ES2342728T3 - Nuevas 6-piridilfenantridinas. - Google Patents
Nuevas 6-piridilfenantridinas. Download PDFInfo
- Publication number
- ES2342728T3 ES2342728T3 ES06707926T ES06707926T ES2342728T3 ES 2342728 T3 ES2342728 T3 ES 2342728T3 ES 06707926 T ES06707926 T ES 06707926T ES 06707926 T ES06707926 T ES 06707926T ES 2342728 T3 ES2342728 T3 ES 2342728T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- compounds
- salts
- acid
- oxides
- formula
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/04—Antipruritics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
- A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
Abstract
Compuestos de la fórmula I, **(Ver fórmula)** en la que R1 es metoxi o etoxi, R2 es metoxi, etoxi o difluorometoxi, R3, R31, R4, R5 y R51 son hidrógeno, Har se selecciona de 2,6-dimetoxipiridin-4-ilo, 2,6-dimetoxipiridin-3-ilo, 4,6-dimetoxipiridin-3-ilo, 4,6-dietoxipiridin-3-ilo, 5,6-dimetoxipiridin-3-ilo, 5-etoxi-6-metoxipiridin-3-ilo y 1-metil-1H-piridin-2-on-5-ilo, y las sales, los N-óxidos y las sales de los N-óxidos de estos compuestos.
Description
Nuevas
6-piridilfenantridinas.
La invención se refiere a nuevas
6-piridil-fenantridinas, que se usan
en la industria farmacéutica para la producción de composiciones
farmacéuticas.
\vskip1.000000\baselineskip
La Solicitud Internacional WO 97/35854 describe
6-piridilfenantridinas como inhibidores de PDE4.
La Solicitud Internacional WO 2005/085225
describe
hidroxil-6-heteroarilfenantridinas
como inhibidores de
PDE4.
PDE4.
\vskip1.000000\baselineskip
Se ha encontrado ahora que las nuevas
6-piridilfenantridinas, que se describen con mayor
detalle a continuación y que difieren de las
6-piridilfenantridinas conocidas previamente por
patrones de sustitución no anticipados sobre el anillo de
6-piridilo, tienen propiedades sorprendentes y
particularmente ventajosas.
De este modo, la invención se refiere a
compuestos de la fórmula I,
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
- R1
- es metoxi o etoxi,
- R2
- es metoxi, etoxi o difluorometoxi,
R3, R31, R4, R5 y R51 son hidrógeno,
- Har
- se selecciona de 2,6-dimetoxipiridin-4-ilo, 2,6-dimetoxipiridin-3-ilo, 4,6-dimetoxipiridin-3-ilo, 4,6-dietoxipiridin-3-ilo, 5,6-dimetoxipiridin-3-ilo, 5-etoxi-6-metoxipiridin-3-ilo y 1-metil-1H-piridin-2-on-5-ilo,
y las sales, los N-óxidos y las sales de los
N-óxidos de estos compuestos.
\vskip1.000000\baselineskip
Como es conocido por la persona experta en la
técnica, los compuestos que comprenden átomos de nitrógeno pueden
formar N-óxidos. Particularmente, los átomos de nitrógeno de una
imina, especialmente de nitrógeno de una imina heterocíclica o
heteroaromática, o de nitrógeno de tipo piridina (=N-), se pueden
N-oxidar para formar los N-óxidos que comprenden el
grupo =N^{+}(O^{-})-. De este modo, los compuestos según
la presente invención que comprenden el átomo de nitrógeno imínico
en la posición 5 de la cadena principal de fenilfenantridina y,
opcionalmente (dependiendo del significado de los sustituyentes),
uno o más átomos de nitrógeno adicionales adecuados para existir en
el estado de N-óxido (=N^{+}(O^{-})-) pueden ser capaces
de formar (dependiendo del número de átomos de nitrógeno adecuados
para formar N-óxidos estables) mono-N-óxidos,
bis-N-óxidos o multi-N-óxidos, o
sus mezclas.
El término N-óxido(s), como se usa en
esta invención, engloba por lo tanto todas las posibles y en
particular todas las formas de N-óxido estables, tales como
mono-N-óxidos, bis-N-óxidos o
multi-N-óxidos, o sus mezclas en cualquier relación
de mezclamiento.
Las sales posibles para los compuestos de la
fórmula I - dependiendo de la sustitución - son todas las sales de
adición de ácidos, o todas las sales con bases. Se puede hacer
mención particular de las sales farmacológicamente tolerables de
los ácidos y bases inorgánicos y orgánicos usados habitualmente en
farmacia. Por un lado, las adecuadas son las sales de adición de
ácidos, insolubles en agua y, particularmente, solubles en agua, con
ácidos tales como, por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido
bromhídrico, ácido fosfórico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido
acético, ácido cítrico, ácido D-glucónico, ácido
benzoico, ácido 2-(4-hidroxibenzoil)benzoico,
ácido butírico, ácido sulfosalicílico, ácido maleico, ácido
láurico, ácido málico, ácido fumárico, ácido succínico, ácido
oxálico, ácido tartárico, ácido embónico, ácido esteárico, ácido
toluenosulfónico, ácido metanosulfónico o ácido
3-hidroxi-2-naftoico,
siendo posible emplear los ácidos en la preparación de sales -
dependiendo de si está implicado un ácido mono- o polibásico, y
dependiendo de qué sal se desee - en una relación cuantitativa
equimolar, o en una que difiera de ella.
Por otro lado, también son adecuadas las sales
con bases. Los ejemplos de sales con bases que se pueden mencionar
son las sales de metales alcalinos (litio, sodio, potasio) o de
calcio, de aluminio, de magnesio, de titanio, de amonio, de
meglumina o de guanidinio, en las que, también aquí, las bases se
emplean en la preparación de las sales en una relación cuantitativa
equimolar, o en una que difiera de ella.
Las sales farmacológicamente intolerables que se
pueden obtener inicialmente, por ejemplo, como productos del
procedimiento en la preparación de los compuestos según la
invención, a escala industrial, se convierten en sales
farmacológicamente tolerables mediante procedimientos conocidos por
la persona experta en la técnica.
La persona experta en la técnica sabe que los
compuestos de fórmula I según la invención, y sus sales, cuando se
aíslan, por ejemplo en forma cristalina, pueden contener diversas
cantidades de disolventes. Por lo tanto, la descripción también
comprende todos los solvatos y en particular todos los hidratos de
los compuestos de la fórmula I, y también todos los solvatos y en
particular todos los hidratos de las sales de los compuestos de la
fórmula I.
Además, la invención incluye todas las formas
tautómeras concebibles de los compuestos de la presente invención
en forma pura así como cualesquiera mezclas de los mismos. A este
respecto, la persona experta en la técnica sabe que los grupos ceto
enolizables pueden existir, dependiendo del entorno químico
individual, en sus formas enólicas tautómeras, y viceversa. Como es
conocido en la técnica, las funciones ceto y enol se pueden
intercambiar mutuamente en equilibrio. La invención incluye en este
contexto tanto los isómeros ceto estables como los isómeros
enólicos estables de los compuestos según esta invención en forma
pura, así como las mezclas de los mismos, en cualquier relación de
mezclamiento.
