil)-N-((2R,4S,6S)-2,6-dimetiltetraidro-2H-piran-4-il)-5-(4-fluorofenilsulfonil)-2-metilbenzenossulfonamida (96 mg, 0,16 mmol) foi dissolvidoem 6% de ácido trifluoracético /diclorometano (6 mL) eagitada por toda a noite à temperatura ambiente sobnitrogênio. Solução saturada de bicarbonato foi adicionada ea reação foi extraída. Seca com sulfato de magnésio econcentrada em silica gel e purificada usando cromatografiaautomatizada com uma fase móvel gradiente consistindo emacetato de etila e hexano resultando no isolamento de N-[(2R*,4S*,6S*)-2,6-dimetiltetraidro-2H-piran-4-il]-5-[(4-fluorfenil)sulfonil]-2-metilbenzenossulfonamida (33 mg,46%) .
MS (ES-) m/z 440;
HRMS: calculado para C20H24FNO5S2 + H+, 442, 115821;encontrado (ESI, [M+H]+), 442,1147.
Exemplo 842: 5-{[4-(metilamino)fenil]sulfonil}-N-piperidin-4-il-2-(trifluormetil)benzenossulfonamida
Etapa 1: Uma solução agitada de 4-({[5-[(4-fluorfenil)sulfonil]-2-(trifluormetil)fenil]sulfonil}amino)piperidina-l-carboxilato de terc-butila (0,10 g, 0,18 mmol)em 33% de metilamina em etanol (0,5 mL) foi irradiada emmicroondas por 15 minutos a 160°C. A solução resultante foilavada com solução de cloreto de amônio (sat.) e extraidacom acetato de etila. A camada orgânica foi concentrada paradar 4-({[5-[(4-metilaminofenil)sulfonil]-2-(trifluormetil)fenil]sulfonil}amino)piperidina-l-carboxilato de terc-butila.Etapa 2: Seguindo o mesmo procedimento descrito noexemplo 688, 4-({[5-[(4-metilaminofenil)sulfonil]-2-(tri-fluormetil)fenil]sulfonil}amino)piperidina-l-carboxilato deterc-butila foi usado para preparar 5-{[4-(metilamino)fenil]sulfonil}-N-piperidin-4-il-2-(trifluormetil)benzenos-sulfonamida.
MS (ESI+) m/z 478;
pureza do HPLC 100% a 210-370 nm, 7,0 min.; colunaXterra RP18, 3,5 u, 150 x 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15-5/95(Ammon. Form. Buff. Ph = 3,5/ACN + MeOH) por 10 minutos,tempo de permanência 4 minutos. HRMS: calculado paraC19H22F3N3O4S2 + H+, 478, 10766; encontrado (ESI, [M+H]+), 478,1064.
Exemplo 843: 5-{[4-(dimetilamino)fenil]sulfonil}-N-piperidin-4-il-2-(trifluormetil)benzenossulfonamida
Etapa 1: Seguindo o mesmo procedimento descrito noexemplo 842, dimetilamina em THF e 4-({[5-[(4-fluorfenil)sulfonil]-2-(trifluormetil)fenil]sulfonil}amino)piperidina-1-carboxilato de terc-butila foi usado para preparar 4-({[5-[(4-dimetilaminofenil)sulfonil]-2-(trifluormetil)fenil]sul-fonil } amino) piperidina-l-carboxilato de terc-butila.
Etapa 2: Seguindo o mesmo procedimento descrito noexemplo 688, 4-({[5-[(4-dimetilaminofenil)sulfonil]-2-(tri-fluormetil)fenil]sulfonil}amino)piperidina-l-carboxilato deterc-butila foi usado para preparar 5-{[4-(dimetilamino)fenil] sulfonil}-N-piperidin-4-il-2-(trifluormetil)benzenos-sulfonamida.
MS (ESI+) em/z 492;pureza do HPLC 97,1% a 210-370 nm, 7,5 min.; colunaXterra RP18, 3,5 u, 150 x 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15-5/95(Ammon. Form. Buff. Ph = 3,5/ACN + MeOH) por 10 minutos,tempo de permanência 4 minutos. HRMS: calculado paraC20H24F3N3O4S2 + H+, 492, 12331; encontrado (ESI, [M+H]+),492,1243.
Exemplo 844: 5-({4-[(2-hidroxietil)amino]fenil}sulfonil)-N-piperidin-4-il-2-(trifluormetil)benzenossulfonamida
Etapa 1: Seguindo o mesmo procedimento descrito noexemplo 842, etanolamina em THF e 4-({ [5-[(4-fluor-fenil)sulfonil]-2- (trifluormetil)fenil]sulfonil}amino)pipe-ridina-l-carboxilato de terc-butila foi usado para preparar1-carboxilato de 4-({ [5-[ (4-[ (2-hidroxietil)amino]fenil)sulfonil]-2-(trifluormetil)fenil]sulfonil}amino)piperidina .
Etapa 2: Seguindo o mesmo procedimento descrito noexemplo 688, 1-carboxilato de 4-({[ 5-[(4-[(2-hidroxietil)amino]fenil)sulfonil]-2-(trifluormetil)fenil]sulfonil}amino)piperidina foi usado para preparar 5-({4-[(2-hidroxietil)amino]fenil}sulfonil)-N-piperidin-4-il-2-(trifluormetil)ben-zenossulf onamida .
MS (ESI+) m/z 508;
pureza do HPLC 95,1% a 210-370 nm, 6,2 min.;coluna Xterra RP18, 3,5 u, 150 x 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15-5/95 (Ammon. Form. Buff. Ph = 3,5/ACN + MeOH) por 10minutos, tempo de permanência 4 minutos.
HRMS: calculado para C20H24F3N3O5S2 + H+, 508,11822;encontrado (ESI, [M+H]+), 508,1198.Exemplo 845: 5-[(2-fluorfenil)sulfonil]-N-[2-(lH-imidazol-1-il)etil]-2-(trifluormetil)benzenossulfonamida
A uma mistura de carbonato de sódio (0,1601 g, 1,5mmol) em 1 mL de água e 2-(lH-imidazol-l-il) etil amina(0,092, 0,5 mmol) em 3 mL de acetonitrila foi agitada a R.T.como uma mistura de cloreto de 5-(4-fluorofenilsulfonil)-2-(trifluormetil)benzeno-l-sulfonila e cloreto de 5-(2-fluorofenilsulfonil)-2- (trifluormetil)benzeno-l-sulfonila(0,2514 g, 0,6 mmol) preparado no Exemplo 816 Etapa 4 foitomado em 10 mL de acetonitrila foi lentamente adicionado àreação com um funil de adição. A reação foi agitadanaturalmente por toda a noite à temperatura ambiente, e emseguida foi particionada entre acetato de etila e ácidoclorídrico 2 N. A camada de acetato de etila foi separada,seca (MgSC>4 anidro) e o solvente removido sob baixa pressãopara dar aproximadamente 50 mg da mistura isomérica que foidissolvida em 3 mL de metanol/acetonitrila. 200 uL dasolução resultante foram injetados repetidamente noinstrumento de Cromatografia de Fluido Supercritico (SFC), eos isômeros resolvidos pela linha de base foram separa-damente coletados usando as condições descritas a seguirpara dar o composto titulo 5-[(2-fluorfenil)sulfonil]-N-[2-(lH-imidazol-l-il)etil]-2-(trifluormetil)benzenossulfonamida(19,8 mg, 7%) na forma de um sólido branco.
MS (ESI+) m/z 478;
pureza do HPLC 97,8% a 210-370 nm, 6,8 min.;coluna Xterra RP18, 3,5 u, 150 x 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15-5/95 (Ammon. Form. Buff. Ph = 3,5/ACN + MeOH) por 10minutos, tempo de permanência 4 minutos.
HRMS: calculado para C18H15F4N304S2 + H+, 478,05129;encontrado (ESI, [M+H]+), 478,0506.
Exemplo 846: N-metil-N-[2-({ [5-(fenilsulfonil)-2-(tri-fluormetil)fenil]sulfonil}amino)etil]cicloexanocarboxamidaUma mistura agitada de [2-({[ 5-(fenilsulfonil)-2-(trifluormetil)fenil]sulfonil}amino)etil]carbamato de metilterc-butila (0,1062 g, 0,25 mmol) preparado da mesma maneiraExemplo 799 em diclorometano (2 mL) . 1,1 eq de cloreto decicloexanocarbonila (35 uL, 0,26 mmol) e 1,5 eq. N,N-diisopropiletilamina foram injetados por seringa no frascoda reação e foi agitado naturalmente por toda a noite àtemperatura ambiente. O produto foi transferido em umacoluna de fase normal Isco RediSep® de 4 g e foi purificadapor cromatografia flash automatizada usando um gradiente de20% a 100% hexano/acetato de etila. Isolamento do componenteprincipal deu o composto titulo N-metil-N-[2-(f [5-(fenilsulfonil)-2-(trifluormetil)fenil]sulfonil}amino)etil]cicloexanocarboxamida (58,3 mg, 44%) na forma de um sólidobranco.
MS (ESI+) m/z 533;
pureza do HPLC 100% a 210-370 nm, 9,8 min.; colunaXterra RP18, 3,5 u, 150 x 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15-5/95(Ammon. Form. Buff. Ph = 3,5/ACN + MeOH) por 10 minutos,tempo de permanência 4 minutos.
HRMS: calculado para C23H27F3N2O5S2 + H+, 533,13862;encontrado (ESI, [M+H]+), 533,138.Exemplo 847: 3-flúor-N-metil-N-[2-({[5-(fenilsulfonil)-2-(trifluormetil)fenil]sulfonil}amino) etil]-4-(trifluormetil)benzamida
De uma maneira análoga descrita no Exemplo 819, esubstituindo cloreto de benzoila com cloreto de 3-flúor-4-trifluormetil-benzoila, deu 3-flúor-N-metil-N-[2-({[5-(fenil-sulfonil)-2-(trifluormetil)fenil]sulfonil}amino)etil]-4-(trifluormetil)benzamida (168,1 mg, 84%) na forma de umsólido branco.
MS (ESI+) m/z 613;
HRMS: calculado para C24H19F7N2O5S2 + H+, 613,06964;encontrado (ESI, [M+H]+), 613,0691;
Anal. Calculado para C24H19F7N205S2: C, 47, 06; H,3,13; N, 4,57. Encontrado: C, 46,83; H, 3,00; N, 4,34.
Exemplo 848: 4-((metil[2-({ [5-( fenilsulfonil)-2-(trifluormetil)fenil]sulfonil)amino)etil]amino}carbonil)benzoato de metila
De uma maneira análoga descrita no Exemplo 819, esubstituindo cloreto de benzoila com éster metilico do ácido4-clorocarbonil-benzóico, deu 4-({metil[2-({ [5-(fenilsulfo-nil)-2-(trifluormetil)fenil]sulfonil}amino)etil]amino}carbo-nil)benzoato de metila (155,8 mg, 81%) na forma de um sólidobranco.
MS (ESI+) m/z 585;
HRMS: calculado para C25H23F3N2O7S2 + H+, 585,09715;encontrado (ESI, [M+H]+), 585,0983;
Anal. Calculado para C25H23F3N2O7S2: C, 51,37; H,3,97; N, 4,79. Encontrado: C, 51,13; H, 3,74; N, 4,63.Exemplo 849: N-metil-N-[2-({[5-(fenilsulfonil)-2-(trifluormetil)fenil]sulfonil}amino)etil]nicotinamida
De uma maneira análoga descrita no Exemplo 819, esubstituindo cloreto de benzoila com cloreto de nicotinoila,extraindo com água em vez de HC1 2 N, e usando 100% decloreto de metileno a 5% de metanol-cloreto de metileno comoo eluente, deu N-metil-N-[2-({ [5-(fenilsulfonil) -2-(trifluormetil)fenil]sulfonil}amino)etil]nicotinamida (166, 6mg, 97%) na forma de um sólido expandido branco.
MS (ESI+) m/z 528;
HRMS: calculado para C22H20F3N3O5S2 + H+, 528,08692;encontrado (ESI, [M+H]+), 528,0885;
Anal. Calculado para C22H20F3N3O5S2: C, 50, 09; H,3,82; N, 7,97. Encontrado: C, 49,99; H, 3,59; N, 7,72.
Exemplo 850: N-metil-N-[2-({[5-(fenilsulfonil)-2-(trifluormetil)fenil]sulfonil}amino) etil]isonicotinamida
De uma maneira análoga descrita no Exemplo 849, esubstituindo cloreto de nicotinoila com cloreto de isoni-cotinoila deu N-metil-N-[2-({[5-(fenilsulfonil)-2-(tri-fluormetil)fenil]sulfonil}amino)etil]isonicotinamida (151,1mg, 88%) na forma de um sólido branco.
MS (ESI+) m/z 528;
HRMS: calculado para C22H20F3N3O5S2 + H+, 528,08692;encontrado (ESI, [M+H]+), 528,0889;
Anal. Calculado para C22H20F3N3O5S2 - 0,70 CH2Ci2: C,46,45; H, 3,67; N, 7,16. Encontrado: C, 46,71; H, 3.46; N, 7, 18.Exemplo 851: 2-cloro-N-metil-N-[2-({ [5- (fenilsulfonil)-2-(trifluormetil)fenil]sulfonil}amino)etil]nicotinamida
De uma maneira análoga descrita no Exemplo 849, esubstituindo cloreto de nicotinoila com cloreto de 2-cloro-nicotinoila deu 2-cloro-N-metil-N-[2-({[5-(fenilsulfonil)-2-(trifluormetil)fenil]sulfonil}amino)etil]nicotinamida (168,4mg, 91%) na forma de um sólido expandido branco.
MS (ESI+) m/z 562;
HRMS: calculado para C22H19CIF3N3O5S2 + H+,562,04795; encontrado (ESI, [M+H]+), 562,0471;
Anal. Calculado para C22H19CIF3N3O5S2,0,40 CH2Ci2: C,45,15; H, 3,35; N, 7,05. Encontrado: C, 46,48; H, 3,19;N, 7, 32 .
Exemplo 852: N,2,2-trimetil-N-[2-({ [5-(fenilsulfonil)-2-(trifluormetil)fenil]sulfonil}amino) etil]propanamida
De uma maneira análoga ao exemplo 846, metil[2-({ [5-(fenilsulfonil)-2-(trifluormetil)fenil]sulfonil}amino)etil]carbamato de terc-butila e cloreto de trimetilacetilafoi usado para preparar o composto título N,2,2-trimetil-N-[2- ({ [5-(fenilsulfonil)-2-(trifluormetil)fenil]sulfonil}ami-no) etil] propanamida (102 mg, 81%) na forma de um sólidobranco. MS (ES+) m/z 506,7;
pureza do HPLC 98,6% a 210-370 nm, 9,5 min.; colunaXterra RP 18, 3,5 u, 150 x 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15-5/95(Ammon. Form. Buff. Ph = 3,5/ACN + MeOH) por 10 minutos,tempo de permanência 4 minutos. HRMS: calculado paraC21H25F3N2O5S2 + H+, 507, 12297; encontrado (ESI, [M+H]+),507,1238.Exemplo 853: Ácido 3-{[4-({[5-(fenilsulfonil)-2-(trifluormetil)fenil]sulfonil}amino)piperidin-l-il]sulfonil}benzóico
De uma maneira análoga ao exemplo 462, 5-(fenil-sulfonil) -N-piperidin-4-il-2-(trifluormetil)benzenossulfona-mida e ácido 3-(clorossulfonil)benzóico foram usados parapreparar ácido 3-{[4-({ [5-(fenilsulfonil)-2-(trifluormetil)fenil]sulfonil}amino)piperidin-l-il]sulfonil}benzóico.
pureza do HPLC 97,1% a 210-370 nm, 9,2 minutos;coluna Xterra RP18, 3,5 u, 150 x 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15-5/95 (Amnon. Form. Buff. Ph = 3,5/ACN + MeOH) por 10minutos, tempo de permanência 4 minutos.
HRMS: calculado para C25H23F3N2O8S3 + H+, 633,06414;encontrado (ESI, [M+H]+), 633,0627.
Exemplo 854: Ácido 4-{[4-({[5-(fenilsulfonil)-2-(trifluor- metil)fenil]sulfonil}amino)piperidin-l-il]sulfonil}benzóico
De uma maneira análoga ao exemplo 4 62, 5-(fenilsulfonil)-N-piperidin-4-il-2- (trifluormetil)benzenos-sulfonamida e ácido 4-(clorossulfonil)benzóico foram usadospara preparar ácido 4-{[4-({[5-(fenilsulfonil)-2-(trifluor-metil) fenil]sulfonil}amino)piperidin-l-il]sulfonil}benzóico.
MS (ES+) m/z 632,5;
pureza do HPLC 100% a 210-370 nm, 9,2 minutos;coluna Xterra RP18, 3,5 u, 150 x 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15-5/95 (Ammon. Form. Buff. Ph = 3,5/ACN + MeOH) por 10minutos, tempo de permanência 4 minutos.
Exemplo 855: Ácido 3-({[4-({[5-(fenilsulfonil)-2-(trifluormetil)fenil]sulfonil}amino)piperidin-l-il]carbonotioil}amino)benzóicoDe uma maneira análoga ao exemplo 4 62, 5-(fenil-sulfonil}-N-piperidin-4-il-2-(trifluormetil)benzenossulfona-mida e isotiocianato de 3-carboxifenila foram usados parapreparar ácido 3-({ [4-({ [5-(fenilsulfonil)-2-(trifluormetil)fenil]sulfonil}amino)piperidin-l-il]carbonotioil}amino)benzóico.
MS (ES+) m/z 627,5;
pureza do HPLC 98,4% a 210-370 nm, 9,3 min.;coluna Xterra RP18, 3,5 u, 150 x 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15-5/95 (Ammon. Form. Buff. Ph = 3,5/ACN + MeOH) por 10minutos, tempo de permanência 4 minutos.
HRMS: calculado para C26H24F3N3O6S3 + H+, 628, 08521;encontrado (ESI, [M+H]+), 628,0853.
Exemplo 856: N-[1-(2-cloro-6-metilisonicotinoil)piperidin-4-il]-5-(fenilsulfonil)-2-(trifluormetil)benzenossulfonamida
De uma maneira análoga ao exemplo 462, 5-(fenil-sulfonil) -N-piperidin-4-il-2-(trifluormetil)benzenossulfona-mida e cloreto de 2-cloro-6-metilpiridina-4-carbonila foramusados para preparar N-[1-(2-cloro-6-metilisonicotinoil)piperidin-4-il]-5-(fenilsulfonil)-2-(trifluormetil)benzenos-sulfonamida.
MS (ES-) m/z 599, 5;
pureza do HPLC 95,5% a 210-370 nm, 9,4 minutos;coluna Xterra RP18, 3,5 u, 150 x 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15-5/95 (Ammon. Form. Buff. Ph = 3,5/ACN + MeOH) por 10minutos, tempo de permanência 4 minutos.
HRMS: calculado para C25H23CIF3N3O5S2 + H+, 602,07925;encontrado (ESI, [M+H]+), 602,0812.Exemplo 857: N-[1-(2,6-dicloroisonicotinoil)piperidin-4-il]-5-(fenilsulfonil)-2-(trifluormetil)benzenossulfonamida
De uma maneira análoga ao exemplo 462, 5-(fenil-sulfonil)-N-piperidin-4-il-2-(trifluormetil)benzenossulfona-mida e cloreto de 2,6-dicloropiridina-4-carbonila foramusados para preparar N-[1-(2,6-dicloroisonicotinoil)piperidin-4-il]-5-(fenilsulfonil)-2-(trifluormetil)benzenos-sulf onamida .
MS (ES+) m/z 621,5;
pureza do HPLC 91,5% a 210-370 nm, 9,9 min.;coluna Xterra RP18, 3,5 u, 150 x 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15-5/95 (Ammon. Form. Buff. Ph = 3,5/ACN + MeOH) por 10minutos, tempo de permanência 4 minutos.
HRMS: calculado para C24H20C12F3N3O5S2 + H+, 622,02463;encontrado (ESI, [M+H]+), 622,0237.
Exemplo 858: N-(1,l-dioxidotetraidro-2H-tiopiran-4-il)-5-[(4-fluorfenil)sulfonil]-2-isopropilbenzenossulfonamida
Etapa 1: A uma solução de tetraidrotiopirano (3,0g, 25,82 mmol) e 2,4-dimetoxibenzilamina (4,3 g, 25,82 mmol)em diclorometano (100 mL) foi adicionado triacetoxibo-roidreto de sódio (7,7 g, 36,15 mmol). A reação foi agitadapor toda a noite à temperatura ambiente sob nitrogênio.Solução saturada de bicarbonato foi adicionada e extraída.Seca com sulfato de magnésio e concentrada para dar N-(2,4-dimetoxibenzil)tetraidro-2H-tiopiran-4-amina (6,7 g, 97%).
Etapa 2: A uma solução de cloreto de 5-(4-fluorofenilsulfonil)-2-isopropilbenzeno-l-sulfonila (350 mg,0,93 mmol) em diclorometano 10 mL) foi adicionado trieti-lamina (388 uL, 2,79 mmol) seguido por N- (2, 4-dimetoxi-benzil)tetraidro-2H-tiopiran-4-amina (497 mg, 1,86 mmol). Areação foi agitada por toda a noite à temperatura ambiente.
No dia seguinte a reação foi concentrada em silica gel epurificada usando cromatografia automatizada com uma fasemóvel gradiente consistindo em acetato de etila e hexanoresultando no isolamento de N- (2,4-dimetoxibenzil)-5-(4-fluorofenilsulfonil)-2-isopropil-N-(tetraidro-2H-tiopiran-4-il)benzenossulfonamida (504 mg, 89%).
Etapa 3: N-(2,4-dimetoxibenzil)-5-(4-fluorofenil-sulf onil )-2-isopropil-N-(tetraidro-2H-tiopiran-4-il)benze-nossulf onamida (504 mg, 0,83 mmol) foi dissolvido em 6% deácido trif luoracético /diclorometano (6 niL) e agitada portoda a noite à temperatura ambiente sob nitrogênio. Soluçãosaturada de bicarbonato foi adicionado e a reação foiextraída. Seca com sulfato de magnésio e concentrada emsilica gel e purificada usando cromatografia automatizadacom uma fase móvel gradiente consistindo em acetato de etilae hexano resultando no isolamento de 5-[(4-fluorfenil)sulfo-nil]-2-isopropil-N-(tetraidro-2H-tiopiran-4-il)benzenossul-fonamida (350 mg, 92%).
Etapa 4 : 5-[(4-fluorfenil)sulfonil]-2-isopropil-N-(tetraidro-2H-tiopiran-4-il)benzenossulfonamida (150 mg,0,32 mmol) foi dissolvido em diclorometano (8 mL) e ácido 3-cloroperoxibenzóico (154 mg, 0,69 mmol) foi adicionado. Areação foi agitada por toda a noite à temperatura ambiente efoi então concentrada em silica gel e purificada usandocromatografia automatizada com uma fase móvel gradienteconsistindo em acetato de etila e hexano resultando noisolamento de N-(l,l dioxidotetraidro-2H-tiopiran-4-il)-5-{ (4-fluorfenil)sulfonil]-2-isopropilbenzenossulfonamida (80 mg, 50%).
MS (ES-) m/z 487,6.
Exemplo 859: 5-(fenilsulfonil)-2-propil-N-(2-piridin-4-iletil)benzenossulfonamida
O composto titulo foi preparado a partir de cloretode 5-fenilsulfonil-2-propil-benzenossulfonila (0,36 g, 1,0mmol) e 2-(piridin-4-il)etanamina (0,25 g, 2,0 mmol) deacordo com o procedimento e da mesma maneira descrita noExemplo 550, etapa c. O produto bruto foi purificado porcromatografia liquida preparativa em uma coluna Biotage 40Si de silica gel pré-empacotada (90 g) , eluindo com umgradiente de 50%-100% éter metil terc-butilico em hexano auma vazão de 50 mL/min, para disponibilizar 5-(fenil-sulf onil) -2-propil-N- [2 - (tetraidro-2H-piran-4-il) etil] benze-nossulfonamida (0,26 g, 58%), na forma de um sólidohomogêneo araorfo m.p. 155-157°C;
MS (+ESI), m/z: 444, 7 [M+H]+;
HRMS: calculado para C22H24N204S2 + H + , 445,12502;encontrado (ESI, [M+H]+), 445,1229; pureza do HPLC 100% a210-370 nm, 8,5 minutos; coluna Xterra RP18, 3,5 u, 150 x4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15-5/95 (Ammon. Form. Buff. Ph =3,5/ACN + MeOH) por 10 minutos, tempo de permanência 4minutos.Exemplo 860: Monocloridrato de 2-isopropil-N-[(IR*,5S*)-8-metil-8-azabiciclo[3,2,1]oct-3-il]-5-(fenilsulfonil)benzenossulfonamida
Uma solução agitada de cloreto de 2-isopropil-5-(fenilsulfonil)benzenossulfonila (0,36 g, 1,0 mmol) emdiclorometano-acetonitrila 3:1 (10 mL) foi tratada sobnitrogênio com dicloridrato de e.ndo-8-metil-8-azabiciclo[3, 2, 1]octan-3-amina (0,42 g, 2,0 mmol) e diisopropiletila-mina (0,52 g, 4,0 mmol). A reação foi agitada por 18 horas àtemperatura ambiente. O produto bruto foi purificado porcromatografia liquida preparativa de fase reversa em umacoluna semi-preparada Gilson, eluindo com um gradiente de10%-100% água em acetonitrila a uma vazão de 2 mL/min, paradisponibilizar um óleo após concentração do solvente eextração com acetato de etila (3 x) , . 0 óleo foi dissolvidoem etanol-dioxano e tratado com uma solução de cloreto dehidrogênio 1 N em éter dietilico. Filtração do sólidodisponibilizou monocloridrato de 2-isopropil-N-[(IR*, 5S*)-8-metil-8-azabiciclo [3,2,1 ]oct-3-il]-5-(fenilsulfonil)ben-zenossulfonamida (0,10 g, 20%), na forma de um sólido amorfode cor creme homogêneo, m.p. 90°C
MS (+ESI), m/z: 462,8 [M+H]+;
HRMS: calculado para C23H3oN204S2 + H+, 463,17197;encontrado (ESI, [M+H]+), 463,171;
pureza do HPLC 98,7% a 210-370 nm, 9,2 minutos;coluna Xterra RP 18, 3,5 u, 150 x 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15-5/95 (Ammon. Form. Buff. Ph = 3,5/ACN + MeOH) por 10minutos, tempo de permanência 4 minutos.Exemplo 861: 5-{[2-(metilamino)fenil]sulfonil}-N-piperidin-4-Í1-2-(trifluormetil)benzenossulfonamida
Etapa 1: Seguindo o mesmo procedimento descrito noexemplo 677 Etapa 1, cloreto de 4-cloro-3-nitrobenzenossul-fonila e fluorbenzeno foram usados para preparar 5-(2-fluorofenilsulfonil)-2-cloro-nitrobenzeno.
Etapa 2: Seguindo o mesmo procedimento descrito noexemplo 677 Etapa 2, 5-(2-fluorofenilsulfonil)-2-cloro-nitro-benzeno foi usado para preparar 5-(2-fluorofenilsulfonil)-2-trifluormetil-nitrobenzeno.
Etapa 3: Seguindo o mesmo procedimento descrito noexemplo 677 Etapa 3, 5-(2-fluorofenilsulfonil)-2-trifluorme-til-nitrobenzeno foi usado para preparar 5-(2-fluorofenil-sulf onil ) -2-trifluormetilanilina.
Etapa 4: Seguindo o mesmo procedimento descrito noexemplo 677 Etapa 4, 5-(2-fluorofenilsulfonil)-2-trifluorme-tilanilina foi usado para preparar cloreto de 2-trifluor-metil-5-(2-fluorofenilsulfonil)-benzenossulfonila.
Etapa 5: Seguindo o mesmo procedimento descrito noexemplo 435, cloreto de 2-trifluormetil-5-(2-fluorofenilsul-fonil)-benzenossulfonila e éster terc-butilico do ácido 4-aminopiperidina-l-carboxilico foram usados para preparar 4-({[5-(2-fluorofenilsulfonil)-2-(trifluormetil)fenil]sulfonil}amino)piperidina-l-carboxilato de terc-butila.
Etapa 6: Seguindo o mesmo procedimento descrito noexemplo 842 Etapa 1, 4-({ [5- (2-fluorofenilsulfonil)-2-(tri-fluormetil)fenil]sulfonil}amino)piperidina-l-carboxilato deterc-butila foi usado para preparar 4-({ [5-(2-metilamino-fenilsulfonil)-2-(trifluormetil)fenil]sulfonil}amino)piperi-dina-l-carboxilato de terc-butila.
Etapa 7: Seguindo o mesmo procedimento descrito noexemplo 842 Etapa 2: 4-({ [5-(2-metilaminofenilsulfonil)-2-(trifluormetil)fenil]sulfonil}amino)piperidina-l-carboxilatode terc-butila foi usado para preparar 5-{[2-(metilamino)fenil]sulfonil}-N-piperidin-4-il-2-(trifluormetil)benzenos-sulfonamida.
MS (ES + ) m/z 411,1;
pureza do HPLC 100% a 210-370 nm, 7,4 minutos;coluna Xterra RP 18, 3,5 u, 150 x 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15-5/95 (Ammon. Form. Buff. Ph = 3,5/ACN + MeOH) por 10minutos, tempo de permanência 4 minutos.
HRMS: calculado para C19H22F3N3O4S2 + H+, 478,10766;encontrado (ESI, [M+H]+) , 478, 1078.
Exemplo 862: 5-{ [2-(dimetilamino)fenil]sulfonil}-N-piperidin-4-il-2-(trifluormetil)benzenossulfonamida
Etapa 1: Seguindo o mesmo procedimento descrito noexemplo 842 Etapa 1, 4-({ [5-(2-fluorofenilsulfonil)-2-(trifluormetil)fenil]sulfonil}amino)piperidina-l-carboxilatode terc-butila e dimetilamina foram usados para preparar 4-({[5-(2-dimeti 1aminofenilsulfonil)-2-(trifluormetil)fenil]sulfonil}amino)piperidina-l-carboxilato de terc-butila.
Etapa 2: Seguindo o mesmo procedimento descrito noexemplo 842 Etapa 2, 4-({ [5-(2-dimetilaminofenilsulfonil)-2-(trifluormetil)fenil]sulfonil}amino)piperidina-l-carboxilatode terc-butila foi usado para preparar 5-{[2-(dimetila-mino) fenil]sulfonil}-N-piperidin-4-il-2-(trifluormetil)benze-nossulf onamida.
MS (ES+) m/z 491,7;
pureza do HPLC 95,8% a 210-370 nm, 7,4 minutos;coluna Xterra RP18, 3,5 u, 150 x 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15-5/95 (Ammon. Form. Buff. Ph = 3,5/ACN + MeOH) por 10minutos, tempo de permanência 4 minutos.
Exemplo 863: 5- (fenilsulfonil)-N-[2-(2H-tetrazol-5-il)etil]-2-(trifluormetil)benzenossulfonamida
A uma solução agitada de trimetilaluminio 2 M emtolueno (0,13mL, 0,26 mmol) e trimetilsililazido (0,03 g,0,26 mmol) em tolueno (1 mL) a 0°C foi adicionado N-(2-cianoetil)-5-(fenilsulfonil)-2- (trifluormetil)benzenossulfo-namida (0,09 g, 0,22 mmol). A solução resultante foiaquecida a 80°C por toda a noite, resfriada a 0°C, finali-zada com solução HC1 6 N e extraida com acetato de etila. Acamada orgânica foi concentrada e o sólido resultante foitriturado em acetato de etila para dar 5-(fenilsulfonil)-N-[2-(2H-tetrazol-5-il)etil]-2- (trifluormetil)benzenossulfona-mida. (0,045 g, 45%).
MS (ES+) m/z 461,6;
pureza do HPLC 100% a 210-370 nm, 7,7 minutos;coluna Xterra RP18, 3,5 u, 150 x 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15-5/95 (Ammon. Form. Buff. Ph = 3,5/ACN + MeOH) por 10minutos, tempo de permanência 4 minutos. HRMS: calculadopara C16Hi4F3N504S2 + H+, 462, 05121; encontrado (ESI, [M+H]+),462,049.Exemplo 864: 2-etil-N-metil-N-[2-({[5-(fenilsulfonil)-2-(trifluormetil)fenil]sulfonillamino)etil]butanamida
De uma maneira análoga ao exemplo 846, metil[2-({[5-(fenilsulfonil)-2-(trifluormetil)fenil]sulfonil}amino)etil]carbamato de terc-butila e cloreto de 2-etilbutirilafoi usado para preparar o composto titulo 2-etil-N-metil-N-[2-({[5-(fenilsulfonil)-2-(trifluormetil)fenil]sulfonil}ami-no ) etil ] butanamida (47,8 mg, 36,1%) na forma de um sólidobranco. MS (ES+) m/z 520,6;
pureza do HPLC 100% a 210-370 nm, 9,6 min.; colunaXterra RP18, 3,5 u, 150 x 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15-5/95(Ammon. Form. Buff. Ph = 3,5/ACN + MeOH) por 10 minutos,tempo de permanência 4 minutos.
HRMS: calculado para C22H27F3N2O5S2 + H+, 521,13862;encontrado (ESI, [M+H]+), 521,1391.
Exemplo 865: metil[2-({[5-(fenilsulfonil)-2-(trifluormetil)fenil]sulfonil}amino)etil]carbamato de butila
De uma maneira análoga ao exemplo 846, metil [2-({[5-(fenilsulfonil)-2-(trifluormetil)fenil]sulfonil(amino)etil]carbamato de terc-butila e cloroformato de butila foramusados para preparar o composto titulo [2-({ [ 5-(fenilsul-fonil)-2-(trifluormetil)fenil]sulfonil}amino)etil]carbamatode butil metila (39,7 mg,. 32%) na forma de um sólido branco.
MS (ES + ) m/z 522.6;
pureza do HPLC 100% a 210-370 nm, 9,9 min.; colunaXterra RP18, 3,5 u, 150 x 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15-5/95(Ammon. Form. Buff. Ph = 3,5/ACN + MeOH) por 10 minutos,tempo de permanência 4 minutos.HRMS: calculado para C2iH2sF3N206S2 + H+, 523,11789;encontrado (ESI, [M+H]+), 523,1178.
Exemplo 866: 4-[({metil[2-({ [5-(fenilsulfonil)-2-(trifluormetil)fenil]sulfonil}amino)etil]amino}carbonil)amino]piperidina-l-carboxilato de terc-butila
Etapa 1: A uma mistura de N,N'-carbonildiimidazol(143,0 mg, 0,8819 mmol) e 4-amino-l-BOC-piperidina (160,6mg, 0,80 mmol) foi adicionado diclorometano (10 mL). Areação foi agitada à temperatura ambiente sob N2 por 18horas. A solução foi lavada com H20 (3 x) e seca sob MgSCU.O solvente foi evaporado para dar 224,7 mg (95%) deintermediário 4-[(lH-imidazol-l-ilcarbonil)amino]piperidina-l-carboxilato de terc-butila.
Etapa 2: A uma suspensão agitada de cloridrato deN-[2-(metilamino)etil]-5-(fenilsulfonil)-2-(trifluormetil)benzenossulfonamida (0,16 g, 0,35 mmol) a partir do Exemplo799 em uma solução de 4-[(lH-imidazol-l-ilcarbonil)amino]piperidina-l-carboxilato de terc-butila (0,11 g, 0,37 mmol)em CH2Ci2 (5 mL) sob N2 à temperatura ambiente foi adicionadodiisopropiletilamina (644, 47 mg, 0,37 mmol). A misturafoi agitada à temperatura ambiente por 3 dias. A solução foilavada 3 vezes com água. Ela foi diretamente carregada emuma coluna silica gel e eluiu com um gradiente de hexano eacetato de etila para dar 0,18 g (80%) de 4-[({metil[2-({[5-(fenilsulfonil)-2-(trifluormetil)fenil]sulfonil}amino) etil]amino}carbonil)amino]piperidina-l-carboxilato de terc-butila .
MS (ES-) m/z 646,7;HRMS: calculado para C27H35F3N4O7S2 + H+, 649,19720;encontrado (ESI, [M+H]+), 649,1979.
Exemplo 867: metil [2-({[5-(fenilsulfonil)-2-(trifluormetil)fenil]sulfonil}amino)etil]carbamato de 2,2-dimetilpropila
De uma maneira análoga ao exemplo 846, metil [2-({[5-(fenilsulfonil)-2-(trifluormetil)fenil]sulfonil}amino)etil]carbamato de terc-butila e cloroformato de neopentilaforam usados para preparar o composto titulo [2-({[5-(fenilsulfonil)-2-(trifluormetil)fenil]sulfonil}amino)etil]carbamato de 2,2-dimetilpropil metila (86,2 mg, 67%) naforma de um sólido branco.
MS (ES+) m/z 536,8;
pureza do HPLC 99,0% a 210-370 nm, 9,9 min.;coluna Xterra RP18, 3,5 u, 150 x 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15-5/95 (Ammon. Form. Buff. Ph = 3,5/ACN + MeOH) por 10minutos, tempo de permanência 4 minutos.
HRMS: calculado para C22H27F3N2O6S2 + H+, 537, 13354;encontrado (ESI, [M+H]+), 537,1332.
Exemplo 868: N-[(1-hidroxicicloexil)metil]-5-(fenilsulfonil)-2-(trifluormetil)benzenossulfonamida
De uma maneira análoga ao exemplo 654, cloreto de2-trifluormetil-5-(fenilsulfonil)-benzenossulfonila e clori-drato de 1-aminometil-l-cicloexanol foram usados parapreparar N-[(1-hidroxicicloexil)metil]-5- (fenilsulfonil)-2-(trifluormetil)benzenossulfonamida.
MS (ES) m/z 415,1;
pureza do HPLC 97,6% a 210-370 nm, 9,7 minutos;coluna Xterra RP18, 3,5 u, 150 x 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15-5/95 (Ammon. Form. Buff. Ph = 3,5/ACN + MeOH) por 10minutos, tempo de permanência 4 minutos.
Exemplo 869: 5-({2-[(2-hidroxietil)amino]fenil}sulfonil)-N-piperidin-4-il-2-(trifluormetil)benzenossulfonamida
Etapa 1: Seguindo o mesmo procedimento descrito noexemplo 842 Etapa 1, 4-({[5-(2-fluorofenilsulfonil)-2-(trifluormetil)fenil]sulfonil}amino)piperidina-l-carboxilatode terc-butila e etanolamina foram usados para preparar 4-({ [5-([2-hidroxietil)amino]fenilsulfonil)-2-(trifluormetil)fenil]sulfonil}amino)piperidina-l-carboxilato de terc-butila.
Etapa 2: Seguindo o mesmo procedimento descrito noexemplo 842 Etapa 2, 4-({[5-([2-hidroxietil)amino]fenil-sulf onil)-2-(trifluormetil)fenil]sulfonil}amino)piperidina-l-carboxilato de terc-butila foi usado para preparar 5-({2-[(2-hidroxietil)amino]fenil}sulfonil)-N-piperidin-4-il-2-(trifluormetil)benzenossulfonamida.
MS (ES) m/z 507,8;
pureza do HPLC 94,9% a 210-370 nm, 6,8 min.; colunaXterra RP18, 3,5 u, 150 x 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15-5/95(Ammon. Form. Buff. Ph = 3,5/ACN + MeOH) por 10 minutos,tempo de permanência 4 minutos. HRMS: calculado paraC20H24F3N3O5S2 + H+, 508, 11822; encontrado (ESI, [M+H]+),508,119.
Exemplo 870: metil[2-({[5-( fenilsulfonil)-2-(trifluormetil)fenil] sulfonil}amino)etil]carbamato de isobutila
De uma maneira análoga ao exemplo 846, metil[2-({ [5-(fenilsulfonil)-2- (trifluormetil)fenil]sulfonil}amino)etil]carbamato de terc-butila e cloroformato de isobutilaforam usados para preparar o composto titulo metil [2-({[5-(fenilsulfonil)-2-(trifluormetil)fenil]sulfonil}amino)etil]carbamato de isobutila (57,7 mg, 46%) na forma de um sólidobranco. MS (ES+) m/z 522, 9;
pureza do HPLC 99,1% a 210-370 nm, 9,9 min.;coluna Xterra RP18, 3,5 u, 150 x 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15-5/95 (Ammon. Form. Buff. Ph = 3,5/ACN + MeOH) por 10minutos, tempo de permanência 4 minutos.
HRMS: calculado para C21H25F3N2O6S2 + H+, 523, 11789;encontrado (ESI, [M+H]+), 523,1175.
Exemplo 871: Metil[2-({ [5-(fenilsulfonil)-2-(trifluormetil)fenil]sulfonil}amino)etil]carbamato de 3-(trifluormetil)fenilaDe uma maneira análoga ao exemplo 846, metil[2-({ [5-(fenilsulfonil)-2-(trifluormetil)fenil]sulfonil}amino) etil]carbamato de terc-butila e cloroformato de 3-(tri-fluormetil)fenila foram usados para preparar o compostotitulo carbamato de 3-(trifluormetil)fenil metil[2-({[5-(fenilsulfonil)-2-(trifluormetil)fenil]sulfonil}amino)etil](77,8 mg, 53%) na forma de um sólido branco.
MS (ES+) m/z 610,9;
pureza do HPLC 98,1% a 210-370 mu, 10,4 minutos;coluna Xterra RP18, 3,5 u, 150 x 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15-5/95 (Ammon. Form. Buff. Ph = 3,5/ACN + MeOH) por 10minutos, tempo de permanência 4 minutos.
HRMS: calculado para C24H20F6N2°6S2 + H+, 611,07397;encontrado (ESI, [M+H]+), 611,0731.
Exemplo 872: 4-fluorfenil metil[2-({[5-(fenilsulfonil)-2-(trifluormetil)fenil]sulfonil}amino)etil]carbamatoDe uma maneira análoga ao exemplo 846, metil [2-({[5-(fenilsulfonil)-2-(trifluormetil)fenil]sulfonil}amino)etil]carbamato de terc-butila e cloroformato de 4-fluor-fenila foi usado para preparar o composto titulo metil[2-({[5-(fenilsulfonil)-2-(trifluormetil)fenil]sulfonil}amino)etil]carbamato de 4-fluorfenila (85,6 mg, 62,4%) na forma deum sólido branco.
MS (ES+) m/z 560,7;
pureza do HPLC 98,1% a 210-370 nm, 9,9 min.;coluna Xterra RP18, 3,5 u, 150 x 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15-5/95 (Ammon. Form. Buff. Ph = 3,5/ACN + MeOH) por 10minutos, tempo de permanência 4 minutos.
HRMS: calculado para C23H2oF4N206S2 + H+, 561, 07717;encontrado (ESI, [M+H]+), 561,0757.
Exemplo 873: metil[2-({[5-(fenilsulfonil)-2-(trifluormetil)fenil]sulfonil}amino) etil]carbamato de 4-bromofenila
De uma maneira análoga ao exemplo 846, metil[2-({ [5-(fenilsulfonil)-2-(trifluormetil)fenil]sulfonil}amino)etil]carbamato de terc-butila e cloroformato de 4-bromofenila foram usados para preparar o composto titulometil [2 - ({ [5- (fenilsulfonil)-2-(trifluormetil)fenil]sulfonil}amino)etil]carbamato de 4-bromofenila (66,7mg, 39%) na formade um sólido branco.
MS (ES+) m/z 620,6;
pureza do HPLC 97,0% a 210-370 nm, 10,4 minutos;coluna Xterra RP18, 3,5 u, 150 x 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15-5/95 (Ammon. Form. Buff. Ph = 3,5/ACN + MeOH) por 10minutos, tempo de permanência 4 minutos.HRMS: calculado para C23H2oBrF3N206S2 + H+,620,99710; encontrado (ESI, [M+H]+), 620,9971.
Exemplo 874: 5-[(4-fluorfenil)sulfonil]-2-propil-N-(2-piridin-3-iletil)benzenossulfonamida
O composto título foi preparado a partir decloreto de 5-[(4-fluorfenil)sulfonil]-2-propilbenzenossul-fonila (0,38 g, 1,0 mmol) e 2-(piridin-3-il)etanamina (0,25g, 2,0 mmol) de acordo com o procedimento e da mesma maneiradescrita no Exemplo 559, etapa c. O produto bruto foipurificado por cromatografia líquida preparativa em umacoluna Biotage® 40 Si de sílica gel pré-empacotada (90 g) ,eluindo com um gradiente de 50%-100% de éter metil terc-butílico em hexano a uma vazão de 50 mL/min, paradisponibilizar, após cristalização a partir de acetato deetila-éter dietílico-hexano, 5-[ (4-fluorfenil)sulfonil] -2-propil-N-(2-piridin-3-iletil)benzenossulfonamida (0,27 g,59%), na forma de um sólido cristalino incolor homogêneo,m.p. 111-113°C;
MS (+ESI), m/z: 462,8 [M+H]+;
HRMS: calculado para C22H23FN2O4S2 + H+, 463,11560;encontrado (ESI, [M+H]+), 463,1161; pureza do HPLC 100% a210-370 nm, 8,9 min; coluna Xterra RP18, 3,5 u, 150 x 4,6mm, 1,2 mL/min, 85/15-5/95 (Ammon. Form. Buff. Ph = 3,5/ACN+ MeOH) por 10 minutos, tempo de permanência 4 minutos.
Exemplo 875: 5-[(4-fluorfenil)sulfonil]-2-propil-N-(2-piridin-4-iletil)benzenossulfonamida
O composto título foi preparado a partir de cloreto de 5-[(4-fluorfenil)sulfonil]-2-propilbenzenossul-fonila (0,38 g,1,0 mmol) e 2-(piridin-4-il)etanamina (0,25 g, 2,0 mmol) deacordo com o procedimento e da mesma maneira descrita noExemplo 559, etapa c. O produto bruto foi purificado porcromatografia liquida preparativa em uma coluna Biotage® 40Si de silica gel pré-empacotada (90 g) , eluindo com umgradiente de 50%-100% de éter metil terc-butilico em hexanoa uma vazão de 50 mL/min, para disponibilizar, apóscristalização a partir de acetato de etila-éter dietilico-hexano, 5-[(4-fluorfenil)sulfonil]-2-propil-N-(2-piridin-4-iletil)benzenossulfonamida (0,29 g, 63%), na forma de umsólido cristalino incolor homogêneo, m.p. 160-162°C;
MS (+ESI), m/z: 462, 8 [M+H]+;
HRMS: calculado para C22H23FN2O4S2 + H+, 463,11560;encontrado (ESI, [M+H]+), 463,1139; pureza do HPLC 100% a 210-370 nm, 8,6 min; coluna Xterra RP18, 3,5 u, 150 x 4,6mm, 1,2 mL/min, 85/15-5/95 (Ammon. Form.Buff. Ph = 3,5/ACN+ MeOH) por 10 minutos, tempo de permanência 4 minutos.
Exemplo 876: 5-(fenilsulfonil)-2-propil-N-(2-piridin-3-iletil)benzenossulfonamida
O composto titulo foi preparado a partir de cloreto de 5-fenilsulfonil-2-propil-benzenossulfonila (0,36 g, 1,0 mmol)e 2-(piridin-3-il)etanamina (0,25 g, 2,0 mmol) de acordo como procedimento e da mesma maneira descrita no Exemplo 550,etapa c. O produto bruto foi purificado por cromatografialiquida preparativa em uma coluna Biotage® 40 Si de silicagel pré-empacotada (90 g) , eluindo com um gradiente de 50%-100% de éter metil terc-butilico em hexano a uma vazão de 50mL/min, para disponibilizar 5-(fenil-sulfonil)-2-propil-N-(2-piridin-3-iletil)benzenossulfonamida (0,30 g, 68%), naforma de uma espuma branca;
MS (+ESI), m/z: 444, 8 [M+H]+;
HRMS: calculado para C22H24N204S2 + H+, 445,12502;encontrado (ESI, [M+H]+), 445,1261;
pureza do HPLC 98,1% a 210-370 nm, 8,6 min; colunaXterra RP18, 3,5 u, 150 x 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15-5/95(Ammon. Form. Buff. Ph = 3,5/ACN + MeOH) por 10 minutos,tempo de permanência 4 minutos.
Exemplo 877: Ácido 4-[2-({ [5-(fenilsulfonil)-2-(trifluormetil)fenil]sulfonil}amino)etil]benzóico
De uma maneira análoga ao exemplo 654, cloreto de2-trifluormetil-5-(fenilsulfonil)-benzenossulfonila e ácido4-(2-aminoetil)benzóico foram usados para preparar ácido 4-[2- ({ [5-(fenilsulfonil)-2-(trifluormetil)fenil]sulfonil}amino) etil]benzóico.
MS (ESI-) m/z 512;
pureza do HPLC 100% a 210-370 nm, 9,1 min.; colunaXterra RP18, 3,5 u, 150 x 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15-5/95(Ammon. Form. Buff. Ph = 3,5/ACN + MeOH) por 10 minutos,tempo de permanência 4 minutos.
HRMS: calculado para C22Hi8F3N06S2 + H + , 514, 06004;encontrado (ESI, [M+H]+), 514,0597.
Exemplo 878: Ácido 4-oxo-4-[4-({ [5-(fenilsulfonil)-2-(trifluormetil)fenil]sulfonil}amino)piperidin-l-il]butanóico
Uma solução agitada de 5- (fenilsulfonil)-N-piperidin-4-il-2-(trifluormetil)benzenossulfonamida (0,10 g, 0,22 mmol) eanidrido succinico (0,023 g, 0,23 mmol) em EtOH (1 mL) foiirradiada em microondas por 10 minutos a 150°C. A soluçãoresultante foi concentrada e a separação da coluna flashusando 0-10% gradiente de metanol/cloreto de metileno deuácido 4-OXO-4-[4- ({ [5- (fenilsulfonil)-2-(trifluor-metil)fenil]sulfonil}amino)piperidin-l-il]butanóico. (0,04 g,33%).
MS (ESI+) m/z 549;
pureza do HPLC 100% a 210-370 nm, 8,1 min.; colunaXterra RP18, 3,5 u, 150 x 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15-5/95(Ammon. Form. Buff. Ph = 3,5/ACN + MeOH) por 10 minutos,tempo de permanência 4 minutos.
HRMS: calculado para C22H23F3N2O7S2 + H+, 549, 09715;encontrado (ESI, [M+H]+), 549,095.
Exemplo 879: ácido [4-({ [5-(fenilsulfonil)-2-(trifluormetil)fenil]sulfonil}amino)piperidin-l-il]acético
Uma solução agitada de 5-(fenilsulfonil)-N-pipe-ridin-4-il-2-(trifluormetil)benzenossulfonamida (0,14 g,0,30 mmol) e bromoacetato de terc-butila (0,06 g, 0,30 mmol)e trietilamina (0,1 mL, 0,7 mmol) em THF (1 mL) foi irra- diada em microondas por 10 minutos a 120°C. A soluçãoresultante foi concentrada e a separação da coluna flashusando 0-50% gradiente de acetato de etila/hexano deu umbruto sólido. O sólido foi dissolvido em HC1 4 N em soluçãode dioxano (1 mL) e agitada por toda a noite. A solução foiconcentrada e trituração com acetato de etila deu ácido [4-({ [5-(fenilsulfonil)-2- (trifluormetil)fenil]sulfonil}amino)piperidin-l-il]acético. (0,09 g, 59%).pureza do HPLC 100% a 210-370 nm, 6,8 min.; colunaXterra RP18, 3,5 u, 150 x 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15-5/95(Ammon. Form. Buff. Ph = 3,5/ACN + MeOH) por 10 minutos,tempo de permanência 4 minutos. HRMS: calculado paraC2oH2iF3N206S2 + H+, 507, 08659; encontrado (ESI, [M+H]+),507,0854 .
Exemplo 880: 2-[4-({ [5-(fenilsulfonil)-2-(trifluormetil)fenil]sulfonil}amino)piperidin-l-il]acetamida
Uma solução agitada de 5-(fenilsulfonil)-N-piperi-din-4-il-2-(trifluormetil)benzenossulfonamida (0,10 g, 0,21mmol) e bromoacetamida (0,03 g, 0,20 mmol) e trietilamina(0,1 mL, 0,7 mmol) em THF (1 mL) foi irradiada em microondaspor 10 minutos a 120°C. A solução resultante foi particio-nada entre solução de bicarbonato de sódio (sat.) e acetatode etila. A camada orgânica foi concentrada e a separação dacoluna flash usando 0-10% gradiente de metanol/cloreto demetileno deu 2-[4-({[5-(fenilsulfonil)-2-(trifluormetil)fe-nil ] sulfonil } amino ) piperidin-l-il ] acetamida . (0,06 g, 57%).
Pureza do HPLC 98,6% a 210-370 nm, 6,8 min.;coluna Xterra RP18, 3,5 u, 150 x 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15-5/95 (Ammon. Form. ' Buff. Ph = 3,5/ACN + MeOH) por 10minutos, tempo de permanência 4 minutos.
HRMS: calculado para C2oH22F3N305S2 + H+, 506,10257;encontrado (ESI, [M+H]+), 506,103.
Exemplo 881: N-(2-{metil[(piperidin-4-ilamino)carbonil]amino}etil) -5-(fenilsulfonil)-2-(trifluormetil)benzenossulfonamida
A uma solução de 4-[({metil[2-({[5-(fenilsulfonil) -2-(trifluormetil)fenil]sulfonil} amino)etil]amino}carbonil)amino]piperidina-l-carboxilato de terc-butila (166,0 mg,amino]piperidina-l-carboxilato de terc-butila (166,0 mg,0, 2559 mmol) a partir do Exemplo 866 em CH2Ci2 (3 mL) foiadicionado EtOAc saturada com HC1 (3 mL) . Esta mistura permaneceu à temperatura ambiente por 18 horas mas sólidonão formou-se. Ela foi concentrada a 1 mL. EtOH (1 mL) foiadicionado. 0 óleo/gel quase completamente dissolvido. 0solvente foi evaporado a partir desta mistura. 0 resíduocristalizou a medida que ele ficou à temperatura ambientepor toda a noite para dar 140,6 mg (94%) de N-(2-{metil[(piperidin-4-ilamino)carbonil]amino}etil)-5-(fenil-sulfonil)-2-(trifluormetil)benzenossulfonamida.
MS (ES+) em/z 548,8;
HRMS: calculado para C22H27F3N4O5S2 + H+, 549,14477;encontrado (ESI, [M+H]+), 549,1453.
Exemplo 882: N-({metil[2-({[5-(fenilsulfonil)-2-(trifluormetil)fenil]sulfonil}amino) etil]amino}carbonil)glicinato de etila
De uma maneira análoga ao Exemplo 826, cloridrato de N-[2-(metilamino)etil]-5-(fenilsulfonil)-2-(trifluorme-til )benzenossulfonamida a partir do Exemplo 799 e isociana-toacetato de etila foram usados para preparar N-({metil[2-({ [5-(fenilsulfonil)-2-(trifluormetil)fenil]sulfonil}amino)etil]amino}carbonil)glicinato de etila.
MS (ES+) m/z 551,8;
HRMS: calculado para C21H24F3N3O7S2 + H+, 552,10805;encontrado (ESI, [M+H]+), 552,1089.Exemplo 883: Ácido 3-({metil[2-({[5-(fenilsulfonil)-2-(trifluormetil)fenil]sulfonil}amino)etil]amino}sulfonil)benzóico
A uma suspensão agitada de cloridrato de N-[2-(metilamino)etil]-5-(fenilsulfonil)-2-(trifluormetil)benze-nossulfonamida (111 mg, 0,242 mmol) a partir do Exemplo 799em uma solução de ácido 3-(clorossulfonil)benzóico (53,3 mg,0, 242 mmol) em CH2C12 (5 mL) sob N2 à temperatura ambientefoi adicionado diisopropiletilamina (0,127 mL, 94,2 mg,0,729 mmol). A mistura foi agitada à temperatura ambientepor 3 dias. Ela foi lavada duas vezes com HC1 2 N. A soluçãodo bruto foi diretamente carregada em uma coluna silica gele eluiu com um gradiente de hexano e acetato de etila paradar 109 mg (75%) de ácido 3-({metil[2-({[5-(fenilsulfonil)- 2-(trifluormetil)fenil]sulfonil}amino) etil]amino}sulfonil)benzóico.
MS (ES+) m/z 606,7;
HRMS: calculado para C23H2iF3N208S3 + H+, 607,04849;encontrado (ESI, [M+H]+), 607,0455.
Exemplo 884: 5-[(4-fluorfenil)sulfonil]-2-isopropil-N-(2-piperidin-3-iletil)benzenossulfonamida
5-[(4-fluorfenil)sulfonil]-2-isopropil-N-(2-piridin-3-iletil)benzenossulfonamida (Exemplo 534) (0,20 g, 0,43 mmol) foihidrogenado com paládio em carbono (70 mg) em etanol (30 mL)a 50 psi. A reação foi filtrada através de Celite® e lavadacom etanol. O filtrado foi concentrado para dar 5-[(4-fluorfenil)sulfonil]-2-isopropil-N-(2-piperidin-3-iletil)benzenossulfonamida (0,17 g, 84%). MS (ES+) m/z 468,8.
Exemplo 885: 5-(fenilsulfonil)-N-[1-(2H-tetrazol-5-ilmetil)piperidin-4-il]-2-(trifluormetil)benzenossulfonamidaEtapa 1: Uma solução de 5-(fenilsulfonil)-N-pipe-ridin-4-il-2-(trifluormetil)benzenossulfonamida (0,15 g,0,34 mmol) e bromoacetonitrila (0,04 g, 0,34 mmol) etrietilamina (0,1 mL, 0,7 mmol) em THF (1 mL) foi agitadapor toda a noite à temperatura ambiente. A mistura foiconcentrada e a separação da coluna flash usando 0-50%gradiente de acetato de etila/hexano deu bruto 2-[4-({[5-(fenilsulfonil)-2-(trifluormetil)fenil]sulfonil}amino)pipe-ridin-l-il]acetonitrila. (0,10 g, 62%).
Etapa 2: Seguindo o mesmo procedimento descrito noexemplo 863, 2-[4-({[5-(fenilsulfonil)-2-(trifluormetil)fenil]sulfonil}amino)piperidin-l-il]acetonitrila foi usadopara preparar 5-(fenilsulfonil)-N-[1-(2H-tetrazol-5-ilmetil)piperidin-4-il]-2-(trifluormetil)benzenossulfonamida.
MS (ES+) m/z 530,8;
pureza do HPLC 90,7% a 210-370 nm, 6,9 min.;coluna Xterra RP18, 3,5 u, 150 x 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15-5/95 (Ammon. Form. Buff. Ph = 3,5/ACN + MeOH) por 10minutos, tempo de permanência 4 minutos.
HRMS: calculado para C2oH2iF3N604S2 + H+, 531,10905;encontrado (ESI, [M+H]+), 531,1094.
Exemplo 886: Ácido 4-oxo-4-[3-({ [5-(fenilsulfonil)-2-(trifluormetil)fenil]sulfonil}amino)pirrolidin-l-il]butanóicoDe uma maneira análoga ao exemplo 878, 5-(fenil-sulfonil)-N-pirrolidin-3-il-2-(trifluormetil)benzenossulfo-namida e anidrido succínico foram usados para preparar ácido4-OXO-4-[3- ({ [5- (fenilsulfonil)-2-(trifluormetil)fenil] sul-fonil}amino)pirrolidin-l-il]butanóico. MS (ES+) m/z 534,7;
pureza do HPLC 96,4% a 210-370 nm, 7,9. min.;coluna Xterra RP18, 3,5 u, 150 x 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15-5/95 (Ammon. Form. Buff. Ph = 3,5/ACN + MeOH) por 10minutos, tempo de permanência 4 minutos.
Exemplo 887: 4-({metil[2-({[5-(fenilsulfonil)-2-(trifluormetil)fenil]sulfonil}amino)etil]amino}carbonil) piperazina-l-carboxilato de terc-butila
Etapa 1: De uma maneira análoga ao Exemplo 866,etapa 1, N,N'-carbonildiimidazol e carboxilato de 1-terc-butil piperazina foram usados para preparar o intermediário4-(lH-imidazol-l-ilcarbonil)piperazina-l-carboxilato de terc-butila.
Etapa 2: A uma solução de 4-(lH-imidazol-1-ilcarbonil)piperazina-l-carboxilato de terc-butila (119 mg,0,425 mmol) agitada em acetonitrila (0,79 mL) à temperaturaambiente sob N2 foi adicionado iodometano (0,10 mL, 0,23 g,1,6 mmol).A solução foi agitada à temperatura ambiente por18 horas. A acetonitrila e excesso de iodometano foramevaporados a baixa pressão. Cloridrato de N-[2-(metilamino)etil]-5-(fenilsulfonil)-2-(trifluormetil)benzenossulfonamida(172 mg, 0, 375 mmol) a partir do Exemplo 799, CH2Ci2 (5,25mL) e diisopropiletilamina (74 uL, 55 mg, 0,42 mmol) foramadicionados. A mistura foi agitada à temperatura ambientepor 3 dias. Ela foi lavada com HC1 aquoso diluído (0,22 mL,2N, 0,44 mmol diluído para < 1 M) . Uma emulsão formou-se. Ascamadas separadas com a adição de NaOH 2 N. A fase orgânicafoi diretamente carregada em uma coluna silica gel e eluiucom um gradiente de hexano e acetato de etila para dar 133mg (56%) de 4-({metil[2-({[5-(fenilsulfonil)-2-(trifluorme-til) fenil]sulfonil}amino) etil]amino}carbonil)piperazina-1-carboxilato de terc-butila.
