CN101479278B - 新型4-氨基-3-(吡咯基-苯氧基甲基)-噻吩并[3,2]吡啶-7-羧酸衍生物 - Google Patents
新型4-氨基-3-(吡咯基-苯氧基甲基)-噻吩并[3,2]吡啶-7-羧酸衍生物 Download PDFInfo
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Abstract
本发明提供式(I)化合物，其中R1，R2，R3，X，环A和环B如本文中所述。该化合物显示抗癌性。
Description
本发明涉及作为Raf激酶的小分子抑制剂的取代的噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸衍生物。
更具体而言，本发明提供至少一种式I化合物：
其中
R1选自：氢，低级烷基，低级链烯基，低级炔基，低级烷氧基，氰基，NR4R5，三氟甲基和NO2；
R2可以是选自下列基团中的一个或多个基团：氢，低级烷基，取代的低级烷基，芳基或杂芳基取代的低级烷基，低级链烯基，低级炔基，低级烷氧基，芳基，取代的芳基，杂芳基，取代的杂芳基，氰基，卤素，甲基磺酰基，磺酰胺，三氟甲基，磺酰脲，酰胺，酯，氨基甲酸酯和脲；
R3选自：氢，羟基，低级烷基，取代的低级烷基，低级烷氧基和NR4R5；环B选自：芳基和杂芳基；
环A是任选还被取代的
A独立地选自：C，N，O和S，并且环A是芳族的，
R4和R5选自：氢，低级烷基或被羟基或低级烷氧基取代的低级烷基，
X是O或NH，
及其药用盐。
如上所述，本发明化合物是Raf激酶抑制剂。此抑制可能与化合物作为有效和选择性抗癌剂的活性相联系。
许多疾病症状的特征在于细胞不受控制的增殖和分化。这些疾病症状包括各种细胞类型和疾病如癌症，动脉粥样硬化症，和再狭窄。在许多的这类疾病症状中，激酶，即通过调节细胞分裂和增殖而进行基本功能的重要细胞酶，看来似乎起着决定性的作用。
调节细胞增殖和生存的分子机理和信号路径作为抗癌策略的潜在标靶而正受到相当多的关注。近年来，针对靶向MAPK路径的努力有了显著的增加，所述的路径将由受体酪氨酸激酶(RTKs)和G蛋白偶合受体引起的增殖信号的广泛阵列集成在一起。
MAPK信号串包括由三种激酶组成的中心模块的G蛋白Ras工作上游：Raf磷酸化并且由此活化MEK1/2，而MEK1/2又最终导致ERK1/2的活化。长期认为Raf激酶对于药物发现是有吸引力的靶，原因在于其作为癌症相关的信号转导用的潜在关卡的重要性(Strumberg和Seeber，Onkologie，2005，28：101-107；Beeram等，J.Clin.Oncol.2005，23：6771-6790)。用于肿瘤细胞的增殖和生存的MAPK信号串的重要性最近随着在人类肿瘤中活化B-Raf突变的发现而增加。已经在黑素瘤、甲状腺、结肠和其它癌症中确定活化Raf突变(Strumberg和Seeber，Onkologie，2005，28：101-107；Bollag等，Current Opinion in Investigational Drugs，2003，4：1436-1441)。
因此，除了用Ras突变和活化生长因子受体控制肿瘤的任务外，Raf激酶抑制剂在携带B-Raf致癌基因的肿瘤中可具有治疗潜力(Sharma等，Cancer Res.2005，65：2412-2421)。
哺乳动物Raf丝氨酸/苏氨酸激酶家族由称作A-Raf，B-Raf和C-Raf(Raf-1)的三种68-至74-kd蛋白组成，它们高度共享保存氨基终端调节区域和在羧基终端的催化域。Raf蛋白通常是胞质的，但是它们被小G-蛋白Ras恢复成质膜，并且这对于它们由生长因子、细胞因子和激素的活化是基本步骤。在膜上，通过包括一些残基的构象变化、结合到其它蛋白上、结合到脂质上和磷酸化和脱磷酸化的高度复杂的过程，发生Raf活化。
已经发现各种试剂干涉Raf激酶，包括反义寡核苷酸和小分子。这些抑制剂防止Raf蛋白的表达、阻断Ras/Raf相互作用，或阻隔其激酶活性。B-Raf活性由siRNA或通过激酶抑制剂BAY-43-9006的向下调节导致黑素瘤细胞生长的抑制和导致1205Lu细胞肿瘤发生潜力降低的B-Raf的siRNA-介导减少。目的正进行临床评价的Raf抑制剂显示出具有完全可容忍安全分布的抗癌功效的有望信号。临床上最先进的是Raf抑制剂BAY43-9006，它是最近由FDA认可的，用于治疗转移性肾细胞癌，其中另外的第III期临床试验用于治疗其它癌症。
尽管已经取得了进展，但是对于可以用于治疗各种各样的肿瘤和其它增殖性疾病的小分子化合物继续研究，所述的其它增殖性疾病包括再狭窄，血管发生，糖尿病性视网膜病，银屑病，手术粘连，黄斑变性和动脉粥样硬化症。因此，对于提供具有抗增殖活性的组合物、药品和/或药物存在强烈需要。与其它的抗增殖药剂相比，这些组合物、药品和/或药物可以不仅具有强活性，而且表现出减少的副作用。此外，响应于用这些组合物、药品和/或药物治疗的肿瘤范围可以是广泛的。这种类型的活性成分可以作为单个药剂和/或组合治疗而适宜于上述症状，所述的组合治疗是它与其它的治疗剂，与放射线，与手术/外科程序，热处理或在所述的症状中已知的任何其它治疗相结合。
在说明书中，在指出时，各种基团可以被1-5个或优选1-3个取代基取代，所述的取代基独立地选自：低级烷基，低级-链烯基，低级-炔基，二氧代-低级-亚烷基(形成例如苯并二氧基(benzodioxyl))，卤素，羟基，CN，CF3，NH2，N(H，低级-烷基)，N(低级-烷基)2，氨基羰基，羧基，NO2，低级-烷氧基，硫代-低级-烷氧基，低级-烷基磺酰基，氨基磺酰基，低级-烷基羰基，低级-烷基羰氧基，低级-烷氧基羰基，低级-烷基-羰基-NH，氟-低级-烷基，氟-低级-烷氧基，低级-烷氧基-羰基-低级-烷氧基，羧基-低级-烷氧基，氨基甲酰基-低级-烷氧基，羟基-低级-烷氧基，NH2-低级-烷氧基，N(H，低级-烷基)-低级-烷氧基，N(低级-烷基)2-低级-烷氧基，苄氧基-低级-烷氧基，单-或二-低级烷基取代的氨基-磺酰基和可以任选被以下基团取代的低级-烷基：卤素，羟基，NH2，N(H，低级-烷基)或N(低级-烷基)2。用于烷基，芳基，杂芳基和杂环的优选取代基是卤素，低级烷氧基，低级烷基和氨基。
表述“R2可以是一个或多个基团”表示可以有一个或多个连接到A基团上的R2基团，优选1至3个，并且更优选1或2个，且再优选只有1个。
术语“烷基”是指具有1至约20个碳原子的直链或支链饱和烃基，包括具有1至约7个碳原子的基团。在一些实施方案中，烷基取代基可以是低级烷基取代基。术语“低级烷基”是指具有1至6个碳原子的烷基，并且在一些实施方案中，具有1至4个碳原子的烷基。烷基的实例包括但不限于，甲基，乙基，正-丙基，异-丙基，正-丁基，仲-丁基，叔-丁基，正-戊基，和仲-戊基。
如本文所用的，“环烷基”意指只由碳原子组成的任何稳定的单环或多环体系，其任何一个环是饱和的，并且术语“环烯基”意指只由碳原子组成的任何稳定的单环或多环体系，其至少一个环是部分未饱和的。优选的环烷基是C3-C6-环烷基。环烷基的实例包括但不限于，环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环庚基，金刚烷基，环辛基，双环烷基，包括双环辛烷如[2.2.2]双环辛烷或[3.3.0]双环辛烷，双环壬烷如[4.3.0]双环壬烷，和双环癸烷如[4.4.0]双环癸烷(十氢化萘)，或螺环化合物。环烯基的实例包括但不限于，环戊烯基或环己烯基。
如本文所用的术语“链烯基”是指含有一个双键并且具有2至6个，优选2至4个碳原子的不饱和直链或支链脂族烃基。这样的“链烯基”的实例是乙烯基，烯丙基，异丙烯基，1-丙烯基，2-甲基-1-丙烯基，1-丁烯基，2-丁烯基，3-丁烯基，2-乙基-1-丁烯基，3-甲基-2-丁烯基，1-戊烯基，2-戊烯基，3-戊烯基，4-戊烯基，4-甲基-3-戊烯基，1-己烯基，2-己烯基，3-己烯基，4-己烯基和5-己烯基。
如本文所用的术语“炔基”是指含有一个叁键并且具有2至6个，优选2至4个碳原子的不饱和直链或支链脂族烃基。这样的“炔基”的实例是乙炔基，1-丙炔基，2-丙炔基，1-丁炔基，2-丁炔基，3-丁炔基，1-戊炔基，2-戊炔基，3-戊炔基，4-戊炔基，1-己炔基，2-己炔基，3-己炔基，4-己炔基和5-己炔基。
术语“酰胺”表示-(C＝O)-N-RaRb，其中Ra和Rb独立地为氢或低级烷基。酰胺基的实例是氨基甲酰基：-(C＝O)-NH2。
术语“酯”表示-(C＝O)-O-C1-6-烷基。
如在定义中所用的术语“卤素”是指氟、氯、溴或碘，优选氟和氯。
“芳基”是指一价单环或双环的芳族碳环烃基，优选6-10元芳族环体系。优选的芳基包括但不限于，苯基，萘基，甲苯基和二甲苯基。
“杂芳基”是指含有最多两个环的芳族杂环体系。优选的杂芳基包括5或6元杂芳基，但不限于，噻吩基，呋喃基，吲哚基，吡咯基，吡啶基，吡嗪基，噁唑基，噻唑基(thiaxolyl)，喹啉基，嘧啶基，咪唑和四唑基。
在作为双环的芳基或杂芳基的情况下，应当理解一个环可以是芳基，而另一个环是杂芳基，并且它们都是取代或未取代的。
“杂环”是指取代或未取代的5至8元单或双环的非芳族烃，其中1至3个碳原子被选自氮、氧或硫原子中的杂原子代替。实例包括吡咯烷-2-基；吡咯烷-3-基；哌啶基；吗啉-4-基等。
“杂原子”是指选自N，O和S中的原子。
“烷氧，烷氧基或低级烷氧基”是指连接到氧原子上的任何上述低级烷基。典型的低级烷氧基包括：甲氧基，乙氧基，异丙氧基或丙氧基，丁氧基等。在烷氧基的含义内进一步包括的是多个烷氧基侧链，例如乙氧基乙氧基，甲氧基乙氧基，甲氧基乙氧基乙氧基等；和取代的烷氧基侧链，例如二甲基氨基乙氧基，二乙基氨基乙氧基，二甲氧基-磷酰基甲氧基等。
“药用的”如药用载体、赋形剂等是指对给予特定化合物的受试者而言是药理上可接受的且基本上无毒性的。
“药用盐”是指保留本发明化合物的生物有效性和特性且由适宜的无毒性有机酸或无机酸或有机碱或无机碱形成的常规酸加成的盐或碱加成的盐。酸加成的盐的实例包括那些来源于无机酸、诸如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸和硝酸的盐以及那些来源于有机酸、诸如对甲苯磺酸、水杨酸、甲磺酸、草酸、琥珀酸、柠檬酸、苹果酸、乳酸、富马酸、三氟乙酸等的盐。碱加成的盐的实例包括那些来源于铵、钾、钠和季铵氢氧化物的盐、诸如氢氧化四甲铵。将药物化合物(即药物)化学修饰成盐是药剂师众所周知的获得化合物改善的物理和化学稳定性、吸湿性、流动性和溶解性的技术。例如，参见Ansel等《药物剂型和药物转运系统》(Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems)(第6版1995)196和1456-页。
具有至少一个不对称碳原子的式I化合物及它们的盐可以作为外消旋混合物或不同的立体异构体存在。可以由已知的分离方法如色谱分离各种异构体。
本文公开且由式I所涵盖的化合物可以显示出互变异构现象或结构异构现象。认为本发明包括这些化合物的任何互变异构或结构异构形式，或这些形式的混合物，并且不限于上面的式I中描述的任一互变异构或结构异构形式。
“有效量＂是指对于防止、减轻或改善疾病症状或延长被治疗的患者生存有效的量。
“IC50”是指需要抑制50％特定测量活性的特定化合物的浓度。IC50可被测定，尤其如在下文在试验描述中所述测定。
“药用酯”是指常规酯化的带有羧基或羟基的通式I化合物，该酯类保留了通式I-IV化合物的生物有效性和特性且在体内(在生物体内)分别被裂解成相应的活性羧酸或醇。
本发明的化合物还包括的是那些式I化合物，其中：
R1选自：氢，低级烷基，低级链烯基，低级炔基，低级烷氧基，氰基，NR4R5，三氟甲基和NO2；
R2选自：氢，低级烷基，取代的低级烷基，芳基或杂芳基取代的低级烷基，低级链烯基，低级炔基，低级烷氧基，芳基，取代的芳基，杂芳基，取代的杂芳基，氰基，卤素，甲基磺酰基，磺酰胺，三氟甲基，磺酰脲，酰胺，酯，氨基甲酰基，氨基甲酸酯和脲；
R3选自：氢，低级烷基，取代的低级烷基，低级烷氧基和NR4R5；
环B选自：芳基和杂芳基；
环A是任选还被取代的
A独立地选自：C，N，O和S，并且环A是芳族的，
R4和R5选自：氢，低级烷基或被羟基或低级烷氧基取代的低级烷基，
X是O或NH，
及其药用盐。
在根据本发明的式I化合物全部实施方案中，R2可以是选自下列基团中的一个或多个基团：
氢，
低级烷基，
被羟基取代的低级烷基，
芳基或杂芳基取代的低级烷基，其中芳基或杂芳基可以被卤素或低
级烷基取代，
低级链烯基，
低级炔基，
低级烷氧基，
芳基，
芳基-低级亚烷基，其中芳基被低级烷氧基或卤素取代，
杂芳基，
杂芳基-低级亚烷基，其中杂芳基被低级烷基或被羟基取代的低级烷
基取代，
氰基，
卤素，
甲基磺酰基，
磺酰胺，
三氟甲基，
磺酰脲，
酰胺，
酯，
氨基甲酸酯，
和脲。
在根据本发明的式I化合物的全部实施方案中，R3可以选自：氢，羟基，低级烷基，低级烷氧基和NR4R5。
在根据本发明的式I化合物的全部实施方案中，环A可以是：
其中A独立地选自：C，N，O和S，并且其中连接到R2上的A和连接到分子其余部分上的A是C或N，且环A是芳族的。
优选的是所述式的化合物，其中
R1是氢或低级烷基，其在5-取代的1-羟基环B的C2处，其中环B是苯基，或
R1是氢或低级烷基，其在5-取代的3-羟基环B的C2处，其中环B是吡啶。
优选的环A包括：
其中所述的环可以还任选如上所述取代。
特别优选的所述式的化合物是：
4-氯-3-[3-(5-甲基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-苯氧基甲基]-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸乙酯；
4-氨基-3-[3-(5-甲基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-苯氧基甲基]-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸乙酯；
4-氨基-3-[3-(5-甲基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-苯氧基甲基]-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸(2-羟基-乙基)-酰胺，
4-氯-3-[2-甲基-5-(5-甲基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-苯氧基甲基]-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸乙酯，
4-氨基-3-[2-甲基-5-(5-甲基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-苯氧基甲基]-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸乙酯，
4-氨基-3-[2-甲基-5-(5-甲基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-苯氧基甲基]-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸(2-羟基-乙基)-酰胺三氟乙酸盐，
4-氨基-3-{5-[4-(2-羟基-乙基)-5-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基]-2-甲基-苯氧基甲基}-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸(2-羟基-乙基)-酰胺三氟乙酸盐，
4-氨基-3-[2-甲基-5-(5-甲基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-苯氧基甲基]-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸(2-羟基-乙基)-酰胺甲苯-4-磺酸盐，
4-氯-3-[2-甲基-5-(1-甲基-1H-[1，2，3]三唑-4-基)-苯氧基甲基]-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸乙酯，
4-氨基-3-[2-甲基-5-(1-甲基-1H-[1，2，3]三唑-4-基)-苯氧基甲基]-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸乙酯，
4-氨基-3-[2-甲基-5-(1-甲基-1H-[1，2，3]三唑-4-基)-苯氧基甲基]-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸(2-羟基-乙基)-酰胺，