Los compuestos de fórmula I según esta invención
que merece la pena mencionar en particular son
(4aR,10bR)-6-(2,6-dimetoxi-piridin-3-il)-8,9-dimetoxi-1,2,3,4,4a,10b-hexahidro-fenantridina,
(4aR,10bR)-6-(2,6-dimetoxi-pirid-in-3-il)-9-etoxi-8-metoxi-1,2,3,4,4a,10b-hexahidrofenantridina,
y las sales, los N-óxidos y las sales de los N-óxidos de estos
compuestos.
Los compuestos de la fórmula I son compuestos
quirales que tienen centros quirales al menos en las posiciones 4a
y 10b. Numeración:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Por lo tanto, la invención comprende todos los
estereisómeros concebibles en forma pura así como en cualquier
relación de mezclamiento, y sus sales.
Los compuestos preferidos de la fórmula I son
aquellos en los que los átomos de hidrógeno en las posiciones 4a y
10b están en la posición cis entre sí. En este contexto, son más
preferidos los diastereómeros cis puros, los enantiómeros cis puros
y sus mezclas en cualquier relación de mezclamiento, e incluyendo
los racematos.
\newpage
Particularmente preferidos a este respecto son
aquellos compuestos de la fórmula I que tienen, con respecto a las
posiciones 4a y 10b, la misma configuración como se muestra en la
fórmula I*:
Si, por ejemplo en los compuestos de la fórmula
I*, R3, R31, R4, R5 y R51 tienen el significado de hidrógeno,
entonces la configuración - según las reglas de Cahn, Ingold y
Prelog - es R en la posición 4a y R en la posición 10b.
Los enantiómeros se pueden separar de manera
conocida per se (por ejemplo, mediante preparación y
separación de compuestos diastereoisómeros apropiados). Por
ejemplo, una separación de enantiómeros se puede llevar a cabo en
la etapa de los compuestos de partida de la fórmula IV, en la que
R1, R2, R3, R31, R4, R5 y R51 tienen los significados indicados
anteriormente.
La separación de los enantiómeros se puede
llevar a cabo, por ejemplo, mediante la formación de la sal de los
compuestos racémicos de la fórmula IV con ácidos ópticamente
activos, preferiblemente ácidos carboxílicos, la resolución
subsiguiente de las sales y la liberación del compuesto deseado a
partir de la sal. Los ejemplos de ácidos carboxílicos ópticamente
activos que se pueden mencionar a este respecto son las formas
enantiómeras de ácido mandélico, ácido tartárico, ácido
O,O'-dibenzoiltartárico, ácido canfórico, ácido
quínico, ácido glutámico, ácido málico, ácido canfosulfónico, ácido
3-bromocanfosulfónico, ácido
\alpha-metoxifenilacético, ácido
\alpha-metoxi-\alpha-trifluorometil-fenilacético
y ácido 2-fenilpropiónico. Como alternativa, los
compuestos de partida enantioméricamente puros de la fórmula IV se
pueden preparar vía síntesis asimétrica. Los compuestos de partida
enantioméricamente puros, así como los compuestos enantioméricamente
puros de la fórmula I, también se pueden obtener mediante
separación cromatográfica en columnas separadoras quirales;
mediante formación de derivados con reactivos quirales auxiliares,
separación subsiguiente de diastereómeros y eliminación del grupo
auxiliar quiral; o mediante cristalización (fraccionada) en un
disolvente adecuado.
Los compuestos de la fórmula I, en la que R1,
R2, R3, R31, R4, R5, R51 y Har tienen los significados indicados
anteriormente, se pueden preparar según aquellos procedimientos
dados a título de ejemplo en los siguientes ejemplos. Para mayor
detalle, en el esquema 1 de reacción más abajo se esquematiza una
ruta de síntesis adecuada para compuestos de la fórmula I. En la
primera etapa de dicho esquema 1 de reacción, los compuestos de la
fórmula IV, en la que R1, R2, R3, R31, R4, R5 y R51 tienen los
significados dados anteriormente, se hacen reaccionar con
compuestos de la fórmula III, en la que Har tiene los significados
dados anteriormente y X representa un grupo saliente adecuado,
preferiblemente un átomo de cloro, para dar compuestos de la fórmula
II, en la que R1, R2, R3, R31, R4, R5, R51 y Har tienen los
significados mencionados anteriormente.
Como alternativa, los compuestos de la fórmula
II, en la que R1, R2, R3, R31, R4, R5, R51 y Har tienen los
significados dados anteriormente, también se pueden preparar, por
ejemplo, a partir de los compuestos de la fórmula IV, en la que R1,
R2, R3, R31, R4, R5 y R51 tienen los significados mencionados
anteriormente, y de los compuestos de fórmula III, en la que Har
tiene los significados mencionados anteriormente, y X es hidroxilo,
haciéndolos reaccionar con reactivos enlazantes de tipo enlace de
amida conocidos por la persona experta en la técnica. Los reactivos
enlazantes ejemplares de tipo enlace de amida, conocidos por la
persona experta en la técnica, que se pueden mencionar son, por
ejemplo, las carbodiimidas (por ejemplo diciclohexilcarbodiimida o,
preferiblemente, hidrocloruro de
1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida),
los derivados de ácidos azodicarboxílicos (por ejemplo
azodicarboxilato de dietilo), sales de uronio [por ejemplo,
tetrafluoroborato de
O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio
o hexafluorofosfato de
O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio]
y N,N'-carbonildiimidazol. En el alcance de esta
invención, los reactivos enlazantes mediante enlaces de amida
preferidos son sales de uronio y, particularmente, carbodiimidas,
preferiblemente hidrocloruro de
1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida.
Esquema 1 de
reacción
Los compuestos de la fórmula III son conocidos o
bien se pueden preparar según procedimientos conocidos.
Como se muestra en la siguiente etapa dentro del
esquema 1 de reacción, los compuestos de la fórmula I, en la que
R1, R2, R3, R31, R4, R5, R51 y Har tienen los significados indicados
anteriormente, se pueden obtener mediante ciclocondensación de los
compuestos correspondientes de la fórmula II. Dicha reacción de
ciclocondensación se lleva a cabo de manera habitual per se
por la persona experta en la técnica o como se describe a título de
ejemplo en los siguientes ejemplos, según
Bischler-Napieralski (por ejemplo como se describe
en J. Chem. Soc., 1956, 4280-4282), en presencia de
un agente de condensación adecuado, tal como, por ejemplo, ácido
polifosfórico, pentacloruro de fósforo, pentóxido de fósforo u
oxicloruro de fósforo, en un disolvente inerte adecuado, por
ejemplo en un hidrocarburo clorado tal como cloroformo, o en un
hidrocarburo cíclico tal como tolueno o xileno, u otro disolvente
inerte tal como acetonitrilo, o sin ningún otro disolvente, usando
un exceso de agente de condensación, a temperatura reducida, o a
temperatura ambiente, o a temperatura elevada o a la temperatura de
ebullición del disolvente o del agente de condensación usado.