MS (ES+) m/z 634,8;
HRMS: calculado para C26H33F3N407S2 + H+, 635,181855;encontrado (ESI, [M+H]+), 635,1817.
Exemplo 888: N-({metil[2-({[5-(fenilsulfonil)-2-(trifluor-metil )fenil]sulfonil}amino)etil]amino}carbonil)glicina
A uma solução de N-({metil[2-({ [5-(fenilsulfonil)-2-(trifluormetil)fenil]sulfonil}amino)etil]amino}carbonil)glicinato de etila (2,472 mg, 0,4481 mmol) a partir doExemplo 882 em EtOH (6,5 mL) foi adicionado hidrato dehidróxido de litio (94 mg, 2,24 mmol) em água (0,8 mL) . Asolução foi agitada à temperatura ambiente por 2 horas. 0EtOH foi evaporado. O resíduo foi particionado com EtOAc eHC1 2 N. O EtOAc foi lavado uma vez com água e seco sobMgS04. Evaporação deu 236,7 mg (100%) de N-({metil[2-({[5-(fenilsulfonil)-2-(trifluormetil)fenil]sulfonil}amino)etil]amino}carbonil)glicina. MS (ES+) m/z 523,7;
HRMS: calculado para Ci9H2oF3N307S2 + H + , 524, 07675;encontrado (ESI, [M+H]+), 524,0753.
Exemplo 889: N-{[5-fenilsulfonil)-2-(trifluormetil)fenil]sulfonil}-D-alaninaEtapa 1: Seguindo o mesmo procedimento descrito noexemplo 654, cloreto de 2-trigluormetil-5-(fenilsulfonil)-ben-zenossulfonila e cloridrato do éster beta-alanina terc-buti-lico foram usados para preparar éster terc-butilico do ácido3-(5-benzenossulfonil-2-trifluormetilbenzenossulfonilamino)-propiônico.
Etapa 2: Seguindo o mesmo procedimento descrito noexemplo 688, éster terc-butilico do ácido 3-(5-benzenossul-fonil-2-trifluormetil- benzenossulfonilamino) -propiônico foiusado para preparar N-{[5-(fenilsulfonil)-2-(trifluormetil)fenil]sulfonil}-0-alanina.
MS (ES-) m/z 435,7;
Pureza do HPLC 100%"a 210-370 nm, 8,0 min.; colunaXterra RP18, 3,5 u, 150 x 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15-5/95(Ammon. Form. Buff. Ph - 3,5/ACN + MeOH) por 10 minutos,tempo de permanência 4 minutos.
HRMS: calculado para Ci6Hi4F3N06S2 + H+, 438, 02874;encontrado (ESI, [M+H]+), 438,0272.
Exemplo 890: ácido 3-[4-({[5-(fenilsulfonil)-2-(trifluormetil)fenil]sulfonil} amino)piperidin-1-]propanóico
De uma maneira análoga ao exemplo 879, 5-(fenilsulfonil)-N-piperidin-4-il-2-(trifluormetil)benzenos-sulfonamida e 3-bromopropionato de terc-butila foram usadospara preparar ácido 3-[4-({[5-(fenilsulfonil)-2-(trifluor-metil)fenil]sulfonil}amino)piperidin-1-il]propanóico.
Pureza do HPLC 97,6% a 210-370 nm, 6,8 min.; coluna XterraRP18, 3,5 u, 150 x 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15-5/95 (Ammon.Form. Buff. Ph = 3,5/ACN + MeOH) por 10 minutos, tempo depermanência 4 minutos.
HRMS: calculado para C2iH23F3N206S2 + H+, 521,10224;encontrado (ESI, [M+H]+), 521,1035.
Exemplo 891: ácido 3-[4- ({ [5-(fenilsulfonil)-2-(trifluormetil)fenil]sulfonil}amino)piperidin-l-il]benzóico
A uma solução agitada de cloreto de 5-(fenilsul-fonil)-N-piperidin-4-il-2-(trifluormetil)benzenossulfonamida(0,13 g, 0,29 mmol) em metileno (2 mL) sob um tubo seco foiadicionado ácido 3-(tercbutoxicarbonil)-fenilborônico (0,08g,0,35 mmol), trietilamina (0,15 mL, 1,0 mmol) e acetato decobre II (0,10 g, 0,58 mmol). A solução resultante foiagitada temperatura ambiente por 2 dias. A mistura da reaçãofoi lavada com solução de cloreto de amônio (sat.),concentrada, e separada por coluna flash usando um 0-30% deacetato de etila/hexano gradiente. O material resultante foidissolvido em HC1 4 N em solução de dioxano (1 mL) e agitadapor toda a noite. A solução foi concentrada e triturada comcloreto de metileno para dar ácido 3-[4-({ [5-(fenil-sulfonil)-2-(trifluormetil)fenil]sulfonil}amino)piperidin-1-il]benzóico. (0,026 g, 16%), pureza do HPLC 100% a 210-370nm, 9,7 minutos; coluna Xterra RP18, 3,5 u, 150 x 4,6 mm,1,2 mL/min, 85/15-5/95 (Ammon. Form. Buff. Ph = 3,5/ACN +MeOH) por 10 minutos, tempo de permanência 4 minutos.
HRMS: calculado para C25H23F3N2O6S2 + H+, 569, 10224;encontrado (ESI, [M+H]+), 569,1034.
Exemplo 893: Ácido 4-({[5-(fenilsulfonil)-2-(trifluorometil)fenil]sulfonil}amino)butanóicoEtapa 1: Seguindo o mesmo procedimento descrito noexemplo 654, cloreto de 2-trifluormetil-5-(fenilsulfonil) -benzenossulfonila e cloridrato de éster terc-butilico deácido 4-amino-N-butirico foram usados para preparar ésterterc-butilico do ácido 3-(5-benzenossulfonil-2-trifluorme-til benzenossulfonilamino)-buti rico.
Etapa 2: Seguindo o mesmo procedimento descrito noexemplo 688, éster terc-butilico do ácido 3-(5-benzenossul-fonil-2-trifluorometil-benzenossulfonilamino)-butirico foiusado para preparar ácido 4-({ [5-(fenilsulfonil)-2-(tri-fluormetil)fenil]sulfonil}amino)butanóico. Pureza do HPLC99,1% a 210-370 nm, 8,2 min.; coluna Xterra RP18, 3,5 u, 150x 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15-5/95 (Ammon. Form. Buff. Ph =3,5/ACN + MeOH) por 10 minutos, tempo de permanência 4minutos.
HRMS: calculado para Ci7Hi6F3N06S2 + H+, 452, 04439;encontrado (ESI, [M+H]+), 452,0446.
Exemplo 894: Ácido 5-oxo-5-[4-({[5-(fenilsulfonil)-2-(trifluormetil)fenil]sulfonil}amino)piperidin-l-il]pentanóico
De uma maneira análoga ao exemplo 878, 5-(fenil-sulfonil)-N-piperidin-4-il-2-(trifluormetil)benzenossulfona-mida e anidrido glutárico foram usados para preparar ácido5-oxo-5-[4- ({ [5-(fenilsulfonil)-2-(trifluormetil)fenil]sul-fonil}amino)piperidin-l-il]pentanóico. Pureza do HPLC 100% a210-370 nm, 8,2 min.; coluna Xterra RP18, 3,5 u, 150 x 4,6mm, 1,2 mL/min, 85/15-5/95 (Ammon. Form. Buff. Ph = 3,5/ACN+ MeOH) por 10 minutos, tempo de permanência 4 minutos.HRMS: calculado para C23H25F3N2O7S2 + H+, 563,11280;encontrado (ESI, [M+H]l, 563,1128.
Exemplo 895: ácido 5-oxo-5-[ 3-({ [5-(fenilsulfonil)-2-(trifluormetil)fenil]sulfonil}amino)pirrolidin-1-il]pentanóico
De uma maneira análoga ao exemplo 878, 5-(fenil-sulfonil)-N-pirrolidin-3-il-2- (trifluormetil)benzenossulfo-namida e glutárico anidrido foram usados para preparar ácido5-oxo-5- [3 - ({ [5-(fenilsulfonil)-2-(trifluormetil)fenil]sul-fonil}amino)pirrolidin-l-il]pentanóico .
Pureza do HPLC 93,7% a 210-370 nm, 8,0 min.;coluna Xterra RP18, 3,5 u, 150 x 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15-5/95 (Amnon. Form. Buff. Ph = 3,5/ACN + MeOH) por 10minutos, tempo de permanência 4 minutos.
HRMS: calculado para C22H23F3N2O7S2 + H+, 549,09715;encontrado (ESI, [M+H]+), 549,0967.
Exemplo 896: 4-[({ [5-(fenilsulfonil)-2-(trifluormetil)fenil]sulfonil)amino)metil]piperidina-l-carboxilato de terc-butila
De uma maneira análoga ao exemplo 435, 5-(fenil-sulfonil)-N-piperidin-4-il-2-(trifluormetil)benzenossulfona-mida e 4-aminometil-1-(terc-butóxi-carbonil)piperidina foramusados para preparar 4-[({[5-(fenilsulfonil)-2-(trifluorme-til) fenil]sulfonil}amino)metil]piperidina-l-carboxilato deterc-butila.
MS (ES-) m/z 560,7;
pureza do HPLC 97,9% a 210-370 nm, 10,2min.;) (terra RP18, 3,5 u, 150 x 4,6 mm coluna, 1,2 mL/min,85/15-5/95 (Ammon. Form. Buff. Ph = 3,5/ACN + MeOH) por 10minutos, tempo de permanência 4 minutos.
HRMS: calculado para C24H29F3N206S2 + H+, 563,14919;encontrado (ESI, [M+H]+), 563,1487.
Exemplo 897: ácido 4-{metil[2-({[5-(fenilsulfonil)-2-(trifluorometil)fenil]sulfonillamino)etil]amino)-4-oxobutanóico
A uma suspensão agitada de cloridrato de N-[2-(metilamino)etil]-5-(fenilsulfonil)-2-(trifluormetil)benze-nossulfonamida (0,10 g, 0,22 mmol) a partir do Exemplo 799em uma solução de anidrido succinico (34 mg, 0,34 mmol) emtolueno (3 mL) sob N2 à temperatura ambiente foi adicionadodiisopropiletilamina (0,076 mL, 56 mg, 0,44 mmol). A misturafoi agitada a 105°C por 3 horas. Formou-se um óleo que apóso resfriamento não dissolveu com a adição de EtOAc saturadacom HC1. A solução foi decantada do óleo e guardado. O óleofoi dissolvido em metanol. As soluções orgânicas foramcombinadas e lavadas com HC1 2 N e água. Ela foi diretamentecarregada em uma coluna Isco silica gel e eluiu com umgradiente de hexano e acetato de etila para dar 45 mg (40%)de 4-ácido {metil[2-({[5-(fenilsulfonil)-2-(trifluormetil)fenil]sulfonil}amino)etil]amino}-4-oxobutanóico .
MS (ES-) m/z 52 0,7;
HRMS: calculado para C20H21F3N2O7S2 + H+, 523, 08150;encontrado (ESI, [M+H]+), 523,0803.
Exemplo 898: N-metil-N-[2-({ [5- (fenilsulfonil)-2-(trifluormetil)fenil]sulfonil}amino)etil]piperazina-1-carboxamidaA uma solução de 4-({metil[2-({[5-(fenilsulfonil)-2-(trifluormetil)fenil]sulfonil}amino)etil]amino}carbonil)piperazina-l-carboxilato de terc-butila (81 mg, 0,13 mmol) apartir do Exemplo 887 em EtOH (1 mL) foi adicionado EtOAcsaturada com HC1 (1 mL) . Esta mistura permaneceu à tempe-ratura ambiente por 18 horas mas não formou o sólido. Osolvente foi evaporado após 4 dias. O residuo foi dissolvidoem EtOH e transferido para um outro frasco. Nenhum sólidoformou-se. O solvente foi evaporado e seco para dar 48 mg(66%) de N-metil-N-[2-({[5-(fenilsulfonil)-2-(trifluormetil)fenil]sulfonil}amino)etil]piperazina-l-carboxamida. MS (ES+)na/z 534,8;
HRMS: calculado para C2iH25F3N405S2 + H+, 535,12912;encontrado (ESI, [M+H]+), 535,1285.
Exemplo 899: 5-(fenilsulfonil)-N-(piperidin-4-ilmetil)-2-(trifluormetil)benzenossulfonamida
De uma maneira análoga ao exemplo 688, 4-[({[5-(fenilsulfonil)-2-(trifluormetil)fenil]sulfonil}amino)metil]piperidina-l-carboxilato de terc-butila foi usado parapreparar 5-(fenilsulfonil)-N-(piperidin-4-ilmetil)-2-(tri-fluormetil)benzenossulfonamida. MS (ES-) m/z 460,8;
pureza do HPLC 98,3% a 210-370 nm, 7,0 min.;coluna Xterra RP18, 3,5 u, 150 x 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15-5/95 (Ammon. Form. Buff. Ph = 3,5/ACN + MeOH) por 10minutos, tempo de permanência 4 minutos. HRMS: calculadopara CigHziFa^O^ + H+, 463,09676; encontrado (ESI, [M+H]+), 463,0958.Exemplo 900: N-(l-hidróxi-2,3-diidro-lH-inden-2-il)-5-(fenilsulfonil)-2-(trifluormetil)benzenossulfonamida
De uma maneira análoga ao exemplo 765, cloreto de5-(fenilsulfonil)-2-(trifluormetil)benzenossulfonila e 2-amino-2,3-diidro-lH-inden-l-ol foi usado para preparar ocomposto titulo N-(l-hidróxi-2,3-diidro-lH-inden-2-il)-5-(feni1sulfonil)-2-(trifluormetil)benzenossulfonamida (105,7mg, 54,3%) na forma de um sólido branco.
MS (ES-) m/z 495,7;
pureza do HPLC 97,7% a 210-370 nm, 9,4 minutos;coluna Xterra RP18, 3,5 u, 150 x 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15-5/95 (Ammon. Form. Buff. Ph = 3,5/ACN + MeOH) por 10minutos, tempo de permanência 4 minutos.
HRMS: calculado para C22H18F3NO5S2 + H+ -H+,497,05785; encontrado (ESI, [M+H-H20J+), 480,0508.
Exemplo 901: [trans-4-({ [5-(fenilsulfonil)-2-(trifluormetil)fenil]sulfonil}amino)cicloexil]carbamato deterc-butila
Etapa 1: A uma solução agitada de trans-1,4-cicloexanodiamina (0,50 g, 4,4 mmol) em éter etilico (25 mL)foi adicionado anidrido BOC (0,96 g, 4,4 mmol) e a soluçãoresultante foi agitada à temperatura ambiente por toda anoite. A mistura foi filtrada para dar éster terc-butilicodo ácido (4-aminocicloexil)-carbâmico. (0,90 g, 82%).
Etapa 2: Seguindo o mesmo procedimento descrito noexemplo 435, cloreto de 2-trifluormetil-5-(fenilsulfonil)-benzenossulfonila e éster terc-butilico do ácido (4-amino-cicloexil ) -carbâmico foram usados para preparar [trans-4-({[5-(fenilsulfonil)-2-(trifluormetil)fenil]sulfonil}amino)cicloexil]carbamato de terc-butila.
MS (ES-) m/z 560,7;
pureza do HPLC 94,5% a 210-370 nm, 10,0 min.;coluna Xterra RP18, 3,5 u, 150 x 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15-5/95 (Ammon. Form. Buff. Ph = 3,5/ACN + MeOH) por 10minutos, tempo de permanência 4 minutos.
HRMS: calculado para C24H29F3N2O6S2 + H+, 563, 14919;encontrado (ESI, [M+H]}), 563,1474.
Exemplo 902: ácido 4-oxo-4-{4-[({ [5-(fenilsulfonil)-2-(trifluormetil)fenil]sulfonil}amino)metil]piperidin-1-il}butanóico
De uma maneira análoga ao exemplo 878, 5-(fenil-sulfonil)-N-(piperidin-4-ilmetil)-2- (trifluormetil)benzenos-sulfonamida e anidrido succinico foram usados para prepararácido 4-0x0-4-{4 - [ ({ [5-(fenilsulfonil)-2-(trifluormetil)fe-nil] sulfonil}amino)metil]piperidin-l-il}butanóico.
MS (ES-) m/z 560,7;
pureza do HPLC 90,6% a 210-370 nm, 8,2 min.;coluna Xterra RP18, 3,5 u, 150 x 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15-5/95 (Ammon. Form. Buff. Ph = 3,5/ACN + MeOH) por 10minutos, tempo de permanência 4 minutos.
HRMS: calculado para C23H25F3N2O7S2 +-H+, 563, 11280;encontrado (ESI, [M+H]+), 563,1136.
Exemplo 903: ácido 5-oxo-5-{4-[ ({[5-(fenilsulfonil)-2-(trifluormetil)fenil]sulfonil}amino)metil]piperidin-1-il}pentanóicoDe uma maneira análoga ao exemplo 878, 5-(fenil-sulfonil)-N-(piperidin-4-ilmetil)-2-(trifluormetil)benzenos-sulfonamida e glutárico anidrido foram usados para prepararácido 5-oxo-5-{4 - [ ({ [5-(fenilsulfonil)-2-(trifluormetil)fe-nil]sulfonil}amino)metil]piperidin-l-il}pentanóico.
MS (ES+) m/z 576, 8;
pureza do HPLC 100% a 210-370 nm, 8,4 minutos;coluna Xterra RP18, 3,5 u, 150 x 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15-5/95 (Ammon. Form. Buff. Ph = 3,5/ACN + MeOH) por 10minutos, tempo de permanência 4 minutos.
HRMS: calculado para C24H27F3N2O7S2 + H+, 577,12845;encontrado (ESI, [M+H]+), 577,1257.
Exemplo 904: ácido 3-({4-[ ( ([5-(fenilsulfonil)-2-(trifluormetil)fenil]sulfonil}amino) metil]piperidin-l-il}sulfonil)benzóico
De uma maneira análoga ao exemplo 462, 5-(fe-nilsulfonil)-N-(piperidin-4-ilmetil)-2-(trifluormetil)benze-nossulfonamida e ácido 3-(clorossulfonil)benzóico foramusados para preparar ácido 3-({4-[ ({ [5-(fenilsulfonil)-2-(trifluormetil)fenil]sulfonil}amino)metil]piperidin-l-il}sul-fonil)benzóico.
MS (ES+) m/z 646,7;
pureza do HPLC 92,6% a 210-370 nm, 9,3 min.; coluna XterraRP18, 3,5 u, 150 x 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15-5/95 (Ammon.Form. Buff. Ph = 3,5/ACN + MeOH) por 10 minutos, tempo depermanência 4 minutos.
HRMS: calculado para C26H25F3N2O8S3 + H+, 647,07979;encontrado (ESI, [M+H]+), 647,0802.Exemplo 905: N-{2-[(2-hidroxietil)(metil)amino]etil}-5-(fenilsulfonil)-2-(trifluormetil)benzenossulfonamida
A uma suspensão agitada de cloridrato de N-[2-(metilamino)etil]-5-(fenilsulfonil)-2-(trifluormetil)benze-nossulf onamida (65 mg, 0,14 mmol) a partir do Exemplo 799 emuma solução de 2-bromoetanol (11 uL, 19 mg, 0,16 mmol) emCH3CN (2 mL) sob N2 à temperatura ambiente foi adicionadodiisopropiletilamina (49 uL, 36 mg, 0,28 mmol). A misturafoi agitada sob N2 a 74 °C por 18 horas. O solvente foievaporado. O resíduo foi particionado com CH2C12 e água elavado duas vezes com água. Ela foi diretamente carregada emuma coluna silica gel e eluiu com um gradiente de hexano eacetato de etila para dar 40 mg (61%) de N-{2-[(2-hidroxietil)(metil)amino]etil}-5-(fenilsulfonil)-2-(trifluor-metil) benzenossulf onamida . MS (ES+) m/z 466,8;
HRMS: calculado para CI8H21F3N2O5S2 + H+, 467, 09167;encontrado (ESI, [M+H]+), 467,0922.
Exemplo 906: N-metil-N-[2-({ [5-(fenilsulfonil)-2-(trifluoro-metil)fenil]sulfonil}amino)etil]glicinato de metila
A uma suspensão agitada de cloridrato de N-[2-(metilamino)etil]-5-(fenilsulfonil)-2-(trifluormetil)benze-nossulf onamida (12 mg, 0,26 mmol) a partir do Exemplo 799 emCH2Ci2 (3,5 mL) sob N2 à temperatura ambiente foi adicionadobromoacetato de metila (26 uL, 43 mg, 0,28 mmol) e diisopro-piletilamina (83 uL, 62 mg, 0,48 mmol) . A mistura foiagitada a temperatura ambiente por 2 dias. Ela foi lavadaduas vezes com água e diretamente carregada em uma colunasilica gel e eluiu com um gradiente de hexano e acetato deetila para dar 0,11 g (85%) de N-metil-N-[2-({[5-(fenil-sulfonil)-2-(trifluormetil)fenil]sulfonil}amino)etil]glicinatode metila.
MS (ES-) m/z 492,7;
HRMS: calculado para Ci9H2iF3N206S2 + H+, 495,08659;encontrado (ESI, [M+H]+), 495,0846.
Exemplo 907: N-metil-N-[2-({[5-(fenilsulfonil)-2-(trifluor-metil )fenil]sulfonil}amino)etil]-ft-alaninato de etila
A uma suspensão agitada de cloridrato de N-[2-(metilamino)etil]-5-(fenilsulfonil)-2-(trifluormetil)benze-nossulfonamida (0,15 g, 0,33 mmol) a partir do Exemplo 799em CHC13 (15 mL) sob N2 a temperatura ambiente foiadicionado acrilato de etila (48 uL, 44 mg, 0,44 mmol) ediisopropiletilamina (70 uL, 52 mg, 0,40 mmol). A misturafoi agitada a 57°C por 18 horas. Acrilato de etila (46 uL,42 mg, 0,42 mmol) e diisopropiletilamina (90 uL, 67 mg, 0,52mmol) foram adicionado. A mistura foi agitada a 57°C por 2dias. Ela foi lavada com água e concentrada a 5 mL. Isto foidiretamente carregado em uma coluna Isco silica gel e eluiucom um gradiente de hexano e acetato de etila para dar 0,15g (88%) de N-metil-N-[2-({[5- (fenilsulfonil)-2-(trifluorme-til) fenil]sulfonil}amino)etil]- (3-alaninato de etila.
MS (ES+) m/z 522,8;
HRMS: calculado para C21H25F3N2O6S2 + H+, 523,11789;encontrado (ESI, [M+H]+), 523,1188.
Exemplo 908: 2-[2-({ [ 5-( fenilsulfonil)-2-(trifluormetil)fenil]sulfonil}amino)etil]pirrolidina-1-carboxilato de terc-butilaDe uma maneira análoga ao exemplo 435, cloreto de2-trifluormetil-5-(fenilsulfonil)-benzenossulfonila e 2-(aminoetil)-1-N-BOC-pirrolidina foram usados para preparar2-[2-({[5-(fenilsulfonil)-2-(trifluormetil)fenil]sulfonil}ami-no)etil]pirrolidina-l-carboxilato de terc-butila.
MS (ES-) m/z 560,8;
pureza do HPLC 100% a 210-370 nm, 10,3 min.;coluna Xterra RP18, 3,5 u, 150 x 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15-5/95 (Ammon. Form. Buff Ph = 3,5/ACN + MeOH) por 10 minutos,tempo de permanência 4 minutos.
Exemplo 909: 4-({[2-etil-5-(fenilsulfonil)fenil]sulfonil}amino)piperidina-l-carboxilato de terc-butila
De uma maneira análoga ao Exemplo 300: cloreto de5-benzenossulfonil-2-etil-benzenossulfonila e éster terc-butilico do ácido 4-amino-piperidina-l-carboxilico foramusados para preparar 4-({ [2-etil-5-(fenilsulfonil)fenil]sulfonil}amino)piperidina-l-carboxilato de terc-butila.
MS (ES-) m/z 507,1;
pureza HPLC 100% a 210-370 nm, 10,0 min.; colunaXterra RP18, 3,5 u, 150 x 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15-5/95(Ammon. Form. Buff. Ph = 3,5/ACN + MeOH) por 10 minutos,tempo de permanência 4 minutos.
HRMS: calculado para C24H32N206S2 + H+, 509, 17745;encontrado (ESI, [M+H] + ), 509, 1793.
Exemplo 910: 4-({[2,3-dimetil-5-(fenilsulfonil)fenil] sulfonil}amino)piperidina-l-carboxilato de terc-butila
De uma maneira análoga ao Exemplo 347:Cloreto de 5-benzenossulfonil-2,3-dimetil-benze-nossulfonila e éster terc-butilico do ácido 4-amino-pipe-ridina-l-carboxilico foram usados para preparar 4-({[2,3-dimetil-5-(fenilsulfonil)fenil]sulfonil}amino)piperidina-1-carboxilato de terc-butila.
MS (ES-) m/z 507,1;
pureza do HPLC 100% a 210-370 nm, 9,8 min.; colunaXterra RP18, 3,5 u, 150 x 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15-5/95(Ammon. Form. Buff. Ph = 3,5/ACN + MeOH) por 10 minutos,tempo de permanência 4 minutos.
HRMS: calculado para C24H32N206S2 + H+, 509,17745;encontrado (ESI, [M+H]+), 509,1761.
Exemplo 911: 4-({[2,4-dimetil-5-(fenilsulfonil)fenil]sulfonil}amino)piperidina-l-carboxilato de terc-butila
De uma maneira análoga à Etapa 3, Exemplo 295:
Cloreto de 5-benzenossulfonil-2,4-dimetil-benze-nossulfonila e éster terc-butilico do ácido 4-amino-piperidina-l-carboxilico foram usados para preparar 4-({[2,4-dimetil-5-(fenilsulfonil)fenil]sulfonil}amino)piperi-dina-l-carboxilato de terc-butila.
MS (ES-) m/z 507,1;
pureza do HPLC 100% a 210-370 nm, 9,9 min.; colunaXterra RP18, 3,5 u, 150 x 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15-5/95(Ammon. Form. Buff. Ph = 3,5/ACN + MeOH) por 10 minutos,tempo de permanência 4 minutos.
HRMS: calculado para C24H32N2O6S2 + H+, 509,17745;encontrado (ESI, [M+H]+), 509,1798.-Exemplo 912: 4-({[2-isopropil-5-(fenilsulfonil)fenil]sulfonil}amino)piperidina-l-carboxilato de terc-butila
De uma maneira análoga à Etapa 3, Exemplo 295:cloreto de 5-benzenossulfonil-2-isopropil-benze-nossulfonila e éster terc-butilico do ácido 4-amino-pipe-ridina-l-carboxilico foram usados para preparar 4-({[2-isopropil-5-(fenilsulfonil)fenil]sulfonil}amino)piperidina-l-carboxilato de terc-butila.
MS (ES-) m/z 521,1;
pureza do HPLC 100% a 210-370 nm, 10,2 min.;coluna Xterra RP18, 3,5 u, 150 x 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15-5/95 (Ammon. Form. Buff. Ph = 3,5/ACN + MeOH) por 10minutos, tempo de permanência 4 minutos.
HRMS: calculado para C25H34N206S2 + H+, 523, 19310;encontrado (ESI, [M+H]+), 523,1921.
Exemplo 913: 5-(fenilsulfonil)-N-(2-pirrolidin-2-iletil)-2-(trifluormetil)benzenossulfonamida
De uma maneira análoga ao exemplo 688, 2-[2-({[5-(fenilsulfonil)-2-(trifluormetil)fenil]sulfonil}amino)etil]pirrolidina-l-carboxilato de terc-butila foi usado parapreparar 5-(fenilsulfonil)-N-(2-pirrolidin-2-iletil) -2-(trifluormetil)benzenossulfonamida.
MS (ES+) m/z 462,8;
pureza do HPLC 100% a 210-370 nm, 7,1 min.; colunaXterra RP18, 3,5 u, 150 x 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15-5/95(Ammon. Form. Buff. Ph = 3,5/ACN + MeOH) por 10 minutos,tempo de permanência 4 minutos.HRMS: calculado para C19H2iF3N204S2 + H+, 463,09676;encontrado (ESI, [M+H]+), 463,0961.
Exemplo 914: N-{1-[(4-hidroxifenil)sulfonil]piperidin-4-il}-5-(fenilsulfonil)-2-(trifluormetil)benzenossulfonamida
Etapa 1: Seguindo o mesmo procedimento descrito noexemplo 462, 5-(fenilsulfonil)-N-piperidin-4-il-2-(trifluor-metil ) benzenossulf onamida e cloreto de 4-metoxibenzenosulfonila foram usados para preparar N-{1-[(4-metoxifenil)sulfonil]piperidin-4-il}-5-(fenilsulfonil)-2-(trifluormetil)benzenossulfonamida.
Etapa 2: Seguindo o mesmo procedimento descrito noexemplo 744, N-{ 1 -[( 4-metoxifenil)sulfonil]piperidin-4-il}-5-(fenilsulfonil)-2-(trifluormetil)benzenossulfonamida foiusado para preparar N-{1-[(4-hidroxifenil)sulfonil]pipe-ridin-4-il}-5-(fenilsulfonil)-2-(trifluormetil)benzenossul-fonamida.
MS (ES+) m/z 604,7;
MS (ES) m/z 604,7;
pureza do HPLC 100% a 210-370 nm, 9,4 minutos;coluna Xterra RP18, 3,5 u, 150 x 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15-5/95 (Ammon. Form. Buff. Ph = 3,5/ACN + MeOH) por 10minutos, tempo de permanência 4 minutos.
HRMS: calculado para C24H23F3N2O73 + H+, 605,06922;encontrado (ESI, [M+H]+), 605,0696.
Exemplo 915: 4-{[4-({[5-(fenilsulfonil)-2-(trifluormetil)fenil]sulfonil}amino)piperidin-l-il ]carbonil}piperidina-l-carboxilato de terc-butilaA uma solução agitada de ácido l-BOC-piperidina-4-carboxilico (0,08g, 0,34 mmol) em cloreto de metileno (2 mL)foi adicionado trietilamina (0,1 mL, 0,7 mmol) e carbonil-diimidazol (0,06 g, 0,34 mmol). A solução resultante foiagitada à temperatura ambiente por 20 minutos. À mistura foiadicionado 5-(fenilsulfonil)-N-piperidin-4-il-2-(trifluorme-til)benzenossulfonamida (0,15 g, 0,34 mmol). A soluçãoresultante foi agitada 1 hora, lavada com solução de cloretode amônio (sat). e concentrada. Separação de coluna flashusando 0%-50% gradiente de acetato de etila/hexano deu 4-{ [4-({[5-(fenilsulfonil)-2-(trifluormetil)fenil]sulfonil}ami-no)piperidin-l-il]carbonil}piperidina-l-carboxilato de terc-butila. (0,13 g, 70%) .
MS (ES-) m/z 657, 8;
pureza do HPLC 100% a 210-370 ran, 9,8 min.; colunaXterra RP18, 3,5 u, 150 x 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15-5/95(Ammon. Form. Buff. Ph = 3,5/ACN + MeOH) por 10 minutos,tempo de permanência 4 minutos.
HRMS: calculado para C29H36F3N3O7S2 + H+, 660,20195;encontrado (ESI, [M+H]+), 660,2032.
Exemplo 916: N-[1-(N,N-dimetilglicil)piperidin-4-il] - 5-(fenilsulfonil)-2-(trifluormetil)benzenossulfonamida
De uma maneira análoga ao exemplo 4 62, 5-(fenilsulfonil)-N-piperidin-4-il-2-(trifluormetil)benzenos-sulfonamida e cloridrato de cloreto de dimetilaminoaceilaforam usados para preparar N-[1-(N,N-dimetilglicil)pipe-ridin-4-il]-5-(fenilsulfonil)-2-(trifluormetil)benzenossul-fonamida.MS (ES+) m/z 533,8;
pureza do HPLC 100% a 210-370 nm, 7,1 min.; colunaXterra RP18, 3,5 u, 150 x 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15-5/95(Ammon. Form. Buff. Ph = 3,5/ACN + MeOH) por 10 minutos,tempo de permanência 4 minutos.
HRMS: calculado para C22H26F3N3O5S2 + H+, 534,13387;encontrado (ESI, [M+H]+), 534,1341.
Exemplo 917: N-{1-[4-(dimetilamino)benzoil]piperidin-4-il}-5-(fenilsulfonil)-2-(trifluormetil)benzenossulfonamida
De uma maneira análoga ao exemplo 4 62, 5-(fenilsulfonil)-N-piperidin-4-il-2- (trifluormetil)benzenos-sulfonamida e cloreto de 4-(dimetilamino) benzoila foramusados para preparar N-{1-[4-(dimetilamino)benzoil]piperidin-4-il}-5-(fenilsulfonil)-2-(trifluormetil)benzenos-sulf onamida .
MS (ES+) m/z 595,8;
pureza do HPLC 95,8% a 210-370 nm, 9,7 minutos;coluna Xterra RP18, 3,5 u, 150 x 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15-5/95 (Ammon. Form. Buff. Ph = 3,5/ACN + MeOH) por 10minutos, tempo de permanência 4 minutos.
HRMS: calculado para C27H28F3N3O5S2 + H+, 596,14952;encontrado (ESI, [M+H]+), 596,1509.Exemplo 918: ácido {2-[2-({ [5-(fenilsulfonil)-2-(trifluor-metil) fenil]sulfonil}amino)etil]pirrolidin-l-il}acético
De uma maneira análoga ao exemplo 879, 5-(fenilsulfonil)-N-(2-pirrolidin-2-iletil)-2-(trifluormetil)benzenossulfonamida e bromoacetato de terc-butila foramusados para preparar ácido {2-[2-({ [5-(fenilsulfonil)-2-(trifluormetil)fenil]sulfonil}amino)etil]pirrolidin-l-il}acé-tico.
MS (ES+) m/z 520,8;
pureza do HPLC 100% a 210-370 nm, 7,0 min.; colunaXterra RP18, 3,5 u, 150 x 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15-5/95(Ammon. Form. Buff. Ph = 3,5/ACN + MeOH) por 10 minutos,tempo de permanência 4 minutos.
HRMS: calculado para C21H23F3N2O6S2 + H+, 521, 10224;encontrado (ESI, [M+H]+), 521,1031.
Exemplo 919: Ácido 4-oxo-4-{2-[2-({ [5-(fenilsulfonil)-2-(trifluormetil)fenil}sulfonil}amino)etil]pirrolidin-l-il }butanóico
De uma maneira análoga ao exemplo 878, 5-(fenil-sulfonil)-N-(2-pirrolidin-2-iletil)-2-(trifluormetil)benze-nossulfonamida e anidrido succinico foram usados para pre-parar ácido 4-OXO-4-{2-[2-({[5-(fenilsulfonil)-2-(trifluor-metil) fenil]sulfonil}amino)etil]pirrolidin-l-il}butanóico.
MS (ES+) m/z 562,7;
pureza do HPLC 100% a 210-370 nm, 8,5 minutos;coluna Xterra RP18, 3,5 u, 150 x 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15-5/95 (Ammon. Form. Buff. Ph = 3,5/ACN + MeOH) por 10minutos, tempo de permanência 4 minutos.
HRMS: calculado para C23H25F3N2O7S2 + H+, 563, 11280;encontrado (ESI, [M+H]") , 563, 1114.
Exemplo 920: Ácido 3- ( {2-[2-({ [5-(fenilsulfonil)-2-(trifluormetil)fenil]sulfonil}amino)etil]pirrolidin-l-il }sulfonil)benzóicoDe uma maneira análoga ao exemplo 462, 5-(fenil-sulfonil)-N-(2-pirrolidin-2-iletil)-2-(trifluormetil)benze-nossulfonamida e ácido 3-(clorossulfonil)benzóico foramusados para preparar ácido 3-({2-[2-({ [5-(fenilsulfonil)-2-(trifluormetil)fenil]sulfonil}amino)etil]pirrolidin-l-il}sul-fonil)benzóico.
MS (ES+) m/z 646,7;
pureza do HPLC 95,2% a 210-370 nm, 9,3 min.;coluna Xterra RP 18, 3,5 u, 150 x 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15-5/95 (Ammon. Form. Buff. Ph = 3,5/ACN + MeOH) por 10minutos, tempo de permanência 4 minutos.
HRMS: calculado para C26H25F3N2OX8SX3 + H+, 647, 07979;encontrado (ESI, [M+H]+), 647,0803.
Exemplo 921: 2-etil-5-(fenilsulfonil)-N-piperidin-4-ilbenzenossulfonamida
Exemplo 909 (550 mg, 1,1 mmol) foi dissolvido emdioxano seco e uma solução cloreto de hidrogênio 4 M emdioxano (2 mL) foi adicionada e a reação foi agitada àtemperatura ambiente até que o material de partida fosseconsumido como evidência por análise LCMS. 0 precipitadobranco resultante foi isolado por filtração de sucção e emseguida recristalizado em etanol quente resultando noisolamento de 2-etil-5-(fenilsulfonil)-N-piperidin-4-ilben-zenossulfonamida (270 mg, 55%)
MS (ES+) m/z 408,8;
pureza do HPLC 100% a 210-370 nm, 6,7 minutos;coluna Xterra RP18, 3,5 u, 150 x 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15-5/95 (Ammon. Form. Buff. Ph = 3,5/ACN + MeOH) por 10minutos, tempo de permanência 4 minutos.
HRMS: calculado para C19H24N2O4S2 + H+, 409,12502;encontrado (ESI, [M+H]+), 409,1242.
Exemplo 922: 2,3-dimetil-5-(fenilsulfonil)-N-piperidin-4-ilbenzenossulfonamida
De uma maneira análoga ao Exemplo .921:
Exemplo 910 foi tratado com uma solução de cloretode hidrogênio em dioxano para fornecer 2,3-dimetil-5-(fenilsulfonil)-N-piperidin-4-ilbenzenossulfonamida.
MS (ES+) m/z 408,8;
pureza do HPLC 100% a 210-370 nm, 6,6 min.; colunaXterra RP18, 3,5 u, 150 x 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15-5/95(Ammon. Form. Buff. Ph—3,5/ACN + MeOH) por 10 minutos,tempo de permanência 4 minutos.
HRMS: calculado para CigH24N204S2 + H+, 409, 12502;encontrado (ESI, [M+H]+), 409,1246.
Exemplo 923: 2,4-dimetil-5-(fenilsulfonil)-N-piperidin-4-ilbenzenossulfonamida
De uma maneira análoga ao Exemplo 921:
Exemplo 911 foi tratado com uma solução de cloretode hidrogênio em dioxano para fornecer 2,4-dimetil-5-(fenil-sulf onil ) -N-piperidin-4-ilbenzenossulfonamida.
MS (ES+) m/z 408,8;
pureza do HPLC 100% a 210-370 nm, 6,6 min.; colunaXterra RP18, 3,5 u, 150 x 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15-5/95(Ammon. Form. Buff. Ph = 3,5/ACN + MeOH) por 10 minutos,tempo de permanência 4 minutos.HRMS: calculado para C19H24N2O4S2 + H+, 409,12502;encontrado (ESI, [M+H]+), 409,1241.
Exemplo 924: 2-isopropil-5-(fenilsulfonil)-N-piperidin-4-ilbenzenossulfonamida
De uma maneira análoga ao Exemplo 921:
Exemplo 912 foi tratado com uma solução de cloretode hidrogênio em dioxano para fornecer 2-isopropil-5-(fenilsulfonil)-N-piperidin-4-ilbenzenossulfonamida.
MS (ES+) m/z 422,9;
pureza do HPLC 100% a 210-370 nm, 7,1 min.; colunaXterra RP18, 3,5 u, 150 x 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15-5/95(Ammon. Form. Buff. Ph = 3,5/ACN + MeOH) por 10 minutos,tempo de permanência 4 minutos.
HRMS: calculado para C20H26N2O4S2 + H+, 423,14067;encontrado (ESI, [M+H]+), 423,1404.
Exemplo 925: 5-(fenilsulfonil)-N-piperidin-4-il-2-propilbenzenossulfonamida
De uma maneira análoga ao Exemplo 909, cloreto de5-benzenossulfonil-2-propil-benzenossulfonila e éster terc-butilico do ácido 4-amino-piperidina-l-carboxilico foramusados para preparar 4-({[2-propil-5-(fenilsulfonil)fenil]sulfonil}amino)piperidina-l-carboxilato de terc-butila.
De uma maneira análoga ao Exemplo 921:
4-({[2-propil-5-(fenilsulfonil)fenil]sulfonil}ami- no)piperidina-l-carboxilato de terc-butila foi tratado comuma solução de cloreto de hidrogênio em dioxano parafornecer 5-(fenilsulfonil)-N-piperidin-4-il-2-propilbenze-nossulfonamida.MS (ES+) m/z 422,9;
pureza do HPLC 100% a 210-370 nm, 7,2 min.; colunaXterra RP18, 3,5 u, 150 x 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15-5/95(Ammon. Form. Buff. Ph = 3,5/ACN + MeOH) por 10 minutos,tempo de permanência 4 minutos.
HRMS: calculado para C2oH26N204S2 + H+, 423,14067;encontrado (ESI, [M+H]+), 423, 1412.
Exemplo 926: terc-butil (3S)-3-[({metil[2-({[5-(fenilsulfonil)-2 - (trifluormetil)fenil]sulfonil}amino)etil]amino}carbonil)amino]pirrolidina-l-carboxilato
Etapa 1: De uma maneira análoga ao Exemplo 866,Etapa 1, N,N'-carbonildiimidazol e (S)-N-BOC-3-aminopir-rolidina foram usados para preparar o intermediário (3S)-3-[(lH-imidazol-l-ilcarbonil)amino]pirrolidina-l-carboxilatoterc-butila.
Etapa 2: De uma maneira análoga ao Exemplo 866,Etapa 2, cloridrato de N-[2-(metilamino)etil]-5-(fenilsul-fonil) -2-(trifluormetil)benzenossulfonamida a partir do
Exemplo 799 e (3S)-3-[(lH-imidazol-l-ilcarbonil)amino]pirrolidina-l-carboxilato de terc-butila foram usados parapreparar (3S) -3-[({metil[2-({[5-(fenilsulfonil)-2-(trifluor-metil) fenil]sulfonil}amino)etil]amino}carbonil)amino]pirrolidina-l-carboxilato de terc-butila.
MS (ES-) m/z 632,8;
HRMS: calculado para C26H33F3N4O7S2 + H+, 635, 18155;encontrado (ESI, [M+H]+), 635,1805.
Exemplo 927: metil[3-({[5-(fenilsulfonil)-2-(trifluormetil)fenil]sulfonil}amino)propil]carbamato de terc-butilaDe uma maneira análoga ao exemplo 765, cloreto de5-(fenilsulfonil)-2-(trifluormetil)benzenossulfonila e ácidoterc-butil N-(3-aminopropil)-N-metilcarbâmico foram usadospara preparar o composto titulo metil[3-({[5-(fenil-sulfonil)-2-(trifluormetil)fenil]sulfonil}amino)propil]car-bamato de terc-butila (1,827 g, 84%) na forma de um sólidobranco.
MS (ES) m/z 536,8;
pureza do HPLC 97,1% a 210-370 nm, 9,9 min.;coluna Xterra RP18, 3,5 u, 150 x 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15-5/95 (Ammon. Form. Buff. Ph = 3,5/ACN + MeOH) por 10minutos, tempo de permanência 4 minutos.
HRMS: calculado para C22H27F3N206S2 + H+, 537, 13354;encontrado (ESI, [M+H-C4H8]+) , 481, 0687.
Exemplo 928: N-[2-(4-aminofenil)etil]-5-(fenilsulfonil) -2-(trifluormetil)benzenossulfonamida
De uma maneira análoga ao exemplo 435, cloreto de2-trifluormetil-5-(fenilsulfonil)-benzenossulfonila e 4-(2-aminoetil)fenilamina foram usados para preparar N-[2-(4-aminofenil)etil]-5-(fenilsulfonil)-2- (trifluormetil)benzenos-sulfonamida .
MS (ES+) m/z 4 8 4,8;
pureza do HPLC 98,7% a 210-370 nm, 8,7 minutos;coluna Xterra RP18, 3,5 u, 150 x 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15-5/95 (Ammon. Form. Buff. Ph = 3,5/ACN + MeOH) por 10minutos, tempo de permanência 4 minutos.
HRMS: calculado para C2iHi9F3N204S2 + H+, 485,08111;encontrado (ESI, [M+H]+), 485,0799.Exemplo 929: N-[3-(metilamino)propil]-5-(fenilsulfonil)-2-(trifluormetil)benzenossulfonamida
Metil[3-({[5-(fenilsulfonil)-2- (trifluormetil)fe-nil]sulfonil}amino)propil]carbamato de terc-butila (1,49 g,2, 77 mmol) preparado no Exemplo 927 foi tomado em 25 mL deacetato de etila saturado cloridrico. 0 sal cloridrico docomposto titulo N-[3-(metilamino)propil]-5-(fenilsulfonil)-2-(trifluormetil)benzenossulfonamida (1,29 g, 98%) frag-mentou-se da solução na forma de um sólido branco.
MS (ES-) m/z 434,7;
pureza do HPLC 98,4% a 210-370 nm, 6,7 minutos;coluna Xterra RP18, 3,5 u, 150 x 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15-5/95 (Amnion. Form. Buff. Ph = 3,5/ACN + MeOH) por 10minutos, tempo de permanência 4 minutos.
HRMS: calculado para C17H19F3N2O4S2 + H+, 437,08111;encontrado (ESI, [M+H]+), 437,0803.
Exemplo 930: 5-(fenilsulfonil)-N-[1-(piperidin-4-ilcarbonil)piperidin-4-il]-2-(trifluormetil)benzenossulfonamida
A uma solução agitada de 4-{ [4-({ [5-(fenil-sulfonil)-2-(trifluormetil)fenil]sulfonil]amino)piperidin-1-il]carbonil)piperidina-l-carboxilato de terc-butila (0,10 g,0,15 mmol) em acetato de etila (2 mL) foi borbulhado gásHC1. A solução resultante foi agitada à temperatura ambientepor toda a noite, e concentrada. Trituração em éter etilicodeu 5-(fenilsulfonil)-N-[1-(piperidin-4-ilcarbonil)piperi-din-4-il]-2-(trifluormetil)benzenossulfonamida. (0,085 g,85%) .
MS (ES+) m/z 559,8;pureza do HPLC 100% a 210-370 nm, 7,2 min.; colunaXterra RP18, 3,5 u, 150 x 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15-5/95(Ammon. Form. Buff. Ph = 3,5/ACN + MeOH) por 10 minutos,tempo de permanência 4 minutos.
HRMS: calculado para C24H28F3N3O5S2 + H+, 560,14952;encontrado (ESI, [M+H]+), 560,1478.
Exemplo 931: 4-[2-({ [5-(fenilsulfonil)-2-(trifluormetil)fenil]sulfonil}amino)etil]piperidina-l-carboxilato de terc-butila
De uma maneira análoga ao exemplo 435, cloreto de2-trifluormetil-5-(fenilsulfonil)-benzenossulfonila e ésterterc-butilico do ácido 4-(aminoetil)piperidina-l-carboxilicoforam usados para preparar 4-[2-({[5-(fenilsulfonil)-2-(trifluormetil)fenil]sulfonil}amino)etil]piperidina-l-carbo-xilato de terc-butila.
MS (ES) m/z 574,8;
pureza do HPLC 100% a 210-370 nm, 10,4 minutos;coluna Xterra RP18, 3,5 u, 150 x 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15-5/95 (Ammon. Form. Buff. Ph = 3,5/ACN + MeOH) por 10minutos, tempo de permanência 4 minutos.
Exemplo 932: metil 3-({[2-isopropil-5-(fenilsulfonil)fenil]sulfonil}amino)cicloexanocarboxilato
De uma maneira análoga à Etapa 3, Exemplo 295:
Cloreto de 5-benzenossulfonil-2-isopropil-benze-nossulfonila e 3-aminocicloexanocarboxilato de metila foramusados para preparar 3-({ [2-isopropil-5-(fenilsulfonil)fenil] sulfonil}amino)cicloexanocarboxilato de metila.
MS (ES) m/z 4 7 9,9;pureza do HPLC 100% a 210-370 nm, 9,7 minutos;coluna Xterra RP18, 3,5 u, 150 x 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15-5/95 (Ammon. Form. Buff. Ph = 3,5/ACN + MeOH) por 10minutos, tempo de permanência 4 minutos.
HRMS: calculado para C23H29N06S2 + H+, 480,15091;encontrado (FIRMS, [M+H]+), 480,1512.
Exemplo 933: 4-({[2-isopropil-5-(fenilsulfonil)fenil]sulfonil}amino)cicloexanocarboxilato de metila
De uma maneira análoga à Etapa 3, Exemplo 295:
Cloreto de 5-benzenossulfonil-2-isopropil-benze-nossulfonila e 4-aminocicloexanocarboxilato de metila foramusados para preparar 4-({ [2-isopropil-5-( fenilsulfonil)fenil]sulfonil}amino)cicloexanocarboxilato de metila.
MS (ES) m/z 479, 8;
pureza do HPLC 94,0% a 210-370 nm, 9,7 minutos;coluna Xterra RP18, 3,5 u, 150 x 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15-5/95 (Ammon. Form. Buff. Ph = 3,5/ACN + MeOH) por 10minutos, tempo de permanência 4 minutos.
HRMS: calculado para C23H29N06S2 + H+, 480, 15091;encontrado (ESI, [M+H]+), 480,1503.
Exemplo 934: trans-4-[({[2-isopropil-5-(fenilsulfonil)fenil]sulfonil}amino)metil]cicloexanocarboxilato de metila
De uma maneira análoga à Etapa 3, Exemplo 295:
Cloreto de 5-benzenossulfonil-2-isopropil-benze-nossulfonila e trans-4-(aminometil)-1-cicloexanocarboxilatode metila foram usados para preparar trans-4-[({[2-isopropil-5-(fenilsulfonil)fenil]sulfonil}amino)metil]ciclo-exanocarboxilato de metila.MS (ES+) m/z 493,9;
pureza do HPLC 96,2% a 210-370 nm, 10,0 min.;coluna Xterra RP18, 3,5 u, 150 x 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15-5/95 (Ammon. Form. Buff. Ph = 3,5/ACN + MeOH) por 10minutos, tempo de permanência 4 minutos.
HRMS: calculado para C24H3iN06S2 + H+, 494,16656;encontrado (ESI, [M+H]+), 494,1669.
Exemplo 935: 2-isopropil-5-(fenilsulfonil)-N-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)benzenossulfonamida
De uma maneira análoga à Etapa 3, Exemplo 295:
Cloreto de 5-benzenossulfonil-2-isopropil-benze-nossulfonila e 4-amino-2,2,6,6-tetrametilpiperidina foramusados para preparar 2-isopropil-5-(fenilsulfonil)-N-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)benzenossulfonamida.
MS (ES) m/z 478,9;
pureza do HPLC 97,9% a 210-370 nm, 7,8 min.;coluna Xterra RP18, 3,5 u, 150 x 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15-5/95 (Ammon. Form. Buff. Ph = 3,5/ACN + MeOH) por 10minutos, tempo de permanência 4 minutos.
HRMS: calculado para C24H34N2O4S2 + H+, 479,20327;encontrado (ESI, [M+H]+), 479,2044.
Exemplo 936: 2-isopropil-5-(fenilsulfonil)N (piridin-4-ilmetil)benzenossulfonamida
De uma maneira análoga à Etapa 3, Exemplo 295:
Cloreto de 5-benzenossulfonil-2-isopropil-benze-nossulfonila e 4-aminometilpiridina foram usados parapreparar 2-isopropil-5-(fenilsulfonil)-N-(piridin-4-ilmetil)benzenossulfonamida.MS (ES) m/z 4 30,8;
pureza do HPLC 100% a 210-370 nm, 8,3 min.; colunaXterra RP18, 3,5 u, 150 x 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15-5/95(Ammon. Form. Buff. Ph = 3,5/ACN + MeOH) por 10 minutos,tempo de permanência 4 minutos.
HRMS: calculado para C21H22N2O4S2 + H+, 431,10937;encontrado (ESI, [M+H]+), 431,1076.
Exemplo 937: N-[2-(metil{[(3S)-pirrolidin-3-ilamino]carbonil}amino)etil]-5-(fenilsulfonil)-2-(trifluormetil)benzenossulfonamida
A uma solução de (3S)-3-[({metil[2-({ [5-(fenil-sulfonil)-2-(trifluormetil)fenil]sulfonil}amino)etil] amino}carbonil)amino]pirrolidina-l-carboxilato de terc-butila (0,17g, 0,27 mmol) a partir do Exemplo 926 em EtOAc (1 mL) foiadicionado EtOAc saturada com HC1. Esta mistura permaneceu àtemperatura ambiente por 18 horas, mas não formou o sólido.O solvente foi evaporado. O residuo foi dissolvido em EtOH.Nenhum sólido formou-se. O solvente foi evaporado. O residuofoi seco a 100°C por 0,75 horas para dar 0,14 g (88%) decloridrato de N-[2-(metil{[(3S)-pirrolidin-3-ilamino]carbo-nila}amino)etil]-5-(fenilsulfonil)-2-(trifluormetil)benze-nossulf onamida .
MS (ES+) m/z 534,8;
HRMS: calculado para C21H25F3N4O5S2 + H+, 535,12912;encontrado (FIRMS, [M+H]+), 535,1287.
Exemplo 938: 3-{ [4-({ [5-(fenilsulfonil)-2-(trifluormetil)fenil]sulfonil}amino)piperidin-l-il ]sulfonil}benzoato de metilaA uma solução agitada de cloreto de acila (0,1 mL,1,4 mmol) em metanol (2 mL) foi adicionado ácido 3-{[4-({[5-(fenilsulfonil)-2-(trifluormetil)fenil]sulfonil}amino)pipe-ridin-l-il]sulfonilJbenzóico (0,10 g, 0,16 mmol). A soluçãoresultante foi aquecida a 50°C por toda a noite e concen-trada. Separação de coluna flash usando 0-10% gradiente demetanol/cloreto de metileno deu 3-{[4-(f [ 5-(fenilsulfonil)-2-(trifluormetil)fenil]sulfonil}amino)piperidin-l-il]sulfo-nil Jbenzoato de metila. (0,075 g, 74%).
MS (ES+) m/z 646, 8;
pureza do HPLC 100% a 210-370 nm, 9,9 min.; colunaXterra RP 18, 3,5 u, 150 x 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15-5/95(Ammon. Form. Buff. Ph = 3,5/ACN + MeOH) por 10 minutos,tempo de permanência 4 minutos.
HRMS: calculado para C26H25F3N2Ox8Sx3 ' + H+,647,07979; encontrado (HRMS, [M+H]+), 647,0825.
Exemplo 939: N-[2-(4-metoxifenil)etil]-5-(fenilsulfonil)-2-(trifluormetil)benzenossulfonamida
De uma maneira análoga ao exemplo 435, cloreto de2-trifluormetil-5-(fenilsulfonil)-benzenossulfonila e 2-(4-metoxifenil)etilamina foram usados para preparar N-[2-(4-metoxifenil)etil]-5-(fenilsulfonil)-2-(trifluormetil) benze-nossulf onamida .
MS (ES+) em/z 499,8;
pureza do HPLC 100% a 210-370 nm, 9,9 min.; colunaXterra RP18, 3,5 u, 150 x 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15-5/95(Ammon. Form. Buff. Ph = 3,5/ACN + MeOH) por 10 minutos,tempo de permanência 4 minutos.7HRMS: calculado para C22H20F3NO5S2 + H+, 500,08077;encontrado (HRMS, [M+H]+), 500,0799.
Exemplo 940: 5-(fenilsulfonil)-N-(2-piperidin-4-iletil)-2-(trifluormetil)benzenossulfonamida
De uma maneira análoga ao exemplo 930, 4-[2-({[5-(fenilsulfonil)-2-(trifluormetil)fenil]sulfonil}amino)etil]piperidina-l-carboxilato de terc-butila foi usado parapreparar 5-(fenilsulfonil)-N-(2-piperidin-4-iletil)-2-(tri-fluormetil)benzenossulfonamida.
MS (ES+) m/z 476, 8;
pureza do HPLC 97,8% a 210-370 nm, 7,1 min.;coluna Xterra RP18, 3,5 u, 150 x 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15-5/95 (Ammon. Form. Buff. Ph = 3,5/ACN + MeOH) por 10minutos, tempo de permanência 4 minutos.
HRMS: calculado para C20H23F3N2O4S2 + H+, 477, 11241;encontrado (HRMS, [M+H]+), 477,1128.
Exemplo 941: Ácido {4-[({[5-(fenilsulfonil)-2-(trifluorme-til) fenil]sulfonil}amino)metil]piperidin-l-il}acético
De uma maneira análoga ao exemplo 879, 5-(fenil-sulfonil)-N-(piperidin-4-ilmetil)-2-(trifluormetil)benzenos-sulfonamida e bromoacetato de terc-butila foram usados parapreparar ácido {4-[({ [5-(fenilsulfonil)-2-(trifluormetil)fe-nil] sulfonil}amino)metil]piperidin-l-il}acético.
MS (ES + ) m/z 520,8;
pureza do HPLC 97.4% a 210-370 nm, 6,9 min.;coluna Xterra RP18, 3,5 u, 150 x 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15-5/95 (Ammon. Form. Buff. Ph = 3,5/ACN + MeOH) por 10minutos, tempo de permanência 4 minutos.Exemplo 942: N-(4-aminobenzil)-5-(fenilsulfonil)-2-(trifluormetil)benzenossulfonamida
De uma maneira análoga ao exemplo 435, cloreto de2-trifluormetil-5-(fenilsulfonil)-benzenossulfonila e 4-aminometilfenilamina foram usados para preparar N-(4-amino-benzil ) -5-(fenilsulfonil)-2- (trifluormetil)benzenossulfona-mida.
MS (ES+) m/z 4 7 0,8;
pureza do HPLC 98,1% a 210-370 nm, 8,7 minutos;coluna Xterra RP18, 3,5 u, 150 x 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15-5/95 (Ammon. Bicarb Buff. Ph = 9,5/ACN + MeOH) por 10minutos, tempo de permanência 4 minutos.
Exemplo 943: N-[2-(4-hidroxifenil)etil]-5-(fenilsulfonil)-2-(trifluormetil)benzenossulfonamida
De uma maneira análoga ao exemplo 744, N-[2-(4-metoxifenil)etil]-5-(fenilsulfonil)-2-(trifluormetil)benze-nossulf onamida foi usado para preparar N-[2-(4-hidroxifenil)etil]-5-(fenilsulfonil)-2-(trifluormetil)benzenossulfonamida.
MS (ES-) m/z 483,7;
pureza do HPLC 100% a 210-370 nm, 9,1 min.; coluna XterraRP18, 3,5 u, 150 x 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15-5/95 (Ammon.Form. Buff. Ph = 3,5/ACN + MeOH) por 10 minutos, tempo depermanência 4 minutos.
HRMS: calculado para C2iH18F3N05S2 + H+, 486,06512;encontrado (HRMS, [M+H]+), 486,065.
Exemplo 944: Ácido {4-[2-({ [5- (fenilsulfonil)-2-(trifluormetil)fenil]sulfonil}amino)etil]piperidin-l-il}acéticoDe uma maneira análoga ao exemplo 879, 5-(fenilsulfonil)-N-(2-piperidin-4-iletil)-2-(trifluormetil)ben-zenossulfonamida e bromoacetato de terc-butila foram usadospara preparar ácido {4-[2-({ [5-(fenilsulfonil)-2-(trifluor-metil) fenil]sulfoniljamino)etil]piperidin-l-il}acético.
MS (ES+) m/z 534,8;
pureza do HPLC 100% a 210-370 nm, 7,1 min.; colunaXterra RP18, 3,5 u, 150 x 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15-5/95(Ammon. Form. Buff. Ph = 3,5/ACN + MeOH) por 10 minutos,tempo de permanência 4 minutos.
HRMS: calculado para C22H25F3N206S2 + H+, 535, 11789;encontrado (ESI, [M+H]+), 535,1189.
Exemplo 945: 3-({.[ 5-( f enilsulf onil)-2-(trif luormetil)fenil]sulfonil}amino)cicloexanocarboxilato de metila
De uma maneira análoga à Etapa 3, Exemplo 677:cloreto de 5-benzenossulfonil-2-trifluormetil-benzenossulfo-nila e 3-aminocicloexanocarboxilato de metila foram usadospara preparar 3-({[5-(fenilsulfonil)-2-(trifluormetil)fenil]sulfonil}amino)cicloexanocarboxilato de metila.
MS (ES-) m/z 503,8;
pureza do HPLC 98,2% a 210-370 nm, 9,5 min.;coluna Xterra RP18, 3,5 u, 150 x 4,6 mm,1,2 L/min, 85/15-5/95 (Ammon. Form. Buff. Ph = 3,5/ACN + MeOH) por 10minutos, tempo de permanência 4 minutos.
HRMS: calculado para C2iH22F3N06S2 + H+, 506,09134;encontrado (ESI, [M+H]+), 506,0894.
Exemplo 946: 4-({[5-(fenilsulfonil)-2-(trifluormetil)fenil]sulfonil)amino)cicloexanocarboxilato de metilaDe uma maneira análoga à Etapa 3, Exemplo 677:
Cloreto de 5-benzenossulfonil-2-trifluormetil-benzenossulfonila e 4-aminocicloexanocarboxilato de metilaforam usados para preparar 4-({[5-(fenilsulfonil)-2-(tri-fluormetil)fenil]sulfonil}amino)cicloexanocarboxilato demetila.
MS (ES-) m/z 503,8;
pureza do HPLC 90,5% a 210-370 nm, 9,6 min.;coluna Xterra RP18, 3,5 u, 150 x 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15-5/95 (Ammon. Form. Buff. Ph = 3,5/JACN + MeOH) por 10minutos, tempo de permanência 4 minutos.
