CN109734681A - 帕瑞昔布钠杂质及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提出一种帕瑞昔布钠杂质及其制备方法，该杂质为4,4'‑(磺酰基(4,1亚苯基))二(5‑甲基‑3‑苯基异恶唑)。本发明提供的化合物可作为标准品，用于帕瑞昔布钠成品的成分检测，从而提升帕瑞昔布钠成品检测分析对杂质的准确定位性和定性，有利于加强对该杂质的控制，进而提高帕瑞昔布钠成品质量。
Description
技术领域
本发明涉及到化学分析领域，特别是涉及到一种帕瑞昔布钠杂质及其制备方法。
背景技术
帕瑞昔布钠(Parecoxib Sodium)，化学名为N-[[4-(5-甲基-3-苯基-4-异恶唑基)苯基]磺酰基]丙酰胺钠盐，分子式：C19H17N2O4SNa，分子量：392.41，是伐地昔布(Valdecoxib)易溶性于水的非活性前体药物，临床在剂量范围内为用于静脉和肌肉注射的选择性环氧合酶-2(COX-2)抑制剂，常被用于短期治疗手术后的疼痛，中度或重度手术后的急性疼痛，其止痛作用已经在口腔科、骨科、妇科等术后治疗得到了确认，同时手术后静脉给药还可减少吗啡的用量，提高术后镇痛的质量。
在制备帕瑞昔布钠及相关制剂产品的过程中，需要使用杂质对照品控制帕瑞昔布钠及相关制剂产品的纯度。
发明内容
本发明的主要目的为提供一种帕瑞昔布钠杂质及其制备方法，以有效对帕瑞昔布钠产品中指定杂质进行检测。
本发明提出了一种化合物，具有如式1所示的结构：
可选的，式1化合物的氢谱包括：
1HNMR(CDCl3，400MHz)：7.93-7.96(4H，m)，7.37-7.40(2H，m)，7.32-7.35(12H，m)，2.47(6H，s)。
可选的，式1化合物的碳谱包括：
13CNMR(CDCl3，400MHz)：167.47，161.19，140.44，136.17，130.57，129.88，128.85，128.60，128.48，128.25，114.42，11.94。
本发明还提供了式1化合物的制备方法，包括如下反应：
可选的，由式1-1化合物合成式1-2化合物的反应中，反应溶剂为冰醋酸，反应温度110℃。
可选的，由式1-1化合物合成式1-3化合物的反应中，反应溶剂为二氯甲烷，反应温度40℃。
可选的，由式1-3化合物合成式1-4化合物的反应中，反应溶剂为乙腈，反应温度为室温，反应中还加入了18-冠醚-6和氟化钾。
可选的，由式1-2化合物和式1-4化合物合成式1化合物的反应中，反应溶剂为无水四氢呋喃，反应温度为-78℃，反应中加入了正丁基锂。
本发明还提供了式1化合物在化学分析方面的应用。
本发明还提供了式1化合物在分析帕瑞昔布钠含量方面的应用。
本发明提供了一种帕瑞昔布钠杂质及其制备方法，该杂质可作为标准品，用于帕瑞昔布钠成品的成分检测，从而提升帕瑞昔布钠成品检测分析对杂质的准确定位性和定性，有利于加强对该杂质的控制，进而提高帕瑞昔布钠成品质量。
附图说明
图1为式1化合物的HPLC图谱；
图2为式1化合物的质谱图；
图3为式1化合物的核磁共振氢谱；
图4为式1化合物的核磁共振碳谱。
本发明目的的实现、功能特点及优点将结合实施例，参照附图做进一步说明。
具体实施方式
应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。
本发明实施例提出一种化合物，具有如式1所示的结构：
本发明实施例还提供了式1化合物(即4,4'-(磺酰基(4,1亚苯基))二(5-甲基-3-苯基异恶唑))的合成路径，具体如下：
一实施例中，生成式1-2化合物(即4-(4-溴苯基)-5-甲基-3-苯基异噁唑)的反应如下：
在该实施例中，实施的反应步骤具体如下：
1)将式1-1化合物(即5-甲基-3,4-二苯基异噁唑)(20g)加入到冰醋酸(200mL)中，然后滴加溴素(即溴单质或液溴)(81.5g)，110℃反应。
2)反应3h，经HPLC(高效液相色谱)监测，原料反应完全。
3)当反应液降至室温，将反应液加入10％亚硫酸钠溶液(800mL)中。使用乙酸乙酯(300mL×3，即三次萃取，每次使用300ml)萃取。萃取完毕后分离水相和有机相。分别用饱和碳酸钠溶液和饱和食盐水对有机相进行洗涤。如，可以先用500mL饱和碳酸钠溶液洗涤三次有机相；再用饱和食盐水(300mL)洗涤有机相。干燥浓缩有机相得式1-2化合物粗品(26g)。
粗品中加入石油醚(200mL)，加热至回流，降温至室温析晶。过滤，石油醚(30mL)洗涤滤饼。真空干燥得式1-2化合物(18g)。
一实施例中，生成式1-3化合物(即4-(5-甲基-3-苯基-4-异恶唑)苯磺酰氯)的反应如下：
在该实施例中，实施的反应步骤具体如下：
1)将氯磺酸(100g)、式1-1化合物(50g)依次加入到50mL二氯甲烷中。40℃反应过夜。
2)经TLC(薄层色谱)对反应液进行监测，发现有微量原料剩余。
3)降温至室温，将反应液滴入冰(约500g)中，用乙酸乙酯(500mL)萃取，获得有机相。干燥浓缩有机相，得油状物。向油状物中加入100mL乙酸乙酯，再滴加600mL石油醚，搅拌2h，有固体析出。过滤，适量石油醚/乙酸乙酯(6：1)的混合溶剂洗涤滤饼。真空干燥滤饼，获得式1-3化合物(30g)。
一实施例中，生成式1-4化合物(即4-(5-甲基-3-苯基-4-异恶唑)苯磺酰氟)的反应如下：
在该实施例中，实施的反应步骤具体如下：