Si es necesario, dicha reacción de
ciclocondensación se puede llevar a cabo en presencia de uno o más
ácidos de Lewis adecuados, tales como, por ejemplo, halogenuros
(por ejemplo cloruros) o sulfonatos (por ejemplo triflatos)
metálicos adecuados, incluyendo sales de metales de tierras raras,
tales como, por ejemplo, tricloruro de aluminio anhidro, tribromuro
de aluminio, cloruro de cinc, eterato de trifluoruro de boro,
tetracloruro de titanio, o, en particular, tetracloruro de estaño,
y similares. Paralelamente a la ciclación en presencia de un agente
de condensación que contiene cloro (tal como por ejemplo
pentacloruro de fósforo), puede tener lugar una sustitución
nucleófila o electrófila del resto Har dando el resto Har sustituido
con cloro correspondiente; especialmente en el caso de grupos Har
ricos en electrones, tales como, por ejemplo, el radical
dimetoxipiridinilo, como el radical
2,6-dimetoxipiridin-4-ilo
o el radical
2,6-dimetoxipiridin-3-ilo,
puede tener lugar una sustitución electrófila.
La preparación de enantiómeros puros de
compuestos de partida de la fórmula IV se puede llevar a cabo como
se describe, por ejemplo, en la Solicitud Internacional WO00/42020,
o de una manera según los siguientes ejemplos.
Además, los compuestos de la fórmula I se pueden
convertir en sus N-óxidos, por ejemplo con la ayuda de peróxido de
hidrógeno en metanol, o con la ayuda de ácido
m-cloroperoxibenzoico en diclorometano. La persona
experta en la técnica está familiarizada, basándose en su
conocimiento experto, con las condiciones de reacción que son
específicamente necesarias para llevar a cabo la
N-oxidación.
La persona experta en la técnica sabe además
que, si hay un número de centros reactivos en un compuesto de
partida o en un compuesto intermedio, puede ser necesario bloquear
temporalmente uno o más centros reactivos, mediante grupos
protectores, a fin de permitir que la reacción transcurra
específicamente en el centro de reacción deseado. Por ejemplo, en
"Protective Groups in Organic Synthesis", de T. Greene y P.
Wuts (John Wiley & Sons, Inc., 1999, 3ª ed.), o en
"Protecting Groups (Thieme Foundations Organic Chemistry Series N
Group", de P. Kocienski (Thieme Medical Publishers, 2000), se
encuentra una descripción detallada para el uso de un gran número
de grupos protectores demostrados.
Las sustancias según la invención se aíslan y
purifican de manera conocida per se, por ejemplo separando
por destilación el disolvente a vacío y recristalizando el residuo
resultante en un disolvente adecuado, o sometiéndolo a uno de los
métodos de purificación habituales, tales como, por ejemplo,
cromatografía en columna sobre un material soporte adecuado.
Las sales se obtienen disolviendo el compuesto
libre en un disolvente adecuado (por ejemplo, una cetona, tal como
acetona, metiletilcetona o metilisobutilcetona, un éter, tal como
éter dietílico, tetrahidrofurano o dioxano, un hidrocarburo
clorado, tal como cloruro de metileno o cloroformo, o un alcohol
alifático de bajo peso molecular tal como metanol, etanol o
isopropanol), el cual contiene el ácido o base deseado, o al que
entonces se añade el ácido o base deseado. Las sales se obtienen
filtrando, reprecipitando, precipitando con un no disolvente para
la sal de adición, o evaporando el disolvente. Las sales obtenidas
se pueden convertir, mediante alcalinización o mediante
acidificación, en los compuestos libres que, a su vez, se pueden
convertir en sales. De esta manera, las sales farmacológicamente
inaceptables se pueden convertir en sales farmacológicamente
aceptables.
Opcionalmente, los compuestos según esta
invención se pueden convertir en sus sales u, opcionalmente, las
sales de los compuestos según esta invención se pueden convertir en
los compuestos libres.
De forma adecuada, las conversiones mencionadas
en esta invención se pueden llevar a cabo de manera análoga o
similar a métodos que son familiares per se para la persona
experta en la técnica.
La persona experta en la técnica sabe, en base a
su conocimiento y en base a esas rutas de síntesis, que se muestran
y describen en la descripción de esta invención, cómo encontrar
otras rutas de síntesis posibles para compuestos de la fórmula I.
Todas estas otras rutas de síntesis posibles también son parte de
esta invención.
Habiéndose descrito la invención con detalle, el
alcance de la presente invención no está limitado sólo a aquellas
características o realizaciones descritas. Como será manifiesto para
las personas expertas en la técnica, se pueden realizar
modificaciones, analogías, variaciones, derivaciones, homologaciones
y adaptaciones a la invención descrita en base al conocimiento
sabido de la técnica anterior y/o, particularmente, en base a la
descripción (por ejemplo la descripción explícita, implícita o
inherente) de la presente invención sin separarse del espíritu ni
del alcance de esta invención como se define por el alcance de las
reivindicaciones anejas.
Los siguientes ejemplos sirven para ilustrar la
invención sin además restringirla. Igualmente, otros compuestos de
la fórmula I, cuya preparación no se describe explícitamente, se
pueden preparar de manera análoga o similar o de una manera
familiar per se para la persona experta en la técnica usando
técnicas de procedimiento habituales.
Cualquiera o todos los compuestos de fórmula I
que se mencionan en los siguientes ejemplos, así como sus sales,
N-óxidos y sales de los N-óxidos, son un objeto preferido de la
presente invención.
En los ejemplos, p.f. representa punto de
fusión, h representa hora(s), min. representa minutos,
R_{f} representa tiempo de retención en cromatografía de
capa fina, p.s. representa punto de sinterización, EF representa
fórmula empírica, MW representa peso molecular, MS representa
espectro de masas, M representa ion molecular, enc. representa
encontrado, calc. representa calculado, y otras abreviaturas tienen
sus significados habituales per se para la persona
exper-
ta.
ta.
\vskip1.000000\baselineskip
La
N-[(1R,2R)-2-(3,4-dimetoxi-fenil)-ciclohexil]-2,6-dimetoxi-nicotinamida
bruta (compuesto A1) se disolvió en 15 ml de diclorometano, y se
añadieron 8,48 g de pentacloruro de fósforo. Tras agitar durante 16
h y después del tratamiento (hidróxido de sodio/agua), el residuo
se purificó por medio de cromatografía para producir 0,747 g del
compuesto del título.
MS: calc.: C_{22} H_{26} N_{2} O_{4}
(382,46) \hskip0.3cm enc.: [M+H] 383,3
\vskip1.000000\baselineskip
Partiendo del compuesto A2, el compuesto del
título se puede obtener análogamente a como se describe para el
Ejemplo 1.
