CN114456089B - 一种路易斯酸促进的烯烃和肟酯与胺的三组分反应方法 - Google Patents

一种路易斯酸促进的烯烃和肟酯与胺的三组分反应方法 Download PDF

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CN114456089B CN202210315862.8A CN202210315862A CN114456089B CN 114456089 B CN114456089 B CN 114456089B CN 202210315862 A CN202210315862 A CN 202210315862A CN 114456089 B CN114456089 B CN 114456089B
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Abstract

本发明公开了一种路易斯酸促进的烯烃和肟酯与胺的三组分反应方法。该方法通过以钴盐路易斯酸作为催化剂，以肟酯作为烷基腈源，以胺作为亲核试剂实现烯烃的双官能团化反应，同时克服现有技术中烯烃双官能化方法依赖昂贵的光催化剂、和/或反应温度高、反应时间长、使用大量的氧化剂等缺陷，通过在一步反应中烯烃双官能化同时引入胺基和氰基基团。

Description

一种路易斯酸促进的烯烃和肟酯与胺的三组分反应方法
技术领域
本申请属于有机合成方法学技术领域，具体涉及一种路易斯酸促进的烯烃和肟酯与胺的三组分反应方法。
背景技术
芳胺类化合物是农药和医药以及染料领域中合成产品的重要中间体，其中苯胺作为颜料、染料、橡胶助剂、医药及农药的重要原料，近年来研究开发越来越多也越来越受重视。苯胺及其取代物是在我们生活当中扮演着重要角色，在天然产物，有机合成等方面应用甚广，深受人们关注，因此在产物中引入胺基结构是非常必要的。
氰基是指含有碳氮三键的基团，其化学式为-CN。氰化物广泛存在于自然界，在许多植物中均存在，它能由细菌、藻类等生物产生。此外，氰基能非常容易地转化为其它官能团(如腈由水解反应能得到羧酸，由还原反应能得到胺等)，因此更利于之后的转化。由于氰基具有强吸电子性且体积小(仅为甲基的八分之一)的结构特点，在药物化学的应用中有以下几个优点：1、它是良好的氢键受体，2、氰基是羰基、卤素等多种官能团的生物电子等排体，3、氰基能增强药物与靶目标标蛋白的相互作用，从而提高药效；4、氰基还可以抑制小分子的氧化代谢，提高代谢稳定性。基于以上的优点，氰基在药物小分子的结构修饰与改造中具有广泛的应用，在药物设计中主要的研究策略之一就是氰基取代策略。许多常见药物都含有氰基结构，如米力农，非布索坦，比卡鲁胺，沙格列汀，维拉帕米，依曲韦林等。鉴于氰基在药物化学以及有机化学中的重要性，本领域迫切地需要探索出实用性更高、适应范围更广的将烷基氰引入目标分子的方法。
虽然单独在产物中引入胺基或氰基的合成方法已有不少报道，但在一步反应中同时引入这两个基团的策略却还仍未实现。另外，尽管发明人课题组在烯烃的双官能化领域做出了大量的研究工作(CN 108707081 A、CN 108912036A、CN 110256478 A、CN 110256211A、CN112778068A等)，但是现有的烯烃双官能团化反应中普遍还是存在催化成本过高以及依赖光催化剂或氧化剂的问题。基于以上现有技术状况分析和发明人的深入实验研究探索，发明人发现钴盐在许多情况下显示出较高的催化活性和产生均偶联副产物的更低趋势。钴由于自身廉价且催化性能优异，近些年来，钴盐在交叉偶联方向上有不少应用实例。因此，发明人有兴趣探索以钴盐为催化剂催化的烯烃分子间双官能化反应，进而提出本发明。
发明内容
本发明的目的在于丰富现有技术的合成策略，通过以钴盐路易斯酸作为催化剂，以肟酯作为烷基腈源，以胺作为亲核试剂实现烯烃的双官能团化反应，同时克服现有技术中烯烃双官能化方法依赖昂贵的光催化剂、和/或反应温度高、反应时间长、使用大量的氧化剂等缺陷，通过在一步反应中烯烃双官能化同时引入胺基和氰基基团。
根据本发明提供的一种路易斯酸促进的烯烃和肟酯与胺的三组分反应方法，包括如下步骤：
向反应器中，加入式1所示的烯烃化合物、式2所示的肟酯化合物、式3所示的胺化合物，随后加入钴盐催化剂和有机溶剂，将反应器用惰性气氛置换后，加热搅拌反应，反应完全后经后处理得到式4所示的目标产物。反应式如下：
Figure BDA0003569707710000031
上述反应式中，m表示0，1，2，3，4或5的整数。
m个R1彼此独立地选自氢、卤素、C1-20烷基、C1-20烷氧基、C1-20烷硫基、C1-20卤代烷基、C6-20芳基、C6-20芳氧基、C6-20芳基-C1-20烷基、C1-20酰基、C1-20酰氧基、C1-20烷氧基羰基、C3-20环烷基、-OH、-CN、-NO2；或者相邻的两个R1彼此相连形成含或不含杂原子的五至七元环状结构。