4-氯-3-{3-[2-(4-甲氧基-苄基)-2H-四唑-5-基]-苯氧基甲基}-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸乙酯，
4-氨基-3-{3-[2-(4-甲氧基-苄基)-2H-四唑-5-基]-苯氧基甲基}-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸乙酯，
4-氨基-3-{3-[2-(4-甲氧基-苄基)-2H-四唑-5-基]-苯氧基甲基}-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸(2-羟基-乙基)-酰胺，
4-氯-3-[3-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-苯氧基甲基]-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸乙酯，
4-氨基-3-[3-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-苯氧基甲基]-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸乙酯，
4-氨基-3-[3-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-苯氧基甲基]-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸(2-羟基-乙基)-酰胺，
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4-氨基-3-{5-[1-(4-氯-苄基)-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-2-甲基-苯氧基甲基}-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸(2-羟基-乙基)-酰胺，
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4-氯-3-{5-[5-(4-氯-苄基)-[1，3，4]噁二唑-2-基]-2-甲基-苯氧基甲基}-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸乙酯，
4-氨基-3-{5-[5-(4-氯-苄基)-[1，3，4]噁二唑-2-基]-2-甲基-苯氧基甲基}-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸乙酯，
4-氨基-3-{5-[5-(4-氯-苄基)-[1，3，4]噁二唑-2-基]-2-甲基-苯氧基甲基}-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸(2-羟基-乙基)-酰胺，
4-氯-3-{5-[5-(4-氯-苯基)-[1，3，4]噁二唑-2-基]-2-甲基-苯氧基-甲基}-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸乙酯，
4-氨基-3-{5-[5-(4-氯-苯基)-[1，3，4]噁二唑-2-基]-2-甲基-苯氧基-甲基}-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸乙酯，
4-氨基-3-{5-[5-(4-氯-苯基)-[1，3，4]噁二唑-2-基]-2-甲基-苯氧基-甲基}-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸，
4-氨基-3-{5-[5-(4-氯-苯基)-[1，3，4]噁二唑-2-基]-2-甲基-苯氧基-甲基}-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸(2-羟基-乙基)-酰胺三氟乙酸盐，
4-氯-3-[2-甲基-5-(3-甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-苯氧基甲基]-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸乙酯，
4-氨基-3-[2-甲基-5-(3-甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-苯氧基甲基]-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸乙酯，
4-氨基-3-[2-甲基-5-(3-甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-苯氧基甲基]-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸，
4-氨基-3-[2-甲基-5-(3-甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-苯氧基甲基]-噻吩并-[3，2-c]吡啶-7-羧酸(2-羟基-乙基)-酰胺三氟乙酸盐，
4-氯-3-{5-[4-(4-甲氧基-苄基)-5-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基]-2-甲基-苯氧基甲基}-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸乙酯，
4-氨基-3-{5-[4-(4-甲氧基-苄基)-5-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基]-2-甲基-苯氧基甲基}-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸乙酯，
4-氨基-3-{5-[4-(4-甲氧基-苄基)-5-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基]-2-甲基-苯氧基甲基}-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸(2-羟基-乙基)-酰胺，
4-氯-3-[2-甲基-5-(甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-苯氧基甲基]-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸乙酯，
4-氨基-3-[2-甲基-5-(5-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-苯氧基甲基]-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸乙酯，和
4-氨基-3-[2-甲基-5-(5-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-苯氧基甲基]-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸(2-羟基-乙基)-酰胺。
本发明的化合物用于治疗或控制细胞增殖性疾病，特别是肿瘤疾病。这些化合物和含有这些化合物的制剂可以用于治疗或控制实体瘤，诸如乳腺、结肠、肺和前列腺肿瘤。
根据本发明的化合物的治疗有效量指的是有效预防、缓解或改善疾病症状或延长所治疗受试者存活的用量。治疗有效量的测定属于本领域技术的范围。
本发明化合物的治疗有效量或剂量可以在宽限内改变并且可以按照本领域公知的方式测定。可以在每种特定情况中根据个体需要调整这类剂量，包括所给予的具体化合物、给药途径、所治疗的疾病和所治疗的患者。一般来说，就对体重约为70Kg的成年人的口服或非肠道给药而言，约10mg至约10,000mg，优选约200mg至约1,000mg的每日剂量应是合适的，不过，当指示时，可以超过上限。可以将每日剂量作为单剂量或分剂量给药，或就非肠道给药而言，可以作为连续输注给药。
本发明的制剂包括适宜于以下的那些：口服、鼻、局部(包括口腔和舌下)、直肠、阴道和/或胃肠外给药。该制剂可以方便地以单位剂量形式存在，并且可以由制药学领域中周知的任何方法制备。可以与载体材料组合以产生单一剂量形式的活性成分的量将根据将治疗的主体以及给药的特定模式而变化。可以与载体材料组合以产生单一剂量形式的活性成分的量通常将是产生治疗效果的式I化合物的量。通常，在100％中，该量的范围为约1％至约99％活性成分，优选约5％至约70％，最优选约10％至约30％。
制备这些制剂或组合物的方法包括以下步骤：将本发明的化合物与载体，以及任选的一种或多种辅助成分组合。通常，通过将本发明的化合物与液体载体或细碎的固体载体，或它们两者，均匀并且密切地组合，然后，如果需要，成型为产品，制备制剂。
本发明适宜于口服给药的制剂可以是以下形式：胶囊剂、扁囊剂、小药囊、丸剂、片剂、锭剂(使用矫味的基质(flavored basis)，通常是蔗糖和阿拉伯胶或黄蓍胶)、粉剂、颗粒剂或作为在水性或非水性液体中的溶液剂或悬浮剂，或作为水包油或油包水液体乳剂，或作为酏剂或糖浆剂，或作为软锭剂(使用惰性基质(inert base)，如明胶和甘油，或蔗糖和阿拉伯胶)和/或漱口剂等，各自含有预定量的本发明化合物作为活性成分。还可以将本发明的化合物作为大丸剂(bolus)、药糖剂或糊剂给药。
可以根据下面的通用方案合成本发明的化合物。
方案1
方案2
方案3
方案4
方案5
方案6
方案7
方案8
方案9
方案10
在方案1至10中，R1，R2，和R3如上面对于式I所定义，基团R，R’的实例可以在下面的实施例中发现。PG和PG’是如在下面的实施例中举例说明的标准保护基团。
在下面的实施例中进一步举例并且详细说明方案1至10的反应条件。
在这些方案中，原料是可商购的，或如在下面的实施例所述获得的。
提供下列实施例和参考文献以帮助理解本发明，本发明的真实范围阐明在后附权利要求中。
实施例1
3-溴甲基-4-氯-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸乙酯
M.W.334.62 C11H9BrClNO2S
根据Luk，K.；McDermott，L.A.；Rossman，P.L.；Wovkulich，P.M.；Zhang，Z.US专利20050256154 A1的程序，由3-甲基噻吩制备3-溴甲基-4-氯-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸乙酯原料。
实施例2
3-羟基-4-甲基-苯甲酸乙酯
M.W.180.205 C10H12O3
将3-羟基-4-甲基苯甲酸(25.42g，167mmol)(TCI US)和浓硫酸(3mL)在无水乙醇(180mL)中的混合物加热回流20小时。冷却后，加入固体碳酸氢钠(10g)，以中和酸。将混合物在二乙醚(2 X 400mL)和水(2 X 300mL)之间分配。将有机层用盐水(300mL)洗涤，合并，干燥(MgSO4)，过滤，并且浓缩。将剩余物从己烷中重结晶，以两批得到3-羟基-4-甲基-苯甲酸乙酯，为白色晶体。(产量29.14g，96.8％)。
实施例3
3-甲氧基甲氧基-4-甲基-苯甲酸乙酯
M.W.224.259 C12H16O4
在冰-水浴中冷却下，将N，N-二异丙基乙胺(5.3mL，30.5mmol)(Aldrich)加入到3-羟基-4-甲基苯甲酸乙酯(5.0g，27.75mmol)(来自上面的实施例2)在二氯甲烷(20mL)中的悬浮液中。然后，滴加氯甲基甲基醚(4.2mL，55.5mmol)(Aldrich)，并且将混合物于室温搅拌5小时。然后，将混合物用乙醚(100mL)稀释，并且用水(100mL)，然后0.1N HCl(2 X 100mL)和盐水(100mL)洗涤。将水层用乙醚(100mL)反洗。将有机溶液合并，干燥(MgSO4)，过滤并且浓缩。将剩余物通过用二氯甲烷洗脱的硅胶(Biotage 40L)过滤。将馏分合并并且浓缩，得到3-甲氧基甲氧基-4-甲基-苯甲酸乙酯，为无色油状物。(产量4.88g，78.4％)。
实施例4
4-甲基-3-(2-三甲代甲硅烷基-乙氧基甲氧基)-苯甲酸乙酯
M.W.310.469 C16H26O4Si
将氢化钠(60％，在油中，1.80g，45mmol)(Aldrich)用戊烷(2 X 50mL)洗涤，通过移液管除去戊烷。将得到的固体悬浮在无水N，N-二甲基甲酰胺(15mL)中，并且在冰-水浴中冷却。在30分钟内，滴加3-羟基-4-甲基苯甲酸乙酯(5.41g，30mmol)(来自上面的实施例2)在N，N-二甲基甲酰胺(10mL)中的溶液。在搅拌另外30分钟后，在10分钟内滴加2-(三甲代甲硅烷基-乙氧基甲基氯(6.4mL，36mmol)(Aldrich)。于室温搅拌另外2小时后，将反应混合物在水(3 X 100mL)和二乙醚(2 X 100mL)之间分配。将有机层用盐水(100mL)洗涤，然后合并，干燥(MgSO4)，过滤并且浓缩，得到粗制的4-甲基-3-(2-三甲代甲硅烷基-乙氧基甲氧基)-苯甲酸乙酯，为无色油状物。将其在没有进一步纯化的情况下用于下一步骤。(产量9.00g，96.6％)。
实施例5
2-甲基-5-[4-甲基-3-(2-三甲代甲硅烷基-乙氧基甲氧基)-苯基]-[1，3，4]噁二唑
M.W.320.467 C16H24N2O3Si
将粗制4-甲基-3-(2-三甲代甲硅烷基-乙氧基甲氧基)-苯甲酸乙酯(9.0g，29mmol)(来自上面的实施例4)在无水肼(10mL，318mmol)(Aldrich)中的悬浮液加热回流(150℃浴温)1.5小时。在冷却至室温后，将混合物在乙酸乙酯(2 X 100mL)和水(3 X 100mL，加有几mL的盐水)之间分配。将有机层用盐水(100mL)洗涤，然后合并，干燥(MgSO4)，过滤并且浓缩。将剩余物用乙醇(300mL)稀释并且浓缩，得到中间体酰肼，为白色固体。将其悬浮在原乙酸三乙酯(20mL，109mmol)(Aldrich)中，并且加热回流(150℃浴温)22小时。在冷却后，将混合物用己烷稀释，并且由快速色谱(Biotage 40L，5％，然后25％的乙酸乙酯的己烷溶液作为溶剂)纯化。将馏分合并并且浓缩，得到2-甲基-5-[4-甲基-3-(2-三甲代甲硅烷基-乙氧基甲氧基)-苯基]-[1，3，4]噁二唑，为淡黄色油状物，其通过放置而结晶为白色晶体。(产量8.22g，88.5％)。
实施例6
3-羟基-4-甲基-苯甲酸酰肼
M.W.166.181 C8H10N2O2
将3-羟基-4-甲基苯甲酸乙酯(14.42g，80mmol)(来自上面的实施例2)在无水肼(30mL，956mmol)(Aldrich)中的悬浮液加热回流(150℃浴温)2.0小时。在冷却至室温后，将混合物在减压(高真空)下浓缩，得到粗制的3-羟基-4-甲基-苯甲酸酰肼，为灰白色固体。(产量13.26g，100％)。
实施例7
3-(5-甲基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-苯酚
36721-179B M.W.176.176 C9H8N2O2
在密封压力反应器中，将3-羟基苯甲酸酰肼(0.91g，6mmol)(Aldrich)和原乙酸三乙酯(4.5mL，24mmol)(Aldrich)的混合物于150℃浴中加热22小时。在冷却至室温后，将混合物浓缩，并且剩余物由快速色谱(Biotage40L，乙酸乙酯-己烷1：1作为溶剂)纯化，得到2种产物。较高Rf物质从二氯甲烷-己烷中结晶，得到2-(3-乙氧基-苯基)-5-甲基-[1，3，4]噁二唑，为白色晶体(产量0.29g，23.7％)。较低Rf原料从二氯甲烷-己烷中重结晶，得到3-(5-甲基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-苯酚，为白色晶体。(产量0.77g，72.8％)。
实施例8
4-氯-3-[3-(5-甲基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-苯氧基甲基]-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸乙酯
M.W.429.885 C20H16ClN3O4S