MS: calc.: C_{23} H_{28} N_{2} O_{4}
(396,49) \hskip0.3cm enc.: [M+H] 397,3
\newpage
Los siguientes compuestos se pueden preparar
usando procedimientos similares a aquellos para lograr el Ejemplo
1, pero con la elección adecuada de materiales de partida (que se
pueden preparar según procedimientos que son habituales para la
persona experta o que se describen aquí, o de forma análoga o
similar a ellos):
(4aR,10bR)-6-(4,6-dimetoxi-piridin-3-il)-9-etoxi-8-metoxi-1,2,3,4,4a,10b-hexahidro-fenantridina
(4aR,10bR)-6-(4,6-dietoxi-piridin-3-il)-9-etoxi-8-metoxi-1,2,3,4,4a,10b-hexahidro-fenantridina
(4aR,10bR)-6-(5,6-dimetoxi-piridin-3-il)-9-etoxi-8-metoxi-1,2,3,4,4a,10b-hexahidro-fenantridina
(4aR,10bR)-6-(5-etoxi-6-metoxi-piridin-3-il)-9-etoxi-8-metoxi-1,2,3,4,4a,10b-hexahidro-fenantridina
(4aR,10bR)-6-(5-etoxi-6-metoxi-piridin-3-il)-9-etoxi-8-metoxi-1,2,3,4,4a,10b-hexahidro-fenantridina
5-((4aR,10bR)-9-etoxi-8-metoxi-1,2,3,4,4a,10b-hexahidro-fenantridin-6-il)-1-metil-1H-piridin-2-ona
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvieron 2,00 g de
(1R,2R)-2-(3,4-dimetoxifenil)-ciclohexilamina
(compuesto B1), 2346 mg de hidrocloruro de
1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida
y 1868 mg de ácido 2,6-dimetoxinicotínico en 4 ml de
diclorometano. Se añadieron 4 mg de p-dimetilaminopiridina,
y la mezcla de reacción se agitó durante 16 h. Después del
tratamiento (lavando consecutivamente con agua y NaHCO_{3} sat.),
el residuo se purificó por medio de cromatografía para proporcionar
4,07 g del compuesto del título, que se usó para la siguiente etapa
sin purificación adicional.
Calc. C_{22} H_{28} N_{2} O_{5} (400,48)
\hskip0.3cm encontrado MH+: 401,1
Partiendo de la amina apropiada mencionada más
abajo, u obtenible de forma análoga o similar a los compuestos
descritos más abajo, y del ácido piridin-carboxílico
apropiado, los siguientes y otros compuestos de esta invención se
pueden obtener según el compuesto A1.
Calc. C_{23} H_{30} N_{2} O_{5}
(414,51)
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvieron 12,0 g de una mezcla racémica de
(1R,2R)-2-(3,4-dimetoxifenil)-ciclohexilamina
y
(1S,2S)-2-(3,4-dimetoxifenil)-ciclohexilamina
y 6,2 g de ácido (-)-mandélico en 420 ml de dioxano
y 60 ml de tetrahidrofurano, y la disolución se agitó toda la noche
a RT. El sólido se separó por filtración con succión, se secó, se
trató con 100 ml de disolución saturada de hidrogenocarbonato de
sodio y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se secó
usando sulfato de sodio, y se concentró a presión reducida. Se
obtuvieron 4,8 g del compuesto del título de p.f.:
80-81,5ºC.
Rotación específica:
[\alpha]^{20}_{D} = -58,5ºC (c = 1, etanol).
El siguiente compuesto y los compuestos de
partida pertinentes adicionales se pueden obtener análogamente a
como se describe para el compuesto B1.
\vskip1.000000\baselineskip
Se suspendieron 125 g de una mezcla racémica de
1,2-dimetoxi-4-((1R,2R)-2-nitrociclohexil)benceno
y
1,2-dimetoxi-4-((1S,2S)-2-nitrociclohexil)benceno
y 120 g de polvo o gránulos de cinc en 1300 ml de etanol. Se
añadieron gota a gota 220 ml de ácido acético a la temperatura de
ebullición. El precipitado se separó por filtración con succión y se
lavó con etanol, y el filtrado se concentró a presión reducida. El
residuo se recogió en ácido clorhídrico y se extrajo con tolueno.
La fase acuosa se hizo alcalina usando disolución de hidróxido de
sodio de 50% de fuerza, el precipitado se separó por filtración con
succión, y el filtrado se extrajo con tolueno. La fase orgánica se
secó usando sulfato de sodio y se concentró. Se obtuvieron 98 g del
compuesto del título como un aceite que cristaliza.
\newpage
De manera alternativa:
Se disolvieron 8,5 g de una mezcla racémica de
1,2-dimetoxi-4-((1R,2R)-2-nitrociclohexil)benceno
y
1,2-dimetoxi-4-((1S,2S)-2-nitrociclohexil)benceno
en 400 ml de metanol, y se trató a RT con 7 ml de hidrato de
hidrazina y 2,5 g de níquel Raney en porciones durante un tiempo de
8 h. Después de agitar toda la noche a RT, la mezcla de reacción se
filtró, el filtrado se concentró, y el residuo se cromatografió
sobre gel de sílice usando una mezcla de tolueno/acetato de
etilo/trietilamina = 4/2/0,5. El compuesto del título se obtuvo
como un aceite.
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvieron 8,4 g de una mezcla racémica de
1,2-dimetoxi-4-((1R,2R)-2-nitrociclohex-4-enil)benceno
y
1,2-dimetoxi-4-((1S,2S)-2-nitrociclohex-4-enil)benceno
en 450 ml de metanol, se trataron con 2 ml de ácido clorhídrico
conc., y se hidrogenaron tras la adición de 500 mg de Pd de 10% de
fuerza/C. La mezcla de reacción se filtró, y el filtrado se
concentró. P.f.: 84-86,5ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvieron 10,0 g de una mezcla racémica de
1,2-dimetoxi-4-((1R,2S)-2-nitrociclohex-4-enil)benceno
y
1,2-dimetoxi-4-((1S,2R)-2-nitrociclohex-4-enil)benceno
y 20,0 g de hidróxido de potasio en 150 ml de etanol y 35 ml de
dimetilformamida. Después se añadió gota a gota una disolución de
17,5 ml de ácido sulfúrico conc. en 60 ml de etanol, de tal manera
que la temperatura interna no supere 4ºC. Después de agitar durante
1 h, la mezcla se añadió a 1 l de agua con hielo, el precipitado se
separó por filtración con succión, se lavó con agua y se secó, y el
producto bruto se recristalizó en etanol. Se obtuvieron 8,6 g del
compuesto del título de p.f. 82,5-84ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Se suspendieron 50,0 g de
3,4-dimetoxi-\omega-nitroestireno
(compuesto G1) y 1,0 g (9,1 mmoles) de hidroquinona en 200 ml de
tolueno seco y se trataron a -70ºC con 55,0 g (1,02 moles) de
1,3-butadieno líquido. La mezcla se agitó a 160ºC
durante 6 días en un autoclave, y después se enfrió. Se eliminó algo
de disolvente en un evaporador giratorio, y el precipitado
resultante se separó por filtración con succión y se recristalizó en
etanol. P.f.: 113,5-115,5ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
207,0 g de
3,4-dimetoxibenzaldehído, 100,0 g de acetato de
amonio y 125 ml de nitrometano se calentaron hasta ebullición
durante 3-4 h en 1,0 l de ácido acético glacial.