R2,R3彼此独立地选自氢、卤素、C1-20烷基、C1-20烷氧基、C1-20烷硫基、C1-20卤代烷基、C6-20芳基、C1-20烷氧基羰基、-CN。
R4选自取代或未取代的C6-20芳基；其中所述的取代基选自卤素、C1-20烷基、C1-20烷氧基、C1-20烷硫基、C1-20卤代烷基、-CN、-NO2。
R5、R6彼此独立地选自氢、C1-20的烷基、C3-C20环烷基、取代或未取代的C6-20的芳基、C6-20芳基-C1-20烷基；其中所述的取代基选自卤素、C1-20烷基、C1-20烷氧基、C1-20烷硫基、C1-20卤代烷基、-CN、-NO2；或者R5、R6相互连接并与相连的氮原子一起以形成含或不含其它杂原子的C3-C20的环状结构；条件是R5、R6不同时为氢。
优选地，m表示0，1，2，3，4或5的整数。
m个R1彼此独立地选自氢、氟、氯、溴、碘、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6卤代烷基、C6-12芳基、C6-12芳氧基、C6-12芳基-C1-3烷基、C1-6酰基、C1-6酰氧基、C1-6烷氧基羰基、C3-6环烷基、-OH、-CN、-NO2；或者相邻的两个R1彼此相连形成含或不含杂原子的五至七元环状结构。
R2,R3彼此独立地选自氢、氟、氯、溴、碘、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6卤代烷基、C6-12芳基、C1-6烷氧基羰基、-CN。
R4选自取代或未取代的C6-12芳基；其中所述的取代基选自氟、氯、溴、碘、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6卤代烷基、-CN、-NO2。
R5、R6彼此独立地选自氢、C1-6的烷基、C3-C6的环烷基、取代或未取代的C6-12的芳基、C6-12芳基-C1-3烷基；其中所述的取代基选自氟、氯、溴、碘、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6卤代烷基、-CN、-NO2；或者R5、R6相互连接并与相连的氮原子一起以形成含或不含其它杂原子的C3-C12的环状结构；条件是R5、R6不同时为氢。
在本发明的任意部分中，对于具有所述碳原子数目的烷基(包括具有烷基部分的取代基，如烷氧基、烷硫基、酰基、酰氧基、烷氧羰基、卤代烷基等的烷基部分)的例举，例如可以为甲基、乙基、丙基、丁基、异丙基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基、正庚基、十一烷基等。
在本发明的任意部分中，对于具有所述碳原子数目的芳基(包括具有芳基部分的取代基，如芳氧基、芳基烷基等的芳基部分)的例举，可以选自例如苯基、萘基、蒽基、菲基等。
在本发明的任意部分中，所述的杂原子可以选自O、S、N中的一种或多种。
在本发明的任意部分中，对于具有所述碳原子数目的环烷基的例举，例如可以选自单环的环丙基、环丁基、环戊基、环已基等；双环的例如二环[2.2.2]辛烷基、二环[2,2,1]庚烷基、十氢化萘基；多环的例如金刚烷基等。
更进一步优选地，m表示0，1，2，3，4或5的整数。
m个R1彼此独立地选自氢、氟、氯、溴、甲基、甲氧基、甲硫基、三氟甲基、苯基、苄基、乙酰基、-CN、-NO2；或者相邻的两个R1彼此相连形成
Figure BDA0003569707710000051
结构。
R2,R3彼此独立地选自氢、氟、氯、溴、甲基、甲氧基、甲硫基、三氟甲基、苯基、苄基、甲氧羰基、乙氧羰基、-CN。
R4选自取代或未取代的苯基；其中所述的取代基选自氟、氯、溴、碘、甲基、乙基、甲氧基、甲硫基、三氟甲基、三氯甲基、-CN、-NO2。
R5、R6彼此独立地选自氢、甲基、乙基、取代或未取代的苯基、苄基；其中所述的取代基选自氟、氯、溴、碘、甲基、甲氧基、甲硫基、三氟甲基、-CN、-NO2；或者R5、R6相互连接并与相连的氮原子一起以形成
Figure BDA0003569707710000052
Figure BDA0003569707710000053
条件是R5、R6不同时为氢。
根据本发明前述的反应方法，其中，所述的钴盐催化剂选自CoCl2,CoBr2,Co(OAc)2,Co(acac)2,CoO中的任意一种或几种；优选地，所述的钴盐催化剂选自CoCl2。
根据本发明前述的反应方法，其中，所述的有机溶剂选自CH3CN、DCE、THF、DMF、DMSO、丙酮、苯、甲苯、二甲苯、二氯苯、均三甲苯、二氧六环中的任意一种或几种的混合；优选地，所述的有机溶剂选自CH3CN。溶剂的用量为常规用量，以使反应充分分散利于搅拌即可。