HRMS: calculado para C21H22F3NO6S2 + H+, 506, 09134;encontrado (ESI, [M+H]+), 506,0928.
Exemplo 947: trans-4-[({[5-(fenilsulfonil)-2-(trifluormetil)fenil]sulfonil}amino)metil]cicloexanocarboxilato de metila
De uma maneira análoga à Etapa 3, Exemplo 677:Cloreto de 5-benzenossulfonil-2-trifluormetil-benzenossulfonila e trans-4-(aminometil)-1-cicloexanocar-boxilato de metila foram usados para preparar trans-4-[({[5-(fenilsulfonil)-2-(trifluormetil)fenil]sulfonila}amino)metil]cicloexanocarboxilato de metila.
MS (ES-) m/z 517,8;
pureza do HPLC 98,1% a 210-370 nm, 9,8 min.;coluna Xterra RP18, 3,5 u, 150 x 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15-5/95 (Ammon. Form. Buff. Ph = 3,5/ACN + MeOH) por 10minutos, tempo de permanência 4 minutos.
HRMS: calculado para C22H24F3NO6S2 + H+, 520, 10699;encontrado (ESI, [M+H]+), 520,108.Exemplo 948: 5-(fenilsulfonil)-N-(2,2, 6,6-tetrametil-piperidin-4-il)-2-(trifluormetil)benzenossulfonamida
De uma maneira análoga à Etapa 3, Exemplo 677:
Cloreto de 5-benzenossulfonil-2-trifluormetil-ben-zenossulfonila e 4-amino-2,2,6,6-tetrametilpiperidina foramusados para preparar 5-(fenilsulfonil)-N-(2,2,6,6-tetra-metilpiperidin-4-il)-2-(trifluormetil)benzenossulfonamida.
MS (ES+) m/z 504,9;
pureza do HPLC 98,0% a 210-370 nm, 7,5 min.;coluna Xterra RP18, 3,5 u, 150 x 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15-5/95 (Ammon. Form. Buff. Ph = 3,5/ACN + MeOH) por 10minutos, tempo de permanência 4 minutos.
HRMS: calculado para C22H27F3N2O4S2 + H+, 505, 14371;encontrado (ESI, [M+H]+), 505,1442.
Exemplo 949: 5-(fenilsulfonil)-N-(piridin-4-ilmetil)-2-(trifluormetil)benzenossulfonamida
De uma maneira análoga à Etapa 3, Exemplo 677:
Cloreto de 5-benzenossulfonil-2-trifluormetil-ben-zenossulfonila e 4-aminometilpiridina foram usados parapreparar 5-(fenilsulfonil)-N- (piridin-4-ilmetil)-2-(trifluor-metil)benzenossulfonamida.
MS (ES + ) m/z 456,8;
pureza do HPLC 97,7% a 210-370 nm, 8,0 min.;coluna Xterra RP18, 3,5 u, 150 x 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15-5/95 (Ammon. Form. Buff. Ph = 3,5/ACN + MeOH) por 10minutos, tempo de permanência 4 minutos.
HRMS: calculado para Ci9Hi5F3N204S2 + H+, 457, 04981;encontrado (ESI, [M+H]+), 457,0482.Exemplo 950: 4-[ ({ [5- (fenilsulfonil)-2-(trifluormetil)fenil]sulfonil}amino)metil]benzoato de metila
De uma maneira análoga à Etapa 3, Exemplo 677:Cloreto de 5-benzenossulfonil-2-trifluormetil-ben-zenossulfonila e 4-aminometilbenzoato de metila foram usadospara preparar 4-[({[5-(fenilsulfonil)-2-(trifluormetil)fenil]sulfonil}amino)metil]benzoato de metila.
MS (ES) m/z 513,7;
pureza do HPLC 100% a 210-370 nm, 9,6 min.; colunaXterra RP18, 3,5 u, 150 x 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15-5/95(Ammon. Form. Buff. Ph = 3,5/ACN + MeOH) por 10 minutos,tempo de permanência 4 minutos.
HRMS: calculado para C22Hi8F3N06S2 + H+, 514,06004;encontrado (ESI, [M+H]), 514,0614.
Exemplo 951: 4-[ ( { [2-isopropil-5-(fenilsulfonil)fenil]sulfonil}amino)metil]benzoato de metila
De uma maneira análoga à Etapa 3, Exemplo 295:
Cloreto de 5-benzenossulfonil-2-isopropil-ben-zenossulfonila e 4-aminometilbenzoato de metila foram usadospara preparar 4-[({[2-isopropil-5-(fenilsulfonil)fenil]sulfonil}amino)metil]benzoato de metila.
MS (ES-) m/z 485,8;
pureza do HPLC 100% a 210-370 nm, 9,8 min.; colunaXterra RP18, 3,5 u, 150 x 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15-5/95(Ammon. Form. Buff. Ph = 3,5/ACN + MeOH) por 10 minutos,tempo de permanência 4 minutos.
HRMS: calculado para C24H25N06S2 + H+, 488,11961;encontrado (ESI, [M+H]+), 488,1208.Exemplo 952: Ácido 3-({[2-isopropil-5-(fenilsulfonil)fenil]sulfonil}amino)cicloexanocarboxilico
3- ({[2-isopropil-5-(fenilsulfonil)fenil]sulfonil}amino)cicloexanocarboxilato de metila (exemplo 932, 100 mg,0,2 mmol) foi dissolvido em tetraidrof urano (2 mL) e umasolução aquosa de hidróxido de sódio 50% (48 mg, 0,6 mmol)foi adicionada. A mistura da reação foi agitada à tempe-ratura ambiente por 18 horas. A reação foi concentrada e emseguida água (2 mL) foi adicionada seguido por extração comacetato de etila (2x2 mL) . A fase aquosa foi acidificadacom HC1 2N e extraída com acetato de etila que quandoevaporado sob baixa pressão disponibilizou ácido 3-({[2-isopropil-5-(fenilsulfonil)fenil]sulfonil}amino)cicloexano-carboxilico (92 mg, 95%) na forma de um sólido brancoamorfo.
MS (ES-) m/z 464, 1;
pureza do HPLC 97,9% a 210-370 nm, 9,0 minutos;coluna Xterra RP18, 3,5 u, 150 x 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15-5/95 (Ammon. Form. Buff. Ph = 3,5/ACN + MeOH) por 10minutos, tempo de permanência 4 minutos.
HRMS: calculado para C22H27N06S2 + H+, 466,13526;encontrado (ESI, [M+H]+), 466,1344.
Exemplo 953: Ácido 4-({[2-isopropil-5-(fenilsulfonil)fenil]sulfonil}amino)cicloexanocarboxilicoDe uma maneira análoga ao Exemplo 952:
4- ({[2-isopropil-(fenilsulfonil)fenil]sulfonil}ami-no) cicloexanocarboxilato de metila (exemplo 933) e 50% dehidróxido de sódio foram usados para preparar ácido 4-({[2-isopropil-5-(fenilsulfonil)fenil]sulfonil}amino)cicloexano-carboxilico.
MS (ES-) m/z 464,1;
pureza do HPLC 94,3% a 210-370 nm, 9,1 min.;coluna Xterra RP18, 3,5 u, 150 x 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15-5/95 (Ammon. Form. Buff. Ph = 3,5/ACN + MeOH) por 10minutos, tempo de permanência 4 minutos.
HRMS: calculado para C22H27NO6S2 + H+, 466,13526;encontrado (ESI, [M+H]+), 466,1345.
Exemplo 954: Ácido trans-4-[({ [2-isopropil-5-(fenilsulfonil)fenil]sulfonil}amino)metil]cicloexanocarboxilico
De uma maneira análoga ao Exemplo 952:trans-4- [ ({ [2-isopropil-5-(fenilsulfonil)fenil]sulfonil}amino)metil]cicloexanocarboxilato de metila (exem-plo 934) e 50% de hidróxido de sódio foram usados parapreparar ácido trans-4-[({ [2-isopropil-5-(fenilsulfonil)fenil]sulfonil}amino)metil]cicloexanocarboxilico.
MS (ES-) m/z 4 7 8,1;
pureza do HPLC 97,8% a 210-370 nm, 9,2 minutos;coluna Xterra RP18, 3,5 u, 150 x 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15-5/95 (Ammon. Form. Buff. Ph = 3,5/ACN + MeOH) por 10minutos, tempo de permanência 4 minutos.
Exemplo 955: 4-[({metil[3-({[5-(fenilsulfonil)-2-(trifluormetil)fenil]sulfonil}amino)propil]amino}carbonil)amino]piperidina-l-carboxilato de terc-butila
Uma mistura de N-[3-(metilamino)propil]-5-(fenil-sulfonil)-2-(trifluormetil)benzenossulfonamida (202,5 mg,0,43 mmol) preparada no exemplo 929 em diclorometano (15mL) . 4-(lH-imidazol-l-carboxamido)piperidina-l-carboxilatode terc-butila (109,4 mg, 0,37 mmol) e 1,5 eq. de N,N-diisoprpiletilamina foram injetados por seringa no frasco dareação e foram agitados naturalmente por toda a noite àtemperatura ambiente. O produto foi transferido em umaColuna de fase normal Isco RediSep® de 40 g e foi purificadopor cromatografia flash automatizada usando um gradiente de20% a 100% hexano/acetato de etila. Isolamento do componenteprincipal deu o composto titulo 4-[ ({metil[3-({[5-(fenilsul-fonil) -2-(trifluormetil)fenil]sulfonil}amino)propil]amino}carbonil)amino]piperidina-l-carboxilato de terc-butila (217,2mg, 77%) na forma de um sólido branco.
MS (ES-) m/z 661,2;
pureza do HPLC 98,2% a 210-370 nm, 9,8 min.;coluna Xterra RP18, 3,5 u, 150 x 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15-5/95 (Ammon. Form. Buff. Ph = 3,5/ACN + MeOH) por 10minutos, tempo de permanência 4 minutos.
HRMS: calculado para C28H37F3N4O7S2 + H+, 663,21285;encontrado (ESI, [M+H]+), 663,2208.
Exemplo 956: ácido 3-{4-[({[5-(fenilsulfonil)-2-(trifluormetil)fenil]sulfonil}amino)metil]piperidin-l-il}benzóico
De uma maneira análoga ao exemplo 891, 5-(fenil-sulfonil)-N-(piperidin-4-ilmetil)-2- (trifluormetil)benzenos-sulfonamida e ácido 3-(terc-butoxicarbonil)-fenilborônicoforam usados para preparar ácido 3-{4-[({[5-(fenilsulfonil)-2- (trifluormetil)fenil]sulfonil}amino)metil]piperidin-l-il}benzóico.
MS (ES+) m/z 583,1;pureza do HPLC 100% a 210-370 nm, 9,8 min.; colunaXterra RP18, 3,5 u, 150 x 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15-5/95(Ammon. Form. Buff. Ph = 3,5/ACN + MeOH) por 10 minutos,tempo de permanência 4 minutos.
HRMS: calculado para C26H25F3N206S2 + H+, 583,11789;encontrado (ESI, [M+H]+), 583,1181.
Exemplo 957: 3-{4-[2-({ [5-(fenilsulfonil)-2-(trifluormetil)fenil]sulfonillamino)etil]piperidin-l-il}benzóico ácido
De uma maneira análoga ao exemplo 891, 5-(fenil-sulfonil)-N-(2-piperidin-4-iletil)-2-(trifluormetil)benzenos-sulfonamida e ácido 3-(terc-butoxicarbonil)-fenilborônicoforam usados para preparar ácido 3-{4-[2-({ [5-(fenilsul-fonil) -2-(trifluormetil)fenil]sulfonil}amino)etil]piperidin-l-il} benzóico.
MS (ES + ) m/z 597,1;
pureza do HPLC 97.4% a 210-370 nm, 10,0 min.;coluna Xterra RP18, 3,5 u, 150 x 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15-5/95 (Ammon. Form. Buff. Ph = 3,5/ACN + MeOH) por 10minutos, tempo de permanência 4 minutos. HRMS: calculadopara C27H27F3N2O6S2 + H+, 597, 13354; encontrado (ESI, [M+H]+),597,1345.
Exemplo 958: N-{1-[(6-cloropiridin-3-il)carbonil]piperidin-4-il}-5-(fenilsulfonil)-2-(trifluormetil)benzenossulfonamida
De uma maneira análoga ao exemplo 462, 5-(fenil-sulfonil)-N-piperidin-4-il-2-(trifluormetil)benzenossulfona-mida e cloreto de 6-cloronicotinila foram usados parapreparar N-{1-[(6-cloropiridin-3-il)carbonil]piperidin-4-il}-5-(fenilsulfonil)-2-(trifluormetil)benzenossulfonamida.MS (ES) m/z 588,0;
pureza do HPLC 100% a 210-370 nm, 9,1 min.; colunaXterra RP18, 3,5 u, 150 x 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15-5/95(Ammon. Form. Buff. Ph = 3,5/ACN + MeOH) por 10 minutos,tempo de permanência 4 minutos.
Exemplo 959: N-(trans-4-aminocicloexil)-5-(fenilsulfonil)-2-(trifluormetil)benzenossulfonamida
De uma maneira análoga ao exemplo 930, [trans-4-( { [5- (fenilsulfonil)-2-(trifluormetil)fenil]sulfonil}amino)cicloexil]carbamato de terc-butila foi usado para prepararN-(trans-4-aminocicloexil)-5-(fenilsulfonil)-2-(trifluormetil ) benzenossulfonamida.
MS (ES+) m/z 463,1;
pureza do HPLC 100% a 210-370 nm, 8,3 min.; colunaXterra RP18, 3,5 u, 150 x 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15-5/95(Amnion. Bicarb Buff. Ph = 9,5/ACN + MeOH) por 10 minutos,tempo de permanência 4 minutos.
HRMS: calculado para C19H21F3N2O4S2 + H+, 463,09676;encontrado (ESI, [M+H]+), 463,0959.
Exemplo 960: N-[2-(4-bromofenil)etil]-5-(fenilsulfonil)-2-(trifluormetil)benzenossulfonamida
De uma maneira análoga ao exemplo 435, cloreto de2-trifluormetil-5-(fenilsulfonil)-benzenossulfonila e 2-(4-bromofenil)etilamina foram usados para preparar N-[2-(4-bromofenil)etil]-5-(fenilsulfonil)-2- (trifluormetil)benzenos-sulfonamida .MS (ES-) m/z 546,0;
pureza do HPLC 100% a 210-370 nm, 10,4 minutos;coluna Xterra RP18, 3,5 u, 150 x 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15-5/95 (Ammon. Form. Buff. Ph = 3,5/ACN + MeOH) por 10minutos, tempo de permanência 4 minutos.
Exemplo 961: N-metil-N-[2-({[5-(fenilsulfonil)-2-(trifluor-metil) fenil] sulfonil }amino) etil]-(3-alaninato de terc-butila
A uma suspensão agitada de cloridrato de N-[2-(metilamino)etil]-5-(fenilsulfonil)-2-(trifluormetil)benze-nossulfonamida (0,13 g, 0,28 mmol) a partir do Exemplo 799em EtOH (8,9 mL) foi adicionado acrilato de terc-butila(0,14 mL, 0,13 g, 0,97 mmol) e diisopropiletilamina (59 pL,44 mg, 0,34 mmol). A mistura foi agitada 6 horas a 76°C sobN2. O solvente foi evaporado e o residuo foi particionadocom água e CH2C12. A camada orgânica foi lavada com água. Osolvente foi evaporado. O residuo foi diretamente carregadaem uma coluna silica gel e eluiu com um gradiente de hexanoe acetato de etila para dar 0,10 g (64%) de N-metil-N-[2-({[5-(fenilsulfonil)-2-(trifluormetil)fenil]sulfonil}amino)etil]-(3-alaninato de terc-butila.
MS (ESI+) m/z 551;
HRMS: calculado para C23H29F3N2O6S2 + H+, 551,14919;encontrado (ESI, [M+H]+), 551,1503.
Exemplo 962: N-metil-N-[2-({[5-(fenilsulfonil)-2-(trifluormetil)fenil]sulfonil}amino)etil]glicinato de terc-butila
De uma maneira análoga ao Exemplo 906, cloridratode N-[2-(metilamino)etil]-5-(fenilsulfonil)-2-(trifluor-metil)benzenossulfonamida a partir do Exemplo 799 ebromoacetato de terc-butila foram usados para preparar N-metil-N-[2- ({ [5-(fenilsulfonil)-2-(trifluormetil)fenil]sul-fonil} amino) etil ] glicinato de terc-butila.
MS (ES-) m/z 534,8;
HRMS: calculado para C22H27F3N2O6S2 + H+, 537,13354;encontrado (ESI, [M+H]+), 537,1312.
Exemplo 963: ácido 3-[ ({4-[({ [5-(fenilsulfonil)-2-(trifluormetil)fenil]sulfonil}amino)metil]fenil}amino)sulfonil]benzóico
De uma maneira análoga ao exemplo 462, N-(4-aminobenzil)-5-(fenilsulfonil)-2-(trifluormetil)benzenossul-fonamida e ácido 3-(clorossulfonil)benzóico foram usadospara preparar ácido 3-[ ({4-[({ [5-(fenilsulfonil)-2-(tri-fluormetil)fenil]sulfonil}amino)metil]fenil}amino)sulfonil]benzóico.
pureza do HPLC 86,4% a 210-370 nm, 7,9 min.; colunaXterra RP 18, 3,5 u, 150 x 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15-5/95(Ammon. Form. Buff. Ph = 3,5/ACN + MeOH) por 10 minutos,tempo de permanência 4 minutos.
HRMS: calculado para C27H21F3N2OX8SX3 + H+, 655,04849;encontrado (ESI, [M+H]), 655,0472.
Exemplo 964: N-(4-bromobenzil)-5-(fenilsulfonil)-2-(trifluormetil)benzenossulfonamida
De uma maneira análoga ao exemplo 435, cloreto de2-trifluormetil-5-(fenilsulfonil)-benzenossulfonila e 4-bro-mobenzil amina foram usados para preparar N-(4-bromobenzil)-5-(fenilsulfonil)-2-(trifluormetil)benzenossulfonamida.
MS (ES-) m/z 531,6;
pureza do HPLC 97,6% a 210-370 nm, 10,3 min.;coluna Xterra RP18, 3,5 u, 150 x 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15-5/95 (Ammon. Form. Buff. Ph = 3,5/ACN + MeOH) por 10minutos, tempo de permanência 4 minutos, pureza do HPLC97,6% a 210-370 nm, 10,3 min.; coluna Xterra RP18, 3,5 u,150 x 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15-5/95 (Ammon. Form. Buff. Ph= 3,5/ACN + MeOH) por 10 minutos, tempo de permanência 4minutos.
Exemplo 965: 4-{2-oxo-2-[4-({ [5-(fenilsulfonil)-2-(trifluormetil)fenil]sulfonil}amino)piperidin-1-il]etil}piperidina-l-carboxilato de terc-butila
De uma maneira análoga ao exemplo 915, 5-(fenil-sulfonil)-N-piperidin-4-il-2-(trifluormetil)benzenossulfona-mida e ácido-BOC-piperidin-4-il acético foram usados parapreparar 4-{2-oxo-2- [4- ({ [5-(fenilsulfonil)-2-(trifluorme-til)fenil]sulfonil}amino)piperidin-l-il]etil}piperidina-1-carboxilato de terc-butila. pureza do HPLC 97,7% a 210-370nm, 10,0 min.; coluna Xterra RP18, 3,5 u, 150 x 4,6 mm, 1,2mL/min, 85/15-5/95 (Ammon. Form. Buff. Ph = 3,5/ACN + MeOH)por 10 minutos, tempo de permanência 4 minutos.
HRMS: calculado para C3oH38F3N307S2 + H+, 674,21760;encontrado (ESI, [M+H]+), 674,2167.
Exemplo 966: N-[2-(4-cianofenil)etil]-5-(fenilsulfonil)-2-(trifluormetil)benzenossulfonamidaDe uma maneira análoga ao exemplo 376, N-[2-(4-bromofenil)etil]-5-(fenilsulfonil)-2-(trifluormetil)benze-nossulfonamida foi usado para preparar N-[2-(4-cianofenil)etil] -5-(fenilsulfonil)-2-(trifluormetil)benzenossulfonamida.
pureza do HPLC 100% a 210-370 nm, 9,5 min.; colunaXterra RP18, 3,5 u, 150 x 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15-5/95(Ammon. Form. Buff. Ph = 3,5/ACN + MeOH) por 10 minutos,tempo de permanência 4 minutos.
HRMS: calculado para C22H17F3N2O4S2 + H+, 495,06546;encontrado (ESI, [M+H]+), 495,0669.
Exemplo 967: Ácido 3-({[5-(fenilsulfonil)-2-(trifluormetil)fenil]sulfonil}amino)cicloexanocarboxilico
De uma maneira análoga ao Exemplo 952:3-( { [5-(fenilsulfonil)-2-(trifluormetil)fenil]sul-fonil}amino)cicloexanocarboxilato de metila (exemplo 945) e50% de hidróxido de sódio foram usados para preparar ácido3-({[5-(fenilsulfonil)-2-(trifluormetil)fenil]sulfonil}ami-no) cicloexanocarboxilico.
pureza do HPLC 98,5% a 210-370 nm, 8,8 min.;coluna Xterra RP18, 3,5 u, 150 x 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15-5/95 (Ammon. Form. Buff. Ph = 3,5/ACN + MeOH) por 10minutos, tempo de permanência 4 minutos.
HRMS: calculado para C20H20F3NO6S2 + H+, 492,07569;encontrado (ESI, [M+H]+), 492,075.
Exemplo 968: 4-({ [5-(fenilsulfonil)-2-(trifluormetil)fenil]sulfonil}amino)cicloexanocarboxilico ácido
De uma maneira análoga ao Exemplo 952:4-({[5-(fenilsulfonil)-2-(trifluormetil)fenil]sul-fonil}amino)cicloexanocarboxilato de metila (exemplo 946) e50% de hidróxido de sódio foram usados para preparar ácido4-({[5-(fenilsulfonil)-2-(trifluormetil)fenil]sulfonil}ami-no)cicloexanocarboxilico.
pureza do HPLC 90,5% a 210-370 nm, 8,9 min.;coluna Xterra RP18, 3,5 u, 150 x 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15-5/95 (Ammon. Form. Buff. Ph = 3,5/ACN + MeOH) por 10minutos, tempo de permanência 4 minutos.
HRMS: calculado para C20H20F3N06S2 + H + , 492,07569;encontrado (ESI, [M+H]+), 492,0756.
Exemplo 969: ácido trans-4-[({[5-(fenilsulfonil)-2-(tri-fluormetil)fenil]sulfonil}amino)metil]cicloexanocarboxilico
De uma maneira análoga ao Exemplo 952:
pureza do HPLC 98,4% a 210-370 nm, 9,1 min.;coluna Xterra RP18, 3,5 u, 150 x 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15-5/95 (Ammon. Form. Buff. Ph = 3,5/ACN + MeOH) por 10minutos, tempo de permanência 4 minutos.
HRMS: calculado para C2iH22F3N06S2 + H+, 506,09134;encontrado (ESI, [M+H]+), 506,089.
Exemplo 970: 5-(fenilsulfonil)-N-[1-(piperidin-4-ilacetil)piperidin-4-il]-2-(trifluormetil)benzenossulfonamida
De uma maneira análoga ao exemplo 930, 4-{2-oxo-2-[4-({{5-(fenilsulfonil)-2-(trifluormetil)fenil]sulfonil}ami-no)piperidin-l-il]etil}piperidin-l-carboxilato de terc-buti-la foi usado para preparar 5-(fenilsulfonil)-N-[1-(piperi-din-4-ilacetil) piperidin-4-il]-2-(trifluormetil)benzenossul-fonamida.MS (ES+) m/z 573,9;
pureza do HPLC 98,0% a 210-370 nm, 7,3 min.;coluna Xterra RP18, 3,5 u, 150 x 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15-5/95 (Ammon. Form. Buff. Ph = 3,5/ACN + MeOH) por 10minutos, tempo de permanência 4 minutos.
HRMS: calculado para C25H30F3N3O5S2 + H+, 574,16517;encontrado (ESI, [M+H]+), 574,1636.
Exemplo 971: N-(3-{metil[(piperidin-4-ilamino)carbonil]amino}propil)-5-(fenilsulfonil)-2-(trifluormetil)benzenossulfonamida
4-[({metil[3-({[5-(fenilsulfonil)-2-(trifluorme-til) fenil]sulfonil}amino)propil]amino}carbonil)amino]piperidi-na-l-carboxilato de terc-butila (156,3 mg, 0,23 mmol)preparado no Exemplo 955 foi tomado em 25 mL de acetato deetila saturada clorídrico. O sal clorídrico do compostotitulo N-(3-{metil[(piperidin-4-ilamino)carbonil]amino}pro-pil) -5-(fenilsulfonil)-2-(trifluormetil)benzeno sulfonamida(134,4 mg, 97%) fragmentou-se da solução na forma de umsólido branco.
MS (ES+) m/z 562,9;
pureza do HPLC 98,4% a 210-370 nm, 7,1 min.;coluna Xterra RP18, 3,5 u, 150 x 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15-5/95 (Ammon. Form. Buff. Ph = 3,5/ACN + MeOH) por 10minutos, tempo de permanência 4 minutos.
HRMS: calculado para C23H29F3N4O5S2 + H+, 563,16042;encontrado (ESI, [M+H]+), 563,1581.
Exemplo 972: ácido 4-[4-({ [5-(fenilsulfonil)-2-(trifluormetil)fenil]sulfonil}amino)piperidin-1-il] benzóicoDe uma maneira análoga ao exemplo 891, 5-(fenil-sulfonil)-N-piperidin-4-il-2-(trifluormetil)benzenossulfona-mida e ácido 4-(terc-butoxicarbonil)-fenilborônico foramusados para preparar ácido 4-[4-({[5-(fenilsulfonil)-2-(trifluormetil)fenil]sulfonil}amino)piperidin-l-il]benzóico.
HRMS: calculado para C25H23F3N206S2 + H+, 569,10224;encontrado (ESI, [M+H]+), 569,0995.
Exemplo 973: 4-[2-({ [5-(fenilsulfonil)-2-(trifluormetil)fenil]sulfonil}amino)etil]benzoato de metila
Etapa 1: Seguindo o mesmo procedimento descrito noexemplo 938, ácido 4 -(2-aminoetil)benzóico foi usado parapreparar éster metilico do ácido 4-(2-aminoetil)benzóico.
Etapa 2: Seguindo o mesmo procedimento descrito noexemplo 435, cloreto de 2-trifluormetil-5-(fenilsulfonil) -benzenossulfonila e éster metilico do ácido 4-(2-aminoetil)benzóico foram usados para preparar 4-[2-({ [5-(fenilsulfo-nil)-2-(trifluormetil)fenil]sulfonil}amino)etil]benzoato demetila.
pureza do HPLC 92,4% a 210-370 nm, 8,9 min.;coluna Xterra RP18, 3,5 u, 150 x 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15-5/95 (Ammon. Form. Buff. Ph = 3,5/ACN + MeOH) por 10minutos, tempo de permanência 4 minutos.
HRMS: calculado para C23H2oF3N06S2 + H+, 528, 07569;encontrado (ESI, [M+H]+), 528,0778.
Exemplo 974: terc-butil 4-({metil[3-({ [5- (fenilsulfonil)-2-(trifluormetil)fenil]sulfonil}amino)propil]amino}carbonil) piperazina-l-carboxilatoDe uma maneira análoga ao exemplo 955, metil[3-({[5-(fenilsulfonil)-2-(trifluormetil)fenil]sulfonil}amino)propil]carbamato de terc-butila (149,5 mg, 0,32mmol) prepa-rado no Exemplo 927 e 4-(lH-imidazol-l-carboxamido)piperidina-l-carboxilato de terc-butila (78,1 mg, 0,28mmol)foram usados para preparar o composto titulo 4-({metil [3-({ [5-(fenil sulfonil)-2- (trifluormetil)fenil]sulfonil}amino)propil]amino}carbonil)piperazina-l-carboxilato de terc-buti-la (161,3 mg, 89%) na forma de um sólido branco.pureza do HPLC 96,8% a 210-370 nm, 9,8 min.;
coluna Xterra RP18, 3,5 u, 150 x 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15-5/95 (Ammon. Form. Buff. Ph = 3,5/ACN + MeOH) por 10minutos, tempo de permanência 4 minutos. HRMS: calculadopara C27H35F3N407S2 + H+, 649,19720; encontrado (ESI, [M+H]+),649,1952.
Exemplo 975: N-metil-N-[3-({[5-(fenilsulfonil)-2-(trifluor-metil ) fenil]sulfonil}amino)propil]piperazina-l-carboxamida4-({metil[3- ( { [5-(fenilsulfonil)-2-(trifluormetil)fenil] sulfonil}amino)propil]amino}carbonil)piperazina-l-car-boxilato de terc-butila (133,1 mg, 0,2 mmol) preparado noExemplo 974 foi tomado em 25 mL de acetato de etila saturadaclorídrico. O sal clorídrico do composto titulo N-metil-N-[3-({ [5-(fenilsulfonil)-2- (trifluormetil)fenil]sulfonil} ami-no) propil] piperazina-l-carboxamida (118,7 mg, 98%) frag-mentou-se da solução na forma de um óleo amarelo.
MS (ES+) m/z 549,0;
pureza do HPLC 98,2% a 210-370 nm, 8,0 min.;coluna Xterra RP18, 3,5 u, 150 x 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15-5/95 (Ammon. Bicarb Buff. Ph = 9,5/ACN + MeOH) por 10minutos, tempo de permanência 4 minutos.
HRMS: calculado para C22H27F3N4O5S2 + H+, 549,14477;encontrado (ESI, [M+H]+), 549,1434.
Exemplo 976: ácido 4'-[({[5- (fenilsulfonil)-2-(trifluormetil)fenil]sulfonil}amino)metil]bifenil-3-carboxilico
Etapa 1: A uma solução agitada de N-(4-bromo-benzil)-5-(fenilsulfonil)-2-(trifluormetil)benzenossulfona-mida (0,15 g, 0,28 mmol) em glima (3,5 mL) foi adicionadoácido 3-(terc-butoxicarbonilfenil) borônico (0,094 g, 0,42mmol), Pd(PPh3)4 (0,03 g, 0,03 mmol), e carbonato de sódio(0,09 g, 0,84 mmol) pré-dissolvido em água (0,6 mL) . Asolução resultante foi aquecida a refluxo por 2,5 horas,resfriada naturalmente e extraída diversas vezes com acetatode etila. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobresulfato de magnésio e concentradas. Separação de colunaflash usando 0%-30% gradiente de acetato de etila/hexano deuéster terc-butilico do ácido 4'-[({[5-(fenilsulfonil)-2-(trifluormetil)fenil]sulfonil}amino)metil]bifenil-3-carboxi-lico.
Etapa 2: De uma maneira análoga ao exemplo 930,éster terc-butilico do ácido 4 '-[({[ 5- (fenilsulfonil)-2-(trifluormetil)fenil]sulfonil}amino)metil]bifenil-3-carboxi-lico foi usado para preparar ácido 4'-[({[5-(fenilsulfonil)-2-(trifluormetil)fenil]sulfonil}amino)metil]bifenil-3-car-boxilico.
MS (ES-) m/z 573,9;pureza do HPLC 100% a 210-370 nm, 10,0 min.;coluna Xterra RP18, 3,5 u, 150 x 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15-5/95 (Ammon. Form. Buff. Ph = 3,5/ACN + MeOH) por 10minutos, tempo de permanência 4 minutos.
HRMS: calculado para C27H2oF3N06S2 + H+, 576,07569;encontrado (ESI, [M+H]+), 576,0751.
Exemplo 977: N-{1-[(2,5-dicloropiridin-3-il)carbonil]piperidin-4-il}-5-(fenilsulfonil)-2-(trifluormetil)benzenossulfonamida
De uma maneira análoga ao exemplo 435, 5-(fenil-sulfonil)-N-piperidin-4-il-2-(trifluormetil)benzenossulfona-mida e cloreto de 2,5-dicloropiridina-3-carbonila foramusados para preparar N-{1-[(2,5-dicloropiridin-3-il)carbo-nil] piperidin-4-il}-5-(fenilsulfonil)-2-(trifluormetil)ben-zenossulfonamida.
MS (ES+) m/z 621,9;
pureza do HPLC 96,3% a 210-370 nm, 9,6 min.;coluna Xterra RP18, 3,5 u, 150 x 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15-5/95 (Ammon. Form. Buff. Ph = 3,5/ACN + MeOH) por 10minutos, tempo de permanência 4 minutos. HRMS: calculadopara C24H20C12F3N3O5S2 + H + , 622, 02463; encontrado (ESI,[M+H]+), 622, 0225.
Exemplo 978: N-[1-(2-cloroisonicotinoil)piperidin-4-il]-5-(fenilsulfonil)-2-(trifluormetil)benzenossulfonamida
De uma maneira análoga ao exemplo 435, 5-(fenil-sulfonil)-N-piperidin-4-il-2- (trifluormetil)benzenossulfona-mida e 2-cloropiridina-4-carbonila cloreto de foram usadospara preparar N-[1-(2-cloroisonicotinoil)piperidin-4-il]-5-(fenilsulfonil)-2-(trifluormetil)benzenossulfonamida.
MS (ES+) m/z 588,0;
pureza do HPLC 97,7% a 210-370 nm, 9,1 min.;coluna Xterra RP18, 3,5 u, 150 x 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15-5/95 (Ammon. Form. Buff. Ph = 3,5/ACN + MeOH) por 10minutos, tempo de permanência 4 minutos.
HRMS: calculado para C24H21CIF3N3O5S2 + H+,588,06360; encontrado (ESI, [M+H]+), 588,0627.
Exemplo 979: ácido 4'-[({[5-(fenilsulfonil)-2-(trifluormetil)fenil]sulfonil}amino)metil]bifenil-4-carboxilico
De uma maneira análoga ao exemplo 976, N-(4-bromobenzil)-5-(fenilsulfonil)-2-(trifluormetil)benzenossul-fonamida e ácido 4-(terc-butóxi-carbonilfenil) borônicoforam usados para preparar ácido 4'-[({[5-(fenilsulfonil)-2-(trifluormetil)fenil]sulfonil}amino)metil]bifenil-4-carboxilico.
MS (ES-) m/z 573,9;
pureza do HPLC 100% a 210-370 nm, 10,0 min.;coluna Xterra RP18, 3,5 u, 150 x 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15-5/95 (Ammon. Form. Buff. Ph = 3,5/ACN + MeOH) por 10minutos, tempo de permanência 4 minutos.
Exemplo 980: Ácido 4-{4-[({metil[2-({[5-(fenilsulfonil)-2-(trifluormetil)fenil]sulfonil}amino)etil]amino}carbonil)amino]piperidin-l-il}-4-oxobutanóico
De uma maneira análoga ao Exemplo 897, cloridratode N- (2 - {metil [ (piperidin-4-ilamino) carbonil] amino }etil)-5-(fenilsulfonil)-2-(trifluormetil)benzenossulfonamida a par-tir do Exemplo 881 e anidrido succínico foram usados parapreparar produto bruto que foi recristalizado a partir deacetato de etila/etanol para dar ácido 4-{4-[({metil[2-({[5-( fenil sulfonil) -2- (trif luormetil) fenil] sulf onil} amino) etil]amino}carbonil) amino]piperidin-l-il }-4-oxobutanóico.
MS (ES+) m/z 649,0;
HRMS: calculado para C26H31F3N4O8S2 + H+, 649,16082;encontrado (ESI, [M+H]+), 649,1613.
Exemplo 981: N-metil-N-[2-({[5-(fenilsulfonil)-2-(trifluormetil)fenil]sulfonil}amino)etil]glicina
A uma solução de N-metil-N-[2-({[5-(fenilsulfo-nil) -2-(trifluormetil)fenil]sulfonillamino)etil]glicinato deterc-butila (87,9 mg, 0,164 mmol) a partir do Exemplo 962 emEtOAc (0,3 mL) foi adicionado EtQAc saturada com HC1 (0,5mL) . A solução permaneceu por 3 dias e foi então concen-trada. NMR mostrou que a reação foi incompleta. A misturafoi dissolvida em EtOAc saturado com HC1. A soluçãopermaneceu por 3 dias e o solvente foi removido por pipeta.O sólido foi lavado com EtOAc e seco para dar 70,9 mg (90%)de cloridrato de N-metil-N-[2-({ [5-(fenilsulfonil) -2-(trifluormetil)fenil]sulfonil}amino)etil]glicina .
MS (ES-) m/z 4 7 8,9;
HRMS: calculado para Ci8Hi9F3N206S2 + H+, 481,07094;encontrado (ESI, [M+H]+), 481,0704.
Exemplo 982: N-metil-N-[2-({ [5-(fenilsulfonil) -2-(trifluormetil)fenil]sulfonil}amino)etil]-(3-alanina
De uma maneira análoga ao exemplo 981, N-metil-N-[2- ( { [5- ( f enilsulf onil) -2- (trif luormetil) fenil] sulf onil} ami-no)etil]-p-alaninato de terc-butila (99 mg, 0,18 mg) apartir do Exemplo 961 foi dissolvido em EtOAc (0,5 mL) satu-rada com HC1. Após 3 dias o solvente foi removido por pipeta.O sólido foi lavado com EtOAc e seco para dar 72 mg (81%) decloridrato de cloridrato de N-metil-N-[2-({[5-(fenilsulfo-nil) -2-(trifluormetil)fenil]sulfonil}amino)etil]-p-alanina .
MS (ES+) m/z 495,0;
HRMS: calculado para Ci9H2iF3N206S2 + H+,495,08659; encontrado (ESI, [M+H]+), 495,088.
Exemplo 983: 4-(bromometil)-N-metil-N-[2-({[5-(fenilsulfonil)-2-(trifluormetil)fenil]sulfonil}amino)etil]benzamida
De uma maneira análoga ao Exemplo 833, cloridratode N-[2-(metilamino)etil]-5-(fenilsulfonil)-2-(trifluor-metil ) benzenossulfonamida a partir do Exemplo 799 e brometode 4-bromometil-benzoila reagiram da forma descrita noexemplo. Após 2,5 horas a mistura da reação foi lavada umavez com água. Ela foi diretamente carregada em uma colunasilica gel e eluiu com um gradiente de hexano e acetato deetila para dar 4-(bromometil)-N-metil-N-[2-({ [5-(fenilsul-fonil) -2-(trifluormetil)fenil]sulfonil}amino)etil]benzamida .
MS (ES+) m/z 618,9;
HRMS: calculado para 02^226^3^0582 + H+,619,01783; encontrado (ESI, [M+H]+), 619,0162.
Exemplo 984: 5-(fenilsulfonil)-N-{2-[4-(2H-tetrazol-5-il) fenil]etil}-2- (trifluormetil)benzenossulfonamida
De uma maneira análoga ao exemplo 863, N-[2-(4-cianofenil) etil] -5- (fenilsulfonil) -2- (trif luormetil) benzenos-sulfonamida foi usado para preparar 5-(fenilsulfonil)-N-{2-[4-(2H-tetrazol-5-il)fenil]etil}-2-(trifluormetil)benzenos-sulfonamida.
MS (ES+) m/z 538,0;
pureza do HPLC 95,7% a 210-370 nm, 8,8 min.;coluna Xterra RP18, 3,5 u, 150 x 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15-5/95 (Ammon. Form. Buff. Ph = 3,5/ACN + MeOH) por 10minutos, tempo de permanência 4 minutos.
HRMS: calculado para C22H18F3N5O4S2 + H+, 538, 08251;encontrado (ESI, [M+H]+), 538,0812.
Exemplo 985: N-{1-[(3-cianofenil)sulfonil]piperidin-4-il}-5-(fenilsulfonil)-2-(trifluormetil)benzenossulfonamida
De uma maneira análoga ao exemplo 462, 5-(fenil-sulfonil)-N-piperidin-4-il-2- (trifluormetil)benzenossulfona-mida e cloreto de 3-cianobenzenossulfonila foram usados parapreparar N-{1-[(3-cianofenil)sulfonil]piperidin-4-il}-5-(fenilsulfonil)-2-(trifluormetil)benzenossulfonamida.
MS (ES+) m/z 613,9;
pureza do HPLC 98,4% a 210-370 nm, 9,7 minutos;coluna Xterra RP18, 3,5 u, 150 x 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15-5/95 (Ammon. Form. Buff. Ph = 3,5/ACN + MeOH) por 10minutos, tempo de permanência 4 minutos.
Exemplo 986: N-[1-(3-cianofenil)piperidin-4-il]-5-(fenilsulfonil)-2-(trifluormetil)benzenossulfonamida
Etapa 1: uma solução de 4-aminopiperidina (0,50 g,5,0 mmol) e 3-fluorbenzonitrila (0,60 g, 5,0 mmol) emdimetilacetamida (5 mL) foi aquecida 200°C em um microondaspor 20 minutos e particionada entre solução de bicarbonatode sódio (sat) e acetato de etila. A camada orgânica foilavada diversas vezes com água e concentrada. Separação decoluna flash usando 0%-10% gradiente de metanol/cloreto demetileno deu 3-(4-aminopiperidin-l-il)-benzonitrila.
Etapa 2: De uma maneira análoga ao exemplo 435,cloreto de 2-trifluormetil-5-(fenilsulfonil)-benzenossul-fonila e 3-(4-aminopiperidin-l-il)-benzonitrila foram usadospara preparar N- [1-(3-cianofenil)piperidin-4-il] - 5-(fenil-sulf onil) -2-(trifluormetil)benzenossulfonamida.
HRMS: calculado para C25H22F3N3O4S2 + H+, 550,10766;encontrado (ESI, [M+H]+), 550,1066; pureza do HPLC 100% a210-370 nm, 10,2 min.; coluna Xterra RP18, 3,5 u, 150 x 4,6mm, 1,2 mL/min, 85/15-5/95 (Ammon. Form. Buff. Ph = 3,5/ACN+ MeOH) por 10 minutos, tempo de permanência 4 minutos.
Exemplo 987: N-(2-{4-[(metilsulfonil)amino]fenil}etil)-5-(fenilsulfonil)-2- ( trifluormetil)benzenossulfonamida
De uma maneira análoga ao exemplo 435, N-[2-(4-aminofenil)etil]-5-(fenilsulfonil)-2-(trifluormetil)benze-nossulf onamida e cloreto de metano sulfonila foram usadospara preparar N-(2-{4-[ (metilsulfonil)amino]fenil}etil)-5-(fenilsulfonil)-2-(trifluormetil)benzenossulfonamida.
HRMS: calculado para C22H2iF3N206S3 + H+, 563,05866;encontrado (ESI, [M+H]+), 563,0579; pureza do HPLC 92,4% a210-370 nm, 8,9 min.; coluna Xterra RP18, 3,5 u, 150 x 4,6mm, 1,2 mL/min, 85/15-5/95 (Ammon. Form. Buff. Ph = 3,5/ACN+ MeOH) por 10 minutos, tempo de permanência 4 minutos.
Exemplo 988: [3- ({ [5-(fenilsulfonil)-2-(trifluormetil)fenil]sulfonil}amino)propil]carbamato de terc-butilaDe uma maneira análoga ao exemplo 7 65, cloreto de5-(fenilsulfonil)-2-(trifluormetil)benzenossulfonila (7 68,9mg, 2 mmol) e N-(3-aminopropil)carbamato de terc-butila (525uL, 3 mmol) foram usados para preparar o composto titulo [3-({[5-(fenilsulfonil)-2-(trifluormetil)feniljsulfonil}amino)propil]carbamato de terc-butila (1,0331 g 99%) na forma deuma espuma branca.
MS (ES-) m/z 521,0;
HPLC pureza 98,2% a 210-370 nm, 9,6 min.; colunaXterra RP18, 3,5 u, 150 x 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15-5/95(Ammon. Form. Buff. Ph = 3,5/ACN + MeOH) por 10 minutos,tempo de permanência 4 minutos.
HRMS: calculado para Czi^sFsNzO^ + H+, 523,11789;encontrado (ESI, [M+H-tboc]+), 467,0599.
Exemplo 989: 4-[metil({metil[2-({[5-(fenilsulfonil)-2-(trifluormetil)fenil]sulfonil}amino)etil]amino}carbonil)amino]piperidina-l-carboxilato de terc-butila
Etapa 1: De uma maneira análoga ao Exemplo 866,Etapa 1, N,N'-carbonildiimidazol e 4-N-metilamino-l-BOC-piperidina foram usados para preparar o intermediário 4-[(lH-imidazol-l-ilcarbonil)(metil)amino]piperidina-l-carbo-xilato de terc-butila.
Etapa 2: De uma maneira análoga ao Exemplo 887,Etapa 2, cloridrato de N-[2-(metilamino)etil]-5-(fenilsulfo-nil)-2-(trifluormetil)benzenossulfonamida a partir doExemplo 799 e 4-[(lH-imidazol-l-ilcarbonil)(metil)amino]piperidina-l-carboxilato de terc-butila foram usados parapreparar 4-[metil({metil[2-({[5-(fenilsulfonil)-2-(trifluor-metil)fenil]sulfonil}amino)etil]amino}carbonil)amino]piperidina-l-carboxilato de terc-butila.
MS (ES-) m/z 661,1;
HRMS: calculado para C28H37F3N4O7S2 + H+, 663,21285;encontrado (ESI, [M+H]+), 663,2126.
Exemplo 990: (3R)-3-[({metil[2-({[5-(fenilsulfonil)-2-(trifluormetil)fenil]sulfonil}amino)etil]amino}carbonil) amino]pirrolidina-l-carboxilato de terc-butila
Etapa 1: De uma maneira análoga ao Exemplo 866,Etapa 1, N,N'-carbonildiimidazol e (R)-N-BOC-3-aminopir-rolidina foram usados para preparar o intermediário (3R)-3-[(lH-imidazol-l-ilcarbonil)amino ]pirrolidina-l-carboxilatode terc-butila.
Etapa 2: De uma maneira análoga ao Exemplo 866,Etapa 2, cloridrato de N-[2-(metilamino)etil]-5-(fenilsul-fonil)-2-(trifluormetil)benzenossulfonamida a partir doExemplo 799 e (3R)-3-[(lH-imidazol-l-ilcarbonil)amino]pirro-lidina-l-carboxilato de terc-butila foram usados parapreparar (3R)-3-[({metil[2- ({ [5-(fenilsulfonil)-2-(trifluor-metil)fenil]sulfonil}amino)etil]amino}carbonil)amino]pirrolidina-l-carboxilato de terc-butila. MS (ES-) m/z 633,0;
HRMS: calculado para C26H33F3N407S2 + H+, 635,18155;encontrado (ESI, [M+H]+), 635,1808.
Exemplo 991.: N- (5-metóxi-2, 3-diidro-lH-inden-2-il) -5-(fenilsulfonil)-2-(trifluormetil)benzenossulfonamida
De uma maneira análoga ao exemplo 765, cloreto de5-(fenilsulfonil)-2-(trifluormetil)benzenossulfonila (709,4mg, l,8mmol) e 5-metóxi-2,3-diidro-lH-inden-2-amina (361,1mg, 2,2mmol) foram usados para preparar o composto titulo N-(5-metóxi-2,3-diidro-lH-inden-2-il)-5-(fenilsulfonil)-2-(tri-fluormetil)benzenossulfonamida (723,5 mg, 77%) na forma deum sólido amarelo.
MS (EST+) m/z 512;
pureza do HPLC 99,2% a 210-370 nm, 10,2 min.;coluna Xterra RP18, 3,5 u, 150 x 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15-5/95 (Ammon. Form. Buff. Ph = 3,5/ACN + MeOH) por 10minutos, tempo de permanência 4 minutos.
HRMS: calculado para C23H20F3NO5S2 + H+, 512, 08077;encontrado (ESI, [M+H]+), 512,0795.
Exemplo 992: 4-{metil[3-({[5-(fenilsulfonil)-2-(trifluormetil)fenil]sulfonil}amino)propil]amino}-4-oxobutanóico ácido
Uma mistura de N-[3-(metilamino)propil]-5-(fenil-sulfonil ) -2- ( trif luormetil ) benzenossulf onamida (150,9 mg,0,32 mmol) preparado do exemplo 929 em tolueno (10 mL) .Anidrido succinico (44,2 mg, 0,44 mmol) e 2 eq. de N,N-diisoprpiletilamina foram injetados por seringa no frasco dereação e foram agitados naturalmente por toda a noite àtemperatura ambiente. O produto foi transferido em umaColuna de fase normal Isco RediSep® de 12 g e foi purificadopor cromatografia flash automatizada usando um gradiente de20% a 100% hexano/acetato de etila. Isolamento do componenteprincipal deu o composto titulo de ácido 4-{metil[3-({[5-(fenilsulfonil)-2-(trifluormetil)fenil]sulfonil}amino)propil]amino}-4-oxobutanóico (121,3 mg, 71%) na forma de um sólidoamorfo.
MS (ES+) m/z 536,9;pureza do HPLC 93,3% a 210-370 nm, 8,0 min.;coluna Xterra RP18, 3,5 u, 150 x 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15-5/95 (Ammon. Form. Buff. Ph = 3,5/ACN + MeOH) por 10minutos, tempo de permanência 4 minutos.
HRMS: calculado para C2iH23F3N207S2+ H+, 537,09715;encontrado (ESI, [M+H]+), 537,0928.
Exemplo 993: N-(3-aminopropil)-5-(fenilsulfonil)-2-(trifluormetil)benzenossulfonamida
[3-({[5-(fenilsulfonil)-2-(trifluormetil)fenil]sul-fonil}amino)propil]carbamato de terc-butila (800 mg, 1,53mmol) preparado no Exemplo 988 foi tomado em 25 mL deacetato de etila saturada clorídrico. O sal clorídrico docomposto titulo N-(3-aminopropil)-5-(fenilsulfonil)-2-(tri-fluormetil)benzenossulfonamida (697,3 mg, 99%j fragmentou-seda solução na forma de um sólido branco.
MS (ES+) m/z 423,0;
pureza do HPLC 100% a 210-370 nm, 6,6 min.; colunaXterra RP18, 3,5 u, 150 x 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15-5/95(Ammon. Form. Buff. Ph = 3,5/ACN + MeOH) por 10 minutos,tempo de permanência 4 minutos.
HRMS: calculado para Ci6H17F3N204S2 + H+, 423,06546;encontrado (ESI, [M+H]+), 423,0655.
Exemplo 994: N-(3-bromobenzil)-5-(fenilsulfonil)-2-(trifluormetil)benzenossulfonamida
De uma maneira análoga ao exemplo 435, cloreto de2-trifluormetil-5-(fenilsulfonil)-benzenossulfonila e 3-bro-mobenzilamina foram usados para preparar N-(3-bromobenzil) -5-(fenilsulfonil)-2-(trifluormetil)benzenossulfonamida.MS (ES-) m/z 531,8;
pureza do HPLC 98,0% a 210-370 nm, 10,2 min.;coluna Xterra RP18, 3,5 u, 150 x 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15-5/95 (Ammon. Form. Buff. Ph = 3, 5/ACN + MeOH) por 10minutos, tempo de permanência 4 minutos.
Exemplo 995: 5-(fenilsulfonil)-N-(l-{[3-(2H-tetrazol-5-il)fenil]sulfonil}piperidin-4-il)-2-(trifluormetil)benzenossulfonamida
De uma maneira análoga ao exemplo 863, N-{l-[(3-cianofenil)sulfonil]piperidin-4-il}-5-(fenilsulfonil)-2-(tri-fluormetil)benzenossulfonamida foi usado para preparar 5-(fenilsulfonil)-N- (1-{ [3- (2H-tetrazol-5-il)fenil]sulfonil}piperidin-4-il)-2-(trifluormetil)benzenossulfonamida.
MS (ES+) m/z 657,0;
pureza do HPLC 93.4% a 210-370 nm, 8,6 min.;coluna Xterra RP18, 3,5 u, 150 x 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15-5/95 (Ammon. Form. Buff. Ph = 3, 5/ACN + MeOH) por 10minutos, tempo de permanência 4 minutos.
Exemplo 996: Ácido 3'-[({ [5- (fenilsulfonil)-2-(trifluormetil)fenil]sulfonil}amino)metil]bifenil-3-carboxilico
De uma maneira análoga ao exemplo 976, N-(3-bromobenzil)-5-(fenilsulfonil)-2-(trifluormetil)benzenossul-fonamida e ácido 3-(terc-butóxi-carbonilfenil) borônicoforam usados para preparar ácido 3'-[({[5-(fenilsulfonil)-2-(trifluormetil)fenil]sulfonil}amino)metil]bifenil-3-carboxi-lico.
MS (ES-) m/z 573,9;pureza do HPLC 100% a 210-370 nm, 10,0 min.;coluna Xterra RP18, 3,5 u, 150 x 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15-5/95 (Ammon. Form. Buff. Ph = 3,5/ACN + MeOH) por 10minutos, tempo de permanência 4 minutos.
HRMS: calculado para C27H20F3NO6S2 + H+, 576,07569;encontrado (ESI, [M+H]+), 576,0735.
Exemplo 997: Ácido 3'-[({[5-(fenilsulfonil)-2-(trifluormetil)fenil]sulfonil}amino)metil]bifenil-4-carboxilico
De uma maneira análoga ao exemplo 976, N-(3-bromobenzil)-5-(fenilsulfonil)-2- (trifluormetil)benzenossul-fonamida e ácido 4-(terc-butóxi-carbonilfenil) borônicoforam usados para preparar ácido 3'-[({ [5-(fenilsulfonil)-2-(trifluormetil)fenil]sulfonil}amino)metil]bifenil-4-carboxi-lico.
MS (ES-) m/z 573,9;
pureza do HPLC 100% a 210-370 nm, 10,0 min.;coluna Xterra RP18, 3,5 u, 150 x 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15-5/95 (Ammon. Form. Buff. Ph = 3,5/ACN + MeOH) por 10minutos, tempo de permanência 4 minutos.
HRMS: calculado para C27H20F3NO6S2 + H+, 576,07569;encontrado (ESI, [M+H]+), 576,076.
Exemplo 998: N-[2-(4-{ [amino(imino)metil]amino}fenil)etil] -5-(fenilsulfonil)-2-(trifluormetil)benzenossulfonamida
Uma mistura de N-[2-(4-aminofenil)etil]-5-(fenil-sulf onil) -2- (trif luormetil) benzenossulf onamida (0,12 g, 0,25mmol) e nitrato de 3,5-dimetilpirazol-l-carboxamidina (0,05g, 0,25 mmol) foi aquecida naturalmente a 170°C por 10minutos. A mistura resultante foi resfriada naturalmente e aseparação da coluna flash usando 0%-10% gradiente demetanol/cloreto de metileno deu N-[2-(4-{[amino(imino)metil]amino}fenil)etil]-5-(fenilsulfonil)-2-(trifluormetil)benzenossulfonamida. (0,036 g, 28%).
MS (ES+) m/z 527,0;
pureza do HPLC 100% a 210-370 nm, 7,6 min.; colunaXterra RP18, 3,5 u, 150 x 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15-5/95(Ammon. Form. Buff. Ph = 3,5/ACN + MeOH) por 10 minutos,tempo de permanência 4 minutos.
HRMS: calculado para C22H2iF3N404S2 + H+, 527,10291;encontrado (ESI, [M+H]+), 527,1037.
Exemplo 999: 5-[ ( 4-metoxifenil)sulfonil]-N-piperidin-4-il-2-(trifluormetil)benzenossulfonamida
Etapa 1: De uma maneira análoga ao exemplo 820,cloreto de 2-trifluormetil-5-(4-metoxifenilsulfonil)-benze-nossulfonila e éster terc-butilico do ácido 4-aminopi-peridina-l-carboxilico foram usados para preparar 4-({[5-(4-metoxifenilsulfonil)-2-(trifluormetil)fenil]sulfonil} amino)piperidina-l-carboxilato de terc-butila.
Etapa 2: De uma maneira análoga ao exemplo 930, 4-({[5-(4-metoxifenilsulfonil)-2-(trifluormetil)fenil]sulfo-nil}amino)piperidina-l-carboxilato de terc-butila foi usadopara preparar 5-[(4-metoxifenil)sulfonil]-N-piperidin-4-il-2-(trifluormetil)benzenossulfonamida.
MS (ES+) m/z 4 7 9,0;
pureza do HPLC 95,9% a 210-370 nm, 7,0 min.;coluna Xterra RP18, 3,5 u, 150 x 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15-5/95 (Ammon. Form. Buff. Ph = 3,5/ACN + MeOH) por 10minutos, tempo de permanência 4 minutos.
Exemplo 1000: N-[1-(N-metilglicil)piperidin-4-il]-5-(fenilsulfonil)-2-(trifluormetil)benzenossulfonamida
Etapa 1: De uma maneira análoga ao exemplo 4 62, 5-(fenilsulfonil)-N-piperidin-4-il-2-(trifluormetil)benzenos-sulfonamida e cloreto de cloroacetila foram usados parapreparar N-[1-(cloroacetil)piperidin-4-il]-5-(fenilsulfonil)-2-(trifluormetil)benzenossulfonamida.
Etapa 2: A uma solução agitada de N-[1-(cloro-acetil) piperidin-4-il]-5 - (fenilsulfonil)-2-(trifluormetil)benzenossulf onamida (0,08 g, 0,15 mmol) em THF (1 mL) foiadicionado 33% de metilamina em etanol (0,1 mL) e a soluçãoresultante foi agitada por toda a noite à temperaturaambiente. A mistura foi concentrada e a separação da colunaflash usando 0%-10% gradiente de metanol/cloreto de metilenodeu N-[1-(N-metilglici1)piperidin-4-il]-5-(fenilsulfonil)-2-(trifluormetil)benzenossulfonamida. (0,05 g, 61%).
MS (ES+) m/z 520,0;
pureza do HPLC 100% a 210-370 nm, 6,9 min.; colunaXterra RP18, 3,5 u, 150 x 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15-5/95(Ammon. Form. Buff. Ph = 3,5/ACN + MeOH) por 10 minutos,tempo de permanência 4 minutos.
HRMS: calculado para C21H24F3N3O5S2 + H+, 520, 11822;encontrado (ESI, [M+H]"), 520,1174.
Exemplo 1001: 5-(fenilsulfonil)-N-[1-(pirrolidin-l-ilacetil)piperidin-4-il]-2-(trifluormetil)benzenossulfonamidaDe uma maneira análoga ao exemplo 1000, N-[l-(cloroacetil)piperidin-4-il]-5-(fenilsulfonil)-2-(trifluor-metil)benzenossulfonamida e pirrolidina foram usados parapreparar 5-(fenilsulfonil)-N-[l-(pirrolidin-l-ilacetil)pipe-ridin-4-il]-2-(trifluormetil)benzenossulfonamida.
MS (ES+) m/z 560,0;
pureza do HPLC 100% a 210-370 nm, 7,2 min.; colunaXterra RP18, 3,5 u, 150 x 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15-5/95(Ammon. Form. Buff. Ph = 3,5/ACN + MeOH) por 10 minutos,tempo de permanência 4 minutos.
Exemplo 1002: N-[1-(morfolin-4-ilacetil)piperidin-4-il]-5-(fenilsulfonil)-2-(trifluormetil)benzenossulfonamida
De uma maneira análoga ao exemplo 1000, N-[l-(cloroacetil)piperidin-4-il]-5-(fenilsulfonil)-2-(trifluor-metil)benzenossulfonamida e morfolina foram usados parapreparar N-[1-(morfolin-4-ilacetil)piperidin-4-il]-5-(fenil-sulf onil) -2-(trifluormetil)benzenossulfonamida.
MS (ES+) m/z 576,0;
pureza do HPLC 100% a 210-370 nm, 7,1 min.; colunaXterra RP18, 3,5 u, 150 x 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15-5/95(Ammon. Form. Buff. Ph = 3,5/ACN + MeOH) por 10 minutos,tempo de permanência 4 minutos.
HRMS: calculado para C24H28F3N306S2 + H+, 576,14444;encontrado (ESI, [M+H]+), 576,1428.
Exemplo 1003: 2-[4-({[5-(fenilsulfonil)-2-(trifluormetil)fenil]sulfonil}amino)piperidin-l-il]propanamida
De uma maneira análoga ao exemplo 880, 5-(fenil-sulfonil)-N-piperidin-4-il-2-(trifluormetil)benzenossulfona-mida e 2-bromopropionamida foram usados para preparar 2-[4-({[5-(fenilsulfonil)-2-(trifluormetil)fenil]sulfonil}amino)piperidin-l-il]propanamida.
MS (ES+) m/z 520,0;
pureza do HPLC 100% a 210-370 nm, 6,7 minutos;
coluna Xterra RP18, 3,5 u, 150 x 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15-5/95 (Ammon. Form. Buff. Ph = 3,5/ACN + MeOH) por 10minutos, tempo de permanência 4 minutos.
HRMS: calculado para C21H24F3N3O5S2 + H+, 520,11822;encontrado (ESI, [M+H]+), 520,1199.