Tras enfriar en un baño de hielo, el precipitado se separó por
filtración con succión, se aclaró con ácido acético glacial y éter
de petróleo, y se secó. P.f.: 140-141ºC.
Rendimiento: 179,0 g.
Los siguientes compuestos se obtuvieron según el
procedimiento como en el Ejemplo G1 partiendo de compuestos de
partida que son conocidos en la técnica o que se pueden obtener de
forma análoga a compuestos conocidos en la técnica o según
procedimientos conocidos en la técnica (por ejemplo tales como se
describen en el documento WO 95/01338 o de forma análoga o similar
a ellos):
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos según la invención tienen
propiedades farmacológicas útiles que los hacen industrialmente
utilizables. Como inhibidores selectivos de fosfodiesterasas (PDE)
nucleotídicas cíclicas (específicamente de tipo 4), son adecuados,
por un lado, como compuestos terapéuticos bronquiales (para el
tratamiento de obstrucciones de las vías respiratorias, teniendo en
cuenta su acción dilatadora, pero también teniendo en cuenta su
acción elevadora del ritmo respiratorio o de la frecuencia
respiratoria) y para la eliminación de la disfunción eréctil
(teniendo en cuenta su acción vasculodilatadora), pero por otro lado
especialmente para el tratamiento de trastornos, en particular de
naturaleza inflamatoria, por ejemplo de las vías respiratorias
(profilaxis del asma), de la piel, del intestino, de los ojos, del
SNC y de las articulaciones, que están mediados por mediadores
tales como histamina, PAF (factor activador de plaquetas), derivados
del ácido araquidónico tales como leucotrienos y prostaglandinas,
citocinas, interleucinas, quimiocinas, alfa-, beta- y
gamma-interferón, factor de necrosis tumoral (TNF),
o radicales libres de oxígeno, y proteasas. En este contexto, los
compuestos según la invención se distinguen por una baja toxicidad,
una buena absorción entérica (elevada biodisponibilidad), un amplio
espectro terapéutico, y la ausencia de efectos secundarios
significativos.
Teniendo en cuenta sus propiedades inhibidoras
de PDE, los compuestos según la invención se pueden emplear como
compuestos terapéuticos en medicina para seres humanos y en medicina
veterinaria, en las que se pueden usar, por ejemplo, para el
tratamiento y profilaxis de las siguientes enfermedades: trastornos
agudos y crónicos de las vías respiratorias (en particular
trastornos inflamatorios e inducidos por alérgenos) de origen
diverso (bronquitis, bronquitis alérgica, asma bronquial, enfisema,
COPD); dermatosis (especialmente de naturaleza proliferativa,
inflamatoria y alérgica), tales como, por ejemplo, psoriasis
(vulgar), eccema de contacto tóxico y alérgico, eccema atópico,
eccema seborreico, liquen simple, quemadura solar, prurito en el
área anogenital, alopecia circunscrita, cicatrices hipertróficas,
lupus eritematoso discoide, piodermias foliculares y de áreas
amplias, acné endógeno y exógeno, acné rosácea y otros trastornos
proliferativos, inflamatorios y alérgicos de la piel; trastornos
que se basan en una liberación excesiva de TNF y leucotrienos, por
ejemplo, trastornos del tipo artrítico (artritis reumatoide,
espondilitis reumatoide, osteoartritis y otras patologías
artríticas), trastornos del sistema inmunitario (SIDA, esclerosis
múltiple), reacciones de injerto frente a hospedante, reacciones de
rechazo de transplante, tipos de choque [choque séptico, choque
endotóxico, septicemia por bacterias gramnegativas, síndrome de
choque tóxico y ARDS (síndrome disneico del adulto)], y también
inflamaciones generalizadas en el área gastrointestinal (enfermedad
de Crohn y colitis ulcerativa); trastornos que se basan en
reacciones inmunológicas falsas, alérgicas y/o crónicas en el área
de las vías respiratorias superiores (faringe, nariz) y las
regiones adyacentes (senos paranasales, ojos), tales como
rinitis/sinusitis alérgica, rinitis/sinusitis crónica,
conjuntivitis alérgica y también pólipos nasales; pero también
trastornos del corazón que se pueden tratar mediante inhibidores de
PDE, tales como insuficiencia cardíaca, o trastornos que se pueden
tratar teniendo en cuenta la acción relajante de tejidos de los
inhibidores de PDE, tales como, por ejemplo, disfunción eréctil o
cólicos de los riñones y de los uréteres en relación con piedras en
el riñón. Además, los compuestos de la invención son útiles en el
tratamiento de diabetes insípida, y afecciones relacionadas con
inhibición metabólica cerebral, tales como senilidad cerebral,
demencia senil (demencia de Alzheimer), alteración de la memoria
asociada con enfermedad de Parkinson o demencia multiinfarto; y
también enfermedades del sistema nervioso central, tales como
depresiones o demencia arteriosclerótica; así como para potenciar la
cognición. Aún además, los compuestos de la invención son útiles en
el tratamiento de diabetes mellitus, leucemia y osteoporosis.
La invención se refiere además a los compuestos
según la invención para uso en el tratamiento y/o profilaxis de
enfermedades, especialmente las enfermedades mencionadas.
La invención se refiere igualmente al uso de los
compuestos según la invención para la producción de composiciones
farmacéuticas que se emplean para el tratamiento y/o profilaxis de
las enfermedades mencionadas.
La invención también se refiere al uso de los
compuestos según la invención para la producción de composiciones
farmacéuticas para tratar trastornos que están mediados por
fosfodiesterasas, en particular trastornos mediados por PDE4, tales
como, por ejemplo, los mencionados en la memoria descriptiva de esta
invención, o aquellos que son manifiestos o conocidos para la
persona experta.
La invención también se refiere al uso de los
compuestos según la invención para la fabricación de composiciones
farmacéuticas que tienen actividad inhibidora de PDE4.
La invención se refiere además a composiciones
farmacéuticas para el tratamiento y/o profilaxis de las enfermedades
mencionadas, que comprenden uno o más de los compuestos según la
invención.
La invención todavía se refiere además a
composiciones que comprenden uno o más compuestos según esta
invención y auxiliares y/o excipientes farmacéuticamente
aceptables.
La invención todavía se refiere además a
composiciones que comprenden uno o más compuestos según esta
invención y un vehículo farmacéuticamente aceptable. Dichas
composiciones se pueden usar en terapia, tal como por ejemplo para
tratar, prevenir o mejorar una o más de las enfermedades mencionadas
anteriormente.