根据本发明前述的反应方法，其中，所述的惰性气氛选自氮气气氛或氩气气氛，优选为氩气气氛。
根据本发明前述的反应方法，其中，所述的加热搅拌反应的反应温度为80～100℃，优选为90℃；反应时间为8～24小时，优选为12小时。
根据本发明前述的反应方法，其中，式1所示的烯烃化合物、式2所示的肟酯化合物、式3所示的胺化合物和钴盐催化剂的投料摩尔比为1:(1～3):(1～3):(0.05～0.2)；优选地，式1所示的烯烃化合物、式2所示的肟酯化合物、式3所示的胺化合物和钴盐催化剂的投料摩尔比为1:1.5:1.5:0.1。
根据本发明前述的反应方法，所述的后处理操作如下：反应完全后，将反应液过硅胶短柱，浓缩，将残余物经硅胶柱层析分离得到式4所示的目标产物。
本发明的反应方法具有如上有益效果：
(1)本发明使用廉价的钴盐代替以往常用的昂贵金属催化剂促进了反应的发生，为快速合成同时含氰基及苯胺骨架的产物提供了一种新的途径；在体系中未使用过氧化物等氧化剂或其它金属盐，有利于对节约能耗、降低成本以及环境保护。
(2)本发明合成策略对多类的烯烃，肟酯以及胺类和唑类化合物均有良好的官能团耐受性以及优良的底物适应性。
(3)本发明合成策略可以一步生成一个新的C-C键以及一个C-N键，大大提高合成效率，为增加复杂分子的合成方法提供新思路。
具体实施方式
以下结合具体实施例，对本发明作进一步地详述。在下文中，如无特殊说明，所使用的方法均为本领域的常规方法，所使用的原料、试剂均可以由常规商业途径购买获得且未经进一步纯化处理，和/或通过本领域已知方法制备获得。
实施例1-16反应条件优化试验
以对甲氧基苯乙烯(1a)与环丁酮O-(4(三氟甲基)苯甲酰基)肟(2a)和苯胺(3a)作为模型底物进行条件筛选，结果如表一所示。
反应式如下：
Figure BDA0003569707710000071
表一：
Figure BDA0003569707710000072
Figure BDA0003569707710000081
以实施例1为例，典型反应操作如下：
向25ml Schlenk封管反应器中，依次加入1a(0.2mmol),2a(0.3mmol；1.5equiv),3a(0.3mmol；1.5equiv),CoCl2(0.02mmol；0.1equiv)和MeCN(2mL)，随后将反应器内气氛用氩气置换三次后，旋紧瓶盖，将反应器置于90℃油浴搅拌反应过夜(约12小时)，经TLC/GC-MS检测反应完全，将反应液过硅胶短柱，滤液在减压条件下旋转蒸发浓缩，将残余物经硅胶柱层析分离(洗脱溶剂为正己烷/乙酸乙酯)得到式4aaa所示的目标产物。黄色油状液体，1HNMR(500MHz,CDCl3)δ:7.23(d,J＝8.5Hz,2H),7.08(t,J＝7.5Hz,2H),6.85(d,J＝8.5Hz,2H),6.63(t,J＝7.0Hz,1H),6.51(d,J＝8.0Hz,2H),4.26(t,J＝7.0Hz,1H),3.77(s,3H),2.28(t,J＝7.0Hz,2H),1.85-1.80(m,1H),1.77-1.71(m,1H),1.66-1.62(m,2H),1.58-1.53(m,1H),1.47-1.41(m,1H)；13C NMR(125MHz,CDCl3)δ:158.6,147.1,135.4,129.1,127.3,119.5,117.3,114.0,113.3,57.2,55.2,37.8,25.4,25.2,17.0；LRMS(EI,70eV)m/z(％):294(M+,8),212(100),202(49),121(71),104(27)；HRMS m/z(ESI)calcd for C19H23N2O([M+H]+)295.1805,found 295.1808。
以上的研究结果表明以对甲氧基苯乙烯(1a)与环丁酮O-(4(三氟甲基)苯甲酰基)肟(2a)和苯胺(3a)作为模板底物，在氩气环境下，以10mol％的CoCl2为催化剂，反应温度90℃，以乙腈为溶剂的条件下反应12h为最佳反应条件(实施例1)。
在获得最佳条件的基础上，发明人进一步考察了该最佳反应条件的底物适用性展开研究。如表二所示，包括单取代、双取代的苯乙烯均是合适的底物，以中等至良好的产率给出相应的1,2-氰氨基化产物。对肟酯底物进行研究表明，对不同种类的C2-位的官能团包括酯基2b、苯基2c都经历了开环过程，以69-73％的产率得到了所需的产物，以及二取代的底物2d也具有一定的反应性，可以以54％的收率得到对应产物。反应式如下：
Figure BDA0003569707710000091
表二：
Figure BDA0003569707710000092
/>
Figure BDA0003569707710000101
产物的结构表征：