在密封管中，在磁力搅拌下，将3-(5-甲基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-苯酚(0.15g，0.85mmol)(来自上面的实施例7)，碳酸钾(0.25g，1.8mmol)和18-冠-6(10mg，0.04mmol)(Aldrich)在N，N-二甲基甲酰胺(5mL)中的悬浮液于65℃加热2小时。然后，加入3-溴甲基-4-氯-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸乙酯(0.27g，0.8mmol)(来自上面的实施例1)和碘化钾(0.13g，0.8mmol)，并且在密封管中，将混合物于65℃加热另外20小时。冷却后，将混合物在乙酸乙酯(2 X 100mL)和水(2 X 100mL)之间分配。将有机层用盐水洗涤，然后合并，干燥(MgSO4)，过滤并且浓缩。将剩余物由快速色谱(Biotage 40S，20％乙酸乙酯的二氯甲烷溶液作为溶剂)纯化，得到4-氯-3-[3-(5-甲基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-苯氧基甲基]-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸乙酯，为白色粉末。(产量0.22g，63.1％)。
实施例9
4-氨基-3-[3-(5-甲基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-苯氧基甲基]-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸乙酯
37009-142 AM.W.410.455 C20H18N4O4S
将氨气鼓泡进入到4-氯-3-[3-(5-甲基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-苯氧基甲基]-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸乙酯(0.12g，0.29mmol)(来自上面的实施例8)在2-丙醇(15mL)中的溶液中20分钟。在微波反应器中将混合物于140℃加热2小时。将反应混合物浓缩。将剩余物用热甲醇洗涤，过滤并且干燥，得到4-氨基-3-[3-(5-甲基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-苯氧基甲基]-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸乙酯。(产量0.07g，58％)。
HRMS(ES+)m/z对于C20H18N4O4S+H[(M+H)+]的计算值：411.1122。实测值：411.1121。
实施例10
4-氨基-3-[3-(5-甲基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-苯氧基甲基]-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸(2-羟基-乙基)-酰胺
37009-143A M.W.425.470 C20H19N5O4S
将4-氨基-3-[3-(5-甲基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-苯氧基甲基]-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸乙酯(0.05g，0.12mmol)(来自上面的实施例9)在二甲亚砜(0.5mL)中的溶液用乙醇胺(1.5mL)(Aldrich)处理，并且在微波反应器中于160℃加热2小时。将反应混合物由用乙腈-水洗脱的反相色谱(C18柱)纯化，得到4-氨基-3-[3-(5-甲基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-苯氧基甲基]-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸(2-羟基-乙基)-酰胺，为白色粉末。(产量15.0mg，29％)。
HRMS(ES+)m/z对于C20H19N5O4S+H[(M+H)+]计算值：426.1231。实测值：426.1227。
实施例11
2-甲基-5-(5-甲基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-苯酚
M.W.190.203 C10H10N2O2
将3-羟基-4-甲基苯甲酸乙酯(3.60g，20mmol)(来自上面的实施例6)在无水肼(10mL，318mmol)(Aldrich)中的悬浮液加热回流(150℃浴温)3小时。在冷却至室温后，将混合物在减压下浓缩，得到干燥固体。将其悬浮于二甲苯(50mL)中，并且在减压下浓缩。将得到的固体悬浮于原乙酸三乙酯(35mL，191mmol)(Aldrich)中，并且加热回流(150℃浴温)20小时，除去乙醇。冷却后，加入二氯甲烷，并且通过过滤收集固体，得到2-甲基-5-(5-甲基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-苯酚，为灰白色结晶物质。(产量2.28g，60.0％)。
将来自上面的滤液由快速色谱(Biotage 40L，10％，然后是40％的乙酸乙酯的二氯甲烷溶液作为溶剂)纯化，得到第二批的2-甲基-5-(5-甲基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-苯酚，为白色结晶物质。(产量0.99g，26.0％)。
实施例12
4-氯-3-[2-甲基-5-(5-甲基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-苯氧基甲基]-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸乙酯
M.W.443.912 C21H18ClN3O4S
在密封管中，在磁力搅拌下，将3-溴甲基-4-氯-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸乙酯(0.29g，0.87mmol)(来自上面的实施例1)，碘化钾(0.14g，0.87mmol)，2-甲基-5-(5-甲基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-苯酚(0.17g，0.9mmol)(来自上面的实施例11)，碳酸钾(0.27g，1.9mmol)和18-冠-6(10mg，0.04mmol)(Aldrich)在N，N-二甲基甲酰胺(5mL)中的悬浮液于65℃加热20小时。冷却后，将混合物在乙酸乙酯(2 X 100mL)和水(2 X 100mL)之间分配。将水层用二氯甲烷(2 X 100mL)萃取。[该物质在二氯甲烷中比在乙酸乙酯中更可溶]。将有机层用盐水洗涤，然后合并，干燥(MgSO4)，过滤并且浓缩。将剩余物由快速色谱(Biotage 40S，二氯甲烷，然后20％乙酸乙酯的二氯甲烷溶液作为溶剂)纯化，得到4-氯-3-[2-甲基-5-(5-甲基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-苯氧基甲基]-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸乙酯，为白色粉末。(产量0.24g，62.4％)。
实施例13
4-氨基-3-[2-甲基-5-(5-甲基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-苯氧基甲基]-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸乙酯
37009-145A M.W.424.482 C21H20N4O4S
将氨气鼓泡进入到4-氯-3-[2-甲基-5-(5-甲基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-苯氧基-甲基]-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸乙酯(0.12g，0.28mmol)(来自上面的实施例12)在2-丙醇(15mL)中的溶液20分钟。在微波反应器中将混合物于140℃加热2小时。将反应混合物浓缩。将剩余物由用30％乙酸乙酯的二氯甲烷溶液洗脱的快速色谱纯化，得到回收的原料(25mg)和4-氨基-3-[2-甲基-5-(5-甲基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-苯氧基甲基]-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸乙酯，为白色粉末。(产量0.053g，44％)。
HRMS(ES+)m/z对于C21H20N4O4S+H[(M+H)+]计算值：425.1278。实测值：425.1274。
实施例14
4-氨基-3-[2-甲基-5-(5-甲基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-苯氧基甲基]-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸(2-羟基-乙基)-酰胺三氟乙酸盐
37009-148A M.W.439.497+114.024 C21H21N5O4S·C2HF3O2
将4-氨基-3-[2-甲基-5-(5-甲基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-苯氧基甲基]-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸乙酯(0.043g，0.10mmol)(来自上面的实施例13)在二甲亚砜(0.5mL)中的溶液用乙醇胺(1.5mL)(Aldrich)处理，并且在微波反应器中，于160℃加热2小时。将反应混合物由用乙腈-含三氟乙酸的水洗脱的HPLC纯化，得到两种产物。第一种产物得到4-氨基-3-[2-甲基-5-(5-甲基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-苯氧基甲基]-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸(2-羟基-乙基)-酰胺三氟乙酸盐，为白色粉末。(产量20.0mg，47％)。
HRMS(ES+)m/z对于C21H21N5O4S+H[(M+H)+]计算值：440.1387。实测值：440.1384。
实施例15
4-氨基-3-{5-[4-(2-羟基-乙基)-5-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基]-2-甲基-苯氧基甲基}-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸(2-羟基-乙基)-酰胺三氟乙酸盐
37009-148B M.W.482.565+114.024 C23H26N6O4S·C2HF3O2
第二种产物(来自上面的实施例14)得到4-氨基-3-{5-[4-(2-羟基-乙基)-5-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基]-2-甲基-苯氧基-甲基}-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸(2-羟基-乙基)-酰胺三氟乙酸盐。(产量10.0mg，21％)。
HRMS(ES+)m/z对于C23H26N6O4S+H[(M+H)+]计算值：483.1809。实测值：483.1808。
实施例16
4-氨基-3-[2-甲基-5-(5-甲基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-苯氧基甲基]-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸(2-羟基-乙基)-酰胺甲苯-4-磺酸盐
37009-187A M.W.439.497+172.204 C21H21N5O4S·C7H8O3S
将4-氨基-3-[2-甲基-5-(5-甲基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-苯氧基甲基]-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸(2-羟基-乙基)-酰胺(0.045g，0.10mmol)(来自上面的实施例14)在甲醇(6mL)中的溶液，用一水合甲苯-4-磺酸(19.5mg，0.10mmol)(Aldrich)处理，并且于40℃加热30分钟。将溶液浓缩。将剩余物用二乙醚洗涤，溶解于水中，并且冻干，得到4-氨基-3-[2-甲基-5-(5-甲基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-苯氧基甲基]-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸(2-羟基-乙基)-酰胺甲苯-4-磺酸盐。(产量60.8mg，97％)。
HRMS(ES+)m/z对于C21H21N5O4S+H[(M+H)+]计算值：440.1387。实测值：440.1384。
实施例17
5-碘-2-甲基-苯酚
M.W.234.038 C7H7IO
根据Laugraud，S；Reinier，N，于1996年10月17公布的WO96/32399的程序，制备5-碘-2-甲基-苯酚。
将5-氨基-O-甲酚(10.0g，81mmol)(Aldrich)在四氢呋喃(100mL)，水(150mL)和浓硫酸(6mL，0.11mmol)的混合物中的溶液在冰-水浴中冷却。在30分钟内滴加亚硝酸钠(5.6g，81mmol)在水(30mL)中的溶液。在冷却下，将混合物搅拌另外30分钟。(形成悬浮液)。加入粉末铜金属(200mg，3mmol)，接着加入碘化钾(17.5g，0.11mmol)在水(70mL)中的溶液。将混合物温热至室温，并且搅拌90分钟，然后倾到入水(200mL)中。将混合物用乙酸乙酯(2 X 400mL)萃取。将有机层用水(400mL)和盐水(400mL)洗涤，然后合并，干燥(MgSO4)，过滤并且浓缩。将剩余物由快速色谱(Biotage 75L，己烷-二氯甲烷2：3作为溶剂)纯化。将纯馏分合并，并且物质从己烷中重结晶，以2批得到5-碘-2-甲基-苯酚，为白色针状物。(产量10.08g，53.0％)。
实施例18
4-碘-2-甲氧基甲氧基-1-甲基-苯
M.W.278.091 C9H11IO2
在冰-水浴中冷却下，将N，N-二异丙基乙胺(8.3mL，47.4mmol)(Aldrich)加入到5-碘-2-甲基-苯酚(10.1g，43.1mmol)(来自上面的实施例17)在二氯甲烷(40mL)中的悬浮液中。滴加氯甲基-甲基醚(6.5mL，86.1mmol)(Aldrich)，并且混合物于室温搅拌5小时。然后将混合物用乙醚(200mL)稀释，并且用水(200mL)，然后0.1N HCl(2 X 200mL)和盐水(200mL)洗涤。将水层用乙醚(200mL)反洗。将有机溶液合并，干燥(MgSO4)，过滤并且浓缩。将剩余物通过用二氯甲烷-己烷(1：4V/V)洗脱的硅胶(Biotage 40L)过滤。将馏分合并并且浓缩，得到4-碘-2-甲氧基甲氧基-1-甲基-苯，为无色油状物。(产量9.05g，75.6％)。
实施例19
4-乙炔基-2-甲氧基甲氧基-1-甲基-苯
M.W.176.217 C11H12O2
在压力反应器中，于室温，将氩气鼓泡进入到4-碘-2-甲氧基甲氧基-1-甲基-苯(7.63g，27.5mmol)(来自上面的实施例18)，三乙胺(55mL)(Aldrich)和乙腈(100mL)的混合物中20分钟。加入乙炔基三甲基硅烷(9.2mL，64.5mmol)(Aldrich)，碘化亚铜(I)(245mg，1.28mmol)(Aldrich)和二氯二(三苯膦)钯(II)(911mg，1.29mmol)(Aldrich)。将反应器密封，并且在磁力搅拌下，将混合物于100℃加热5小时。在冷却至室温后，将混合物悬浮在二乙醚(250mL)和水(250mL)中，并且通过过滤。进行层分离。将有机层用水(250mL)和盐水(250mL)洗涤。将水层用乙醚(250mL)反洗。将有机层合并，干燥(MgSO4)，过滤并且浓缩。将剩余物溶解于甲醇(50mL)中，并且加入碳酸钾(500mg)。将混合物于室温搅拌过夜。在浓缩后，将剩余物在二乙醚(2 X 250mL)和水(2 X 250mL)之间分配。将有机层用盐水(200mL)洗涤，合并，干燥(MgSO4)，过滤并且浓缩。将剩余物由快速色谱(Biotage 40L，己烷，然后己烷-二氯甲烷9：1和3：1，作为溶剂)纯化，得到4-乙炔基-2-甲氧基甲氧基-1-甲基-苯为褐色油状物。(产量4.65g，96.2％)。
实施例20
4-(3-甲氧基甲氧基-4-甲基-苯基)-1-甲基-1H-[1，2，3]三唑