La invención aún se refiere todavía además a
composiciones farmacéuticas según esta invención que tienen
actividad inhibidora de PDE, particularmente PDE4.
Las composiciones farmacéuticas se preparan
mediante procedimientos que son conocidos per se y familiares
para la persona experta en la técnica. Como composiciones
farmacéuticas, los compuestos según la invención (= compuestos
activos) se emplean como tales, o preferiblemente en combinación con
auxiliares y/o excipientes farmacéuticos adecuados, por ejemplo en
forma de comprimidos, comprimidos recubiertos, cápsulas, comprimidos
oblongos, supositorios, parches (por ejemplo como TTS (sistemas
terapéuticos transdérmicos)), emulsiones, suspensiones, geles o
disoluciones, estando ventajosamente el contenido del compuesto
activo entre 0,1 y 95% en peso, y en las cuales se puede lograr,
mediante la elección apropiada de los agentes auxiliares y/o
excipientes, una forma de administración farmacéutica (por ejemplo,
una forma de liberación retrasada, o una forma entérica) adecuada
exactamente al compuesto activo y/o al comienzo deseado de
acción.
\newpage
La persona experta en la técnica está
familiarizada con los agentes auxiliares, excipientes, portadores,
vehículos, diluyentes o adyuvantes que son adecuados para las
formulaciones farmacéuticas deseadas, teniendo en cuenta su
conocimiento experto. Además de los disolventes, se pueden usar
formadores de geles, bases para ungüentos y otros excipientes de
los compuestos activos, por ejemplo antioxidantes, dispersantes,
emulsionantes, conservantes, solubilizantes, colorantes, agentes
complejantes, o promotores de la permeación.
La administración de las composiciones
farmacéuticas según la invención se puede realizar en cualquiera de
los modos de administración generalmente aceptados disponibles en la
técnica. Los ejemplos ilustrativos de modos adecuados de
administración incluyen el suministro intravenoso, oral, nasal,
parenteral, tópico, transdérmico y rectal. Se prefiere el
suministro oral.
Para el tratamiento de trastornos del aparato
respiratorio, los compuestos según la invención se administran
también preferiblemente mediante inhalación en forma de un aerosol,
teniendo preferiblemente las partículas del aerosol de la
composición sólida, líquida o mixta un diámetro de 0,5 a 10 \mum,
ventajosamente de 2 a 6 \mum.
La generación del aerosol se puede llevar a
cabo, por ejemplo, mediante atomizadores de chorro accionados a
presión, o mediante atomizadores ultrasónicos, pero ventajosamente
se lleva a cabo mediante aerosoles medidos accionados por
propelentes, o mediante la administración, libre de propelentes, de
compuestos activos micronizados, a partir de cápsulas de
inhalación.
Dependiendo del sistema inhalador usado, además
de los compuestos activos, las formas de administración contienen
adicionalmente los excipientes requeridos, tales como, por ejemplo,
propelentes (por ejemplo Frigén en el caso de aerosoles medidos),
sustancias tensioactivas, emulsionantes, estabilizantes,
conservantes, saborizantes, cargas (por ejemplo lactosa en el caso
de inhaladores de polvo), o, si es apropiado, otros compuestos
activos.
Para los fines de la inhalación, existen
numerosos aparatos con los cuales se pueden generar y administrar
aerosoles de un tamaño óptimo de partículas, usando una técnica de
inhalación que es tan exacta como sea posible para el paciente.
Además del uso de adaptadores (espaciadores, expansores) y
recipientes con forma de pera (por ejemplo Nebulator®, Volumatic®),
y dispositivos automáticos que eviten una pulverización de soplido
(Autohaler®), para los aerosoles medidos, en particular en el caso
de inhaladores de polvo, existe un número de soluciones técnicas
(por ejemplo Diskhaler®, Rotadisk®, Turbohaler®, o el inhalador
descrito en la Solicitud de Patente Europea EP 0505321), usando los
cuales se puede lograr una administración óptima del compuesto
activo.
Para el tratamiento de las dermatosis, los
compuestos según la invención se administran en particular en forma
de aquellas composiciones farmacéuticas que son adecuadas para la
aplicación tópica. Para la producción de las composiciones
farmacéuticas, los compuestos según la invención (= compuestos
activos) se mezclan preferiblemente con auxiliares farmacéuticos
adecuados, y se procesan posteriormente para dar formulaciones
farmacéuticas adecuadas. Las formulaciones farmacéuticas adecuadas
son, por ejemplo, polvos, emulsiones, suspensiones, pulverizaciones,
aceites, ungüentos, ungüentos grasos, cremas, pastas, geles o
disoluciones.
Las composiciones farmacéuticas según la
invención se preparan mediante procedimientos conocidos per
se. La dosificación de los compuestos activos se lleva a cabo
en el orden de magnitud habitual para los inhibidores de PDE. De
este modo, las formas de aplicación tópica (tales como ungüentos)
para el tratamiento de la dermatosis contienen los compuestos
activos en una concentración de, por ejemplo,
0,1-99%. La dosis para la administración mediante
inhalación está habitualmente entre 0,01 y 3 mg por día. La dosis
habitual en el caso de la terapia sistémica (p.o. o i.v.) está
entre 0,003 y 3 mg/kg por día. En otra realización, la dosis para la
administración mediante inhalación está habitualmente entre 0,1 y 3
mg por día, y la dosis en el caso de la terapia sistémica (p.o. o
i.v.) está entre 0,03 y 3 mg/kg por día.
El segundo mensajero, el AMP cíclico (cAMP), es
bien conocido porque inhibe las células inflamatorias e
inmunocompetentes. La isoenzima PDE4 se expresa ampliamente en
células implicadas en la iniciación y propagación de enfermedades
inflamatorias (H Tenor y C Schudt, en "Phosphodiesterase
inhibitors", 21-40, "The Handbook of
Immunopharmacology", Academic Press, 1996), y su inhibición
conduce a un aumento de la concentración de cAMP intracelular, y, de
este modo, a la inhibición de la activación celular (JE Souness
et al., Immunopharmacology, 47:127-162,
2000).
Se ha descrito el potencial antiinflamatorio de
inhibidores de PDE4 in vivo en diversos modelos de animales (MM
Texeira, TiPS 18:164-170, 1997). Para la
investigación de la inhibición de PDE4 a nivel celular (in
vitro), se puede medir una gran variedad respuestas
proinflamatorias. Los ejemplos son la producción de superóxido de
granulocitos neutrofílicos (C Schudt et al., Arch Pharmacol.,
344:682-690, 1991), o eosinofílicos (A Hatzelmann
et al., Brit. J. Pharmacol. 114:821-831,
1995), que se puede medir como quimioluminiscencia potenciada por
luminol; o la síntesis de factor \alpha de necrosis tumoral en
monocitos, macrófagos y células dendríticas (Gantner et al.,
Brit. J. Pharmacol., 121:221-231, 1997, y Pulmonary
Pharmacol. Therap., 12:377-386, 1999). Además, el
potencial inmunomodulador de los inhibidores de PDE4 es evidente a
partir de la inhibición de las respuestas de células T, como la
síntesis o proliferación de citocinas (DM Essayan, Biochem.