化合物4baa:1H NMR(500MHz,CDCl3)δ:7.11-7.07(m,2H),6.89-6.80(m,3H),6.67-6.63(m,1H),6.56-6.49(m,2H),4.28-4.22(m,1H),4.00(s,1H),3.86-3.84(m,6H),2.34-2.28(m,2H),1.88-1.74(m,2H),1.68-1.63(m,2H),1.62-1.56(m,1H),1.49-1.43(m,1H)；13CNMR(125MHz,CDCl3)δ:149.2,148.0,147.2,136.1,129.1,119.5,118.4,117.4,113.3,111.2,109.3,57.7,55.8,55.8,37.8,25.5,25.2,17.0；LRMS(EI,70eV)m/z(％):324(M+,11),242(100),232(58),151(36),104(22)。
化合物4caa:1H NMR(500MHz,CDCl3)δ:7.08(t,J＝7.5Hz,4H),6.76-6.74(m,1H),6.65-6.61(m,1H),6.56-6.45(m,2H),4.23-4.20(m,1H),3.98(s,1H),3.79(s,3H),2.29(d,J＝7.0Hz,2H),2.19(s,3H),1.88-1.79(m,1H),1.77-1.70(m,1H),1.67-1.62(m,2H),1.60-1.53(m,1H),1.47-1.39(m,1H)；13C NMR(125MHz,CDCl3)δ:156.8,147.3,134.9,129.1,128.5,126.8,124.5,119.5,117.2,113.2,109.8,57.3,55.3,37.8,25.5,25.2,17.0,16.4；LRMS(EI,70eV)m/z(％):308(M+,10),226(100),216(59),135(51),104(23)。
化合物4daa:1H NMR(500MHz,CDCl3)δ:7.10-7.07(m,2H),6.83-6.76(m,3H),6.66-6.61(m,1H),6.51(d,J＝8.0Hz,2H),4.21(d,J＝3.0Hz,4H),3.98(s,1H),2.31-2.28(m,2H),1.87-1.78(m,1H),1.75-1.70(m,1H),1.66-1.62(m,2H),1.59-1.52(m,1H),1.47-1.41(m,1H)；13C NMR(125MHz,CDCl3)δ:147.1,143.6,142.5,136.9,129.1,119.5,119.2,117.3,114.9,113.2,64.3,64.2,57.2,37.8,25.4,25.2,17.0；LRMS(EI,70eV)m/z(％):322(M+,11),240(100),230(43),149(41),104(22)。
化合物4eaa:1H NMR(500MHz,CDCl3)δ:7.25-7.23(m,2H),7.20(d,J＝8.0Hz,2H),7.08(t,J＝8.0Hz,2H),6.64(t,J＝7.5Hz,1H),6.50(d,J＝8.0Hz,2H),4.30-4.24(m,1H),4.01(s,1H),2.45(s,3H),2.30(t,J＝7.5Hz,2H),1.88-1.73(m,2H),1.69-1.62(m,2H),1.59-1.55(m,1H),1.48-1.42(m,1H)；13C NMR(125MHz,CDCl3)δ:147.0,140.5,136.9,129.1,126.9,126.8,119.5,117.4,113.3,57.4,37.8,25.4,25.2,17.0,15.8；LRMS(EI,70eV)m/z(％):310(M+,11),228(100),218(32),137(34),104(14)。
化合物4aba:d.r.＝1:1；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ:7.22(d,J＝8.0Hz,2H),7.08(t,J＝8.0Hz,2H),6.85(d,J＝8.0Hz,2H),6.64(t,J＝7.5Hz,1H),6.52(d,J＝7.9Hz,2H),4.28(d,J＝6.0Hz,1H),4.18(d,J＝7.5Hz,2H),4.04(s,1H),3.77(s,3H),2.72(q,J＝7.5Hz,1H),2.64-2.58(m,1H),2.53-2.47(m,1H),1.85-1.74(m,3H),1.71-1.62(m,1H),1.26(d,J＝7.0Hz,3H)；13C NMR(125MHz,CDCl3)δ:172.3,172.2,158.7,147.0,135.0,134.9,129.1,127.3,127.3,117.6,117.5,117.4,114.1,114.1,113.3,61.5,57.2,57.1,55.2,41.2,41.2,35.3,35.1,28.1,28.1,19.5,19.4,14.1；LRMS(EI,70eV)m/z(％):366(M+,7),274(24),212(100),147(35),104(14)。