M.W.233.27 C12H15N3O2
向4-乙炔基-2-甲氧基甲氧基-1-甲基-苯(0.64g，3.63mmol)(来自上面的实施例19)，碘代甲烷(0.23mL，3.63mmol)(Aldrich)和叠氮化钠(0.24g，3.63mmol)(Aldrich)在水(6mL)和叔丁醇(6mL)的混合物中的悬浮液中，加入铜粉(0.17g，2.68mmol)和硫酸铜水溶液(1N，0.7mL)。在微波反应器中，将反应混合物于125℃加热20分钟。冷却后，将反应混合物在乙酸乙酯和水之间分配。将水相用乙酸乙酯(2X)萃取。将合并的有机相用水和盐水洗涤，干燥(MgSO4)并且浓缩。将剩余物由用5-60％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱的快速色谱纯化，得到4-(3-甲氧基甲氧基-4-甲基-苯基)-1-甲基-1H-[1，2，3]三唑。(产量0.57g，67％)。
实施例21
2-甲基-5-(1-甲基-1H-[1，2，3]三唑-4-基)-苯酚
M.W.189.219 C10H11N3O
向4-(3-甲氧基甲氧基-4-甲基-苯基)-1-甲基-1H-[1，2，3]三唑(0.57g，2.44mmol)(来自上面的实施例20)在四氢呋喃-2-丙醇(1：1，20mL)中的溶液中，加入HCl的二噁烷溶液(4M，8mL)(Aldrich)。将反应混合物于室温搅拌2天。将溶液浓缩。将剩余物用乙酸乙酯稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，干燥(MgSO4)并且浓缩。将剩余物从乙酸乙酯-己烷中重结晶并且干燥，得到2-甲基-5-(1-甲基-1H-[1，2，3]三唑-4-基)-苯酚。(产量0.24g，52％)。
实施例22
4-氯-3-[2-甲基-5-(1-甲基-1H-[1，2，3]三唑-4-基)-苯氧基甲基]-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸乙酯
M.W.442.928 C21H19ClN4O3S
将碳酸铯(0.56g，1.73mmol)(Aldrich)，2-甲基-5-(1-甲基-1H-[1，2，3]三唑-4-基)-苯酚(0.24g，1.27mmol)(来自上面的实施例21)在四氢呋喃-N，N-二甲基甲酰胺(5：2，17.5mL)中的悬浮液于70℃加热3小时。加入3-溴甲基-4-氯-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸乙酯(0.40g，1.15mmol)(来自上面的实施例1)。继续加热18小时。将反应混合物在乙酸乙酯和水之间分配。将水相用乙酸乙酯(2X)萃取。将合并的有机相用水和盐水洗涤，干燥(MgSO4)并且浓缩。将剩余物由用30％乙酸乙酯的二氯甲烷溶液洗脱的快速色谱纯化，得到4-氯-3-[2-甲基-5-(1-甲基-1H-[1，2，3]三唑-4-基)-苯氧基-甲基]-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸乙酯。(产量0.25g，48％)。
实施例23
4-氨基-3-[2-甲基-5-(1-甲基-1H-[1，2，3]三唑-4-基)-苯氧基甲基]-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸乙酯
37009-158A M.W.423.497 C21H21N5O3S
将氨气鼓泡进入到4-氯-3-[2-甲基-5-(1-甲基-1H-[1，2，3]三唑-4-基)-苯氧基-甲基]-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸乙酯(0.17g，0.38mmol)(来自上面的实施例22)在2-丙醇(15mL)中的溶液20分钟。在微波反应器中，将混合物于140℃加热2小时。将反应混合物浓缩。将剩余物用热甲醇洗涤，过滤并且干燥，得到4-氨基-3-[2-甲基-5-(1-甲基-1H-[1，2，3]三唑-4-基)-苯氧基甲基]-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸乙酯，为白色粉末。(产量0.10g，63％)。HRMS(ES+)m/z对于C21H21N5O3S+H[(M+H)+]计算值：424.1438。实测值：424.1436。
实施例24
4-氨基-3-[2-甲基-5-(1-甲基-1H-[1，2，3]三唑-4-基)-苯氧基甲基]-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸(2-羟基-乙基)-酰胺
37009-159A M.W.438.512 C21H22N6O3S
将4-氨基-3-[2-甲基-5-(1-甲基-1H-[1，2，3]三唑-4-基)-苯氧基甲基]-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸乙酯(0.050g，0.11mmol)(来自上面的实施例23)在二甲亚砜(0.5mL)中的溶液用乙醇胺(1.5mL)(Aldrich)处理，并且在微波反应器中，于160℃加热2小时。将反应混合物由用乙腈-水洗脱的C18柱纯化，得到4-氨基-3-[2-甲基-5-(1-甲基-1H-[1，2，3]三唑-4-基)-苯氧基甲基]-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸(2-羟基-乙基)-酰胺，为白色粉末。(产量31.0mg，60％)。
HRMS(ES+)m/z对于C21H22N6O3S+H[(M+H)+]计算值：439.1547。实测值：439.1545。
实施例25
3-(2H-四唑-5-基)-苯酚
M.W.162.15 C7H6N4O
将3-氰基苯酚(4.14g，34.75mmol)(Aldrich)，叠氮化钠(2.49g，38.23mmol)(Aldrich)和氯化铵(2.05g，38.23mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(30mL)中的混合物加热至160℃18小时。将反应混合物浓缩。将剩余物由用乙腈-水洗脱的C18柱纯化，得到3-(2H-四唑-5-基)-苯酚。(产量0.9g，16％)。
实施例26
3-[2-(4-甲氧基-苄基)-2H-四唑-5-基]-苯酚
M.W.282.304 C15H14N4O2
将4-甲氧基苄基氯(0.26mL，1.94mmol)(Aldrich)，碘化钾(0.31g，1.85mmol)(Aldrich)，3-(2H-四唑-5-基)-苯酚(0.3g，1.85mmol)(来自上面的实施例25)，碳酸钾(0.38g，2.78mmol)和18-冠-6(24.0mg，0.09mmol)(Aldrich)在N，N-二甲基甲酰胺(15mL)中的悬浮液于65℃加热1天。将反应混合物在乙酸乙酯和水之间分配。将水相用乙酸乙酯(2X)萃取。将合并的有机相用水和盐水洗涤，干燥(MgSO4)并且浓缩。将剩余物由用5-40％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱的快速色谱纯化，得到3-[2-(4-甲氧基-苄基)-2H-四唑-5-基]-苯酚。(产量0.38g，73％)。
实施例27
4-氯-3-{3-[2-(4-甲氧基-苄基)-2H-四唑-5-基]-苯氧基甲基}-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸乙酯
M.W.536.013 C26H22ClN5O4S
将碳酸铯(0.60g，1.83mmol)，3-[2-(4-甲氧基-苄基)-2H-四唑-5-基]-苯酚(0.38g，1.35mmol)(来自上面的实施例26)在四氢呋喃-N，N-二甲基甲酰胺(5：2，17.5mL)中的悬浮液于70℃加热3小时。加入3-溴甲基-4-氯-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸乙酯(0.41g，1.22mmol)(来自上面的实施例1)。继续加热18小时。将反应混合物在乙酸乙酯和水之间分配。将水相用乙酸乙酯(2X)萃取。将合并的有机相用水和盐水洗涤，干燥(MgSO4)并且浓缩。将剩余物由用30％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱的快速色谱纯化，得到4-氯-3-{3-[2-(4-甲氧基-苄基)-2H-四唑-5-基]-苯氧基甲基}-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸乙酯。(产量0.17g，26％)。
实施例28
4-氨基-3-{3-[2-(4-甲氧基-苄基)-2H-四唑-5-基]-苯氧基甲基}-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸乙酯
37009-202A M.W.516.583 C26H24N6O4S
将氨气鼓泡进入到4-氯-3-{3-[2-(4-甲氧基-苄基)-2H-四唑-5-基]-苯氧基-甲基}-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸乙酯(0.17g，0.32mmol)(来自上面的实施例27)在2-丙醇(15mL)中的溶液20分钟。在微波反应器中，将混合物于140℃加热2小时。将反应混合物浓缩。将剩余物用热甲醇洗涤，过滤并且干燥，得到4-氨基-3-{3-[2-(4-甲氧基-苄基)-2H-四唑-5-基]-苯氧基甲基}-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸乙酯。(产量0.15g，94％)。
HRMS(ES+)m/z对于C26H24N6O4S+H[(M+H)+]计算值：517.1653。实测值：517.1653。
实施例29
4-氨基-3-{3-[2-(4-甲氧基-苄基)-2H-四唑-5-基]-苯氧基甲基}-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸(2-羟基-乙基)-酰胺
37009-208A M.W.531.598 C26H25N7O4S
将4-氨基-3-{3-[2-(4-甲氧基-苄基)-2H-四唑-5-基]-苯氧基甲基}-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸乙酯(0.050g，0.10mmol)(来自上面的实施例28)在二甲亚砜(0.5mL)中的溶液用乙醇胺(1.5mL)(Aldrich)处理，并且在微波反应器中，于160℃加热2小时。将沉淀物过滤并且干燥，得到4-氨基-3-{3-[2-(4-甲氧基-苄基)-2H-四唑-5-基]-苯氧基甲基}-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸(2-羟基-乙基)-酰胺。(产量18.0mg，35％)。
HRMS(ES+)m/z对于C26H25N7O4S+H[(M+H)+]计算值：532.1762。实测值：532.1762。
实施例30
3-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-苯酚
M.W.176.179 C8H8N4O
将碳酸铯(0.60g，1.83mmol)，3-(2H-四唑-5-基)-苯酚(0.30g，1.85mmol)(来自上面的实施例25)在四氢呋喃-N，N-二甲基甲酰胺(5：2，17.5mL)中的悬浮液于70℃加热3小时。加入碘代甲烷(0.29g，2.04mmol)(Aldrich)。继续加热18小时。将反应混合物在乙酸乙酯和水之间分配。将水相用乙酸乙酯(2X)萃取。将合并的有机相用水和盐水洗涤，干燥(MgSO4)并且浓缩。将剩余物由用40％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱的快速色谱纯化，得到3-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-苯酚。(产量0.23g，70％)。
实施例31
4-氯-3-[3-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-苯氧基甲基]-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸乙酯
M.W.429.888 C19H16ClN5O3S
将3-溴甲基-4-氯-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸乙酯(042g，1.24mmol)(来自上面的实施例1)，3-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-苯酚(0.23g，1.31mmol)(来自上面的实施例30)，碘化钾(0.21g，1.24mmol)，碳酸钾(0.38g，2.78mmol)和18-冠-6(16.0mg，0.06mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(15mL)中的混合物于65℃加热1天。将反应混合物在乙酸乙酯和水之间分配。将水相用乙酸乙酯(2X)萃取。将合并的有机相用水和盐水洗涤，干燥(MgSO4)并且浓缩。将剩余物由用30％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱的快速色谱纯化，得到4-氯-3-[3-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-苯氧基甲基]-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸乙酯。(产量0.15g，28％)。
实施例32
4-氨基-3-[3-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-苯氧基甲基]-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸乙酯
37009-206A M.W.410.458 C19H18N6O3S
将氨气鼓泡进入到4-氯-3-[3-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-苯氧基甲基]-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸乙酯(0.15g，0.35mmol)(来自上面的实施例31)在2-丙醇(15mL)中的溶液20分钟。在微波反应器中，将混合物于140℃加热2小时。将反应混合物浓缩。将剩余物用热甲醇洗涤，过滤并且干燥，得到4-氨基-3-[3-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-苯氧基甲基]-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸乙酯，为白色粉末。(产量0.11g，79％)。
HRMS(ES+)m/z对于C19H18N6O3S+H[(M+H)+]计算值：411.1234。实测值：411.1235。
实施例33
4-氨基-3-[3-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-苯氧基甲基]-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸(2-羟基-乙基)-酰胺
37009-209A M.W.425.472 C19H19N7O3S
将4-氨基-3-[3-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-苯氧基甲基]-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸乙酯(0.050g，0.12mmol)(来自上面的实施例32)在二甲亚砜(0.5mL)中的溶液用乙醇胺(1.5mL)(Aldrich)处理，并且在微波反应器中，于160℃加热2小时。将沉淀物过滤，用甲醇洗涤并且干燥，得到4-氨基-3-[3-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-苯氧基甲基]-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸(2-羟基-乙基)-酰胺，为白色粉末。(产量39.0mg，75％)。
HRMS(ES+)m/z对于C19H19N7O3S+H[(M+H)+]计算值：426.1343。实测值：426.1344。
实施例34