Pharmacol., 57:965-973, 1999). Las sustancias que
inhiben la secreción de mediadores proinflamatorios anteriormente
mencionados son aquellas que inhiben PDE4. La inhibición de PDE4
mediante los compuestos según la invención es, de este modo, un
indicador central para la supresión de procesos inflamatorios.
La PDE4B2 (GB no. M97515) fue un obsequio del
Prof. M. Conti (Stanford University, USA). Se amplificó a partir
del plásmido original (pCMV5) vía PCR con los cebadores Rb9
(5'-GCCAGCGTGCAAATAATGAAGG-3') y
Rb10 (5'-AGAGGGGGATTATGTATCCAC-3',
y se clonó en el vector pCR-Bac (Invitrogen,
Groningen, NL).
El baculovirus recombinante se preparó por medio
de recombinación homóloga en células de insecto SF9. El plásmido de
expresión se cotransfectó con ADN
Bac-N-Blue (Invitrogen, Groningen,
NL) o Baculo-Gold (Pharmingen, Hamburgo) usando un
protocolo estándar (Pharmingen, Hamburgo). El sobrenadante de virus
recombinante libre de virus de tipo natural se seleccionó usando
métodos de ensayo en placas. Después de eso, se preparó sobrenadante
de virus de alta titulación amplificando 3 veces. La PDE se expresó
en células de SF21 infectando 2 x 10^{6} células/ml con una MOI
(multiplicidad de infección) entre 1 y 10 en medio SF900 libre de
suero (Life Technologies, Paisley, UK). Las células se cultivaron a
28ºC durante 48-72 horas, después de lo cual se
peletizaron durante 5-10 min. a 1000 g y 4ºC.
Las células de insecto SF21 se resuspendieron, a
una concentración de aprox. 10^{7} células/ml, en tampón de
homogeneización (20 mM de Tris, pH 8,2, que contiene las siguientes
adiciones: 140 mM de NaCl, 3,8 mM de KCl, 1 mM de EGTA, 1 mM de
MgCl_{2}, 10 mM de \beta-mercaptoetanol, 2 mM de
benzamidina, 0,4 mM de Pefablock, 10 \muM de leupeptina, 10
\muM de pepstatina A, 5 \muM de inhibidor de tripsina) enfriado
en hielo (4ºC), y se destruyeron mediante ultrasonidos. El
homogenado se centrifugó entonces durante 10 min. a 1000xg, y el
sobrenadante se almacenó a -80ºC hasta uso subsiguiente (véase más
abajo). El contenido proteico se determinó mediante el método de
Bradford (BioRad, Munich) usando BSA como patrón.
La actividad de PDE4B2 se inhibió por los
mencionados compuestos en un ensayo de SPA (ensayo de proximidad
por centelleo) modificado, suministrado por Amersham Biosciences
(véase las instrucciones de procedimiento "ensayo enzimático de
SPA de [3H]cAMP de fosfodiesterasa, código TRKQ 7090"),
llevado a cabo en placas de microtitulación (MTP) de 96 pocillos.
El volumen de ensayo es 100 \mul, y contiene 20 mM de tampón Tris
(pH 7,4), 0,1 mg de BSA (seroalbúmina bovina)/ml, 5 mM de Mg^{2+},
0,5 \muM de cAMP (incluyendo alrededor de 50.000 cpm de
[3H]cAMP), 1 \mul de la dilución de la sustancia respectiva
en DMSO, y suficiente PDE recombinante (sobrenadante 1000xg, véase
anteriormente) para asegurar que 10-20% del cAMP se
convierte en las mencionadas condiciones experimentales. La
concentración final de DMSO en los ensayos (1% v/v) no afecta
sustancialmente la actividad de la PDE investigada. Después de una
preincubación de 5 min. a 37ºC, la reacción se comienza añadiendo
el sustrato (cAMP), y el ensayo se incuba durante otros 15 min.;
después de eso, se detienen añadiendo perlas de SPA (50 \mul).
Según las instrucciones del fabricante, las perlas de SPA se han
resuspendido previamente en agua, pero después se diluyeron 1:3
(v/v) en agua; la disolución diluida también contiene 3 mM de IBMX,
para asegurar una detención completa de la actividad de PDE. Después
de que las perlas se han sedimentado (> 30 min.), las MTP se
analizaron en dispositivos de detección mediante luminiscencia
comercialmente disponibles. Los valores de IC_{50}
correspondientes de los compuestos para la inhibición de la
actividad de PDE se determinan a partir de las curvas de
concentración-efecto por medio de regresión no
lineal.
Un valor inhibidor representativo determinado
para los compuestos según la invención resulta de la siguiente
tabla A, en la que el número del compuesto corresponde a los números
del Ejemplo.
Claims (6)
1. Compuestos de la fórmula I,
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
- R1 es metoxi o etoxi,
- R2 es metoxi, etoxi o difluorometoxi,
- R3, R31, R4, R5 y R51 son hidrógeno,
- Har se selecciona de 2,6-dimetoxipiridin-4-ilo, 2,6-dimetoxipiridin-3-ilo, 4,6-dimetoxipiridin-3-ilo, 4,6-dietoxipiridin-3-ilo, 5,6-dimetoxipiridin-3-ilo, 5-etoxi-6-metoxipiridin-3-ilo y 1-metil-1H-piridin-2-on-5-ilo,
y las sales, los N-óxidos y las sales de los
N-óxidos de estos compuestos.
\vskip1.000000\baselineskip
2. Compuestos de la fórmula I según la
reivindicación 1, seleccionados de
(4aR,10bR)-6-(2,6-dimetoxi-piridin-3-il)-8,9-dimetoxi-1,2,3,4,4a,10b-hexahidro-fenantridina,
(4aR,10bR)-6-(2,6-dimetoxi-piridin-3-il)-9-etoxi-8-metoxi-1,2,3,4,4a,10b-hexahidro-fenantridina,
y las sales, los N-óxidos y las sales de los
N-óxidos de estos compuestos.
\vskip1.000000\baselineskip
3. Compuestos de la fórmula I según la
reivindicación 1, que tienen, con respecto a las posiciones 4a y
10b, la configuración mostrada en la fórmula I*:
y las sales, los N-óxidos y las
sales de los N-óxidos de estos
compuestos.
\vskip1.000000\baselineskip
4. Compuestos, sales, N-óxidos o sales de los
N-óxidos según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, para uso
en el tratamiento o prevención de enfermedades.
5. Una composición farmacéutica que comprende
uno o más compuestos, sales, N-óxidos o sales de los N-óxidos según
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, junto con un auxiliar y/o
excipiente farmacéutico.