Exemplo 1004: N-(5-hidróxi-2,3-diidro-lH-inden-2-il)-5-(fenilsulfonil)-2-(trifluormetil)benzenossulfonamida
A um frasco seco por chama de N-(5-metóxi-2 , 3-diidro-lH-inden-2-il)-5-(fenilsulfonil)-2- (trifluormetil)ben-zenossulf onamida (262,3 mg, 0,51 mmol) foi tomado em 5 mL dediclorometano e resfriado a-78°C. tribrometo de boro 1,0 M(3 mL, 3 mmol) em diclorometano foi injetado por seringa nofrasco e em seguida foi aquecido naturalmente à temperaturaambiente. A reação foi finalizada com água, particionadaentre diclorometano, seca com sulfato de magnésio, e osolvente foi removido sob baixa pressão. 0 produto foitransferido em uma coluna de fase normal Isco RediSep® de 4g e foi purificada por cromatografia flash automatizadausando um gradiente de 20% a 100% hexano/acetato de etila.Isolamento do componente principal deu o composto titulo N-(5-hidróxi-2,3-diidro-lH-inden-2-il)-5-(fenilsulfonil)-2-(tri-fluormetil)benzenossulfonamida (232,9 mg, 91%) na forma deum sólido branco.MS (ES+) m/z 497,9;
pureza do HPLC 100% a 210-370 nm, 9,4 minutos;coluna Xterra RP18, 3,5 u, 150 x 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15-5/95 (Ammon. Form. Buff. Ph = 3,5/ACN + MeOH) por 10 minutos, tempo de permanência 4 minutos.
HRMS: calculado para C22Hi8F3N05S2 + H+, 4 98, 06512;encontrado (ESI, [M+H]+), 498,0631.
Exemplo 1005: 5-(fenilsulfonil)-N-[1-(piperazin-l-ilacetil)piperidin-4-il]-2-(trifluormetil)benzenossulfonamida
Etapa 1: De uma maneira análoga ao exemplo 1000,N-[1-(cloroacetil)piperidin-4-il]-5-(fenilsulfonil)-2-(tri-fluormetil)benzenossulfonamida e éster terc-butilico doácido piperazina-l-carboxilico foram usados para preparar 5-(fenilsulfonil)-N-[1-(piperazin-l-ilacetil-4-terc-butilcar-boxilato)piperidin-4-il]-2-(trifluormetil)benzenossulfonami-da .
Etapa 2: De uma maneira análoga ao exemplo 930, 5-(fenilsulfonil)-N-[1-(piperazin-l-ilacetil-4-terc-butilcarbo-xilato)piperidin-4-il]-2-(trifluormetil)benzenossulfonamidafoi usado para preparar 5-(fenilsulfonil)-N-[1-(piperazin-l-ilacetil) piperidin-4-il]-2- (trifluormetil)benzenossulfonami-da.
MS (ES-) m/z 572,9;
pureza do HPLC 100% a 210-370 nm, 7,1 min.; colunaXterra RP 18, 3,5 u, 150 x 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15-5/95(Ammon. Form. Buff. Ph = 3,5/ACN + MeOH) por 10 minutos,tempo de permanência 4 minutos.Exemplo 1006: [4-({metil[2-({[5-(fenilsulfonil)-2-(trifluormetil)fenil]sulfonil}amino)etil]amino}carbonil)benzil]fosfonato de dimetila
Uma solução de 4-(bromometil)-N-metil-N-[2-({[5-(fenilsulfonil)-2-(trifluormetil)fenil]sulfonil}amino)etil]benzamida (0,311 g, 0,503 mmol) a partir do Exemplo 983 emfosfito de trimetila (2,0 mL) foi agitada a 110°C por 6horas. A mistura foi particionada com HC1 2 N e EtOAc. Acamada orgânica foi lavada com água e diretamente carregadaem uma coluna silica gel e eluiu com um gradiente de CH2C12 eCH3OH para dar 86,1 mg (26%) de [4-({metil [2-({ [5-(fenil-sulfonil)-2-(trifluormetil)fenil]sulfonil}amino)etil]amino}carbonil)benzil]fosfonato de dimetila.
MS (ES+) m/z 649, 0;
HRMS: calculado para C26H28F3N2O8PS2 + H+, 649, 10496;encontrado (ESI, [M+H]+), 649,1035.
Exemplo 1007: N-[2-(metil{ [metil (piperidin-4-il)amino]carbonil}amino)etil]-5-(fenilsulfonil)-2-(trifluormetil)benzenossulfonamida
De uma maneira análoga ao Exemplo 937, 4-[metil({metil[2- ({ [5-(fenilsulfonil)-2- (trifluormetil)fenil] sulfo-nil} amino)etil]amino}carbonil)amino]piperidina-l-carboxilatode terc-butila a partir do Exemplo 989 foi tratada em EtOAccom HC1 para dar cloridrato de N-[2-(metil { [metil(pipe-ridin-4-il)amino]carbonil}amino)etil]-5-(fenilsulfonil)-2-(trifluormetil)benzenossulfonamida.
MS (ES+) m/z 563,2;HRMS: calculado para C23H29F3N405S2 + H+, 563,16042;encontrado (ESI, [M+H]+), 563,1605.
Exemplo 1008: N-[2-(metil{[(3R)-pirrolidin-3-ilamino]carbonil}amino)etil]-5-(fenilsulfonil)-2-(trifluormetil)benzenossulfonamida
De uma maneira análoga ao Exemplo 937, (3R)-3-[({metil[2- ({ [5-(fenilsulfonil)-2-(trifluormetil)fenil]sul-fonil}amino)etil]amino}carbonil)amino]pirrolidina-l-carboxi-lato de terc-butila a partir do Exemplo 990 foi tratada emEtOAc com HC1. O solvente foi removido por pipeta a partirdo sólido que formou-se. O sólido foi lavado com EtOAc eseco para dar cloridrato de N-[2-(metil{[(3R)-pirrolidin-3-ilamino]carbonil}amino)etil]-5-(fenilsulfonil)-2-(trifluorme-til)benzenossulfonamida
MS (ES+) m/z 535,1;
HRMS: calculado para C21H25F3ISUO5S2 + H+, 535,12912;encontrado (ESI, [M+H]+), 535,129.
Exemplo 1009: (3R)-3-[({metil[2-({ [5-(fenilsulfonil)-2-(trifluormetil)fenil]sulfonil}amino)etil]amino}carbonil)amino]piperidina-l-carboxilato de terc-butila
Etapa 1: De uma maneira análoga ao Exemplo 866,Etapa 1, N, N'-carbonildiimidazol e (R)-l-BOC-3-amino-piperidina foram usados para preparar o intermediário (3R)-3-[(lH-imidazol-l-ilcarbonil)amino]piperidina-l-carboxilatode terc-butila.
Etapa 2: De uma maneira análoga ao Exemplo 866,Etapa 2, cloridrato de N-[2-(metilamino)etil]-5-(fenilsul-fonil)-2-(trifluormetil)benzenossulfonamida a partir doExemplo 799 e (3R)-3-[(lH-imidazol-l-ilcarbonil)amino]pipe-ridina-l-carboxilato de terc-butila foram usados para prepa-rar (3R)-3-[({metil[2-({[5-(fenilsulfonil)-2-(trifluormetil)fenil] sulfonil}amino)etil]amino}carbonil)amino]piperidina-1-carboxilato de terc-butila.
MS (ES-) m/z 647,2;
HRMS: calculado para C27H35F3N407S2 + H+, 649,19720;encontrado (ESI, [M+H]+), 649,1984.
Exemplo 1010: (38)-3-[({metil[2-({[5-(fenilsulfonil)-2-(trifluormetil)fenil]sulfonil}amino)etil]amino}Carbonil)amino]piperidina-l-carboxilato de terc-butila
Etapa 1: De uma maneira análoga ao Exemplo 866,Etapa 1, N,N'-carbonildiimidazol e (S)-l-B0C-3-amino-piperi-dina foram usados para preparar o intermediário (35)-3-[(lH-imidazol-l-ilcarbonil)amino]piperidina-l-carboxilato de terc-butila.
Etapa 2: De uma maneira análoga ao Exemplo 866,Etapa 2, cloridrato de N-[2-(metilamino)etil]-5-(fenilsul-fonil)-2-(trifluormetil)benzenossulfonamida a partir doExemplo 799 e (3S)-3-[(lH-imidazol-l-ilcarbonil)amino]pipe-ridina-l-carboxilato de terc-butila foram usados parapreparar (3S)-3-[({metil [2- ({ [5-(fenilsulfonil)-2-(trifluor-metil)fenil]sulfonil}amino)etil]amino}carbonil)amino]piperidina-l-carboxilato de terc-butila.
MS (ES+) m/z 649,2;
HRMS: calculado para C27H35F3N4O7S2 + H+, 649,19720;encontrado (ESI, [M+H]+), 649,1954.Exemplo 1011: (2S)-2-{ [4-({ [5- (fenilsulfonil)-2-(trifluormetil)fenil]sulfonil}amino)piperidin-1-il]carbonil}pirrolidina-l-carboxilato de terc-butila
De uma maneira análoga ao exemplo 915, N-(terc-butóxi-carbonil)-1-prolina e 5-(fenilsulfonil)-N-piperidin-4-Ü-2-(trifluormetil)benzenossulfonamida foram usados parapreparar (2S) -2-{ [4-({ [5- (fenilsulfonil)-2-(trifluormetil)fenil]sulfonil}amino)piperidin-l-il]carbonil}pirrolidina-1-carboxilato de terc-butila.
MS (ES-) m/z 644,2;
pureza do HPLC 100% a 210-370 nm, 9,5 min.; colunaXterra RP 18, 3,5 u, 150 x 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15-5/95(Ammon. Form. Buff. Ph = 3,5/ACN + MeOH) por 10 minutos,tempo de permanência 4 minutos.
HRMS: calculado para C28H34F3N3O7S2 + H+, 646,18630;encontrado (ESI, [M+H]+), 646,188.
Exemplo 1012: 5-(fenilsulfonil)-N-(l-l-prolilpiperidin-4-il) -2-(trifluormetil)benzenossulfonamida
De uma maneira análoga ao exemplo 930, (2S')-2-{ [4- ({ [5-(fenilsulfonil)-2- (trifluormetil)fenil]sulfonil}ami-no) piperidin-l-il ] carbonil} pirrolidina-l-carboxilato de terc-butila foi usado para preparar 5-(fenilsulfonil)-N-(1-1-prolilpiperidin-4-il)-2-(trifluormetil)benzenossulfonamida.
MS (ES+) m/z 546,1;
pureza do HPLC 100% a 210-370 nm, 7,2 min.; colunaXterra RP18, 3,5 u, 150 x 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15-5/95(Ammon. Form. Buff. Ph = 3,5/ACN + MeOH) por 10 minutos,tempo de permanência 4 minutos.HRMS: calculado para C23H26F3N3O5S2 + H+, 546,13387;encontrado (ESI, [M+H]+), 546,1358.
Exemplo 1013: N-(trans-4-hidroxicicloexil)-5-(fenilsulfonil)-2-(trifluormetil)benzenossulfonamida
De uma maneira análoga ao exemplo 654, cloreto de2-trifluormetil-5-(fenilsulfonil)-benzenossulfonila e trans-4-aminocicloexanol foram usados para preparar N-(trans-4-hidroxicicloexil)-5-(fenilsulfonil)-2-(trifluormetil)benze-nossulf onamida .
MS (ES-) m/z 4 62, 1;pureza do HPLC 93,3% a 210-370 nm, 8,2 min.;coluna Xterra RP18, 3,5 u, 150 x 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15-5/95 (Ammon. Form. Buff. Ph = 3,5/ACN + MeOH) por 10minutos, tempo de permanência 4 minutos.
Exemplo 1014: (2R)-2-{ [4-({ [5-(fenilsulfonil)-2-(trifluormetil)fenil]sulfonil}amino)piperidin-1-il]carbonil}pirrolidina-l-carboxilato de terc-butila
De uma maneira análoga ao exemplo 915, N-(terc-butóxi-carbonil)-D-prolina e 5-(fenilsulfonil)-N-piperidin-4-Í1-2-(trifluormetil)benzenossulfonamida foram usados parapreparar (2R)-2-{ [4-({ [5-(fenilsulfonil)-2-(trifluormetil)fenil]sulfonil}amino)piperidin-l-il]carbonil}pirrolidina-l-carboxilato de terc-butila.
MS (ES-) m/z 644, 2;
pureza do HPLC 100% a 210-370 nm, 9,5 min.; colunaXterra RP18, 3,5 u, 150 x 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15-5/95(Ammon. Form. Buff. Ph = 3,5/ACN + MeOH) por 10 minutos,tempo de permanência 4 minutos.HRMS: calculado para C28H34F3N3O7S2 + H+, 646,18630;encontrado (ESI, [M+H]+), 646,1856.
Exemplo 1015: 5-(fenilsulfonil)-N-(l-D-prolilpiperidin-4-il)-2-(trifluormetil)benzenossulfonamida
De uma maneira análoga ao exemplo 930, (2R)-2-{[4-({ [5 - (feni1sulfonil)-2-(trifluormetil)fenil]sulfonil}amino)piperidin-l-il]carbonila }pirrolidina-l-carboxilato de terc-butila foi usado para preparar 5-(fenilsulfonil)-N-(1-D-prolilpiperidin-4-il)-2- (trifluormetil)benzenossulfonamida.
MS (ES+) m/z 546,1;
pureza do HPLC 97,7% a 210-370 nm, 7,2 min.;coluna Xterra RP18, 3,5 u, 150 x 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15-5/95 (Ammon. Form. Buff. Ph = 3,5/ACN + MeOH) por 10minutos, tempo de permanência 4 minutos.
HRMS: calculado para C23H26F3N305S2 + H+, 546,13387;encontrado (ESI, [M+H]), 546,1329.
Exemplo 1016: N-[4-(dimetilamino)benzil]-5-(fenilsulfonil)-2-(trifluormetil)benzenossulfonamida
De uma maneira análoga ao exemplo 435, cloreto de2-trifluormetil-5-(fenilsulfonil)-benzenossulf onila e 4-dimetilaminobenzilamina foram usados para preparar N-[4-(dimetilamino)benzil]-5-(fenilsulfonil)-2-(trifluormetil) ben-zenossulf onamida .
MS (ES+) m/z 498,9;
pureza do HPLC 97,6% a 210-370 nm, 9,8 min.;coluna Xterra RP18, 3,5 u, 150 x 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15-5/95 (Ammon. Form. Buff. Ph = 3,5/ACN + MeOH) por 10minutos, tempo de permanência 4 minutos.HRMS: calculado para C22H2iF3N204S2 + H+, 499,09676;encontrado (ESI, [M+H]+), 499,0995.
Exemplo 1017: 5-(fenilsulfonil)-N-{1-[(6-pirrolidin-l-ilpiridin-3-il)carbonil]piperidin-4-il}-2-(trifluormetil)benzenossulfonamida
Etapa 1: De uma maneira análoga ao exemplo 435,éster terc-butilico do ácido piperidin-4-il-carbâmico ecloreto de 2-cloropiridina-5-carbonila foram usados parapreparar éster terc-butilico do ácido [1-(6-cloro-piridina-3-carbonil)-piperidin-4-il]-carbâmico.
Etapa 2: A uma solução agitada de éster terc-butilico do ácido [1-(6-cloro-piridina-3-carbonil)-piperidin-4-il]-carbâmico (0,50 g, 1,47 mmol) em THF (1 mL) foiadicionado pirrolidina (0,5 mL, 6,0 mmol) e a soluçãoresultante foi 160°C em um microondas por 30 minutos econcentrada. Separação de coluna flash usando 0%-5%gradiente de metanol/cloreto de metileno deu éster terc-butilico do ácido [1-(6-Pirrolidin-l-il-piridina-3-carbonil)-piperidin-4-il]-carbâmico.
Etapa 3: De uma maneira análoga ao exemplo 930,éster terc-butilico do ácido [ 1-(6-Pirrolidin-l-il-piridina-3-carbonil)-piperidin-4-il]-carbâmico foi usado parapreparar (4-amino-piperidin-l-il)-(6-pirrolidin-l-il-piridi-na-3-il)-metanona.
Etapa 4: De uma maneira análoga ao exemplo 435,cloreto de 2-trifluormetil-5-(fenilsulfonil)-benzenossulfo-nila e (4-amino-piperidin-l-il)-(6-pirrolidin-l-il-piridin-3-il)-metanona foram usados para preparar 5-(fenilsulfonil) -N-{1-[(6-pirrolidin-l-ilpiridin-3-il)carbonil]piperidin-4-il}-2-(trifluormetil)benzenossulfonamida.
MS (ES+) m/z 623,0;
pureza do HPLC 92,8% a 210-370 nm, 8,9 min.;coluna Xterra RP18, 3,5 u, 150 x 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15-5/95 (Ammon. Form. Buff. Ph = 3,5/ACN + MeOH) por 10minutos, tempo de permanência 4 minutos.
Exemplo 1018: N-(1-{[6-(dimetilamino)piridin-3-il]carbonil}piperidin-4-il)-5-(fenilsulfonil)-2-(trifluormetil)benzenossulfonamida
De uma maneira análoga ao exemplo 1017,
Etapa 2: Ester terc-butilico do ácido [l-(6-cloro-piridina-3-carbonil)-piperidin-4-il]-carbâmico e dimetila-mina em THF foram usados para preparar éster terc-butilicodo ácido [1-(6-dimetilamino-piridina-3-carbonil)-piperidin-4-il]-carbâmico.
Etapa 3: De uma maneira análoga ao exemplo 930,éster terc-butilico do ácido [ 1-(6-dimetilamino-piridina-3-carbonil)-piperidin-4-il]-carbâmico foi usado para preparar(4-amino-piperidin-l-il)-(6-dimetilamino-piridin-3-il)-meta-nona.
Etapa 4: De uma maneira análoga ao exemplo 435,cloreto de 2-trifluormetil-5-(fenilsulfonil)-benzenossulfo-nila e (4-amino-piperidin-l-il)-(6-dimetilamino-piridin-3-il)-metanona foram usados para preparar N-(1-{[6-(dime-tilamino) piridin-3-il]carbonila}piperidin-4-il)-5-(fenilsul-fonil)-2-(trifluormetil)benzenossulfonamida.
MS (ES+) m/z 597,0;pureza do HPLC 100% a 210-370 nm, 8,8 min.; colunaXterra RP18, 3,5 u, 150 x 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15-5/95(Ammon. Form. Buff. Ph = 3,5/ACN + MeOH) por 10 minutos,tempo de permanência 4 minutos.
Exemplo 1019: N-[1-(2-morfolin-4-iletil)piperidin-4-il] - 5-(fenilsulfonil)-2-(trifluormetil)benzenossulfonamida
A uma solução agitada de 5-(fenilsulfonil)-N-piperidin-4-il-2-(trifluormetil)benzenossulfonamida (0,10 g,0,223 mmol) em etanol (1 mL) foram adicionados trietilamina(0,1 mL, 0,72 mmol) e cloridrato de 4-(2-cloroetil)-morfolina (0,042 g, 0,223 mmol) e aquecida 120°C em ummicroondas por 10 minutos e concentrada. Separação de colunaflash usando 0%-10% gradiente de metanol/cloreto de metilenodeu N-[1-(2-morfolin-4-iletil)piperidin-4-il]-5-(fenilsul-fonil)-2-(trifluormetil)benzenossulfonamida. (0,074 g, 59%).
MS (ES+) m/z 562,0;
pureza do HPLC 100% a 210-370 nm, 12,1 min.;XTerra MS C18, 5u coluna, 3 x 150 mm, 0,5 mL/min, gradienteFA / MeOH.
HRMS: calculado para C24H30F3N3O5S2 + H+, 562,16517;encontrado (ESI, [M+H]+), 562,1645.
Exemplo 1020: N-{1-[(6-oxo-l-{[5-(fenilsulfonil)-2-(trifluormetil)fenil]sulfonil}-!,6-diidropiridin-3-il)carbonil]piperidin-4-il}-5-(fenilsulfonil)-2-(trifluormetil)benzenossulfonamida
De uma maneira análoga ao exemplo 1017,
Etapa 2: Ester terc-butilico do ácido [l-(6-cloro-piridina-3-carbonil)-piperidin-4-il]-carbâmico e potássioterc-butóxido em THF foram usados para preparar éster terc-butilico do ácido [1-(6-terc-butóxi--piridina-3-carbonil)-piperidin-4-il]-carbâmico.
Etapa 3: De uma maneira análoga ao exemplo 930,éster terc-butilico do ácido [1-(6-terc-butóxi-piridina-3-carbonil)-piperidin-4-il]-carbâmico foi usado para preparar5-(4-amino-piperidina-l-carbonil)-lH-piridin-2-ona.
Etapa 4: De uma maneira análoga ao exemplo 435,cloreto de 2-trifluormetil-5-(fenilsulfonil)-benzenossulfo-nila e 5-(4-amino-piperidina-l-carbonil)-lH-piridin-2-onaforam usados para preparar N-{1-[ ( 6-oxo-l-{[5-(fenilsul-fonil)-2-(trifluormetil)fenil]sulfonil}-1,6-diidropiridin-3-il)carbonil]piperidin-4-il}-5-(fenilsulfonil)-2-(trifluorme-til ) benzenossulfonamida.
MS (ES+) m/z 917,9;
pureza do HPLC 85,0% a 210-370 nm, 19,9 min.;coluna XTerra MS C18, 5u, 3 x 150 mm, 0,5 mL/min, ácidofórmico/gradiente MeOH.
Exemplo 1021: N-(2,4-dimetoxibenzil)-5-(fenilsulfonil)-2-(trifluormetil)benzenossulfonamida
De uma maneira análoga ao exemplo 435, cloreto de2-trifluormetil-5-(fenilsulfonil)-benzenossulfonila e 2,4-dimetoxibenzilamina foram usados para preparar N-(2,4-dimetoxibenzil)-5-(fenilsulfonil)-2-(trifluormetil)benzenos-sulf onamida .
MS (ES-) m/z 513,9;pureza do HPLC 100,0% a 210-370 nm, 18,7 minutos;)Xterra MS C18, 5u, 150 x 3,0 mm coluna, 0,5 mL/min,gradiente FA / MeOH.
Exemplo 1022: N-[2-(metil{ [ (3R)-piperidin-3-ilamino]carbonil}amino)etil]-5-(fenilsulfonil)-2-(trifluormetil)benzenossulfonamida
De uma maneira análoga ao Exemplo 937, (3R)-3-[({metil [2- ({ [5-(fenilsulfonil)-2- (trifluormetil)fenil] sul-foniljamino)etil]amino}carbonil)amino]piperidina-l-carboxila-to de terc-butila a partir do Exemplo 1009 foi usado parapreparar cloridrato de N-[2-(metil{[(3R)-piperidin-3-ilamino]carbonil}amino)etil]-5- (fenilsulfonil)-2-(trifluorme-til)benzenossulfonamida.
MS (ES+) m/z 5 4 9,0;
HRMS: calculado para C22H27F3N4O5S2 + H+, 549, 14477;encontrado (ESI, [M+H]+), 549, 1461.
Exemplo 1023: N-[2-(metil{ [ (3,S)-piperidin-3-ilamino]carbonil}amino)etil]-5-(fenilsulfonil)-2-(trifluormetil)benzenossulfonamida
De uma maneira análoga ao Exemplo 937, (3S)-3-[({metil [2- ( { [5-(fenilsulfonil)-2- (trifluormetil)fenil] sul-fonil}amino)etil]amino}carbonil)amino]piperidina-1-carboxi-lato de terc-butila a partir do Exemplo 1010 foi usado parapreparar cloridrato de N-[2-(metil{[(3S)-piperidin-3-ilamino] carbonil}amino)etil]-5-(fenilsulfonil)-2-(trifluorme-til) benzenossulfonamida.
MS (ES+) m/z 549,1;HRMS: calculado para C22H27F3N405S2 + H+, 549,14477;encontrado (ESI, [M+H]+), 549,1456.
Exemplo 1024: N-{1-[(6-fenilpiridin-3-il)carbonil]piperidin-4-il}-5-(fenilsulfonil)-2-(trifluormetil)benzenossulfonamida
Etapa 1: De uma maneira análoga ao exemplo 435,éster terc-butilico do ácido piperidin-4-il-carbâmico ecloreto de 2-cloropiridina-5-carbonila foram usados parapreparar éster terc-butilico do ácido [ 1-(6-cloro-piridina-3-carbonil)-piperidin-4-il]-carbâmico.
Etapa 2: De uma maneira análoga ao exemplo 976etapa 1, éster terc-butilico do ácido [1-(6-cloro-piridina-3-carbonil)-piperidin-4-il]-carbâmico e ácido fenil borônicoforam usados para preparar {1-[(6-fenilpiridin-3-il)carbo-nil] piperidin-4-il } carbamato de terc-butila.
Etapa 3: De uma maneira análoga ao exemplo 930,{l-[(6-fenilpiridin-3-il)carbonil]piperidin-4-il}carbamatode terc-butila foi usado para preparar 1-[ (6-fenilpiridin-3-il)carbonil]piperidin-4-amina.
Etapa 4: De uma maneira análoga ao exemplo 435,cloreto de 2-trifluormetil-5-(fenilsulfonil)-benzenossul-fonila e 1-[(6-fenilpiridin-3-il)carbonil]piperidin-4-aminaforam usados para preparar N-{1-[(6-fenilpiridin-3-il)carbonilJpiperidin-4-il}-5- (fenilsulfonil)-2-(trifluormetil)benzenossulfonamida.
MS (ES+) m/z 630,0;
pureza do HPLC 100,0% a 210-370 nm, 10,0 min.;coluna Xterra RP18, 3,5 u, 150 x 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15-5/95 (Ammon. Form. Buff. Ph = 3,5/ACN + MeOH) por 10minutos, tempo de permanência 4 minutos.
HRMS: calculado para C30H26F3N3O5S2 + H+, 630,13387;encontrado (ESI, [M+H]+), 630,135.
Exemplo 1025: N-{1-[(6-morfolin-4-ilpiridin-3-il)carbonil]piperidin-4-il}-5-(fenilsulfonil)-2-(trifluormetil)benzenossulfonamida
De uma maneira análoga ao exemplo 1017,
Etapa 2: Ester terc-butilico do ácido [l-(6-cloro- piridina-3-carbonil)-piperidin-4-il]-carbâmico e morfolinaem THF foram usados para preparar {1-[(6-morfolin-4-ilpiri-din-3-il)carbonil]piperidin-4-il }carbamato de terc-butila.
Etapa 3: De uma maneira análoga ao exemplo 930,{1-[(6-morfolin-4-ilpiridin-3-il)carbonil]piperidin-4-il}car-bamato de terc-butila foi usado para preparar l-[(6-morfolin-4-ilpiridin-3-il)carbonil]piperidin-4-amina.
Etapa 4: De uma maneira análoga ao exemplo 435,cloreto de 2-trifluormetil-5-(fenilsulfonil)-benzenossulfo-nila e 1-[(6-morfolin-4-ilpiridin-3-il)carbonil]piperidin-4-amina foram usados para preparar N-{1-[(6-morfolin-4-ilpiridin-3-il)carbonil]piperidin-4-il}-5-(fenilsulfonil)-2-(trifluormetil)benzenossulfonamida.
MS (ES+) m/z 639,1;
pureza do HPLC 98,3% a 210-370 nm, 9,1 min.;coluna Xterra RP18, 3,5 u, 150 x 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15-5/95 (Ammon. Form. Buff. Ph = 3,5/ACN + MeOH) por 10minutos, tempo de permanência 4 minutos.HRMS: calculado para C23H29F3N406S2 + H+, 639,15534;encontrado (ESI, [M+H]+), 639,1536.
Exemplo 1026: 4-[ ({ [5-(fenilsulfonil)-2-(trifluormetil)fenil]sulfonil}amino)carbonil]piperidina-l-carboxilato de terc-butila
Etapa 1: De uma maneira análoga ao exemplo 930, N-(2, 4-dimetoxibenzil)-5-(fenilsulfonil)-2-(trifluormetil)ben-zenossulfonamida e TFA foram usados para preparar 5-(fenilsulfonil)-2-(trifluormetil)benzenossulfonamida.
Etapa 2: A uma solução agitada de ácido 1-B0C-piperidina-4-carboxilico (0,08g, 0,34 mmol) em cloreto demetileno (3 mL) foram adicionados DMAP (0,05 g, 0,37 mmol) eEDC (0,08g, 0,40 mmol). A solução resultante foi agitada àtemperatura ambiente por 20 minutos. À mistura foiadicionado 5-(fenilsulfonil)-2-(trifluormetil)benzenossul-fonamida (0,11 g, 0,30 mmol). A solução resultante foiagitada 1 hora, lavada com solução de cloreto de amônio(sat). e concentrada. Separação de coluna flash usando 0%-5%gradiente de metanol/cloreto de metileno deu 4-[({[5-(fenilsulfonil)-2-(trifluormetil)fenil]sulfonil}amino)carbo-nil] piperidina-l-carboxilato de terc-butila. (0,06 g, 34%).
MS (ES-) m/z 575,0;
pureza do HPLC 100,0% a 210-370 nm, 9,3 min.;coluna Xterra RP18, 3,5 u, 150 x 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15-5/95 (Ammon. Form. Buff. Ph = 3,5/ACN + MeOH) por 10minutos, tempo de permanência 4 minutos.
Exemplo 1027: N-{[5-(fenilsulfonil)-2-(trifluormetil)fenil]sulfonil}piperidina-4-carboxamidaDe uma maneira análoga ao exemplo 930, 4-[({[5-(fenilsulfonil)-2-(trifluormetil)fenil]sulfonil}amino)carbo-nil]piperidina-l-carboxilato de terc-butila foi usado parapreparar N-{[5-(fenilsulfonil)-2-(trifluormetil)fenil]sulfo-nil }piperidina-4-carboxamida.
MS (ES-) m/z 4 7 5,0;
pureza do HPLC 100,0% a 210-370 nm, 6,1 min.;coluna Xterra RP18, 3,5 u, 150 x 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15-5/95 (Ammon. Form. Buff. Ph = 3,5/ACN + MeOH) por 10minutos, tempo de permanência 4 minutos.
HRMS: calculado para Ci9H19F3N205S2 + H+, 477, 07602;encontrado (ESI, [M+H]+), 477,0748.
Exemplo 1028: {[2-({[5-(fenilsulfonil)-2-(trifluormetil)fenil]sulfonil}amino)-2,3-diidro-lH-inden-5-il]oxi}acetato de metila
De uma maneira análoga ao exemplo 765, cloreto de5-(fenilsulfonil)-2-(trifluormetil)benzenossulfonila (151,2mg, 0,5 ramol) e 2-(2-amino-2,3-diidro-lH-inden-5-iloxi)acetato de metila (155,3 mg, 0,6 mmol) foram usados parapreparar o composto titulo { [2-({[5-(fenilsulfonil)-2-(trifluormetil)fenil]sulfonil}amino)-2,3-diidro-lH-inden-5-il]oxi}acetato de metila (176,2 mg, 62%) na forma de umsólido branco.
MS (ES+) m/z 569,8;
pureza do HPLC 97,1% a 210-370 mn, 10,0 min.;coluna Xterra RP18, 3,5 u, 150 x 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15-5/95 (Ammon. Form. Buff. Ph = 3,5/ACN + MeOH) por 10minutos, tempo de permanência 4 minutos.7HRMS: calculado para C25H22F3NO7S2 + H+, 570,08625;encontrado (ESI, [M+H]+), 570,085.
Exemplo 1029: 5-(fenilsulfonil)-N-[1-(2-pirrolidin-l-ilisonicotinoil)piperidin-4-il]-2-(trifluormetil)benzenossulfonamida
Etapa 1: De uma maneira análoga ao exemplo 435,éster terc-butílico do ácido piperidin-4-il-carbâmico ecloreto de 2-cloropiridina-4-carbonila foram usados parapreparar [1-(2-cloroisonicotinoil)piperidin-4-il]carbamatode terc-butila.
Etapa 2: De uma maneira análoga ao exemplo 1017etapa 2, [1-(2-cloroisonicotinoil)piperidin-4-il]carbamatode terc-butila e pirrolidina em THF foram usados parapreparar [1-(2-pirrolidin-l-ilisonicotinoil)piperidin-4-il]carbamato de terc-butila.
Etapa 3: De uma maneira análoga ao exemplo 930.[1-(2-pirrolidin-l-ilisonicotinoil)piperidin-4-il]carbamatode terc-butila foi usado para preparar 1-(2-pirrolidin-l-ilisonicotinoil ) piperidin-4-amina.
Etapa 4: De uma maneira análoga ao exemplo 435,cloreto de 2-trifluormetil-5-(fenilsulfonil)-benzenossulfo-nila e 1-(2-pirrolidin-l-ilisonicotinoil)piperidin-4-aminaforam usados para preparar 5-(fenilsulfonil)-N-[1-(2-pirrolidin-l-ilisonicotinoil)piperidin-4-il]-2-(trifluorme-til ) benzenossulfonamida.
MS (ES+) m/z 623,1;
pureza do HPLC 98,5% a 210-370 nm, 8,5 minutos;coluna Xterra RP18, 3,5 u, 150 x 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15-5/95 (Ammon. Form. Buff. Ph = 3,5/ACN + MeOH) por 10minutos, tempo de permanência 4 minutos.
HRMS: calculado para C28H29F3N405S2 + H+, 623,16042;encontrado (ESI, [M+H]+), 623,1596.
Exemplo 1030: N-[(6-cloropiridin-3-il)metil]-5-(fenilsulfonil)-2-(trifluormetil)benzenossulfonamida
De uma maneira análoga ao exemplo 435, cloreto de2-trifluormetil-5-(fenilsulfonil)-benzenossulfonila e 5-(aminometil)-2-cloropiridina foram usados para preparar N-[(6-cloropiridin-3-il)metil]-5-(fenilsulfonil)-2-(trifluor-metil)benzenossulfonamida.
MS (ES+) m/z 490,8;
pureza do HPLC 98,4% a 210-370 nm, 9,4 minutos;coluna Xterra RP18, 3,5 u, 150 x 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15-5/95 (Ammon. Form. Buff. Ph = 3,5/ACN + MeOH) por 10minutos, tempo de permanência 4 minutos.
HRMS: calculado para C19H14C1F3N2O4S2 + H+,491,01083; encontrado (EST, [M+H]+), 491,0101.
Exemplo 1031: Ácido { [2-({[5- (fenilsulfonil)-2-(trifluormetil)fenil]sulfonil}amino)-2,3-diidro-lH-inden-5-il]oxi}acético{ [2- ({ [5-(fenilsulfonil)-2-(trifluormetil)fenil]sulfonil}amino)-2,3-diidro-lH-inden-5-il]oxi}acetato demetila (125,3mg, 0,2 mmol) preparado no Exemplo 1028 foitomado em 12,5 mL de uma solução de tetraidrof urano : metanol : água 2:2:1. À solução agitada de hidróxido desódio 2 N (220 uL, 0,44 mmol) foi injetada por seringa nofrasco de reação e agitada naturalmente por toda a noite àtemperatura ambiente. Ácido clorídrico 2 N (230 uL, 0,46mmol) foi injetado por seringa no frasco de reação quepermitiu o composto titulo ácido { [2- ( { [5-(fenilsulfonil)-2-(trifluormetil)fenil]sulfonil}amino)-2,3-diidro-lH-inden-5-il ] oxi} acético (117 mg, 96%) fragmentar da solução na formade um sólido branco.
MS (ES+) m/z 556,0;
pureza do HPLC 100,0% a 210-370 nm, 9,0 minutos;coluna Xterra RP18, 3,5 u, 150 x 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15-5/95 (Ammon. Form. Buff. Ph = 3,5/ACN + MeOH) por 10minutos, tempo de permanência 4 minutos.
HRMS: calculado para C24H2oF3N07S2 + H+, 556,07060;encontrado (ESI, [M+H]+), 556,0712.
Exemplo 1032: 5-(fenilsulfonil)-N-[(6-pirrolidin-l-ilpiridin-3-il)metil]-2-(trifluormetil)benzenossulfonamida
De uma maneira análoga ao exemplo 1017 etapa 2, N-[(6-cloropiridin-3-il)metil]-5-(fenilsulfonil)-2-(trifluor-metil)benzenossulfonamida e pirrolidina foram usados parapreparar 5-(fenilsulfonil)-N-[(6-pirrolidin-l-ilpiridin-3-il)metil]-2-(trifluormetil)benzenossulfonamida.
MS (ES+) m/z 526,0;
pureza do HPLC 95,8% a 210-370 nm, 7,9 min.;coluna Xterra RP18, 3,5 u, 150 x 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15-5/95 (Ammon. Form. Buff. Ph = 3,5/ACN + MeOH) por 10minutos, tempo de permanência 4 minutos.
Exemplo 1033: N-[(6-morfolin-4-ilpiridin-3-il)metil]-5-(fenilsulfonil)-2-(trifluormetil)benzenossulfonamida
De uma maneira análoga ao exemplo 1017 etapa 2, N-[(6-cloropiridin-3-il)metil]-5-(fenilsulfonil)-2-(trifluor-metil)benzenossulfonamida e morfolina foram usados parapreparar N-[(6-morfolin-4-ilpiridin-3-il)metil]-5-(fenilsul-fonil)-2-(trifluormetil)benzenossulfonamida.
MS (ES+) m/z 542,0;
pureza do HPLC 100,0% a 210-370 nm, 8,9 min.;coluna Xterra RP18, 3,5 u, 150 x 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15-5/95 (Ammon. Form. Buff. Ph = 3,5/ACN + MeOH) por 10minutos, tempo de permanência 4 minutos.
HRMS: calculado para C23H22F3N3O5S2 + H+, 542,10257;encontrado (ESI, [M+H]"), 542,1033.
Exemplo 1034: 5-[(3-bromofenil)sulfonil]-N-piperidin-4-il-2-(trifluormetil)benzenossulfonamida
A uma solução agitada de 5-(fenilsulfonil)-N-piperidin-4-il-2-(trifluormetil)benzenossulfonamida (0,80 g,1,78 mmol) em ácido sulfúrico cone. (13 mL) e água (2 mL)foi adicionado NBS (0,32 g, 1,80 mmol) em porções e asolução resultante foi agitada por toda a noite à tempe-ratura ambiente. A solução foi neutralizada com hidróxido desódio aquoso ao pH-8 e extraida diversas vezes com acetatode etila. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobresulfato de magnésio e concentradas. Uma cromatografia dofluido supereritico preparativa quiral usando 15% demetanol/85% de C02 com 0,2% de dimetiletilamina deu 5-[(3-bromofenil)sulfonil]-N-piperidin-4-il-2-(trifluormetil)ben-zenossulfonamida. (0,52 g, 55%).
MS (ES+) m/z 526,8;
pureza do HPLC 100,0% a 210-370 nm, 8,0 min.;coluna Xterra RP18, 3,5 u, 150 x 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15-5/95 (Ammon. Form. Buff Ph = 3,5/ACN + MeOH) por 10 minutos,tempo de permanência 4 minutos.
HRMS: calculado para Ci8Hi8BrF3N204S2 + H+,526,99162; encontrado (ESI, [M+H]+), 526,9941.
Exemplo 1035: H-[(1R*, 5S *)-8-metil-8-azabiciclo [3,2,l]oct-3-il]-5-(fenilsulfonil)-2-(trifluormetil)benzenossulfonamidaUma solução agitada de cloreto de 5-(fenilsulfo-nil)-2-(trifluormetil)benzenossulfonila (0,38 g, 1,0 mmol)em diclorometano-acetonitrila 3:1 (10 mL) foi tratada sobnitrogênio com dicloridrato de endo-8-metil-8-azabiciclo[3,2,1]octan-3-amina (0,42 g, 2,0 mmol) e N-etil-N-isopro-pilpropan-2-amina (0,52 g, 4,0 mmol). A reação foi agitadapor 18 horas à temperatura ambiente. O produto bruto foipurificado por cromatografia liquida preparativa de fasereversa em uma coluna Xterra MSC18, 50 x 250 mm preparativa,eluindo com uma mistura de água-metanol 60:40 contendo 0,1%de ácido fórmico a uma vazão de 100 mL/min, para dispo-nibilizar um óleo, após concentração do solvente e extraçãocom acetato de etila (3 x). O óleo foi cristalizado a partirde éter dietilico para disponibilizar N-[(1R*, 5S*)-8-metil-8-azabiciclo[3,2,1]oct-3-il]-5-(fenilsulfonil)-2-(tri-fluormetil)benzenossulfonamida (0,09 g, 20%), na forma de umsólido cristalino incolor homogêneo, m.p. 154-57°C;
MS (-ESI), m/z: 486, 9 [M-H]" ;
HRMS: calculado para C21H23F3N2O4S2 + H+, 489, 11241;encontrado (ESI, [M+H]+), 489,1109; pureza do HPLC 99,5% a210-370 nm, 7,2 min.; coluna Xterra RP18, 3,5 u, 150 x 4,6mm, 1,2 mL/min, 85/15-5/95 (Ammon. Form. Buff. Ph = 3,5/ACN+ MeOH) por 10 minutos, tempo de permanência 4 minutos.
Exemplo 1036: ácido [4-({metil[2-({ [5-(fenilsulfonil)-2-(trifluormetil)fenil]sulfonillamino)etil]amino}carbonil)benzil]fosfônico
A uma solução agitada de [4-({metil[2-({[5-(fenil-sulf onil)-2-(trifluormetil)fenil]sulfonil}amino)etil]amino}carbonil)benzil]fosfonato de dimetila (0,282 g, 0,435 mmol)a partir do Exemplo 1006 em CH2Ci2 (5 mL) sob N2 àtemperatura ambiente foi adicionado iodotrimetilsilano (0,13mL, 0,18 g, 0,91 mmol) . A mistura foi agitada 2 dias. Osolvente e componentes voláteis foram evaporados. 0 residuofoi dissolvido em CH3OH (3 mL) e agitado por toda a noite.
Evaporação do CH3OH deu 0,06 g (22%) de ácido [4-({metil[2-({ [5-(fenilsulfonil)-2-(trifluormetil)fenil]sulfonil}amino)etil]amino}carbonil)benzil]fosfônico.
MS (ES+) m/z 620,8;
HRMS: calculado para C24H24F3N208PS2 + H+, 621,07365;encontrado (ESI, [M+H]+), 621,0723.
Exemplo 1037: 2-({[5-(fenilsulfonil)-2-(trifluormetil)fenil]sulfonil}amino)indano-5-carboxilato de metila
De uma maneira análoga ao exemplo 765, cloreto de5-(fenilsulfonil)-2-(trifluormetil)benzenossulfonila (98,3mg, 0,33 mmol) e 2-amino-2,3-diidro-lH-indene-5-carboxilatode metila (74,7 mg, 0,39 mmol) foram usados para preparar ocomposto titulo 2-({[5-(fenilsulfonil)-2-(trifluormetil)fenil]sulfonil}amino)indano-5-carboxilato de metila (79,1mg, 45%) na forma de um sólido branco.MS (ES-) m/z 537,7;
pureza do HPLC 100,0% a 210-370 nm, 10,3 min.;coluna Xterra RP18, 3,5 u, 150 x 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15-5/95 (Ammon. Form. Buff. Ph = 3,5/ACN + MeOH) por 10minutos, tempo de permanência 4 minutos. HRMS: calculadopara C24H20F3NO6S2 + H+, 540, 07569; encontrado (ESI, [M+H]+),540,0762.
Exemplo 1038: (2R)-2-[4-({ [5- (fenilsulfonil)-2-(trifluormetil)fenil]sulfonil}amino)piperidin-l-il]propanamida
De uma maneira análoga ao exemplo 880, 5-(fenil-sulfonil) -N-piperidin-4-il-2- (trifluormetil)benzenossulfona-mida e 2-bromopropionamida foram usados para preparar 2-[4-({ [5-(fenilsulfonil)-2-(trifluormetil)fenil]sulfonil}amino)piperidin-l-il]propanamida. Isto foi separado por quiralusando coluna AD-H a 30% de álcool isopropilico para dar(2R)-2-[4 - ({ [5-(fenilsulfonil)-2-(trifluormetil)fenil]sulfo-nil}amino)piperidin-l-il]propanamida.
MS (ES+) m/z 520,0;
pureza do HPLC 100,0% a 210-370 nm, 7,0 min.;coluna Xterra RP18, 3,5 u, 150 x 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15-5/95 (Ammon. Form. Buff. Ph = 3,5/ACN + MeOH) por 10minutos, tempo de permanência 4 minutos.
HRMS: calculado para C21H24F3N3O5S2 + H+, 520,11822;encontrado (ESI, [M+H]+), 520,1199.
Exemplo 1039: (2S)-2-[4-({ [5-(fenilsulfonil)-2-(trifluormetil)fenil]sulfonil}amino)piperidin-l-il]propanamida
De uma maneira análoga ao exemplo 880, 5-(fenil-sulfonil) -N-piperidin-4-il-2-(trifluormetil)benzenossulfona-mida e 2-bromopropionamida foram usados para preparar 2-[4-({[5-(fenilsulfonil)-2-(trifluormetil)fenil]sulfonil}amino) piperidin-l-il]propanamida. Isto foi separado por quiral usando coluna AD-H a 30% de álcool isopropílico para dar (2S)-2-[4-({[5-(fenilsulfonil)-2-(trifluormetil)fenil]sulfo-nil}amino)piperidin-l-il]propanamida. MS (ES+) m/z 520,1;
pureza do HPLC 100,0% a 210-370 nm, 7,0 min.; coluna Xterra RP18, 3,5 u, 150 x 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15-5/95 (Ammon. Form. Buff. Ph = 3,5/ACN + MeOH) por 10 minutos, tempo de permanência 4 minutos.
HRMS: calculado para C2iH24F3N305S2 +H+, 520, 11822; encontrado (ESI, [M+H]+), 520,118.
Exemplo 1040: N-{1-[(6-oxo-l,6-diidropiridin-3-il)carbonil] piperidin-4-il}-5-(fenilsulfonil)-2- (trifluormetil)benzenossulfonamida
De uma maneira análoga ao exemplo 1017,
Etapa 2: Ester terc-butilico do ácido [l-(6-cloro-piridina-3-carbonil)-piperidin-4-il]-carbâmico e terc-butóxido de potássio em THF foram usados para preparar éster terc-butilico do ácido [1-(6-terc-butóxi--piridina-3-carbo-nil)-piperidin-4-il]-carbâmico.
Etapa 3: De uma maneira análoga ao exemplo 435, cloreto de 2-trifluormetil-5-(fenilsulfonil)-benzenossul-25 fonila e 5-(4-amino-piperidina-l-carbonil)-lH-piridin-2-ona foram usados para preparar N-{1-[(6-terc-butoxipiridin-3-il) carbonil]piperidin-4-il}-5-(fenilsulfonil)-2-(trifluormetil) benzenossulfonamida.Etapa 4: De uma maneira análoga ao exemplo 930, N-{1-[(6-terc-butoxipiridin-3-il)carbonil]piperidin-4-il} - 5-(fenilsulfonil)-2-(trifluormetil)benzenossulfonamida foi usado para preparar N-{1-[(6-oxo-l,6-diidropiridin-3-il)carbonil]piperidin-4-il}-5-(fenilsulfonil)-2-(trifluormetil ) benzenossulfonamida.
MS (ES+) m/z 569,8;
pureza do HPLC 98,4% a 210-370 nm, 7,9 min.; coluna Xterra RP18, 3,5 u, 150 x 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15-5/95 (Ammon. Form. Buff. Ph = 3,5/ACN + MeOH) por 10 minutos, tempo de permanência 4 minutos.
Exemplo 1041: N-[1-(1-acetil-l-prolil)piperidin-4-il]-5-(fenilsulfonil)-2-(trifluormetil)benzenossulfonamida
De uma maneira análoga ao exemplo 1026 etapa 2, 5-(fenilsulfonil)-N-piperidin-4-il-2-(trifluormetil)benzenos-sulfonamida e N-acetil-l-prolina foi usado para preparar N-[1-(1-acetil-l-prolil)piperidin-4-il]-5-(fenilsulfonil)-2-(trifluormetil)benzenossulfonamida.
MS (ES+) m/z 587,9;
pureza do HPLC 100,0% a 210-370 nm, 8,2 min.; coluna Xterra RP18, 3,5 u, 150 x 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15-5/95 (Ammon. Form. Buff. Ph = 3,5/ACN + MeOH) por 10 minutos, tempo de permanência 4 minutos.
Exemplo 1042: (5S)-2-oxo-5-{ [ 4-({ [ 5-(fenilsulfonil)-2-(trifluormetil)fenil]sulfonil}amino)piperidin-1-il]carbonil}pirrolidina-l-carboxilato de terc-butila
De uma maneira análoga ao exemplo 1026 etapa 2, 5-(fenilsulfonil)-N-piperidin-4-il-2-(trifluormetil)benzenos-sulfonamida e 1-éster terc-butílico do ácido 5-oxo-pirro-lidina-1,2-dicarboxílico foram usados para preparar (5S)-2-oxo-5-{[4-({[5-(fenilsulfonil)-2-(trifluormetil)fenil]sulfo-nil}amino)piperidin-l-il]carbonil}pirrolidina-l-carboxilato de terc-butila. MS (ES-) m/z 658,0;
pureza do HPLC 96,6% a 210-370 nm, 9,0 minutos; coluna Xterra RP18, 3,5 u, 150 x 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15-5/95 (Ammon. Form. Buff. Ph = 3,5/ACN + MeOH) por 10 minutos, tempo de permanência 4 minutos.
Exemplo 1043: N-[1-(5-oxo-l-prolil)piperidin-4-il]-5-
(fenilsulfonil)-2-(trifluormetil)benzenossulfonamida
De uma maneira análoga ao exemplo 930, (5S)-2-oxo-5-{ [4-({ [5-(fenilsulfonil)-2-(trifluormetil)fenil]sulfonil} amino)piperidin-l-il]carbonil}pirrolidina-l-carboxilato de terc-butila foi usado para preparar N-[1-(5-oxo-l-prolil) piperidin-4-il]-5-(fenilsulfonil)-2-(trifluormetil)benzenossulf onamida .
MS (ES+) m/z 559,8;
pureza do HPLC 100,0% a 210-370 nm, 7,8 min.; coluna Xterra RP18, 3,5 u, 150 x 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15-5/95 (Ammon. Form. Buff. Ph = 3,5/ACN + MeOH) por 10 minutos, tempo de permanência 4 minutos.
Exemplo 1044: N-(l-hidróxi-6-metóxi-2,3-diidro-lH-inden-2-il) - 5-(fenilsulfonil)-2-(trifluormetil)benzenossulfonamida
De uma maneira análoga ao exemplo 765, cloreto de5-(fenilsulfonil)-2-(trifluormetil)benzenossulfonila (151,7 mg, 0,5 mmol) e 2-amino-6-metóxi-2,3-diidro-lH-inden-l-ol (104,4 mg, 0,6 mmol) foi usado para preparar o compostotítulo N-(l-hidróxi-6-metóxi-2, 3-diidro-lH-inden-2-il)-5-(fenilsulfonil)-2-(trifluormetil)benzenossulfonamida (171,6 mg, 65%) na forma de um sólido branco.
pureza do HPLC 98,0% a 210-370 nm, 9,4 minutos; coluna Xterra RP18, 3,5 u, 150 x 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15-5/95 (Ammon. Form. Buff. Ph = 3,5/ACN + MeOH) por 10 minutos, tempo de permanência 4 minutos. HRMS: calculado para C23H2oF3N06S2-H+, 526, 06114; encontrado (ESI, [+MH-H20]+), 510,0851.
Exemplo 1045: 4-[metil({ [2-({ [5-(fenilsulfonil)-2-(trifluormetil)fenil]sulfonil}amino)etil]amino}carbonil) amino ]piperidina-l-carboxilato de terc-butila
De uma maneira análoga ao Exemplo 887, Etapa 2, cloridrato de N-2-(aminoetil)-5-(fenilsulfonil)-2-(trifluor-metil)benzenossulfonamida a partir do Exemplo 762 e 4-[(lH-imidazol-l-ilcarbonil) (metil)amino]piperidina-l-carboxilato de terc-butila a partir do Exemplo 989, Etapa 1, foram usados para preparar 4-[metil({ [2-({ [5-(fenilsulfonil)-2-(trifluormetil)fenil]sulfonil}amino)etil]amino}carbonil) amino]piperidina-l-carboxilato de terc-butila.
MS (ES-) m/z 647,0;
HRMS: calculado para C27H35F3N407S2 + H+, 649,19720; encontrado (ESI, [M+H]+), 649,1974.
Exemplo 1046: 4-[ (([2-({ [5-(fenilsulfonil)-2-(trif luormetil) fenil] sulfonil }amino) etil] amino}carbonil) amin o]piperidina-l-carboxilato de terc-butila
De uma maneira análoga ao Exemplo 866, Etapa 2, cloridrato de N-2-(aminoetil)-5-(fenilsulfonil)-2-(trifluor-metil)benzenossulfonamida a partir do Exemplo 762 e 4-[(lH-imidazol-l-ilcarbonil)amino]piperidina-l-carboxilato de terc -butila a partir do Exemplo 866, Etapa 2, foram usados para preparar 4- [ ({ [2- ( { [5-(fenilsulfonil)-2-(trifluormetil)fenil] sulfonilJamino)etil]amino}carbonil)amino]piperidina-l-carboxilato de terc-butila.
MS (ESI-) m/z 633;
HRMS: calculado para C26H33F3N407S2 + H+, 635,18155; encontrado (ESI, [M+H]+), 635,1825. 10 Exemplo 1047: N-[1-(1-metil-l-prolil)piperidin-4-il]-5-(fenilsulfonil)-2-(trifluormetil)benzenossulfonamida
De uma maneira análoga ao exemplo 1026 etapa 2, 5-(fenilsulfonil)-N-piperidin-4-il-2-(trifluormetil)benzenos-sulfonamida e N-metil-l-prolina foram usados para preparar N-[1-(1-metil-l-prolil)piperidin-4-il]-5-(fenilsulfonil)-2-(trifluormetil)benzenossulfonamida. MS (ES+) m/z 560,2;
HRMS: calculado para C24H28F3N305S2 + H+, 560,14952; encontrado (ESI, [M+H]+), 560,1518;
pureza do HPLC 100,0% a 210-370 nm, 7,3 min.;" coluna Xterra RP 18, 3,5 u, 150 x 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15-5/95 (Ammon. Form. Buff. Ph = 3,5/ACN + MeOH) por 10 minutos, tempo de permanência 4 minutos.
Exemplo 1048: 5-(fenilsulfonil)-N-[1-(piridin-3-ilcarbonil) piperidin-4-il]-2-(trifluormetil)benzenossulfonamida
De uma maneira análoga ao exemplo 462, cloreto de 5-(fenilsulfonil)-N-piperidin-4-il-2-(trifluormetil)benzenos-sulfonamida e piridina-3-carbonila foram usados parapreparar 5-(fenilsulfonil)-N-[1-(piridin-3-ilcarbonil)pipe-ridin-4-il]-2-(trifluormetil)benzenossulfonamida.
MS (ES+) m/z 554,0;
HRMS: calculado para C24H22E3N3O5S2 + H+, 554,10257; encontrado (ESI, [M+H]+), 554,1022; pureza do HPLC 93,8% a 210-370 nm, 8,4 minutos; coluna Xterra RP18, 3,5 u, 150 x 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15-5/95 (Ammon. Form. Buff. Ph = 3,5/ACN + MeOH) por 10 minutos, tempo de permanência 4 minutos.
Exemplo 1049: 5-(fenilsulfonil)-N-[1-(piridin-2-ilcarbonil) piperidin-4-il]-2-(trifluormetil)benzenossulfonamida
De uma maneira análoga ao exemplo 462, cloreto de 5-(fenilsulfonil)-N-piperidin-4-il-2-(trifluormetil)benzenos-sulfonamida e piridina-2-carbonila foram usados para preparar 5-(fenilsulfonil)-N-[1-(piridin-2-ilcarbonil)pipe-ridin-4-il]-2-(trifluormetil)benzenossulfonamida.
MS (ES) m/z 554,0;
HRMS: calculado para C24H22F3N3O5S2 + H+, 554,10257; encontrado (ESI, [M+H]+), 554,1008; pureza do HPLC 94,8% a 210-370 nm, 8,6 min.; coluna Xterra RP18, 3,5 u, 150 x 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15-5/95 (Ammon. Form. Buff Ph = 3,5/ACN + MeOH) por 10 minutos, tempo de permanência 4 minutos.
Exemplo 1050: N-{1-[4 -(metiltio)benzoil]piperidin-4-il}-5-(fenilsulfonil)-2-(trifluormetil)benzenossulfonamida
De uma maneira análoga ao exemplo 1026 etapa 2, 5-(fenilsulfonil)-N-piperidin-4-il-2-(trifluormetil)benzenos-sulfonamida e ácido 4-metilsulfanil-benzóico foram usadospara preparar N-{1-[4-(metiltio)benzoil]piperidin-4-il}-5-(fenilsulfonil)-2-(trifluormetil)benzenossulfonamida.
MS (ES+) m/z 598,9;
HRMS: calculado para C26H25E3N2O5S3 + H+, 599,09504; encontrado (ESI, [M+H]+), 599,0963;
pureza do HPLC 100,0% a 210-370 nm, 9,9 min.; coluna Xterra RP18, 3,5 u, 150 x 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15-5/95 (Ammon. Form. Buff Ph = 3,5/ACN + MeOH) por 10 minutos, tempo de permanência 4 minutos.
Exemplo 1051: 5-(fenilsulfonil)-2-(trifluormetil)-N-(1-{ [6-(trifluormetil)piridin-3-il]carbonil}piperidin-4-il)benzenossulfonamida
De uma maneira análoga ao exemplo 4 62, 5-(fenilsulfonil)-N-piperidin-4-il-2-(trifluormetil)benzenos-sulfonamida e cloreto de 6-trifluormetil-nicotinoila foram usados para preparar 5-(fenilsulfonil)-2-(trifluormetil)-N-(1-{[6-(trifluormetil)piridin-3-il]carbonila }piperidin-4-il)benzeno sulfonamida.
MS (ES+) em/z 621,9;
HRMS: calculado para C25H21F6N3O5S2 + H+, 622,08996; encontrado (ESI, [M+H]+), 622,0897;
pureza do HPLC 100,0% a 210-370 nm, 9,5 min.; coluna Xterra RP18, 3,5 u, 150 x 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15-5/95 (Ammon. Form. Buff. Ph = 3,5/ACN + MeOH) por 10 minutos, tempo de permanência 4 minutos.
Exemplo 1052: N-{1-[ 4-(metilsulfinil)benzoil]piperidin-4-il}-5-(fenilsulfonil)-2-(trifluormetil)benzenossulfonamidaA uma solução agitada de N-{1-[4-(metiltio) benzoil]piperidin-4-il}-5-(fenilsulfonil)-2-(trifluormetil) benzenossulfonamida (0,08g, 0,137 mmol) em cloreto de metileno (1 mL) foi adicionado mCPBA (0,31 g 77%, 0,137 mmol) e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente por 30min. A solução foi lavada com solução de bicarbonato de sódio (sat) e concentrada. Separação de coluna flash usando 50%-100% de gradiente de acetato de etila/hexano deu N-{1-[4-(metilsulfinil)benzoil]piperidin-4-il}-5-(fenilsulfonil)-2-(trifluormetil)benzenossulfonamida. (0,058g, 69%).
MS (ES+) m/z 614,9;
HRMS: calculado para C26H25F3N206S3 + H+, 615,08996; encontrado (ESI, [M+H]+), 615,0925; pureza do HPLC 96,3% a 210-370 nm, 8,3 min.; coluna Xterra RP18, 3,5 u, 150 x 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15-5/95 (Ammon. Form. Buff. Ph = 3,5/ACN + MeOH) por 10 minutos, tempo de permanência 4 minutos.
Exemplo 1053: N-{1-[3-(metiltio)propanoil]piperidin-4-il}-5-(fenilsulfonil)-2-(trifluormetil)benzenossulfonamida
De uma maneira análoga ao exemplo 1026 etapa 2, 5-(fenilsulfonil)-N-piperidin-4-il-2-(trifluormetil)benzenos-sulfonamida e ácido 3-metilsulfanil-propiônico foram usados para preparar N-{1-[3-(metiltio)propanoil]piperidin-4-il}-5-(fenilsulfonil)-2-(trifluormetil)benzenossulfonamida.
HRMS: calculado para C22H25F3N2O5S3 + H+, 551, 09504; encontrado (ESI, [M+H]+), 551,0927; pureza do HPLC 99,1% a 210-370 nm, 9,2 minutos; coluna Xterra RP18, 3,5 u, 150 x 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15-5/95 (Ammon. Form. Buff. Ph =3,5/ACN + MeOH) por 10 minutos, tempo de permanência 4 minutos.
Exemplo 1054: N-{1-[3-(metilsulfinil)propanoil]piperidin-4-il}-5-(fenilsulfonil)-2-(trifluormetil)benzenossulfonamida De uma maneira análoga ao exemplo 1052, N-{l-[3-(metiltio)propanoil]piperidin-4-il}-5-(fenilsulfonil)-2-(tri-fluormetil)benzenossulfonamida foi usado para preparar N-{1-[3-(metilsulfinil)propanoil]piperidin-4-il}-5-(fenilsulfonil) -2-(trifluormetil)benzenossulfonamida.
HRMS: calculado para C22H25F3N206S3 + H+, 567,08996; encontrado (ESI, [M+H]+), 567,0894;
pureza do HPLC 100,0% a 210-370 nm, 7,8 min.; coluna Xterra RP18, 3,5 u, 150 x 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15-5/95 (Ammon. Form. Buff. Ph = 3,5/ACN + MeOH) por 10 minutos, tempo de permanência 4 minutos.
Exemplo 1055: (4R)-4-{[4-({[5-(fenilsulfonil)-2-(trifluormetil)fenil]sulfonil}amino)piperidin-l-il]carbonil}-1,3-tiazolidina-3-carboxilato de terc-butila
De uma maneira análoga ao exemplo 1026 etapa 2, 5-(fenilsulfonil)-N-piperidin-4-il-2-(trifluormetil)benzenos-sulfonamida e éster 3-terc-butilico do ácido R-tiazolidina-3, 4-dicarboxilico foram usados para preparar (4R)-4-{[4-({ [5-(fenilsulfonil)-2-(trifluormetil)fenil]sulfonil}amino) piperidin-l-il]carbonila }-l, 3-tiazolidina-3-carboxilato de terc-butila.