5-[1-(4-氯-苄基)-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-2-甲基-苯酚
M.W.299.762 C16H14ClN3O
向4-乙炔基-2-甲氧基甲氧基-1-甲基-苯(1.50g，8.50mmol)(来自上面的实施例19)，4-氯苄基溴(1.76g，8.50mmol)和叠氮化钠(0.56g，8.50mmol)在水(12mL)和叔丁醇(12mL)的混合物中的悬浮液中，加入铜粉(0.40g，6.30mmol)和硫酸铜溶液的水溶液(1N，1.64mL)。在微波反应器中，将反应混合物于130℃加热30分钟。冷却后，将反应混合物在二氯甲烷和水之间分配。将水相用二氯甲烷(2X)萃取。将合并的有机相用水和盐水洗涤，干燥(MgSO4)并且浓缩。将剩余物由用40％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱的快速色谱纯化，得到5-[1-(4-氯-苄基)-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-2-甲基-苯酚；(产量0.75g，59％)；和1-(4-氯-苄基)-4-(3-甲氧基甲氧基-4-甲基-苯基)-1H[1，2，3]三唑。(产量0.61g，21％)。
实施例35
4-氯-3-{5-[1-(4-氯-苄基)-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-2-甲基-苯氧基甲基}-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸乙酯
M.W.553.471 C27H22Cl2N4O3S
将碳酸铯(1.11g，3.41mmol)，5-[1-(4-氯-苄基)-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-2-甲基-苯酚(0.75g，2.50mmol)(来自上面的实施例34)在四氢呋喃-N，N-二甲基甲酰胺(5：2，23mL)中的悬浮液于70℃加热2小时。加入3-溴甲基-4-氯-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸乙酯(0.76g，2.27mmol)(来自上面的实施例1)。继续加热18小时。将反应混合物在乙酸乙酯和水之间分配。将沉淀物过滤，用乙酸乙酯洗涤并且干燥，得到4-氯-3-{5-[1-(4-氯-苄基)-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-2-甲基-苯氧基甲基}-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸乙酯，为白色粉末。(产量0.33g，26％)。
实施例36
4-氨基-3-{5-[1-(4-氯-苄基)-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-2-甲基-苯氧基甲基}-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸乙酯
M.W.534.041 C27H24ClN5O3S
将氨气鼓泡进入到4-氯-3-{5-[1-(4-氯-苄基)-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-2-甲基-苯氧基甲基}-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸乙酯(0.33g，0.60mmol)(来自上面的实施例35)在2-丙醇(30mL)中的溶液中20分钟。在微波反应器中，将混合物于140℃加热2小时。将反应混合物浓缩。将剩余物用热甲醇洗涤，过滤并且干燥，得到4-氨基-3-{5-[1-(4-氯-苄基)-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-2-甲基-苯氧基甲基}-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸乙酯，为白色粉末。(产量0.23g，72％)。
实施例37
4-氨基-3-{5-[1-(4-氯-苄基)-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-2-甲基-苯氧基甲基}-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸(2-羟基-乙基)-酰胺
M.W.549.056 C27H25ClN6O3S
将4-氨基-3-{5-[1-(4-氯-苄基)-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-2-甲基-苯氧基甲基}-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸乙酯(0.050g，0.09mmol)(来自上面的实施例36)在二甲亚砜(0.5mL)中的溶液用乙醇胺(1.5mL)(Aldrich)处理，并且在微波反应器中，于160℃加热2小时。将沉淀物过滤，用甲醇洗涤并且干燥，得到4-氨基-3-{5-[1-(4-氯-苄基)-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-2-甲基-苯氧基甲基}-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸(2-羟基-乙基)-酰胺，为白色粉末。(产量34.5mg，68％)。
HRMS(ES+)m/z对于C27H25ClN6O3S+H[(M+H)+]计算值：549.1470。实测值：549.1459。
实施例38
4-氨基-3-{5-[1-(4-氯-苄基)-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-2-甲基-苯氧基甲基}-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸(2-羟基-乙基)-酰胺甲苯-4-磺酸盐
M.W.549.056+172.204 C27H25ClN6O3S·C7H8O3S
将4-氨基-3-{5-[1-(4-氯-苄基)-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-2-甲基-苯氧基甲基}-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸(2-羟基-乙基)-酰胺(0.159g，0.29mmol)(来自上面的实施例37)在甲醇(10mL)中的溶液，用一水合甲苯-4-磺酸(61.0mg，0.319mmol)处理，并且于室温加热40分钟。将溶液浓缩。将剩余物用二乙醚洗涤，溶解于水中，且冻干为4-氨基-3-{5-[1-(4-氯-苄基)-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-2-甲基-苯氧基甲基}-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸(2-羟基-乙基)-酰胺1.5甲苯-4-磺酸盐。(产量0.21g，100％)。
HRMS(ES+)m/z对于C27H25ClN6O3S+H[(M+H)+]计算值：549.1470。实测值：549.1467。
实施例39
3-羟基-4-甲基-苯甲酸N’-[2-(4-氯-苯基)-乙酰基]-酰肼
M.W.318.76 C16H15ClN2O3
将4-氯苯基乙酰氯(1.36g，7.22mmol)(Aldrich)，3-羟基-4-甲基-苯甲酸酰肼(1.0g，6.02mmol)(来自上面的实施例6)和三乙胺(1.36mL)在四氢呋喃(20mL)中的混合物于85℃加热1天。将反应混合物在乙酸乙酯和水之间分配。将水相用乙酸乙酯(1X)萃取。将合并的有机相用水和盐水洗涤，干燥(硫酸镁)并且浓缩。将剩余物用乙酸乙酯和二氯甲烷洗涤并且干燥，得到3-羟基-4-甲基-苯甲酸N’-[2-(4-氯-苯基)-乙酰基]-酰肼。(产量0.91g，95％)。
实施例40
5-[5-(4-氯-苄基)-[1，3，4]-噁二唑-2-基]-2-甲基-苯酚
M.W.300.75 C16H16ClN2O2
向3-羟基-4-甲基-苯甲酸N’-[2-(4-氯-苯基)-乙酰基]-酰肼(0.91g，2.85mmol)(来自上面的实施例39)在乙腈(20mL)中的溶液中，加入二异丙基乙胺(3.0mL，17.1mmol)和三苯膦(1.50g，5.70mmol)。在搅拌5分钟后，加入六氯乙烷(1.01g，4.28mmol)(Aldrich)，并且将混合物于室温搅拌2天。蒸发溶剂。将剩余物在乙酸乙酯和水之间分配。将水相用乙酸乙酯(1X)萃取。将合并的有机相用水和盐水洗涤，干燥(硫酸镁)并且浓缩。将剩余物由用20％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱的快速色谱纯化为5-[5-(4-氯-苄基)-[1，3，4]-噁二唑-2-基]-2-甲基-苯酚。(产量0.68g，79％)。
实施例41
4-氯-3-{5-[5-(4-氯-苄基)-[1，3，4]噁二唑-2-基]-2-甲基-苯氧基甲基}-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸乙酯
M.W.554.46 C27H21Cl2N3O4S
将碳酸铯(0.54g，1.66mmol)，5-[5-(4-氯-苄基)-[1，3，4]-噁二唑-2-基]-2-甲基-苯酚(0.36g，1.20mmol)(来自上面的实施例40)在四氢呋喃/N，N-二甲基甲酰胺(5：2，21mL)中的悬浮液于68℃加热2小时。加入3-溴甲基-4-氯-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸乙酯(0.36g，1.08mmol)(来自上面的实施例1)。继续加热2小时。将反应混合物在乙酸乙酯和水之间分配。将水相用乙酸乙酯(2X)萃取。将合并的有机相用水和盐水洗涤，干燥(硫酸镁)并且浓缩。将剩余物用乙酸乙酯洗涤并且干燥，得到4-氯-3-{5-[5-(4-氯-苄基)-[1，3，4]噁二唑-2-基]-2-甲基-苯氧基甲基}-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸乙酯。(产量0.17g，26％)。
实施例42
4-氨基-3-{5-[5-(4-氯-苄基)-[1，3，4]噁二唑-2-基]-2-甲基-苯氧基甲基}-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸乙酯
M.W.535.03 C27H23ClN4O4S
将氨气鼓泡进入到4-氯-3-{5-[5-(4-氯-苄基)-[1，3，4]噁二唑-2-基]-2-甲基-苯氧基甲基}-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸乙酯(0.11g，0.20mmol)(来自上面的实施例41)在2-丙醇(15mL)中的溶液中20min。在微波反应器中，将混合物于140℃加热5.5小时。将反应混合物浓缩。将剩余物用热甲醇洗涤，过滤并且干燥，得到4-氨基-3-{5-[5-(4-氯-苄基)-[1，3，4]噁二唑-2-基]-2-甲基-苯氧基甲基}-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸乙酯。(产量0.07g，64％)。
实施例43
4-氨基-3-{5-[5-(4-氯-苄基)-[1，3，4]噁二唑-2-基]-2-甲基-苯氧基甲基}-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸(2-羟基-乙基)-酰胺
M.W.550.037 C27H24ClN5O4S
将4-氨基-3-{5-[5-(4-氯-苄基)-[1，3，4]噁二唑-2-基]-2-甲基-苯氧基甲基}-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸乙酯(0.07g，0.13mmol)(来自上面的实施例42)在二甲亚砜(0.5mL)中的溶液用乙醇胺(1.5mL)处理，并且在微波反应器中，于160℃加热2.8小时。将反应混合物由C18柱色谱和SFC柱色谱纯化，得到4-氨基-3-{5-[5-(4-氯-苄基)-[1，3，4]噁二唑-2-基]-2-甲基-苯氧基甲基}-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸(2-羟基-乙基)-酰胺，为白色粉末。(产量8mg，11％)。
HRMS(ES+)m/z对于C27H24ClN5O4S+H[(M+H)+]计算值：550.1311。实测值：550.1311。
实施例44
3-羟基-4-甲基-苯甲酸N’-(4-氯-苯甲酰基)-酰肼
M.W.304.74 C15H13ClN2O3
将4-氯苯甲酰氯(0.92mL，7.22mmol)(Aldrich)，3-羟基-4-甲基-苯甲酸酰肼(1.0g，6.02mmol)(来自上面的实施例6)和三乙胺(1.36mL)在四氢呋喃(20mL)中的混合物于85℃加热1天。将反应混合物在乙酸乙酯和水之间分配。将沉淀物用乙酸乙酯和二氯甲烷洗涤并且干燥，得到3-羟基-4-甲基-苯甲酸N’-(4-氯-苯甲酰基)-酰肼。(产量1.28g，70％)。
实施例45
5-[5-(4-氯-苯基)-[1，3，4]-噁二唑-2-基]-2-甲基-苯酚
M.W.286.72 C15H11ClN2O2
向3-羟基-4-甲基-苯甲酸N’-(4-氯-苯甲酰基)-酰肼(1.28g，4.20mmol)(来自上面的实施例44)在乙腈(20mL)中的溶液中，加入二异丙基乙胺(4.4mL，25.2mmol)和三苯膦(2.21g，8.40mmol)。在搅拌5分钟后，加入六氯乙烷(1.49g，6.30mmol)(Aldrich)，并且将混合物于室温搅拌1天。蒸发溶剂。将剩余物在乙酸乙酯和水之间分配。将水相用乙酸乙酯(1X)萃取。将合并的有机相用水和盐水洗涤，干燥(硫酸镁)并且浓缩。将剩余物由用0-60％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱的快速色谱纯化，得到5-[5-(4-氯-苯基)-[1，3，4]-噁二唑-2-基]-2-甲基-苯酚。(产量0.34g，28％)。
实施例46
4-氯-3-{5-[5-(4-氯-苯基)-[1，3，4]噁二唑-2-基]-2-甲基-苯氧基-甲基}-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸乙酯
M.W.540.43 C26H19Cl2N3O4S
将碳酸铯(0.54g，1.66mmol)，5-[5-(4-氯-苄基)-[1，3，4]-噁二唑-2-基]-2-甲基-苯酚(0.34g，1.19mmol)(来自上面的实施例45)在四氢呋喃/N，N-二甲基甲酰胺(5：2，21mL)中的悬浮液于68℃加热2小时。加入3-溴甲基-4-氯-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸乙酯(0.36g，1.08mmol)(来自上面的实施例1)。继续加热2小时。将反应混合物在乙酸乙酯和水之间分配。将水相用乙酸乙酯(2X)萃取。将合并的有机相用水和盐水洗涤，干燥(硫酸镁)并且浓缩。将剩余物用乙酸乙酯洗涤并且干燥，得到4-氯-3-{5-[5-(4-氯-苯基)-[1，3，4]噁二唑-2-基]-2-甲基-苯氧基甲基}-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸乙酯。(产量0.30g，47％)。
实施例47
4-氨基-3-{5-[5-(4-氯-苯基)-[1，3，4]噁二唑-2-基]-2-甲基-苯氧基-甲基}-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸乙酯
M.W.521.00 C26H21ClN4O4S
将氨气鼓泡进入到4-氯-3-{5-[5-(4-氯-苯基)-[1，3，4]噁二唑-2-基]-2-甲基-苯氧基甲基}-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸乙酯(0.30g，0.56mmol)(来自上面的实施例46)在2-丙醇(30mL)中的溶液中20分钟。在微波反应器中，将混合物于140℃加热5.5小时。将反应混合物浓缩。将剩余物用热甲醇洗涤，过滤并且干燥，得到4-氨基-3-{5-[5-(4-氯-苯基)-[1，3，4]噁二唑-2-基]-2-甲基-苯氧基甲基}-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸乙酯。(产量0.22g，76％)。
