CN117603134A - 吡啶衍生物的硝化方法、2-硝基-3-氨基吡啶的制备方法及中间体 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了吡啶衍生物的硝化方法、2‑硝基‑3‑氨基吡啶的制备方法及中间体，属于有机合成领域。本发明先通过化合物B‑1在浓硫酸以及发烟硝酸的存在下能够高效且高选择性的在吡啶2号位引入硝基，制得化合物C‑1；然后化合物C‑1在碱性溶液中转化为化合物D——2‑硝基‑3‑氨基吡啶。同时，由于化合物B‑1的合成原料为氯甲酸正丙酯和3‑氨基吡啶，无需使用任何的剧毒化学品，从而使得整个生产工艺更加绿色环保。
Description
技术领域
本发明涉及有机合成领域，具体涉及吡啶衍生物的硝化方法、2-硝基-3-氨基吡啶的制备方法及中间体。
背景技术
2-硝基-3-氨基吡啶是一种在制药、染料和植物保护等领域得到广泛应用的化学中间体，如美国专利文献US 4952697中报道了该化合物可以用来制备治疗阿米巴虫感染的药物。
现有技术中，Clark-Lewis等(Clark-Lewis J W,Thompson M J.81.Methylationof3-aminopyridines and preparation of 2-amino-3-methylaminopyridine and 2:3-diaminopyridine[J].Journal of the Chemical Society(Resumed),1957:442-446.)和Andrews等(Andrews AF,Smith D M,Hodson H F,et al.Synthetic approaches to someaza-analogues of benzimidazole N-oxides.Part 1.The imidazo[4,5-b]pyridineseries[J].Journal of the Chemical Society,Perkin Transactions1,1982:2995-3006.)分别报道了现在氨基通过氯甲酸乙酯引入乙氧基羰基保护，再进行硝化和脱保护，最终制得2-硝基-3-氨基吡啶，然而这种方法的收率仅在60-69％左右。
而德国专利文献DE 2334401A1中虽然也公开了相同的反应，取得了高达90％的收率，但是该反应的收率未能被其他在后的文献所证实，并且美国专利文献US 4952697中指出当吡啶3号位上的氨基的保护基为甲酰基、苯甲酰基等时，2号位上的硝化反应选择性并不是很好，且申请人参照DE 2334401A1中的方法亦未能以该收率重复反应。
此外，美国专利文献US 4952697中为了克服硝化反应收率低的问题，使用光气将两分子2-氨基吡啶转化成相应的脲，再进行硝化反应，并取得了令人满意的收率。
然而，近年来随着上述两种方法的所需要的原料氯甲酸乙酯和光气均被列入了剧毒化学品，因此在工业上上述两种制备方法均受到了严重的限制。
发明内容
本发明是为了解决上述问题而进行的，目的在于提供一种无需使用剧毒化学品且具有良好选择性的吡啶衍生物的硝化方法、一种可以在工业化生产中得到有效应用的高收率的2-硝基-3-氨基吡啶的制备方法以及在上述高收率的2-硝基-3-氨基吡啶的制备方法中得到应用的一种中间体。
本发明提供了一种吡啶衍生物的硝化方法，其反应式如下：
包括如下步骤：化合物B-1在浓硫酸以及发烟硝酸的存在下转化为化合物C-1。