化合物4aca:d.r.＝1:1；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ:7.36-7.27(m,3H),7.158-7.13(m,4H),7.05(d,J＝8.0Hz,2H),6.82(d,J＝8.0Hz,2H),6.63(d,J＝8.0Hz,1H),6.45(d,J＝8.0Hz,2H),4.20(d,J＝11.0Hz,1H),3.87(s,1H),3.76(s,3H),2.94-2.86(m,1H),2.54(d,J＝6.5Hz,2H),1.97-1.91(m,0.5H),1.88-1.85(m,1H),1.80-1.75(m,0.5H),1.72-1.57(m,2H)；13C NMR(125MHz,CDCl3)δ:158.7,158.6,147.1,147.0,141.1,135.3,135.1,129.1,129.0,129.0,127.6,127.6,127.4,127.3,127.2,127.1,118.3,117.3,114.0,114.0,113.3,113.2,57.3,57.2,55.2,42.1,42.0,36.2,35.7,31.5,31.4,25.3；LRMS(EI,70eV)m/z(％):370(M+,5),278(5),212(100),121(26),104(19).
化合物4ada:d.r.＝2:1；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ:7.33(t,J＝7.5Hz,2H),7.25(d,J＝3.5Hz,2H),7.17(d,J＝8.0Hz,1H),7.15-7.09(m,2H),7.05(d,J＝8.0Hz,2H),6.83-6.82(m 2H),6.63(d,J＝8.0Hz,1H),6.43(t,J＝8.0Hz,2H),4.18-4.10(m,1H),3.88-3.79(m,1H),3.77(s,3H),2.62-2.54(m,2H),2.06-2.00(m,0.4H),1.89-1.82(m,1.6H),1.67-1.62(m,1H),1.56(s,1H),1.50(s,2H),1.46(s,1H),1.36-1.21(m,1H)；13C NMR(125MHz,CDCl3)δ:158.6,147.1,143.5,135.1,129.1,128.8,128.7,127.5,127.4,127.0,127.0,125.6,117.9,117.3,114.0,113.2,113.2,57.6,55.2,40.0,40.0,38.0,37.9,33.1,33.0,31.6,24.9；LRMS(EI,70eV)m/z(％):384(M+,8),249(4),212(100),143(54),91(81)。
进一步地，以1a为对甲氧基苯乙烯，2a为环丁酮O-(4(三氟甲基)苯甲酰基)肟为模板底物，研究了胺类底物的适用范围。结果表明，各类不同取代基的苯胺，吲唑、氮唑类等均能够良好地适用于本发明的最佳反应条件，如表三所示。
反应式如下：
Figure BDA0003569707710000131
表三：
Figure BDA0003569707710000132
/>
Figure BDA0003569707710000141
/>
Figure BDA0003569707710000151
产物的结构表征：
化合物4aab:1H NMR(500MHz,CDCl3)δ:7.22(d,J＝8.5Hz,2H),6.84(d,J＝8.0Hz,2H),6.68(d,J＝9.0Hz,2H),6.47(d,J＝9.0Hz,2H),4.19(t,J＝6.5Hz,2H),3.77(s,3H),3.68(s,3H),2.29(t,J＝7.0Hz,2H),1.86-1.79(m,1H),1.77-1.72(m,1H),1.68-1.63(m,2H),1.61-1.53(m,1H),1.47-1.41(m,1H)；13C NMR(125MHz,CDCl3)δ:158.6,151.9,141.4,135.7,127.4,119.5,114.7,114.6,114.0,58.1,55.7,55.2,37.9,25.4,25.2,17.0；LRMS(EI,70eV)m/z(％):324(M+,18),242(71),202(76),134(19),121(100)；HRMS m/z(ESI)calcd for C20H25N2O2([M+H]+)325.1911,found 325.1909。