MS (ES-) m/z 661,9;
HRMS: calculado para C27H32F3N3O73 + H+, 664,14272; encontrado (ESI, [M+H]+), 664,1432;pureza do HPLC 100,0% a 210-370 nm, 9,9 min.; coluna Xterra RP18, 3,5 u, 150 x 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15-5/95 (Ammon. Form. Buff. Ph = 3,5/ACN + MeOH) por 10 minutos, tempo de permanência 4 minutos.
Exemplo 1056: 5-(fenilsulfonil)-N-{1-[(4R)-1,3-tiazolidin-4-ilcarbonil]piperidin-4-il}-2-(trifluormetil) benzenossulfonamida De uma maneira análoga ao exemplo 930, (4R)-4-{[4-({[5-(fenilsulfonil)-2-(trifluormetil)fenil]sulfonillamino) piperidin-l-il]carbonil}-1,3-tiazolidina-3-carboxilato de terc-butila foi usado para preparar 5-(fenilsulfonil)-N-{1-[(4R) -1, 3-tiazolidin-4-ilcarbonil]piperidin-4-il}-2-(trifluor-metil)benzenossulfonamida.
MS (ES+) m/z 563,8;
pureza do HPLC 100,0% a 210-370 nm, 8,6 min.; coluna Xterra RP18, 3,5 u, 150 x 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15-5/95 (Ammon. Form. Buff. Ph = 3,5/ACN + MeOH) por 10 minutos, tempo de permanência 4 minutos.
Exemplo 1057: (3R)-3-{ [4-({ [5- (fenilsulfonil)-2-(trifluormetil)fenil]sulfonil}amino)piperidin-l-il ] carbonil } pirrolidina-l-carboxilato de terc-butila
De uma maneira análoga ao exemplo 1026 etapa 2, 5-(fenilsulfonil)-N-piperidin-4-il-2-(trifluormetil)benzenos-sulfonamida e éster 1-terc-butilico do ácido R-pirrolidina-1,3-dicarboxilico foram usados para preparar (3R)-3-{[4-({ [5-(fenilsulfonil)-2-(trifluormetil)fenil]sulfonil} amino) piperidin-l-il]carbonil}pirrolidina-l-carboxilato de terc-butila .HRMS: calculado para C28H34F3N3O7S2 + H+, 646,18630; encontrado (ESI, [M+H]+), 646,189; pureza do HPLC 100,0% a 210-370 nm, 9,8 min.; coluna Xterra RP18, 3,5 u, 150 x 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15-5/95 (Ammon. Form. Buff. Ph = 3,5/ACN + MeOH) por 10 minutos, tempo de permanência 4 minutos.
Exemplo 1058: (35)-3-{ [4-({ [5-(fenilsulfonil)-2-(trifluormetil)fenil]sulfonil}amino)piperidin-1-il]carbonil}pirrolidina-l-carboxilato de terc-butila
De uma maneira análoga ao exemplo 1026 etapa 2, 5-(fenilsulfonil)-N-piperidin-4-il-2-(trifluormetil)benzenos-sulfonamida e éster 1-terc-butilico do ácido S-pirrolidina-1,3-dicarboxilico foram usados para preparar (3S)-3-{[4-({ [5-(fenilsulfonil)-2-(trifluormetil)fenil]sulfonil}amino) piperidin-l-il]carbonil}pirrolidina-l-carboxilato de terc-butila.
HRMS: calculado para C28H34F3N307S2 + H + , 646, 18630; encontrado (ESI, [M+H]+), 646,1891; pureza do HPLC 100,0% a 210-370 nm, 9,8 min.; coluna Xterra RP18, 3,5 u, 150 x 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15-5/95 (Ammon. Form. Buff. Ph = 3,5/ACN + MeOH) por 10 minutos, tempo de permanência 4 minutos.
Exemplo 1059: 5-(fenilsulfonil)-N-{1-[(3R)-pirrolidin-3-ilcarbonil]piperidin-4-il}-2-(trifluormetil) benzenossulfonamida
De uma maneira análoga ao exemplo 930, (3R)-3-{[4-({ [ 5-(fenilsulfonil)-2-(trifluormetil)fenil]sulfonil}amino) piperidin-l-il]carbonila }pirrolidina-l-carboxilato de terc-butila foi usado para preparar 5-(fenilsulfonil)-N-{1-[(3R)-pirrolidin-3-ilcarbonil]piperidin-4-il} -2-(trifluormetil)ben-zenossulfonamida.
HRMS: calculado para C23H26E3N3O5S2 + H+, 546,13387; encontrado (ESI, [M+H]+), .546, 1336; pureza do HPLC 95,7% a 210-370 nm, 7,3 min.; coluna Xterra RP18, 3,5 u, 150 x 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15-5/95 (Aramon. Form. Buff. Ph = 3,5/ACN + MeOH) por 10 minutos, tempo de permanência 4 minutos.
Exemplo 1060: 5-(fenilsulfonil)-N-{1-[(3,S')-pirrolidin-3-ilcarbonil]piperidin-4-il}-2-(trifluormetil) benzenossulfonamida
De uma maneira análoga ao exemplo 930, (35)-3-{[4-({ [5-(fenilsulfonil)-2-(trifluormetil)fenil]sulfonillamino) piperidin-l-il]carbonil}pirrolidina-l-carboxilato de terc-butila foi usado para preparar 5-(fenilsulfonil)-N-{1-[(3S)-pirrolidin-3-ilcarbonil]piperidin-4-il}-2-(trifluormetil) benzenossulf onamida.
HRMS: calculado para C23H26F3N3O5S2 + H+, 546,13387; encontrado (ESI, [M+H]+), 546,1344; pureza do HPLC 90,4% a 210-370 nm, 7,3 min.; coluna Xterra RP18, 3,5 u, 150 x 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15-5/95 (Ammon. Form. Buff. Ph = 3,5/ACN + MeOH) por 10 minutos, tempo de permanência 4 minutos.
Exemplo 1061: 1-óxido de (4R)-4-{ [ 4-({ [5-(fenilsulfonil)-2-(trifluormetil)fenil]sulfonil}amino)piperidin-l-il ] carbonil } -1 , 3-tiazolidina-3-carboxilato de terc-butila.
De uma maneira análoga ao exemplo 1052, (4R)-4- { [4- ({ [5-(fenilsulfonil)-2-(trifluormetil)fenil]sulfonil} amino)piperidin-l-il]carbonil}-1,3-tiazolidina-3-carboxilato de terc-butila foi usado para preparar 1-óxido de (4R)-4-{ [4-({ [5-(fenilsulfonil)-2-(trifluormetil)fenil]sulfonil} amino)piperidin-l-il]carbonil}-1,3-tiazolidina-3-carboxilato de terc-butila.
MS (ES+) m/z 679, 9;
pureza do HPLC 100,0% a 210-370 nm, 8,9 min.;
coluna Xterra RP18, 3,5 u, 150 x 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15-5/95 (Ammon. Form. Buff. Ph = 3,5/ACN + MeOH) por 10 minutos, tempo de permanência 4 minutos.
Exemplo 1062: 2-{[2-({[ 5-( fenilsulfonil)-2-(trifluormetil) fenil]sulfonil}amino)-2,3-diidro-lH-inden-5-il]oxi}acetamida De uma maneira análoga ao exemplo 765, cloreto de 5-(fenilsulfonil)-2-(trifluormetil)benzenossulfonila (181,4 mg, 0,6 mmol) e 2-(2-amino-2,3-diidro-lH-inden-5-iloxi) acetamida (145,7 mg, 0,6 mmol) foi usado para preparar o composto titulo 2 {[2-({[5-(fenilsulfonil)-2-(trifluormetil) fenil] sulfonil}amino)-2,3-diidro-lH-inden-5-il]oxi}acetamida (97,3 mg, 30%) na forma de um sólido amarelo.
MS (ES+) m/z 554,8;
pureza do HPLC 95,0% a 210-370 nm, 9,1 min.;
coluna Xterra RP18, 3,5 u, 150 x 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15-5/95 (Ammon. Form. Buff. Ph = 3,5/ACN + MeOH) por 10 minutos, tempo de permanência 4 minutos.
HRMS: calculado para C24H2iF3N206S2 + H+, 555,08659; encontrado (ESI, [M+H]+), 555,0836.
Exemplo 1063: [4-({ [5- (fenilsulfonil)-2-(trifluormetil)fenil]sulfonil}amino)piperidin-l-il]acetato de metila
De uma maneira análoga ao exemplo 938, ácido [4-({ [5-(fenilsulfonil)-2- (trifluormetil)fenil]sulfonil}amino)piperidin-l-il]acético foi usado para preparar [4-({[5-(fenilsulfonil)-2-(trifluormetil)fenil]sulfonil}amino)piperidin-l-il] acetato de metila.
MS (ES+) m/z 520,8;
pureza do HPLC 96,3% a 210-370 nm, 6,9 min.; coluna, coluna Xterra RP18, 3,5 u, 150 x 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15-5/95 (Ammon. Form. Buff. Ph = 3,5/ACN + MeOH) por 10 minutos, tempo de permanência 4 minutos.
Exemplo 1064: N-(1-{ [(3R)-l-acetilpirrolidin-3-il]carbonil} piperidin-4-il)-5- ( fenilsulfonil)-2-(trifluormetil)benzenossulfonamida De uma maneira análoga ao exemplo 462, 5-(fenil-sulfonil)-N-{1-[(3R)-pirrolidin-3-ilcarbonil]piperidin-4-il} -2-(trifluormetil)benzenossulfonamida e cloreto de acila foram usados para preparar N-(1-{ [(3R)-l-acetilpirrolidin-3-il]carbonil}piperidin-4-il)-5 - (fenilsulfonil)-2-(trifluormetil) benzenossulfonamida.
MS (ES+) m/z 587,8;
pureza do HPLC 95,1% a 210-370 nm, 8,2 min.; coluna, coluna Xterra RP18, 3,5 u, 150 x 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15-5/95 (Ammon. Form. Buff. Ph = 3,5/ACN + MeOH) por 10 minutos, tempo de permanência 4 minutos.
Exemplo 1065: N-(1-{[(3S)-l-acetilpirrolidin-3-il]carbonil} piperidin-4-il)-5-(fenilsulfonil)-2-(trifluormetil)benzenossulfonamida De uma maneira análoga ao exemplo 462, 5-(fenil-sulfonil)-N-{1-[(3S')-pirrolidin-3-ilcarbonil]piperidin-4-il} -2-(trifluormetil)benzenossulfonamida e cloreto de acilaforam usados para preparar N-(1-{ [ (3S)-l-acetilpirrolidin-3-il]carbonil}piperidin-4-il)-5-(fenilsulfonil)-2-(trifluormetil ) benzenossulfonamida.
MS (ES+) m/z 587,8; pureza do HPLC 100% a 210-370 nm, 8,2 min.; coluna
Xterra RP18, 3,5 u, coluna 150 x 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15-5/95 (Ammon. Form. Buff. Ph = 3,5/ACN + MeOH) por 10 minutos, tempo de permanência 4 minutos.
Exemplo 1066: Ácido 4-{ [3- ({ [ 1-(terc-butóxi-carbonil) piperidin-4-il]amino}sulfonil)-4-(trifluormetil)fenil]sulfonil}benzóico
Etapa 1: A uma solução agitada de 4-({[5-[(4-fluorfenil)sulfonil]-2-(trifluormetil)fenil]sulfonil}amino) piperidina-l-carboxilato de terc-butila (0,10 g, 0,18 mmol) em DMSO (1 mL) foi adicionado cianeto de sódio (0,02 g, 0,35 mmol) e a solução resultante foi aquecida a 120°C por toda a noite. A solução foi resfriada naturalmente à temperatura ambiente, extraida com acetato de etila e lavada diversas vezes com água. A fase orgânica foi concentrada. Separação de coluna flash usando 0%-30% gradiente de acetato de etila/hexano deu 4-({ [5-[(4-cianofenil)sulfonil]-2-(tri-fluormetil)fenil]sulfonil}amino)piperidina-l-carboxilato .
Etapa 2: A uma solução agitada de 4-({[5-[(4-cianofenil)sulfonil]-2-(trifluormetil)fenil]sulfonil}amino) piperidina-l-carboxilato (0,10 g, 0,17 mmol) em glima (1 mL) foi adicionado solução de KOH 2,5 M (0,5 mL) e a solução resultante foi refluxada por toda a noite. A solução foi resfriada naturalmente, neutralizada com solução de HC1 2 N,e extraída com acetato de etila. A fase orgânica foi concentrada. Separação de coluna flash usando 0%-10% gradiente de metanol/cloreto de metileno deu ácido 4-{[3-({[1-(terc-butóxi-carbonil)piperidin-4-il]amino}sulfonil)-4-(trifluormetil)fenil]sulfonil}benzóico. (0,05 g, 47%).
MS (ES-) m/z 590,8;
pureza do HPLC 85,3% a 210-370 nm, 9,4 minutos; coluna Xterra RP18, 3,5 u, 150 x 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15-5/95 (Ammon. Form. Buff. Ph = 3,5/ACN + MeOH) por 10 minutos, tempo de permanência 4 minutos.
Exemplo 1067: N-[1-(1-isobutiril-l-prolil)piperidin-4-il]-5-(fenilsulfonil)-2- (trifluormetil)benzenossulfonamida
De uma maneira análoga ao exemplo 4 62, 5-(fenilsulfonil)-N-(l-l-prolilpiperidin-4-il)-2-(trifluormetil)benzenossulfonamida e cloreto de isobutirila foram usados para preparar N-[ 1-(1-isobutiril-l-prolil)piperidin-4-il]-5-(fenilsulfonil)-2- (trifluormetil)benzenossulfonamida.
MS (ES+) m/z 615,8;
pureza do HPLC 100,0% a 210-370 nm, 9,0 minutos; Xterra RP18, 3,5 u, 150 x 4, 6 mm coluna, 1,2 mL/min, 85/15-5/95 (Ammon. Form. Buff. Ph = 3,5/ACN + MeOH) por 10 minutos, tempo de permanência 4 minutos.
HRMS: calculado para C27H32 F3N306S2 + H+, 616,17574; encontrado (ESI, [M+H]+), 616,1791.
Exemplo 1068: N-{1- [ 1- (2,2-dimetilpropanoil)-1-prolil] piperidin-4-il}-5-(fenilsulfonil)-2-(trifluormetil)benzenossulfonamidaDe uma maneira análoga ao exemplo 462, 5-(fenil-sulfonil)-N-(l-l-prolilpiperidin-4-il)-2-(trifluormetil)ben-zenossulfonamida e cloreto de 2,2-dimetil-propionil foram usados para preparar N-{1-[1-(2,2-dimetilpropanoil)-1-prolil]piperidin-4-il}-5-(fenilsulfonil)-2-(trifluormetil) benzenossulfonamida.
MS (ES+) m/z 629,8;
pureza do HPLC 95,8% a 210-370 nm, 9,4 minutos; coluna Xterra RP18, 3,5 u, 150 x 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15-5/95 (Ammon. Form. Buff. Ph = 3,5/ACN + MeOH) por 10 minutos, tempo de permanência 4 minutos.
HRMS: calculado para C28H34F3N306S2 + H+, 630, 19139; encontrado (ESI, [M+H]+), 630,1919.
Exemplo 1069: N-{1-[1-(3,3-dimetilbutanoil)-1-prolil] piperidin-4-il}-5- (fenilsulfonil)-2-(trifluormetil)benzenossulfonamida De uma maneira análoga ao exemplo 4 62, 5-(fenilsulf onil ) -N-(l-l-prolilpiperidin-4-il)-2-(trifluormetil)benzenossulf onamida e cloreto de 3,3-dimetil-butirila foram usados para preparar N-{1-[1-(3,3-dimetilbutanoil)-1-prolil] piperidin-4-il}-5-(fenilsulfonil)-2-(trifluormetil)benzenossulf onamida .
MS (ES+) m/z 643, 9;
pureza do HPLC 94,6% a 210-370 nm, 9,7 minutos; coluna Xterra RP18, 3,5 u, 150 x 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15-5/95 (Ammon. Form. Buff. Ph = 3,5/ACN + MeOH) por 10 minutos, tempo de permanência 4 minutos.Exemplo 1070: N {1-[1-(cicloexilcarbonil)-1-prolil]piperidin -4-il}-5-(fenilsulfonil)-2-(trifluormetil)benzenossulfonamida De uma maneira análoga ao exemplo 4 62, 5-(fenilsulfonil) -N-(l-l-prolilpiperidin-4-il)-2-(trifluormetil)benzenossulf onamida e cloreto de cicloexanocarbonila foram usados para preparar N-{1-[1-(cicloexilcarbonil)-1-prolil] piperidin-4-il}-5-(fenilsulfonil)-2- (trifluormetil)benzenossulf onamida .
MS (ES+) m/z 655,9;
pureza do HPLC 100,0% a 210-370 nm, 8,6 min.; coluna Xterra RP18, 3,5 u, 150 x 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15-5/95 (Ammon. Form. Buff. Ph = 3,5/ACN + MeOH) por 10 minutos, tempo de permanência 4 minutos.
Exemplo 1071: N-{1-[1-(morfolin-4-ilcarbonil)-1-prolil] piperidin-4-il}-5-(fenilsulfonil) - 2-(trifluormetil)benzenossulfonamida
De uma maneira análoga ao exemplo 462, 5-(fenilsulfonil) -N-(l-l-prolilpiperidin-4-il)-2-(trifluormetil)benzenossulf onamida e cloreto de morfolina-4-carbonila foram usados para preparar N-{1-[1-(morfolin-4-ilcarbonil)-1-prolil]piperidin-4-il}-5-(fenilsulfonil)-2-(trifluormetil) benzenossulfonamida.
MS (ES+) m/z 658,8;
pureza do HPLC 100,0% a 210-370 nm, 9,3 min.; coluna Xterra RP18, 3,5 u, 150 x 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15-5/95 (Ammon. Form. Buff. Ph = 3,5/ACN + MeOH) por 10 minutos, tempo de permanência 4 minutos. HRMS: calculadopara C28H35F3N406S2 + H+, 645, 20229; encontrado (ESI, [M+H]+), 645,2024.
Exemplo 1072: (2S)-N-(terc-butil)-2-{[4-({[5-(fenilsulfonil)-2-(trifluormetil)fenilsulfonil} amino)piperidin-l-il]carbonil}pirrolidina-l-carboxamida
De uma maneira análoga ao exemplo 462, 5-(fenil-sulfonil)-N-(l-l-prolilpiperidin-4-il)-2-(trifluormetil)ben-zenossulfonamida e isocianato de terc-butila foram usados para preparar (2S)-N-(terc-butil)-2-{[4-({[5-(fenilsulfo-nil)-2-(trifluormetil)fenil]sulfonil}amino)piperidin-l-il ] carbonil}pirrolidina-l-carboxamida.
MS (ES+) m/z 644,9;
HPLC pureza 100,0% a 210-370 nm, 10,9 min.; coluna Xterra RP18, 3,5 u, 150 x 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15-5/95 (Ammon. Form. Buff. Ph = 3,5/ACN + MeOH) por 10 minutos, tempo de permanência 4 minutos.
HRMS: calculado para C28H35F3N406S2 + H+, 645,20229; encontrado (ESI, [M+H]+), 645,2048.
Exemplo 1074: (2S)-N-fenil-2-{[4-({[5-(fenilsulfonil)-2-(trifluormetil)fenil]sulfonil}amino)piperidin-l-il ] carbonil}pirrolidina-l-carboxamida
De uma maneira análoga ao exemplo 462, 5-(fenil-sulfonil)-N-(l-l-prolilpiperidin-4-il)-2-(trifluormetil)ben-zenossulfonamida e isocianato de fenila foram usados para preparar (2S)-N-fenil-2-{[4-({[5-(fenilsulfonil)-2-(trifluormetil) fenil]sulfonil}amino)piperidin-l-il]carbonil}pirrolidina-l-carboxamida .
MS (ES+) m/z 664,8;pureza do HPLC 100,0% a 210-370 nm, 9,4 minutos; coluna Xterra RP18, 3,5 u, 150 x 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15-5/95 (Ammon. Form. Buff. Ph = 3,5/ACN + MeOH) por 10 minutos, tempo de permanência 4 minutos.
Exemplo 1075: N-{1-[1-(metilsulfonil)-1-prolil]piperidin-4-il}-5-(fenilsulfonil)-2-(trifluormetil)benzenossulfonamida De uma maneira análoga ao exemplo 462, 5-(fenil-sulfonil)-N-(l-l-prolilpiperidin-4-il)-2-(trifluormetil)benzenossulf onamida e cloreto de metano sulfonila foram usados para preparar N-{1-[1-(metilsulfonil)-1-prolil]piperidin-4-il}-5-(fenilsulfonil)-2-(trifluormetil)benzenossulfonamida.
MS (ES+) m/z 623,8;
HRMS: calculado para C24H28F3N3O73 + H+, 624,11142; encontrado (ESI, [M+H]+), 624,1116; pureza do HPLC 100,0% a 210-370 nm, 8,5 minutos;
coluna Xterra RP18, 3,5 u, 150 x 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15-5/95 (Ammon. Form. Buff. Ph = 3,5/ACN + MeOH) por 10 minutos, tempo de permanência 4 minutos.
Exemplo 1076: N-[1-(1-benzoil-l-prolil)piperidin-4-il]-5- (fenilsulfonil)-2-(trifluormetil)benzenossulfonamida
De uma maneira análoga ao exemplo 462, 5-(fenil-sulfonil)-N-(l-l-prolilpiperidin-4-il)-2-(trifluormetil)benzenossulf onamida e cloreto de benzoila foram usados para preparar N-[1-(1-benzoil-l-prolil)piperidin-4-il]-5-(fenil-25 sulfonil)-2-(trifluormetil)benzenossulfonamida.
MS (ES + ) m/z 649,8;
pureza do HPLC 94,7% a 210-370 nm, 9,2 minutos; coluna Xterra RP18, 3,5 u, 150 x 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15-5/95 (Ammon. Form. Buff. Ph = 3,5/ACN + MeOH) por 10 minutos, tempo de permanência 4 minutos.
HRMS: calculado para C30H30F3N3O6S2 + H+, 650,16009; encontrado (ESI, [M+H]+), 650,1616.
Exemplo 1077: N-(l-{l-[4 - (dime tilamino)benzoil]-1-prolil} piperidin-4-il)-5-(fenilsulfonil)-2-(trifluormetil)benzenossulfonamida
De uma maneira análoga ao exemplo 462, 5-(fenil-sulfonil)-N-(l-l-prolilpiperidin-4-il)-2-(trifluormetil) benzenossulf onamida e cloreto de 4-demetilamino benzoila foram usados para preparar N- (1-{1-[4-(dimetilamino)benzoil]-1-prolil}piperidin-4-il)-5- (fenilsulfonil)-2-(trifluormetil) benzenossulfonamida.
MS (ES+) m/z 692,9;
pureza do HPLC 94,2% a 210-370 nm, 9,6 min.; coluna Xterra RP18, 3,5 u, 150 x 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15-5/95 (Ammon. Form. Buff. Ph = 3,5/ACN + MeOH) por 10 minutos, tempo de permanência 4 minutos.
HRMS: calculado para C32H35F3N406S2 + H+, 693,20229; encontrado (ESI, [M+H]+), 693,2034.
Exemplo 1078: N-[1-(1-isonicotinoil-l-prolil)piperidin-4-il] -5-(fenilsulfonil)-2- (trifluormetil)benzenossulfonamida
De uma maneira análoga ao exemplo 462, 5-(fenil-sulfonil) -N- (l-l-prolilpiperidin-4-il) -2- (trif luormetil) benzenossulf onamida e cloreto de isonicotinoila foram usados para preparar N-[1-(1-isonicotinoil-l-prolil)piperidin-4-il] -5- (f enilsulf onil) -2- (trif luormetil) benzenossulf onamida .
MS (ES+) m/z 650,8;HRMS: calculado para C29H29F3N406S2 + H+, 651,15534;encontrado (ESI, [M+H]+), 651,1552;
pureza do HPLC 100,0% a 210-370 nm, 9,1 min.;coluna Xterra RP18, 3,5 u, 150 x 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15-5/95 (Ammon. Form. Buff. Ph = 3,5/ACN + MeOH) por 10minutos, tempo de permanência 4 minutos.
Exemplo 1079: N (1-{1-[(6-cloropiridin-3-il)carbonil]-1-prolil}piperidin-4-il)-5-(fenilsulfonil)-2-(trifluormetil)benzenossulfonamida
De uma maneira análoga ao exemplo 462, 5-(fenil-sulfonil)-N-(l-l-prolilpiperidin-4-il)-2-(trifluormetil)ben-zenossulf onamida e cloreto de 6-cloro-nicotinoila foramusados para preparar N-(1-{1-[(6-cloropiridin-3-il)car-bonil] -1-prolil}piperidin-4-il)-5- (fenilsulfonil)-2-(tri-fluormetil)benzenossulfonamida.
MS (ES-) m/z 684,8;
pureza do HPLC 100,0% a 210-370 nm, 9,1 min.;coluna Xterra RP18, 3,5 u, 150 x 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15-5/95 (Ammon. Form. Buff. Ph = 3,5/ACN + MeOH) por 10minutos, tempo de permanência 4 minutos.
Exemplo 1080: ácido 4-[ ( (25)-2-{ [4-({ [5-(fenilsulfonil)-2-(trifluormetil)fenil]sulfonil}amino)piperidin-1-il]carbonil}pirrolidin-l-il)sulfonil]benzóico
De uma maneira análoga ao exemplo 462, 5-(fenil-sulfonil)-N-(l-l-prolilpiperidin-4-il)-2-(trifluormetil)ben-zenossulf onamida e ácido 4-(clorossulfonil)benzóico foramusados para preparar ácido 4-[ ( (2S)-2-{ [4-({ [5-(fenilsul-fonil)-2-(trifluormetil)fenil]sulfonillamino)piperidin-l-il]carbonil}pirrolidin-l-il)sulfonil]benzóico .
MS (ES+) m/z 729,8;
pureza do HPLC 100,0% a 210-370 nm, 8,9 min.;coluna Xterra RP18, 3,5 u, 150 x 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15-5/95 (Ammon. Form. Buff. Ph = 3,5/ACN + MeOH) por 10minutos, tempo de permanência 4 minutos.
Exemplo 1081: N- [1- (N,N-dimetilglicil-1-prolil)piperidin-4-il] - 5-(fenilsulfonil)-2-(trifluormetil)benzenossulfonamida
De uma maneira análoga ao exemplo 4 62, 5-(fenil-sulfonil) -N-(l-l-prolilpiperidin-4-il)-2-(trifluormetil)ben-zenossulf onamida e cloreto de dimetilamino-acetila foramusados para preparar N-[1-(N,N-dimetilglicil-1-prolil)pi-peridin-4-il]-5-(fenilsulfonil)-2- (trifluormetil)benzenossul-fonamida.
MS (ES+) m/z 630, 9;
pureza do HPLC 87,6% a 210-370 nm, 7,4 minutos;coluna Xterra RP18, 3,5 u, 150 x 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15-5/95 (Ammon. Form. Buff. Ph = 3,5/ACN + MeOH) por 10minutos, tempo de permanência 4 minutos.
Exemplo 1082 ácido: 2-({[5-(fenilsulfonil)-2-(trifluormetil)fenil]sulfonil}amino)indano-5-carboxilico
2-({[5-(fenilsulfonil)-2-(trifluormetil)fenil]sul-fonil } amino ) indano-5-carboxilato de metila (478,2mg, 0,9mmol) preparado no Exemplo 1037 foi tomado em 25 mL de umasolução de tetraidrofurano : metanol : água 2:2:1. À soluçãoagitada hidróxido de sódio 2 N (880 uL, 1,76 mmol) foiinjetado por seringa no frasco de reação e agitadanaturalmente por toda a noite à temperatura ambiente. Ácidoclorídrico 2 N (900 uL, 1,8 mmol) foi injetado por seringano frasco de reação que fez com que um sólido brancofragmentasse da solução. 0 sólido foi coletado por filtraçãoe o produto foi transferido em um Coluna de fase normal IscoRediSep® de 12 g e foi purificado por cromatografia flashautomatizada usando um gradiente de 20% a 100% hexano/acetato de etila. Isolamento do componente principal deu ocomposto titulo ácido 2-({ [5- (fenilsulfonil)-2-(trifluorme-til)fenil] sulfonil}amino)indano-5-carboxilico (122,2 mg,26%) na forma de um sólido branco.
MS (ES-) m/z 525,7;
pureza do HPLC 97,2% a 210-370 nm, 9,7 minutos;coluna Xterra RP18, 3,5 u, 150 x 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15-5/95 (Ammon. Form. Buff. Ph = 3,5/ACN ■+ MeOH) por 10minutos, tempo de permanência 4 minutos.
Exemplo 1083: N-metil-2-[4-({ [5- (fenilsulfonil)-2-(trif luormetil) fenil] sulf onil} amino) piperidin-l-il ] acetamida
De uma maneira análoga ao exemplo 880, 5-(fenil-sulfonil)-N-piperidin-4-il-2 - (trifluormetil)benzenossulfona-mida e 2-cloro-N-metil-acetamida foram usados para prepararN-metil-2- [4- ({ [5- (f enilsulf onil) -2- (trif luormetil) fenil] sul-fonil}amino)piperidin-l-il]acetamida.
MS (ES+) m/z 519,8;
pureza do HPLC 100,0% a 210-370 nm, 7,2 min.;coluna Xterra RP18, 3,5 u, 150 x 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15-5/95 (Ammon. Form. Buff. Ph = 3,5/ACN + MeOH) por 10minutos, tempo de permanência 4 minutos.Exemplo 1084: N-[1-(1-benzil-l-prolil)piperidin-4-il]-5-(fenilsulfonil)-2-( trifluormetil)benzenossulfonamida
De uma maneira análoga ao exemplo 880, 5-(fenil-sulfonil)-N-(l-l-prolilpiperidin-4-il)-2-(trifluormetil)ben-zenossulf onamida e brometo de benzila foram usados parapreparar N-[1-(1-benzil-l-prolil)piperidin-4-il]-5-(fenil-sulfonil)-2-(trifluormetil)benzenossulfonamida.
MS (ES+) m/z 635,9;
pureza do HPLC 100,0% a 210-370 nm, 8,1 min.;coluna Xterra RP18, 3,5 u, 150 x 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15-5/95 (Ammon. Form. Buff. Ph = 3,5/ACN + MeOH) por 10minutos, tempo de permanência 4 minutos.
Exemplo 1085: N, Af-dimet il-2-[4-({ [5- (f enilsulf onil) -2-(trifluormetil)fenil]sulfonil}amino)piperidin-l-il]acetamida
De uma maneira análoga ao exemplo 880, 5-(fenil-sulfonil)-N-piperidin-4-il-2-(trifluormetil)benzenossulfona-mida e 2-cloro-N,N-dimetil-acetamida foram usados parapreparar N,N-dimetil-2-[4-([5-(fenilsulfonil)-2-(trifluor-metil ) fenil]sulfonil}amino)piperidin-l-il]acetamida.
MS (ES+) m/z 533,9;
pureza do HPLC 96,6% a 210-370 nm, 6,9 min.;coluna Xterra RP18, 3,5 u, 150 x 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15-5/95 (Ammon. Form. Buff. Ph = 3,5/ACN + MeOH) por 10minutos, tempo de permanência 4 minutos.
Exemplo 1086: N-isopropil-2-[4-({ [5-(fenilsulfonil)-2-(trifluormetil)fenil]sulfonil}amino)piperidin-l-il]acetamida
De uma maneira análoga ao exemplo 880, 5-(fenil-sulfonil)-N-piperidin-4-il-2-(trifluormetil)benzenossulfona-mida e 2-cloro-N-isopropil-acetamida foram usados parapreparar N-isopropil-2-[4-({[5-(fenilsulfonil)-2-(trifluor-metil)fenil]sulfonil}amino)piperidin-l--il]acetamida.
MS (ES-) m/z 547,8;
pureza do HPLC 95,1% a 210-370 nm, 7,6 min.; colunaXterra RP18, 3,5 u, 150 x 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15-5/95(Ammon. Form. Buff. Ph = 3,5/ACN + MeOH) por 10 minutos,tempo de permanência 4 minutos.
Exemplo 1087: N-[1-(2-morfolin-4-il-2-oxoetil)piperidin-4-il] - 5-(fenilsulfonil)-2-(trifluormetil)benzenossulfonamida
De uma maneira análoga ao exemplo 880, 5-(fenil-sulfonil)-N-piperidin-4-il-2-(trifluormetil)benzenossulfona-mida e 2-cloro-l-morfolin-4-il-etanona foram usados parapreparar N-[1-(2-morfolin-4-il-2-oxoetil)piperidin-4-il]-5-(fenilsulfonil)-2-(trifluormetil)benzenossulfonamida .
MS (ES+) m/z 575,8;
pureza do HPLC 98,2% a 210-370 nm, 7,0 min.;coluna Xterra RP18, 3,5 u, 150 x 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15-5/95 (Ammon. Form. Buff. Ph = 3,5/ACN + MeOH) por 10minutos, tempo de permanência 4 minutos.
Exemplo 1088: N-{1-[ 1-(cicloexilmetil)-1-prolil]piperidin-4-il}-5-(fenilsulfonil)-2-(trifluormetil)benzenossulfonamida
A uma solução agitada de 5-(fenilsulfonil)-N-(1-1-prolilpiperidin-4-il)-2-(trifluormetil)benzenossulfonamida(0,09 g, 0,16 mmol) e cicloexanocarbaldeido (0,02 g, 0,16mmol) em metanol (1 mL) foi adicionado triacetóxi boroidretode sódio (0,05 g, 0,22 mmol) e a solução resultante foiagitada por toda a noite à temperatura ambiente. A misturabruta foi concentrada. Separação de coluna flash usando 0%-10% gradiente de metanol/cloreto de metileno deu N-{1-[1-(cicloexilmetil)-1-prolil]piperidin-4-il}-5-(fenilsulfonil) -2-(trifluormetil)benzenossulfonamida. (0,025 g, 25%).
MS (ES+) m/z 641,9;
pureza do HPLC 100,0% a 210-370 nm, 8,9 min.;coluna Xterra RP18, 3,5 u, 150 x 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15-5/95 (Ammon. Form. Buff. Ph = 3,5/ACN + MeOH) por 10minutos, tempo de permanência 4 minutos.
Exemplo 1089: N-{1-[1-(3,3-dimetilbutil)-1-prolil]piperidin-4-il)-5-(fenilsulfonil)-2-(trifluormetil)benzenossulfonamida
De uma maneira análoga ao exemplo 1088, 5-(fenil-sulfonil)-N-(l-l-prolilpiperidin-4-il)-2-(trifluormetil)ben-zenossulf onamida e 3,3-dimetil-butiraldeido foram usadospara preparar N-{1-[1-(3,3-dimetilbutil)-1-prolil]piperidin-4-il}-5-(fenilsulfonil)-2-(trifluormetil)benzenossulfonamida.
MS (ES+) m/z 630,0;
pureza do HPLC 100,0% a 210-370 nm, 8,8 min.;coluna Xterra RP18, 3,5 u, 150 x 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15-5/95 (Ammon. Form. Buff. Ph = 3,5/ACN + MeOH) por 10minutos, tempo de permanência 4 minutos.
Exemplo 1090: 5-(fenilsulfonil)-N-[1-(1,3-tiazol-4-ilcarbonil)piperidin-4-il]-2-(trifluormetil)benzenossulfonamida
De uma maneira análoga ao exemplo 1026 etapa 2, 5-(fenilsulfonil)-N-piperidin-4-il-2-(trifluormetil)benzenos-sulfonamida e ácido tiazol-4-carboxilico foram usados parapreparar 5-(fenilsulfonil)-N-[1-(1,3-tiazol-4-ilcarbonil)pi-peridin-4-il]-2-(trifluormetil)benzenossulfonamida.
MS (ES+) m/z 559, 6;
pureza do HPLC 98,5% a 210-370 nm, 8,7 minutos;coluna Xterra RP18, 3,5 u, 150 x 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15-5/95 (Ammon. Form. Buff. Ph = 3,5/ACN + MeOH) por 10minutos, tempo de permanência 4 minutos.
Exemplo 1091: (2S)-N-etil-2-{[ 4-({[ 5-(fenilsulfonil)-2-(trifluormetil)fenil]sulfonil}amino)piperidin-1-il]carbonil}pirrolidina-l-carboxamida
De uma maneira análoga ao exemplo 462, 5-(fenil-sulfonil)-N-(l-l-prolilpiperidin-4-il)-2-(trifluormetil)ben-zenossulf onamida e isocianato de etila foram usados parapreparar (2S)-N-etil-2-{ [4- ({ [5-(fenilsulfonil)-2-(trifluor-metil)fenil]sulfonil}amino)piperidin-l-il]carbonil}pirrolidi-na-l-carboxamida .
MS (ES+) m/z 616,8;
pureza do HPLC 100,0% a 210-370 nm, 8,6 min.;Xterra RP18, 3,5 u, 150 x 4,6 mm coluna, 1,2 mL/min, 85/15-5/95 (Ammon. Form. Buff. Ph = 3,5/ACN + MeOH) por 10minutos, tempo de permanência 4 minutos.
Exemplo 1092: (2S)N,N-dimetil-2-{ [4-({ [5-(fenilsulfonil)-2-(trifluormetil)fenil]sulfonil}amino)piperidin-l-il] carbonil}pirrolidina-l-carboxamida
De uma maneira análoga ao exemplo 462, cloreto de5-(fenilsulfonil)-N-(l-l-prolilpiperidin-4-il)-2-(trifluorme-til)benzenossulfonamida e dimetilaminocarbonila foram usadospara preparar (2S)-N,N-dimetil-2-{[4-({[5-(fenilsulfonil)-2-(trifluormetil)fenil]sulfonil}amino)piperidin-l-il]carbonil}pirrolidina-l-carboxamida.
MS (ES+) m/z 616,8;
pureza do HPLC 100,0% a 210-370 nm, 8,7 minutos;coluna Xterra RP18, 3,5 u, 150 x 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15-5/95 (Ammon. Form. Buff. Ph = 3,5/ACN + MeOH) por 10minutos, tempo de permanência 4 minutos.
Exemplo 1093: N-[1-(lH-imidazol-l-ilacetil)piperidin-4-il] -5-(fenilsulfonil)-2-(trifluormetil)benzenossulfonamida
De uma maneira análoga ao exemplo 1026 etapa 2, 5-(fenilsulfonil)-N-piperidin-4-il-2-(trifluormetil)benzenos-sulfonamida e ácido imidazol-l-il-acético foram usados parapreparar N-[1-(lH-imidazol-l-ilacetil)piperidin-4-il ] -5-(f e-nilsulfonil)-2-(trifluormetil)benzenossulfonamida.
MS (ES + ) m/z 556,8;
pureza do HPLC 99,2% a 210-370 nm, 7,3 min.;coluna Xterra RP18, 3,5 u, 150 x 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15-5/95 (Ammon. Form. Buff. Ph = 3,5/ACN + MeOH) por 10minutos, tempo de permanência 4 minutos.
Exemplo 1094: N-(5-bromo-2,3-diidro-lH-inden-2-il)-5-(fenilsulfonil)-2- (trifluormetil)benzenossulfonamida
A uma suspensão agitada de hidrobrometo de 5-bromoindan-2-amina (2,80 g, 9,56 mmol) em uma solução decloreto de 5-(fenilsulfonil)-2-(trifluormetil)benzenossul-fonila (3,67 g, 9,54 mmol) a partir do Exemplo 677 em CH2Ci2(75 mL) sob N2 à temperatura ambiente foi adicionadodiisopropiletilamina (5,00 mL, 3,71 g, 28,7 mmol). A misturafoi agitada à temperatura ambiente por 1,5 horas. Ela foilavada uma vez com HC1 2 N, duas vezes com água e uma vezcom salmoura. O solvente foi evaporado. 0 resíduo foidissolvido novamente em CH2Ci2 (18 mL). A solução foidiretamente carregada em uma coluna sílica gel e eluiu comum gradiente de hexano e CH2C12 para dar 4,11 g (77%) de N-(5-bromo-2,3-diidro-lH-inden-2-il)-5-(fenilsulfonil)-2-(tri-fluormetil)benzenossulfonamida.
MS (ES-) m/z 557,6.
Exemplo 1095: (2S)-2-{ [4-({ [5-[(3-cianofenil)sulfonil]-2-(trifluormetil)fenil]sulfonil}amino)piperidin-1-il]carbonil}pirrolidina-l-carboxilato de terc-butila
Etapa 1: De uma maneira análoga ao exemplo 1026etapa 2, 5-[(3-bromofenil)sulfonil]-N-piperidin-4-il-2-(tri-fluormetil)benzenossulfonamida e N-(tercbutoxicarbonil)-1-prolina foram usados para preparar (2S)-2-{ [4-({ [5-[(3-bromofenil)sulfonil]-2-(trifluormetil)fenil]sulfonil}amino)piperidin-l-il]carbonil}pirrolidina-l-carboxilato de terc-butila .
Etapa 2: De uma maneira análoga ao exemplo 376,(2S)-2-{ [4- ({ [5-[(3-bromofenil)sulfonil]-2-(trifluormetil)fenil] sulfonil}amino)piperidin-l-il]carbonil}pirrolidina-l-carboxilato de terc-butila foi usado para preparar (2S)-2-{[4-({[5-[(3-cianofenil)sulfonil]-2-(trifluormetil)fenil]sul-fonil } amino)piperidin-l-il]carbonil}pirrolidina-l-carboxila-to de terc-butila.
MS (ES+) m/z 670,7
pureza do HPLC 98,8% a 210-370 nm, 11,2 min.;coluna Xterra RP18, 3,5 u, 150 x 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15-5/95 (Ammon. Form. Buff. Ph = 3,5/ACN + MeOH) por 10minutos, tempo de permanência 4 minutos.
Exemplo 1096: Ensaio de ligação de polarização defluorescência
A afinidade de compostos teste para SFRP-1 foideterminada usando um ensaio de ligação de polarização defluorescência. De acordo com o projeto do ensaio, umacomposto da sonda foi ligada a SFRP-1. O valor deanisotropia de fluorescência da composto da sonda éaumentada mediante ligação ao SFRP-1. Mediante a adição deum composto teste, o valor de anisotropia de fluorescênciapara a composto da sonda diminui por causa do deslocamentocompetitivo da sonda pelo composto teste. A diminuição emanisotropia como uma função de aumentar a concentração docomposto teste fornece uma medida direta da afinidade deligação do composto teste para SFRP-1.
Para determinar valores de IC5o, experimentos depolarização de fluorescência foram conduzidos em um formatode 384-poços de acordo com os procedimentos seguintes. Umasolução estoque de 20 mM da composto da sonda foi preparadaem 100% de DMSO e dispensadas em 10 uL de alíquotas paraarmazenamento a longo prazo a-20°C. O tampão de ensaio deligação foi preparado combinando soluções estoque de Tris-Cl, NacL, glicerol, e NP40 em concentrações finais de Tris-Cl 25 mM pH 7,4, NaCl 0,5 M, glicerol 5% e NP40 0, 002%.Soluções estoque principais dos compostos teste forampreparados em 100% de DMSO em concentrações finais de 20 mM.Tipicamente as soluções estoque funcionais dos compostosteste foram preparadas diluindo seriadamente a soluçãoestoque principal 20 mM para 5 mM, 2,5 mM, l,25mM, 0,625mM,0,3125 mM, 0,156 pM, 78 pM, 39 pM, 19,5 pM, 9,8 pM, 4,9 pM,2,44 pM, 1,22 pM, 0,31 pM, 76 nM, e 19 nM em DMSO. Assoluções estoque funcionais dos compostos teste foramadicionalmente diluídas combinando 6 pL das soluções com 24pL de água de pureza Milli-Q, resultando em soluções estoquefuncionais (10 x compostos estoque) em 20% de DMSO.
Os controles do ensaio foram preparados como aseguir. Um aliquota de 2 uL do composto da sondafluorescente 20 mM foi diluida 1.000 vezes em 100% de DMSO auma concentração final de 20 uM. 6 pL da sonda de 20 pMforam combinados com 5,4 mL do tampão de ensaio, bemmisturado, e 18 pL da solução resultante foi dispensada emplacas de 384-poços.
SFRP-l/complexo da sonda foi preparado combinando11 uL de composto da sonda de 20 pM com 9,9 mL do tampão deensaio e solução estoque SFRP-1 com concentrações finais decomposto da sonda 22 nM e SFRP-150 nM. 18 pL do SFRP-l/complexo da sonda foi dispensado nas placas de 384-poços.
Alíquotas de 2 pL dos compostos teste a partir de soluçõesestoque funcionais 10 x foram removidas e dispensadas naplaca contendo o SFRP-l/complexo da sonda e o soluçõesresultantes foram misturadas pipetando uma vez. As concen-trações finais de SFRP-1 e sonda nas soluções do ensaioforam 45 nM e 20 nM, respectivamente. Em um experimentotipico, cada placa foi usada para testar 14 compostos.A placa foi incubada no escuro por 15 minutos. Afluorescencia dos complexos SFRP-l/sonda foi lida no leitorde placa Tecan Ultra em excitação e emissão máxima de 485 e535 nm. Os ajustes do leitor de placa foram como a seguir:
Modo: Polarização de Fluorescencia
Definição de Placa: Matrical3841v.pdf (pdfsignifica arquivo de Definição de Placa)
Excitação 485 nm (largura de banda 20 nm)
Emissão 535 nm (largura de banda 30 nmfator G-: 1,03
# lavagens / poço: 10
tempo de integração: 100 us
movimentação de tempo btwn, lavagem: 60 ms
posição Z: 10.730 um
Análise dos resultados
Anisotropia de fluorescencia resulta da emissão deluz polarizada no paralelo e direções perpendiculares quandoum fluoróforo é excitado com luz verticalmente polarizada. Aanisotropia da sonda no estado livre e ligado foideterminada usando a seguinte equação:
r = I (II) - I(±) + I(II)+ 21(1)
onde I(II) e 1(1) são as intensidades de emissãoparalela e perpendicular, respectivamente.
Monitoramento de mudanças da anisotropia do com-posto da sonda revelou que ela liga saturadamente a SFRP-1com um KD de 20-30 nM. A afinidade de ligação foi indepen-dentemente verificada usando um ensaio de finalização defluorescência do triptofano.
A diminuição na anisotropia da sonda medianteadição do composto teste de competição foi ajustado a umacurva de resposta de dose sigmoidal da equação mostrada aseguir:
<formula>formula see original document page 634</formula>
onde "X" é o logaritmo de concentração, "Y" é aanisotropia, e "Bottom" e "Top" correspondem aos valores deanisotropia da sonda livre e ligada a SFRP-1 antes da adiçãodo composto teste, respectivamente.
Para determinações de IC5o automatizadas, a equaçãomostrada anteriormente foi usada no programa GraphPad Prism.
O "Hillslope" foi mantido constante em 1. O valor para"Bottom" foi fixado, mas foi determinado pelos poços embranco (sonda-somente) na placa. Os valores para "Top" e"IC50" foram determinados pelos ajustes dos dados. O valorpara "Top" foi tipicamente fechado para 120, equivalente aaproximadamente 50% da sonda ligada, e o valor para "Bottom"foi em torno de 30, por causa da sonda livre. Se o compostoteste interferiu com a sonda no ensaio de fluorescência emaltas concentrações, a faixa para os dados ajustados foilimitado para faixa de concentração mais baixa. Os dadosobtidos a partir dos experimentos são mostrados na tabela aseguir.<table>table see original document page 635</column></row><table><table>table see original document page 636</column></row><table><table>table see original document page 637</column></row><table><table>table see original document page 638</column></row><table><table>table see original document page 639</column></row><table><table>table see original document page 640</column></row><table><table>table see original document page 641</column></row><table><table>table see original document page 642</column></row><table><table>table see original document page 643</column></row><table><table>table see original document page 644</column></row><table><table>table see original document page 645</column></row><table><table>table see original document page 646</column></row><table><table>table see original document page 647</column></row><table><table>table see original document page 648</column></row><table><table>table see original document page 649</column></row><table><table>table see original document page 650</column></row><table><table>table see original document page 651</column></row><table><table>table see original document page 652</column></row><table><table>table see original document page 653</column></row><table><table>table see original document page 654</column></row><table><table>table see original document page 655</column></row><table><table>table see original document page 656</column></row><table><table>table see original document page 657</column></row><table>meio OPTI-MEM I (100 pL/poço) . Para cada poço de células aserem transfectadas, os DNA's seguintes foram diluídosjuntamente em 25 uL do meio OPTI-MEM I: 0,1 ug 16x TCF-tk-luciferase repórter, 0,02 ug Wnt 3, Wnt3A, Wnt 1 ou vetorvazio (Upstate Biotechnology), 0,075 ug hSFRP-1 ou vetorvazio (pcDNA3,l, Invitrogen), e 0,025 ug CMV-13gal(Clonetech). Para cada poço de células a serem transfec-tadas, 1 uL de reagente Lipofectamina 2.000 (Invitrogen) foidiluida em 25 uL do meio OPTI-MEM I e incubado à temperaturaambiente por 5 minutos. Os DNA's diluídos foram em seguidacombinados com a Lipofectamina 2.000 diluida (LF2.000), e amistura foi incubada à temperatura ambiente por 20 minutos.Cinqüenta uL mistura do DNA-1F 2.000 foi adicionado a cadapoço, e as placa (s) foram incubadas a 37°C em um incubadorCO2 5%/95% de umidade do ar por quatro horas. As célulasforam lavadas uma vez com 150 uL/poço de meio experimental(meio RPMI 1640 sem vermelho de fenol contendo soro fetalbovino 2%,GlutaMAX-1 2 mM, e Penicilina-Estreptomicina 1%).
Finalmente, as células foram tratada por toda a noite a 37°Ccom 200 uL/poço de meio experimental contendo tanto veiculo(tipicamente DMSO) quanto composto diluido em replicatas de8 poços/composto.
Dosagem
Classificação de dose única inicial de compostosteste foi feita a 10 uM.
Experimentos de resposta a dose foram inicialmenterealizados com os compostos em maior comprimento deconcentração de 1-10,000 nM. Destas curvas de resposta dedose, valores EC5o foram gerados.
Ensaio
Após o tratamento, as células foram lavadas duasvezes com 150 uL/poço de PBS sem cálcio ou magnésio e foramdissolvidas com 50 uL/poço de reagente de dissolução decultura celular IX (Promega Corporation) em um misturador àtemperatura ambiente por 30 minutos. Trinta alíquotas de uLdo dissoluções celulares foram transferidos para placasluminômetro de 96-poços, e atividade luciferase foi medidaem um luminômetro MicroLumat PLUS (EG&G Berthold), ou umVictor (PerkinElmer Life Sciences) usando 100 uL/poço desubstrato de luciferase (Promega Corporation). Após ainjeção de substrato, atividade luciferase foi medida por 10segundos após um atraso de 1,6 segundo. Similarmente,alíquotas de 10 uL das dissoluções celulares foram transfe-ridos para separar placas luminômetro de 96-poços, e 50 uLde substrato quimioluminescente Galacton (Tropix) foiadicionado a cada poço. As placas foram cobertas e incubadasem um misturador rotatório à temperatura ambiente por umahora. atividade (Bgal foi medida em um luminômetro MicroLumatPLUS ou Victor usando 100 uL/poço de Acelerador de emissãode luz (Tropix) . Após a injeção do acelerador, atividadePgal foi medida por 10 segundos após um atraso de 1,6segundo. O luciferase e atividade Pgal dados foramtransferidos do luminômetro para um PC e analisados usando oprograma SAS/Excel. Após a atividade luciferase ser norma-lizada em Pgal, o programa SAS/Excel foi usado para deter-minar a média e desvio padrão de cada tratamento, paraanalisar os dados com relação à significância estatística, epara determinar valores EC5o (ver a Tabela a seguir).
Co-Transfecção em grande escala
Como uma alternativa para co-transf ecção em umaplaca de 96 poços, as células U20S foram transfectadas emfrascos T225 e as células transfectadas foram congeladas. Ascélulas congeladas foram degeladas e plaqueadas em uma placade 96 poços e o ensaio foi realizado como detalhado anteri-ormente. O meio de crescimento foi removido dos frascosT225, e as células foram lavadas uma vez com meio OPTI-MEM I(aprox. 25 mL/frasco) para remover o soro e antibióticos. 0meio de lavagem foi removido, e as células foram reali-mentadas com meio OPTI-MEM I (59 mL/frasco) . Para cada frascoT225 de células a serem transfectadas, os DNA's seguintesforam diluídos juntamente em meio OPTI-MEM I: 5,9 mL 70,3 ug16x TCF-tk-luciferase reportadora, 14,06 ug WNT3, 3A ou Wntlou vetor vazio, 52,8 ug hSFRP-1 ou vetor vazio, e 17,58 ugCMV-|3gal. Separadamente, para cada frasco de células a seremtransfectadas, 354 uL de Lipofectamina 2.000 reagente(Invitrogen) foram diluídos em meio OPTI-MEM I 5,9 mL eincubados à temperatura ambiente por 5 minutos. Os DNA'sdiluídos foram em seguida combinados com o Lipofectamina2.000 diluido (LF2000), e a mistura foi incubada à tempera-tura ambiente por 20 minutos. 11,8 mL da mistura do DNA-1F2.000 foram adicionados a cada frasco, e o frasco (s) foramincubado a 37 °C em um incubador de C02 5% / 95% de umidadedo ar por quatro horas. O meio foi removido, e as célulasforam lavadas uma vez com aproximadamente 25 mL/frasco demeio RPMI 1640 sem vermelho de fenol, em seguidarealimentadas com 50 mL/frasco de meio experimental (meioRPMI 1640 sem vermelho de fenol contendo soro bovino fetal2%, GlutaMAX-12 mM, e Penicilina-Estreptomicina 1%) eincubada a 37°C por toda a noite.
Células congeladas
As células transfectadas foram lavadas duas vezescom 2 5 mL/frasco/lavagem de PBS sem cálcio ou magnésio. TrêsmL de Tripsina-EDTA (0,05%, 0,53 mM EDTA-4Na) foi adicionadoa cada frasco, e o frascos foram incubados à temperaturaambiente por aproximadamente 5 minutos até as células seremarredondadas e desanexadas da superfície do frasco(s). Ascélulas foram re-suspensas em 10 mL/frasco de meio RPMI 164 0sem vermelho de fenol contendo soro bovino fetal 10% e forampipetadas diversas vezes até que uma suspensão celular únicafosse formada. As células re-suspensas foram agrupadas e umaaliquota 10 jjL foi removida e diluída a 1:10 em PBS. Ascélulas diluidas foram contadas usando um hemacitômetro paradeterminar o número total de células no agrupamento. Ascélulas foram transferidas para tubos centrífugos estéreis etransformadas em precipitados a 1.500 rpm em uma centrifugaSorvall RC-3B refrigerada a 4°C por 5 minutos. O sobre-nadante foi aspirado e as células foram re-suspensas em meioRPMI 1640 sem vermelho de fenol frio contendo PBS 50% em umadensidade celular de 1,25E+1 células/mL. Um volume igual de2 x meio de congelamento frio (meio RPMI 1640 sem vermelhode fenol contendo FBS 50% e DMSO 15%) foi adicionadolentamente em gotas às células re-suspensas misturandosuavemente, resultando em uma densidade celular final del,25E+7 células/mL. As células re-suspensas foram colocadasno gelo e aliquotadas em frascos criogênicos estéreis. Osfrascos foram transferidos para um recipiente congelado 1°CNalgene Cryo (Nalgene catalog # 5,100-0001) contendo 250 mLde álcool isopropilico. O recipiente selado foi colocado emum congelador-80°C por toda a noite para congelar as célulasa um taxa de resfriamento de-1°C/minuto. O células congela-das foram em seguida transferidas para um congelador-150°Cpara armazenamento a longo prazo.
Ensaio de bancada para confirmação de dose únicade corridas de HTS
De manhã cedo, um frasco de células transfectadascongeladas foram descongeladas, e as células foram re-suspensas em meio RPMI 1640 sem vermelho de fenol para umadensidade celular final de 150,000 células/mL. As célulasre-suspensas foram em seguida plaqueadas em branco, culturade tecido de poliestireno de 96-poços tratadas comCulturPlatesTM (Packard cat. # 6005180) a um volume de 100uL de suspensão celular/poço isto é 15.000 células/poço). Asplacas foram incubadas a 37 °C dentro de um incubador de CO25%/95% de umidade do ar por 6 horas ou até que as célulasfossem anexadas e começassem a espalhar. Compostos testeforam em seguida adicionados aos poços (1 poço/composto) eas placas foram incubadas a 37 °C por toda a noite. Após aincubação por toda a noite, atividade luciferase foi medidausando o Sistema de Ensaio Luciferase Luc-Screen (Tropix).Vinte uL de tampão Luc-Screen 1, aquecido à temperaturaambiente, foi adicionado diretamente às células nas placasde 96-poços. vinte uL de tampão Luc-Screen 2, aquecidos àtemperatura ambiente, foram então adicionados, e as placasforam incubada no escuro, à temperatura ambiente, por 10minutos. As placas foram transferidas para um Contador deCintilação e Luminescência de Microplaca Packard Top Count(Packard) , e o emissão de luz foi medida por 10 segundosapós um 2 minuto de atraso.
Os dados da atividade luciferase foram transferidospara um PC e analisados usando o programa SAS/Excel descritoanteriormente.
Análise dos Resultados
Os dados luciferase foram analisados usando oprograma SAS/Excel. Para o experimento de dose única inicial,se o tratamento do composto resultou em maior atividadereportadora e foi especifico para inibição de SFRP-1, entãoos resultados foram reportados como indução de dobra sobcontrole SFRP-1 (ver a tabela a seguir).
Compostos
Um inibidor conhecido de GSK-3P, uma enzima chaveenvolvida no caminho de sinalização Wnt, serviu como umcontrole interno para medições da resposta celular parasinalização Wnt. A inibição de GSK-3 resulta em estabili-zação de (3-catenina, levando a regulação de LEF/TCF genesreportadores regulados.<table>table see original document page 664</column></row><table><table>table see original document page 665</column></row><table><table>table see original document page 666</column></row><table><table>table see original document page 667</column></row><table><table>table see original document page 668</column></row><table><table>table see original document page 669</column></row><table><table>table see original document page 670</column></row><table><table>table see original document page 671</column></row><table><table>table see original document page 672</column></row><table><table>table see original document page 673</column></row><table><table>table see original document page 674</column></row><table><table>table see original document page 675</column></row><table><table>table see original document page 676</column></row><table><table>table see original document page 677</column></row><table><table>table see original document page 678</column></row><table><table>table see original document page 679</column></row><table><table>table see original document page 680</column></row><table><table>table see original document page 681</column></row><table><table>table see original document page 682</column></row><table><table>table see original document page 683</column></row><table><table>table see original document page 684</column></row><table><table>table see original document page 685</column></row><table><table>table see original document page 686</column></row><table><table>table see original document page 687</column></row><table><table>table see original document page 688</column></row><table><table>table see original document page 689</column></row><table><table>table see original document page 690</column></row><table><table>table see original document page 691</column></row><table><table>table see original document page 692</column></row><table><table>table see original document page 693</column></row><table><table>table see original document page 694</column></row><table><table>table see original document page 695</column></row><table>

Claims (52)

1. Composto, CARACTERIZADO pelo fato de ser daFórmula (1):<formula>formula see original document page 696</formula>ou um sal farmaceuticamente aceitável dele,onde<formula>formula see original document page 696</formula>e cada grupo Ri é opcionalmente substituído com atétrês grupos R8;Y é 0, S, ou NR9;R8 é alquila, arilalquila, perfluoralquila, alque-nila, arilalquenila, alquinila, arilalquinila, cicloalquila,alquilcicloalquila, heterocicloalquila, alquileterociclo-alquila, arila, alquilarila, heteroarila, alcóxi, per-fluoralcóxi, arilalcóxi, alquilcarbonila, arilcarbonila,halogênio, ciano, azido, hidroxila, carbóxi, alcoxicarbonila,alquilamino, dialquilamino, alquilaminocarbonila, dialquilami-nocarbonila, alquilcarbonilamino, alquilcarbonilalquilaraino,hidroxialquilamino, nitro, alquilcarboniloxima, alquilsul-fonila, alquilsulfinila, alquiltio, perfluoralquiltio, ariltio,alquilcarbinol terciário, alquilcicloalquilcarbinol terciário,ou arilalquilcarbinol terciário;R9 é hidrogênio, alquila, arila, arilalquila,cicloalquilalquila, heterocicloalquila, ou espirocicloalquila;X é oxigênio ou um par de elétrons;R2 é hidrogênio, alquila, alcóxi, cicloalquila,perfluoralquila, perfluoralquilalquila, perfluoralcóxi, dial-quilamino, ou halogênio;R4 é hidrogênio, halogênio, alquila, cicloalquila,alcóxi, perfluoralquila, ou perfluoralcóxi;ou R2 e R4, juntamente com os átomos de carbono aosquais eles estão unidos, formam um anel de cicloalquila de 5 a-7 átomos de carbono que é opcionalmente substituído com 1 a 3grupos R;cada R é, independentemente, hidrogênio, alquila,arilalquila, cianoalquila, cicloalquila, cicloalquilalquila,heterocicloalquila, espirocicloalquila, arila, arilalquila, oualcoxialquila;R5, e R6 são, independentemente, hidrogênio, alquila,arila, alcóxi, halogênio, ou perfluoralquila;R3 e R7 são, cada um, independentemente, hidrogênioou um grupo alquila, cicloalquila, heterocicloalquila,alquileterocicloalquila, heteroarilalquila, alquilarila,alquileteroarila, alquenila, alquinila, cicloalquilarilafundida, heterocicloalquilarila fundida, cicloalquilcarbonila,ou heterocicloalquilcarbonila opcionalmente substituído;ou R3 e R7, juntamente com o átomo de nitrogênio aoqual eles estão unidos, formam um anel de heterocicloalquilade cinco ou seis elementos, opcionalmente substituído com 1 asubstituintes selecionados a partir de alquila, arila,heterocicloalquila, heterocicloalquilalquila, alquilamino,dialquilamino, alcoxicarbonila, alquilcarbonila, alquilamino-carbonilalquila, e heterocicloalquilcarbonilalquila;desde que o composto não seja2-metil-N-(2-feniletil)-5-(fenilsulfonil)-benzenos-sulfonamida;2-metil-N-(2-fenilmetil)-5-(fenilsulfonil)-benzenos-sulfonamida;5-[(4-clorofenil)sulfonil]-N-cicloexil-2-metilbenze-nossulfonamida;N-benzil-5-[(4-clorofenil)sulfonil]-2-metilbenzenos-sulf onamida;5-[(4-clorofenil)sulfonil]-N-(2-furilmetil)-2-metil-benzenossulf onamida;5-[(4-clorofenil)sulfonil]-2-metilbenzenossulfonamida;2-metil-5-(fenilsulfonil)-benzenossulfonamida;5-[(4-bromofenil)sulfonil]-2-metilbenzenossulfonamida;-2-metil-5-[(4-nitrofenil)sulfonil]-benzenossulfona-mida;-5-[(2,4-dinitrofenil)sulfonil]-2-metil-benzenossul-fonamida; ou-5-[(4-clorofenil)sulfonil]-2-metil-N-(3-piridinil-metil)-benzenossulfonamida.