在本发明的一种实施方式中，将化合物B-1分散在浓硫酸中；然后加入发烟硝酸，在25℃-35℃下搅拌反应；反应结束后加水稀释并降温至0℃-15℃；随后有机溶剂萃取，取有机相，并使用碱试剂调节pH值至6-8；有机相减压浓缩即得化合物C-1。
在本发明的一种实施方式中，浓硫酸与化合物B-1的质量比的(2-4)：1。
在本发明的一种实施方式中，发烟硝酸与化合物B-1的质量比为(2-4)：1。
在本发明的一种实施方式中，所述碱试剂选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠或碳酸钾中的任意一种或多种。
在本发明的一种实施方式中，化合物B-1通过如下方法制得：
将3-氨基吡啶、碱试剂、有机溶剂混合，控温至0℃-5℃、并保持惰性气氛，加入氯甲酸正丙酯进行反应。
在本发明的一种实施方式中，化合物B-1通过如下方法制得：
将3-氨基吡啶、碱试剂、有机溶剂混合，控温至0℃-5℃、并保持惰性气氛，加入氯甲酸正丙酯，然后回温至20℃-25℃反应一段时间。
在本发明的一种实施方式中，化合物B-1的制备过程中，3-氨基吡啶与碱试剂的摩尔比为1：(1-3)。
在本发明的一种实施方式中，化合物B-1的制备过程中，碱试剂为碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、三乙胺、二异丙胺中的任意一种或多种。
在本发明的一种实施方式中，化合物B-1的制备过程中，有机溶剂相对3-氨基吡啶的用量为200-500g/mol。
在本发明的一种实施方式中，化合物B-1的制备过程中，有机溶剂为四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二氯甲烷、甲苯、乙酸乙酯中的任意一种或多种。
在本发明的一种实施方式中，化合物B-1的制备过程中，3-氨基吡啶与氯甲酸正丙酯的摩尔比为1：(1-3)。
本发明提供了一种2-硝基-3-氨基吡啶的制备方法，其反应式如下：
包括如下步骤：
步骤1，按照上述硝化方法，化合物B-1在浓硫酸以及发烟硝酸的存在下转化为化合物C-1；
步骤2，化合物C-1在碱性溶液中转化为化合物D。
在本发明的一种实施方式中，一种2-硝基-3-氨基吡啶的制备方法具体包括如下步骤：
步骤1，化合物B-1在浓硫酸以及发烟硝酸的存在下转化为化合物C-1；
步骤2，将化合物C-1分散在碱性溶液中，在60℃-80℃下搅拌反应，反应结束后加水，降温至0℃-10℃，过滤，取固体，干燥，即得化合物D。
在本发明的一种实施方式中，步骤2中，具体是将化合物C-1溶解在溶剂中，然后加入碱试剂的水溶液，60℃-80℃加热反应，反应结束后，降温至30℃-35℃，加水，降至0-10℃、过滤，收集固体，干燥，得到化合物D。
在本发明的一种实施方式中，所述与碱试剂相对化合物C-1的质量份数为20％-50％。
在本发明的一种实施方式中，所述化合物C-1相对溶剂的用量为0.2wt％-0.5wt％。
在本发明的一种实施方式中，所述溶剂包括：乙醇、甲醇、叔丁醇、甲苯、二氯甲烷中的任意一种或多种。
在本发明的一种实施方式中，所述碱试剂包括：氢氧化钠、氢氧化钾、NaH、乙醇钠、甲醇钠、叔丁醇钠中的任意一种或多种。
在本发明的一种实施方式中，所述碱试剂的水溶液的浓度为5wt％-20wt％；具体可选10wt％。
在本发明的一种实施方式中，所述加热反应的条件为60-80℃反应3-8h；具体可选70℃下反应5h。
在本发明的一种实施方式中，反应结束后，水与溶剂的质量比为(1-2)：1。
本发明提供了一种用于制备2-硝基-3-氨基吡啶的中间体，其结构式为：
发明的作用与效果