化合物4aac:1H NMR(500MHz,CDCl3)δ:7.31(d,J＝8.5Hz,2H),7.19(d,J＝8.0Hz,2H),6.86(d,J＝8.5Hz,2H),6.49(d,J＝8.5Hz,2H),4.75(d,J＝6.0Hz,2H),4.31-4.27(m,1H),3.77(s,3H),2.32(t,J＝7.0Hz,2H),1.90-1.84(m,1H),1.81-1.76(m,1H),1.69-1.63(m,2H),1.60-1.53(m,1H),1.48-1.41(m,1H)；13C NMR(125MHz,CDCl3)δ:158.8,150.3,133.9,133.4,127.2,120.4,119.4,114.2,112.8,98.5,56.8,55.2,37.4,25.3,25.0,17.0；LRMS(EI,70eV)m/z(％):319(M+,11),237(90),202(100),121(75),102(15)；HRMS m/z(ESI)calcd for C20H22N3O([M+H]+)320.1757,found 320.1755。
化合物4aad:1H NMR(500MHz,CDCl3)δ:7.30(d,J＝8.5Hz,2H),7.21(d,J＝8.5Hz,2H),6.86(d,J＝8.5Hz,2H),6.51(d,J＝8.5Hz,2H),4.37(d,J＝5.0Hz,1H),4.31-4.28(m,1H),3.78(s,3H),2.31(t,J＝7.0Hz,2H),1.90-1.82(m,1H),1.80-1.74(m,1H),1.69-1.63(m,2H),1.58-1.53(m,1H),1.48-1.41(m,1H)；13C NMR(125MHz,CDCl3)δ:158.9,149.6,134.4,127.2,126.5(q,JCF＝3.75Hz),119.4,118.8(d,JCF＝16.0Hz),114.2,113.6(d,JCF＝110.25Hz),112.4,57.0,55.2,37.7,25.4,25.1,17.0；19F NMR(471MHz,CDCl3)δ:-61.02；LRMS(EI,70eV)m/z(％):362(M+,8),280(100),202(70),172(14),121(54)。
化合物4aae:1H NMR(500MHz,CDCl3)δ:7.23(d,J＝8.5Hz,2H),7.03(d,J＝7.5Hz,1H),6.96(t,J＝8.0Hz,1H),6.85(d,J＝8.5Hz,2H),6.59(t,J＝7.5Hz,1H),6.38(d,J＝8.0Hz,2H),4.32(t,J＝7.0Hz,1H),3.81(d,J＝15.0Hz,1H),3.78(s,3H),2.32(t,J＝7.0Hz,2H),2.20(s,3H),1.93-1.86(m,1H),1.83-1.76(m,1H),1.71-1.66(m,2H),1.63-1.58(m,1H),1.50-1.43(m,1H)；13C NMR(125MHz,CDCl3)δ:158.6,145.0,135.5,130.0,127.2,127.0,121.7,119.5,116.9,114.0,110.8,57.1,55.2,38.0,25.5,25.2,17.6,17.1；LRMS(EI,70eV)m/z(％):308(M+,19),226(100),202(86),121(85),91(28)；HRMS m/z(ESI)calcd for C20H25N2O([M+H]+)309.1961,found 309.1958。
化合物4aaf:1H NMR(500MHz,CDCl3)δ:7.21-7.19(m,2H),6.86-6.84(m,2H),6.71-6.69(m,1H),6.58(s,1H),6.37-6.34(m,1H),4.17(t,J＝7.0Hz,1H),3.78(s,3H),3.76(s,3H),2.31(t,J＝7.0Hz,2H),1.84-1.78(m,1H),1.75-1.71(m,1H),1.67-1.62(m,2H),1.57-1.52(m,1H),1.45-1.40(m,1H)；13C NMR(125MHz,CDCl3)δ:158.7,147.2,142.0,135.1,127.3,123.2,119.5,115.6,114.1,114.1,112.3,57.9,56.9,55.2,37.8,25.4,25.2,17.0；LRMS(EI,70eV)m/z(％):358(M+,16),276(38),202(100),121(76),91(9)；HRMS m/z(ESI)calcd for C20H24ClN2O2([M+H]+)359.1521,found 359.1518。