2. Composto, de acordo com a reivindicação 1CARACTERIZADO pelo fato de que os grupos alquila, cicloalquila,alquileterocicloalquila, heteroarilalquila, alquilarila,alquileteroarila, alquenila, alquinila, cicloalquilarilafundida, heterocicloalquilarila fundida, cicloalquilcarbonila,e heterocicloalquilcarbonila de R3 e R7 são, cada um,independentemente, opcionalmente substituidos com 1 a 5substituintes selecionados a partir de alquila, perfluoral-quila, cicloalquila, heterocicloalquila, arila, heteroarila,cicloalquilarila fundida, alcóxi, aminocarbonilalcóxi, alcoxi-carbonilalcóxi, carboxialcóxi, cicloalquilóxi, arilóxi, amino,alquilamino, dialquilamino, alcoxicarbonilamino, carbóxi,ciano, halogênio, oxo, hidroxila, alquilcarbonila, carboxial-quilcarbonila, arilaminocarbonila, heterocicloalquilcarbonila,alcoxicarbonila, alquilaminocarbonila, dialquilaminocarbonila,cicloalquilarilaminocarbonila fundida, e heterocicloal-quilarilcarbonila fundida.
3. Composto, de acordo com a reivindicação 2CARACTERIZADO pelo fato de que os substituintes cicloalquila,heterocicloalquila, arila, e heteroarila sobre os gruposalquila de R3 e R7 são, independentemente, opcionalmentesubstituídos com 1 a 5 substituintes selecionados a partir dealquila, cicloalquila, heterocicloalquila, espirocicloalquila,perfluoralquila, haloalquila, cianoalquila, carboxialquila,fosfonato de dimetil alquila, ácido fosfônico alquila,arilalquila, cicloalquilalquila, alcóxi, perfluoralcóxi,arilalcóxi, benzóxi, arila, heteroarila, carboxiarila,arilcarbonila, alquilcarbonila, perfluoralquilcarbonila,alcoxicarbonila, carboxialquilcarbonila, ariloxicarbonila,alcoxitiocarbonila, ariloxitiocarbonila, arilcarbonila,cicloalquilcarbonila, heterocicloalquilcarbonila, heteroci-cloalquiltiocarbonila, ariltiocarbonila, alquilaminocarbonila,dialquilaminocarbonila, dialquilaminoarilcarbonila, dialqui-laminoalquilcarbonila, alquiltiocarbonila, arilaminocarbonila,heteroarilcarbonila, heteroarilaminocarbonila, alquilamino-tiocarbonila, dialquilaminotiocarbonila, arilaminotiocarbonila,heteroarilaminotiocarbonila, aminossulfonila, alquilsulfonila,arilsulfonila, arilsulfonilarilsulfonila, carboxiarilsulfonila,nitro, amino, dialquilamino, alquilcarbonilamino, alquilsul-fonilamino, carboxiarilsulfonilamino, hidróxi, carbóxi,sulfonamida, alquiltio, halogênio, ciano, guanidina, e oxo, eos átomos de nitrogênio nos substituintes heteroarila sãoopcionalmente substituídos com um átomo de oxigênio.
4. Composto, de acordo com a reivindicação 1CARACTERIZADO pelo fato de que os grupos heterocicloalquila deR3 e R7 são, independentemente, opcionalmente substituídos com 1 a 5 substituintes selecionados a partir de alquila,hidroxialquila, cianoalquila, carboxialquila, aminocarbo-nilalquila, alcoxicarbonilalquila, aminocarbonilalquila,alquilaminocarbonilalquila, dialquilaminocarbonilalquila,heterocicloalquila, heterocicloalquilalquila, heterociclo-alquilcarbonilalquila, arilalquila, heteroarilalquila, aril-carbonilalquila, alquilcarbonila, ciano, éster alquílico,alquilamida, cicloalquilamida, arila, éster arilico,alquilcarbonila, perfluoralquilcarbonila, aminocarbonila,arilaminocarbonila, arilaminotiocarbonila, cianoalcoxicar-bonila, cicloalquilcarbonila, arilcarbonila, ariltiocarbonila,alquilaminocarbonila, dialquilaminocarbonila, arilaminocar-bonila, alquilaminotiocarbonila, dialquilaminotiocarbonila,heteroarilcarbonila, heterocicloalquilcarbonila, cianoarilcar-bonila, arilalquilcarbonila, alcoxicarbonila, alcoxialquil-carbonila, alquiltioalquilcarbonila, alquilaminoalquilcar-bonila, dialquilaminoalquilcarbonila, heterocicloalquilalquil-carbonila, heterocicloalquilalquilaminotiocarbonila, arilami-notiocarbonila, heteroarilaminotiocarbonila, heteroarilalquil-carbonila, carboxialquilcarbonila, alcoxicarbonilaminotio-carbonila, alcoxicarbonilalquilaminotiocarbonila, alquiltio-carbonilalquilcarbonila, alquilsulfonila, arilsulfonila,alquilaminoarilsulfonila, e heteroarilsulfonila.
5. Composto, de acordo com a reivindicação 4CARACTERIZADO pelo fato de que os substituintes cicloalquila,heterocicloalquila, arila, e heteroarila sobre os gruposheterocicloalquila de R3 e R7 são, independentemente, opcio-nalmente substituídos com 1 a 5 substituintes selecionados apartir de alquila, cicloalquila, heterocicloalquila, espiro-cicloalquila, perfluoralquila, haloalquila, cianoalquila,carboxialquila, fosfonato de dimetil alquila, ácido fosfônicoalquila, arilalquila, cicloalquilalquila, alcóxi, perfluor-alcóxi, arilalcóxi, benzóxi, arila, heteroarila, carboxiarila,arilcarbonila, alquilcarbonila, perfluoralquilcarbonila, alco-xicarbonila, carboxialquilcarbonila, ariloxicarbonila, alcoxi-tiocarbonila, ariloxitiocarbonila, arilcarbonila, cicloalquil-carbonila, heterocicloalquilcarbonila, heterocicloalquil-tiocarbonila, ariltiocarbonila, alquilaminocarbonila, dial-quilaminocarbonila, dialquilaminoarilcarbonila, dialquilamino-alquilcarbonila, alquiltiocarbonila, arilaminocarbonila,heteroarilcarbonila, heteroarilaminocarbonila, alquilaminotio-carbonila, dialquilaminotiocarbonila, arilaminotiocarbonila,heteroarilaminotiocarbonila, aminossulfonila, alquilsulfonila,arilsulfonila, arilsulfonilarilsulfonila, carboxiari1sulfonila,nitro, amino, dialquilamino, alquilcarbonilamino, alquilsul-fonilamino, carboxiarilsulfonilamino, hidróxi, carbóxi,sulfonamida, alquiltio, halogênio, ciano, guanidina, e oxo, eos átomos de nitrogênio nos substituintes heteroarila sãoopcionalmente substituídos com um átomo de oxigênio.
6. Composto, de acordo com a reivindicação 2CARACTERIZADO pelo fato de que os substituintes amino sobre osgrupos alquila de R3 e R7 são, independentemente, opcional-mente substituídos com 1 ou 2 substituintes selecionados apartir de alquila, hidroxialquila, carboxialquila, ciclo-alquila, alcoxicarbonilalquila, arila, alquilcarbonila,arilcarbonila, alquilsulfonila, arilsulfonila, alquilcarbonila,cicloalquilcarbonila, alquilaminocarbonila, dialquilaminocar-bonila, alquilaminotiocarbonila, dialquilaminotiocarbonila,alcoxicarbonilalquilaminocarbonila, carboxialquilcarbonila,carboxialquilaminocarbonila,carboxialquilcarbonileterocicloalquilaminocarbonila, arilaminocarbonila, arilcarbonila, hetero-arilaminocarbonila, heterocicloalquilcarbonila, arilaminotio-carbonila, heteroarilaminotiocarbonila, heterocicloal-quilaminocarbonila, heterocicloalquiltiocarbonila, heteroaril-carbonila, alcoxicarbonila, ariloxicarbonila, alcoxitio-carbonila, e ariloxitiocarbonila.
7. Composto, de acordo com a reivindicação 6CARACTERIZADO pelo fato de que os substituintes cicloalquila,heterocicloalquila, arila, e heteroarila sobre ossubstituintes amino sobre os grupos alquila de R3 e R7 são,independentemente, opcionalmente substituídos com 1 a 5substituintes selecionados a partir de alquila, cicloalquila,heterocicloalquila, espirocicloalquila, perfluoralquila,haloalquila, cianoalquila, carboxialquila, fosfonato dedimetil alquila, ácido fosfônico alquila, arilalquila,cicloalquilalquila, alcóxi, perfluoralcóxi, arilalcóxi,benzóxi, arila, heteroarila, carboxiarila, arilcarbonila,alquilcarbonila, perfluoralquilcarbonila, alcoxicarbonila,carboxialquilcarbonila, ariloxicarbonila, alcoxitiocarbonila,ariloxitiocarbonila, arilcarbonila, cicloalquilcarbonila,heterocicloalquilcarbonila, heterocicloalquiltiocarbonila,ariltiocarbonila, alquilaminocarbonila, dialquilaminocarbonila,dialquilaminoarilcarbonila, dialquilaminoalquilcarbonila,alquiltiocarbonila, arilaminocarbonila, heteroarilcarbonila,heteroarilaminocarbonila, alquilaminotiocarbonila, dialquila-minotiocarbonila/ arilaminotiocarbonila, heteroarilaminotio-carbonila, aminossulfonila, alquilsulfonila, arilsulfonila,arilsulfonilarilsulfonila, carboxiarilsulfonila, nitro, amino,dialquilamino, alquilcarbonilamino, alquilsulfonilamino,carboxiari1sulfonilamino, hidróxi, carbóxi, sulfonamida,alquiltio, halogênio, ciano, guanidina, e oxo, e os átomos denitrogênio nos substituintes heteroarila são opcionalmentesubstituídos com um átomo de oxigênio.
8. Composto, de acordo com a reivindicação 1CARACTERIZADO pelo fato de que os substituintes de grupoalquila sobre o anel de heterocicloalquila formado a partir deR3 e R7, juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual elesestão unidos, são, cada um, independentemente, opcionalmentesubstituídos com 1 a 5 substituintes selecionados a partir dearila, heteroarila opcionalmente substituída com um a trêsgrupos alquila, aminoalquila, heterocicloalquila, hetero-cicloalquilarila fundida, e heterocicloalquilcarbonila.
9. Composto, de acordo com a reivindicação 1CARACTERIZADO pelo fato de que Rx é arila.
10. Composto, de acordo com a reivindicação 1CARACTERIZADO pelo fato de que cada R8 é, independentemente,alquila, alquilarila, alquileteroarila, aIquilamino, dial-quilamino, carbóxi, alquilcarbonila, alcóxi, perfluoralcóxi,halogênio, ou ciano.
11. Composto, de acordo com a reivindicação 1CARACTERIZADO pelo fato de que X é oxigênio.
12. Composto, de acordo com a reivindicação 1CARACTERIZADO pelo fato de que R4, R5, e R6 são, cada um,hidrogênio.
13. Composto, de acordo com a reivindicação 1CARACTERIZADO pelo fato de que R4 é metila e R5 e Re são, cadaum, hidrogênio, ou R5 é metila e R4 e R6 são, cada um,hidrogênio, ou R6 é metila e R4 e R5 são, cada um, hidrogênio.
14. Composto, de acordo com a reivindicação 1CARACTERIZADO pelo fato de que R2 é metila, etila, isopropila,propila, Cl, metóxi, trifluormetila, ou trifluormetóxi.
15. Composto, de acordo com a reivindicação 14CARACTERIZADO pelo fato de que R2 é metila, isopropila,trifluormetila, ou trifluormetóxi.
16. Composto, de acordo com a reivindicação 15CARACTERIZADO pelo fato de que R2 é isopropila outrifluormetila.
17. Composto, de acordo com a reivindicação 1CARACTERIZADO pelo fato de que R3 e R7/ juntamente com osátomos de nitrogênio aos quais eles estão unidos, formam umgrupo heterocicloalquila de 5 ou 6 elementos, opcionalmentesubstituído.
18. Composto, de acordo com a reivindicação 17CARACTERIZADO pelo fato de que R3 e R?, juntamente com osátomos de nitrogênio aos quais eles estão unidos, formam umgrupo piperazinila opcionalmente substituído.
19. Composto, de acordo com a reivindicação 1CARACTERIZADO pelo fato de que R7 é hidrogênio e R3 é alquila,cicloalquila, <formula>formula see original document page 706</formula> onde os átomos de carbono de cada grupo alquila,cicloalquila, heterocicloalquila, arila ou heteroarila sãoopcionalmente substituídos com até quatro grupos R13;R13 é hidrogênio, F3 Cl, Br, alquila, alcóxi, arila,nitro, aminossulfonila, arilalcóxi, perfluoralquila, per-fluoralcóxi, amino, alquilamino, dialquilamino, hidróxi,carbóxi, cicloalquila, carboxialquila, carboxialcóxi, alcoxi-carbonila, aminocarbonilalquila, alcoxicarbonilalcóxi, amino-carbonilalcóxi, alquilaminocarbonilalquila, aminocarbonila,alquilaminocarbonila, dialquilaminocarbonila, heterociclo-alquilcarbonila, heterocicloalquilaminocarbonila, alquilamino-carbonilalcóxi, dialquilaminocarbonilalquila, dialquilamino-carbonilalcóxi, heterocicloalquilcarbonilalquila, heterociclo-alquilamínocarbonilalcóxi, heterocicloalquilcarbonilalcóxi,cicloalquilaminoalquila, heterocicloalquilaminoalquila, amino-alquilaminoalquilarilaminoalquila, heteroarilaminoalquilari-lalquilaminoalquila, heteroarilalquilaminoalquila, alquila-minoalquilamino, dialquilaminoalquilaminoarilamino, heteroari-laminoarilalquilamino, heteroarilalquilamino, ou ciano;cada R12 é alquila, arila, alquilamino, dialquilamino,alcóxi, hidroxila, amino, arilamino, diarilamino, aril(alquil)amino, ou arilóxi;cada R14 é hidrogênio, alquila, arila, cicloalquila,alquilcarbonila, arilcarbonila, ariloxicarbonila, alquilsul-fonila, arilsulfonila, alquilaminocarbonila, dialquilamino-carbonila, alquilaminotiocarbonila, dialquilaminotiocarbonila,arilaminocarbonila, heteroarilaminocarbonila, heterociclo-alquilcarbonila, arilaminotiocarbonila, heteroarilaminotio-carbonila, heterocicloalquiltiocarbonila, heteroarilcarbonila,alcoxicarbonila, ariloxicarbonila, alcoxitiocarbonila, alcoxi-carbonilaminotiocarbonila, cicloalquilcarbonila, aminocar-bonila, alcoxicarbonila, cicloalquilaminocarbonila, hetero-cicloalquilaminocarbonila, cicloalquilsulfonila, heteroci-cloalquilsulfonila, heteroarilsulfonila, ou ariloxitiocarbonila;R15 é hidrogênio, alquila, arila, cicloalquila,alquilcarbonila, arilcarbonila, alquilsulfonila, arilsulfonila,alquilcarbonila, arilcarbonila, alquilaminocarbonila, dialqui-laminocarbonila, alquilaminotiocarbonila, dialquilaminotio-carbonila, arilaminocarbonila, heteroarilaminocarbonila,heterocicloalquilcarbonila, arilaminotiocarbonila, hetero-arilaminotiocarbonila, heterocicloalquiltiocarbonila, hetero-cicloalquilalquilaminotiocarbonila, heteroarilcarbonila, alco-xicarbonila, ariloxicarbonila, ariltiocarbonila, alcoxitio-carbonila, ou ariloxitiocarbonila;Ri6, R17 e Rie são, cada um, independentemente,hidrogênio, alquila, arila ou cicloalquila;m é 0, 1, ou 2;p é 0, 1, ou 2;q é 1 ou 2;s é 1 ou 2; eW é NR9, 0, ou S.
20. Composto, de acordo com a reivindicação 19CARACTERIZADO pelo fato de que os grupos alquila, arila ecicloalquila de R13, R14 e Ri5 são, cada um, independentemente,opcionalmente substituídos com 1 a 5 substituintes sele-cionados a partir de alquila, cicloalquila, heterocicloalquila,perfluoralquila, arila, heteroarila, alcóxi, arilóxi,cicloalquilóxi, amino, alquilamino, dialquilamino, carbóxi,ciano, oxo, hidroxila, alquilcarbonila, alcoxicarbonila,arilcarbonila, alcoxicarbonilamino, alquilcarbonilamino,aminocarbonila, alquilaminocarbonila, dialquilaminocarbonila,alquiltio, alquiloxotio, e alcoxicarbonilalquilamino.
21. Composto, de acordo com a reivindicação 19CARACTERIZADO pelo fato de que os grupos arilsulfonila,arilcarbonila e heteroarilcarbonila de R13, R14 e Ri5 são, cadaum, independentemente, opcionalmente substituídos com 1 a 5substituintes selecionados a partir de hidrogênio, halogênio,hidroxila, alquila, cicloalquila, perfluoralquila, arila,alcóxi, heterocicloalquila, heteroarila, cicloalquilóxi,arilóxi, amino, alquilamino, dialquilamino, alquiltio,alquiloxotio, carbóxi, ciano, oxo, alquilcarbonila, arilcar-bonila, alcoxicarbonila, alquilcarbonilamino, aminocarbonila,alquilaminocarbonila, e dialquilaminocarbonila.
22. Composto, de acordo com a reivindicação 19CARACTERIZADO pelo fato de que os grupos heterocicloalquila deRi3/ R14 e R15 são, cada um, independentemente, opcionalmentesubstituídos com 1 a 5 substituintes selecionados a partir dehidrogênio, hidroxila, alquila, cicloalquila, perfluoralquila,arila, heterocicloalquila, heteroarila, heteroarilcarbonila,heteroarilalquilcarbonila, alquilcarbonila, alquilsulfonila,arilsulfonila, alcoxicarbonila, arilcarbonila, hetero-arilcarbonila, alquilaminocarbonila, dialquilaminocarbonila,alquilaminoalquilcarbonila, dialquilaminoalquilcarbonila,alquilaminocarbonilalquila, dialquilaminocarbonilalquila,heterocicloalquilcarbonilalquila, carboxialquilcarbonila, earilaminocarbonila.
23. Composto, de acordo com a reivindicação 19CARACTERIZADO pelo fato de que os grupos alquilcarbonila deRi3r Ri4 e Ris são, cada um, independentemente, opcionalmentesubstituídos com 1 a 5 substituintes selecionados a partir deamino, alquilamino, dialquilamino, cicloalquila, hetero-cicloalquila, perfluoralquila, arila, heteroarila, alcóxi,arilóxi, cicloalquilóxi, carbóxi, ciano, oxo, hidroxila,alquilcarbonila, alcoxicarbonila, arilcarbonila, e alcoxi-carbonilamino.
24. Composto, de acordo com a reivindicação 19CARACTERIZADO pelo fato de que os grupos amino dos gruposa lqui lamino e hetercicloalqui lamino de Ri3, R14 e R15 são, cadaum, independentemente, opcionalmente substituídos com umsubstituinte selecionado a partir de hidrogênio, alquila,cicloalquila, e arila.
25. Composto, de acordo com a reivindicação 1CARACTERIZADO pelo fato de que R7 é hidrogênio e R3 éheteroariletila, heteroarilpropila, ariletila, heteroci-cloalquila, heterocicloalquiletila, heterocicloalquilpropila,heterocicloalquilmetila, heterocicloalquilamino, cicloalquila,cicloalquilarila fundida, aminoalquila, ou alcoxialquila.
26. Composto, de acordo com a reivindicação 25CARACTERIZADO pelo fato de que R7 é hidrogênio e R3 éheteroariletila, heteroarilpropila, heterocicloalquilamino,cicloalquilarila fundida, ou feniletila.
27. Composto, de acordo com a reivindicação 26CARACTERIZADO pelo fato de que R7 é hidrogênio e R3 épiridiniletila, imidazoliletila, imidazolilpropila, hetero-cicloalquilamino, cicloalquilarila fundida, ou feniletila.
28. Composto, de acordo com a reivindicação 1CARACTERIZADO pelo fato de que éN- (2-feniletil)-3- (fenilsulfonil)benzenossulfonamida ;N-[2-(2-clorofenil)etil]-3-(fenilsulfonil)benzenos-sulfonamida;N- [2-(2-metoxifenil)etil]-3-(fenilsulfonil)benzenos-sulfonamida;N- [2-(3-metoxifenil)etil]-3-(fenilsulfonil)benzenos-sulf onamida;N-[2-(3,4-dimetoxifenil)etil]-3-(fenilsulfonil)ben-zenossulf onamida ;N-[2-(4-bromofenil)etil]-3-(fenilsulfonil)benzenos-sulf onamida;N-[2-(4-fluorfenil)etil]-3-(fenilsulfonil)benzenos-sulfonamida;N-[2-(4-clorofenil)etil]-3-(fenilsulfonil)benzenos-sulf onamida;N-[2-(4-metoxifenil)etil]-3-(fenilsulfonil)benzenos-sulfonamida;N- [2-(4-metilfenil)etil]-3-(fenilsulfonil)benzenos-sulfonamida;N-{2-[4-(aminossulfonil)fenil]etil}-3-(fenilsulfo-nil)benzenossulfonamida;N-{2-[3,4-bis(benzilóxi)fenil]etil}-3-(fenilsulfo-nil)benzenossulfonamida;N-[2-(4-nitrofenil)etil]-3-(fenilsulfonil)benzenos-sulf onamida ;N-[2-(1,3-benzodioxol-5-il)etil]-3-(fenilsulfonil)benzenossulfonamida;-3-(fenilsulfonil)-N-{2-[3-(trifluormetil)fenil]etil}benzenossulfonamida;N- [2-(3-clorofenil)etil]-3-(fenilsulfonil)benzenos-sulfonamida;N-[2-(2,4-diclorofenil)etil]-3-(fenilsulfonil)benze-nossulf onamida ;N-[2-(2,6-diclorofenil)etil]-3-(fenilsulfonil)benze-nossulf onamida;N-[2-(2,5-dimetoxifenil)etil]-3-(fenilsulfonil)ben-zenossulf onamida ;N-[2-(3,4-diclorofenil)etil]-3-(fenilsulfonil)benze-nossulf onamida;N-[2-(3,5-dimetoxifenil)etil]-3-(fenilsulfonil)ben-zenossulfonamida;N- [2-(4-etoxifenil)etil]-3-(fenilsulfonil)benzenos-sulf onamida ;N- [2-(3-flúorfenil)etil]-3-(fenilsulfonil)benzenos-sulf onamida;N-[2-(2-fluorfenil)etil]-3-(fenilsulfonil)benzenos-sulf onamida;N-[2-(3-etóxi-4-metoxifenil)etil]-3-(fenilsulfonill)benzenossulfonamida;N-[2-(4-etóxi-3-metoxifenil)etil]-3-(fenilsulfonil)benzenossulfonamida;N-(4-metoxibenzil)-3-(fenilsulfonil)benzenossulfona-mida;N-[2-(2-bromo-4,5-dimetoxifenil)etil]-3-(fenilsulfo-nil)benzenossulfonamida;N-[2-(5-bromo-2-metoxifenil)etil]-3-(fenilsulfonil)benzenossulfonamida;N3-{[3-(fenilsulfonil)fenil]sulfonil}-beta-alanina-mida;N-{[3-(fenilsulfonil)fenil]sulfonil}-beta-alaninatode metila;N-(2-cianoetil)-3 - (fenilsulfonil)benzenossulfonami-da ;3-(fenilsulfonil)-N- (2-piridin-2-iletil)benzenossul-fonamida;N-(3-morfolin-4-ilpropil)-3-(fenilsulfonil)benzenos-sulf onamida ;N-[2-(l-metilpirrolidin-2-il)etil]-3-(fenilsulfonil)benzenossulfonamida;3-(fenilsulfonil)-N- (2-piridin-4-iletil)benzenossul-fonamida;3-(fenilsulfonil)-N- (2-piperidin-l-iletil)benzenos-sulf onamida;N-[2-(lH-imidazol-4-il)etil]-3-(fenilsulfonil)benze-nos sulfonamida;N-[2-({[3-(fenilsulfonil)fenil]sulfonil}amino)etil]acetamida;N-(2-morfolin-4-iletil)-3-(fenilsulfonil)benzenos-sulf onamida;N-[3-(2-oxopirrolidin-l-il)propil]-3-(fenilsulfonil)benzenossulfonamida;N-[2-(dietilamino)etil]-3-(fenilsulfonil)benzenos-sulfonamida;N-[2-(dimetilamino)etil]-3-(fenilsulfonil)benzenos-sulf onamida;N- (3-metoxipropil)-3-(fenilsulfonil)benzenossulfo-namida;N- [3-(dimetilamino)propil]-3-(fenilsulfonil)benze-nossulfonamida;N- (2-metoxietil)-3-(fenilsulfonil)benzenossulfona-mida ;N-[3-(dietilamino)propil]-3-(fenilsulfonil)benzenos-sulfonamida;N- [3-(lH-imidazol-l-il)propil]-3-(fenilsulfonil)ben-zenossulf onamida ;-3-(fenilsulfonil)-N- (3-pirrolidin-l-ilpropil)benze-nossulf onamida ;N- [3-(4-metilpiperazin-l-il)propil]-3-(fenilsulfo-nil) benzenossulfonamida;N-{[3-(fenilsulfonil)fenil]sulfonil}-beta-alanina;N-2,3-diidro-lH-inden-2-il-3-(fenilsulfonil)benze-nos sul fonamida;N-[(15,2R)-2-fenilciclopropil]-3-(fenilsulfonil)ben-zenos sul fonamida ;N-[(2R)-2-fenilpropil]-3-(fenilsulfonil)benzenossul-fonamida; ouN-[(2S)-2-fenilpropil]-3-(fenilsulfonil)benzenossul-fonamida.
29. Composto, de acordo com a reivindicação 1CARACTERIZADO pelo fato de que é-5-[(4-fluorfenil)sulfonil]-2-metil-N-(2-feniletil)benzenossulfonamida;N-[2-(2-clorofenil)etil]-5-[(4-fluorfenil)sulfonil]--2-metilbenzenossulfonamida;-5-[(4-fluorfenil)sulfonil]-N- [2-(2-metoxifenil)e-til]-2-metilbenzenossulfonamida;-5-[(4-fluorfenil)sulfonil]-N- [2-(3-metoxifenil)e-til]-2-metilbenzenossulfonamida;N-[2-(3,4-dimetoxifenil)etil]-5-[(4-fluorfenil)sul-fonil] -2-metilbenzenossulfonamida;N-[2-(4-bromofenil)etil]-5-[(4-fluorfenil)sulfonil]--2-metilbenzenossulfonamida;N-[2-(4-fluorfenil)etil]-5-[(4-fluorfenil)sulfonil]--2-metilbenzenossulfonamida;N- [2-(4-clorofenil)etil]-5-[(4-fluorfenil)sulfonil] --2-metilbenzenossulfonamida;-5-[(4-fluorfenil)sulfonil]-N- [2-(4-metoxifenil)etil]-2-metilbenzenossulfonamida;-5-[(4-fluorfenil)sulfonil]-2-metil-N- [2-(4-metilfe-nil)etil]benzenossulfonamida;N-{2-[4-(aminossulfonil)fenil]etil}-5-[(4-fluorfe-nil) sulfonil]-2-metilbenzenossulfonamida;N-{2-[3,4-bis(benzilóxi)fenil]etil}-5-[(4-fluorfe-nil) sulfonil]-2-metilbenzenossulfonamida;-5-[(4-fluorfenil)sulfonil]-2-metil-N- [2-(4-nitro-fenil)etil]benzenossulfonamida;N-[2-(1,3-benzodioxol-5-il)etil]-5-[(4-fluorfenil)sulfonil]-2-metilbenzenossulfonamida;-5-[(4-fluorfenil)sulfonil]-2-metil-N-{2-[3-(trifluor-metil)fenil]etil}benzenossulfonamida;N- [2-(3-clorofenil)etil]-5-[(4-fluorfenil)sulfonil]--2-metilbenzenossulfonamida;N-[2-(2,4-diclorofenil)etil]-5-[(4-fluorfenil)sulfo-nil] -2-metilbenzenossulfonamida;N- [2-(2,6-diclorofenil)etil]-5-[(4-fluorfenil)sulfo-nil] -2-metilbenzenossulfonamida;N- [2-(2,5-dimetoxifenil)etil]-5-[(4-fluorfenil)sul-fonil] -2-metilbenzenossulfonamida;N-[2-(3,4-diclorofenil)etil]-5-[(4-fluorfenil)sulfo-nil] -2-metilbenzenossulfonamida;N-[2-(3,5-dimetoxifenil)etil]-5-[(4-fluorfenil)sul-fonil] -2-metilbenzenossulfonamida;N-[2-(4-etoxifenil)etil]-5-[(4-fluorfenil)sulfonil]-2-metilbenzenossulfonamida;N- [2-(3-fluorfenil)etil]-5-[(4-fluorfenil)sulfonil]-2-metilbenzenossulfonamida;N- [2-(2-fluorfenil)etil]-5-[(4-fluorfenil)sulfonil]-2-metilbenzenossulfonamida;N-[2-(3-etóxi-4-metoxifenil)etil]-5-[(4-fluorfenil)sulfonil]-2-metilbenzenossulfonamida;N-[2-(4-etóxi-3-metoxifenil)etil]-5-[(4-fluorfenil)sulfonil]-2-metilbenzenossulfonamida;-5-[(4-fluorfenil)sulfonil]-N- (4-metoxibenzil)-2-me-tilbenzenossulf onamida;N-[2-(2-bromo-4,5-dimetoxifenil)etil]-5-[(4-fluorfenil) sulfonil]-2-metilbenzenossulfonamida;N-[2-(5-bromo-2-metoxifenil)etil]-5-[(4-fluorfenil)sulfonil]-2-metilbenzenossulfonamida;-2-Metil-N-(2-feniletil)-5-(fenilsulfonil)benzeno sulfonamida;N-[2-(2-clorofenil)etil]-2-metil-5-(fenilsulfonil)benzenossulfonamida;N-[2-(2-metoxifenil)etil]-2-metil-5-(fenilsulfonil)benzenossulfonamida;N-[2-(3-metoxifenil)etil]-2-metil-5-(fenilsulfonil)benzenossulfonamida;N-[2-(3,4-dimetoxifenil)etil]-2-metil-5-(fenilsulfo-nil)benzenossulfonamida;N-[2-(4-bromofenil)etil]-2-metil-5-(fenilsulfonil)benzenossulfonamida;N-[2-(4-fluorfenil)etil]-2-metil-5-(fenilsulfonil)benzenossulfonamida;N-[2-(4-clorofenil)etil]-2-metil-5-(fenilsulfonil)benzenossulfonamida;N-[2-(4-metoxifenil)etil]-2-metil-5-(fenilsulfonil)benzenossulfonamida;-2-metil-W- [2-(4-metilfenil)etil]-5-(fenilsulfonil)benzenossulfonamida;N-{2-[4-(aminossulfonil)fenil]etil}-2-metil-5-(fe-nilsulfonil)benzenossulfonamida;N-{2-[3,4-bis(benzilóxi)fenil]etil}-2-metil-5-(fe-nilsulfonil)benzenossulfonamida;-2-metil-W- [2-(4-nitrofenil)etil]-5-(fenilsulfonil)benzenossulfonamida;N-[2-(1,3-benzodioxol-5-il)etil]-2-metil-5-(fenil-sulfonil)benzenossulfonamida;-2-metil-5-(fenilsulfonil)-N-{2-[3-(trifluormetil)fenil]etil}benzenossulfonamida;N-[2-(3-clorofenil)etil]-2-metil-5-(fenilsulfonil)benzenossulfonamida;N-[2-(2,4-diclorofenil)etil]-2-metil-5-(fenilsulfo-nil)benzenossulfonamida;N-[2-(2,6-diclorofenil)etil]-2-metil-5-(fenilsulfo-nil)benzenossulfonamida;N-[2-(2,5-dimetoxifenil)etil]-2-metil-5-(fenilsul-fonil)benzenossulfonamida;N-[2-{3,4-diclorofenil)etil]-2-metil-5-(fenilsulfo-nil)benzenossulfonamida;N-[2-(3,5-dimetoxifenil)etil]-2-metil-5-(fenilsulfo-nil)benzenossulfonamida;N- [2-(4-etoxifenil)etil]-2-metil-5-(fenilsulfonil)benzenossulfonamida;N-[2-(3-fluorfenil)etil]-2-metil-5-(fenilsulfonil)benzenossulfonamida;N-[2-(2-fluorfenil)etil]-2-metil-5-(fenilsulfonil)benzenossulfonamida;N-[2-(3-etóxi-4-metoxifenil)etil]-2-metil-5-(fenil-sulfonil)benzenossulfonamida;N-[2-(4-etóxi-3-metoxifenil)etil]-2-metil-5-(fenil-sulfonil)benzenossulfonamida;N-(4-metoxibenzil)-2-metil-5-(fenilsulfonil)benze-nossulf onamida;N-[2-(2-bromo-4,5-dimetoxifenil)etil]-2-metil-5-(fenilsulfonil)benzenossulfonamida;N-[2-(5-bromo-2-metoxifenil)etil]-2-metil-5-(fenil-sulfonil)benzenossulfonamida;5-[(4-clorofenil)sulfonil]-2-metil-W- (2-feniletil)benzenossulfonamida;N-[2-(2-clorofenil)etil]-5-[(4-clorofenil)sulfonil] -2-metilbenzenossulfonamida;-5-[(4-clorofenil)sulfonil]-N- [2-(2-metoxifenil)etil]-2-metilbenzenossulfonamida;-5- [ (4-clorofenil)sulfonil]-N- [2-(3-metoxifenil)etil]-2-metilbenzenossulfonamida;-5- [ (4-clorofenil) sulfonil] -A7- [2- (3, 4-dimetoxifenil)etil]-2-metilbenzenossulfonamida;N- [2-(4-bromofenil)etil]-5-[(4-clorofenil)sulfonil]--2-metilbenzenossulfonamida;-5-[(4-clorofenil)sulfonil]-W- [2-(4-flúorfenil)etil]-2-metilbenzenossulfonamida;N- [2-(4-clorofenil)etil]-5-[(4-clorofenil)sulfonil]--2-metilbenzenossulfonamida;-5-[(4-clorofenil)sulfonil]-N- [2-(4-metoxifenil)etil]-2-metilbenzenossulfonamida;-5-[(4-clorofenil)sulfonil]-2-metil-N- [2-(4-metilfe-nil)etil]benzenossulfonamida;N-{2-[4-(aminossulfonil)fenil]etil}-5-[(4-clorofe-nil) sulfonil]-2-metilbenzenossulfonamida;-5-[(4-clorofenil)sulfonil]-2-metil-W-[2-(4-nitrofe-nil)etil]benzenossulfonamida;N- [2-(1,3-benzodioxol-5-il)etil]-5-[(4-clorofenil)sulfonil]-2-metilbenzenossulfonamida;-5-[(4-clorofenil)sulfonil]-2-metil-N-{2-[3-(tri-fluormetil)fenil]etil}benzenossulfonamida;N-[2-(3-clorofenil)etil]-5-[(4-clorofenil)sulfonil]--2-metilbenzenossulfonamida;5-[(4-clorofenil)sulfonil]-N- [2-(2,4-diclorofenil)etil]-2-metilbenzenossulfonamida;5-[(4-clorofenil)sulfonil]-N- [2-(2,6-diclorofenil)etil]-2-metilbenzenossulfonamida;5-[(4-clorofenil)sulfonil]-N- [2-(2,5-dimetoxifenil)etil]-2-metilbenzenossulfonamida;5-[(4-clorofenil)sulfonil]-N- [2- (3,4-diclorofenil)etil]-2-metilbenzenossulfonamida;5-[(4-clorofenil)sulfonil]-N- [2-(3,5-dimetoxifenil)etil]-2-metilbenzenossulfonamida;5-[(4-clorofenil)sulfonil]-N- [2-(4-etoxifenil)etil]2-metilbenzenossulfonamida;5-[(4-clorofenil)sulfonil]-N- [2-(3-fluorfenil)etil]2-metilbenzenossulfonamida;5-[(4-clorofenil)sulfonil]-N- [2-(2-fluorfenil)etil]2-metilbenzenossulfonamida;5-[(4-clorofenil)sulfonil]-N- [2- (3-etóxi-4-metoxifenil)etil]-2-metilbenzenossulfonamida;5-[(4-clorofenil)sulfonil]-N- [2-(4-etóxi-3-metoxifenil)etil]-2-metilbenzenossulfonamida;5-[(4-clorofenil)sulfonil]-N- (4-metoxibenzil)-2-metilbenzenossulfonamida;N-[2-(2-bromo-4,5-dimetoxifenil)etil]-5-[(4-cloro-fenil) sulfonil]-2-metilbenzenossulfonamida;N-[2-(5-bromo-2-metoxifenil)etil]-5-[(4-clorofenil)sulfonil]-2-metilbenzenossulfonamida;2-metil-5-[(4-metilfenil)sulfonil]-N-(2-feniletil)benzenossulfonamida;N- [2-(2-clorofenil)etil]-2-metil-5-[(4-metilfenil)sulfonil]benzenossulfonamida;N-[2-(2-metoxifenil)etil]-2-metil-5-[(4-metilfenil)sulfonil]benzenossulfonamida;N-[2-(3-metoxifenil)etil]-2-metil-5-[(4-metilfenil)sulfonil]benzenossulfonamida;N-[2-(3,4-dimetoxifenil)etil]-2-metil-5-[(4-metilfe-nil )sulfonil]benzenossulfonamida;N- [2-(4-bromofenil)etil]-2-metil-5-[(4-metilfenil)sulfonil]benzenossulfonamida;N-[2-(4-fluorfenil)etil]-2-metil-5-[(4-metilfenil)sulfonil]benzenossulfonamida;N- [2-(4-clorofenil)etil]-2-metil-5-[(4-metilfenil)sulfonil]benzenossulfonamida;N- [2-(4-metoxifenil)etil]-2-metil-5-[(4-metilfenil)sulfonil]benzenossulfonamida;2-metil-W- [2-(4-metilfenil)etil]-5-[(4-metilfenil)sulfonil]benzenossulfonamida;N-{2-[4-(aminossulfonil)fenil]etil}-2-metil-5-[(4-metilfenil)sulfonil]benzenossulfonamida;2-metil-5-[(4-metilfenil)sulfonil]-N-[2-(4-nitrofe-nil)etil]benzenossulfonamida;N-[2-(1,3-benzodioxol-5-il)etil]-2-metil-5-[(4-me-tilfenil) sulfonil]benzenossulfonamida;2-metil-5-[(4-metilfenil)sulfonil]-N-{2-[3-(tri-fluormetil)fenil]etil}benzenossulfonamida;N- [2-(3-clorofenil)etil]-2-metil-5-[(4-metilfenil)sulfonil]benzenossulfonamida;N-[2-(2,4-diclorofenil)etil]-2-metil-5-[(4-metilfe-nil) sulfonil]benzenossulfonamida;N-[2-(2,6-diclorofenil)etil]-2-metil-5-[(4-metilfe-nil) sulfonil]benzenossulfonamida;N-[2-(2,5-dimetoxifenil)etil]-2-metil-5-[(4-metilfenil)sulfonil]benzenossulfonamida;N-[2-(3, 4-diclorofenil)etil]-2-metil-5-[(4-metilfe-nil) sulfonil]benzenossulfonamida;N-[2-(3,5-dimetoxifenil)etil]-2-metil-5-[(4-metilfenil)sulfonil]benzenossulfonamida;N- [2-(4-etoxifenil)etil]-2-metil-5-[(4-metilfenil)sulfonil]benzenossulfonamida;N-[2-(3-fluorfenil)etil]-2-metil-5-[(4-metilfenil)sulfonil]benzenossulfonamida;N-[2-(2-fluorfenil)etil]-2-metil-5-[(4-metilfenil)sulfonil]benzenossulfonamida;N-[2-(2-bromo-4,5-dimetoxifenil)etil]-2-metil-5-[(4metilfenil)sulfonil]benzenossulfonamida;N-[2-(5-bromo-2-metoxifenil)etil]-2-metil-5-[(4-me-tilfenil) sulfonil]benzenossulfonamida;2-etil-W-(2-feniletil)-5-(fenilsulfonil)benzenossulfonamida;2-etil-N- [2-(2-metoxifenil)etil]-5-(fenilsulfonil)benzenossulfonamida;2-etil-W- [2-(3-metoxifenil)etil]-5-(fenilsulfonil)benzenossulfonamida;N-[2-(3,4-dimetoxifenil)etil]-2-etil-5-(fenilsulfo-nil)benzenossulfonamida;N-{2-[4-(aminossulfonil)fenil]etil}-2-etil-5-(fenil-sulfonil)benzenossulfonamida;2-etil-W- [2- (3-fluorfenil)etil]-5-(fenilsulfonil)benzenossulfonamida;2-etil-W- [2-(2-fluorfenil)etil]-5-(fenilsulfonil)benzenossulfonamida;N-[2-(3-etóxi-4-metoxifenil)etil]-2-etil-5-(fenil-sulfonil)benzenossulfonamida;N-[2-(4-etóxi-3-metoxifenil)etil]-2-etil-5-(fenil-sulfonil)benzenossulfonamida;2-metóxi-Aí- (2-f eniletil) -5- (f enilsulf onil) benze-nossulf onamida ;2-metóxi-W- [2-(2-metoxifenil)etil]-5-(fenilsulfo-nil)benzenossulfonamida;2-metóxi-W- [2-(3-metoxifenil)etil]-5-(fenilsulfo-nil)benzenossulfonamida;N-[2-(3,4-dimetoxifenil)etil]-2-metóxi-5-(fenilsul-fonil)benzenossulfonamida;N-{2-[4-(aminossulfonil)fenil]etil}-2-metóxi-5-(fe-nilsulfonil)benzenossulfonamida;N-[2-(3-fluorfenil)etil]-2-metóxi-5-(fenilsulfonil)benzenossulfonamida;N-[2-(2-fluorfenil)etil]-2-metóxi-5-(fenilsulfonil)benzenossulfonamida;N-[2-(3-etóxi-4-metoxifenil)etil]-2-metóxi-5-(fenil-sulfonil)benzenossulfonamida;N-[2-(4-etóxi-3-metoxifenil)etil]-2-metóxi-5-(fenil-sulfonil)benzenossulfonamida;2-metil-W-(3-fenilpropil)-5-(fenilsulfonil)benzenos-sulfonamida;2-etil-A/- (3-fenilpropil) -5- (f enilsulf onil) benzenos-sulfonamida;N-2, 3-diidro-lf/-inden-2-il-2-metil-5- (fenilsulfonil)benzenossulfonamida;2-metil-AT-[(1S,2R)-2-fenilciclopropil]-5-(fenilsul-fonil)benzenossulfonamida;2-metil-N- [ (2R) -2-f enilpropil ] -5- (fenilsulfonil) ben-zenossulfonamida;N-2, 3-diidro-lH-inden-2-il-5-[(4-fluorfenil)sulfo-nil]-2-metilbenzenossulfonamida;5-[(4-fluorfenil)sulfonil] -2-metil-N- [(1S,2R)-2-fe-nilciclopropil]benzenossulfonamida;5- [(4-fluorfenil) sulfonil] -2-metil-N-[ (2R) -2-fenil-propil]benzenossulfonamida;N-2, 3-diidro-lff-inden-2-il-2-metil-5-[(4-metilfenil)sulfonil]benzenossulfonamida;-2-metil-5-[(4-metilfenil)sulfonil]-N-[(1S, 2R)-2-fe-nilciclopropil]benzenossulfonamida;-2-metil-5-[(4-metilfenil)sulfonil]-N-[(2R)-2-fenil-propil]benzenossulfonamida;-5-[(4-clorofenil)sulfonil]-N-2,3-diidro-lH-inden-2-i1-2-metilbenzenossulfonamida;-5- [ (4-clorofenil) sulfonil] -2-metil-AÍ- [ (1S, 2R) -2-fe-nilciclopropil]benzenossulfonamida;-5-[(4-clorofenil)sulfonil]-2-metil-W-[(2R)-2-fenil-propil]benzenossulfonamida;-5-[(4-fluorfenil)sulfonil]-2-metil-W- [(2S)-2-fenil-propil]benzenossulfonamida;-2-metil-W- [(2S)-2-fenilpropil]-5-(fenilsulfonil)benzenossulfonamida;-2-metil-5-[(4-metilfenil)sulfonil]-N- [(2S)-2-fenil-propil]benzenossulfonamida;-5-[(4-clorofenil)sulfonil]-2-metil-N- [(2S)-2-fenil-propil]benzenossulfonamida;N-2,3-diidro-lH-inden-2-il-2-etil-5-(fenilsulfonil)benzenossulfonamida;-2-etil-N-[(1S,2R)-2-fenilciclopropil]-5-(fenilsulfonil) benzenossulfonamida;-2-etil-N-[(2R)-2-fenilpropil]-5-(fenilsulfonil)ben-zenossulf onamida;N-2, 3-diidro-lH-inden-2-il-2-metóxi-5-(fenilsulfo-nil) benzenossulfonamida;-2-metóxi-N- [(1S,2R)-2-fenilciclopropil]-5-(fenilsul-fonil)benzenossulfonamida;-2-metóxi-AJ- [(2R)-2-fenilpropil]-5-(fenilsulfonil)ben-zenossulfonamida;-2-isopropil-lV- (2-f eniletil) -5 - (f enilsulf onil) benze-nossulfonamida ;-2-metil-À7- (2-feniletil)-3-(fenilsulfonil)benzenos-sulf onamida;-2-cloro-Aí- (2-f eniletil)- 5- (f enilsulf onil) benzenos-sulfonamida;-2-(2-hidróxi-2-metilpropil)-N-(2-feniletil)-5-(fe-ni1sulfonil)benzenossulfonamida;N-{[2-metil-5-(fenilsulfonil)fenil]sulfonil}-L-fe-nilalaninamida;N-{[2-metil-5-(fenilsulfonil)fenil]sulfonil}-D-fe-nilalaninato de metila;N-(2, 3-diidro-lH-inden-l-il)-2-metil-5-(fenilsulfo-nil)benzenossulfonamida;N-[2-(2-fluorfenil)etil]-3-[(4-metilfenil)sulfonil] --5,6,7,8-tetraidronaftaleno-l-sulfonamida;-5- [ (4-f luorfenil) sulfonil] -2-isopropil-A7- [ (21?) -2-fenilpropil]benzenossulfonamida;-5- [ (4-f luorfenil) sulf onil ] -2-isopropil-A/- [ (2S) -2-fenilpropil]benzenossulfonamida;N-(2-feniletil)-5-(fenilsulfonil)-2-propilbenze-nossulfonamida;-5-(fenilsulfonil)-2-propilbenzenossulfonamida;-5-[(4-fluorfenil)sulfonil]-N- (2-feniletil)-2-pro-pilbenzenossulfonamida;-5-[(4-fluorfenil)sulfonil]-2-propilbenzenossulfo-namida;N- (2-feniletil)-5-(fenilsulfonil)-2-(trifluormetil)-benzenossulfonamida;-2,4-diisopropil-W- (2-feniletil)-5-(fenilsulfonil)benzenossulfonamida;N- (2,3-diidro-lH-inden-2-il)-2,4-diisopropil-5-(fe-nilsulfonil)benzenossulfonamida;-5-[(4-fluorfenil)sulfonil]-2,4-diisopropil-W-(2-fe-niletil ) benzenossulf onamida ; ouN-(2,3-diidro-lH-inden-2-il)-5-[(4-fluorfenil)sulfo-nil] -2,4-diisopropilbenzenossulfonamida.
30. Composto, de acordo com a reivindicação 1CARACTERIZADO pelo fato de que éN- (2-hidróxi-2-feniletil)-2-metil-5-(fenilsulfonil)benzenossulfonamida;-5-[(4-fluorfenil)sulfonil]-N- (2-hidróxi-2-feniletil)-2-metilbenzenossulfonamida;-2-etil-5-[(4-fluorfenil)sulfonil]-N- (2-hidróxi-2-fe-niletil)benzenossulfonamida;N-(2-hidróxi-2-feniletil)-2,4-dimetil-5-(fenilsulfo-nil)benzenossulfonamida;trans-N- (2-hidróxi-l-metil-2-feniletil)-2-metil-5-(fenilsulfonil)benzenossulfonamida;-5-[(4-fluorfenil)sulfonil]-N- [trans-2-hidróxi-l-me-til-2-feniletil]-2-metilbenzenossulfonamida;-2-etil-5-[(4-fluorfenil)sulfonil]-N-[(trans)-2-hi-dróxi-l-metil-2-feniletil]benzenossulfonamida;N-[(trans)-2-hidróxi-l-metil-2-feniletil]-2,4-dime-til-5-(fenilsulfonil)benzenossulfonamida;N-[(1S*,2S*)-2-hidroxicicloexil]-2-metil-5-(fenil-sulfonil)benzenossulfonamida ou-5-[(4-fluorfenil)sulfonil]-N- (2-hidroxietil)-2-iso-propilbenzenossulfonamida.
31. Composto, de acordo com a reivindicação 1CARACTERIZADO pelo fato de que é-5-[(4-fluorfenil)sulfonil]-2-metil-N-(2-piridin-2-iletil)benzenossulfonamida;-5-[(4-fluorfenil)sulfonil]-2-metil-N-(3-morfolin-4-ilpropil)benzenossulfonamida;-5-[(4-fluorfenil)sulfonil]-2-metil-N-(2-piridin-4-iletil)benzenossulfonamida;-2-metil-5-(fenilsulfonil)-N- (2-piridin-2-iletil)ben-zenossulfonamida;-2-metil-5-(fenilsulfonil)-N- (2-piridin-4-iletil)ben-zenossulf onamida ;-2-etil-5-(fenilsulfonil)-N- (2-piridin-2-iletil)ben-zenossulf onamida;-2-metóxi-5-(fenilsulfonil)-N- (2-piridin-2-iletil)benzenossulfonamida;- 2-metóxi-5-(fenilsulfonil)-N- (2-piridin-4-iletil)benzenossulfonamida;- 5-[(4-clorofenil)sulfonil]-2-metil-W- (2-piridin-2-iletil)benzenossulfonamida;- 5 - [ ( 4-f luorf enil) sulfonil] -2-isopropil-Af-(2-piridin-2-iletil)benzenossulfonamida;- 2, 4-dimetil-5-(fenilsulfonil)-N- (2-piridin-2-iletil)benzenossulfonamida;- 5- [(4-fluorfenil)sulfonil]-2,4-dimetil-W- (2-piridin-2-iletil)benzenossulfonamida;- 2-cloro-5-(fenilsulfonil)-N- (2-piridin-2-iletil)benzenossulfonamida;- 2, 3-dimetil-5-(fenilsulfonil)-N- (2-piridin-2-iletil)benzenossulfonamida;- 2-metil-5-{ [4- (metilamino)fenil]sulfonil}-N-(2-piri-din-2-iletil)benzenossulfonamida;- 2-isopropil-5-{[4-(metilamino)fenil]sulfonil}-N-(2-piridin-2-iletil)benzenossulfonamida;- 5-{[4-(1-cicloexil-l-hidroxietil)fenil]sulfonil}-2-metil-AJ- (2-piridin-2-iletil) benzenossulf onamida;- 5-{[4-(1-hidróxi-l-feniletil)fenil]sulfonil}-2-me-txl-N-(2-piridin-2-iletil)benzenossulfonamida;- 5-{[4-(l-hidróxi-l-metil-2-feniletil)fenil]sulfonil}-2-metil-N-(2-piridin-2-iletil)benzenossulfonamida;-5-[(3-cianofenil)sulfonil]-2-metil-N-(2-piridin-2-iletil)benzenossulfonamida;-2-metil-5-(1-naftilsulfonil)-N- (2-piridin-2-iletil)benzenossulfonamida;-5-[(3-hidroxifenil)sulfonil]-2-metil-N-(2-piridin-2-iletil)benzenossulfonamida;-5-[(3,5-difluorfenil)sulfonil]-2-metil-N- (2-piridin--2-iletil)benzenossulfonamida;-5-[(4-etilfenil)sulfonil]-2-metil-N- (2-piridin-2-iletil)benzenossulfonamida;-5-[(3-acetilfenil)sulfonil]-2-metil-N-(2-piridin-2-iletil)benzenossulfonamida;-5-[(2-etoxifenil)sulfonil]-2-metil-N-(2-piridin-2-iletil)benzenossulfonamida;-5-[(2,5-dimetoxifenil)sulfonil]-2-metil-N- (2-piridin-2-iletil)benzenossulfonamida;-5-[(2, 3-dimetoxifenil)sulfonil]-2-metil-N-(2-piridin-2-iletil)benzenossulfonamida;-5-[(2, 4-dimetoxifenil)sulfonil]-2-metil-N-(2-piridin-2-iletil)benzenossulfonamida;-2-metil-N- (2-piridin-2-iletil)-5-(piridin-3-ilsulfo-nil)benzenossulfonamida;-5-(lH-indol-5-ilsulfonil)-2-metil-N-(2-piridin-2-iletil)benzenossulfonamida;-5-[(4-cianofenil)sulfonil]-2-metil-N-(2-piridin-2-iletil)benzenossulfonamida;-5-{[3-(etilsulfonil)fenil]sulfonil}-2-metil-N-(2-piridin-2-iletil)benzenossulfonamida;-2-metil-5-[(2-metilfenil)sulfonil]-N-(2-piridin-2-iletil)benzenossulfonamida;-5-[(2-etilfenil)sulfonil]-2-metil-W-(2-piridin-2-iletil)benzenossulfonamida;-5-(bifenil-2-ilsulfonil)-2-metil-W-(2-piridin-2-iletil)benzenossulfonamida;-5-(bifenil-4-ilsulfonil)-2-metil-N-(2-piridin-2-iletil)benzenossulfonamida;-5- (bifenil-3-ilsulfonil) -2-metil-iV- (2-piridin-2-iletil)benzenossulfonamida;-5-[(4-terc-butilfenil)sulfonil]-2-isopropil-N-(2-piridin-2-iletil)benzenossulfonamida;-5- [ (4-terc-butilfenil) sulfonil] -2-metil-Aí- (2-piri-din-2-iletil)benzenossulfonamida;-5- [ (3, 5-dimetilfenil) sulfonil] -2-isopropil-AÍ- (2-pi-ridin-2-iletil)benzenossulfonamida;-5- [ (3-clorofenil) sulfonil] -2-isopropil-A/- (2-piridin--2-iletil)benzenossulfonamida;-2-isopropil-5-[(3-metoxifenil)sulfonil]-N-(2-piridin-2-iletil)benzenossulfonamida;-2-isopropil-5-[(2-metoxifenil)sulfonil]-N-(2-piridin-2-iletil)benzenossulfonamida;-5-[(3,5-difluorfenil)sulfonil]-2-isopropil-W-(2-pi-ridin-2-iletil)benzenossulfonamida;-2-cicloexil-5-(fenilsulfonil)-N- (2-piridin-2-iletil)benzenossulfonamida;- 2-cicloexil-5-[(4-fluorfenil)sulfonil]-N- (2-piridin-2-iletil)benzenossulfonamida;- 2-terc-butil-5-(fenilsulfonil)-N- (2-piridin-2-iletil)benzenossulfonamida;-2,6-dimetil-3-(fenilsulfonil)-N- (2-piridin-2-iletil)benzenossulfonamida;- 5-{[5-(dimetilamino)-1-naftil]sulfonil}-2-isopropil-N- (2-piridin-2-iletil)benzenossulfonamida;- 5- [ (3-cloro-5-cianofenil) sulfonil] -2-metil-AJ- (2-pi-ridin-2-iletil)benzenossulfonamida- 2-metil-3-(fenilsulfonil)-N- (2-piridin-2-iletil)ben-zenossulfonamida ;- 5- [ (3, 5-diclorofenil) sulfonil] -2-isopropil-A/- (2-pi-ridin-2-iletil)benzenossulfonamida;- 2-isopropil-A/- (2-piridin-2-iletil) -5-{ [3- (trifluor-metóxi)fenil]sulfonilJbenzenossulfonamida;- 5-{ [4- (dimetilamino) fenil] sulf onil}-2-isopropil-Af-(2-piridin-2-iletil)benzenossulfonamida;-2-isopropil-AT- (2-piridin-2-iletil) -5-{ [3- (trifluor-metil)fenil]sulfonil}benzenossulfonamida;- 5- [(5-cloro-2-metoxifenil) sulfonil] -2-isopropil-AÍ-(2-piridin-2-iletil)benzenossulfonamida;- 2-isopropil-N- (2-piridin-2-iletil) -5- (quinolin-8-ilsulfonil)benzenossulfonamida;- 5-[(2, 5-dicloro-3-tienil)sulfonil]-2-isopropil-N-(2-piridin-2-iletil)benzenossulfonamida;- 5-[(5-cloro-l,3-dimetil-lff-pirazol-4-il)sulfonil]-2isopropil-AT- (2-piridin-2-iletil) benzenossulfonamida;- 2-isopropil-5-[(l-metil-lH-imidazol-4-il)sulfonil]-N- (2-piridin-2-iletil)benzenossulfonamida;- 5-[(3-cloro-2-metilfenil)sulfonil]-2-isopropil-W-(2piridin-2-iletil)benzenossulfonamida;- 5-[(4,4-dimetil-2-oxo-l,4-diidro-2H-3,1-benzoxazin-6-il)sulfonil]-2-isopropil-W- (2-piridin-2-iletil)benzenossul-fonamida;-5-[(4-fluorfenil)sulfonil]-2-isopropil-N-(2-piridin-4-iletil)benzenossulfonamida;- 5-[(4-fluorfenil)sulfonil]-2-isopropil-N-(2-piridin-3-iletil)benzenossulfonamida;- 5-[(3-cianofenil)sulfonil]-2-isopropil-W- (2-piridin-2-iletil)benzenossulfonamida;- 5- (lH-indol-5-ilsulf onil) -2-isopropil-AJ- (2-piridin-2-iletil)benzenossulfonamida;- 5-(fenilsulfonil)-2-propil-N- (2-piridin-2-iletil)- benzenossulfonamida;- 5- [ (4-fluorfenil) sulfonil] -2-propil-AJ- (2-piridin-2-iletil)benzenossulfonamida;- 5-(fenilsulfonil)-N- (2-piridin-2-iletil)-2-(trifluor-metil)benzenossulfonamida;- 2-isopropil-5-(fenilsulfinil)-N- (2-piridin-2-iletil)benzenossulfonamida;- 5- [ (3-bromo-2-metilfenil) sulfonil] -2-isopropil-JV- (2-piridin-2-iletil)benzenossulfonamida;-5-[(2-cloro-6-metilfenil)sulfonil]-2-isopropil-W-(2piridin-2-iletil)benzenossulfonamida;-2-isopropil-5-[(3-metilfenil)sulfonil]-N-(2-piridin-2-iletil)benzenossulfonamida;-2-isopropil-5-[(R)-fenilsulfinil]-A7-(2-piridin-2-iletil)benzenossulfonamida;-2-isopropil-5-[(S)-fenilsulfinil]-N-(2-piridin-2-iletil)benzenossulfonamida;-2-bromo-5-(fenilsulfonil)-N- (2-piridin-2-iletil)benzenossulfonamida;-5-[(3-ciano-2-metilfenil)sulfonil]-2-isopropil-N-(2piridin-2-iletil)benzenossulfonamida;-5- [ (3-acetil-2-metilfenil) sulfonil] -2-isopropil-A7-(2-piridin-2-iletil)benzenossulfonamida;-5-[(3-cloro-4-fluorfenil)sulfonil]-2-isopropil-W-(2-piridin-2-iletil)benzenossulfonamida;-5-[(4-fluor-2-metilfenil)sulfonil]-2-isopropil-N-(2-piridin-2-iletil)benzenossulfonamida;-2-isopropil-5-[(l-metil-lH-indol-5-il)sulfonil]-N-(2-piridin-2-iletil)benzenossulfonamida;-2-isopropil-5-{[2-metil-4-(metilamino)fenil]sulfo-nil }-N-(2-piridin-2-iletil)benzenossulfonamida;-5-{[3-cloro-4-(metilamino)fenil]sulfonil}-2-isopro-pil-A/- (2-piridin-2-iletil) benzenossulfonamida;-2, 4-diisopropil-5- (f enilsulf onil) -Aí- (2-piridin-2-iletil)benzenossulfonamida;- 2, 4-diisopropil-5-(fenilsulfonil)-N- (2-piridin-3-iletil)benzenossulfonamida;- 2,4-diisopropil-5-(fenilsulfonil)-N- (2-piridin-4-iletil)benzenossulfonamida;- 5- [ (4-fluorfenil) sulfonil] -2, 4-diisopropil-iV- (2-piridin-2-iletil)benzenossulfonamida;- 5- [ (4-f luorfenil) sulfonil] -2, 4-diisopropil-N- (2-piridin-3-iletil)benzenossulfonamida;- 5- [ (4-f luorfenil) sulfonil] -2, 4-diisopropil-iV- (2-piridin-4-iletil)benzenossulfonamida;- 2-cloro-5-(fenilsulfonil)-N- (2-piridin-3-iletil)benzenossulf onamida ;- 2-cloro-5- (fenilsulfonil)-N- (2-piridin-4-iletil)benzenossulf onamida; ou- 5-[(4-fluorfenil)sulfonil]-2-isopropil-N-[2-(1-oxidopiridin-3-il)etil]benzenossulfonamida.