实施例48
4-氨基-3-{5-[5-(4-氯-苯基)-[1，3，4]噁二唑-2-基]-2-甲基-苯氧基-甲基}-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸
M.W.492.94 C24H17ClN4O4S
将氢氧化钠水溶液(2N，2.0mL，1.0mmol)加入到4-氨基-3-{5-[5-(4-氯-苯基)-[1，3，4]噁二唑-2-基]-2-甲基-苯氧基甲基}-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸乙酯(0.22g，0.42mmol)(来自上面的实施例47)在四氢呋喃/甲醇(3：1，8mL)中的溶液中，并且将混合物于50℃加热1天。将反应混合物浓缩且与甲苯共沸蒸馏。将固体剩余物与乙酸乙酯一起研磨。然后将固体悬浮于水中，并且用盐酸(1N)处理。在搅拌30分钟后，收集固体，用水洗涤并且干燥，得到4-氨基-3-{5-[5-(4-氯-苯基)-[1，3，4]噁二唑-2-基]-2-甲基-苯氧基甲基}-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸。(产量0.20g，95％)。
实施例49
4-氨基-3-{5-[5-(4-氯-苯基)-[1，3，4]噁二唑-2-基]-2-甲基-苯氧基-甲基}-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸(2-羟基-乙基)-酰胺三氟乙酸盐
M.W.650.032 C26H22ClN5O4S·C2HF3O2
在搅拌下，将4-氨基-3-{5-[5-(4-氯-苯基)-[1，3，4]噁二唑-2-基]-2-甲基-苯氧基甲基}-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸(0.10g，0.20mmol)(来自上面的实施例48)，一水合1-羟基苯并三唑(43mg，0.32mmol)(Aldrich)和1，3-二异丙基碳二亚胺(0.044mL，0.17mmol)(Aldrich)的混合物在四氢呋喃/N，N-二甲基甲酰胺(3.6mL，5：1)中合并。在1小时后，加入乙醇胺(0.036mL，0.60mmol)(Aldrich)。将混合物于室温搅拌18小时，然后浓缩。将剩余物由用乙腈/水洗脱的HPLC纯化，得到4-氨基-3-{5-[5-(4-氯-苯基)-[1，3，4]噁二唑-2-基]-2-甲基-苯氧基甲基}-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸(2-羟基-乙基)-酰胺三氟乙酸盐，为白色粉末。(产量52mg，40％)。
HRMS(ES+)m/z对于C26H22ClN5O4S+H[(M+H)+]计算值：536.1154。实测值：536.1149。
实施例50
3-甲氧基甲氧基-4-甲基-苯甲酸
C10H12O4 M.W.196.205
将3-甲氧基甲氧基-4-甲基-苯甲酸乙酯(4.5g，20mmol)(来自上面的实施例3)在乙醇(50mL)，水(20mL)和1N氢氧化钠水溶液(30mL)的混合物中的溶液于室温搅拌18小时。将混合物浓缩以除去大部分乙醇。将得到的水溶液用乙酸(2.5g，41.6mmol)酸化。在放置另外30分钟后，将形成的沉淀物通过过滤收集，用水洗涤并且干燥，得到3-甲氧基甲氧基-4-甲基-苯甲酸，为白色粉末。(产量3.82g，97％)。
实施例51
5-(3-甲氧基甲氧基-4-甲基-苯基)-3-甲基-[1，2，4]噁二唑
M.W.234.257 C12H14N2O3
将3-甲氧基甲氧基-4-甲基-苯甲酸(1.96g，10mmol)(来自上面的实施例50)，1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺(1.92g，10mmol)(Aldrich)和一水合1-羟基苯并三唑(1.35g，10mmol)(Aldrich)在N，N-二甲基甲酰胺(25mL)中的混合物于室温搅拌30分钟。加入乙酰胺肟(0.74g，10mmol)(GFS Chemicals)，并且混合物于140℃加热2小时。冷却后，将混合物在乙酸乙酯(2X)和饱和碳酸氢钠水溶液之间分配。将乙酸乙酯溶液合并并且浓缩，剩余物由快速色谱纯化，得到5-(3-甲氧基甲氧基-4-甲基-苯基)-3-甲基-[1，2，4]噁二唑。(产量1.23g，52.5％)。
实施例52
2-甲基-5-(3-甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-苯酚
M.W.190.20 C10H10N2O
向5-(3-甲基氧基甲氧基-4-甲基-苯基)-3-甲基-[1，2，4]噁二唑(1.23g，5.25mmol)(来自上面的实施例51)在四氢呋喃/2-丙醇(1：1，30mL)中的溶液中，加入13.1mL的4M HCl的二噁烷溶液(Aldrich)。将反应混合物于室温搅拌18小时。将溶液浓缩。将剩余物用乙酸乙酯稀释，用水和盐水洗涤，干燥(硫酸镁)并且浓缩。将剩余物在乙酸乙酯/己烷中重结晶，并且干燥，得到2-甲基-5-(3-甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-苯酚。(产量0.88g，88％)。
实施例53
4-氯-3-[2-甲基-5-(3-甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-苯氧基甲基]-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸乙酯
M.W.443.91 C21H18ClN3O4S
将碳酸铯(1.02g，3.13mmol)，2-甲基-5-(3-甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-苯酚(0.42g，2.20mmol)(来自上面的实施例52)在四氢呋喃/N，N-二甲基甲酰胺(5：2，21mL)中的悬浮液于70℃加热2小时。加入3-溴甲基-4-氯-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸乙酯(0.68g，2.04mmol)(来自上面的实施例1)。继续加热1小时。将反应混合物在二氯甲烷和水之间分配。将水相用二氯甲烷(2X)萃取。将合并的有机相用水和盐水洗涤，干燥(硫酸镁)并且浓缩。将剩余物由用5-10％乙酸乙酯的二氯甲烷溶液洗脱的快速色谱纯化，得到4-氯-3-[2-甲基-5-(3-甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-苯氧基甲基]-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸乙酯。(产量0.51g，57％)。
实施例54
4-氨基-3-[2-甲基-5-(3-甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-苯氧基甲基]-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸乙酯
M.W.424.48 C21H20N4O4S
将氨气鼓泡进入到4-氯-3-[2-甲基-5-(3-甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-苯氧基甲基]-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸乙酯(0.42g，0.95mmol)(来自上面的实施例53)在2-丙醇(30mL)中的溶液中20分钟。在微波反应器中，将混合物于140℃加热2小时。将反应混合物浓缩。将剩余物用热甲醇洗涤，过滤并且干燥，得到4-氨基-3-[2-甲基-5-(3-甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-苯氧基甲基]-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸乙酯，为白色粉末。(产量0.33g，83％)。
实施例55
4-氨基-3-[2-甲基-5-(3-甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-苯氧基甲基]-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸
M.W.396.43 C19H16N4O4S
将氢氧化钠水溶液(2N，3.0mL，1.5mmol)加入到4-氨基-3-[2-甲基-5-(3-甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-苯氧基甲基]-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸乙酯(0.33g，0.78mmol)(来自上面的实施例54)在四氢呋喃/甲醇(3：1，8mL)中的溶液中，并且将混合物于50℃加热1天。将反应混合物浓缩，并且与甲苯共沸蒸馏。将固体剩余物与乙酸乙酯一起研磨。然后将固体悬浮于水中，并且用盐酸(1N)处理。在搅拌30分钟后，收集固体，用水洗涤且干燥为4-氨基-3-[2-甲基-5-(3-甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-苯氧基甲基]-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸。(产量0.29g，94％)。
实施例56
4-氨基-3-[2-甲基-5-(3-甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-苯氧基甲基]-噻吩并-[3，2-c]吡啶-7-羧酸(2-羟基-乙基)-酰胺三氟乙酸盐
M.W.553.516 C21H21N5O4S·C2HF3O2
在搅拌下，将4-氨基-3-[2-甲基-5-(3-甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-苯氧基甲基]-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸(0.10g，0.25mmol)(来自上面的实施例55)，一水合1-羟基苯并三唑(54mg，0.40mmol)(Aldrich)和1，3-二异丙基碳二亚胺(0.055mL，0.36mmol)(Aldrich)的混合物在四氢呋喃/N，N-二甲基甲酰胺(3.6mL，5：1)中合并。在1小时后，加入乙醇胺(0.046mL，0.76mmol)(Aldrich)。将混合物于室温搅拌18小时，然后浓缩。将剩余物由用乙腈/水洗脱的HPLC纯化，得到4-氨基-3-[2-甲基-5-(3-甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-苯氧基甲基]-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸(2-羟基-乙基)-酰胺三氟乙酸盐，为白色粉末。(产量70mg，50％)。
HRMS(ES+)m/z对于C21H21N5O4S+H[(M+H)+]计算值：440.1387。实测值：440.1384。
实施例57
5-[4-(4-甲氧基-苄基)-5-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基]-2-甲基-苯酚
M.W.309.37 C18H19N3O2
在密封反应管中，将2-甲基-5-(5-甲基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-苯酚(0.65g；3.42mmol)(来自上面的实施例11)和4-甲氧基苄基胺(3.10g；22.6mmol)(Aldrich)的混合物在油浴中于150-155℃加热42小时。将反应混合物冷却至室温，且用二氯甲烷和己烷稀释，从而迫使产物从溶液中沉淀出。将粗制固体通过过滤收集，然后再从二氯甲烷-甲醇溶液中在蒸发掉溶剂时沉淀出。收集固体并且干燥，得到5-[4-(4-甲氧基-苄基)-5-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基]-2-甲基-苯酚。(产量0.849g，76.3％)。
实施例58
4-氯-3-{5-[4-(4-甲氧基-苄基)-5-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基]-2-甲基-苯氧基甲基}-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸乙酯
M.W.563.08 C29H27ClN4O4S
将碳酸钾(0.246g；1.67mmol)加入到5-[4-(4-甲氧基-苄基)-5-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基]-2-甲基-苯酚(0.17g；0.55mmol)(来自上面的实施例57)在DMF(3.4mL)中的溶液中，并且将混合物于室温搅拌5分钟。然后净加入3-溴甲基-4-氯-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸乙酯(0.246g；0.74mmol)(来自上面的实施例1)，并且于室温继续搅拌4.25小时。将深红色混合物用乙酸乙酯稀释，并且将混合物用水洗涤两次，然后用盐水洗涤一次。将有机相用硫酸钠干燥并且浓缩。粗制物质由快速色谱(80g柱，用4％甲醇的二氯甲烷溶液，然后到40％甲醇的梯度洗脱)纯化。将含产物的馏分合并并且浓缩。然后通过浓缩物质的二氯甲烷-己烷溶液至小体积，从经过色谱的物质中除去少量的污染物，从而导致为白色固体的产物沉淀，然后将其通过过滤收集并且干燥，得到4-氯-3-{5-[4-(4-甲氧基-苄基)-5-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基]-2-甲基-苯氧基-甲基}-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸乙酯。(产量0.188g；60.8％)。
实施例59
4-氨基-3-{5-[4-(4-甲氧基-苄基)-5-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基]-2-甲基-苯氧基甲基}-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸乙酯
M.W.543.65 C29H29N5O4S
将氨气鼓泡进入到4-氯-3-{5-[4-(4-甲氧基-苄基)-5-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基]-2-甲基-苯氧基甲基}-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸乙酯(0.330g；0.59mmol)(来自上面的实施例58)在2-丙醇(20mL)中的悬浮液中15-20分钟。然后在微波反应器中，将混合物于140℃加热90分钟。将反应混合物浓缩，且将剩余物由快速色谱(120g柱；4％甲醇的二氯甲烷溶液，然后到40％甲醇的梯度)纯化，得到4-氨基-3-{5-[4-(4-甲氧基-苄基)-5-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基]-2-甲基-苯氧基甲基}-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸乙酯(0.263g；96％纯；78.72％)。
实施例60
4-氨基-3-{5-[4-(4-甲氧基-苄基)-5-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基]-2-甲基-苯氧基甲基}-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸(2-羟基-乙基)-酰胺
M.W.558.66 C29H30N6O4S