6. El uso de compuestos, sales, N-óxidos o sales
de los N-óxidos según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3,
para la producción de composiciones farmacéuticas para el
tratamiento de trastornos de las vías respiratorias.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP05100690 | 2005-02-01 | ||
| EP05100690 | 2005-02-01 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2342728T3 true ES2342728T3 (es) | 2010-07-13 |
Family
ID=34938616
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES06707926T Active ES2342728T3 (es) | 2005-02-01 | 2006-01-31 | Nuevas 6-piridilfenantridinas. |
Country Status (10)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20080119505A1 (es) |
| EP (1) | EP1846390B1 (es) |
| JP (1) | JP2008528556A (es) |
| AT (1) | ATE461189T1 (es) |
| AU (1) | AU2006210231A1 (es) |
| CA (1) | CA2595252A1 (es) |
| DE (1) | DE602006012938D1 (es) |
| EA (1) | EA200701626A1 (es) |
| ES (1) | ES2342728T3 (es) |
| WO (1) | WO2006082185A1 (es) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AR049419A1 (es) * | 2004-03-03 | 2006-08-02 | Altana Pharma Ag | Hidroxi-6-fenilfenantridinas sustituidas con heterociclilo |
| US20070185149A1 (en) * | 2004-03-10 | 2007-08-09 | Altana Pharma Ag | Novel amido-substituted hydroxy-6-phenylphenanthridines and their use as pde4 inhibtors |
| WO2009109525A1 (en) * | 2008-03-03 | 2009-09-11 | Nycomed Gmbh | Use of a specific pde4 inhibitor for the treatment and/or prophylaxis of non-alcoholic fatty liver disease |
| CA2894399A1 (en) | 2012-12-06 | 2014-06-12 | Quanticel Pharmaceuticals, Inc. | Histone demethylase inhibitors |
| CN108658778A (zh) * | 2018-06-19 | 2018-10-16 | 上海华堇生物技术有限责任公司 | 一种3,4-二甲氧基-β-硝基苯乙烯的新制备方法 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP4141501B2 (ja) | 1996-03-26 | 2008-08-27 | ニコメッド ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | 新規の６位置換フェナントリジン |
| PL2589599T4 (pl) | 2004-03-03 | 2015-06-30 | Takeda Gmbh | Nowe hydroksy-6-heteroarylofenantrydyny i ich zastosowanie jako inhibitorów PDE4 |
-
2006
- 2006-01-31 AU AU2006210231A patent/AU2006210231A1/en not_active Abandoned
- 2006-01-31 DE DE602006012938T patent/DE602006012938D1/de active Active
- 2006-01-31 ES ES06707926T patent/ES2342728T3/es active Active
- 2006-01-31 US US11/795,981 patent/US20080119505A1/en not_active Abandoned
- 2006-01-31 CA CA002595252A patent/CA2595252A1/en not_active Abandoned
- 2006-01-31 EA EA200701626A patent/EA200701626A1/ru unknown
- 2006-01-31 AT AT06707926T patent/ATE461189T1/de not_active IP Right Cessation
- 2006-01-31 EP EP06707926A patent/EP1846390B1/en active Active
- 2006-01-31 WO PCT/EP2006/050557 patent/WO2006082185A1/en active Application Filing
- 2006-01-31 JP JP2007552659A patent/JP2008528556A/ja not_active Withdrawn
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AU2006210231A1 (en) | 2006-08-10 |
| EP1846390B1 (en) | 2010-03-17 |
| EP1846390A1 (en) | 2007-10-24 |
| WO2006082185A1 (en) | 2006-08-10 |
| CA2595252A1 (en) | 2006-08-10 |
| DE602006012938D1 (de) | 2010-04-29 |
| JP2008528556A (ja) | 2008-07-31 |
| EA200701626A1 (ru) | 2008-06-30 |
| ATE461189T1 (de) | 2010-04-15 |
| US20080119505A1 (en) | 2008-05-22 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2427256T3 (es) | Nuevas hidroxi-6-heteroaril-fenantridinas y su uso como agentes inhibidores de la PDE4 | |
| ES2281658T3 (es) | 3-hidroxi-6-fenilfenantridinas como inhibidores de pde-4. | |
| ES2400823T3 (es) | Nuevas hidroxi-6-fenilfenantridinas sustituidas con guanidinilo como inhibidores eficaces de fosfodiesterasa (PDE) 4 | |
| ES2286491T3 (es) | Piperidina-ftalazonas sustituidas con pirrolidinadiona, como agentes inhibidores de la pde4. | |
| ES2188983T4 (es) | Nuevas benzofuran-4-carboxamidas. | |
| US20060116518A1 (en) | Novel phenanthridines | |
| ES2440590T3 (es) | Nuevas sales de derivados de hexahidrofenantridina 6-heterociclil-sustituidos | |
| JP2005537313A (ja) | 新規のベンゾナフチリジン | |
| JP2007527900A (ja) | チオ含有の新規のヒドロキシ−６−フェニルフェナントリジン及びｐｄｅ４インヒビターとしてのそれらの使用 | |
| JP2001510825A (ja) | 新規テトラゾール誘導体 | |
| JP5776691B2 (ja) | 縮環ピリジン化合物 | |
| ES2342728T3 (es) | Nuevas 6-piridilfenantridinas. | |
| ES2206909T3 (es) | Derivados de tetrazol. | |
| KR20070011349A (ko) | 신규한 디플루오로에톡시-치환 히드록시-6-페닐페난트리딘및 ｐｄｅ4 억제제로서의 이의 용도 | |
| ES2236288T3 (es) | 6-heteroarilfenantridinas. | |
| JP2007529471A (ja) | 新規のｎ−（アルコキシアルキル）カルバモイル置換された６−フェニル−ベンゾナフチリジン誘導体及びｐｄｅ３／４インヒビターとしてのそれらの使用 | |
| US20070191414A1 (en) | Novel isoamido-substituted hydroxy-6-phenylphenanthridines | |
| KR20060130684A (ko) | 신규한 헤테로시클릴-치환 히드록시-6-페닐페난트리딘 및ｐｄｅ4 억제제로서의 이의 용도 | |
| JP2008532980A (ja) | アミド置換された６−フェニルフェナントリジン | |
| ES2365926T3 (es) | 3-oxa-10-aza-fenantrenos como inhibidores de pde4 o pde3/4. | |
| ES2304692T3 (es) | Derivados de 2-(piperidin-4-il)-4,5-dihidro-2h-piridazin-3-ona como inhibidores de pde4. | |
| JP2007500685A (ja) | 新規の６−フェニルフェナントリジン | |
| WO2005075457A1 (en) | Phthalazinone-derivatives as pde4 inhibitors | |
| JP2008531654A (ja) | 炎症性疾患の治療のためのＰＤＥ４インヒビターとしての６−ヘテロアリール−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン | |
| MXPA06010044A (es) | Hidroxi-6-fenilfenantridinas sustituidas con difluoroetoxi novedosas y su uso como inhibidores pde4 |