32. Composto, de acordo com a reivindicação 1CARACTERIZADO pelo fato de que é- 5- [ (4-fluorfenil) sulfonil] -N- [2- (líf-imidazol-4-il)etil]-2-metilbenzenossulfonamida;- 5-[(4-fluorfenil)sulfonil]-N- [3-(lH-imidazol-l-il)propil]-2-metilbenzenossulfonamida;N- [2- (lfí-imidazol-4-il) etil] -2-metil-5- (fenilsulfo-nil )benzenossulfonamida;N-[3-(lH-imidazol-l-il)propil]-2-metil-5-(fenilsul-fonil )benzenossulfonamida;-2-etil-AÍ- [2- (lH-imidazol-4-il) etil] -5- (fenilsulfo-nil)benzenossulfonamida;-2-etil-AÍ- [3- (IH-imidazol-l-il)propil] -5- (fenilsulfonil)benzenossulfonamida;N- [2-(lH-imidazol-4-il)etil]-2-metóxi-5-(fenilsulfonil)benzenossulfonamida;N- [3- (lfí-imidazol-l-il)propil] -2-metóxi-5- (fenilsulfonil)benzenossulfonamida;-5-[(4-clorofenil)sulfonil]-N- [3-(lH-imidazol-l-il)propil]-2-metilbenzenossulfonamida;-5-[(4-azidofenil)sulfonil]-N- [3-(IH-imidazol-l-il)propil]-2-metilbenzenossulfonamida;N-[2-(lH-indol-3-il)etil]-2-metil-5-(fenilsulfonil)benzenossulfonamida;N-[3 - (lfí-imidazol-l-il) propil] -2-isopropil-5 - (fenilsulfonil)benzenossulfonamida;-2-etil-5-[(4-fluorfenil)sulfonil]-N-[2-(lH-imidazol-1-il)etil]benzenossulfonamida;-2-etil-5-[(4-fluorfenil)sulfonil]-N- [3-(lH-imidazol-1-il)propil]benzenossulfonamida;-5-({4-[etil(metil)amino]fenil}sulfonil)-N-[3-(lff-imidazol-l-il)propil]-2-metilbenzenossulfonamida;N- [3- (lfí-imidazol-l-il) propil] -2-metil-5- [ (4-pirro-lidin-1-ilfenil)sulfonil]benzenossulfonamida;N-[3-(lH-imidazol-1-il)propil]-4-metil-3-(fenilsul-finil)benzenossulfonamida;-5-[(4-fluorfenil)sulfonil]-N- [2-(lH-imidazol-l-il)etil]-2-metilbenzenossulfonamida;N- [3- (ltf-imidazol-l-il) propil] -2-metil-5-{ [4 - (meti-lamino)fenil]sulfonil}benzenossulfonamida;-5-{ [4-(etilamino)fenil]sulfonil}-N- [3-(lH-imidazol--1-il)propil]-2-metilbenzenossulfonamida;N-[3-(lfí-imidazol-1-il)propil]-2-metil-5-[(4-piperi-din-l-ilfenil)sulfonil]benzenossulfonamida;N-[3-(lH-imidazol-l-il)propil]-2-metil-5-[(4-morfo-lin-4-ilfenil)sulfonil]benzenossulfonamida;N-[2-(IH-imidazol-l-il)etil]-2-metil-5-(fenilsulfo-nil)benzenossulfonamida;N-[3- (lJ/-imidazol-l-il) propil] -5- [ (4-metoxif enil)sulfonil]-2-metilbenzenossulfonamida;N- [3- (lJÍ-imidazol-l-il) propil] -5- [ (2-metoxif enil)sulfonil]-2-metilbenzenossulfonamida;N- [3- (1/í-imidazol-l-il) propil] -4-metil-3- (fenilsul-fonil)benzenossulfonamida;-5-[(4-fluorfenil)sulfonil]-N- [2-(lH-imidazol-l-il)etil]-2-isopropilbenzenossulfonamida;-5-[(4-fluorfenil)sulfonil]-N- [3-(lH-imidazol-l-il)propil]-2-isopropilbenzenossulfonamida;N- [3-(lH-imidazol-l-il)propil]-5-[(3-metoxifenil)sulfonil]-2-metilbenzenossulfonamida;N- [2- (lJÍ-imidazol-l-il) etil] -2, 4-dimetil-5- (fenil-sulfonil)benzenossulfonamida;N-[3-(lH-imidazol-l-il)propil]-2,4-dimetil-5-(fenil-sulfonil)benzenossulfonamida;-5-[(4-fluorfenil)sulfonil]-N- [2-(lH-imidazol-l-il)etil]-2,4-dimetilbenzenossulfonamida;-5-[(4-fluorfenil)sulfonil]-N- [3-(IH-imidazol-l-il)propil]-2,4-dimetilbenzenossulfonamida;-2-cloro-Aí- [3 - (líf-imidazol-l-il) propil] -5- (fenilsul-fonil) benzenossulfonamida;N-[3-(lH-imidazol-l-il)propil]-5-[(4-isopropilfenil)sulfonil]-2-metilbenzenossulfonamida;N-[3- (lií-imidazol-l-il)propil] -2-metil-5- (2-naftil-sulfonil)benzenossulfonamida;-5-[(3,4-diclorofenil)sulfonil]-N- [3-(lH-imidazol-1-il)propil]-2-metilbenzenossulfonamida;-5-[(3-clorofenil)sulfonil]-N- [3-(lff-imidazol-l-il)propil]-2-metilbenzenossulfonamida;-5- [ (3, 5-dimetilfenil) sulfonil] -N- [3- (líí-imidazol-1-il)propil]-2-metilbenzenossulfonamida;-5- [ (3, 5-diclorof enil) sulfonil] -N- [3- (lfí-imidazol-1-il)propil]-2-metilbenzenossulfonamida;-5-[(2,5-diclorofenil)sulfonil]-N- [3-(lH-imidazol-1-il)propil]-2-metilbenzenossulfonamida;N- [3 - (lfí-imidazol-l-il) propil] -2-meti 1-5 - (fenil sul-finil)benzenossulfonamida;N-[2-(lH-imidazol-l-il)etil]-2,3-dimetil-5-(fenil-sulfonil)benzenossulfonamida;N- [3- (lJí-imidazol-l-il)propil] -2, 3-dimetil-5- (fenil-sulfonil)benzenossulfonamida;- 5 - { [4 - (cicloexi lamino) f enil] sulf onil} -A7- [3 - (lfí-imi-dazol-l-il)propil]-2-metilbenzenossulfonamida;- 5-({4-[(2-cianoetil)amino]fenil}sulfonil)-N-[3-(1H-imidazol-l-il)propil]-2-metilbenzenossulfonamida;- 5-[(4-{[(1S,2S)-1-(hidroximetil)-2-metilbutil]amino}fenil) sulfonil] -N- [3- (lH-imidazol-l-il) propil] -2-metilbenzenos-sulf onamida;N-[3-(lH-imidazol-l-il)propil]-2-metil-5-({4-[(1-fe-niletil)amino]fenil}sulfonil)benzenossulfonamida ;- 5-[(2, 3-diclorofenil)sulfonil]-N- [3-(lff-imidazol-1-il)propil]-2-metilbenzenossulfonamida;N-[3-(lH-imidazol-l-il)propil]-2-metil-5-(2-tienil-sulfonil)benzenossulfonamida;A7- [3- (lH-imidazol-l-il) propil] -2-metil-5- [ (2-metil-3-furil)sulfonil]benzenossulfonamida;N-[3-(l#-imidazol-l-il)propil]-2-metil-5-{[4-(tetra-idro-2ff-piran-4-ilamino)fenil]sulfonil}benzenossulfonamida;N-[3-(l#-imidazol-l-il)propil]-5-({4-[(3-isopropoxi-propil)amino]fenil}sulfonil)-2-metilbenzenossulfonamida;- 5- ( { 4- [ (ciclopropilmetil) amino] fenil} sulfonil) -A7- [3-(lH-imidazol-l-il)propil]-2-metilbenzenossulfonamida;- 5-( {4-[(IR,2R, AS)-biciclo[2.2.1]hept-2-ilamino]fe-nil} sulf onil) -A7- [3- (lH-imidazol-l-il) propil] -2-metilbenzenossulf onamida ;-5-{ [4- (benzilamino) fenil] sulfonil}-Aí- [3- (lH-imida-zol-l-il)propil]-2-metilbenzenossulfonamida;-5-[(4-{[(1S)-1-cicloexiletil]amino}fenil)sulfonil]-Aí- [3- (lH-imidazol-l-il)propil]-2-metilbenzenossulfonamida;-5 - [ (4-{ [ (li?) -1-cicloexiletil] amino} fenil) sulfonil] -Ai- [3- (lü-imidazol-l-il) propil] -2-metilbenzenossulfonamida;-5- ({4- [ (2-hidroxibutil) amino] f enil} sulfonil) -Aí- [3-(IH-imidazol-l-il)propil]-2-metilbenzenossulfonamida;Aí- [3- (lH-imidazol-l-il)propil] -2-metil-5- [ (4-{ [4-(trif luormetil) benzil] amino} fenil) sulfonil] benzenossulf onamida;-5- [ (2-clorofenil) sulfonil] -Ai- [3- (lH-imidazol-l-il)propil]-2-metilbenzenossulfonamida;N-(terc-butil)-2-metil-5-(fenilsulfonil)benzenossul-fonamida;-5-[(4-terc-butilfenil)sulfonil]-N-[3-(lH-imidazol-1-il)propil]-2-isopropilbenzenossulfonamida;-5-[(4-terc-butilfenil)sulfonil]-N-[3-(lH-imidazol-1-il) propil]-2-metilbenzenossulfonamida;-5- [ (4-fluorfenil) sulfonil] -Ai- [2- (lH-imidazol-4-il)etil]-2-isopropilbenzenossulfonamida;-5- ({4- [ (2-cianoetil) amino] f enil} sulfonil) -Ai- [2- (lH-imidazol-l-il) etil]-2-isopropilbenzenossulfonamida;Ai- [2- (lH-imidazol-l-il) etil] -2-isopropil-5-{ [4 - (me-tilamino)fenil]sulfonil}benzenossulfonamida;-5- ({4 - [ (2-hidroxibutil) amino] f enil} sulfonil) -Ai- [2-(lü-imidazol-l-il)etil]-2-isopropilbenzenossulfonamida;5-[(4-{[(2S)-1-(hidroximetil)-2-metilbutil]amino}fe-nil) sulfonil] -N- [2- (lH-imidazol-l-il) etil] -2-isopropilbenze-nossulfonamida;N- [3- (lfí-imidazol-l-il)propil] -2-metil-3- (fenilsul-fonil)benzenossulfonamida;N-[3-(lH-Imidazol-l-il)propil]-5-(fenilsulfonil)-2-propilbenzenossulfonamida;5-[(4-Fluorfenil)sulfonil]-N- [3-(lff-imidazol-l-il)propil]-2-propilbenzenossulfonamida;5-[(4-fluorfenil)sulfonil]-2-isopropil-N-[2-(2-me-til-líí-imidazol-l-il) etil] benzenesulfbnamida;N-[2-(2-etil-ltf-imidazol-l-il)etil]-5-[(4-fluorfe-nil) sulfonil]-2-isopropilbenzenossulfonamida;5- [ (4-f luorfenil) sulfonil] -2-isopropil-AJ- [2- (2-iso-propil-lH-imidazol-l-il)etil]benzenossulfonamida ouN- [3- (lfí-Imidazol-l-il) propil] -2, 4-diisopropil-5-(fenilsulfonil)benzenossulfonamida .
33. Composto, de acordo com a reivindicação 1CARACTERIZADO pelo fato de que é5- [ (4-fluorfenil)sulfonil]-2-metil-N- [2-(1-metilpir-rolidin-2-il)etil]benzenossulfonamida;5- [ (4-f luorfenil) sulfonil] -2-metil-i\7- (2-piperidin-l-iletil)benzenossulfonamida;5-[(4-fluorfenil)sulfonil]-2-metil-W- (2-morfolin-4-iletil)benzenossulfonamida;5-[(4-fluorfenil)sulfonil]-2-metil-W- [3-(2-oxopirro-lidin-l-il)propil]benzenossulfonamida;N-[3-(dimetilamino)propil]-5-[(4-fluorfenil)sulfo-nil]-2-metilbenzenossulfonamida;5-[(4-fluorfenil)sulfonil]-N- (2-metoxietil)-2-metil-benzenossulfonamida;5-[(4-fluorfenil)sulfonil]-2-metil-W- (3-pirrolidin-1-ilpropil)benzenossulfonamida;5-[(4-fluorfenil)sulfonil]-2-metil-N- [3-(4-metilpi-perazin-l-il)propil]benzenossulfonamida;2-metil-A/- (3-morfolin-4-ilpropil)-5-(fenilsulfonil)benzenossulfonamida;2-metil-W- [2- (l-metilpirrolidin-2-il)etil]-5-(fenil-sulfonil)benzenossulfonamida;2-metil-5-(fenilsulfonil)-N- (2-piperidin-l-iletil)benzenossulfonamida;2-metil-W- (2-morfolin-4-iletil)-5-(fenilsulfonil)benzenossulfonamida;2-metil-A/'- [3- (2-oxopirrolidin-l-il) propil] -5- (fenil-sulfonil)benzenossulfonamida;2-metil-5-(fenilsulfonil)-N- (3-pirrolidin-l-ilpro-pil)benzenossulfonamida;2-metil-W- [3-(4-metilpiperazin-l-il)propil]-5-(fe-nilsulfonil)benzenossulfonamida;2-etil-W-(2-morfolin-4-iletil)-5-(fenilsulfonil)ben-zenossulf onamida;2-etil-5-(fenilsulfonil)-N- (3-pirrolidin-l-ilpropil)benzenossulfonamida;- 2-metóxi-N- (2-morfolin-4-iletil) -5- (fenilsulfonil)benzenossulfonamida;- 2-metóxi-5-(fenilsulfonil)-N- (3-pirrolidin-l-ilpro-pil)benzenossulfonamida;- 5- [ (4-clorofenil) sulfonil] -2-metil-N- (2-morfolin-4-iletil)benzenossulfonamida;- 2-metil-5-(fenilsulfonil)-N-tetraidro-2H-piran-4-il-benzenossulfonamida;- 2-metil-5- (f enilsulf onil) -N- (2-tetraidro-2JÍ-piran-4-iletil)benzenossulfonamida;- 2-etil-5- (f enilsulf onil) -N-tetraidro-2H-piran-4-il-benzenossulfonamida;- 2-etil-5-(fenilsulfonil)-N- (2-tetraidro-2H-piran-4-iletil)benzenossulfonamida;- 5- [ (4-fluorfenil) sulfonil] -2-metil-N-tetraidro-2H-piran-4-ilbenzenossulfonamida;- 5-[(4-fluorfenil)sulfonil]-2-metil-N- (2-tetraidro-2H-piran-4-iletil)benzenossulfonamida;- 5- [ (4-fluorfenil) sulfonil] -2-isopropil-N-tetraidro-2H-piran-4-ilbenzenossulf onamida;- 5-[(4-fluorfenil)sulfonil]-2-isopropil-N-(2-tetrai-dro-2H-piran-4-iletil)benzenossulfonamida;- 2,4-dimetil-5-(fenilsulfonil)-N-tetraidro-2H-piran-4-ilbenzenossulfonamida;- 2,4-dimetil-5-(fenilsulfonil)-N- (2-tetraidro-2H-piran-4-iletil)benzenossulfonamida;- 5-[(4-fluorfenil)sulfonil]-2,4-dimetil-N-(tetraidro-2-piran-4-il)benzenossulfonamida;- 5-[(4-fluorfenil)sulfonil]-2,4-dimetil-N-[2-(tetrai-dro-2H-piran-4-il) etil]benzenossulfonamida;- 2-cloro-Af- (2-morfolin-4-iletil) -5- (fenilsulfonil) benzenossulfonamida;- 2, 3-dimetil-5- (f enilsulf onil) -N- (tetraidro-2H-piran 4-il)benzenossulfonamida;- 2, 3-dimetil-5-(fenilsulfonil)-N- [2-(tetraidro-2H-piran-4-il)etil]benzenossulfonamida;- 2-isopropil-5-{[4-(metilamino)fenil]sulfonil}-N-(tetraidro-2H-piran-4-il)benzenossulfonamida;- 2-isopropil-5-{[4-(metilamino)fenil]sulfonil}-N-[2-(tetraidro-2H-piran-4-il)etil]benzenossulfonamida;- 2-cloro-5- (f enilsulf onil) -N- (tetraidro-2íT-piran-4-il)benzenossulfonamida ;- 5- [ (4-bromofenil) sulfonil] -2-metil-N- (tetraidro-2H-piran-4-il)benzenossulfonamida;- 5-[(4-cianofenil)sulfonil]-2-metil-W- (tetraidro-2H-piran-4-il)benzenossulfonamida;N- [3- (líT-imidazol-l-il) propil] -2-metil-5- (piridin-2-ilsulfonil)benzenossulfonamida;- 5-[(2,4-diclorofenil)sulfonil]-N- [3-(lH-imidazol-1-il)propil]-2-metilbenzenossulfonamida;- 5- [ (4-acetilfenil) sulfonil] -2-metil-N- (tetraidro-2H-piran-4-il)benzenossulfonamida;-5-[(4-bromofenil)sulfonil]-2-metil-N- (2-piridin-2-iletil)benzenossulfonamida;-2-metil-5-(fenilsulfonil)-N- (tetraidro-2H-piran-4-ilmetil)benzenossulfonamida;-5-[(4-fluorfenil)sulfonil]-2-metil-W- (tetraidro-2H-piran-4-ilmetil)benzenossulfonamida;-2-etil-5-[(4-fluorfenil)sulfonil]-N- (tetraidro-2tf-piran-4-ilmetil)benzenossulfonamida;-2, 4-dimetil-5-(fenilsulfonil)-N- (tetraidro-2H-piran--4-ilmetil)benzenossulfonamida;N-(2, 2-dimetilpropil)-2-metil-5-(fenilsulfonil)ben-zenossulf onamida ;-5- ({4- [ (1£) -AJ-hidroxietanimidoil] fenil} sulf onil) -2-metil-AT- (t et raidro-2H-piran-4 -il) benzenossulf onamida;-5-[(4-acetilfenil)sulfonil]-2-metil-W- (2-piridin-2-iletil)benzenossulfonamida;-5-{[4-(1-hidróxi-l-metiletil)fenil]sulfonil}-2-metil-N- (2-piridin-2-iletil)benzenossulfonamida;-2-metil-5-(fenilsulfonil)-N-(2,2,6,6-tetrametilpipe-ridin-4-il)benzenossulfonamida;N-(l-benzilpiperidin-4-il)-2-metil-5-(fenilsulfonil)benzenossulfonamida;N-(l-benzilpirrolidin-3-il)-2-metil-5-(fenilsulfo-nil) benzenossulfonamida;-4-({[2-metil-5-(fenilsulfonil)fenil]sulfonil}amino)piperidina-l-carboxilato de etila;-5- [ (4-terc-butilfenil)'Sulfonil] -2-isopropil-N- (te-traidro-2H-piran-4-il)benzenossulfonamida;-5-[(4-terc-butilfenil)sulfonil]-2-metil-N-(tetraidro-2H-piran-4-il)benzenossulfonamida;-5- [ (4-f luorfenil) sulfonil] -2-isopropil-AÍ- (tetraidro-2H-piran-4-ilmetil)benzenossulfonamida;-4-({[2-metil-5-(fenilsulfonil)fenil]sulfonil}amino)piperidina-l-carboxilato de terc-butila;-2-metil-5-(fenilsulfonil)-N-piperidin-4-ilbenzenos-sulfonamida;-2-meti1-5-(fenilsulfonil)-N-[1-(fenilsulfonil)pipe-ridin-4-il]benzenossulfonamida;N-[1-(2-furoil)piperidin-4-il]-2-metil-5-(fenilsul-fonil )benzenossulfonamida;N-[1-(2-metoxibenzoil)piperidin-4-il]-2-metil-5-(fe-nilsulfonil ) benzenossulfonamida;N-[1-(3-metoxibenzoil)piperidin-4-il]-2-metil-5-(fe-nilsulfonil )benzenossulfonamida;N-[1-(3,4-dimetoxibenzoil)piperidin-4-il]-2-meti1-5-(fenilsulfonil)benzenossulfonamida;-2-metil-5-(fenilsulfonil)-N-{1-[3-(trifluormetil)benzoil]piperidin-4-il}benzenossulfonamida;N-[1-(4-clorobenzoil)piperidin-4-il]-2-metil-5-(fe-nilsulfonil) benzenossulfonamida;N-[1-(4-metoxibenzoil)piperidin-4-il]-2-metil-5-(fe-nilsulfonil) benzenossulfonamida;-2-metil-N-[1-(4-metilbenzoil)piperidin-4-il]-5-(fe-nilsulfonil)benzenossulfonamida;N-[1-(metoxiacetil)piperidin-4-il]-2-metil-5-(fenilsulfonil)benzenossulfonamida;-2-metil-N-[1-(fenilacetil)piperidin-4-il]-5-(fenil-sulfonil)benzenossulfonamida;N-[1-(cicloexilcarbonil)piperidin-4-il]-2-metil-5-(fenilsulfonil)benzenossulfonamida;-2, 6-dimetil-3- (fenilsulfonil) -N- (tetraidro-2íf-piran--4-il)benzenossulfonamida;N-[1-(ciclopropilcarbonil)piperidin-4-il]-2-metil-5-(fenilsulfonil)benzenossulfonamida;N-[1-(4-cianobenzoil)piperidin-4-il]-2-metil-5-(fe-nil sulf onil) benzenossulfonamida;N-[1-(3-cianobenzoil)piperidin-4-il]-2-metil-5-(fe-nil sulf onil) benzenossulfonamida;-2-metil-N-[1- (metilsulfonil)piperidin-4-il]-5-(fenil-sulf onil) benzenossulfonamida;N-(l-acetilpiperidin-4-il)-2-metil-5-(fenilsulfonil)benzenossulfonamida;N-(4-{ [4-({ [2-metil-5-(fenilsulfonil)fenil]sulfonil}amino)piperidin-l-il]carbonil}fenil)acetamida;-2-metil-N-{1-[ (l-metil-lH-imidazol-4-il)sulfonil]pi-peridin-4-il}-5-(fenilsulfonil)benzenossulfonamida;-2-metil-5-(fenilsulfonil)-N-[1-(2-tienilsulfonil)pi-peridin-4 -il] benzenossulfonamida;N-(l-{[5-(dimetilamino)-1-naftil]sulfonil}piperidin4- il)-2-metil-5-(fenilsulfonil)benzenossulfonamida;N-[1-(1,3-benzodioxol-5-ilcarbonil)piperidin-4-il] --2-metil-5-(fenilsulfonil)benzenossulfonamida;N-[1-(isoxazol-5-ilcarbonil)piperidin-4-i1]-2-metil-5- (fenilsulfonil)benzenossulfonamida;N-[1-(N,N-dimetilglicil)piperidin-4-il]-2-metil-5-(fenilsulfonil)benzenossulfonamida;-4-({[2-metil-5-(fenilsulfonil)fenil]sulfonil}amino)piperidina-l-carboxilato de prop-2-in-l-ila;-4-({[2-metil-5-(fenilsulfonil)fenil]sulfonil}amino)piperidina-l-carboxilato de metila;-4-({[2-metil-5-(fenilsulfonil)fenil]sulfonil}amino)piperidina-l-carboxilato de 2-metoxifenila;N-(terc-butil)-4-({[2-metil-5-(fenilsulfonil)fenil]sulfonil}amino)piperidina-l-carboxamida;N-cicloexil-4-({[2-metil-5-(fenilsulfonil)fenil]sul-fonil }amino)piperidina-l-carboxamida;-2-metil-W- (2-morfolin-4-iletil)-3-(fenilsulfonil)benzenossulfonamida;-2-metil-N-[1-(2-naftoil)piperidin-4-il]-5-(fenilsul-fonil)benzenossulfonamida;-2-metil-5-(fenilsulfonil)-N-[1-(2-tienilcarbonil)pi-peridin-4-il]benzenossulfonamida;-4-({[2-metil-5-(fenilsulfonil)fenil]sulfonil}amino)piperidina-l-carboxilato de isobutila;N-{1-[4-(dimetilamino)benzoil]piperidin-4-il}-2-me-til-5-(fenilsulfonil)benzenossulfonamida;-4-({[2-metil-5-(fenilsulfonil)fenil]sulfonil}amino)piperidina-l-carboxilato de 4-fluorfenila;N-etil-4- ({ [2-metil-5-(fenilsulfonil)fenil]sulfonil}amino)piperidina-l-carboxamida;-2-metil-N-[1-(morfolin-4-ilcarbonil)piperidin-4-il] --5-(fenilsulfonil)benzenossulfonamida;N,N-dimetil-4-({[2-metil-5-(fenilsulfonil)fenil]sul-fonil }amino)piperidina-l-carboxamida;N-[1-(3,3-dimetilbutanoil)piperidin-4-il]-2-metil-5-(fenilsulfonil)benzenossulfonamida;-2-metil-5-(fenilsulfonil)-N-[1-(piridin-3-ilcarbo-nil)piperidin-4-il]benzenossulfonamida;-4- t({5-[(4-fluorfenil)sulfonil]-2-isopropilfenil}sulfonil)amino]piperidina-l-carboxilato de terc-butila;N-(1-{[5-(dimetilamino)-1-naftil]sulfonil}piperidin--4-il)-5-[(4-fluorfenil)sulfonil]-2-isopropilbenzenossulfonami-da;-5- [(4-fluorfenil)sulfonil]-2-isopropil-N-[1-(metóxi-acetil)piperidin-4-il]benzenossulfonamida;-5-[(4-fluorfenil)sulfonil]-2-isopropil-N-piperidin-4-ilbenzenossulfonamida;N-(l-benzilpiperidin-4-il)-5-[(4-fluorfenil)sulfo-nil] -2-isopropilbenzenossulfonamida;-4-[({5-[(4-fluorfenil)sulfonil]-2-isopropilfenil}sulfonil)amino]piperidina-l-carboxilato de etila;-5-[(4-fluorfenil)sulfonil]-2-isopropil-N-(2-piperi-din-l-iletil)benzenossulfonamida;-4- {[(2-isopropil-5-{[4-(metilamino)fenil]sulfonil}fenil) sulfonil]amino}piperidina-l-carboxilato de terc-butila;N-(l-acetilpiperidin-4-il)-5-[(4-fluorfenil)sulfo-nil] -2-isopropilbenzenossulfonamida;N-[1-(ciclopropilcarbonil)piperidin-4-il]-5-[(4-fluorfenil)sulfonil]-2-isopropilbenzenossulfonamida;N- [1^- ( 4-cianobenzoil) piperidin-4-il ] - 5- [ (4-fluorfe-nil)sulfonil]-2-isopropilbenzenossulfonamida;-5- [(4-fluorfenil)sulfonil]-2-isopropil-N-(tetraidrofuran-2-ilmetil)benzenossulfonamida;-5-({4-[(2-cianoetil)amino]fenil}sulfonil)-2-isopro-pil-AT- (tetraidro-2fí-piran-4-il) benzenossulf onamida;-5-({4-[(2-cianoetil)amino]fenil}sulfonil)-2-isopro-pil-AT- (tetraidro-2H-piran-4-ilmetil) benzenossulf onamida ;-5-({4-[(2-cianoetil)amino]fenil}sulfonil)-2-isopro-pil-N-[2-(tetraidro-2#-piran-4-il)etil]benzenossulfonamida ;N-(3',6'-diidróxi-3-oxo-3H-espiro[2-benzofuran-l, 9' xanten]-5-il)-4-[({5-[(4-fluorfenil)sulfonil]-2-isopropilfe-nil}sulfonil)amino]piperidina-l-carbotioamida ;-2-isopropil-5-[(2-metilfenil)sulfonil]-N-(tetraidro2H-piran-4-il)benzenossulfonamida;-5- [ (3-cloro-2-metilfenil) sulfonil] -2-isopropil-Af-(tetraidro-2ií-piran-4-il) benzenossulf onamida ;-2-isopropil-5-{[4-(metilamino)fenil]sulfonil}-N-(tetraidro-2H-piran-4-ilmetil)benzenossulfonamida;5 - { [4 - (dimetilamino) f enil] sulf onil} -2-isopropil-I\J-(tetraidro-2H-piran-4-il)benzenossulfonamida;5-{ [4- (dimetilamino) fenil] sulf onil}-2-isopropil-Af-(tetraidro-2H-piran-4-ilmetil)benzenossulfonamida;5-{ [4-(dimetilamino) fenil] sulf onil}-2-isopropil-AÍ-[2-(tetraidro-2H-piran-4-il)etil]benzenossulfonamida;2-isopropil-5-{[4-(4-metilpiperazin-l-il)fenil]sul-fonil}-N-(tetraidro-2H-piran-4-il)benzenossulfonamida;2-isopropil-5-{[4-(4-metilpiperazin-l-il)fenil]sul-f onil} -N- (tetraidro-2H-piran-4-ilmetil) benzenossulf onamida;2-isopropil-5-{[4-(4-metilpiperazin-l-il)fenil]sul-fonil} -N- [2- (tetraidro-2Jí-piran-4-il) etil] benzenossulf onamida;5- (fenilsulfonil) -2-propil-Aí- (tetraidro-2fí-piran-4-il)benzenossulfonamida;5- (fenilsulfonil) -2-propil-A/- (tetraidro-2H-piran-4-ilmetil)benzenossulfonamida;5- (fenilsulfonil) -2-propil-iV- [2- (tetraidro-2#-piran-4-il)etil]benzenossulfonamida;4 - ( { [5-(fenilsulfonil)-2-propilfenil]sulfonil}amino)piperidina-l-carboxilato de terc-butila;5- [ (4-f luorfenil) sulf onil ] -2-propil-W- (tetraidro-2ií-piran-4-il)benzenossulfonamida;5-[(4-fluorfenil)sulfonil]-2-propil-N- (tetraidro-2ff-piran-4-ilmetil)benzenossulfonamida;5-[(4-fluorfenil)sulfonil]-2-propil-W- [2-(tetraidro-2H-piran-4-il)etil]benzenossulfonamida;-4- [({5-[(4-Fluorfenil)sulfonil]-2-propilfenil}sulfo-nil)amino]piperidina-l-carboxilato de terc-butila;-2-isopropil-5-{ [4- (metilamino)fenil]sulfonil}-N-pi-peridin-4-ilbenzenossulfonamida;-5- [(5-cloro-l,3-dimetil-lfl-pirazol-4-il)sulfonil] -2-isopropil-A/- (tetraidro-2H-piran-4-il) ben zenos sulf onamida;-5-[(4-fluorfenil)sulfonil]-2-isopropil-N-[1-(morfo-lin-4-ilcarbonil)piperidin-4-il]benzenossulfonamida;-4- [({5-[(4-fluorfenil)sulfonil]-2-isopropilfenil}sulfonil)amino]-N,N-dimetilpiperidina-l-carboxamida;N-(l-benzilpiperidin-4-il)-5-[(4-fluorfenil)sulfo-nil] -2-metilbenzenossulfonamida;-5- [(4-fluorfenil)sulfonil]-2-metil-N-piperidin-4-il-benzenossulfonamida;-5-({4-[(2-cianoetil) (metil)amino]fenil}sulfonil)-2-isopropil-A/- (tetraidro-2H-piran-4-il) benzenossulf onamida ;-5-({4-[(2-cianoetil) (metil)amino]fenil}sulfonil)-2-isopropil-Af- (tetraidro-2fí-piran-4-ilmetil) benzenossulf onamida;N-(l-acetilpiperidin-4-il)-5-[(4-fluorfenil)sulfo-nil] -2-metilbenzenossulfonamida;N-[1-(4-cianobenzoil)piperidin-4-il]-5-[(4-fluorfe-nil) sulfonil]-2-metilbenzenossulfonamida;-4- [({5-[(4-fluorfenil)sulfonil]-2-metilfenil}sulfo-nil) amino]-N,N-dimetilpiperidina-l-carboxamida;-5- [(4-fluorfenil)sulfonil]-N-[1-(metoxiacetil)pipe-ridin-4-il]-2-metilbenzenossulfonamida;- 2-isopropil-5-[(3-metoxifenil)sulfonil]-N-(tetraidro-2tf-piran-4-il)benzenossulfonamida;- 5-{[4-(dimetilamino)-2-metilfenil]sulfonil}-2-iso-propil-N-(2-piridin-2-iletil)benzenossulfonamida;- 2-(dimetilamino)-5-(fenilsulfonil)-N- (2-piridin-2-iletil)benzenossulfonamida;- 5-[(4-fluorfenil)sulfonil]-2-metil-N-[1-(morfolin-4-ilcarbonil)piperidin-4-il]benzenossulfonamida;- 2-cloro-5-[(3-metilfenil)sulfonil]-N- (tetraidro-2H-piran-4-il)benzenossulfonamida;- 2-cloro-5-[(3-metoxifenil)sulfonil]-N-(tetraidro-2H-piran-4-il)benzenossulfonamida;- 2-cloro-5-[(l-metil-lH-indol-5-il)sulfonil]-N-(te-traidro-2//-piran-4-il) benzenossulf onamida ;- 5-(fenilsulfonil)-N- (tetraidro-2H-piran-4-il)-2-(tri-fluormetil)benzenossulfonamida;- 2, 4-diisopropil-5 - (f enilsulf onil) -N - (tetraidro-2H-piran-4-il)benzenossulfonamida;- 2, 4-diisopropil-5- (f enilsulf onil) -N- (tetraidro-2 Jí-piran-4-ilmetil)benzenossulfonamida;- 2, 4-diisopropil-5- (f enilsulf onil) -N- [2- (tetraidro-2 Jí-piran-4-il)etil]benzenossulfonamida;- 5-[(4-Fluorfenil)sulfonil]-2,4-diisopropil-W-(tetra-idro-2H-piran-4-il)benzenossulfonamida;- 2-cloro-5-[(4-fluorfenil)sulfonil]-N-(tetraidro-2H-piran-4-il)benzenossulfonamida;- 4-({[2-cloro-5-(fenilsulfonil)fenil]sulfonil}amino)piperidina-l-carboxilato de terc-butila;-2-cloro-5- (fenilsulfonil) -i\7-piperidin-4-ilbenzenos-sulfonamida;-4- [4- ({ 4-isopropil-3- [ (tetraidro-2íí-piran-4-ilamino)sulfonil]fenil}sulfonil)fenil]piperazina-l-carboxilato de terc-butila;-5- ({4-eis-3,5-dimetilpiperazin-l-ilfenil}sulfonil) --2-isopropil-A?- (tetraidro-2H-piran-4-il) benzenossulfonamida;-5-({A-trans-2,5-dimetilpiperazin-l-ilfenil}sulfonil)-2-isopropil-Af- (tetraidro-2H-piran-4-il) benzenossulfonamida;-2-isopropil-5-[(4-piperazin-l-ilfenil)sulfonil]-N-(tetraidro-2H-piran-4-il)benzenossulfonamida;-5-[(4-Fluorfenil)sulfonil]-2,4-diisopropil-N- (tetra-idro-2.ff-piran-4-ilmet.il) benzenossulf onamida ;-5-[(4-Fluorfenil)sulfonil]-2,4-diisopropil-W-[2-(te-traidro-2H-piran-4-il)etil]benzenossulfonamida;-2-cloro-A7- [3- (4-metilpiperazin-l-il) propil] -5- (fenil-sulfonil) benzenossulfonamida;-l-{[2-cloro-5-(fenilsulfonil)fenil]sulfonil}-N,N-di-etilpirrolidin-3-amina;-1- {[2-cloro-5-(fenilsulfonil)fenil]sulfonil}piperi-dina-3-carboxilato de etila;-2- cloro-5-(fenilsulfonil)-N- [1-(trifluoracetil)pipe-ridin-4-il]benzenossulfonamida;-2-cloro-A7- [1- (2, 2-dimetilpropanoil) piperidin-4-il] -5-(fenilsulfonil)benzenossulfonamida;N-(terc-butil)-4- ({ [2-cloro-5-(fenilsulfonil)fenil]sulfonil}amino)piperidina-l-carboxamida;-2-cloro-A7- [1- (morfolin-4-ilcarbonil)piperidin-4-il] --5-(fenilsulfonil)benzenossulfonamida; ou-2-cloro-W- (l-cianopiperidin-4-il)-5-(fenilsulfonil)benzenossulfonamida.
34. Composto, de acordo com a reivindicação 1CARACTERIZADO pelo fato de que éN3- ({5-[(4-fluorfenil)sulfonil]-2-metilfenil}sulfo-nil)-beta-alaninamida;N- ({5-[(4-fluorfenil)sulfonil]-2-metilfenil}sulfo-nil)-beta-alaninato de metila;N-(2-cianoetil)-5- [ (4-fluorfenil)sulfonil]-2-metil-benzenossulfonamida;N-{2-[({5-[(4-fluorfenil)sulfonil]-2-metilfenil}sul-fonil) amino]etil}acetamida;N-[2-(dietilamino)etil]-5-[(4-fluorfenil)sulfonil] -2-metilbenzenossulfonamida;N-[2-(dimetilamino)etil]-5-[(4-fluorfenil)sulfonil] --2-metilbenzenossulfonamida;-5-[(4-fluorfenil)sulfonil]-N- (3-metoxipropil)-2-me-tilbenzenossulfonamida;N- [3-(dietilamino)propil]-5-[(4-fluorfenil)sulfonil]-2-metilbenzenossulfonamida;N-({5-[(4-fluorfenil)sulfonil]-2-metilfenil}sulfo-nil)-beta-alanina;N3-{[2-metil-5-(fenilsulfonil)fenil]sulfonil}-beta-alaninamida;N-{[2-metil-5-(fenilsulfonil)fenil]sulfonil}-beta-alaninato de metila;N-[2-(dietilamino)etil]-2-metil-5-(fenilsulfonil)benzenossulfonamida;N-[2-(dimetilamino)etil]-2-metil-5-(fenilsulfonil)benzenossulfonamida;N- (3-metoxipropil)-2-metil-5-(fenilsulfonil)benze-nossulf onamida ;N-[3-(dimetilamino)propil]-2-metil-5-(fenilsulfonil)benzenossulfonamida;N-(2-metoxietil)-2-metil-5-(fenilsulfonil)benzenos-sulf onamida;N-[3-(dietilamino)propil]-2-metil-5-(fenilsulfonil)benzenossulfonamida;N-{[2-etil-5-(fenilsulfonil)fenil]sulfonil}-beta-alaninato de metila;2-etil-N- (3-metoxipropil)-5-(fenilsulfonil)benzenos-sulf onamida;N-[3-(dimetilamino)propil]-2-etil-5-(fenilsulfonil)benzenossulfonamida;2-etil-W-(2-metoxietil)-5-(fenilsulfonil)benzenos-sulf onamida;N-[3-(dietilamino) propil]-2-etil-5-(fenilsulfonil)benzeno sulfonamida;N-{[2-metóxi-5-(fenilsulfonil)fenil]sulfonil}-beta-alaninato de metila;-2-metóxi-W- (3-metoxipropil)-5-(fenilsulfonil)benze-nossulf onamida ;N-[3-(dimetilamino)propil]-2-metóxi-5-(fenilsulfo-nil)benzenossulfonamida;-2-metóxi-N- (2-metoxietil)-5-(fenilsulfonil)benzenos-sulf onamida ;N-[3-(dietilamino)propil]-2-metóxi-5-(fenilsulfonil)benzenossulfonamida;-2-metil-5-(fenilsulfonil)-N-propilbenzenossulfonami-da ;N-(1-etilpropil)-2-metil-5-(fenilsulfonil)benzenos-sulf onamida ;N-ciclobutil-2-metil-5-(fenilsulfonil)benzenossulfo-namida;N-ciclopentil-2-metil-5-(fenilsulfonil)benzenossul-fonamida;N-cicloexil-2-metil-5-(fenilsulfonil)benzenossulfo-namida;-2-metil-5-(fenilsulfonil)-N-(2,2,2-trifluoretil)ben-zenossulf onamida;N-(2-hidróxi-l,1-dimetiletil)-2-metil-5-(fenilsulfo-nil)benzenossulfonamida;N-ciclopropil-2-metil-5-(fenilsulfonil)benzenossul-fonamida;N-ciclopropil-5- [ (4-fluorfenil)sulfonil]-2-isopro-pilbenzenossulfonamida;N-ciclobutil-5- [ (4-fluorfenil)sulfonil]-2-isopro-pilbenzenossulfonamida;N-ciclopentil-5- [ (4-fluorfenil)sulfonil]-2-isopro-pilbenzenossulfonamida;N-cicloexil-5- [ (4-fluorfenil)sulfonil]-2-isopropilbenzenossulfonamida;Af-ciclopentil-5- (f enilsulfonil) -2-propilbenzenos-sulfonamida;Z\7-ciclopentil-5- [ (4-fluorfenil) sulfonil] -2-propil-benzenossulfonamida ;W-ciclopentil-2,4-diisopropil-5-(fenilsulfonil)benzenossulfonamida;N-ciclopentil-5- [ (4-fluorfenil)sulfonil]-2,4-diisopropilbenzenossulfonamida;- 2-cloro-A/- (2-cianoetil) -5- ( f enilsulf onil) benzenos-sulfonamida; ouN-{ [2-cloro-5-(fenilsulfonil)fenil]sulfonil}-2-me-tilalaninato de metila.
35. Composto, de acordo com a reivindicaçãoCARACTERIZADO pelo fato de que éN- [2-(3, 4-dimetoxifenil)etil]-N, 2-dimetil-5-(fenil-sulfonil)benzenossulfonamida;N-alil-W- [2-(3,4-dimetoxifenil)etil]-2-metil-5-(fe-nil sulfonil)benzenossulfonamida;N- [2-(3,4-dimetoxifenil)etil]-2-metil-5-(fenilsul-f onil) -Af-prop-2-inilben zenos sulf onamida;N-[2-(2-fluorfenil)etil]-N, 2-dimetil-5-[(4-metilfe-nil)sulfonil]benzenossulfonamida;N-alil-N-[2-(2-fluorfenil)etil]-2-metil-5-t(4-metil-fenil)sulfonil] benzeno sulfonamida;N-[2-(2-fluorfenil)etil]-2-metil-5-[(4-metilfenil)sulfonil]-N- prop-2-inilbenzenossulfonamida;N, 2-dimetil-AJ- (2-f eniletil) -5- (f enilsulf onil) benze-nos sulfonamida;-l-{[2-metil-5-(fenilsulfonil)fenil]sulfonil}-4-(2-oxo-2-pirrolidin-l-iletil)piperazina;N,N-dietil-N-[2-(4-{[2-metil-5-(fenilsulfonil)fenil]sulfonil}piperazin-l-il)etil]amina;-4- [2- (4-{ [2-metil-5-(fenilsulfonil)fenil]sulfonil}piperazin-l-il)etil]morfolina;-1- {[2-metil-5-(fenilsulfonil)fenil]sulfonil}-4-(2-pirrolidin-l-iletil)piperazina;-4-[3-(4-{[2-metil-5-(fenilsulfonil)fenil]sulfonil}piperazin-l-il)propil]morfolina;-2- etil-N-metil-N- (2-feniletil)-5-(fenilsulfonil)benzenossulfonamida;-l-{[2-etil-5-(fenilsulfonil)fenil]sulfonil}-4-(2-oxo-2-pirrolidin-l-iletil)piperazina;N, N-dietil-N-[2-(4-{ [2-etil-5-(fenilsulfonil)fenil]sulfonil}piperazin-l-il)etil]amina;- 4-[2 - (4-{ [2-etil-5-(fenilsulfonil)fenil]sulfonil}piperazin-l-il)etil]morfolina;l-{[2-etil-5-(fenilsulfonil)fenil]sulfonil}-4-(2-pirrolidin-l-iletil)piperazina;- 4-[3- (4-{ [2-etil-5-(fenilsulfonil)fenil]sulfonil}piperazin-l-il)propil]morfolina;N-[1-(ciclopropilcarbonil)piperidin-4-il]-N-({5-[(4fluorfenil)sulfonil]-2-metilfenil}sulfonil)ciclopropanocarbo-xamida;l-{[2-cloro-5-(fenilsulfonil)fenil]sulfonil}-4-pir-rolidin-l-ilpiperidina;- 4-[2-(4-{[2-cloro-5-(fenilsulfonil)fenil]sulfonil}piperazin-l-il)etil]morfolina;- 1- (1, 3-benzodioxol-5-ilmetil)-4-{[2-cloro-5-(fenil-sulfonil) fenil]sulfonil}piperazina;(l-{[2-cloro-5-(fenilsulfonil)fenil]sulfonil}pirro-lidin-3-il)carbamato de terc-butila;(l-{[2-cloro-5-(fenilsulfonil)fenil]sulfonil}piperidin-4-il)carbamato de terc-butila;- 2- cloro-N-metil-5-(fenilsulfonil)-N- (2-piridin-2-iletil)benzenossulfonamida; ou- 1- {[2-cloro-5-(fenilsulfonil)fenil]sulfonil}-4-[(2,- 5-dimetil-lH-pirrol-l-il)metil]piperidina.
36. Composto, de acordo com a reivindicaçãoCARACTERIZADO pelo fato de que é- 2- cloro-iV- (2-hidróxi-l, 1-dimetiletil) -5- (fenilsulfo-nil) benzenossulfonamida;-2-cloro-N-(cianometil)-5-(fenilsulfonil)benzenossul-fonamida;N-(2-cianoetil)-5-[(4-fluorfenil)sulfonil]-2-isopro-pilbenzenossulfonamida;-2-metil-W- (3-oxo-3-pirrolidin-l-ilpropil)-5-(fenil-sulfonil)benzenossulfonamida;N-(terc-butil)-N3-{ [2-metil-5-(fenilsulfonil)fenil]sulfonil} -(3-alaninamida;N3-{ [2-metil-5- ( f enilsulf onil) fenil] sulfonil}-Aí- (1,2,-3, 4) -tetraidronaftalen-l-il) -(3-alaninamida;A7-metil-AJ3-{ [2-metil-5- ( f enilsulf onil) fenil] sulfo-nil} -N-fenil-p-alaninamida;-2-metil-A/- [3- (6-metil-3, 4-diidroquinolin-l (2H) -il) --3-oxopropil]-5-(fenilsulfonil)benzenossulfonamida;-2-cloro-A7- (2-hidroxietil) -5 - (fenilsulfonil) benzenos-sulf onamida;-2-cloro-Af- (2-hidróxi-l-metiletil)-5-(fenilsulfonil)benzenossulfonamida;-2-cloro-W-[2-hidróxi-l-(hidroximetil)etil]-5-(fenil-sulfonil) benzenossulfonamida;N-(2-cianoetil)-5-(fenilsulfonil)-2-(trifluormetil)benzenossulfonamida;N- (2-hidroxietil)-5-(fenilsulfonil)-2-(trifluorme-til)benzenossulfonamida;N-(2-hidróxi-l-metiletil)-5-(fenilsulfonil)-2-(tri-fluormetil)benzenossulfonamida;N-[(15)-2-hidróxi-l-metiletil]-5-(fenilsulfonil) -2-(trifluormetil)benzenossulfonamida;N-[{IR)-2-hidróxi-l-metiletil]-5-(fenilsulfonil)-2-(trifluormetil)benzenossulfonamida;-5-[(4-fluorfenil)sulfonil]-N- (2-hidróxi-l-metiletil)-2-isopropilbenzenossulfonamida; 5- [ (4-fluorfenil)sulfonil] -N-[1-(hidroximetil)-2-metilpropil]-2-isopropilbenzenossulfonami-da;-5-[(4-fluorfenil)sulfonil]-N- (2-hidroxibutil)-2-iso-propilbenzenossulf onamida ;N-(2-cianoetil)-5-[(3-metoxifenil)sulfonil]-2-(tri-fluormetil)benzenossulfonamida;-5-[(3-clorofenil)sulfonil]-N- (2-cianoetil)-2-(tri-fluormetil)benzenossulfonamida;-5-(fenilsulfonil)-N- (tetraidro-2H-piran-4-ilmetil)-2-(trifluormetil)benzenossulfonamida;N-(2-morfolin-4-iletil)-5-(fenilsulfonil)-2-(tri-fluormetil)benzenossulfonamida;N-(3-morfolin-4-ilpropil)-5-(fenilsulfonil)-2-(tri-fluormetil)benzenossulfonamida;N-(3-metoxipropil)-5-(fenilsulfonil)-2-(trifluorme-til)benzenossulfonamida;N-[1-(hidroximetil)-2-metilpropil]-5-(fenilsulfonil)-2-(trifluormetil)benzenossulfonamida;N-[(IR)-1-(hidroximetil)propil]-5-(fenilsulfonil) -2-(trifluormetil)benzenossulfonamida;N-(2-hidroxietil)-5-[(3-metoxifenil)sulfonil]-2-(tri-fluormetil)benzenossulfonamida;N- (2-cianoetil)-5-[(4-metoxifenil)sulfonil]-2-(tri-fluormetil)benzenossulfonamida;N- (2-cianoetil)-5- [ (4-hidroxifenil)sulfonil]-2-(tri-fluormetil)benzenossulfonamida;N-[(l-hidroxicicloexil)metil]-5-(fenilsulfonil)-2-(trifluormetil)benzenossulfonamida;-5-[(4-fluorfenil)sulfonil]-2-isopropil-N-(2-piperi-din-3-iletil)benzenossulfonamida;N-{[5-(fenilsulfonil)-2-(trifluormetil)fenil]sulfo-nil } -C5-alanina;ácido 4-({[5-(fenilsulfonil)-2-(trifluormetil)fenil]sulfonil}amino)butanóico;-4- [({[5-(fenilsulfonil)-2-(trifluormetil)fenil]sul-fonil } amino) metil ] piperidina-l-carboxilato de terc-butila;-5- (fenilsulfonil)-N- (piperidin-4-ilmetil)-2-(tri-fluormetil)benzenossulfonamida;[trans-4-({[5-(fenilsulfonil)-2-(trifluormetil)fe-nil]sulfonil}amino)cicloexil]carbamato de terc-butila;ácido 4-OXO-4-{4-[({[5-(fenilsulfonil)-2-(trifluor-metil) fenil]sulfonil}amino)metil]piperidin-l-il}butanóico;ácido 5-oxo-5-{4 - [ ({ [5-(fenilsulfonil)-2-(trifluor-metil) fenil]sulfonil}amino)metil]piperidin-l-il}pentanóico;ácido 3-({4-[ ({ [5-(fenilsulfonil)-2-(trifluormetil)fenil]sulfonil}amino)metil]piperidin-l-il}sulfonil)benzóico;- 2- [2-({[5-(fenilsulfonil)-2-(trifluormetil)fenil]sulfonillamino)etil]pirrolidina-l-carboxilato de terc-butila;- 5-(fenilsulfonil)-N-(2-pirrolidin-2-iletil)-2-(tri-fluormetil)benzenossulfonamida;ácido {2-[2-({[5-(fenilsulfonil)-2-(trifluormetil)fenil]sulfonil}amino)etil]pirrolidin-l-il} acético;ácido 4-oxo-4-{2-[2-({[5-(fenilsulfonil)-2-(tri-fluormetil)fenil]sulfonil}amino)etil]pirrolidin-l-il}butanóico;ácido 3-({2-[2-({[5-(fenilsulfonil)-2-(trifluorme-til) fenil]sulfonil}amino)etil]pirrolidin-l-il}sulfonil)benzói-co;- 4- [2- ({ [5-(fenilsulfonil)-2-(trifluormetil)fenil]sulfonil}amino)etil]piperidina-l-carboxilato de terc-butila;- 3- ({[2-isopropil-5-(fenilsulfonil)fenil]sulfonil}amino)cicloexanocarboxilato de metila;- 4- ({[2-isopropil-5-(fenilsulfonil)fenil]sulfonil}amino)cicloexanocarboxilato de metila;trans-A-[({[2-isopropil-5-(fenilsulfonil)fenil]sul-fonil } amino) metil] cicloexanocarboxilato de metila;- 5- (fenilsulfonil)-N- (2-piperidin-4-iletil)-2-(tri-fluormetil)benzenossulfonamida;ácido {4 - [ ({ [5-(fenilsulfonil)-2-(trifluormetil)fe-nil] sulfonil}amino)metil]piperidin-l-il}acético;ácido {4-[2-({[5-(fenilsulfonil)-2-(trifluormetil)fenil]sulfonil}amino)etil]piperidin-l-il}acético;-3- ({[5-(fenilsulfonil)-2-(trifluormetil)fenil]sul-fonil }amino) cicloexanocarboxilato de metila;-4- ({[5-(fenilsulfonil)-2-(trifluormetil)fenil]sul-fonil } amino) cicloexanocarboxilato de metila;trans-A-[({[5-(fenilsulfonil)-2-(trifluormetil)fe-nil ] sulfonil } amino ) metil ] cicloexanocarboxilato de metila;ácido 3-({[2-isopropil-5-(fenilsulfonil)fenil]sul-fonil lamino)cicloexanocarboxilico;ácido 4-({[2-isopropil-5-(fenilsulfonil)fenil]sul-fonil lamino)cicloexanocarboxilico;ácido trans-A-[({[2-isopropil-5-(fenilsulfonil)fe-nil] sulfonil}amino)metil]cicloexanocarboxilico;ácido 3-{4- [ ({ [5-(fenilsulfonil)-2-(trifluormetil)fenil]sulfonillamino)metil]piperidin-l-ilIbenzóico;ácido 3-{4-[2-({ [5-(fenilsulfonil)-2-(trifluormetil)fenil]sulfonillamino)etil]piperidin-l-ilIbenzóico;N-(trans-A-aminocicloexil)-5-(fenilsulfonil)-2-(tri-fluormetil)benzenossulfonamida;ácido 3-({[5-(fenilsulfonil)-2-(trifluormetil)fenil]sulfonillamino)cicloexanocarboxilico;ácido 4-({[5-(fenilsulfonil)-2-(trifluormetil)fenil]sulfonil}amino)cicloexanocarboxilico;ácido trans-A-[({[5-(fenilsulfonil)-2-(trifluorme-til)fenil]sulfonil}amino)metil]cicloexanocarboxilico;N-(trans-4-hidroxicicloexil)-5-(fenilsulfonil)-2-(trifluormetil)benzenesulfonamida; 4- [ ({ [5- (fenilsulfonil)-2-(trifluormetil)fenil]sulfonil)amino)carbonil]piperidina-l-car-boxilato de terc-butila; ouN-{ [5-(fenilsulfonil)-2-(trifluormetil)fenil]sulfo-nil }piperidina-4-carboxamida.
37. Composto, de acordo com a reivindicação 1CARACTERIZADO pelo fato de que é-5-(fenilsulfonil)-N- (tetraidro-2H-piran-4-il)-2-(tri-fluormetóxi)benzenossulfonamida;-2-isopropil-5-(fenilsulfonil)-N- (tetraidro-2H-piran--4-il)benzenossulfonamida;-5- (fenilsulfonil) -A/-piperidin-4-il-2- (trifluormetil)benzenossulfonamida;-2-Metóxi-5- (fenilsulfonil) -N- (tetraidro-2H-piran-4-il)benzenossulfonamida;-5-[(3-metoxifenil)sulfonil]-N- {tetraidro-2ff-piran-4-il)-2-(trifluormetil)benzenossulfonamida;-5-[(3-hidroxifenil)sulfonil]-N- (tetraidro-2H-piran--4-il)-2-(trifluormetil)benzenossulfonamida;-5-[(3-clorofenil)sulfonil]-N-(tetraidro-2H-piran-4-il)-2-(trifluormetil)benzenossulfonamida;-5-(fenilsulfonil)-N- [(3S)-piperidin-3-il]-2-(tri-fluormetil)benzenossulfonamida;-5-(fenilsulfonil)-N- [(3R)-piperidin-3-il]-2-(tri-fluormetil)benzenossulfonamida;-5- [ (1, 2-dimetil-lH-indol-5-il) sulfonil] -AT-piperidin--4-Í1-2-(trifluormetil)benzenossulfonamida;- 5- (fenilsulfonil) -N- [ (3S) -pirrolidin-3-il] -2- (tri-fluormetil)benzenossulfonamida;- 5-(fenilsulfonil)-N- [{3R)-pirrolidin-3-il]-2-(tri-fluormetil)benzenossulfonamida;- 2-metil-5-(fenilsulfonil)-N-(tetraidro-2H-tiopiran-4-il)benzenossulfonamida;- 5-[(4-fluorfenil)sulfonil]-2-isopropil-N-(tetraidro-2H-tiopiran-4-il)benzenossulfonamida;- 5-[(4-fluorfenil)sulfonil]-N-(tetraidro-2H-piran-4-il)-2-(trifluormetil)benzenossulfonamida;- 5-[(2-fluorfenil)sulfonil]-N-(tetraidro-2H-piran-4-il)-2-(trifluormetil)benzenossulfonamida;- 5- (fenilsulfonil) -A/-pirrolidin-3-il-2- (trif luormetil) benzenossulfonamida;N-[(2R*,4S*,6S*)-2,6-dimetiltetraidro-2H-piran-4-il] -5-[(4-fluorfenil)sulfonil]-2-metilbenzenossulfonamida;- 5-{[4-(metilamino)fenil]sulfonil}-W-piperidin-4-il-2-(trifluormetil)benzenossulfonamida;- 5-{[4-(dimetilamino)fenil]sulfonil}-N-piperidin-4-il-2-(trifluormetil)benzenossulfonamida;- 5-({4-[(2-hidroxietil)amino]fenil}sulfonil)-N-piperidin-4-il-2-(trifluormetil)benzenossulfonamida;N-(1,l-dioxidotetraidro-2H-tiopiran-4-il)-5-[(4-fluorfenil)sulfonil]-2-isopropilbenzenossulfonamida;- 5-{[2-(metilamino)fenil]sulfonil}-W-piperidin-4-il-2-(trifluormetil)benzenossulfonamida;-5-{ [2- (dimetilamino) fenil] sulfonil}-Af-piperidin-4-il-2-(trifluormetil)benzenossulfonamida;-5- ({2- [ (2-hidroxietil) amino] fenil} sulfonil) -A7-pipe-ridin-4-il-2-(trifluormetil)benzenossulfonamida;-2-etil-5- (fenilsulfonil) -A/-piperidin-4-ilbenzenos-sulfonamida;-2, 3-dimetil-5- (fenilsulfonil) -W-piperidin-4-ilbenze-nossulfonamida;-2, 4-dimetil-5- (fenilsulfonil) -Af-piperidin-4-ilbenze-nossulfonamida;-2-isopropil-5-(fenilsulfonil)-N-piperidin-4-ilbenze-nossulfonamida;-5-(fenilsulfonil)-W-piperidin-4-il-2-propilbenzenos-sulfonamida;-2-isopropil-5-(fenilsulfonil)-N- (2,2,6,6-tetrametil-piperidin-4-il)benzenossulfonamida;-5-(fenilsulfonil)-N- (2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-2-(trifluormetil)benzenossulfonamida;-5- [ (4-metoxifenil) sulfonil] -A7-piperidin-4-il-2- (tri-fluormetil)benzenossulfonamida; ou-5- [ (3-bromofenil) sulfonil] -A?-piperidin-4-il-2- (tri-fluormetil)benzenossulfonamida.