将乙醇胺(1.8mL；29.9mmol)(Aldrich)加入到4-氨基-3-{5-[4-(4-甲氧基-苄基)-5-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基]-2-甲基-苯氧基甲基}-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸乙酯(50mg；0.08277mmole)(来自上面的实施例59)在二甲亚砜(0.6mL)中的溶液中。在微波反应器中，将混合物于135℃加热2.25小时。在冷却至室温后，将反应混合物用水稀释，导致产物沉淀为乳状固体，将其通过离心收集和干燥。将粗制固体与热甲醇一起研磨，稍微冷却，过滤和干燥，以两批得到4-氨基-3-{5-[4-(4-甲氧基-苄基)-5-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基]-2-甲基-苯氧基甲基}-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸(2-羟基-乙基)-酰胺。(产量31.2mg，51.3％)。
HRMS(ES+)m/z对于C29H30N6O4S+H[(M+H)+]计算值：559.2122。实测值：559.2120。
实施例61
4-氯-3-[2-甲基-5-(甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-苯氧基甲基]-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸乙酯
M.W.442.93 C21H19ClN4O3S
将4-氯-3-{5-[4-(4-甲氧基-苄基)-5-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基]-2-甲基-苯氧基甲基}-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸乙酯(85mg；0.151mmol)(来自上面的实施例58)与三氟乙酸(1.0mL；13mmol)，茴香醚(100μL；0.92mmol)(Aldrich)和硫酸(50μL；0.94mmol)的混合物于室温搅拌42小时。将混合物浓缩。将剩余物用二氯甲烷稀释，且再次浓缩。然后，将剩余物用二氯甲烷和甲醇稀释，并且用饱和碳酸氢钠水溶液和水洗涤。将水相用二氯甲烷和甲醇的混合物反洗。将两种有机相合并，用硫酸钠干燥并且浓缩。粗制物质由快速色谱(12g柱；EtOAc，接着到60：40EtOAc：甲醇梯度)纯化，得到4-氯-3-[2-甲基-5-(甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-苯氧基甲基]-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸乙酯。(产量56.3mg，84.20％)。
实施例62
4-氨基-3-[2-甲基-5-(5-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-苯氧基甲基]-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸乙酯
M.W.423.50 C21H21N5O3S
将氨气鼓泡进入到4-氯-3-[2-甲基-5-(甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-苯氧基甲基]-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸乙酯(0.106g；0.24mmol)(来自上面的实施例61)在2-丙醇(20mL)中的悬浮液中15-20分钟。然后在微波反应器中，将混合物于140℃加热75分钟。在冷却至室温后，将反应混合物用二氯甲烷(～75mL)稀释，并且用水，然后用盐水洗涤。将有机相干燥(Na2SO4)并且浓缩。将剩余物与热二氯甲烷一起研磨两次，得到4-氨基-3-[2-甲基-5-(5-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-苯氧基甲基]-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸乙酯，为白色固体。(产量80.4mg)。通过将来自两次研磨的母液进行色谱纯化，得到另外的产物。(产量7.7mg，合计82.49％)。
HRMS(ES+)m/z对于C21H21N5O3S+H[(M+H)+]计算值：424.1438。实测值：424.1433。
实施例63
4-氨基-3-[2-甲基-5-(5-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-苯氧基甲基]-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸(2-羟基-乙基)-酰胺
M.W.438.51 C21H22N6O3S
将乙醇胺(1.5mL；24.9mmol)(Aldrich)加入到4-氨基-3-[2-甲基-5-(5-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-苯氧基甲基]-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸乙酯(68.4mg；0.162mmol)(来自上面的实施例62)在二甲亚砜(0.5mL)中的悬浮液中。在微波反应器中，将混合物于135℃加热90分钟，然后于140℃加热1小时。在加热下，将粗制反应混合物在高真空下浓缩，以除去大部分乙醇胺和DMSO。将剩余物用水稀释，从而引起乳状沉淀物从溶液中析出。通过过滤收集固体，用水洗涤且干燥。然后将物质与热甲醇一起研磨，得到4-氨基-3-[2-甲基-5-(5-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-苯氧基甲基]-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸(2-羟基-乙基)-酰胺，为灰白色固体。(产量48mg，67.8％)。
HRMS(ES+)m/z对于C21H22N6O3S+H[(M+H)+]计算值：439.1547。实测值：439.1544。
实施例64
激酶抑制分析(IC50)
用6H-MEK作为底物的c-RafHTRF分析(剂量响应)
分析原则：
分析利用6H-MEK作为底物。通过c-Raf磷酸化，磷酸化的6H-MEK用兔抗-磷酸基-MEK1/2，Eu-标记的抗兔和APC-标记的抗-6H抗体检测。
试剂和仪器：
酶：具有EE-标记的克隆人c-Raf；磷酸化的(与杆状病毒Hi5细胞中的v-src-FLAG共表达的)，0.2mg/mL(2.74μM，假定73kD分子量)，贮存于-15℃。
底物：WT全长6H-MEK，4.94mg/mL(154.4μM，假定32kD的MW)，贮存于-15℃。
抗体：兔(α-P-(Ser217/221)-MEK-1/2Ab(获自Cell Signaling，Cat.# 9121B，Lot14)Eu-(α-兔IgG(获自Wallac，Cat.# AD0083，Lot 318663，710ug/mL，4.4μM)；(α-6H-SureLight-APC(获自Martek，Cat.#AD0059H，LotE012AB01，3.03μM)。
读数器：PerkinElmer的Envision，用412反射镜的HTRF读数模式。
分析板：基片全黑聚丙烯板(Cat.# 4344)。
其它：复合板用Weidman 384聚丙烯板(REMP)。
分析程序：
(1)制备激酶分析缓冲液(KAB)：50mM HEPES(HyClone)pH7，10mM MgCl2，1mM DTT，0.1mM Na3V2O4，和0.3mg/ml BSA。
(2)制备在KAB中的6H-MEK(150nM)。加入12μl/孔到分析板中。
(3)制备在KAB中的ATP(66μM)。
(4)在DMSO中，将化合物稀释到2.4mM并且将任何阳性对照稀释到480μM。在DMSO中进行10点3x稀释。撤回2.5μl/孔的DMSO溶液，并且加入到(3)中的27.5μl/孔ATP溶液中。
(5)混合，然后将(4)中的6μl/孔的溶液加入到分析板中，对于在MEK磷酸化过程中的DMSO浓度为2.1％。
(6)制备在KAB中的c-Raf(12nM)。
(7)在柱1-2中，加入6μl/孔的KAB，并且在柱3-24中，加入6μl/孔的c-Raf。
(8)于37℃温育30min。
(9)制备在AB1中的兔(α-P-(Ser 217/221)-MEK-1/2 Ab(来自贮液的1：240)：50mM HEPES pH7，0.2mg/ml BSA，和43mM EDTA。
(10)为了停止反应，将来自(9)的6μl/孔的溶液加入到分析板中，并且于37℃温育30min。
(11)制备在AB2中的Eu-(α-兔IgG(9nM)和(α-6H-SureLight-APC(120nM)：50mM HEPES pH7和0.2mg/ml BSA。
(12)将来自(11)的6μl/孔的溶液加入到分析板中。
(13)为了测定光谱干扰因子，按照步骤(1)至(10)制备两个样品。对于空白样品，加入6μl/孔的AB2。对于干扰因子样品，加入6μl/孔的Eu-抗兔IgG(9nM)。
(14)于室温温育1.5小时。
(15)在Envision上读出于615nm和665nm的HTRF信号。在光谱干扰校正后，标准化HTRF信号。
c-Raf的表达和纯化
在High-5细胞中表达N末端EE-标记的c-Raf。将5升培养物用EE-c-Raf和FLAG-vSrc为1：2比率的病毒共转染，并且在48小时后收获。将细胞块在含有5mM EDTA，50mM KF，20mM焦磷酸钠，20mM β-甘油磷酸酯，0.5mM Na VO3，1％ NP-40(w/v)和Complete Protease Tablets的TBS中裂解。将裂解产物于20,000xg离心1小时。将上清液与8ml的抗-EE标记-G蛋白琼脂糖于4℃温育2小时。然后，将树脂用30体积的上述缓冲液洗涤。将c-Raf蛋白通过与含有100mg/ml的EE肽的上述缓冲液于4℃温育1小时而洗脱。使用具有YM10膜的Amicon Stir Cell浓缩蛋白。将浓缩的蛋白相对于含有1mM DTT和30％甘油的TBS透析。由BioRad DC方法测定蛋白浓度。
6H-MEK1(62-393)的纯化
将含有用于表达6H-MEK1(62-393)的质粒的大肠杆菌细胞在RichMedia中生长，并且用1mM IPTG于22℃诱导24小时。将细胞块重新悬浮于50mM磷酸钾缓冲液，pH 8.0，300mM NaCl，5mM MgCl2，10mMCHAPS，2mM TCEP和Complete Protease Inhibitor Tablets中。由超声波破坏细胞。将裂解产物通过于13,000xg离心45分钟而清除。将上清液用50mM磷酸钾缓冲液，pH 8.0，10mM咪唑，4mM TCEP，300mM NaCl，10mM CHAPS，2mM吡咯-2-羧酸酯，和100mM ZnCl2以1：1稀释，然后与TALON金属亲和性树脂于4℃温育1小时。
将树脂用10体积的50mM磷酸钾缓冲液，pH 8.0，5mM咪唑，2mMTCEP，300mM NaCl，10mM CHAPS，1mM吡咯-2-羧酸酯，和50mMZnCl2洗涤。蛋白通过与5体积的20mM HEPES，pH 8.0，100mM EDTA，2mM TCEP，10％ v/v甘油于4℃温育1小时而洗脱。使用具有10Kd MW截止膜(cutoffmembrane)的Amicon Ultra 15装置浓缩洗脱的材料。然后将样品在Superdex 200 26/60柱上进行尺寸排阻色谱。将6H-MEK1 Peak汇集并且如上所述浓缩。由BioRad方法测定蛋白。
用6H-MEK作为底物的b-Raf野生型HTRF分析(剂量响应)
分析原则：
分析利用6H-MEK作为底物。通过b-Raf WT磷酸化，磷酸化的6H-MEK用兔抗-磷酸基-MEK 1/2，Eu-标记的抗兔和APC-标记的抗-6H抗体检测。
试剂和仪器：
酶：获自Upstate的具有N-末端GST-标记的重组人b-Raf残基416-端；(由在Sf21昆虫细胞中的杆状病毒表达)，0.26mg/mL(3.87μM，假定67.2kD的分子量)Cat.#14-530M，Lot#25502AU，贮存于-80℃。
底物：获自C.Belunis(5/26/04)的WT全长6H-MEK，4.94mg/mL(154.4μM，假定32kD的MW)，贮存于-15℃。
抗体：兔(α-P-(Ser217/221)-MEK-1/2Ab(获自Cell Signaling，Cat.#9121B，Lot14)Eu-(α-兔IgG(获自Wallac，Cat.# AD0083，Lot 318663，710ug/mL，4.4μM)；(α-6H-SureLight-APC(获自Martek，Cat.#AD0059H，LotE012AB01，3.03μM)。
读数器：PerkinElmer的Envision，用412反射镜的HTRF读数模式。
分析板：基片全黑聚丙烯板(Cat.# 4344)。
其它：复合板用Weidman 384聚丙烯板(REMP)。
分析程序：
(1)制备激酶分析缓冲液(KAB)：50mM HEPES(HyClone)pH7，10mM MgCl2，1mM DTT，0.1mM Na3V2O4，和0.3mg/ml BSA。
(2)制备在KAB中的6H-MEK(150nM)。加入12μl/孔到分析板中。
(3)制备在KAB中的ATP(66μM)。
(4)在DMSO中，将化合物稀释到2.4mM并且将任何阳性对照稀释到480μM。在DMSO中进行10点3x稀释。撤回2.5μl/孔的DMSO溶液，并且加入到(3)中的27.5μl/孔ATP溶液中。
(5)混合，然后将(4)中的6μl/孔的溶液加入到分析板中，对于在MEK磷酸化过程中的DMSO浓度为2.1％。
(6)制备在KAB中的b-RafWT(100pM)。
(7)在柱1-2中，加入6μl/孔的KAB，并且在柱3-24中，加入6μl/孔的b-RafWT。
(8)于37℃温育30min。
(9)制备在AB1中的兔(α-P-(Ser217/221)-MEK-1/2Ab(来自贮液的1：200)：50mM HEPES pH7，0.2mg/ml BSA，和43mM EDTA。
(10)为了停止反应，将来自(9)的6μl/孔的溶液加入到分析板中，并且于37℃温育30min。
(11)制备在AB2中的Eu-(α-兔IgG(9nM)和(α-6H-SureLight-APC(180nM)：50mM HEPES pH7和0.2mg/ml BSA。
(12)将来自(11)的6μl/孔的溶液加入到分析板中。
(13)为了测定光谱干扰因子，按照步骤(1)至(10)制备两个样品。对于空白样品，加入6μl/孔的AB2。对于干扰因子样品，加入6μl/孔的Eu-抗兔IgG(9nM)。
(14)于室温温育1.5小时。
(15)在Envision上读出于615nm和665nm的HTRF信号。在光谱干扰校正后，标准化HTRF信号。
用6H-MEK作为底物的b-Raf V600E突变型HTRF分析(剂量响应)
分析原则：
分析利用6H-MEK作为底物。通过b-Raf V600E磷酸化，磷酸化的6H-MEK用兔抗-磷酸基-MEK1/2，Eu-标记的抗兔和APC-标记的抗-6H抗体检测。
试剂和仪器：
酶：获自Upstate的具有N-末端GST-标记的含V600E突变的重组人b-Raf残基416-端；(由在Sf21昆虫细胞中的杆状病毒表达)，0.26mg/mL(7.49μM，假定67.3kD的分子量)Cat.#14-5M，Lot#25633AU，贮存于-80℃。
底物：获自C.Belunis(5/26/04)的WT全长6H-MEK，4.94mg/mL(154.4μM，假定32kD的MW)，贮存于-15℃。
抗体：兔(α-P-(Ser 217/221)-MEK-1/2Ab(获自Cell Signaling，Cat.# 9121B，Lot14)Eu-(α-兔IgG(获自Wallac，Cat.# AD0083，Lot 318663，710ug/mL，4.4μM)；(α-6H-SureLight-APC(获自Martek，Cat.#AD0059H，LotE012AB01，3.03μM)。
读数器：PerkinElmer的Envision，用412反射镜的HTRF读数模式。
分析板：基片全黑聚丙烯板(Cat.# 4344)。
其它：复合板用Weidman 384聚丙烯板(REMP)。
分析程序：
(1)制备激酶分析缓冲液(KAB)：50mM HEPES(HyClone)pH7，10mM MgCl2，1mM DTT，0.1mM Na3V2O4，和0.3mg/ml BSA。
(2)制备在KAB中的6H-MEK(150nM)。加入12μl/孔到分析板中。
(3)制备在KAB中的ATP(66μM)。
(4)在DMSO中，将化合物稀释到2.4mM并且将阳性对照稀释到480μM。在DMSO中进行10点3x稀释。撤回2.5μl/孔的DMSO溶液，并且加入到(3)中的27.5μl/孔ATP溶液中。