化合物4aag:1H NMR(500MHz,CDCl3)δ:7.11(d,J＝8.5Hz,2H),7.01(d,J＝8.5Hz,2H),6.80(d,J＝9.0Hz,2H),6.53(d,J＝8.5Hz,2H),3.73(t,J＝10.0Hz,1H),2.78(s,3H),2.26(t,J＝7.5Hz,2H),1.99-1.95(m,2H),1.68-1.62(m,2H),1.43-1.35(m,2H)；13C NMR(125MHz,CDCl3)δ:157.7,147.6,137.6,133.7,128.4,128.3,119.7,113.7,112.5,55.2,49.2,35.2,30.8,27.2,25.4,17.0；LRMS(EI,70eV)m/z(％):308(M+,11),226(100),211(8),182(5),113(16)；HRMS m/z(ESI)calcd for C20H25N2O([M+H]+)309.1961,found309.1957。
化合物4aah:1H NMR(500MHz,CDCl3):7.35-7.30(m,4H),7.27-7.23(m,2H),7.10(d,J＝8.5Hz,2H),6.99(d,J＝8.0Hz,2H),6.80(d,J＝8.0Hz,2H),6.55(d,J＝8.0Hz,2H),4.27(s,2H),3.75(s,3H),3.72(t,J＝8.0Hz,1H),2.25(t,J＝7.5Hz,2H),1.96-1.94(m,2H),1.67-1.61(m,2H),1.41-1.34(m,2H)；13C NMR(125MHz,CDCl3):157.7,146.4,139.5,137.5,134.0,128.5,128.5,128.3,127.5,127.1,119.7,113.7,112.9,55.2,49.3,48.5,35.2,27.2,25.4,17.0；LRMS(EI,70eV)m/z(％):384(M+,17),302(100),211(7),121(2),91(45)；HRMS m/z(ESI)calcd for C26H29N2O([M+H]+)385.2274found 385.2271。
化合物4aai:1H NMR(500MHz,CDCl3)δ:7.87(s,1H),7.72(d,J＝9.0Hz,1H),7.60(d,J＝8.5Hz,1H),7.32(d,J＝8.5Hz,2H),7.26(t,J＝8.5Hz,1H),7.05(t,J＝7.5Hz,1H),6.86(d,J＝8.0Hz,2H),5.48(t,J＝7.5Hz,1H),3.77(s,3H),2.66-2.59(m,1H),2.32-2.26(m,3H),1.72-1.66(m,2H),1.48-1.42(m,1H),1.38-1.34(m,1H)；13C NMR(125MHz,CDCl3)δ:159.5,148.5,131.4,128.3,125.8,121.8,121.6,121.5,120.1,119.4,117.6,114.2,66.9,55.2,34.6,25.7,25.0,16.9；LRMS(EI,70eV)m/z(％):319(M+,15),237(21),202(100),121(77),91(14)。
化合物4aaj:1H NMR(500MHz,CDCl3)δ:7.53(s,1H),7.37(s,1H),7.23(d,J＝8.0Hz,2H),6.86(d,J＝8.0Hz,2H),6.23(s,1H),5.21(t,J＝8.0Hz,1H),3.78(s,3H),2.51-2.43(m,1H),2.30(t,J＝7.5Hz,2H),2.20-2.12(m,1H),1.73-1.64(m,2H),1.45-1.34(m,2H)13C NMR(125MHz,CDCl3)δ:159.2,139.1,132.3,128.2,128.0,119.4,114.0,105.4,65.2,55.2,34.5,25.7,25.0,17.0；LRMS(EI,70eV)m/z(％):269(M+,13),202(13),187(100),121(32),91(13)。
反应机理控制试验
为了了解该反应的详细机理，首先进行了一些控制实验，将自由基抑制剂TEMPO、对苯二酚和BHT加入到现有反应体系中发现反应均受到了抑制。而当抑制剂为TEMPO时，以28％的产率收集到了产物5。这些实验表明本发明的反应很有可能是涉及了自由基历程。反应式及结果如下：
Figure BDA0003569707710000181