38. Composto, de acordo com a reivindicação 1CARACTERIZADO pelo fato de que é-2-cloro-A7- [1- (4-f luorbenzoil) piperidin-4-il] -5- (fe-nilsulfonil) benzenossulfonamida;-2-cloro-N-[l-(4-cianobenzoil)piperidin-4-il]-5-(fe-nilsulfonil)benzenossulfonamida;-2-cloro-5-(fenilsulfonil)-N-{1-[4-(trifluormetil)benzoil]piperidin-4-il}benzenossulfonamida;-5-(fenilsulfonil)-2- (trifluormetil)-W-{1-[4-(tri-f luormetil)benzoil]piperidin-4-il}benzenossulfonamida;N-[1-(2-clorobenzoil)piperidin-4-il]-5-(fenilsulfo-nil) -2-(trifluormetil)benzenossulfonamida;N-[1-(2-metoxibenzoil)piperidin-4-il]-5-(fenilsulfo-nil) -2-(trifluormetil)benzenossulfonamida;N-[1-(3-clorobenzoil)piperidin-4-il]-5-(fenilsulfo-nil) -2-(trifluormetil)benzenossulfonamida;Aí- [1- (3, 4-dif luorbenzoil) piperidin-4-il] - 5- (fenil-sulfonil) -2-(trifluormetil)benzenossulfonamida;N- [1- (3, 5-difluorbenzoil) piperidin-4-il] - 5- (fenil-sulfonil) -2-(trifluormetil)benzenossulfonamida;A7- [1- (2, 6-dimetoxibenzoil) piperidin-4-il] -5- (fenil-sulfonil) -2-(trifluormetil)benzenossulfonamida;A7- [1- (2, 4-dimetoxibenzoil) piperidin-4-il] -5- (fenil-sulfonil) -2-(trifluormetil)benzenossulfonamida;-5-(fenilsulfonil)-N-{1-[4-(trifluormetóxi)benzoil]piperidin-4-il}-2-(trifluormetil)benzenossulfonamida ;N- {1-[2-fluor-4-(trifluormetil)benzoil]piperidin-4-il} -5-(fenilsulfonil)-2-(trifluormetil)benzenossulfonamida ;N-{1-[3-fluor-4-(trifluormetil)benzoil]piperidin-4-il}-5-(fenilsulfonil)-2-(trifluormetil)benzenossulfonamida;N- [1-(3,4-diclorobenzoil)piperidin-4-il]-5-(fenil-sulfonil)-2-(trifluormetil)benzenossulfonamidaiV- [1- (4-clorobenzoil) piperidin-4-il] -5- (fenilsulfo-nil)-2-(trifluormetil)benzenossulfonamida;N-(l-isonicotinoilpiperidin-4-il)-5-(fenilsulfonil)--2-(trifluormetil)benzenossulfonamida;N-[1-(2-cloro-6-metoxiisonicotinoil)piperidin-4-il]--5-(feni1sulfonil)-2-(trifluormetil)benzenossulfonamida;N-[l-(2-cloro-4-fluorbenzoil)piperidin-4-il]-5-(fe-nilsulfonil)-2-(trifluormetil)benzenossulfonamida;-5-(fenilsulfonil)-N- [1-(2,4,6-trifluorbenzoil)pipe-ridin-4-il]-2-(trifluormetil)benzenossulfonamida;N-[1-(4-terc-butilbenzoil)piperidin-4-il]-5-(fenil-sulfonil) -2-(trifluormetil)benzenossulfonamida;N- (4-{ [4- ({ [5-(fenilsulfonil)-2-(trifluormetil)fe-ni 1] sulfonil}amino)piperidin-l-il]carbonil}fenil)acetamida;-5-(fenilsulfonil)-2-trifluormetil)-N-(l-{[4-(tri-fluormetil)fenil]carbonotioil}piperidin-4-il)benzenossulfona-mida ;N-[1-(4-terc-butilbenzoil)piperidin-4-il]-5-[(3-me-toxifenil)sulfonil]-2-(trifluormetil)benzenossulfonamida ;N-[1-(4-terc-butilbenzoil)piperidin-4-il]-5-[(3-clo-rofenil)sulfonil]-2-(trifluormetil)benzenossulfonamida ;-5-(fenilsulfonil)-N-{l-[2-(trifluormetóxi)benzoil]piperidin-4-il}-2-(trifluormetil)benzenossulfonamida;Aí- (l-benzoilpiperidin-4-il) -5- (fenilsulfonil) -2-(trifluormetil)benzenossulfonamida;N-[l-(4-terc-butilbenzoil)pirrolidin-3-il]-5-(fenil-sulfonil)-2-(trifluormetil)benzenossulfonamida;N-[l-(4-terc-butilbenzoil)piperidin-4-il]-5-[(3-hi-droxifenil)sulfonil]-2-(trifluormetil)benzenossulfonamida;N-[l-(4-benzoilbenzoil)piperidin-4-il]-5-(fenilsul-fonil) -2-(trifluormetil)benzenossulfonamida;N-[1-(3-benzoilbenzoil)piperidin-4-il]-5-(fenilsul-fonil)-2-(trifluormetil)benzenossulfonamida;- 1- Isopropil-4-(fenilsulfonil)benzeno;- 2- Isopropil-Aí- [1- (2-metoxibenzoil) piperidin-4-il] -5-(fenilsulfonil)benzenossulfonamida;N- [1-(3-Fluorbenzoil)piperidin-4-il]-2-isopropil-5-(fenilsulfonil)benzenossulfonamida;N-[1-(4-Fluorbenzoil)piperidin-4-il]-2-isopropil-5-(fenilsulfonil)benzenossulfonamida;N-[1-(2-Fluorbenzoil)piperidin-4-il]-2-isopropil-5-(fenilsulfonil)benzenossulfonamida;- 2-Isopropil-5-(fenilsulfonil)-N- {1-[4-(trifluorme-til) benzoil]piperidin-4-il}benzenossulfonamida;- 2-Isopropil-W- [1-(l-naftoil)piperidin-4-il]-5-(fe-nilsulfonil) benzenossulfonamida;- 2-Isopropil-i\7- [1- (2-naftoil) piperidin-4-il] -5- (fe-nilsulfonil) benzenossulfonamida;N-[1-(3-Cianobenzoil)piperidin-4-il]-2-isopropil-5-(fenilsulfonil)benzenossulfonamida;N-[1-(4-Cianobenzoil)piperidin-4-il]-2-isopropil-5-(fenilsulfonil)benzenesulfonamida;N-[1-(4-terc-Butilbenzoil)piperidin-4-il]-2-isopro-pil-5-(fenilsulfonil)benzenossulfonamida;N-[l-(2-Etóxi-l-naftoil)piperidin-4-il]-2-isopropil-5-(fenilsulfonil)benzenossulfonamida;N-[1-(2-cloro-6-metilisonicotinoil)piperidin-4-il]--(fenilsulfonil)-2-(trifluormetil)benzenossulfonamida ;N-[1-(2, 6-dicloroisonicotinoil)piperidin-4-il]-5-(fe-nilsulfonil) -2-(trifluormetil)benzenossulfonamida;N-{1-[4-(dimetilamino)benzoil]piperidin-4-il}-5-(fenilsulfonil)-2-(trifluormetil)benzenossulfonamida;N-{l-[(6-cloropiridin-3-il)carbonil]piperidin-4-il}-5-(fenilsulfonil)-2-(trifluormetil)benzenossulfonamida;N-{l-[(2,5-dicloropiridin-3-il)carbonil]piperidin-4il}-5-(fenilsulfonil)-2-(trifluormetil)benzenossulfonamida ;N-[1-(2-cloroisônicotinoil)piperidin-4-il]-5-(fenil-sulfonil) -2-(trifluormetil)benzenesulfonamida;-5-(fenilsulfonil)-N-{1-[(6-pirrolidin-l-ilpiridin-3-il) carbonil]piperidin-4-il} -2- (trifluormetil)benzenossulfona-mida ;N-(l-{[6-(dimetilamino)piridin-3-il]carbonil}piperi-din-4-il)-5-(fenilsulfonil)-2-(trifluormetil)benzenossulfona-mida ;N-{1-[(6-oxo-l-{ [5- (fenilsulfonil)-2-(trifluormetil)fenil] sulfonil}-l,6-diidropiridin-3-il)carbonil]piperidin-4-il}-5-(fenilsulfonil)-2-(trifluormetil)benzenossulfonamida;N-{1-[(6-fenilpiridin-3-il)carbonil]piperidin-4-il}--5-(fenilsulfonil)-2-(trifluormetil)benzenossulfonamida;A7-{1- [ (6-morfolin-4-ilpiridin-3-il) carbonil]piperi-din-4-il}-5-(fenilsulfonil)-2-(trifluormetil)benzenossulfona-mida;-5-(fenilsulfonil)-N- [1-(2-pirrolidin-l-ilisonicoti-noil)piperidin-4-il]-2-(trifluormetil)benzenossulfonamida;N-{l-[(6-oxo-l,6-diidropiridin-3-il)carbonil]pipe-ridin-4-il}-5-(fenilsulfonil)-2-(trifluormetil)benzenossulfo-namida;-5-(fenilsulfonil)-N- [1-(piridin-3-ilcarbonil)piperidin-4-il]-2-(trifluormetil)benzenossulfonamida;-5-(fenilsulfonil)-N- [1- (piridin-2-ilcarbonil)piperidin-4-il]-2-(trifluormetil)benzenossulfonamida;N- {1-[4-(metiltio)benzoil]piperidin-4-il}-5-(fenil-sulfonil) -2-(trifluormetil)benzenossulfonamida;-5-(fenilsulfonil)-2-(trifluormetil)-N-(1- { [6- (tri-fluormetil)piridin-3-il]carbonil}piperidin-4-il)benzenossulfonamida;N- {1-[4-(metilsulfinil)benzoil]piperidin-4-il}-5-(fenilsulfonil)-2-(trifluormetil)benzenossulfonamida; ou-5-(fenilsulfonil)-N- [1-(1,3-tiazol-4-ilcarbonil)pi-peridin-4-il]-2-(trifluormetil)benzenossulfonamida.
39. Composto, de acordo com a reivindicaçãoCARACTERIZADO pelo fato de que é-4- ({ [5-(fenilsulfonil)-2- (trifluormetil)fenil]sulfonil}amino)piperidina-l-carboxilato de terc-butila;(3S)-3-({[5-(fenilsulfonil)-2-(trifluormetil)fenil]sulfonil}amino)piperidina-l-carboxilato de terc-butila;(3R)-3-({[5-(fenilsulfonil)-2-(trifluormetil)fenil]sulfonil}amino)piperidina-l-carboxilato de terc-butila;4-[({5-[(4-fluorfenil)sulfonil]-2-metilfenil}sulfo-nil)amino]piperidina-l-carboxilato de terc-butila;(3S)-3-({[5-(fenilsulfonil)-2-(trifluormetil)fenil]sulfonil}amino)pirrolidina-l-carboxilato de terc-butila;(3R) -3- ({ [5- (fenilsulfonil) -2- (trif luormetil) fenil]sulfonil}amino)pirrolidina-l-carboxilato de terc-butila;4-({[5-[(4-fluorfenil)sulfonil]-2-(trifluormetil)fe-nil ] sulf onil } amino) piperidina-l-carboxilato de terc-butila;4-({[2-etil-5-(fenilsulfonil)fenil]sulfonil}amino)piperidina-l-carboxilato de terc-butila;4-({[2,3-dimetil-5-(fenilsulfonil)fenil]sulfonil}amino)piperidina-l-carboxilato de terc-butila;4-({[2,4-dimetil-5-(fenilsulfonil)fenil]sulfonil}amino)piperidina-l-carboxilato de terc-butila;4-({[2-isopropil-5-(fenilsulfonil)fenil]sulfonil}amino)piperidina-l-carboxilato de terc-butila; ouácido 4-{[3-({[1-(terc-butoxicarbonil)piperidin-4-il]amino}sulfonil)-4-(trifluormetil)fenil]sulfonil}benzóico.
40. Composto, de acordo com a reivindicação 1CARACTERIZADO pelo fato de que éácido 4-OXO-4-[4-({[5-(fenilsulfonil)-2-(trifluor-metil )fenil]sulfonil}amino)piperidin-l-il]butanóico;ácido 4-OXO-4-[3-({[5-(fenilsulfonil)-2-(trifluorme-til )fenil]sulfonil}amino)pirrolidin-l-il]butanóico;ácido 5-OXO-5-[4- ({ [5-(fenilsulfonil)-2-(trifluormetil)fenil]sulfonil}amino)piperidin-l-il]pentanóico;ácido 5-oxo-5-[3- ({ [5-(fenilsulfonil)-2-(trifluormetil)fenil]sulfonil}amino)pirrolidin-l-il]pentanóico;N- [1- (N, Af-dimetilglicil) piperidin-4-il] - 5- (fenilsul-fonil)-2-(trifluormetil)benzenossulfonamida;4- {2-oxo-2-[4 - ({ [5-(fenilsulfonil)-2-(trifluormetil)fenil]sulfonil}amino)piperidin-l-il]etil}piperidina-l-carboxi-lato de terc-butila;5- (fenilsulfonil)-N- [1-(piperidin-4-ilacetil)piperi-din-4-il]-2-(trifluormetil)benzenossulfonamida;N-[1-(W-metilglicil)piperidin-4-il]-5-(fenilsulfo-nil)-2-(trifluormetil)benzenossulfonamida;5-(fenilsulfonil)-N- [1-(pirrolidin-l-ilacetil)pipe-ridin-4-il]-2-(trifluormetil)benzenossulfonamida;Aí- [1- (morf olin-4-ilacetil) piperidin-4-il] - 5- (f enil-sulfonil) -2-(trifluormetil)benzenossulfonamida;5-(fenilsulfonil)-N- [1-(piperazin-l-ilacetil)pipe-ridin-4-il]-2-(trifluormetil)benzenossulfonamida;N-{1-[3-(metiltio)propanoil]piperidin-4-il}-5-(fe-nilsulfonil)-2-(trifluormetil)benzenossulfonamida;N-{1-[3-(metilsulfinil)propanoil]piperidin-4-il}-5-(fenilsulfonil)-2-(trifluormetil)benzenossulfonamida; ouN-[1-(lH-imidazol-1-ilacetil)piperidin-4-il]-5-(fe-nilsulf onil) -2-(trifluormetil)benzenossulfonamida.
41. Composto, de acordo com a reivindicação 1CARACTERIZADO pelo fato de que é-4-[({5-[(4-fluorfenil)sulfonil]-2-isopropilfenil}sulfonil)amino]-N-l-naftilpiperidina-l-carbotioamida;N-(2-fluorfenil)-4-[ ({5-[(4-fluorfenil)sulfonil]-2-isopropilfenil}sulfonil)amino]piperidina-l-carbotioamida ;-4-[({5-[(4-fluorfenil)sulfonil]-2-isopropilfenil}sulfonil)amino]-N-(2-metilfenil)piperidina-l-carbotioamida;({4-[({5-[(4-fluorfenil)sulfonil]-2-isopropilfenil}sulfonil)amino]piperidin-l-il}carbonotioil)carbamato de etila;N-butil-4-[({5-[(4-fluorfenil)sulfonil]-2-isopropil-fenil}sulfonil)amino]piperidina-l-carbotioamida;-4-[({5-[(4-fluorfenil)sulfonil]-2-isopropilfenil}sulfonil)amino]-N-(4-metoxifenil)piperidina-l-carbotioamida;-4-[({4-[({5-[(4-fluorfenil)sulfonil]-2-isopropilfe-nil}sulfonil)amino]piperidin-l-il}carbonotioil)amino]benzoatode metila;N-({4-[({5-[(4-fluorfenil)sulfonil]-2-isopropilfe-nil}sulfonil)amino]piperidin-l-il}carbonotioil)glicinato demetila;-4-[({5-[(4-fluorfenil)sulfonil]-2-isopropilfenil}sulfonil)amino]-N-(2-morfolin-4-iletil)piperidina-l-carbotio-amida ;-4-[({5-[(4-fluorfenil)sulfonil]-2-isopropilfenil}sulfonil)amino]-N-(3-nitrofenil)piperidina-l-carbotioamida;ácido 3-[({4-[({5-[(4-fluorfenil)sulfonil]-2-isopro-pilf enil } sulfonil)amino]piperidin-l-il}carbonotioil)amino]ben-zóico;- 4 - [({5-[(4-fluorfenil)sulfonil]-2-isopropilfenil}sulfonil)amino]-N-piridin-3-ilpiperidina-l-carbotioamida;- 4 - [({5-[(4-fluorfenil)sulfonil]-2-isopropilfenil}sulfonil)amino]-N-[4-(trifluormetil)fenil]piperidina-l-carbo-tioamida;N-(4-terc-butilfenil)-4-({ [5-(fenilsulfonil)-2-(tri-fluormetil)fenil]sulfonil}amino)piperidina-l-carboxamida; ouácido 3-({ [4- ({ [5-(fenilsulfonil)-2-(trifluormetil)fenil]sulfonil}amino)piperidin-l-il]carbonotioi1}amino)benzóico.
42. Composto, de acordo com a reivindicação 1CARACTERIZADO pelo fato de que é- 4- { [4- ({ [5- (fenilsulfonil)-2-(trifluormetil)fenil]sulfonil}amino)piperidin-l-il]carbonil}piperidina-l-carboxila-to de terc-butila;- 5- (fenilsulfonil)-N- [1-(piperidin-4-ilcarbonil)pipe-ridin-4-il]-2-(trifluormetil)benzenossulfonamida;(2S)-2-{[4-({[5-(fenilsulfonil)-2-(trifluormetil)fe-nil] sulfonil}amino)piperidin-l-il]carbonil}pirrolidina-l-car-boxilato de terc-butila;- 5-(fenilsulfonil)-N- (l-L-prolilpiperidin-4-il)-2-(trifluormetil)benzenossulfonamida;(2R)-2-{[4-({[5-(fenilsulfonil)-2-(trifluormetil)fenil]sulfonil}amino)piperidin-l-il]carbonil}pirrolidina-1-carboxilato de terc-butila;- 5-(fenilsulfonil)-N- (l-D-prolilpiperidin-4-il)-2-(trifluormetil)benzenossulfonamida;N-[l-(1-acetil-L-prolil)piperidin-4-il]-5-(fenilsulfonil)-2-(trifluormetil)benzenossulfonamida;(5S)-2-oxo-5-{ [4- ({ [5-(fenilsulfonil)-2-(trifluormetil)fenil]sulfonil}amino)piperidin-l-il]carbonil}pirrolidina-1-carboxilato de terc-butila;N-[l-(5-oxo-L-prolil)piperidin-4-il]-5- (fenilsulfo-nil) -2-(trifluormetil)benzenossulfonamida;N-[l-(1-metil-L-prolil)piperidin-4-il]-5-(fenilsul-fonil)-2-(trifluormetil)benzenossulfonamida;(41?) -4-{ [4- ( { [5- (fenilsulfonil) -2- (trifluormetil)fenil]sulfonil}amino)piperidin-l-il]carbonil}-1,3-tiazolidina-3-carboxilato de terc-butila;-5- (fenilsulfonil) -N-{1-[ (42?) -1, 3-tiazolidin-4-ilcarbonil]piperidin-4-il}-2-(trifluormetil)benzenossulfonamida;(3R)-3-{ [4 - ({ [5- (fenilsulfonil)-2-(trifluormetil)fenil]sulfonil}amino)piperidin-l-il]carbonil}pirrolidina-1-carboxilato de terc-butila;(3S)-3-{ [4- ({ [5- (fenilsulfonil)-2-(trifluormetil)fe-nil] sulfonil}amino)piperidin-l-il]carbonil}pirrolidina-l-car-boxilato de terc-butila;-5-(fenilsulfonil)-N-{1-[(3R)-pirrolidin-3-ilcarbo-nil]piperidin-4-il}-2-(trifluormetil)benzenossulfonamida;-5-(fenilsulfonil)-#-{1-[(3S)-pirrolidin-3-ilcarbo-nil]piperidin-4-il}-2-(trifluormetil)benzenossulfonamida;-1-óxido de (4R)-4-{[4-({[5-(fenilsulfonil)-2-(trifluormetil)fenil]sulfonil}amino)piperidin-l-il]carbonil}-!, 3-tiazolidina-3-carboxilato de terc-butila;N- (l-{ [ (3í?) -l-acetilpirrolidin-3-il] carbonil }piperidin-4-il)-5-(fenilsulfonil)-2- (trifluormetil)benzenossulfona-mida ;N- (l-{ [(3S)-l-acetilpirrolidin-3-il]carbonil}piperidin-4-il)-5-(fenilsulfonil)-2- (trifluormetil)benzenossulfona-mida;N-[1-(1-isobutiril-L-prolil)piperidin-4-il]-5-(fe-nilsulfonil) -2-(trifluormetil)benzenossulfonamida;N-{1-[1-(2,2-dimetilpropanoil)-L-prolil]piperidin-4il}-5-(fenilsulfonil)-2-(trifluormetil)benzenossulfonamida;N-{1-[1-(3,3-dimetilbutanoil)-L-prolil]piperidin-4-il}-5-(fenilsulfonil)-2-(trifluormetil)benzenossulfonamida ;N-(1-[1-(cicloexilcarbonil)-L-prolil]piperidin-4-il}-5-(fenilsulfonil)-2-(trifluormetil)benzenossulfonamida;N-{1-[1-(morfolin-4-ilcarbonil)-L-prolil]piperidin--4-il) - 5- (fenilsulfonil) -2- (trif luormetil) benzenossulf onamida ;(2S) -A/- (terc-butil) -2-{ [4 - ({ [5 - (fenilsulfonil) -2-(trifluormetil)fenil]sulfonil} amino)piperidin-l-il]carbonil}pirrolidina-l-carboxamida;(2S)-N-fenil-2-{[4-({[5-(fenilsulfonil)-2-(trifluor-metil) f enil] sulf onil} amino) piperidin-l-il] carbonil} pi r rol idi-na-l-carboxamida;AM 1-[1-(metilsulfonil)-L-prolil]piperidin-4-il}-5-(fenilsulfonil)-2-(trifluormetil)benzenossulfonamida;A7- [1- (l-benzoil-L-prolil)piperidin-4-il] -5- (fenil-sulfonil) -2-(trifluormetil)benzenossulfonamida;N-(1-{1-[4-(dimetilamino)benzoil]-L-prolil}piperi-diri-4-il)-5-(fenilsulfonil)-2-(trifluormetil)benzenossulfo-namida;A7- [ 1- (1-isonicotinoil-L-prolil) piperidin-4-il] - 5-(fenilsulfonil)-2- (trifluormetil)benzenossulfonamida;N-(l-{1-[(6-cloropiridin-3-il)carbonil]-L-prolil}piperidin-4-il)-5- (fenilsulfonil)-2-(trifluormetil)benzenos-sulf onamida;ácido 4-[((2S)-2-{[4-({ [5-(fenilsulfonil)-2-(trifluormetil)fenil]sulfonil}amino)piperidin-l-il]carbonil}pirrolidin-l-il)sulfonil]benzóico;N- [1- (A/VAf-dimetilglicil-L-prolil) piperidin-4-il] -5-(fenilsulfonil)-2-(trifluormetil)benzenossulfonamida;N-[l - (1-benzil-L-prolil) piperidin-^-il] - 5- (fenil sul-fonil)-2-(trifluormetil)benzenossulfonamida;N-{1-[1-(cicloexilmetil)-L-prolil]piperidin-4-il}-5-(fenilsulfonil)-2- (trifluormetil)benzenossulfonamida;N-{1-[1-(3,3-dimetilbutil)-L-prolil]piperidin-4-il}-5-(fenilsulfonil)-2-(trifluormetil)benzenossulfonamida;(2S)-W-etil-2-{ [4- ({ [5-(fenilsulfonil)-2-(trifluor-metil)fenil]sulfonil}amino)piperidin-l-il]carbonil}pirrolidi-na-l-carboxamida;(25) -N, A/-dimetil-2-{ [4 - ({ [5 - (fenilsulfonil) -2 - (tri-fluormetil)fenil]sulfonil}arnino)piperidin-l-il]carbonil}pir-rolidina-l-carboxarnida; ou(2S)-2-{ [4-({ [5-[ (3-cianofenil)sulfonil]-2-(trifluor-metil) fenil]sulfonil}amino)piperidin-l-il]carbonil}pirrolidi-na-l-carboxilato de terc-butila.
43. Composto, de acordo com a reivindicação 1CARACTERIZADO pelo fato de que éN-[1-(2-hidróxi-2-metilpropil)piperidin-4-il]-5-(fe-nilsulfonil)-2-(trifluormetil)benzenossulfonamida;- 5-(fenilsulfonil)-2-(trifluormetil)-N-{1-[4-(tri-fluormetil)benzil]piperidin-4-il}benzenossulfonamida;N-[1-(cianometil)piperidin-4-il]-5-(fenilsulfonil)-2-(trifluormetil)benzenossulfonamida;AT- [1- (2-oxo-2-feniletil)piperidin-4-il] -5- (fenilsul-fonil) -2-(trifluormetil)benzenossulfonamida;- 5-(fenilsulfonil)-2-(trifluormetil)-N- {1-[4-(tri-fluormetil)fenil]piperidin-4-il}benzenossulfonamida;N- [1-(2-hidroxietil)piperidin-4-il]-5-(fenilsulfo-nil) -2-(trifluormetil)benzenossulfonamida ;Monocloridrato de 2-isopropil-W- [(IR*,5S*)-8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il]-5-(fenilsulfonil)benzenossulfona-mida ;ácido [4-({[5-(fenilsulfonil)-2-(trifluormetil)fe-nil] sulfonil}amino)piperidin-l-il]acético;- 2- [4- ({ [5-(fenilsulfonil)-2-(trifluormetil)fenil]sulfonil}amino)piperidin-l-il]acetamida;- 5-(fenilsulfonil)-N- [1-(2H-tetrazol-5-ilmetil)pipe-ridin-4-il]-2-(trifluormetil)benzenossulfonamida;ácido 3-[4-({[5-(fenilsulfonil)-2-(trifluormetil)fe-nil] sulfonil}amino)piperidin-l-il]propanóico;ácido 3-[4- ({ [5-(fenilsulfonil)-2-(trifluormetil)fe-nil] sulfonil}amino)piperidin-l-il]benzóico;ácido 4-[4-({ [5-(fenilsulfonil)-2-(trifluormetil)fe-nil] sulfonil}amino)piperidin-l-il]benzóico;N-[l-(3-cianofenil)piperidin-4-il]-5-(fenilsulfo-nil) -2-(trifluormetil)benzenossulfonamida;-2- [4- ({ [5-(fenilsulfonil)-2-(trifluormetil)fenil]sulfonil}amino)piperidin-l-il]propanamida;N-[l-(2-morfolin-4-iletil)piperidin-4-il]-5-(fenil-sulfonil) -2-(trifluormetil)benzenossulfonamida;N- [(IR*,5S*)-8-Metil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il]-5-(fenilsulfonil)-2-(trifluormetil)benzenossulfonamida;(2R)-2-[4-({[5-(fenilsulfonil)-2-(trifluormetil)fe-nil] sulfonil}amino)piperidin-l-il]propanamida;(2S)-2-[4-({[5-(fenilsulfonil)-2-(trifluormetil)fe-nil] sulfonil}amino)piperidin-l-il]propanamida;[4-({[5-(fenilsulfonil)-2-(trifluormetil)fenil]sul-fonil)amino)piperidin-l-il]acetato de metila;IV-metil-2- [4- ({ [5- (fenilsulfonil) -2- (trifluormetil)fenil]sulfonillamino)piperidin-l-il]acetamida;N, N-dimetil-2-[4- ( { [5-(fenilsulfonil)-2-(trifluorme-til) fenil]sulfonil}amino)piperidin-l-il]acetamida;W-isopropil-2-[4- ({ [5-(fenilsulfonil)-2-(trifluor-metil) fenil]sulfonil}amino)piperidin-l-il]acetamida; ouN-[1-(2-morfolin-4-il-2-oxoetil)piperidin-4-ilJ-5-(fenilsulfonil)-2- (trifluormetil)benzenossulfonamida.
44. Composto, de acordo com a reivindicação 1CARACTERIZADO pelo fato de que éN-{1-[(4-terc-butilfenil)sulfonil]piperidin-4-il}-5-(fenilsulfonil)-2-(trifluormetil)benzenossulfonamida;- 5-(fenilsulfonil)-N- [1-(fenilsulfonil)piperidin-4-il]-2-(trifluormetil)benzenossulfonamida;ácido 3-{[4- ({ [5-(fenilsulfonil)-2-(trifluormetil)fenil]sulfonil}amino)piperidin-l-il]sulfonilJbenzóico;ácido 4-{[4- ({ [5-(fenilsulfonil)-2-(trifluormetil)fenil]sulfonil}amino)piperidin-l-il]sulfonilJbenzóico;N-{1-[(4-hidroxifenil)sulfonil]piperidin-4-il}-5-(fenilsulfonil)-2- (trifluormetil)benzenossulfonamida;- 3-{ [4- ({ [5-(fenilsulfonil)-2-(trifluormetil)fenil]sulfonil}amino)piperidin-l-il]sulfonil}benzoato de metila;N-{l-[(3-cianofenil)sulfonil]piperidin-4-il}-5-(fenilsulfonil)-2-(trifluormetil)benzenossulfonamida; ou- 5-(fenilsulfonil)-N- (1-{ [3- (2H-tetrazol-5-il)fenil]sulfonil}piperidin-4-il)-2- (trifluormetil)benzenossulfonamida.
45. Composto, de acordo com a reivindicação 1CARACTERIZADO pelo fato de que é- 5-(fenilsulfonil)-N- (2-piridin-3-iletil)-2-(trifluor-metóxi)benzenossulfonamida;- 2-isopropil-5-(fenilsulfonil)-N- (2-piridin-2-iletil)benzenossulfonamida;2-isopropil-5-(fenilsulfonil)-N-(2-piridin-3-iletil)benzenossulfonamida;5-(fenilsulfonil)-N- (2-piridin-3-iletil)-2-(trifluor-metil) benzenossulf onamida;l-Metóxi-4-(fenilsulfonil)benzeno;N-[2-(l-oxidopiridin-3-il)etil]-5-(fenilsulfonil)-2-(trifluormetil)benzenossulfonamida;5-[(4-fluorfenil)sulfonil]-N- (2-hidróxi-2-piridin-2-iletil)-2-isopropilbenzenossulfonamida;N-(2-hidróxi-2-piridin-2-iletil)-2-isopropil-5-(fe-nilsulfonil) benzeno-sulfonamida;N-(2-hidróxi-2-piridin-2-iletil)-2,4-dimetil-5-(fe-nilsulfonil) benzenossulfonamida;5-[ (4-fluorfenil)sulfonil]-N- (2-hidróxi-2-piridin-3-iletil)-2-isopropilbenzenossulfonamida;N-(2-hidróxi-2-piridin-3-iletil)-2-isopropil-5-(fe-nilsulfonil) benzenossulfonamida;N-(2-hidróxi-2-piridin-3-iletil)-2,4-dimetil-5-(fe-nilsulfonil )benzenossulfonamida;N-[2-(lH-Imidazol-l-il)etil]-5-(fenilsulfonil)-2-(trifluormetil)benzenossulfonamida;5-[(4-fluorfenil)sulfonil]-N- (2-hidróxi-2-piridin-3-iletil)-2-metilbenzenossulfonamida;N-(2-hidróxi-2-piridin-3-iletil)-5-(fenilsulfonil) -2-(trifluormetil)benzenossulfonamida;5-[(3-metoxifenil)sulfonil]-N- (2-piridin-3-iletil)-2-(trifluormetil)benzenossulfonamida;-5-[(3-clorofenil)sulfonil]-N- (2-piridin-3-iletil)-2(trifluormetil)benzenossulfonamida;-5-[(4-fluorfenil)sulfonil]-N- (2-hidróxi-2-piridin-2iletil)-2-metilbenzenossulfonamida;N- (2-hidróxi-2-piridin-2-iletil)-5-(fenilsulfonil)--2-(trifluormetil)benzenossulfonamida;-5-(fenilsulfonil)-N-(2-piridin-4-iletil)-2-(trifluor-metil)benzenossulfonamida;-5-[(4-hidroxifenil)sulfonil]-N- (2-piridin-3-iletil)-2-(trifluormetil)benzenossulfonamida;-5-[(4-fluorfenil)sulfonil]-N-[2-(lH-imidazol-l-il)etil]-2-(trifluormetil)benzenossulfonamida;-5-[(2-fluorfenil)sulfonil]-N-[2-(lH-imidazol-l-il)etil]-2-(trifluormetil)benzenossulfonamida;-5- (Fenilsulfonil) -2-propil-AT- (2-piridin-4-iletil)benzenossulfonamida;-5-(fenilsulfonil)-N- [2-(2tf-tetrazol-5-il)etil]-2-(trifluormetil)benzenossulfonamida;-5-[(4-Fluorfenil)sulfonil]-2-propil-N-(2-piridin-3-iletil)benzenossulfonamida;-5-[(4-Fluorfenil)sulfonil]-2-propil-N-(2-piridin-4-iletil)benzenossulfonamida;-5-(Fenilsulfonil)-2-propil-W- (2-piridin-3-iletil)benzenossulfonamida;-2-isopropil-5-(fenilsulfonil)-N- (piridin-4-ilmetil)benzenossulfonamida;- 5-(fenilsulfonil)-N- (piridin-4-ilmetil)-2-(trifluor-metil)benzenossulfonamida;N-[(6-cloropiridin-3-il)metil]-5-(fenilsulfonil)-2-(trifluormetil)benzenossulfonamida;- 5-(fenilsulfonil)-N- [(6-pirrolidin-l-ilpiridin-3-il)metil]-2-(trifluormetil)benzenossulfonamida; ouN-[(6-morfolin-4-ilpiridin-3-il)metil]-5-(fenilsul-fonil) -2-(trifluormetil)benzenossulfonamida.
46. Composto, de acordo com a reivindicação 1CARACTERIZADO pelo fato de que é- 2-cloro-W- [ (li?*, 2R*) -2-hidróxi-l-metil-2-feniletil] -- 5-(fenilsulfonil)benzenossulfonamida;N- (2-hidróxi-2-feniletil)-5-(fenilsulfonil)-2-(tri-fluormetil)benzenossulfonamida;N-[(12?*,2i?*)-2-hidróxi-l-metil-2-feniletil]-5-(fe-nilsulfonil) -2-(trifluormetil)benzenossulfonamida;N-[(1S,2R)-2-hidróxi-l-metil-2-feniletil]-5-(fenil-sulfonil) -2-(trifluormetil)benzenossulfonamida;N-[(IR, 2S)-2-hidróxi-l-metil-2-feniletil]-5-(fenil-sulfonil) -2-(trifluormetil)benzenossulfonamida;N-[(1S)-l-benzil-2-hidroxietil]-5-(fenilsulfonil)-2-(trifluormetil)benzenossulfonamida;N-[(1S)-2-hidróxi-l-(ltf-indol-3-ilmetil)etil]-5-(fe-nilsulfonil) -2-(trifluormetil)benzenossulfonamida;- 5-[(4-fluorfenil)sulfonil]-N- (2-hidróxi-2-feniletil)-2-isopropilbenzenossulfonamida;N-(2-hidróxi-2-feniletil)-2-isopropil-5-(fenilsulfo-nil)benzenossulfonamida;N-[(2R)-2-hidróxi-2-feniletil]-5-(fenilsulfonil)-2-(trifluormetil)benzenossulfonamida;N-[(2S)-2-hidróxi-2-feniletil]-5-(fenilsulfonil)-2-(trifluormetil)benzenossulfonamida;ácido 4-[2-({[5-(fenilsulfonil)-2-(trifluormetil)fenil]sulfoni1}amino)etil]benzóico;N-[2-(4-aminofenil)etil]-5-(fenilsulfonil)-2-(tri-fluormetil)benzenossulfonamida;N-[2-(4-metoxifenil)etil]-5-(fenilsulfonil)-2-(tri-fluormetil)benzenossulfonamida;N-(4-aminobenzil)-5-(fenilsulfonil)-2-(trifluorme-til)benzenossulfonamida;N-[2-(4-hidroxifenil)etil]-5-(fenilsulfonil)-2-(tri-fluormetil)benzenossulfonamida;-4-[({[5-(fenilsulfonil)-2-(trifluormetil)fenil]sul-fonil}amino)metil]benzoato de metila;-4-[({[2-isopropil-5-(fenilsulfonil)fenil]sulfonil}amino)metil]benzoato de metila;N-[2-(4-bromofenil)etil]-5-(fenilsulfonil)-2-(tri-fluormetil)benzenossulfonamida;ácido 3-[({4-[({ [5-(fenilsulfonil)-2-(trifluormetil)fenil]sulfonil}amino)metil]fenil}amino)sulfonil]benzóico;N-(4-bromobenzil)-5-(fenilsulfonil)-2-(trifluorme-til)benzenossulfonamida;N-[2-(4-cianofenil)etil]-5-(fenilsulfonil)-2-(tri-fluormetil)benzenossulfonamida;4- [2-({[5-(fenilsulfonil)-2-(trifluormetil)fenil]sulfonil}amino)etil]benzoato de metila;ácido 4'-[({[5-(fenilsulfonil)-2-(trifluormetil)fenil]sulfonil}amino)metil]bifenil-3-carboxilico;ácido 4'-[({[5-(fenilsulfonil)-2-(trifluormetil)fenil]sulfonil}amino)metil]bifenil-4-carboxilico;5- (fenilsulfonil)-N- {2-[ 4-(2ff-tetrazol-5-il)fenil]etil}-2-(trifluormetil)benzenossulfonamida;N- (2-{4-[(metilsulfonil)amino]fenil}etil) -5-(fenil-sulfonil) -2-(trifluormetil)benzenossulfonamida;N- (3-bromobenzil)-5-(fenilsulfonil)-2-(trifluorme-til) benzenossulfonamida;ácido 3' -[({ [5-(fenilsulfonil)-2-(trifluormetil)fenil]sulfonil}amino)metil]bifenil-3-carboxilico;ácido 3'-[({[5-(fenilsulfonil)-2-(trifluormetil)fe-nil] sulfonil}amino)metil]bifenil-4-carboxilico;N- [2-(4-{ [amino(imino)metil]amino}fenil)etil]-5-(fe-nilsulfonil) -2-(trifluormetil)benzenossulfonamida;N-[4-(dimetilamino)benzil]-5-(fenilsulfonil)-2-(tri-fluormetil)benzenossulfonamida; ouN- (2,4-dimetoxibenzil)-5-(fenilsulfonil)-2-(trifluor-metil) benzenossulfonamida.
47. Composto, de acordo com a reivindicação 1CARACTERIZADO pelo fato de que é[2-({[5-(Fenilsulfonil)-2-(trifluormetil)fenil]sul-fonil}amino)etil]carbamato de terc-butila;Cloridrato de N-(2-aminoetil)-5-(fenilsulfonil)-2-(trifluormetil)benzenossulfonamida;N-[2- ({ [5-(Fenilsulfonil)-2-(trifluormetil)fenil]sulfonil}amino)etil]benzamida;-4-Metil-N-[2-({[5-(fenilsulfonil)-2-(trifluormetil)fenil]sulfonil}amino)etil]benzamida;-4-terc-Butil-N-[2-({[5-(fenilsulfonil)-2-(trifluor-metil) fenil]sulfonil}amino)etil]benzamida;-4-Flúor-N-[2-({[5-(fenilsulfonil)-2-(trifluormetil)fenil]sulfonil}amino)etil]benzamida;-4-Cloro-N-[2-({[5-(fenilsulfonil)-2-(trifluormetil)fenil]sulfonil}amino)etil]benzamida;-4-Bromo-N-[2-({[5-(fenilsulfonil)-2-(trifluormetil)fenil]sulfonil}amino)etil]benzamida;-4-Metóxi-N-[2-({[5-(fenilsulfonil)-2-(trifluormetil)fenil]sulfonil}amino)etil]benzamida;N-[2- ({ [5-(Fenilsulfonil)-2-(trifluormetil)fenil]sulfonil}amino)etil]-4-(trifluormetil)benzamida;N- [2- ({ [5-(Fenilsulfonil)-2-(trifluormetil)fenil]sulfonil}amino)etil]-4-(trifluormetóxi)benzamida;N-[2- ({ [5-(Fenilsulfonil)-2-(trifluormetil)fenil]sulfonil}amino)etil]isonicotinamida;Metil[2- ({ [5-(fenilsulfonil)-2- (trifluormetil)fenil]sulfonil}amino)etil]carbamato de terc-butila;Cloridrato de N-[2-(metilamino)etil]-5-(fenilsul-fonil)-2-(trifluormetil)benzenossulfonamida;N-Metil-N-[2-({[5-(fenilsulfonil)-2-(trifluormetil)fenil]sulfonillamino)etil]benzamida;-4-Metóxi-N-metil-N-[2-({ [5-(fenilsulfonil)-2-(trifluormetil)fenil]sulfonil}amino)etil]benzamida;N-{2-[(anilinocarbonil)(metil)amino]etil}-5-(fenil-sulf onil) -2-(trifluormetil)benzenossulfonamida;N-(2-{metil [(piridin-3-ilamino)carbonil]amino}etil)-5-(fenilsulfonil)-2-(trifluormetil)benzenossulfonamida;N-{2-[{[(2,4-dimetoxifenil)amino]carbonil}(metil)amino]etil}-5-(fenilsulfonil)-2-(trifluormetil)benzenossulfo-namida;N-{2-[[(terc-butilamino)carbonil](metil)amino]etil}--5-(fenilsulfonil)-2-(trifluormetil)benzenesulfonamida;N-{2-[{[(4-metoxifenil)amino]carbonil}(metil)amino]etil}-5-(fenilsulfonil)-2-(trifluormetil)benzenossulfonamida;N-{2-[[(butilamino)carbonil](metil)amino]etil}-5-(fenilsulfonil)-2-(trifluormetil)benzenossulfonamidaJV- { 2 - [ { [ (2, 4-dif luorf enil) amino] carbonil} (metil) ami-no] etil} -5- (fenilsulfonil)-2-(trifluormetil)benzenossulfona-mida ;N-metil-N- [2- ({ [5- (fenilsulfonil)-2-(trifluormetil)fenil]sulfoniljamino)etil]pirrolidina-l-carboxamida;N-{2-[[(dietilamino)carbonil](metil)amino]etil}-5-(fenilsulfonil)-2-(trifluormetil)benzenossulfonamida;N-metil-N- [2-({ [5-(fenilsulfonil)-2-(trifluormetil)fenil]sulfonillamino)etil]morfolina-4-carboxamida;N- [2-(metil{ [metil(fenil)amino]carbonil}amino)etil]-5-(fenilsulfonil)-2-(trifluormetil)benzenossulfonamida;N-Metil-N-[2-({[5-(fenilsulfonil)-2-(trifluormetil)fenil]sulfonil}amino)etil]-2-furamida;4-terc-Butil-N-metil-N-[2-({[5-(fenilsulfonil)-2-(trifluormetil)fenil]sulfonil}amino)etil]benzamida;N-Metil-N-[2-({ [5-(fenilsulfonil)-2-(trifluormetil)fenil]sulfonil}amino)etil]-2-(trifluormetóxi)benzamida;N-metil-N-[2-({[5-(fenilsulfonil)-2-(trifluormetil)fenil]sulfonil}amino)etil]cicloexanocarboxamida;3- Flúor-N-metil-N-[2-({ [5-(fenilsulfonil)-2-(tri-fluormetil)fenil]sulfonil}amino)etil]-4-(trifluormetil)benza-mida;4- ({Metil[2-({[5-(fenilsulfonil)-2-(trifluormetil)fenil]sulfonilJamino)etil]amino}carbonil)benzoato de metila;N-Metil-N-[2-({[5-(fenilsulfonil)-2-(trifluormetil)fenil]sulfonil}amino)etil]nicotinamida;N-Metil-N-[2-({[5-(fenilsulfonil)-2-(trifluormetil)fenil]sulfonil}amino)etil]isonicotinamida;2-Cloro-N-metil-N-[2-({ [5-(fenilsulfonil)-2-(tri-fluormetil)fenil]sulfonil}amino)etil]nicotinamida;N,2,2-trimetil-N-[2-({ [5-(fenilsulfonil)-2-(tri-fluormetil)fenil]sulfonil}amimo)etil]propanamida;2-etil-N-metil-N-[2- ({ [5- (fenilsulfonil)-2-(tri-fluormetil)fenil]sulfonil}amino)etil]butanamida;metil[2- ({ [5-(fenilsulfonil)-2-(trifluormetil)fenil]sulfonil}amino)etil]carbamato de butila;4-[({metil[2-({[5-(fenilsulfonil)-2-(trifluormetil)fenil]sulfonillamino)etil]amino}carbonil)amino]piperidina-1-carboxilato de terc-butila;metil[2-({[5-(fenilsulfonil)-2-(trifluormetil)fenil]sulfonil}amino)etil]carbamato de 2,2-dimetilpropila;metil[2-({[5-(fenilsulfonil)-2-(trifluormetil)fenil]sulfonil}amino)etil]carbamato de isobutila;metil[2 - ({ [5-(fenilsulfonil)-2-(trifluormetil)fenil]sulfonil}amino)etil]carbamato de 3-(trifluormetil)fenila;metil[2- ({ [5-(fenilsulfonil)-2-(trifluormetil)fenil]sulfonil}amino)etil]carbamato de 4-fluorfenila;metil[2- ({ [5-(fenilsulfonil)-2- (trifluormetil)fenil]sulfonil}amino)etil]carbamato de 4-bromofenila;N-(2-{metil[(piperidin-4-ilamino)carbonil]amino}etil)-5-(fenilsulfonil)-2-(trifluormetil)benzenossulfonamida;N-({metil[2-({[5-(fenilsulfonil)-2-(trifluormetil)fenil]sulfonil}amino)etil]amino}carbonil)glicinato de etila;ácido 3-({metil[2-({[5-(fenilsulfonil)-2-(trifluor-metil)fenil]sulfonil}amino)etil]amino}sulfonil)benzóico;4-({metil[2-({[5-(fenilsulfonil)-2-(trifluormetil)fenil]sulfonil}amino)etil]amino}carbonil)piperazina-1-carboxi-lato de terc-butila;N-({metil[2-({[5-(fenilsulfonil)-2-(trifluormetil)fenil]sulfonil}amino)etil]amino}carbonil)glicina;ácido 4-{metil[2-({[5-(fenilsulfonil)-2-(trifluorme-til)fenil]sulfonil}amino)etil]amino}-4-oxobutanóico;N-metil-N- [2- ({ [5-(fenilsulfonil)-2-(trifluormetil)fenil]sulfonil}amino)etil]piperazina-l-carboxamida;N-{2-[(2-hidroxietil)(metil)amino]etil}-5-(fenilsul-fonil) -2-(trifluormetil)benzenossulfonamida;N-metil-N-[2-({[5-(fenilsulfonil)-2-(trifluormetil)fenil]sulfonil}amino)etil]glicinato de metila;N-metil-N-[2-({[5-(fenilsulfonil)-2-(trifluormetil)fenil]sulfonil}amino)etil]-D-alaninato de etila;(3S)-3-[({metil[2-({ [5-(fenilsulfonil)-2-(trifluor-metil)fenil]sulfonil}amino)etil]amino}carbonil)amino]pirroli-dina-l-carboxilato de terc-butila;metil[3-({[5-(fenilsulfonil)-2-(trifluormetil)fenil]sulfonil}amino)propil]carbamato de terc-butila;N-[3-(metilamino)propil]-5-(fenilsulfonil)-2-(tri-fluormetil)benzenossulfonamida;N- [2-(metil{ [(3S)-pirrolidin-3-ilamino]carbonil}ami-no) etil] -5- (fenilsulfonil)-2- (trifluormetil)benzenossulfona-mida ;-4-[({metil[3-({ [5- (fenilsulfonil)-2-(trifluormetil)fenil]sulfonil}amino)propil]amino}carbonil)amino]piperidina-1-carboxilato de terc-butila;N-metil-N- [2-({ [5-(fenilsulfonil)-2-(trifluormetil)fenil]sulfonil}amino)etil]-p-alaninato de terc-butila;N-metil-N- [2- ({ [5-(fenilsulfonil)-2-(trifluormetil)fenil]sulfonil}amino)etil]glicinato de terc-butila;N- (3-{metil[(piperidin-4-ilamino)carbonil]amino}propil)-5-(fenilsulfonil)-2-(trifluormetil)benzenossulfona-mida;-4-({metil[3-({[5-(fenilsulfonil)-2-(trifluormetil)fenil]sulfonil}amino)propil]amino}carbonil)piperazina-l-carboxilato de terc-butila;N-metil-N-[3-({[5-(fenilsulfonil)-2-(trifluormetil)fenil]sulfonil}amino)propil]piperazina-l-carboxamida;ácido 4-{4-[({metil[2-({ [5-(fenilsulfonil)-2-(trifluormetil)fenil]sulfonil}amino)etil]amino}carbonil)amino]pi-peridin-l-il}-4-oxobutanóico;N-metil-N-[2-({[5-(fenilsulfonil)-2-(trifluormetil)fenil]sulfonil}amino)etil]glicina;N-metil-N-[2-({[5-(fenilsulfonil)-2-(trifluormetil)fenil] sulf onil} amino) etil] -(3-alanina;-4-(bromometil)-N-metil-N- [2-({ [5-(fenilsulfonil)-2-(trifluormetil)fenil]sulfonil}amino)etil]benzamida;[3-({[5-(fenilsulfonil)-2-(trifluormetil)fenil]sul-fonil}amino)propil]carbamato de terc-butila;-4-[metil({metil[2-({ [5- (fenilsulfonil)-2-(trifluor-metil) fenil] sulfonil}amino)etil]amino}carbonil)amino]piperidi-na-l-carboxilato de terc-butila;{3R)-3-[({metil[2-({ [5-(fenilsulfonil)-2-(trifluor-metil) fenil]sulfonil}amino)etil]amino}carbonil)amino]pirroli-dina-l-carboxilato de terc-butila;ácido 4-{metil[3-({[5-(fenilsulfonil)-2-(trifluor-metil)fenil]sulfonilJamino)propil]amino}-4-oxobutanóico;N-(3-aminopropil)-5-(fenilsulfonil)-2-(trifluorme-til)benzenossulfonamida;[4-({metil[2-({[5-(fenilsulfonil)-2-(trifluormetil)fenil]sulfonil}amino)etil]amino}carbonil)benzil]fosfonato dedimetila;N-[2-(metil{[metil(piperidin-4-il)amino]carbonil}amino)etil]-5-(fenilsulfonil)-2-(trifluormetil)benzenossulfo-namida;N-[2-(metil{[(3R)-pirrolidin-3-ilamino]carbonil}amino)etil]-5-(fenilsulfonil)-2-(trifluormetil)benzenossulfona-mida ;{3R)-3-[({metil[2-({[5-(fenilsulfonil)-2-(trifluor-metil) fenil]sulfonil}amino)etil]amino}carbonil)amino]piperidina-l-carboxilato de terc-butila;(3S)-3-[({metil[2-({[5-(fenilsulfonil)-2-(trifluor-metil) fenil]sulfonil}amino)etil]amino}carbonil)amino]piperidina-l-carboxilato de terc-butila;N-[2-(metil{[(3R)-piperidin-3-ilamino]carbonil}ami-no) etil]-5-(fenilsulfonil)-2-(trifluormetil)benzenossulfona-mida;N-[2-(metil{[(3S)-piperidin-3-ilamino]carbonil}ami-no) etil] -5- (fenilsulfonil)-2-(trifluormetil)benzenossulfona-mida ;ácido [4-({metil[2-({[5-(fenilsulfonil)-2-(trifluormetil)fenil]sulfonil}amino)etil]amino}carbonil)benzil]fosfôni-co;-4-[metil({ [2- ({ [5- (fenilsulfonil)-2-(trifluormetil)fenil]sulfoni1}amino)etil]amino} carbonil)amino]piperidina-1-carboxilato de terc-butila; ou-4-[({ [2- ({ [5-(fenilsulfonil)-2-(trifluormetil)fenil]sulfonil}amino)etil]amino}carbonil)amino]piperidina-l-carboxi-lato de terc-butila.
48. Composto, de acordo com a reivindicação 1CARACTERIZADO pelo fato de que éN-(2, 3-diidro-lH-inden-2-il)-5-(fenilsulfonil)-2-(trifluormetil)benzenossulfonamida;N-(2-hidróxi-2,3-diidro-lH-inden-l-il)-5-(fenilsul-fonil) -2-(trifluormetil)benzenossulfonamida;N-(l-hidróxi-2,3-diidro-lH-inden-2-il)-5-(fenilsul-fonil) -2-(trifluormetil)benzenossulfonamida;N-(5-metóxi-2,3-diidro-lH-inden-2-il)-5-(fenilsul-fonil) -2-(trifluormetil)benzenossulfonamida;N-(5-hidróxi-2,3-diidro-lH-inden-2-il)-5-(fenilsul-fonil) -2-(trifluormetil)benzenossulfonamida;{[2-({[5-(fenilsulfonil)-2-(trifluormetil)fenil]sul-fonil}amino)-2,3-diidro-lH-inden-5-il]óxi}acetato de metila;ácido { [2- ( { [5-(fenilsulfonil)-2-(trifluormetil)fe-nil] sulfonil}amino)-2,3-diidro-lH-inden-5-il]óxi}acético;-2- ({ [5-(fenilsulfonil)-2-(trifluormetil)fenil]sulfo-nil} amino) indano-5-carboxilato de metila;N-(l-hidróxi-6-metóxi-2,3-diidro-lH-inden-2-il) -5-(fenilsulfonil)-2-(trifluormetil)benzenossulfonamida;- 2-{ [2- ({ [5-(fenilsulfonil)-2-(trifluormetil)fenil]sulfonil}amino)-2,3-diidro-lH-inden-5-il]óxi}acetamida ;ácido 2-({[5-(fenilsulfonil)-2-(trifluormetil)fenil]sulfonilJamino)indano-5-carboxilico; ouN-(5-bromo-2,3-diidro-lH-inden-2-il)-5-(fenilsulfo-nil ) -2-(trifluormetil)benzenossulfonamida.
49. Composição farmacêutica, CARACTERIZADA por com-preender pelo menos um composto de qualquer uma das reivin-dicações 1 a 48 ou um sal farmaceuticamente aceitável dele eum ou mais excipientes, diluentes, ou veículos farmaceu-ticamente aceitáveis.
50. Método para tratar um paciente que sofre deosteoporose, artrite, doença pulmonar obstrutiva crônica,defeitos da cartilagem, fraturas ósseas, ou leiomioma,CARACTERIZADO por compreender a administração ao paciente deuma quantidade terapeuticamente efetiva de pelo menos umcomposto de Fórmula (1):<formula>formula see original document page 798</formula>ou um sal farmaceuticamente aceitável dele,ondeRi é<formula>formula see original document page 799/formula> e cada grupo Rx é opcionalmente substituído com atétrês grupos R8;Y é O, S, ou NR9;R8 é alquila, arilalquila, perfluoralquila,alquenila, arilalquenila, alquinila, arilalquinila, ciclo-alquila, alquilcicloalquila, heterocicloalquila, alquile-terocicloalquila, arila, alquilarila, heteroarila, alcóxi,perfluoralcóxi, arilalcóxi, alquilcarbonila, arilcarbonila,halogênio, ciano, azido, hidroxila, carbóxi, alcoxicarbonila,alquilamino, dialquilamino, alquilaminocarbonila, dialquila-minocarbonila, alquilcarbonilamino, alquilcarbonilalquilamino,hidroxialquilamino, nitro, alquilcarboniloxima, alquilsul-fonila, alquilsulfinila, alquiltio, perfluoralquiltio, ariltio,alquilcarbinol terciario, alquilcicloalquilcarbinol terciario,ou arilalquilcarbinol terciario;Rg é hidrogênio, alquila, arila, arilalquila,cicloalquilalquila, heterocicloalquila, ou espirocicloalquila;X é oxigênio ou um par de elétrons;R2 é hidrogênio, alquila, alcóxi, cicloalquila,perfluoralquila, perfluoralquilalquila, perfluoralcóxi, dial-quilamino, ou halogênio;R4 é hidrogênio, halogênio, alquila, cicloalquila,alcóxi, perfluoralquila, ou perfluoralcóxi;ou R2 e R4, juntamente com os átomos de carbono aosquais eles estão unidos, formam um anel de cicloalquila de 5 a-7 átomos de carbono que é opcionalmente substituído com 1 a 3grupos R;cada R é, independentemente, hidrogênio, alquila,arilalquila, cianoalquila, cicloalquila, cicloalquilalquila,heterocicloalquila, espirocicloalquila, arila, arilalquila, oualcoxialquila;R5, e R6 são, independentemente, hidrogênio, alquila,arila, alcóxi, halogênio, ou perfluoralquila;R3 e R7 são, cada um, independentemente, hidrogênioou um grupo alquila, cicloalquila, heterocicloalquila,alquileterocicloalquila, heteroarilalquila, alquilarila,alquileteroarila, alquenila, alquinila, cicloalquilarilafundida, heterocicloalquilarila fundida, cicloalquilcarbonila,ou heterocicloalquilcarbonila opcionalmente substituído;ou R3 e R7, juntamente com o átomo de nitrogênio aoqual eles estão unidos, formam um anel de heterocicloalquilade cinco ou seis elementos, opcionalmente substituído com 1 a-5 substituintes selecionados a partir de alquila, arila,heterocicloalquila, heterocicloalquilalquila, alquilamino,dialquilamino, alcoxicarbonila, alquilcarbonila, alquilami-nocarbonilalquila, e heterocicloalquilcarbonilalquila.
51. Método, de acordo com a reivindicação 50CARACTERIZADO pelo fato de que o paciente sofre de osteoporoseou artrite.
52. Uso de um composto tendo a Fórmula (1)<formula>formula see original document page 801</formula>ou um sal farmaceuticamente aceitável dele, onde Ri,R2, R3, R4, R5, Re, R7, e X são como definidos na reivindicação 50, caracterizado por ser na prepaDE ACração de um medicamentopara tratar um paciente que sofre de osteoporose, artrite,doença pulmonar obstrutiva crônica, defeitos da cartilagem,fraturas ósseas, ou leiomioma.
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Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2621310C (en) 2005-09-27 2014-08-12 Shionogi & Co., Ltd. Sulfonamide derivative having pgd2 receptor antagonistic activity
WO2008061006A1 (en) * 2006-11-10 2008-05-22 Wyeth Substituted indan-2-yl, tetrahydronaphthalen-2-yl, or dihydr0-2h-chr0men-3-yl arylsulfonamides and methods of their use
WO2008060999A1 (en) * 2006-11-10 2008-05-22 Wyeth Piperidinyl arylsulfone derivatives as modulators of secreted frizzled related protein-1
CL2007003223A1 (es) * 2006-11-10 2008-01-11 Wyeth Corp Compuestos derivados de piperidinil 4-arilsulfonamidas n-sustituidas, que actuan como moduladores de la proteina sfrp-1; proceso para preparar los compuestos; co mposicion farmaceutica que comprende a dichos copmpuestos y uso de los compuestos para preparar medicamentos para el tratamiento de enfermedades.
US20080255117A1 (en) * 2007-03-01 2008-10-16 Lars Wortmann Sulfonyltryptophanols
EP1964834A1 (en) * 2007-03-01 2008-09-03 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Sulphonyltryptophanols
EP1985612A1 (en) * 2007-04-26 2008-10-29 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Arymethylen substituted N-Acyl-gamma-aminoalcohols
US8853250B2 (en) * 2007-07-13 2014-10-07 Icagen, Inc. Sodium channel inhibitors
NZ585085A (en) * 2007-11-16 2012-08-31 Abbott Lab Method of treating arthritis using arylsulfonamide compounds
GB0723794D0 (en) 2007-12-05 2008-01-16 Lectus Therapeutics Ltd Potassium ion channel modulators and uses thereof
WO2012036512A2 (ko) * 2010-09-16 2012-03-22 연세대학교 산학협력단 중간엽 줄기세포의 연골 세포로의 분화 유도를 위한 화합물의 용도
EP2471363A1 (de) 2010-12-30 2012-07-04 Bayer CropScience AG Verwendung von Aryl-, Heteroaryl- und Benzylsulfonamidocarbonsäuren, -carbonsäureestern, -carbonsäureamiden und -carbonitrilen oder deren Salze zur Steigerung der Stresstoleranz in Pflanzen
JP2016533350A (ja) 2013-10-04 2016-10-27 バイエル・クロップサイエンス・アクチェンゲゼルシャフト 植物のストレス耐性を増大させるための置換されているジヒドロオキシインドリルスルホンアミド類又はその塩の使用
FR3038324B1 (fr) * 2015-06-30 2020-10-30 Lab Francais Du Fractionnement Procede de cryoconservation de cellules a visee therapeutique
WO2018108627A1 (de) 2016-12-12 2018-06-21 Bayer Cropscience Aktiengesellschaft Verwendung substituierter indolinylmethylsulfonamide oder deren salze zur steigerung der stresstoleranz in pflanzen
WO2019025153A1 (de) 2017-07-31 2019-02-07 Bayer Cropscience Aktiengesellschaft Verwendung von substituierten n-sulfonyl-n'-aryldiaminoalkanen und n-sulfonyl-n'-heteroaryldiaminoalkanen oder deren salzen zur steigerung der stresstoleranz in pflanzen
WO2019089478A1 (en) 2017-10-30 2019-05-09 Neuropore Therapies, Inc. Substituted phenyl sulfonyl phenyl triazole thiones and uses thereof
KR102217147B1 (ko) 2019-06-11 2021-02-18 (주)부흥산업사 피페리디닐디페닐술포닐술폰아미드의 제조방법
CN112898178A (zh) * 2021-01-25 2021-06-04 蚌埠产品质量监督检验研究院 一种N-Boc-反式-1,4-环己二胺的制备方法

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR6593M (pt) * 1965-10-23 1969-01-06
US4912131A (en) * 1987-06-18 1990-03-27 Merck Frosst Canada, Inc. 4,7-diacyloxybenzofuran derivatives
DE19920790A1 (de) * 1999-05-06 2000-11-09 Bayer Ag Bis-Sulfonamide mit anti-HCMV-Wirkung
US20080166356A9 (en) * 1999-09-13 2008-07-10 Peter Bodine Pharmaceutical compositions and methods of using secreted frizzled related protein
CN1298715C (zh) * 2001-03-13 2007-02-07 先灵公司 作为组胺h3拮抗剂的非咪唑化合物
US20050074451A1 (en) * 2003-06-25 2005-04-07 Elan Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for treating rheumatoid arthritis

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