(5)混合，然后将(4)中的6μl/孔的溶液加入到分析板中，对于在MEK磷酸化过程中的DMSO浓度为2.1％。
(6)制备在KAB中的b-Raf V600E(100pM)。
(7)在柱1-2中，加入6μl/孔的KAB，并且在柱3-24中，加入6μl/孔的b-Raf V600E。
(8)于37℃温育30min。
(9)制备在AB1中的兔α-P-(Ser 217/221)-MEK-1/2 Ab(来自贮液的1：200)：50mM HEPES pH7，0.2mg/ml BSA，和43mM EDTA。
(10)为了停止反应，将来自(9)的6μl/孔的溶液加入到分析板中，并且于37℃温育30min。
(11)制备在AB2中的Eu-α-兔IgG(9nM)和α-6H-SureLight-APC(180nM)：50mM HEPES pH7和0.2mg/ml BSA。
(12)将来自(11)的6μl/孔的溶液加入到分析板中。
(13)为了测定光谱干扰因子，按照步骤(1)至(10)制备两个样品。对于空白样品，加入6μl/孔的AB2。对于干扰因子样品，加入6μl/孔的Eu-抗兔IgG(9nM)。
(14)于室温温育1.5小时。
(15)在Envision上读出于615nm和665nm的HTRF信号。在光谱干扰校正后，标准化HTRF信号。
分析数据
表1：激酶酶抑制分析(IC50)
| 实施例 | c-Raf IC50(μM) | b-Raf IC50(μM) | b-RafV600E IC50(μM) |
| 9 | 5.417 | 12.711 | 0.997 |
| 10 | 0.768 | 1.30 | 0.327 |
| 14 | 0.041 | 0.117 | 0.017 |
| 24 | 0.0119 | 0.045 | >50 |
| 29 | 0.231 | 0.544 | 0.094 |
| 33 | 0.341 | 1.68 | 0.258 |
| 49 | 0.017 | 5.14 | 0.92 |
Claims (10)
1.式I化合物：
其中
R1选自：氢和低级烷基；
R2可以是选自下列基团中的一个或多个基团：氢，低级烷基，取代的低级烷基，芳基和取代的芳基；
R3选自：氢，羟基，低级烷基，取代的低级烷基，低级烷氧基和NR4R5；
环B选自：芳基；
环A是任选还被取代的
A独立地选自：C，N和O，其中连接到R2上的A和连接到分子其余部分上的A是C或N，并且环A是芳族的，其中任选还被取代的环A的取代基选自：卤素，羟基，低级烷基，低级烷氧基，和氨基，
R4和R5选自：氢，低级烷基或被羟基或低级烷氧基取代的低级烷基，
X是O或NH，
其中取代的低级烷基和取代的芳基的取代基选自：卤素，低级烷基，低级烷氧基，和氨基，
其中所述芳基是指一价6-10元单环或双环的芳族碳环烃基，
其中所述低级烷基是指具有1至6个碳原子的烷基，所述低级烷氧基是指具有1至6个碳原子的烷氧基，
及其药用盐。
2.根据权利要求1所述的式I化合物，
其中：
R1选自：氢和低级烷基；
R2选自：氢，低级烷基，取代的低级烷基，芳基和取代的芳基；
R3选自：氢，低级烷基，取代的低级烷基，低级烷氧基和NR4R5；
环B选自：芳基；
环A是
A独立地选自：C，N和O，其中连接到R2上的A和连接到分子其余部分上的A是C或N，并且环A是芳族的，
R4和R5选自：氢，低级烷基或被羟基或低级烷氧基取代的低级烷基，
X是O或NH，
其中取代的低级烷基和取代的芳基的取代基选自：卤素，低级烷基，低级烷氧基，和氨基，
其中所述芳基是指一价6-10元单环或双环的芳族碳环烃基，
其中所述低级烷基是指具有1至6个碳原子的烷基，所述低级烷氧基是指具有1至6个碳原子的烷氧基，
及其药用盐。
3.权利要求1或2任何一项所述的化合物，其中R1是氢或低级烷基，其在5-取代的1-羟基环B的C2处，其中环B是苯基，
其中所述低级烷基是指具有1至6个碳原子的烷基。
4.权利要求1或2所述的化合物，其中环A选自：
其中
R2选自：氢，低级烷基，取代的低级烷基，芳基和取代的芳基，并且环B选自：芳基，
其中所述低级烷基是指具有1至6个碳原子的烷基。
5.一种化合物，其选自：
4-氯-3-[3-(5-甲基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-苯氧基甲基]-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸乙酯；
4-氨基-3-[3-(5-甲基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-苯氧基甲基]-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸乙酯；
4-氨基-3-[3-(5-甲基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-苯氧基甲基]-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸(2-羟基-乙基)-酰胺，
4-氯-3-[2-甲基-5-(5-甲基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-苯氧基甲基]-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸乙酯，
4-氨基-3-[2-甲基-5-(5-甲基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-苯氧基甲基]-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸乙酯，
4-氨基-3-[2-甲基-5-(5-甲基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-苯氧基甲基]-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸(2-羟基-乙基)-酰胺三氟乙酸盐，
4-氨基-3-{5-[4-(2-羟基-乙基)-5-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基]-2-甲基-苯氧基甲基}-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸(2-羟基-乙基)-酰胺三氟乙酸盐，
4-氨基-3-[2-甲基-5-(5-甲基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-苯氧基甲基]-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸(2-羟基-乙基)-酰胺甲苯-4-磺酸盐，
4-氯-3-[2-甲基-5-(1-甲基-1H-[1，2，3]三唑-4-基)-苯氧基甲基]-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸乙酯，和
4-氨基-3-[2-甲基-5-(1-甲基-1H-[1，2，3]三唑-4-基)-苯氧基甲基]-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸乙酯。
6.一种化合物，其选自
4-氨基-3-[2-甲基-5-(1-甲基-1H-[1，2，3]三唑-4-基)-苯氧基甲基]-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸(2-羟基-乙基)-酰胺，
4-氯-3-{3-[2-(4-甲氧基-苄基)-2H-四唑-5-基]-苯氧基甲基}-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸乙酯，
4-氨基-3-{3-[2-(4-甲氧基-苄基)-2H-四唑-5-基]-苯氧基甲基}-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸乙酯，
4-氨基-3-{3-[2-(4-甲氧基-苄基)-2H-四唑-5-基]-苯氧基甲基}-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸(2-羟基-乙基)-酰胺，
4-氯-3-[3-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-苯氧基甲基]-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸乙酯，
4-氨基-3-[3-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-苯氧基甲基]-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸乙酯，
4-氨基-3-[3-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-苯氧基甲基]-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸(2-羟基-乙基)-酰胺，
4-氯-3-{5-[1-(4-氯-苄基)-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-2-甲基-苯氧基甲基}-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸乙酯，
4-氨基-3-{5-[1-(4-氯-苄基)-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-2-甲基-苯氧基甲基}-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸乙酯，
4-氨基-3-{5-[1-(4-氯-苄基)-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-2-甲基-苯氧基甲基}-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸(2-羟基-乙基)-酰胺，和
4-氨基-3-{5-[1-(4-氯-苄基)-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-2-甲基-苯氧基甲基}-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸(2-羟基-乙基)-酰胺甲苯-4-磺酸盐。
7.一种化合物，其选自
4-氯-3-{5-[5-(4-氯-苄基)-[1，3，4]噁二唑-2-基]-2-甲基-苯氧基甲基}-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸乙酯，
4-氨基-3-{5-[5-(4-氯-苄基)-[1，3，4]噁二唑-2-基]-2-甲基-苯氧基甲基}-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸乙酯，
4-氨基-3-{5-[5-(4-氯-苄基)-[1，3，4]噁二唑-2-基]-2-甲基-苯氧基甲基}-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸(2-羟基-乙基)-酰胺，
4-氯-3-{5-[5-(4-氯-苯基)-[1，3，4]噁二唑-2-基]-2-甲基-苯氧基-甲基}-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸乙酯，
4-氨基-3-{5-[5-(4-氯-苯基)-[1，3，4]噁二唑-2-基]-2-甲基-苯氧基-甲基}-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸乙酯，
4-氨基-3-{5-[5-(4-氯-苯基)-[1，3，4]噁二唑-2-基]-2-甲基-苯氧基-甲基}-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸，
4-氨基-3-{5-[5-(4-氯-苯基)-[1，3，4]噁二唑-2-基]-2-甲基-苯氧基-甲基}-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸(2-羟基-乙基)-酰胺三氟乙酸盐，和
4-氯-3-[2-甲基-5-(3-甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-苯氧基甲基]-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸乙酯。
8.一种化合物，其选自
4-氨基-3-[2-甲基-5-(3-甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-苯氧基甲基]-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸乙酯，
4-氨基-3-[2-甲基-5-(3-甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-苯氧基甲基]-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸，
4-氨基-3-[2-甲基-5-(3-甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-苯氧基甲基]-噻吩并-[3，2-c]吡啶-7-羧酸(2-羟基-乙基)-酰胺三氟乙酸盐，
4-氯-3-{5-[4-(4-甲氧基-苄基)-5-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基]-2-甲基-苯氧基甲基}-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸乙酯，
4-氨基-3-{5-[4-(4-甲氧基-苄基)-5-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基]-2-甲基-苯氧基甲基}-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸乙酯，
4-氨基-3-{5-[4-(4-甲氧基-苄基)-5-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基]-2-甲基-苯氧基甲基}-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸(2-羟基-乙基)-酰胺，
4-氯-3-[2-甲基-5-(甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-苯氧基甲基]-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸乙酯，
4-氨基-3-[2-甲基-5-(5-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-苯氧基甲基]-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸乙酯，和
4-氨基-3-[2-甲基-5-(5-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-苯氧基甲基]-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸(2-羟基-乙基)-酰胺。
9.药物组合物，其包含式I化合物，
其中
R1选自：氢和低级烷基；
R2选自：氢，低级烷基，取代的低级烷基，芳基和取代的芳基；
R3选自：氢，羟基，低级烷基，取代的低级烷基，低级烷氧基和NR4R5；
环B选自：芳基；
环A是
A独立地选自：C，N和O，其中连接到R2上的A和连接到分子其余部分上的A是C或N，并且环A是芳族的，
R4和R5选自：氢，低级烷基或被羟基或低级烷氧基取代的低级烷基，
X是O或NH，
其中取代的低级烷基和取代的芳基的取代基选自：卤素，低级烷基，低级烷氧基，和氨基，
其中所述芳基是指一价6-10元单环或双环的芳族碳环烃基，
其中所述低级烷基是指具有1至6个碳原子的烷基，所述低级烷氧基是指具有1至6个碳原子的烷氧基，
或其药用盐，
以及药用载体。
10.根据权利要求1至8中任何一项的式I化合物在制备对于通过抑制Raf激酶治疗癌症，动脉粥样硬化症，和/或再狭窄有用的药物中的应用。
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