1)在室温条件下，将上一实施例获得的式1-3化合物的粗品(20g)加入到乙腈(200mL)中。然后依次加入二水合氟化钾(56g)、18-冠-6(50mg)。需要注意的是，在此处，使用的氟化钾为二水合氟化钾，也可以使用无水氟化钾代替二水合氟化钾。
2)搅拌反应过夜，经HPLC监测，原料完全反应。
3)浓缩反应液，加水(200mL)、乙酸乙酯(200mL)。分液，收集有机相。干燥浓缩有机相。加入石油醚(200mL)，搅拌30min。过滤，真空干燥得式1-4化合物(17g)。
一实施例中，生成式1化合物的反应如下：
1)将制得的式1-2化合物(2.0g)加入到无水四氢呋喃(20mL)中，降温至-78℃。滴加正丁基锂(2N，3.8mL)，保持加入时反应液温度在-50℃以下，加完正丁基锂后，保持在-78℃下反应30min。然后，滴加制得的含有式1-4化合物(2.0g)的四氢呋喃溶液(10mL)，保持加入时反应液温度在-50℃以下，加完后，控制反应温度在-50℃以下，反应1h，后缓慢升温至室温，反应过夜。
2)向反应液中加入饱和食盐水(30mL)，分液，收集有机相，并使用乙酸乙酯(分两次萃取，每次20ml)萃取水相。合并有机相，干燥浓缩有机相得固体(3.0g)。
3)小批量重复以上步骤共4次，共获得含有式1化合物的固体(12g)。
4)柱层析上述含有式1化合物的固体，获得式1化合物的粗品(800mg)。向式1化合物的粗品中加入二氯甲烷(10mL)，然后滴加石油醚(40mL)，搅拌30min，过滤，石油醚(10mL)洗涤滤饼，真空干燥得式1化合物(500mg)。
如图1所示，图1为式1化合物的HPLC图谱。经HPLC检测，最终获得的式1化合物的纯度为99.7％(214nm)。
如图2所示，图2为式1化合物的质谱图。图2中，[M+H]+峰的质荷为533.2，式1化合物的分子量为532.2，与式1化合物的分子量相同。
如图3所示，图3为式1化合物的核磁共振氢谱。其中，1HNMR(CDCl3，400MHz)：7.93-7.96(4H，m)，7.37-7.40(2H，m)，7.32-7.35(12H，m)，2.47(6H，s)，共计24个H，与式1化合物相符。
如图4所示，图4为式1化合物的核磁共振碳谱。其中，13CNMR(CDCl3，400MHz)：167.47，161.19，140.44，136.17，130.57，129.88，128.85，128.60，128.48，128.25，114.42，11.94，共计12个信号，这是因为式1化合物(含32个C)有对称结构，部分信号重叠。
本发明实施例还提供了式1化合物在化学分析方面的应用。本领域技术人员可以基于式1化合物的分子结构，将式1化合物应用在类似结构的化合物的化学分析过程。
本发明实施例还提供了式1化合物在分析帕瑞昔布钠含量方面的应用。。本领域技术人员可以使用式1化合物，辅助确定帕瑞昔布钠的纯度。
本发明提供了一种帕瑞昔布钠杂质及其制备方法，该杂质可作为标准品，用于帕瑞昔布钠成品的成分检测，从而提升帕瑞昔布钠成品检测分析对杂质的准确定位性和定性，有利于加强对该杂质的控制，进而提高帕瑞昔布钠成品质量。
以上所述仅为本发明的实施例而已，并不用于限制本发明，对于本领域的技术人员来说，本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的权利要求范围之内。
Claims (10)
1.一种化合物，其特征在于，具有如式1所示的结构：
2.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，式1化合物的氢谱包括：
1HNMR(CDCl3，400MHz)：7.93-7.96(4H，m)，7.37-7.40(2H，m)，7.32-7.35(12H，m)，2.47(6H，s)。
3.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，式1化合物的碳谱包括：
13CNMR(CDCl3，400MHz)：167.47，161.19，140.44，136.17，130.57，129.88，128.85，128.60，128.48，128.25，114.42，11.94。
4.一种如权利要求1所述化合物的制备方法，其特征在于，包括如下反应：
5.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于，由式1-1化合物合成式1-2化合物的反应中，反应溶剂为冰醋酸，反应温度110℃。
6.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于，由式1-1化合物合成式1-3化合物的反应中，反应溶剂为二氯甲烷，反应温度40℃。
7.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于，由式1-3化合物合成式1-4化合物的反应中，反应溶剂为乙腈，反应温度为室温，反应中还加入了18-冠醚-6和氟化钾。
8.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于，由式1-2化合物和式1-4化合物合成式1化合物的反应中，反应溶剂为无水四氢呋喃，反应温度为-78℃，反应中加入了正丁基锂。
9.如权利要求1所述化合物在化学分析方面的应用。
10.如权利要求1所述化合物在分析帕瑞昔布钠含量方面的应用。
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