根据本发明所涉及的一种吡啶衍生物的硝化方法，因为选用了3-(正丙氧基羰基氨基)吡啶为起始原料进行硝化反应，所以，申请人意外地发现该化合物进行硝化反应时，可以更有选择性地在吡啶2号位引入硝基。
进一步地，由于3-(正丙氧基羰基氨基)吡啶(化合物B-1)的合成原料为氯甲酸正丙酯和3-氨基吡啶，无需使用任何的剧毒化学品，从而使得整个生产工艺更加绿色环保。
附图说明
图1是本发明的实施例2中制得的化合物C-1的氢谱图；
图2是本发明的实施例2中以化合物B-1为原料制得的硝化产物的；以及
图3是本发明的实施例3中制得的化合物D的液相谱图。
具体实施方式
为了使本发明实现的技术手段、创作特征、达成目的与功效易于明白了解，以下结合实施例及附图对本发明作具体阐述。
在下述实施例中，除另有说明外，各原料均为市售产品。
在下述实施例中，浓硫酸为98wt％硫酸溶液，发烟硝酸为市售的98wt％的硝酸溶液。
<实施例1>
3-(烷氧基羰基氨基)吡啶的制备方法
本实施例提供了多个3-(烷氧基羰基氨基)吡啶的制备方法，反应步骤如下：
向反应瓶中加入100g 3-氨基吡啶(1.06mol，1.0eq)、107.1g碳酸氢钠(1.27mol，1.2eq)和360g四氢呋喃，在氮气保护下，降温至0℃-5℃，滴加加入1.27mol化合物A(1.2eq)，滴加完成后回温至20℃-25℃搅拌反应2h，加入300g水和270g乙酸乙酯萃取，取有机相，减压浓缩，加入270g正庚烷，在20℃下打浆1h，过滤，取固体，干燥，即得化合物B(3-(烷氧基羰基氨基)吡啶)。
本实施例使用上述方法制得的多个3-(烷氧基羰基氨基)吡啶的原料和收率如表1所示。
表1 3-(烷氧基羰基氨基)吡啶的制备
由表1可知，使用本实施例提供的方法来制备3-(烷氧基羰基氨基)吡啶均能取得良好的收率。
<实施例2>
2-硝基-3-(烷氧基羰基氨基)吡啶的制备方法(硝化方法)
本实施例提供了多个2-硝基-3-(烷氧基羰基氨基)吡啶的制备方法，反应步骤如下：
控温0-5℃下，在将1.0mol(180g)化合物B加入到660g浓硫酸中，再控温在20℃-30℃下滴加540g发烟硝酸，在30℃下搅拌反应12h，得反应液，将反应液滴加到1400g水中进行淬灭，加入300g乙酸乙酯进行萃取，取有机相，加入360g水，使用氢氧化钠固体调节体系pH值为7，分液，取有机相，减压浓缩，即得硝化产物2-硝基-3-(烷氧基羰基氨基)吡啶(化合物C)。
本实施例使用上述方法制得的多个2-硝基-3-(烷氧基羰基氨基)吡啶的原料和硝化产物中各化合物的含量如表2所示。
表2 2-硝基-3-(烷氧基羰基氨基)吡啶的制备
由化合物B-1制得的2-硝基-3-(正丙氧基羰基氨基)吡啶的氢谱数据如图1所示。
由化合物B-1制得的硝化产物的液相谱图为图2所示。其中，保留时间7.184min处对应化合物C-1。
结合表2数据，申请人意外地发现化合物B-1(3-(正丙氧基羰基氨基)吡啶)作为硝化反应的原料时，硝化反应具有极高的收率和极为优秀的选择性，最终得到2-硝基-3-(正丙氧基羰基氨基)吡啶含量为96.2％的硝化产物。
当氨基上的保护基为乙氧基羰基时，反应收率与文献报道相似，其硝化产物中的主要杂质疑似为6-硝基-3-(烷氧基羰基氨基)吡啶，该杂质在得到的硝化产品中的含量约为10％。
当氨基上的保护基为异丙氧基羰基或异丁氧基羰基时，反应收率显著下降，根据反应液的液相谱图显示，在本实施例这样的反应条件下，3-(异丙氧基羰基氨基)吡啶和3-(异丁氧基羰基氨基)吡啶难以被硝化，至反应结束，反应体系内仍存在大量原料，而在得到的产物中除2位硝化的产物外，还有一个明显的杂质，该杂质疑似为6-硝基-3-(烷氧基羰基氨基)吡啶，但未经进一步确认。