根据前人的报道和对机理的探索实验，提出了以下可能的反应机理(见下述反应式)。首先，肟酯2在Co(II)促进及加热的条件下发生单电子转移产生亚胺自由基A、Co(III)以及对三氟苯甲酸根I，随后亚胺自由基发生均裂，得到烷基氰基自由基B，氰基自由基很快被烯烃1捕获得到了苄基自由基C，C被Co(III)氧化得到碳正离子中间体D，并再生活性Co(II)物种，最后苯胺3作为亲核试剂进攻D，得到了目标产物5，其反应过程所脱的H+与I反应得到了副产物对三氟苯甲酸。
Figure BDA0003569707710000191
以上所述实施例仅为本发明的优选实施例，而并非本发明可行实施的穷举。对于本领域技术人员而言，在不背离本发明原理和精神的前提下，对其所作出的任何显而易见的改动，都应当被认为包含在本发明的权利要求保护范围之内。

Claims (10)

1.一种路易斯酸促进的烯烃和肟酯与胺的三组分反应方法，其特征在于，包括如下步骤：
向反应器中，加入式1所示的烯烃化合物、式2所示的肟酯化合物、式3所示的胺化合物，随后加入钴盐催化剂和有机溶剂，将反应器用惰性气氛置换后，加热搅拌反应，反应完全后经后处理得到式4所示的目标产物；反应式如下：
Figure FDA0004187514020000011
上述反应式中，m表示0，1，2，3，4或5的整数；
m个R1彼此独立地选自氢、氟、氯、溴、甲基、甲氧基、甲硫基、三氟甲基、苯基、苄基、乙酰基、-CN、-NO2；或者相邻的两个R1彼此相连形成
Figure FDA0004187514020000012
结构；
R2,R3彼此独立地选自氢、氟、氯、溴、甲基、甲氧基、甲硫基、三氟甲基、苯基、苄基、甲氧羰基、乙氧羰基、-CN；
R4选自取代或未取代的苯基；其中所述的取代基选自氟、氯、溴、碘、甲基、乙基、甲氧基、甲硫基、三氟甲基、三氯甲基、-CN、-NO2；
R5、R6彼此独立地选自氢、甲基、乙基、取代或未取代的苯基、苄基；其中所述的取代基选自氟、氯、溴、碘、甲基、甲氧基、甲硫基、三氟甲基、-CN、-NO2；条件是R5、R6不同时为氢；或者R5、R6相互连接并与相连的氮原子一起以形成
Figure FDA0004187514020000021
Figure FDA0004187514020000022
其中，所述的钴盐催化剂选自CoCl2,CoBr2,Co(OAc)2,CoO中的任意一种或几种；
所述的有机溶剂选自CH3CN、DCE、THF、DMF、DMSO、丙酮、苯、甲苯、二甲苯、二氯苯、均三甲苯中的任意一种或几种的混合。
2.根据权利要求1所述的反应方法，其特征在于，所述的钴盐催化剂选自CoCl2。
3.根据权利要求1所述的反应方法，其特征在于，所述的有机溶剂选自CH3CN。
4.根据权利要求1所述的反应方法，其特征在于，所述的惰性气氛选自氮气气氛或氩气气氛。
5.根据权利要求4所述的反应方法，其特征在于，所述的惰性气氛为氩气气氛。
6.根据权利要求1所述的反应方法，其特征在于，所述的加热搅拌反应的反应温度为80～100℃；反应时间为8～24小时。
7.根据权利要求6所述的反应方法，其特征在于，所述的加热搅拌反应的反应温度为90℃；反应时间为12小时。
8.根据权利要求1所述的反应方法，其特征在于，式1所示的烯烃化合物、式2所示的肟酯化合物、式3所示的胺化合物和钴盐催化剂的投料摩尔比为1:(1～3):(1～3):(0.05～0.2)。
9.根据权利要求8所述的反应方法，其特征在于，式1所示的烯烃化合物、式2所示的肟酯化合物、式3所示的胺化合物和钴盐催化剂的投料摩尔比为1:1.5:1.5:0.1。
10.根据权利要求1所述的反应方法，其特征在于，所述的后处理操作如下：反应完全后，将反应液过硅胶短柱，浓缩，将残余物经硅胶柱层析分离得到式4所示的目标产物。
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Copper-Catalyzed Radical Cross-Coupling of Redox-Active Oxime Esters, Styrenes, and Boronic Acids;Xiao-Ye Yu等;《 Angew. Chem. Int. Ed.》;第57卷;第 15505–15509页 *
Photoinduced Copper-Catalyzed Asymmetric C−O Cross-Coupling;Jun Chen;《J. Am. Chem. Soc.》;第143卷;第13382−13392页 *
铜催化 N —O 键断裂策略研究进展;雷禄等;《有机化学》;第39卷;第2989-3012页 *

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CN114456089A (zh) 2022-05-10

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