<实施例3>
2-硝基-3-氨基吡啶的制备方法
本实施例提供了一种2-硝基-3-氨基吡啶的制备方法，反应式如下：
包括如下步骤：
将160g实施例2制备的硝化产物(以化合物C-1为原料，化合物C-1含量96.2％)加入到570g乙醇中，再加入450g 10wt％氢氧化钠水溶液，加热至70℃搅拌反应5h，加入670g水并降温至0℃继续搅拌1h，有固体析出，过滤，取固体，干燥，得95.0g化合物D，HPLC纯度99.9％。
化合物D的液相谱图如图3所示。其中，保留时间3.930min处对应化合物D。
实施例的作用与效果
根据上述所涉及的一种吡啶衍生物的硝化方法，因为选用了3-(正丙氧基羰基氨基)吡啶为起始原料进行硝化反应，所以，申请人意外地发现该化合物进行硝化反应时，可以选择性地在吡啶2号位引入硝基。
进一步地，由于3-(正丙氧基羰基氨基)吡啶的合成原料为氯甲酸正丙酯和3-氨基吡啶，无需使用任何的剧毒化学品，从而使得整个生产工艺更加绿色环保。
以上所提供的实施例并非用以限制本发明所涵盖的范围，所描述的步骤也不是用以限制其执行顺序。本领域技术人员结合现有公知常识对本发明做显而易见的改进，亦落入本发明权利要求书所界定的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种吡啶衍生物的硝化方法，其特征在于，反应式如下：
包括如下步骤：
化合物B-1在浓硫酸以及发烟硝酸的存在下转化为化合物C-1。
2.根据权利要求1所述的吡啶衍生物的硝化方法，其特征在于：
包括如下步骤：
将化合物B-1分散在浓硫酸中；
加入发烟硝酸，在25℃-35℃下搅拌反应；
加水稀释并降温至0℃-15℃；
有机溶剂萃取，取有机相，并使用碱试剂调节pH值至6-8；
有机相减压浓缩即得化合物C-1。
3.根据权利要求1所述的吡啶衍生物的硝化方法，其特征在于：
其中，所述浓硫酸与化合物B-1的质量比的(2-4)：1。
4.根据权利要求1所述的吡啶衍生物的硝化方法，其特征在于：
其中，所述发烟硝酸与化合物B-1的质量比为(2-4)：1。
5.根据权利要求1所述的吡啶衍生物的硝化方法，其特征在于：
其中，所述碱试剂选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠或碳酸钾中的任意一种或多种。
6.根据权利要求1所述的吡啶衍生物的硝化方法，其特征在于，所述化合物B-1通过如下方法制得：
将3-氨基吡啶、碱试剂、有机溶剂混合，加入氯甲酸正丙酯进行反应。
7.根据权利要求6所述的吡啶衍生物的硝化方法，其特征在于：
所述3-氨基吡啶与碱试剂的摩尔比为1：(1-3)。
8.一种2-硝基-3-氨基吡啶的制备方法，其特征在于，反应式如下：
包括如下步骤：
步骤1，化合物B-1在浓硫酸以及发烟硝酸的存在下转化为化合物C-1；
步骤2，化合物C-1在碱性溶液中转化为化合物D。
9.根据权利要求8所述的2-硝基-3-氨基吡啶的制备方法，其特征在于，
包括如下步骤：
步骤1，化合物B-1在浓硫酸以及发烟硝酸的存在下转化为化合物C-1；
步骤2，将化合物C-1分散在碱性溶液中，在60℃-80℃下搅拌反应，反应结束后加水，降温至0℃-10℃，过滤，取固体，干燥，即得化合物D。
10.一种用于制备2-硝基-3-氨基吡啶的中间体，其特征在于，结构式为：
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